Pengantar Dan Pengembangan Obat
September 13, 2022 | Author: Anonymous | Category: N/A
Short Description
Download Pengantar Dan Pengembangan Obat...
Description
Kimia Medisinal
Bambang Bamba ng Tri Purw Purwanto anto
Pustaka •
•
•
Siswandono, Siswandon o, Soek Soekardj ardjo o B, 2000, 2000, Kimi Kimia a medi me disi sina nall, ed ke 2, Ai Airl rla ang ngga ga Un Univ iver ersi sity ty Press Korolkovas, 2000, Essentials Of Medicinal Chemistry, 3rd ed, Wiley Interscience. Foye,ED, 2007, Principles of medicinal chemistry, 4th ed ed,, lippi lippinc ncot ottt co comp mp..
Bata san n Ki Kimi mia a Med Medis isin inal al Batasa Burger (1970) Untuk memahami dan Cabang Ilmu Kimia dan Biologi
Kimia Medisinal melibatkan isolasi, karakterisasi dan sintesis senyawa-senyawa yang digunakan dalam bidang kedokteran
menjelaskan mekanisme kerj ke rja a ob obat at
Untuk mencegah, mengobati penyakit dan pemeliharaan kesehatan
Batasa Bata san n Ki Kimi mia a Med Medis isin inal al IUPAC (1974)
Penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif pada tingkat molekul
Kimia Medisinal : melibatkan studi, identifikasi dan sintesis produk p roduk metabolisme obat dan senyawa yang berhubungan
Bata san n Ki Kimi mia a Med Medis isin inal al Batasa Tay aylor lor dan Ken Kennewe newell ll (19 (1981) 81)
Studi kimiawi senyawa atw obat dengan efek menguntungkan di sistem kehidupan dan melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dng aktivitas biologis serta mekanisme cara kerja senyawa pd sistem efek biologis untuk memperoleh efek yang maksimal dan memperkecil samping
Ru Ruan ang g Li Ling ngku kup p Ki Kim mia Me Medi disi sin nal 1. Iso Isolasi dan identifi fik kasi senyawa akt ktiif dalam ta tan naman yg secara empirik tela te lah h di digu guna naka kan n un untu tuk k pe peng ngob obat atan an
2. Sint Sintes esis is st stru rukt ktur ur an anal alog og dr be bent ntuk uk da dasa sarr se seny nyaw awa a ya yang ng me memp mpun unya yaii aktivit akti vitas as pen pengo gobat batan an po poten tensia siall 3. Me Menc ncar arii st stru rukt ktur ur in indu duk k ba baru ru de deng ngan an ca cara ra si sint ntes esis is se seny nyaw awa a or orga gani nik k (s (sec ecar ara a semi sintesis) 4. Me Meng nghu hubu bung ngka kan n st stru rukt ktur ur ki kimi mia a ob obat at de deng ngan an ca cara ra ke kerj rjan anya ya 5. Men Mengem gemban bangka gkan n ran rancan cangan gan ob obat at 6. Me Meng ngem emba bang ngak akan an HKS HKSA A me mela lalu luii sif sifat at fi fisik sika a ki kimi mia a scr sta stati tisti stik k
Nama lain kimia medisinal Kimia farmasi Kimia terapi
Farmako kimia
Hubungan dengan ilmu lain : Kimia Analisis, Organik, fisi fi sik k da dan n bi biok okim imia ia
Kimia Medisinal
Farmakologi
Biologi, mikrobiologi, fisiologi
Farmasetika, biofarmasetika
Kedokteran klinik
Toksikologi, Patologi
Pe Peng nggo golo long ngan an se seny nyaw awa a ob obat at be berd rdas asar ar pada pa dasu sumb mber er ny nya a
1. Obat alamiah : obat yang terdapat dialam, contoh : atropin, kuinin, minyak ikan, hormon dan mineral 2. Obat semi sintetik : hasil sintesis yg bahan nya terdapat di alam, contoh ; morfin yg diubah menjadi kodein, diosgenin menjadi progesteron 3. Obat sintetik murni : obat yg bahan dasar nya tdk berkhasiat, setelah di modifikasi br berkhasiat, contoh : analgesik, antihistamin, dll
Perkembangan senyawa obat Obat dr alam
Sdh dibuat sintetik, contoh : metilsalisilat, kamfer kamfer,, mentol
Senyawa asli alamiahl
Tidakbs dibuat dibuat scr sintetik, contoh : glikosida jantung, kuinin, atropin
senyawa obat berdasar pd struktur kimia Pembagian senyawa dan aktivitas biologik nya
Senyawa dng gugus fungsional sama aktivitas jg sama Contoh : turunan fenol sebagai anti bakteri, turunan sulfonamida
Mengapa demikian ????
Senyawa dng struktur beda tp aktivitas sama Contoh : senyawa anestetik sistemik, obat diuretik
Mengapa demikian ????
R
OH
: Fenol
H
: Kresol R
2-CH 3 2-OCH 3, 4-CH 2CH=CH 2 2-CH(CH 3)2, 5-CH 3
: Timol
Antibakteri
R
NH2
SO2 N NH H-
: Eugenol
H
: Sulfanilamid
COCH 3
: Sulfasetamid
C NH2 NH N H
R
CH3 N
O
: Sulfaguanidin : Sulfametoksazol
Contoh : Senyawa struktur kimia berbeda
Respon biologis sama
Tidak tergantung pada struktur kimia yang spesifik Tergantung pada p ada sifat fisika kimia senyawa (Kelarutan, aktivitas termodinamika)
Obat anestesi sistemik (struktur tidak spesifik)
Anestesi Sistemik
Br
H CH COCH CH 3
2
2
3
H2C
CH2
F3C
C H2
Eter
C
H
H3CH2CH2CH CHC C
SNa
N
Tiopental Ti opental Na
H3COCHN
H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl
N
O
Halotan
OCH OC H3
CH3
H3C
Cl
Siklopropan
O
H3CH2C
S O2NH2
S N
N
Asetazolamid
Klo Klorm rme e rodr rodrin in
O
Diuretik Cl
H2NO2S
CH3
H N CH3 NH S O 2
Hidroklorotiazid
O
SCOCH3
Spironolakton
O
Contoh : Senyawa struktur kimia sama
Aktivitas biologik berbeda
Turunan Sulfonamida
Antibakteri
urikosurik
Anti malaria Anti lepra diuretik Anti diabetes
OCH OC H3
H3CO
H2 N
SO2
H2 N
NH2
SO2 NH
N N
Antibakteri
Dapson
Antilepra
H2 N
Sulfadoksin
SO2 NH2
Antimalaria
Sulfanilamid H2 N
SO2 NH NHC CONHC ONHC3H7
HOOC Cl
Karbutamid Antidiabetes
H2 NO2S
SO2 N( N(C C3H7)2
H N
S O
NH
2
Hidroklorotiazid
Diuretik
Probenesid Urikosurik
Contoh : Senyawa gugus fungsi sama
Aktivitas biologik sama
Bekerja pada reseptor yang sama Berpengaruh pada proses biokimia yang sama
Senyawa turunan fenol
Gugus fungsi hidroksi
Denaturasi dan koagulasi protein sel bakteri
Contoh : Senyawa struktur kimia berbeda
Respon biologis sama
Tidak tergantung pada struktur kimia yang spesifik Tergantung pada p ada sifat fisika kimia senyawa (Kelarutan, aktivitas termodinamika)
Obat anestesi sistemik (struktur tidak spesifik)
Contoh : Senyawa struktur kimia berbeda
Obat diuretika
Respon biologis sama
Proses biokimia berbeda Mekanisme kerja berbeda
Mekanisme kerja obat pada tingkat molekul dapat melalui berbagai jalan
Contoh : Senyawa unit struktur kimia sama
Respon biologik berbeda
Perubahan unit struktur kimia dapat berinteraksi dengan reseptor yang berbeda
Senyawa sulfonamida
Sifat fisika kimia Sifat fisika kimia menjadi penting krn berkaitan dengan penentuan respons biologis senyawa obat
Pengangkutan molekul obat mencapai reseptor
1 Melalui berbagai macam sawar/membran biologis Berinteraksi dng senyawa di cairan internal/eksternal sel dan biopolimer
2 Berpengaruh pada absorpsi dan distribusi molekul obat
Merancang molekul obat baru dengan Molekul obat dng sifat tertentu dan ke khasan yg tinggi dpt berinteraksi dng reseptor
aktivitas biologik yang maksimal dengan efek samping rendah
Sifat fisika kimia Sifat fisika kimia penting yg berkaitan dengan penentuan respons biologis senyawa obat
Kelarutan
Koefisien partisi Adsorpsi Jarak antar atom gugus fungsional Aktivitas permukaan Potensial redoks
Derajat ionisasi
Pembentukan kelat isosterisme isomerisasi Ikatan Kimia
Faktor-faktor yg berpengaruh thdp respons biologis 1
Penembusan ke dalam membran
Sifat lipofil molekul obat Log P Sifat elektronik molekul obat Derajat ionisasi, pH
2
Distribusi molekul obat Kelarutan molekul obat Interaksi molekul obat dng cairan sel / sistem carrier
3
Interaksi molekul obat dengan reseptor khas
Tipe ikatan kimia molekul obat Ukuran molekul obat Stereokimia molekul obat Kerapatn elektron molekul obat
Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas Sifat lipofilik molekul obat
Sifat elektronik molekul obat
Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas (HKSA)
Sifat sterik molekul obat
Inti dari Kimia Medisinal Merancang molekul obat baru dengan
Pengem bangan gan oba obatt Pengemban
aktivitas biologik yang maksimal dengan efek samping rendah
Pe Peng ngem emba bang ngan an ob obat at
8000 10000
percob perc obaa aan n& penapisan farmakologi
2500
Uji to Uji tosi sisi sita tas s ak akut ut & uji uji far farmak makolo ologi gi
Waktu : kurang lebih 10 tahun Biaya : 1 trilyun
1
Seny Se nyaw awa a ob obat at terpilih
Uji to Uji toksi ksisi sita tas s kron kr onik ik & uj ujii kl klin inik ik
Pengembangan obat secara trial and error
50
Rancangan obat Peng Pe ngem emba bang ngan an obat obat se seca cara ra tr tria iall and err error or
rasional
RANCANGAN OBAT
Waktu aktu : kur kuran ang g lebi lebih h 10 ttah ahun un Biaya Biay a : 1 trilyu trilyun n
Usaha pengembangan obat yang telah ada, sudah diketahui struktur dan aktivitas nya dng dasar penalaran sistematik dan rasional, mengurangi faktor coba-coba
Merancang molekul obat baru dengan aktivitas biologik yang maksimal dengan efek samping rendah
Langkah-langkah Langkah-langkah merancang obat 1
Mencari senyawa penuntun (lead compound)
2
Manipulasi molekul / modifikasi molekul
3
Uji farmakologis dengan hewan coba
4
Uji toksisitas akut dan kronis
5
Uji klinis pada manusia
Me Menc ncar arii se seny nyaw awa a pe penu nunt ntun un (l (lea ead d co comp mpou ound nd))
Penapisan acak senyawa alam Mencari dan menemukan senyawa penuntun (lead compound)
Penemuan secara kebetulan
Efek samping obat
Hasil antara proses sintesis obat
Hasil uji metabolit obat
Studi biomolekul dan endrokrinologi Studi perbandingan biokimia
Penapisan hasil sintesis kimia Analisis senyawa multipoten
Penapisan acak senyawa alam Sumber produk senyawa alam
Berasal dari tanaman
Antibiotika, vitamin Berasal dari hewan hormon
Penapisan acak senyawa alam secara masal
Diisolasi dan di murnikan murnikan
Senyawa penuntun
Co Cont ntoh oh se seny nyaw awa a pe penu nunt ntun un ya yang ng di dipe pero role leh h dari penapisan acak senyawa alam Dikumarol
Senyawa anti pembekuan darah
kokain
CNS depresan diperoleh dari tanaman E. coca
Morfin
CNS depresan diperoleh dari tanaman P. somniferum
Pe Pene nemu muan an se seca cara ra ke kebe betu tula lan n Cahn dan Hepp (1886)
Flemming (1929)
Fox ( 1952)
Penemuan asetanilid (antipiretik), kesalahan pemberian jenis obat
Penemuan pmedia enisilinjamur (efek antibakteri), pengotoran
Iproniazid (anti tuberkulosis) , ternyata punya efek anti depresi
Sprague dan Beyer (1958)
Penemuan klorotiazid (diuretik), kekeliruan dalam sintesis
Contoh senyawa dengan aktivitas biologis secara kebetulan ditemukan Reserpin
antihipertensi Tranquilizer dan sedatif Anti depresi
Pargilin
Anti hipertensi Memperpanjang masa Memperpanjang kerja penisilin
Probenesid
Menghambat transpor tubular dan reabsorpsi asam urat leukimia
Alopurinol
urikosurik
Hasil uji metabolit obat Metabolisme obat
Aktivitas farmakologis
Senyawa penuntun
Protonsil rubrum
Sulfanilamid (antibakteri) Senyawa penuntun
sulfadiazin
sulfaguanidin
sulfametoksazol
Studi biomolekul dan endrokrinologi
Proses biokimiawi dalam tubuh yang sangat kompleks ternyata dapat digunakan untuk mencari senyawa penuntun, antara lain, l ain, berupa neurotransmitter, neurotransmitter, hormon, vitamin dll
Beberapa hasil metabolisme ternyata juga dapat digunakan untuk menjadi senyawa penuntun , kemudian perlu dilakukan modifikasi terhadap molekul nya.
Studi perbandingan biokimia.
Mempelajari proses biokimiawi yang terjadi pada mahluk hidup kemudian membandingkan nya untuk bisa memperoleh senyawa penuntun
Contoh : Penisilin dapat menghambat pembentukan sel dinding bakteri tetapi aman bagi sel manusia
Sulfonamida sebagai anti bakteri berperan seperti p aminobenzoat utnuk pembentukan asam dehidropteroat untuk pembentukan molekul DNA penting untuk pertumbuhan sel bakteri, tp aman bagi sel manusia
Analisis senyawa multipoten
Senyawa multipoten adalah senyawa dengan kemampuan aktivitas famakologis yang lebih dari satu dan berbeda, memiliki mekanisme berbeda dan reseptor yang berbeda
Adanya aktivitas farmakologis yang berbeda dapat dijadikan titik tolak penemuan senyawa penuntun
Efek Samping obat
Dengan memplajari efek samping obat, dapat pula ditemukan senyawa penuntun yang dengan modifikasi tertentu dapat dijadikan senyawa lain dengan khasiat yang unggul.
Contoh : antihistamin Prometazin dikembangkan menjadi klorpromazin
Uji hasil antara proses sintesis obat
Dengan mempelajari senyawa antara (intermediat) dalam suatu reaksi sintesis secara kimia atw biokimia maka dapat ditemukan senyawa penuntun Ciri senyawa antara pada umum nya memiliki struktur dengan gugus fungsi yang mirip dengan senyawa akhir (produk)
Contoh : penemuan anti tuberkulosis tiosemikarbason (senyawa antara) pada sintesis sulfametizol
Merancang struktur kimia baru dan penapisan Aktivitas Aktivitas biologis biologi s
Dasarnya adalah melakukan sintesis secara murni kemudian diuji aktivitas biologis nya scr acak, diharapkan ada senyawa tertentu yang memiliki aktivitas biologis yang diharapkan
Penemuan klorokuin, dilakukan setelah reaksi sintesis dari berbagai macam senyawa dengan uji aktivitas dari masingmasing senyawa tersebut
Pengem Pen gemban bangan gan Sen Senya yawa wa penunt penuntun un (lead (lead compou compound) nd)
Senya Sen yawa wa pen penunt untun un
Aktivitas farmakologis farmakologis
Dikemb Dik embang angakn akn men menjad jadii seny se nyaw awa a lain lain Tuj ujua uan n:
Senyawa lain yang Senyawa yang lebih lebih poten, spesifik, aman, efek ef ek samp sampin ing g mini minima mall
Perubaha Peruba han n spektr spektrum um aktivit akti vitas as farmak farmakolo ologis gis
Modulasi Modul asi farma farmakokin kokinetik etik
Pengem Pen gemban bangan gan Sen Senya yawa wa penunt penuntun un (lead (lead compou compound) nd)
1
Pengemban Pengem bangan gan Sen Senyawa yawa yang yang lebi lebih h poten, poten, spesif spesifik, ik, aman am an,, dan efek efek samp sampin ing g mi mini nima mall
Contoh :
Amfetamin
metamfetamin
poten sulfanilamida
Sulfadiazin, sulfametokzasol Sulfaguanidin, sulfaptalilsulfatiazol
Asam salisilat
Diflunisal, karbetilsalisilat Tidak merangsang lambung
Pengem Pen gemban bangan gan Sen Senya yawa wa penunt penuntun un (lead (lead compou compound) nd)
2
Pengub Pen gubah ahan an spektru spektrum m akt aktivi ivitas tas
Contoh :
Mengubah senyawa agonis menjadi senyawa antagonis spesifik Hormon mjd anti hormon, metabolit mjd anti metabolit, dll Pengubahan komponen utama mjd komponen lain dng spektrum aktivitas farmakologis baru Kombinasi aktivitas dari obat yg berbeda (lidokain dan adrenalin) Memperkecil efek samping obat
Selektif terhadap organ / spesies tertentu
Pengem Pen gemban bangan gan Sen Senya yawa wa penunt penuntun un (lead (lead compou compound) nd)
3
Modulasi farmakokinetik
Modu Mo dula lasi si hubu hubung ngan an dosi dosis s dan dan efek efek
Mengatur ketersediaan biologis dan fisiologia senyawa bioaktif
Pengubahan potensi obat Pengubahan benzilpenisilin mjd ampisilin
Modulasi hubungan waktu dan kadar
Sediaan lepas lambat/depo Sediaan injeksi (wkt yg cepat)
Modulasi distribusi obat pd berbagai kompartemen
Obat dibuat hidrofilik kuat (tdk nembus membran), efektif pd kompartemen tertentu
Pros Pr osed edur ur pe peng ngem emba bang ngan an obat obat
Berd Be rdas asar arka kan n peru peruba baha han n st stru rukt ktur ur dan dan peru peruba baha han n si sifa fatt fi fisi sika ka ki kimi mia a
1
pembuatan seri senyawa homolog memperpanjang rantai hidrokarbon yg akan merubah sifat fisika kimia dan secara otomatis akan merubah aktivitas farmakologis
2
Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping
contoh : pengembangan pengembangan senyawa turunan alkil resorsinol
contoh : perubahan tranil sipromin (MAO inh) mjd amfetamin (cns depresan)
2
3
4
5
mengganti bag yg krg penting dan mempertahankan gugus fungsi yg ada
melakukan penyederhanaan penyederhanaan struktur
konversi produk alami
modifikasi dng petunjuk sifat kimia fisika substituen/ substituen/gugus gugus
contoh :pengembangan turunan
penisilin dan sulfonamida
contoh : penyederhanaan struktur kokain mjd benzokain dan prokain
pengubahan senyawa agonis mjd senyawa antogonis kompetitif dng tetap mempertahankan afinitasnya
pengembangan turunan pengembangan kloramfenikol
mengubah gugus tanpa mengbah
6
penggunaan prinsip isosterik
sifat fisika kimia
8
pemisahan campuran isomer
9
pembentukan senyawa kembar
10
modifikasi molekul secara alami 11
Transformasi mikroba
Senyawa dng spesifikasi tinggi
View more...
Comments