Perspectiva Histórica: Itraconazol

June 28, 2019 | Author: acosta13 | Category: Enzyme, Fungus, Chromatography, Solution, Aromaticity
Share Embed Donate


Short Description

Download Perspectiva Histórica: Itraconazol...

Description

ITRACONAZOL

Perspectiva Histórica Itraconazol (Figura 1) ou [4-[4-[4-[4-[[ cis -2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 -2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 H -1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan4-il]-metoxi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2-[(1 RS )-1-metilpropil]-2,4-di-hidro-3 )-1-metilpropil]-2,4-di-hidro-3 H -1,2,4-triazol-3-ona, -1,2,4-triazol-3-ona, segundo a IUPAC (The International Union of Pure and Applied Chemistry) , foi sintetizado pela primeira vez por Jan Heeres e Leo Backx ambos da Janssen Pharmaceutica, submetendo a molécula a patente em 1980. [1, 2] Pertence à classe dos antifúngicos, sendo um derivado imidazólico de 3ª geração (anel triazólico) bastante potente, reservando-se o seu uso para infecções fúngicas da mucosa oral e esófago em doentes imunodeprimidos. [3] O anel triazol possuí três átomos de azoto num total de cinco átomos presentes no anel azólico. Isto representa uma inovação relativamente aos derivados imidazólicos de 1ª e 2ª gerações, o que culminou num alargamento do espectro de acção e favoreceu a selectividade para o citocromo P-450 da célula fúngica. O itraconazol foi sintetizado em 1980 e começou a ganhar importância devido aos vários estudos feitos desde então, que comprovaram a sua eficácia. [4]

Características Físico-Químicas De acordo com a Farmacopeia Portuguesa VII, o itraconazol apresenta um aspecto de pó branco ou quase branco. O itraconazol possui as seguintes características: [1, 5] 

Fórmula química:

C35H38CI2N8O4



Peso molecular:

705,63g/mol



Massa volúmica:

1,4 g/cm



Ponto de fusão:

166ºC a 170ºC



Solubilidade:

Muito pouco solúvel em água



LogP:

5,66



pKa

3,7

3

Classificação O itraconazol é um anti-fúngico, ou seja, é um medicamento utilizado para tratar infecções causadas por fungos. [6]

Métodos de Obtenção  A síntese do itraconazol (Figura 2), proposta por Heeres e Backx, começa pela cetalisação da 2,4dicloroacetofenona com glicerina sobre condições acídicas em refluxo com benzeno. O produto formado é depois brominado a 40ºC. O álcool primário sofre protecção, transformando-se em benzoato através do uso de cloreto de benzoilo em piridina. A molécula formada é transformada

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

em sal e sofre posterior tratamento com brometo de sódio em DMSO a 130ºC, formando-se uma mistura regioisomérica, a qual é saponificada usando-se uma mistura aquosa de hidróxido de sódio e dioxano. Os isómeros são então separados por cromatografia, em que o produto principal (aproximadamente 10:1) é o produto desejado, ou seja, o isómero substituído na posição 1. Segue-se a activação do álcool, através da reacção com cloreto de metanosulfunilo (mesyl chloride) em piridina (rendimento de 87%), dando-se também um segundo ataque nucleofílico com o sal sódico de N-acetil-4-hidroxifenilpiperazina a 80ºC, originando um análogo triazólico do cetoconazol. Posteriormente, procede-se a uma diacetilação finalizada com a introdução do anel fenólico por  substituição aromática nucleofílica usando 4-cloronitrobenzeno em meio básico em DMSO a 120ºC. A reacção seguinte é uma hidrogenação, catalisada por platina, a 50ºC, originando derivados de anilina pouco solúveis, o que exige o aquecimento da mistura para evitar a retenção de produto por filtração. O derivado da anilina reage com fenilcloroformato numa mistura de clorofórmio e piridina, originando um carbamato activado, que é tratado com hidrazina. Já numa fase final da produção do composto, ocorre uma condensação da semicarbazida com acetato de formamidina em DMF a 130ºC durante 3h originando uma triazolona cíclica. A última reacção desta série sintética é uma alquilação com 2bromobutano, originando-se itraconazol na forma de sólido cristalino. [7]

Mecanismos de Acção O itraconazol, um triazol, tem um mecanismo de acção idêntico ao dos imidazois. O azoto não envolvido na aromaticidade do anel azólico compete com o oxigénio pela ligação ao ferro hémico catalítico do citocromo P-450. A inibição desta enzima impede a síntese de ergosterol na membrana celular dos fungos, através da limitação da desmetilação em C14 do lanosterol, que é um precursor  do ergosterol (Figura 3). O défice de ergosterol provoca alterações na fluidez da membrana, nas relações estéricas de outras enzimas associadas à membrana e resulta também numa acumulação de fosfolípidos e ácidos gordos insaturados no interior das células fúngicas. O itraconazol liga-se muito fracamente ao citocromo P-450 dos mamíferos, sendo a sua afinidade muito mais elevada para o citocromo P-450 dos fungos. [10]

Relação Estrutura-Actividade O itraconazol só foi sintetizado cerca de 30 anos após a descoberta do cetoconazol. Estávamos na década de 80 e o desenvolvimento do primeiro antifúngico de largo espectro e de administração oral foi uma revolução. Estudos de relação estrutura actividade com análogos do itraconazol não demonstraram resultados muito concordantes entre as experiências in vitro  e in vivo , o que se pode ficar a dever à fraca solubilidade destes compostos no meio escolhido para os testes. No entanto e apesar do referido anteriormente, o itraconazol (composto 68 das Tabelas 1 e 2) demonstrou ser, de um modo geral, o

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Entretanto já passaram mais 30 anos desde a descoberta do itraconazol e muitos estudos de relação estrutura-actividade (SAR) foram desenvolvidos com vista à descoberta de novos fármacos. Os principais aspectos que se pretendem ver melhorados são: maior eficácia, menor toxicidade, menor  resistência, melhor farmacocinética e menor ocorrência de interacções com outros fármacos. Para se atingir todos estes objectivos, equaciona-se o desenvolvimento de novos antifúngicos com mecanismos de acção diferentes do referido acima [9] Os estudos mais recentes foram então direccionados para novos alvos, nomeadamente para a Nmyristoyltransferase (Nmt), uma enzima citoplasmática envolvida em processos de transdução de sinal e apoptose, que se demonstrou ser essencial para a viabilidade de alguns dos mais importantes agentes patogénicos.

Perfil Farmacocinético O fármaco deve ser administrado às refeições.[11] Os antiácidos, antagonistas H 2, inibidores da bomba de protões e sucralfato bem como a didanosina reduzem a absorção de itraconazol em cerca de 50%.  A toma do fármaco com bebidas ácidas recupera os valores normais de absorção.[12, 13] Itraconazol potencia o efeito anticoagulante da varfarina e de outros cumarínicos bem como os efeitos de muitos outros fármacos que são metabolizados pelo CYP3A4, com potencial desenvolvimento de toxicidade. São, neste contexto, clinicamente relevantes as interacções com:

alprazolam, midazolam e triazolam; digoxina;

sulfonilureias (com risco importante de ocorrência de hipoglicemia); estatinas, nomeadamente a lovastatina e sinvastatina; felodipina; ciclosporina e tacrolímus. O itraconazol, também por inibição do seu metabolismo, aumenta significativamente as concentrações plasmáticas da terfenadina e do astemizol, com risco de prolongar o intervalo QT e de causar arritmias graves. A co-administração do itraconazol com os inibidores da protease, indinavir ou indinavir  ou ritonavir, afecta as concentrações plasmáticas de ambos os fármacos.  A carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, e a rifampicina e isoniazida induzem o metabolismo do itraconazol podendo comprometer a sua eficácia terapêutica. [14]

Usos Terapêuticos O itraconazol pode ser administrado por via oral ou parentérica, e está indicado para o tratamento de Candidíase vulvovaginal, Candidíase oral, Dermatomicoses (ex.: tinha corporal, tinha nas pernas, tinha nos pés, tinha nas mãos), Onicomicoses (micoses das unhas), Pitiríase versicolor, Esporotricose linfocutânea, paracoccidioidomicose, blastomicose (em doentes com imunidade) e Histoplasmose. O Itraconazol pode ser usado em doentes que sofram de aspergilose invasiva, refractários ou intolerantes à Anfotericina B.[5]

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Métodos de Controlo (Farmacopeia Portuguesa VII) [16] Definição: [4-[4-[4-[4-[[cis -2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 -2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 H -1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]fenil]-1-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]fenil]-1piperazinil]-fenil]-2-[(1 RS )-1-metilpropil]-2,4-di-hidro-3 )-1-metilpropil]-2,4-di-hidro-3 H -1,2,4-triazol-3-ona. -1,2,4-triazol-3-ona. Teor: 98,5 por cento a 101,5 por cento (substância seca).

Identificação: Primeira série: B  Segunda Série:  A,  A, C e D.  A. Ponto de fusão: 166ºC a 170ºC B. Espectrofotometria de absorção no infravermelho Preparação: discos. Comparação: itraconazol SQR. C. Cromatografia em camada fina Solução problema. Dissolva 30mg da amostra numa mistura de volumes iguais de cloreto de metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes. Solução padrão (a). Dissolva 30mg de itraconazol SQR mistura de volumes iguais de cloreto de metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes. Solução padrão (b). Dissolva 30mg de itraconazol SQR e 30mg de cetoconazol SQR mistura de volumes iguais de cloreto de metileno R e metanol R e complete 5 ml com a mesma mistura de solventes. Fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada apropriada. Fase móvel: solução de acetato de amónio R, dioxano R, metanol R (20:40:40 V/V/V).  Aplicação: 5 µl Desenvolvimento: percurso de 10 cm, numa câmara não saturada. Secagem: corrente de ar quente durante 15 min.. Detecção: vapores de iodo. Examine à luz do dia. Conformidade do sistema: o ensaio só é válido se o cromatograma obtido com a solução padrão (b) apresentar 2 manchas nitidamente separadas. Resultado: a mancha principal do cromotograma obtido com solução problema é semelhante, quanto à posição, coloração e dimensões, à mancha principal do cromotograma obtido com a solução padrão (a). D. Num cadinho de porcelana introduza cerca de 30 mg da amostra e junte 0,3 g de carbonato de sódio anidro R. Aqueça a fogo directo durante 10 min. Deixe arrefecer. Tome o resíduo com 5 ml de ácido nítrico diluído R e filtre. A 1 ml do filtrado junte 1 ml de água R. A solução dá a reacção (a) dos cloretos.

Ensaio Solução S. Dissolva 2,0 g da amostra em cloreto de metileno R e complete 20,0 ml com o mesmo solvente.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Solução padrão (a). Dissolva 5,0 mg de itraconazol SQR e5,0 mg de miconazol SQR numa mistura de volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R e complete 100,0 ml com a mesma mistura de solventes. Solução Padrão (b). Tome 1,0 ml da solução problema e complete 100,0ml com uma mistura de volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R. Tome 5,0 ml da solução e complete 10,0 ml com a mesma mistura de solventes. Branco: Mistura de volumes iguais de metanol R e tetra-hidrofurano R. Coluna: Dimensões: l= 0,1 m; Ø=4,0 mm, Fase estacionária: gel de sílica octadecilsililada para cromatografia, desactivada por tratamento básico R (3µm). Fase móvel: gradiente seguinte:(Tabela 3) Fase móvel A. Solução de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio R a 27,2 g/l, Fase móvel B. Acetonitrilo R. Débito: 1,5 ml/min. Detecção: espectrofotómetro em 225nm. Injecção: 10µl. Sensibilidade: solução padrão (b). Conformidade do sistema: - resolução: no mínimo, 2,0 entre os picos correspondentes ao miconazol e ao itraconazol. - tempos de retenção: miconazol = 10,5 min, itraconazol = 11 min, no cromatograma obtido com a solução padrão (a). Limites: - qualquer impureza: no máximo, a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução padrão (b) (0,5 por cento), - total: no máximo, 2,5 vezes a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução padrão (b) (1,25 por cento). - limite de exclusão: 0,1 vezes a área do pico principal do cromatograma obtido com a solução padrão (b). Não considere o pico devido ao «branco».

Perda por secagem : no máximo, 0,5 por cento, determinada em 1,000 g da amostra na estufa a 100105ºC, durante 4 h.

Cinzas Sulfúricas: no máximo, 0,1 por cento, em 1,00 g amostra. Doseamento Titulação potenciométrica. Dissolva 0,300 g da amostra em 70 ml de uma mistura de 1 volume de ácido acético glacial R e 7 volumes de metiletilcetona R. Titule com ácido perclórico 0,1 M. Determine o ponto de equivalência no segundo ponto de inflexão. 1ml de ácido perclórico 0,1 M corresponde a 35,3 mg de C 35H38Cl2N8O4

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Referências Bibliográficas th

[1] Merck Index, 14 edition, USA [2] http://www.patents.com/us-4267179.html [3] Soares, M. A., “Medicamentos Não Prescritos: Aconselhamento Farmacêutico ”, 2ª edição,  ANF [4] Jain, S., Sehgal, V.N., “Itraconazol: un antifúngico oral eficaz frente a la onicomicosis”

International Journal of Dermatology 2001; 40: 1-5 [5] http://www.wolframalpha.com/input/?i=itraconazole [6] http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=40478&tipo_doc=fi [7] Bell, A. S., in: Johnson, D. S., Li, J. J., (Eds) “The Art of Drug Synthesis”, John Wiley & Son, New Jersey, 2007 (Cap. 5  – Triazole Antifungals) [8] Heeres, J., Backx, J. J., Van Cutsem, J., “Antimycotic Azoles. 7. Synthesis and Antifungal

Properties of a Series of Novel Triazol-3- ones.” Journal of Medicinal Chemistry , 1984, vol. 27, 894-900. [9] Sheng, C., Zhu, J. et al., “ 3D-QSAR and molecular docking studies on benzothiazole derivatives as Candida albicans N-m yristoyltransferase inhibitors.” European Journal of Medicinal 

Chemistry, 2007, 42(4): 477-486. [10] Karel, D. B. “Itraconazole: pharmacology, clinical experience and future development.”

International Journal of Antimicrobial Agents , 1996, 6(3): 175-181. [11] Heykants, J. et al. “The clinical pharmacokinetics of itraconazole: an overview ” Mycoses, 1989; 32(1):67-88. [12] Hardin J. et al. “The effect of a Cola beverage on the bioavailability of itraconazole in the presence of H2 blockers ”, Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy , 1994, P39, 34th [13] http://www.infarmed.pt/prontuario/navegavalores.php?id=89&edcipt=1&flag=1 [14] Infarmed, “Prontuário Terapêutico 9”, Março de 2010, Ministério da Saúde [15] Korashy, H. M., Brocks, D. R., et al. “Induction of the NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 by ketoconazole and itraconazole: A mechanism of cancer  chemoprotection.” Cancer Letters  2007 258(1): 135-143. [16] Farmacopeia Portuguesa VII, Infarmed e Ministério da Saúde

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Anexos

Figura 1 – Estrutura química do itraconazol

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Figura 3  – Esquema do mecanismo de acção do itraconazol na inibição da síntese de ergosterol, na célula fúngica. Dada a selectividade do fármaco, a síntese de colesterol, nos mamíferos, quase não é afectada.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Tabela 1  – Vários análogos do itraconazol usados num estudo de relação estrutura actividade. O composto 68 corresponde ao itraconazol.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Tabela 2  – Resultados in vitro  para diferentes espécies de fungos e resultados in vivo  relacionando-se com a dose mínima necessária.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Trusted by over 1 million members

Try Scribd FREE for 30 days to access over 125 million titles without ads or interruptions! Start Free Trial Cancel Anytime.

Tabela 3 – Esquema da mistura de eluentes usada no ensaio de substâncias aparentadas. São apresentados os intervalos e as proporções de cada uma das fases móveis.

View more...

Comments

Copyright ©2017 KUPDF Inc.
SUPPORT KUPDF