Prehospital Use of Magnesium Sulfate as Neuroprotection In

PENGGUNAAN MAGNESIUM SULFAT PENGGUNAAN PRA-RUMAH SAKIT SEBAGAI NEUROPROTEKTIF PADA PENYAKIT STROKE AKUT

Ridho, Ari & Widhi Kepaniteraan Klinik SMF Neurologi RSU Bangli 2017

ABSTRAK •

LATAR BELAKANG BELAKANG

Magnesium Magnesiu m sulfa sulfatt adal adalah ah pel pelindun indung g sara saraff (neu (neuropro roprotekt tektif) if) dala dalam m tera terapi pi prekl pre klini inik k unt untuk uk pe penya nyakit kit str stroke oke da dan n da dapa patt mem memper perlilihat hatka kan n efe efekt ktivi ivita tass denga de ngan n kea keama manan nan ya yang ng da dapa patt dit diter erima ima ket ketika ika dib diberi erika kan n aw awal al set setela elah h onset terja terjadiny dinya a strok stroke. e. Inis Inisiasi iasi yang terl terlamb ambat at dari age agen n neuro neuroprot protekti ektiff yang mengganggu tiga fase percobaan dari agen neuroprotektif.

Stroke

adalah penyebab kedua utama kematian dan penyebab utama untuk kecacatan pada orang tua didunia. Sayangnya, saat ini terapi yang tersedia untuk stroke iskemik akut adalah yang berbasis reperfusi. Pengobatan dengan tissue plasminogen aktivator (t-PA), merupakan satu-satunya pengobatan farmakologis yang disetujui oleh badan pengawas untuk pengobatan stroke iskemik akut, yang dapat menyebabkan reperfusi awal dalam waktu kurang dari setengah pasien yang diobati, dapat diberikan setelah neuroimaging telah mengesampingkan pendarahan intraserebral, dan digunakan hanya 2%7% pasien dengan stroke iskemik akut di Amerika Serikat.

Pelindung saraf (neuroprotektif) adalah strategi pengobatan yang menjanjikan yang berguna untuk reperfusi. Agen neuroprotektif mengganggu seluler, biokimia dan proses metabolisme yang memediasi cedera jaringan otak selama atau setelah iskemik. Neuroprotektif obat yang aman dan berguna untuk pasien dengan stroke hemoragik, dan stroke iskemik, prinsip agen neuroprotektif diberikan sebelum dilakukan pencitraan otak, termasuk di prarumahsakit untuk menstabilkan jaringan otak yang terancam sampai untuk terapi terapetik atau reperfusi spontan.

Magnesium sulfat berguna untuk cerebroprotektif dengan cara vasodilatasi, efek langsung ke saraf dan efek glioprotektif. Selain itu, magnesium dijual dengan harga murah serta sebagai pengobatan standar untuk eklampsia dan preeklampsia. Percobaan penting magnesium sulfat pada pasien stroke tidak memberikan manfaat jika diberikan dengan median 7.4 jam setelah onset tetapi khasiat potensial dalam subkelompok pasien dalam 3 jam pertama setelah onset.

METODE •

Desain studi dan pengawasan

The Field Administration of Stroke Therapy –  Magnesium (FAST-MAG) menggunakan 3 percobaan yaitu   multicenter, acak, double-blind, placebo-controlled. Hipotesanya adalah inisiasi agen neuroprotektif magnesium sulfat oleh paramedis dilapangan akan meningkatkan hasil fungsional jangka panjang pada pasien dengan stroke akut.

•

Seleksi Pasien

Pasien yang berumur 40-95 tahun merupakan kriterian inklusi yang dicurigai stroke dengan ditentukan diagnosisnya menggunakan   Los Angeles Prehospital Stroke Screen   (LAPSS) dan jika pemberian terapi inisial dapat diberikan dalam jangka waktu 2 jam setelah pasien diketahui telah bebas dari gejala stroke. Penggunaan LAPSS yang telah dimodifikasi untuk menilai stroke untuk memastikan adanya defisit motorik. Sebelum dilakukan pengobatan stroke dilakukan penilaan penggunaan   Los Angeles Motor  Scale   (LAMS) dengan pemberian skor 0-10. Pemberian skor terbesar  diberikan pada pasien dengan kelemahan motorik terbesar.

•

 Pengacakan Sampel dan Perlakuan

Pasien diacak pada kelompok perbandingan 1:1 pada pemberian infus Magnesium Sulfat dan Plasebo. Sistem pengacakan bertingkat disiapkan di setiap ambulans. Dalam setiap ambulans disediakan satu paket pertolongan.

Magnesium Sulfat atau plasebo diberikan secara intravena selama 15 menit bolus infus dan dilanjutkan 24 jam infus maintenance. Pada kelompok aktif , bolus diberikan 4 gr MgSO4 pada 54 ml normal saline infus selama 15 menit. Infus lanjutan (maintenance) mengandung 16 gr MgSO4 diencerkan dalam 240 ml NaCl 0,9%. Infus dibuat dengan kecepatan 10 ml per jam dalam 24 jam. Paramedis di lapangan memulai dosis bolus pada infus dengan alat yang mengatur jumlah yang diberikan. Perawat memulai infus lanjutan pada bagian gawat darurat setelah menyelesaikan loading dose menggunakan infus pumps

HASIL PENELITIAN Hasil utama dibagi dalam derajat kecacatan yang dinilai berdasarkan Rankin Scale   yang dimodifikasi setelah 3 bulan pasca stroke. Skor  tersebut dibuat skala antara 0-6. Nilai tertinggi diindikasikan pada kecacatan yang lebih berat. Untuk memastikan kepercayaan skor  tersebut digunakan   Rankin Focused Assessment. Untuk analisis primer, dilakukan penilaian selama 90 hari berdasarkan tingkat aktivitas seharihari berdasarkan Index Barthel, derajat defisit neurologis berdasarkan NIHS (National Institutes of Health Stroke Scale )   dan keseluruhan dampak  fungsional berdasarkan skor GOS (Global Test Statistisc) berdasarkan adanya kecacatan, defisit neurologis, penyembuhan yang baik dan fungsi kemandirian. •

•

ANALISIS STATISTIK

Pada perhitungan jumlah sample, kami merencanakan pengobatan akan lebih baik pada iskemik otak dan mempunya efek netral pada pasien dengan perdarahan intrakranial atau kondisi mirip stroke. Kami merencanakan jumlah sampel antara 1298 –   1700 pasien. Dari sampel tersebut dilaksanakan meta analiysis phase 2 dengan magnesium sufat. Dilakukan distribusi data dengan kemungkinan kesalahan tipe I 0.05 dan kemungkinan kesalahan tipe II 0.20. Hipotesis primer dianalisis dengan menggunakan   Cochran-Mantel-Haenzel Test   dengan penyamaan kriteria stroke berdasarkan LAMS skor dan umur serta kecacatan yang timbul sebelum timbulnya stroke. P value hipotesis satu arah dan nilai lainnya menggunakan metode dua arah.

HASIL •

 Study patients

Antara bulan Januari 2005 dan desember 2012 total 1700 pasien, diantaranya 857 untuk kelompok magnesium sulfat dan 843 untuk  kelompok plasebo. Karakteristik demografi dan klinis antar 2 kelompok  sama seperti usia rata-rata 69±13 tahun, dan 42.6% dari pasien adalah perempuan. Diagnosa akhir dari pasien yang iskemia serebral 73.3% pasien, perdarahan intrakranial sebesar 22.8% dan kondisi mirip stroke sebesar 3.9%. intervensi yang dilakukan pada studi ini dilakukan secara cepat sebelum dimulainya keluhan gejala stroke.

•

 Hasil utama

Tidak ada perubahan yang signifikan dalam distribusi 90 hari di skala global Rankin yang dimodifikasi antara pasien dalam kelompok  magnesium dengan kelompok plasebo. •

Hasil sekunder

Tidak ada manfaat dari terapi magnesium sulfat terlihat sehubungan dengan lima poin sekunder selama 90 hari dengan skala sangat baik, minimal atau tidak ada cacat, defisit neurologis, pemulihan yang baik  dan kemandirian fungsional.

•

 Keamanan

Keseluruhan dalam 90 hari, kematian sebesar 15.5%, laju transformasi perdarahan dengan gejala iskemia serebral awal adalah 2.7%, dan laju transformasi hemoragik tidak ada gejala sebesar 6.3%. diantara dua kelompok tersebut tidak ada perbedaan yang signifikan. Efek samping antara kelompok magnesium dengan kelompok plasebo tidak ada perbedaan yang signifikan. Keseluruhan dinilai, tekanan darah sistolok  sedikit lebih rendah (≤3 mmHg) pada kelompok magnesium

DISKUSI Percobaan FAST-MAG fase 3 tidak memastikan hipotesis primer yang menyatakan pemberian magnesium sulfat pada pasien dengan kecurigaan stroke selama fase hiperakut akan menurunkan kecacatan dalam 90 hari. Tidak terdapat perbedaan signifikan pada kematian dan banyak efek serius yang terjadi grup magnesium dan grup plasebo. Studi menunjukkan pasien memiliki waktu emas diawal 60 menit setelah onset stroke. Terdapat banyak penjelasan terkait dengan perjalanan magnesium sulfat dalam tubuh. Magnesium sulfat tidak melewati barier darah otak. Konsentrasi magnesium pada cairan serebrospinal meningkat 4 jam setelah pemberian parenteral. Magnesium sulfate tidak terakumulasi dalam jaringan otak 

Peneliti menguji magnesium sulfat secara spesifik, melakukan pengujian FAST-MAG dan mengidentikasikan pasien suspek stroke yang dilibatkan pada studi meliputi dua tahap screening. Pertama, paramedis mengidentifikasikan pasien potensial menggunakan versi modifikasi LAPSS yang menggunakan 8  jenis pertanyaan yang membutuhkan waktu 1-2 menit untuk dilakukan. Selanjutnya pasien dinilai oleh dokter peneliti yang melaksanakan pemeriksaan yang direview dengan paramedis lewat konsultasi telepon. Untuk memaksimalkan hak pasien, dilaksanakan  informed consent secara tertulis yang ditandatangani oleh pihak berwenang.

Tambahan teknik penting yang digunakan dalam percobaan ini termasuk  pemberian terapi awal berdasarkan LAMS, ambulans dengan   Single Next Kit yang tidak diketahuin isinya (Acak Buta) menggunakan kontrol gravitasi menggunakan infus loading tanpa menggunakan   infus pumps   ataupun penghitungan tetes infus dan menggunakan dosis pemeliharaan cairan dengan menggunakan kit yang tersedia di ambulans dan dosis rumah sakit. Pendekatan ini menggunakan metode FAST-MAG untuk mendapatkan metode baru dalam percobaan desain terkini menggunakan terapi awal sebelum masuk ke rumah sakit pada pasien stroke dan memulai terapi dengan cepat pada 60 menit pertama setelah onset terjadinya stroke dan mengevaluasi penggunaan obat-obatan neuroprotektif yang diberikan pada pasien.

Hasil Fungsional 90 Hari di Kelompok Magnesium dan Placebo, Menurut Skor pada Skala Rank yang Diubah

Hasil utamanya adalah pergeseran menuju distribusi yang lebih baik di tujuh tingkat skala Rankin yang dimodifikasi. Skor pada skala berkisar antara 0 sampai 6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan peningkatan kecacatan. Angka tersebut menunjukkan distribusi setelah penyesuaian untuk tingkat keparahan pretreatment stroke, usia, ada atau tidak  adanya kecacatan pre-stroke, dan wilayah geografis. Tidak ada perubahan signifikan dalam distribusi hasil kecacatan 90 hari pada skala Rankin yang dimodifikasi secara global antara pasien dalam kelompok magnesium dan yang di Kelompok plasebo (P = 0,28

Terdapat banyak keterbatasan pada studi ini. Pertama percobaan ini baru dapat dilaksanakan setelah periode 8 tahun. Selain itu tidak  terdapat perubahan radikal dalam standar terapi pada stroke akut yang terjadi pada interval ini dan emberian terapi konvensional yang dapat menyebabkan terjadinya perubahan pada periode waktu penyembuhan. Kedua, sebagian pasien tidak dapat difollow up.

Data dari percobaan karakteristik pasien yang ditransport di ambulans selama dua jam pertama pasca stroke mungkin akan menjadi desain baru di masa depan pada percobaan dengan melakukan terapi prehospital pada pasien stroke. Sebagai contoh, rasio pasien dengan stroke perdarahan dibanding dengan stroke iskemik akan dapat diharapkan pada percobaan prehospital pada stroke hiperakut tidak dapat menggambarkan dengan baik kejadian sebelumnya. Di Inggris, pasien dengan sindrom cerebrovasculer termasuk stroke iskemik 9 % diantaranya  juga mengalami intracerebral hemorrhages.

KESIMPULAN Kesimpulan dari penelitian ini, berdasarkan metode FAST-MAG dapat ditarik kesimpulan, tidak terdapat keuntungan dalam pemberian magnesium sulfat dalam tatalaksana prehospital berdasarkan pasien dengan kecurigaan hiperakut stroke. Percobaan ini tidak berhasil dengan baik memberikan terapi pada pasien dengan kecurigaan stroke lebih cepat daripada yg diharapkan.