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http://www.kidney-international.org Y 2014 Sociedad Internacional de Nefrología
Los avances en la fisiopatología de la preeclampsia y lesiones relacionadas con los podocitos Iasmina M. Craici 1, Steven J. Wagner 1, Tracey L. Weissgerber 2, Joseph P. Grande 3 y Vesna D. Garovic 2 1División de Nefrología, Universidad de Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi, EE.UU.; 2División de Nefrología e Hipertensión, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, EE.UU. y 3Departamento de Medicina de Laboratorio y
Patología, Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, EE.UU.
La preeclampsia es un trastorno hipertensivo del embarazo específico que puede dar lugar a complicaciones maternas y fetales graves. Es una enfermedad multisistémica que es comúnmente, pero no siempre, acompañada por proteinuria. Su causa (s) siguen siendo desconocidos, y la entrega sigue siendo el único tratamiento definitivo. Se reconoce cada vez más que muchos procesos fisiopatológicos contribuyen a este síndrome, con diferentes vías de señalización que convergen en el punto de sistémica disfunción endotelial, la hipertensión y la proteinuria. Diferentes modelos animales de la preeclampsia han demostrado utilidad para aspectos específicos de la investigación pre-eclampsia, y ofrecer una visión de las posibilidades fisiopatología y el tratamiento. Las intervenciones terapéuticas que se dirigen específicamente a estas vías pueden optimizar la gestión de la preeclampsia y pueden mejorar los resultados maternos y fetales. Además, los recientes hallazgos con respecto a la placenta, endotelial, y la fisiopatología de podocitos en pre-eclampsia proporcionan posibilidades únicas y emocionantes para mejorar la precisión de diagnóstico. Nuevas evidencias sugieren que las pruebas de los podocitos urinario o sus marcadores puede facilitar la predicción y el diagnóstico de la preeclampsia. En esta revisión, se exploran las investigaciones recientes sobre la placenta, endotelial, y la fisiopatología de los podocitos. Asimismo, discutir nueva señalización y vías genéticas que pueden contribuir a la preeclampsia fisiopatología, las estrategias de cribado y de diagnóstico emergentes, y las posibles intervenciones dirigidas. Kidney International antelación publicación en línea 26 de febrero de 2014; doi: 2014; doi: 10.1038 / ki.2014.17 PALABRAS CLAVE: disfunción endotelial; placenta; podocyturia; preeclampsia
Correspondencia: Correspondencia: Vesna D. G arovic, División de Nefrología e H YPERTENsion, de la Clínica Mayo, 200 Primera Calle SW, Rochester, MN 55905, EE.UU..
Email:
[email protected] [email protected] Recibido el 25 de julio de 2013; 4 revisado de noviembre de 2013; aceptado 14 de noviembre de 2013
La preeclampsia, un trastorno hipertensivo única para el embarazo, sigue siendo una causa importante de morbilidad fetal 1 y materna y mortalidad en todo el mundo. mundo. A diferencia de otros trastornos hipertensivos del embarazo, la preeclampsia es una enfermedad sistémica con afectación multiorgánica, que es comúnmente, pero no siempre, ya sea acompañado por la aparición repentina o empeoramiento de la proteinuria preexistente. Se estima que el 5% de los embarazos no complicados de lo contrario se verá afectada por la preeclampsia, y que hasta el 25% de las mujeres embarazadas con hipertensión preexistente desarrollará superpuesta preeclampsia. Pre-eclampsia comúnmente se considera como uno de los trastornos del embarazo hipertensos, que cubren un espectro de presentaciones clínicas de la hipertensión crónica (es decir, la hipertensión se produce antes de las 20 semanas de gestación) hipertensión y gestacional (hipertensión que ocurre después de 20 semanas de gestación) a más formas graves, incluyendo pre-eclampsia, eclampsia (su forma convulsiva), y el síndrome de HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y bajo recuento de plaquetas). El fundamento para el tratamiento de estos trastornos como un continuo proviene de evidencia clínica que demuestra que la hipertensión ya sea crónica o Kidney International
gestacional puede progresar a la pre-eclampsia (comúnmente evidenciado por nueva aparición o empeoramiento de la proteinuria), mientras que la preeclampsia puede progresar a formas más graves, tales como eclampsia o síndrome de HELLP. Un enfoque alternativo considera que la preeclampsia como una entidad separada de la enfermedad. De cualquier manera, se reconoce que la preeclampsia es una enfermedad heterogénea. Los diferentes subtipos clínicos pueden reflejar 2 mecanismos patológicos subyacentes distintos. distintos. Por ejemplo, es común en la práctica clínica para subcategorizar pre-eclampsia tan pronto versus tardía (antes y después de 34 semanas de 3 4 gestación, respectivamente), respectivamente), y leves frente severa, severa, basado en la ausencia / presencia de hipertensión grave, definida como una presión arterial X160 / 110 mm Hg, deterioro / renal / neurológica cardiaca, o signos de HELLP. La evidencia reciente sugiere que las mujeres con preeclampsia temprana severa, que están en un riesgo particularmente alto de resultados adversos del embarazo, pueden tener un desequilibrio antiangiogénico más pronunciados que aquellos con fines de preeclampsia y 5 resultados más favorables. favorables. La investigación activa en este campo puede delinear los mecanismos de los subtipos de la preeclampsia, comúnmente conocida co mo la placenta contra la 6,7 preeclampsia materna, basado en sus etiologías y orígenes. orígenes.
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IM Craici et al .: fisiopatología Pre-eclampsia
patología renal en pre-eclampsia en forma de endotheliosis tiempo se ha reconocido y el riñón Manifesta-ciones de la pre-eclampsia formar la base para una vista 8 'nephrocentric' en la investigación y arenas clínicos . En contraste, la literatura obstétrica cuestiona la importancia de la lesión renal (como se demuestra por proteinuria) en el diagnóstico de la preeclampsia, lo que sugiere que una 9 subclase de 'no proteinúrica pre-eclampsia' debe añadirse , o que la detección de proteinuria no debe ser obligatorio para 10 un diagnóstico pre-eclampsia. Más recientemente, el Informe del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos Grupo de Trabajo sobre la hipertensión en el embarazo ha eliminado la dependencia del diagnóstico de preeclampsia 11 sobre la proteinuria. Además, proteinuria masiva (mayor de 5 g / 24 horas) ya no se considera como un signo de gravedad de la enfermedad. Sin embargo, similar a otras enfermedades renales, proteinuria en pre-eclampsia puede representar un marcador tardío de lesión renal. Nuestros datos recientes sugieren que podocyturia, es decir, la pérdida urinaria de células epiteliales glomerulares viables (podocitos), puede producirse antes de que las características clínicas de la pre-eclampsia, potencialmente representa un 12 marcador temprano de lesión renal de proteinuria . Estas
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La disfunción endotelial en la preeclampsia La predicción y el tratamiento de la preeclampsia es complicado por el hecho de que muchos procesos fisiopatológicos pueden contribuir a este síndrome. Estas vías causales se cree que convergen en el punto de la disfunción endotelial sistémica, lo que conduce a la hipertensión y proteinuria
Materno Genético DM
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resultados allanan el camino para futuros estudios de podocyturia en mujeres que cumplen con todos los criterios clínicos para el diagnóstico de preeclampsia, excepto la proteinuria. El principal objetivo de esta revisión es discutir teorías emergentes en relación con la fisiopatología de la preeclampsia, centrándose en las diferentes vías causales que se traducen en diferentes subtipos (fenotipos clínicos) de la preeclampsia; resaltar modelos animales que pueden avanzar en la comprensión de las funciones de los mecanismos específicos en pre-eclampsia; examinar la evidencia que indica que diferentes de señalización de caminos formas pueden converger en el punto de daño podocitos, que puede estar en el centro de la lesión renal y en última instancia conducir a la proteinuria emergentes; y discutir sus posibles implicaciones para el diagnóstico y manejo de la preeclampsia.
g
Años Parida d De fumar* Carrer a Obesidad
Ambiental exposición CO *
ERC autoinmune CTD vasculatura uterina • remodelación de la arteria espiral insuficiente • No se pudo adaptación vascular uterina para el embarazo
s o m is n a c e m y
hormonal s re o
hemodinámica, d ai d
y metabólica :
cambios en el embarazo
m
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Alta velocid ad el flujo de sangre
en intervellosa espacio
Placenta isquemia placentaria la lesión por isquemiareperfusión La liberación de nudos sincitiales ↑ La sensibilidad a la A
ot
II a p
↑ sFlt -1 oi si F
• ↑ AT1-AA • ↑ AT1-B2
↑ TNF-α, IL-6
heterodímeros
↓ PIGF, VEGF
↑ La endotelina -1
la participación de los órganos diana vasculatura periférica
Riñón
Hipertensión Disfunción endotélica
proteinuria; disfuncion renal
Hígado El síndrome HELLP
• capilar glomerular
• LFT anormal
• extravasación capilar
endotelio: endoteliosis
• rotura hepática
Cerebro Cerebral edema convulsione s
• Los podocitos: regulación a la • La activación plaquetaria • ↑ Coagulación
baja de proteínas específicas podocitos; Podocyturia
PRES
Figura 1 | Etiologías y fisiopatología de la preeclampsia. Varios diferentes vías de señalización pueden tener un papel, en última instancia, que convergen en el punto de sistémica disfunción endotelial, la hipertensión y la proteinuria. AT1-AA, autoanticuerpos frente a la angiotensina II tipo 1 receptor; heterodímeros AT1-B2, la angiotensina II tipo 1 receptor de bradiquinina de tipo 2 heterodímeros del receptor; CO, monóxido de carbono; ERC, crónica enfermedad renal; CTD, enfermedad del tejido conectivo; DM, la diabetes mellitus; HELLP, hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, bajo recuento de plaquetas; IL-6, interleucina 6; LFT, pruebas de función hepática; PlGF, factor de crecimiento placentario; PRES, el síndrome de encefalopatía reversible posterior; sFlt-1, similar a fms soluble de la tirosina quinasa 1; TNF un, factor de necrosis tumoral un; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular. * Reducción del riesgo de preeclampsia. 2
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IM Craici et al .: fisiopatología Pre-eclampsia
(Figura 1). El hecho de que la hipertensión resuelve rápidamente tras la extracción del feto y la placenta ha dado lugar a varias teorías que implican cambios estructurales y / o funcionales en la placenta en desarrollo como factores causantes de preeclampsia. hipoxia placentaria es frecuentemente vista como un evento temprano que pueden causar la producción placentaria de 13 factores solubles que conducen a la disfunción endotelial. Durante la última década, pre-eclampsia se ha asociado con niveles elevados de receptor soluble para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de origen placentario. Este receptor soluble, comúnmente conocida como soluble fms tirosina quinasa receptor-1 (sFlt-1), se puede unir y neutralizar VEGF y por lo tanto limitar la disponibilidad de VEGF libre para la angiogénesis fetal y placentario. Varios modelos de roedores simulan pre-eclampsia por exógena administración sFlt-1. En el modelo más directa, las inyecciones intra-peritoneal 14 sFlt-1 producen elevaciones a corto plazo de sFlt-1. En las horas posteriores a sFlt-1 de la inyección, los animales desarrollan hipertensión, proteinuria, y una alteración de la expresión de proteínas de podocitos, pero no se desarrollan endoteliosis glomerular, la lesión renal clásica de la preeclampsia. La administración de un vector adenoviral que codifica la sFlt-1 conduce a la exposición a largo plazo sFlt-1 en 15 ratas. Este modelo reproduce los resultados de la hipertensión, proteinuria y endotheliosis glomerular. Los niveles elevados de otro factor antiangiogénico, endoglina soluble (Seng), se han implicado posteriormente en la neutralización de la transformación del factor-b y el daño vascular resultante en la dieciséis preeclampsia y síndrome de HELLP. Estos factores antiangiogénicos comúnmente son vistos como el eslabón perdido entre la placentación anormal y el síndrome materno. Sin embargo, estos factores son probablemente una consecuencia, en lugar de la causa, de la isquemia placentaria en pre-eclampsia. Como tal, que probablemente tienen un papel importante en 'placentaria' pre-eclampsia, en el que la isquemia placentaria está presente, pero no en pre-eclampsia 'maternal', 7 que se produce en ausencia de isquemia placentaria, o en 17 posparto pre-eclampsia, que se produce después de la entrega, es decir, en ausencia de la placenta.
Placentaria preeclampsia pre-eclampsia placentario se caracteriza por el fracaso de las arterias espirales placentarios a perder sus capas musculoelastic, en última instancia conduce a la disminución 18,19 de la perfusión placentaria. adaptación Error de las arterias uterinas espirales que suministran la placenta puede 20 conducir a isquemia placentaria, e pisodios recurrentes de 21 isquemia y reperfusión, o el flujo sanguíneo de alta 21 velocidad que daña la placenta tejido velloso . En última instancia, la placenta dañado puede liberar uno o más factores en la circulación materna que causa la disfunción 20 endotelial sistémica. Varios modelos animales intentan emular a la adaptación incompleta de las arterias espirales maternas que irrigan la placenta. El modelo reducido la presión de perfusión uterina (RUPP) reduce quirúrgicamente flujo sanguíneo uterino por ligación parcial o completa de la aorta o de la arteria uterina (es). Una excelente revisión del modelo RUPP fue publicado
revisión 22 recientemente. El modelo RUPP causa hipertensión y proteinuria, pero no endotheliosis glomerular; por lo tanto, puede que no sea un buen
modelo para estudiar la fisiopatología renal en la preeclampsia. Sin embargo, el modelo RUPP ha demostrado ser valiosa para el estudio de los efectos, en lugar de las causas, de la isquemia feto-placentaria. Los niveles elevados de factor de necrosis tumoral a (TNFa), interleucina (IL) -6, autoanticuerpos del receptor de tipo I de la angiotensina II (AT1-AA), el potente vasoconstrictor endotelina-1, sFlt-1, y Seng reportados en pre-eclampsia también se 23,24 observan en el modelo RUPP . El modelo de isquemia útero-placentaria babuino es similar al modelo de rata RUPP, pero resulta en isquemia 25 más específica útero-placentaria. Esta técnica consiste en la angiografía de la arteria uterina seguido de la ligadura de la arteria uterina unilateral. En comparación con los animales de simulación, embarazadas babuinos isquemia útero placentaria muestran clínicamente hipertensión significativa y proteinuria, con biopsias renales que muestra endoteliosis similar a la pre-eclampsia humano. De los modelos animales, el modelo de isquemia útero-placentaria babuino puede parecerse más estrechamente a la condición humana. Cómo siempre, las complejidades inherentes al uso de primates no humanos en la investigación limitan su disponibilidad. Al 26 igual que en el modelo Rupp , los niveles de sFlt-1 están elevados en este modelo, lo que indica que son una consecuencia, en lugar de la causa, de la isquemia placentaria.
Materna preeclampsia
produce en mujeres con disfunción vascular antes del embarazo (com-comúnmente debido a la hipertensión, la diabetes o la obesidad), en los que el embarazo actúa como una prueba de esfuerzo fisiológico que exacerba preexistentes disfunción endotelial. Este materna en comparación con la clasificación preeclampsia placentaria es algo artificial y simplista, ya que ambos procesos tienen 6 probablemente un papel, pero con contribuciones variables . La placenta frente forma materna se interpreta cada vez más en el contexto de la temprana versus tardía pre-eclampsia, como pobre placentación, el sustrato patológico para la restricción del crecimiento fetal, ocurre comúnmente con 27 enfermedad temprana, que, en comparación con fines de pre-eclampsia, se caracteriza por diferentes marcadores bioquímicos, heredabilidad, y los resultados del embarazo 3 peor . Además, las complicaciones maternas particularmente graves se han asociado con pre-eclampsia posparto, que se 17 produce en el 6% de todos los embarazos pre-eclampsia , y hasta en el 30% de los embarazos complicados por el 28 síndrome de HELLP. Independientemente de los orígenes / etiologías de los insultos iniciales, la disfunción endotelial sistémica parece ser el punto de convergencia de diferentes vías causales, en última instancia conduce a las características clínicas cardinales de la pre-eclampsia.
Los estudios genéticos Los estudios genéticos de pre-eclampsia sugieren heredabilidad de esta condición, pero no han identificado consistentemente las variantes genéticas responsa-sible utilizando cualquiera de los genes candidato o enfoques de 29 exploración del genoma. La discusión que sigue presenta los últimos estudios genéticos.
Maternal pre-eclampsia no está asociado con la placentación anormal y disminución de la perfusión. Esta forma se Kidney International
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revisión vía de señalización Notch La vía de Notch se compone de cuatro receptores Notch y 30 cinco ligandos Notch. La activación transcripcional de los genes Notch de orientación conduce a la proliferación, diferenciación y programas apoptóticos, todos los cuales son esenciales para la placentación adecuada. Los estudios en animales han demostrado que la señalización Notch anormal puede conducir a la invasión 31anormal característica citotrofoblasto de la preeclampsia . 33 datos clínicos preliminares apoyan el papel de la alteración de la señalización de Notch en la preeclampsia y la placentación anormal. expresión de la proteína Notch se disminuye en el tejido de la placenta pre-eclampsia en 34,35 comparación con los controles sanos . VEGF induce la 36 expresión deNotch 1 y su ligando, lo que sugiere que la disminución de la señalización de Notch en la pre-eclampsia puede ser una consecuencia de VEGF baja regulación en tejido placentario.
caja storkhead factor de transcripción 1 (STOX1) Estudios recientes sugieren que este factor de transcripción puede contribuir a la placentación anómala en la preeclampsia. En un estudio holandés de las familias con dos o más hermanas afligidos con la preeclampsia, una mutación específica de STOX1, Y153H, fue identificado en pacientes 37 con preeclampsia, aunque con penetrancia incompleta . Si bien estos resultados no fueron repli-cado en estudios más 38,39 amplios, un estudio reciente en animales apoyó la posible participación de STOX1en la pre-eclampsia. Los ratones transgénicos que sobreexpresan humana STOX1 hipertensión desarrollada, proteinuria, y niveles elevados de 40 sFlt-1 y Seng. Aunque la histología renal es similar a la observada en pre-eclampsia, hipertensión comienza antes de la formación de la placenta, lo que sugiere que la fisiopatología puede ser diferente de la observada en la enfermedad humana. Estos datos indican que STOX1 puede contribuir a algunos casos de pre-eclampsia, pero es poco probable que sea una causa común de la enfermedad.
Los estudios epigenéticos Altered metilación del ADN contribuye al control de la 41 tolerancia proliferativa, invasiva, y inmune en onco-génesis, un proceso de enfermedad con muchos paralelismos con el embarazo normal. Estas condiciones comparten el objetivo común de proporcionar un suministro de nutrientes y la tolerancia inmune a un tumor o crecimiento del feto, respectivamente. Aunque se estudian los mecanismos epigenéticos en la patología tumoral, se sabe poco sobre el papel de la metilación del ADN en la mediación de las adaptaciones maternas cruciales para el embarazo normal. Recientemente hemos demostrado que el embarazo temprano normal (o20 Gesta-cionales semanas) es un estado transitorio de cambio 42 epigenético que favorece la hipometilación. Este proceso puede verse afectada en la pre-eclampsia. los perfiles de metilación de todo el genoma en el ADN de leucocitos maternal en el momento de la entrega muestran más metilación en mujeres con pre-eclampsia en comparación con controles 43 emparejados con embarazos no complicados. Las investigaciones futuras deberían examinar si las diferencias en la
IM Craici et al .: fisiopatología Pre-eclampsia metilación contri-buir a las expresiones diferenciales de marcadores que se asocian con la preeclampsia. Nuevos biomarcadores y las vías
en la preeclampsia también podría ser identificado por las diferencias en la metilación.
La desregulación de la angiogénesis Durante la última década, la vía de recepción de la mayor atención implica el desequilibrio entre el VEGF proangiogénico y factor de crecimiento placentario (PlGF), y la sFlt-1 anti-angiogénico y Seng. La producción excesiva de anti-angiogénico sFlt-1 y Seng reduce la biodisponibilidad de pro-angiogénico PlGF y VEGF. Aunque se ha reducido la señalización de VEGF es central a la hipótesis de sFlt-1, varias líneas de evidencia sugieren que esto puede ser insuficiente para provocar la hipertensión y la proteinuria cuando PlGF está presente. ratas embarazadas desarrollan hipertensión y proteinuria siguiente expresión adeno-viral de sFlt-1, pero no sFlk-1 (un receptor de VEGF tipo 2, que sólo 15 se une VEGF). En contraste, la expresión adenoviral de ambos sFlt-1 o sFlk-1 causa la hipertensión y la proteinuria en ratas no embarazadas, que tienen concentraciones muy 15 bajas de PlGF. En el lado clínico, se reportaron mayores presiones de sangre al comienzo del embarazo y más partos prematuros en mujeres con preeclampsia y baja PIGF a partir de 15 semanas de gestación a término, en comparación con las mujeres con preeclampsia y PIGF normal o alta a partir 2 de 15 semanas de gestación a término . Esto sugiere que la baja frente a los niveles normales / altos de PIGF pueden 2 apuntalar dos subtipos clínicos diferentes de pre-eclampsia . Algunos investigadores han sugerido que la redefinición de la preeclampsia mediante el uso de biomarcadores derivados 4
de la placenta, que vinculan la patología placentaria (placentación anormal) al deterioro de la angio-génesis (bajos niveles de PlGF) y el fenotipo clínico posterior (temprano, 6 preeclampsia grave). Aunque esta clasificación puede mejorar la fiabilidad y reproducibilidad de las evaluaciones de resultado en la preeclampsia, una aplicación más amplia es críticamente dependiente de futuros estudios para establecer las relaciones causa-efecto entre estos eventos. También se necesita una mejor entender-ción de las complejas interacciones entre factores antiangiogénicos y pro-angiogénicos en los embarazos normales y preeclampsia, pero, en la actualidad, puede verse obstaculizado por las limitaciones analíticas de ensayos de marcadores 44 angiogénicos actuales.
implicaciones terapéuticas En los seres humanos, sFlt-1 puede contribuir directamente a la patogénesis de la preeclampsia. Su eliminación por aféresis se asocia con la hipertensión reducida y proteinuria 45 en mujeres con preeclampsia. Sin embargo, las columnas de dextrano utilizados para aféresis eliminar muchas sustancias de la circulación; Por lo tanto, no está claro si sFlt1 era el agente causal. Otros mecanismos hipotéticos para aumentar la sFlt-1 en la preeclampsia incluyen la desregulación de la cistationina 46 g-Lyse (CSE). expresión CSE placentario se reduce en la preeclampsia, lo que lleva a la reducción de los niveles plasmáticos de la gaseosa sulfuro de hidrógeno vasodilatador 46 pro-angiogénico (H2S). La vía de CSE / H2S puede servir como otro objetivo terapéutico, en espera de estudios adicionales para dilucidar sus mecanismos de protección y biodisponibilidad. Kidney International
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IM Craici et al .: fisiopatología Pre-eclampsia
intravascular compartimiento
VEGF
PlGF
La acetilcolina
sFlt-1 receptores
bradicinina
VEGF Receptor
PEPITA2
GRAM OqPAG
+
SOCI EDA D ANÓ NIMA +
IP3 +
endotelial celda
ER
VEGF-R2
+
Akt
TROZO DE CUERO
+ ++ ↑ Ca
+
+ PO 4 -
eNOS +
Arg ↑ GMPc
liso vascular celula muscular
NO +
Relajación
Figura 2 | Regulación de la síntesis de óxido nítrico (NO). Lado izquierdo: dependiente del calcio, mediada por la acetilcolina y la bradiquinina. Lado derecho: independiente de calcio, estimulada por factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En pre-eclampsia, niveles elevados de soluble de la tirosina quinasa de tipo fms 1 (sFlt-1) pueden actuar como un señuelo nonsignaling, interfiriendo así con VEGF dependiente de la fosforilación / estimulación de la NOS endotelial (eNOS). Akt, la proteína quinasa B; Arg, arginina; cGMP, monofosfato de guanosina cíclico; DAG, diacilglicerol; ER, retículo endoplásmico; GRAMOq-P, fosforilada Gqproteína; IP3, Trifosfato de inositol; PEPITA2, Bifosfato de fosfatidilinositol; PLC, fosfolipasa C. heterodimerización entre el receptor AT1 y el B2-receptor para el depresor, bradiquinina. Los medie AT1-B2heterodímero mayor capacidad de respuesta a la angiotensina Mediadores de la disfunción endotelial en la II, y también confiere resistencia a la inactivación del preeclampsia 52 receptor AT1 por especies reactivas del oxígeno . La presión arterial disminuye en el embarazo normal debido a la vasodilatación periférica generalizada. Esta disminución en la resistencia vascular peri-pheral es multifactorial. Los factores que contribuyen incluyen un aumento de la 47 resistencia a la angiotensina II y un aumento de la relación entre la prostaciclina vasodilatadora y tromboxano vasoconstrictora, y la activación de óxido nítrico (NO), un potente vasodilatador que media la relajación dependiente del endotelio (Figura 2). Un desequilibrio entre prostaciclina y tromboxano, en favor de este último, deja las actividades de la vasoconstricción y agregación plaquetaria de tromboxano 48 sin oposición. Esta última observación condujo a la hipótesis de que la aspirina podría prevenir la 49 preeclampsia. Aunque los ensayos clínicos informaron resultados contradictorios, un meta-análisis de 59 ensayos que incluían 37,560 mujeres encontró que dosis bajas de aspirina redujo el riesgo absoluto de pre-eclampsia en las mujeres que estaban en alto riesgo y concluyó que se requieren estudios futuros para evaluar la que las mujeres son más probabilidades de beneficiarse y el momento óptimo y la 50 dosificación de la terapia. Existen varios mecanismos potenciales de aumento de la reactividad a la angiotensina II en pre-eclampsia. Estos incluyen la presencia de autoanticuerpos agonistas para 51 receptores de tipo 1 de angiotensina II (AT1) , y la
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La discusión que sigue no pretende presentar las complejas interacciones entre una miríada de vasoactivos53 topo cules que puede tener un papel en la pre-eclampsia , sino más bien para discutir más descubrimientos recientes y sus posibles funciones en la identificación de nuevas dianas terapéuticas.
hemo oxigenasa y monóxido de carbono heme oxigenasa (HO) convierte hemo para la biliverdina en un proceso que libera monóxido de carbono (CO). biliverdina reductasa convierte entonces rápidamente biliverdina en bilirrubina. Tanto biliverdina y bilirrubina son potentes antioxidantes, y CO también pueden tener efectos beneficiosos. HO actividad parece ser 54,55
crucial para el desarrollo vascular placentaria adecuada . ratones HO-1 knockout muestran placentación anormal, restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), y muerte fetal. administración Heme produce un fenotipo similar en ratones de tipo salvaje. Kidney International
Curiosamente, CO inhalado invierte estos efectos adversos . Un estudio de las mujeres no fumadoras durante la gestación tardía (431 semanas) demostró que las mujeres con pre-eclampsia, en comparación con los que no, han reducido significativamente los niveles de CO telerrespiratorias, lo que indica una actividad 57
reducida HO-1.
Los estudios demuestran la protección dependiente de la dosis contra la pre-eclampsia para las mujeres que residen en 58 zonas con mayor CO ambiente. Estos datos de observación son apoyados por in vitro estudios, donde CO protege explantes vellosos placentarios contra lesión / reoxigenación hipoxia a 59 través de mecanismos antiapoptóticos. Las células humanas endoteliales de vena umbilical (HUVEC) tratados con menos fosforilación de la tirosina, mediada por VEGF-E-sFlt-1 probablemente a través de la disminución CO liberadora de 60 molécula-2 (CORM-2) la liberación de VEGFR-2. Los resultados de estos
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estudios proporcionan un mecanismo para el efecto protector observado de exposición al CO en el riesgo de preeclampsia.
Óxido nítrico Un potente vasodilatador que media la relajación dependiente del endotelio, el NO se ha relacionado con la disfunción 61 endotelial en la preeclampsia. Como NO está regulada por 62 VEGF, se hipo-thesized que regulación por disminución de VEGF en el embarazo puede dar lugar a un aumento subóptima en NO y endotelial dys-función en pre-eclampsia (Figura 2). Sin embargo, concer-ción de datos de producción de NO en la preeclampsia han sido contradictorios. Los investigadores han 63 64 sesenta y cinco informado inferior , sin alterar , y más alto la producción en comparación con los controles normales, incluso después de controlar para la dieta, medicamentos, y la excreción urinaria que puede afectar a los niveles de nitrato en suero. Parece que reduce la biodisponibilidad de NO, en lugar de cambios en los niveles absolutos de NO, puede alterar la función endotelial. los niveles intracelulares elevados de NO y superóxido reaccionan para producir un exceso de peroxinitrato, la presencia de lo que se confirma por la formación de nitrotirosina. resultados disfunción endotelial de las capacidades reducidas de proteínas específicas a someterse a la fosforilación de tirosina una vez tirosina nitra-ción inducida peroxinitrato-se 66 ha completado. Varios estudios han observado niveles elevados de peroxinitrato en la pre-eclampsia, tal como se mide 67,68 por la formación de nitro-tirosina. NO induce vasodilatación, no sólo a través de su efecto directo sobre las células endoteliales, pero también mediante la inhibición de los 69 70 vasoconstrictores potentes endotelina-1 y el tromboxano, y mediante la estimulación de la producción de prostaciclina un 71 vaso-dilatador . Sobre la base de estas observaciones, algunos autores han sugerido que todos los aspectos de la fisiopatología de la preeclampsia se relacionan con los efectos combinados de una deficiencia relativa de NO, junto con un exceso de 61 peroxinitrato.
implicaciones terapéuticas CO, NO y H2S pertenecen a la categoría de pequeñas moléculas generadas endógenamente, gasotransmitters. Estas moléculas están emergiendo como agentes terapéuticos potenciales para varias entidades de la enfermedad, incluyendo la enfermedad cardiovascular y la preeclampsia. El uso terapéutico de gas CO y la molécula de la liberación de CO-se estudió en modelos animales preclínicos, lo que demuestra propiedades anti-inflamatorias, efectos protectores cardiovasculares, y de conservación superior de órganos para trasplante en comparación con los procedimientos de 72 almacenamiento en frío. En la actualidad, el uso de gasotransmitters en la práctica clínica está limitado por su inestabilidad, las toxicidades potenciales, y la falta de sistemas de suministro apropiados.
MATERNA innata y la respuesta inmune adaptativa en la preeclampsia La preeclampsia ha sido considerado como un síndrome inmune mediada. mujeres pre-eclampsia muestran citoquinas inflamatorias elevadas y autoanticuerpos. Los
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autoanticuerpos contra el receptor AT1 (AT1-AA) están presentes en la preeclampsia y pueden contribuir a la 51 hipertensión. AT1-AA se unen y activan los receptores AT1 en células vasculares; su unión puede ser
bloqueados por bloqueadores de los receptores AT1, tales como losartan. La hipertensión en ratas RUPP se asocia con elevada AT1-AA; por lo tanto, la isquemia placentaria puede 73 ser un estímulo importante para la producción de AT1-AA . infusión AT1-AA en ratas embarazadas induce hipertensión y mitiga deteriorados respuestas vasodilatadoras a 74 acetilcolina en arterias interlobulares renales. Además, la evidencia reciente sugiere que los elementos de la inmunidad innata, tales como TNFa y la interleucina 6 (IL-6), pueden inducir un síndrome pre-eclampsia a través de la generación 73,75 de AT1-AA, y que la activación de receptores de tipo Toll, también participan en la inmunidad innata, puede 76 provocar un síndrome pre-eclampsia-como en ratas. Se necesitan estudios adicionales para determinar la función exacta de AT1-AA en la fisiopatología de la preeclampsia y para explorar receptores de tipo toll como posibles dianas terapéuticas.
Fisiopatología de podocitos en la preeclampsia La proteinuria es el sello de la preeclampsia que las diferentiates de otros trastornos hipertensivos del preg-Nancy, a pesar de la controversia en torno a su utilidad en el diagnóstico de preeclampsia. La proteinuria se piensa que es debido a endoteliales hinchazón celular y la alteración de fenestras. En los últimos seis años, nuestra investigación se ha centrado en trastornos de podocitos y proteínas-podocitos específica (como la nefrina, sinaptopodina, podocina y Podocalyxin), y su papel en el mecanismo (s) de la proteinuria en la preeclampsia.
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Los estudios de tejido humano muestran que las expresiones de proteínas-podocitos específica se ven gravemente afectados por la pre-eclampsia. Un estudio que compara secciones renales de mujeres con preeclampsia, en comparación con los de las mujeres, ya sea con embarazos hipertensos normotensos o crónicas, informó expresiones de pro-teins podocitos-asociados, nefrina, glomerular proteína epitelial 1, GLEPP-1, y ezrin en redujo sus secciones de 77 tejidos renales. Disminución de expresiones glomerulares de nefrina y sinaptopodina se observaron en secciones de tejido renal de mujeres que murieron a causa de la preeclampsia en comparación con los de las mujeres con 78 embarazos normales que murieron por otras causas . Podocina expresión, sin embargo, era relativamente sin cambios. El grado de podocitos dys-función requerida para tales cambios marcados en la nefrina y sinaptopodina expresiones se podría esperar para causar cambios en múltiples otras proteínas importantes para la inte-grity de la barrera de filtración glomerular y, eventualmente, la unión de podocitos. La detección de productos de podocitos y podocitos en vivo en la orina (podocyturia) sugiere que la patología de podocitos es más grave de lo que podría deducirse de los estudios de biopsia renal. Varios métodos han sido desarrollados para detectar productos de podocitos 79-88 urinario. El cultivo de los podocitos urinario aumenta la especificidad mediante la eliminación de las células muertas y no específicos, pero es difícil y consume mucho tiempo. técnicas Cytospin, mientras más rápido y posiblemente más susceptibles de automatización, sufren de baja sensibilidad y especificidad debido a la gran cantidad de restos celulares. Técnicas más sensibles usando reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa (RT-PCR) Kidney International
revisión
IM Craici et al .: fisiopatología Pre-eclampsia
Tabla 1 | Los estudios de podocyturia y marcadores podocitos urinario en pre-eclampsia Muestra
autor y
Los grupos de estudio EDUCACI N Garovic et al. 79 15 FÍSICA año
(2007)
di ec is éi s NL
Aita et al.80
11 FÍSICA
(2009)
45 NL
EDUCACI N
Puntos de tiempo) o24 h antes de la entrega
35 semanas 4 días publicar 1 mes después de la
preparación la cultura de los podocitos
Cytospin
la detección de podocitos método
resultados
SI para podocina, nefrina,
Podocina tinción presente en 15/15 PE y
Podocalyxin, y sinaptopodina
ausente en 16/16 NL Otros 3 menos sensible y específica
SI para Podocalyxin
Podocyturia a las 35 semanas y 4 días post
en el PE Casi ningún podocyturia a 1 mes después de la entrega 9 de 45 controles mostraron podocyturia 4 días
fijar una entrega Correlación entre podocyturia y BP,
Zhao et al.81 16 PE severa (2011) 3 PE leve 7 NL 7 NP con nefrótico síndrome EDUCACI N 29 FÍSICA 9 GHTN y HTN
Jim et al.82
(2012)
25 NL
Facca et al.
EDUCACI N
84
Kelder et al. (2012) 85
Wang et al.
(2012)
EDUCACI N
5 GHTN
34 NL
SI para sinaptopodina de 9 (33%) con HTN, y 0 de 9 NL Sensibilidad ¼ 38%, especificidad 70% ¼
3er trimestre
Cytospin
SI para nefrina
31 a 36 semanas gestación
centrifugación de la orina RT-PCR para nefrina, ción ARN TRIzol podocina, VEGF aislamiento
Podocyturia en 11 de 29 (38%) de PE, 3
3er trimestre
ELISA de congelado sobrenadante de la orina
8 NL Chen et al.86
o1 semana antes
(2013)
14 GHTN
entrega
43 PE severa 30 NL
ELISA para nefrina, Podocalyxin, segundoig-h3, y VEGF
EDUCACI N 14 FÍSICA
Son et al.87
y síndrome nefrótico
Cytospin
6 HTN
13 NL
Podocyturia presente en todos los casos de preeclampsia severa
o24 h antes de la entrega
12 notario público
EDUCACI N 20 FÍSICA
SI para nefrina
casos de PE
14 FÍSICA 35 FÍSICA
pero no proteinuria
Podocyturia ausente en toda NL y los 3 leves
9 NL
83
(2012)
3er trimestre
la cultura de los podocitos
o24 h antes de la entrega
para vs. NL 9,3 ± 16,8 para PE (P ¼ 0,212) mRNA elevada para nefrina, podocina, VEGF
en PE en comparación con NL y NP
correlaci n positiva entre la nefrina y ARNm de VEGF en PE (r ¼ 0,82, Po0.0001) Urinaria nefrina, Podocalyxin, y segundoig-h3
niveles aumentan en PE Urinario segundolos niveles de H3-Ig se correlacionan con los niveles de
nefrina y Podocalyxin
Cytospin
SI para Podocalyxin
ELISA de congelado
Número de podocitos fue mayor en PE en comparación con GHTN (Po0.05) y NL (Po0.001)
ELISA para nefrina
La orina nefrina mayor en PE grave que
sobrenadante de la orina
(2013)
número total media de los podocitos 0,9 ± 1,6
en NL nefrina orina se correlacionó con la proteinuria,
PA diastólica y disfunción renal EDUCACI N Craici et al.12 15 FÍSICA (2013)
15 GHTN 44 NL
Late segundo trimestre (mediana de 27 semanas)
la cultura de los podocitos
SI para podocina
Podocyturia presente en 15/15 PE, ausente en
15/15 GHTN, y ausente en 44/44 NL Podocyturia en el segundo trimestre era más sensible y específico para PE más tarde de
EDUCACI N
Garovic et al. 88 13 FÍSICA
(2013)
6 PE / HELLP
o24 h antes de la entrega
La digestión con tripsina LC-MS / MS del urinario
cualquier combinación de factores angiogénicos Podocina específica signifi- péptido tríptico cativamente mayor en PE / HELLP compararon
4 NL
sedimento
con NL
Abreviaturas: BP, la presión arterial; GHTN, hipertensión gestacional; HELLP, hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, bajo recuento de plaquetas; HTN, la hipertensión; IF, inmunofluorescencia; LC-MS / MS, cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas tándem; NL, embarazo normal; NP, no embarazadas; PE, pre-eclampsia; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; segundoig-H3, factor de crecimiento transformante segundoproteína inducida.
y espectrometría de masas permanecen en desarrollo. Los estudios que utilizan estos métodos se describen a continuación y se resumen en Mesa 1. El uso de la tinción para podocina para detectar los podocitos en vivo, hemos demostrado una sensibilidad del 100% y una especificidad en el diagnóstico de preeclampsia 79 en el momento de la entrega. Sinaptopodina, nefrina, y Podocalyxin eran también marcadores útiles para podocitos urinario, pero carecía de la sensibilidad y especificidad en comparación con podocina. Esto está de acuerdo con los estudios de autopsias muestran que la expresión podocina se conserva en los podocitos de pacientes con preeclampsia en 78 comparación con la nefrina y sinaptopodina . Podocyturia aparece antes del comienzo de la proteinuria, y el número de podocitos posiKidney International
tivamente se correlaciona con el grado de proteinuria, lo que sugiere una relación causa-efecto entre la pérdida permanente 12 de podocitos y la aparición y gravedad de la proteinuria , es decir, que estos son mecánicamente relacionada. Varias líneas de evidencia apoyan las asociaciones entre los factores dysregulated pro-angiogénicos, la hipertensión y lesiones podocitos. Más convincente es la observación de que el bevacizumab, un anticuerpo anti-VEGF que disminuye la señalización de VEGF de una manera similar a la sFlt-1, hace que la hipertensión y la proteinuria en los individuos no embarazadas. hallazgos renales en los pacientes tratados con 89 bevacizumab, endotheliosis y microangiopatía trombótica, son similares a los encontrados en la preeclampsia y su forma severa, síndrome de HELLP.
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revisión
Podocyturia se observa también en pacientes tratados con bevacizumab, aunque menos consistente que con pre90,91 eclampsia. La utilidad de podocyturia para el d iagnóstico precoz de la preeclampsia sigue siendo un tema de investigación activa. Otros grupos han confirmado que podocyturia es específico para el diagnóstico de la pre-eclampsia, utilizando tanto 80,81 Podocalyxin y tinción nefrina. Un estudio reciente utilizando sinaptopodina tinción de cytospins urinarios en duda la utilidad de esta tecnología-nique, la búsqueda de la sensibilidad sólo el 38% y el 70% de especificidad para el 82 diagnóstico de preeclampsia. La investigación anterior indica, sin embargo, que sinaptopodina es un marcador de podocitos intactos, bien diferenciados, y que su expresión 92,93 puede ser alterado en las enfermedades proteinúricos. sedimentos urinarios obtenidos de técnicas de citospina también están contaminados con desechos celulares y no celular no específica que puede afectar significativamente las características de rendimiento 83,94 de la prueba. sensibilidad y especificidad reducida en este caso puede, por lo tanto, ser el resultado de los aspectos técnicos de detección de podocitos en lugar de la presencia real o ausencia de podocyturia.
Nuevos métodos para la detección de los podocitos urinario y sus productos también pueden resultar útiles para el diagnóstico precoz de la preeclampsia. La espectrometría de masas y RT-PCR ofrecen técnicas normalizadas y reproducibles para la detección de productos de 84,88 podocitos. Estos métodos son independiente del operador y altamente reproducible, y pueden facilitar estudios a gran escala que determinarán la utilidad clínica de podocyturia en poblaciones de pacientes más grandes que son más ampliamente representativo de mujeres embarazadas. preguntas clínicas críticos que siguen sin respuesta incluyen la capacidad de podocyturia para diferenciar entre la preeclampsia, otras complicaciones del embarazo (como la diabetes mellitus gestacional), y otras enfermedades proteinúricos que, o bien son anteriores embarazo o producirse durante el embarazo.
La endotelina-1: una posible vía final común para la disfunción endotelial y podocitos Los datos recientes sugieren que la endotelina-1, uno de los vasoconstrictores más potentes humanos, puede actuar a través del tipo de endotelina A (ETA) receptor para proporcionar un puente entre la isquemia placentaria y los signos clínicos de pre-eclampsia, hipertensión y daño podocitos / proteinuria. La endotelina-1 puede actuar tanto de una manera autocrina o paracrina; Por lo tanto, los niveles sistémicos no reflejan necesariamente la expresión del tejido local o efectos. La endotelina-1 media la hipertensión en ratas preñadas después de la infusión de cualquiera de 73 95 TNFa o AT1-AA, mientras que el antagonismo del receptor ETA tiene resultado en la mejora de la presión arterial en modelos 96,97 animales de pre-eclampsia, tanto en el RUPP y modelos de ratón 98 de adenoviral sFlt-1 sobreexpresión. Con respecto a los podocitos, hay una fuerte in vitroevidencia que apoya el papel
IM Craici et al .: fisiopatología Pre-eclampsia
de la endotelina-1 en la disfunción de podocitos y proteinuria posteriores. sueros pre-eclampsia no son directamente tóxicos para los podocitos cultivadas. Sin embargo, las células endoteliales expuestas a sueros de mujeres con preeclampsia producen compuestos que alteran la nefrina expresión y causan nefrina extracelular
99 la escisión en los podocitos cultivadas . Estos efectos pueden ser replicados con la endotelina-1 purificada, y se evita por ETA bloqueo. Estos hallazgos sugieren que los sueros pre-eclampsia inducir proteinuria al afectar el endotelio capilar glomerular, y que la endotelina-1 pueden causar disfunción podocitos a través del receptor ETA. Esto se ve apoyado por tanto en vivo y in vitro estudios que indican que (i) endo-Genous endotelina contribuye a glomeruloesclerosis y proteinuria, ya que estos cambios son reversibles por la endotelina-1 inhibición, y (ii) la apoptosis de podocitos y el daño estructural, inducida por aminoglicósido puromicina, se pueden reducir mediante el 100 bloqueo de los receptores de endotelina.
implicaciones terapéuticas Podocyturia se ha demostrado que disminuye con el control de la presión arterial y la modulación del sistema reninaangiotensina-aldosterona, por cualquiera de dis-órdenes convertidora de la angiotensina inhibidores de la enzima o antagonistas del receptor de la angiotensina II en 101 proteinúrica, tales como nefropatía por IgA , y en modelos 102 animales de la enfermedad proteinúrica progresiva . En el embarazo, ambos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II están contraindicados. Como el desprendimiento de podocitos en pre-eclampsia puede representar un evento final donde diferentes vías dysregulated convergen, los estudios futuros se centra en el mecanismo (s) de lesiones de podocitos y desprendimiento puede identificar nuevas dianas terapéuticas. Con respecto a la endotelina como una posible diana terapéutica, los estudios en animales demuestran malformaciones fetales tanto en 103 ratones knockout del receptor de ETA y con el bloqueo 8
104 del receptor ETA. Puede haber seguro 'ventanas' para el uso de ETA bloqueo a mediados y finales de la gestación, donde prolongar el embarazo, incluso para un par de semanas 104 podría reducir la morbilidad y la mortalidad fetal. Se necesita investigación adicional para determinar si el bloqueo ETA materna en la gestación tardía podría ser segura y eficaz, sobre todo en vista de los estudios clínicos recientes que muestran una mejora significativa de la proteinuria en la nefropatía diabética, pero aumentando las preocupaciones de seguridad debido a un aumento del riesgo de eventos 105 cardiovasculares.
Preeclampsia, podocitos enfermedad renal crónica
LESIONES
Y
FUTURO
La
Además de su potencial utilidad de diagnóstico, el daño de podocitos y derramamiento puede afectar años de la función renal después de embarazos pre-eclampsia. Los estudios clínicos apoyan que las mujeres con antecedentes de preeclampsia tienen un mayor riesgo futuro de albuminuria, enfermedad renal crónica, y 106-110 enfermedad renal en etapa terminal. No está claro si esta asociación ción es independiente de los factores de riesgo que pueden ser comunes a la pre-eclampsia y la enfermedad renal (Figura 3). En un modelo de ratón de agotamiento de podocitos 111 selectiva usando toxina de la difteria , un solo episodio de lesiones podocitos dio lugar a la desestabilización glomerular y pérdida de podocitos persistente. Podocyturia se observa en pacientes con esclerosis glomerular focal y segmentaria 112 (GEFS), el cual, a su vez, ha sido identificado como una lesión histopatológica dominante en las biopsias renales de mujeres con proteinuria persistente después de la preeclampsia
Kidney International
revisión
IM Craici et al .: fisiopatología Pre-eclampsia
que las terapias que actúan sobre una vía en particular sólo será eficaz en pacientes con aberraciones en la que la vía particular. La investigación sobre la prevención y el tratamiento de la preeclampsia debe tampoco
Hipertensión Enfermedad renal
Inflamación Estrésoxidativo
coagulopatía
El embarazo
La preeclampsia
metabólico y
proteinuria
cambios vasculares
Podocyturia
ERC futuro y ESRD
Figura 3 | Los posibles mecanismos de la asociación entre la preeclampsia y la enfermedad renal futuro. CKD, enfermedad renal crónica; ESRD, enfermedad renal en etapa terminal. 113 embarazos. Tomados en conjunto, estos datos plantean una hipótesis comprobable que las mujeres con embarazos con preeclampsia y posparto persistente proteinuria pueden tener una lesión subyacente de la GFS caracterizadas por la pérdida de podocitos en curso, lo que puede contribuir a un mayor riesgo de proteinuria, enfermedad renal crónica, y finales estadio de la enfermedad renal en el futuro. Sin embargo, la relación causa-efecto entre podocy-turia y GEFS necesita ser confirmado en estudios longitudinales diseñados apropiadamente. Con respecto a los futuros estudios de los mecanismos de la lesión renal más adelante en la vida, estos pueden estar limitadas por el hecho de que los seres humanos son la única especie conocida de sufrir preeclampsia espontánea. Aunque muchos modelos animales han sido desarrollados para el estudio de este trastorno, endoteliosis renal, considera específico para la pre-eclampsia, está ausente en la mayoría de ellos. Dos modelos de ratón recientemente reportados pueden ser útiles para estos estudios. Uno es un metalloproteinase-9 (MMP9) null modelo de ratón de la matriz: los ratones embarazadas MMP9 nulo que llevan null embriones exhiben características clínicas de la pre-eclampsia, incluyendo un porcentaje reducido de glomérulos con 114 capilares abiertos (es decir, endoteliosis glomerular) . El segundo modelo utiliza IL-10 / ratones inyectados con 100 ml de sueros de mujeres con preeclampsia. Ellos desarrollaron presión arterial elevada, proteinuria, restricción del crecimiento intrauterino, endoteliosis glomerular, los niveles de sFlt-1 y Seng, y la patología de la arteria espiral 115 aumentó. Estos cambios estuvieron ausentes cuando se inyectaron los sueros de mujeres embarazadas normales, y que eran específicos para el embarazo, es decir, estaban ausentes después de la inyección de no embarazadas IL 10 / 115 ratones. Estos modelos imitan estrechamente la enfermedad humana, incluyendo la patología renal, y pueden proporcionar información valiosa sobre fisiopatología y el tratamiento pre-eclampsia.
CONCLUSIONES Durante la última década, nuestra comprensión de la pathophy-siology de trastornos pre-eclampsia y afines ha aumentado notablemente. La heterogeneidad de las vías tanto causales y presentaciones clínicas de la pre-eclampsia sugiere
centrarse en vías comunes a todas las mujeres con preeclampsia o apuntar el subgrupo de mujeres que tienen anormalidades en la vía examinado. El potencial para identificar terapias específicas que abordan las causas subyacentes de la enfermedad en subtipos fisiopatológicos distintos de la preeclampsia puede mejorar las opciones de tratamiento para una enfermedad que ha visto pocos avances terapéuticos en las últimas décadas.
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VDG es el inventor de la tecnología que se hace referencia en este artículo. Que la tecnología ha sido patentada por la Clínica Mayo, pero actualmente no está autorizada. Todos los demás autores declaran intereses en competencia.
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REVELACIÓN
El proyecto descrito fue apoyada por la K08HD051714 números premio del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, P50AG44170 del Instituto Nacional Eunice Kennedy Shriver sobre el Envejecimiento (VDG), y K12HD065987 de la Oficina de Investigación de la Salud de la M ujer, La construcción de Carreras interdisciplinarios de Mujer salud (TLW). Referencias 1. Organización Mundial de la Salud. El Informe Mundial de Salud 2005-Cada madre y cada niño contarán. OMS: Ginebra. 2. Powers RW, Roberts JM, Plymire DA et al. factor de crecimiento placentario bajo a través del embarazo identifica un subgrupo de mujeres con preeclampsia pretérmino: tipo 1 frente t ipo 2 preeclampsia? Hipertensión 2012; 60: 239-246. 3. Raymond D, E. Peterson Una revisión crítica de la aparición temprana de la preeclampsia y de aparición tardía. Gynecol Surv 2011; 66: 497-506.
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