Pengantar Dan Pengembangan Obat

 

Kimia Medisinal

Bambang Bamba ng Tri Purw Purwanto anto

 

Pustaka •

•

•

Siswandono, Siswandon o, Soek Soekardj ardjo o B, 2000, 2000, Kimi Kimia a medi me disi sina nall, ed ke 2, Ai Airl rla ang ngga ga Un Univ iver ersi sity ty Press Korolkovas, 2000, Essentials Of Medicinal Chemistry, 3rd ed, Wiley Interscience. Foye,ED, 2007, Principles of medicinal chemistry, 4th ed ed,, lippi lippinc ncot ottt co comp mp..

 

Bata san n Ki Kimi mia a Med Medis isin inal al Batasa Burger (1970) Untuk memahami dan Cabang Ilmu Kimia dan Biologi

Kimia Medisinal melibatkan isolasi, karakterisasi dan sintesis senyawa-senyawa yang digunakan dalam bidang kedokteran

menjelaskan mekanisme kerj ke rja a ob obat at

Untuk mencegah, mengobati penyakit dan pemeliharaan kesehatan

 

Batasa Bata san n Ki Kimi mia a Med Medis isin inal al IUPAC (1974)

Penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif pada tingkat molekul

Kimia Medisinal : melibatkan studi, identifikasi dan sintesis produk p roduk metabolisme obat dan senyawa yang berhubungan

 

Bata san n Ki Kimi mia a Med Medis isin inal al Batasa Tay aylor lor dan Ken Kennewe newell ll (19 (1981) 81)

Studi kimiawi senyawa atw obat dengan efek menguntungkan di sistem kehidupan dan melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dng aktivitas biologis serta mekanisme cara kerja senyawa pd sistem efek biologis untuk memperoleh efek yang maksimal dan memperkecil samping

 

Ru Ruan ang g Li Ling ngku kup p Ki Kim mia Me Medi disi sin nal 1. Iso Isolasi dan identifi fik kasi senyawa akt ktiif dalam ta tan naman yg secara empirik tela te lah h di digu guna naka kan n un untu tuk k pe peng ngob obat atan an

2. Sint Sintes esis is st stru rukt ktur ur an anal alog og dr be bent ntuk uk da dasa sarr se seny nyaw awa a ya yang ng me memp mpun unya yaii aktivit akti vitas as pen pengo gobat batan an po poten tensia siall 3. Me Menc ncar arii st stru rukt ktur ur in indu duk k ba baru ru de deng ngan an ca cara ra si sint ntes esis is se seny nyaw awa a or orga gani nik k (s (sec ecar ara a semi sintesis) 4. Me Meng nghu hubu bung ngka kan n st stru rukt ktur ur ki kimi mia a ob obat at de deng ngan an ca cara ra ke kerj rjan anya ya 5. Men Mengem gemban bangka gkan n ran rancan cangan gan ob obat at 6. Me Meng ngem emba bang ngak akan an HKS HKSA A me mela lalu luii sif sifat at fi fisik sika a ki kimi mia a scr sta stati tisti stik k

 

Nama lain kimia medisinal Kimia farmasi Kimia terapi

Farmako kimia

 

Hubungan dengan ilmu lain : Kimia Analisis, Organik, fisi fi sik k da dan n bi biok okim imia ia

Kimia Medisinal

Farmakologi

Biologi, mikrobiologi, fisiologi

Farmasetika, biofarmasetika

Kedokteran klinik

Toksikologi, Patologi

 

Pe Peng nggo golo long ngan an se seny nyaw awa a ob obat at be berd rdas asar  ar  pada pa dasu sumb mber er ny nya a

1. Obat alamiah : obat yang terdapat dialam, contoh : atropin, kuinin, minyak ikan, hormon dan mineral 2. Obat semi sintetik : hasil sintesis yg bahan nya terdapat di alam, contoh ; morfin yg diubah menjadi kodein, diosgenin menjadi progesteron 3. Obat sintetik murni : obat yg bahan dasar nya tdk berkhasiat, setelah di modifikasi br berkhasiat, contoh : analgesik, antihistamin, dll

 

Perkembangan senyawa obat Obat dr alam

Sdh dibuat sintetik, contoh : metilsalisilat, kamfer kamfer,, mentol

Senyawa asli alamiahl

Tidakbs dibuat dibuat scr sintetik, contoh : glikosida jantung, kuinin, atropin

 

senyawa obat berdasar pd struktur kimia Pembagian senyawa dan aktivitas biologik nya

Senyawa dng gugus fungsional sama aktivitas jg sama Contoh : turunan fenol sebagai anti bakteri, turunan sulfonamida

Mengapa demikian ????

Senyawa dng struktur beda tp aktivitas sama Contoh : senyawa anestetik sistemik, obat diuretik

Mengapa demikian ????

 

R 

OH

: Fenol

H

: Kresol R 

2-CH 3 2-OCH 3, 4-CH 2CH=CH 2 2-CH(CH 3)2, 5-CH 3

: Timol

Antibakteri

R 

 NH2

SO2 N  NH H-

: Eugenol

H

: Sulfanilamid

COCH 3

: Sulfasetamid

C NH2  NH  N H

R 

CH3  N

O

: Sulfaguanidin : Sulfametoksazol

 

Contoh : Senyawa struktur kimia berbeda

Respon biologis sama

Tidak tergantung pada struktur kimia yang spesifik Tergantung pada p ada sifat fisika kimia senyawa (Kelarutan, aktivitas termodinamika)

Obat anestesi sistemik (struktur tidak spesifik)

 

Anestesi Sistemik 

Br

H CH COCH CH 3

2

2

3

H2C

CH2

F3C

C H2

Eter

 

C

 

H

H3CH2CH2CH CHC C

 

SNa

N

Tiopental Ti opental Na

H3COCHN

H2NCONHCH2   CH CH2   Hg . Cl

N

O

Halotan

OCH OC H3

CH3

H3C

Cl

Siklopropan

O

H3CH2C

S O2NH2

S N

N

Asetazolamid

Klo Klorm rme e rodr rodrin in

O

Diuretik  Cl

H2NO2S

CH3

H N CH3 NH S O 2

Hidroklorotiazid

O

SCOCH3

Spironolakton

O

 

Contoh : Senyawa struktur kimia sama

Aktivitas biologik berbeda

Turunan Sulfonamida

Antibakteri

urikosurik

Anti malaria Anti lepra diuretik Anti diabetes

 

OCH OC H3

H3CO

H2 N

SO2

H2 N

 NH2

SO2 NH

 N  N

Antibakteri

Dapson

Antilepra

H2 N

 

Sulfadoksin

SO2 NH2

Antimalaria

Sulfanilamid H2 N

 

SO2 NH  NHC CONHC ONHC3H7

HOOC Cl

Karbutamid Antidiabetes

H2 NO2S

SO2 N(  N(C C3H7)2

H  N

S O

 NH

2

Hidroklorotiazid

Diuretik 

Probenesid Urikosurik 

 

Contoh : Senyawa gugus fungsi sama

Aktivitas biologik sama

Bekerja pada reseptor yang sama Berpengaruh pada proses biokimia yang sama

Senyawa turunan fenol

Gugus fungsi hidroksi

Denaturasi dan koagulasi protein sel bakteri

 

Contoh : Senyawa struktur kimia berbeda

Respon biologis sama

Tidak tergantung pada struktur kimia yang spesifik Tergantung pada p ada sifat fisika kimia senyawa (Kelarutan, aktivitas termodinamika)

Obat anestesi sistemik (struktur tidak spesifik)

 

Contoh : Senyawa struktur kimia berbeda

Obat diuretika

Respon biologis sama

Proses biokimia berbeda Mekanisme kerja berbeda

Mekanisme kerja obat pada tingkat molekul dapat melalui berbagai jalan

 

Contoh : Senyawa unit struktur kimia sama

Respon biologik berbeda

Perubahan unit struktur kimia dapat berinteraksi dengan reseptor yang berbeda

Senyawa sulfonamida

 

Sifat fisika kimia Sifat fisika kimia menjadi penting krn berkaitan dengan penentuan respons biologis senyawa obat

Pengangkutan molekul obat mencapai reseptor

1 Melalui berbagai macam sawar/membran biologis Berinteraksi dng senyawa di cairan internal/eksternal sel dan biopolimer

2 Berpengaruh pada absorpsi dan distribusi molekul obat

Merancang molekul obat baru dengan Molekul obat dng sifat tertentu dan ke khasan yg tinggi dpt berinteraksi dng reseptor

aktivitas biologik yang maksimal dengan efek samping rendah

 

Sifat fisika kimia Sifat fisika kimia penting yg berkaitan dengan penentuan respons biologis senyawa obat

Kelarutan

Koefisien partisi Adsorpsi Jarak antar atom gugus fungsional Aktivitas permukaan Potensial redoks

Derajat ionisasi

Pembentukan kelat isosterisme isomerisasi Ikatan Kimia

 

Faktor-faktor yg berpengaruh thdp respons biologis 1

Penembusan ke dalam membran

Sifat lipofil molekul obat Log P Sifat elektronik molekul obat Derajat ionisasi, pH

2

Distribusi molekul obat Kelarutan molekul obat Interaksi molekul obat dng cairan sel / sistem carrier

3

Interaksi molekul obat dengan reseptor khas

Tipe ikatan kimia molekul obat Ukuran molekul obat Stereokimia molekul obat Kerapatn elektron molekul obat

 

Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas Sifat lipofilik molekul obat

Sifat elektronik molekul obat

Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas (HKSA)

Sifat sterik molekul obat

Inti dari Kimia Medisinal Merancang molekul obat baru dengan

Pengem bangan gan oba obatt Pengemban

aktivitas biologik yang maksimal dengan efek samping rendah

 

Pe Peng ngem emba bang ngan an ob obat at

8000 10000

percob perc obaa aan n& penapisan farmakologi

2500

Uji to Uji tosi sisi sita tas s ak akut ut & uji uji far farmak makolo ologi gi

Waktu : kurang lebih 10 tahun Biaya : 1 trilyun

1

Seny Se nyaw awa a ob obat at terpilih

Uji to Uji toksi ksisi sita tas s kron kr onik ik & uj ujii kl klin inik ik

Pengembangan obat secara trial and error

50

 

Rancangan obat Peng Pe ngem emba bang ngan an obat obat se seca cara ra tr tria iall and err error  or 

rasional

RANCANGAN OBAT

Waktu aktu : kur kuran ang g lebi lebih h 10 ttah ahun un Biaya Biay a : 1 trilyu trilyun n

Usaha pengembangan obat yang telah ada, sudah diketahui struktur dan aktivitas nya dng dasar penalaran sistematik dan rasional, mengurangi faktor coba-coba

Merancang molekul obat baru dengan aktivitas biologik yang maksimal dengan efek samping rendah

 

Langkah-langkah Langkah-langkah merancang obat 1

Mencari senyawa penuntun (lead compound)

2

Manipulasi molekul / modifikasi molekul

3

Uji farmakologis dengan hewan coba

4

Uji toksisitas akut dan kronis

5

Uji klinis pada manusia

 

Me Menc ncar arii se seny nyaw awa a pe penu nunt ntun un (l (lea ead d co comp mpou ound nd))

Penapisan acak senyawa alam Mencari dan menemukan senyawa penuntun (lead compound)

Penemuan secara kebetulan

Efek samping obat

Hasil antara proses sintesis obat

Hasil uji metabolit obat

Studi biomolekul dan endrokrinologi Studi perbandingan biokimia

Penapisan hasil sintesis kimia Analisis senyawa multipoten

 

Penapisan acak senyawa alam Sumber produk senyawa alam

Berasal dari tanaman

Antibiotika, vitamin Berasal dari hewan hormon

Penapisan acak senyawa alam secara masal

Diisolasi dan di murnikan murnikan

Senyawa penuntun

 

Co Cont ntoh oh se seny nyaw awa a pe penu nunt ntun un ya yang ng di dipe pero role leh h dari penapisan acak senyawa alam Dikumarol

Senyawa anti pembekuan darah

kokain

CNS depresan diperoleh dari tanaman E. coca

Morfin

CNS depresan diperoleh dari tanaman P. somniferum

 

Pe Pene nemu muan an se seca cara ra ke kebe betu tula lan n Cahn dan Hepp (1886)

Flemming (1929)

Fox ( 1952)

Penemuan asetanilid (antipiretik), kesalahan pemberian jenis obat

Penemuan pmedia enisilinjamur (efek antibakteri), pengotoran

Iproniazid (anti tuberkulosis) , ternyata punya efek anti depresi

Sprague dan Beyer (1958)

Penemuan klorotiazid (diuretik), kekeliruan dalam sintesis

 

Contoh senyawa dengan aktivitas biologis secara kebetulan ditemukan Reserpin

antihipertensi Tranquilizer dan sedatif  Anti depresi

Pargilin

Anti hipertensi Memperpanjang masa Memperpanjang kerja penisilin

Probenesid

Menghambat transpor tubular dan reabsorpsi asam urat leukimia

Alopurinol

urikosurik

 

Hasil uji metabolit obat Metabolisme obat

Aktivitas farmakologis

Senyawa penuntun

Protonsil rubrum

Sulfanilamid (antibakteri) Senyawa penuntun

sulfadiazin

sulfaguanidin

sulfametoksazol

 

Studi biomolekul dan endrokrinologi

Proses biokimiawi dalam tubuh yang sangat kompleks ternyata dapat digunakan untuk mencari senyawa penuntun, antara lain, l ain, berupa neurotransmitter, neurotransmitter, hormon, vitamin dll

Beberapa hasil metabolisme ternyata juga dapat digunakan untuk menjadi senyawa penuntun , kemudian perlu dilakukan modifikasi terhadap molekul nya.

 

Studi perbandingan biokimia.

Mempelajari proses biokimiawi yang terjadi pada mahluk hidup kemudian membandingkan nya untuk bisa memperoleh senyawa penuntun

Contoh : Penisilin dapat menghambat pembentukan sel dinding bakteri tetapi aman bagi sel manusia

Sulfonamida sebagai anti bakteri berperan seperti p aminobenzoat utnuk pembentukan asam dehidropteroat untuk pembentukan molekul DNA penting untuk pertumbuhan sel bakteri, tp aman bagi sel manusia

 

Analisis senyawa multipoten

Senyawa multipoten adalah senyawa dengan kemampuan aktivitas famakologis yang lebih dari satu dan berbeda, memiliki mekanisme berbeda dan reseptor yang berbeda

Adanya aktivitas farmakologis yang berbeda dapat dijadikan titik tolak penemuan senyawa penuntun

 

Efek Samping obat

Dengan memplajari efek samping obat, dapat pula ditemukan senyawa penuntun yang dengan modifikasi tertentu dapat dijadikan senyawa lain dengan khasiat yang unggul.

Contoh : antihistamin Prometazin dikembangkan menjadi klorpromazin

 

Uji hasil antara proses sintesis obat

Dengan mempelajari senyawa antara (intermediat) dalam suatu reaksi sintesis secara kimia atw biokimia maka dapat ditemukan senyawa penuntun Ciri senyawa antara pada umum nya memiliki struktur dengan gugus fungsi yang mirip dengan senyawa akhir (produk)

Contoh : penemuan anti tuberkulosis tiosemikarbason (senyawa antara) pada sintesis sulfametizol

 

Merancang struktur kimia baru dan penapisan Aktivitas Aktivitas biologis biologi s

Dasarnya adalah melakukan sintesis secara murni kemudian diuji aktivitas biologis nya scr acak, diharapkan ada senyawa tertentu yang memiliki aktivitas biologis yang diharapkan

Penemuan klorokuin, dilakukan setelah reaksi sintesis dari berbagai macam senyawa dengan uji aktivitas dari masingmasing senyawa tersebut

 

Pengem Pen gemban bangan gan Sen Senya yawa wa penunt penuntun un (lead (lead compou compound) nd)

Senya Sen yawa wa pen penunt untun un

 Aktivitas farmakologis farmakologis

Dikemb Dik embang angakn akn men menjad jadii seny se nyaw awa a lain lain Tuj ujua uan n:

Senyawa lain yang Senyawa yang lebih lebih poten, spesifik, aman, efek ef ek samp sampin ing g mini minima mall

Perubaha Peruba han n spektr spektrum um aktivit akti vitas as farmak farmakolo ologis gis

Modulasi Modul asi farma farmakokin kokinetik etik

 

Pengem Pen gemban bangan gan Sen Senya yawa wa penunt penuntun un (lead (lead compou compound) nd)

1

Pengemban Pengem bangan gan Sen Senyawa yawa yang yang lebi lebih h poten, poten, spesif spesifik, ik, aman am an,, dan efek efek samp sampin ing g mi mini nima mall

Contoh :

Amfetamin

metamfetamin

poten sulfanilamida

Sulfadiazin, sulfametokzasol Sulfaguanidin, sulfaptalilsulfatiazol

 Asam salisilat

Diflunisal, karbetilsalisilat Tidak merangsang lambung

 

Pengem Pen gemban bangan gan Sen Senya yawa wa penunt penuntun un (lead (lead compou compound) nd)

2

Pengub Pen gubah ahan an spektru spektrum m akt aktivi ivitas tas

Contoh :

Mengubah senyawa agonis menjadi senyawa antagonis spesifik Hormon mjd anti hormon, metabolit mjd anti metabolit, dll Pengubahan komponen utama mjd komponen lain dng spektrum aktivitas farmakologis baru Kombinasi aktivitas dari obat yg berbeda (lidokain dan adrenalin) Memperkecil efek samping obat

Selektif terhadap organ / spesies tertentu  

Pengem Pen gemban bangan gan Sen Senya yawa wa penunt penuntun un (lead (lead compou compound) nd)

3

Modulasi farmakokinetik

Modu Mo dula lasi si hubu hubung ngan an dosi dosis s dan dan efek efek

Mengatur ketersediaan biologis dan fisiologia senyawa bioaktif 

Pengubahan potensi obat Pengubahan benzilpenisilin mjd ampisilin

Modulasi hubungan waktu dan kadar 

Sediaan lepas lambat/depo Sediaan injeksi (wkt yg cepat)

Modulasi distribusi obat pd berbagai kompartemen

Obat dibuat hidrofilik kuat (tdk nembus membran), efektif pd kompartemen tertentu

 

Pros Pr osed edur ur pe peng ngem emba bang ngan an obat obat

Berd Be rdas asar arka kan n peru peruba baha han n st stru rukt ktur ur dan dan peru peruba baha han n si sifa fatt fi fisi sika ka ki kimi mia a

1

pembuatan seri senyawa homolog memperpanjang rantai hidrokarbon yg akan merubah sifat fisika kimia dan secara otomatis akan merubah aktivitas farmakologis

2

Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping

contoh : pengembangan pengembangan senyawa turunan alkil resorsinol

contoh : perubahan tranil sipromin (MAO inh) mjd amfetamin (cns depresan)

 

2

3

4

5

mengganti bag yg krg penting dan mempertahankan gugus fungsi yg ada

melakukan penyederhanaan penyederhanaan struktur 

konversi produk alami

modifikasi dng petunjuk sifat kimia fisika substituen/ substituen/gugus gugus

contoh :pengembangan turunan

penisilin dan sulfonamida

contoh : penyederhanaan struktur kokain mjd benzokain dan prokain

pengubahan senyawa agonis mjd senyawa antogonis kompetitif dng tetap mempertahankan afinitasnya

pengembangan turunan pengembangan kloramfenikol

mengubah gugus tanpa mengbah

6

penggunaan prinsip isosterik

sifat fisika kimia

 

8

pemisahan campuran isomer

9

pembentukan senyawa kembar 

10

modifikasi molekul secara alami 11

Transformasi mikroba

Senyawa dng spesifikasi tinggi