Preformulacion de Medicamentos

 

PREFORMULACI ON DE MEDICAMENTOS

Mgt. Anahí Cardona Rivero

 

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La Preformulación implica la realización de

diferentes estudios destinados a conocer la compatibilidad de los componentes de una forma farmacéutica, que frecuentemente esta supeditada a exigencias clínicas. Todos los componentes se eligen de manera

 

Justificación de la prefomulación Mejorar las características organolépticas

Evitar la degradació degradación n por agente externos

Proteger al fármaco de una degradación temprana en el

Facilitar la incorporación del fármaco directamente

Controlar el proceso organismo de liberación del principio activo

a la sangre u otros tejidos Formas

Distribución selectiva de

farmacéuticas otras vías de para

 

Conocimientos en Químicas , ficos ,biofarmaceutic os,y proceso tecnologico

Medicament os:seguros estables y

eficaces

 

Estudios : Pureza.

Solubilidad

Capacidad de absorción.

Estabilidad

Compatibilidad con excipientes

especificas de la forma

Perfil biofarmace utico Farmacocin ético

 

PUREZA:

Que límites

determina máximos

permitidos impurezas de las habituales de los componentes. Ya que puede existir el contenido de sales, compuestos

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Grado de pureza. Variaciación en los diferentes lotes Impurezas inorgánicas: cloruros, sulfatos, fosfatos y metales pesados. Producidos en los procesos de extracción etc. Consignados en las farmacopeas.

or ánicos, metales

 

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Impurezas constituidas por productos estructuralmente relacionados al principio activo. Se pueden detectar en estudios dedeterminar estabilidad acelerada: contaminantes que se generan por

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degradación Realizar estudios

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Impurezas de medicamentos obtenidos por DNA r 

Proteínas, hidratos de

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carbono y ácidos nucleídos. Productos de contaminación vírica, bacteriana y fúngica.

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Endotoxinas. Dímeros y polímeros junto con productos de degradación

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Mayor problema con los

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antibióticos. Métodos de evaluación:

puntos de fusión, análisis  

SOLUBILIDAD 

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Baja solubilidad , problema para la preparación de la

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formulación farmacéutica. Compromete la absorción del Fármaco. Mayor dificultad si la solubilidad de la sustancia en agua es menor al 1% en el

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Solubilidad vs velocidad de disolución, ecuación de NOYES WHITNEY dC/dT = KA(SC)

rango de pH de 1 7 a  

Perfil pH solubilidad 

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Fármacos : ácidos o bases débiles. Parcialmente disociados. Ecuación de Henderson  –  Hasselbach:

Aplicaciones: Determinare el pKa del fármaco a partir de la evaluación de la forma ionizada/ forma no ionizada en función del pH Predecir la solubilidad en función del pH cuando se conoce la solubilidad intrínseca y el pKa Facilitar la selección de posibles sales y predecir sus

Morfología cristalina.

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Los Pas y los excipientes pueden estar en forma cristalina o amorfa Diferentes disposiciones moleculares en estado sólido con diferentes formas polimórficas Cambios de solubilidad , punto de fusión, comportamiento óptico estabilidad con importantes implicancias

características de solubilidad.  

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Varias formas polimórficas solo una de ellas es termodinamicamente mas estable en condiciones de P° y T. T ransformaciones polimorficas deseables se presentan en no operaciones unitarias de pulverizado, mezclado, granulación: por ejempl: digoxina, teofilina, espironolactona, estradiol. Cambios de disolventes, modificaciones de la T| o de la velocidad de enfriamiento. Métodos: microscopia, espectroscopia infrarroja, difracción de rayos X analisis

  HIDRATACION

 

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Cristalización de fármacos: redes cristalinas de solvatos con una estequiometria fija. Solvatadas o hidratadas cuando el solvente es el agua. Formas anhidras mejor solubilidad, Por ejemplo: ampicilina, cafeina, teofilina. Diferentes velocidades de disolución. Técnicas: termogravimétrico , térmico diferencial y difracción

 

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TAMAÑO DE PARTÍCULA Impacto : en el proceso tecnológico: tanto PA como excipientes.

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Influye en:     

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Propiedades organolépticas. Uniformidad de contenido. Estabilidad física y química. Propiedades reológicas. Velocidades de disolución.

Velocidad de absorción. Fármacos poco hidrosolubles aumentan su velocidad de disolución. Estudios de evolución de niveles séricos vs tamaño t amaño de partícula. Técnicas:       

Métodos ópticos: microscopia, ultramicroscopia. Mecánicos: tamización filtración Gravitacionales: sedimentación ultrafiltración. Osmóticos: difusión osmometría. Adsorción: desorción térmica. Conductimétricos. Analizador modular de partículas.

 

  SOLUBILIDAD Formación de sales.  sales. 

Formación de sales. •

Mejora la estabilida d de los ácidos y base

Modificaci ones •

•

Métodos fisicoquí micos Métodos químicos .

Solubilidad Sales con baja solubilidad: adecuadas paras suspensione so formulación de liberación sostenida •

•

Sales solubles

ara

 

Estabilidad de Compatibilidad Coeficiente Velocidad fármacos fisiológica de de reparto disolución El tipo de sal Evitar •

•

•

cambios bruscos de pH Tanto del fármaco como de los recipientes.

formada : al el condicionar pH del medio donde se administra puede tener implicancias fisiológicas.

•

Equilibrio entre la forma ionizada y no ionizada.

•

Mayor velocidad que los fármacos no salificado s

 

  SOLUBILIDAD Cosolvencia   Cosolvencia La solubilidad Selección de un Inconvenient depende de la solvente. polaridad del soluto es: El más utilizado el con respecto a los agua. solventes. Toxicidad, Uso de disolvente Técnicas: constante no acuosos e dieléctrica, tensión Precipitació hidromiscible como superficial, balance n. cosolventes lipofilia. Ejem: agua, etanol, hidrofilia, Incompatibil Polaridad igual propilenglicol, soluto vs solvente idades. glicerol, polietilenglicol.

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  SOLUBILIDAD Complejación   Complejación

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Formación de complejos interacciónpor intermolecular.

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Presenta estequiometria y cambios fisicoquímicos solubilidad. en la

 

  SOLUBILIDAD Tensoactivos   Tensoactivos •

•

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Incrementar la solubilidad disminuyendo la tensión superficial. Los más utilizados naturaleza no iónica: los polisorbatos. También se pueden utilizar mezclas

 

VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN Método del disco rotativo: La velocidad extensión dey temperatur a, absorción velocidad depende de la de disolución su agitación , capacidadyde pH, atravesar solubilidad membranas y área de superficie

Durante la Preform ulación se deben conocer los perfiles disolució de

Parámetros : Características fisicoquímicas Superficie de intercambio entre la forma y el medio. Naturaleza del medio de disolución Características del aparato de disolución . Carácterísticas de los excipientes y del proceso tecnológico.

activa  

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El proceso global de disolución se puede definir con la ecuación de NOYES WHITHNEY Función de WEIBULL Parámetros para caracterizar Tiempo Tie mpo de disolución: 50 o 90%. 

Eficacia de disolución: relación entre el área baja la curva del perfil completo de disolución y el área del rectángulo definido por el tiempo al que se alcanza la máxima disolución yTiempo elmpo porcentaje disuelto. medio de disolución relación entere el área  Tie complementaria del perfil de disolución acumulado y la cantidad disuelta al tiempo máximo considerado.

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Proceso de disolución es un factor limitante puede establecerse correlacón in vitro- in vivo, útil para la

dosificación.  

ABSORBABILIDAD Disolución del principio activo en los fluidos biológicos Transporte a través de la biomenbranas. Para fármacos solubles importante: tamaño molecular, coeficiente de reparto y carga iónica

 

Coeficiente de reparto

Carácter lipofilo de la molécula Trabajar in vivo: en colon de rata Variaci ariación ón ddel el P en función de un solvente oleoso

Constante de ionización

pH Ka: constante de ionización. Solubilidad lípídica de la fracción no ionizada.

Ecuación de HENDERSON  _  HASSELLBAC H

Permeabilidad a través de las membranas biológicas Conocer la capacidad de absorción. Establecer vías de administración más apropiadas Técnicas; estudios de permeabilidad: intestino invertido. Aclaramiento: cantidad acumulada transferida en 60 minutas por unidad de concentración del fármaco en disolución Retraso inicio del proceso en de el absorción.

Orientan sobre el comportamiento de ciertos promotores de la absorción, el mecanismo implicado en el transporte y la fijación de fármacos

en la pared intestinal  

ESTABILIDAD 

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Los estudios deben encaminarse: a la caraceterización de la estabilidad, y medidas para mejorar la estabilidad. Estudio de siendo las reacciones que la producen alteración: las más química importantes hidrólisis y hidrólisis oxidación. Para combatir estas reacciones químicas. Ajustar el pH.  Control de la temperatura.  Control de la polaridad del medio. 

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Protección frente a la luz.  Restricción de oxígeno.

 

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Sobre las reacciones físicas:  Alteración de la estructura cristalina. 

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Alteraciones en la homogeneidad homogeneidad de distribución.  Alteraciones de la consistencia o estado de agregación.  Precipitación de fármacos en disolución.  Alteraciones del estado de hidratación. Sobre las alteraciones biológicas.

 

INCOMPATIBILIDAD DE EXCIPIENTES 

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Excipientes tiene por finalidad: facilitar la administración del fármaco y protegerlo de su degradación. Estudios sobre incompatibilidad de los componentes de la formulación. El conocimiento de la física química permite predecir. Por ejemplo incompatibilidad de la función aldehído con grupos amina.

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Esteres básico. que varían su comportamiento en medio

 

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Revisar: Handbook if Pharmaceutical Excipients. Fcos, fácilmente hidrolizables vs excipientes hidratados,

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Reducida actividad conservante: emulsificantes, disolventes, viscosantes. Por ejem: parabenos,

hidroscopicos elevada humedad o con de equilibrio. Mayores problemas

acido de amonio sorbico cuaternario y sales forman complejos con polisorbato 80, PEG,

con: conservantes, antioxidantes, agentes

metilcelulosa, polivinilpirrolidoona y

elatina.

 

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Bisulfito sódico; (antio) se fija a dobles enlaces reacciona aldehidos ycon cetonas. Asimismo acido ascórbico con aminas. CMC, carragenina, alginatos forman complejos: procaina, clorfenamina, clorpromacina, neomicina y kanamicina.

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Tomar en ccuenta uenta impurezas: por ejem: 

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Sales ferricas de la bentonita o talco: catalizan la oxidación de fármacos como los corticosteroides.

Alteraciones de los excipientes por manipulaciones tecnológicas: Compresión de aspirina con fosfato dicalcico hidratado, acelera la hidrólisis del analgésico

 

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Se requieren mas estudios de investigación en productos biológicos. biológicos. Como realizar los estudios de compatibilidad.?

No Interacción

Fármac o

Excipiente recomenda o

Mezcla Excipient e

Interacció n ccf



Cromatograf Cromatografia ia de capa fina.  Análisis térmico diferencial.  Refractanci Refractanciaa difusa.

Excipient e alternativ o

si

Degrada ción

n o



 

Diffra Di raccci ción ón de ra os X X..

OTRAS PROPIEDADES 

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Densidad. Tamaño final de la dosificación. Problemas de desagregación y de llenado, la capacidad de flujo. Capacidad de flujo. Critico para polvos, cápsulas, comprimidos. Ángulos de reposo entre 25 y 45° inferiores mejor. Cristales aciculares, baja densidad, y cargas estáticas baja capacidad.  Mejor: pulverización, 

Capacidad de compresión. : Critico para comprimidos. 

Utilizar prensas compactos sin ,tendencia a la fractura. Comportamiento plástico (lactosa, fosfato dicálcico) y capacidad de fragmentación (celulosa microcristalina o granulación por vía humeda).