Principios Generales Del Tratamiento Las Intoxicaciones Medicamentosas

 

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Principios generales del tratamiento de las intoxicaciones medicamentosas

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D Goldgran-Toledano  B Mégarbane  F Baud 

Resumen. – Los principios generales del tratamiento de las intoxicaciones evolucionan de modo progresivo. La preeminencia de la evaluación se otorga actualmente al beneficio clínico que los  pacientes intoxicados obtienen de estos tratamientos. No existe duda que un tratamiento sintomático llevado de modo adecuado es suficiente en la mayoría de las intoxicaciones. La descontaminación gastrointestinal conserva un papel cierto aunque limitado en el tiempo. Sus contraindicaciones deben respetarse. Se investigan nuevas vías que modifiquen la cinética de los  tóxicos, tales como su redistribución extracelular mediante la inmunotoxicoterapia o la hidroxicobalamina, la inhibición enzimática mediante fomepizol. Los antagonistas constituyen tratamientos remarcablemente eficaces que modifican la expresión clínica, aunque no tienen efecto sobre la duración de la intoxicación. Los antídotos caracterizados por su potencia y su inocuidad, como la N-acetilcisteína, el fomepizol o los anticuerpos específicos, se han convertido en el tratamiento de primera elección, incluso en el único tratamiento de algunas intoxicaciones. © 2002, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos Todos los derechos reservados.

Palabras clave: toxicocinética, toxicodinámica, intoxicaciones, tratamiento sintomático, antídoto, descontamin descontaminación ación gastrointest gastrointestinal. inal.

 Intro trodu ducc cció ión n  In Se enseña generalmente que el tratamiento de las intoxicaciones medicamentosas asocia en diversos grados un tratamiento sintomático, un tratamiento evacuador y depurador y, en algunos casos, un tratamiento específico [19, 27]. El tratamiento sintomático propicia la corrección de los fallos inducidos por el propio tóxico (por ejemplo: diarreas profusas en las intoxicaciones por hongos) o que resultan de complicaciones intercurrentes (por ejemplo: neumopatía por inhalación en los comas tóxicos). El tratamiento evacuador favorece la disminución de la absorción digestiva de los fármacos. El tratamiento depurador propicia el incremento de la eliminación de los tóxicos de forma inalterada.

Dany Goldgran-Toledano : Médecin des Hôpitaux. Bruno Mégarbane : Chef de clinique-assistant des Hôpitaux. Frédéric Baud : Professeur des Universités, praticien hospitalier. Réanimation médicale et toxicologique, hôpital Lariboisière, Inserm U26, université Paris VII, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.

tratamiento específico tiene como objetivo impedir de forma El específica la acción de los tóxicos. Bajo este epígrafe, se encuentran los antídotos y los quelantes. Sin embargo, esta clasificación de los tratamientos en toxicología tiene el inconveniente de ocultar la dualidad fundamental de toda intoxicación, que asocia siempre dos componentes: toxicodinámico y toxicocinético [4, 8].

Dualidad fundamental del fenómeno tóxico La inmensa mayoría de fármacos actúa a distancia de su lugar de absorción que, generalmente, es digestivo. Para que un fármaco ejerza un efecto tóxico, es preciso que se absor ba, que pase a la corriente sanguínea y que se distribuya a los órganos diana. Un producto es tóxico por su actividad intrínseca y por su proporció proporciónn de ocupación de receptores o de dianas celulares. Esta interacción tóxico-receptor o tóxicodiana ocasiona la modificación del funcionamiento celular y, a continuación, del órgano, que se expresan en forma de sín-

 

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tomas. La duración de la expresión clínica de una intoxicación está en función del tiempo de vida del producto en el organismo (resultante de la absorción del tóxico y de su eliminación). La duración de estos síntomas también depende de la capacidad del organismo para reconstituir las dianas celulares, incluso las células destruidas (por ejemplo: glutatión y hepatocitos para el paracetamol, estirpes celulares sanguíneas para la colchicina). — Los tratamientos que favorecen favorecen la modificación de la concentración del tóxico a nivel de los órganos diana son tratamientos toxicocinético t oxicocinéticos. s. — Lostóxico-receptor tratamientos tratamient os oque propiciann las propicia la alteraciones modulación celulamodulación de la unión tóxico-diana, res y los síntomas que se derivan de ellas son tratamientos toxicodinámicos.

Clasificación de los tratamientos en toxicología En función de su mecanismo de acción, toxicodinámico o toxicocinético, los tratamientos practicados en las intoxicaciones medicamentosas pueden clasificarse en ocho apartados (cuadro I) [4, 8]. Los tratamientos toxicocinéticos, que disminuyen la biodisponibilidad de los tóxicos, como el lavado gástrico o el carbón activado, modifican la gravedad potencial de una intoxicación y, probablemente, su duración aunque no tienen efecto sobre la gravedad presente. En efecto, aplicando la relación dosis-efecto, esos tratamientos disminuyen la dosis administrada y, por consiguiente, el efecto esperado. Sin embargo, un lavado gástrico nunca ha corregido el fallo de la presión arterial de una intoxicación por betabloqueantes. Esta limitación de los tratamientos toxicocinéticos, que disminuyen la gravedad potencial pero no la gravedad presente de una intoxicación, puede extenderse a los tratamientos que aumentan la eliminación en forma inalterada o disminución de un metabolismo activador, así como a aquellos que aceleran un tratamiento inactivador. Esto explica la preeminencia absoluta de un tratamiento sintomático ante una intoxicación con repercusión clínica, sobre todo cuando el pronóstico vital esté comprometido. La rapidez de acción de los tratamientos que provocan la redistribución extracelular de los tóxicos (inmunoterapias específicas, hidroxicobalamina) es tal que produce inmediatamente una mejoría clínica. Esto explica que la inmunoterapia específica se haya convertido en el tratamiento en primera elección en la intoxicación digitálica grave. Los tratamientos toxicodinámicos modifican la expresión clínica de una intoxicación, aunque no tienen efecto sobre su duración. Los tratamientos sintomáticos (por ejemplo: ventilación artificial, cardiotónicos) son tratamientos toxicodinámicos en la medida en que corrigen los síntomas. Un tratamiento sintomático adecuadamente realizado es a menudo suficiente para asegurar la evolución favorable de numerosas intoxicaciones. En la intoxicación opiácea, los tratamientos del propio fallo vital, a saber, la insuficiencia respiratoria de origen central, mediante ventilación asistida o por medio de naloxona constituyen dos enfoques toxicodinámicos diferentes del mismo problema. Sucede lo mismo en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria de un coma por benzodiazepinas, con la ventilación asistida o el flumazenilo. En ambos casos, la duración de la intoxicación no se modifica: se debe esperar a la eliminación de los tóxicos del organismo para interrumpir el tratamiento. En relación con el tratamiento sintomático, el tratamiento mediante antídotos es menos invasivo y más fácil de realizar. Se entiende el interés por asociar los trata2

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Cuadro I. – Clasificación de los tratamientos en toxicología según su modo de acción.

Tratamientos toxicocinéticos

Disminución de la biodisponibilidad del tóxico: lavado gástrico, carbón activado, jarabe de ipecacuana. Redistribución Redistribuci ón extracelular del tóxico: inmunoterapia específica antidigitálicos, antidigitál icos, anticolchicina, antidepresivos tricíclicos, hidroxocobalami hidroxocobalamina. na. Promoción de la eliminación del tóxico en forma inalterada: quelantes, quelantes, dialisancia gastrointestinal, gastrointestinal, diuresis forzada, depuración extrarrenal. Disminución de un metabolismo activador: fomepizol. Aceleración de un metabolismo inactivador: N-acetilcisteína, N-acetilcisteína, tiosulfato sódico. Tratamientos toxicodinámicos

Desplazamiento del tóxico de su receptor por antagonistas Desplazamiento — competitivos: naloxona, flumazenilo; — no competitivos: competitivos: oximas (pralidoxima, obidoxima). Cortocircuito de la unión tóxico-recept tóxico-receptor: or: glucagón, vitamina B 6, vitamina K. Corrección de los efectos periféricos del tóxico: tratamientos sintomáticos.

mientos toxicocinéticos, que disminuyen la importancia y la duración de la intoxicación, con los tratamientos toxicodinámicos, que modifican la sintomatología clínica. En el pasado, muchos fármacos se han elevado al rango de tratamiento específico. Actualmente, se requiere de los productos propuestos como antídotos, no sólo una prueba experimental de su eficacia sino también la certeza clínica porsuloinocuidad menos, una de su eficacia yo, de enimportante el hombre. presunción Se han propuesto definiciones muy generales para los antídotos, como la de la Organización Mundial de la Salud: los antídotos son sustancias capaces de contrarrestar el efecto de las sustancias tóxicas . Es posible actualmente ir más lejos en el grado de exigencia del clínico y definir el antídoto de la siguiente forma: el antídoto es un fármaco cuya acción específica ha podido establecerse en el animal y en el hombre, que es capaz de modificar la cinética del tóxico o de disminuir sus efectos a nivel de receptores o de dianas específicas y cuya utilización mejora el pronóstico vital o funcional de la intoxicación [5]. Parece entonces evi-

dente que el tratamiento con antídotos de una intoxicación manifiesta el nivel de conocimiento fisiopatológico de la misma. TRATAMIENTOS TOXICOCINÉTICOS 

Disminución de la biodisponibilidad del tóxico: descontaminación gastrointestinal

Disminuir la biodisponibilidad de un tóxico es el objetivo último de los tratamientos como el lavado gástrico, la administración de jarabe de ipecacuana, de apomorfina o de car bón activado. La descontaminación descontaminación gastrointestinal gastrointestinal ha sufrido una profunda transformación después de varias conferencias de consenso americano-europeas que han establecido reglas restrictivas, mostrando de este modo el escaso  beneficio terapéutico que se puede esperar esperar.. Esas conferencias también han tomado nota acerca del hecho de que no se ha demostrado siempre que estos tratamientos mejoren el pronóstico de las intoxicaciones medicamentosas. De forma general, es conveniente respetar las contraindicaciones de esos tratamientos que pueden provocar efectos secundarios potencialmente graves, las cuales no han cambiado. Se trata: — de pacientes susceptibles de presentar o que presentan presentan trastornos de la deglución y cuyas vías aéreas no están protegidas; su prototipo es el paciente comatoso no intubado; — de la ingestión ingestión de producto productoss cáusticos; cáusticos; — de la ingestión ingestión de hidrocarburo hidrocarbuross derivados del petróleo.

 

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Indicaciones de la administración de una dosis única de carbón activado Ese problema ha sido resuelto por la conferencia americanoamericano[16] europea de consenso . Para establecer sus conclusiones, esta conferencia ha identificado y analizado de forma crítica todas las publicaciones relativas al tema; las conclusiones principales son las siguientes: — no debe administrarse una dosis única de carbón activado a todos los individuos intoxicados; — deben respetars respetarsee las contraindicac contraindicaciones iones;; — los datos recogidos recogidos en el voluntario en sano muestran que el la eficacia del carbón activado disminuye con el tiempo;  beneficio máximo se observa cuando se administra en la hora siguiente a la ingestión del fármaco; — la administración administración de una una dosis única única de carbón carbón activado se valora ante un paciente que ha ingerido una dosis potencialmente tóxica de un fármaco (comparación entre la dosis supuestamente ingerida y la dosis máxima diaria recomendada), acerca del cual se sabe que es adsorbido por el carbón, todo ello en la hora siguiente a la ingestión. Los datos disponibles actualmente son insuficientes para recomendar o no su utilización si el tiempo transcurrido es superior a una hora. Tampoco se ha comprobado que la administración de carbón activado mejore el pronóstico de las intoxicaciones. Lavado gástrico Una conferencia de consenso ha señalado el carácter extremadamente aleatorio de la eficacia del lavado gástrico, el hecho que nunca se haya demostrado mejora del pronóstico de las intoxicaciones, mientras que existen riesgos potencialmente graves [47]. Las indicaciones del lavado gástrico pueden deducirse a partir de la relación de los tóxicos que no son adsorbidos por el carbón activado. El carbón activado no adsorbe los alcoholes (etanol, metanol, etilenglicol), el litio, las sales de hierro y los metales pesados. Para esas intoxicaciones, el lavado gástrico precoz resulta la modalidad de descontaminación; sin embargo, sólo se recomienda si se examina al paciente en la hora siguiente a la ingestión [47]. Otros métodos de descontaminación gastrointestinal • Jar Jarabe abe de ipec ipecacu acuana ana

Antaño ampliamente utilizado, en la actualidad se abandonó su utilización [26]. • Evacua Evacuación ción endoscópi endoscópica ca de los tóxicos tóxicos

Debido a la existencia de conglomerados gástricos visibles mediante endoscopia, incluso en radiografía de abdomen sin preparación, parece lícito proponer un tratamiento así ante una intoxicación sistémica. Sin embargo, este método terapéutico nunca se ha evaluado de forma prospectiva. Además, puede producir efectos secundarios graves: hemorragia digestiva con el retiro de comprimidos de clomipramina 75 mg [28] y rotura de bolsitas de estupefacientes (cocaína, heroína) cuando se intenta la extracción con una pinza a través de un endoscopio. Nunca debe recomendarse como rutina. • Irrig Irrigación ación digestiva digestiva total («whole bowel bowel irrigation») irrigation»)

Este método agresivo de descontaminación digestiva se  basa en la administración admini stración continua continu a de polietilenglicol polietilen glicol hasta que el efluente rectal se aclare. Este método no debe utilizarse como rutina. Aunque estudios en voluntarios sanos hayan demostrado su capacidad para reducir la biodisponibilidad de tóxicos, no existe prueba de que mejore el pronóstico de las intoxicaciones. Basada en estudios en el voluntario sano, la irrigación digestiva podría valorarse

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ante intoxicaciones medicamentosas graves por formas de liberación prolongada como la teofilina, el ácido acetilsalicílico y el litio [45]. Presenta numerosas contraindicaciones: íleo, oclusión, perforación o hemorragia digestiva, pacientes cuyas vías aéreas no estén protegidas o que presenten un estado hemodinámico inestable y aquellos que presentan vómitos incoercibles [45]. 

Redistribución extracelular del tóxico

La redistribución extracelular del tóxico ha podido obtenerse en clínica en un número todavía limitado de intoxicaciones, gracias a la inmunotoxicoterapia específica en las intoxicaciones digitálicas graves [2, 3, 21, 44, 48] y gracias a la hidroxicobalamina en el caso de la intoxicación cianhídrica ocasionada por el nitroprusiato [34, 35, 36]. Estos tratamientos, fragmentos Fab de anticuerpos específicos o hidroxicobalamina, inducen el secuestro plasmático, la redistribución extracelular del tóxico y, finalmente, la eliminación renal de los complejos inactivos. Sin embargo, el efecto terapéutico fundamental se basa en la redistribución extracelular del tóxico. La eficacia terapéutica de los fragmentos Fab antidigitálicos es tal que resumen, junto con la atropina, el tratamiento de la intoxicación digitálica. El porvenir clínico de la inmunoterapia frente a los antidepresivos tricíclicos [31, 32, 33] y de la inmunoterapia anticolchicina [40, 41, 42, 46] no se ha determinado aún. Se ha citado, en un caso de intoxicación aguda por colchicina en una mujer joven sin antecedentes, la reversibilidad de un estado de choque cardiogénico y la supervivencia de la paciente gracias a la perfusión de fragmentos Fab de anticuerpos específicos anticolchicina [11]. En el mecanismo de acción de los antídotos intervienen grandes moléculas, fragmentos Fab de anticuerpos específicos de un peso molecular de 50 kDa y la hidroxicobalamina de un peso molecular de 1,346 kDa. Poseen un volumen aparente de distribución reducido, limitado al compartimento extracelular,, en el que son capaces de atraer el tóxico debido extracelular a su muy elevada afinidad y a la fijación reversible (Fab) o irreversible (hidroxicobalamina) (hidroxicobalamina) del tóxico sobre el antídoto. El requisito previo fundamental de esta vía terapéutica es la reversibilidad de la unión del tóxico con su diana o sus receptores celulares. El estigma toxicocinético fundamental de este mecanismo de acción es la ascensión vertiginosa de las concentraciones plasmáticas del tóxico en su forma unida u nida al antídoto, mientras que los signos de intoxicación desaparecen. Es preciso subrayar que, a diferencia de los quelantes, este efecto terapéutico aparece independientemente de la eliminación renal terapéutico de los complejos tóxico-antídoto. este modo, el efecto de los Fab antidigitálicosDe o de la hidroxicobalamina persiste en el paciente anúrico. Este mecanismo de tratamiento toxicocinético, extremadamente potente, es capaz de disminuir no sólo la gravedad potencial de una intoxicación sino también su gravedad presente, a diferencia de los demás tratamientos toxicocinéticos. De este modo, los Fab específicos antidigitálicos son eficaces incluso en el individuo con un paro cardíaco reanimado. Facilitan considerablemente la reanimación sintomática, cuyas posibilidades de éxito aumentan. Del mismo modo, la hidroxocobalamina hidroxocobalam ina mejora inmediatamente la acidosis láctica y el colapso cardiovascular inducidos por el cianuro liberado por el nitroprusiato. Esos antídotos se caracterizan finalmente por su gran inocuidad. 

Promoción de la eliminación del tóxico en forma inalterada

La promoción de la eliminación del tóxico en forma inalterada puede realizarse mediante la eliminación fisiológica, 3

 

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renal o digestiva, o por medio de una eliminación extrafisiológica, extrarrenal del tóxico. Concepto de dialisancia gastrointestinal y administración de dosis repetidas de carbón activado Las bases científicas de la utilización utiliz ación de dosis repetidas de car bón activado activado provienen provienen de los trabajos de Berg et al que dieron nacimiento al concepto de dialisancia gastrointestinal de los tóxicos [12]. Esos autores han demostrado, en voluntarios sanos, que el carbón activado administrado por vía oral disminuye de forma significativa la semivida plasmática de una dosis farmacológica de fenobarbital administrada por vía venosa. Mientras ambos fármacos no se encuentren, la única manera de explicar el efecto terapéutico del carbón activado por vía oral sobre la cinética del fenobarbital intravenoso, consiste en hacer intervenir el concepto de dialisancia gastrointestinal. Su principio se basa en el hecho de que el organismo secreta diariamente volúmenes muy importantes de líquidos digestivos que contienen el fármaco a una concentración igual a su fracción plasmática libre. Esos líquidos, en la luz digestiva, encuentran al carbón activado sobre el que se absorbe el fármaco, añadiendo así un factor suplementario de depuración corporal total. Esta dialisancia gastrointestinal es facilitada por la existencia de un ciclo enterohepático. Las indicaciones de la administración repetida de carbón activado se han precisado recientemente en la conferencia de consenso americano-europea [1]. La administración de dosis repetidas de carbón activado está contraindicada en el paciente que presente o que sea susceptible de presentar trastornos de la deglución y cuyas vías aéreas no estén protegidas. No debe realizarse en presencia de una obstrucción intestinal. La administración conjunta de catárticos no se recomienda. Aunque numerosos estudios en el animal y el voluntario sano hayan demostrado que las dosis repetidas de carbón activado aumentan de forma significativa la eliminación de muchos fármacos, nunca se ha demostrado mediante estudios prospectivos controlados que disminuyan la morbilidad y la mortalidad en las intoxicaciones. Asimismo, resultan necesarios otros estudios para establecer su función y precisar el protocolo terapéutico óptimo que, hasta el momento, sigue siendo desconocido. A partir de los datos experimentales y clínicos, pueden recomendarse dosis repetidas de carbón activado en un paciente que haya ingerido una dosis potencialmente peligrosa de uno de los siguientes fármacos: carbamazepina, dapsona, fenobarbital, quinina y teofilina. Para todos esos fármacos, existen datos que evidencian un aumento de la eliminación, sin que ningún estudio controlado haya probado un  beneficio  benefic io clínico clínico hasta el moment momento. o. En el voluntario sano, las dosis repetidas de carbón activado aumentan la eliminación de amitriptilina, dextropropoxifeno, digitoxina y digoxina, disopiramida, nadolol, fenilbutazona, fenitoína, piroxicam y sotalol. Sin embargo, los datos clínicos son insuficientes para recomendar o no la utilización terapéutica de dosis repetidas de carbón activado en esas intoxicaciones. El interés de dosis repetidas de carbón activado en la intoxicación por salicilatos resulta controvertido. Un estudio en animales y dos estudios de los cuatro realizados en voluntarios sanos, no han podido objetivar el aumento de la depuración del ion salicilato mediante dosis repetidas de carbón activado. Los datos recogidos en pacientes intoxicados son insuficientes para recomendar la utilización de dosis repetidas de carbón activado en esta intoxicación. Por el contrario, los estudios clínicos y experimentales han probado que las dosis repetidas de carbón activado no aumentan la eliminación de los siguientes fármacos: astemizol, clorpropamida, doxepina, imipramina, meprobamato, metotrexato, valproato sódico, tobramicina y vancomicina. 4

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Eliminación renal Es el mecanismo de acción de los quelantes de los metales pesados. El tratamiento de determinadas formas de leucemia recurre al arsénico mineral. Algunos quelantes como el dimercaprol (british antilewisite [BAL]) o el ácido meso-2,3dimercaptosuccínico (DMSA) son activos sobre el arsénico. Adecuadamente elegidos y utilizados según protocolos estrictos, son capaces de promover la excreción urinaria de los metales. Sin embargo, su utilización en medicina de urgencia es a pesar de todo difícil ya que coexiste a menudo una insuficiencia renal que limita su eficacia. Se han realizado progresos la utilización terapéutica de quelantes el DMSA, quecon presenta la ventaja de ser activo por vía como oral. En una intoxicación aguda, esta propiedad puede sin embargo ser deletérea ya que el quelante podría incrementar la absorción intestinal del tóxico presente en el tubo digestivo. La eliminación renal de los tóxicos puede ser también promovida por la modulación del pH urinario en intoxicaciones por fármacos que presentan propiedades acidobásicas. Es el caso de la diuresis alcalina en las intoxicaciones por ácidos débiles como el fenobarbital o el ion salicilato [37]. De este modo, la depuración renal del fenobarbital pasa de 1 a 4 ml/min gracias a una diuresis alcalina [18]. La eliminación renal del litio es dependiente del estado de hidratación del paciente. En un paciente cuyo estado de hidratación es normal, la diuresis salina tiene poco efecto. Por el contrario, en un paciente deshidratado y con función renal normal, la corrección de la deshidratación mediante suero salino isotónico incrementa la depuración renal del [25]

litio . Existe, en efecto, nivel renal complementariedad del ion sodio y delaion litio; la una deficiencia de sodio aumenta la reabsorción tubular del litio, favoreciendo de este modo la aparición de sobredosis. La intoxicación por bromuros hipnóticos es poco frecuente. La eliminación del ion bromuro es renal. Existe una competencia en la reabsorción tubular entre los iones bromuro y cloruro. En las ratas, la semivida plasmática del ion bromuro es respectivamente de 25 y de 3 días y la depuración renal de 0,3 ml/h/kg y de 2,5 ml/h/kg [38], en función del contenido en sal de la dieta dieta de los animales, sin sal o normalmente salada. Esos argumentos cinéticos experimentales están en favor del interés de la diuresis salina en tales intoxicaciones en el hombre. Eliminación extrarrenal Puede obtenerse un aumento de la eliminación de los tóxicos mediante la creación de una vía extrafisiológica de depura[23] ción: hemodiálisis o hemoperfusión . Sin embargo, métodos son invasivos y su eficacia toxicológica se haestos pro bado con poca frecuencia [23]. Las depuraciones extrarrenales reconocen dos tipos de indicaciones fundamentalmente diferentes. Las indicaciones metabólicas se establecen en caso de anomalías biológicas graves (acidosis metabólica, hiperpotasemia, hiponatremia, sobrecarga hidrosódica extracelular grave), en un contexto de insuficiencia renal. El tratamiento de estos trastornos requiere entonces el recurso a la hemodiálisis o a la hemodiafiltración. La depuración extrarrenal reconoce igualmente indicaciones toxicológicas cuando coexisten una intoxicación grave por un producto de eliminación renal y una insuficiencia renal. Las indicaciones toxicológicas han conocido un retroceso muy preciso. Las indicaciones posibles de la hemodiálisis con las intoxicaciones sintomáticas por los alcoholes tóxicos (metanol y etilenglicol), las intoxicaciones graves por salicilatos, fenobarbital o la sobredosificación de litio [22, 24] cuando coexiste insuficiencia renal conno cológica la intoxicación. reviste un carácter La hemodiálisis de urgencia. de indicación La hemoperfutoxisión ha conocido su hora de gloria en los años ochenta aunque sus indicaciones no se han determinado [23].

 

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Disminución de un metabolismo activador 

La alcoholdeshidrogenasa hepática es una enzima que inicia el metabolismo de numerosos alcoholes, no sólo el etanol sino también el etileno, el dietilenglicol, el metanol, el propilenglicol, el butanodiol, etc. Algunos de esos alcoholes son disolventes de fármacos (propilenglicol), otros han sido relacionados con conductas adictivas (butanodiol) [49]. De modo regular, se comunican epidemias de intoxicaciones en los países en vías de desarrollo cuando preparaciones farmacéuticas se contaminan con estos alcoholes tóxicos, particularmente con dietilenglicol. Generalmente, esos alcoholes no son tóxicos por sí mismos sino que son sus metabolitos los que poseen un efecto patógeno. El fomepizol, o 4-metilpirazol, es un poderoso inhibidor competitivo de la alcoholdeshidrogenasa, cuya eficacia se ha probado en el hombre para las intoxicaciones por etilenglicol [7, 10, 14] y por metanol [13]. Queda pendiente determinar su interés en las intoxicaciones por los demás alcoholes. La característica de su acción consiste en la inhibición del metabolismo del alcohol, que se manifiesta: — en el aumento aumento de la semivida semivida plasmática plasmática del alcohol tóxico; — en la disminución disminución de la concentración concentración plasmática de los metabolitos tóxicos; — en la facilitación facilitación de la excreción excreción renal renal del alcohol alcohol en su forma no metabolizada. Parece actualmente posible dejar que el organismo elimine espontáneamente un tóxico cuyos efectos se han dominado. Sin embargo, esta actitud sólo se concibe en la medida en que la eliminación del tóxico pueda vigilarse estrechamente. El fomepizol, debido a sus propiedades de inhibidor competitivo de la alcoholdeshidrogenasa, es también el antídoto del efecto disulfirámico que resulta de la acumulación del acetaldehído por el bloqueo de la aldehidodeshidrogenasa hepática. Numerosos fármacos son susceptibles de provocar un efecto disulfirámico cuando se administran al mismo tiempo que el etanol. Bloqueando el metabolismo del etanol, el fomepizol evita la acumulación de acetaldehído. Se ha probado su eficacia en el hombre [29]. 

 Aceleración  Aceler ación de un u n metaboli me tabolismo smo inact inactivador  ivador 

Aunque la inducción enzimática haya generado esperanzas en la desintoxicación de fármacos, éstas no se han confirmado en la práctica. Por otra parte, no debemos subestimar sus peligros ya que la aceleración de un metabolismo inactivador podría, al mismo tiempo, incrementar un mecanismo activador como el del paracetamol, tan a menudo implicado en las intoxicaciones. La promoción de un metabolismo inactivador conoce, por el contrario, un éxito espectacular en dos ámbitos: el de la Nacetilcisteína y el del tiosulfato sódico. En la intoxicación por paracetamol, la N-acetilcisteína no impide el metabolismo del paracetamol y la producción de N-acetil-p-benzoquinoneimina, metabolito tóxico del paracetamol. Sin embargo, sea directamente o indirectamente (a través del ciclo de síntesis del glutatión), la N-acetilcisteína capta cada radical tóxico formado. Se ha demostrado que la N-acetilcisteína administrada de forma precoz, es decir, menos de ocho horas después de la ingestión de paracetamol, mejora el pronóstico vital de esta intoxicación [43]. La Nacetilcisteína es el prototipo del antídoto cuya eficacia es tal que resume por sí solo el tratamiento de esta intoxicación. El tiosulfato es el cosustrato de la rodanesis de Lang, enzima

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Cuadro II. – Antagonistas competitivos.

Antídotos

Tóxicos

Naloxona

Opioides

Flum Fl umaz azen enil iloo

Benzod Benz odia iaze zepi pina nass y em empa pare rent ntad ados os:: ciclopirrolonas e imidazopirina

Atropina

Parasimpaticomiméticos

Betabloq Beta bloqueant ueantes es

Adrenérgicos Adrenérg icos dire directos ctos (por ejempl ejemplo, o, salbutam salbutamol) ol) e indirectos (por ejemplo, teofilina en el paciente no asmático)

Agonistas β-adrenérgicos

Betabloqueantes

modo lento el cianuro como el nitroprusiato sódico, fármaco vasodilatador arterial. En este caso, el antídoto no impide la liberación de cianuro por el nitroprusiato sódico, pero asegura la destoxicación desde su producción [20]. La hidroxico balamina constituye el tratamiento en primera elección en las manifestaciones graves de la intoxicación cianhídrica (colapso cardiovascular, cardiovascular, paro cardíaco, apnea), mientras que el tiosulfato constituye el tratamiento profiláctico que debería realizarse cuando las dosis acumuladas de nitroprusiato son importantes. TRATAMIENTOS TOXICODINÁMICOS Los tratamientos toxicodinámicos pueden modular el efecto de un tóxico de diferentes maneras. 

Desplazamiento del tóxico de su receptor 

Este mecanismo de acción agrupa los antagonistas competitivos y no competitivos (cuadros I y II). Los antagonistas constituyen tratamientos remarcablemente eficaces, aunque cuyo manejo es delicado. Deben desarrollarse esfuerzos para optimizar su protocolo de utilización. Su manejo es difícil por dos razones. Para los productos que poseen un efecto agonista intrínseco, cuando se utilizan a dosis altas, hacen aparecer efectos propios. La utilización de antagonistas en un individuo dependiente puede provocar la aparición de un síndrome de abstinencia; ello se conoce bien para la naloxona y el flumazenilo. Además, las vías de administración que se proponen actualmente, en perfusión continua, no tienen en cuenta el hecho de que el tóxico se elimina del organismo. Existe un riesgo real de que, en la evolución, una «intoxicación» por el antagonista siga a la primera intoxicación. Es preciso adaptar el protocolo de administración del antídoto a la toxicocinética del veneno. De este modo, para la intoxicación con teofilina en un individuo no asmático, que es tratada mediante propranolol, es necesario poder seguir la cinética plasmática de la teofilina mediante determinaciones de su concentración plasmática cada seis u ocho horas. Lo más frecuente es que esta cinética presente una fase inicial de meseta seguida de una fase de decrecimiento de las concentraciones plasmáticas. Es en este momento cuando se debe estimar la vida media de eliminación de la teofilina, que es el tiempo necesario para que su concentración disminuya a la mitad. La velocidad de perfusión del propranolol se disminuye entonces a la mitad al final de cada semivida de la teofilina, para permitir una supresión progresiva y adaptada del antídoto.

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hepática que tiocianato atóxico transforma (SCN ) el porion incorporación cianuro tóxico de (CN un átomo ) en ion de azufre. El tiosulfato es un antídoto remarcablemente eficaz en las intoxicaciones por los compuestos que liberan de –

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Cortocircuito de la unión tóxico-receptor 

Los betabloqueantes inhiben la adenilatociclasa unida a los receptores betadrenérgicos. El glucagón activa otra adenila5

 

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tociclasa, restableciendo de este modo el inotropismo cardíaco. De utilización sencilla y de eficacia constante, constituye un progreso terapéutico [17]. Las intoxicaciones por isoniazida originan un estado de mal convulsivo. Su fisiopatología es bien conocida; la isoniazida forma con la vitamina B 6 un complejo estable inactivo; la vitamina B6 es el cofactor indispensable para la síntesis del neurotransmisor inhibidor GABA. La ausencia de síntesis del ácido gamma-aminobutírico (GABA) provoca un estado de mal convulsivo. La administración dosis por dosis de vitamina B6 en relación con la dosis de isoniazida ingerida previene e incluso corrige el estado de mal convulsivo [9]. Las antivitaminas K son inhibidores de la vitamina K epoxidorreductasa, que impiden la gammacarboxilación hepática de los factores de la coagulación vitamina K-dependientes. La administración de dosis altas de vitamina K permite cortocircuitar esta inhibición enzimática [15].

Cuadro III. – Indicaciones de la intubación y de la ventilación arti ficial en toxicología aguda.

— Coma medicamentoso. medicamentoso. — Encefalopatías prolongadas prolongadas (sobredosificación (sobredosificación con litio). — Convulsiones repetidas (teofilina, (teofilina, litio, hipoglucemia, cocaína). — Alteraciones del ritmo respiratorio (opioides). (opioides). — Agotamiento respiratorio (salicilatos, (salicilatos, anticolinesterásicos). — Síndrome disneico agudo del adulto (ácido acetilsalicílico, acetilsalicílico, cloroquina, colchicina). — Colapso cardiovascular: estabilizantes estabilizantes de membrana (cloroquina ++),  betabloqueantes,  betabloqueant es, inhibidores cálcicos. cálcicos.

Cuadro IV. – Tratamiento de los colapsos tóxicos.

Tóxico

Tratamiento Agonistas β-a -ad dre ren nér érge geno noss



Corrección de los efectos periféricos del tóxico: tratamiento sintomático

 Anestesia

Sal de Na+ mollar   mo

Agonistas α-adrenérgenos

Dextropropoxifeno

++

+

La mejora considerable del pronóstico de numerosas intoxicaciones se debe a la aplicación de los principios de la reanimación médica en las intoxicaciones [27]. De este modo, la mortalidad de las intoxicaciones por los psicofármacos ha pasado del 30 % a menos del 2 % con la llegada de la intu bación y de la ventilación artificial. Las indicaciones de la ventilación asistida son muy numerosas en toxicología. No se limitan solamente a los estados comatosos (cuadro III). Se ha demostrado ampliamente el papel terapéutico de la asistencia respiratoria en las intoxicaciones graves por tóxicos cardiotrópicos en enfermos conscientes. Las intoxicaciones que se han beneficiado de esta asistencia respiratoria son las producidas por betabloqueantes, por estabilizantes de membrana y, particularmente, por cloroquina [39]. En las intoxicaciones agudas medicamentosas, existe a menudo la intrincación de varios mecanismos de choque, lo que explica la necesidad de recurrir a estudios hemodinámicos en caso de colapso refractario. En estos estados, existe siempre un cierto grado de hipovolemia y la reanimación debe iniciarse mediante una repleción vascular. La prescripción de un fármaco cardiótropo o vasoactivo depende entonces del mecanismo sospechado del colapso (cuadro IV). Junto a las causas tóxicas, nunca se debe olvidar buscar una etiología no tóxica al colapso: hipotermia profunda, rabdomiólisis o cho-

Antidepresivos

++

+++

A veces

Carbamato

++

–

+

Dobutamina Isoprenalina Glucagón

A v ec eces

Labetalol

+++

–

++

Quinidina

++

+++

+

Cloroquina

+++

+

+++

+++

–

++

que séptico secundario a una neumopatía por inhalación. Después, es preciso también pensar en una embolia pulmonar, en una infección nosocomial grave y, excepcionalmente, en una hemorragia digestiva no exteriorizada. El tratamiento de los estados de mal convulsivo tóxicos se  basa en la administrac administración ión de fármac fármacos os antiepilépti antiepilépticos, cos, la la intu bación y la ventila ventilación ción asistid asistida. a. Las convu convulsiones lsiones tóxicas repetidas no presentan habitualmente gravedad cuando aparecen en un paciente intubado, mientras que comprometen rápidamente el pronóstico vital en ausencia de este tratamiento. La reanimación metabólica desempeña también una función importante en determinadas intoxicaciones. De este modo, la administración de glucosa hipertónica previene las lesiones cerebrales inducidas por la hipoglucemia en las sobredosificaciones por insulina. Del mismo modo, es preciso corregir las alteraciones hidroelectrolíticas de carácter mayor que pueden sobrevenir en una intoxicación por diuréticos. En las intoxicaciones por paracetamol vistas tardíamente, la N-acetilcisteína presenta todavía alguna eficacia, pero el trasplante hepático es la última oportunidad en el estadio de insuficiencia hepatocelular grave [30].

Es la fase en que el paciente habría ingerido un fármaco, pero en la que su examen clínico inicial es normal (por ejemplo: niño que es hallado sentado en medio de envases de medicamentos; adulto que toma un producto delante de testigos y que es conducido inmediatamente al servicio de urgencias). En urgencias, la certeza de la intoxicación no es necesaria; la sola sospecha de intoxicación es suficiente para el razonamiento. El razonamiento de urgencias se efectúa siempre a partir de un criterio cualitativo (naturaleza de los productos tóxicos) y un criterio cuantitativo (dosis). Cuando se sospecha un producto y se ha examinado al paciente, la llamada al centro toxicológico permite definir: — los puntos de impacto impacto del tóxico y, por tanto, los parámetros a vigilar, que pueden ser clínicos o biológicos; en efecto, para algunos fármacos como las antivitaminas K, el examen clínico inicial es normal mientras que el parámetro por controlar es biológico;

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Betabloqueantes

Inhibidores cálcicos

 

Principios generales del tratamiento Toda intoxicación es un fenómeno evolutivo que se caracteriza por una fase de latencia, un período de estado, a continuación una fase final de mejoría o de agravación. Desde el punto de vista terapéutico, es fundamental distinguir la fase asintomática, precoz, de la fase de estado, sintomática y más tardía [6]. FASE PRECOZ

— el retraso intoxicaciones retraso con halladas que aparecen apar frecuentemente, ecen los los síntomas; síntom existe as; para un intervalo algunas algunas libre que puede llegar a ser de varias horas entre la administración del tóxico y la aparición de los primeros síntomas; de

 

 Anestesia

Principios generales del tratamiento de las intoxicaciones medicamentosas

Cuadro V. – Antídotos eficaces en la fase precoz asintomática de una intoxicación medicamentosa.

Antídoto

Intoxicación

N-ac aceetil ilci cist steeín ínaa

Para Pa race ceta tamo moll

Fomepizol

Alcoholes tó tóxicos

Vit itaami mina na K

Dis ismi minu nucció iónn ais aisla lada da de la la con conce cent ntra racció iónn de de protrombina en una intoxicación por antivitaminas K

Ácid Ác idoo folí folíni nico co

Anti An tifó fóli lico coss (por (por eje ejemp mplo lo,, meto metotr trex exat ato) o)

este modo, la normalidad del examen físico inicial no permite prever la evolución; — la intensidad de los trastornos potenciales potenciales guía la necesidad de hospitalización, incluso de admisión directa en una unidad de cuidados intensivos (por ejemplo: intoxicación por cloroquina o por otros fármacos antiarrítmicos). La situación del intoxicado asintomático constituye el momento ideal en el que se establecen sin retraso las indicaciones de la descontaminación gastrointestinal. Es también en esta fase precoz, aún asintomática, cuando algunos antídotos presentan su máxima eficacia (cuadro V). Al finalizar esta sistemática en urgencias, el paciente se pone en observación en la inmensa mayoría de casos. La naturaleza de los parámetros vigilados, la duración de esta vigilancia y la necesidad de determinados antídotos se establecen con ocasión del diálogo con el centro toxicológico, teniendo en cuenta no solamente la naturaleza y la dosis del tóxico sino también la edad y los antecedentes del paciente. FASE DE ESTADO

Es la fase en la que el examen físico inicial revela la presencia de síntomas y en la que se sospecha la administración de tóxicos definidos (por ejemplo: enfermo que es hallado somnoliento o comatoso con envases de medicamentos junto a él). La primera pregunta que plantea este examen inicial consiste en saber si los síntomas presentados por el enfermo constituyen fallos y requieren un tratamiento urgente. Resulta en efecto fundamental tener claro que es la mejora del tratamiento sintomático lo que ha permitido mejorar el pronóstico de numerosas intoxicaciones medicamentosas frecuentemente halladas. El antiguo adagio anglosajón «trata al paciente antes de tratar el veneno» debe respetarse. Los pacientes intoxicados se descubren a veces en circunstancias dramáticas. Ante un colapso, se trata inmediatamente al paciente con oxígeno con mascarilla y se practican una o, incluso, dos vías venosas periféricas. La reanimación de los colapsos tóxicos empieza siempre con una repleción vascular. vascular. La reanimación cardiovascular se adapta a continuación al mecanismo del estado de choque, que depende de la naturaleza del tóxico ingerido (cuadro IV), de la existencia eventual de complicaciones (por ejemplo: choque séptico en una neumopatía por inhalación, choque hipovolémico en una rabdomiolisis severa, etc.) y de los antecedentes del paciente (cardiopatía subyacente). En el caso de las intoxicaciones por cloroquina, la mejora del pronóstico se ha asociado a la combinación terapéutica que asocia adrenalina, ventilación artificial y diazepam, realizada a partir del momento en que se descubre el paciente en la fase prehospitalaria [39]. Ante un paro cardíaco, se debe poner en práctica simultáneamente el masaje cardíaco externo, la asistencia ventilatoria y la reanimación medicalizada (intubación, ventilación, adrenalina intravenosa). Ante un síndrome disneico agudo, es preciso liberar las vías aéreas superiores, colocar una cánula de Guedel, asistir la

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respiración mediante la administración de oxígeno puro con mascarilla o mediante un balón con ventilación manual en caso de apnea o de bradipnea y, a continuación, según las necesidades, mediante intubación y ventilación. Ante convulsiones o un estado de mal convulsivo, es preciso mantener la permeabilidad de las vías aéreas respiratorias y emprender un tratamiento medicamentoso de primera elección con diazepam. A menudo, es necesaria la intubación. Una vez que se ha estabilizado al paciente, se intenta definir los principios activos ingeridos mediante el estudio de los antecedentes del paciente, de sus recetas, de los envases de los fármacos halladosen (sealaenbasura), la cabecera delsignos paciente, en su farmacia o, incluso, de los clínicos. Gracias a la llamada al centro toxicológico, toxicológico, es entonces posi ble definir el riesgo corrido por el paciente, los elementos de vigilancia y los diferentes tratamientos. trata mientos. Debe valorarse una descontaminación gastrointestinal, respetando sus contraindicaciones. Las indicaciones terapéuticas específicas se plantean a partir de argumentos de presunción clínica. En efecto, no hay necesidad de esperar los resultados de un análisis toxicológico para establecer la indicación de un tratamiento específico. Este análisis solamente es útil para confirmar en un segundo tiempo la indicación terapéutica, aunque puede ayudar a determinar la duración del tratamiento. No se debe subestimar el interés en urgencias de estos tratamientos específicos. Adecuadamente realizados, esos tratamientos facilitan muy a menudo la reanimación sintomática, incluso suprimen su necesidad poco tiempo después de su instauración (cuadro VI). bronquial — Ante hipersecreción , eventualmente asociada a  broncospasmo producido por un fármaco anticolinesterásico, la atropina es el tratamiento que se impone. — Ante cianosis inducida por los fármacos metahemoglobinizantes, se debe administrar azul de metileno. — Ante trastornos graves del ritmo o de la conducción o una hiperpotasemia superior a 5,5 mmol/l inducida por una intoxicación digitálica, el único tratamiento es la administración de fragmentos Fab de anticuerpos específicos, eventualmente ayudada por la atropina en caso de bradicardia importante, a la espera del efecto de los Fab.

Puntos esenciales. • Es posible posible proponer proponer una clasificación clasificación farmacoló farmacológica gica de los tratamientos en toxicología. • Ante una intoxicaci intoxicación ón sintomática sintomática,, es preciso «tratar «tratar al paciente antes de tratar el veneno». • Un tratamiento tratamiento sintomátic sintomático o adecuadamente adecuadamente realizado realizado es suficiente en la mayoría de las intoxicaciones. • La descontaminac descontaminación ión gastrointes gastrointestinal tinal desempeña desempeña un papel cierto, aunque limitado en el tiempo. • Las contraindic contraindicacion aciones es de la descontaminaci descontaminación ón gastrointestinal deben respetarse. • La función función del carbón carbón activado activado por vía vía oral se ha reforzado y clarificado. • Exist Existen en numerosos numerosos métodos, métodos, específi específicos cos o no, que permiten modificar la cinética de un tóxico. • Los antagonistas antagonistas constituye constituyen n tratamientos tratamientos muy eficaces  eficaces  que modifican la expresión clínica aunque no la duración de una intoxicación. • Alguno Algunoss antídotos antídotos son remarcable remarcablemente mente eficaces eficaces en una fase precoz, todavía asintomática, de la intoxicación. •convertido La eficacia eficacia determinados determin ados ant ídotosselección es tal que se han han en de el tratamiento deantídoto primera en determinadas intoxicaciones.

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Principios generales del tratamiento de las intoxicaciones medicamentosas

Cuadro VI. – Antídotos de las intoxicaciones y de los efectos secundarios de los fármacos.

Antídoto

Intoxicación

Atropina

Anticolinesterásicos

Azul de metileno

Metahemoglobinemia

Dantroleno

Hipertermia maligna

Fragmentos Fab de anticuerpos específicos

Digitálicos

Glucagón

Betabloqueantes

Naloxona

Opiáceos

Propranolol

Agonistas β-adrenérgicos

Flumazenilo

Benzodiazepinas

Fomepizol

Alcoholes tóxicos

N-acetilcisteína

Paracetamol

Sales de sodio hipertónicas

Estabilizantes de membrana (antidepresivos (antidepresi vos policíclicos, cloroquina, flecainida)

Vitamina K

Antivitaminas K

Vitamina B6

Isoniazida

Hidroxico Hidr oxicobala balamina, mina, tios tiosulfat ulfatoo sódico sódico

Cianuro (induci Cianuro (inducido do por el nitroprusiato)

Ante te un unaa intoxicación grave por fármacos con efecto esta— An  bilizante de membrana que inducen colapso cardiovascular con complejos QRS anchos (> 0,12 s), es preciso administrar sin demora bicarbonato sódico molar. — En las intoxicaciones graves por isoniazida, la administración de vitamina B6 disminuye, e incluso suprime, la necesidad de administración de antiepilépticos y mejora el pronóstico de esta intoxicación.

 Anestesia

No existe una urgencia inmediata para producir una diuresis forzada, que se prescribe según el resultado de la feno barbitalemia, de la salicilemia para la diuresis alcalina, de la litemia o de la bromuremia para la diuresis salina; estas determinaciones confirman entonces la realidad y la gravedad de la intoxicación. Sin embargo, constituye un grave error dejar de prescribir la diuresis forzada cuando está indicada, ya que todo retraso terapéutico tendría por efecto prolongar la duración de la intoxicación. Es preciso también subrayar la complementariedad de los tratamientos. De este modo, en la intoxicación por fenobarbital, la diuresis alcalina aumenta la depuración renal del fenobar bital, mientras mientras que la administración administración repetida repetida de carbón carbón activado añade una parte de la depuración gastrointestinal. Las indicaciones toxicológicas de la depuración extrarrenal sólo se valoran tras la estabilización hemodinámica y respiratoria del paciente. Las indicaciones son actualmente menos frecuentes y siempre se apoyan en los resultados del análisis toxicológico solicitado con carácter urgente.

Conclusión Los principios generales de tratamiento de las intoxicaciones han conocido profundas transformaciones: conceptuales en primer lugar, con el descubrimiento de nuevas vías terapéuticas, con la descontaminación gastrointestinal y una clasificación  farmacológica de los tratamientos; prácticas a continuación, otorgándose la preeminencia al beneficio clínico que los pacientes intoxicados obtienen de estos tratamientos. De esta evaluación crítica de los tratamientos, sobresale el hecho de que la descontaminación gastrointestinal desempeña un papel cierto aunque limitado en el tiempo. Un tratamiento sintomático realizado adecuadamente es suficiente en la mayoría de las intoxicaciones. El descubrimiento de nuevos antídotos potentes, cuya inocuidad es segura, como la N-acetilcisteína, el fomepizol o los anticuerpos específicos, hace que se hayan convertido en los tratamientos de primera elección, incluso en los únicos tratamientos de algunas intoxicaciones.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Goldgran-Toledano D, Mégarbane B et Baud F. Principes généraux du traitement des intoxications médicamenteuses. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales El sevier SAS, Paris, tous droits réser vés), Anesthésie-Réanimation, 36-985-A-10, 2002, 8 p.

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Bibliografía

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