Perspectiva Histórica: Itraconazol

ITRACONAZOL

Perspectiva Histórica Itraconazol (Figura 1) ou [4-[4-[4-[4-[[ cis -2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 -2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 H -1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan4-il]-metoxi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2-[(1 RS )-1-metilpropil]-2,4-di-hidro-3 )-1-metilpropil]-2,4-di-hidro-3 H -1,2,4-triazol-3-ona, -1,2,4-triazol-3-ona, segundo a IUPAC (The International Union of Pure and Applied Chemistry) , foi sintetizado pela primeira vez por Jan Heeres e Leo Backx ambos da Janssen Pharmaceutica, submetendo a molécula a patente em 1980. [1, 2] Pertence à classe dos antifúngicos, sendo um derivado imidazólico de 3ª geração (anel triazólico) bastante potente, reservando-se o seu uso para infecções fúngicas da mucosa oral e esófago em doentes imunodeprimidos. [3] O anel triazol possuí três átomos de azoto num total de cinco átomos presentes no anel azólico. Isto representa uma inovação relativamente aos derivados imidazólicos de 1ª e 2ª gerações, o que culminou num alargamento do espectro de acção e favoreceu a selectividade para o citocromo P-450 da célula fúngica. O itraconazol foi sintetizado em 1980 e começou a ganhar importância devido aos vários estudos feitos desde então, que comprovaram a sua eficácia. [4]

Características Físico-Químicas De acordo com a Farmacopeia Portuguesa VII, o itraconazol apresenta um aspecto de pó branco ou quase branco. O itraconazol possui as seguintes características: [1, 5] 

Fórmula química:

C35H38CI2N8O4



Peso molecular:

705,63g/mol



Massa volúmica:

1,4 g/cm



Ponto de fusão:

166ºC a 170ºC



Solubilidade:

Muito pouco solúvel em água



LogP:

5,66



pKa

3,7

3

Classificação O itraconazol é um anti-fúngico, ou seja, é um medicamento utilizado para tratar infecções causadas por fungos. [6]

Métodos de Obtenção  A síntese do itraconazol (Figura 2), proposta por Heeres e Backx, começa pela cetalisação da 2,4dicloroacetofenona com glicerina sobre condições acídicas em refluxo com benzeno. O produto formado é depois brominado a 40ºC. O álcool primário sofre protecção, transformando-se em benzoato através do uso de cloreto de benzoilo em piridina. A molécula formada é transformada

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em sal e sofre posterior tratamento com brometo de sódio em DMSO a 130ºC, formando-se uma mistura regioisomérica, a qual é saponificada usando-se uma mistura aquosa de hidróxido de sódio e dioxano. Os isómeros são então separados por cromatografia, em que o produto principal (aproximadamente 10:1) é o produto desejado, ou seja, o isómero substituído na posição 1. Segue-se a activação do álcool, através da reacção com cloreto de metanosulfunilo (mesyl chloride) em piridina (rendimento de 87%), dando-se também um segundo ataque nucleofílico com o sal sódico de N-acetil-4-hidroxifenilpiperazina a 80ºC, originando um análogo triazólico do cetoconazol. Posteriormente, procede-se a uma diacetilação finalizada com a introdução do anel fenólico por  substituição aromática nucleofílica usando 4-cloronitrobenzeno em meio básico em DMSO a 120ºC. A reacção seguinte é uma hidrogenação, catalisada por platina, a 50ºC, originando derivados de anilina pouco solúveis, o que exige o aquecimento da mistura para evitar a retenção de produto por filtração. O derivado da anilina reage com fenilcloroformato numa mistura de clorofórmio e piridina, originando um carbamato activado, que é tratado com hidrazina. Já numa fase final da produção do composto, ocorre uma condensação da semicarbazida com acetato de formamidina em DMF a 130ºC durante 3h originando uma triazolona cíclica. A última reacção desta série sintética é uma alquilação com 2bromobutano, originando-se itraconazol na forma de sólido cristalino. [7]

Mecanismos de Acção O itraconazol, um triazol, tem um mecanismo de acção idêntico ao dos imidazois. O azoto não envolvido na aromaticidade do anel azólico compete com o oxigénio pela ligação ao ferro hémico catalítico do citocromo P-450. A inibição desta enzima impede a síntese de ergosterol na membrana celular dos fungos, através da limitação da desmetilação em C14 do lanosterol, que é um precursor  do ergosterol (Figura 3). O défice de ergosterol provoca alterações na fluidez da membrana, nas relações estéricas de outras enzimas associadas à membrana e resulta também numa acumulação de fosfolípidos e ácidos gordos insaturados no interior das células fúngicas. O itraconazol liga-se muito fracamente ao citocromo P-450 dos mamíferos, sendo a sua afinidade muito mais elevada para o citocromo P-450 dos fungos. [10]

Relação Estrutura-Actividade O itraconazol só foi sintetizado cerca de 30 anos após a descoberta do cetoconazol. Estávamos na década de 80 e o desenvolvimento do primeiro antifúngico de largo espectro e de administração oral foi uma revolução. Estudos de relação estrutura actividade com análogos do itraconazol não demonstraram resultados muito concordantes entre as experiências in vitro  e in vivo , o que se pode ficar a dever à fraca solubilidade destes compostos no meio escolhido para os testes. No entanto e apesar do referido anteriormente, o itraconazol (composto 68 das Tabelas 1 e 2) demonstrou ser, de um modo geral, o

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Entretanto já passaram mais 30 anos desde a descoberta do itraconazol e muitos estudos de relação estrutura-actividade (SAR) foram desenvolvidos com vista à descoberta de novos fármacos. Os principais aspectos que se pretendem ver melhorados são: maior eficácia, menor toxicidade, menor  resistência, melhor farmacocinética e menor ocorrência de interacções com outros fármacos. Para se atingir todos estes objectivos, equaciona-se o desenvolvimento de novos antifúngicos com mecanismos de acção diferentes do referido acima [9] Os estudos mais recentes foram então direccionados para novos alvos, nomeadamente para a Nmyristoyltransferase (Nmt), uma enzima citoplasmática envolvida em processos de transdução de sinal e apoptose, que se demonstrou ser essencial para a viabilidade de alguns dos mais importantes agentes patogénicos.

Perfil Farmacocinético O fármaco deve ser administrado às refeições.[11] Os antiácidos, antagonistas H 2, inibidores da bomba de protões e sucralfato bem como a didanosina reduzem a absorção de itraconazol em cerca de 50%.  A toma do fármaco com bebidas ácidas recupera os valores normais de absorção.[12, 13] Itraconazol potencia o efeito anticoagulante da varfarina e de outros cumarínicos bem como os efeitos de muitos outros fármacos que são metabolizados pelo CYP3A4, com potencial desenvolvimento de toxicidade. São, neste contexto, clinicamente relevantes as interacções com:

alprazolam, midazolam e triazolam; digoxina;

sulfonilureias (com risco importante de ocorrência de hipoglicemia); estatinas, nomeadamente a lovastatina e sinvastatina; felodipina; ciclosporina e tacrolímus. O itraconazol, também por inibição do seu metabolismo, aumenta significativamente as concentrações plasmáticas da terfenadina e do astemizol, com risco de prolongar o intervalo QT e de causar arritmias graves. A co-administração do itraconazol com os inibidores da protease, indinavir ou indinavir  ou ritonavir, afecta as concentrações plasmáticas de ambos os fármacos.  A carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, e a rifampicina e isoniazida induzem o metabolismo do itraconazol podendo comprometer a sua eficácia terapêutica. [14]

Usos Terapêuticos O itraconazol pode ser administrado por via oral ou parentérica, e está indicado para o tratamento de Candidíase vulvovaginal, Candidíase oral, Dermatomicoses (ex.: tinha corporal, tinha nas pernas, tinha nos pés, tinha nas mãos), Onicomicoses (micoses das unhas), Pitiríase versicolor, Esporotricose linfocutânea, paracoccidioidomicose, blastomicose (em doentes com imunidade) e Histoplasmose. O Itraconazol pode ser usado em doentes que sofram de aspergilose invasiva, refractários ou intolerantes à Anfotericina B.[5]

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Métodos de Controlo (Farmacopeia Portuguesa VII) [16] Definição: [4-[4-[4-[4-[[cis -2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 -2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 H -1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]fenil]-1-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]fenil]-1piperazinil]-fenil]-2-[(1 RS )-1-metilpropil]-2,4-di-hidro-3 )-1-metilpropil]-2,4-di-hidro-3 H -1,2,4-triazol-3-ona. -1,2,4-triazol-3-ona. Teor: 98,5 por cento a 101,5 por cento (substância seca).

Identificação: Primeira série: B  Segunda Série:  A,  A, C e D.  A. Ponto de fusão: 166ºC a 170ºC B. Espectrofotometria de absorção no infravermelho Preparação: discos. Comparação: itraconazol SQR. C. Cromatografia em camada fina Solução problema. Dissolva 30mg da amostra numa mistura de volumes iguais de cloreto de metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes. Solução padrão (a). Dissolva 30mg de itraconazol SQR mistura de volumes iguais de cloreto de metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes. Solução padrão (b). Dissolva 30mg de itraconazol SQR e 30mg de cetoconazol SQR mistura de volumes iguais de cloreto de metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes. Fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada apropriada. Fase móvel: solução de acetato de amónio R, dioxano R, metanol R (20:40:40 V/V/V).  Aplicação: 5 µl Desenvolvimento: percurso de 10 cm, numa câmara não saturada. Secagem: corrente de ar quente durante 15 min.. Detecção: vapores de iodo. Examine à luz do dia. Conformidade do sistema: o ensaio só é válido se o cromatograma obtido com a solução padrão (b) apresentar 2 manchas nitidamente separadas. Resultado: a mancha principal do cromotograma obtido com solução problema é semelhante, quanto à posição, coloração e dimensões, à mancha principal do cromotograma obtido com a solução padrão (a). D. Num cadinho de porcelana introduza cerca de 30 mg da amostra e junte 0,3 g de carbonato de sódio anidro R. Aqueça a fogo directo durante 10 min. Deixe arrefecer. Tome o resíduo com 5 ml de ácido nítrico diluído R e filtre. A 1 ml do filtrado junte 1 ml de água R. A solução dá a reacção (a) dos cloretos.

Ensaio Solução S. Dissolva 2,0 g da amostra em cloreto de metileno R e complete 20,0 ml com o mesmo solvente.

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Solução padrão (a). Dissolva 5,0 mg de itraconazol SQR e5,0 mg de miconazol SQR numa mistura de volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R e complete 100,0 ml com a mesma mistura de solventes. Solução Padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema e complete 100,0ml com uma mistura de volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R. Tome 5,0 ml da solução e complete 10,0 ml com a mesma mistura de solventes. Branco: Mistura de volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R. Coluna: Dimensões: l= 0,1 m; Ø=4,0 mm, Fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada para cromatografia, desactivada por tratamento básico R (3µm). Fase móvel: gradiente seguinte:(Tabela 3) Fase móvel A. Solução de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio R a 27,2 g/l, Fase móvel B. Acetonitrilo R. Débito: 1,5 ml/min. Detecção: espectrofotómetro em 225nm. Injecção: 10µl. Sensibilidade: solução padrão (b). Conformidade do sistema: - resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos correspondentes ao miconazol e ao itraconazol. - tempos de retenção: miconazol = 10,5 min, itraconazol = 11 min, no cromatograma obtido com a solução padrão (a). Limites: - qualquer impureza: no máximo, a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,5 por cento), - total: no máximo, 2,5 vezes a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução padrão (b) (1,25 por cento). - limite de exclusão: 0,1 vezes a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução padrão (b). Não considere o pico devido ao «branco».

Perda por secagem : no máximo, 0,5 por cento, determinada em 1,000 g da amostra na estufa a 100105ºC, durante 4 h.

Cinzas Sulfúricas: no máximo, 0,1 por cento, em 1,00 g amostra. Doseamento Titulação potenciométrica. Dissolva 0,300 g da amostra em 70 ml de uma mistura de 1 volume de ácido acético glacial R e 7 volumes de metiletilcetona R. Titule com ácido perclórico 0,1 M. Determine o ponto de equivalência no segundo ponto de inflexão. 1ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 35,3 mg de C 35H38Cl2N8O4

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Referências Bibliográficas th

[1] Merck Index, 14 edition, USA [2] http://www.patents.com/us-4267179.html [3] Soares, M. A., “Medicamentos Não Prescritos: Aconselhamento Farmacêutico ”, 2ª edição,  ANF [4] Jain, S., Sehgal, V.N., “Itraconazol: un antifúngico oral eficaz frente a la onicomicosis”

International Journal of Dermatology 2001; 40: 1-5 [5] http://www.wolframalpha.com/input/?i=itraconazole [6] http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=40478&tipo_doc=fi [7] Bell, A. S., in: Johnson, D. S., Li, J. J., (Eds) “The Art of Drug Synthesis”, John Wiley & Son, New Jersey, 2007 (Cap. 5  – Triazole Antifungals) [8] Heeres, J., Backx, J. J., Van Cutsem, J., “Antimycotic Azoles. 7. Synthesis and Antifungal

Properties of a Series of Novel Triazol-3- ones.” Journal of Medicinal Chemistry , 1984, vol. 27, 894-900. [9] Sheng, C., Zhu, J. et al., “ 3D-QSAR and molecular docking studies on benzothiazole derivatives as Candida albicans N-m yristoyltransferase inhibitors.” European Journal of Medicinal 

Chemistry, 2007, 42(4): 477-486. [10] Karel, D. B. “Itraconazole: pharmacology, clinical experience and future development.”

International Journal of Antimicrobial Agents , 1996, 6(3): 175-181. [11] Heykants, J. et al. “The clinical pharmacokinetics of itraconazole: an overview ” Mycoses, 1989; 32(1):67-88. [12] Hardin J. et al. “The effect of a Cola beverage on the bioavailability of itraconazole in the presence of H2 blockers ”, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy , 1994, P39, 34th [13] http://www.infarmed.pt/prontuario/navegavalores.php?id=89&edcipt=1&flag=1 [14] Infarmed, “Prontuário Terapêutico 9”, Março de 2010, Ministério da Saúde [15] Korashy, H. M., Brocks, D. R., et al. “Induction of the NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 by ketoconazole and itraconazole: A mechanism of cancer  chemoprotection.” Cancer Letters  2007 258(1): 135-143. [16] Farmacopeia Portuguesa VII, Infarmed e Ministério da Saúde

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Anexos

Figura 1 – Estrutura química do itraconazol

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Figura 3  – Esquema do mecanismo de acção do itraconazol na inibição da síntese de ergosterol, na célula fúngica. Dada a selectividade do fármaco, a síntese de colesterol, nos mamíferos, quase não é afectada.

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Tabela 1  – Vários análogos do itraconazol usados num estudo de relação estrutura actividade. O composto 68 corresponde ao itraconazol.

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Tabela 2  – Resultados in vitro  para diferentes espécies de fungos e resultados in vivo  relacionando-se com a dose mínima necessária.

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Tabela 3 – Esquema da mistura de eluentes usada no ensaio de substâncias aparentadas. São apresentados os intervalos e as proporções de cada uma das fases móveis.