Pedijatrija - Udzbenik Za Studente Medicine

I

POGLAVLJE PRAVILA U KOMUNIKACIJI SA DETETOM I NJEGOVIM RODITELJIMA

ANAMNEZA U PEDIJATRIJI OSNOVNI PRINCIPI KLINIČKOG PREGLEDA Pedijatrijska medicina je jedinstvena po načinu kojim komuniciramo sa našim pacijentima u zavisnosti od njihovih godina i nivoa razumevanja. Kako viđamo dete tokom vremena interakcija prerasta od predominantno odnosa i razgovora sa roditeljima u odnos u kome dete sve više kao individua učestvuje i donosi sopstvene odluke. Pedijatrija brine o svim aspektima medicine koja se odnosi na decu. Kako deca rastu, tako se priroda njihovih medicinskih potreba menja dok ne dosegnu doba odraslih. Što je dete mlađe veća je razlika u fiziologiji i anatomiji u odnosu na odraslog i tako je veća razlika u problemima vezanim za zdravlje. Pedijatrija ne podrazumeva samo puko dijagnosticiranje i lečenje dečijih bolesti, već razmatra obezbeđivanje normalnog zdravlja i razvoja i prevenciju bolesti. To zahteva razumevanje i poštovanje detetovog zdravlja i normalnog razvoja tako da možemo da stavimo bolest u kontekst, i lečimo i bolest dete. Povezanost pedijatrijskih konsultacija mora da bude u oba pravca, ka detetu i pružaocu pomoći, obično roditeljima. Dok dobijamo podatke od staraoca životno je značajno uspostavljanje i gradjenje odnosa sa detetom. Ovaj odnos se menja brzo sa godinama – novorođenče totalno zavisi od roditelja koji ga zastupaju, dok će malo dete imati svoje sopstvene poglede i mišljenje, što treba da se prepozna. Starije dete ima potrebu da preuzima odgovornost za svoje zdravlje i treba potpuno da bude uključeno u razgovor i konsultacije. Sposobnost da komuniciramo sa decom kao jedinkama i sa njihovim roditeljima i porodičnim istovremeno je jedno od najvećih talenata i izazova dečijeg zdravlja.

1

Pedijatrija ne podrazumeva samo tradiocionalni model dijagnostikovanja i lečenja bolesnika, već i brigu o zdravlju, napretku i dobrobiti dece kroz dugotrajno praćenje i uspostavljanje odnosa između lekara, deteta i porodice. Lični odnos između lekara i porodice stvara atmosferu u kojoj informacije mogu da se razmene spontano i otvoreno. Uloga pedijatra u takvom odnosu nije samo da dijagnostikuje i leči, već i da sluša, savetuje vodi i obuči. Uzajamno poštovanje i uvažavanje presudno je za razvijanje zdravog odnosa između lekara, roditelja i dece. Kroz praksu i kontinuiranu brigu i saznanja o interpersonalnim mogućnostima lekar može da razvije dobre komunikacijske veštine. Svi lekari razvijaju svoje sopstvene načine razgovora i pregleda. Ono što se u početku prakse čini nespretnim i teškim uskoro postaje rutina i čak zadovoljstvo, kako lekar postaje mnogo opušteniji sa pacijentom. Pre započinjanja razgovora učini detetu atmosferu prijatnom, sa igračkama ako je moguće. Predstaviti se detetu i njegovim roditeljima. Oni mogu biti zaplašeni i zabrinuti, olakšati im situaciju, objasniti šta će se desiti. Obraćati se detetu njegovim imenom i razgovarati sa njim zavisno njegovim godinama. Organizovati pregled i sedenje deteta na prijatan nezastrašujući način što čini lekarev pristup prijatnim. U toku razgovora posmatrati dete i roditelje: Kakav je njih međusobni odnos? Da li roditelji izgledaju uzbuđeno, brižno ili depresivno? Da li se dete odvaja od roditelja? Da li dete pokazuje normalnu zainteresovanost? Da li detetu možemo da skrenemo pažnju ili je hiperaktivno? Na kraju, zahvali detetu i roditeljima i objasni šta će se sledeće desiti. Razumevanje roditeljskih ideja i zabrinutosti koje se odnose na detetovu bolest uveliko utiču na razmenu informacija izmedju lekara i pacijenta. Tokom poseta, roditelji imaju pitanja i zabrinutost koji se odnose na razvoj deteta, ishranu i rast. Često su ta pitanja proizašla iz razgovora sa drugim roditeljima, ili su dobijena preko medija. Komunikacijske potrebe roditelja i dece sasvim su različite, što čini izazovom razmenu informacija. Roditeljska zabrinutost treba da se prihvati sa osećanjem i razumevanjem, bez komentara o njoj. Nezastrašujući, prijatan i uzrastu prilagođen razgovor pomaže bržoj i boljoj komunikaciji sa decom. Ma koliko ta zabrinutost izgledala pedijatru trivijalno, ona može biti ekstremno važna roditeljima. Kada se evaluira detetova poseta radi bolesti, važno je pitati roditelje šta je to što ih najviše zabrinjava. Roditeljski strahovi mogu biti sasvim različiti od ozbiljnosti medicinske situacije. Propuštanje davanja mogućnosti roditeljima da pitaju ili da naznače svoju zabrinutost može da vodi ka nezadovoljstvu i lošoj komunikaciji sa njima. Razgovori roditelja i pedijatara vode se iz mnogo različitih razloga. Prvi susret lekara i roditelja može da se desi tokom prenatalnog razgovora, pre rođenja deteta, u bolnici posle porođaja ili u doktorovoj ordinaciji pri prvom kontrolnom pregledu deteta posle rođenja. Kasnije lekar može da viđa decu u ordinaciji tokom regularno planiranih poseta, utvrđenih po kalendaru, ili u hitnoj službi ili u bolnici, radi akutne bolesti deteta.

2

Specifična klinička situacija diktira koji će podaci biti traženi i na koji način. Tokom prenatalne posete lekar treba da razgovara o zabrinutosti i anksioznosti oko nove bebe sa budućim roditeljima. Uz razgovor budući roditelji imaju mogućnosti da se bolje upoznaju sa pedijatrom, njegovom ordinacijom i osobljem. U hitnoj službi lekar mora brzo da dobije podatke koji se odnose na trenutni problem deteta, kako bi brzo doneo odluku o potrebnim postupcima zbinjavanja deteta. Postavljaju se ciljanja pitanja koja vode razrešenju problema. Periodične planirane posete vreme su za široka i otvorena pitanja i duže razgovore. Iznad svih principa, razgovarajući sa detetom i porodicom potrebnoje postavljati preporučene setove pitanja profesionalno, sa osećajem mere, ne osuđujući i ne kritikujući. Upražnjavati uobičajena ponašanja tokom susretanja i razgovora, kao što je kucanje pre ulaska u sobu, predstavljanje i pozdravljanje roditelja i dece, oslovljavajući ih njhovim imenima, što je uvek cenjeno i dobrodošlo. Nekoliko minuta socijalizovanja sa porodicim razvija bolji lični odnos, koji omogućava otvorenu konverzaciju o osetljivim i emocionalnim temama. Medicinski postupci mogu da se podele u tri dela: razgovor, fizikalni pregled i postavljanje zaključka. Cilj razgovora je da se utvrde glavne tegobe i odgovarajuća medicinska istorija pacijenta. Razgovor obično počinje otvorenim pitanjima roditeljima i deci o razlogu posete. Potom se postavljaju ciljana pitanja kako bi se utvrdili i dalje definisali postojeći problemi. Često postaje potrebno da se razgovor usmerava i vodi, naročito kada roditelji imaju nekoliko širokih tema na svom spisku za tu posetu, a vreme ne dozvoljava njhovo razmatranje. Lekar treba pažljivo da da roditelju na znanje da je svestan roditeljske zabrinutosti, ali i vremenskog ograničenja koje imaju. Preduzete akcije lekaru omogućavaju da se fokusira na najozbiljniji problem tokom posete. U toku razgovora lekar treba ograničeno da upotrebljava medicinski žargon i bude svestan neverbalnih znakova. Lekari treba da saosećaju sa svojim pacijentima i njihovim roditeljima, da im svojim ponašanjem pruže osećaj da je njihova situacija shvaćena, čak i kada lekar može jako malo da pomogne. Pauze i periodi tišine treba da se primenjuju tokom razgovora i pregleda, naročito kada se razmatraju emocionalno teški problemi, uveravajući roditelje i decu da njihov lekar brine dovoljno i sluša ih. Lekar ne treba da precenjuje svoje znanje i sposobnosti, i treba da proceni svoje granice i dete uputi odgovarajućem konsultantu, ako je to potrebno. U pedijatriji uzimanje anamneze uključuje balansiranje potreba i roditelja i deteta. Roditelji su više skoncentrisani na bolest i lečenje ili aspekte roditeljstva, deca imaju različite potrebe i brige u zavisnosti od njihovih godina. Kako deca rastu i razvijaju se, tako njihovo shvatanje zdravlja i bolesti raste i menja se. Pristup deci treba da bude primeren njihovom uzrastu. Deca u senzorimotornom stadijumu od rođenja do druge godine života doživljavaju svet i deluju preko senzoromotornih radnji. Ona razvijaju percepciju objekata, postojanje i uzročnost i specijalne povezanosti.

3

Deca u preoperacionalnom stadijumu (2-6 godine) prihvataju realnost samo iz svoga gledišta. Ona su egocentrični mislioci i nisu u mogućnosti da razdele unutrašnju i spoljašnju realnost. Ovo doba se odlikuje igrama fantazije i imitacije. Školska deca (između 6-11 godina) su sposobna da se skoncentrišu na operacionalno razmišljanje. Ova deca mogu da razmišljaju o problemima koji se odnose na realne stvari. Starija deca (>11 godina) imaju sposobnost za apstraktno razmišljanje koje ih svrstava u formalni operacioni stadijum. Procena kako dečiji kognitivni razvoj utiče na njihovo shvatanje bolesti i bola pomaže lekaru u kreiranju terapijskog odnosa. Po Piagetu deca između 2 i 6 godina, mogu da razlikuju između svog i tuđeg (ličnog i neličnog). Bolest može da nastane od nekog faktora spolja ali je lokalizovana u telu. Deca preko 11 godine mogu da razumeju fiziološko i patofiziološko objašnjenje bolesti. Adolescencija predstavlja vreme jedinstvenih promena, kao nijedan drugi period u životu, a stereotipno se karakteriše kao osećanje fizičke nespretenosti, emocionalnog nemira i turbulencije, i socijalne izolacije. Nažalost tinjdžerske godine su zastrašujuće za većinu roditelja koji se često osećaju nesposobnim da drže pod kontrolom široku lepezu detetovih reakcija. Tako da umesto “uhvate bika za rogove”, mnogi roditelji biraju put mirnog posmatranja i umesto da se uključe u probleme u životu svoje dece čekaju da budu pozvani. Tako mnogi adolescenti nemaju vodiča ili savet roditelja tokom tinejdžerskih godina i provode vreme sami ili u društvu prijatelja ili vršnjaka, većina adolescenata i prolaze kroz taj period neprimetno i postepeno ili burno i neshvaćeni. Lekari moraju da koriste različite pristupe kada intervjuišu adolescente. Informacija treba da stigne direktno od pacijenta pre nego od roditelja za razliku od drugih pedijatrijskih pacijenata. Razgovor treba da se fokusira na nekoliko psihosocijalnih tema koje mogu biti neprijatne za razgovor. Cilj razgovora je otkrivanje bilo kojeg problema koji možda utiče na relativno glatko prolaženje kroz adolescenciju. Kvantitet i kvalitet dobijenih informacija tokom medicinskog i psihosocijalnog razgovora može biti olakšan uzimajući razvojne stadijume adolescencije u obzir. Adolescencija se deli u 3 razvojna stadijuma: rani, srednji i kasni. Tako će 18-to godišnjak rado razgovarati o daljem školovanju ili zaposlenju, a 12-to i 14-to godišnjaka će interesovati pušenje cigareta i konzumacija alkohola. Razgovor treba da bude sproveden u udobnim uslovima i što prirodnije. Jedan od pristupa je obaveštenje adolescenta da će sve teme razgovora biti poverljive i tajne i da izuzetak cine suicidalno, homocidno ponašanje i seksualno i fizičko zlostavljanje koje mora biti prijavljeno profesionalnim službama i roditeljima. Neki adolescenti ne žele da dele takve informacije i boje se uključivanja profesionalaca i članova porodice. Treba ih razuveriti i osloboditi straha. Drugi pristup je saslušati adolescenta i na kraju razgovora ga obavestiti o mogućnosti obaveštavanja nadležnih službi i roditelja. Pitanja za adolescente kojima dobijamo obaveštenje o njegovom kućnom okruženju

4

bi bila: Sa kim adolescent živi? Da li je bilo bilo kakvih promena u poslednje vreme u kući? Kakav je odnos između roditelja u kući? Da li su roditelji zaposleni? Sliku o idejama adolescenata dobijamo preko pitanja: Šta radi u slobodno vreme? Šta radi da se zabavi? Da li mu je nekad dosadno? Sa kim i kako provodi svoje vreme? Da li je adolescent ikada upotrebljavao nedozvoljene droge, lekove za popravljanje raspoloženja, duvan, alkohol, steroide? Da li još uvek upotrebljava drogu? Da li njegovi drugovi uprotrebljavaju ili prodaju drogu? Pitanja koja daju informaciju o seksualnoj aktivnosti: koja je adolescentova seksualna orijentacija? Da li je adolescent seksualno aktivan? Ako je, sa kojim godinama je počeo, koliko seksualnh pratnera je imao, da li upotrebljava kondome, da li upotrebljava kontraceptivna sredstva, da li je doživeo seksualno il fizičko zlostavljanje/ zloupotrebu? Sklonost ka samoubistvu/ depresiji dobijamo preko odgovora da li je adolescenti ikada bio tužan, umoran, nemotivisan? Da li je ikada osetio da život nije vredan življenja? Da li je ikada pomislio ili pokušao da se povredi ili imao neki sucidalni plan? Kako siguran život vodi dobijamo iz odgovora: Da li adolescent upotrebljava sigurnosni pojas u kolima, kacigu kada je na biciklu? Da li adolescent ulazi u visoko rizične situacije? Da li postoji bilo kakvo oružje u adolescentovoj kući? Ako postoji da li je upoznat sa njegovom upotrebom i sigurnim rukovanjem? Uzimanje dobre anamneze je od vitalnog značaja. Dobro uzeta anamneza vrlo često može da dovede do dijagnoze bez potrebe da se primene ekstenzivni pregledi i ispitivanja. Anamneza može da se uzme od roditelja, staraoca ili deteta. Potrebno je notirati od koga je uzeta anamneza i u kom kontekstu. Tipična anamneza treba da sadrži: sadašnje tegobe – zapisati glavne probleme rečima kojima ih davacio podataka opisuju. Istorija sadašnjih tegoba – pokušati sa dobijanjem tačne hronologije događanja od momenta kada je dete poslednji put bilo dobro. Dozvoliti roditeljima da opišu svojim rečima kada je dete poslednji put bilo dobro. Dozvoliti roditeljima da opišu svojim rečima nastale događaje; upotrebiti pitanja koja će ih usmeravati i voditi ka specifičnim informacijama. Pokušati sa upotrebom direktnih i jasnih pitanja – “Opišite mi kašalj” pre nego “Da li je kašalj teži ujutru?”. Upotrebljavati direktna pitanja u pokušaju da se potvrdi ili opovrgne moguća dijagnoza. Ranija medicinska istorija - u mlade dece i odojčadi treba početi sa podacima o podacima o trudnoći majke, koja uključuju detalje o porođaju i neonatalnom periodu, uključujući bilo koji problem u hranjenju i disanju. Treba pitati o svim bolestima i posetama bolnici, uključujući i nesrećne slučajeve. Pitati o imunizaciji i putovanjima u inostranstvo. Istorija rasta i razvoja – pitati o fizičkom i psihičkom razvoju deteta, ponašanju i uspehu u školi. Da li postiji bilo koja zabrinutost? Porodična i socijalna istorija – Koliko ima članova porodice i ko živi u kući? Da li postoji konsangvinitet u prvoj liniji srodstva, koji povećava rizik od genetskih poremećaja. Pitati da li postoji bilo kakva bolest u porodici koja se ponavlja. Da li bilo ko u porodici ima specijalne potrebe i da li je bilo smrtnih slučajeva u

5

porodici u periodu detinjstva? Sledeći deo anamneze je uzimanje socijalne istorije: u koju školu ili obdanište dete ide? Pitati o zaposlenju, pušenju, kućnim ljubimcima i pokušati steći utisak o finansijskoj situaciji u kući. Socijalni kontekst bolesti je vrlo značajan u pedijatriji. Neophodno je saznati koje lekove dete uzima i da li je bilo bilo kakve alergije? Kompletirati sistematično ispitivanje o simptomima u okviru drugog sistema sem aktuelno obolelog. Pitati da li postoji bilo šta što porodica misli da treba da se razmatra. Na kraju, sastaviti listu problema, koja omogućava dalje postupke i planiranja. FIZIKALNI PREGLED Za pregled treba da se dobije pristanak, što treba sprovesti u prijateljskom ponašanju prema detetu. Posmatranje je često više značajno nego pregled rukama. Roditelji zainteresovano posmatraju odnos lekara i deteta tokom pregleda. To je važno vreme u kojem lekar izgrađuje odnos sa decom. Prelaz sa uzimanja anamneze i fizikalnog pregleda započinje jasnim uputstvima i objašnjenjem detetu i roditeljima da će te dete pregledati. Pedijatar treba da pokaže razumevanje za detetove strahove. Kliničari nalaze da je od velike pomoći razgovor sa porodicom tokom pregleda. Produženo vreme tišine, kao kada lekar sluša ili palpira može da stvori anksioznost za porodicu. Lekar treba da objasni postupke svoje ili svog osoblja koje će preduzeti, pre nego ih započne, odgovarajućim objašnjenjima koja će biti jasna i detetu i roditeljima. Ne komentarisati “Čujem neki šum” što može biti alarmantno za roditelje. Sprijateljiti se sa detetom kako bi se zadobila njegova saradnja. Biti odlučan, ali ne i zastrašujući. Najbolje bi bilo započeti pregled tako da se detetu pre nego što se skine odeća pruži stetoskom ili učini pregled na detetovom medvediću ili lutki. Pokušati da se spusti na detetov nivo – klečeći na podu ili sedeći na krevetu. Gledati u dete u toku pregleda. Upotrebljavati stil i jezik koji odgovara starosti deteta “Sada ću da pipnem tvoju pupu, trbuščić” je dobro za malo dete ali ne za adolescenta. Objasniti šta će se raditi, ali biti obazriv, formulisano pitanje “Mogu li da poslušam tvoja pluća?” može da rezultuje odbijanjem. Reći “Sada ću da poslušam tvoja pluća”. Bebe se najbolje pregledaju na kauču u blizini roditelja; odojčad je najbolje pregledati u krilu roditelja. Starija deca i adolecenti treba uvek da se pregledaju u prisustvu pratioca, obično roditelja ili ako dete voli više u prisustvu medicinske sestre. Omogućiti i ispoštovati privatnost što je više moguće u toku svlačenja i oblačenja deteta. Ponekada je potrebno biti oportunista i izvesti pregled kako se može i kada može. Uvek ostaviti neprijatne stvari za kraj – npr. pregled ždrela ili uha je uvek stresan i neprijatan. U cilju obezbeđivanja odgovarajućeg pregleda dete treba skinuti, a to najbolje čine roditelji i samo je potrebno obnažiti deo koji tog momenta treba da pregledamo. Dozvoliti detetu da se obuče pre nego što se pređe na sledeću regiju koja treba da se pregleda. Higijena je važna, za oboje, kako za pacijenta tako i cilju prevencije širenja infekcije kako osoblja

6

tako i pacijenata. Potrebno je uvek sterilisati ili odložiti opremu, kao što je špatula ili otoskopski levci, koji su bili u kontaktu sa sekrecijom. Mnogo informacija može da se dobije pažljivim posmatranjem deteta – to može da se uradi dok se razgovara sa roditeljima ili dok se uzimaju podaci za istoriju bolesti. Da li dete izgleda dobro, bolesno, ili teško bolesno? Da li je dete dobro uhranjeno? Da li su ponašanje i odgovori normalni- da li je dete raspoloženo i svesno, pažljivo, iritirano ili letargično? Da li je dete čisto i da li se dobro brinu o njemu? Da li se uočava cijanoza ili bledilo? Da li je dete u šoku (šarenilo kože, hladna periferija) ili dehidrirano (upale oči, suva usta)? Da li postoje znaci respiratornog distresa? Koji je nivo svesti kod deteta? Obavezno notirati detetov rast-visinu it ežinu i proceniti ih na percentilskoj listi. Obim glave treba meriti kod odojčadi i onih gde postoji zabrinutost oko neurološkog razvoja. Tokom pregleda ne gubiti samokontrolu ukolio dete odbija pregled i ponaša se neprimereno, potrebno je tokom razgovora i pregleda imati smisao za humor. Tokom razgovora i pregleda ne ograničavati detetovo učešće, ne plašiti dete injekcijama, zadržavanjem u bolnici i slično, ne upoređivati dete sa drugom decom i ne pokušavati fizički savladati dete. Pregled deteta od rođenja do 6 meseci. Pregled dece tog uzrasta je obično prijatan. Iako je verbalna interakcija ograničena, važno je igrati se sa detetom, držati ga i razgovarati sa njim tokom pregleda. Gledajući lekarevo ponašanje i postupke mladi roditelji imaju mogućnost da uče kako da se ponašaju sa svojim odojčetom. Odojče još nije razvilo strah od nepoznatih i može obično lako da se pregleda ili u rukama roditelja ili na stolu za preglede. Pregled deteta od 7 meseci do 3 godine. Ovo je najizazovnija grupa dece za pregled. Po ulasku u sobu za pregled pedijatar treba nekoliko minuta da razgovara ili se igra sa decom. Ova akcija pomaže deci da se oslobode straha i upoznaju svog doktora. Deca od jedne do dve godine će se verovatno sama zabaviti ispitujući sobu tokom uzimanja anamneze. Oslovljavajući ih povremeno lekar stvara kasniju pomoć u toku pregleda. Dve do tri godine stara deca su vrlo osetljiva i bojažljiva tokom pregleda. Lekar treba da se spusti na nivo dečijih očiju kada sa njima razgovara. Uveravanje “Danas nećeš dobiti nikakvu injekciju”, može da pomogne u savladavanju straha. Kako je u ovom uzrastu već razvijen strah od stranaca lekar treba da izvuče što više i pregleda deteta u roditeljskom krilu. Igračke na stetoskopu, svetleća olovka ili ključevi mogu da budu od pomoći. Pregled dece od 3 do 6 godina. Deca u ovom periodu mogu da budu uključena u razgovor postavljanjem jednostavnih pitanja u odnosu na bolest. Npr. “Gde te boli?”. Deci treba dati i konrolu nad pregledom “Reci mi šta da pregledam prvo, tvoja usta ili uši?” Deci bi trebalo dozvoliti da dodiruju

7

lekarev pribor. Saznanjem šta treba sledeće da očekuju i imajući kontrolu nad pregledom može da pomogne u otklanjanju straha i povećaće saradnju. Pregled dece od 7 do 11 godina. Pregled dece ove starosne grupe može biti nagrada. Lekar može direktno da razgovara sa decom, a ne samo sa roditeljima kada uzima podatke o glavnim tegobama. Deca mogu da daju dobre podatke koji se odnose na njihovu boslest, ali njihovo shvatanje o vremenu može da zavara. Npr. dugo, dugo vremena, može da znači satima, danima ili mesecima i potrebno je da roditelji to potvrde. Decu treba pitati o školi, drugovima i omiljenim aktivnostima. Odgovori na takva pitanja daju lekaru ideju o detetovom socijalnom i emocionalnom stanju, što može da utiče na fizičko zdravlje. Lekari nekada previde potrebu za privatnošću deteta u tim godinama. Lekari treba da uključuju stariju decu u praćenje i lečenje njihove bolesti (Npr. deca sa astmom mogu da budu pitana: “Zašta služi inhalator? Kada ćeš ga upotrebiti? Pokaži kako”. Deci treba omogućiti da izraze svoje strahove i uznemirenost i treba o njima razgovarati. Npr. “Astma može biti zastrašujuća , naročito kada ne možeš da dođeš do vazduha. Da li si ikada imao tako nešto? Kaži mi o tome.” Deca treba da budu uključena u lečenje bolesti, što im omogućava da razviju osećaj odgovornosti za svoje zdravlje i lečenje. Voditi računa o precenjivanju sposobnosti mlađe dece šta sve mogu da razumeju i podcenjivanju šta sve ne razume starije dete što vodi u frustraciju i ograničava učešće dece u svom lečenju. Poseta se završava po uzetoj anamnezi i završenom pregledu sumiranjem problema i postavljanjem dijagnoze ili planiranjem sledećeg pregleda. Roditelje treba pitati da li razumeju dijagnozu i pomoći im da shvate i ispune predloženi plan lečenja. Važno je prihvatiti roditeljsku zainteresovanost i zabrinutost (naročito u emocionalno teškim i ozbiljnim situacijama) i imati na umu porodične resurse i ograničenja. Otpustna uputstva treba da budu minimalna: lekar treba da bude specifičan sa dijagnozom, prepisanim lekovima i uputstvima kada se treba obraćati lekaru. Kada se daju komplikovana uputstva često je potrebno dodatno vreme za objašnjavanje roditeljima. Pohvale roditeljima za njihovu negu i brigu o deci mogu da pojačaju samopuzdanje i sigurnost roditelja što smanjuje pozive i pitanja. Razumevanje roditelja treba da bude potrvđeno, roditelje treba pitati da ponove dijagnozu i plan lečenja. Jednostavno, pitati roditelje da ako nisu dobro razumeli slobodno pitaju zato što oni često kažu “da” iz respekta prema lekaru ili im je neprijatno da kažu da nisu razumeli. PREPREKE ZA USPEŠNO KOMUNICIRANJE Prepreke uspešnoj komunikaciji možemo podeliti na sistemske i interpersonalne prepreke. Sistemske prepreke mogu biti posledi-

8

ca nepokrivenosti zdravstvenim osiguranjem i nedostatkom zdravstvenog osoblja u kojim slučajevima deca bivaju povremeno pregledana od različitih lekara u hitnim službama i nemaju kontinuirano praćenje svoga zdravlja, rasta i razvoja. Interpersonalne prepreke se ogledaju u ograničenosti raspoloživog vremena lekara i čestim prekidima u toku pregleda, kada on izgleda nestrpljiv i prezauzet i u kulturnoj nesmotrenosti, kada se predlaže lečenje koje nije prihvatljivo sa stanovišta verovanja porodice. Imati uvek u vidu da deca imaju prava kao individue, da se pristanak za konsultacije i preglede obično dobija od roditelja, da starija deca koja su sposobna mogu da pristanu na pregled i lečenje bez svojih roditelja, ali ne mogu da odbiju lečenje protiv želje svojih roditelja i da je kao dete po zakonu definisano svako ispod 18 godina starosti.

9

10

II

POGLAVLJE

RAST I RAZVOJ

PROCENA TELESNOG RASTA, RAZVOJA I STANJA ISHRANJENOSTI Telesni rast se procenjuje merenjem telesne visine, telesne mase, obima glave i grudnog koša, debljine kožnih nabora kao i rasta zuba. Kod mladih u pubertetu prati se razvoj sekundarnih polnih karakteristika. MERENJE TELESNE DUžINE I TELESNE VISINE Kod dece mlađe od dve godine uvek se meri telesna dužina u ležećem položaju. Dužina se meri naročitim meračem (stadiometar za odojčad). Majka drži glavu deteta uz nepokretnu vertikalnu ploču stadiometra (Slika 1a), dok se osoba koja obavlja merenje stara da su noge potpuno opružene, a stopala pod pravim uglom u odnosu na podlogu (Slika 1b). Telesna dužina se očitava posle privlačenja klizajuće vertikalne ploče merača do površine tabana.

a

b

11

Slika 1. Postupak merenja telesne dužine.

a)Glava treba da bude u kontaktu s nepokretnom pločom b)noge ispružene, a stopala postavljena vertikalno u odnosu na podlogu (www.who.int/childgrowth).

Telesna visina (TV) se meri visinometrom (stadiometar) u stojećem položaju. Dete je bez obuće, u donjem rublju, pete su sastavljene, a stopala radi udobnijeg stajanja treba da čine ugao od oko 45o; potiljak, ramena, gluteusi i pete dodiruju vertikalnu površinu stadiometra. Glava je uvek da stoji u istom položaju tako da je linija koja spaja ivicu donjeg očnog kapka i otvora spoljašnjeg ušnog kanala horizontalna. Detetu se objasni da treba da ispruži kolena i istegne vrat što više može, a ako treba u tome mu se pomogne blagim pritiskom naviše na uglove mandibule (ili mastoidne nastavke). Kod male i predškolske dece pri merenju pomaže majka koja umiruje dete i stara se o tome da su noge ispružene (Slika 2). Da bi se izbegle razlike koje nastaju u toku dana uslovljene stajanjem, najbolje je da se visina uvek meri ujutro. Slika 2. Postupak merenja telesne visine kod male dece uz pomoć majke (www.who.int/childgrowth)

Tačnost merenja telesne visine zavisi od umešnosti osobe koja obavlja merenje i preciznosti stadiometra. Prihvatljiv stepen tačnosti pri merenju dece iz populacije je zaokruživanje izmerene TV na 0,5 cm. Kod dece koja pokazuju poremećaj rasta, potrebno je da se obezbedi tačnost od 0,1 cm. Najbolje je da se kao realna TV uzme srednja vrednost od tri uzastopna merenja. Prilikom merenja TV neuvežbane osobe mogu da naprave grešku veću od 2 cm, a sabiranje dve ovakve greške daje potpuno pogrešnu sliku o brzini rastenja! Stoga je najbolje da u jednom centru jedna ili dve osobe, edukovane u antropometrijskim tehnikama, mere svu decu.

Izmerena telesna visina se upisuje u zdravstveni karton deteta, a zatim se upoređuje sa standardima rasta na grafikonu rasta, odnosno poredi se TV izmerenom prilikom prethodnog pregleda (Videti poglavlje o telesnom rastu i razvoju). Merenje pojedinih telesnih segmenata (raspon ruku, odnos gornjeg i donjeg segmenta, odnosno procena dužine trupa i ekstremiteta) obavlja se u slučajevima poremećaja rasta prouzrokovanih primarnim poremećajima u rastenju skeleta (osteohondrodisplazije, rahitis). MERENJE TELESNE MASE

a

b

Slika 3. a)Merenje telesne mase kod veće i b)kod male dece (www.who.int/childgrowth).

Merenje telesne mase (TM) novorođenčadi i odojčadi je veoma važan pokazatelj normalnog rasta i stanja ishranjenosti. Obavlja se u porodilištu i na sistematskim pregledima u dečijem dispanzeru. Koriste se precizne vage (tačnost merenja 10 grama) sa postoljem koje omogućava sigurno ležanje odojčeta bez pridržavanja. Odojče se meri bez odeće i pelena. Postupak merenja TM kod veće dece je jednostavan (Slika 3a) i najbolje je da se obavlja ujutro posle mokrenja i stolice, a pre obroka. Vaga treba da omogući

12

tačnost merenja od 100 grama. Ispravnost vage se povremeno proverava tegovima poznate mase. Kod male dece koja su nemirna, TM se procenjuje na osnovu razlike između zajednička težine majke i deteta i sopstvene težine majke (Slika 3b). MERENJE OBIMA GLAVE I OBIMA GRUDNOG KOŠA Obim glave se meri na rođenju i na svakom sistematskom pregledu do navršene tri godine. Naime, najveći deo postnatalnog rasta glave, koji predstavlja indirektan pokazatelj rasta veličine mozga, se završi do kraja druge godine života. Kod novorođenčeta obim glave je za oko 2 cm veći od obima grudnog koša, u uzrastu od 5 meseci ta dva obima se izjednačavaju, a zatim obim grudnog koša raste brže. Na glavi se uvek se meri najveći frontookcipitalni obim, a obim grudnog koša se meri u visini mamila. Za merenje se koristi plastifikovani platneni centimetar koji se ne isteže. Izmereni obim glave se poredi sa standardima rastenja obima glave za decu različitog uzrasta i pola. RASTENJE ZUBA (DENTICIJA) Prilikom svakog pregleda odojčeta registruje se broj mlečnih (primarnih) zuba, a kod starije dece i broj stalnih (sekundarnih) zuba. Poremećaji ishrane, posebno rahitis, zatim nedostatak tiroidnih hormona ili hormona rasta su praćeni jasnim kašnjenjem u nicanju mlečnih, odnosno stalnih zuba. Rasponi uzrasta i redosled nicanja pojedinačnih mlečnih zuba su navedeni u tabeli 1. Kod većine dece prvi mlečni medijalni sekutići niču u uzrastu od 5 do 9 meseci. Odojče sa 12 meseci obično ima 6 mlečnih sekutića, a do kraja druge godine svih 20 mlečnih zuba. Prvi stalni zub je prvi kutnjak koji obično niče šest godina posle prvog mlečnog zuba, odnosno u uzrastu od 6-7 godina („šestogodišnji kutnjaci“).

Tabela 1. Rast primarni (mlečnih) i sekundarnih (stalnih) zuba

Maksila

Mandibula

Primarni zubi

Meseci

Meseci

1. Centralni sekutić 2. Lateralni sekutić 3. Očnjak 4. Prvi kutnjak 5. Drugi kutnjak

6-8 8 - 11 16 - 20 10 - 18 20 – 30

5-7 7 - 10 16 - 20 10 - 16 20 – 30

Sekundarni zubi

Godine

Godine

1. Centralni sekutić 2. Lateralni sekutić 3. Očnjak 4. Prvi pretkutnjak 5. Drugi pretkutnjak 6. Prvi kutnjak 7. Drugi kutnjak 8. Umnjak

7-8 8-9 11 - 12 10 - 11 10 - 12 6-7 12 - 13 17 – 22

6-7 7-8 9 - 11 10 - 12 11 - 13 6-7 12 - 13 17 - 22

PROCENA STANJA ISHRANJENOSTI Klinička procena stanja ishranjenosti se zasniva na: 1. merenju i poređenju telesne mase sa standardima telesnih masa dece istog uzrasta i pola (tabele ili grafikoni percentilnih vrednosti telesnih masa), 2. proceni razvijenosti i rasporeda potkožnog masnog tkiva i 3. merenju debljine kožnog nabora. Procena rasporeda i razvijenosti potkožnog masnog tkiva važna je u svim uzrastima, a posebno za procenu stanja ishranjenosti kod

13

novorođenčadi, odojčadi i male dece. Naime, u slučaju pothranjenosti odojčeta gubitak potkožnog masnog tkiva nije ravnomeran na svim delovima tela. U blažim stepenima pothranjenosti (hipotrofija prvog stepena) potkožno masno tkivo prvo nestaje u predelu trbuha i grudnog koša, u srednje teškoj pothranjenosti (hipotrofija drugog stepena) ono nestaje i na rukama i nogama), a u najtežim oblicima pothranjenosti (hipotrofija trećeg stepena, atrofija) gubi se i sa lica. Poslednje nestaje masno tkivo obraza (Buchatovo jastuče) tako da lice deteta dobija starački izgled. Otkrivanje i procena stepena preuhranjenosti i gojaznosti zasniva se na izračunavanju Indeksa Telesne Mase - ITM (Body Mass Index – BMI). Indeks telesne mase pokazuje zadovoljavajući stepen korelacije sa znatno preciznijim metodima merenja ukupnog sadržaja telesne masti i kod dece i kod odraslih. Stepen preuhranjenosti ispitanika se procenjuje tako što se izračunati ITM unosi u grafikon indeksa telesne mase specifičan za uzrast i pol deteta, a izražava kao percentilna vrednost (Videti u poglavlju o gojaznosti). Danas se sve više u proceni stepena gojaznosti i proceni rizika za udružene bolesti i poremećaje koristi merenje obima struka koji se upoređuje sa odgovarajućim normalnim vrednostima. Merenje debljine kožnog nabora je brz i jednostavan metod koji pruža informacije o distribuciji masti u organizmu pošto može da se izvodi na nekoliko mesta na telu. Najčešće se koristi merenje debljine kožnog nabora u predelu tricepsa i u subskapularnom regionu. Mernje se obavlja uređajem koji se zove kaliper – ranije mehaničkim, a danas elektronskim. PROCENA I PRAĆENJE PUBERTETSKOG RAZVOJA Devojčice. Razvoj puberteta kod devojčica se prati na osnovu praćenja rasta dojki i rasta pubične kosmatosti koji su prema standardima Tannera i saradnika podeljeni u pet stadijuma (Slika 4 i 5). Razvoj dojki je najčešći prvi klinički znak puberteta, počinje u

Slika 4. Razvoj dojki u pubertetu. Stadijum 1: Prepubertetski izgled (Nije prikazan na crtežu!). Stadijum 2: Pojava pupoljka dojke u vidu brežuljka s blagim povećanjem promera areole. Stadijum 3: Rast cele dojke i ispupčenost mamile. Stadijum 4: Dalji rast tela dojke, rast areole i mamile u vidu jedinstvenog kupastog brežuljka. Stadijum 5: Adultni izgled dojke s ispupčenošću mamile, areola je u ravni tela dojke (Crtež izradio prof. dr I. Milović, 2004).

2

4

3

5

14

Slika 5. Pubertetski razvoj pubične

1

2

3

4

5

proseku oko 11 godina, a pubična kosmatost oko šest meseci kasnije, u proseku oko 11,5 godina. Menarha se obično javlja polovinom puberteta, u proseku sa 12,5 godina. Dečaci. Procena i praćenje puberteteta kod dečaka obavlja se na osnovu veličine i izgleda spoljašnjih polnih organa. Ceo pubertetski razvoj je podeljen na pet stadijuma (Slika 6). Stadijum 1 označava izgled i veličinu spoljašnjih polnih organa kod dečaka pre početka puberteta, dok stadijum 5 označava veličinu i izgled spoljašnjih polnih organa, odnosno izgled i razvijenost pubične kosmatosti odraslog muškarca. 1 Pazušna kosmatost se razvija dve godine, a kosmatosti na licu i bradi tri godine posle pubične kosmatosti. U svim stadijumima rastenja desni testis je obično nešto veći od levog, dok je levi testis obično niže postavljen u skrotumu od desnog. Volumen testisa se procenjuje Praderovim 3 orhidometrom metodom upoređivanja (Slika 7). Volumen testisa kod dečaka prepubertetskog uzrasta iznosi normalno 1 do 3 ml i praktično ne raste do početka puberteta. Nalaz testisa volumena 4 ili više ml predstavlja pouzdan znak početka polnog sazrevanja. Dečaci ulaze u 5 period brzog rastenja u pubertetu kada testisi dostignu zapreminu od oko 10 ml. Zapremina testisa odraslih polno zrelih muškaraca se kreće u rasponu od 15 do 25 ml.

15

kosmatosti kod devojaka. Stadijum 1: Prepubertetski, nema kosmatosti. Stadijum 2: Prave dlake na velikim usnama. Stadijum 3: Širenje kosmatosti na pubični trougao. Stadijum 4. Dalji porast stidne kosmatosti, dlake su tamnije, gušće i kovrdžave. Stadijum 5: Izražena kosmatost kao kod odrasle žene, kosmatost se kod pojedinih osoba širi i na unutrašnju stranu butina (Crtež izradio prof. dr I. Milović, 2004).

Slika 6. Pubertetski razvoj spoljašnjih genitalija i pubične kosmatosti kod dečaka. Stadijum 1: Prepubertetski izgled. Stadijum 2: Retke dlake uz koren uda (penisa), početni porast uda, skrotuma i testisa, koža skrotuma blago naborana. Stadijum 3: Kosmatost se širi na stidni brežuljak. Dalji rast testisa, skrotuma i penisa, posebno u dužinu. Stadijum 4. Pubična kosmatost gušća, dlake kovrdžave. Genitalije izgledaju kao kod odraslog, glans je veći i širi, koža skrotuma tamnije pigmentovana. Stadijum 5: Izgled kosmatosti odraslog muškarca koja se širi na unutrašnju stranu butina. Testisi i skrotum dimenzija kao kod odraslih muškaraca (Crtež izradio prof. dr I. Milović, 2004).

2

4

TELESNI RAST I RAZVOJ SOCIJALNI I MEDICINSKI ZNAČAJ PRAĆENJA TELESNOG RASTA Telesni rast je veoma složen proces koji se odvija pod uticajem brojnih genetskih faktora i činilaca okoline. Stoga je normalan rast u detinjstvu jedan od najpouzdanijih pokazatelja dobrog zdravstvenog stanja, adekvatne ishrane i povoljnog psihoemocionalnog okruženja. Poremećaji rasta nastaju u različitim genetski uslovljenim bolestima, poremećajima ishrane, stečenim hroničnim oboljenjima, endokrinim poremećajima ili u nepovoljnim socijalnim i psihoemocionalnim okolnostima. Rano otkrivanje poremećaja rasta i razvoja koji se mogu uspešno lečiti, poboljšava krajnji ishod terapije (nedovoljna ishrana, celijakija, nedostatak hormona rasta ili hipotiroidizam, prerani pubertet), omogućuje bolju prognozu (hronične inflamatorne bolesti creva, bolesti bubrega) ili može sprečiti rađanje drugog obolelog deteta u porodici (skeletne displazije). Za otkrivanje, praćenje i lečenje poremećaja od ključnog značaja je poznavanje glavnih karakteristika normalnog prenatalnog i postnatalnog rasta. GLAVNE KARAKTERISTIKE TELESNOG RASTA Glavna spoljašnja odlika složenog procesa rasta je povećanje ukupnih dimenzija organizma. Kod višećelijskih organizama rastenje se sastoji od umnožavanja (hiperplazija, mitoza) i porasta dimenzija ćelija (hipertrofija) kao i porasta međućelijske supstancije. Odnos između procesa hiperplazije i hipertrofije ćelija se značajno menja u različitim periodima rastenja. Celokupni period telesnog rasta se deli na prenatalni i postnatalni rast. Slika 1. Brzina opšteg telesnog rasta od rođenja do odraslog doba

Prenatalni rast

Brzina rasta (mm/god.)

Pubertetski skok rasta Prepubertetsko usporavanje rasta

Prestanak rasta

Uzrast (god.)

Prenatalni rast se deli na fazu rasta embriona - koja traje prvih 12 nedelja trudnoće (prvi trimestar) i fazu rasta fetusa – koja traje do kraja trudnoće. U periodu pre uspostavljanja funkcije placente rast se odvija u uslovima anaerobnog metabolizma. Veze između ćelija ostvaruju se neposrednim kontaktom, a rast regulišu autokrini i parakrini činioci. Posle uspostavljanja funkcije placente metabolički procesi se odvijaju u aerobnim uslovima uz značajan porast priliva nutritivnih materija. Rastenja embriona odlikuje veoma brza deoba ćelija bez značajnijeg porasta njihovih dimenzija tako sa

16

12 nedelja plod dostiže dužinu od tri centimetra, a masu od samo jednog grama. Prenatalni rast, pored umnožavanja, obuhvata diferencijaciju i migraciju ćelija, stvaranje ekstracelularnog matriksa, nastanak različitih tkiva. Zahvaljujući brzom rastu i diferencijaciji plod do kraja prvog trimestra stiče većinu anatomskih odlika ljudskog bića uključujući formiranje svih unutrašnjih organa. Izgled spoljašnjih genitalija omogućuje jasno razlikovanje pola ploda. Drugi trimestar trudnoće odlikuje se veoma brzim linearnim rastom koji dostiže vrhunac oko 20. nedelje i iznosi 2,5 cm nedeljno. Uporedo s procesom diferencijacije u građi ćelija, tkiva i organa, odvija se i funkcionalno sazrevanje metaboličkih sistema u jetri, bubrezima, crevu i plućima, odnosno priprema ploda za ekstrauterusni život. Zahvaljujući razvoju potkožnog masnog tkiva i skeletnih mišića tokom trećeg trimestra veoma brzo raste telesna masa ploda. Već oko 36. nedelje linearni rast se značajno usporava. Postnatalni rast U našoj zemlji prosečna telesna masa muške novorođenčadi rođene u terminu iznosi 3626 ± 410 g, a dužina 51,4 ± 1,6 cm; proTabela 1. Važniji pokazatelji sečna masa ženske novorođenčadi je 3474 ± 360 g, a dužina 50,7 ± telesnog rasta u detinjstvu 1,6 cm. Celokupni period postnatalnog rasta može se Telesna masa podeliti na tri faze koje se nadovezuju jedna na 1. Gubitak u telesnoj masi u prvih nekoliko dana: drugu, a svaku odlikuju razlike u pogledu 5-10% od mase na rođenju osnovnih činilaca koji određuju brzinu rastenja. 2. Dostizanje telesne mase na rođenju: uzrast 7-10 Period odojčeta i malog deteta (prve 2-3 dana godine života) - Ključni uticaj na brzinu rasta u Dvostruka masa na rođenju: 4-5 meseci Trostruka masa na rođenju: 12 meseci tom periodu igraju ishrana i nedovoljno definČetvorostruka masa na rođenju: 2 godine isani genetski činioci, dok je doprinos endokrinih 3. Prosečna masa: 3,5 kg na rođenju faktora manje poznat. Postnatalni rast je najbrži 10 kg sa 12 meseci u prva tri meseca posle rođenja (Tabela 1). Od 20 kg sa 5 godina rođenja do kraja prve godine brzina rastenja i 30 kg sa 10 godina 4. Dnevni prirast u težini: 20-30 g tokom prva 3-4 prirasta u telesnoj masi se progresivno i veoma meseca, 15-20 g tokom ostatka prve godine brzo smanjuju (Slika 1). 5. Prosečan godišnji prirast u težini: 2,5 kg između Detinjstvo - Posle treće godine do početka dve godine i puberteta puberteta brzina linearnog rasta je uglavnom ujednačena i kod većine dece iznosi 5 - 7,5 cm, Telesna dužina, odnosno visina dok prirast u telesnoj masi iznosi oko 2-3 kg na 1. Prosečna dužina: 50 cm na rođenju, 75 cm sa 12 godinu. Telesna visina većine zdrave dece u meseci 2. Sa 4 godine, prosečna visina oko 100 cm predškolskom i školskom uzrastu trajno sledi (dvostruka dužina na rođenju) određenu percentilnu krivu („kanal rastenja”). U 3. Prosečan godišnji prirast u visini između 4 godine i godinama koje prethode pojavi puberteta kod puberteta 5 – 7,5 cm većine dece se zapaža dalje usporavanje brzine rastenja (Slika 1) koje se lakše zapaža kod dečaka, Obim glave 1. Prosečan na rođenju: 35 cm a posebno kod dece s kasnim početkom puberte2. Rast obima glave: 1 cm/mesec, odnosno ukupno ta. Blage sezonske varijacije u brzini rastenja se 12 cm za 12 meseci (2 cm/mesec tokom prva 3 odlikuju nešto sporijim rastenjem u periodu meseca, posle sporije); 10 cm do kraja rastenja jesen-zima, a nešto bržim u periodu proleće-leto.

17

Tokom detinjstva sve do početka ubrzanog rastenja u pubertetu presudnu ulogu u održavanju normalnog rastenja imaju hormon rasta i tiroksin. Međutim, i poremećaji ishrane (neprepoznata celijakija, siromaštvo, gubitak apetita) mogu prouzrokovati zaostajanje u rastu. Pubertet - Neposredno pred početak puberteta prosečne telesne mase i visine dečaka i devojčica su skoro jednake. Nagli porast brzine rasta kod devojčica nastupa već u vreme pojave prvih sekundarnih polnih odlika, obično oko 11. godine i traje do menarhe. Iako dečaci ulaze u pubertet samo 6-8 meseci kasnije, porast brzine rasta nastupa dve godine kasnije u odnosu na devojčice, odnosno oko 13. godine i odvija se tokom druge polovine puberteta. Ubrzo posle sticanja polne zrelosti i spajanja epifiza dugih kostiju rastenje se završava. Razlika u prosečnoj visini između odraslog muškarca i žene nastaje, pre svega, zbog dužeg perioda prepubertetskog rasta kod dečaka, a delom i zbog njihovog ukupno većeg dobitka u telesnoj visini tokom puberteta. Normalne telesne proporcije su različite u različitim uzrastima. Odnos između gornjeg (glava, vrat i trup) i donjeg telesnog segmenta (noge) kod novorođenčeta iznosi 1,7; zahvaljujući bržem rastu ekstremiteta u uzrastu od tri godine 1,3, u uzrastu od 10 godina 1,0; kod odraslih je nešto manji od 1,0. Slično tome, raspon ruku kod odraslih je 1-3 cm veći od telesne visine – nešto više kod muškaraca. Rast unutrašnjih organa se odvija uporedo sa skeletnim rastom osim u nekoliko izuzetaka. Oči i mozak su veoma razvijeni na rođenju i dostižu skoro adultnu veličinu u toku prvih nekoliko godina života. Masa limfnog tkiva (limfni čvorovi, krajnici) se povećava tokom detinjstva dostižući vrhunac neposredno pred pubertet, a zatim se smanjuje tokom odraslog doba. Unutrašnji i spoljašnji polni organi su relativno nerazvijeni do početka puberteta kada počinju brzo da rastu i adultnu veličinu dostižu za svega nekoliko godina. Prema tome, penis, skrotum i testisi neznatno porastu od rođenja do početka puberteta. ČINIOCI KOJI UTIČU NA RAST Pored genetskih na rast deluje i niz uzajamno povezanih činilaca iz okoline, pre svega ishrana, zatim higijenske i psihosocijalne prilike, kao i učestalost oboljevanja. Uprkos brojnim saznanjima savremene nauke o činiocima koji utiču na rast od začeća do odraslog doba, još uvek postoje velike praznine u poznavanju međusobnog uticaja genetskih, nutritivnih i endokrinih činilaca. Savremena saznanja još uvek ne daju objašnjenje za uzroke relativno velikih razlika u telesnoj visini zdrave dece istog uzrasta i pola, kao i odraslih osoba. Takođe, ne postoje objašnjenja za neke druge dobro poznate pojave kao što je sekularni trend u ranijem početku puberteta i povećanju visine odraslih osoba. Danas još uvek u brojnim kliničkim poremećajima nije utvrđen osnovni uzrok niskog rasta. Genetski činioci. Nasledni činioci, uključujući i etničku pripadnost, uslovljavaju velike razlike u telesnim visinama zdrave dece

18

istog uzrasta i pola, a takođe i u vremenu početka polnog sazrevanja. Genetski činioci utiču na proces rastenja već u prenatalnom perioda. Telesna dužina i masa na rođenju su rezultat složenog uticaja genotipa majke, sopstvenog genotipa fetusa kao i pola ploda. Uticaj pola ogleda se u postojanju razlika u telesnoj masi između zdrave muške i ženske novorođenčadi. Takođe, postoje značajne razlike u telesnoj masi između pripadnika pojedinih rasa, etničkih grupa ili porodica. Značaj genetskih faktora na rast posebno se ogleda u hromozomskim poremećajima kao što su Downov ili Turnerov sindrom. S obzirom na činjenicu da na rastenje ploda pretežan uticaj imaju činioci okoline, telesna dužina novorođenčeta često nije u skladu sa visinom roditelja. Ipak uticaj genetskih činilaca izražen kroz visinu roditelja postaje jasan posle druge godine života. Već u tom uzrastu kod zdrave dece postoji statistički značajna pozitivna korelacija između visine deteta i srednje visine roditelja. Otuda zdravo dete od treće, odnosno četvrte. godine do puberteta sledi određenu percentilnu krivu rastenja koja je u skladu sa visinom roditelja. Nasleđivanje telesne visine je multifaktorskog karaktera. Sam proces rastenja stoji pod uticajem dve grupe gena. Jedna grupa određuje telesnu visinu osobe u odraslom dobu i ona je u tesnoj vezi sa srednjom visinom roditelja. Druga grupa gena određuje brzinu telesnog sazrevanja, odnosno uzrast u kome počinje polno sazrevanje, ubrzano pubertetsko rastenje kao i prestanak rastenja.

Ishrana. Rast ćelija zavisi od dostupnosti nutritivnih materija neophodnih za energetske i gradivne potrebe. Nedovoljan unos proteina, posebno esencijalnih aminokiselina, dovodi do zastoja u rastenju. Za normalan rast su potrebni i neki vitamini, posebno A i D, kao i određeni mikroelementi. Uticaj nedovoljne ishrane naročito je izražen u periodima brzog rasta, odnosno tokom prenatalnog rastenja i u periodu odojčeta. Glavni uzroci poremećaja ishranjenosti fetusa su: nedovoljna ishrane majke, smanjen krvotok i poremećaj transporta preko placente, nesposobnost adekvatnog korišćenja i metabolizma nutritivnih materija od strane ploda ili neka od kombinacija navedenih poremećaja. Loša ishranjenost može dovesti do zastoja u linearnom rastu i posle rođenja. U slučaju hroničnih poremećaja ishrane gubitak u telesnoj visini može biti trajan. Poremećaji rasta prouzrokovani nedovoljnom ishranom nalaze se čak kod 50% dece u ekonomski nerazvijenim zemljama. Nedovoljna ishranjenost najčešće je rezultat poremećaja apsorpcije (celijakija, hronične inflamacione bolesti creva), ali i drugih hroničnih oboljenja, naročito bubrežnih bolesti, hroničnih infekcija ili psiholoških poremećaja praćenih gubitkom apetita. Hormoni endokrinih žlezda. Od rođenja do odraslog doba na rastenje utiču i hormoni različitih endokrinih žlezda. Delovanje hormona u procesu ćelijskog rasta povezano je s transportom aminokiselina, energetskih materija i različitih jona kroz ćelijsku membranu, zatim s procesom prenošenja genske informacije preko sinteze ribonukleinskih kiselina (RNK), kao i sinteze proteina u ribozomima.

19

U ljudskoj vrsti neposredan uticaj na rast tkiva ispoljavaju: hormon rasta, tiroksin, insulin, kortizol i steroidni hormoni polnih žlezda. Delovanja hormona rasta (HR) i tiroidnih hormona su posebna važna u procesu umnožavanja ćelija. Drugi hormoni, kao što su glukagon i kateholamini, igraju važnu ulogu u obezbeđivanju energetskih materija, a parathormon, antidiurezni hormon i aldosteron omogućuje normalno rastenje preko održavanja stabilne jonske ravnoteže. Hormon rasta. Iako koncentracije HR u krvotoku ploda u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće prevazilaze njegove koncentracije u periodu postnatalnog rasta, opšte je prihvaćen stav da on ne igra značajnu ulogu u prenatalnom rastenju. Navedeni stav je zasnovan na kliničkim iskustvima kod dece s kongenitalnim nedostatkom hormona rasta (npr. anencefalija) koja, uopšte uzevši, imaju normalnu telesnu dužinu na rođenju. Bogata klinička iskustva kod dece sa hipopituitarizmom svedoče da HR tokom celog detinjstva i puberteta igra jednu od ključnih uloga u održavanju normalne brzine rasta. Steroidni hormoni polnih žlezda. Polni steroidni hormoni ispoljavaju direktno anaboličko delovanje i neposredno stimulišu rastenje i koštano sazrevanje. Njihov uticaj najbolje se ogleda u veoma ubrzanom linearnom rastu tokom puberteta što je naročito izraženo kod dece sa preranim pubertetom. Testosteron posebno stimuliše rast kičmenih pršljenova, odnosno trupa. Otuda kod dece sa hipogonadizmom nedostatak polnih steroida prouzrokuje nesrazmerno veći rast ekstremiteta, odnosno evnuhoidne telesne proporcije. Polni steroidi utiču na rast i posredno preko stimulacije sekrecije HR. Tiroidni hormoni. Nedostatak hormona štitaste žlezde dovodi do opšteg zastoja u rastu zbog smanjivanjene ćelijske deobe u svim tkivima. Supstituciona terapija tiroksinom kod dece sa hipotiroidizmom normalizuje brzinu rasta, a višak tiroidnih hormona u hipertiroidizmu često prouzrokuje ubrzan rast i koštano sazrevanje. Insulin. Niz kliničkih iskustava upućuje na značajne uloge insulina u normalnom rastenju fetusa. Agenezija pankreasa ili eksperimentalna pankreatektomija povezane su sa zastojem u rastu ploda dok hiperinsulinizam ploda kod trudnica sa dijabetesom stimuliše rast fetusa. U postnatalnom periodu hiperinsulinizam kod gojazne dece je povezan s ubrzanim, dok nedovoljna terapija insulinom kod dece sa dijabetesom melitusom prouzrokuje nizak rast. Tkivni činioci rastenja. Rastenje ćelije počinje posle delovanja određenog „signala” na površini ćelijske membrane koji zatim pokreće proces intracelularne sinteze cikličnih nukleotida (ciklični adenozin monofosfat – cAMP i ciklični guanozin monofosfat – cGMP). Ciklični nukleotidi kao sekundarni „glasnici” određuju ćelijsku pokretljivost, adhezivnost, mitoznu aktivnost, a takođe utiču na diferencijaciju građe i funkcija. Tkivni činioci rasta, koji su najčešće peptidne ili glikoproteinske strukture, utiču na proces rasta stimulacijom ili inhibicijom deobe ili rasta ćelija, odnosno utiču na diferencijaciju građe i funkcija. Jedna od bitnih razlika između tkivnih faktora rasta i klasičnih hormona je u tome što faktori rasta potiču iz brojnih i različitih tkiva i organa. Za razliku od hormona endokrinih žlezda,

20

tkivni faktori rasta primarno deluju na okolna tkiva (parakrino delovanje) ili na same ćelije koje ih sintetišu (autokrino delovanje).

Najvažniji uticaj na opšti telesni rast imaju insulinu slični faktori rasta – IGF-1 i IGF-2. IGF-2 ima glavnu ulogu u rastu ploda. Koncentracija IGF-1 zavisi od količine izlučenog HR, odnosno niska je kod dece sa hipopituitarizmom, a visoka kod osoba s akromegalijom. U poremećajima ishrane, kao što su proteinsko-kalorijska malnutricija ili anoreksija nervoza, koncentracija IGF-1 je niska uprkos visokim koncentracijama HR. Za razliku od insulina i većine drugih polipeptidnih hormona, IGF-1 je u cirkulaciji najvećim delom vezan za proteine (zajednički naziv za porodicu tih proteina je IGF-vezujući proteini). Zahvaljujući tome poluživot IGF-1 u krvotoku je oko 24 časa, a koncentracija stabilna. Od tih proteina najvažniji je IGFBP-3 čija koncentracija nije podložna uticaju malnutricije. OTKRIVANJE POREMEĆAJA RASTA Osnovni metod za otkrivanje poremećaja rasta je redovno merenje telesne visine (dužine), registrovanje izmerenih podataka u zdravstveni karton deteta i njihovo poređenje sa standardima (referentnim vrednostima) visina dece istog uzrasta i pola. Osim na redovnim sistematskim pregledim, telesna visina i telesna masa kod svakog deteta i adolescenta treba da se mere i češće, odnosno najbolje jedanput godišnje. Izmerena telesna visina (TV) se upoređuje sa visinom zdrave dece istog uzrasta, pola i istog etničkog porekla. U tu svrhu se koriste grafikoni rastenja na kojima su telesne visine izražene u obliku percentilnih vrednosti. Vrednost 50. percentila se poklapa s aritmetičkom sredinom (medijanom), a vrednost 3, odnosno 97. percentila se približno poklapa se odstupanjem od 2 standardne devijacije ispod ili iznad proseka za odgovarajući uzrast i pol. Prema tome, telesne visine koje se nalaze u rasponu između 3. i 97. percentila se smatraju normalnim. Grafikoni rastenja sadrže i druge glavne percentilne krive (10, 25, 75, 90 percentil) čiji je osnovni značaj u praćenju brzine rasta dece čija je TV unutar navedenih granica normale (Slika 2 i slika 3). Za mušku i žensku decu uzrasta od rođenja do tri (ili pet) godina postoje posebni grafikoni rastenja. Percentilne krive se koriste tako što se izmerena visina unese tačno na mesto gde ona preseca vertikalnu liniju koja odgovara hronološkom uzrastu deteta, čime se dobija dobar uvid u veličinu odstupanja od proseka ili od donje, odnosno gornje granice normale. Veličina odstupanja od normale najbolje se procenjuje kada se izmerena TV izrazi u obliku „skora standardnih devijacija” (SSD). Telesna visina (cm) - Telesna visina P50 (cm) SSD za telesnu visinu = SD

21

Telesna visina u različitim uzrastima - percentili: Dečaci, 2 do 20 godina

Slika 2. Percentilne krive telesnih visina dečaka uzrasta od 2 do 20 godina

Uzrast

Telesna visina u različitim uzrastima - percentili: Devojčice, 2 do 20 godina

Slika 3. Percentilne krive telesnih visina devojčica uzrasta od 2 do 20 godina

Uzrast

22

Normalne telesne visine se nalaze u rasponu od –2 SD do + 2 SD. Vrednosti prosečnih telesnih visina zdrave dece istog uzrasta i pola (telesna visina P50) i vrednost standardne devijacije (SD) pročitaju se iz odgovarajućih tablica (Tabela 2). Uzrast (godine)

Dečaci

Tabela 2. Prosečne telesne visine

Devojčice

Visina P50 (cm)

SD

Visina P50 (cm)

SD

2,0

86,80

2,61

86,80

3,16

2,5

90,40

2,43

90,00

3,28

3,0

94,90

3,59

94,10

3,53

3,5

99,10

4,01

97,90

3,77

4,0

102,90

4,32

101,60

4,01

4,5

106,60

4,68

105,00

4,19

5,0

109,90

4,80

108,40

4,44

5,5

113,10

4,98

111,60

4,68

6,0

116,10

5,11

114,60

4,86

6,5

119,00

5,23

117,60

5,11

7,0

121,70

5,29

120,60

5,35

7,5

124,40

5,35

123,50

5,53

8,0

127,00

5,41

126,40

5,78

8,5

129,60

5,53

129,30

5,96

9,0

132,20

5,65

132,20

6,14

9,5

134,80

5,78

135,20

6,32

10,0

137,50

5,96

138,30

6,57

10,5

140,30

6,20

141,50

6,75

11,0

143,30

6,50

144,80

6,87

11,5

146,40

6,93

148,20

7,05

12,0

149,70

7,36

151,50

7,11

12,5

153,00

7,78

154,60

7,23

13,0

156,90

8,27

157,10

7,23

13,5

159,90

8,63

159,00

7,17

14,0

163,10

8,69

160,40

7,11

14,5

166,20

8,63

161,20

6,99

15,0

169,00

9,39

161,80

6,87

15,5

171,50

8,02

162,10

6,69

16,0

173,50

7,54

162,40

6,57

16,5

175,20

7,17

162,70

6,38

17,0

176,20

6,87

163,10

6,32

17,5

176,70

6,75

163,40

6,20

18,0

176,80

6,75

163,70

6,14

23

(P50 = 50. percentil) i vrednosti standardnih devijacija (SD) za decu oba pola uzrasta 2 – 18 godina

Izračunavanje brzine rastenja. Poremećaj rastenja može postojati i kod dece čija je TV u granicama normale, odnosno iznad 3. percentila. Kod sve dece sa visinom bliskom donjoj granici normalnih vrednosti (ispod 25. percentila) neophodno je praćenje i izračunavanje brzine rasta. Brzina rasta se izračunava na osnovu dva uzastopna merenja u periodu koji ne treba da bude kraći od šest, niti duži od 18 meseci (najbolje posle 12 meseci zbog poznatih sezonskih varijacija u brzini rastenja). Ako u toku praćenja dete raste duž percentilne linije koja je u skladu s genetskim potencijalom, najverovatnije je reč o porodičnom (genetskom) niskom rastu. Pad TV tokom praćenja na niže percentilne krive je posledica niske brzine rasta i ukazuje na postojanje poremećaja rasta. Izračunavanje genetskog potencijala rasta. Genetski potencijal rasta („ciljna visina”) se procenjuje na osnovu izračunavanja korigovane srednje visine roditelja različito za dečaka, odnosno devojčicu zbog razlika u prosečnoj telesnoj visini odraslih muškaraca i žena (u beloj rasi iznosi 13 centimetara). Ciljna visina za dečaka (cm) = (visina oca + visina majke)/ 2 + 6,5 Ciljna visina za devojčicu (cm) = (visina oca + visina majke)/ 2 – 6,5 Izračunata ciljna visina se unosi u grafikon rasta na vertikalnoj liniji koja označava uzrast od 18 godina, odnosno određuje percentil srednje visine roditelja. Projektovana visina deteta u odraslom dobu se određuje metodom ekstrapolacije, a na osnovu aktuelne pozicije izražene kao percentilna vrednost. Visina deteta je u skladu sa visinom roditelja u slučaju da je projektovana (anticipirana) adultna visina unutar raspona: ciljna visina ± 5 cm. Odstupanje projektovane od ciljne visine veće od 5 cm ukazuje na mogući patološki uzrok niskog rasta.

Procena i praćenje koštane zrelosti - Procena koštane zrelosti na osnovu radiografije leve šake i doručja (metodom atlasa prema Greulich-Pyleu ili metodom Tanner-Whitehousea) je deo rutinskog ispitivanja deteta koje ispoljava zastoj u rastu i ima značajnu ulogu u dijagnostici i praćenju lečenja. Kod dece mlađe od godinu dana koštana zrelost se procenjuje na osnovu uporedne radiografije kolena.

PUBERTET DEFINICIJA ADOLESCENCIJE I PUBERTETA Pubertet je period rasta i razvoja u toku koga ljudska jedinka završava proces polnog sazrevanja i stiče telesnu sposobnost za obnavljanje vrste. Vremenski posmatrano, pubertet obično obuhvata prvu polovinu ili prve dve trećine adolescencije. Adolescencija (mladost) označava period ukupnog telesnog, psihološkog, emocionalnog i socijalnog odrastanja koji se proteže od kraja detinjstva do odraslog doba. Prepoznavanje neusklađenosti između telesnog rasta i psihosocijalnog sazrevanja omogućuje roditeljima, nastavnicima i lekarima da pomognu u razrešavanju problema mladih i na taj način pomognu da se odrastanje u ovom prelaznom periodu iz detinjstva u odraslo doba odvija na bezbolniji način. U većini zemalja savremene zapadne kulture tokom prethodnih 200 godina registrovane su jasno izražene sekularne promene (trend) ka ranijem početku polnog sazrevanja. Prosečan uzrast pri pojavi prve menstruacije (menarha) kod devojaka tokom svake

24

protekle decenije progresivno se smanjivao za dva ili tri meseca. Ova pojava se pripisuje, pre svega, boljoj ishrani i uslovima života. Smatra se da je tendencija ka ranijem polnom sazrevanju u većini razvijenih zemalja već iscrpljena (u SAD prosečan uzrast u kome devojčice dobijaju menarhu održava se na 12,8 godina već dve do tri decenije). Međutim, u delovima sveta gde je nedovoljna ishrana masovna pojava, uticaj stanja ishranjenosti na početak puberteta je još uvek izražen. Poznato je da početak i brzina polnog sazrevanja zavise i od drugih uticaja kao što su geografske karakteristike, etničko poreklo i emocionalni činioci. Na primer, kod devojaka iz planinskih krajeva menarha u proseku nastaje kasnije u poređenju s onima iz primorja ili ravničarskih krajeva. Kod crnkinja pubertet se razvija u ranijem dobu nezavisno od uticaja socijalnih ili ekonomskih činilaca. Umerena gojaznost udružena je s ranijom, dok je izražena, bolestima prouzrokovana (patološka) gojaznost povezana s kasnijom pojavom menarhe. Iscrpljujuća fizička aktivnost često dovodi do zakasnelog puberteta ili do prekida pubertetskog razvoja. Ipak, u uslovima dobre ishrane i odsustva bolesti, glavnu ulogu u uslovljavanju početka polnog sazrevanja igraju nasledni činioci. OSNOVNI FIZIOLOŠKI MEHANIZMI U NASTANKU PUBERTETA Razvoj telesnih promena koje odlikuju pubertet nastaje pod uticajem muških polnih hormona kod dečaka, odnosno ženskih polnih hormona kod devojčica. Sazrevanje i lučenje polnih hormona iz polnih žlezda kod dece oba pola odvija se pod uticajem gonadotropnih hormona hipofize – folikulostimulišućeg hormona (FSH) i luteinizujućeg hormona (LH). Lučenje ovih hormona odvija se pod uticajem oslobađajućeg hormona za gonadotropne hormone (Gonadotropin Releasing Hormone - GnRH) koji je poreklom iz hipotalamusa čija je sekrecija tesno povezana sa nadređenim centrima u CNS. Do početka puberteta nervne ćelije koje luče GnRH su u stanju mirovanja. Početak puberteta odlikuje postepeno povećavanje sekrecija GnRH. Ono je u početku neznatno, registruje se samo tokom prvih nekoliko časova posle početka spavanja, dok kasnije u toku puberteta raste po intenzitetu i trajanju. Od sredine puberteta proteže se na celokupni period noći i dana. Još uvek je nepoznat osnovni činilac koji kod zdravih dečaka i devojčica dovodi do početka puberteta. Postoji nekoliko različitih pretpostavki koje objašnjavaju uzroke i mehanizam nastanka puberteta. Jedna od njih pretpostavlja postojanje mehanizma u CNS koji se aktiviše u određenom uzrastu (teorija „biološkog časovnika”), a druga pretpostavlja da aktivacija nastaje pod uticajem telesnog rasta i stanja ishranjenosti, odnosno ukupnog procenta masnog tkiva u organizmu. U pubertetu je važno i lučenje muških polnih hormona iz kore nadbubrežnih žlezda koje i kod dečaka i kod devojčica doprinosi rastu pubične kosmatosti.

25

SAZREVANJE POLNIH žLEZDA Razvoj ovarijuma. Tokom puberteta dolazi do potpunog sazrevanja jajnika. Prosečne dimenzije jajnika kod zdravih, polno zrelih devojaka iznose 4 x 3 cm, dok je njihova masa 14 grama. U uzrastu prve menstruacije u oba jajnika se nalazi ukupno oko 400.000 nezrelih jajnih ćelija (primarni oociti). U proces sazrevanja tokom svakog menstruacionog ciklusa ulazi oko 20 primarnih oocita od kojih po pravilu samo jedan (izuzetno dva ili više) sazreva do stadijuma zrele jajne ćelije sposobne za oplođenje dok ostali propadaju. Prema tome, svaka žena tokom perioda u kome je sposobna za zatrudnjivanje i rađanje ima sasvim ograničen broj oocita od kojih tokom svakog menstruacionog ciklusa nastaje po jedna jajna ćelija sposobna za oplođenje. Gubitak jednog jajnika zbog bolesti ili operacije povezan je sa dvostruko manjim brojem tih ćelija što ne mora da utiče na sposobnost začeća. Razvoj testisa. U celom periodu od rođenja do početka puberteta promene u veličini i građi testisa su neznatne. Početak puberteta obeležava porast njihovih dimenzija. Iz hormonski aktivnih Leydigоvih ćelija pod uticajem LH luči se glavni muški polni hormon testosteron. Takođe, u kanalićima testisa pod uticajem FSH počinje sazrevanje ćelija iz kojih na kraju nastaju zrele muške oplodne ćelije - spermatozoidi. Za potpun razvoj testisa od presudnog značaja je da se oni nalaze u skrotumu. Nešto viša temperatura u trbušnoj duplji od one koja je u skrotumu nepovoljno deluje na njihov razvoj i spermatogenezu.

TELESNE PROMENE U PUBERTETU Promene u veličini, građi i funkcijama organizma koje nastaju pod uticajem hormona polnih žlezda u pubertetu zahvataju skoro sve delove dečijeg organizma. Uzrast i brzina razvoja pojedinih znakova puberteta veoma se razlikuju između pojedinih dečaka, odnosno devojčica. Stoga se pojava prvih znakova polnog sazrevanja u dobu između 9 i 17 godina smatra normalnom. Glavne kliničke pojave puberteta čine: povećana brzina rastenja, odnosno nagli porast u telesnoj visini, razvoj polnih žlezda, razvoj sekundarnih polnih (reproduktivnih) organa i sekundarnih polnih odlika, promene u telesnom sastavu i proporcijama prouzrokovane promenama u količini i rasporedu masnog tkiva, rastenjem dugih kostiju i razvojem mišića, kao i razvoj kardiovaskularnog i respiratornog sistema koji, posebno kod dečaka, dovodi do porasta snage i izdržljivosti. Glavni endokrini činioci koji utiču na rastenje u pubertetu su steroidni hormoni polnih žlezda - kod dečaka testosterona, a kod devojčica estrogena, koji imaju direktno anaboličko delovanje kao i stimulativno delovanje na sekreciju HR. U početku ubrzanog rastenja u pubertetu, što je posebno izraženo kod dečaka, rastu prvo šake i stopala. Posle toga se izdužuju noge i ruke i tek na kraju raste kičmeni stub. Stoga u toj fazi rastenja dečaci često izgledaju nesrazmerno. Često su zabrinuti što nose veliki broj cipela. Međutim, u većini slučajeva stopala i šake prvi završavaju rastenje i njihova veličina na kraju puberteta postaje skladna s ukupnom visinom. Razvoj puberteta kod devojčica. Prvi znak puberteta kod devojčica najčešće je porast dojki, ali kod približno 15% zdravih devojčica rastu dojki prethodi rast pubične kosmatosti. Prosečan uzrast u kome počinje pubertet je 11, a kod većine se kreće u

26

rasponu 8 – 13 godina. Trajanje pubertetskog razvoja obično iznosi 3-3,5 (kreće se u širokom rasponu od 2 do 5-6 godina). Porast koncentracije estrogenih hormona stimuliše rast dojki (telarha) i karakterističan ženski raspored potkožnog masnog tkiva. Nije redak slučaj da pubertet počne rastom jedne pri čemu nekada prođe i šest meseci pre nego što počne rast druge druge. Asimetrija u veličini dojki je česta u početku puberteta. Pored hormona, na veličinu i oblik dojki utiče i stanje ishranjenosti kao i nasledni činioci. Velike i male usne stidnice se uvećavaju. Pre pojave menarhe povećava se sekrecija iz vagine koja je bistrog ili beličastog izgleda. Unutrašnji polni organi – vagina, materica i jajnici takođe progresivno rastu. Rast pubične (pubarha) i aksilarne kosmatosti, porast lučenja znoja u pazuhu počinju unutar šest meseci posle početka rasta dojki pod uticajem muških polnih hormona iz nadbubrežnih žlezda. Ubrzano pubertetsko rastenje je primetno već u vreme pojave prvih znakova, a najintenzivnije tokom prve polovine puberteta. Od početka ubrzanog pubertetskog rasta do potpunog prestanka rastenja prosečna devojka poraste ukupno 15-20 cm. Kod ženske dece postepeni porast ukupnog sadržaja masti u organizmu proteže se na ceo pubertet. I kod devojčica dolazi do povećanja mišićnog i drugih tkiva koja ne sadrže masti. Prva menstruacija (menarha) povezana je prema nekim teorijama s dostizanjem određenog procenta masti u organizmu (tzv. „kritična” telesna masa), a najčešće nastupa u proseku dve godine posle početka rasta dojki (u proseku sa 12,7 godina) s izraženim razlikama između pojedinih devojčica. Posle menarhe devojke u proseku izrastu još 4–6 cm - one koje su menarhu dobile ranije i do 10 cm, dok one koje su menarhu dobile relativno kasno manje od 4 cm. Pojava menarhe u ranijem uzrastu (pre 10. godine) obično je povezana s ranijim prestankom rastenja i nešto manjom visinom u odraslom dobu. Neurednost menstruacija u trajanju od godinu ili nekoliko godina posle menarhe je česta pojava što se objašnjava činjenicom da prvih 18 meseci posle menarhe izostaje ovulacija. Taj razmak u proseku iznosi 28, ali se normalno kreće u rasponu od 22 do 40 dana. Razvoj puberteta kod dečaka. Sve telesne promene u pubertetu kod dečaka su prvenstveno uslovljene lučenjem testosterona iz testisa. Prvi znak puberteta je porast veličine testisa praćen rastom skrotuma u proseku u uzrastu 11,5 – 12 (raspon od 9 do 14) godina, posle šest meseci počinje rast pubične kosmatosti i rast penisa. Pazušna kosmatost se razvija dve godine, a kosmatost na licu i bradi tri godine posle stidne kosmatosti s velikim razlikama izemeđu pojedinih dečaka. Muški polni hormoni poreklom iz nadbubrežnih žlezda doprinose rastu kosmatosti, a takođe pojačavaju i sekreciju lojnih žlezda. Spermatozoidi (spermarha) se mogu otkriti u urinu posle prvog jutarnjeg mokrenja već u ranom pubertetu, a prva ejakulacija nastaje sredinom puberteta i prethodi ubrzanom pubertetskom rastu. U svim stadijumima rasta desni testis je obično nešto veći od levog, levi testis je obično niže postavljen u skrotumu od desnog.

27

Sredinom puberteta, u periodu kada se nivoi testosterona u krvi brzo povećavaju, nastupa period ubrzanog pubertetskog rastenja. Dečaci dostižu najveću brzinu rastenja dve godine kasnije u odnosu na devojčice, odnosno u stadijumu 3 i 4 u rastu spoljašnjih polnih organa, odnosno u proseku u dobu od 14 do 15 godina. Promena glasa u pubertetu, koja je rezultat rasta larinksa, nastupa istovremeno s ubrzanim rastom. Kod dečaka nije retka pojava razvoja umerene gojaznosti u godinama koje prethode pojavi puberteta. U toku ubrzanog pubertetskog rastenja preovladava rast mišića tako da se ukupni sadržaj masti u organizmu smanjuje. Pored toga, testosteron prouzrokuje povećanje celokupnog telesnog sadržaja minerala i debljine kostiju. Dečaci završavaju pubertetski razvoj za 2 – 4,5 godine, u proseku za 3,5 godine. Glavna razlika u rasporedu stidne kosmatosti odraslih muškaraca u odnosu na žene je njeno širenje uz srednju liniju trbuha na više sve do pupka. Izraženost i rasprostranjenost kosmatosti na licu, grudima, trbuhu i predelu spoljašnjih polnih organa napreduje godinama posle završetka puberteta i razlikuje se između odraslih muškaraca. Razlike su više uslovljene naslednim činiocima, a manje količinom muških polnih hormona u krvi. PREPORUČENA LITERATURA: 1. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003. 2. Neinstein LW, ed. Adolecent Health Care – A Practical Guide. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2002. 3. Rapaport R, Bowley DA. Clinical aspects of growth and growth disorders. In: Pescovitz OH, Eugster EA, editors. Pediatric Endocrinology: Mechanisms, Manifestations, and Management. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 172-90. 4. Zdravković D. Klinička pedijatrijska endokrinologija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 2001. 5. http://www.cdc.gov/growthcharts. Preuzeto 10.12. 2007. 6. http://www.who.int/childgrowth/en. Preuzeto 15. 01. 2008.

28

III POGLAVLJE ISHRANA I BOLESTI NUTRICIJE

ISHRANA ODOJČETA Dete u prvoj godini života karakteriše veoma intenzivan rast i razvoj i, srazmerno tome, relativno visok zahtev u hranljivim materijama. Ukoliko je zdravo i adekvatno hranjeno, ono sa 5-6 Energija (kcal/kg) Proteini (g/kg) Vitamin A (IJ) Vitamin D (IJ) Vitamin E (mg) Vitamin K (μg) Vitamin C (mg) Tiamin (mg) Riboflavin (mg) Niacin (mg) Vitamin B6 (mg) Folna kiselina (μg) Vitamin B12 (μg) Kalcijum (mg) Fosfor (mg) Magnezijum (mg) Gvožđe (mg) Cink (mg) Jod (μg) Selenijum (μg)

0-6 meseci 108 ±20% 2,2 1250 300 3 5 30 0,3 0,4 5 0,3 25 0,3 400 300 40 6 5 40 10

6-12 meseci 98 ±20% 1,6 1250 400 4 10 35 0,4 0,5 6 0,6 35 0,5 600 500 60 10 5 50 15

National Academy of Sciences – National Research Council (USA), Recommended dieteary allowances, Revised 1989

29

Tabela 1. Dnevne nutritivne potrebe odojčeta

meseci udvostruči porođajnu težinu, dok je sa godinu dana utrostruči. Brz porast beleži i telesna dužina koja se u prvom polugođu po rođenju uvećava za oko 15 cm, a u drugom za 10 cm. Uz povećanje antropometrijskih parametara, odojče pokazuje i izuzetno brz napredak u psihomotornom pogledu, kao i u funkcionalnoj maturaciji organizma u celini. U skladu sa brzinom rasta i razvoja, relativne nutritivne potrebe odojčeta u prvom polugođu života su znatno veće u odnosu na drugo (Tabela 1). Pravilna ishrana podrazumeva optimalan unos svih neophodnih činilaca, koji se, sa aspekta zastupljenosti, dele na makronutrijente i mikronutrijente. U makronutrijente spadaju belančevine, masti, ugljeni hidrati i voda, a u mikronutrijente elektroliti, mikroelementi i vitamini. Belančevine su primarno gradivne materije i, u normalnoj ishrani, čine 10-15% ukupne kalorijske vrednosti hrane. Ove hranljive materije, odnosno amino kiseline kao produkt njihove hidrolize, ulaze u sastav različitih strukturnih i funkcionalnih proteina organizma i katabolišu se samo u stanjima ekscesivnog unosa ili ekstremnog gladovanja. Belančevinama se unosi 20 amino kiselina koje se dele na esencijalne (izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, treonin, triptofan, valin) i neesencijalne. Esencijalne amino kiseline se moraju unositi hranom, dok se neesencijalne sintetišu u jetri iz svojih prekursora. Izvesne, primarno neesencijalne amino kiseline, u detinjstvu spadaju u kategoriju tzv. semiesencijalnih amino kiselina, koje dete, zbog nemogućnosti optimalne endogene sinteze u odnosu na potrebe, mora dodatno unositi. U grupu semiesencijalnih amino kiselina spadaju histidin, taurin, cistein i arginin. Histidin je semiesencijalna amino kiselina do kraja rasta i razvoja, pa i kasnije, a taurin, cistein i arginin samo tokom dojenačkog perioda. Pored ovih amino kiselina, prevremeno rođena novorođenčad zahtevaju i dodatni unos glicina i tirozina. Namirnice životinjskog porekla su bogatije u esencijalnim amino kiselinama u odnosu na one biljnog porekla te, zbog toga, imaju prioritet u ishrani čoveka. Masti primarno služe kao izvor energije, ali su važne i kao strukturni i funkcionalni činioci organizma. Unutar prve 2-3 godine masti treba da čine 40-50% ukupne kalorijske vrednosti hrane, a potom do 30% (National Research Council, USA, 1989). Najveći deo masti (preko 98%) u ishrani čoveka čine trigliceridi, a ostatak fosfolipidi, holesteridi, mono i digliceridi i druge. Najviše 10% ukupnih kalorija koje se unose hranom treba da pripadaju zasićenim masnim kiselinama, a preostali deo nezasićenim. Grupi nezasićenih masnih kiselina pripadaju i esencijalne masne kiseline (linolna i alfa-linolenska) koje prevashodno služe za sintezu dugolančanih višestruko nezasićenih masnih kiselina (n-3 i n-6 LCPUFA). Prema aktuelnim preporukama esencijalne masne kiseline u optimalnoj ishrani treba da čine 3-10% ukupnog kalorijskog unosa (World Health Organization, 1980; National Research Council, USA, 1989). LCPUFA su prekursori eikosanoida

30

(prostanoidi, leukotrieni, lipoksini) i konstituenti fosfolipida celularnih i subcelularnih membrana, izuzetno značajnih za razvoj centralnog nervnog sistema i retine. LCPUFA nastaju procesima sukcesivne elongacije i desaturacije matičnih esencijalnih masnih kiselina u mikrozomima hepatocita i ćelija centralnog nervnog sistema. U periodu mladog odojčeta, a posebno prevremeno rođenog, kapacitet endogene sinteze LCPUFA u odnosu na potrebe je nedovoljan, te ih je, prema najnovijim preporukama, poželjno unositi hranom (European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition, 1991; Scientific Committee for Food of the European Community, 1994). Ugljeni hidrati čine 40-50% ukupne kalorijske vrednosti hrane. Pored energetskog značaja, ugljeni hidrati su izuzetno važni u održavanju metaboličke ravnoteže u organizmu. Ova jedinjenja, između ostalog, obezbeđuju stalni nivo oksal-sirćetne kiseline koja ima centralnu ulogu u adekvatnom katabolizmu masti. Ishrana sa manje od 10% kalorija ugljeno-hidratnog porekla dovodi do ketoze. Osnovni ugljeni hidrat u ishrani odojčeta je laktoza, a u kasnijem uzrastu polisaharidi koji, i inače, imaju prioritet u pravilnoj ishrani čoveka. Elektroliti, mikroelementi, vitamini i voda su, takođe, od vitalnog nutritivnog značaja, te se, u skladu sa potrebama, moraju unositi. Dojenački period karakteriše čitav niz specifičnosti vezanih za metabolizam ovih nutrijenata. Tako na primer, zbog ograničene glomerulske filtracije, koja je posebno izražena u prvih 6-9 meseci po rođenju, odojče pokazuje izrazitu vulnerabilnost na previsok unos natrijum-hlorida. Potrebe u kalcijumu i fosforu su, s druge strane, usled brze osteogeneze izuzetno visoke i, prema telesnoj težini, desetostruko veće u odnosu na odraslog. Za efikasnu intestinalnu apsorpciju ova dva elementa, osim vitamina D, bitan je i njihov molarni odnos od približno 2:1, kakav je u humanom mleku. Tokom zadnjeg trimestra intrauterinog razvoja u jetri se deponuju solidne rezerve mikroelemenata, što za donešeno odojče predstavlja važan izvor ovih esencijalnih činilaca unutar prvih 4-6 meseci po rođenju, tj. u fazi njihovog relativno oskudnog unosa hranom. Kod prevremeno rođenog deteta prenatalno stečeni depoi u mikroelementima su znatno siromašniji, te se sa njihovim dodatnim unosom, hranom i/ili medikamentima, mora započeti ranije. Rezerve vitamina na rođenju su uglavnom niske, što iziskuje njihov kompletan unos od prvih dana života. Izuzetak od ovoga čine vitamin B12 i, donekle, vitamini A i D. Potrebe deteta u vodi su prvih dana po rođenju relativno niske usled prolazne hipersekrecije antidiureznog hormona kao i drugih stres hormona indukovanih porođajem. Zbog svojih nutritivnih i fizičko-hemijskih kvaliteta mleko predstavlja osnovu ishrane odojčeta i jedinu hranu koju ono u prvih 4-6 meseci može da unosi i uspešno koristi. Medutim, sa navršenih 4-6 meseci, tj. sa iscrpljenjem prenatalno stečenih rezervi u mikroelementima i povećanjem potreba u kalorijama,

31

proteinima i vitaminima, mleko postaje nedovoljan izvor hranljivih materija, te se u jelovnik deteta uvodi i nemlečna hrana. U isto vreme sa pojavom potrebe za novom hranom dete stiče i odgovarajući stepen funkcionalne zrelosti, a time i mogućnost da je prihvati. MLEKO U ISHRANI ODOJČETA

Tabela 2. Sastav majčinog mleka, adaptiranih formula i kravljeg mleka

Energija (kcal) Proteini (g) Kazein:bel. surutke Masti (g) Zasićene:nezasićene Ugljeni hidrati Natrijum (mmol/l) Hlor (mmol/l) Kalcijum (mmol/l) Fosfor (mmol/l) Gvožđe (μmol/l) Vitamin A (IJ) Vitamin D (IJ) Vitamin C (mg)

Mleko je po svom sastavu koloidni rastvor belančevina, emulzija masti i pravi rastvor ostalih činilaca rastvorenih u vodi. Pored toga, u mleku su suspenzovani i različiti ćelijski elementi kao što su makrofagi, polimorfonukleari i limfociti. Biohemijska i nutritivna svojstva mleka primarno zavise od vrste sisara kojoj je namenjeno, te se u ishrani odojčeta, u nemogućnosti dojenja, mogu koristiti samo adaptirane mlečne formule (Tabela 2). Majčino mleko predstavlja hranu koju je priroda maksimalno prilagodila fiziološkim potrebama i mogućnostima humanog odojčeta. Otuda ono ima apsolutni prioritet u ishrani deteta u ovoj životnoj dobi i savetuje se, kad god je to moguće, do kraja prve godine, pa i duže. Voda je osnovni sastojak i glavni rastvarač ostalih komponenti mleka. Sadržaj vode u majčinom mleku iznosi 82,5-90%, a osmolalnost 280-300 mOsm/kg vode. Nivo belančevina u humanom mleku je relativno mali (9-11 g/l), ali je njihov aminokiselinski sadržaj maksimalno prilagođen potrebama odojčeta. U proteinskoj strukturi mleka dominiraju proteini surutke u odnosu na kazein (60:40-70:30). Najveći deo belančevina surutke čini laktalbumin (37,14%), a ostatak imunoglobulini, laktoferin, lizozim i serumski albumini. U majčinom mleku nema beta-laktoglobulina koji ima ključnu ulogu u senzibilizaciji na proteine kravljeg mleka. Belančevine humanog Majčino mleko 700 11 40:60 42 50:50 70 6,5 12 8,8 5 13,5 2000 240 38

Adaptirano kravlje mleko 650-700 15-19 82:18-32:68 24-38 40-60:63:37 69:86 6,5-13,5 11-16 9-18 10-18 116-125 2030-3300 400-440 55-69

Formula sojinog mleka 670-680 18-22 36-38 67-68 8-13 10-11 14-16 9-14 116-125 2830 480 68

Poskit EME. Practical paediatric nutrition. London:Butterworths, 1988:41-50.

32

Kravlje mleko 670 35 82:18 36 63:37 49 23 28 30 32 9 1330 8 15

mleka karakteriše visok sadržaj esencijalnih amino kiselina (45%), kao i značajno prisustvo semiesencijalnih amino kiselina, cisteina, taurina i triptofana. Cistein nastaje iz metionina u sklopu niza složenih enzimskih reakcija koje se obavljaju u jetri. Taurin je derivat cisteina i važan je za konjugaciju žučnih kiselina, kao i razvoj centralnog nervnog sistema i retine. Kod donešenog novorođenčeta i mladog odojčeta nedostaje puna aktivnost cistationaze koja je neophodna za konverziju metionina u cistein, dok nedonošče, pored cistationaze, oskudeva i dekarboksilazi cistein-sulfinske kiseline koja učestvuje u prevođenju cisteina u taurin. Sadržaj masti u humanom mleku je varijabilan i uslovljen većim brojem činilaca među kojima su najbitniji stadijum laktacije, stanje ishranjenosti i režim ishrane dojilje. Koncentracija masti u zrelom mleku je veća u prvim mesecima laktacije u odnosu na kasniji period i kreće se u intervalu od 35-45 g/l. Masti čine 45-55% svih kalorija humanog mleka i nalaze se u obliku sitnih kapljica sa predominantnim sadržajem triglicerida sastavljenih iz masnih kiselina nezasićenog tipa (57%). U sklopu ove frakcije masti nalaze se i esencijalne masne kiseline, linolna i alfa-linolenska, kao i njihovi derivati, dugolančane višestruko nezasićene masne kiseline (LCPUFA). Na esencijalne masne kiseline i LCPUFA otpada 16% svih masnih kiselina ili 3-7% ukupnih kalorija mleka. Zahvaljujući visokoj zastupljenosti triglicerida sa masnim kiselinama nezasićenog tipa, kao i prisustvu mlečne lipaze, stepen iskoristljivosti masti iz majčinog mleka je znatno veći u odnosu na kravlje (95:85%).Humano mleko karakteriše i značajno učešće srednjelančanih triglicerida (6-8% masti), kao i relativno visoka koncentracija holesterola (90-200 mg/l), koja, za sada, ostaje bez punog objašnjenja. Ugljeni hidrati se nalaze u u koncentraciji od 72-83 g/l i čine oko 40% kalorijske vrednosti humanog mleka. Glavni ugljeni hidrat mleka je laktoza (60-70 g/l), disaharid sastavljen iz molekula glukoze i galaktoze koji su međusobno povezani beta-l,4 glikozidnom vezom. Pored laktoze, majčino mleko sadrži i male količine glukoze i galaktoze, kao i složenije ugljene hidrate koji se nalaze slobodni ili u sklopu glikolipida i glikoproteida. Laktoza je dragocen izvor ugljeno-hidratne energije i bitan stimulator intestinalne apsorpcije minerala (Ca, Mg, Fe, Zn, Mn, Co). Sem toga, laktoza favorizuje rast acidofilnih bakterija (Bifidobacterium i Lactobacillus sp.) u kolonu koje imaju značajno učešće u prevenciji gastrointestinalnih infekcija i nutritivnih alergijskih manifestacija. Koncentracija elektrolita u humanom mleku je niska, što je u skladu sa potrebama odojčeta i ograničenim kapacitetom njegove renalne funkcije. Zahvaljujući ovoj činjenici, kao i optimalnom sadržaju belančevina, renalno osmotsko opterećenje kod odojčeta na prirodnoj ishrani je prilagođeno bubrežnoj funkciji. Mikroelementi su, takođe, relativno slabo zastupljeni u majčinom mleku, ali je, usled povoljnih transportnih uslova u tankom crevu, stepen njihove iskoristljivosti izuzetno visok. Tako, na primer, zbog prisustva laktoferina, visoke koncentracije laktoze

33

i C vitamina i niskog nivoa fosfata, stepen resorpcije gvožđa iz humanog mleka dostiže vrednost od 50%, što je petostruko više u odnosu na drugu mlečnu hranu. Slična je situacija sa cinkom, kao i ostalim elementima u tragu. Zahvaljujući ovoj činjenici, kao i korišćenju prenatalno stečenih rezervi unutar prvih 4-6 meseci i nemlečne hrane nakon toga, donešeno i zdravo odojče na optimalnoj prirodnoj ishrani obezbeđuje svoje potrebe u mikroelementima. Izuzimajući vitamine D i K, ostali vitamini su optimalno zastupljeni u majčinom mleku. Otuda se ova dva vitamina moraju dodatno unositi – vitamin D tokom celog dojenačkog perioda, a vitamin K samo po rođenju, tj. do uspostavljanja bakterijske flore kolona koja ga sintetiše. Pored idealnog nutritivnog sastava, majčino mleko odlikuje i značajno prisustvo mlečne lipaze i amilaze, kao i brojnih specifičnih i nespecifičnih protektivnih činilaca. Mlečna lipaza i amilaza imaju važnu ulogu u kompenzaciji razvojne insuficijencije egzokrinog pankreasa, koja je posebno izražena u prvim mesecima po rođenju, dok su zaštitni činioci, celularni i humoralni, bitni u prevenciji gastrointestinalnih i respiratornih infekcija, kao i poremećaja tolerancije antigena hrane. Majčino mleko sadrži i još neke činioce kao što su hormoni (somatostatin, prolaktin, TSH, T3, T4, PTH, kalcitonin, ovarijalni i adrenalni steroidi, eritropoetin), epidermalni faktor rasta, enzimski antioksidansi (superoksid dismutaza, glutation peroksidaza), citokini, nukleotidi i drugi, ali njihov značaj, za sada, nije dovoljno jasan. Mlečne formule, kao što je rečeno, predstavljaju samo nužnu alternativu prirodnoj ishrani i savetuju se samo u stanjima kada je dojenje nemoguće, nedovoljno ili kontraindikovano. Imajući u vidu da sadrže optimalnu količinu svih nutrijenata neophodnih za normalan rast i razvoj odojčeta, savremene mlečne formule spadaju u kategoriju kompletne hrane. Prioritet u ishrani zdravog odojčeta, svakako, imaju adaptirane formule kravljeg mleka, ali se u nekim zemljama, kao što su Sjedinjene američke države i Kanada, dosta koriste i formule bazirane na izolatu proteina soje. Zbog nedovoljne mineralizacije skeleta usled malapsorpcijom kalcijuma, formule bazirane na izolatu proteina soje se ne preporučuju za ishranu preterminskog novorođenčeta (American Academy of Pediatrics, 1998). NEMLEČNA ISHRANA Nemlečna hrana se uvodi u jelovnik odojčeta sa navršenih 4-6 meseci. Prekasno uvođenje nemlečne hrane je praćeno deficitom gvožđa i kalorija, odnosno sideropenijskom anemijom i poremećajem napredovanja deteta. Međutim, ni suviše rano započinjanje sa nemlečnom ishranom nema fiziološko opravdanje i skopčano je sa enzimskom i imunskom intolerancijom hrane, kao i povećanom incidencom ostavljanja dojke i razvoja gojaznosti. Odojčadi sa alergijskom predispozicijom, zbog visokog rizika od senzibilizacije, nemlečna hrana se ne preporučuje pre punih 6

34

meseci. Ukoliko su na prirodnoj ishrani, ova deca se u uzrastu od 4-6 meseci moraju dobijati preparat gvožđa u oralnoj profilaktičnoj dozi. Praktična primena nemlečne ishrane u dojenačkom periodu zahteva poštovanje nekoliko bitnih načela. 1. U cilju pouzdanijeg prepoznavanja i blagovremene eliminacije hrane koja izaziva alergiju, nove namirnice se daju u monovalentnom obliku i u intervalu od 4-7 dana. 2. Obroci se daju u tečno-kašastom obliku, a krajem prve godine i kao dobro gnječeni ili sitno seckani. 3. Ishrana flašicom povećava rizik od ostavljanja dojke, te se detetu koje sisa nemlečna hrana daje kašičicom. 4. Povrće sadrži dovoljno soli, te nema potrebe za njenim dodavanjem u hranu zdravog odojčeta. Preteran unos soli je posebno štetan za odojče unutar prvih 6-9 meseci, tj. u fazi izražene redukcije glomerulske filtracije, kao i za ono na ishrani neadaptiranim kravljim mlekom koje je, u odnosu na majčino, više no trostruko slanije. Sem toga, loša navika stečena u ranom detinjstvu često ostaje trajna, što je posebno rizično za decu iz porodica sklonih esencijalnoj arterijskoj hipertenziji. 5. Masti su optrimalno zastupljene u standardnoj ishrani odojčeta, te ih ne treba dodavati niti uskraćivati. Imajući u vidu biohemijski sastav i nutritivnu vrednost, biljna ulja predstavljaju jedinu mast koja se, ukoliko je potrebno, mogu dodati obroku povrća. 6. Dodavanje šećera (saharoze) u hranu i napitke se ne preporučuje, posebno odojčetu koje naginje višku telesne težine ili potiče iz porodice opterećene gojaznošću i aterosklerozom. Pored toga, navika vezana za konzumiranje slatke hrane i napitaka često narušava normalan režim ishrane deteta i značajno doprinosi razvoju karijesa zuba. U skladu sa navedenim načelima, jelovnik odojčeta u drugom polugođu života, u odnosu na prvo, postaje znatno kompletniji i raznovrsniji, te ono, pored mleka, svakodnevno dobija i nemlečne obroke. Nakon faze navikavanja na nemlečnu hranu, koja obično ne traje duže od 1-2 meseca, dnevni jelovnik odojčeta čine 3 mlečna i 2 nemlečna obroka, od kojih je jedan povrće sa mesom, a drugi voće. Poštovanje principa pravilne ishrane počev od najmlađe životne dobi, osim obezbeđenja adekvatnog rasta, razvoja i ishranjenosti, vodi i sticanju odgovarajućih navika koje, u najvećem broju slučajeva, ostaju trajne. LITERATURA: 1. American Academy of Pediatrics, Work Group on Breastfeeding. Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics 1997; 100:1035-1039. 2. Radlović N. Ishrana deteta. U: Stepanović R, ur. Pedijatrija. Beograd: Savremena administracija, 2001:191-206. 3. Koletzko B. Lipids. In: Lifschitz CH, ed. Pediatric gastroenterology and nutrition in clinical practice. New York:Marcel Dekker Inc, 2003:31-73. 4. Weaver L, Edwards C, Golden B, Reilly J. Nutrition. In: Mclntosh N, Helms PJ, Smyth RL, eds. Forfar & Arneil’s Textbook of Pediatrics, 2003:561-82. 5. Heird WC. Nutritional requirements. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia:Saunders, 2004: 153-7.

35

ISHRANA MALOG DETETA

Tabela 3.. Dnevne nutritivne potrebe malog deteta (1-3 godine)

Energija (kcal/kg) Proteini (g/kg) Vitamin A (IJ) Vitamin D (IJ) Vitamin E (mg) Vitamin K (μg) Vitamin C (mg) Tiamin (mg) Riboflavin (mg) Niacin (mg) Vitamin B6 (mg) Folna kiselina (μg) Vitamin B12 (μg) Kalcijum (mg) Magnezijum (mg) Gvožđe (mg) Cink (mg) Jod (μg) Selenijum (μg) National Academy of Sciences - National Research Council (USA), Recommended dietary allowances, Revised 1989.

Brzina rasta deteta postepeno opada tokom prve tri godine života, potom postaje konstantna i sa početkom puberteta (10-14 godina) beleži ponovni porast. Parelelno sa ovim promenama menjaju se i relativne potrebe deteta u hranljivim materijama (Tabela 3). Unutar prve dve godine dolazi do kompletne maturacije digestivnog, ekskretornog, pa 102±20% i imunskog sistema, te dete, nakon ovog 1,2 uzrasta, postaje sposobno da konzumira 1330 uobičajenu hranu za odrasle. Posle prve 400 godine mleko gubi prioritet u ishrani deteta i savetuje se u količini koja ne prelazi 500 ml 6 dnevno. Umesto običnog kravljeg mleka, 15 posebno u stanju adultne hipolaktazije, 40 mogu se koristiti različiti fermentisani mlečni proizvodi kao što su jogurt, kefir, 0,7 kiselo mleko i sir. Zbog niže kalorijske vred0,8 nosti i siromaštva u esencijalnim masnim 9 kiselinama, poluobrano kravlje mleko se 1,0 savetuje tek od navršene druge godine (British Paediatric Association, 1988). 50 Obzirom na kompletniji nutritivni unos, kao i 0,7 odgovarajući stepen zrelosti, deci nakon 800 prve godine se mogu dati kozje i ovčje mleko. Zastupljenost masti u jelovniku deteta 80 nakon 2-3 godine po rođenju treba da iznosi 10 30% ukupne kalorijske vrednosti hrane 10 (American Academy of Pediatrics, 1992). Sadržaj triglicerida sa nezasićenim masnim 70 kiselinama treba da iznosi 10%, a triglicerida 20 sa zasićenim masnim kiselinama ispod 10% ukupne kalorijske vrednosti hrane. Pored toga, pravilna ishrana deteta u ovoj životnoj dobi podrazumeva ograničen unos holesterola (700ml/24h) dovodi do smanjenog unosa drugih veoma značajnih namirnica i povećanog kalorijskog unosa. Preporuke za unos voćnih sokova u male i školske dece iznose izmedju 120 – 180 ml/24h. U dece izmedju 7 i 18 godina preporučeni unos iznosi 240 – 450 ml/24h. Počevši od navršene prve godine života deca svoje obroke treba da uzimaju sa ukućanima. Ona moraju da budu uobročena sa regularnim obrocima i užinama. Treba da budu podržavana da što je više moguće sama uzimaju hranu. DIJETNE PREPORUKE ZA DECU PREKO 2 GODNE Opšte preporuke Deca treba da imaju 3 obroka i 2 užine Uvesti raznovrsne namirnice sa dosta voća i povrća KLJUČNI NUTRIJENTI Ugljeni hidrati Kompleksni ugljeni hidrati treba da iznose do 60% dnevnih kalorija. Rafinisani šećeri treba da budu < 10% dnevnih kalorija. Masti • Do 30% dnevnih kalorija treba da budu masti • Zasićene i polunezasićene masti treba da iznose < 10% ukupnih kalorija • Mononezasićene masti treba da iznose barem 10% ukupnih kalorija • Insistirati na “mršavom” mesu, ribi, mlečnim proizvodima sa malo masti • Unos holesterola treba da bude 100mg/1000 kcal/24h (max 300mg/24h) Natrijum Treba da bude ograničen unosom sveže hrane (neprocesirane) Uloga roditelja u ishrani dece je izbor namirnica, zdrav način pripremanja hrane, kompozicija i vreme obroka. Dete odlučuje o većem ili manjem prihvatanju hrane i načinu tog prihvatanja. U male dece peko 12 meseci prirodna ishrana je u funkciji njenog prihvatanja od majke i deteta, i obezbedjenosti hranljivih potreba deteta obrocima solidne hrane a ne sisanjem. Oko 10% dece uzrasta 2 – 5 godine BMI je > 95 centila. To je upozoravajuća pojava koja zahteva reviziju načina ishrane, njegovu

37

korekciju i ohrabrenje povećanja fizičke aktivnosti deteta. Takodje je od velikog značaja upućivanje odnosno navikavanja deteta na zdrav način ishrane u cilju sticanja korisnih navika. Na taj način mogu da se preveniraju bolesti nepavilne ishrane u odrasloj dobi kao naprimer gojaznost, dijabetes, hiperlipidemija i kardiovaskularne bolesti.

ISHRANA ADOLESCENATA Adolescencija je životno doba kada mogu da se steknu rdjave navike u ishrani. Izostavljanje pojedinih obroka (posebno doručka), brzo konzumiranje visoko kalorijskih obroka sa drugovima u školi, nekritične dijete, neodgovarajući obroci od namirnica male hranljive vrednosti ali visokog sadržaja kalorija su čest problem. Ekcesivno korišćenje slatkih napitaka sa visokim sadržajem šećera i kofeinom doprinosi porastu gojaznosti i kvarnim zubima. U adolescenata je uočen još jedan problem: smanjenje unosa kalcijuma i pojava osteoporoze. Usled nepravilnosti u ishrani uočen je i porast sideropenijske anemije. Studenti koji treniraju neki od takmičarskih sportova su skloni pojavi sideropenijske anemije usled neodgovarajućeg restriktivnog načna ishrane i neodgovarajućih nutritivnih i vitaminskih dodataka.

ISHRANA SONDOM Ishrana sondom predstavlja metodu izbora u obezbeđenju nutritivnih potreba bolesnika lišenog mogućnosti adekvatnog oralnog unosa (Tabela 4). U odnosu na parenteralnu ishranu, ona je prirodnija, jednostavnija, manje rizična, jevtinija i za bolesnika daleko konfornija. Od posebnog značaja je odsustvo ozbiljnih komplikacija koje se javljaju u sklopu totalne parenteralne ishrane, kao što su holestazni sindrom i infekcije, tromboembolije i mehaničke povrede vezane za centralni venski kateter. Sem toga, strukturne i funkcionalne promene na digestivnom sistemu, karakteristične za dugotrajnu totalnu parenteralnu ishranu, su mnogo manje, te je nutritivna rehabilitacija bolesnika po njenom prekidu znatno kraća i efikasnija. Osnovni preduslov za ishranu sondom je očuvan anatomski integritet i motilitet creva, dok se poremećaj digestije i apsorpcije, primenom elementarne ili semielementarne hrane, može lako premostiti. Imajući u vidu ove činjenice, ishrana sondom je danas značajno potisnula parenteralnu. Ishrana sondom mora bolesniku da obezbedi sve neophodne makro i mikronutrijente koje će mu omogućiti, ne samo preživljavanje, nego i adekvatan rast i razvoj. Hrana, bilo standardna ili specijalna, se aplikuje u likvidnom obliku. U većini slučajeva ona se po sastavu ne razlikuje od normalne za uzrast deteta, dok je u određenim patološkim stanjima, kao što su poremećaji digestije i apsorpcije, teška malnutricija, prolongirano hiperkatabolično stanje, akutni pankreatitis, Crohnova bolest, hepatična insuficijencija

38

i uremija, neophodna primena Nemogućnost adekvatnog unosa hrane specijalnih preparata. Sonda se uvodi preko nosa ili Prematuritet kroz stomu i plasira u želudac ili jejunum. Gastro ili jejunostomija, Teški neurološki poremećaji (koma i dr.) hirurška, rendgenska ili endoskopPovrede i tumori glave, vrata i grudnog koša ska, je indikovana u slučajevima gde se predviđa da će ishrana sonAnomalije i oboljenja usne duplje, ždrela i jednjaka dom trajati duže od 4-6 nedelja. Sem u prisustvu gastroezofaguArteficijelna ventilacija snog refluksa koji zahteva Nisenovu fundplikaciju, perkutaAnoreksija na endoskopska gastrostomija ima apsolutnu prednost u odnosu na Teške hronične bolesti druge metode, te se danas, tamo gde za to postoji mogućnost, sve Citostatska terapija češće koristi. Hrana se preko gastrične sonde daje intermitenPsihijatrijski poremećajiT tno, tj. imitira fiziološki vid unosa, Teški oblici malapsorpcionog sindroma dok se preko jejunostome aplikuje pumpom u vidu kontinuirane Ekstremna malnutricija infuzije. Izuzimajući stanja praćena kardiorespiratornom Kardiorespiratorna insuficijencija insuficijencijom ili poremećajem pražnjenja želuca, kao i ona gde je Akutni pankreatitis neophodan visok kalorijski unos, intragastrična ishrana je, generalCrohnova bolest no gledano, superiornija u odnosu na postpiloričnu. Hepatična insuficijencija Iako bezbednija od parenteralUremija ne, ni ishrana sondom nije pošteđena od komplikacija. Tu se, Prolongirani hiperkatabolični status sem nedovoljnog nutritivnog unosa, misli na različite mehaNeadekvatan miris i ukus hrane ničke povrede, posledice gastroezofagusne regurgitacije i infekcije. Elementarna/semielementarna ishrana Najčešće se sreću traume nosa, rinitis, sinuzitis, refluks ezofagitis, aspiraciona pneumonija, lokalna Tabela 4. Osnovne indikacije za infekcija i/ili nekroza i ekstruzija stome, dok su perforacije farinishranu sondom ksa, jednjaka, želuca i creva i metaplazija ili pseudotumorska proliferacija gastrične mukoze znatno ređe. LITERATURA: 1. Heyman M. Specialized nutritional support: enteral and parenteral nutrition. In: Rudolph CD, Rudolph AM, eds. Rudolph’s Pediatrics. New York:McGrawHill, 2003: 1339-51. 2. Axelrod D, Kazmerski K, Lyer K. Pediatric enteral nutrition. J Parenter Enteral Nutr 2006; 30(1 Suppl): S21-6. 3. Forchilelli ML, Bines J. Enteral nutrition. In: Duggan C, Watkins JB, Walker AW, eds. Nutrition in Pediatrics. Hamilton: BC Decker Inc, 2008: 765-75.

39

nije u tekstu označena tabela 4

PARENTERALNA ISHRANA Parenteralna ishrana podrazumeva intravenski unos hranljivih materija u obliku u kome se one normalno nalaze u cirkulaciji. Zbog čitavog niza nedostataka, koristi se samo u slučajevima gde ishrana Tabela 5. Indikacije za parenteraloralnim putem ili sondom nije moguća ili je nedovoljna (Tabela 5). nu ishranu Parenteralna ishrana se može primenjivati perifernim Novorođenče ili centralnim venskim putem. Nezrelost (mala porođajna težina) Dijafragmalna hernija Prema stepenu pokrića nutritivnih potreba bolesnika može Intrakranijalna hemoragija Malrotacija/volvulus creva biti kompletna i dodatna. Vid kompletne ishrane koja podraRespiratorni distres sindrom Mekonijumski ileus zumeva apsolutno odustvo Srčana insuficijencija Gastrošiza oralnog unosa naziva se totalnom parenteralnom nutricijom Nekrotični enterokolitis Omfalokela (TPN). Adekvatna ishrana parenteMehanička ventilacija ralnim putem mora da obezbedi Gastrointestinalna oboljenja detetu, ne samo preživljavanje, nego i optimalan rast i razvoj. Hronično povraćanje Sindrom kratkog creva Kalorijske potrebe se pokrivaju Rezistentna dijareja Pankreatitis glukozom i emulzijom masti, proteinske sintetskim amino Hronične inflamatorne bolesti creva Peritonitis kiselinama, a u vodi i elektrolitima osnovnom intravenskom Intestinalne fistule Ileus solucijom. Emulzijom masti se, Hepatična koma pored kalorija, ostvaruje i optimalni unos esencijalnih masnih Uremija kiselina, dok je za podmirenje potreba u mikroelementima i Hipermetabolička stanja vitaminima neophodan dodaOpekotine Velike traume tak odgovarajućih preparata. Pre započinjanja parenteralMaligna oboljenja ne ishrane, bilo kompletne ili Hemoterapija Radijacioni enteritis dodatne, hidroelektrolitni i acidobazni status bolesnika mora Hirurška stanja biti stabilizovan. Pored toga, za razliku od vode, elektrolita, Preoperativna priprema Postoperativni oporavak mikroelemenata i vitamina, koji se od prvog dana unose u skladu sa optimalnim potrebama, maksimalna količina amino kiselina, glukoze i masti se postiže postepenim povećanjem tokom 5-6 dana. Ova činjenica je od izuzetnog značaja, jer brz prelazak na pun režim kompletne parenteralne ishrane, posebno kod bolesnika sa malnutricijom, može uzrokovati, ne samo intoleranciju glukoze i masti, nego i tešku hipofosfatemiju i hipokalijemiju. Potrebe deteta na kompletnoj parenteralnoj ishrani zavise od uzrasta, stanja ishranjenosti, stepena metabolizma i visine tekućih

40

gubitaka. Imajući u Nutrijent Periferna vena Centralna vena vidu punu efikasnost, kao i manji rizik od N- amino kiselina 0,1-0,4 g/kg 0,1-0,5 g/kg komplikacija, periferna Ugljeni hidrati 5-15 g/kg 5-35 g/kg venska ishrana ima prednost u odnosu na Masti 2-4 g/kg 1-4 g/kg centralnu. Osnovni preduslov za njenu uspeMinerali Prema optimalnim Prema optimalnim šnu realizaciju je da se potrebama potrebama Vitamini mesto infuzije ne eksploatiše duže od 4 Tabela 6. Dnevne potrebe deteta dana i da osmolalnost solucije ne prelazi 600-800 mOsm/kg. na kompletnoj parenteralnoj ishrani Međutim, u slučajevima kad je neophodna duža parenteralna ishrana, kao i kad se zbog velikog kalorijskog zahteva mora dati visoka koncentracija glukoze, nutritivne potrebe bolesnika se ostvaruju centralnim venskim putem. Centralni venski kateter se plasira u v. cavu superior ili desnu pretkomoru, najčešće preko v. jugularis ili v. subclaviae. U cilju prevencije sepse, kao najčešće komplikacije, centralni venski kateter se uvodi preko subkutanog tunela. Potrebe deteta na kompletnoj parenteralnoj ishrani su date u tabeli 6. Komplikacije vezane za kateter Infuzija hidro i liposolubilnih rastvora se daje odvojenim linijama koje se spajaju Sepsa neposredno ispred ušća u venu. Rastvor gluKardiovaskularne koze i amino kiselina je kompatibilan sa većim brojem medikamenata, dok se u emulAritmije ziju masti mogu dodati samo lipo i hidrosolubilni vitamini. Tromboembolije Parenteralna ishrana predstavlja dosta Ruptura delikatnu terapijsku proceduru i praćena je brojnim potencijalnim komplikacijama Mehaničko oštećenje nerava, pleure (Tabela 7). Česta komplikacija centralne venske ishrane je sepsa, a TPN holestazni sinMetaboličke drom. U cilju obezbeđenja optimalnog rasta i Holestazni sindrom razvoja i prevencije komplikacija, bolesnik na parenteralnoj ishrani zahteva brižan Hiper i hipoglikemija stručni nadzor. Pored svakodnevnog kliničkog pregleda i striktnog određivanja Hidroelektrolitni i acidobazni disbalans nutritivnog bilansa, u odgovarajućim vreHiperlipidemija i deficit esencijalnih masnih kiselina menskim intervalima se moraju kontrolisati i određeni kliničko-laboratorijski parametri Deficit mikroelemenata (Zn, Cu, Fe, Cr, J) kao što su telesna težina, debljina kožnog nabora, obim nadlaktice, longitudinalni rast, Druge kao i određene analize krvi (glikemija, elekNefromegalija trolitni i acidobazni status, hepatogram, proteinemija, lipidogram, kreatinin, urea i amoDistenzija žučne bešike i holelitijaza nijak) i urina (glikozurija i acetonurija). Obzirom da je dugotrajna TPN praćena odgovarajućim morfoloTabela 7. Komplikacije parenteralne ishrane škim i funkcionalnim promenama na nivou digestivnog sistema,

41

prelazak bolesnika na oralni unos mora biti postepen i individualno prilagođen. U sklopu tzv. „gastrointestinalne rehabilitacije“ kod odojčadi i male dece se koriste preparati semielementarne hrane kao što su Aptamil Allergy Digestive Care (Milupa), Alfare (Nestle), Pregestimil (Cow&Gate) i slični. LITERATURA: 1. Radlović N. Parenteralna ishrana. U: Stepanović R, ur. Voda i elektreoliti u pedijatriji. Beograd:Savremena administracija, 1995:236-56 2. Kerner JA, Hurwitz M. Parenteral nutrition. In: Duggan C, Watkins JB, Walker WA, eds. Nutrition in Pediatrics. Hamilton: BC Decker Inc, 2008: 777-793.

STANJA GLOBALNOG NUTRITIVNOG DEFICITA Zahvaljujući zavidnom nivou zdravstvene zaštite, kao i poboljšanju uslova života i prosvećenosti tokom poslednjih decenija, učestalost nutritivnih deficitnih stanja kod dece u našoj sredini pokazuje stalnu Tabela 8. Etiopatogeneza nedovoljne ishranjenosti deteta tendencu opadanja. Otuda, globalne oblike malnutricije danas, gotovo redovno, srećemo u sklopu različitih oboljenja Nedovoljan unos praćenih neadekvatnim unosom, lošom digestijom ili apsorpcijom, patološkim gubitkom, insufiDeficitna ishrana cijentnim anabolizmom ili previsokim nutritivnim Anoreksija zahtevom. U patogenezi težih oblika globalne malTeškoće u hranjenju nutricije, kod većine bolesnika, učestvuje više Povraćanje patogenetskih činilaca (Tabela 8). Poremećaji digestije i apsorpcije Neadovoljan nutritivni unos zbog nemaštine i neprosvećenosti je vodeći uzrok proteinskoCistična fibroza kalorijske malnutricije kod dece u nerazvijenim Holestazni sindrom zemljama. Ovaj oblik neishranjenosti je kod nas Hronične enteropatije izuzetno redak i sreće se, uglavnom, kod mlade Crohn-enteritis odojčadi u stanju neprepoznate hipogalaktije ili Patološki gubici na ishrani previše razblaženim kravljim mlekom. Negativni nutritivni bilans se viđa i u Eksudativna enteropatija slučajevima insuficijentne ishrane sondom ili Dijabetes melitus parenteralnim putem. Anoreksija prati brojna Nefrotski sindrom oboljenja kao što su hronične infekcije (tuberVelike opekotine kuloza, infekcija urotrakta), deficit gvožđa i Nizak anabolizam cinka, glutenska enteropatija, hronične inflamatorne bolesti creva, hepatična i renalna insuficiHronične infekcije jencija, psihoemotivni poremećaji (psihoemoUremija tivna deprivacija, anoreksija nervoza), maligniHipotireoza teti i druga. Malnutricija usled teškoća u hranjeUrođeni poremećaji metabolizma nju karakteriše različite anomalije usne duplje i Visok nutritivan zahtev gastrointestinalnog trakta, teška oštećenja centralnog nervnog sistema, kardio-respiratornu Prematuritet insuficijenciju i druga oboljenja. Povraćanje, Prolongirano febrilno stanje kao uzrok negativnog nutritivnog bilansa, prati Hipertireoza anomalije digestivnog trakta, teške infekcije, Kardio-respiratorna insuficijencija povećan intrakranijalni pritisak, psihoemotivne i druge poremećaje. Cerebralna paraliza (horeoatetoza, spasticitet)

42

Malapsorpcija uzrokovana maldigestijom hranljivih materija karakteriše egzokrinu insuficijenciju pankreasa i holestazni sindrom. Ona se, takođe, javlja i u oboljenjima tankog creva praćenim insuficijencijom apsorpcije u užem smislu, kao što su glutenska enteropatija, Crohnova bolest, sindrom kratkog creva i druga. U eksudativnoj enteropatiji, nefrotskom sindromu i teškim opekotinama primarno dolazi do gubitka belančevina i mikroelemenata sa odgovarajućim posledicama. Patološki gubitak glukoze, glavnog izvora kalorija u ishrani čoveka, predstavlja osnovu pada telesne težine u dijabetesu melitusu. Urođene poremećaje metabolizma i hipotireozu prati neadekvatan anabolizam. Sličan poremećaj se viđa i u sklopu hronične hepatične i renalne insuficijencije, kao i u hroničnim inflamatornim i infektivnim oboljenjima. Zbog disproporcije između visine nutritivnog zahteva i stepena zrelosti digestivnog sistema, adekvatan rast i razvoj prematurusa iziskuje ishranu nutritivno obogaćenim humanim mlekom i/ili specijalnim mlečnim formulama, a nekad i parenteralnim putem. Poznato je da porast telesne temperature za svaki 10C iznad 380 C povećava bazalni kalorijski zahtev za 12-13%, što predstavlja osnovni razlog razvoja malnutricije u prolongiranom febrilnom stanju. Slična pojava nastaje i u hipertireozi usled ekscesivnog efekta tiroksina na energetski metabolizam. Takođe, do veće kalorijske potrošnje dolazi u pojačanom mišićnom radu u sklopu kardio-respiratorne insuficijencije i cerebralnih lezija praćenih horeoatetozom i spasticitetom. Klinička slika malnutricije zavisi od uzroka, uzrasta deteta, kao i težine i dužine nutritivnog deficita. Ona se posebno brzo razvija kod dece najmlađe životne dobi. Kao posledica kalorijskog deficita dolazi do pada telesne težine na vrednost veću od 20% u odnosu na normalnu. Najupadljiviji je gubitak masnog tkiva, prvo na trupu, potom na ekstremitetima i na kraju na licu. Takođe, smanjuje se mišićna i kostna masa. U daljem toku dolazi do gubitka i „masnog jastučeta“ na licu, kao i zastoja u longitudinalnom rastu. Dete postaje apatično, razdražljivo, upadljivo bledo i bez apetita. U stanjima izraženog proteinsko-kalorijskog deficita javljaju se hipoproteinemijski edemi i sekundarna imunodeficijencija. Globalna malnutricija je praćena nizom laboratorijskih abnormalnosti proporcionalnih težini nutritivnog deficita. U blažim poremećajima se registruje samo pad albumina, a u težim i ostalih proteina plazme. Analizom krvi se nalazi snižen nivo hemoglobina, glukoze, ureje, lipida, elektrolita, mikroelemenata i vitamina. Nalaz niske aktivnosti alkalne fosfataze je pokazatelj zastoja u longitudinalnom rastu deteta. Pored korekcije nutritivnog deficita, terapija malnutricije podrazumeva i otklanjanje osnovnog uzroka. U cilju brzog oporavka, bolesniku je neophodno obezbediti veći proteinsko-kalorijski unos, kao i nadoknadu deficita mikroelemenata i vitamina. U najtežim stanjima se kod deteta najmlađeg uzrasta dnevno daje 2-3 gr belančevina i 150-200 kcal na kilogram telesne težine. Da bi se to ostvarilo, posebno kod dece u najmlađem uzrastu, često je neminovna semielementarna, pa i dodatna parenteralna ishrana.

43

Prognoza u malnutriciji zavisi od prirode osnovnog poremećaja, uzrasta deteta, kao i od težine i dužine trajanja nutritivnog deficita. Niži intelektualni nivo, koji se registruje kasnije, predstavlja jednu od mogućih sekvela nejtežih oblika malnutricije u najmlađoj životnoj dobi. LITERATURA: 1. Weaver L, Edwards C, Golden B, Reilly J. Nutrition. In: Mclntosh N, Helms PJ, Smyth RL, eds. Forfar & Arneil’s Textbook of Pediatrics, 2003:561-82. 2. Penny ME. Protein-energy malnutrition: pathophysiology, clinical consequences, and treatment. In: Duggan C, Watkins JB, Walker AW, eds. Nutrition in Pediatrics, 2008: 127-41.

DEFICIT VITAMINA Vitamini su heterogena grupa složenih organskih jedinjenja od esencijalnog značaja za brojne procese u ljudskom organizmu. Ime im je dao Kazimir Funk, poljski biohemičar, koji je 1912. godine otkrio vitamin B1 (tiamin), prvu od ukupno 13 supstanci sa ovim svojstvom. Prema sredini u kojoj se rastvaraju, vitamini se dele na hidrosolubilne (B-kompleks i C) i liposolubilne (A, D, E i K). Vitamini, kao i druge bioaktivne supstance, deluju u malim i fiziološki usko definisanim koncentracijama. Pored toga, karakterišu ih i druge specifičnosti, od kojih su neke posebno značajne. Prvo, izuzimajući vitamin D, koji pri sunčanju nastaje u koži, kao i vitamin K i delimično vitamin B2, koje sintetišu bakterije kolona, kompletne potrebe u vitaminima se podmiruju hranom. Drugo, sem vitamina B12, čije su rezerve u jetri visoke, kao i malim delom vitamina A i D, vitamini se slabo deponuju u našem organizmu. I treće, eliminacija viška liposolubilnih vitamina iz organizma je jako ograničena, te je rizik od intoksikacije pri njihovom preteranom unosu veliki. Ove činjenice ukazuju da se vitamini moraju, u skladu sa optimalnim potrebama, redovno unositi hranom. U slučajevima gde je dodatni unos vitamina neophodan, ne treba izgubiti iz vida da i njihov višak, kao i manjak, može ozbiljno da ugrozi zdravlje. Zahvaljujući zavidnom nivou primarne zdravstvene zaštite, kao i sve ređim greškama u ishrani, danas su vitamin-deficitna stanja kod dece u našoj sredini izuzetno retka i obično se viđaju u oboljenjima koja kompromituju njihov unos, apsorpciju i metabolizam. Otuda će u daljem tekstu biti reči samo o vitaminu D, rahitisu, kao i deficitu folne kiseline i vitamina B12. VITAMIN D Vitamin D, steroidni prehormon, odnosno prekursor 1,25(OH)2D, je esencijalni činilac brojnih procesa u ljudskom organizmu. Može biti biljnog (ergokalciferol, D2) ili životinjskog (holekalciferol, D3) porekla. Razlike u hemijskoj strukturi ova dva oblika definišu njihov metabolizam i biološku aktivnost.

44

Fiziološke potrebe u vitaminu D se primarno ostvaruju fotolizom 7-dehidroholesterola pod dejstvom B frakcije ultraljubičastih talasa dužine 290-315 nm u koži, a manjim delom hranom i suplementima. Tokom fotolize 7-dehidroholesterola, koja se najvećim delom odvija u bazalnom i spinoznom sloju kože, prvo nastaje previtamin D, a potom, njegovom termoizomerizacijom, vitamin D3. Stepen kutane produkcije vitamina D zavisi od geografske širine, godišnje sezone, dela dana, dužine izlaganja Suncu, količine melanina u koži, životne dobi i stepena zaštite tokom sunčanja. Vitamin D stvoren fotolizom difunduje u krvotok i u spoju sa vitamin D vezujućim proteinom (vitamin D binding protein, DBP) transportuje. Zahvaljujući fotoizomerizaciji u netoksične metabolite (lumisterol, tahisterol, suprasterol I i II i 5,6 trans-holekalciferol), kao i zaštitnom efektu melanina i ograničenom transportnom kapacitetu DBP, intoksikacija vitaminom D putem izlaganja Suncu nije moguća. Vitamin D unet hranom ili suplementima, kao i druge liposolubilne supstance, ulazi u sastav hilomikrona i putem limfotoka odlazi u krvotok. Imajući u vidu fiziološki značaj, kao i varijabilan priliv, višak vitamina D, bilo kutanog ili intestinalnog porekla, se odlaže u masno tkivo, jetru, skelet i mišiće. Izvesne rezerve vitamina D pravi i fetus, ali su one male i isčezavaju u prvim nedeljama po rođenju. Zbog efikasne i neograničene resorpcije, visoke akumulacije, kao i nemogućnosti adekvatne eliminacije, preteran oralni unos vitamina D može da dovede do ozbiljne intoksikacije. Ista je situacija i sa preparatom vitamina D primenjenim parenteralno. Da bi ispoljio svoje dejstvo, vitamin D se mora aktivirati. Transport vitamina D iz depoa, kao i njegovih metabolita, obavlja se u spoju sa DBP, a manjim delom sa albuminima i lipoproteinima. Njegova aktivacija započinje hidroksilacijom na 25. ugljenikovom atomu u mikrozomima hepatocita pri čemu nastaje 25 hidroksiholekalciferol 25(OH)D, glavni cirkulišući derivat vitamina D sa poluživotom od oko 2 nedelje. Vezan za DBP, 25(OH)D dospeva u mitohondrije bubrega, kao i druga tkiva, gde nastaje završna (alfa) hidroksilacija na 1. ugljenikovom atomu pri čemu se stvara 1,25(OH)2D, najpotentniji metabolit vitamina D, tj. steroidni hormon odgovoran za važne fiziološke procese u organizmu. Na aktivnost 1-alfa hidroksilaze 25(OH)D u bubregu primarno utiču paratireoidni hormon (PTH), fibroblastni faktor rasta 23, kalcijemija, fosfatemija i nivo 1,25(OH)2D u krvi, dok je aktivnost ovog enzima u ekstrarenalnim tkivima regulisana faktorom rasta i lokalnim citokinima, kao što su gama-interferon i tumor nekrozis faktor. Optimalna koncentracija 1,25(OH)2D u organizmu, osim regulacijom sinteze, postiže se i kontrolom inaktivacije. Inaktivacija se obavlja hidroksilacijom na 24. ugljenikovom atomu, koja se, osim u bubregu, odigrava u crevima, kostima, placenti, koži, prostati i drugim tkivima, što rezultira stvaranjem inaktivne hidrosolubilne kalcitroične kiseline koja se eliminiše putem žuči i urina. Steroidni hormon 1,25(OH)2D svoju aktivnost ostvaruje preko nuklearnog vitamin D receptora (nVDR) regulišući, preko specifičnih DNA sekvenci, funkciju preko 200 različitih gena. Genskom

45

ekspresijom sintetišu se proteini odgovorni za klasične (kalcitropne) i neklasične (nekalcitropne) efekte vitamina D. U najvećim ciljnim tkivima, crevu, bubregu i kostima, vitamin D ima važnu ulogu u regulisanju homeostaze kalcijuma i fosfora. U enterocitu i tubulocitu 1,25(OH)2D podstiče sintezu kalcijumovih kanala, kalbindina, Ca++ATP-aze, Na+/Ca2+ jonoizmenjivača i Na+/P kotransportera što omogućava intestinalnu resorpciju ovih jona, kao i njihov prelazak u cirkulaciju. Optimalna koncentracija kalcijuma i fosfora je značajna za metaboličke funkcije, neuromišićnu transmisiju i mineralizaciju kostiju. U kostnom tkivu aktivna forma vitamina D, zajedno sa PTH, preko receptora na osteoblastima utiče na maturaciju osteoklasta koji, remodeliranjem kosti, oslobađaju kalcijum i fosfor u cirkulaciju. U tubulima bubrega vitamin D i PTH stimulišu reapresorpciju filitrovanog kalcijuma, te tako doprinose održavanju njegove homeostaze. Endokrina funkcija vitamina D se, dakle, primarno ogleda u povećanju apsorpcije kalcijuma iz hrane u skladu sa potrebama, a u posebnim uslovima, kada je to nedovoljno, njegovom mobilizacijom iz kosti i renalnom reapsorpcijom. Osim genomskog efekta (preko nVDR), vitamin D pokazuje i brze, tj. negenomske efekte koji se ogledaju u povećanju propustljivosti ćelijske membrane za kalcijum i hlor, kao i podizanju intracelularnog nivoa cAMP, cGMP protein-kinaze C i fosfoinozidnog metabolizma. Otkriće da je nVDR prisutan, ne samo u ćelijama tkiva primarno odgovornih za metabolizam kalcijuma i fosfora, već u praktično svim ćelijama organizma, kao i to da najveći broj njih poseduje i enzim odgovoran za 1-alfa hidroksilaciju 25(OH)D i na taj način sposobnost stvaranja aktivnog oblika vitamina D, kao i enzimski sistem za njegovu inaktivaciju, doveo je do saznanja o neklasičnim, primarno nekalcitropnim, efektima ovog vitamina. Autokrino-apokrina produkcija 1,25(OH)2D je važan regulator ćelijske proliferacije i diferencijacije, kao i apoptoze, što smanjuje rizik od maligne alteracije. Vitamin D, takođe, moduliše odgovor imunokompetentnih ćelija i utiče na sekreciju renina, kao i insulina, PTH, TSH i drugih hormona. Upravo zbog toga, danas se smatra da je optimalna koncentracija vitamina D u organizmu od esencijalnog značaja za zdravlje, ne samo u detinjstvu, već tokom celog života. Otuda se, prema epidemiološkim studijama, deficit vitamina D povezuje sa povećanim rizikom od nekih maligniteta, naročito dojke, prostate i kolona, zatim kardiovaskularnih bolesti, kao i multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, dijabetesa melitusa tip I i drugih autoimunih oboljenja. Hrana je, izuzimajući riblje ulje, morsku ribu, crnu džigericu, žumance i mlečne formule, siromašan izvor vitamina D. Najveći deo potreba u ovom vitaminu se zadovoljava izlaganjem Suncu. Međutim, strah od malignih oboljenja kože doveo je do izbegavanja direktne ekspozicije Suncu ili upotrebe krema za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorima, naročito u prvoj godini života kada su i potrebe za vitaminom D najveće. Ovo je praktično redukovalo prirodni izvor vitamina D i nametnulo neophodnost njegovog redovnog unosa u obliku suplementa (Tabela 9). Optimalne potrebe u vitami-

46

Uzrast (god.)

WHO

NAS (USA)

DH (UK)

AAP

0 – 0,5

400

300

340

400

0,5 – 1

400

400

280

400

1–3

400

400

280

400

4–6

400

400

0*

400

7 – 18

100

400

0*

400

nu D prevremeno rođenog odojčeta, kao i onog sa malom porođajnom težinom za gestacijsku dob, takođe iznose 400 IJ dnevno. Danas se najveći broj preparata vitamina D nalazi u obliku holekalciferola pošto je njegova biološka aktivnost oko dva puta veća i pouzdanija od aktivnosti ergokalciferola. Preparat ove vrste, koji se duže vremena nalazi na našem tržištu, je Vigantol (Merck, Nemačka). Intoksikacija vitaminom D Unos vitamina D mora biti striktno prilagođen optimalnim potrebama, bilo da je reč o fiziološkom ili patološkom stanju. Poznato je da višemesečni dnevni unos 1000-4000 IJ vitamina D kod zdravih osoba dovodi do intoksikacije, tj. do hiperkalcemije sa kalcinozom krvnih sudova i ektopičnim kalcifikacijama mekih tkiva. Neželjeni efekti vitaminom D su mogući i kod nekritično visoke primene vitamina D ili njegovih metabolita u lečenju vitamin D deficitnog, rezistentnog, pa i zavisnog rahita. Takođe, primena vitamina D u terapijskim dozama se, zbog rizika od intoksikacije, prekida u svim stanjima koja iziskuju imobilizaciju bolesnika. Kao posledica hiperkalcemije usled intoksikacije vitaminom D javlja se depresija bioelektrične aktivnosti neuromišićnog sistema praćena opštom slabošću, opstipacijom, mukom, anoreksijom, apatijom, glavoboljom i poremećajem srčanog ritma. Kalcijum se najviše deponuje u krvne sudove bubrega dovodeći do nefrokalcinoze, hipertenzije i renalne insuficijencije. U najtežim stanjima nastaju ektopične kalcifikacije koje se prikazuju na rendgenskim snimcima miokarda, pluća, pankreasa i želuca. Obzirom da vanskeletna resorpcija kalcijuma nikad nije kompletna, promene na krvnim sudovima i ostalim mekim tkivima ostaju trajno. Dijagnostika intoksikacije vitaminom D se zasniva na visokim vrednostima 25(OH)D u krvi, kao i odnosom kalciurije prema kreatinuriji (izražen u mg/100 ml) većim od 0,4. Terapija se zasniva na prekidu unosa vitamina D i izlaganja suncu, maksimalnoj restrikciji kalcijuma u ishrani, obezbeđenju dobre diureze i, u najtežim slučajevima, primeni pronizona. RAHITIS Termin rahitis označava osteomalaciju, odnosno patološko stanje uzrokovano negativnim bilansom kalcijuma i/ili fosfora u periodu rasta i razvoja. Najčešće nastaje usled deficita vitamina D,

47

Tabela 9. Etiopatogeneza nedovoljne ishranjenosti deteta

*Sem kod rizičnih grupa dece World Health Organization, 1974; National Academy of Science, NRC (USA), 1989; Department of Health (UK), 1991, American Academy of Pediatrics, 2008

a retko zbog poremećaja njegovog metabolizma (niske aktivacije ili visoke inaktivacije), Deficit vitamina D manjka receptora 1,25(OH)2 ili deficita kalcijuma i/ili fosfora usled njihovog nedovoljnog Nedovoljan unos unosa, malapsorpcije ili patološkog gubitka urinom (Tabela 10). Malapsorpcija Vitamin D deficitni rahitis se danas retko Holestazni sindrom sreće u našoj sredini. Viđa se, uglavnom, kod dece krajem prve i početkom druge godine Cistična fibroza života. Nastaje zbog nedovoljnog unosa vitamiHronične enteropatije na D u odsustvu izlaganja suncu, koje se, i inače, u ovoj životnoj dobi ne preporučuje. Za razliku Neadekvatan metabolizam od ranijeg perioda, danas se kod nas neonatalni, rani dojenački i rahitis veće dece i ne viđa. Deficit 25-hidroksilaze vitamina D Kao posledica osteomalacije i kompenzatorInsuficijencija hepatocita ne hiperplazije osteoidnog tkiva, u kliničkoj slici dominiraju karakteristični skeletni deforDeficit alfa-1 hidroksilaze 25(OH)D miteti, najpre na glavi i grudnom košu, a sa početkom oslanjanja na noge i na ekstremitetiHronična renalna insuficijencija ma. U području okcipitalnih tubera se registruVitamin D zavisni rahit – tip I je razmekšanje kostnog tkiva (kraniotabes), dok je prednja fontanela većeg promera ili Inaktivacija vitamina D kasni sa zatvaranjem. Mlečna denticija se odviFenobarbiton, feniton ja sa zakašnjenjem. Grudni koš je deformisan, zvonast, naglašenih granica između hrskaNeadekvatan efekat 1,25 (OH)2D vičnog u kostni deo rebara i sa Harrisonovim uvalama u dijafragmalnoj projekciji. Na distalVitamin D zavisni rahit – tip II nim okrajcima ekstremiteta uočavaju se metaPatološki gubitak kalcijuma bubregom fizarna zadebljanja i deformiteti nogu tipa gena et crura vara ili valga (Slika 1). U najtežim staDistalna tubulska acidoza njima, usled deficita kalcijuma i fosfora, javlja Fosfor deficitni se opšta mišićna slabost, distenzija abdomena i zastoj u motornom razvoju. Moguća je i hipoFamilijarna hipofosfatemija kalcijemijska tetanija. Dijagnoza vitamin D deficitnog rahitisa Fankonijev sindrom počiva na anamnezi, karakterističnom kliTabela 10. Klasifikacija rahitisa ničkom nalazu i povišenoj vrednosti alkalne fosfataze u krvi. Zbog prema etiopatogenezi sekundarnog hiperparatireoidizma kalcijemija je obično normalna, dok je fosfatemija često snižena. Vrednost 25(OH)D u krvi je niska. Na radiografskim snimcima skeleta se vide tipični deformiteti, znaci demineralizacije i metafizarna zadebljanja sa širokom epifizo-metafizarnom granicom. Rendgenske promene su najizraženije u području skočnih zglobova, kolena i ručja (Slika 1). Terapija se sastoji u primeni vitamina D u dozi od 2000-5000 IJ dnevno per os tokom 4-8 nedelja. Pored toga, neophodan je i adekvatan unos kalcijuma i fosfora. Parenteralno davanje vitamina D je opravdano samo u slučajevima gde postoji rizik da se oralna terapija neće adekvatno sprovesti. Unutar dve nedelje po započinjanju lečenja, u većini slučajeva, registruje se pad alkalne fosfataze, a ubrzo potom i radiografski znaci ozdravljenja. Nakon Kalcijum deficitni

48

sanacije rahitisa, dete se stavlja na uobičajenu antirahitisnu profilaksu, kao i korektan režim ishrane. Vitamin D zavisni i rezistentni oblici rahitisa su relativno retki i na njih treba misliti u slučajevima gde se rahitisne promene javljaju i pored adekvatne profilakse, odnosno gde izostaje terapijski efekat namenjen za vitamin D deficitno stanje. Pored toga, ova deca pokazuju i zaostatak u longitudinalnom rastu. Vitamin D zavisni rahitis je izuzetno redak autozomno recesivni poremećaj. Rahitisne promene se javljaju već sa 3-6 meseci po rođenju. Razlikuju se dva tipa vitamin D zavisnog rahitisa: prvi, u kome nedostaje alfa-1hidroksilaza 25(OH)D i drugi, u kome nedostaju receptori za 1,25(OH)2D. Uz upadljive skeletne promene 50-70% bolesnika sa vitamin D zavisnim rahitisom tip II ima i alopeciju (mestimičnu ili totalnu). Dnevna terapijska doza 1,25(OH)2D u vitamin D zavisnom rahitisu tip I iznosi 0,25-2 µg, a u tipu II 5-20 µg. Bolesnici sa vitamin D zavisnim rahitisom tip II zahtevaju i dodatni unos kalcijuma (1-3 g dnevno). Familijarni hipofosfatemijski rahitis je najčešći oblik vitamin D rezistentnog rahitisa. Nasleđuje se dominantno preko X hromozoma, a ređe autozomno dominantno ili recesivno. Osnovni patogenetski činilac osteomalacije je deficit fosfora koji nastaje kao posledica izolovanog defekta proksimalnog tubula bubrega u njegovoj reapsorpciji. Obzirom na fiziološku redukciju glomerulske filtracije u prvih 6-9 meseci, proksimalni tubulski defekt i rahitisne promene se javljaju tek nakon dojenačkog perioda. Znaci mišićne disfunkcije, pošto je homeostaza kalcijuma intaktna, su odsutni. Leči se svakodnevnim unosom 1-4 g fosfata i 30-60 ng/kg 1,25(OH)2D. Fanconijev sindrom je takođe redak. Karakteriše ga globalna proksimalna tubulska insuficijencija koja se ogleda hiperaminoacidurijom, glikozurijom, proksimalnom tubulskom acidozom, kao i patološkim gubitkom fosfora, kalcijuma, kalijuma, natrijuma i belančevina. Javlja se u idiopatskoj formi ili kao sekundarna pojava u sklopu različitih oboljenja kao što su cistinoza, tirozinoza, hereditarna intolerancija fruktoze, galaktozemija, glikogenoza tip 1 i Wilsonova bolest. Osnovu rahitisa čini deficit fosfora zbog hiperfosfaturije, kao i hronična acidoza. Pored visokih doza vitamina D i fosfata, deca sa Fanconijevim sindromom moraju unositi i bikarbonate (2-15 mmol/kg dnevno). Oralna doza fosfata, u odsustvu renalne insuficijencije, iznosi 1-4 g, a 1,25(OH)2D 10-15 ng/kg dnevno. U slučajevima gde se bolest komplikuje renalnom insuficijencijom terapija fosfatima se prekida.

49

Slika 1. Karakteristični klinički i RTG znaci rahitisa

Distalna tubulska acidoza je redak autozomno recesivni ili dominantni poremećaj. Manifestuje se hiperkalciurijom, nefrokalcinozom, rahiotisnim promenama i zaostajanjem u longitudnom rastu. Osnovu terapije čini korekcija acidoze. Pored ovoga, postoje i tzv. sekundarne forme rahitisa koje se javljaju u oboljenjima praćenim malapsorpcijom vitamina D ili poremećajima na nivou njegove aktivacije. Otuda ovi bolesnici, u cilju prevencije osteomalacije, zahtevaju znatno veći unos vitamina D u odnosu na standardni, odnosno njegovu primenu u obliku aktivnih metabolita. Tako na primer, deca sa holestaznim sindrom moraju svakodnevno unositi 5000-10000 IJ kalciferola ili 25-50 µg 25(OH)D, a ona sa cističnom fibrozom 400-800 IJ kalciferola. Dodatak vitamina D je neophodan i bolesnicima sa hroničnom enteropatijom, kao i onim koja se nalaze na dugotrajnoj pronizonskoj, fenobarbitonskoj i fenitoinskoj terapiji. Takođe, deca sa hroničnom renalnom insuficijencijom, pored maksimalne restrikcije fosfata i dodatka kalcijuma, iziskuju i svakodnevni unos 1,25(OH)2D u dozi od 10-20 ng/kg tt. Na kraju, treba pomenuti hereditarnu metafizarnu displaziju, hipofosfataziju i pseudohipofosfataziju, patološka stanja koja po svojim morfološkim karakteristikama pokazuju izvesnu sličnost sa rahitisom. Hereditarna metafizarna displazija je posledica primarnog defekta u osteogenezi. Decu sa ovim poremećajem karakteriše niži rast i deformiteti nogu tipa coxa, gena et crura vara. Vrednosti kalcijuma, fosfora i alkalne fosfataze u krvi su normalne, a radiološki znaci rahitisa odsutni. Terapija vitaminom D je neosnovana, te prema tome i kontraindikovana. Hipofosfatazija i pseudohipofosfatazija predstavljaju ekstremno retke autozomno recesivne poremećaje praćene osteomalacijom usled nedostatka aktivnosti alkalne fosfataze koja je od esencijalnog značaja za precipitaciju hidroksiapatita u osteoidni matriks. Hipofosfataziju karakteriše niska vrednost alkalne fosfataze u krvi i tkivima, dok je njen nivo u pseudohipofosfataziji normalan, ali bez odgovarajuće aktivnosti. Kalcemija je povišena, a fosfatemija, zbog hiperfosfaturije, snižena. U oba oboljenja se registruje visok nivo fosfoetanolamina, supstrata alkalne fosfataze, koji se dokazuje u krvi i urinu. Terapija vitaminom D je kontraindikovana. U cilju prevencije kalcinoze od koristi su dijeta sa malo kalcijuma i pronizon. DEFICIT FOLNE KISELINE Folna kiselina je bitan činilac u sintezi nukleinskih kiselina. Spada u hidrosolubilne i termolabilne vitamine. Ima je dovoljno i u biljnoj i životinjskoj hrani. Resorbuje se u gornjem delu tankog creva, a fiziološki efekat ostvaruje nakon redukcije u tetrahidrofolate. Deficit folne kiseline je relativno redak problem. Nastaje usled nedovoljnog unosa, malapsorpcije ili povećanog zahteva. Viđa se kod dece sa zapuštenom celijačnom bolešću, intestinalnom lamblijazom i slepom vijugom, kao i kod mlade odojčadi na ishrani kozjim mlekom, kod nedonoščadi i u slučajevima teške globalne malnutricije. Deficit folata je moguć i kod primene fenobarbitona,

50

fenitoina, primidona, sulfonamida, pirimetamina i nitrofurantoina. Javlja se i u hroničnim hemoliznim stanjima. Kao posledica deficita folata nastaje megaloblastna anemija sa granulocitopenijom i trombocitopenijom. Nivo folata u krvi i eritrocitima je nizak, dok se u razmazu periferne krvi, pored pancitopenije i niskog broja retikulocita, uočava hipersegmentiranost granulocitnih jedara. Za razliku od deficita vitamina B12, neurološki nalaz je normalan. Leči se oralnom ili parenteralnom primenom folne kiseline u dozi od 0,5-1 mg dnevno tokom 3-4 nedelje. Pored toga, deficit folata uzrokovan malapsorpcijom, zahteva i lečenje osnovnog oboljenja. DEFICIT VITAMINA B12 Vitamin B12 je esencijalni činilac u hematopoezi i funkciji nervnog sistema. Iako je slabo rastvorljiv u vodi, svrstava se u hidrosolubilne vitamine. Termostabilan je i pretežno zastupljen u hrani animalnog porekla. Deficit vitamina B12 se izuzetno retko sreće kod dece. Javlja se zbog nedovoljnog unosa (striktno vegetarijanstvo, odojče dojilje sa pernicioznom anemijom), nedostatka gastričnog intrinzing faktora (resekcija želuca, kongenitalna i juvenilna perniciozna anemija), poremećaja apsorpcije na nivou terminalnog ileuma (Crohn-enteritis, neonatalni nekrotizirajući enterokolitis, resekcija terminalnog ileuma, familijarni defekt receptora za kompleks intrinzing faktor-vitamin B12) ili autozomno recesivnog nedostatka transkobalamina II, transportnog proteina za vitamin B12 u cirkulaciji. U deficitu vitamina B12 se, pored megaloblastoze sa pancitopenijom, nalaze i znaci funikularne mijeloze. Dijagnoza se potvrđuje pozitivnim Schillingovim testom, kao i nalazom niskog nivoa vitamina B12 u serumu. Intramuskularna primena vitamina B12 u dozi od 1 mg dovodi do brze normalizacije hematološkog nalaza, dok je za povlačenje neuroloških smetnji neophodna svakodnevna primena iste doze u trajanju od najmanje dve nedelje. Prevencija deficita, koja je neophodna u određenim patološkim stanjima, ostvaruje se intramuskularnom primenom 1 mg vitamina B12 jednom mesečno. LITERATURA: 1. Root AW. Regulation of mineral homeostasis. In: Rudolph CD, Rudolph AM, eds. Rudolph’s Pediatrics. New York:McGraw-Hill, 2003: 2142-62. 2. Heird WC. Vitamin deficiencies and excesses. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Saunders, 2004: 177-90. 3. Chesney RW. Metabolic Bone Disease. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Saunders, 2004: 2341-8. 4. Glader B. Megaloblastic Anemias. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Saunders, 2004; 1611-13. 5. Wagner CLK, Greer FR and the Section on Breastfeeding and Committee on Nutrition of American Academy of Pediatrics. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents. Pediatrics 2008; 122: 1142-52.

51

DEFICIT MIKROELEMENATA Pored 11 osnovnih, u ljudskom organizmu se nalazi još 25 elemenata čiji je ukupan sadržaj niži od 0,01% telesne mase. Samo 14 Tabela 11. Dnevne potrebe deteta mikroelemenata je od fiziološkog značaja, od čega su za 9 jasno defiu gvožđu, cinku, jodu i selenu nisane potrebe (gvožđe, cink, bakar, hrom, Uzrast (g) Fe (mg) Zn (mg) J (μg) Se (μg) selen, molibden, mangan, jod i fluor). Ovoj grupi mikroelemenata treba pridodati i kobalt, 0,0-0,5 6 5 40 10 koji se nalazi u sastavu vitamina B12. 0,5-1,0 10 5 50 15 Optimalne potrebe deteta u gvožđu (Fe), bakru (Cu), zinku (Zn) i selenu (Se) date su na tabeli 1-3 10 10 70 20 11. 4-6 10 10 90 20 Iako nisko zastupljeni, mikroelementi su od esencijalnog značaja za brojne fiziološke proce7-10 10 10 120 30 se. Neki od njih (Fe, Cu, Zn, Mn, Mo i Se), pre 11-14* 12 15 150 40 svega, regulišu aktivnost enzima, bilo kao konstituenti (metaloenzimi) ili aktivatori (metalo15-18* 12 15 150 50 aktivirajući enzimi). Pored toga, oni ulaze u 11-14** 15 12 150 45 sastav drugih komponenti organizma, kao što 12 su hemoglobin (Fe), nukleinske kiseline (više 15-18** 15 150 50 mikroelemenata), transkipcioni proteinski Dečaci*, devojčice** faktor (Zn), vitamin B12 (Co), tiroksin i trijodtironin (J), steroidni National Academy of Sciences – National hormonski receptori (Zn), insulin-facilitirajući činilac (Cr) i td. Research Council (USA), 1989 Osnovni izvor mikroelemenata je hrana životinjskog porekla, pre svega iz mora (ribe, školjke). Prisutni su i u biljnoj hrani, kao što su leguminoze, žitarice, koštuničavo voće, ali je stepen njihove iskoristljivosti, zbog istovremenog prisustva inhibirajućih činilaca, Tabela 12. Osnovni uzroci deficita mikroelemenata nizak. Dete se rađa sa prenatalno stečenim rezervama mikroelemenata, koje mu, uz odgovarajuću Nedovoljan unos ishranu, zadovoljavaju potrebe unutar prvih 4-6 meseci po Relativno visoke potrebe (odojče): Fe, Zn rođenju. Majčino mleko je, generalno gledano, siromašno u Prematurus: Fe, Zn, Cu mikroelementima, ali je, zahvaljujući drugim prisutnim komponeInsuficijentna ishrana: Fe, Zn, Cr, Cu, Se ntama, stepen njihove iskoristljivoti izuzetno visok. Tako na priGeografske specifičnosti: J, Se, F mer, zahvaljujući laktoferinu, laktozi i vitaminu C, kao i relativno Proteinsko-kalorijska malnutricija: Fe, Zn, Cu, Cr niskom sadržaju fosfata i kazeina, Nepotpuna parenteralna i enteralna ishrana: Fe, Zn, Cu, Cr, Se, Mo stepen iskoristljivosti gvožđa iz majčinog mleka iznosi oko 50%. Malapsorpcija Pored toga, bitan činilac u intestinalnoj resorpciji mikroelemenata Malapsorpcijski sindrom: Fe, Zn, Cu, Cr je i hemijski oblik u kome se oni nalaze. Primer za ovo je znatno Patološki gubitak Krvarenje, opekotine, eksudativna enteropatija, nefrotski sin- bolja resorpcija gvožđa ukoliko se unosi u obliku hema (15-30%), drom: Fe, Zn, Cu, Cr nego u non-hem obliku (5-10%). Urođeni poremećaji metabolizma: Zn, Cu, Mo Ipak, stepen iskoristljivosti unetih

52

mikroelemenata ne zavisi samo od količine i oblika u kome se oni nalaze, nego i od aktuelnih potreba organizma. To znači da će u slučaju da su potrebe visoke ili ponuda mala, stepen iskoristljivosti biti veći i obrnuto. Budući da se mikroelementi resorbuju na nivou enterocita i potom transportuju dalje do svih ćelija organizma, uključujući i depoe, ključnu ulogu u njihovoj homeostazi upravo ima sluznica tankog creva. U skladu sa ovim je i činjenica da je njihova eliminacija iz organizma, u principu, ograničena. Osnovni patogenetski činioci odgovorni za deficit mikroelemenata dati su na tabeli 12. Izuzimajući gvožđe i fluor, druga mikroelementna deficitna stanja kod dece u našoj sredini su danas retka. DEFICIT GVOžĐA Deficit gvožđa predstavlja najčešći nutritivni poremećaj kod dece, ne samo u nerazvijenim, nego i u razvijenim zemljama sveta. Iako se sreće u svim uzrastima, najučestaliji je od 6-24 meseci i krajem puberteta. Negativan bilans gvožđa, uglavnom, nastaje kao posledica nepravilne ishrane, a ređe usled oboljenja praćenih njegovom malapsorpcijom ili patološkim gubitkom. Otuda pravilna ishrana, koja podrazumeva, ne samo optimalnu količinu gvožđa, nego i adekvatne uslove za njegovu crevnu apsorpciju, čini osnovu prevencije ovog patološkog stanja. U tom cilju se odojčetu rođenom u terminu, uz majčino mleko i/ili adaptiranu mlečnu formulu obogaćenu gvožđem, sa navršenih 4-6 meseci uvodi nemlečna hrana, odnosno, ukoliko je na isključivo prirodnoj ishrani, medikamentni dodatak gvožđa u dozi od 1 mg/kg tt dnevno (Američka akademija za pedijatriju, 2004). Ukoliko se, međutim, radi o odojčetu rođenom pre termina ili sa malom porođajnom težinom za gestacijsku dob, medikamentna profilaksa sideropenijske anemije započinje od navršenog prvog meseca po rođenju i to ako je na ishrani majčinim mlekom u dozi od 2 mg/kg tt dnevno (maksimalno 15 mg dnevno), a ako se hrani odgovarajućom formulom kravljeg mleka 1 mg/kg tt (Američka akademija za pedijatriju, 2004). Kod deteta starijeg od godinu dana, pod uslovom da je zdravo i da se pravilno hrani, a posebno ako unosi dovoljno mesa i određene vrste povrća, kao što su pasulj, grašak i druga, problem sideropenijske anemije se ne postavlja. Optimalan unos mesa, koje je najbolji izvor gvožđa, kao i navedenih vrsta povrća je posebno važan u periodu najbržeg rasta i razvoja, tj. do navršenih 3 godine i tokom puberteta. Sem neadekvatne ishrane ili u kombinaciji s njom, negativan bilans gvožđa mogu uzrokovati i različita oboljenja kao što su protein-senzitivne enteropatije (nepodnošenje glutena, proteina kravljeg mleka i dr.), alergijski kolitis, gastroezofagusni refluks, poremećaji praćeni krvarenjem, hronične inflamatorne bolesti creva (ulcerozni kolitis i Crohnova bolest), crevne parazitoze i druga. Takođe, deficit gvožđa je čest nalaz i kod bolesnika sa hroničnim ekstraintestinalnim zapaljenskim oboljenjima infektivne ili nein-

53

Tabela 13. Indikacije i profilaktična doza fluora za dečju populaciju*

fektivne prirode. Pored odgovarajuće ishrane i medikamentne nadoknade deficita gvožđa, uspešna prevencija, kao i korekcija sideropenijske anemije u ovim stanjima, svakako, podrazumeva i tretman osnovne bolesti. Detalje vezane za incidencu, kliničku sliku, dijagnostiku i terapiju deficita gvožđa videti u poglavlju «Hematologija sa onkologijom». DEFICIT FLUORA

Koncentracija fluora u vodi za piće (ppm) Uzrast (g)

0,6

0,5-3,0

0,25

0,0

0,0

3-6

0,50

0,25

0,0

6-16

1,00

0,50

0,0

*Pre preskripcije je neophodno znati koncentraciju F u pijaćoj vodi **Doza F je data u mg/24 časa American Academy Dentistry, 1999

of

Pediatric

Karijes zuba predstavlja multifaktorski i veoma čest problem kod dece, ne samo kod nas, nego uopšte. Bitno učešće u njegovom razvoju ima deficit fluora. Indikacije za suplementaciju fluora u cilju prevencije zubnog karijesa date su na tabeli 13.

DEFICIT CINKA Za razliku od gvožđa, deficit cinka je redak problem kod nas. Sreće se u sklopu težih oblika malnutricije, steatoreje, nefrotskog sindroma i prematuriteta. Takođe, u ovu grupu oboljenja spada i acrodermatitis enteropathica, izuzetno redak i potencijalno letalan autozomno recesivni poremećaj intestinalne apsorpcije cinka. Osnovne kliničke karakteristike deficita cinka su anoreksija, dijareja, usporen rast, razvoj i maturacija, karakteristične akro-orificijalne kožne lezije, alopecija, glositis, sekundarna imunodeficijencija i druge. Terapija je supstituciona. Lekovi izbora za oralnu primenu su ZnSO4 i Zn-glukonat, a za intravensku ZnCl2. Bolesnici sa acrodermatitis enteropathica moraju trajno oralno unositi 20-50 mg elementarnog cinka dnevno, bilo u obliku ZnSO4 ili nekog drugog preparata. DEFICIT BAKRA Negativan bilans bakra se ekstremno retko sreće u našoj sredini. Sreće se kod dece sa zapuštenom hroničnom dijarejom praćenom teškom malnutricijom, kod loše hranjenog prematurusa i u slučajevima nekompletne ishrane sondom ili parenteralnim putem. Takođe, viđa se i u sklopu dugotrajne primene penicilamina, kao i peritonealne dijalize. Deficit bakra karakteriše hipohromna anemija rezistentna na terapiju gvožđem, neutropenija i osteoporoza. Poremećaj se koriguje oralnom primenom 1% CuSO4 u dozi od 2-3 mg/kg dnevno. LITERATURA: 1. American Academy of Pediatric Dentistry. Fluoride. Pediatr Dent 1999; 21:40 2. Weaver L, Edwards C, Golden B, Reilly J. Nutrition. In: Mclntosh N, Helms PJ, Smyth RL, eds. Forfar & Arneil’s Textbook of Pediatrics, 2003:561-82. 3. Glader B. Iron-Deficiency Anemia. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia:Saunders, 2004: 1614-6. 4. Krebs NF, Hambidge MK. Trace elements. In: Duggan C, Watkins JB, Walker AW, eds. Nutrition in Pediatrics, 2008: 67-82.

54

DEFICIT KALCIJUMA, MAGNEZIJUMA I FOSFORA Kalcijum, fosfor i magnezijum spadaju u makroelemente ljudskog organizma. Prema nivou zastupljenosti, kalcijum se nalazi na petom, fosfor na šestom, a magnezijum na jedanaestom mestu. Karakterišu ih brojne fiziološke uloge, kao i bliska regulacija. Optimalne dnevne potrebe deteta u kalcijumu, fosforu i magnezijumu su date na tabeli 14. Kalcijum se primarno nalazi u skeletu i zubima, najvećim delom u okviru hidroksiapatita, a samo Uzrast (g) Ca (mg) 1% u ostalim tkivima. U plazmi deteta je prisutan u koncentraciji 0,0-0,5 400 od 2,25-2,75 mmol/l, pri čemu 0,5-1,0 600 podjednako u jonizovanom i nejonizovanom obliku, tj. vezan za protei1-3 800 ne ili fosfatni, citratni i sulfatni anjon. Stepen jonizacije serumskog 4-6 800 kalcijuma raste u acidozi i hipopro7-10 800 teinemiji, a opada u alkalozi, hiperproteinemiji, hiperfosfatemiji i 11-14* 1200 hipersulfatemiji. Kalcijum u jonizo15-18* 1200 vanom obliku reguliše neuromišićnu bioelektričnu aktivnost, 11-14+ 1200 mišićnu kontraktilnost, koagulaciju 15-18+ 1200 krvi, sekreciju hormona, ćelijsku komunikaciju, endo i egzocitozu i druge procese, dok u sklopu hidroksiapatita daje čvrstinu skeletnom i zubnom tkivu. Homeostaza kalcijuma se obavlja na nivou gastrointestinalnog trakta, bubrega i skeleta, odnosno pod kontrolom 1,25(OH)2D, PTH i kalcitonina. Standardna ishrana podmiruje potrebe u kalcijumu. Najviše ga ima u mleku i mlečnim proizvodima, kao i zelenom lisnatom povrću. Kalcijum se apsorbuje u tankom crevu, uglavnom aktivnim transportom i malim delom pasivnom difuzijom. Glavni stimulator intestinalne apsorpcije je 1,25(OH)2D, koji indukuje enterocitnu ekspresiju kalcijumovih kanala, kalcijum-vezujućeg proteina i Ca++ATP-aze. Povoljan efekat na iskoristljivost kalcijuma iz hrane imaju i PTH, hormon rasta, nizak pH himusa i istovremeni unos laktoze, organskih kiselina i nekih amino kiselina, a nepovoljan fosfati, fitinska i oksalna kiselina, brz intestinalni tranzit, glikokortikoidi, kalcitonin, preparati aluminijuma i tiazidi. Osnovni put eliminacije kalcijuma iz organizma je bubreg. Pošto se najveći deo filtrovanog kalcijuma reapsorbuje na nivou proksimalnog tubula, dnevna kalciurija kod zdravog deteta je relativno mala i iznosi od 2,5-7,5 mmol-a. Glavni stimulatori tubulske reapsorpcije kalcijuma su 1,25(OH)2D i PTH, a inhibitori hiperfosfaturija i poliurija. U stanjima hipokalcijemije nastale usled nedovoljne intestinalne resorpcije i/ili tubulske reapsorpcije, održanje jonizovane frakcije kalcijuma se, pod dejstvom PTH i 1,25(OH)2D, podmiruje iz skeleta.

55

Tabela 14. Dnevne potrebe deteta u kalcijumu, fosforu i magnezijumu

P (mg)

Mg (mg)

300

40

500

60

800

80

800

120

800

170

1200

270

1200

400

1200

280

1200

300

Dečaci*; devojčice+ National Academy of Sciences-National Research Council (USA), 1989

Deficit kalcijuma nastaje usled nedovoljnog unosa, loše apsorpcije ili visokog renalnog gubitka i za posledice ima osteomalaciju i hipokalcijemiju. U nekim patološkim stanjima, kao što su alkaloza, hiperproteinemija, hiperfosfatemija, hipersulfatemija, akutni pankreatitis i liza tumora, pad jonizovane frakcije kalcijuma nastaje zbog njegove abnormalne interne preraspodele. Pošto je ukupni sadržaj telesnog kalcijuma proporcionalan gestacijskoj starosti i telesnoj masi na rođenju, loša mineralizacija skeleta i hipokalcijemija predstavljaju čest problem kod novorođenčadi rođene pre termina ili sa intrauterinim zastojem u rastu. Glavni razlog negativnog bilansa kalcijuma u kasnijem uzrastu je deficit vitamina D, odnosno 1,25(OH)2D, dok su drugi uzroci retki. Simptomi i klinički znaci hipokalcijemije su srazmerni stepenu i brzini pada jonizovane frakcije kalcijuma. U manifestnim oblicima hipokalcijemije dominira spontana neuromišićna ekscitabilnost praćena karpopedalnim spazmom, parestezijama, anksioznošću i mentalnom konfuzijom. Na EKG-u se registruje produženje QT intervala, a u najtežim slučajevima poremećaj srčanog ritma, konvulzije i laringospazam. Latentnu hipokalcemiju karakteriše niži prag neuromišićne razdražljivosti, a u prolongiranim slučajevima opšta mišićna slabost, kao i razvoj katarakte, alopecije i ekcema. Stanja hroničnog deficita kalcijuma su praćena osteomalacijom, odnosno rahitisom. Terapija hipokalcemije zahteva neodložnu primenu kalcijuma u hitnim slučajevima intravenskim putem (1-2 ml/kg 10% Ca-glukonata tokom 20 minuta ili 5-10 mg/kg/čas elementarnog kalcijuma), a po stabilizaciji stanja bolesnika i u blažim oblicima, oralno. Pored dovoljnog unosa kalcijuma, dugoročno održavanje normalanog stanja zahteva otklanjanje osnovnog uzroka njegovog deficita, primenu preparata vitamina D i restrikciju fosfata u hrani. Magnezijum se malim delom (1%) nalazi u ekstracelularnom tečnom sektoru, dok je ostatak podeljen između skeleta i zuba i intracelularnog prostora mekih tkiva. U plazmi deteta se nalazi u koncentraciji od 0,8-1 mmol/l, pri čemu podjednako u jonizovanom i nejonizovanom stanju. Osim što je u obliku apatita bitan sastojak mineralnog dela kosti i zuba, kofaktor je i brojnih enzima, prvenstveno uključenih u energetski metabolizam ćelije, kao i važan regulator bioelektrične aktivnosti neuromišićnog sistema i sekrecije PTH. Normalna ishrana obezbeđuje potrebe organizma u magnezijumu. Najviše je zastupljen u lisnatom povrću, leguminozama, cerealijama, mesu i mleku. Homeostaza telesnog magnezijuma je usko vezana za metabolizam kalcijuma i kalijuma i bazira se na dinamičkoj ravnoteži između crevne apsorpcije, bubrežne eliminacije i unutrašnje preraspodele. Supstance koje po hemijskom svojstvu naginju izgradnji nerastvorljivih jedinjenja, kao što su masne kiseline, fitati, fosfati, oksalati i vlakna, ometaju intestinalnu resorpciju magnezijuma, dok je uticaj 1,25(OH)2D i PTH, kako na njegovu crevnu apsorpciju, tako i na tubulsku reapsorpciju, od malog značaja. Deficit magnezijuma praćen hipomagnezijemijom se najčešće sreće kod novorođenčadi rođene pre termina, sa intrauterinim zastojem u rastu i od dijabetičnih majki. Glavni etiološki činioci

56

negativnog bilansa magnezijuma u kasnijem uzrastu su različiti gastrointestinalni i renalni poremećaji prećeni elektrolitnim disbalansom, primena cistostatika, oporavak od teške neishranjenosti, infekcije, traume ili operacije, kao i stanja praćena hipersekrecijom antidiureznog i paratireoidnog hormona. U kliničkoj slici hipomagnezijemije dominiraju neuromišićne manifestacije, kao što su mišićna slabost, tremor, tetanija, konvulzije, srčane aritmije i druge. Pošto hipomagnezijemija dovodi do sekundarne hipokalcijemije i hipokalijemije, navedene smetnje su delom posledica i ovih poremećaja. Terapija se sastoji u otklanjanju osnovnog uzroka i nadoknadi magnezijuma, u zavisnosti od težine parenteralnim ili oralnim putem, kao i istovremenu primenu kalijuma i kalcijuma, ukoliko je to potrebno. Fosfor se najvećim delom nalazi u skeletu i zubima, 15-20% u mekotkivnom intracelularnom prostoru, a manje od 1% u plazmi. Referentne vrednosti fosfora u plazmi variraju sa uzrastom i iznose kod prematurusa 1,74-3,52 mmol/l, kod terminskog novorođenčeta 1,58-2,91 mmol/l, odojčeta 1,30-2,10, a kod deteta posle navršene prve godine 1,16-1,91 mmol/l. Fosfor ima esencijalnu ulogu u energetskom metabolizmu, regulaciji acidobazne homeostaze, sintezi nukleinskih kiselina i fosfolipida, oksigenaciji perifernih tkiva i drugim procesima. Normalna ishrana zadovoljava potrebe u fosforu. Najviše ga ima u hrani bogatoj proteinima, kao što su mleko i mlečni proizvodi, meso, jaja i leguminoze. Apsorpcija fosfora se obavlja u tankom crevu i zavisna je od aktuelnih potreba organizma stimulacije 1,25(OH)2D i PTH. Glavni regulator homeostaze fosfora je bubreg. Oko 85-95% filtrovanog fosfora se aktivno reapsorbuje na nivou proksimalnog tubula, te njegov renalni klirens normalno iznosi 10,8±2,7 ml/min. Najvažniji stimulator tubulske reapsorpcije fosfora je 1,25(OH)2D, a inhibitor PTH. Hipofosfatemija najčešće ima kombinovanu patogenezu baziranu na nedovoljnom unosu, lošoj apsorpciji, visokom renalnom gubitku i intracelularnom pomeranju. Teški oblici globalne malnutricije, dugotrajna intravenska ishrana bez fosfata, kao i neadekvatna ishrana prematurusa, predstavljaju primere deficita fosfora zbog nedovoljnog unosa. Hipofosfatemija uzrokovana hiperfosfaturijom se viđa u različitim oboljenjima praćenim defektom tubulske reapsorpcije fosfora, kao što su vitamin D deficitni, zavisni i rezistentni rahitis, primarni i sekundarni hiperparatireoidizam i druga. Pomeranje fosfora iz ekstra u intracelularni prostor se sreće u stanjima povećane potrebe u njemu, kao što su dijabetesna ketoacidoza, neadekvatno vođena parenteralna ishrana, oporavak od teške malnutricije, respiratorna alkaloza i i druga. Fosfor je od esencijalnog značaja za sve energetske procese u organizmu, te ozbiljna hipofosfatemija dovodi do srčane insuficijencije, hemolize i neuromišićnih tegoba. Hronični deficit fosfora je praćen karakterističnim promenama na kostima i zubima koje nastaju usled loše mineralizacije.

57

Terapija podrazumeva lečenje osnovnog poremećaja i nadoknadu deficita fosfora oralno, a u teškim stanjima i parenteralno. LITERATURA: 1. Radlović N. Dvovalentni joni: kalcijum, fosfor i magnezijum. U: Stepanović R, ur. Voda i elektroliti u pedijatriji. Beograd: Savremena administracija, 1995: 97-120. 2. Root AW. Regulation of mineral homeostasis. In: Rudolph CD, Rudolph AM, eds. Rudolph’s Pediatrics. New York:McGraw-Hill, 2003: 2142-62. 3. Greenbaum LA. Electrolyte and acid-base disorders. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Saunders, 2004: 191-242.

GOJAZNOST DEMOGRAFSKI I EPIDEMIOLOŠKI PODACI Prevalencija gojaznosti dece i adolescenata tokom nekoliko prethodnih decenija raste širom sveta kako u ekonomski razvijenim zemljama Evrope i Severne Amerike, tako i u zemljama u razvoju. Smatra se da je 10% od ukupnog broja dece školskog uzrasta u svetu preuhranjeno od čega je jedna četvrtina gojazna. Uporedo s porastom prevalencije, gojazna deca imaju i sve teži stepen gojaznosti. ETIOPATOGENETSKI ČINIOCI Telesna masa je regulisana brojnim fiziološkim mehanizmima koji održavaju ravnotežu između unosa i potrošnje energije. Gojaznost je prouzrokovana neravnotežom između unosa (kalorije poreklom iz hrane) i potrošnje energije (kalorije neophodne za bazalni metabolizam i fizičku aktivnost). Iako genetski činioci imaju veliki uticaj na individualnu predispoziciju za razvoj gojaznosti, sasvim je jasno da nije bilo moguće da se oni izmene u vremenskom periodu kraćem od jedne generacije. Iz toga se može zaključiti da je savremena epidemija gojaznosti u svetu u okviru genetski stabilne populacije primarno rezultat promena u društvu – pre svega načina ishrane i načina života. Gojaznost u detinjstvu je verovatno rezultat interakcije genetskih, bioloških, psiholoških, socio-kulturnih činilaca i drugih činilaca okoline. Genetski činioci Studije kod blizanaca ukazuju na to da se najmanje 50-70% predispozicije za gojaznost nasleđuje. Najveći rizik da postanu gojazna imaju deca čija su oba roditelja gojazna što može biti povezano s uticajem genetskih činilaca ili porodičnim navikama u ishrani i fizičkoj aktivnosti, odnosno njihovim uticajima na energetsku ravnotežu kod deteta. Činioci okoline Industrijalizacija i urbanizacija kao i opšti ekonomski i tehničko-tehnološki napredak doveli su do ogromnih promena u

58

načinu ishrane („nutriciona tranzicija”), smanjenja fizičke aktivnosti i potrošnje energije. Tradicionalni ruralni način ishrane, u kome dominiraju složeni ugljeni hidrati i leguminoze, a uz relativno malo učešće masti i proteina animalnog porekla, jasno se razlikuje od današnje ishrane urbane populacije u kojoj dominira energetski veoma bogata hrana s relativno visokom zastupljenošću masti i proteina animalnog porekla. Nekoliko proteklih decenija donele su izražene promene u načinu života širom sveta kako kod odraslih tako i kod dece koje su rezultovale smanjenom fizičkom aktivnošću. Danas deca sve manje vremena provode u igri izvan kuće ili na časovima fizičkog vaspitanja, a sve više vremena gledajući televiziju ili uz kompjuter. Utvrđena je direktna povezanost između prevalencije gojaznosti i prosečnog dnevnog praćenja televizije. Razvojni činioci Zapažen je direktan odnos između maternalne gojaznosti, veće telesne mase na rođenju i veće učestalosti gojaznosti kasnije u životu. Pri tome je teško razdvojiti relativni doprinos maternalnih gena od intrauterusnih činilaca. Takođe, pothranjenost ploda, odnosno intrauterusni zastoj u rastu, kome najčešće sledi „catch-up“ tokom detinjstva, može prouzrokovati trajne fiziološke promene koje rezultuju većom incidencijom poremećaja zdravlja povezanih sa rezistencijom na insulin, kao što su gojaznost, dijabetes melitus tipa 2 i kardiovaskularne bolesti u odraslom dobu. Promene u metaboličkom „programiranju“ mogu nastati kao rezultat štetnog delovanja činilaca iz okoline in utero, odnosno razvoja tzv. štedljivog fenotipa. Hipoteza „štedljivog fenotipa“ pretpostavlja da nedovoljna ishrana određuje razvoj i funkcionalne sposobnosti β-ćelija i insulin-senzitivnih tkiva rezultujući nastankom rezistencije na insulin, odnosno metaboličkog sindroma kasnije u životu. Hipoteza o „štedljivom (thrifty) genotipu“ izložena je pre 40 godina u cilju objašnjenja savremenog porasta gojaznosti i dijabetesa melitusa tipa 2. Ova hipoteza pretpostavlja da je ljudska vrsta opstala zahvaljujući prirodnoj selekciji jedinki sa sposobnošću stvaranja metaboličkih rezervi koje su omogućavale preživljavanje tokom perioda gladovanja. Trajna dostupnost hrane kod savremenog čoveka rezultuje deponovanjem masti, a odsustvo perioda gladovanja rezultuje porastom TM, odnosno gojaznošću. Iskustva pokazuju da su odojčad na veštačkoj ishrani u većem riziku od gojaznosti od one koja su dojena, odnosno da dojenje štiti od gojaznosti u detinjstvu. DEFINICIJA Prekomerna uhranjenost i gojaznost su prouzrokovane suvišnim nagomilavanjem masti u organizmu. U svakodnevnoj praksi stepen gojaznosti se procenjuje na osnovu merenja telesne mase i telesne visine i izračunavanja Indeksa Telesne Mase - ITM (Body Mass Index – BMI), a prema formuli: ITM = TM (kg)/TV2(m).

59

Stepen uhranjenosti ispitanika se procenjuje tako što se izračunati ITM unosi u grafikon rasta indeksa telesne mase specifičan za uzrast i pol ispitanika. Grafikoni sadrže seriju krivih linija koje označavaju specifične percentile. Preterano uhranjenom, odnosno u riziku od gojaznosti smatraju se deca s ITM većim od 90. percentila, a gojaznom deca s ITM većim od 97. percentila. ITM pokazuje zadovoljavajući stepen korelacije sa preciznijim metodima merenja ukupnog sadržaja telesne masti i kod dece i kod odraslih. Ukupni sadržaj masti u telu se menja tokom rasta, a uporedo s time i ITM. Tokom ranog detinjstva procentualni sadržaj masti u organizmu se smanjuje dostižući najniži nivo u uzrastu od 2 do 5 godina. U uzrastu od oko šest godina sadržaj telesne masti počinje da raste („skok adipoznosti“) što se nastavlja u školskom uzrastu i adolescenciji. Devojčice u adolescenciji imaju znatno veći procenat masti od dečaka. U izvesnim situacijama ITM pruža netačnu slike celokupne adipoznosti, npr. kod mišićavih osoba relativno niskog rasta. Takođe, ITM ne omogućuje razlikovanje razvijenosti supkutane od visceralne (abdominalne) masti. Intrabdominalna gojaznost je udružena sa češćom pojavom metaboličkog sindroma i kardiovaskularnih komplikacija kod odraslih i kod dece, a procenjuje se na osnovu merenja obima struka. Merenje debljine kožnog nabora je brz i jednostavan metod koji pruža informacije o distribuciji masti u organizmu pošto se izvodi na nekoliko mesta na telu. Tabela 15. Uzroci gojaznosti u detinjstvu

UZROCI GOJAZNOSTI

I. Česti uzroci Nutritivna (egzogena) gojaznost Psihosocijalni uzroci II. Retki uzroci Endokrini poremećaji Cushingov sindrom Hipotiroidizam Nedostatak hormona rasta Hiperinsulinizam Pseudohipoparatiroidizam (Albrightova hereditarna osteodistrofija) Poremećaji centralnog nervnog sistema Hipotalamusni tumori Trauma Operacija na mozgu Inflamacione sekvele (meningitis, encefalitis) Sekvele hemioterapije Lekovi Glukokortikoidi Genetski sindromi Prader-Willijev sindrom Alströmov sindrom Carpenterov sindrom Bardet-Biedlov sindrom Cohenov sindrom

60

Veoma je važno razlikovanje primarne (sinonimi: idiopatska, egzogena ili nutritivna gojaznost) od retkih oblika sekundarne (morbidne) gojaznosti. Nutritivna gojaznost je najčešći uzrok gojaznosti u detinjstvu i adolescenciji. Sekundarna gojaznost, koja obično počinje u ranom uzrastu, može biti prouzrokovana monogenskim poremećajima, različitim genetskim sindromima kao i nizom drugih poremećaja kao što su tumori hipotalamusa, druge lezije mozga, endokrini poremećaji ili jatrogeni uzroci (Tabela 15). Ipak, svi navedeni poremećaji mogu da objasne uzrok gojaznosti kod

manje od 5% gojazne dece. Većina ovih uzroka gojaznosti može se prepoznati na osnovu kliničkog pregleda. KLINIČKA SLIKA, DIJAGNOZA, PRATEĆI MORBIDITET I PROGNOZA Inicijalna procena prekomerno uhranjenog ili gojaznog deteta obuhvata anamnezu i klinički pregled. Na osnovu podataka iz lične i porodične anamneze kao i fizikalnog pregleda, moguće je svako gojazno dete klasifikovati u jedan od navedenih kliničkih tipova gojaznosti. Deca sa nutritivnim oblikom gojaznosti su obično visoka. To ne znači da će svi biti visokog rasta u odraslom dobu pošto kod gojazne dece pubertet često počinje ranije. Nizak rast ukazuje na gojaznost u okviru nekog od navedenih genetskih sindroma ili hipotalamusne uzroke od kojih su najčešći Prader-Willijev i Bardet-Biedlov sindrom. Smanjivanje brzine rasta povezano s porastom TM ukazuje na endokrini uzrok gojaznosti kao što su hipotiroidizam, hiperkortizolizam (Cushingov sindrom) ili nedostatak hormona rasta. Klinički znaci koji ukazuju da je gojaznost posledica genetskog sindroma su navedeni u tabeli 16. Gojaznost u detinjstvu i adolescenciji praćena je posledicama na kardiovaskularnom sistemu (rana ateroskleroza i hipertenzija), metaboličkim (hiperholesterolemija i dislipidemija) i endokrinim poremećajima (hiperinsulinizam, rezistencija na insulin, poremećaj tolerancije na glukozu, dijabetes melitus tipa 2, neredovnost menstruacija). Kod svih gojaznih adolescenata, posebno kod onih s porodičnom anamnezom o ranom početku tipa 2 dijabetesa (mlađi od 40 godina), treba misliti na mogućnost ove bolesti kako zbog poznatog porasta njene incidencije u svetu, tako i zbog rizika od brze pojave komplikacija dijabetesa u slučaju kasnog postavljanja dijagnoze. Pored navedenih, gojaznost je povezana sa plućnim (astma, sindrom Tabela 16. Klinički znaci koji opstrukcijske apneje u spavanju), ortopedskim (genua vara, epifizioukazuju na genetski sindrom liza kuka, Blountova bolest, bolovi u nogama i Nizak rast leđima) i gastrointestinalnim (steatohepatitis) komplikacijama. Sindrom policističnih ovarijuma se ispoTeška gojaznost trajnog karaktera ljava poremećajem menstruacija (obično amenorePočetak gojaznosti u uzrastu ispod dve godine jom), hirzutizmom i aknama. Psihosocijalni problemi su nesumnjivo najčešći Znaci dizmorfije tako da većina gojazne dece koja zahteva pomoć Mikrocefalija lekara pati zbog nasilja (bilo da su žrtve ili agresoTeškoće u učenju ri), a okolina ih često smatra bolesnom, nesnalažljivom i lenjom. Već u uzrastu od pet godina deca Hipotonija mogu razviti negativnu sliku o sebi, dok gojazni Hipogonadizam adolescenti pokazuju gubitak samopoštovanja udružen sa tugom, usamljenošću, nervozom i Abnormalnosti na očima rizičnim oblicima ponašanja (pušenje, alkoholiSkeletne anomalije zam). Senzorineuralna gluvoća Približno 60-85% gojazne dece školskog uzrasta ostaje gojazno u odraslom dobu. Pri tome verovaAnomalije bubrega tnoća da gojazno dete uzrasta četiri godine bude Anomalije srca

61

gojazno i u odraslom dobu iznosi približno 20%, a za gojaznog adolescenta čak 80%. Čini se da gojaznost u detinjstvu povećava rizik od morbiditeta u kasnijem uzrastu bez obzira na to da li ona traje u odraslo doba. PREVENCIJA I TERAPIJSKE MOGUĆNOSTI Pošto su rezultati lečenja, prema bogatim iskustvima u mnogim zemljama, uglavnom nezadovoljavajući, izvanredno raste značaj mera na prevenciji gojaznosti u detinjstvu i adolescenciji. Ishrana prilagođena optimalnim energetskim potrebama od najranijeg detinjstva predstavlja osnovu u prevenciji gojaznosti i njenih komplikacija. Navike u ishrani su od ključnog značaja, ne samo za zdrav, kvalitetan i dug život, nego i za prevenciju gojaznosti, kao i brojnih drugih oboljenja koja pogađaju savremenog čoveka. To se, pre svega, odnosi na prednost ishrane odojčeta majčinim mlekom u odnosu na veštačku ishranu adaptiranim mlečnim formulama, kao i prerano uvođenje nemlečne hrane, a posebno one s preteranim sadržajem polisaharida i šećera. Negovanje pravilne ishrane se nastavlja i u kasnijem detinjstvu, s tim što se, pored sprečavanja prekomernog unosa kalorija u obliku masti i ugljenih hidrata, insistira i na optimalnom unosu proteina, kao i većoj zastupljenosti hrane bogate vlaknima. Pored pravilne ishrane, bitno učešće u prevenciji gojaznosti ima favorizovanje odgovarajuće fizičke aktivnosti, odnosno izbegavanje radnji s minimalnom potrošnjom energije. U tom cilju se deci starijoj od dve godine savetuje svakodnevna intenzivna ili umereno intenzivna fizička aktivnost u trajanju od 30 minuta tri puta nedeljno, dok se boravak uz televizor, kompjuter i slično ograničava na najviše dva sata dnevno. Bitnu ulogu u negovanju fizičke aktivnosti, pored redovnih časova fizičkog vaspitanja, imaju programi koji se organizuju u predškolskim i školskim institucijama ili u okviru različitih sportskih organizacija. Za dugoročni uspeh od ključnog značaja je počinjanje lečenja u što ranijem stadijumu razvoja gojaznosti. U početku višak kalorija dovodi uglavnom do porasta dimenzija adipocita („hipertrofična gojaznost”), a kada masne ćelije dostignu svoju maksimalnu zapreminu, njihov broj počinje da se povećava („hiperplastična gojaznost”). Ovaj drugi stepen gojaznosti se znatno teže leči. Uopšte su izgledi za uspešno lečenje mnogo bolji u slučaju gojaznosti koja nije dugotrajna ili nije ekstremno izražena. Suština lečenja gojaznosti je gubitak masnog tkiva iz organizma što istovremeno označava potrebu za smanjivanjem ukupne telesne mase. To je neophodno kod veoma gojazne dece čija je težina iznad očekivane u odraslom dobu. Međutim, poznato je da kod dečaka koji postaju gojazni neposredno pred početak puberteta, dolazi do spontanog gubitka viška masnog tkiva u periodu ubrzanog pubertetskog rastenja, odnosno perioda brzog razvoja mišićnog tkiva. Pojedine devojčice postaju umereno gojazne u doba menarhe,

62

ali gube višak masti u kasnim adolescentnim godinama. Primarni cilj u tretmanu nekomplikovane gojaznosti u detinjstvu je korekcija načina ishrane (uvođenje „zdrave ishrane”) i povećanje fizičke aktivnosti, a ne dostizanje „idealne telesne mase”. Terapijski program treba da obuhvati informisanje roditelja i dece o mogućim komplikacijama i dugoročnim rizicima gojaznosti. Na prvom mestu, treba da se otkriju postojeće nepravilnosti i roditelji nauče koje su namirnice nepoželjne u ishrani. Neodložno lečenje gojaznosti je potrebno kod dece i adolescenata sa komplikacijama gojaznosti (npr. benigna intrakranijumska hipertezija, apnoične krize u spavanju, odnosno sindrom gojaznosti i hipoventilacije, kao i opisani ortopedski problemi). Deca mlađa od dve godine, kao i deca sa masivnom gojaznošću, čak i kada su bez komplikacija, treba da se upute u pedijatrijski centar gde je obezbeđen multidisciplinarni pristup u lečenju. U odsustvu sekundarnih komplikacija, prvi korak u tretmanu gojaznosti kod sve dece uzrasta iznad dve godine je zaustavljanje daljeg ubrzanog napredovanja, odnosno održavanje dostignute telesne mase. Osnovni princip ishrane za gojaznu decu i njihove porodice je uzimanje uravnoteženih obroka, koji obezbeđuju nutritivne potrebe organizma koji se razvija i raste. Celokupni unos masti treba da bude ograničen na najviše 30%, proteini treba da iznose 15%, a ugljeni hidrati (prvenstveno složeni) 55% ili više od ukupnog kalorijskog unosa. Fizička aktivnost povećava utrošak energije i prema tome potpomaže mršavljenje. Važno je da deca i roditelji shvate da kretanje obuhvata i obično hodanje kao i vožnju bicikla. Vreme sedentarnih aktivnosti treba da se ograniči, a uvede redovna fizička aktivnost (hodanje, vožnja bicikla, plivanje i slično). Neophodno je da svaka mlada osoba najmanje pet dana nedeljno provodi 30 do 60 minuta u vežbanju koje intenzivno angažuje veće grupe skeletnih mišića. LITERATURA: 1. Lobstein T, Baur L, Uauy R: IASO International Obesity Task Force. Obesity in children and young people: a crisis in public health. Obes Rev 2004; 5 suppl 1:4-85. 2. Zdravković D, Banićević M, Bogdanović R, Crnčević N, Radlović N. Elaborat o projektu „Prevencija i lečenje gojaznosti kod dece i adolescenata u Srbiji“. Medicinski glasnik 2007; 12 suppl 23:1-58.

63

64

IV POGLAVLJE VODA I ELEKTROLITI

BAZALNE POTREBE U VODI I ELEKTROLITIMA Voda je osnovni sastojak ljudskog organizma. Relativni sadržaj vode je najveći na rođenju i sa uzrastom postepeno opada. Kod preterminskog novorođenčeta ona čini 78% telesne težine, kod terminskog 75%, a na završetku rasta i razvoja 50-60%. Pošto je masno tkivo u odnosu na mišićno siromašnije u vodi, njena relativna zastupljenost je kod devojčica u pubertetu nešto niža nego kod dečaka. Pored toga, sa uzrastom se menja i odnos između intracelularne i ekstracelularne vode. U prvih 3-6 meseci po rođenju ona se većim delom nalazi ekstracelularno što, uz visok zahtev u tečnosti i nezrelost kontrolnih mehanizama dete u ovoj dobi čini veoma sklonim dehidraciji. Nakon ovog perioda, međutim, intracelularni vodeni prostor postaje sve dominantniji, te u završnoj fazi rasta i razvoja dostiže dvostruko veću vrednost u odnosu na ekstracelularni. Zahvaljujući ovoj činjenici, kao i progresivnom sazrevanju kontrolnih mehanizama, stabilnost homeostaze vode i elektrolita sa uzrastom progresivno raste. Iako identične po osmolalnosti (285-295 mOsm/kg), intra i ekstracelularna tečnost se značajno razlikuju u hemijskom sastavu (Tabela 1). Centralnu ulogu u održavanju volumena, osmolalnosti i konstantnosti jonskog sastava ćelijske tečnosti, kao i njenog odnosa sa vanćelijskom frakcijom, ima K+Na+-pumpa koja aktivnim putem neprestano iz ćelije izbacuje natrijum, a u nju ubacuje kalijum. Otuda je kalijum glavni katjon intracelularno, a natrijum ekstracelularno, dok njihove anjonske parove u ćeliji čine fosfati, proteini i bikarbonati, a van nje hlor, bikarbonati i proteini. Osnovni delovi ekstracelularnog tečnog prostora su intersticijum, krvna plazma i limfa. Kod starijeg deteta i odraslog intersticijumska

65

tečnost čini 15%, a plazma 5% ukupne telesne težine, dok su te vrednosti Na+ 140 13 kod novorođenčeta, odojčeta i malog deteta znatno veće. K+ 4 140 Voda se primarno unosi u svom Mg++ 1,1 7 osnovnom obliku, a manje u sklopu različitih napitaka ili hrane. Ca++ 2,5 Resorbuje se u tankom i debelom Cl104 3 crevu, a eliminiše urinom (50%), perspiracijom insensibilis (45%), HCO324 10 stolicom (5%) i, minimalno, znoH2P04_/HPO422 107 jem. U stanjima praćenim pojačanim znojenjem i insenzibilnom Proteini 14 40 perspiracijom plućima i kožom, Tabela 1. Elektrolitni sastav plazme kao što su intenzivna fizička aktivnost, visoka spoljna temperatui intracelularne tečnosti (mEq/l) ra, febrilnost, hiperpneja i niska vlažnost vazduha, potrebe u vodi se znatno povećavaju. Tako na primer, svaki 10C telesne temperature iznad 380C uvećava zahtev u vodi za 12-13%. Osnovne dnevne potrebe deteta u vodi i elektrolitima se određuju na osnovu telesne površine ili stepena kalorijske potrošnje. Ove vrednosti, izražene tzv. «kalorijskom metodom» date su na tabelama 2 i 3. Održavanje normalnog bilansa tečnosti u organizmu, odnosno konstantnosti njene ukupne zastupljenosti, sastava i osmolalnosti regulisano je aktivnošću sistema renin-angioTelesna težina (kg) Potreba u vodi (ml/kg tt na dan) tenzin, atrijalnog natriureznog peptida (ANP), centra za žeđ i antidiureznog hormo3-10 100 nog (ADH). Iako deluju sinhrono, prva dva mehanizma primarno regulišu volumen, a 10-20 1000 + 50 za svaki kg tt >10 druga dva osmolalnost telesnih tečnosti. >20 1500 + 20 za svaki kg tt >20 Sistem renin-angiotenzin pokreće pad glomerulske filtracije i/ili niska koncentracija Na+ u Tabela 2. Bazalne dnevne potrebe deteta u vodi primarnom urinu. Uključenje ovog sistema u regulaciju homeostaze vode i elektrolita započinje jukstaglomerulskom sekrecijom renina, proteoliznog enzima plazme koji angiotenzinogen, alfa-2 globulin plazme, pretvara u angiotenzin I. U daljem toku, pod dejstvom angiotenzin 1-konvertaze, angiotenzin I prelazi u angiotenzin II. Angiotenzin II je moćan periferni vazokonstriktor i aktivator lučenja aldosterona iz zone glomeruloze nadbubrežne žlezde. Aldosteron je glavni mineralokortikoid organizma koji svojim efektom na nivou tubula bubrega, tj. retencijom natrijuma, hlora i vode, Natrijum 2,5 - 3,0 ima ključnu ulogu u korekciji hipovolemije, kao i deficita ekstraceKalijum 2,0 - 3,0 lularne tečnosti u celini. ANP je fiziološki antagonist renin-angiotenzin sistema. Primarno nastaje u mišićnim ćelijama pretkomora Hlor 4,5 - 5,5 iz kojih se luči pri njihovoj dilataciji, odnosno hipervolemiji. ANP Tabela 3. Osnovne dnevne potrebe ima diuretsko svojstvo koje ostvaruje istovremenom stimulacijom deteta u elektrolitima (mmol/100 glomerulske filtracije i blokadom proksimalne tubulske reapsorpcimetabolisanih kcal) je natrijuma. Prvi efekat je rezultat dilatacije dovodnih arteriola i relaksacije mezangijumskih ćelija glomerula, a drugi inhibicije K+/Na+ pumpe u epitelu proksimalnog tubula. Dva preostala Ekstracelularna tečnost Intracelularna tečnost

66

mehanizma, centar za žeđ i ADH, takođe imaju esencijalnu ulogu u regulaciji homeostaze vode i elektrolita u organizmu. Centar za žeđ, smešten u hipotalamusu, pokazuje potpunu funkcionalnu zrelost već na rođenju. Njegovom stimulacijom, koju pokreću hiperosmolalnost i smanjenje ekstracelularnog volumena, nastaje osećaj žeđi, tj. nagonska potreba za vodom. Isti mehanizam dovodi i do lučenja ADH koji, pojačanom reapsorpcijom vode na nivou distalnog tubula bubrega, dodatno doprinosi korekciji hiperosmolalnosti i/ili deficita telesne tečnosti. LITERATURA: 1. Shelov SP, Stewart CL, Kaskel FJ. Fluids and electrolytes. In: Bernstein D, Shelov SP, eds. Pediatrics. Philadelphia: Williams&Wilkins, 1996: 69-90. 2. Pearson GA. Fluid, electrolyte and acid-base disturbances. In: Mclntosh N, Helms PJ, Smyth RL, eds. Forfar & Arneil’s Textbook of Pediatrics, 2003:58398. 3. Greenbaum LA. Electrolyte and acid-base disorders. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Saunders, 2004: 191-242.

DEHIDRACIJA I OSNOVNI PRINCIPI REHIDRACIJE DETETA Dehidracija predstavlja čest problem kod dece, posebno u dobi odojčeta i malog deteta. Najčešće nastaje usled povraćanja i/ili proliva, a ređe zbog poliurije (dijabetes melitus, forsirana osmotska diureza, nekritična primena diuretika, insipidni dijabetes, adrenalna insuficijencija sa gubitkom soli), hiperventilacije (opstruktivni bronhitis, pneumonija, intoksikacija salicilatima), ekscesivnog znojenja (febrilna stanja, pregrejavanje, cistična fibroza) i drugih poremećaja. Najčešći uzrok udruženog povraćanja i proliva su alimentarne infekcije i intoksikacije, dok se povraćanje u odsustvu proliva sreće u različitim oboljenjima, kao što su pilorusna stenoza i pilorospazam, invaginacija, volvulus i inkarceracija creva, akutni apendicitis, holelitijaza, peptični ulkus, pankreatitis, urolitijaza, torzija testisa ili ovarijuma, meningoencefalitis, adrenalna insuficijencija i druga. Prema stepenu gubitka vode i elektrolita iz organizma dehidracija može biti laka, srednje teška i teška, a prema nivou serumskog natrijuma izotona (Na+=130-150 mmol/l), hipotona (Na+ 150 mmol/l). U lakoj dehidraciji bolesnik gubi do 5% telesne težine (tt), u srednje teškoj 5-10% tt, a u teškoj preko 10% tt. REHIDRACIJA DETETA SA AKUTNIM DIJAREJALNIM POREMEĆAJEM Laka i srednje teška dehidracija uzrokovana akutnim dijarejalnim poremećajem se u oko 95% slučajeva uspešno koriguje oralno, tj. primenom oralnih rehidracionih solucija (ORS), dok se u stanjima teške dehidracije rehidracija obavlja intravenskim putem. Terapija vodom i elektrolitima podrazumeva, ne samo

67

korekciju deficita, nego i pokriće tekućih gubitaka, kako patoloških, tako i fizioloških. Intravenska rehidracija U inicijalnoj fazi rehidracije bolesnika sa teškom dehidracijom praćenom prešoknim ili šoknim stanjem, u cilju uspostavljanja vaskularnog volumena, neophodna je infuzija 0,9% NaCl ili Ringer laktata u dozi od 10-30 ml/kg tt tokom 1-3 sata. Ukoliko se stanje bolesnika ne popravlja, isti tretman se ponavlja i tokom sledećih 13 sata. Tokom ove procedure, pored opšteg uvida u stanje bolesnika, potrebno je pratiti centralni venski pritisak i diurezu. U slučajevima uspostavljene volemije i odsutne diureze treba imati u vidu akutnu tubulonekrozu, te u skladu s tim nastaviti dalji tretman. Ukoliko je pak stanje bolesnika stabilizovano, što je gotovo redovno slučaj, odnosno ako dehidracija nije bila toliko teška, potpuna korekcija deficita tečnosti u izonatrijemijskoj i hiponatrijemijskoj dehidraciji zahteva period od 24-36 sati, a u hipernatrijemijskoj 36-48 sati. Ukupan manjak telesnog natrijuma u hipotonoj dehidraciji izračunava se prema formuli: Na+ (mmol) = tt (kg) x 0,6 x (135 - Na+ seruma u mmol/l). U cilju prevencije tzv. relativne hipernatrijemije, normalizacija nivoa serumskog natrijuma mora biti spora, tj. ostvaruje se tokom 24-36 sati, odnosno ne brže od 0,5 mmol/l na sat. U simptomatskoj hiponatrijemiji primenjuje se 3% ili 0,9% NaCl do porasta koncentracije natrijuma u serumu na 120 mmol/l. Infuzija 3% NaCl se daje brzinom od 1 ml/min., ali ne više od 12 ml/kg tt. Zbog opasnosti od edema mozga, kao i cerebralne hemoragije i tromboze, brzina opadanja serumskog natrijuma u hipernatrijemijskoj dehidraciji, takođe, ne sme biti veća od 10-12 mmol/l za 24 časa, odnosno od 0,5 mmol/l na sat. Dekompenzovana metabolička acidoza sa pH ispod 7,25 ili HCO3 nižim od 10 mmol/l zahteva intravensku primenu bikarbonata prema formuli: NaHCO3 (mmol/l) = tt (kg) x 0,3 x –BE. U većini slučajeva dovoljno je nadoknaditi 1/3 do 1/2 izračunate doze. Uslov za nadoknadu kalijuma je izlazak bolesnika iz stanja šoka, odnosno uspostavljena diureza. Koncentracija kalijuma u infuzionoj tečnosti ne sme biti veća od 40 mmol/l i daje se kontinuiranom intravenskom infuzijom u dozi od 3-4 mmol/kg tokom 24 časa. Oralna rehidracija Rehidracija prirodnim (oralnim) putem se bazira na aktivnom kotransportu natrijuma i glukoze. Unos oralne rehidracione solucije, koju čini određena kombinacija natrijuma, glukoze, kalijuma i bikarbonata ili citrata, započinje neposredno nakon pojave proliva i/ili povraćanja i nastavlja se sve do kompletne normalizacije digestivnih funkcija. Za prevenciju dehidracije, bilo inicijalno ili nakon oralne ili intravenske rehidracije, ORS se daje u količini od 10 ml/kg tt posle svake tečne stolice, odnosno 3-5 ml/kg tt nakon svake epizode povraćanja, dok se za korekciju srednje teške dehidracije daje u iznosu od 100 ml/kg tt, a lake 50 ml/kg tt tokom 3-4 sata.

68

Solucije za oralnu rehidraciju se daju u malim i ponavljanim dozama kašikicom ili na gutljaj iz flašice ili šolje. Terapija se primenjuje, kako u bolničkim, tako i kućnim uslovima. Poštujući navedene principe, oko 50% bolesnika se rehidrira nakon prvih 3Tabela 4. ESPGHAN i SZO pre4 sata, a 95% posle 24 časa. U oko 5% slučajeva oralna nadoknada poruke za sastav ORS i sastav tečnosti ostaje bezuspešna i zamenjuje se intravenskom. Orosala 65 Na našem tržištu se nalaOrosal 65** zi domaća ORS, Orosal 65, ESPGHAN, 1992 SZO, 1994 Galenika koju proizvodi Galenika. Elektroliti (mmol/l) Sastav preparata je prilagođen patogenezi dijarejalNa+ 60 60-90 65 nog poremećaja ovog podK+ 20 15-20 20 ručja i u potpunosti odgovaCl60 50-80 60 ra preporukama Evropskog udruženja za dečju gastroHCO-/citrat310* 25-35 25 enterologiju, hepatologiju i Glukoza (g/1) 13-20 ≤20 20 nutriciju (ESPGHAN) i Svetske zdravstvene organizacije Osmolalnost (mOsm/kg) 225-260 225-331 281 (SZO) (Tabela 4). *Citrat (1 mmol=3 mEq) Nakon rehidracije, bilo oralne ili intravenske, tj. 3-4 sata po **Po preskripciji N. Radlovića i R. njenom započinjanju, bolesniku se uključuje hrana. U slučajevima Stepanovića, 1992 sa lakom dehidracijom, uz odgovarajući unos ORS, ishrana se i ne prekida. Prema savremenim stavovima, jelovnik deteta, sem izuzetno, ostaje nepromenjen, tj. treba da bude identičan onom koji je dete uzimalo pre početka bolesti. LITERATURA: 1. Lewy JE. Nephrology: Fluid and electrolytes. In: Behrman RE, Kliegman RM, eds. Nelson Essentials of Pediatrics. Philadelphia: WB Saunders Comp, 1994: 573-610. 2. Siegel NJ. Fluid, electrolytes, and acid-base. In: Rudolph CD, Rudolph AM, eds. Rudolph’s Pediatrics. New York:McGraw-Hill, 2003: 1643-58. 3. Lambos MA. Approach to the child with diarrhea. In: Osborn LM, DeWitt TG, First LR, Zenel JA, eds. Pediatrics. Philadelphia: Mosby, 2005: 627-33.

POREMEĆAJI METABOLIZMA NATRIJUMA Natrijum (Na) je glavni katjon ekstracelularne tečnosti (ECT). Odgovoran je za održavanje volumena i osmolalnosti ECT. Ukupna količina Na u organizmu je oko 58mmol/kg telesne mase (TM). Najveći deo (oko 91%) ukupnog Na se nalazi u ekstraćelijskom prostoru, a samo 9% je u intraćelijskom prostoru. Normalna koncentracija Na u serumu je 135-145 mmol/L. Dnevne potrebe za natrijumom su 1-2 mmol/kg TM. Glavni izvor Na u ishrani odojčeta je mleko, a u većeg deteta različite vrste druge hrane. Majčino mleko u 100 ml sadrži 0,7 mmol, a kravlje 2,5 mmol Na. Odojče na prirodnoj ishrani dobija oko 1mmol/kg/24h, a odojče na ishrani sa kravljim mlekom 3 puta više Na. Starija deca i odrasli prosečnom ishranom unose 80-150 mmol (1,5 -3,5 gr) Na dnevno.

69

Apsorpcija Na se odvija u svim delovima gastrointestinalnog trakta, a najviše u jejunumu. U kolonu se asporbuje u zamenu za kalijum. Na se apsorbuje aktivnim transportom, pod dejstvom NaK ATP-aze. Ovaj proces je potpomognut glukozom i aldosteronom. Glavni put ekskrecije Na (95%) je urinom. U fiziološkim uslovima, samo male količine Na se izlučuju putem znoja i preko stolice. Veća koncentracija Na u znoju se nalazi u dece sa cističnom fibrozom i Adisonovom bolešću. Veća količina Na u stolici je prisutna u slučaju postojanja sekretorne dijareje. Glavni organ koji reguliše promet Na u organizmu su bubrezi. Više od 99% filtrovanog Na se reapsorbuje u bubrežnim tubulima, a manje od 1% se ekskretuje. Natrijum je jedini elektrolit čija koncentracija u plazmi zavisi od balansa vode, a ne balansa Na, u organizmu! Pri povećanju koncentracije Na u plazmi dolazi do povećanja osmolalnosti plazme, što uzrokuje pojačan osećaj žeđi i povećanje sekrecije antidiuretskog hormona (ADH). ADH zatim deluje na tubule bubrega i dovodi do reapsorpcije vode. Ovo povećanje količine vode u organizmu vraća koncentraciju Na na normalne vrednosti. U slučaju hiponatremije, smanjenje osmolalnosti plazme smanjuje sekreciju ADH, što povećava eliminaciju vode bubrezima i na taj način dovodi do povećanja koncentracije Na. Dakle, glavni hormon koji reguliše koncentraciju Na u plazmi je ADH! Osim povećanja osmolalnosti plazme, stimulus za sekreciju ADH je i smanjenje cirkulišućeg volumena tečnosti, čak i u prisustvu hiponatremije. Ovo je veoma važno za razumevanje patofiziologije brojnih uzroka hiponatremije. HIPONATREMIJA Etiologija Prava hiponatremija postoji ako je koncentracija Na u serumu ispod 130 mmol/L. Pseudohiponatremija je laboratorijski artefakt i posledica je povišenih koncentracija lipida ili proteina u plazmi, pri čemu je „realna“ koncentracija Na u serumu normalna. Osmolalnost plazme je u ovom slučaju normalna, dok je kod prave hiponatremije niska! Nivo Na u plazmi zavisi od volumena cirkulišuće tečnosti, tako da razlikujemo hipovolemijsku, izovolemijsku i hipervolemijsku hiponatremiju. Hipovolemijska hiponatremija nastaje usled gubitka Na ili Na i vode (pri čemu je neto gubitak Na veći nego gubitak vode). Može biti uzrokovana poremećajima na nivou bubrega (osmotska diureza, primena nekih diuretika, poliurična faza akutne tubulske nekroze, opstruktivna uropatija, hipoaldosteronizam) i tada je koncentracija Na u urinu visoka (>20mmol/L). Češće je uzrokovana nerenalnim gubicima - putem gastrointestinalnog trakta (povraćanje, proliv), putem kože (pojačano znojenje deteta sa cističnom fibrozom, opekotine) ili gubitkom u tzv. „treći“ prostor; tada je koncentracija Na u urinu niska ( 7.45 u krvi. U njoj je snižena koncentracija H+ u krvi. U acido-baznim poremešajima uvek postoji respiratorna kompenzacija. U metaboličkoj acidozi PCO2 se smanjuje dok se u metabličkoj alkalozi PCO2 povišuje. U metaboličkoj acidozi sniženje pH krvi dovodi do ubrzanja centralno regulisanog disanja te i smanjenja pCO2 u krvi odnosno smanjenja pH krvi. Ovaj regulacijski ventilacioni odgovor je veoma brz i dugotrajan.

76

Kada je u pitanju respiratorna acidoza/alkaloza, metabolička kompenzacija pomenutih poremećaja preko bubrega je sporija. Za nju je potrebno preko 3 dana.. Kada je u pitanju respiratorna acidoza bubrezi povećavaju tubularnu sekreciju H+ jona i resintezu HCO3-, te podižu koncentraciju bikarbonata u krvi. U respiratornoj alkalozi povećava se renalna ekskrecija HCO3- te smanjuje koncenracija bikarbonata u krvi. Postoje i takozvani kompleksni, mešoviti acido-bazni poremećaji. Tada postoji više vrsta poremećaja. Tako naprimer u bronhopulmonalnoj displaziji postoji respiratorna acidoza porekla hronične plućne bolesti i metabolička alkaloza usled furosemidom (Lasix) indukovane hipokalijemija i hipohloremija. METABOLIČKA ACIDOZA To je u kliničkoj praksi najčešći acido-bazni poremećaj. Njen najčešći uzrok je akutna dijareja. Etiologija U teškoj dijarealnoj bolesti postoje veliki enteralni gubitci bikarbonata. Veliki crevni gubitci tečnosti i natrijuma dovode do cirkulatorne insuficijencije koja pogoršava acidozu, komponentom laktične acidoze. Postoje tri oblika renalne tubularne aciNormalni anjonski zjap Povećan anjonski zjap doze (RTA): distalna (Tip 1), proksimalna • Dijareja • Laktična acidoza (Tip 2) i hiperkalijemjska (Tip 4). • Renalna tubularna acidoza • Ketoacidoza (dijabetes, Distalnu RTA odlikuju sledeći poremećaji: gladovanje, alkohol) • Derivacija urina hipokalijemija, hiperkalciurija, nefrolitijaza i • Renalna insuficijencija nefrokalcinoza. Ova deca ne napreduju, • Posthipokapneja • Trovanja (etilen-glikol, imaju metaboličku acidozu i pH urina > 5.5 • Urimanje NH4Cl metanol,salicilati) unatoč metaboličkoj acidozi. Nasledjuje se • Urodjene metaboličke autosomno dominantno i autosomno recegreške sivno. Autosomno recesivni oblik se odlikuje teškim oštećenjem sluha. Tabela 7. Uzroci metaboličke aciProksimalna RTA se retko javlja samostalo. Ona je deo Fanconidoze jevog sindroma. U njemu, pored nesposobnosti bubrega da konzerviraju bicarbonate, postoje glikozurija,aminoacidurija, i ekcesivni urinarni gubitci fosfata i mokraćne kiseline. Hronična hipofosfatemija dovodi do rahitisa i nenaprdovanja. To su glvni kinićki znaci bolesti. Fanconi-jev sindrom je retko izolovan genetski defect. On se najčešće javlja udružen sa drugim genetskim bolestima kao narimer cistnozom. Javlja se i u sklopu toksičnog dejstva lekova kao naprimer valproata. U prokisimalnoj RTA sposobnost acidifkacija urina je očuvana te u ove dece pH urina je < 5.5. Terapijska primena bikarbonata povećeva urinarne gubitke HCO3što dovori do porasta pH urina. U hiperkalijemijskoj RTA renalna ekskrecija H+ i K+ je oštećena. U osnovi ovog oblika RTA je odsustvo lučenja aldosterona ili nesposobnost bubega da reaguje na ovaj hormon. U stanju teškog deficita aldosterona (kongenitalna adrenalna

Treba u tekstu označiti tabelu

77

hiperplazija usled deficita 21alfa-hidroksilaze) usled renalnih gubitaka soli hiperkalijemija i metabolička acidoza su praćene sa hiponatrijemijom i hipovolemijom. Nepotpun deficit aldosterona prouzrokuje manje teške elektrolitne poremećaje. Obolela deca imaju izolovanu hiperkalijemijsku RTA bez acidoze ili izolovanu hipernatrijemiju. Laktična acidoza je najčešće posledica stanja nedovoljne oksigenacije tkiva sa posledičnom predominantnim anaerobnom glikolizom i ekcesivnim stvaranjem mlečne kiseline. Njen najčešći uzrok je stanje šoka, teška anemija i hipoksemija. Kada se uzroci laktične acidoze koriguju, akumulirana mlečna kiselina se metaboliše u jetri u bikarbonate te se nastala metabolička acidoza popravlja. Tipičan primer laktične acidoze su urodjene greške metabolizma ugljenih hidrata kao naprimer glikogenoze (1a i 1b). U velikom broju trovanja dolazi do metaboličke acidoze. Primer je trovanje salicilatima. U njemu pored metaboličke acidoze zbog hiperventilacije postoji i respiratorna alkaloza. Trovanje antifrizom je uzrok teške metaboličke acidoze zbog etilen-glikola koji se konvertuje u glioksiličnu i oksalnu kiselinu. Oksalna kiselina se precipitira u tubulima i dovodi do akutne renalne insuficijencije.Trovanje metil alkoholom dovodi do teške metaboličke acidoze jer se u jetri metanol konvertuje u toksična jedinjenja: formaldehid i mravlju kiselinu (odgovorna za acidozu). Toksični efekti su na CNS i retinu. Veliki broj urodjenih grešaka metabolizma ima prateću metaboličku acidozu. Ona je posledica ekcesivnog stvaranja keto-kiselina, mlečne kiseline i drugih organskih kiselina. Neki pacijenti imaju prateću hiperamonijemiju. Krize acidoze su precipitirane specifičnim nutrijentima (proteini), kataboličkim stresom (gladovanje) ili nepridržavanjem protokola lečenja metaboličkih bolesti. Kliničke manifestacije U metaboličkoj acidozi simptomatologija zavisi od osnovne bolesti. Simptomatologija acidoze zavisi i od težine same acidoze i stepena njene respiratorne kompenzacije Respiratorni odgovor na metaboličku acidozu je ubrzanje disanja, hiperventilacija. Kada je pH < 7.20 konraktilnost miokarda je smanjena. Rizik aritmija je povećan. U stanju hipovolemije i šoka produbljenje acidoze dovodi do smanjena odgovora miokada na kateholaminsku odnosno inotropnu stimulaciju. Acidoza dovodi do spazma plućne sudovne mreže što stvara posebne probleme u novorodjene dece sa perzistentnom fetalnom cirkulacijom. Hronična metabolička acidoza je značajan uzrok nenapredovanja. Dijagnoza Ključna odrednica u dijagnostici acidoze je pH krvi. U dece sa metaboličkom acidozom bitno je da se utvrdji da li postoji anjonski zjap. On se izračunava po sledećoj jednačini: Anjonski zjap = (Na+) – (Cl- + HCO3-)

78

U normalim okolnostima anjnski zjap ne prelaze vrednost 11. Smanjenje albumina u krvi za 1gr/l, smanjuje vrednost anjonskog zjapa za 4mEq/l. Povišen anjonski zjap govori o laktičnoj i organskim acidemijama pod preduslovom da se isključe trovanja i renalna insuficijencija. Lečenje Ključno je lečenje osnovne bolesti kao naprimer dijabetesa insulinom ili korekcija hipovolemije u laktičnoj acidozi u stanju šoka. Primena bikarbonata ima ogroman značaj. Ona je to posebno u nekorektibilnim osnovnim bolestima kao naprimer u RTA i hroničnoj renalnoj insuficijenciji. U trovanju salcilatima bikarbonati povećavaju njihovu renalnu elimaciju. METABOLIČKA ALKALOZA Etiologija Na osnovu izlučivanja hlorida urinom uzroci metaboličke alkaloze su podeljeni u dve kategorije (tabela 8). Hlorid rezistentne ( Hloridi u urinu > 20mEq/l)

Hlorid zavisne ( Hloridi u urinu > 15mEq/l.)

Sa povećanim krvnim pritiskom • Gastrični gubitci (povraćenje, gastrična sukcija) • Pilorusna stenoza • Diuretici (tijazidi ili “loop” diuetici) • Cistična fibroza • Postohiperkapnijska

• Adenom ili hiperplazija nadbubrežne žlezde • Renovaskularna bolest • Renin sekretujući tumori • Deficit 17alfa- i 11beta-hidroksilaze • Cushing-ov sindrom

Kada je reč o hlorid zavisnim metaboličkim alkalozama to znači da je u njih u proseku urinarna eliminacija hlorida < 15mEq/l. Druga njihova odlika je da primena fiziološkog rastvora NaCl dovodi do korekcije metaboličke alkaloze. Najbolji primer ovog poremećaja je metabolička alkaloza u toku povraćanja. Hlorid rezistentne metaboličke alkaloze (urinarna eliminacija hlorida > 20mEq/l) mogu da se podele na osnovu postojanja povišenja ili normalnog krvnog pritiska. Ovo su retki poremećaji u kliničkoj praksi. Kliničke manifestacije One su u funkciji osnovne bolesti i prirode pridruženog elektrolitinog poremećaja. Simptomi su često prouzrokovani hipokalijemijom koja je je česta u bolestima sa metaboličkom alkalozom. Ako je u pitanju hlorid zavisna metabolička alkaloza simptomi su obično vezani za hipovolemiju. U hlorid rezistentnim oblicima alkaloze hipertenzija dominira kliničkom slikom. Sama po sebi alkaloza može da dovede do srčanih aritmija, hipoksije (sekundarno usled hiperventilacije) i smanjenja srčanih volumena.

79

Sa normalnim krvnim pritiskom • Bartter-ov sindrom • Primena preparata alkalija

Tabela 8. Uzroci metaboličke alkadoze

Dijagnoza Merenje urinarne eliminacije hlorida je bitno u klasifikaciji vrste metaboličke alkaloze. Vrsta dijagnostikovane bolesti pomaže u klasifikaciji alkaloze. Lečenje Zavisi od težine alkaloze i prirode osnovne bolesti. Kada su ukupni HCO3 u krvi < 32, lečenje je potrebno. Ukoliko postoji hipovolemija, u hlorid zavisnim formama alkaloze primena fiziološkog rastvora NaCl koriguje ovaj metabolički poremećaj. Primena NaCl je kontraindikovana u hlorid rezistentnim oblicima alkaloze sa hipertenzijom. U tim slučajevima cilj terapije je blokiranje dejstva mineralokortikoida u ekcesu. U Barterovom sindromu primenjuju se suplementi kalijuma i spironolaktoni. RESPIRATORNI ACIDO-BAZNI POREMEĆAJI U respiratornoj acidozi postoji hiperkapnija usled smanjene eliminacije CO2 plućima. Uzroci respiratorna acidoze su plućni i neplućni. U neplućne uzroke spadaju: bolesti sa depresijom CNS (encefalitisi, predoziranje narkotika) i neuromišićna oboljenja (mijastenija, Guillain-Barre sindrom, botulinizam, mišićne distrofije). Plućni uzroci su bolesti sa restriktivnom respiratornom insuficijencjom, bronhijalna astma, i stanja i bolesti sa opstrukcijom gornjih disajnih puteva. Respiratorna akaloza je pruzrokovana neodgovorajućim smanjenjem CO2 u krvi. Njeni uzroci mogu da budu sledeći: hipoksemija ili tkivna hipoksija (trovanje sa CO, cijanogene urodjene srčane mane), pneumonije praćene hiperventlacijom, centralna stimulacija (anksioznost, tumori CNS) i mehanička ventilacija. Lečenje respiratorni acido-baznih poremećaja je vezano za terapiju osnovne bolesti. Refrakterna respiratorna acidoza zahteva primenu mehaničke ventilacije.

80

V

POGLAVLJE

METABOLIZAM

URODJENE GREŠKE METABOLIZMA Simptomi i znaci urodjenih grešaka metabolizma su šaroliki i promenljivi. Svaki organski sistem može da bude zahvaćen. Ispoljavanje je često u funkciji životne dobi i varira zavisno od uzrasta. Retko se ispoljavaju neposredno po rodjenu. Na rodjenju deca izgledaju potpuno zdrava. Ukoliko se bolest ne ispolji u neonatalnom periodu, onda se simptomi i znaci često javljaju periodično. Porodična anamneza može da ukaže na neku od urodjenih grešaka metabolizma. Podatak o neobjašnjivoj smrti u neonatalnoj dobi je od velikog značaja. Prezentacija može bude sa dominantnim toksičnim simptomima i znacima, potom specifičnom zahvaćenošću nekog organa/sistema, stanjima deficita energetskog metabolizma, dismorfičnošću i akumulacijom metabolita u pojedinim organima. MODELI KLINIČKE PREZENTACIJE

Toksička prezentacija Najčešće se ispoljava encefalopatijom. Ona je periodična i provocirana povišenjem temperature, gladovanjem ili drugim kataboličkim stresovima. Sa druge strane ovaj model ispoljavanja može da se manifestuje metaboličkom acidozom, hipoglikemijom, povraćanjem i letargijom udruženom sa drugim neurološkim znacima. U osnovi ovih manifestacija su urodjene greške u metabolizmu aminokiselina, organskih kiselina i ugljenih hidrata. U svakog deteta sa toksičnom encefalopatijom treba da se isključi hiperamonijemija. Hiperamonijemija može da se ispolji u novorodjenčena i mladjeg odojčeta, i docnije u detinjstvu. U neonatalnoj dobi u njenoj osnovi je

81

genetski deficit nekog od enzima urea cilkusa, potom neonatalna hiperamonijemija i hiperamonijemija u sklopu genetski odredjenih poremecaja metabolizma organskih kiselina. Nivo NH3 u krvi je >1000 μmol/l (normalno < 100). Slabo uzimanje obroka, hipotonija, krize apneje, hipotermija, konvulzije, povraćanje i koma su kardinalna klinička ispoljavanja ovoga poremećaja. Ukoliko se deficit urea ciklusa ne ispolji u doba odojčeta kada je unos proteina relativno nizak usled malog proteinskog unosa humanim mlekom, ovaj poremećaj i hiper-NH3 postaju klinički manifestni kada se unos proteina hranom poveća i kada dete bude u stanju kataboličkog stresa. Kliničkom slikom dominiraju povraćanje i letargija. Može da dodje do progresije poremećaja svesti do kome. Upadljivo je da prekid peroralnog unosa hrane i parentaralna primena glukoze dovode do brzog opravka deteta. Kada se ovaj poremećaj ispolji u epidemiji influence ili drugih virusnih infekcija onda se često brka sa Reye-ovim sindroom. U starije dece hiper-NH3 se ispoljavaja poremećajem ponašanja i neuropshjatrijskim simptomima. Organ specifična prezentacija U urodjenim greškama metabolizma svaki organ može da bude pogodjen toksičnom akumulacijom metabolita. Tako naprimer hepatomegalija može da bude znak glikogenoze tip 1 i 3, mukopolisaharidoze 1 i 3, Gaucher-ve i Niemann Pick-ove bolesti. Ikterus i insuficijencija jetre su kardinalni znaci galaktozemije, tirozinemija i hereditarne intolerancije fruktoze. Katarkta je znak galaktozemije. Konvulzije i koma se javljaju u sklopu defekta beta-oksidacije masnih kiselina, propijonskoj acidemiji, deficitu piruvat karboksilaze, kongenitalnoj laktičnoj acidozi i mnogim drugim poremećajima. Deficit energetskog metabolizma Ukoliko je energetski metabolizam pogodjen nekom od urdjenih metaboličkh grešaka on može da se ispolji: miopatijom, CNS poremećajima (mentalna retardacija, konvulzije), kardiomiopatijom, povraćanjemi renalnom tubularnom acidozom. Primeri ovih bolesti su: deficit oksidacije masnih kiselina, bolesti mitohondrija (deficitna oksidativna fosforilazacija) i greške u metabolizmu ugljenih hidrata (glikogenoze). Ketotska hipoglikemija je relativno često stanje smanjene sposobnosti tolerisanja gladovanja. Odlikuje je ketonurija. Ovaj poremećaj može ponekada da dovede do hipoglikemije i konvulzija. Poketač ovih kriza je ketotski stres kao naprimer virusne infekcije praćene povraćanjem. Javlja se posle navršene druge godine života. Koriguje se čestim obrocima sa dosta šećera u toku perioda kataboličkog stresa. Treba da se ima na umu da se u svakoj metaboličkoj acidozi sa anjonskim zjapom >20 (sa ili bez ketoze) diferencijalno dijagnostički mora da se uzme u obzir neka od metaboličkih bolesti. Telesni diformizam Urodjene greške metabolizma nisu obavezno udružene sa vidljivim malformacijama tj telesnim dismofizmom. Stanja udružena sa

82

malformacijama su sledeća: deficit sinteze glikoproteina, poremećaj sinteze holesterola (Smith Lemli Opitz-ov sindrom), urodjena greška apsorpcije bakra ( Menkes sindrom), mukopolisaharidoze, glikogenoze i druge. Bolesti deponovanja One nastaju kada se u ćelijama pojedinih organa nagomilavaju nepotpuno razgradjene materije kao naprimer glikogen (glikogenoze) i mukopolisaharidi (mukopolisaharidoze). Ovaj tip bolesti počinje da se ispoljava u prvoj godini li docnije. KLINIČKA PROCENA I LABORATORIJSKA ISPITIVANJA Na urodjenu grešku u metabolizmu treba da se pomisli kada je skup simptoma i znakova bolesti nepatognomoničan za neki jasno definisan morbidni entitet. Tako naprimer povraćanje udruženo sa metaboličko acidozom, hipoglikemija, ketoza, konvulzije, letargija koja progredira do sopora i kome, i hiperventilacija treba da pobude sumnju na primarnu metaboličku bolest. Treba da se obrati pažnja na promene u mentalnom statusu, adekvatnost psihomotornog razvoja do početka bolesti, tonus muskulature i funkcije pojedinih sistema (srce, bubrezi, jetra). U bitne laboratorijske testove spadaju odredjivanje glikemije, gasovi u arterijskoj krvi, amonijemija, serumski elektroliti (anjonski zjap >20), AST, ALT, laktati i piruvati u krvi, organske kiseline i aminokiseline u krvi, i karnitin. U urinu treba proveriti da li postoji glikozurija, pozitivnost redukujućih supstancija, pH urina, orotska i organska acidurija. GENETSKI ASPEKTI UROĐENIH BOLESTI METABOLIZMA Načini nasleđivanja Najveći broj urodjenih grešaka metabolizma se nasledjuje autosomno recesivno. To nije uvek slučaj kao naprimer kod familijarne hiperholesterolemije koja se nasledjuje autosomno dominantno. Neke bolesti se nasledjuju vezano za X-hromozom. Od takvih bolesti uglavnom obolevaju muška deca. Postoje i izuzetci kao naprimer hiperamonijemija usled deficita ključnog enzima u urea ciklusu: ornitin-transkarbamilaze. U toj bolesti koja se nasledjuje vezano za X-hromozom nekada i ženska deca mogu da imaju krize encefalopatije u čijoj osnovi je hiperamonija. . Molekularna dijagnostika U velikom broju bolesti metodama molekularne genetike (PCR) može da se postavi dijagnoza urodjene greške metabolizma. Radi se ispitivanje najčešćih mutacija jedne bolesti. Nekada postoji dobra korelacija izmedju specifične mutacije i težine nasledne bolesti odnosno njena prognoza. Genetsko testiranje članova porodice koji imaju povećan rizik oboljevanja je od velikog značaja. Ukoliko je bolest autosomno-recesivna

83

srodnici prvog reda treba da se testiraju. Dalji rodjaci se pregledaju samo ako postoji osnovana sumnja na eventualni konsangvinitet ili blisko krvno srodstvo roditelja. Ako se bolest nasledjuje vezano za Xhromozom onda treba genetski da se ispitaju rodjaci majke. NEONATALNI SKRINING PROGRAM Cilj šireg neonatalnog scrining programa je okrivanje na rodjenju barem 8 urodjenih grešaka metabolizma koje mogu da se leče. Metoda je mass spektometrija (MS) koja se radi iz jednog uzorka krvi unutar 7 dana od rodjenja. Kada su u pitanju urodjeni poremećaji metabolizma aminokiselina cilj je da se dijagnosticiraju fenil-ketonurija, tirozinemija, homocistinurija i MSUD (“maple syrup urine disease”, bolest sa urinom mirisa javorovog sirupa). Rano prepoznate sve ove bolesti mogu uspešno das se leče. Povraćanje i ketoacidoza u prvoj nedelji života treba da bude sumnju na propijonsku, metilimalonsku i izovalerijansku acidmiju te ove organske acidemije takodje treba da se dijagnosticiraju MS skrining metodom na rodjenju. Skrining na galaktozemiju se radi odredjivanjem aktivnosti enzima koji je u deficitu galaktoza-1 fosfat uridiltransferaze u eritrocitima. Bolest se uspešno prevenira i leči mlečnim formulama bez laktoze. Pozitivni neonatalni skrining testovi treba da se potvrde specifičnim ispitivanjima. Kada je reč o sumnji na urodjene greške metabolizma aminokiselina potrebno je da se odredi njihova koncetracija u krvi. Povećano izlučivanje aminokiselina u urinu ima značaja u dijagnostici primarnih tubularnih disfunkcija kao naprimer u cistinuriji ili sekundarnih u Fanconi-jevom sindromu bilo koje etiologije. Kada su u pitanju organske acidemije (propijonska, metilmalonska, isovalerijanska) odredjivanje izlučivanja organskih kiselina u urinu je od prvorazrednog dijagnostičkog značaja. U bolestima urodjenih defekta beta-oksidacije masnih kiselina odredjivanje konjugata intermedijarnih metabolita njihove oksidacije sa glicinom i karnitinom (acilglicin u urinu i acilkarnitin u plazmi) je dijagnostičko. Odredjivanje profila masnih kiselina u plazmi potvrdjuje ovaj nalaz i ukazuje na specifični defekt. UROĐENE GREŠKE METABOLIZMA UGLJENIH HIDRATA Glikogenoze Na glikogenoze treba da se posumnja u svakoga deteta sa hipoglikemijom i hepatomegalijom. Usled nedostatka specifičnih enzima koji sudeluju u procesu glikogenolize (osim glikogenoza tip 4 gde je poremećena sinteza glikogena) glikogen se nakuplja u ekcesu u ćelijama jetre, bubrega, miokarda, mišića i nervnog sistema.

84

Glikogen je depo oblik glikoze Tip Enzimski efekt Zahvaćena tkiva u jetri odakle modulira glikemiju Glikogen sintetaza Jetra u periodima kada je intestinalna 0 apsorpcija završena (naaprimer I Glikozo-6 fosfataza Jetra, bubrezi, creva noću). Njega ima dosta i u mišićima gde ima odlučnu ulogu II Alfa-1,4 glikozidaza Generalizovana u mišićnoj glikolizi i energetAmilo-1,6 glikozidaza Jetra, mišići, leukociti skom metabolizmu tog sistema. III Glikogen se stvara iz uridin difos- IV Amilo 1,4,1,6 transglikozidaza Generalizovana foglikoze uz katalitičku aktivnost Fosforilaza Jetra, leukociti enzima glikogen sintetaze i enzi- VI ma grananja. Njegovu sintezu sti- VIII Deficit aktivacije fosforilaze Jetra mulira insulin. Jetra, eritrociti, leukociti Glikogenoliza je kaskadna IXa, IXb Fosforilaza kinaza biohemijska reakcija koju Tabela 1. Glikogenoze u kojima je opočinju epinefrin i glukagon. Iz molekula glikogena se sa periferizahvaćena jetra je tog molekula oslobadja glikozo-1 fosfat i u maloj meri glikoza (sa mesta grananja molekula glikogena). Dejstvom enzima fosfoglikomutaze i glikozo-6 fosfataze u jetri i bubrezima iz glikozo-1 fosfata se oslobadja glikoza. Glikozo-6 fosfataza nije prisutna u mišićima. Klasifikcija glikogenoza se zasniva na osnovu target organa koji su pretežno zahvaćeni ovom grupom bolesti. Na taj način ova grupa bolesti može da se podeli u četiri kategorije: 1. Bolest sa prevashodnom zahvaćenošću jetre i hipoglikemijom: Glikogenoze tip 1, 6, 8 2. Bolest sa mišićnom zahvaćenošću:Glikogenoze tip 5, 7 3. Bolest sa afekcijom jetre i mišića (hipoglikemijom i mišićnom slabošću): Glikogenoza tip 3 4. Multiorganska bolest (jetra, mišići, miokard, nervne ćelije): Glikogenoze tip 2 i 4. Tipovi glikogenoza, vrste enzimskih defekta, zahvaćenost pojedinog organa, klinička ispoljavanja, neonatalne maifestacije i prognoza su dati na tabeli 1. GLIKOGENOZA TIP 1 (von Gierke) Usled defektne aktivnosti glikozo-6 fosfataze dolazi do ekcesivnog nakupljana glikogena prevashodno u jetri i bubrezima. Deca su usporenog linearnog rasta, trupne gojaznosti, izrazite hpatomegalije, okruglih obraza i tankih ekstremiteta zbog redukovane mišićne mase. U odojčadi su hipoglikemijske krize praćene rizikom konvulzija. Infekcije imaju težak tok i pogoršavaju postojeće metaboličke poremećaje. Biohemijski nalazi su karakteristični: hipoglikemija, laktična acidoza, hiperuricemija, povišenje holesterola i triglicerida. Transminaze su povišene. Sintetske funckije su dugo očuvane. Nema hiperamonijemije. Zbog poremećene agregacija trombocita (trombastenije) deca su sklona krvarenjima. U docnijem detinjstvu može da se javi osteoporoza koja je posledica sekundarnog hiperkorticizma. U adolescenciji bolest jetre se komplkuje adenomima. Može da dodje i do renalne insuficijencije.

85

Shema

1.

glikogenolize

Shematski

prikaz

Karaktristični izgled deteta, tipični metabolički poremećaji, izostanak porasta glikemije na dat adrenalin i glukagon, DNA testiranje i odredjivanje aktivnosti deficitnog enzima u punkatu jetre su metodi postavljanja dijagnoze. Lečenje se sastoji u davanju nekuvanog kukuruznog skroba rastvorenog u vodi 2gr/kg na 4h tokom celoga dana. U prvoj i drugoj godini noćna primena glikoze nazogastričnom sondom ima povoljan efekat na metaboličke poremećaje, smanjenje hepatomegalije i brži rast. Glikogenoza tip 1b se klinički i metabolički ne razlikuje od von Gierke-ove varijante bolesti postojanjem stalne ili periodične neutropenije. Leukociti su poremećene hemotaktičke i fagocitne funkcije. Metabolička greška je deficitan transfer glikozo-6 fosfataze na mikrozomalnoj membrani. GALAKTOZEMIJA To je autosomno recesivna nasledna bolest usled deficita enzima galaktozo-1 fosfat uridiltransferaze u jetri i brojnim drugim organima. Bolest se manifestuje neposredno po rodjenju kliničkim i laboratorijskim znacima teškog oštećenja jetre (ikterus, hepatomegalija, ascites, konjugovana hiperbilirubinemia, hipoglikemija, povišenje ALT i γGT, produženo PT i PTT), renalnim tubularnim poremećajima (acidoza, glikozurija, aminoacidurija) i kataraktom. Ove bebe su sklone E.coli sepsi. Starija deca imaju problema sa nedgovarajućom intelektualnom preformansom. U devojaka je uočeno prerano popuštanje ovarijalnih funkcija unatoč uspešnom dijetnom lečenju. U svakog novorodjenog deteta sa gore navedenim kliničkim i laboratorijskim poremećajima koji moguće ukazuju na galaktozemiju treba da se hitno odredi prisustvo redukujućih supstancija u urinu posle obroka. Od dijagnostičkog značaja je prekid sisanja odnosno davanja standardnih mlečnih formula sa laktozom (glikoza + galaktoza). Primenjuju se mlečne formule sa polimerima glikoze ili glikoza sirupom. To dovodi do kliničkog i laboratorijskog poboljšanja. Finalna dijagnoza se postavlja DNA analizom tipa mutacije i odredjivanjem aktivnosti deficitnog enzima u eritrocitima. U USA sva novorodjena deca se testiraju na ovu urodjenu grešku metabolizma. Lečenje galaktozemije se sastoji u eliminaciji mleka. Deficit galaktokinaze On dovodi do nagomilavanja galaktoze u telesnim tečnostima. Galaktoza se dejstvom enzima aldolaza reduktaze pretvara u galakti-

86

tol. Galaktitol delujući kao osmotski aktivna supstancija dovodi do katarakte i ponekada do povećanog intrakranijalnog pritiska. To su jedine manifestacije ovoga premećaja. Homozigoti se ispoljavaju kataraktom u ranom dojenačkom periodu. Heterozigoti imaju povećani rizik od katarakte u adulnoj životnoj dobi. Terapija je doživotna dijeta bez mleka i mlečnih proizvoda koji sadrže galaktozu. HEREDITARNA INTOLERANCIJA FRUKTOZE Ona je u mnogo elemenata slična galaktozemiji. Kada se unese fruktoza, najčešće su u pitanju slatke namirnice (saharoza=glikoza + frukoza), deficit enzima fruktozo-1 fosfat aldolaze dovodi do intraćelijskog nagomilavanja fruktozo-1 fosfata. Ona blokira glikogenolizu i dovodi do hipoglikemije.Ćelije postaju deficitne u fosforu i ATP zbog sekvestriranih fosfata u fruktozo-1 fosfatu. To dovodi do ćeljskog energetskog sloma. Bolest se ispoljava povraćanjem, hipoglikemijom, laktičnom acidozom, hipofosfatemijom, teškim oštećenjima jetre i tubularnih funkcija bubrega. U odojčeta može da dodje do insuficijencije jetre praćene ikterusom. Mala i starija deca počinju da izbegavaju slatke namirnice. Dijagnoza se postavlja hromatografskim dokazivanjem fruktoze u urinu posle slatkog obroka. Finalna dijagnoza se postavlja odredjivanjem aktivnosti enzima u bioptatu jetre. Dijeta bez svih slatkih namirnica (saharoze) je doživotna.

Shema 2. Metabolizam fruktoze

Fruktozurija Ona je analogna deficitu galaktokinaze. Deficitan enzim je fruktozokinaza. Ovo je asimptomsko stanje. URODJENE GREŠKE METABOLIZMA AMINOKISELINA U osnovi ovih metaboličkih greški je nesposobnost katalitičke razgradnje specifične aminokiseline (AK). Obično je problem vezan za jednu AK. AK se nagomilavaju u ekcesu i toksične su za mnoge organe: mozak, oči, kožu i jetru. U osnovi lečenja je dijetno ograničenje pojedine AK i suplementiranje deteta specifičnim mlečnim formulama/vrstama hrane koje su neophodne za rast i razvoj. Dijagnostički testovi se sastoje u odredjivanju AK profila krvi i DNA testovima za specifične mutacije. Ponekada se rade i enzimska ispitivanja.

87

NE SPOMINJE SE SHEMA U TEKSTU

FENILKETONURIJA

NE SPOMINJE SE SHEMA U TEKSTU

Tabela 1?

To je bolest koja se nasledjuje ausotomno recesivno. U njoj je primarno oštećen CNS. Oboleva 1:10 000 živorodjene dece. U osnovi fenil-ketonurije (PKU) je deficit hidroksilacije fenil-alanina (FA) i nemogućnost njegove konverzije u tirozin. Tabela 1. U jetri ovaj enzim nedostaje. Deca se radjaju zdrava. Već tokom prve godine dolazi do teške mentalne retadracije (IQ 30). Fenotipski ova deca su plavog tena, kose i očju, koža je ekcemski izmenjena i miris urina odgovara mirisu miša. Kako se kod svakog novorodjenog deteta radi skrining na PKU (Guthrie-jev test), u dece sa pozitivning Guthrie skrining testom odredjuje se koncentracija FA i tirozina u krvi. Kada je koncentracija FA >360 umol/l (6mg%) dijagnoza je definitivna i sa lečenjem treba da se otpočne. U klasičnoj PKU nivo FA u krvi je >600umol/l. U blagim formama bolesti on je izmedju 360 – 600 umol/l. Treba da se napomene da u jednog broja prematurno rodjene dece postoji prolazno povišenje FA (tranzitorna fenil-alaninemija) koja prolazi bez sekvela. Radi se o usporenom sazrevanju enzima FA-hidroksilaze. Postoji oko 400 mutacija PAH gena u PKU. U nekim mutacijama kao naprimer R408W, postoji dobra korelacija sa težinom kliničke slike. U svim mutacijama to nije slučaj. Lečenje se sprovodi doživotnim ograničenjem unosa FA do količine neophodne za izgradnju vlastitih proteina od rodjenja. U odojčadi se iskljućivo koriste mlečne formule sa malo FA (Lofenalac, Nofelan, Aminogram). U lečene dece se prati koncentracija FA u krvi. Ona treba da je izmedju 120 – 360 μmol/l tokom prvih 10 godina života. Postoji i takozvana maligna PKU u čijoj osnovi je poremećaj metabolizma biopterina. Kod beba sa tim poremećajem Guthriejev test je pozitivan a nivo FA u krvi je u granicama za PKU. Medjutim ta deca ne reaguju na PKU dijetu. Bolest CNS je proresivna i letalna. Deca su mikrocefalična, teško retardirana i imaju konvulzije. U osnovi problema je defekt sinteze tetrahidroksi-biopterina, kofaktora enzima FA-hidroksilaze i drugih enzima koji učestvuju u metabolizmu drugih aromatičnih AK.Dolazi do deficita neurotransmitera (dopamima, kateholamina, serotonina). Iz razloga postojanja ovoga poremećaja i njegovog prepoznavanja, u svake bebe sa hiperfenilalaninemijom se odredjuju metaboliti biopterina u urinu. Prognoza lečene dece sa PKU je dobra. Nekonzistentnost u dijeti je praćena manjim problemima u pisanju govoru i socijalnoj adaptaciji. Sigurne kocnetracije FA u krvi u adolescenata i adulta još nisu odredjene. Veliki značaj ima dijeta bez FA gravidnih majki koje imaju PKU. Ako pre koncepcije i u toku trudnoće dijeta nije stroga doći će do oštećenja CNS fetusa, urodjenih srčanih mana i mikrocefalije.

88

TIROZINEMIJA Tirozin unet sa belančevinama hrane ili sintetisan iz fenil-alanina se koristi za sintezu proteina, metaboliše do H2O i CO2, i prekursor je neutorasmitera (dopamin, kateholamini, tireoidni hormoni). Tirozinemija je urodjena greška metabolizma koja je izlečiva te se u najrazvijenijm zemljama sveta sprodi neonatalni sceening MS (mass spectrometry) analizom krvi. Naskedjuje se autosomno recesivno. Postoji i prolazna, asimptomska tirozinemija novorodjene dece koja odlično reguje na terapiju sa vitaminom C. Otkriva se na osnovu pozitivnog Gurhie-jevog testa na PKU u asimptomske dece. Tirozinemija tip 1 U njenoj osnovi je deficit enzima fumaril-acetoacetat hidroksilaze, poslednjeg enzima u metaboličkom putu razgaradnje tirozina. Zbog enzimskog bloka katabolizma ove AK akumulirani nerazgradjeni intermedijerni metaboliti (sukcinilaceton) dovode do teškog oštećenja jetre i bubrega. Tabela 1. Akutni oblik tirozinemije tip 1 dovodi do rane dojenačke insuficijencije jetre untar prvih dva do tri meseci života. Klinički simptomi i znaci su ikterus, povraćenje, hepatomegalija, otoci i ascites. Miris izdahnutog vazduha podseća na kupus. Laboratorijski poremećaji su: hipoglikemija, hipoalbumnemija, hiperbilirubinemija, povišenje serumskih transaminaza, veoma produženo PT i PTT vreme, i laboratorijski znaci Fanconi-jevog sindroma. Karakteristično je visok alfa-fetoprotein u krvi. Dijagnoza se postavlja odredjivanjem sukcinilacetona u urinu (jedinjenje porekla dva toksična intermedijerna metabolita: maleilacetoacetata i fumaril-acetoacetata). Ovaj nalaza treba de se dokaže odredjivanjem koncentracije tirozina u krvi koja je povišena. U razvijenim zemljama se radi i DNA analiza mutacije gena. Hronični oblik tirozinemije se dijagnostikuje u drugoj godini života sa sledećim kliničko-laboratorijskim znacima: koštani deformiteti usled vitamin D rezistentnog rahitisa i teškim oštećenjem jetre. U odojčadi se tirozinemijom lečenje se sastoji u primeni specijalnih mlečnih formula bez tirozina. Potom se koristi lek NTBC (inhibitor oksidacije parahidroksi-fenil-piruvične kiseline, prvog netoksičnog intermedijernog metabolita razgradnje tirozina) koji sprečava stvaranja veoma toksičnog sukcinilacetona. Primenjuje se dijeta sa malo fenil-alanina i tirozina. Deca sa kasno otkrivenom tirozinemijom u koje je došlo do ciroze jetre se leče transplantacijom jetre. Kako se i u uspešno farmakoterapijski lečene dece ne smanjuje rizik od hepatoma, periodični ultrazvučni skrining je obavezan. Tirozinemija tip 2, 3 To su benigniji oblici hereditarne tirozinemije. Enzimski blok ne na prvim stepenicama kaskade razgradnje tirozina. Zato se ne stvaraju pekursori i sam sukcinilaceton. Klinićki se odlikuje hiperkeratozom

89

Tabela 1?

dlanova i stopala, i kratitisom. Kornealne ulcere dovode do oštećenja vida. Lečenje se sastoji u dijeti sa malo fenil-alanina i tirozina. HOMOCISTINURIJA Ova bolest koja se nasledjuje ausotomno recesivno je veoma retka. Oboleva 1:200 000 živorodjene dece. U metaboličkom putu konverzije metionina u cistein intermedijerni metabolit je homocistein. Ako nedostaje enzim cistationin-beta-sintetaza, homocistein se nagomilava usled nemogućnosti dalje metaboličke promene homocisteina u cistationin i cistein. Nagomilani homocistein se rekonvertuje u polaznu AK, metionin. Iz tih raloga u krvi je povišeni metionin, i homocistein u krvi i urinu. Neonatalnih i dojenačkih manifestacija bolesti uobičajeno nema. Na još uvek potpuno nerazjašnjen način akumulirani homocistein dovodi do ektopije optičkog sočiva, dugih i gracilnih ekstremiteta. Skeletne promene su arahnodaktilija, skolioza, pektus ekskavatum ili pektus karinatum, i genu valgum. Jedan broj dece je intelektualno subnormalan i izmenjenog ponašanja. Deca su pod rizikom arterijskih i venskih tromboza. Dijagnoza se postavlja odredjivanjem homocisteina u krvi. Analizom AK krvi se konstatuje hipermetioninemija. DNA analizama gena za cistationin-beta-sintetazu se odredjuje postojanje i vrsta mutacije gena za ovaj enzim. Sa terapijskog stanovišta postoje dve vrste homocistinurije. U prvom tipu ove urodjene greške metabolizma (50% obolele dece) primena vitamina B6 (100-1000 mg/24h) dovodi do podizanja nivoa aktivnosti enzima cistationin-beta-sintetaze. Drugi tip homocistinurije ne reaguje na piridoksin. Pored dijete sa malo cisteina i metionina, primena betaina i folata ima povoljan efekat. BOLEST URINA MIRISA JAVOROVOG SIRUPA (“MAPLE SYRUP URINE DISEASE”,MSUD) To je autosomno recesivna nasledna bolest koja je retka. Oboleva 1 : 250 000 živorodjene dece. U osnovi poremećaja je deficit enzima dekarboksilaze koja je odgovorna za ometenu razgradnju keto-analoga sledećih AK: leucina, izoleucina i valina. Zato se pomenute AK nagomilavaju u krvi i povišeno izlučuju urinom. Kliničke manifestacije se ispoljavaju u prvim sedmicama života. One su sledeće: slabo uzimanje obroka, povraćane, tahipneja, depresija CNS, hipotonija koja alternira sa hipertonijom, opistotonusom i konvulzijama. Urin karakteristično miriše na javorov sirup. Kliničke manifestacije MSUD su: hipoglikemija, metabolička acidoza sa velikim anjonskim zjapom porekla povišenih AK i “ketonskih tela” (beta-hidroksibutirata i acetoactetata). Povišene ketokiseline u urinu daju jako pozitinu reakciju mokraće na 2,4-dinitrofenilhidrazin. Dijagnoza se potvrdjuje povišenjem leucina,izoleucina i valina u krvi. Pregled urina pokazuje povišenje keto-derivata ovih AK.

90

U akutnoj krizi MSUD se primenjuje hemofiltracija. Primenjuju specijalne dijete se minimalnim kvantumom leucina, izoleucina i valina. Aktuelni pristup ovim bolestima je transplantacija jetre. URODJENI POREMEĆAJI UREA CIKLUSA (HIPERAMONIJEMIJE) Amonijak nastaje u toku katabolizma AK i razgradnjom ureje pod dejstvom bakterijskih enzima u kolonu. On je veoma toksičan za CNS. Proces detoksikacije NH3 se sastoji u njegovom pretvaranju u ureu u jetri. To se postiže serijom hemjskih reakcija koje se zovu urea ciklus i koju katališe pet enzima. Najčešći genetski uzrok hiper-NH3 je urodjeni nedostatak nekoga od enzima urea cilkusa. Susreće se u 1 : 30 000 živorodjene dece. Hiper-NH3 se ispoljavaju u neonatalnom periodu dramatično. Deca se radjaju normalna. Posle nekoliko dana dolazi do odbijanja obroka, povraćanja, tahipneje, letargije i docnije kome. Konvulzije su česte. Intrakranijalni pritisak je povišen. Tokom detinjstva i u adolescenciji poremećaj može periodično da se ispoljava povraćanjem, ataksijom, mentalnom konfuzijom, uznemirenošću, agresivnošću, nejasnim govorom i na kraju komom. Provokacioni činioci su interkurentne infekcije i obroci bogati u belančevinama. Još jedan oblik ispoljavanja hiper-NH3 je lagano nastupajuća psihomotorna retardacja sa encefalopratskim hiperamonijemijskim krizama. Dijagnoza se zasniva na povišenju NH3 u krvi. U novorodjenčadi on je preko 200 μmol/l (normalno < 35). Kada je u pitanju deficit ornitil-transkarbamil-transferaze, usled hiper-NH3 u krvi su povišeni alanin, glutaminska i asparaginska kiselina. U urinu je povišena i orotska kiselina. U diferencijalnoj dijagnozi treba de se uzmu obzir organske acidemije (propijonska, metilmalonska, izovalerijanska i druge), deficit ketotiolaze, tranzitorna hiperamonijemija novorodjene dece i drugi poremećaji.

91

NE SPOMINJE SE SHEMA U TEKSTU Shema 3. Razgradnja aromatičnih amino-kiselina

Shema 4. Shematski prikaz urea ciklusa

U akutnim slučajevima treba da se prekine peroralni unos i obezbedi odgovarajući unos vode, elektrolita i kalorija intravenskim putem. Dobar energetski izvor su intravenski lipidi. Kada stanje deteta dozvoli treba da se otpočne sa mlečnom isranom sa modernim formulama sa malo belančevima do 1.2gr%. Pospešuje se u urinarna eliminacija NH3 benzoatima i fenil-acetatom. U najtežim slučajevima primenjuje se hemofiltracija. Po izvlačenju deteta iz hiper-NH3 krize osnov lečenja predstavlja smanjenje unosa belančevina hranom. Krajnje izlečenje je transplantacija jetre. DEFICIT ORNITIL KARBAMILTRANSFERAZE Deficit ovoga enzima (OTC) urea ciklusa se nasledjuje drugačije od drugih enzimskih defekata i to X-hromozom vezano. Muška novorodjenčad sa OTC deficitom imaju ekspresiju bolesti od encefalopatije do kome. Većina ženske dece koja su heterozigoti je zdrava. Uprkos tome mali broj devojčica može da ima periodične krize povraćanja, letargije i konvulzije. One su blago mentalno zaostale. TRANZITORNA HIPERAMONIJEMIJA NOVORODJENČETA Prematurno rodjena deca sa niskom porodjanom težinom često imaju prolazno blago povišenje NH3 u krvi (40 – 50 μmol/l) bez ikakvih simptoma i posledica. U jednog broja prematurusa postoji teška prolazna hiper-NH3 u krvi do 4000 μmol/l. Ona dovodi do kome. Uzrok je nepoznat. Akivnost svih enzima urea ciklusa je normalna. Pravovremeno prepoznavanje i lečenje dovodi do potpunog oporavka bez neuroloških sekvela. Docnije ovo stanje se ne ponavlja. ORGANSKE ACIDEMIJE Urodjene greške metabolizma organskih kiselina su posledica metaboličkog bloka u katabolizmu AK. Ako do njega dodje posle odvajanja NH2 grupe od AK, specifična organska kiselina se akumulira u krvi u urinu. Lečenje je upavljeno na smanjenje unosa prekursornog substrata odgovarajuće organske kiseline i davanje kofaktora enzima, ukoliko on postoji. Prognoza zavisi od učestalosti i težine kriza ketoacidoze. U nekih od ovih metabiličkih bolesti transplantacija jetre predstavlja definitivno izlečenje. Dijanoza se postavlja odredjivanjem prisustva i vrste organskih kiselina u urinu, i AK u krvi. DNA genetskom analizom se postavlja dijagnoza vrste mutacije. PROPIJONSKA I METILMALONSKA ACIDEMIJA Ove dve urodjene geške metabolizma su prouzrokovane enzimskim defektima u seriji reakcija koje zovemo propijonskim putem. Ovi defekti dovode do ketoze i hiperglicinemije. Mogu da se identifikuju MS (“mass spectrometry”) pregledom krvi na samom rodjenju. Oba poremećaja se klinički ispolavaju na rodjenju sledećim kliničko-laboratorijskim poremećajima: tahipnejom, povraćanjem,

92

letargijom, komom, intermitentnom ketoacidozom, hiperamonijemijom, hipoglikemijom, hiperglicinemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Po korigovanju ovih poremećajima krize se obavezno ponavljaju i to u periodima kataboličkog stresa: febrilna stanja, akutni enterokolitis i druga. Ova deca nenapreduju i pokazuju usporen psihomotorni razvoj. U propijonskoj acidemiji deficit enzima propijonil-koenzim A karbokilaze blokira koverziju propijonil-CoA u metilmalonil-CoA. U metilmalonskoj acidemiji deficit enzima metilmalonil-CoA mutaze onemogućuje konverziju metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA. Ovaj autozomno recesivno nasledni metabolički poremećaj se leči velikim dozama hidrokobalamina (aktivni oblik vitamina B12). Propijonska acidemija i vitamin B12 refrakterni oblici metilmalonske acidemije se inicijalno leče obustavom unosa belančevima i u najtežim slučajevima hemofiltracijom. Kada se započne peroralni unos hrane daju se proteinski preparati sa malim količinama prekursora propionil-CoA (izoleucin, valin, metionin, treonin) i karnitin.Kako bakterije u debelom crevu stvaraju dosta propijonske kiselne neophodno je davanje oralnih antibiotika. U dece sa ovim metaboličkim greškama načinjene su prve uspešne transplantacije jetre koje su dovele do metaboličkog oporavka.

POREMEĆAJI METABOLIZMA LIPIDA Poremećaj metabolizma lipida obuhvata veći broj kliničkih entiteta u sklopu kojih se, po kliničkom značaju, izdvajaju dislipoproteinemije, defekt β-oksidacije masnih kiselina, glutarna acidurija tip II i deficit karnitina. DISLIPOPROTEINEMIJE Lipoproteini su kompleksna jedinjenja neophodna za transport lipida u organizmu. Sastoje se od hidrofobnog jezgra koje čine trigliceridi i estri holesterola i omotača koji u svom sastavu ima proteinske nosače (apoproteine), fosfolipide i slobodan holesterol. Prema elektroforetskim svojstvima, odnosno gustini, dele se na hilomikrone, prebetalipoproteine (lipoproteini vrlo male gustine, VLDL), betalipoproteine (lipoproteini male gustine, LDL) i alfalipoproteine (lipoproteini velike gustine, HDL). Na osnovu nivoa lipoproteina u serumu, dislipoproteinemije se dele na dve osnovne grupe: hipo i hiperlipoproteinemije. Ovi poremećaji, prema etiologiji, mogu biti primarni ili sekundarni. Primarni poremećaji su naslednog karaktera, dok su sekundarni posledica različitih oboljenja. Hipolipoproteinemije Primarne hipolipoproteinemije su relativno retka patološka stanja u čiji sastav ulaze abetalipoproteinemija, hipobetalipoprotei-

93

nemija, familijarni deficit alfa-lipoproteina (Tangierska bolest) i familijarni deficit lecitin-holesterol acil-transferaze (LCAT). Abetalipoproteinemija je redak autozomno recesivni poremećaj uzrokovan odsustvom specifičnog mikrozomalnog proteina u enterocitima i hepatocitima koji je odgovoran za intracelularni transfer lipida na apoprotein B (Apo B). Apo B-100 je strukturni protein VLDL i LDL koji nastaju u jetri, dok se Apo B-48 nalazi u hilomikronima i sintetiše u crevu. Kao posledica toga javlja se poremećaj transporta lipida kako iz creva, tako i iz jetre. Histološkim pregledom sluznice tankog creva dokazuje se obilje masnih kapljica u enterocitima. Uprkos odustvu sinteze hilomikrona, oko 50% unete masti se apsorbuje i, u spoju sa albuminima, transportuje portnim krvotokom. Abetalipoproteinemiju karakteriše steatoreja sa sekundarnom malnutricijom, kao i deficit liposolubilnih vitamina i esencijalnih masnih kiselina. Pregledom krvi nalazi se snižena vrednost holesterola (LDL frakcija) i triglicerida, dok je nivo HDL holesterola neizmenjen. Zbog odsustva antioksidativnog efekta vitamina E javlja se akantocitoza eritrocita, spinocerebelarna degeneracija sa ataksijom i pigmentna retinopatija. Otuda osnovu lečenja ove bolesti, odnosno prevencije i korekcije njenih komplikacija, čini odgovarajući unos vitamina E. Pored toga, terapija abetalipoproteinemije podrazumeva redukciju unosa masti na 5-20 gr dnevno, ali uz odgovarajući dodatak esencijalnih masnih kiselina i vitamina A, D i K, kao i kalorijsku kompenzaciju ugljenim hidratima. Hipobetalipoproteinemija je autozomno kodominantni poremećaj koji se javlja sa incidencom od 1:1000-2000. Osnovu genskog defekta čini poremećaj u sintezi Apo B. Klinička ekspresija bolesti kod homozigota je identična kao kod abetalipoproteinemije, dok je kod heterozigota ona blaga ili odsutna. Terapija je neophodna samo kod homozigota i slična je kao u abetalipoproteinemiji. Hilomikronska retenciona bolest (Andersonova bolest) je redak autozomno recesivni poremećaj uzrokovan nejasnim defektom u sintezi hilomikrona. Klinička slika i terapija su slične kao kod abetalipoproteinemije. Tangierska bolest je ekstremno redak autozomno kodominantan poremećaj koji u homozigotnom stanju karakteriše odsustvo HDL partikula u serumu, deponovanje holesterola u ćelije retikuloendotelnog sistema i rana ateroskleroza. Prepoznaje se po narandžasto prebojenim i uvećanim tonzilama, hepatosplenomegaliji i zamućenju korneje. Osnovu terapije čini maksimalna restrikcija masti, a posebno holesterola i zasićenih masnih kiselina. Deficit LCAT predstavlja ekstremno redak autozomno recesivni poremećaj praćen zamućenjem korneje, glomerulosklerozom, prevremenom perifernom aterosklerozom i hipohromnom anemijom. Biohemijski se karakteriše niskim nivoom serumskog HDL i Apo A, hipertrigliceridemijom i odnosom slobodnog i ukupnog holesterola većim od 0,7. Terapija je identična kao u Tangierskoj bolesti. Sekundarne hipolipoproteinemije se nalaze u hipertireozi, hepatičnoj insuficijenciji, kao i oboljenjima praćenim malapsorpcijom masti ili gladovanjem.

94

Hiperlipoproteinemije Primarne hiperlipoproteinemije se mogu klasifikovati u pet osnovnih tipova, od kojih su najčešće: familijarna hiperhilomikronemija (tip I), familijarna hiperholesterolemija (tip IIa) i familijarna kombinovana hiperlipidemija (tip IIb). Familijarna hiperhilomikronemija je izuzetno redak autozomno recesivan poremećaj uzrokovan odsustvom ili defektom lipoproteinske lipaze ili deficitom njenog kofaktora Apo CII. Ispoljava se ekstremno visokom postprandijalnom hipertrigliceridemijom (35115 mmol/l), kao i hiperholesterolemijom. Najčešće se otkriva nalazom hiloznog seruma pri rutinskoj analizi krvi ili lipemije retine tokom pregleda očnog dna. Pored toga, poremećaj karakterišu ksantomi, hepatosplenomegalija i ataci pankreatitisa. Rizik od ateroskleroze je manji nego u drugim oblicima familijarne hipeholesterolemije. Terapija se zasniva na maksimalnoj restrikciji masti uz optimalni dodatak esencijalnih masnih kiselina i liposolubilnih vitamina. Dozvoljen dnevni unos masti za decu unutar prvih godina iznosi 5-10 gr, a u kasnijem uzrastu 15-30 gr. Energetske potrebe se primarno pokrivaju ugljenim hidratima. U atacima pankretatitisa, pored maksimalne restrikcije masti (1,05 Obuhvat članka jedne ruke palcem i petim prstom druge Skolioza >20O ili prisustvo spondilolisteze Smanjena ekstenzija laktova (30 ćelija/mm³), biohemijski (sa hipoglikorahijom < 50% glikemije, proteinorahijom > 90 mg% kod ročnog i > 170 mg% za prevremeno rodjeno dete) i bakteriološki (izolacija uzročnika). Ostale laboratorijske analize kao kod sepse. Diferencijalno dijagnostički treba isključiti intrakranijalnu hemoragiju, metaboličke poremećaje (hipoglikemija, hipokalcijemija, hiperamonijemija),virusni meningoencefalitis. Lečenje započeti ampicilinom i cefalosporinom III generacije (aminoglikozidi veoma slabo prolaze kroz hematoencefalnu barijeru), pri čemu treba voditi računa da koncentracija antibiotika u likvoru je 40% koncentracije u krvi. Tretman sprovoditi kao pri lečenju sepse.

171

SVJETLANA MAGLAJLIĆ

Komplikacije su ventrikulitis (kad je indikovana aplikacija antibiotika intraventrikularno) i apsces mozga. Sekvele (teškoće u govoru, gluvoća, slepilo, motorni poremećaji, mentalna retardacija, epilepsija, hidrocefalus) se utvrdjuju kod 1/3-1/2 obolele novorodjenčadi. Smrtnost je 25%. MILOŠ JEŠIĆ

Slika 20. NEK sa izraženom intestinalnom pneumatozom

SVJETLANA MAGLAJLIĆ

NEKROTIČNI ENTEROKOLITIS Nekrotični enterokolitis (NEK) je najčešće urgentno stanje vezano za gastrointestinalni trakt novorođenčeta i predstavlja sindrom oštećenja creva sa poremećajem crevne pasaže. Učestalost se kreće od 13 na 1000 živorođene novorođenčadi. Najznačajniji faktor udružen sa m NEK je prevremeno rođenje, odnosno nezrelost gastrointestinalnog trakta. Početak enteralne ishrane se povezuje sa preko 90% slučajeva NEK. Od značaja su i ishemija creva, kao i crevna flora koja je drugačija nego kod zdrave novorođenčadi. Češća je pojava NEK kod ishrane mlečnom formulom nego kod ishrane majčinim mlekom. Klinički znaci: abdominalna distenzija, odbijanje mleka, povraćanje, okultna krv u stolici ili vidljivo rektalno krvarenje, a ponekad dijareja. Dalji tok kod nelečenih pacijenata karakteriše izrazita abdominalna distenzija, povraćanje zelenog sadržaja (žuč), ascites, letargija, temperaturna nestabilnost, epizode apnee i bradikardije, a može se javiti i diseminovana intravaskularna koagulacija sa šoknim stanjem. Laboratorijski i RTG znaci: Broj leukocita je češće snižen nego povišen. Mogu se očekivati trombocitopenija, poremećaji koagulacije, matabolička acidoza, poremećaj koncentracije elektrolita u krvi, hipo- ili hiperglikemija. Radiografija abdomena je ključna za dijagnozu. Prisutni su znaci intestinalne opstrukcije (hidroaerične senke) i zadebljanje zida creva. Intestinalna pneumatoza je patognomonična i predstavlja manje kolekcije gasa u zidu creva što daje izgled raslojavanja zida. Ponekad se viđa gasna kolekcija u sistemu vene porte, a nakon perforacije creva pneumoperitoneum (Slika 20.). Diferencijalna dijagnoza: sepsa, ileus i volvulus kod kojih se može javiti abdominalna distenzija. Odsustvo intestinalne pneumatoze ne isključuje nekrotični enterokolitis, kao što prisustvo ne znači da se sigurno radi o ovoj dijagnozi (Hirschsprung enterokolitis i gastroenteritis). Terapija: prekid enteralne ishrane, nazogastrična sukcija, korekcija acido-baznog i vodeno elektrolitnog disbalansa, totalna parenteralna ishrana i antibiotici širokog spektra. Hirurška intervencija je neophodna kod perforacije creva, dok u ostalim situacijama nije lako doneti odluku. Brzo pogoršanje fizikalnog nalaza, progresija crevne pneumatoze ili crevna opstrukcija najčešće doprinose odluci hirurga za operaciju.

KONGENITALNE INFEKCIJE Kongenitalne infekcije nastaju tokom gestacije, transplacentalno. Najčešći uzročnici su: toksoplazma (T), rubela (R), citomegalovirus (CMV), herpes simplex virus 1 i 2 (HSV) koje označava akronim TORCH. Osim toga, u etiologiji treba pomenuti sifilis, parvovirus, varicella – zoster, HIV, virus hepatitisa B, gonokok, klamidije i bacil tuberkuloze. Kliničke manifestacije ovih infekcija su veoma slične: intrauterusna restrikcija rasta (IUGR), neimuni hidrops,

172

anemija, trombocitopenija, žutica, hepatosplenomegalija, horioretinitis i kongenitalne malformacije. Evaluacija novorođenčeta sa kongenitalnom infekcijom uključuje: izolaciju uzročnika (rubela,CMV, HSV, gonokok, bacil tuberkuloze), identifikaciju antigena (HBV, C.trachomatis), identifikaciju DNK metodom PCR i identifikaciju specifičnih antitela koje produkuje plod (IgM ili porast titra IgG za tokoplazmu, sifilis, parvovirus i HIV). Tretman ne postoji uvek, nije specifičan, ni efikasan. TOKSOPLAZMOZA Vertikalna transmisija toksoplazme sa majke na plod se dešava posle akutne bolesti trudnice, izuzetno reaktivacijom bolesti kod trudnica. Transmisija sa majke na plod je u direktnoj korelaciji sa placentnim krvotokom, tj veća je sa rastom trudnoće i oko termina porođaja transplacentalni transfer je oko 90%. Težina bolesti kod novorođenčeta takođe je u korelaciji sa gestacijom. Obično je na rođenju bolest asimptomatska, ali specifičan oftalmološki i neurološki pregled mogu otkriti abnormalnosti. Klasičan trijas: hidrocefalus, horioretinitis i intracerebralne (difuzne kortikalne) kalcifikacije, sugeriše dijagnozu. Obolelo novorođenče je malo za gestacionu starost, rano razvija žuticu, ima hepatosplenomegaliju, trombocitopeniju i generalizovni makulopapulozni raš, a veoma često se javljaju konvulzije. Dugoročna prognoza je loša, dominiraju psihomotorni poremećaji. Dijagnoza se postavlja nalazom specifičnih IgM antitela, kao i četvorostrukim porastom specifičnih IgG antitela. Tretman (asimptomatske i simptomatske bolesti) uključuje pirimetamin i sulfadiazin, po prihvaćenoj šemi, u trajanju od 12 meseci. CITOMEGALOVIRUS Citomegalovirus (CMV) je najčešća kongenitalna infekcija (0,5-1% živorođenih) koja dovodi do senzoneuralne gluvoće, mentalne retardacije, oboljenja retine i cerebralne paralize. Ukoliko je majka obolela tokom trudnoće vertikalna transmisija se zapaža u 35%, a rizik za transmisiju na plod ne zavisi od starosti trudnoće i moguć je tokom primarne infekcije, reaktivacije i reinfekcije novom vrstom CMV. Samo 10% novorođenčadi sa kongenitalnom CMV infekcijom pokazuje znake bolesti na rođenju sa intrauterusnim zastojem u rastu, mikrocefalijom, trombocitopenijom, hepatosplenomegalijom i hepatitisom. U CNS se razvijaju periventrikularne intrakranijalne kalcifikacije , na očima horioretinitis, a kanije se zapažaju senzoneuralna gluvoći i mentala retardacija. Na koži se kao odraz dermalne eritropoeze mogu videti «bluberry muffin». (Slika 21. A.,B.,C.).

173

Slika 21. a. NKongenitalna toksoplazmoza-dufuzne cerebralne kacifikacije. b. Kongenitalna CMV – periventrikulerne kacifikacije c. Bluberry – muffin promene na koži

Kongenitalna CMV infekcija se dokazuje prisustvom virusa u urinu i pljuvački (klasičnom metodom kulture virusa ili PCR). Otkrivanje virusa u prve tri nedelje života ukazuje da se radi o kongnitalnoj infekciji. U tretmanu se primenjuje ganciklovir. HERPES SIMPLEKS VIRUS (HSV) Oko 70-85% neonatalne herpes simpleks infekcije je izazvano HSV2 virusom(genitalni herpes). Incidencija je 1:3000-20000 živorodjenih. Najčešće infekcija novorođenčeta nastaje neposredno pred (ascendentna infekcija) ili tokom prolaska kroz porođajni kanal. Rizik za nastanak infekcije novorođenčadi majki sa primarnim genitalnim hepesom, je 33-50%, a sa reaktiviranom infekcijom je do 5%. Skoro polovina (40%) inficirane novorođenčadi je rodjeno pre termina. Najčešće se znaci bolesti javljaju izmedju 5. i 10.dana života (mada mogu tokom celog neonatalnog perioda), kao: 1/ diseminovani oblik (zahvata većinu organiskih sistema, liči na sepsu, posebno se ispoljavaju znaci oštećenja jetre, a promene na koži se javljaju u kasnijoj fazi bolesti); 2/ meningoencefalitis (dominira poremećaj svesti, visoka febrilnost i uporne konvulzije) i 3/ lokalizovana infekcija kože, očiju i usta. Dijagnoza se postavlja izolacijom virusa iz nazofaringsa, očiju, urina, krvi, likvora, stolice i promena na koži, kao i dokazivanjem virusnog genoma PCR metodom. (ukoliko je virus potvrdjen obradom ovog materijala prvih 48 h života infekcija je nastala tokom radjanja). Terapija izbora je aciklovir parenteralno. Najbolju prognozu ima lokalizovani oblik bolesti ograničen na kožu, oči i sluznicu usne duplje. VARICELA – ZOSTER VIRUS Incidenca kongenitalne infekcije ploda majki koje su obolele od varicele u prvih 20 nedelja trudnoće je 2%. Varicela embriopatija se manifestuje ožiljcima po koži i atrofijom donjih ekstremiteta, ali se može ispoljiti i oštećenjem CNS (mikrocefalija, hidrocefalija) i očiju (katarakta i horioretinitis). Infekcija ploda može biti fatalna (20-30%) ukoliko je majka obolela u periodu 5 dana pre i 2 dana nakon porođaja i ispoljava se teškim promenama po koži, hepatitisom i pneumonijom. Infekcija novorođenčeta varicelom je lakša ukoliko je majka obolela ranije od 5 dana pre porođaja, zbog transplacentalnog prelaska varicela specifičnih IgG antitela. Virus varicela-zoster se može izolovati iz promena na koži (prvih 3-4 dana od erupcije), retko iz drugih sekreta (npr. rerspiratornog trakta), a bolje se potvrđuje PCR u telesnim tečnostima ili tkivima. Značajan porast specifičnih IgG antitela, takodje potvrđuje dijagnozu. RUBELA Sa uvodjenjem vakcinacije, rubela je postala retko oboljenje. Stečena in utero, u ranoj gestaciji dovodi do teških posledica po plod. Ukoliko je infekcija nastala u prve 4 nedelje trudnoće kongenitalani defekti se uočavaju u 85% slučajeva, a spontani pobačaji i mrtvorodjenost u 40%. Ukoliko infek-

174

cija nastane do 16 nedelje kongenitalne anomalije se utvrdjuju u 35%, a bolest se ne javlja ukoliko infekcija nastane posle 4 meseca trudnoće. Najkarakterističnije anomalije kongenitalne rubele su na očima (katarakta, retinopatija, glaukom), srcu (ductus arteriosus persistens, stenoza a.pulmonalis), ušima (senzoneuralna gluvoća) i CNS (meningoencefalitis, mentalna retardacija, bihejvioralni poremećaji). Uz ovo novorodjenčad mogu biti SGA, sa hepatosplenomegalijom, ranom pojavom žutice, trombocitopenijom, radiološki utvrdjenim promenama na kostima i purpurnim promenama u koži kao posledici dermalne eritropoeze («bluberry muffin»). Otkrivanje specifičnih rubela IgM antitela ukazuje na skorašnju infekciju, a kasnije praćenje specifičnih rubela IgG antitela potvrdjuje ranije utvrdjenu infekciju. Virus rubele se može izolovati tokom prve godine života iz krvi, urina, stolice, respiratornih sekreta. Specifičan tretman ne postoji. KONGENITALNI SIFILIS Najčešće je posledica transplacentalne infekcije ploda, mada je moguća kontaktna infekcija tokom radjanja. Infekcija je češća u drugoj polovini trudnoće, zbog duže izloženosti ploda infekciji. Intrauterusna infekcija može dovesti do mrtvorodjenosti, fetalnog hidropsa ili prevremenog rodjenja. Klinički znaci kongenitalne infekcije variraju, obično se ispoljavaju u prvih 5 nedelja života i uključuju: hepatosplenomegaliju, čujno disanje kroz nos, limfadenopatiju, mukokutane lezije, osteohondritis, raš, hemoliznu anemiju i trombocitopeniju. Ukoliko nisu lečena po rodjenju, obično posle 2. godine se javljaju kasni znaci oštećenja CNS, kostiju, zglobova, zuba, očiju i kože. Nekad se znaci bolesti jave mnogo godina kasnije (intersticijelni keratitis, gluvoća zbog oštećenja VIII kranijalnog nerva, Hutchinson-ovi zubi, sedlast nos, ragade oko usta i dr.). Sva novorodjenčad seropozitivnih majki na sifilis moraju biti ispitana kvantitativnim netreponemalnim testovima. Novorodjenče je inficirano ukoliko je titar netreponalnog testa 4x viši nego kod majke i ukoliko ispoljava znake bolesti, te im je neophodno pregledati likvor (citološki, biohemijski i netreponemalnim testovima). Terapija izbora je penicilin (10-14 dana) HUMANI PARVOVIRUS B19 Infekcija ovim virusom se najčešće karakteriše kao erythema infectiosum (umereni sistemski znaci «gripa», nekad se pojavom raša na licu), a 30-60% odraslih je seropozitivno na ovaj virus. Parvovirus B19 oštećuje prekursore eritropoeze, inhibišući njihov rast i sazrevanje, dovodeći do apoptoze sa posledičnom anemijom. Nekad postoji i umerena granulocitopenija i trombocitopenija. Inficiran plod je ugrožen anemijom te nastaje hidrops, a dokazano je da inflamacija miokarda subendokardna fibroelastoza, doprinose nastanku hidropsa. Dijagnoza se postavlja serološki, prisustvom specifičnih IgM antitela (dokazuju da je infekcija nastala 2-4 meseca ranije). Inficiran plod se leči intrauterinim transfuzijama eritrocita, a kod novorodjenčeta se sprovode suportivne mere lečenja hidropsa i anemije.

NEONATALNI POREMEĆAJI KOAGULACIJE Poremećaji koagulacije su češći kod novorođenčeta nego kod pedijatrijskih pacijenata kasnijeg uzrasta. Faktori koagulacije ne

175

MILOŠ JEŠIĆ

Prevencija HBN je obavezna kod svakog novorođenčeta i podrazumeva davanje 1 mg vitamina K1 intramuskularno (0,5 mg za prevremeno rođeno dete).

prolaze placentnu barijeru, tako da su kod novorođenčadi relativno niske koncentracije vitamin K zavisnih faktora koagulacije (II, VII, IX i X). Kontaktni faktori XI i XII, prekalikrein i kininogen su takođe nižih koncentracija nego kod odraslih. Koncentracija fibrinogena, faktora V, VIII i XIII, kao i broj trombocita su u okvirima normalnih referentnih vrednosti za odrasle. Kod novorođenčeta, dakle, postoji prolazni, relativni nedostatak vitamin K zavisnih faktora i kontaktnih faktora, što se laboratorijski potvrđuje produženim protrombinskim – PT i parcijalnim tromboplastinskim vremenom-PTT. Razlozi koji dovode do sniženja vitamin K zavisnih faktora su prirodna ishrana (majčino mleko je siromašno vitaminom K), lekovi koje uzima majka (varfarin, izonijazid, rifampicin, fenobarbiton, fenitoin), bolesti novorođenčeta manifestovane malapsorpcijom (cistična fibroza, bilijarna atrezija, hepatitis), kao i primena antibiotika kod novorođenčeta (supresivno dejstvo na bakterije koje proizvode vitamin K). Hemoragijska bolest novorođenčeta (HBN) se javlja usled izrazitog sniženja vitamin K zavisnih faktora koagulacije. Ukoliko se javi u prva dva dana života naziva se rana HBN. Ako se javi od 3.-7. dana, naziva se klasična HBN, a od 4.-8. nedelje kasna HBN . Najčešća mesta krvarenja kod klasične forme su: pupčani patrljak, koža, sluznice, i digestivni trakt, dok i kod 70% dece sa kasnim oblikom HBN dolazi do intrakranijalnog krvarenja. Tepija HBN podrazumeva primenu sveže smrznute plazme i vitamina K, a u slučaju bolesti jetre deteta ili primene lekova kod majke (vidi gore), doza vitamina K se može povećati. DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA HEMORAGISJKOG SINDROMA KOD NOVOROĐENČETA Diferencijalna dijagnoza hemoragijskg sindroma kod novorođenčeta delimično zavisi od kliničkih okolnosti. Ako je opšte stanje novorođenčeta izmenjeno u težem stepenu, u obzir dolaze DIK i insuficijencija jetre. U odsustvu znakova teže izmene opšteg stanja, može se sumnjati na urođena oboljenja (nedostatak faktora koagulacije ili poremećaje broja i/ili funkcije trombocita). Razlozi pojave DIK kod novorođenčeta su: asfiksija, hipotenzija, infekcije, nekrotični enterokolitis, kavernozni hemangiom, hipotermija, neoplazma ili bolest jetre. Terapija DIK-a je problematična, jer stalno treba procenjivati da li preovlađuje krvarenje kada se vrđi supstitucija (SSP, supstitucija faktora koagulacije, transfuzija trombocita) ili dominira ju tromboze kada treba razmotriti antikoagulantnu terapiju(heparin). Krvarenje kao poremećaj koagulacije kod novorođenčeta bez znakova bolesti ukazuje na urođeni nedostatak faktora koagulacije. Najčešća je hemofilija (A-faktor VIII i B-faktor IX), a krvarenja su česta na koži, sluznicama ili muskularna kod traume ili ako pacijent “greškom“ dobije intramuskularnu. injekciju. Krvarenje u unutrašnje organe (mozak, jetra, slezina) ispoljava se specifičnom simptomatologijom.

176

Trombocitopenija kod bolesnog novorođenčeta može biti posledica zarobljavanja-trošenja trombocita u velikom hemangiomu (Kasabach-Merritt sindrom) ili tokom infekcije, nekrotičnog enterokolitisa, perinatalne asfiksije, endokarditisa, organske acidemije ili perzistentne plućne hipertenzije. Trombocitopenija kod novorođenčeta koje izgleda zdravo može da se javi u sklopu Fanconi anemije, aplazija radijusa-trombocitopenija sindroma ili Wikott-Aldrich sindroma. Različiti lekovi koje majka uzima mogu izazvati sniženje broja trombocita (sulfonamidi, tiazidi, kinin). Najčešći razlozi trombocitopenije kod novorođenčeta koje deluje zdravo su izoimuna (aloimuna) i autoimuna trombocitopenija (v. Trombocitopenija u pohlavkju Hematologija). Laboratorijsko ispitivanje kod novorođenčeta koje krvari podrazumeva: krvnu sliku sa brojem trombocita, mikroskopski pregled razmaza krvi, kao i određivanje PT i PTT. Trombocitopenija kod naizgled zdravog novorođenčeta upućuje na imunološki razlog. Na DIK ukazuje značajno produženje PT i PTT, trombocitopenija, a u krvnom razmazu se viđaju fragmentisani eritrociti (mikroangiopatska hemolitička anemija). LITERATURA: 1. Lissauer T. Physical examination of the newborn In: Fanaroff AA, Martin RJ.Eds. Neonatal-Perinatal Medicine, Diseases of the Fetus and Infant, 8th ed. Mosby, Philadelphia, 2006. 513-521. 2. Mc Donald MG, Seshia MMK, Mullet MD eds. Avery's Neonatology Patophysiology & Management of the Newborn, 6th ed. Lippincot Williams & Wilkins; 2005. 3. Stoll BJ. The Newborn infant. In: Kliegman RM, Berhman RE, Jenson HB, Stanton BF. Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed. Saunders, 2008.

177

178

VIII POGLAVLJE IMUNOLOGIJA

Osnovna uloga imunog sistema je uspešna odbrana organizma od infekcija. Aktivacija imunih odbrambenih mehanizama posle prodora patogenih mikroba se odigrava brzo sa sledstvenim uklanjanjem patogenih uzročnika. Komponente imunog sistema čine prirodne barijere, sistem nespecifične imunosti i specifične imunosti. Prirodne barijere su koža i sluznice respiratornog, urogenitalnog ili digestivnog sistema. Anatomski defekti (npr. rascep mekog nepca, dermalni sinus, defekti dure) koji narušavaju integritet kože ili sluznica mogu biti ulazna mesta za infekcije. Za razliku od urođenih poremećaja imuniteta kod anatomskih defekata lokalizacija infekcije je uvek ista (npr. recidivni meningitis kod defekta dure; otitis kod rascepa nepca). Nespecifična imunost se zasniva na funkciji serumskih proteina i fagocitnih ćelija. Aktivacijom sistema komplementa olakšana je fagocitoza i liza mikroba nezavisno od funkcije antitela. Drugi grupa solubilnih faktora su reaktanti akutne faze zapaljenja (Creaktivni protein, manoza-vezujući lektin) koji aktiviraju komplement i indukuju produkciju inflamatornih citokina i hemokina u ranoj fazi zapaljenjske reakcije. Fagocitne ćelije (neutrofili, monociti, tkivni makrofazi) su sposobne da fagocituju i prerade strane antigene i mikrobe. Neutrofili su važni u odbrani od piogenih uzročnika i gljivica, a makrofagi u odbrani od mikroba koji preživljavaju intracelularno kao što su Mycobacteriacae, Salmonella ili Lysteria monocytogenes. Aktivacija monocitno-makrofagnog sistema zavisi od funkcije TLR (engl. Tolllike) receptora koji prepoznaju specifične molekularne motive patogenih uzročnika (engl. pathogen-associated microbial pattern, skr.PAMP). Ove motivi su svojstveni isključivo za mikroorganizme,

179

Sistem nespecifične imunosti se aktivira brzo (u prvim minutima i satima posle prodora uzročnika) i ima značajnu ulogu u ranoj odbrani od infekcija, i aktivaciji specifičnog imunog sistema putem prezentacije obrađenih antigena od strane specijalizovanih antigen-prezentujućih ćelija T limfocitima (dendritične ćelije). Ćelije monocitno-makrofagnog sistema produkuju citokine (npr. IL-12, interferon-gama) koji su značajan rani stimulus aktivacije T limfocita.

Deset znakova od značaja za dijagnozu primarnih imunodeficijencija: - ≥ 6 epizoda akutnog otitisa medija (AOM) u 12 meseci - ≥ 2 epizode pneumonije u 12 meseci - ≥ 2 epizode sinuzitisa (maksilarni sinuzitis kod adolescenata) - pozitivna porodična anamneza - infekcije oportunističkim uzročnicima ili uzročnicima niske virulencije - nenapredovanje u telesnoj masi - recidivne infekcije bez oporavka ≥ 2 meseca („dete je stalno bolesno“) - povećana potreba za primenom intravenskih antibiotika - apscesi kože, potkožnog tkiva ili parenhimskih organa - teške ili neuobičajene reakcije posle standardnih imunizacija

bilo da su komponente njihovog ćelijskog zida (bakterijski lipopolisaharid, teiholična kiselina, manozni oligosaharidi gljivica), bilo virusna DNK ili RNK. Specifična imunost (adaptivni imunitet) podrazumeva specifičnost za antigen i nastanak imune memorije, proliferacijom i sazrevanjem antigen-specifičnih klonova T i B limfocita. T limfociti imaju značajnu ulogu u odbrani od virusa, gljivica i intraacelularnih bakterija. B limfociti sekretuju imunoglobuline. Antitela obezbeđuju odbranu putem direktne neutralizacije, opsonizacije mikroba i efikasnije fagocitoze, ili putem aktivacije sistema komplementa. Citotoksični odgovor zavisan od antitela podrazumeva aktivaciju ćelija „prirodnih ubica” (engl. natural killer; NK-ćelije) i lizu virusima inficiranih ćelija. T limfociti sazrevaju u timusu. migriraju u timus-zavisne zone sekundarnih limfnih organa. T pomoćnički limfociti (Th) imaju značajnu ulogu u aktivaciji makrofaga čime se ostvaruje efikasnije ubijanje već fagocitovanih mikroba. Th limfociti imaju i značajnu ulogu u antitelnom odgovoru na timus-zavisne antigene i nastanku klonova memorijskih B limfocita. S druge strane, T citotoksični limfociti (Tc) su sposobni da putem svojih efektornih molekula (npr. perforin) liziraju virusom inficirane ćelije ili maligne ćelije. B limfociti sazrevaju u kostnoj srži. Prva faza razvoja B limfocita je antigen-nezavisna, tokom koje B limfociti ispoljavaju svoj specifični receptorski kompleks (membranski Ig). Druga faza je antigen-zavisna. Posle antigene stimulacije B limfocita u sekundarnim limfoidnim organima (limfni čvor, slezina) nastupa aktivacija i klonska ekspanzija B limfocita. U sekudarnom imunom odgovoru dejstvom dva posebna molekulska mehanizma na nivou varijabilnih regiona imunoglobulinskih gena („prekopčavanje“ imunoglobulinskih gena; engl. class switch recombination i somatska hipermutacija) povećava se afinitet, odnosno specifičnost antitela za antigen.

PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE Primarne imunodeficijencije (PID) su grupa od više od 120 definisanih naslednih oboljenja koja nastaju usled mutacija različitih gena čija je funkcija od značaja za pravilno funkcionisanje imunog sistema. Osnovno obeležje PID su učestale, recidivne ili neuobičajene infekcije, najčešće tokom prvih meseci ili godina života. Sekundarne ili stečene imunodeficijencije u detinjstvu nastaju najčešće kao posledica malnutricije, prematuriteta, primene imunosupresivnih lekova (citostatici, imunosupresivi, antiepileptici), posle traume ili opekotina, ili infekcije virusom HIV. Učestalost PID se procenjuje od 1: 5000 do 1: 10000 u opštoj populaciji. Osnovna podela PID obuhvata poremećaje osnovnih komponenti imunog sistema, B limfocita, T ili B limfocita, fagocita ili sistema komplementa. Za dijagnozu PID je značajna lična anamneza o ponavljanim, čestim infekcijama ili infekcijama uzočnicima niske virulencije (oportunistički uzročnici). Takođe, porodična anamneza o obolelim bliskim srodnicima u istoj ili prethodnim generacijama je

180

značajna za dijagnozu. Klinički pregled kod bolesnika sa sumnjom na PID ponekad ukazuje na sekvele prethodnih infekcija kao što su hronični rinitis ili sinuzitis, zatim ožiljke na bubnoj opni ili gubitak sluha usled recidiva otitisa. Kod bolesnika sa neprepoznatom PID, ponavljane epizode pneumonija često imaju za posledicu nastanak bronhiektazija. Razvoj batićastih prstiju, hipoksemije i cijanoze centralnog tipa je kasni znak uznapredovale hronične plućne bolesti. Perzistentna oralna kandidijaza (soor) je znak poremećaja ćelijskog imuniteta, ali je kod sumnje na PID uvek neophodno isključiti HIV infekciju. Limfno tkivo, tonzile i limfni čvorovi nisu razvijeni kod bolesnika sa agamaglobulinemijom. Nasuprot tome, kod bolesnika sa fagocitnim poremećajima ili kombinovanim PID može se uočiti supurativni limfadenitis ili limfadenopatija. Kožne promene kao što su telangiektazije, vitiligo ili „ekcemu sličan” dermatitis su odlika pojedinih PID. ĆELIJSKE I KOMBINOVANE IMUNODEFICIJENCIJE Teška kombinovana imunodeficijencija Teška kombinovana imunodeficijencija (engl. severe combined immunodeficiency; skr. SCID) je grupa retkih, monogenskih oboljenja sa poremećajem diferencijacije i funkcije T limfocita. Učestalost se procenjuje na 1: 30-100000 živorođene dece. SCID nastaje usled mutacija više različitih gena čiji proteinski produkti imaju značajnu funkciju u sazrevanju T limfocita u timusu i ponekad B limfocita u kostnoj srži (Tabela 1). SCID imunološki fenotip

T B limfociti limfociti

Tabela 1. Imunološke i genetske odlike teške kombinovane imunodeficijencije

Pridružene odlike

Mutacije gena

Nasleđivanje

T-B+ a. deficit γ-lanca IL-2R b. deficijencija Jak 3 c. deficijencija IL-7R A

↓ ↓ ↓

N/↑ N/↑ N/↑

NK ćelije ↓ NK ćelije ↓ NK ćelije N

γ-lanac IL-2R JAK-3 IL7RA

X-recesivno AR AR

T-Ba. deficijencija RAG 1/2 b. deficijencija Artemis-a c. deficijencija DNK-ligaze d. deficicijencija Cernunnos-a

↓ ↓ ↓ ↓

↓ ↓ ↓ ↓

radiosenzitivnost* radiosenzitivnost radiosenzitivnost

RAG-1,RAG- 2 Artemis DNK-ligaza IV Cernunnos

AR AR AR AR

RAG1, RAG2 Artemis

AR AR

ADA

AR

T+BOmennov sindrom

T-B-NKDeficit adenozin deaminaze (ADA) Retikularna disgeneza

N/↑

eritrodermija, eozinofilija, ↓, retko N organomegalija, limfadenopatija, ↑ serumski IgE

↓

↓

↓

↓

181

progresivna limfopenija

neutropenija, Adenilat-ciklaza 2; trombocitopeninepoznato ja, gluvoća

AR

Ako se postavi sumnja na SCID imunizacija protiv tuberkuloze (Bacillus Calmette-Guérin -BCG vakcinom) i drugim atenuisanim, virusnim vakcinama (polio, morbili) je apsolutno kontraindikovana. Diseminovana BCG infekcija posle imunizacije je letalna komplikacija BCG vakcine. Imunizacija oralnom, atenuisanom polio vakcinom (Sabin) je kontraindikovana, a njena primena može dovesti do vakcinalnog poliomijelitisa. Primena inaktivisanih vakcina (npr. antihemofilusna, Di-Te-Per) kod PID sa potpunim odsustvom T i/ili B imunog odgovora nema značaja zato što izostaje produkcija specifičnih antitela. Imunizacija se sprovodi posle uspešne TMĆH i rekonstitucije imunog sistema.

Slika 1. Nenapredovanje u telesnoj masi kod odojčeta sa SCID

Najčešći oblik SCID nasleđuje se X-recesivno i nastaje usled mutacija gena koji kodira gama-lanac receptora (IL2RG) interleukina-2 (IL-2), citokina sa pleotropnom ulogom u imunom sistemu. Gama-lanac IL-2 receptora je zajednički i za druge citokinske receptore kao što su IL-7R, IL-13R i IL-15R. Odsustvo ekspresije IL-2 receptora na timocitima dovodi do prekida u sazrevanju T limfocita, a odsustvo IL-15 R do prekida u sazrevanju NK ćelija (ćelije “prirodne ubice”). Učestalost X-vezanog oblika SCID se procenjuje na oko 40% svih bolesnika. Drugi oblici SCID nasleđuju se autosomno-recesivno (Tabela 1). Značajna grupa bolesnika (20% svih bolesnika) ima fenotip T-B- uz normalan broj NK ćelija. U ovoj grupi bolesnika najčešći uzrok su mutacije RAG1 ili RAG2 gena (geni rekombinacije T ćelijskog receptora i imunoglobulinskih gena) koje dovode do prekida diferencijacije T i B limfocita. Odojčad ispoljavaju kliničku

sliku različitih bakterijskih, virusnih, gljivičnih ili oportunističkih infekcija u prvim mesecima života. Perzistentna oralna kandidijaza (soor), Pneumocystis jiroveci pneumonija (PJP), BCG infekcija ili hronična dijareja sa nenapredovanjem su karakteristične. Respiratorni sincicijalni virus, virusi parainfluence I-III, adenovirusi izazivaju perzistentni bronhiolitis ili pneumoniju. Nenapredovanje u telesnoj masi sa razvojem pothranjenosti posledica je negativne energetske ravnoteže usled nedovoljnog kalorijskog unosa i hiperkatabolizma usled hroničnih infekcija gastrointestinalnog trakta rotavirusom, adenovirusima ili enterovirusima (Slika 1). Omennov sindrom je varijanta SCID sa pojavom seboroičnog dermatitisa ili eritrodermije, hepatosplenomegalije, limfadenopatije i povišenih vrednosti cirkulišućih T limfocita (Slika 2). Uzrok Omennovog sindroma su hipomorfne mutacije RAG1/2 gena, ili retko drugih gena, koje dozvoljavaju delimičnan razvoj i oligoklonsku proliferaciju T autoreaktivnih limfocita koji infiltrišu creva, kožu, limfne žlezde ili parenhimatozne organe. Dijagnoza se postavlja na osnovu nalaza sniženih vrednosti T limfocita u perifernoj krvi, odnosno limfopenije (osim kod bolesnika sa OS), uz prethodno isključenje kongenitalnih infekcija (CMV, rubeola) i infekcije virusom HIV. Uzastopni nalaz limfopenije apsolutni broj limfocita < 2,5003,000/mm3) sa prisustvom ponavljanih infekcija predstavlja indikaciju za ispitivanje. Serumske koncentracije imunoglobulina su značajno snižene, ali serumski IgG može biti normalnih vrednosti u prvim mesecima života (pasivni transfer IgG poreklom od majke kroz placentu). Serumske koncentracije IgM i IgA su uvek značajno snižene ili nemerljive. Nasuprot tome, kod kongenitalnih infekcija koje mogu podsećati na SCID, serumski IgM je često povišenih vrednosti.

182

Analizom fenotipa limfocita periferne krvi metodom protočne (flow)-citometrije dokazuje se prekid u sazrevanju određene ćelijske linije što omogućuje imunološku klasifikaciju (Tabela1). Proliferativni odgovor limfocita na stimulaciju mitogenima je značajan test koji ukazuje na sposobnost limfocita da proliferišu posle in vitro stimulacije mitogenima (fitohemaglutinin, konkavalin-A) ili specifičnim antigenima (tuberkulin, kandidin). Karakteristika SCID je potpuno odsustvo odgovora na mitogene ili antigene.

Uvođenje transplantacije matične ćelije hematopoeze (TMĆH) kao metode lečenja izmenilo je prognozu SCID. TMĆH se sprovodi u sterilnim uslovima (komore sa laminarnim protokom vazduha), a lečenje antimikrobnim lekovima i nadoknada intravenskih imunoglobulina je neophodna u pripremi bolesnika za transplantaciju. Ako se TMĆH pokuša pre nastanka teških respiratornih infekcija, u ranom uzrastu bolesnika, procenat trajnog izlečenja iznosi oko 80%.

Slika 2. Omennov sindrom: nenapredovanje, generalizovani seboroični dermatitis i hepatosplenomegalija

DIGEORGE SINDROM DiGeorge sindrom (DGS) je ćelijska imunodeficijencija koja nastaje usled poremećaja razvoja trećeg i četvrtog škržnog luka tokom embriogeneze sa odsustvom descenzusa timusa u prednji medijastinum. Kod većine bolesnika se nalaze mutacije na hromozomu 22 (22q11.2) su odgovorne za nastanak sindroma koji odlikuje hipokalcemijska tetanija na rođenju, urođena srčana mana i imunodeficijencija. Kod većine bolesnika sa DGS ćelijski i humoralni imunitet je delimično očuvan. Potpuno odsustvo funkcije T limfocita je retko, kada bolest ima fenotipske odlike SCID. Dijagnoza se postavlja fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH), specifičnom DNK probom pomoću koje se detektuje delecija 22q11.2. Istovetne delecije se mogu utvrditi i kod bolesnika sa velokardiofacijalnim sindromom (VCFS) i CATCH 22 sindromom (kardijalne anomalije, anomalije lica, timusna hipoplazija, rascep nepca i hipokalcemija). Lečenje DGS je kompleksno i zahteva korekciju urođene srčane mane, korekciju hipokalcemije i lečenje recidivnih infekcija. HIPERIMUNOGLOBULIN-M SINDROM Hiperimunoglobulin-M sindrom (HIGM) je PID sa odsustvom „prekopčavanja” imunoglobulinskih gena IgM i IgD u IgA, IgG i IgE i odusutva produkcije specifičnih antitela. Serumska koncentracija IgM je povišena, a IgA i IgG su značajno sniženi. Najčešći je X-recesivni oblik bolesti (HIGM

183

Slika 3. DiGeorge sindrom: hipertelorizam, antimongoloidni položaj očiju, ugnut koren nosa, riblji oblik usta, mikrognatija, nisko postavljene ušne školjke

I) usled mutacija CD-40 liganda, površinskog molekula T limfocita. Druga dva, autosomno-recesivna oblika HIGM (oblici II i IV) nastaju usled mutacija enzima aktivacijom indukovane citidin deaminaze (AID) i uracil DNK glikozilaze (UNG). Ovi enzimi učestvuju u procesu „prekopčavanja” imunoglobulinskih gena i somatske hipermutacije njihovih varijabilnih regiona. HIGM II i IV su poremećaji B limfocita, a HIGM I pripada poremećajima T limfocita i aktivacije antigen-prezentujućih ćelija. HIGM III nastaje usled mutacija gena koji kodira CD40 molekul na B limfocitima i ima sličnu kliničku sliku kao HIGM I. Bolesnici sa hiper-IgM sindromom imaju česte bakterijske respiratorne infekcije, ali i oportunističke infekcije sa PJP i Cryptosporidium parvum.

WISKOTT-ALDRICH SINDROM Slika 4. Wiskott-Aldrich sindrom: limfadenitis i „ekcemu sličan“ dermatitis sa retroaurikularnim krvavljenjima i ekskorijacijama

Wiskott-Aldrich sindrom (WAS) je retka, kombinovana imunodeficijencija sa X-recesivnim nasleđivanjem. Osnovne odlike WAS su mikrotrombocitopenija (srednji volumen trombocita < 5,0 fl; norm. 7,0-10,0 fl), ekcem, poremećaji ćelijskog i humoralnog imuniteta i značajna predispozicija za nastanak malignih limfoma (slika 4). Mutacije gena na lokusu Xp11.22 koje kodiraju WAS protein dovode do nastanka bolesti. Značajne funkcije WAS proteina u hematopoeznom sistemu kao što su ćelijska migracija (formiranje filopodija i lamelopodija) i intereakcija ćelija imunog sistema su poremećene. Imunodeficijencija u dečaka sa WAS je progresivna i uključuje progresivnu limfopeniju, oslabljenu produkciju antitela protiv piogenih uzročnika i oportunističke infekcije izazvane Herpes virusima (Herpes simplex, CMV) ili Pneumocystis jiroveci. Autoimune manifestacije (Coombs-pozitivna hemolizna anemija, neutropenija, vaskulitis) i maligni limfomi (100 x veća učestalost u odnosu na zdravu populaciju) se sreću u kasnijem toku bolesti. Smrtnost je visoka, usled fatalnog krvavljenja (CNS, gastrointestinalno) ili infekcija, a jedinu mogućnost potpunog izlečenja predstavlja pokušaj TMĆH.

ATAKSIJA-TELANGIEKTAZIJA Slika 5. Telangiektazije bulbarne konjunktive

Ataksija-telangiektazija (A-T) je imunodeficijencija koja nastaje usled mutacija ATM gena koji kodira fosfatidilinozitol-3 kinazu, značajan enzim u procesu reparacije DNK. Bolest se ispoljava progresivnom cerebelarnom ataksijom, najčešće od kraja druge godine života, a deca koja su već obično prohodala postepeno razvijaju ataksiju .Telangiektazije krvnih sudova bulbarne konjunktive, kapaka, lica ili ušnih školjki se pojavljuju kasnije, od četvrte godine života (slika 5). Imunodeficijencija je varijabilna, a snižene su koncentracije serumskog IgA i potklasa IgG, kao i funkcija T limfocita. Najčešće su ponavljane infekcije disajnih puteva piogenim uzročnicima. Infekcije i hronična aspiracija sekreta usled poremećaja akta gutanja vodi u hroničnu plućnu bolest (bronhiektazije). Bolesnici sa A-T imaju značajno povišen rizik za razvoj maligniteta kao što su leukemije i limfomi. U terapiji se primenjuju IVIG i antibiotici. A-T odlikuje rana smrtnost usled infekcija i maligniteta.

184

NIJMEGEN BREAKAGE SINDROM Nijmegen (Najmejhen) breakage sindrom je retka autosomno-recesivna bolest hromozomske nestabilnosti, slična A-T. Izrazita mikrocefalija od rođenja sa očuvanom inteligencijom, karakteristični izgled lica („ptičji izgled“), infekcije i sklonost malignitetima (limfomi) su njene odlike (Slika 6). Oko 50% bolesnika ima na koži mrlje boje bele kafe (café-au-lait), vitiligo, hiperpigmentaciju aksila, kongenitalne anomalije bubrega ili ekstremiteta, klinodaktiliju ili sindaktiliju. Bolest nastaje usled mutacija NBS gena koji kodira nibrin, protein koji je značajan u procesu reparacije DNK. Bolesnici su izuzetno osetljivi na jonizujuće i X-zračenje. Iako je NBS prvobitno opisan u Holandiji, većina bolesnika je slovenskog porekla (>95%), a više od 90% nosi karakterističnu homozigotnu mutaciju (g.657delA) NBS gena. Učestalost zdravih heterozigota u osoba slovenskog porekla je visoka (Češka 1:154, Poljska 1:166). Imunodeficijencija je često progresivnog tipa, a najčešće su respiratorne i gastrointestinalne infekcije. U poslednjih deset godina preživljavanje ovih bolesnika je poboljšano, zahvaljuljujući prevenciji infekcija (IVIG) i lečenju maligniteta modifikovanim protokolima sa smanjenom toksičnošću.

HRONIČNA MUKOKUTANA KANDIDIJAZA

Slika 6. Nijmegen breakage sindrom: mikrocefalija i „ptičji izgled“ lica

Slika 7. Kandidijaza noktiju kod HMK

Hronična mukokutana kandidijaza (HMK) se odlikuje selektivnom ćelijskom imunodeficijencijom sa hroničnom infekcijom kože, sluznica ili noktiju gljivicama iz roda Candida (slika 7). Jedan deo bolesnika tokom detinjstva razvije i endokrinopatiju (hipoparatireoidizam, Addisonovu bolest), i ponekad druge autoimune bolesti, autoimunski hepatitis, hemoliznu anemiju ili alopeciju. Udruženost HMK i endokrinopatije se naziva autoimunski poliglandularni sindrom tip I (APS I). APSI nastaje usled mutacija gena koji kodira transkripcioni faktor AIRE (autoimunski regulator) čija je fiziološka uloga indukcija tolerancije timocita u timusu u toku ekspresije antigena sopstvenih tkiva. Lečenje HMK se zasniva na primeni sistemskih antimikotika. Slika 8. Hiperimunoglobulin-E sin-

HIPERIMUNOGLOBULIN-E SINDROM Hiperimunoglobulin-E sindrom (HIES) odlikuje izrazito povišena koncentracija serumskog IgE (> 2000 i.j./ml), ekcematoidni dermatitis „sličan atopijskom“, neonatalna pustuloza i recidivne stafilokokne infekcije pluća, kože ili drugih organa. Hladni apscesi, sa odsustvom ili blagom lokalnom inflamacijom jedinstvena su odlika ove imunodeficijencije (Slika 8). Česte su i spontane frakture kostiju usled osteopenije. Pneumatocele su posledica destruktivnih stafilokoknih pneumonija, a mogu biti sekundarno kolonizovane gljivicama (aspergilom). Tokom adolescencije bolesnici razvijaju karakteristične, grube crte lica usled poremećaja mezenhimalnog i osteoidnog tkiva. Poremećaj denticije i skolioza su

185

drom: hladni apsces na vratu

takođe veoma česti. U autosomno-dominantnom obliku HIES, bolest nastaje usled mutacija gena koji kodira STAT 3, unutarćelijski aktivator transkripcije citokinskih gena. HIES je multisistemska bolest, a lečenje se zasniva na primeni antistafilokoknih penicilina i antimikotika.

PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE SA POREMEĆAJEM PRODUKCIJE ANTITELA Imunodeficijencije usled deficita funkcije B limfocita i produkcije specifičnih antitela se dijagnostikuju u više od 50% svih bolesnika sa PID. Usled bloka u sazrevanju B limfocita ili poremećaja njihove funkcije produkcija izotipova imunoglobulina (IgA, M, G) je snižena, usled čega su i koncentracije imunoglobulina u serumu značajno snižene. Izostanak sinteze antitela posle prirodnih infekcija ili posle rutinskih imunizacija je značajan dijagnostički kriterijum koji odlikuje ovu grupu PID. Recidivne infekcije kod ovih bolesnika su najčešće prouzrokovane piogenim inkapsuliranim bakterijama (S. pneumoniae, H. Influenzae, S. aureus) ili gram-negativnim (Pseudomonas) uzročnicima. Lokalizacija infekcija je različita. Najčešće su infekcije respiratornog sistema (otitis, sinuzitis, pneumonija), digestivnog sistema (Giardia) ili piodermija. Meningitis, sepsa septički artritis ili osteomijelitis se ređe sreću. Imuni odgovor na većinu virusnih uzročnika je normalan. Izuzetak su enterovirusne infekcije (poliovirusi, ehovirusi). X-vezana agamaglobulinemija ili Brutonova bolest

Shema 1. Blok u sazrevanju B limfocita u X-vezanoj agamaglobulinemiji

X-vezana agamaglobulinemija (engl. X-linked agammaglobulinemia; skr. XLA) je prva urođena imunodeficijencija koja je opisana 1952. godinе. Nasleđuje se vezano za X-hromozom, a majke, zdravi heterozigoti su prenosioci bolesti. XLA nastaje usled mutacija gena koji kodira enzim Brutonovu tirozin-kinazu (btk) koji je značajan za sazrevanje B limfocita u kostnoj srži. Odsustvo funkcije btk dovodi do potpunog ili skoro potpunog prekida u sazrevanju B limfocita iz pro-B u pre-B stadijum (shema 1). XLA se odlikuje ponavljanim infekcijama kod muške odojčadi, najčešće od druge polovine prve godine života kada se transplacentarno stečena antitela poreklom od majke katabolišu, a sinteza sopstvenih imunoglobulina izostane. Bolesnike odlikuje potpuno odsustvo limfnog tkiva ili veoma male tonzile, a limfni

btk

Matična ćelija hematopoeze

Pro B limfocit

Pre B limfocit

Jetra, kostna srž

Kostna srž

Kostna srž

186

čvorovi nisu palpabilni. Najčešće su recidivne, piogene respiratorne infekcije (otitis, pneumonija), gastroenteritis ili kožne infekcije. Primena oralnog oblika polio vakcine može dovesti do vakcinalnog poliomijelitisa. Hronični, progresivni meningoencefalitis izazvan enterovirusima (ECHO) je potencijalno smrtonosna infekcija. Infekcije enterovirusima se ponekad ispolje artritisom, hepatitisom, ili ređe, sindromom koji je sličan dermatomiozitisu. Nalaz u likvoru je tipičan za virusne meningoencefalitise. Uprkos pokušajima terapije visokim dozama IVIG, ishod hroničnog meningoencefalitisa je ranije često bio fatalan, a preživeli bolesnici su imali teške neurološke sekvele. Otkrićem plekonarila, antivirusnog leka koji sprečava replikaciju enterovirusa moguće je efikasno lečenje ehovirusnog meningoencefalitisa. Agamaglobulinemija sa autosomno-recesivnim načinom nasleđivanja Ovaj oblik agamaglobulinemije (ARA) se može utvrditi kod 10 do 15% bolesnika sa ranim prekidom u sazrevanju B limfocita i potpunim odsustvom zrelih B limfocita u perifernoj krvi, ali bez mutacija btk. Oko dve trećine bolesnika su ženskog pola. ARA odlikuju teške, ponavljane infekcije od najranijeg uzrasta. ARA nastaje usled mutacija nekoliko gena koji kodiraju teške lance imunoglobulina (μ-teški lanac ) ili signalne molekule receptorskog kompleksa pre-B limfocita (λ5, Igα, Igβ, BLNK).

Hipogamaglobulinemija sa različitim početkom Hipogamaglobulinemija sa različitim početkom (engl. common variable immunodeficiency; skr. CVID) je heterogena grupa imunih poremećaja sa imunom disregulacijom usled poremećaja funkcije T i/ili B limfocita. Pojam „različiti početak” se odnosi na različiti uzrast u kome se CVID ispoljava, na raznolikost u težini kliničke slike i stepen snižene produkcije imunoglobulina. Kod pojedinih podgrupa bolesnika otkriven je genetski uzrok (ICOS - imuni ko-stimulator; TACI, CD19) ali je kod većine bolesnika etiologija još uvek nepoznata. Recidivne sinopulmonalne infekcije piogenim uzročnicima ili ređe, virusne infekcije uzrokovane enterovirusima, herpes simpleks virusom, varicela-zoster ili citomegalovirusom su odlika CVID. Kod jedne polovine bolesnika prisutni su gastrointestinalni poremećaji, atrofični gastritis ili malapsorpcija sa hroničnom dijarejom. Infestacija lamblijom je česta, kao i nodularna limfoidna hiperplazija Peyerovih ploča sa atrofijom crevne sluznice. Oko 30% bolesnika ima uvećanu slezinu i limfne čvorove, a 10 do 20% granulomatozni oblik CVID koji ponekada podseća na sarkoidozu. Autoimune bolesti su često pridružene (idiopatska trombocitopenijska purpura, autoimuna hemolizna anemija, perniciozna anemija, artritis sličan reumatoidnom, autoimunski tireoiditis) kao i maligniteti (limfomi ili adenokarcinom želuca). CVID se najčešće ispoljava tokom druge i treće decenije života, a do 20% bolesnika ispolji oboljenje u detinjstvu. U serumu bolesnika se može utvrditi značajno sniženje koncentracija serumskih imunoglobulina, ali za razliku od XLA, zreli B limfociti su prisutni u perifernoj krvi. Kod granulomatoznog oblika CVID postoji značajno sniženje CD4+ T limfocita, slično sarkoidozi, ali sarkoidozu odlikuju povišeni serumski imunoglobulini (hipergamaglobulinemija). Glavni uzroci mortaliteta su limfomi i hronična plućna bolest, a CVID zbog pridružene autoimunosti i sklonosti malignitetima ima znatno lošiju prognozu u odnosu na XLA.

187

IgA deficijencija IgA deficijencija (IgAD) označava stanje sa značajno sniženom serumskom koncentracijom IgA ispod 0,05 g/L, uz normalne serumske koncentracije IgM i IgG. Deficijencija IgA je najčešća primarna imunodeficijencija (učestalost od 1: 700-15000 u različitim populacijama), i može biti udružena sa čestim respiratornim infekcijama, atopijskim ili autoimunim bolestima. Dve od tri osobe koje imaju IgAD su bez simptoma, i ponekad se otkriju skriningom dobrovoljnih davalaca krvi. Kod pojedine dece IgAD je prolazna (tranzitorna IgAD) sa normalizacijom nivoa serumskog IgA u adolescenciji. Nasleđivanje IgAD je genetski uslovljeno, a genetski lokusi koji nose prijemčivost za IgAD se nalaze unutar trećeg regiona glavnog kompleksa histokompatibilnosti. Srodnici osoba sa IgAD mogu imati i druge oblike PID, najčešće deficit potklasa IgG ili CVID.

Tranzitorna hipogamaglobulinemija odojčeta Tranzitorna hipogamaglobulinemija odojčeta (THI) označava stanje sa usporenim razvojem funkcije B limfocita i produkcije serumskih imunoglobulina klase IgG i IgA, a ova deca mogu imati češće respiratorne infekcije. THI je se razlikuje od agamaglobulinemije nalazom normalnih vrednosti B limfocita u perifernoj krvi, a serumske vrednosti IgA i IgG se postepeno normalizuju do četvrte godine života.

Terapija primarnih imunodeficijencija sa poremećajem produkcije antitela Pravovremena dijagnoza PID sa deficitom produkcije antitela omogućuje započinjanje redovne supstitucione terapije sa IVIG ili supkutanim imunoglobulinom (scIG). Primena IVIG je neophodna radi sprečavanja ponavljanih infekcija i razvoja hronične plućne bolesti kao najteže komplikacije. Kod bolesnika se primenjuju isključivo preparati IVIG koji sadrže monomerni IgG (7S) u dozi od 300-400 mg/kg telesne mase jednom mesečno (kod ispoljene hronične plućne bolesti i . Ova terapija u značajnoj meri sprečava pojavu ozbiljnih bakterijskih infekcija, ali nije apsolutno efikasna, i ne može zaštititi pojedine bolesnike sa XLA ili CVID od enterovirusnih infekcija. Ozbiljne bakterijske infekcije zahtevaju i parenteralnu primenu antibiotika širokog spektra.

IMUNODEFICIJENCIJE SISTEMA NESPECIFIČNE IMUNOSTI POREMEĆAJI BROJA I FUNKCIJE LEUKOCITA Fagocitni sistem i leukociti kao njegova komponenta zauzimaju značajno mesto u odbrani organizma u smislu efikasne fagocitoze i ubijanja određenih vrsta patogena. Sklonost ka infekcijama može nastati usled sniženog broja neutrofila (neutropenija) ili usled poremećaja njihove funkcije. Urođeni poremećaji funkcije fagocitnog sistema su relativno retki (oko 18% od svih primarnih imunodeficijencija), a odlikuju se teškim bakterijskim i gljivičnim infekcijama. Najčešći patogeni koji ugrožavaju ove bolesnike su Staphylococcus, Pseudomonas, Serratia, Klebsiella i gljivice kao što su Candida, Nocardia ili Aspergillus spp.

188

Leukociti nastaju iz pluripotentne matićne ćelije hematopoeze u kostnoj srži, a njihova diferencijacija je regulisana dejstvom faktora rasta i citokina. Polimorfonuklearni leukociti (neutrofili) imaju primarnu ulogu u fagocitozi mikroba. Mononuklearni fagociti pored fagocitoze učestvuju i u specifičnom imunom odgovoru. Neutrofili sazrevaju dejstvom faktora rasta (G-CSF - granulocitni faktor rasta, interleukin-3). Njihov poluživot iznosi od 6 do 7 dana u perifernoj cirkulaciji, a po aktivaciji cirkulišući poluživot je od 6 do 10 sati. Poluživot u cirkulaciji mononuklearnih fagocita iznosi oko 8 časova, a u tkivima (slezina, jetra, limfne žlezde, pluća i kostna srž) preživljavaju i do nekoliko meseci. Faktori hemotakse (bakterijski peptidi, interleukin-8, C5a komponenta komplementa) utiču na mobilizaciju fagocita ka mestu infekcije. Adhezivni molekuli kao što su selektini, integrini i hemokini su potrebni za adheziju leukocita za endotel i njihovu ekstravazaciju u tkiva. Fagociti poseduju površinske ćelijske receptore za Fc fragment imunoglobulina i receptore za komplement čime je olakšana fagocitoza opsoniziranih mikroba. Unutarćelijsko ubijanje mikroba je posredovano aktivacijom oksidativnog metbolizma neutrofila (NADPH oksidaza) ili posredstvom enzima u specifičnim granulama (lizozim, mijeloperoksidaza, katepsin). Antimikrobno i citotoksično dejstvo imaju i defenzini, kratki peptidi od 29 do 42 aminokiseline, koji dovode do stvaranja pora na membrani bakterija, mikobakterija i gljivica.

Deca sa oštećenom fagocitnom funkcijom često oboljevaju od infekcija usne duplje (aftozni stomatitis), desni (gingivitis), limfadenitisa, potkožnih apscesa ili apscesa unutrašnjih organa ili teških, generalizovanih infekcija (sepsa) tokom ranog detinjstva. KVANTITATIVNI POREMEĆAJI GRANULOCITA Neutropenija Neutropenija nastaje usled smanjene produkcije neutrofila u kostnoj srži ili povećane destrukcije neutrofila. Broj neutrofila varira u odnosu na uzrast. Neutropenija može biti prouzrokovana na nivou mijelopoeze, kongenitalna ili stečena ili može biti sekundarna, izazvana dejstvom spoljnih činioca na kostnu srž. Povećana sklonost ka infekcijama zavisi od apsolutnog broja neutrofila (ABN). Posle navršenih godinu dana života ako je ABN 1000 do 1500/mm3 radi se o blagoj neutropeniji, a kod umerene neutropenije ABN je od 500 do 1000/mm3. U teškoj neutropeniji ABN je ispod 500/mm3 kada postoji značajan rizik od infekcija. Ova podela na tri kategorije je korisna radi procene rizika od infekcija. Virusne infekcije u detinjstvu su najčešći uzok prolazne neutropenije. Hepatitis A i B, influenca, morbili, rubeola, zatim infekcija citomegalovirusom ili virusom HIV su uzroci neutropenije. U periodu akutne viremije u prvih 24 do 48 sati bolesti nastaje neutropenija koja obično traje do 7 dana. Bakterijske infekcije kao što su tifus, bruceloza, neonatalna sepsa ili tuberkuloza dovode do mijelosupresije i pojave neutropenije. Infiltracija kostne srži malignim ćelijama, oštećenje progenitora primenom citotoksičnih lekova, radijacija, ekspozicija hemijskim sredstvima (benzen) i stanja malnutricije mogu dovesti do smanjenja broja i funkcije leukocita. Autoimuna neutropenija se pojavljuje u ranom detinjstvu usled povećane destrukcije neutrofila posredstvom antineutrofilnih antitelima. U kostnoj srži je prisutna reaktivna mijeloidna hiperplazija. Ova neutropenija nije uvod u autoimunu bolest i prolazna je, a lečenje se sprovodi u zavisnosti od težine simptoma. Autoimuna neutropenija se pojavljuje i u

189

sistemskim bolestima veziva, sistemskom lupusu ili reumatoidnom artritisu ( Felty sindrom: trijas - reumatoidni artritis, splenomegalija i leukopenija). Ako je neutropenija udružena sa Coombs-pozitivnom hemoliznom anemijom i trombocitopenijom, trijas je poznat kao Evansov sindrom i leči se imunosupresivnom terapijom. Izoimuna neonatalna neutropenija je prolazno stanje i nastaje usled senzibilizacije imunog sistema majke na fetalne neutrofilne antigene tokom trudnoće. Antitela poreklom od majke IgG klase prolaze kroz placentu i dovode do destrukcije neutrofila. Kožne infekcije su česte, a sepsa je retka. Primena intravenskog imunoglobulina skraćuje trajanje neutropenije. Hipersplenizam sa povećanom destrukcija neutrofila nastaje u različitim stanjima (autoimuni hepatitis, ciroza jetre) usled sekvestracije cirkulišućih neutrofila u slezini.

Urođene neutropenije su retke bolesti koje nastaju usled mutacija gena koji su značajni u diferencijaciji granulocitne loze. Teška kongenitalna neutropenija može nastati usled mutacija ELA2 gena koji kodira enzim neutrofilnu elastazu. Kostmannov sindrom je urođena neutropenija sa autosomno-recesivnim nasleđivanjem i ABN manjim od 200/mm3, a teške, generalizovane infekcije mogu dovesti do ranog letalnog ishoda. Primena susptitucione terapije sa G-CSF je značajno izmenila prognozu i kvalitet života kod ovih bolesnika. Ciklična neutropenija takođe nastaje usled mutacija ELA2 gena i odlikuje se cikličnim smanjenjem ABN, svake treće nedelje (između 14 i 36 dana) kada se mogu pojaviti stomatitis, afte, faringitis ili infekcije mekih tkiva (npr.celulitis). Hronična benigna neutropenija detinjstva (ABN 500-1000/mm3) predstavlja poremećaj sa blagom ili umerenom neutropenijom čiji je uzrok nepoznat, a teške infekcije su retke. Shwachmann-Diamond sindrom je retko nasledno oboljenje koje se odlikuje insuficijencijom egzokrinog pankreasa, neutropenijom i promenama na skeletu, što je praćeno i pojavom infekcija.

KVALITATIVNI POREMEĆAJI FUNKCIJE GRANULOCITA Kvalitativni poremećaj funkcije granulocita predstavljen je nizom naslednih i stečenih poremećaja fagocitnih funkcija u sposobnosti adhezije, hemotakse, ingestije, degranulacije i oksidativnog metabolizma. Hronična granulomatozna bolest Hronična granulomatozna bolest (HGB) je retka (1: 150000 živorođene dece) urođena imunodeficijencija sa izostankom aktivacije oksidativnog metabolizma fagocita i odsustvom produkcije reaktivnih kiseoničnih metabolita. U nizu reakcija koje katalizuje NADPH oksidaza fagocita od molekula kiseonika nastaje superoksid, a zatim hidrogenperoksid, hipohloritna kiselina i hidroksilni radikal koji su toksični za fagocitovane mikrobe. Mutacije veće podjedinice citohroma b558 (glikoprotein91), komponente NADPH oksidaze, dovode do najčešćeg oblika HGB sa nasleđivanjem vezanim za X-hromozom (70% bolesnika). Kod preostale trećine bolesnika nasleđivanje je autosomno-recesivno i nastaje usled mutacija manje podjedinice citohroma b558 (p22) ili citosolnih faktora NADPH oksidaze.

190

Slika 10. Ulcerozna promena na nadkolenici uzrokovana Slika 11. Invazivna plućna aspergiloza u HGB sa zahvatanjem Serratia marscencens koštanih struktura toraksa, medijastinalne pleure i dijafragme; kalcifikacija u desnoj aksilarnoj jami je posledica lokalnog BCG limfadenitisa.

U kliničkoj slici dominiraju kožne infekcije, supurativni limfadenitis, apscesi unutrašnjih organa i respiratorne infekcije. Najčešći uzročnici infekcija kod bolesnika sa HGB su katalaza pozitivni mikrobi (S.aureus, Serratia, Salmonella, Pseudomonas) ili gljivice iz roda Aspergillus (Slike 10 i 11). Hronična infekcija unutarćelijskim mikrobima ponekad dovodi do nastanka granuloma. U laboratorijskim analizama dominira neutrofilija i hipergamaglobulinemija. Nitroblutetrazolijum test (NBT) je jednostavna metoda pomoću koje se postavlja dijagnoza. Bolesnici imaju potpuno odsustvo redukcije testa u plave granule (formazan) u citoplazmi neutrofila. Majke, zdravi heterozigotni prenosioci X-vezanog oblika imaju samo do 50% redukcije NBT, a zdrave kontrolne osobe od 97 do 100%. Lečenje HGB je složeno. Infekcije se leče antimikrobnim lekovima koji imaju sposobnost intraćelijske akumulacije. Jedino trajno izlečenje je pokušaj TMĆH, a genska terapija je u razvoju. Deficit adhezionih molekula leukocita Deficit adhezionih molekula leukocita (engl. leukocyte adhesion molecul deficiency; skr.LAD) je retko, autosomno-recesivno oboljenje koje nastaje usled mutacija gena koje kodiraju podjedinicu adhezionog molekula, integrina (CD18) na membrani leukocita. Odlikuje se odsustvom adhezije fagocita za zid krvnih sudiva i migracije na mesto infekcije. Klinički se ispoljava zakasnelim otpadanjem pupčanog patrljka (> 14 dana) i teškim kožnim, plućnim ili sistemskim infekcijama bez prisustva gnoja. U laboratorijskim nalazima dominira hiperleukocitoza sa neutrofilijom (do 100000/mm3). Smrtnost u ovih bolesnika je značajna. Jedino uspešno lečenje je TMĆH. Blaži oblici se odlikuju recidivnim infekcijama usne duplje, periodontitisom i destrukcijom alveolarne kosti zuba.

Chediak-Higashi sindrom Chediak-Higashijev sindrom (CHS) je retko, autosomno-recesivno obolenje koje karakterišu recidivne bakterijske infekcije, parcijalni okulo-

191

kutani albinizam, gigantske inkluzije citoplazme u granulocitima i ponekad umerena hemoragična dijateza. U melanocitima gigantske inkluzije ometaju preraspodelu melanina, što dovodi do hipopigmentacije kose, kože, irisa i očnog dna. Neutrofili sadrže džinovske azurofilne granule. Broj trombocita je normalan, ali je često poremećana njihova agregacija sa pojavom hematoma, epistaksom ili intestinalnim krvavljenjem. Hemotaksa neutrofila su značajno snižena, a degranulacija je zakasnela i nekompletna. Lečenje CHS obuhvata i pokušaj TMĆH zbog progresije bolesti i razvoja hemofagoctinog sindroma tokom faze akceleracije.

Deficijencija glukoza-6-fosfat dehidrogenaze Deficijencija glukoza-6-fosfat dehidrogenaze je redak poremećaj, fenotipski sličan HGB. Sklonost piogenim infekcijama usled poremećaja baktericidne funkcije se klinički ne ispoljava sve dok je aktivnost G6PD viša od 5%. Kongenitalna hemolizna anemija je druga odlika ovog poremećaja. Lečenje se sastoji u profilaksi infekcija.

Deficit mijeloperoksidaze Deficit mijeloperoksidaze je često, nasledno autozomno-recesivno stanje sa učestalošću od 1: 4000 u opštoj populaciji, ali se klinički retko ispoljava. Bolesnici imaju povećanu sklonost gljivičnim infekcijama (Candida). Dijagnostički pristup deci sa poremećajem broja i funkcije neutrofila započinje dobro uzetom ličnom i porodičnom anamnezom i fizikalnim pregledom. Anamnestički podaci o čestim infekcijama kože i sluzokože, limfadenitisu, apscesima organa ili infekcijama druge lokalizacije treba da pobude sumnju na poremećaj fagocitne funkcije. Osnovne laboratorijske analize uključuju utvrđivanje broja leukocita i neutrofila i pregled perifernog razmaza krvi radi ispitivanja morfoloških karakteristika neutrofila. Kod sumnje na cikličnu neutropeniju neophodno je ponavljanje krvne slike dva puta nedeljno tokom 6 nedelja. Aspirat kostne srži je ponekad neophodan u cilju isključenja infiltracije kostne srži malignim ćelijama. Antineutrofilna antitela mogu biti od koristi u dijagnozi autoimune neutropenije. U specijalizovanim imunološkim laboratorijama moguće je ispitati metodom protočne citometrije ekspresiju adhezionih molekula (CD11/CD18) i oksidativni metabolizam fagocita.

Terapija neutropenije zavisi od neutropenije (akutna ili hronična), njene težine, udruženosti sa imunološkim ili hematološkim poremećajima, predhodnim i postojećim drugim bolestima ili malignitetima. U teškim infekcijama neophodna je primena antibiotika širokog spektra i ponekad granulocitnog faktora rasta (G-CSF), radi smanjenja dužine trajanja neutropenije. Kod urođenih neutropenija neophodna je dugotrajna primena G-CSF radi smanjenja učestalosti infekcija. Kod hronične granulomatozne bolesti primenjuje se dugotrajna antimikrobna profilaksa. Transplantacija kostne srži je rezervisana za bolesnike sa teškim urođenim poremećajima kao što su hronična granulomatozna bolest ili deficit adhezionih molekula leukocita. POREMEĆAJI FUNKCIJE SISTEMA KOMPLEMENTA U odnosu na druge poremećaje imunog sistema, urođene deficijencije sistema komplementa su retke i dijagnostikuju se u oko 2 % bolesnika sa PID.

192

Sistem komplementa ima ulogu u nespecifičnom imunom odgovoru, humoralnom imunitetu, fagocitozi i zapaljenskom odgovoru. Sastoji se od 20 serumskih proteina i najmanje dva dobro definisana receptora na leukocitima (komplement receptor 1, ili CR1 i komplement receptor 3 ili CR3) i trećeg komplement receptora na B limfocitima, nazvanog komplement receptor 2 ili CR2. Poznata su tri puta aktivacije komplementa, klasični, alternativni i lektinski put. Klasični put aktiviraju imuni kompleksi (antigen-antitelo), a alternativni put C3b komponenta koja nastaje aktivacijom klasičnog puta ili nezavisno vezivanjem endotoksina. Nizom proteolitičkih interakcija C1, C2 i C4 nastaje C3 konvertaza (C4b2a) koja aktivira C3 komponentu. C3 ima ulogu opsonina i olakšava fagocitozu. Komponenta C5a ima hemotaktičnu aktivnost. U toku dalje aktivacije, vezivanje komponenti kasne faze aktivacije je neenzimsko (C6, C7, C8 i C9) uz formiranje makromolekularnog atak kompleksa (MAC). Ovaj kompleks je amfiolitični cilindar, čiji se hidrofobni kraj ubacuje u membranu ciljne ćelije i dovodi do njene lize.Genetski poremećaji komponenti komplementa mogu se grupisati u četiri kategorije u odnosu na kliničke simptome koji su opisani u daljem tekstu. Hereditarni angioedem Hereditarni angioedem (HAE) je deficijencija serumske esteraze, C1 inhibitora. Nasleđivanje je autosomno-dominantno. Vreme ispoljavanja simptoma je različito, i oko 50% bolesnika ispolji atake angioedema tokom ranog detinjstva, a drugi nemaju tegobe sve do druge decenije života. U odsustvu C1 inhibitora, aktivacija klasičnog puta komplementa je nekontrolisana sa posledičnom aktivacijom sistema bradikinin-kalikrein i sistema koagulacije što dovodi do povećane vaskularne propustljivosti i nastanka edema. Trauma, stres ili hirurška intervencija često prethode napadu HAE. Napadi se odlikuju iznenadnom pojavom otoka lica, kapaka, usana ili vrata, sa ili bez širenja edema ka usnoj duplji, jeziku ili gornjim disajnim putevima (Slika 12). Otok po pravilu ne svrbi, nije crven i bolesnici osećaju samo „pritisak“, „peckanje“ ili „napetost“. Otoci traju od 24 do 48 sati, čvrsti su i napeti, ali bez bola i crvenila. U najtežim slučajevima usled edema glotisa može doći do ugušenja. Pojava potkožnih edema, ponekad toliko izražena da izgleda kao deformitet, moguća je i na drugim mestima na telu ili ekstremitetima. Napadi HAE su ponekad praćeni abdominalnim bolom, distenzijom i često dijarejom (transudacija u lumen creva), a jedan deo bolesnika može imati izolovane abdominalne napade. Ako su u pitanju izolovani napadi u vidu abdominalnih kolika, to može dovesti do

193

Slika 12. Otok lica kod hereditarnog angioedema

diferencijalno dijagnostičkih poteškoća i pogrešne dijagnoze akutnog abdomena. Od pomoći u ovim slučajevima može biti ultrasonografija pomoću koje se može utvrditi prisustvo slobodne tečnosti u abdomenu, a anamnezom podatak o prethodnim epizodama abdominalnih napada. U pubertetu i adolescenciji može nastupiti značajno pogoršanje HAE sa težim simptomima. U osoba ženskog pola, napadi su ponekad udruženi sa menstrualnim ciklusom. Primena oralnih kontraceptiva može provocirati simptome HAE. HAE se deli na dva oblika. U HAE tip I, serumska koncentracija C1 inhibitora je snižena (< 35% od normalnih vrednosti), U HAE tip II, serumska koncentracija C1 inhibitora je normalna ili povišena, ali je protein nefunkcionalan. U toku napada HAE serumska koncentracija C4 je snižena, a C3 i ostale komponente su normalnih koncentracija. U lečenju težih napada se preporučuje prečišćeni C1 inhibitor ili primena sveže smrznute plazme. Primena epinefrina i antihistaminika nije od koristi. Endotrahealna intubacija ili traheotomija su neophodni kod teške opstrukcije disajnih puteva. Kod pojave abdominalnih bolova primenjuju se analgetici. Za profilaksu ataka preporučuju se inhibitori fibrinolize (epsilon-aminokapronska kiselina). Androgeni stanozolol i danazol se ne primenjuju pre puberteta zbog potentnog virilizirajućeg dejstva. Androgeni se ponekad preporučuju kao kratkotrajna profilaksa, nekoliko dana pre planirane hirurške ili stomatološke intervencije. Deficijencije komponenti klasičnog puta aktivacije komplementa Deficijencije komponenti C1, C2 i C4 obično nisu udružene sa čestim infekcijama, ali su ovi bolesnici skloni razvoju autoimunih bolesti, najčešće sistemskog lupusa. Tačan mehanizam nastanka autoimunosti nije potpuno poznat, ali je poznato da poremećaji nastaju usled poremećenog uklanjanja imunih kompleksa iz cirkulacije i njihovog deponovanja u ciljnim tkivima. Kompletna deficijencija C4 se ispoljava retko i do danas je opisano dvadeset slučajeva. Bolesnici sa deficijencijom C1 kompleksa su takođe skloni razvoju sistemskog lupusa.

Deficijencije C3, faktora I i faktora H Urođeni deficit C3 komponente je vrlo redak. Kako su C3b i C3bi glavni opsonini, obolele osobe imaju sklonost ka rekurentnim piogenim infekcijama uzrokovanim sa S.pneumoniae ili H.influenzae tip b. Faktor I i Faktor H kontrolišu aktivaciju alternativnog puta komplementa i deficijencija bilo koga od ova dva faktora dovodi do stalne potrošnje C3 sa predispozicijom ka piogenim infekcijama.

Deficijencija terminalnih komponenti komplementa C5,C6,C7,C8, properdina i faktora D Deficijencije komponenti kasne faze aktivacije komplementa se klinički ispoljavaju rekurentnim infekcijama sa Neisseria meningitidis ili Neisseria gonorrhoeae. Bolesnicima sa sistemskom gonokoknom ili recidivnom meningokoknom infekcijom treba odrediti hemoliznu aktivnost

194

komplementa (CH50). Ako je rezultat CH50 snižen, daljim specijalizovanim analizama se može odrediti koja komponenta je snižena. Bolesnike sa ovim deficitom neophodno je imunizovati vakcinom protiv meningokoka i primeniti antibiotsku profilaksu. Deficijencije properdina i faktora D su retke i nasleđuju se vezano za X hromozom. Dijagnoza se postavlja specijalnim esejima za aktivaciju alternativnog puta komplementa.

LITERATURA: 1. Hong R. Disorders of T cell system. In: Stiehm ER, urednik. Immunological disorders in infants and children. 4th ed. WB Saunders; 1996. p.339-401. 2. Chapel H, Geha R, Rosen F. Primary immunodeficiency disease: an update. Clin Exp Immunol 2003; 132:9-15. 3. Ballow M. Primary immunodeficiency disorders: antibody deficiency. J All Clin Immunol 2002;109:581-91. 4. Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin Immunol 1999;92:34-48. 5. Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Clin Immunol 1999; 93:190-97. 6. Segal BH, Leto TL, Gallin JI, Malech HL, Holland SM. Genetic, biochemical and clinical features of chronic granulomatous disease. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 170-200.

195

196

IX

POGLAVLJE

ALERGOLOGIJA

ASTMA

Prevencija wheezinga

Deca sa simptomima opstrukcije (čujnim wheezingom u ekspirijumu ) su veoma čest klinički problem. Do treće godine života, jednu epizodu wheezinga će imati oko 40% dece, a taj broj se povećava na 50% do šeste godine. Statistički gledano najveći broj ove dece neće imati kasnije astmu (oko 75%). Ako se isključe specifični uzroci sviranja u grudima (gastroezofagusna refluksna bolest, bronhopulmonalna displazija, cistična fibroza, poremećaji koorodinacije larinksa itd), ostaje problem kako identifikovati decu koja imaju visok rizik da u kasnijem životu imaju astmu. Takodje, koja deca zahtevaju primenu antiastmatske terapije, obzirom da Slika 1. Fenotipovi dečje astme nekritična primena sistemskih ili inhalatornih steroida može da dovede do oštećenja pluća, ali i centralnog nervnog sistema. Kasni wheezing Astma Astma nije bolest u klasičnom Rani prolazni wheezing slislu te reči, već pre sindrom tj. skup oboljenja koja daju isti klinički entitet sviranja u grudima. Poslednjih godina se stoga govori o astma fenotipovima, koji imaju sasvim drugačiju etiopatogenezu, prognozu, a samim tim se i drugačije leče. Najviše saznanja fenotipovima astme potiče iz epidemioloških studija iz SAD, a koje su sumirane na slici 1. Uzrast u godinama

197

Rani tranzitorni wheezing Ovo je najčešći fenotip, a karakterišu ga odsustvo atopije (nasledne sklonosti ka alergiji), opstrukcije su vezane za postojanje virusne infekcije, povoljna prognoza (skoro uvek se opstrukcije gube do puberteta). Patološki postoji predominacija neutrofila u bronhijalnom sekretu. Patofiziološki virusna infekcija dovodi do edema sluzokože, uz hipersekreciju mukusa, a ovo sužava lumen bronha. Najčešći virusi koji izazivaju opstrukcije su respiratorni sincicijalni, rinovirusi, kao i novootkriveni humani metapneumovirus (sličan po osobinama respiratornom sincicijalnom virusu). Ova deca simptome imaju karakteristično u sezoni respiratornih virusa, od oktobra do aprila. Astma sa ranim početkom i alergijom Oko 10% dece ima od samog početka astmu, koja se često naziva i perzistentnom, da bi se naglasilo da je stepen prolaska do puberteta nizak (oko 10-15% ovakve dece prestaje da ima opstrukcije do pubreteta, mada se kasnije bolest često vraća). U ove dece postoji jasan atopijski status (atopijski dermatitis, porodična anamneza za astmu ili alergiju, pozitivne probe na inhalatorne ili nutritivne alergene), opstrukcije su obično jake i često se ponavljaju u prvim godinama života. Patološki postoji infiltracija bronhijalnog stabla eozinofilima. Patofiziološki dolazi do nastajanja bronhijalne hiperreaktivnosti tj. usled postojanja zapaljenja suzokože bronhijalno stablo reaguje na minimalne stimuluse. Kada se opstrukcija javi, ona je prekomerna. Tokom godina, usled postojanja procesa reparacije, koji se odigravaju uporedo sa procesima inflamacije, dolazi do remodelovanja bronha (zadebljanje bazalne membrane, mišučnog sloja itd). Ovo u čini da u kasnijem životu postoji trajno, ireverzibilno oštećenje plućnih funkcija. Astma sa kasnim početkom i alergijom Ova grupa dece sa opstrukcijama počinje posle treće godine života, u većini slučajeva ima alergijsku konstituciju. Klinički tokom je različit, polovina ima tzv. povremenu (intermitentnu) astmu sa napadima koji su relativno retki, a manji procenat ima veoma česte i teške napade. Tok bolesti je promenljiv, većina prestaje sa opstrukcijama do puberteta (izmedju 60 i 75%). Iako i ova grupa dece ima infiltraciju mukoze bronha eozinofilima, patofiziološki mehanizam je različit. Lakši oblici imaju u osnovi interakciju mast ćelija i eozinofila, dok u teškim oblicima postoji Th2 odgovor (Th2 limfociti luče citokine kojima aktiviraju različite zapaljenske ćelije). Većina ove dece ima bronhijalnu hiperreaktivnost, ali je stepen remodelovanja mnogo manji. Stoga ova deca uglavnom imaju potpunu reverzibilnost bronhoopstrukcije, a u kasnijem životu uglavnom nemaju trajno oštećenje plućne funkcije. DIJAGNOZA Iz prethodnog se može zaključiti da je za dijagnozu dečje astme važno prepoznati klinički fenotip, na osnovu vrste simptoma,

198

porodične anamneze, vremena pojave simptoma, postojanje alergije i reagovanja na bronhodilatatore. Ove karakteristike pomažu i u diferenciranju astme od drugih bolesti sa wheezingom (npr. simptomi vezani za hranjenje, bez udruženosti sa virusnim infekcija gornjih delova respiratornog trakta, ukazuju postojanje gastroezofagealnog refluksa. Deca sa neobjašnjivim epizodama wheezinga koje slabo reaguju na bronhodilatatore moraju imati snimak pluća. Simptomi povezani sa promenama položaja tela mogu biti znak traheomalacije ili anomalije velikih krvnih sudova (pa je neophodno bronhoskopsko ispitivanje). Postojanje cijanoze ili šumova na srcu trebalo bi da pobudi sumnju na prisustvo urodjene srčane mane. Na postojanje cistične fibroze ili imunodeficijencija može se posumnjati ukoliko dete ne napreduje ili se ekscesivno znoji. Naglo nastajanje wheezinga može bii znak stranog tela u disajnim putevima. Postojanje porodične anamneze za astmu ili alergiju je veoma važno, jer je astma nasledna bolest. U obzir se uzimaju samo srodnici prvog stepena srodstva, a najvažnija je astma u majke (rizik za muško dete oko 60% da i samo ima astmu, a oko 40% za žensko). Veliki broj ozbiljnih opstrukcija u prvim godinama života je veoma sugestivno da je u pitanju astma. Dobro reagovanje na beta-2 agoniste je skoro patognomonično za astmu, ali je problem što četo izostaje u dece u prvoj godini života (usled nedostatka glatke muskulature deca sa astmom reaguju u svega oko 30% na primenu bronhodilatatora). Dokazivanje postojanja alergije je od izuzetne važnosti za postavljanje dijagnoze astme i njenog diferenciranja od prolaznog wheezinga. Može se obaviti in vivo metodama (kožne probe prick metodom) ili in vitro (dokazivanje specifičnih IgE antitela u krvi). Kožne probe se mogu raditi od prvih meseci života, a rade na inhalatorne i nutritivne alergene. Prisustvo atopijskog dermatitisa (posebno težeg oblika) nosi visok rizik za nastajanje astme (preko 60%). U dece preko 5-6 godina, mogu se raditi testovi plućnih fukcija, kojima se dokazuje reverzibilna bronhoopstrukcija. Takodje, u mirnoj fazi bolesti se može raditi bronhoprovokativni test. On se u dece najčešće izvodi trčanjem, koje traje 6 minuta. U dece sa astmom, posle oko 8-10 minuta dolazi do razvoja bronhoopstrukcije u skoro 85% slučajeva. Ovaj test je lak za izvodjenje i nije neprijatan za dete. LEČENJE AKUTNOG NAPADA Akutni apad astme je najčešće urgentno stanje u pedijatriji i čini 5-10% svih poseta pedijatru. Skoro 90% svih napada astme počinje sa prodromalnim simptomima infekcije gornjih delova respiratornog trakta (kijanje, surenje nosa, suv kašalj itd). U ovoj fazi davanje beta-2 agonista ili montelukasta (antagonist receptora za leukotriene) može da spreči nastajanje napada. Primena steroida nema preventivni efekat, ali može da ublaži napad koji se kasnije razije. Usled opstrukcije disajnih puteva, produžava se ekspirijum. Istovremeno, jedna količina vazduha ostaje zarobljena u plućima,

199

Tabela 1. Procena težine napada astme

Blag napad • Dispneja blaga • Ekspirijum lako produžen, wheezing na kraju ekspirijuma • PEFR iznad 80%* • PP oko 10 mmHg** * Maksimalni ekspirijumski protok meren pik floumetrom ** Paradoksalni puls

pa nastaje emfizem. Kada se ekspirijum jako produži, dolazi do razvoja tahipneje. Ukoliko napad progredira, ekspirijum mora postati aktivan da bi se održala ventilacija. Ovo se postiže kontrakcijom mišića prednjeg trbušnog zida, koji povežavaju intraabdominalni pritisak. Ovaj pritisak se prenosi na toraks, a posledica je povećavanje intratorakalnog pritiska. On deluje na intratorakalne disajne puteve, dovodeći do njihovog sužavanja ili kolapsa. Kada vazduh prolazi kroz ovako sužene disajne puteve, nastaje sviranje koje je polifono, visokotonsko, ekspirijumsko, kontinuirano (medjunarodno prihvaćen remin je wheezing, čita se vizing). Mali disajni putevi se ne sužavaju, već kolabiraju. Kada počne udah, oni se otvaraju i tako nastaje rano inspirijumsko pucketanje. Jačina wheezinga nije u korelaciji sa težinom napada (procena težine napada astme je data na tabeli 1). Umeren • Umerena • I : E preko 1 : 1 • Wheezing veći deo ekspirijuma • PEFR izmedju 50 i 80% • PP izmedju 10 i 20 mmHg

Težak • Izrazita • Ekspirijum jako produžen, sviranje i u inspirijumu, • PEFR ispod 50%, • PP preko 20 mmHg

Lekovi prve linije za lečenje napada astme su beta-2 agonisti. Ovi lekovi se mogu davati inhalatornim putevem (preko električnog nebulizatora ili u obliku spreja sa posebnim komorama za lakše udisanje). Najčešće korišćeni lek je salbutamol, a doza je 0,25 ml leka za predškolsku dece, odnosno 0,5 ml za školsku po dozi (standardni rastvor leka za nebulizaciju je 5,5 mg po ml). Ukoliko se daje kao sprej, daju se po 1-2 udaha po dozi. Ova doza ponavlja više puta u toku dana (trajanje bronhodilatatornog efekta je oko 4 sata). Znaci predoziranja su tahikardija i mišićni tremor. Ukoliko je reakcija na beta-2 agoniste dobra, drugi lekovi nisu neophodni. Potrebno je znati da beta-2 agonisti ne deluju dobro kod veoma blagih bronhoopstrukcija. Ako izostane reakcija na beta-2 agoniste, ili postoji opstrukcija disajnih puteva sekretom ili nema reakcije na ovu grupu lekova (down regulacija receptora za beta agoniste). Napad koji ne reaguje na primenu beta agonista se označava pojmom akutni teški napad (ovaj termin zamenjuje status asthmaticus u dečjem uzrastu). Ona može biti usled blokade receptora ili je njihov broj snižen usled dugotrajne primene beta-2 agonista. O kom mehanizmu je reč, proverava se primenom sistemskih steroida (0,5 mg prednizolona ili metilprednizolona po kg težine, do maksimalnih 20 mg za predskolsk ili 30 mg za školsku decu). Ukoliko je u pitanju blokada receptora, posle sat vremena od primene steroida, pacijent će imati reakciju na beta-2 agoniste. Ako je broj receptora smanjen, ova reakcija će izostati i takve pacijente treba odmah hospitalizovati. Njima se mora dati kiseonik, aminofilin i.v. (u dozi od 7 mg na kg težine), uz nastavljanje primene steroida i beta-2 agonista. Važan izuzetak od ovog algoritma su deca sa tranzitornim wheezingom. U njih se ne preporučuje primena sistemskih steroida, jer

200

je zapaljenje neutrofilno (steroidi povećavaju neutrofiliju). Klinički efekat u ove dece je minimalan, a neželjena dejstva izražena. Antibiotici nisu indikovani u akutnom napadu astme, osim ukoliko postoji pneumonija. Obzirom da nije lako diferencirati bronhopneumoniju od napada astme (u oba stanja postoji tahipneja, auskultatorni nalaz je nespecifičan kod bronhopneumonije, a snimak pluća pokazuje mrljaste senke u obe bolesti – pneumonična ognjišta kod bronhopneumonije, odnosno atelektaze kod astme) koristi se aloritam sa slike 2. Dete od 6 meseci do 5 godina sa dispnejom

Slika 2.

Frekvenca disanja

Bez tahipneje

Tahipneja (50/min preko 12 m.

Postojanje ranijih epizoda wheezinga Ne

Da

Tražiti druge uzroke

Bronhodilatator/steroidi

Tahipneja traje (antibiotska terapija)

Nestanak tahipneje (astma)

KONTROLA ASTME Ukoliko su opstrukcije česte i postoje simptomi izmedju njih (na šest nedelja ili češće), indikovana je profilaksa astme (tj. postizanje dugotrajne kontrole astme). Profilaksa astme zavisi od fenotipa astme. Posebno je kontroverzna primena inhaliranih steroida u dece sa prolaznim wheezinog. U većine ove dece ova profilaksa nije potrebna, a nepotrebna primena može dovesti do nastajanja neželjenih dejstava (u dečjem uzrastu su najvažnije zaostajanje u rastu, osteomalacija, pojava katarakti itd). Preovladjuje mišljenje da se ovakva terapija može primeniti kod dece koja su bar u dva navrata reagovala na primenu beta-2 agonista, a imaju pozitivnu porodičnu anamnezu za astmu. U dece koja nemaju ovaj kriterijum, ili ne reaguju na primenu inhaliranih ste-

201

roida, može se pokušati sa primenom montelukasta oralno (doza je 4 mg za decu do šest godina, 5 mg za decu izmedju 5 i 12 godina, i 10 mg za starije). Inhalirani steroidi su lekovi, kojima je povećan lokalni antiinflamatorni efekat (povećavanjem afiniteta za steroidne receptore), a smanjeni sistemski (veoma brza inaktivacija u jetri). Najčešće korišćenje preporuke za dugotrajnu profilaksu astme su date na slici 3. i proističu iz konsenzusa evropskih i američkih pedijatara (PRACTALL, 2008). Potrebno je napomenuti da nema mnogo studija o efikasnosti ili sigurnosti dugodelujućih beta-2 agonista u lečenju dečje astme. Ovi lekovi (salmeterol i formoterol) stimulišu bta-2 agoniste oko 12 sati, pa se daju u dugotrajnoj kontroli u dve dnevne doze, isključivo inhalatornim putem. Montelukast oralno

Inhalirani steroidi u niskim dozama (200 mcg dnevno

Nedovoljna kontrola

Nedovoljna kontrola

Povećati dozu inhaliranih steroida (800 mcg dnevno) ili dodati montelukast ili dugodelujuće beta-2 agoniste

Nedovoljna kontrola

Sve prethodno i teofilin oralno

Sve prethodno i teofilin oralno

202

Smanjivati kada se postigne kontrola

Povećati dozu inhaliranih steroida (400 mg dnevno) ili uvesti kombinaciju inhaliranih steroida i montelukasta

Povećavati terapiju prema potrebi

Slika 3.

X

POGLAVLJE

REUMATOLOGIJA

Osnovna odlika reumatskih bolesti, nazivanih i autoimunim ili sistemskim bolestima vezivnog tkiva je hronična inflamacija. Druga značajna odlika je poremećaj tolerancije imunog sistema prema sopstvenim tkivima, što označavamo pojmom „autoimunost“. Autoimunski fenomeni mogu biti lokalizovani, kada je reč o organ-specifičnim autoimunim bolestima (npr. autoimuni hepatitis ili tireoiditis). U ovom poglavlju su prikazane odlike organ-nespecifičnih reumatskih bolesti detinjstva, juvenilnog idiopatskog artritisa, sistemskog eritemskog lupusa, dermatomiozitisa i skleroderme. Posebno su prikazani i najčešći vaskulitisi kod dece.

JUVENILNI IDIOPATSKI ARTRITIS Juvenilni idiopatski artritis (JIA) obuhvata više različitih kliničkih entiteta. Artritis je definisan otokom i/ili prisustvom eksudata u zglobu sa dva ili više dodatna klinička znaka: a) bol na palpaciju i/ili pri pokretima; b) ograničen obim pokreta; c) lokalna toplota zgloba. Dijagnoza JIA je klinička i zahteva prisustvo artritisa jednog ili više zglobova, trajanja dužeg od šest nedelja sa početkom bolesti pre navršene 16. godine života uz prethodno isključenje drugih oboljenja ili stanja u kojima je artritis deo kliničke slike. Kriterijumi za klasifikaciju JIA Internacionalne lige za borbu protiv reumatizma (ILAR) su prikazani u tabeli 1.

203

Sistemski artritis Artritis udružen sa (ili kome prethodi) svakodnevno povišenom temperaturom > 38° C trajanja > 2 nedelje (dokumentovano 3 uzastopna dana) + najmanje jedan od sledećih kriterijuma: - prolazna, eritematozna ospa koja se javlja u toku febrilnosti na predilekcionim mestima - generalizovana limfadenopatija - hepatomegalija i/ili splenomegalija - serozitis Poliartritis RF negativan Artritis 5 i više zglobova tokom prvih 6 meseci trajanja oboljenja Poliartritis RF pozitivan Oligoartritis 1. Trajni oligoartritis 2. Oligoartritis sa progresijom u poliartritis posle 6 meseci trajanja Entezitis sa artritisom Artritis i entezitis ili Artritis ili entezitis i najmanje 2 od sledećih kriterijuma: - osetljivost sakroilijačnih zglobova i/ili spinalni bol zapaljenjskog karaktera (bol u mirovanju koji popušta nakon mobilizacije);- prisustvo HLA B 27 antigena; - dečak stariji od 6 godina na početku bolesti; - akutni prednji uveitis udružen sa bolom, crvenilom ili fotofobijom; - ankilozirajući spondilitis, entezitis sa artritisom, sakroiliitis sa inflamatornim bolestima creva, Rajterov sindrom, ili akutni prednji uveitis kod srodnika prvog stepena Psorijazni artritis Artritis i psorijaza, ili artritis i bar dva od sledećih kriterijuma: - porodična anamneza o psorijazi kod roditelja ili srodnika;- daktilitis (otok prsta koji prelazi granice zgloba - kobasičast izgled); - promene noktiju (tačkasta udubljenja–fenomen naprstka i/ili oniholiza - raslojenost ivice nokatne ploče) Neklasifikovani arthritis Artritis koji traje najmanje 6 meseci i: 1. ne ispunjava uslov ni za jednu kategoriju, ili 2. ima uslov za više od jedne kategorije Tabela 1. Kriterijumi za klasifikaciju

SISTEMSKI OBLIK JUVENILNOG IDIOPATSKOG ARTRITISA

juvenilnog idiopatskog artritisa

Sistemski oblik JIA (SoJIA) je oboljenje nepoznate etiologije. Od ostalih oblika JIA ovaj oblik značajno se razlikuje u etiopatogenezi, kliničkoj slici, komplikacijama i prognozi. SoJIA je redak, i sreće se kod 10 do 15% od svih obolelih od JIA. Učestalost ovog oblika je podjednaka kod dečaka i devojčica, što ga razlikuje od oligoartritisa i poliartritisa koji se pojavljuju sa većom učestalošću kod ženskog pola u odnosu 3:1. Etiologija soJIA je nepoznata. Genetski, ovaj oblik artritisa odlikuje slaba povezanost sa pojedinim alelskim varijantma (polimorfizmi) gena glavnog kompleksa tkivne histokompatibilnosti (GHK) klase II. Nasuprot tome, drugi oblici, a naročito oligoartritis, su snažno povezani sa određenim polimorfizmima gena koje kodira GHK (npr. HLA-DR). Kod soJIA je dokazana slaba genetska povezanost sa polimorfizmima gena koji kodiraju citokine ili hemokine, kao što su TNF-α, interleukin-6 (IL-6) i faktor inhibicije migracije makrofaga (MIF).

SoJIA odlikuje sistemska inflamacija povezana sa povećanom produkcijom proinflamatornog interleukina-1 beta (IL-1β). Na slici 1. prikazano je sistemsko dejstvo IL-1β na različita tkiva i organe. Poremećaj regulacije i gubitak genetske kontrole produkcije ovog citokina ima za posledicu povećanu sekreciju IL-1β, IL-6 i razvoj

204

sistemskih manifestacija kao što su temperatura, ospa, organomegalija ili leukocitoza. Mogućnost blokade dejstva Trombociti Neutrofili IL-1β humanizovanim monoklonskim antitelom protiv IL-1 receptora (IL-1R antagonist) predstavlja indirektan dokaz o značaju IL-1β u patogenezi soJIA. Uloga IL-6 je značajna u patogenezi sistemskog oblika JIA sa direktnim dejstvom na hepatocite i produkcijom reaktanata akutne faze zapaljenja. Klinička aktivnost soJIA, trombocitoza, anemija i zastoj u rastu koreliraju sa povišenom serumskom koncentracijom IL-6. Takođe, porast i pad koncentracija IL-6 u serumu bolesnika tokom jednog dana koreliraju sa porastom i normalizacijom telesne temperature. Povišena telesna temperatura je dominatni simptom, intermitentnog je tipa sa naglim skokovima (≥ 41°C) jednom do dva puta tokom jednog dana, i epizodoma koje traju nekoliko sati (1-3h). Ospa je karakteristična, makulozna, bledo crvena ili ružičasta, migratornog tipa, pojavljuje se u febrilnosti i najčešće je lokalizovana na ekstenzornim stranama ekstremiteta i trupu (slika 2). Hepatosplenomegalija ili splenomegalija su prisutne samo kod jedne trećine bolesnika sa soJIA i označavaju aktivaciju retikuloendotelnog sistema. Limfadenopatija je samo ponekad izražena. Serozitis se najčešće ispoljava kao perikarditis sa umerenim perikardnim izlivom, a retko je ispoljen pleuritis. Bol u trbuhu koji može da podseća na „akutni abdomen“ nastaje usled peritonitisa ili mezenterijalnog limfadenitisa. Artritis kod bolesnika sa soJIA ne mora biti ispoljen u samom početku bolesti u vreme kada dominiraju sistemski znaci, i ponekad je pojava artritisa odložena, čak i nekoliko nedelja. Artralgije su na početku bolesti povremeno prisutne. Roditelji navode da je u toku febrilne epizode dete „bolno“ i ne dozvoljava ni pasivno pomeranje ekstremeteta ili trupa. Artritis cervikalne kičme je tipičan znak kod soJIA. Značajni laboratorijski nalazi su leukocitoza sa neutrofilijom, trombocitoza i anemija, kao i značajan porast serumskih koncentracija reaktanata akutne faze zapaljenja.

205

CNS hipotalamus Temperatura

Reaktanti akutne faze zapaljenja

Endotel

Slika 1. Sistemsko dejstvo interleukina-1b u sistemskom obliku JIA

Slika 2. Eritematozna, makulozna ospa u sistemskom obliku JIA

Klinički tok u kasnijim stadijumima SoJIA je varijabilan. Sistemske manifestacije postepeno postaju blaže ispoljene, najčešće tokom nekoliko meseci trajanja bolesti. Međutim, i posle nekoliko godina od početka, moguća je pojava egzacerbacija sa pojavom febrilnog sindroma, ospe i/ili artritisa. Oko 25% bolesnika sa pridruženim oligoartitisom (do 4 zgloba) se najčešće potpuno oporavi. Nasuprot tome, kod drugih 25% bolesnika bolest je progresivna, sa zahvatanjem sve većeg broja zglobova (poliartikularni artritis) sa lošijom prognozom. POLIARTIKULARNI OBLIK JUVENILNOG IDIOPATSKOG ARTRITISA Poliartikularni oblik JIA označava artritis pet i više zglobova tokom prvih šest meseci trajanja bolesti. Ovo je najčešći oblik JIA u detinjstvu i pojavljuje se kod oko 50% svih bolesnika. Reumatoidni faktor (RF), autoantitelo IgM ili IgG klase usmereno protiv Fc fragmenta bolesnikovih serumskih imunoglobulina je odlika reumatoidnog artritisa odraslih osoba, a pozitivno je samo kod 5 do 10% bolesnika sa JIA. Kod oko 10% ovih bolesnika pozitivna su antinuklearna antitela u serumu (ANA). Ovaj oblik JIA počinje postepeno, bolovima, jutarnjom ukočenošću i simetričnim otocima malih zglobova šaka i stopala, ručja, kolena i skočnih zglobova (slike 3 i 4). Od ostalih zglobova, obično u kasnijem toku mogu biti zahvaćeni zglobovi kuka, lakta, temporomandibularni zglob (otežano, bolno žvakanje hrane) ili cervikalna kičma (atlantoaksijalna dislokacija). Vanzglobne manifestacije bolesti su retke. Hronični uveitis je redak, a može se ispoljiti kod bolesnika sa pozitivnim ANA. Sedimentacija eritrocita i C-reaktivni protein mogu da budu značajno povišeni kod manjeg broja bolesnika. Često je prisutna umerena hipohromna anemija (hronična inflamacija), dok su leukociti su normalnih vrednosti. Postojanje trombocitoze označava značajniju inflamaciju. Tok poliartritisa je intermitentan, sa periodima pogoršanja i remisije. Kod RF negativnog artritisa tok bolesti je nešto sporiji, a prognoza bolja od RF pozitivnog poliartritisa.

Slika 3. Artritis proksimalnih interfalangealnih zglobova i

Slika 4. Artritis (otok sa izlivom) zglobova ručja i kolena

zgloba ručjau JIA

206

OLIGOARTIKULARNI OBLIK JUVENILNOG IDIOPATSKOG ARTRITISA Oligoartritis označava upalu od jednog do četiri zgloba, i pojavljuje se kod 40-50% bolesnika. Najčešći je artritis zgloba jednog kolena, zatim skočnog, lakatnog ili zgloba ručja. Pojava ovog oblika je najčešća između treće i pete godine, a ženski pol predominira. Jutarnja ukočenost sa otežanim hodom je najčešći simptom, a kasnije natupa fleksiona kontraktura u kolenom zglobu sa hipotrofijom butnih mišića. Laboratorijska karakteristika ovog oblika artritisa je pozitivnost ANA u serumu, kod više od 80% bolesnika. Ozbiljna vanzglobna manifestacija je hronični iridociklitis, koji se uočava kod 40 do 90% bolesnika. Na sreću, iridociklitis se obično pojavljuje posle pojave artritisa. Retko, klinički simptomi iridociklitisa nisu izraženi i iridociklitis se otkriva pomoću biomikroskopskog pregleda. Od 5 do 10% ovih bolesnika će razviti tokom prvih šest meseci razviti poliartritis (ekstendirani poliartikularni oblik), koji kasnije ima isti tok kao RF(-) poliartritis. Laboratorijski nalazi nisu od značaja za postavljanje dijagnoze, izuzev nalaza pozitivnih ANA u serumu. Prognoza bolesnika sa oligoartritisom je uglavnom dobra. Neprepoznati iridociklitis može da dovede do ireverzibilnog oštećenja vida i slepila i zato su neophodne redovne kontrole. Entezitis (inflamacija mesta insercije tetiva) sa oligoartritisom je drugi, poseban oblik oligoartritisa sa zahvatanjem velikih zglobova donjih ekstremiteta i sakroilijačnih zglobova. HLA B27 antigen je pozitivan kod 25 do 50% bolesnika. Često, srodnici imaju oboljenja povezana sa pozitivnošću za HLA B27 antigen (ankilozirajući spondilitis, reaktivni artritis, Rajterov sindrom, artritis udružena sa hroničnim inflamacijskim bolestima creva, akutni prednji uveitis). Za razliku od oligoartritisa, ovi bolesnici ponekad imaju akutni prednji uveitis, koji se odlikuje bolom, lakrimacijom, fotofobijom i hiperemijom konjunktiva. ТERAPIJA Osnovu terapije JIA čini primena nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) kao što su ibuprofen ili naproksen, ponekad u kombinaciji sa kortikosteroidima. Nažalost, primena steroida je povezana sa dobro poznatim, teškim neželjenim dejstvima koji značajno utiču na kvalitet života ovih bolesnika. Jedine opravdane indikacije za primenu kortikosteroida su: a) soJIA; b) perikarditis; c) iridociklitis; d) aktivni oblik poliartikulnog JIA sa izraženom hroničnom anemijom i povišenim inflamacijskim parametrima. Ako se kortikosteriodi primenjuju neophodno je pažljivo praćenje bolesnika i racionalno smanjenje doza kada se kliničko stanje bolesnika poboljša. Dugotrajno davanje više dnevnih doza neumitno vodi ka razvoju Kušingovog sindroma i drugih brojnih komplikacija. Primena metilprednizolona u visokim, „pulsnim“ dozama (1g/1,73m2) je ponekad neophodna za kontrolnu aktivne bolesti kod soJIA. Prednizon se primenjuje (doza od 1 do 2 mg/kg TM)

207

pokušajem postepenog smanjenja ovih doza na minimalnu imunosupresivnu dozu (0,3-0,5 mg/kg TM) u toku narednih meseci. U cilju smanjenja učestalosti neželjenih efekata, prednizon se primenjuje u pojedinačnoj jutarnjoj dozi. Intraartikularna primena kortikosteroida je indikovana kod bolesnika koji imaju aktivan artritis jednog do tri zgloba Lekovi druge linije koji se koriste u lečenju JIA su antimalarici (hidroksihlorokvin) ili sulfasalazin. Primena metotreksata, u imunosupresivnim dozama od 10 do 15 mg/m2 jednom nedeljno u poslednjih dve decenije je značajan napredak u terapiji JIA, naročito poliartritisa. Biološka terapija se zasniva na primeni humanizovanih monoklonskih antitela usmerenih protiv citokina ili citokinskih receptora i rezervisana je za bolesnike bez adekvatnog odgovora na standarnu medikamentoznu terapiju. Etanercept je rekombinantni fuzioni protein koji se sastoji od dva lanca koji sa analogni sa ljudskim TNFreceptorom i koji su povezani sa Fc (konstatni region) ljudskog IgG1 molekula. Etanercept je efikasan u terapiji poliartikularnog JIA, sa značajnom blokadom dejstava TNF, ali je kod sistemskog oblika JIA ova terapija manje uspešna. Primena rekombinantnog humanizovanog monoklonskog antitela protiv IL-6 receptora (MRA) je u preliminarnim studijama pokazala efikasnost kod sistemskog JIA. Antagonist receptora IL-1 predstavlja značajnu novost u biološkoj terapiji bolesnika sa teškim oblikom sistemskog JIA bez odgovora na druge oblike terapije. Talidomid je imunomodulatorni lek čije je osnovno dejstvo smanjenje sinteze IL-1β, IL-6 i nuklearnog faktoraκβ i ima potencijal u lečenju sistemskog oblika JIA. Fizikalna terapija i rehabilitacija, redovne oftalmološke kontrole, praćenje rasta i razvoja, hirurška korekcija deformiteta, kao i rad socijalnog radnika i psihologa su od izuzetnog značaja kod dece sa JIA. Oko 40% bolesnika sa početkom JIA u detinjstvu ima tegobe i tokom odraslog doba. Zbog ove činjenice značajno je rano lečenje JIA sa pokušajem sprečavanja trajnih deformiteta zglobova i nastanka invaliditeta.

SISTEMSKI ERITEMSKI LUPUS Sistemski eritemski lupus (SEL) je multisistemsko, autoimuno oboljenje sa različitim kliničkim ispoljavanjem. Najčešće ispoljavanje bolesti je u uzrastu između adolescencije i kraja treće decenije života, sa predominacijom ženskog pola (7:1). Pojava SEL tokom puberteta i adolesencije, odnosno ranije od 18. godine života se registruje u oko 5% od celokupnog broja obolelih, a prevalencija SEL iznosi od 10 do 25: 100000 u dečijem uzrastu. Etiopatogeneza SEL je kompleksna i još uvek najvećim delom nejasna. Poremećaj apoptoze, odnosno uklanjanja autoantigena nastalih poreklom od ćelija u procesu apoptoze ili nekroze od strane specijalizovanih ćelija kao što su makrofazi, može dovesti do

208

prezentacije autoantigena autoreaktivnim T i B limfocitima i aktivacije autoimunskih procesa. Takođe, različiti poremećaji aktivacije T limfocita i prenosa signala, kao i prekomerna ekspresija puta aktivacije interferona tip I (interferon-alfa) su bitni u nastanku pedijatrijskog SEL. Kao posledica ovih poremećaja kod bolesnika sa SEL nastupa produkcija različitih autoantitela, koji u cirkulaciji formiraju imune komplekse, deponuju se u zidu krvnih sudova i dovode do nastanka vaskulitisa sa oštećenjem ciljnih tkiva i organa (CNS, bubreg, pluća, srce, digestivni trakt, itd.) Takođe, autoantitela protiv krvnih elemenata direktnom citotoksičnim efektom mogu dovesti razvoja Coombs-pozitivne hemolizna anemije, neutropenije ili trombocitopenije. Autoantitela usmerena protiv faktora koagulacije (lupus-antikoagulans) mogu paradoksno dovesti do povećane sklonosti arterijskim i venskim trombozama što se naziva sekundarnim antifosfolipidnim sindromom. Spoljni, faktori sredine imaju značajnu ulogu u pogoršanju bolesti. Sunčeva svetlost (UV zračenje) direktno pogoršava bolest, kao i mnogobrojni lekovi koji imaju potencijal da indukuju lupus. Estrogeni predstavljaju značajan endogeni faktor u patogenezi SEL. Kliničke manifestacije lupusa su različite. SEL se može ispoljiti akutno, ili simptomi kao što su malaksalost, febrilno stanje uz gubitak u telesnoj masi traju i više meseci do potpunog ispoljavanja bolesti. Eritematozne kožne promene koje zahvataju koren nosa i obraze, u vidu tipičnog malarnog eritema („butterfly rash“) su karakteristične (slika 5). Fotosenzitivnost je značajan znak. Raynaudov fenomen ili livedo reticularis mogu se često uočiti, iako nisu specifični samo za SEL. Najčešće promene na sluznici usne duplje su bezbolne ulceracije (afte) na mekom nepcu ili nosnoj sluznici. Kod bolesnika sa aktivnim lupusom, ponekad se ispoljavaju limfadenopatija, splenomegalija, perikarditis ili pleuritis. Artralgije su čest simptom. Najčešće kod SEL nisu prisutni znaci artritisa (otok, izliv), a artralgije nastaju usled inflamacije periartrikularnih struktura (insercija tetiva, kapsula). Često su zahvaćeni mali zglobovi šaka, ručja ili kolena, a ređe i drugi zglobovi. Mijalgije su relativno čest simptom, a ispoljavaju se slabošću mišića i povišenim vrednostima mišićnih enzima ispolji izrazitu slabost neophodno je posumnjati na miozitis. Bubrežna bolest u sklopu SEL jedna je od najozbiljnijih manifestacija sa učestalošću od 50 do 70% u pedijatrijskom uzrastu. Lupusni nefritis u odnosu na tip i stepen zahvaćenosti glomerula i/ili tubula se klasifikuje u pet klasa. Simptomi su različiti, od pojave mikrohematurije, do makrohematruje ili proteinu-

209

Slika 5. Malarni eritem („butterfly rash“)

rije, sekudarnog nefrotskog sindroma, hipertenzije sve do bubrežne insuficijencije. Centralni nervni sistem može biti zahvaćen, od pojave simptoma kao što su migrena, horea, ispadi kranijalnih nerava pa sve do jasno ispoljenih psihičkih poremećaja. Subarahnoidalno krvavljenje, ili tromboze krvnih sudova mogu se takođe ispoljiti. Hematološki poremećaji su česti kod Laboratorijski parametri SEL. Leukopenija, naročito limfopenija (< Renalni poremećaji 1500/mm3) se sreću u aktivnoj bolesti. Trombocitopenija, anemija usled hronične • Proteinurija (> 500 mg/24h) inflamacije, i ređe Coombs-pozitivna hemol• nalaz cilindara (epitelni, granularni) izna anemija su druge hematološke manifeHematološki poremećaji stacije aktivne bolesti u SEL. • Hemolizna anemija sa retikulocitozom Kriterijumi za dijagnozu SEL Američke • Leukopenija (< 4000/mm3) reumatološke asocijacije (ARA) su prikazani • Limfopenija (< 1500/mm3) u tabeli 2. • Trombocitopenija ( 5 dana + 4 od 5 izolovani različiti patogeni sledećih kriterijuma (Chlamydia pneumoniae, cyto• bulbarni obostrani konjunktivitis bez eksudata megalovirus, Bartonela hense• ospa slična šarlahu ili morbilima llae, itd.) što ukazuje da je • promene sluznica (malinast jezik, ispucale usne, hiperemija ) bolest uzrokovana različitim • limfadenopatija > 1,5 cm • edem ili eritem šaka i/ili stopala infektivnim agensima kod jedinke sa određenom genetskom predispozicijom. U akutnoj fazi KB dolazi do značajne aktivacije T limfocita. Infiltracija Slika 8. Malinast jezik, crvenilo zidova koronarnih arterija citotoksičnim T limfocitima i usana i konjuktivitis u makrofagima ukazuje na mogućnost virusnih „оkidača“ bolesti. Kawasakijevoj bolesti Destrukcija medije koronarnih arterija dovodi do slabljenja zida i nastanka aneurizmi. Dijagnostički kriterijumi (tabela 4) pored febrilnog sindroma, uključuju i klasične znake kao što su konjunktivitis bez eksudata , promene na mukozama, ospu i eritem/edem šaka ili stopala. Svi kriterijumi obično nisu prisutni istovremeno tokom akutne faze, a pojedini simptomi mogu spontano nestati (npr. ospa) u vreme dok se drugi simptomi još nisu pojavili. povišena telesna temperatura (39°C) trajanja > 5 dana + 4 od 5 sledećih kriterijuma bulbarni obostrani konjunktivitis bez eksudata ospa slična šarlahu ili morbilima promene sluznica (malinast jezik, ispucale usne, hiperemija ) limfadenopatija > 1,5 cm edem ili eritem šaka i/ili stopala Dodatni klinički, laboratorijski i radiološki znaci koji su nespecifični za KB su korisni za dijagnozu KB, naročito kada je pojava

213

klasičnih kliničkih znakova odložena, ili kod nekompletnog oblika KB kada se svi • razdražljivost/aseptični meningitis klasični znaci i ne ispolje (Tabela 5). • poliartritis • deskvamacija Diferencijalna dijagnoza KB je široka. • eritem/induracija na mestu primene BCG vakcine Sepsa, toksični šok sindrom, šarlah, • periferna vaskularna gangrena virusne infekcije (morbili, mononukleoza, Laboratorijski znaci adenovirus, citomegalovirus, mikoplazma), ili leptospiroza samo su samo neke • serumske aminotransferaze − od bolesti koje imaju slične simptome. • sterilna piurija • sedimentacija eritrocita, C-reaktivni protein − Proširenja (ektazije) koronarnih • anemija, leukocitoza sa skretanjem ulevo, trombocitoza arterija se mogu uočiti na ultrazvučnom • hiponatriemija, hipoalbuminemija pregledu srca već od sedmog dana bolesti, Radiološka/druga ispitivanja a ako terapija nije primenjena u prve dve nedelje bolesti, 15 do 25% bolesnika će • hidrops žučne kese (akalkulozni) • uveitis razviti koronarne aneurizme. Oko dve • miokarditis/perikarditis trećine aneurizmi, obično manje veličine • infarkt miokarda (≤ 5 mm) ima sklonost da spontano • “blještanje” koronarnih arterija regredira, ali velike, džinovske aneurizme Tabela 5. Pridruženi simptomi i (>8 mm) nemaju tendenciju ka regresiji i nose predispoziciju za znaci u Kawasakijevoj bolesti ishemiju miokarda i infarkt. Kod bolesnika sa već oformljenim aneurizmama neophodna je primena antikoagulantne terapije i redovno kardiološko praćenje. Klinički simptomi

PURPURA HENOCH SCHÖNLEIN Purpura Henoch Schönlein (HSP) je najčešći vaskulitis arteriola i venula u dece, koji se odlikuje palpabilnom netrombocitopenijskom purpurom, abdominalnom simptomatologijom, artritisom i glomerulonefritisom. Učestalost HSP se procenjuje od 20-70: 100000, sa najčešćim ispoljavanjem između četvrte i šeste godine života. Okidač za nastanak HSP su nespecifične respiratorne (30-50% slučajeva) ili gastrointestinalne infekcije. Imunološki poremećaji u HSP su raznoliki. Serumski IgA i IgG su signifikantno povišeni kod pojedinih bolesnika sa HSP, a normalizuju se posle akutne faze bolesti. Serumske koncentracije komponenti klasičnog puta aktivacije komplementa (C1q, C3, C4) su normalne, ali su koncentracije properdina, komponente alternativnog puta komplementa, signifikantno snižene usled aktivacije alternativnog puta komplementa. Prisutvo imunih kompleksa u zahvaćenim zidovima krvnih sudova je patogenetski mehanizam nastanka vaskulitisa u HSP. Imunofluorescencijom u bioptatima kožnih promena ili mezangijuma bubrega mogu se utvrditi depoziti IgA i C3. IgA imuni kompleksi su dimerni i tetramerni, kao i IgA-IgG kompleksi. IgG kompleksi su prisutni samo kod bolesnika sa HSP i nefritisom. Na mestu depozita imunskih kompleksa nastupa aktivacija komplementa, hemotaksa neutrofila i inflamacija (leukocitoklastični vaskulitis) sa poremećajem hemostaze uz minimalnu ili značajnu depoziciju fibrina. Odlika HSP je i pojava potkožnih, crevnih krvavljenja ili hematurije uz normalne trombocite i normalne para-

214

metre koagulacije osim snižene serumske vrednosti faktora XIII (stabilizator fibrina) uz povećanu depoziciju fibrina i sniženu fibrinolitičku aktivnost. Kožne lezije u HSP u početku su urtikarijalne, s evolucijom u toku narednih sati u makulopapulozne lezije koje tamne do ljubičastih petehijalnih promena. Purpura je palpabilna za razliku od petehija kod idiopatske trombocitopenijske purpure. Kožne promene su lokalizovane na ekstenzornim stranama donjih i gornjih ekstremiteta, gluteusu i bedrima. Kod odojčadi i dece do dve godine života kožne promene su često atipične, u vidu oštro ograničenih edema lica, čela, skrotuma, stopala ili šaka. Artritis i artralgije usled inflamacije sinovije i periartikularnih struktura se pojavljuju u 75% bolesnika sa zahvatanjem kolenih, skočnih zglobova, ručja ili laktova. Gastrointestinalne manifestacije su prisutne kod 60 do 70% bolesnika, najčešće u vidu recidivnih abdominalnih kolika, mučnine i povraćanja. Gastrointestinalno krvavljenje se uočava kod 5% bolesnika. Retka (2-3% bolesnika), ali ozbiljna komplikacija HSP je invaginacija creva, koja je po lokalizaciji najčešće ileoilealna, ileocekalna ili retko, ileokolična. Na invaginaciju je potrebno posumnjati ako se opšte stanje pogoršava kod bolesnika sa palpabilnom abdominalnom masom i pojavom sveže crvene krvi u sadržaju rektuma. Perforacija creva je retka komplikacija HSP. Renalne manifestacije u akutnoj fazi su najčešće mikroskopske hematurija ili proteinurija do razvoja sekundarnog nefrotskog sindroma, ili veoma retko, rapidnog glomerulonefritisa. U većini slučajeva, kontrolni imuni mehanizmi uspostavljaju homeostazu koja vodi ka rezoluciji bolesti. Kod malog broja bolesnika (< 2%), HSP ima teži tok sa nastankom rapidnoprogresivnog glomerulonefritisa, usled zatajenja kontrolnih imunih mehanizama i značajne inflamacije. TERAPIJA Savremena terapija vaskulitisa se zasniva na primeni imunosupresivnih lekova. Protokoli koji uključuju primenu visokih, pulsnih doza kortikosteroida u kombinaciji s imunosupresivnim lekovima kao što su azatioprin, ciklofosfamid ili ciklosporin značajno su uticali na bolju prognozu sistemskih vaskulitisa. U akutnoj fazi KB primenjuje se aspirin u umerenim dozama (30-50 mg/kg), a kod bolesnika sa već razvijenim koronarnim aneurizmama kao antiagregacijski lek (3-5 mg/kg). Primena

215

Slika 9. Palpabilna purpura sa hematomima u HSP

aspirina ne utiče na učestalost pojavljivanja aneurizmi. Intravenski imunoglobulin (IVIG) u visokoj dozi (2 g/kg TM) ako je primenjen u prvih deset dana bolesti efikasno smanjuje učestalost koronarnih aneurizmi sa 25% na 3-5%. Pravovremeno postavljanje dijagnoze KB je značajno zato što pojedini bolesnici razviju početnu dilataciju koronarnih arterija početkom druge nedelje bolesti. Primena kortikosteroida može ublažiti abdominalne kolike u HSP i smanjiti dužinu njegovog trajanja. Kortikosteroidi su efikasni i u lečenju intestinalnog krvavljenja. Kortikosteroidi se primenjuju kod bolesnika sa izraženim abdominalnim simptomima, uz oprez da njihova primena može maskirati invaginaciju ili perforaciju creva. Primena pulsnih doza kortikosteroida ili imunosupresiva rezervisana je za bolesnike sa izraženim nefritisom u HSP. LITERATURA: 1. Cassidy, JT, Petty, RE. Juvenile rheumatoid arthritis. In: Cassidy, JT, Petty, RE, eds. Textbook of Pediatric Rheumatology, 4th ed. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 2001. p. 218-52. 2. Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J, Glass DN, Golderberg J, et al. International league of associations for rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton 2001. J Rheumatol 2004; 31:390-92. 3. Benseler SL, Silverman ED. Systemic lupus erythematodes. Rheum Dis Clin North Am 2007; 33:471-98. 4. Weyland CM, Goronzy J. Meduim and large-vessel vasculitis. N Engl J Med 2003; 349:60-69. 5. Jennette JC, Falk RJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997; 337:1512-23.

216

XI

POGLAVLJE

INFEKTIVNE BOLESTI U PEDIJATRIJI

Infekcije predstavljaju značajan uzrok morbiditeta u detinjstvu. Infekcije u detinjstvu su najčešće kratkog toka, protiču bеz komplikacija i često ne zahtevaju primenu antibiotika. S druge strane, neophodno je pravovremeno uočavanje simptoma sistemskih infekcija (npr. sepsa), lokalizovanih infekcija (meningitis, osteomijelitis) i komplikacija infektivnih bolesti radi njihovog urgentnog zbrinjavanja i lečenja. U ovom poglavlju prikazan je pristup pedijatrijskom bolesniku sa infekcijom, zatim pojedine infektivne bolesti od opšteg značaja i imunizacije, dok su infekcije pojedinih sistema i organa prikazane u odgovarajućim poglavljima.

Srđan Pašić

FEBRILNI SINDROM Srđan Pašić Febrilnost označava kontrolisani porast telesne temperature iznad normalnih vrednosti za jedinku. Povišena telesna temperatura označava aksilarno izmerenu vrednost jednaku ili višu od 38°C. Povišena telesna temperatura predstavlja filogenetski najstariji odgovor na infekciju koji je koristan zato što ograničava razmnožavanje patogenih mikroorganizama. Uzroci febrilnog stanja su mnogobrojni. Pored infekcija, koje su najčešći uzrok, povrede tkiva i organa (npr. opekotine), maligniteti (leukemije, limfomi), lekovi, biološki agensi, inflamatorne bolesti (npr. Crohnova bolest), endokrine bolesti (npr. hipertireoza) ili pojedine metaboličke bolesti mogu se ispoljiti febrilnim stanjem. Termosenzitivni neuroni koji su lokalizovani u preoptičkim jedrima hipotalamusa (termoregulacioni centar) reguju na promene temperature krvotoka, ili mogu biti stimulisani putem direktnih neuronskih veza sa

217

receptorima za toplotu i hladnoću iz kože i mišića.Hipotalamusni termostat reaguje na prisustvo endogenih pirogena (interleukin-1, interleukin-6, faktor nekroze tumora, interferon-beta) koje produkuju stimulisani leukociti i makrofagi. Prostaglandin E2 ima značajnu i do danas najbolje ispitanu ulogu endogenog pirogena. Mikrobi, putem egzogenih pirogena stimulišu leukocite na produkciju endogenih pirogena. Endotoksin gram-negativnih bakterija je jedini egzogeni molekul koji može direktno stimulisati termoregulacioni centar i indirektno stimulisati produkciju endogenih pirogena.

Srđan Pašić

PRISTUP BOLESNIKU SA INFEKCIJOM

Anamneza kod bolesnika sa infekcijom, pored uobičajenih podataka o o vremenu pojave određenih simptoma i znakova, kao i toku bolesti, podrazumeva i određene specifičnosti koje su prikazaTabela 1. Značajni anamnestički ne u tabeli 1. podaci kod bolesnika sa infekcijom Pravilno uočavanje simptoma • uzrast infektivnih bolesti je od značaja za • opšte zdravstveno stanje pravilnu dijagnozu. Virusne infekci• temperatura - pojava, trajanje i tip temperaturne krivulje je disajnih puteva su retko ogra• prethodne infekcije ili druge bolesti ničene na jedan ciljni organ, već su često udruženi konjuktivitis, rinitis • slično oboljenje kod osoba u bliskom kontaktu i/ili faringitis sa ili bez limfadeno• kontakt sa životinjama patije. Suvi, nadražajni kašalj, sa ili • ujed krpelja ili drugih insekata bez stridoroznog disanja ukazuje na • anamneza putovanja laringitis ili traheitis. Pored ovih • epidemija u pretškolskoj ustanovi ili školi simptoma, ponekad je prisutna i • ishrana bronhoopstrukcija. Nasuprot tome, • imunizacije ako su znaci infekcije lokalizovani • socijalno-epidemiološki podaci samo na jednom mestu (npr. purulentni konjunktivitis, limfadenitis) veća je verovatnoća da se radi o bakterijskom uzročniku. Za dijagnozu infekcija u dečijem uzrastu značajno je poznavanje specifičnosti imunog sistema koji sazreva tokom detinjstva. Takođe, pojedini uzročnici infekcija predominiraju u različitim uzrastnim grupama. Novorođenčad su u povećanom riziku od pojedinih infekcija (npr. gram-negativni uzročnici, Streptococcus grupe B, Listeria) u odnosu na decu školskog uzrasta. Odojčad i deca do uzrasta od 24 meseca života su osetljiva na invazivne piogene infekcije (npr. Haemophilus influenzae tip B) zbog nezrelosti imunog sistema i nemogućnosti sinteze specifičnih antitela (potklasa IgG2) koja su usmerena protiv polisaharida kapsule piogenih uzročnika. Prisustvo febrilnog sindroma ne znači uvek i prisustvo infekcije. Reumatske bolesti detinjstva, Kawasakijeva bolest, trovanja, inflamatorne bolesti creva ili maligne bolesti (leukemije, limfomi) se ponekad ispoljavaju febrilnim sindromom. Anamneza putovanja je značajna u postavljanju dijagnoze infektivnih bolesti. Boravak deteta u endemskoj zoni za visceralnu lajšmanijazu (uski primorski pojas na albansko-crnogorskoj granici) ili putovanje u područja gde je prisutna malarija može biti koristan kod bolesnika sa febrilnim sindromam nejasne etiologije. Osnovna dijagnostička evaluacija obuhvata precizno određivanje lokalizacije infekcije, prepoznavanje simptoma sistema i organa koji su zah-

218

vaćeni i empirijsko određivanje najverovatnijeg etiološkog uzroka. Laboratorijska dijagnostika uključuje analizu faktora akutne faze zapaljenske reakcije kao što su sedimentacija eritrocita i C-reaktivni protein, koji nisu specifični i ne mogu uvrditi mesto infekcije, ali mogu doprineti postavljanju sumnje na bakterijsku infekciju. Broj leukocita i leukocitna diferencijalna formula mogu sa većom sigurnošću ukazati na bakterijsku infekciju ako je apsolutni broj neutrofila > 15,000/mm3 i broj štapićastih (nesegmentiranih) granulocita > 500/mm3. Limfocitoza sa pojavom virocita je tipična za infektivnu mononukleozu, ali i kod drugih infekcija kao što su virusni hepatitis, citomegalovirusna infekcija, toksoplazmoza ili infekcije enterovirusima. Eozinofilija je karakteristična za parazitarne infekcije. Mikrobiološka obrada odgovarajućih uzoraka (krv, urin, stolica, cerebrospinalna tečnost) je od izuzetnog značaja za dijagnozu infektivnih bolesti. Specifični serološki testovi (ELISA, Western blot) ili serokonverzija (četvorostruki porast titra) u parnom uzorku seruma doprinose dijagnozi. Radiološka dijagnostika obuhvata standardne metode kao što su ultrasonografija, kompjuterizovana tomografija ili nuklearna magnetna rezonanca. Scintigrafija sa primenom radionuklidnih obeleživača kao što su npr. tehnecijum-99 ili dimerkaptosukcinska kiselina (DMSA) je korisna u dijagnozi osteomijelitisa ili bubrežnih ožiljaka, posledice pijelonefritisa.

SKRIVENA (OKULTNA) BAKTERIJEMIJA Kod dece uzrasta mlađeg od 36 meseci akutno febrilno stanje (> 39°C) bez znakova lokalizovane infekcije predstavlja značajnu dijagnostičku i terapijsku dilemu. Infekcije uzrokovane invazivnim, piogenim mikroorganizmima (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tip B , Neisseria meningitidis) obično počinju kolonizacijom nazofarinksa sa mogućnošću prodora u krvotok. Faktori koji mogu doprineti prodoru invazivnih uzročnika su prethodna virusna infekcija nazofarinksa ili pasivna inhalacija duvanskog dima. Kolonizacija nazofarinksa sa S.pneumoniae je česta u dečijem uzrastu, i može se dokazati i do 90% dece koja pohađaju pretškolske ustanove. Od ukupno 80 serogrupa pneumokoka, oko 20 imaju invazivni potencijal. Lečenje nazofarinksne kolonizacije pneumokokom u odsustvu simptoma određene bolesti (otitis, sinuzitis) predstavlja grešku i samo povećava šansu za selekciju sojeva bakterija koji su rezistentni na antibiotike širokog spektra. Iako febrilni, ovi bolesnici ne izgledaju “septično” ili “intoksicirano”, nemaju anamnezu za prethodnu hroničnu bolest i nemaju znake lokalizovane infekcije. Epizoda bakterijemije se najčešće završava spontanim oporavkom zahvaljujući odbrambenim mehanizmima domaćina. Izuzetno retko, moguć je razvoj sepse ili šoka (češće kod bolesnika sa kongenitalnom asplenijom ili disfunkcijom slezine). Druga, češća komplikacija bakterijemije kod prethodno zdrave dece je hematogena diseminacija sa nastankom lokalizovane infekcije. Najozbiljnije fokalne infekcije koje su posledica nelečene bakterijemije (najčešći uzročnik H. influenzae tip b) jesu purulentni meningitis, pneumonija, empijem, septični artritis, purulentni perikarditis ili epiglotitis. Učestalost skrivene bakterijemije je u korelaciji sa nekoliko parametara: a) uzrasta bolesnika; b) visine telesne temperature; c) broja leukocita;

219

Srđan Pašić

d) apsolutnog broja neutrofila. Najčešće se bakterijemija ispoljava je u uzrastu od 18 do 24 meseca života i iznosi oko 4%, a učestalost je u prvoj i trećoj godini života manja i iznosi od 1,2 do 2,4%. Sa porastom telesne temperature raste i učestalost od 1,2% kod bolesnika sa rasponom temperature od 39 do 39,4° C, dok se kod bolesnika sa temperaturom višom od 40,4°C bakterijemija uočava kod 4,4%. Apsolutni broj neutrofila viši od 10000/mm3 ukazuje na mogućnost bakterijemije, a ako je viši od 20000/mm3 učestalost bakterijemije raste na 8%.

Febrilnu decu (> 39°C) uzrasta od 3 do 36 meseci života bez znakova lokalizovane infekcije i apsolutnim brojem neutrofila većim od 10000/mm3 potrebno je hospitalizovati, učiniti bakteriološke analize i započeti parenteralnu primenu antibiotika (cefalosporini III generacije). Kod bakterijemije, antibiotici za oralnu primenu ne mogu sprečiti nastanak fokalnih komplikacija iako su dati u ranoj fazi (npr. meningitis uprkos prethodnom lečenju oralnim semisintetskim penicilinima). SEPSA I SEPTIČKI ŠOK

Srđan Pašić

Tabela 2. Definicije SIRS, infekcije, sepse i septičkog šoka

Sepsa i dalje predstavlja značajan uzrok morbiditeta i mortaliteta kod dece, iako je tokom poslednjih decenija mortalitet povezan sa sepsom značajno snižen. Učestalost bakterijemije i sepse je najviša u novorođenčadi i odojčadi (5,1:1000), a zatim se značajno smanjuje od treće godine života (3,6: 1000) do adolescencije (0,37:1000). Definicije sindroma sistemskog inflamatornog odogovora (systemic inflammatory response syndrome; skr. SIRS) , infekcije, sepse, septičkog šoka i multiorganskog zatajenja (engl. multiorgan failure; skr.MOF) su iznete u tabeli 2.

Sistemski inflamatorni odgovor

Infekcija

Prisustvo 2 ili više kriterijuma, od kojih jedan mora biti febrilnost ili poremećaj broja leukocita • temperatura > 38,5°C ili < 36°C • tahikardija > 2SD za dati uzrast u odsustvu bolnih stimulusa ili inotropnih lekova; bradikardija < p10 za uzrast bez stimulacije n.vagusa, β-blokatora ili kongenitalne bolesti srca; • tahipneja > 2SD za dati uzrast (bez udružene neuromišićne bolesti ili primene anestetika) • Leukocitoza ili leukopenija (koja nije povezana sa hemioterapijom) ili > 10% nesegmentiranih neutrofila (štapovi)

Dokazana (pozitivna kultura, direktni preparat ili PCR) ili suspektna infekcija uzrokovana bilo kojim patogenom ili klinički sindrom koji je verovatno povezan sa infekcijom. Pozitivan klinički nalaz (npr. petehije ili purpura), radiološka ispitivanja (npr. rtg kod pneumonije) ili laboratorijski testovi mogu doprineti dijagnozi infekcije.

Sepsa

Septički šok

SIRS povezan sa suspektnom ili dokazanom infekcijom

Sepsa i disfunkcija kardiovaskularnog sistema

Sepsa i MOF Sepsa + disfunkcija kardiovaskularnog sistema, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), ili ≥ 2 organa sa poremećajem funkcije (npr. CNS, bubrežna insuficijencija)

Najčešći uzročnici sepse i septičkog šoka u dečijem uzrastu su gram-negativne bakterije (N.meningitidis, E. Coli, Salmonella), a od gram-pozitivnih bakterija S.aureus i S.Pneumoniae.

220

SIRS je odgovor domaćina na prodor mikroorganizama i njihovih produkata u krvotok (najčešće endotoksin gram-negativnih bakterija). Aktivacija makrofaga dovodi do produkcije proinflamatornih citokina (inteleukin-1, interleukin-6, faktor nekroze tumora). Incijalna aktivacija inflamacije odgovora korisna je za odbranu, ali sistemsko delovanje visokih koncentracija TNF i drugih citokina može dovesti do ozbiljnog oštećenja endotelnih ćelija sa gubitkom plazme iz cirkulacije, dok aktivacijom koagulacione kaskade nastupa diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK). Rani simptomi sepse su povišena telesna temperatura i tahikardija, koje obično prate tahipneja i smanjenje diureze. Kod meningokokne bolesti može biti ispoljena petehijalna ospa, koja je ponekad vrlo oskudna ili retko, atipična. Promene su oštro ograničene u odnosu na zdravu kožu i ne gube se na vitropresiju (Slika 1). Poremećaj stanja svesti je znak smanjene perfuzije CNS. Hipotenzija je kasni znak, i u početku sistemske infekcije kompenzatorni mehanizmi (vazokonstrikcija) dovode do očuvanja srednjeg arterijskog pritiska uz smanjenu perfuziju perifernih organa i ekstremiteta. Smanjena perfuzija se može prepoznati po hladnim ekstremitetima, usporenom kapilarnom punjenju (> 2 sek.) i oliguriji. Dijagnostika obuhvata bakteriološku obradu i uzimanje hemokultura. Ako se sumnja na meningokoknu infekciju neophodno je uzimanje kulture brisa ždrela, ili retko, N.menigitidis se može izolovati iz skarifikata kožnih promena. Održavanje normoglikemije, elektrolitnog statusa i određivanje acidobaznog statusa su izuzetno važni elementi nege ovih bolesnika. Neposredno zbrinjanjanje bolesnika sa sumnjom na sepsu obuhvata obezbeđenje oksigenacije (kiseonik). Ako postoje znaci poremećene periferne cirkulacije daju se kristaloidni ili koloidni rastvori (10-20 ml/kg ). Neophodna je i primena jedne doze antibiotika, najčešće cefalosporina III generacije. Po neposrednom zbrinjavanju, bolesnici se transportuju u pedijatrijsku intenzivnu negu radi sprovođenja daljih mera lečenja i praćenja životnih funkcija. Monitoring podrazumava praćenje arterijskog pritiska, oksigenacije i satne diureze. Ako znaci hipoperfuzije vitalnih organa perzistraju, potreban je dodatni intravenski unos tečnosti (obično više od 40ml/kg u prvom satu od prijema bolesnika) i invazivni monitoring bolesnika (centralna venska i arterijska linija). U ovom slučaju zbog opasnosti od razvoja edema pluća, sprovodi se elektivna endotrahealna intubacija i mehanička ventilacija sa korišćenjem pozitivnog pritiska na kraju ekspirijuma. Elektivna mehanička ventilacija obezbeđuje bolju respiratornu funkciju, naročito ako je disanje

221

Slika 1. Petehijalna ospa kod meningokokcemije

iregularno, i smanjuje mišićni rad. Kod bolesnika kod kojih se perfuzija ne poboljša na inicijalnu nadoknadu volumena tečnosti, merenje centralnog venskog pritiska (CVP) i njegovo održavanje od 12 do15 cm H2O pomoću bolusa kristaloida i koloida mogu biti od koristi. Pojedini bolesnici sa meningokokcemijom ponekad zahtevaju značajnu nadoknadu volumena, čak i do 200 ml/kg unutar 24 časa zbog izraženo povećane propustljivosti kapilarne mreže i gubitka tečnosti u ekstravaskularni prostor („kapilarno curenje“; engl. capillary leak). Takođe, kod bolesnika bez odgovora na inicijalnu nadoknadu volumena neophodna je primena inotropnih lekova (dopamin, dobutamin). Ako hipotenzija perzisitira sa znacima smanjene perfuzije, primenjuju se adrenalin ili noradrenalin. Ako znaci smanjene perfuzije perzistiraju i po uspostavljanju normalnog krvnog pritiska i CVP, neophodno je ehokardiografsko ispitivanje funkcije miokarda (merenje end-dijastolnog volumena) zbog mogućnosti da se radi o srčanoj insuficijenciji ili o perfernoj vazokonstrikciji. Terapija septičkog šoka obuhvata i lečenje diseminovane vaskularne koagulacije nadoknadom trombocita, sveže smrznute plazme i krioprecipitata, kao i antitrombina III. Od značaja je i prepoznavanje znakova povišenog intrakranijumskog pritiska i lečenje edema mozga. Lečenje hipertermije (> 40°C) obuhvata fizičke postupke u smanjenju temperature, davanje antipiretika i retko kombinaciju lekova kao što je „litički koktel“. Apsolutno je u dečijem uzrastu kontraindikovana primena kombinovanih lekova koji sadrže metamizol, nesteroidni anti-inflamacijski lek koji može dovesti do razvoja leukopenije (učestalost 0,3-0,8%) i retko, ireverzibilne agranulocitoze, a kod bolesnika u šoku može pogoršati hipotenziju. Antimikrobna terapija u početku lečenja se sprovodi empirijski (npr. kombinacija cefalosporina i aminoglikozida; glikopeptid i aminoglikozidi) u odnosu na uzrast bolesnika, klinički nalaz, poznatu osetljivost pretpostavljenog uzročnika i podatak da li je infekcija nastala u bolničkim uslovima ili spoljnoj sredini. Inicijalna terapija može biti značajno različita od uobičajene empirijske terapije, ako je se radi o infekciji uzrokovanoj bolničkim sojevima bakterija ili kod imunokompromitovanih, hemato-onkoloških bolesnika. I pored značajnog napretka intenzivne nege i terapije, novih efikasnih antimikrobnih lekova, uvođenja imunomodulatorne terapije (blokada citokina) i primene antifibrinolitika smrtnost kod sepse sa zatajenjem jednog organa i dalje je oko 10%. Srđan Pašić

FEBRILNI SINDROM NEPOZNATOG UZROKA Febrilni sindrom nepoznatog uzroka i produženog trajanja (bez fokusa infekcije sa svakodnevnim porastom telesne temperature ≥ 38°C trajanja više od 3 nedelje) nije čest problem u pedijatrijskoj praksi. U oko dve trećine bolesnika nastupi spontana rezolucija febrilnog stanja (npr. nespecifična respiratorna infekcija), a često etiološki uzrok ostane nepoznat. Značaj ispitivanja bolesnika sa

222

produženim febrilnim sta- Bakterijske infekcije • tuberkuloza njem je u tome da, osim • bruceloza • salmoneloza infektivnih uzroka, ovi bolesnici mogu imati i druga obo- Lokalizovane infekcije • apscesi (zubi, unutrašnji organi, CNS, itd.) • endokarditis ljenja kao što su maligniteti • mastoditis ili autoimune bolesti. • osteomijelitis Etiologija febrilnog sindroma • sinuzitis nejasnog uzroka obuhavata • apendicitis oko 400 različitih oboljenja i • infekcije urinarnog trakta stanja, a najvažniji uzroci su Virusne infekcije • infektivna mononukleoza prikazani u tabeli 3. • Lajmska bolest (B.burgdorferi) Laboratorijska dijagno- Infekcije spirohetama • leptospiroza stika obuhvata rutinske he• bolest mačjeg ogreba (B.hensellae) matološke analize i uzimanje Parazitarne infekcije • malarija bakterioloških uzoraka (he• toksokarijaza mokulture, urinokultura, itd.) • visceralna lajšmanijaza kao i osnovne radiološke Autoimune bolesti • juvenilni idiopatski artritis (sistemski oblik) metode (rentgen pluća i • sistemski lupus • Kawasakijeva bolest srca, ultrazvučni pregled abdomena). Serološke analiMaligne bolesti • limfomi, leukemije, mijelodisplazni sindrom ze takođe mogu biti značajdiabetes insipidus, m.Crohn, tireotoksikoza, ne u potvrdi dijagnoze (npr. Razno anhidrotska ektodermalna displazija, pseudoVidalova reakcija, specifična febrilno stanje antitela na Epstein-Barrov Tabela 3. Etiologija febrilnog sinvirus). Složenije analize kao što su kompjuterizovana tomografija, droma nejasnog uzroka scintigrafija ili pregled kostne srži se koriste samo ako novonastali simptomi ili ponavljani klinički pregled ciljano ukazuje na potrebu za dodatnim ispitivanjima. Prognoza bolesnika sa produženim febrilnim stanjem zavisi od osnovne dijagnoze.

ANTIMIKROBNA TERAPIJA Antimikrobna terapija predstavlja jedan od retkih izuzetaka u farmakoterapiji kada dejstvo leka ne očekujemo kod obolele osobe, već je usmereno ka sprečavanju razmnožavanja ili ubijanju patogenih mikroba. Značaj primene antibiotika u pedijatrijskoj praksi je taj da su ovi lekovi najčešće korišćeni, ali nažalost, i najčešće zloupotrebljavani lekovi. Pojedini antibiotici koji se rutinski primenjuju su veoma bezbedni i imaju visok terapijski indeks. Drugi antibiotici (npr.aminoglikozidi) imaju mali terapijski indeks, te je stoga neophodno precizno doziranje radi izbegavanja neželjenih efekata. Individualne karakteristike pedijatrijskog bolesnika (uzrast, genetska predispozicija) ponekad mogu uticati na preosetljivost i nastanak neželjenih efekata kod primene određenih antibiotika, na primer metabolizam izoniazida u jetri i hepatotoksičnost kod različitih osoba. Opšte uzevši, neželjeno dejstvo koje se često sreće kod primene antimikrobne terapije je poremećaj gastrointestinalne flore. Pojedini antibiotici , kao što su amoksicilin, amoksiklav, ili eritromicin nakon apsorpcije se ponovo ekskretuju u digestivni trakt. Ovi antibiotici mogu dovesti do

223

Srđan Pašić

pojave dijareje usled poremećaja flore debelog creva bolesne dece. Najteža, ali na sreću ne tako česta komplikacija poremećaja intestinalne flore uzrokovana antibioticima je kolonizacija creva sa Clostridium difficile, anaerobnom bakterijom koja učestvuje u patogenezi teškog, pseudomembranoznog kolitisa. Primena klindamicina, značajnog i koristnog antibiotika, ali ponekad i drugih antibiotika predstavlja faktor rizika za ovu komplikaciju. Pseudomembranozni kolitis se može pojaviti kod bolesnika sa višenedeljnom primenom antibiotika širokog spektra (hematološki bolesnici, bolesnici u intenzivnoj nezi), a leči se hitnom obustavom antibiotika i peroralnom ili parenteralnom primenom vankomicina.

Podela antimikrobne terapije na baktericidne antibiotike i one koji poseduju bakteriostatske mehanizme dejstva nije apsolutna. U daljem tekstu izložićemo značajnije antibiotike u odnosu na njihov mehanizam delovanja, kao i indikacije za primenu u pedijatrijskih bolesnika. DEJSTVO NA ĆELIJSKI ZID Peptidoglikan je komponenta ćelijskog zida gram-pozitivnih bakterija koja omogućuje preživljavanje. Svojstven je samo mikro-organizmima i antibiotici koji inhibiraju sintezu ćelijskog zida bakterija selektivno su manje toksični za samog bolesnika. Glikopeptidi Vankomicin je glikopeptid sa uskim indikacionim područjem koje obuhvata samo pojedine sojeve stafilokoka, pneumokoka i enterokoka sa prethodno dokazanom rezistencijom na druge antibiotike. Indikacije za primenu vankomicina su ozbiljne infekcije uzrokovane gram-pozitivnim bakterijama (stafilokok, enterokok, pneumokok) za koje postoji opravdana sumnja ili dokaz da nose multiplu rezistenciju na druge antibiotike. Vankomicin se empirijski koristi kod hematoloških bolesnika i bolesnika u intenzivnoj nezi sa ugrađenim centralnim venskim linijama zbog činjenice da je više od polovine septičnih epizoda kod ovih bolesnika uzročnik Staphylococcus epidermidis ili S. aureus. Teikoplanin je glikopeptid sa sličnim dejstvom i može se koristiti kada su neželjeni efekti vankomicina izraženi. Beta-laktamski antibiotici Penicilini su grupa antibiotika u širokoj upotrebi u pedijatriji. Fenoksimetilpenicilin (penicilin V) i dalje predstavlja lek izbora za lečenje streptokoknog farinigitisa. Alternativni izbor kod faringitisa predstavlja amoksicilin, a kod retkih slučajeva dokazane alergije na penicilin zamena su makrolidi. Ampicilin se u pedijariji najčešće koristi u neonatalnim infekcijama i ponekad u ozbiljnim enteralnim infekcijama. Amoksicilin i amoksicilin-klavulonat su i dalje lekovi prvog izbora za lečenje otitisa i sinuzitisa. Semisintetski penicilini (flukloksacilin, kloksacilin) su efikasni u stafilokoknim infekcijama, ako su sojevi stafilokoka senzitivni na meticilin. Ureidopenicilini se primenjuju kod teških infekcija uzrokovanih sa Pseudomonas spp. Penicilini predstavljaju bezbednu grupu lekova, a reakcije hipersenzitivnosti od ospe do anafilaktičkog šoka su uglavnom

224

retke. Generalizovana makulozna ospa, „amoksicilinski raš” je česta neželjena reakcija kod oralne primene amoksicilina. U svojoj osnovi ovaj tip reakcije nije anafilaktičkog tipa i ne predstavlja kontraindikaciju za ponovnu primenu penicilina. Obrnuto, anamnestički podaci o pravoj, brzo nastaloj ( 18 meseci rođeno od HIV pozitivne majke, ili dete koje je inficirano putem krvi, krvnih produkata ili drugim putem transmisije i koje je: • seropozitivnost na HIV antitela u ponovljenom nalazu i p24 antigen ili • pozitivni A kriterijumi

239

Kategorija N (asimptomatski)

Opis

A (blaži simptomi)

Deca sa 2 ili više od sledećih stanja, ali bez ijednog iz kategorije B ili C; limfadenopatija; hepatomegalija; splenomegalija; dermatitis; parotitis; recidivna ili perzistentna infekcija gornjih disajnih puteva; otitis media ili sinuzitis;

B (umereni simptomi)

Deca koja imaju različite simptome u odnosu na kategoriju A ili C. anemija (Hb < 80g/L), neutropenija ( < 1000/mm3) ili trombocitopenija (< 100,000/mm3) koja perzistira više meseci; bakterijski meningitis, pneumonija ili sepsa; kandidijaza ili soor koji perzistira više od 2 meseca; kardiomegalija; citomegalovirusna infekcija; dijareja, rekurentna ili hronična; hepatitis; herpes simpleks stomatitis, pneumonija ili ezofagitis; herpes zoster sa 2 epizode ili zahvatanje više od jednog dermatoma; lejomiosarkom; limfoidna intersticijalna pneumonija (LIP); nefropatija; perzistentni febrilni sindrom > mesec dana; toksoplazmoza; diseminovana varicela.

C (teški simptomi)

deca sa bilo kojim stanjem koje definiše pedijatrijski AIDS

Tabela 9. Klinički simptomi

Ispitivanje imunog statusa je neophodno kod dece sa HIV infekcijom. Inicijalno su vrednosti limfocita u perifernoj krvi normalne, ali se tokom vremena postepeno smanjuju i nastupa limfopenija, sa značajnim smanjenjem vrednosti CD4+ limfocita. Kod dece su apsolutni brojevi CD4+ i CD8+ limfocita viši u odnosu na odrasle osobe, i shodno tome, deca mogu razviti oportunističke infekcije u vreme kada imaju više vrednosti CD4+ limfocita u odnosu na odrasle osobe. Uobičajeni klinički simptomi kod dece sa pedijatrijskom HIV infekcijom su izloženi u tabeli 9.

U oko 10-15% dece sa HIV infekcijom tokom prvih meseci života ispoljavaju se simptomi pedijatrijskog AIDS. To su najčešće PCP, bakterijske infekcije, dijareja, progresivna neurološka bolest i rana pojava nenapredovanja. Preostalih 85 % bolesnika ima sporiju progresiju infekcije tokom detinjstva, koja više podseća na tok kod Tabela 10. Kriterijumi za definiciju odraslih bolesnika. U tabeli 10 prikazani su klinički simptomi koji AIDS kod dece inficirane virusom HIV definišu pedijatrijski AIDS. Reciidivne bakterijske infekcije (sepsa, pneumonija, meningitis, abscesi,.itd.) Kod dece sa asimptomskom HIV infekcijom prepoKandidijaza ručuje se redovno praćenje Cryptococcosis koje se ne razlikuje u odnoCitomegalovirusna infekcija u uzrastu mlađem od mesec dana života su na zdravu decu. Citomegalovirusni retinitis Imunizacija BCG vakcinom se ne preporučuje do konaCryptosporidiosis, Isosporiasis sa trajanjem dijareje duže od 1. meseca čne potvrde statusa odojčeEncefalopatija ta koje je rođeno od HIV HSV infekcija pozitivne majke. ImuKaposi sarcoma nizacija svim rutinskim vakPrimarni limfom CNS cinama je neophodna. Limfomi (Burkitt) Preporuka je da HIV pozitivna deca prime inaktivisanu M. Tuberculosis (diseminovana ili ekstrapulmonalna) vakcinu protiv poliomijelitiInfekcija atipičnim mikobakterijama sa umesto oralnog oblika, Pneumocystis carinii pneumonija kao i da budu imunizovana Progresivna multifokalna encefalopatija vakcinom protiv morbila, ako su bez simptoma ili pre Toksoplazmoza CNS-a uznapredovalog kliničkog Nenapredovanje

240

AIDS. Profilaksa Bactrimom protiv PCP je neophodna kod dece kod koje je tokom prve godine života utvrđeno sniženje apsolutnog broja CD4 limfocita. Praćenje HIV pozitivnih, asimptomskih pedijatrijskih bolesnika obuhvata redovne kontrole krvne slike, apsolutnih brojeva CD4 i CD8 limfocita, i u novije vreme određivanje broja virusnih kopija (PCR RNK) u plazmi. Određivanje broja virusnih čestica je najsenzitivniji pokazatelj stepena progresije bolesti i značajan je u donošenju terapijskih odluka. Antiretrovirusna terapija se zasniva na kombinaciji nukleozidnih analoga (zidovudin, lamivudin, stavudin), nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (nevirapin) i inhibitora proteaza (nelfinavir, ritonavir, sakvinavir). Uvođenje terapije je neophodno kod svih bolesnika koji ispolje neko od stanja koje definiše AIDS. Uvođenje novih lekova u terapiji AIDS značajno je poboljšalo kvalitet života ovih bolesnika. HIV je fatalna bolest. Srednja dužina preživljavanja iznosi 90 meseci, a 70% dece preživi duže od šest godina života.

IMUNIZACIJE

Srđan Pašić

Imunizacije u detinjstvu predstavljaju značajan faktor u smanjenju morbiditeta od pojedinih infektivnih bolesti. U svrhu imunizacije se koriste živi, atenuisani uzročnici (npr.virus morbila), inaktivisani virusi (npr. Salkova poliovakcina), imunogene komponente bakterija (toksoidi, polisaharidi) ili produkti dobijeni rekombinantnom tehnologijom (npr. HbsAg u HBV vakcini). Polisaharidi kapsule invazivnih bakterija kao što su H.influenzae tip B ili Pneumococcus su slabo imunogeni u uzrastu mlađem od dve godine života i iz tog razloga se konjuguju sa proteinskim nosačima, koji su sposobni da aktiviraju pomoćničke T limfocite i time obezbede produkciju zaštitnih antitela. U tabeli 11 prikazan je obavezni kalendar imunizacija u našoj zemlji. OPV

2 meseca

+

+

+

3,5 meseca

+

+

+

5 meseci

+

+

+

1 mesec

6 meseci

HBV

+

+

MMR

imunizacija u republici Srbiji

DTP

Na rođenju

BCG

Tabela 11. Kalendar obaveznih HiB

DT

dT

+

+

12 - 15 meseci

+

17 - 24 meseca

+

7 godina

+

14 godina

+

+

Legenda: BCG - imunizacija protiv tuberkuloze; HBV- hepatitis B vakcina; DTPdifterija, tetanus i pertusis; MMR – imunizacija protiv malih boginja, zaušaka i rubeole; Hi B- imunizacija protiv H.influenzae tip b; dT – adultna doza vakcine protiv difterije i tetanusa;

241

+ +

Kontraindikacije za imunizaciju mogu biti opšte kao što su anafilaktička reakcija na prethodnu dozu vakcine ili primena živih vakcina kod imunodeficijentnih stanja. Specifična kontraindikacija za imunizaciju celom pertusisnom vakcinom predstavlja progresivno neurološko oboljenje. Takođe, alergija na proteine jaja je posebna kontraindikacija za imunizaciju protiv gripa. Vakcina protiv malih boginja, koja se priprema na kulturi pilećih fibroblasta sadrži proteine jaja samo u tragu, i savremeni je stav da se deca sa blažim oblicima alergije na proteine jaja mogu imunizovati ovom vakcinom. IMUNIZACIJA PROTIV TUBERKULOZE BCG vakcina (be-se-že; Bacilus Calmette-Guérin) je vakcina spravljena od atenuisanog soja Mycobacterium bovis. U svetu se godišnje prijavljuje oko tri miliona novih slučajeva tuberkuloze od kojih je 300 000 obolele dece mlađe od 15. godine života. Značajan broj novih slučajeva tuberkuloze se registruje u zemljama trećeg sveta, kao i pojava multirezistentnih, virulentnih sojeva M.tuberculosis. Povećana osetljivost osoba inficiranih virusom HIV na tuberkulozu, i mogućnost prenosa tuberkuloze sa HIV pozitivnih osoba na zdrave osobe je dodatni rizik za prenos multirezistentnih sojeva. Imunizacija BCG se sprovodi u porodilištu, davanjem 0,05 ml intradermalnim načinom aplikacije. Efikasnost BCG vakcine u prevenciji primarne tuberkuloze u različitim sredinama varira od 10% u nerazvijenim zemljama (Azija) do 88% u razvijenim zemljama Evrope. Efikasnost u prevenciji milijarne tuberkuloze i tuberkuloznog meningitisa u dečijem uzrastu je u rasponu od 52 do 84%. Imunizacija BCG vakcinom je kontraindikovana kod sumnje na ćelijske imunodeficijencije. Najčešća komplikacija ove imunizacije kod imunokompetentne odojčadi je lokalni, regionalni BCG limfadenitis. IMUNIZACIJA PROTIV DIFTERIJE, TETANUSA I VELIKOG KAŠLJA Pre uvođenja rutinske imunizacije klasičnom, celom vakcinom protiv pertusisa ova bolest je bila endemska. Procena SZO za 1994. godinu je da je stopa imunizacije DTP vakcinom na globalnom nivou bila viša od 80% sa značajnim smanjenjem prijavljenih slučajeva. I pored toga, i danas svake godine u svetu oko 40 miliona ljudi i dece oboli od pertusisa sa oko 300000 smrtnih ishoda. Iako bolest podleže obaveznom prijavljivanju, veliki broj slučajeva pertusisa ostaje neprepoznat, zbog komplikovane laboratorijske izolacije B. pertussis, kao i zbog sličnosti kliničkog ispoljavanja pertusisa sa drugim respiratornim infekcijama. Pre rutinskog uvođenja DTP vakcine najčešće su od pertusisa obolevala deca u uzrastu od prve do šeste godine života, a posle nekoliko decenija sveobuhvatne primene DTP vakcine, oboljenje se danas najčešće registruje kod odojčadi. Iako je cela pertusisna vakcina efikasna (>90% zaštite), neželjene reakcije su relativno česte. Acelularne (aDTP) vakcine (pertusisni toksin, filamentozni aglutinin, pertaktin i fimbrijalni antigeni) su pokazale značajno manju reaktogenost (manje neželjenih dejstava) zbog eliminacije ćelijskog zida bakterije. Indikacija za pri-

242

menu aDTP su srednje teške ili teške reakcije na prethodnu dozu klasične DTP vakcine. Perzistentni, neutešni plač odojčeta posle primene klasične vakcine predstavlja jednu od takvih indikacija. Apsolutna posebna kontraindikacija za primenu kako DTP tako i aDTP je progresivno oboljenje centralnog nervnog sistema. IMUNIZACIJA PROTIV POLIOMIJELITISA Poliomijelitis je akutna virusna infekcija koja se prenosi fekalno-oralnim putem. Izlučivanje divljeg soja poliovirusa je najveće u toku prvih nekoliko dana od pojave prvih simptoma bolesti i održava se nekoliko nedelja. Infekcija poliovirusom najčešće ima asimptomski tok, a rizik za razvoj paralitičnog oblika poliomijelitisa je 1: 200 inficirane dece mlađe od 12 meseci. Broj prijavljenih slučajeva u svetu je krajem dvadesetog veka smanjen za 80%, a u Severnoj i Južnoj Americi je postignuta eradikacija divljeg soja virusa poliomijelitisa. U našoj zemlji je 2003. godine zvanično objavljena eradikacija virusa poliomijelitisa (sertifikat SZO). Ipak, divlji soj poliovirusa je prisutan još u oko 50 zemalja Azije i Afrike, a dve trećine slučajeva se registruje u zemljama Indijskog potkontinenta (Bangladeš, Indija, Pakistan). Mortalitet od paralitičnog oblika poliomijelitisa iznosi od 5 do 10%. Teške paralize su posledica paralitičnog oblika poliomijelitisa kod 15% bolesnika. Oralna polio vakcina (OPV, Sabinova vakcina) se sastoji od tri tipa atenuisanih poliovirusa 1, 2 i 3. Prednosti oralne vakcine su oralni način primene i imitiranje puta prirodne infekcije. Efikasnost ove vakcine može biti smanjena usled prekida hladnog lanca ili interferencije vakcinalnih sojeva sa drugim enterovirusima tokom enterovirusne sezone. Retka (1: 2 500000 datih doza OPV), ali izuzetno teška komplikacija je poliomijelitis uzrokovan vakcinalnim sojem poliovirusa. Inaktivisana polio vakcina (IPV) je danas u upotrebi u razvijenim zemljama. Od velikog je značaja primena IPV kod odojčadi starije od 6 meseci života, kod kojih imunizacija nije započeta na vreme, zato što je mogućnost nastanka vakcinalnog poliomijelitisa uzrokovanog OPV veća kod nevakcinisane odojčadi u uzrastu starijem od šestog meseca života. IMUNIZACIJA PROTIV HAEMOPHILUS INFLUENZAE TIP B Haemophilus influenzae tip b (Hib) je jedan od vodećih uzroka bakterijskog meningitisa i infekcija donjih disajnih puteva kod dece mlađe od pet godina. Incidencija ozbiljnih, invazivnih infekcija (purulentni meningitis, pneumonija, septični artritis, epiglotitis, celulitis) u razvijenim zapadnim zemljama pre uvođenja obavezne vakcinacije iznosila je 20-40: 100000. Učestalost Hib infekcije u zemljama trećeg sveta je znatno viša i iznosi do 300: 100000. Najveća učestalost teških infekcija uzrokovanih sa Hib je od 6 do 11 meseci života. Hib meningitis je fatalan u 3 do10% slučajeva, a u 25-35% slučajeva ostaju neurološke sekvele.

243

Od 1990. godine je u upotrebi konjugovana polisaharidna vakcina u kojoj je polisaharid kapsule Hib konjugovan sa različitim proteinskim nosačima (proteini drugih mikroorganizama kao što su modifikovani toksin C. diphtheriae ili protein spoljne membrane N. meningitidis) radi pojačane stimulacije imunskog sistema i produkcije antitela potklase IgG2. Razvoj imunološke memorije i produkcija specifičnih antitela IgG2 potklase protiv polisaharidnih antigena Hib (sekundarni tip imunskog odgovora) predstavlja jedinu pravu zaštitu od invanzivne Hib infekcije. Specifična antitela sprečavaju da kolonizacija respiratorne mukoze progredira u invazivnu infekciju. U našoj je zemlji imunizacija protiv Hib obavezna od 2006. godine. Primovakcinacija se izvodi intramuskularnom primenom tri doze vakcine u prvih 6 meseci života. Neželjene reakcije su blage i retke. IMUNIZACIJA PROTIV HEPATITISA B Statistički podaci SZO ukazuju da je preko dve milijarde ljudi prokuženo virusom hepatitisa B (HBV), a 350 miliona osoba su hronični nosioci virusa. Prevalencija HBV u različitim regionima je različita: a) visoka prokuženost (južna Azija, Bliski istok, Centralna Azija i neke zemlje istočne Evrope) gde od 70 do 90% populacije ima serološki dokaz o prethodnoj HBV infekciji, dok je prevalencija hroničnih nosilaca HBV virusa od 8 do 20%; b) srednje visoka prokuženost (neke zemlje Srednjeg istoka, istočna i južna Evropa) sa 25 do 50% stanovnika koji su serološki pozitivni na infekciju HB i od 2 do 7% hroničnih nosilaca. Godišnja incidencija novih slučajeva HBV infekcije u evropskom regionu kome pripada naša zemlja je 20: 100000 stanovnika. Iako akutna HBV infekcija podleže obavezi obaveznog prijavljivanja, teško je ustanoviti precizan broj obolelih, jer u više od 50% slučajeva primarna infekcija protiče bez simptoma. Infekcija parenteralnim putem ili seksualnim odnosom dominira u razvijenim zemljama, dok je horizontalna transmisija (detedete) ili vertikalna transmisija (majka - novorođenče) karakteristična za zemlje u razvoju. Nosioci HBV su rezervoar infekcije. Širenje HBV nastaje kontaktom sa inficiranom krvlju i telesnim tečnostima (sperma, vaginalni sekret). Virus se takođe izlučuje putem salive i stoga ujed inficirane osobe ili stomatološke intervencije predstavljaju potencijalni način prenošenja, dok se poljupci ili korišćenje istih čaša ne smatraju kao faktor rizika. Nesterilni medicinski instrumenti predstavljaju jedan od glavnih izvora zaraze u zemljama u razvoju. Prirodni tok i ishod infekcije virusom hepatitisa B je prikazan na shemi 1. Perinatalna (vertikalna) transmisija HBV je najčešći način zaraze zbog toga što su novorođenčad rođena od majke nosioca virusa u visokom riziku da postanu hronični nosioci HBV (90%). U oko 95% slučajeva vertikalni prenos HBV infekcije nastaje u toku porođaja, dok se u preostalih 5% infekcija odigrava in utero. Majka se

244

Shema 1. Prirodni ishod infekcije virusim hepatitisa B

HVB infekcija simptomatska (5-10%)

simptomatska (90-95%) hronični nosilac HbsAg (70-90%)

izlečenje

izlečenje hronična bolest jetre (30-50%)

karcinom jetre

ciroza jetre

može inficirati HBV u toku trudnoće ili je već nosilac virusa. U prvom slučaju, ako je majka stekla HBV infekciju tokom prvog trimestra trudnoće, rizik za prenos HBV je minimalan sve dok majka ne postane hronični nosilac. Rizik za prenos HB na fetus je samo oko 6% ako se majka inficira tokom drugog trimestra, ali se značajno povećava u trećem trimestru na 67%. Rizik za prenos HB se značajno povećava ako je majka i Hbe antigen pozitivna. Kod HbeAg pozitivnih majki rizik za infekciju novorođenog deteta iznosi od 70 do 90%, što je prikazano u shemi 2. Horizontalna transmisija HBV je drugi važan način prenošenja ove infekcije. Kontakt sa malom količinom krvi inficirane osobe predstavlja rizik za osobu koja ima abrazije, ekcem, impetigo ili mikrotraume sa prekidom kontinuiteta kože. Horizontalna transmisija je najčešća među decom i adolescentima. Danas je u upotrebi rekombinantna HB vakcina, dobijena DNK tehnologijom. rekombinantna vakcina je licencirana 1985. godine i pokazala je dobru imunogenost, kod odraslih osoba i novorođenčadi. Imunizacija protiv HBV se sprovodi primenom tri doze vakcine. Prisustvo protektivnih anti-HBs antitela nakon imunizacije predstavlja meru zaštite protiv HBV infekcije. Osobe koje u serumu imaju manje od 10 IJ/ml anti-HBs antitela su osobe koje nisu zaštićene, pa se kod njih savetuje ponovna vakcinacija. Danas se smatra da primena tri doze vakcine dovodi do nastanka dugotrajnog imuniteta i ne savetuje se revakcinacija HB vakcinom. Shema 2. Perinatalna transmisija

HBsAg majka

hepatitisa B HBeAG negativna

HBeAg+ stepen transmisije 70-90%

stepen transmisije 10-15%

novorođenče hronični HBV

novorođenče hronični HBV

nosilac 10-15%

nosilac 90%

245

IMUNIZACIJA PROTIV MORBILA Vakcina protiv morbila stvara dugotrajni imunitet, iako je titar protektivnih antitela nešto manjih vrednosti nego što je titar antitela posle prirodne infekcije. Prisustvo protektivnih antitela je u dobroj korelaciji sa stepenom zaštite. Glavni nedostatak današnje atenuisane MMR vakcine je njena termolabilnost, pa se mora strogo čuvati na temperaturi od 2 do 8oC, zaštićena od dnevne svetlosti koja inaktiviše virus. Izostanak protektivnog imuniteta kod dece koja su vakcinisana krajem prve godine života varira od 3 do 10% u različitim studijama. Pravilno čuvana i rekonstituisana, vakcina protiv morbila ne dovodi do zaštite kod oko 3% pravilno vakcinisane dece starije od 15 meseci. Revakcinacija MMR se sprovodi pri polasku u školu. Ako je neimunizovano dete bilo u kontaktu sa obolelim od morbila, hitna imunizacija unutar 72 sata sprečava nastanak bolesti, pošto je inkubacioni period vakcinalnog soja virusa kraći (7 dana) od prirodnog soja virusa koji iznosi 9-10 dana. Humani imunoglobulin za intramuskularnu primenu (16% IMIG) može da spreči nastanak morbila ili da ublaži samu bolest, ako se primeni pre šestog dana od kontakta sa obolelim. IMIG se primenjuje u dozi 0,25 ml/kg Tabela 12. Apsolutne kontrain(maksimum 15 ml; ne više od 5 ml u jedno mesto) i indikovan je u dikacije za imunizaciju protiv morbila slučajevima kada je neimunizovano dete • primarne imunodeficijencije mlađe od 15 meseci, odnosno imunokom• trudnoća promitovana osoba, bila u kontaktu sa obolelim. Važno je napomenuti da se vakcina i • neoplazme IMIG ne smeju davati istovremeno zbog toga • primena sistemskih kortikosteroida i imunosupresiva što IMIG inaktiviše vakcinu. Vakcinu je • generalizovana anafilaktička reakcija na belance jaja* potrebno dati šest meseci kasnije, po nestanku pasivnog imuniteta ako je prethodno pri*deca sa lokalnim reakcijama na promenjen IMIG. Apsolutne kontraindikacije za imunizaciju protiv morteine jaja nisu u povišenom riziku od teških reakcija na MMR vakcinu; bila su prikazane u tabeli 12. atopijski dermatitis nije kontraindikacija

LITERATURA: 1. Turner TB. The epidemiology, pathogenesis and treatment of the common cold. Semin Pediatr Infect Dis 1995; 6: 57-61. 2. Dowell SF, Marcy SM, Phillips WR, i sar. Otitis media: principles for judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 101: 165-71. 3. Jacobs RF. Judicious use of antibiotics for common pediatric respiratory infections. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 938-43. 4. Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM, i sar. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002; 35: 113-25. 5. Park JW: Fever without source in children. Postgraduate Med 2000; 107:259-66. 6. Baraff L, Bass JW, Fleisher GR, i sar. Practice guideline for the management of infants and children 0 to 36 months of age with fever without source. Ann Emerg Med 1993; 22:1198-210. 7. Miller ML, Szer I, Yogev R, Bernstein B. Fever of unknown origin. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 999-1015. 8.

Pathan N, Faust SN, Levin M. Pathophysiology of meningococcal meningitis and septicaemia. Arch Dis Child 2003; 88:601-7.

246

XII POGLAVLJE GASTROENTEROLOGIJA I HEPATOLOGIJA

PREGLED ABDOMENA Pregled abdomena je deo opšteg pedijatrijskog pregleda i sastoji se od inspekcije, palpacije, perkusije i auskultacije. Pregled abdomena se može izvoditi uz saradnju deteta ili bez saradnje. Mala i uznemirena deca, kao i ona sa poremećajima svesti, ne sarađuju prilikom pregleda. Pregled je u takvoj situaciji veoma otežan, a informcije koje dobijamo su često nepouzdane. Potrebno je dete relaksirati ako je to moguće i kasnije ponoviti pregled. U toku pregleda abdomena bolesnik je u ležećem položaju sa opruženim gornjim ekstremitetima, dok su donji ekstremiteti u fleksiji pod uglom od 45 stepeni. U ovom položaju je najviše relaksirana trbušna muskulatura što značajno olakšava pregled. Pregled abdomena treba započeti inspekcijom. Inspekcijom trbušnog zida mogu se uočiti patološke promene na koži (na primer petehije, ospa, infekcije), koža može biti napeta i sjajna ako je abdomen distendiran ili naborana ako je abdomen ispod ravni grudnog koša. Pored toga, inspekcijom se mogu primetiti hernije, naglašen venski crtež zbog portne hipertenzije, vidljiva peristaltika zbog opstrukcije (na primer hipertrofična stenoza pilorusa, intestinalna opstrukcija) i odsustvo pokreta trbušnog zida prilikom disanja (na primer sepsa, peritonitis). Ponekad, ako je mokraćna bešika prepunjena urinom zbog retencije, može se učiniti uniforman, ovalan tumefakt u suprapubičnoj regiji. Lekar kasnije posmatra da li je trbušni zid u ravni, ispod ili iznad ravni grudnog koša. U tumačenju nalaza bitan je uzrast deteta, jer deca do 3-4 godine imaju relativno slabu muskulaturu, trbušni organi su relativno veliki (zbog disproporcije u rastu tkiva i organa

247

u prvim godinama života ) i imaju izraženu lordozu lumbalnog dela kičme. Zbog ovih činjenica, kod male dece abdomen je često iznad ravni grudnog koša i izgleda distendiran, naročito posle obroka. Patološko uvećanje abdomena nastaje zbog slabosti trbušnih mišića (na primer malnutricija, hronične zapaljenske bolesti creva, enteropatije, neurološki, metabolički i elektrolitni poremećaji) i/ili zbog povećane količine tečnosti i gasova. S druge strane, distenzija se javlja i zbog prisustva solidne mase u abdomenu (na primer feces, organomegalija, benigni i maligni tumori). Nagomilavanje tečnosti u abdomenu može da bude u peritonealnoj šupljini ili u lumenu alimentarnog trakta . Tečnost u peritonealnoj šupljini, tj. ascites je obično transudat koji nastaje zbog sniženog koloidno-osmotskog pritiska usled hipoalbuminemije i/ili zbog povećanog pritiska u sistemu vene porte. Ascites u obliku transudata sadrži nisku koncentraciju proteina, a ako je u ascitesu prisutna visoka koncentracija proteina , onda je to eksudat koji se javlja zbog zapaljenskog ili malignog oboljenja. Prisustvo veće količine tečnosti u lumenu digestivnog trakta je posledica opstrukcije ili disbalnsa između apsorpcije i sekrecije. Obično, uzroci koji su doveli do pojave tečnosti, dovode i do pojave veće količine gasova u lumenu creva. Gas u peritonealnoj šupljini se javlja zbog perforacije zida digestivnog trakta i preteča je najtežih stanja i bolesti (na primer šok ili sepsa). Posle inspekcije, lekar izvodi palpaciju abdomena. Da bi palpacija bila uspešna, neophodno je da bolesnik bude u odgovarajućem položaju (vidi ranije). U toku palpacije ispitivač treba da sedi pored pacijenta, a pregled se izvodi sa jednom ili dve šake (kod starije dece sa jakom muskulaturom). Potrebno je da šaka bude topla i položena celom površinom na trbušni zid prvo se difuzno palpira abdomen, a posle toga pojedine regije i organi (epigastrijum, umbilikalna i suprapubična regija, bubrezi, jetra i slezina). Ako bolesnik ima bolove u trbuhu palpacijom se otkriva veličina oblasti u kojoj postoji osetljivost i mesto najjačeg bola. Palpacija je u početku blaga i površna, a kasnije se postepeno povečava dubina palpacije uz praćenje reakcije bolesnika. Osetljivost abdomena se može ponekad i indirektno otkriti snažnim pritiskom na jedan deo trbuha i naglim povlačenjem šake, izaziva se bol u udaljenoj regiji koja je zahvaćena patološkim procesom. Palpacijom epigastrijuma se može otkriti bolna osetljivost u bolesnika sa ulkusom. Periumbilikalni bol i kasnije bolna osetljivost u McBurney’ovoj tački je najvažniji znak akutnog apendicitisa. Zategnutost trbušnog zida desne ilijačne regije nastaje kada zapaljenski proces napreduje i zahvati parijetalni peritoneum (mišićni defans). U slučaju generalizovanog (primarnog ili sekundarnog) peritonitisa, postoji difuzna osetljivost na palpaciju i izražen defans. Bol u vidu kolika i karakteristična krvava stolica ukazuje na invaginaciju. Invaginatum se palpira kao kobasičasta ili cilindrična tvorevina u desnom gornjem kvadrantu. Novorođenčad i mlađa

248

odojčad koja intenzivno povraćaju posle podoja, verovatno imaju hipertrofičnu stenozu pilorusa. Pažljivom palpacijom epigastrijuma, neposredno posle povraćanja, moguće je otkriti pilorusni „tumor“ koji je čvrst, pokretan i bezbolan. U bolesnika sa benignim ili malignim tumorima (na primer teratom, hemangiom, limfom, Wilmsov tumor, hepatoblastom, neuroblastom), palpira se nepokretna, manje ili više tvrda, obično unilateralna tumorska masa. Potrebno je naglasiti da ako postoji sumnja na Wilmsov tumor ( solidna masa u bubrežnoj loži), pregled se vrši samo jednom, jer ponavljanje palpacije može da dovede do širenja bolesti. U bolesnika sa opstipacijom, moguće je palpirati bezbolne, pokretne fekalne mase (skibala), najčešće u predelu descedentnog kolona. Parenhimatozni abdominalni organi (jetra, slezina, bubrezi) mogu biti uvećani difuzno, ili je uvećanje ograničeno na deo organa. Palpaciju jetre je najbolje izvoditi levom šakom, sa leve strane bolesnika, mada neki autori preporučuju pristup bolesniku sa desne strane i palpaciju desnom šakom. Palpacija donje ivice jetre se vrši postepeno od ingvinalne regije, nagore, do desnog rebarnog luka. Ako dete ne sarađuje (plače, zateže muskulaturu), pregled se vrši u inspirijumu. Za pravilnu procenu veličine jetre, nije dovoljna samo palpacija donje ivice na medioklavikularnoj (mamilarnoj) liniji , već je neophodno odrediti i gornju granicu jetre. Ispitivanje gornje granice se vrši perkusijom, a perkutorna tmulost se čuje obično do petog međurebarnog prostora na prednjoj strani grudnog koša. u fiziološkim uslovima, veličina jetre ( dužina vertikalne ose) je u linearnoj korelaciji sa uzrastom i telesnom težinom (4-5 cm u novorođenčadi, do 7-8 cm u 12-oj godini života). Donja ivica jetre se u odojčadi normalno palpira do 3 cm ispod rebarnog luka i 1-2 cm u dece do šeste godine života. Ponekad se donja ivica može palpirati nekoliko cm ispod rebarnog luka, a da jetra nije uvećana. To se dešava ako je patološki proces lokalizovan u predelu dijafragme ili desnom plućnom krilu i potiskuje jetru na dole. Palpacijom jetre je moguće ustanoviti da li postoji difuzna hepatomegalija, ili je prisutno ograničeno uvećanje. Difuzna hepatomegalija se najčešće javlja ako postoji povećan broj i veličina ćelije jetre(na primer malnutricija, gojaznost, cistična fibroza, nasledne bolesti metabolizma, hepatitis, virusne i bakterijske infekcije), ili ako je jetra infiltrisana drugim ćelijama (na primer leukemije, limfomi, hiostiocitoze). Difuzna hepatomeglija se javlja i kada je uvećan vaskularni prostor (na primer venookluzivna bolest, tromboza hepatične vene, kongestivna srčana insuficijencija, perikarditis), ili bilijarni prostor jetre (na primer intra i ekstrahepatična bilijarna opstrukcija). Ograničeno uvećanje jetre (solitarno ili multifokalno) se javlja u cirozi jetre i kod benignih ili malignih tumora ( na primer hemangiom,hepatoblastom, metastaze). Pored procene veličine jetre, palpacijom ispitujemo oblik, konzistenciju i osetljivost donje ivice jetre(oštra ili zaobljena, meka ili tvrda, bolna ili bezbolna), kao i konzistenciju i osetljivost jetrinog parenhima.

249

Palpacija slezine je objektivno teža od palpacije jetre, jer je slezina mekše konzistencije i često se pomeša sa crevnom vijugom ili nekom drugom tvorevinom. Slezina se palpira desnom šakom, postepeno i pažljivo od ingvinalne regije do levog rebarnog luka. Najbolje je palpirati slezinu u dubokom inspirijumu, kada donja ivica udara u vrhove prstiju ispitivača. U odojčadi slezina se normalno palpira do 1 cm ispod rebarnog luka. Palpabilna slezina u starije dece, ukazuje na značajnu splenomegaliju (veća za 2/3 u odnosu na normalnu). Uvećana slezina se u početku palpira lateralno ispod rebarnog luka, a ako uvećanje napreduje, donja ivica se pomera prema središnjoj liniji i na dole prema levoj ilijačnoj regiji. Kao i jetra , slezina može biti uvećana difuzno ili fokalno. Brojna su oboljenja u sklopu kojih se javlja splenomeglija ( na primer infekcije, ciroza jetre, portna hipertenzija, srčana insuficijencija, hematološke, autoimune, metaboličke i maligne bolesti). Posle palpacije, potrebno je uraditi perkusiju trbušnog zida. Perkusija je veoma korisna u otkrivanju slobodne tečnosti u peritonealnoj šupljini, kao i diferencijalnoj dijagnozi postojeće distenzije abdomena (tečnost, gas ili solidna masa). Ascites se javlja u obliku transudata ili eksudata (vidi ranije) i menja lokalizaciju u odnosu na položaj bolesnika. Zbog toga se menja mesto perkutorne tmulosti kada dete stoji, leži na leđima ili na bokovima. Pojava gasa u trbušnoj šupljini ukazuje na perforaciju intestinalnog trakta. U takvih bolesnika, perkusijom trbušnog zida čujemo timpaničan perkutorni ton, čak i iznad solidnih organa kao što je jetra. Pregled abdomena završavamo auskultacijom. Stetoskopom, a ponekad i bez njega možemo čuti klokotave tonove nastale usled crevne peristaltike. Tonovi su intenzivniji ako je peristalitika pojačana (na primer intestinalna opstrukcija), a oslabljeni ako je peristaltika oslabljena ili odsutna ( na primer posle povrede trbuha, paralitički ileus, peritonitis).

MANIFESTACIJE BOLESTI ALIMENTARNOG TRAKTA I DIJAGNOSTIČKE METODE Dijagnostika bolesti gastrointestinalnog trakta (u daljem tekstu GI) je u funkciji pravilne procene simptoma bolesti, pažljivo uzete anamneze, kliničkog pregleda, i izbora odnosno sprovođenja odgovarajućih dijagnostičkih testova i pregleda. ANAMNEZA Posebno u male dece to je delikatan postupak jer podatke daju roditelji. Treba obratiti pažnju na vreme pojave simptoma i znakova bolesti, i njihovu progresiju. Značajno je da li su pridruženi simptomi povišenje telesne temperature i gubitak telesne težine. Treba obratiti pažnju i na sledeće podatke: da li se neko od članova porodice koji je bio u dodiru sa bolesnim detetom razboleo, da li je dete skoro putovalo, potom da li je bilo izloženo nekom štetnom činiocu iz spoljne sredine. Značajno je informisati se o eventualnim prethodnim lekara-

250

skim pregledima i sprovođenim ispitivanjima, i primenjenim lekovima. Treba da se obrati pažnja na vezu između simptoma i znakova bolesti sa obrocima i modelom pražnjenja creva. KLINIČKI PREGLED Deca sa GI bolestima moraju u celini da se pregledaju sa posebnom pažnjom na pregled trbuha. Značajno je da se konstatuje da li postoji uvećanje obima abdomena, ikterus, vidljiva potkožna venska sudovna mreža, ožiljci prethodnih operativnih zahvata. i drugo. Palpacijom se konstatuje bolna osetljivost, zategnutost mišića prednjeg trbušnog zida, uvećanje jetre i slezine, abdominalne mase, konglomerati slepljenih crevnih vijuga, ascitni izliv. U dece sa zatvorom treba odrediti da li su palpabilne fekalne mase u kolon sigmoideumu i eventualno u proksimalnijim segmentima debelog creva. Kod dece sa hroničnom opstipacijom, alimentarnim krvarenjem, hroničnom dijarejom i sumnjom na inflamatorne bolesti creva treba načiniti inspekciju analne zone (fisure, otvori fistula, absces, hemoroidi), potom digitalni pregled rektuma (tonus i širina analnog sfinktera, fekalna impakcija, polip). SKRINING TESTOVI Posle pažljivo uzete anamneze i kliničkog pregleda potrebno je pažljivo odabrati i sprovesti ispitivanja u cilju postavljanja tačne dijagnoze. Pregled krvne slike je od prvorazrednog značaja. Leukocitoza i povišenje broja trombocita ukazuju na zapaljenski proces. Nizak hemoglobin i hematokrit su znaci moguće alimentarne hemoragije. Anemija sa niskim MCV i RDW (hipohromija i anizocitoza) ukazuju na deficit Fe u sklopu malapsorpcionog sindroma ili inflamatornu bolest creva odnosno nepravilnosti u ishrani. Urea, kreatinin i elektroliti u krvi su značajni laboratorijski testovi u akutnoj infektivnoj dijareji. Testovi jetrinih funkcija obuhvataju određivanja bilirubina i frakcija, ALT, AST, γGT i alkalnu fosfatazu. Sintetska funkcija jetre se procenjuje određivanjem PT i PTT vremena, i albumina u krvi. Određivanje amilaze u krvi u urinu, i lipaze u krvi je od značaja za dijagnostiku pankreatitisa. Koncentracija himotripsina i elastaze u stolici je smanjena u egzokrinoj pankreasnoj insuficijenciji. Postoji niz specifičnih dijagnostičkih testova kao na primer anti-transglutaminazna IgA i IgG anitela u celijačnoj bolesti, ANCA antitela u ulceroznom kolitisu, ASCA antitela u Crohn kolitisu, fenotipizacija alfa-antitripsina u bolesti jetre usled deficita ovog hepatičnog antienzima, ceruloplazmin kod sumnje na Wilsonovu bolest, metabolička ispitivanja krvi i urina u metaboličkim bolestima jetre. RADIOLOŠKE I ENDOSKOPSKE METODE PREGLEDA Treba selektivno koristiti radiološke metode ispitivanja. Nativni snimak trbuha u uspravnom stavu je indiciran u dece koja povraćaju,

251

imaju kolike i napet trbuh. Kontrastna ispitivanja alimentarnog trakta treba planirati u dogovoru sa radiologom. Bolesti tankog creva, kao naprimer Crohn-ova bolest zahtevaju barijumski pregled, CT je značajan za dijagnozu abscesa i limfoma. Endoskopija je bezbedna metoda ako je izvodi obučen lekar. Ona omogućuje i biopsije, ekstrakcije stranih tela, ligaciju variksa, elektrokoagulaciju, injekcionu terapiju krvarećih ulkusa, i lasersku fotokoagulaciju. MANIFESTACIJE BOLESTI ALIMENTARNOG TRAKTA Abdominalni bol Abdominalni bol je porekla solidnih visceralnih organa, bilo kog dela alimentarnog trakta, peritoneuma, struktura zidova trbuha i ekstraintestinalnih organa. Akutni abdominalni bol On može da označava postojanje opasnog intraabdominalnog procesa kao naprimer akutnog apendicitisa ili crevne opstrukcije. Međutim, on je nekada ekstra-alimentanog porekla i prouzrokovan pneumonijom donjih lobusa pluća ili urinarnom infekcijom. U malog broja dece sa akutnim abdominalnim bolom u njegovoj osnovi je hirurška bolest u trbuhu. Prilikom uzimanja anamneze treba da se obrati pažnja na sledeće podatke: da li je bol tup ili oštar, stalan ili u vidu kolika. Potom je bitno odrediti njegovu lokaciju tj. da li je epigastričan, umbilikalan ili periumbilikalan. Udruženost sa uzimanjem obroka, febrilnošću, defekacijom, kašljem, čestim mokrenjem su značajni podaci. U kliničkom statusu treba da se obrati pažnja na sledeće: opšte stanje, položaj tela, bolnost trbuha na palpaciju, rigiditet mišića trbušnog zida, tip peristaltike, palpabine abdominalne mase. Treba uočiti postojanje eventualne torzije testisa i inkarceriranu herniju. Pluća treba da se auskultuju i isključi pneumonija. Inspekcija anusa je obavezna sa obraćanjem pažnje na impaktirane fekalne mase, upalu perianalnog mekog tkiva i analnu strikturu. Laboratorijska ispitivanja treba da obuhvate pregled krvne slike i urina, sedimentaciju eritrocita, koncentraciju C-reaktivnog proteina u krvi, ALT, γGT, bilirubin, amilazu u krvi i urinu, lipazu u krvi, i u adolescentkinja test na trunoću. Radiološki pregled tj. Rö pregled truha u uspravnom stavu je značajan ako se sumnja na crevnu opstrukciju, perforaciju creva, bilijarnu i urinarnu litijazu. Ehosonografija abdominalnih organa je bitna za dijagnozu akutnog apendicitisa, holelitijazu i kamen u urinarnom traktu, pankreatitis i invaginaciju. CT pregled je indiciran ako se sumnja na intraabdominalni abscess, pankreatitis, Crohn-ovu bolest, bilijarni i urinarni konkrement, invaginaciju i malrotaciju. Proksimalna gastrointestinalna endoskopija se obavlja kada se sumnja na ezofagitis i peptički ulkus. Rektalno krvarenje i sumnja na inflamatorne bolesti creva je indikacija za kolonoskopiju. Diferencijalna dijagnoza akutnog abdominalnog bola je prikazana na tabeli 1.

252

Trauma Hematom duodenuma Ruptura slezine Perforacija visceralnog organa

Metabilički poremećaj Dijabetička ketoacidoza Inflamatorne bolesti Infalamatorne bolesti creva Vaskulitis Henoch-Schönlein purpura* Pankreatitis

Funkcionalni poremećaj Opstipacija* Sindrom iritabilnog creva* Dismenorea* Ovulacija* Infantilne kolike* Infekcije Apenicitis* Virusni ili bakterijski gastroenteritis/adenitis* Apsces Bakterijski peritonitis Inflamatorne bolesti male karlice Holecistitis Infekcije urinarnog trakta* Pneumonia Bakterijski tiflitis Hepatitis

Opstruktivni poremećaji Intususcepcija* Malrotacija sa volvulusom Ileus* Inkarcerirana hernija Postopertivna adhezija Mekonijalni ileus (cistična fibroza) Kongenitalne strikture, Duplikaciona cista Bilijarni Kalkuloza žučne kesice Hidrops žučne kesice Bilijarna diskinezija Peptički Ulkus želuca ili duodenuma Gastritis* Ezofagitis

Genitalni Torzija testisa Torzija ovarijuma Ektopična trudnoća Genetski Sferocitna kriza* Familijarna mediteranska groznica Porfirija

Renalni Kalkuloza bubrega Hidronefroza

Rekurentni abdominalni bol On se definiše kao događanje multiplih epizoda bola u trbuhu duže od 3 meseca. Ovaj bol unekoliko ograničava svakodnevne akivnosti dece. Opisuje se u oko 10% dece prosečne dobi 7 – 12 godina. Većina dece sa ponavljanim bolom u trbuhu u njegovoj osnovi nema bolest intraabdominalnih organa ili je zdravstveni problem u osnovi minoran. Fukcionalni abdominalni bol je podvrsta rekurentno abdominalnog bola koji ima ove odlike: svakodnevan je, nije intenzivan, nije vezan sa obroke i pražnjenje creva, ne ometa dnevne aktivnosti deteta. Radi se deci koja su pored perfekconizma često i anksiozna. Odlazak u školu i obdanište pogoršava bol. Klinički pregled i sva ispitivanja su negativna. Sindrom iritabilnog creva je još jedan enitet spektra rekuretnog abdominalnog bola. Bol je neretko povezan sa izmenom broja i konzistencije stolica koje su dijarealne odnosno čvrste. Ovo stanje ima veze sa izmenama motiliteta creva. Diferencijalna dijagnoza rekuretnog abdomnalnog bola je prikazana na tabeli 2. Kako rekurentni abdominalni bol nema patološki substrat, prvi korak u terapiji je psihološka podrška detetu u kući i školi. Simptomi iritabilnog crva se poboljšavaju

253

Tabela 1. Diferencijalna dijagnoza abdominalnog bola

Funkcionalni abdominalni bol* Sindrom iritabilnog creva* Hronični pankreatitis Kalkuloza žučne kesice

primenom suplemenata sa dosta biljnih vlaknastih materija. U neke dece je indicirana primena tricikličnih antidepresiva, naprimer amitriptilina. Povraćanje

Peptičke bolesti • Ulkus duodenuma • Ulkus želuca • Ezofagitis Intolerancija laktoze*

To je česta manifestacija bolesti alimentarnog trakta. Često njegov uzrok je ekstraintestinalni. Povraćanje treba da se razlikuje od regurgitacije koja nije praćena pojavama kao što su nauzeja i vraćanje sadržaja želuca uz naprezanje. U novorođene dece i mlađe odojčadi, koja regurgitiraju hranu najšeći uzrok je gastro- ezofagusni reluks. Kod Malapsorpcija fruktoze beba iste životne dobi koja povraćaju treba da se isključi Inflamatorne bolesti creva pilorusna stenoza, atrezija creva, membrane creva, malro• Crohn-ova bolest tacija tankog creva i druge anomalije. U beba koje • Ulcerozni kolitis povraćaju uzrok mogu da budu urođene bolesti metabolOpstipacija* izma kao naprimer organske acidemije, galaktozemija i/ili Obstruktivne uropatije enzimski deficiti urea ciklusa. U beba koje ne sisaju intoleKongenitalne intestinalne malformacije rancija proteina mleka je takođe mogući uzrok • Malrotacija povraćanja. U to doba i otitis media je čest uzrok • Crevna duplikatura povraćanja. U veće dece uzrok povraćanja modu da budu • Strikture virusni i baterijski gastroenteritisi, i trovanje hranom. Celijakija* Uvek treba imati na umu i invaginaciju. Streptokokni faringitis, otitis media, zapaljenje pluća i urinarna infekcija su takođe mogući uzroci povraćanja. Bolesti CNS-a kao naprimer Tabela 2. Rekurentni abdominalni meningitisi, tumori mozga i migrena moraju uvek da budu na umu bol: diferencijalna dijagnoza kod dece koja protrahirano povraćaju. Prilikom uzimanja anamneze treba da se obrati pažnja na sledeće činjenice: da li dete koje povraća je febrilno, potom da li je prisutan abdominalni bol odnosno distenzija trbuha. Značajno je utvrditi da li povraćen materijal odgovara crevnom sadržaju, zatim da li u njemu ima sveže ili hematinizirane krvi. Prisutan vertigo, glavobolja, letargija, usporenost deteta i rigidan vrat ukazuju na bolest CNS-a. Bitno je proveriti koje lekove dete koristi. U kliničkom statusu veoma je značajno da se proceni stanje hidracije. Posle auskultacije pluća potreban je pregled truha sa obraćanjem pažnje na distenziju trbuha, peristaltiku, organomegaliju i rigiditet mišića trbušnog zida. Minimum laboratorijskih pregleda obuhvata procenu acidobaznog statusa, određivanje elektrolita u krvi, potom ureje i kreatinina, amilaze u krvi i urinu, i rutinski pregled mokraće. Dalji plan ispitivanja je u funciji anamneze, kliničkog nalaza i sprovedenih opštih ispitivanja. Lečenje povraćanja je u funkciji njegove etiologije. Obavezna je korekcija stanja dehidracije i korekcije elektrolitnih poremećaja kao naprimer hipokalijemije. Akutna i hronična dijareja Akutna dijareja je ozbiljan zdravstveni problem u dece koja su neishranjena. Najčešće je virusne etiologije i kratkotrajna. Bakterijski prouzrokovači dovode do težih oblika akutne dijareje. Na njih treba pomisliti ako je proliv praćen febrilnošću, krvavim i sluzavim stolicama. Hronična dijareja je ona koja traje preko 2 sedmice.

254

Mnogobrojne bolesti su odgovorne za etiologiju ovog alimentarnog poremećaja. Sekretorna dijareja je prouzrokovana aktivnom enterocitnom sekrecijom vode i elektrolita u lumen creva. Ona može da bude rezultat dejstva bakterijskog toksina na enterocite (toksigena E.coli), potom prouzrokovana inflamacijskim procesom u crevima (Rotavirus) i nekim od hemijskih sredstava. Pojedini tumori kao VIP-om i neuroblastom, koji luče vazoakivni intestinalni peptid (VIP), takođe dovode do sekretorne dijareje. Osmotska dijareja je posledica malapsorpcije nutrijenata i povlačenja vode u lumen creva. Tipičan primer je intolerancija laktoze. Do ovoga tipa dijareje takođe dovodi i pankreasna egzokrina insuficijencija. Čest uzrok je i nekontrolisani unos velikih količina slatkih napitaka i voćnih sokova. Da li je dijarealna stolica posledica osmotskog ili sekretornog proliva potrebno je da se izračuna da li postoji takozvani osmotski zjap. Do njega se dolazi koristeći formulu: osmotski zjap= 290 – 2 (Conc Na u stolici + Conc K u stolici). Ako je osmotski zjap 50 dijareja je osmotska usled prisustva visoke koncentracije neaosprobovanih materija u stolici. Drugi način razdvajanja da li je dijareja osmotska ili sekretorna je potpuno prekid oralnog unosa hrane i tečnosti, i posmatranje deteta. Ako se dijareja zaustavi, proliv je osmotski. To se u dijareji sekretornog tipa ne događa. U dece sa dijarejom, pored načina početka alimentarnog poremećaja, treba da se obrati pažnja na dužinu trajanja poliva, potom tipa dijareje, prisustva krvi u stolici, pratećoj febrilnosti, kolikama, povraćanju, i gubitku u težini. U kliničkom statusu potrebno je da se obrati pažnja na stanje hidracije, eventualno prisustvo distenzije trbuha odnosno njegove bolnosti na palpaciju, hiperaktivnost crevne peristaltike, pregled analne zone i drugo. Laboratorijski pregledi treba da obuhvate pregled krvne slike sa obraćanjem pažnje na leukocitozu i neutrofiliju, brze testove stolice na virusne antigene (naprimer Rotavirus i adenovirus), koprokulturu, elektrolitni i acidobazni status u slučaju srednje teške i teške dehidracije. U dece sa hroničnom dijarejom treba da se odredi koncentraciju IgA i IgG anti-transglutaminaznih antitela (anti-tTG IgA i IgG) radi isključenja celijačne bolesti, potom fekalna eliminacija masti ukoliko su stolice masnog izgleda, koncetracija himotripsina ili elastaze u stolici ukoliko se sumnja na pankreasnu egzokrinu insuficijenciju, potom pH stolice u slučaju sumnje na nepodnošljivost laktoze, i ileo- kolonoskopiju ako podaci ukazuju na Crohn-ovu bolest ili ulcerozni kolitis. Opstipacija i enkopreza U svakodnevnoj pedijatrijskoj praksi opstipacija je čest problem. Ona se definiše ako dete ima do dve stolce ili manji broj stolica sedmično odnosno ako je stolica veoma tvrda i „petrifikovana“ barem tokom dve uzastopne nedelje. Odojčad tokom prva tri meseca mogu da imaju takozvanu infantilnu diskeziju koja se odlikuje evakuacijom stolice koja nije tvrda uz napor i plakanje. Veoma česti vid opstipacije je funkcionalna fekalna retencija. U njenoj osnovi je

255

voljno zadržavanje stolica raznim manevrima kao naprimer stajanjem ili sedenjem uz noge koje su ispravljene i stisnute odnosno prekrštene. Stolice se evakuišu uz napor.One su veoma tvrde i velikog promera. Ova deca često „prljaju rublje“ usled praženjena minimalnih kvantuma stolica („overflow“ inkontinencija) koja je ekscesivno nakupljena u debelom crevu. U diferencijalnoj dijagnozi zatvora prvo treba da se uzme u obzir takozvana habitualna opstipacija. Ona se drugačije naziva i funkcionalna fekalna retencija. Prouzrokovana je zanemarivanjem i odlaganjem pražnjenja creva. Najčešća je u vreme takozvanog „toaletnog treninga“ kada dete prestaje da nosi pelene a nije voljno da prazni creva u toaletu. Dete se plaši novih okolnosti u kojima treba da dođe do defekacija i zadržava stolice. One postaju tvrde i teško i bolno se evakuišu. To perpetuira dalje zadržavanje stolica. Tada često dolazi do minimalnog i nevoljnog pražnjenja creva oko petrifikovanih fekalnih masa u rektumu tj. enkopreze. Hirschprungova bolest se odlikuje odloženim pražnjenjem mekonijuma i abdominalnom distenzijom tj. opstipacijom od rođenja. U osnovi je izostanak migracije ganglionskih ćelija u distalnom delu kolona što dovodi do spazma i funkcionalne opstrukucije na nivou aganglionarnog segmenta debelog creva. Pored opstipacije deca sa ovom bolešću često imaju krize distalne subokluzije. Stolice su po dijametru tanke. Ponekada postoje teški Hrischrung enterokolitisi. Digitalnim pregledom rektuma se konstatuje prazna ampula rektuma osim ako postoji nizak i kratak aganglionarni segment rektuma neposredno iznad anorektalnog spoja. U diferencijalnoj dijagnozi opstipacije treba da se uzme i niz drugih bolesti kao naprimer: analna stenoza, imperforiran anus sa sinusnim kanalom između rektuma i kože perinemuma, mišićna disrofija, meningomijelocela, cistična fibroza, kongenitalna hipotireoza, dijabetes melitus, primena lekova i drugo. U evaluaciji opstipacije od prvorazrednog značaja je isključenje anorektalnih malformacija ukoliko se zatvor javi od perioda mladjeg odojčeta. Najveći broj dece sa zatvorom ima funkcionalnu opstipaciju sa aktivnom fekalnom retencijom. Tada ispitivnja nisu potrebna. Upotreba blagih laksantnih sredstava kao napimer laktuloze i navikavanje na pražnjenje creva posle obroka u toaletu je značajno. Gastrointestinalno krvarenje U svakoga deteta koje ima hematemezu, hematemezu i melenu ili melenu nepohodna je hitna konsultacija pedijatra. Potrebno je da se utvrdi da li je realno bilo sveže ili hematinizirane krvi u u povraćenom sadržaju i/ili stolici, potom da se proceni mogući volumen izgubljene krvi merenjam pulsa, krvnog pritiska i odredjivanjem vrednosti hemoglobina i hematokrita. Povraćanje krvi je uvek znak proksimalne alimentane hemoragije. Ako je u stolici prisutna hematinizirana krv, ona dolazi iz tankog creva. Sveža krv u stolici je znak krvarenja iz debelog creva. U svakoga deteta sa GI krvarenjem potrebno je da se hitno uradi pregled krvne slike, potom odredi protrombinsko i parcijalno tromboplastinsko vreme, krvna grupa i Rh faktor, potom testiraju funkcije jetre (ALT, AST,

256

γGT, alkalna fosfataza, bilirubini) i koprokultura u slučaju hemoragijskih dijareja. U svakog deteta sa hematemezom indicirana je proksimalna GI endoskopija. Endoskopski pegled debelog creva je indiciran u slučaju negativnih koprokultura i sumnji na inflamatorne bolesti creva. Ukoliko je rektalno krvarenja praćeno normalnim stolicama kolonoskopija je neophodno porebna. Bezbolne melene sa značajnim padom hemoglobina i hematokrita su indikacija za radionuklearno ispitvanje, Tc-skenovanje abdomena na ektopičnu gastričnu sluznicu Meckelovog divertikuluma. U novorođenčeta hematemeza je najčešće prouzrokovana progutanom majčinom krvlju. Sve ređi razlog je rana hemoragijska bolest novorođenog deteta koje sisa. U neonatalnoj sepsi u njenoj osnovi je trombocitopenija kada je broj trombocita ispod 50 000. Čest razlog hematohezija tj. prisustva sveže krvi u stolici mlađe odojčadi je alergijski proktokolitis i to kako kod beba koje su na mlečnim formulama tako i kod onih koja su na prirodnoj ishrani. Ukoliko je stanje bebe ozbiljno promenjeno treba da se uzme u obzir nekrotizirajući enterokolitis. U periodu odojčeta pa sve do navršene druge godine života hematemezu i melenu često mogu da prouzrokoju ulkusna bolest (akutni ulkus), variksi jednjaka i nekritična primena nesteroidnih anti-inflamatornih lekova. Melene i/ili hematohezije poruzrokuje krvarenje iz Meckel-ovog diverikuluma. Sveža krv u stolici može da bude znak invaginacije ili bakterijskog enteritisa. U dece uzrasta preko 2 godine proksimalno GI krvarenje je najčešće prouzrokovano krvarećim ulkusom, erozivnim gastritisom usled upotrebe nesteroidnih anti-inflamatornih lekova, krvarećim variksima u dece sa portnom hipertenzijom i drugim manje čestim bolestima. U ovoj životnoj dobi hematohezija tj. sveža krv u stolici je posledica krvarenja iz polipa debelog creva, Meckelovog divertikuluma, nodularne limfoidne hiperplazije kolona, bakterijskog enteritisa i ulceroznog kolitisa. Lečenje deteta sa alimentarnom hemoragijom se sastoji u stabilizaciji cirkulatornog statusa pacijenta ukoliko je krvarenje bilo masivno. Potrebno je transfuzijama da se nadoknaditi izgubljenu krvi. Infuzijama kristaloida i plazme sa dalje stabilizuje cirkulacija. Tek nakon toga može da se pristupi utvrđivanju uzroka i mesta krvarenja. U većini slučajeva krvarenje je neobilno i mere intenzivne terapije nisu potrebne. Endoskopskim hemostatskim metodama u mnogo slučajeva GI krvarenja mogu da se zaustave kao naprimer elektroresekcijom polipa, ligacijom variksa jednjaka, laser- fotokoagulacijom vaskularnih malformacija (angiodisplazija) i ligiranjem štrčećih krvnih sudova u ulkusnom krvarenju.

BOLESTI JEDNJAKA I ŽELUDCA GASTROEZOFAGEALNI REFLUKS Gastroezofagusni reluks (GER) je normalna pojava u odojčadi do osmog meseca. To je fiziološki GER. Ima ga do 50% beba do navršenog drugog meseca života. On mora da ispuni sledeće kri-

257

terijume: odojče je adekvanog nutritivnog statusa i napredovanja, nema pratećih respiratornih smetnji i nema peptičkog ezofagitisa. Faktori koji dovode do refluksa beba su sledeći: tečna ishraa, kratak ezofagus, stalni ležeći položaj, želudac smanjene rastegljivosti, česti obroci i imaturni donji ezofagusni sfinkter (LES). Kako odojčad rastu ona sve duže sede, jednjak se izdužuje, hrana postaje gušća, želudac je sve rastegljiviji i funkcija LES sazreva. Glavna manifestacija GER je povraćanje. Ukoliko odojče i malo dete sa GER-om prestanu da napreduju, plaču prilikom uzimanja obroka, kašlju u toku ili posle uzimanja obroka, promuklo plaču, imaju krize bronhoopstrukcije i česte upale srednjeg uha treba da se razmotri postojanja patološkog GER-a. Ukoliko postoji pridružena anemija, to pored disfagije ukazuje na verovatni ezofagitis. Kontrastni radiološki pregled jednjaka, želuca, duodenuma i prvih vijuga jejunuma je značajan dijagnostički pregled. Pored dijagnoze GER-a, ovim pregledom se konstatuje postojanje hijatus hernije, potom se isključuje pilorusna stenoza, malrotacija tankog creva i druge anomalije GI trakta. 24h pH-metrija jednjaka je najsenzitivnija dijagnostička metoda za GER. Metodom ezofagusne impedancije se konstatuje ne-kiseli, bilijarni GER. U slučaju sumnje na postojanje ezofagitisa i/ili peptičke stenoze indicirana je ezofagoskopija. U većine mlađe odojčadi sa fiziološkim GER smanjenje zapremine obroka mleka i njihovo češće davanje, potom primena antirefluksnih mlečnih formula (AR formule) i pozicioniranje deteta u polusedeći stav pod uglom od 60o dovodi do prestanka povraćanja. Ukoliko se radi o patološkom GER pored gore navedenih mera indicirana je primena lekova iz grupe inhibitora protonske pumpe. U neke dece povoljan efekat imaju prokinetski lekovi kao cisaprid i metoklopramid. Ukoliko gore nadevene mere ne dovedu do kontrole bolesti indicirano je hirurško lečenje, fundoplikacija po Nissenu. Tim zahvatom se poboljšava antirefluksna anatomija LES-a. ATREZIJA JEDNJAKA I TRAHEOEZOFAGUSNA FISTULA

Ovo je ozbiljna razvojna anomalija jednjaka i traheje. Učestalost iznosi 1 : 3000 živorođene dece. Ona ne spada u genetske defekte. Na sledećoj shemi je prikazana atrezija jednjaka sa varijantama traheo-ezofagusne fistule. Najčešći udruženi defekti udruženi sa atrezijom jednjaka su obuhvaćeni VACTERL asocijacijom: traheo-ezofagusna fistula (70%), anomalije vertebri (70%), imperforirani anus (50%), renalne anomalije (50%), urodjene srčane mane (30%), anomalije ekstremiteta (70%) kao naprimer polidaktilija, defekti nadlaktice, nedostatak palca i sindaktilija. U novorođenčadi sa atrezijom jednjaka često postoji podatak o polihidramnionu. Neposredno po rođenju na pokušaj unosa tečnosti i mleka ona ga regurgitiraju na usta i nos. Zbog aspiracije bebe posle pokušaja unosa tečnosti kašlju. Aspiracija hrane iz jednjaka i komu-

258

a

b

d

c

e

nikacija jednjaka i traheje sa TEF-om su činioci aspiracionih pneumonija u novorođene dece i mlađe odojčadi sa ovom anomalijom. Najjednostavniji način postavljanja dijagnoze atrezije jednjaka je plasiranja radioopaknog katetera u ovoj organ pod kontrolom rentgena i dokazivanje nemogućnosti njegovog prolaska u želudac. Karakteristično kateter se savija u gornjem delu jednjaka. Lečenje ove anomalije je hirurško. Potrebno je u toku ekspolracije identifikovati TEF i podvezati je. Nekada je razmak izmedju gornjeg i donjeg okrajka jednjaka veliki te je primarna anastomoza nemoguća. Zato se u drugome aktu radi rekonstruktivna hirurgija ili plastika jednjaka. I posle uspešne operacije atrefzije jednjaka, ovaj organ je često inefektivnog motiliteta. Potom je čest postoperativni GER, striktura anastomoze sa disfagijom, rekurentna fistula i druge. STRANA TELA JEDNJAKA I žELUCA Najčešće strano telo jednjaka i želuca je progutan metalni novac. Manji novčići obično prodju iz želuca u tanko crevo. Zaglavljena strana tela dovode do akutne disfagije i retrosternalnih bolova. Nekada je moguća perforacija ovoga organa. Dijagnoza se postavlja radiološkim snimkom grudnog koša i nativnim radiološkim pregledom abdomena. Ukoliko je strano telo od plastike, ono se neće

259

Slika 1. a) Ezofagealna atrezija sa distalnom TEF (85%) b) Ezofagealna atrezija bez fistule (8%) c) H tip TEF-a (4%) d) Ezofagealna atrezija sa proksimalnom TEF (2%) e) Ezofagealna atrezija sa proksimalnom i distalnom TEF (1%)

prikazati te je potrebno da se napravi rentgenski snimak posle male količine progutanog kontrasta. Lečenje se sastoji u endoskopskoj ekstrakciji stranog tela. KAUSTIČNA OŠTEĆENJA JEDNJAKA U adolescentnoj dobi ingestija kaustičnih sredstava je obično suicidalna. U male dece to je najčešće zadesni dogadjaj. U pitanju su sredstva za čišćenje, kao na primer ona za sanitarije, izbeljivači, tečnost za skidanje fleka i tečni deterdzenti. Najopasnija su sredstva za čišćenje sanitarija. To su baze koje dovode do dubokih nekroza tkiva. Trovano dete ima kaustične nekroze na usnama, jeziku i zadnjem zidu farinksa. U slučaju perforacije radiološkim pregledom grudnog koša se dokazuje vazduh u medijastinumu. Procena oštećena jednjaka je endoskopska. Ako postoji sumnja na infekciju indicirani su antibiotici širokog spektra. Ishrana se sprovodi nazogastričnom sondom ili preko endoskopske perkutane gastrostomije. Jedna od čestih komplikacija je struktura jednjaka koja nastaje u drugom mesecu posle trovanja. Dilatacija se sprovodi endoskopski plasiranim balonima i dilatacijama. PILORUSNA STENOZA To je stečeni poremećaj u čijoj osnovi je hipertrofija i spazam pilorusnog sfinktera. Incidencija je 5:1000 živorodjene dece. Češća je pojava u muške i prvorodjene dece. Uzrok pilorusne stenoze (PS) je deficit inhibotornih neuronalnih signala mediranih azot monoksidom (NO). Bolest se ispoljava projektilnim povraćanjem koje obično započinje posle duge nedelje života. Želudac je distendiran sa vidljivom peristaltikom na prednjem trbušnom zidu. Nekada zadebljao pilorusni prsten može da se palpira. Bebe sa PS nenapreduju, i često imaju metaboličku alkalozu sa hipokalijemijom. Dijagnostička metoda izbora je ultrazvučni pregled abdomena. Konstatuje se izdužen i tanak pilorusni kanal sa hipertrofičnim pilorusnim sfinkterom. U nejasnim slučajevima neophodan je barijumski pregled želuca. Posle korekcije dahidracije i metaboličkih poremećaja, lečenje je hirurško, longitudinalna piloromiotomija do nivoa sluznice. ULKUSNA BOLEST Ulkusna tj. acido-peptična bolest može da zahvati jednak, želudac i duodenum. Najčešće lokacija je bulbus dvanaestopalačnog creva. Najčešće mesto gastričnog ulkusa je na maloj krivini na spoju korpusnog i antralnog dela želuca.U hroničnoj ulkusnoj bolesti pored ključne uloge bakterije Helicobacter pylori (HP) drugi glavni činilac je primena nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID). Rizik infekcije sa HP je nizak socioekonomski status i loša sanitacija. Intrafamilijarno širenje ima veliki značaj. Etiologija

260

akutnog ulkusa je drugojačija. Tu su glavni činioci šokna stanja, sepsa, opekotine, trauma glave i dugi. Lokacija ulkusa je često u želucu. Često se ispoljava masivnim proksinalnim GI krvarenjem koje nije praćeno bolnim sindromom. Neulkusna dispepsija koja se ispoljava tegobama u epigastrijumu (bol, nadimanje, nauseja) i moguće klinički simulira ulkusnu bolest, sa njom nije povezana, niti sa infekcijom HP odnosno GER-om. Klasični simpom duodenalnog ulkusa je epigastrični bol koji se javlja više časova posle obroka i u toku noći. Uzimanje obroka ga umanjuje. Bol u gastričnom ulkusu je pojačan posle uzimanje obroka i praćen je gubitkom telesne težine. Upozoravajući simptomi su hematemeza i/ili melena, hronično povraćanje, teška anemija, gubitak telesne težine i uporan noćni bol. Dijagnoza se postavlja endoskopskim pregledom jednjaka, želuca i duodenuma, i biopsijskim testom antralne sluznice želuca na HP. Neinvazivni test za HP je serloški test IgA i IgG antitela na HP u krvi i odredjivanjem 13CO2 u izdisanom vazduhu. HP pozitivni ulkusi se leče eradikacionom terapijom za ovu bakteriju u kombinaciji sa nekim inhibitorom protonske pumpe (omeprazol, amoksicilin, metronidazol ili omeprazol, amokosicilin, klaritromicin ili omeprazol, klaritromicin i metronidazol) tokom 10 dana. U HP negativnih ulkusima primenjuje se omeprazol ili pantoprazol tokom 8 nedelja.

MALFORMACIJE INTESTINALNOG TRAKTA KONGENITALNA ATREZIJA I STENOZA TANKOG CREVA Atrezija tankog creva predstavlja potpuno odsustvo lumena, a stenoza suženje lumena tankog creva. Mogu biti lokalizovane u bilo kom segmentu creva, ali su mnogo češće u tankom nego u debelom crevu. Etiologija U periodu izmedju 5. i 12. nedelje embrionalnog života primitivno crevo, koje je do tada bilo šuplja cev, usled bujanja epitela se pretvara u solidnu traku, a zatim se ponovo rekanališe. Prema jednoj teoriji, atrezija i stenoza creva su ostaci te „solidne faze“ u razvoju creva. Prema drugoj, tzv. „vaskularnoj teoriji“, one su posledica oštećenja vaskularizacije creva u toku različitih intrauterinih, intraabdominalnih bolesti (volvulus, strangulacija, invaginacija, mekonijumski peritonitis). Atrezija creva je najčešće lokalizovana u ileumu, mnogo redje u duodenumu i jejunumu. Nasuprot tome, stenoza creva se u 50% slučajeva nalazi na duodenumu. Kliničke manifestacije S obzirom da stepen stenoze može biti različit i klinička slika varira. Teške stenoze imaju patofiziologiju i kliničku sliku kao atrezije, dok blage stenoze mogu godinama ostati asimptomatske. Često se dobija anamnestički podatak o polihidramnionu.

261

Klinička slika atrezije i teške stenoze Najčešći vodeći simptom je povraćanje. Počinje u prvim satima nakon rodjenja i projektilno je, „u mlazu“. Po pravilu, što je opstrukcija viša, povraćanje je snažnije i počinje ranije. U niskoj (distalnoj) opstrukciji povraćanje može početi i nakon 24h. U povraćenom sadržaju ima primesa žuči. Prisutna je distenzija abdomena, koja se progresivno pogoršava. Pri visokim (proksimalnim) opstrukcijama distenzija je slabija i ograničena je samo na gornji deo abdomena. U niskoj (distalnoj) opstrukciji distenzija je difuzna i zahvata ceo abdomen. Mogu biti vidljivi peristaltički talasi na prednjem trbušnom zidu. Opstipacija nije redovan simptom, čak ni u atreziji. Klinička slika umerene i blage stenoze Povraćanje je takodje vodeći simptom. U povraćenom sadržaju ima primesa žuči. Pojavljuje se kasnije, obično unutar prvih 10 do 14 dana. Distenzija abdomena može biti velika. Opstipacije obično nema i stolica je normalna. Dijagnoza Dijagnoza se postavlja rentgenskim pregledom abdomena. Najbolji prikaz daje nativni snimak abdomena u stojećem položaju. Kod atrezije ili teške stenoze duodenuma vidi se karakterističan znak „dvostrukog mehura“ („double bubble“): jedan „balon“ vazduha u forniksu želuca, a drugi malo niže i desno, u dilatiranom proksimalnom delu duodenuma (vidi sliku br. 1). Kod atrezije i teške stenoze tankog creva vidi se dilatirani duodenum i vijuge creva sa hidroaeričnim nivoima, a distalno od mesta opstrukcije creva su kolabirana i bez vazduha. Irigografija je važna za utvrdjivanje lokalizacije niske opstrukcije i u diferencijalnoj dijagnozi prema Hirschprungovoj bolesti. U atreziji creva postoji izrazito smanjen kalibar kolona, tzv. mikrokolon. Atrezija creva može biti komplikacija mekonijumskog ileusa, koji se javlja u sklopu cistične fibroze. Potrebno je uraditi laboratorijska ispitivanja u cilju isključenja ove bolesti. Slika 1. Znak «dvostrukog mehura» na radiografiji novorodjenčeta s kongenitalnom atrezijom duodenuma

Terapija Važno je što pre postaviti dijagnozu. Odlaganjem operativnog zahvata pogoršava se stanje novorodjenčeta, a distenzija creva dovodi do nekroze, a nekad i perforacije zida creva. Terapija je hirurška i sastoji se u resekciji zahvaćenog segmenta creva i termino-terminalnoj anastomozi. Jedna od najtežih postoperativnih komplikacija je „sindrom kratkog creva“. Ona se javlja ako je dužina preostalog tankog creva manja od 75cm. MALROTACIJA CREVA Pod pojmom „malrotacija“ podrazumevaju se abnormalnosti intestinalne rotacije i fiksacije, u periodu embriogeneze.

262

Etiologija Radi se o poremećaju embriogeneze u periodu izmedju 6. i 16. gestacione nedelje. U ovoj etapi embrionalnog razvoja tzv. „srednje crevo“ (deo creva od duodenuma do sredine transverzalnog kolona) rotira oko art. mesentericae superior, u smeru obrnutom od kretanja kazaljke na satu. Kada je rotacija završena, cekum i ascendentni kolon zauzimaju svoj konačan položaj na desnoj, a tanko crevo na levoj strani. Nakon toga se mezenterijum (koji je do tada bio zajednički i pričvršćen za zadnji trbušni zid u obliku uske peteljke) fiksira za zadnji trbušni zid na širokom području, trouglastog oblika. Na taj način, ascendentni kolon bude fiksiran, a tanko crevo dobija novu insercionu liniju (radix mesenterii), koja ide koso od duodeno-jejunalne fleksure do desne ilijačne jame. Poremećaj rotacije u različitim etapama dovodi do nastanka različitih mana, koje mogu postati uzrok intestinalne opstrukcije. Najvažnije su: 1. Zaostajanje cekuma visoko u desnom hipohondrijumu, koji, svojim peritonealnim vezama (kojima je pričvršćen za zadnji trbušni zid, tzv. Laddove bride) prelazi preko prednje strane silaznog dela duodenuma i izaziva opstrukciju. 2. Izostanak fiksacije mezenterijuma za zadnji trbušni zid, što dovodi da celo tanko crevo visi na mezenterijumu koji je samo uskim pripojem vezan za zadnji trbušni zid. U ovoj situaciji postoje uslovi za nastanak volvulusa sa razvojem akutne intestinalne opstrukcije sa strangulacijom. Kliničke manifestacije Malrotacija creva se može otkriti kao slučajan nalaz ili se može prezentirati kao opstrukcija duodenuma Laddovim bridama ili kao volvulus tankog creva. Klinička slika opstrukcije duodenuma Dominira povraćanje sa primesama žuči. Ponekad je prisutna distenzija gornjeg dela abdomena. Vidljivi peristaltički talasi na prednjem zidu abdomena, zajedno sa povraćanjem i distenzijom trbuha, čine klasičan trijas simptoma duodenalne opstrukcije. Česta je dehidracija zbog obilnog povraćanja. Obično nema opstipacije. U većini slučajeva, prvi simptomi se jave akutno, tokom prvog meseca života. Medjutim, u neke dece bolest se ispoljava kasnije, simptomima intermitentne delimične opstrukcije creva. Takve epizode povraćanja se mogu ponavljati mesecima i obično se pogrešno dijagnostikuju kao ciklično povraćanje, alimentarna intoksikacija ili subakutni apendicitis.

263

Slika 2. Malrotacija creva sa volvulusom.

u tekstu nije označena slika

Klinička slika volvulusa tankog creva Volvulus tankog creva spada u najteže komplikacije malrotacije i jedno je od najhitnijih stanja u periodu novorodjenčeta i odojčeta. Tanko crevo se zavrne oko uskog mezenteričkog pripoja što kompromituje vaskularizaciju zida i dovodi do ishemije i nekroze zida creva. Počinje iznenadnim povraćanjem sa primesama žuči, distenzijom abdomena, akutnim bolom, bledilom i pojavom krvi u stolici (okultno krvarenje, hematohezija ili melena). Vrlo brzo nastaje hipovolemijski šok. Dijagnoza Za dijagnozu duodenalne opstrukcije često je dovoljna samo nativna radiografija u uspravnom položaju. Želudac i proksimalni duodenum su ispunjeni vazduhom, dok u ostalim delovima creva vazduha nema uopšte ili ga ima veoma malo („double bubble“ znak). Rtg pasaža gastroduodenuma i tankog creva može pokazati kompletnu ili inkompletnu opstrukciju duodenuma (koji ne prelazi liniju kičme, duodenojejunalni spoj se nalazi desno od kičme). Irigografija pokazuje cekum u srednjoj liniji ili levom hipohondrijumu, a kolon je lokalizovan uglavnom u levoj polovini abdomena. Nekada je, naročito u neonatalnom periodu, dijagnozu moguće postaviti jedino laparoskopski. Terapija Čim se pojave klinički znaci opstrukcije, indikovana je hirurška intervencija. Suština intervencije je u sledećim merama: razdvajanje Laddovih brida i drugih adhezija, derotacija volvulusa, resekcija nekrotičnog creva. Uvek treba uraditi i apendektomiju, pošto je postoperativna lokalizacija apendiksa nepredvidiva.

ALERGIJA NA PROTEINE KRAVLJEG MLEKA Alergija na proteine kravljeg mleka predstavlja najčešći klinički entitet u okviru tzv. «protein-senzitivnog sindroma» koji se javlja u ranom detinjstvu. Sreće se kod 2-3% dece, uglavnom u dobi odojčeta i malog deteta. Poremećaj je, gotovo redovno, prolaznog karaktera i primarno pogađa odojčad nasledno sklonu alergiji, posebno onu u prvom polugođu života i na veštačkoj ishrani. U faktore koji značajno doprinose razvoju ovog patološkog stanja spadaju i urođeni deficit IgA, kao i ishrana običnim (neadaptiranim) kravljim mlekom. Senzibilizacija najčešće nastaje u sklopu veštačke ishrane, ali je moguća i posredstvom majčinog mleka, pa čak i intrauterino. Sklonost neadekvatnom imunom odgovoru na antigene hrane je neselektivnog karaktera, te je poremećaj podnošenja proteina kravljeg mleka često udružen sa nepodnošenjem proteina jaja, pšeničnog brašna, soje, pirinča, ribe, školjke, kikirikija, citrusnog i kupinastog voća i druge hrane. Alergija na proteine kravljeg mleka nastaje usled defekta T-ćelijske supresije i pokretanja jedne ili više neadekvatnih (hipersenzitivnih)

264

imunih reakcija koje se javljaju gastroezofagusni refluks, ezofagitis, gastritis, kao odgovor na antigenu stiGastrointestinalne abdominalne kolike, enteritis/protein-senzitivna mulaciju. Prema klasifikaciji enteropatija, proktokolitis, opstipacija Coombsa i Gella baziranoj na prirodi nastanka, hipersenziRespiratorne rinitis, laringealni stridor, opstruktivni bronhitis tivne reakcije se diferenciraju na četiri osnovna tipa i to: reaSistemske anafilaktični šok ginski (I), citotoksični (II), Druge otitis media, hiperaktivnost, insomnija, imunokompleksni (III) i T-celularni (IV). Tabela 1. Osnovne manifestacije Alergijsku intoleranciju proteina kravljeg mleka karakteriše alergije na proteine kravljeg mleka veoma širok spektar kliničkih manifestacija (Tabela 1). Moguće su i veoma teške sistemske reakcije, nekad i sa smrtnim ishodom. Prema brzini ispoljavanja, odnosno tipu hipersenzitivnosti, neželjene pojave mogu biti ranog (reaginskog) ili kasnog (nereaginskog) tipa. Po kontaktu sa antigenom, reaginske promene se ispoljavaju unutar 2 sata, a nereaginske kasnije, obično nakon 36-48 sati. Iako se najčešće javljaju u prvih nekoliko minuta, teške reaginske reakcije, uključujući i anafilaktični šok, zabeležene su posle 9 i više sati nakon unosa kravljeg mleka. Takođe, nereaginske reakcije, posebno T-ćelijske, mogu ostati nemanifestne i nakon 1-2 nedelje ekspozicije. Kod većine bolesnika se sreću kutane i gastrointestinalne smetnje, dok su tegobe od strane drugih sistema ređe. Posmatrano sa patogenetskog aspekta, reaginski oblik preosetljivosti je češći od nereaginskog, kao i kombinovani od izolovanog. Alergijski proktokolitis i protein-senzitivna enteropatija predstavljaju karakteristične i relativno česte kliničke entitete praćene gastrointestinalnim znacima nepodnošenja proteina kravljeg mleka. Iako nastaju kao posledica IV tipa hipersenzitivnosti, ne javljaju se zajedno. Izuzimajući atopijski dermatitis (ekcem), retko su praćeni drugim promenama. Alergijski proktitis, uz ekcem, spada u najraniju manifestaciju intolerancije proteine kravljeg mleka. Obično se javlja unutar prva tri meseca po rođenju. Zbog visoke stope ekskluzivnog dojenja u ovoj dobi, do senzibilizacije relativno često dolazi posredstvom majčinog mleka. Karakteriše ga hronična sluzavohemoragijska dijareja, najčešće bez poremećaja napredovanja deteta. Kod manjeg broja bolesnika rektalno krvarenje nije praćeno dijarejom. U slučajevima gde bolest traje duže javlja se sideropenijska anemija. Protein-senzitivna enteropatija se obično sreće u drugom tromesečju života. Manifestuje se hroničnom nehemoragijskom dijarejom, poremećajem napredovanja i sideropenijskom anemijom. Dijagnoza alergije na proteine kravljeg mleka se zasniva na detaljnoj ličnoj i porodičnoj anamnezi, kompletnom kliničkom pregledu i odgovarajućim laboratorijskim i drugim ispitivanjima prilagođenim tipu hipersenzitivnosti i karakteru tegoba ispitanika. Kod svih bolesnika sa hroničnom dijarejom neophodno je isključiti intoleranciju laktoze, kao i intestinalne i ekstraintestinalne infekcije kao potencijalne uzroke tegoba. Za dokazivanje reaginske preosetljivosti na proteine kravljeg mleka potrebno je uraditi kožnu probu i/ili odrediti nivo specifičnih IgE antitela u serumu. Od

265

pomoćnog dijagnostičkog značaja je i nalaz većeg broja eozinofila u perifernom razmazu krvi. Za pouzdanu potvrdu alergijskog proktokolitisa i protein-senzitivne enteropatije, odnosno enteritisa, međutim, neophodno je uraditi biopsiju sa patohistološkim pregledom uzoraka sluznice. Bitan dijagnostički značaj, svakako, ima i povlačenje tegoba bolesnika po prelasku na eliminacionu dijetu. Osnovu terapije alergije na proteine kravljeg mleka čini eliminaciona dijeta. Ukoliko je dete na ekskluzivnoj prirodnoj ishrani, eliminaciona dijeta se propisuje majci, dok se odojčetu koje se veštački ishrani daju mlečne formule bazirane na ekstenzivnom proteinskom hidrolizatu, a nakon tog uzrasta formule sojinog mleka. Zbog visokog rizika od senzibilizacije, sojino mleko se odojčetu alergičnom na proteine kravljeg mleka, posebno onom sa nereaginskim oblikom preosetljivosti i mlađem od 6 meseci, ne savetuje. Pored navedenih proizvoda, postoje i mlečne formule sačinjene od slobodnih amino kiselina, ali su one primarno namenjene za ishranu dece koja su senzibilisana na ekstenzivne proteinske hidrolizate. Zbog čitavog niza nutritivnih nedostataka, kao i velikog rizika od unakrsne i naknadne senzibilizacije, kozje i ovčje mleko se ne preporučuje deci koja ne podnose proteine kravljeg mleka. Zbog visokog rizika od senzibilizacije, odojčetu alergičnom na proteine kravljeg mleka, nemlečna hrana se ne savetuje pre navršenih 6 meseci. Takođe, uvođenje žumanca i pšeničnog brašna treba odložiti do navršenih godinu dana. Osnovu prevencije poremećaja tolerancije proteina kravljeg mleka čini prirodna ishrana, odnosno, kao njena alternativa, standardna mlečna formula. Kod odojčadi sa izrazitom atopijskom konstitucijom, međutim, signifikantnu profilaktičnu prednost u odnosu na standardne formule kravljeg mleka imaju parcijalni proteinski hidrolizati. Kao što je rečeno, poremećaj tolerancije proteina kravljeg mleka predstavlja prolaznu pojavu. U nereaginskom obliku preosetljivosti, koji se sreće u alergijskom proktokolitisu i protein-senzitivnoj enteropatiji, kod najvećeg broja bolesnika tolerancija proteina kravljeg mleka se uspostavlja u uzrastu od godinu dana. Otuda navršena prva godina predstavlja najčešći termin provokacije tolerancije proteina kravljeg mleka. Zbog rizika od težih alergijskih reakcija, izvođenje ove procedure se ne savetuje van hospitalnih uslova. Međutim, u reaginskom obliku hipersenzitivnosti poremećaj obično traje duže, a izuzetno retko i doživotno. Značajan broj bolesnika sa reaginskim oblikom preosetljivosti na proteine kravljeg mleka u kasnijem detinjstvu boluje od astme i drugih alergijskih manifestacija od strane respiratornog sistema LITERATURA: 1. Siedman E, Baehler P. Gastrointestinal manifestations of food protein-induced hypersensitivity. In: Rudolph CD, Rudolph AM, eds. Rudolph’s Pediatrics. New York:McGraw-Hill, 2003: 1444-6. 2. Del Mundo JT, Oh CK. Food and drug allergies. In: Osborn LM, DeWitt TG, First LR, Zenel JA, eds. Pediatrics. Philadelphia: Mosby, 2005: 330-35. 3. Sampson H, Maloney J. Food allergies. In: Duggan C, Watkins JB, Walker AW, eds. Nutrition in Pediatrics, 2008: 569-76.

266

GASTROINTESTINALNA INTOLERANCIJA DISAHARIDA I MONOSAHARIDA Gastrointestinalna intolerancija disaharida i monosaharida obuhvata dve vrste kliničkih entiteta - primarne, tj. genski definisane i sekundarne, koji se javljaju kao posledica oboljenja tankog creva. Primarni oblici intolerancije su trajnog karaktera, dok se sekundarni gube sa izlečenjem osnovnog oboljenja. Izuzimajući intoleranciju laktoze, koja predstavlja najčešći poremećaj izazvan hranom, klinički signifikantno nepodnošenje ostalih ugljenih hidrata je retko. INTOLERANCIJA LAKTOZE Laktoza je osnovni ugljeni hidrat mleka većine sisara. Sastavljena je iz molekula glukoze i galaktoze međusobno vezanih beta 1,4 glikozidnom vezom. U majčinom mleku se nalazi u koncentraciji od oko 7 g/dl, u kravljem, kozjem i ovčjem 4,4-4,8 g/dl, a u standardnim formulama kravljeg mleka 4-7,5 g/dl. Laktoza se vari u gornjem delu tankog creva pod dejstvom laktaze koja je, kao i ostale oligosaharidaze, vezana za luminalnu membranu enterocita. Nakon oslobađanja, molekuli glukoze i galaktoze se aktivnim kotransportom sa natrijumom prenose u enterocit, a potom, olakšanom difuzijom, u krvotok. Laktoza, kao i drugi svarljivi ugljeni hidrati, ima primarno energetski značaj. Pored toga, ona podstiče intestinalnu resorpciju kalcijuma, magnezijuma i gvožđa, kao i naseljavanje kolona Bifidobacterium i Lactobacillus bakterijama. Nepodnošenje laktoze nastaje kao posledica urođenog, razvojnog ili stečenog deficita laktazne aktivnosti. Urođeni i razvojni deficit se ispoljava neposredno po rođenju, tj. nakon prvog obroka mleka, dok se stečeni javljaju kasnije. Urođeni nedostatak laktazne aktivnosti je izuzetno redak autozomno recesivni poremećaj. Nastaje usled mutacije strukturnog gena za laktazu koji je lociran na hromozomu 2q21. Razvojni enzimski deficit predstavlja prolaznu pojavu, koja se, u sklopu opšte nezrelosti, sreće kod prevremeno rođene dece. Međutim, daleko najčešći i najvažniji oblici nepodnošenja mlečnog šećera su oni koji se javljaju usled kasnijeg gubitka laktazne aktivnosti. Tu se izdvajaju dva klinička entiteta – prvi, koji je naslednog, autozomno recesivnog karaktera, tj. rezultat gašenja regulatornog gena i drugi, koji nastaje usled oboljenja proksimalnog dela tankog creva. Hereditarni oblik naknadnog gubitka laktazne aktivnosti, tzv. adultna ili rasna hipolaktazija, nastaje posle dojenačkog perioda, pretežno sa navršenih 3-5 godina i traje doživotno. Kod pripadnika bele populacije se sreće sa učestalošću od 2-50%, a kod obojenih između 50 i 100%, te predstavlja apsolutno najčešći oblik nepodnošenja laktoze. Za razliku od adultne hipolaktazije, gubitak laktazne aktivnosti uzrokovan oboljenjima tankog creva je prolaznog karaktera i znatno ređi (Tabela 1).

267

Nedeljko Radlović

Pretežno se viđa u dobi odojčeta i malog deteta i retko traje duže od 1-2 nedelje. Najčešća oboljeHronična postinfektivna dijareja nja praćena sekundarnom intolerancijom laktoIntestinalna lamblijaza ze su virusni gastroenteritisi, hronična postinProtein-senzitivne enteropatije fektivna dijareja, intestinalna lamblijaza i gluten• Intolerancija glutena senzitivna enteropatija. • Intolerancija proteina kravljeg mleka Klinička slika nepodnošenja laktoze je dosta Crohn enteritis tipična. Smetnje se javljaju ubrzo nakon unosa laktoze i zavise, ne samo od težine enzimskog Proteinsko-kalorijska malnutricija deficita i stepena njegovog opterećenja, nego i Sindrom kratkog creva od uzrasta deteta. Teže oblike intolerancije, Slepa vijuga posebno u dobi odojčeta i malog deteta, karakImunodeficitna stanja teriše proliv, dok se u starijem uzrastu javljaju smetnje tipične za iritabilni kolon, tj. bolovi u Radijacioni i citostatski enteritis trbuhu tipa kolika, meteorizam i pojačana flatuTabela 2. Oboljenja praćena lacija. Zbog učestalih, tečnih i kiselih stolica, kod dece najmlađeg sekundarnom intolerancijom laktoze uzrasta se često nalazi perianalni eritem. Teži oblici poremećaja, posebno u dobi odojčeta, mogu ozbiljno da naruše, ne samo bilans vode i elektrolita, nego i nutritivni status deteta. Dijagnoza nepodnošenja laktoze se zasniva na patološkom laktoza tolerans testu (LTT), tj. pojavi karakterističnih tegoba nakon opterećenja laktozom (2 g/kg, maksimalno 50 g). Pored kliničkih znakova intolerancije, abnormalan LTT je obično praćen nedovoljnim skokom glikemije (20 ppm) u izdahnutom vazduhu nakon opterećenja laktozom. Pored toga, u dijagnostičke svrhe se koristi hromatografija stolice na šećere i enzimski esej. Dijagnostički značaj, svakako, ima i isčezavanje tegoba kod ispitanika na dijeti bez laktoze. Za egzaktnu potvrdu urođenog i adultnog oblika hipolaktazije neophodno je dokazati i odsustvo morfološkog oštećenja sluznice tankog creva. Osnovu lečenja nepodnošenja laktoze čini eliminaciona dijeta prilagođena prirodi i težini poremećaja i uzrastu deteta. U sekundarnim oblicima intolerancije laktoze, pored toga, neophodno je lečenje osnovnme bolesti. Ukoliko se radi o odojčetu na veštačkoj ishrani primenjuje se specijalna formula kravljeg mleka bez laktoze ili sa njenim niskim sadržajem, dok se detetu starijem od godinu dana se u ovu svrhu može dati jogurt ili neki drugi fermentisani mlečni proizvod (kiselo mleko, kefir i sir). Odojčetu sa istovremenim nepodnošenjem proteina kravljeg mleka i laktoze daje se mlečna formula bazirana na ekstenzivnom proteinskom hidrolizatu, a detetu posle navršene prve godine sojino mleko. Deca koja sisaju, izuzimajući onu sa urođenim deficitom laktazne aktivnosti, ostaju na istom režimu ishrane, s tim da im se tekući gubici vode i elektrolita adekvatno nadoknađuju. Takođe, majčino mleko se ne uskraćuje ni prevremeno rođenom detetu.

268

INTOLERANCIJA SAHAROZE Intolerancija saharoze nastaje usled deficita saharaza-izomaltaze, enzimskog dimera koji, pored alfa-1,2 glikozidne veze između glukoze i fruktoze u saharozi, razlaže i međuglukoznu alfa-1,6 glikozidnu vezu u alfa-dekstrinu. Zahvaljujući relativno niskom opterećenju alfa-dekstrinom, rezidualnoj izomaltaznoj aktivnosti i kompenzatornom kapacitetu kolona, ovaj enzimski deficit nije praćen nepodnošenjem polisaharida. Klinička slika, dijagnostika i terapija poremećaja podnošenja saharoze su analogne nepodnošenju laktoze. Primarna intolerancija saharoze je posledica autozomno recesivnog defekta strukturnog gena za saharaza-izomaltazu smeštenog na hromozomu 3q25-26. Morfološki izgled sluznice tankog creva je normalan. Prema istraživanjima u SAD, učestalost homozigotnog nedostatka saharazne aktivnosti iznosi 0,2-0,5%, a heterozigotnog, koji protiče znatno blaže, 2-9%. Pošto je funkcionalna rezerva saharazne aktivnosti znatno veća od laktazne, sekundarni oblik nepodnošenja saharoze, u odnosu na laktozu, je znatno ređi. Javlja se u teškim oboljenjima tankog creva, kao što su sindrom kratkog creva i imunodeficijentna stanja i uvek udruženo sa intolerancijom laktoze. Viđa se i kod pothranjene odojčadi sa rotavirusnim gastroenteritisom, celijačnom krizom i teškom postinfektivnom dijarejom. MALAPSORPCIJA MONOSAHARIDA Autozomno recesivni defekt aktivnog kotransporta glukoze i galaktoze sa natrijumom je izuzetno redak poremećaj. Nastaje usled mutacije na hromozomu 22q13.1, a manifestuje osmotskom dijarejom po opterećenju ovim monosaharidima. Pored dijareje, registruje se i klinički nesignifikantana glikozurija i galaktozurija. Terapija se zasniva na zamena glukoze i galaktoze fruktozom. Sa uzrastom se tolerancija glukoze i galaktoze poboljšava. Primarni oblik malapsorpcije fruktoze je, takođe, izuzetno redak autozomno recesivni poremećaj. Nastaje kao posledica još neidentifikovane mutacije na hromozomu 1p31. Osnovu lečenja čini dijeta bez bez saharoze i fruktoze. Poremećaj je najizraženiji u dobi odojčeta i malog deteta, a nakon toga postepeno jenjava. Sekundarni oblik malapsorpcije monosaharida je redak poremećaj. Javlja se u patološkim stanjima praćenim u teškim oštećenjem tankog creva. Najčešće se viđa u sklopu akutnog rotavirusnog gastroenteritisa i obično ne traje duže od 2-3 dana. LITERATURA: 1. Montes RG. Carbohydrate malabsorbtion. In: Rudolph CD, Rudolph AM, eds. Rudolph’s Pediatrics. New York:McGraw-Hill, 2003: 1423-6. 2. Kahana DD, Ulshen MH, Martin MG. Carbohydrete absorbtion and malabsorbtion. In: Duggan C, Watkins JB, Walker AW, eds. Nutrition in Pediatrics, 2008: 685-99. 3. Naim HY, Zimmer KP. Genetically determined disaccharidase deficiency. In: Kleinman RE, Sanderson IR, Goulet O, Sherman PM, Mieli-Vergani G, Shneider BL, eds. Walker’s Pediatric Gastroenterointestinal Disease, 2008: 275-87.

269

CELIJAČNA BOLEST Celijačna bolest predstavlja trajni oblik intolerancije glijadina i srodnih prolamina prisutnih u brašnu pšenice, raži i ječma. Primarno se sreće kod pripadnika bele rase (1:100-300), dok je kod obojenih znatno ređa ili izuzetno retka. Osnovu bolesti, kao i ključni nalaz u njenoj dijagnostici, čini nespecifično zapaljenje sluznice tankog creva koje isčezava na dijeti bez glutena. Pored toga, u aktivnim oblicima bolesti, bilo simptomatskim ili asimptomatskim, u visokom stepenu se sreću promene i na drugim organima i sistemima. Celijačna bolest spada u grupu hroničnih inflamatornih oboljenja multifaktorske prirode, tj. nastaje kao rezultat poligenske predispozicije i ekspozicije glutenu kao pokretaču autoimunog odgovora. U prilog nasledne sklonosti govori velika varijabilnost incidence bolesti u različitim populacijama, kao i njena visoka prevalenca kod jednojajnih blizanaca (80%) i srodnika prvog reda (10-15%). Centralnu ulogu u naslednoj sklonosti bolesti imaju HLA geni klase II, ali uz bitno učešće i drugih genskih lokusa. Dokazano je da više od 90% ispitanika sa celijačnom bolešću poseduje HLA DQ2 haplotip, dok se kod ostalih, gotovo u potpunosti, registruje HLA DQ8 haplotip. Značaj glikoproteina HLA II klase prisutnih na antigen prezentirajućim ćelijama se ogleda u svojstvu da, nakon spoja sa peptidnim hidrolizatom glijadina sačinjenim od 33 amino kiseline i modifikovanim tkivnom transglutaminazom, aktiviraju intestinalne CD4+T-limfocite, koji, lučenjem proinflamatornih citokina, dovode do infiltrativnog ili infiltrativno-destruktivnog zapaljenja sluznice tankog creva, kao i do promena na drugim organima. Pored T-ćelijskog imunog odgovora, bitno učešće u patogenezi bolesti ima i humoralni imunitet, o čemu govori prisustvo autoantitela na retikulin, endomizijum, tkivnu transglutaminazu i druge telesne strukture. Stepen oštećenja sluznice tankog creva je najizraženiji u proksimalnom delu jejunuma i progresivno opada ka ileumu. Prema Marshu, promene sluzniuce tankog creva mogu se klasifikovati u tri osnovne grupe, infiltrativne, infiltrativno-hiperplastične i destruktivne. U prvom obliku mukoznog oštećenja nalazi se povećan broj intraepitelnih limfocita sa γ/δ receptorskim svojstvom, kao i limfoplazmocitna infiltracija strome, dok visina crevnih resica i dubina kripti ostaju očuvane. U drugom tipu oštećenja, pored izraženijih infiltrativnih promena, javlja se hiperplazija kripti, dok u trećem, uz hiperplaziju dolazi do skraćenja i/ili gubitka resica. Pored toga, moguć je i četvrti oblik oštećenja, koji karakteriše potpuna atrofija resica, ali bez hiperplazije kripti, kao i tipičnih znakova mukozne inflamacije. Sa kliničkog aspekta, celijačna bolest se deli na dva osnovna tipa, simptomatski i asimptomatski. U okviru simptomatske forme bolesti razlikuju se oblici sa klasičnom i atipičnom, tj. mono i oligosimptomatskom kliničkom prezentacijom. Klasični oblik bolesti se, uglavnom, sreće kod odojčadi i male dece, a atipični u kasnijem uzrastu. U asimptomatskom obliku bolesti, koja može biti latentna i potencijalna, registruju se samo serološki parametri intolerancije

270

glutena. Pored toga, u potencijalnoj formi celijačne bolesti, za razliku od latentne, pri patohistološkom pregledu sluznice tankog creva uočava se i povećana intraepitelna limfocitna infiltracija. Klasični oblik celijačne bolesti se najčešće viđa u uzrastu od 9-36 meseci. Tegobe nastaju postepeno i imaju progresivan tok, a čine ih hronična dijareja, anoraksija, apatija i razdražljivost. Kao posledica nedovoljnog unosa i malapsorpcije hranljivih materija javlja se globalna malnutricija praćena sideropenijskom anemijom, gubitkom masnog tkiva i redukocijom koštano-mišićne mase. Longitudinalni rast deteta relativno dugo ostaje očuvan. S obzirom na istovremeni deficit organskog i mineralnog dela kosti, klasični rahitis je redak. U najtežim slučajevima bolesti javljaju se hipoproteinemijski edemi. Unutar prvih 9 meseci života bolest obično ima težak i brz klinički tok. U retkim sličajevima se sreće tzv. „celijačna kriza“ koju karakteriše totalna gastrointestinalna insuficijencija praćena teškim hidroelektrolitnim i acidobaznim poremećajem, drastičnim gubitkom telesne težine i eksudativnom enteropatijom. Iako je klasična forma bolesti najčešće opisivan i najbolje proučen entitet, danas se zna da ona predstavlja samo „vrh celijačnog brega“ i da najveći broj bolesnika, kako dece tako i odraslih, predstavljaju oni sa atipičnim ili asimptomatskim oblikom bolesti. Početak i tok celijačne bolesti posle treće godine života je dosta nekarakterističan (atipičan) i često neprimetan. Gastrointestinalne smetnje nisu naglašene. Povremeno se sreće opstipacija ili dijareja, nekad rekurentni abdominalni bol, a često anemija, zastoj u rastu i razvoju i promene u ličnosti deteta. U sklopu celijačne bolesti, pored enteropatije koja predstavlja redovan nalaz, sreću se i različite ekstraintestinalne manifestacije autoimune i/ili nutritivne prirode. To se, pre svega, odnosi na neurološke poremećaje kao što su ataksija, polineuropatija, miopatija, miastenija gravis, epilepsija, šizofrenija, ali i na sideropenijsku anemiju rezistentnu na terapiju gvožđem, osteopeniju, izolovanu hipertransaminazemiju, steatozu jetre, aftozni stomatitis, sklonost krvarenju uzrokovanim nedostatkom vitamin K-zavisnih faktora koagulacije i druge. Takođe, celijačnu bolest, pored značajne učestalosti među bliskim srodnicima sa obolelim, naročito onih prvog reda, karakteriše i visoka udruženost sa nekim imunim i neimunim oboljenjima kao što su dermatitis herpetiformis, dijabetes melitus tip I, autoimuni tireoiditis, Sjögren sindrom, autoimuni hepatitis, IgA nefropatija, deficit IgA, Down, Turner i Williams sindrom i druga. Dijagnoza celijačne bolesti se zasniva na karakterističnom patohistološkom nalazu pri pregledu sluznice tankog creva i kliničkom oporavku bolesnika na dijeti bez glutena. Za potvrdu asimptomatskog oblika bolesti, međutim, neophodna je i kontrolna enterobiopsija kojom se dokazuje normalizacija izgleda sluznice tankog creva na eliminacionoj dijeti. Kod dece kod koje je bolest konstatovana unutar prve dve godine po rođenju, zatim kod pacijenata kod kojih je dijeta bez glutena uvedena bez prethodne enterobiopsije,

271

kao i u slučajevima gde morfološko oštećenje sluznice pri prvoj enterobiopsiji nije bilo tipično ili su uzorci bili neadekvatni za pouzdano tumačenje, konačna potvrda ili isključenje celijačne bolesti se zasniva na biopsijskom nalazu tokom provokacije tolerancije glutena. Pošto može da ugrozi kravlitet stalnih zuba, ovaj postupak se ne preporučuje pre navršene šeste godine, a zbog neželjenih efekata na rast i razvoj deteta, ni tokom puberteta. Serološki pokazatelji bolesti, kao što su autoantitela na endomizijum i tkivnu transglutaminazu, imaju visoku senzitivnost i specifičnost, ali ne i apsolutnu dijagnostičku vrednost. Otuda se primarno koriste u otkrivanju asimptomatskih i netipičnih oblika celijačne bolesti, kao i u proceni doslednosti eliminacione dijete u slučajevima gde je bolest već verifikovana. Pored toga, primena ovih testova olakšava donošenje odluke za patohistološki pregled sluznice tankog creva kod bolesnika na provokaciji tolerancije glutena i daje potpuniji uvid u remisiju bolesti tokom početne faze lečenja. Osnovu lečenja celijačne bolesti čini doživotna dijeta bez glutena. Kod bolesnika sa simptomatskim oblikom bolesti potrebna je korekcija deficita mikroelemenata i vitamina, pre svega gvožđa i folata, a u 5-10% slučajeva i privremena restrikcija laktoze. U najtežim oblicima bolesti, pored stabilizacije vodeno-sonog bilansa i uklanjanja edema, primenjuju se semielementarna i/ili dodatna parenteralna ishrana, a izuzetno retko i kratkotrajna glikokortikoidna terapija. Uz striktnu dijetu oboleli od celijačne bolesti imaju dobru prognozu. Zapravo, ukoliko poštuju odgovarajući režim ishrane ove osobe nisu bolesnici. Nepridržavanje dijete bez glutena, međutim, može da dovede do različitih nutritivnih i/ili autoimunskih komplikacija, nekad i veoma teških. LITERATURA: 1. Walker-Smith JA, Guandalini S, Schmitz J et al. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Arch Dis Child 1990; 65:909-11. 2. Walker-Smith JA. Celiac disease. In: Walker AW, Durie PR, Hamilton RJ, Walker-Smith JA, Watkins JB, eds. Pediatric gastrointestinal disease. Hamilton: BC Decker Inc, 2000: 727-46. 3. Mäki M. Celiac disease. In: Kleinman RE, Sanderson IR, Goulet O, Sherman PM, Lieli-Vergani G, Shneider BL, eds. Walker’s Pediatric Gastrointestinal Disease. Hamilton: BC Decker Inc, 2008: 319-27.

INFLAMATORNE BOLESTI CREVA U najužem smislu inflamatorne bolesti creva (IBD) obuhvataju Crohn-ovu bolest (CB) i ulcerozni kolitis (UC). Premda je CB bolest celog alimentarnog trakta, ona najčešće zahvata završni deo tankog creva i desni kolon (Crohn ileo-kolitis). UC je isključivo bolest sluznice debelog creva. Najčešće obolevaju pre- i adolescenti. Incidencija CB je u naglom porastu. Genetski činioci u IBD igraju

272

značajnu ulogu kao faktor predispozicije za bolest koja je češća u pojedinim prodicama i etničkim grupama (Aškenazi Jevreji). I činioci spoljne sedine igraju ulogu u etiopatogenezi IBD-a. Virusne infekcije pokreću IBD. Faktori hrane tek treba da se odrede. Izmena tipa crevne bakterijske flore je činilac u etiopatogenezi CB. Ulcerozni colitis se klinički ispoljava krvavo sluzavim prolivima, abdominalnim bolom, tenezmima, bledilom i gubitkom u težini. Po život ugrožavajući oblik UC je toksični megakolon. Tada inflamatorni kolitisni proces postaje transmuralni. Dete je febrilno, intoksicirano, distendiranog trbuha, bledo i često edematozno zbog velikih enteralnih gubitaka krvi i crevne eksudacije albumina. Simptomatologija CB zavisi od lokalizacije i fenotipa te bolesti koje može da bude inflamatorni (najčešći), strikturizirajući i fistulizirajući. Najčešća lokalizacija bolesti je Crohn ileo-colitis i to inflamtornog fenotipa. Obolela dece imaju tupe abdominalne bolove koji se pojašavaju uzimanjem obroka, hroničnu dijareju, gubitak telesne težine, niske febrilnosti, bledilo, odložen pubertet ili prekid puberteta. Česte su prateće perianalne promene: duboke hronične analne fissure, perianalne fistule i hemoridalne promene. Ekstraintestinalne manifestacije bolesti su artralgije i artritisi, eritema nodozum i iridociklitis. Sklerozirajući holangitis je često udružen kako sa CB tako i sa UC. Najčešći laboratorijski poremećaji su

Slika 1. Rö Morbus Crohn: Terminalni ileum je izrazito sužen zid, cekuma je “nagrizenih” ivica

273

u tekstu nije označena slika

Slika 2. Rö ulceroznog kolitisa: Ceo kolon je skraćen, tubularan, ahaustralan, sa stenozom u predelu colon transversum-a

ubrzana sedimetacija eritrocita, povisen CRP u krvi, anemija i hipoalbuminemija u najtežim oblicima bolesti. Atipična perinuklearna antineutrofilna antitela (pANCA) su pozitivna u oko 65% dece sa UC. Anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) antitela su pozitivna u CB. Dijagnostička metoda izbora u UC je totalna kolonoskopija dopunjena biopsijama sluznice. Kada je u pitanju CB u cilju definisanja topografije bolesti u svakog deteta treba da se načini ileo-kolonoskopija i proksimalna gastrointestinalna endoskopija dopunjena radiološkim kontrastnim pregledom tankog creva ili virtuelnom MRI enterografijom. Nuklerana magnentna rezonanca (MRI) je metoda izbora u dijagnostici fistula u CB. Proktosigmoiditisni oblik UC se leči primenom sulfasalazina. Ukoliko postoje neželjeni efekti ovoga leka (mijelosupresija, pankreatitis i drugi) primenjuju se čisti mesalazinski preparati (Salofalk, Asacol i drugi). Ektenzivni i teži oblici UC zahtevaju primenu kortikosteroida. Steroid-zavisni oblici UC su indikacija za uvodjenje u terapijsku shemu azathioprina. Toksični megakolon i pankolitisna steroid-zavisna bolest je indikacija za hirurško lečenje, kolektomiju. Indukcija remisije CB se postiže kortikosteroidima ili biološkim anti-TNF lekom, Infliximabom. U oba slučaja deca treba da paralelno primaju azathioprin. Mesalazinskim preparatima samo ima mesta u blagim kolitisnim formama CB. Lokalizovana srikturizirajuća forma CB je indikacija sa hriruški resekcijski tretman.

PERITONITIS Peritonitis predstavlja akutnu infekciju peritoneuma. Opšte prihvaćena podela, prema proširenosti infekcije, je podela na difuzni i lokalizovani, a prema etiologiji na bakterijski (najčešći), hemijski i (izuzetno retki) gljivični peritonitis. Postoji takodje i vrlo prihvatljiva podela na primarni, sekundarni i tercijerni peritonitis. U primarnom peritonitisu izvor infekcije je izvan peritonealne duplje, a infekcija se prenosi na peritoneum hematogeno ili limfogeno. Sekundarni peritonitis nastaje prelaskom infekcije sa intraabdominalnog organa, najčešće nakon rupture intra-abdominalnog organa ili apscesa. Tercijerni peritonitis nastaje kao posledica poremećaja imunog odgovora domaćina. PRIMARNI PERITONITIS (IDIOPATSKI ILI SPONTANI) Etiologija Definiše se kao infektivni proces peritonealne šupljine, koji nema intraabdominalni uzrok. U slučaju primarnog peritonitisa nije moguće dokazati intraabdominalni izvor infekcije. Najčešće se dešava u dece koja imaju cirozu jetre sa ascitesom i iznačava se kao spontani bakterijski peritonitis. Najčešći uzročnici su bakterije iz roda E. coli, Pneumococcus i Streptococcus spesies.

274

Kliničke manifestacije Može početi postepeno ili naglo, sa povišenom temperaturom, abdominalnim bolom i povraćanjem. Često se javlja i proliv. U slučaju teške infekcije, posebno u mladje odojčadi, temperatura može biti normalna ili lako snižena. Dete može biti veoma uznemireno ili u prostraciji. Puls je ubrzan i filiforman. Respiracije su ubrzane i plitke (zbog abdominalnog bola). Abdomen je distendiran i difuzno bolno osetljiv na palpaciju. Često su prisutni klinički znaci ascitesa. Peristaltika je oslabljena ili odsutna. Ukoliko nemamo anamnestički podatak o postojanju ciroze jetre, urinarne infekcije ili nefrotskog sindroma, klinička prezentacija se teško razlikuje od apendicitisa. Dijagnoza U krvnoj slici postoji leukocitoza, sa 80-95% granulocita. Radiografski pregled abdomena otkriva dilataciju tankog creva i kolona. Medjutim, i pored prisustva peritonealnih znakova, Rtg abdomena nekad može biti normalan. Punkcijom ascitne tečnosti sa biohemijskom i citološkom analizom, konstatuje se visoka koncentracija proteina i više od 300 Le/mm3, od čega je > 25% granulocita. pH peritonealne tečnosti je < 7.35, a nivo laktata je jako povećan. Ukoliko se mikrobiološkim pregledom ascitne tečnosti nadju Gram + mikroorganizmi, pacijent se leči antibioticima i ne zahteva eksploraciju abdomena. Nekada se dijagnoza postavlja nakon laparotomije i isključenja drugih uzroka navedenih tegoba. Terapija Indikovana je parenteralna antibiotska terapija, kombinacijom antibiotika koja pokriva gram-pozitivne, gram-negativne i anaerobne uzročnike. Mogu se dati cefalosporini III generacije ili kombinacija ampicilina i gentamicina, uz metronidazol. Iako već nakon 48h dolazi do rezolucije simptoma i znakova bolesti, terapija treba da traje 10 dana. Hirurška eksploracija je indikovana u slučaju sumnje na razvoj komplikacija: znaci perforacije creva na nativnom Rtg snimku abdomena ili ako se i nakon 48h antibiotske terapije stanje deteta ne popravlja. SEKUNDARNI PERITONITIS Etiologija Ovaj tip peritonitisa nastaje ulaskom bakterija u peritonealnu duplju najčešće preko nekrotičnog defekta u zidu creva ili nekog drugog organa, nastalog kao posledica opstrukcije ili infarkcije. U dece, peritonitis se najčešće javlja kao posledica apendicitisa. Može se javiti i zbog volvulusa, uklještene kile ili rupture Meckelovog divertikuluma. Ruptura peptičkog ulkusa može da dovede do nastanka hemijskog peritonitisa. U neonatalnom periodu, peritonitis je najčešće posledica nekrotizirajućeg enterokolitisa i mekonijumskog ileusa (mekonijumski peritonit). Najčešći uzročnici su aerobne i anaerobne bakterije koje su normalni stanovnici

275

gastrointestinalnog trakta. Može se javiti i kao posledica hronične peritonealne dijalize i tada je uzrokovan bakterijama koje se nalaze na koži (Staphylococcus epidermidis) ili Candidom albicans. Kliničke manifestacije U početku postoje kliničke manifestacije osnovne bolesti. Karakteristični su povišena temperatura, difuzni abdominalni bol, muka i povraćanje. Znaci peritonealne inflamacije su: palpatorna difuzna bolna osetljivost abdomena, rigiditet prednjeg trbušnog zida i oslabljena ili odsutna peristaltika. Zbog gubitka velike količine tečnosti (sa visokim sadržajem proteina) iz vaskularnog korita u peritonealnu šupljinu, javljaju se simptomi i znaci šoka. Dete postaje uznemireno, iritabilno, tahikardično. Dominira opstipacija, zbog paralitičkog ileusa. Temperatura raste na ≥39.50C. Mogu se javiti i konvulzije. Dijagnoza Karakteristična je leukocitoza sa predominacijom granulocita. Nativni Rtg abdomena može da pokaže prisustvo slobodnog vazduha u peritonealnoj duplji, znake ileusa ili opstrukcije kao i slobodnu tečnost u abdomenu. Terapija Glavni principi terapije su: korekcija hipovolemije i elektrolitnog disbalansa, nazogastrična sukcija i primena antibiotika širokog spektra. Najčešće se primenjuje kombinacija ampicilina, gentamicina i klindamicina ili cefalosporina III generacije i metronidazola. Nakon započinjanja antibiotske terapije i stabilizacije pacijenta, indikovana je hirurška korekcija osnovnog poremećaja (ruptura organa, apendektomijai dr.)

BOLESTI EGZOKRINOG PANKREASA EGZOKRINA PANKREASNA INSUFICIJENCIJA Etiologija Ona je najčešće posledica cistične fibroze. Dete se radja sa teškim oštećenjem pankreasne egzokrine funkcije. U nekim blažim mutacijama početak plućne bolesti i pankreasnog egzokrinog zatajivanja je odložen. Retki uzrok pankreasne egzokrine insucijencije su Shwachman Diamond-ov sindrom (pankreasna egzokrine insuficijencija i neutropenija) i Pearson-ov sindrom (pankreasna egzokrina insuficijencija, makrocitna anemija, neutropenija i trombocitopenija). Kliničke manifestacije i laboratorijske analize U ove dece stolice su voluminozne i masnog izgleda. Apetit je očuvan. Nenapredovanje je izraženo. Pankreasna egzokrina insuficijencija se dokazuje merenjem himotripsina i pankreasne elastaze-1 u stolici čije su vrednosti snižene. Fekalna eliminacija masti je velika.

276

Lečenje Sastoji se u primeni preparata pankreasnih enzima. U odojčadi i male dece daju se preparati u vidu mikrogranula pomešani sa obrocima. U veće dece se primenju preparati u vidu kapsula koje sadrže mikrogranule. Nekontrolisano davanje pankreasnih enzima može da dovede do fibroze i stenoze debelog creva. Efikasnost dejstva ovih lekova povećava primena H2 blokera i inhibitora protonske pumpe jer se pankreasna lipaza inaktiviše u kiselom gastričnom medijumu. AKUTNI PANKREATITIS Etiologija U osnovi patofizioloških zbivanja je intraduktalna aktivacija tripsina. Aktivirani tripsin pokreće kaskadu aktivacije drugih enzima: himotripsina, elastaze, karboksipolipeptidaze i drugih. Tako započinje autodigestija žlezde. Najčešći uzroci akutnog pankreatitisa u dece su: virusne infekcije, tupa trauma prednjeg trbušnog zida, lekovi (steroidi, azathioprin, karbamazepin, valproati, sulfasalazin i dr), bilijarna mikrolitijaza, hipertrigliceridemija, sistemski vaskulitisi, giardiasa i drugi. Kliničke manifestacije To je nagao epigastrični bol koji pojasno iradira u ledja i koga pojačava uzimnje hrane. Česti su nauzeja i povraćanje. U teskim formama su vidljive hemoragije na koži slabina (Grey Turner-ov znak) i periumbilikanlo (Cullen-ov znak). Komplikacija bolesti je pankreasna pseudocista. Na nju treba da se posumnja kad se bol i povišenje amilaze u krvi i urinu, i lipaze u krvi održavaju. U toku teških formi akutnog pankreatitisa (hemoragijsko-nekrotični oblik) može da dodje do zagnojenja nekrotičnog tkiva. Na to treba da se posumnja ako u toku bolesti dodje do povišenja telesne temperature, CRP i leukocitoze. Laboratorijska i ostala ispitivanja Trostruko povišenje amilaze u krvi, dvostruko povišenje amilaze u urinu, i povišenje lipaze i krvi su kardinalne analize za akutni pankreatitis. Praćenje krvne slike, leukocitoza i trombocitoza ukazuju sa moguće septičke komplikacije bolesti. Veliki gubitci tečnosti u meka tkiva trbuha mogu da dovedu do renalne insuficijencije te treba da se prate diureza, urea i kreatinin. Kontrola glikemije, kalcemije i fosfatemije je značajna zbog mogućeg endokrinog zatajivanja žlezde i masivne steatonekroze. Ulrazvučni pregled je veoma značajan jer se njime dokazuje edem i uvećanje žlezde. Ako on nije moguć zbog meteorizma treba da se načini CT abdomena. Obema metodama se dijagnosticira pseudocista pankreasa. Lečenje Intravenska rehidracija, inhibitori protonske pumpe, nazogastrična sukcija, primena analgetika i somatostatin (sandostatin,

277

oktreotid) su standardne metode lečenja. U teškim formama bolesti treba da se primene i preparati za enteralnu nutriciju nazo-jejunalnim kateterom. Tada je tok pankreatitisa blaži a rizik gnojnih komplkacija manji. U slučaju infekcije indicirani su antibiotici širokog spektra, kao naprimer imipenem. HRONIČNI PANKREATITIS Etiologija To je kontinuiran pankreatitisni proces ili česti recidivi pankreatitisa koji dovode do ireverzibilnh strukturnih promena na gušterači. Evidentna su oštećenja pankreasnog duktalnog sistema (suženja i proširenja Wirsungovog kanala koji je „brojaničast”) i fibroza žlezde. Gubi se egzokrino acinarno tkivo i Langerhansova ostrvca. U odmakloj bolesti evidentni su znaci pankreasne steatoreje i dijabetes. Hereditarni pankreatitis, blage mutacije cistične fibroze, pankreas divisum, anomalije pankreasno-bilijarnog spoja i mutacije gena za tripsinogen su mogući etiološki činioci. Kliničke manifestacije To je simptomatologija blage do srednje teške akutne pankreatitisne bolesti. Glavni problem u ove dece je hronični i intenzivan abdominalni bol. Tek posle gubitka 90% mase žlezde dolazi do pojave znakova egzokrine insuficijencije. Laboratorijska i ostala ispitivanja Laboratorijske isptivanja su slična onim u akutnom pankreatitisu. Treba pratiti egzokrinu i endokrinu funkciju žlezde. ERCP daje sliku o statusu žlezde. Njom mogu da se odstrane kamenčići u Wirsungovom kanalu, dilatiraju strikture i stavljuju stentovi na mestu suženja ovoga kanala. Lečenje Ono se sastoji u suportivnim merama kao naprimer: ishrana sa malo masti, pankreasni enzimski suplementi, inhibitori protonske pumpe i preparati antioksidanasa. ERCP se leče neke od gore navedenih komplikacija. Retko se primenjuje dekompresivna hirurgija pankreasnog duktalnog sistema longitudinalnom pankreatiko-jejunostomijom po Puestowu.

BOLESTI JETRE HOLESTAZA Etiologija i epidemiologija Po definiciji holestaza podrazumeva bolesti i stanja poremećnog toka žuči. Ona su praćena povišenjem ukupnog odnosno konjugovanog bilirubina, alkalne fosfataze i gama glutamil transpeptidaze (γGT).

278

U etiološkom pogledu uzroci holestaze zavise od životne dobi deteta kada se ona javi. Kada se isključi neonatalna sepsa, u novorodjene dece i u mladje odojčadi najčešći uzroci holestaze su: bilijarna atrezija, neonatalni hepatitisi, nerazvijenost intrahepatičnih žučnih vodova (bilijarna hipoplazija), cista holedohusa, spontana perforacija žučnih vodova i drugi. U toj životnoj dobi metaboličke bolesti koje dovode do holestaze su: deficit alfa-1 antitripsina, galaktozemija, tirozijemija, redje fruktozemija, cistična fibroza, Nieman Pick-ova bolest, progresivna familijalna intrahepatična holestaza (Byler-ova bolest) i druge. U male i predškolske dece virusni hepatitisi, pre svega hepatitis A, postaju značajni uzrok holestaznog ikterusa tj. konjugovane hiperbilirubinemije. Značajni etiološki faktori postaju i toksični činioci kao naprimer trovanje paracetamolom, zloupotreba salicilata, primena halotana, izonijazida, valproične kiseline, fenitonin, totalna parenteralna nutricija, primena neispitanih čajeva u okviru herbalne, homeopatske medicine i drugi. U školske dece, pre- i adlescenciji bilijarna litijaza, Wilsonova bolest, autoimuni hepatitis i sklerozirajući holangitis su značajni etiološki činioci holestaze, kliničke i/ili laboratorijske. Rutinska ispitivanja infantilne holestaze/konjugovane hiperbirubinemije obuhvataju sledeće laboratorijske preglede i ispivanja: ukupni bilirubin i konjugovana frakcija, γGT, alkalna fosfataza, holesterol u krvi, krvna slika sa retikulocitima, PT (protrombinsko vreme) i PTT (parcijalno protrombinsko veme), koncentracija alfa1 antitripsina u krvi i njegov fenotip kada je to indicirano, redukujuće supstance u urinu, metadolički skrining urina, aminokiseline u krvi, hloride u znoju, ultrazvučni pregled jetre i žučnih vodova i biopsija jetre. Kada je to indiciranu neophodno je načiniti i intraoperativnu holangiografiju. BILIJARNA ATREZIJA Ona se obično uspoljava holestaznim ikterusom počevši od druge sedmice života. Razlog te pojave je činjenica da je najčešći, takozvani perinatalni tip bilijarne atrezije prouzrokovan nastupajućim progresivnim inflamatornim, obliterantnim procesom normalno formiranih žučnih vodova na rodjenju. Bebe su ikterične ali napreduju i ne izgledaju bitno poremećenog zdravlja. Stolice su aholične. Jetra je uvećana. Tek posle trećeg meseca, kada je već razvijen cirotični proces i portna hipertenzija, odojčad prestaju da napreduju, gube u telesnoj masi, postaju anemična, imaju pored hepatomegalije i splenomegaliju, i manji ili veći ascitni izliv. Dijagnoza bilijarne atrezije se postavlja biopsijom jetre i intraoperataivnom holangiografijom. Na dijagnozu upućuje ehosonografski nemoguće dokazivanje prisustva normalne ili mikroholecista (> 85% pacijenata). Rani rekonstruktivni hirurški zahvat, hepatična porto-enterostomija metodom po Kasai-u najdocnije do uzrasta 1.5 mesec zaustavlja progresiju bolesti jetre i dovodi do kontrole bolesti

279

Slika 1. Korektibilne bilijarne atrezije

Slika 2. Neorektibilne bilijarne atrezije

A

B

A

C

B

D

C

u tekstu nije označena slika

jetre. Postoperativno su česti ascedentni holangitisi. I u uspešno operisane dece progresivni obliterantni holngitisni proces na intrahepatičnim žučnim vodovima se nastavlja. Finalno izlečenje se postiže transplantacijom jetre. NEONATALNI HEPATITIS Na njega treba da se posumnja kod svakog novorodjenog deteta i mladjeg odojčeta koje pored holestaznog ikterusa je izmenjenog opšteg stanja. Za ovu bolest (sindrom) ne postoji specifični dijagnostički test. Biopsijski, promene u jetri odgovaraju gigantocelularnom hepatitisu. Hepatobilijarna scintigrafija pokazuje usporeno zahvatanje radioobeleživača od strane hepatocita i odloženu ekskreciju u creva. Infekcija Citomegalovirusom, Treponemom pallidum, Toxoplasmom gondii i Herpes simplex virusom mora da se isključi serološkim testovima (specifičnim IgM i IgG antitelima u krvi). Ukoliko su mikrobiološki nalazi negativni prognoza je dobra sa potpunim oporavkom. DEFICIT ALFA-1 ANTITRIPSINA (ALFA-1 AT) Alfa-1 AT je antienzim koji se stvara u jetri. U neonatalnoj dobi, deficit alfa-1 AT se ispoljava kliničkim i laboratorijskim znacima koji se ne razlikuju od idiopatskog neonatalnog hepatitisa tj. holestaznim sindromom. Bolest se nasledjuje autosomno recesivno.

280

Oko 20% beba sa ovim deficitom ima manifestnu holestatsku bolest jetre u dobi mladjeg odojčeta. U oko 30% ovih beba bolest evoluira u bilijarnu cirozu. Dijagnoza se postavlja merenjem koncentracija alfa-1 AT u krvi i odredjivanjem njegovog fenotipa. Fenotip PiZZ je prognostički najozbiljniji. Deficit afal-1 AT najčešća metabolička bolest koja je indikacija za transplantaciju jetre. ALAžILOV (ALAGILLE) SINDROM To je holestazni sindrom u čijoj osnovi je intrahepatična hipoplazija (nerazvijenost) žučnih vodova, pre svega interlobularnih duktusa. Za razliku od nesindromske bilijarne hipoplazije, Alagilleov sindrom (sindromska bilijarna hipoplazija) se odlikuje i sledećim znacima: stenozom plućne arterije, telima pršljenova u vidu krila leptira, posteriornim embriotoksonom na oku, i karakterističnim izgledom lica. Napredovanje bolesti jetre je veoma sporo. LEČENJE HOLESTAZNIH SINDROMA Lečenje bilijarne atrezije je hirurško. Kada su u pitanju metaboličke bolesti, galaktozemija se leči primenom mlečnih formula bez laktoze, a tirozinemija mlečnim formulama bez trozina i specifičnim lekom (NTBC) koji vezuje toksične metabolite (sukcinil aceton). U ostale dece treba primenjivati mlečne formule sa trigliceridima srednjih i kratkih lanaca (MCT) (Alfare, Pregestimil) i suplemente liposolubilnih vitamina A, D, E i K. Oni za apsorpciju ne zahtevaju prisustvo žučnih soli. Vredno je pokušati sa primenom urzodeoksiholne kiseline zbog njenog holeretskog dejstva i sekvestransa žučnih soli, cholestiramina (Questran). AKUTNI VIRUSNI HEPATITISI U velikom broju virusnih infekcija testovi jetrinih funkcija pokazuju zahvaćenost jetre prolaznim hepatitisnim procesom. U užem smislu virusni hepatitisi obuhvataju infekciju primarno hepatototropnim virusima A (HAV), B (HBV), C (HCV), D (HDV) i E (HEV). HAV je visoko infektivan i prenosi se feko-oralnim putem. HBV i HCV su manje infektivni. Prenose se inficiranim derivatima krvi, vertikalno od majke na dete, i seksualnim kontaktom. Striktna kontrola krvnih derivata i rutinska anti-HBV vakcinacija dece je veoma smanjila prevalenciju HBV pozitiviteta stanovništva. Infekcija HCV je takodje smanjena striktnom kontrolom krvnih derivata na ovaj virus. Kliničke manifestacije HAV infekcija ima inkubaciju od 30 dana. U školske dece preadolescenciji oko 50% dece sa HAV infekcijom je ikterično. U adolescenciji taj procenat raste na 80%. Prateći simptomi su malaksalost, tupi abdominalni bolovi i anoreksija. Ikterus traje nekoliko sedmica. Oporavak je potpun. Izuzetno bolest ima fulminantan tok.

281

HBV infekcija ima inkubaciju od 1 – 3 meseca. U prodromalnom stadijumu dominiraju malaksalost, nauseja, anoreksija i artralgije. Pojavom ikterusa prodromi bolesti nestaju. Kao i u HAV infekciji, u većine male dece sa HBV hepatitisom bolest je anikterna. Procenat hroniciteta HBV infekcije je inverzno proporcionalan sa životnim dobom obolelog deteta. Prenatalna infekcija gotovo po pravilu vodi hroničnom HBV hepatitisu. HCV akutni hepatitis ima inkubaciju oko 6 – 7 sedmica. Bolest je najčešće asimptomatska. Hronicitet HCV infekcije se kreće do 80%. Progresija u cirozu je u oko 25% obolelih unutar 30 godina. Brzinu progresije ubrzavaju koinfekcija sa HIV, HBV, steatoza jetre i upotreba alkohola u adolescenciji. Laboratorijska i ostala ispitivanja HAV infekcija se otkriva pozitivitetom anti-HCV IgM antitela još u toku rane faze inkubacije i u toku hepatitisne bolesti. HBV infekcija se otkriva pozitivnošću HBs i HBe antigena u krvi od četvrte nedelje inkubacije. Sa oporavkom deteta ovi antigeni se u krvi negativiziraju. Dolazi do serokonverzije tj. pojave anti-HBe i antiHBs antitela nakon 3 odnosno 6 meseci. Ako HBs i Hbe antigeni perzistiraju i izostaje pojava anti-HBs antitela radi se o hroničnoj HBV infekciji. HCV infekcija se dokazuje pozitivnošću anti-HCV antitela u krvi. Ona se javljaju posle 2 meseca od ekspozicije. Virusni RNA u krvi može da se dokaže PCR tehnikom posle dve sedmice. Stalno laboratorijsko praćenje serumskih transaminaza, bilirubina, PT i PTT vremena ukazuje na težinu hepatitisnog procesa i adekvatnost jetrinih sintetskih funkcija. Lečenje Specifičnog lečenja HAV nema. Kada je to indicirano preporučuje se parenteralna rehidracija i multivitaminski preparati. Hronična HBV infekcja se leči interferonom, i antivirusnim lekovima, lamivudinom i adefovirom. Hronična HBV infekcija se leči interferonom i ribavirinom. FULMINANTNA INSUFICIJENCIJA JETRE Prema definiciji ako do encefalopatije dodje unutar 8 nedelja od početka teške akutne bolesti jetre onda se radi o fulminantnoj insuficijenciji jetre (FIJ). Do nje najčešće dovode virusni hepatitisi, metaboličke bolesti jetre, cirkulatorna dekompenzacija i ishemija, toksini (paracetamol, Amanita pečurke i dr) i neoplastične bolesti (akutna leukemija, limfoproliferativne bolesti). Postoji pet stadijuma hepatične encefalopatije. U prvom je dete svesno, agitirano i normalnih efleksa. U drugom, pacijent je letargičan, konfuzan, povremeno agresivan. Refleksi su živi. U trećem stadijumu postoji sopor, hiperefleksija i hiperventilacija. U četvrtom dete je u komi, ne reaguje na bolne nadražaje i postoji hiperefleksija. Peti stadijum se odlikuje dubokom komom, hipoaktivnošću refleksa i fiksnim zenicama.

282

Indikatori popuštanja hepatičnih funkcija su produženje PT i PTT vremena, hipoalbuminemija i povišenje NH3 u krvi. Potrebno je laboratorijsko praćenje renalnih funkcija, glikemije, elektrolita u krvi i krvne slike. Lečenje dece sa FIJ se sprovodi u odeljenjima intenzivne nege u bolnicma koje rade transplantaciju jetre. Hemofiltracija i plazmafereza omogućuju korekciju intoksikacije, renalne insuficijencije i koagulopatije. Oralna laktuloza i klizme povoljno deluju na encefalopatiju. U stadijumu III i IV je indicirana mehanička ventilacija. Volumni unos fluida treba da bude 60% od bazalnih potreba. Poreban je monitoring intrakranijalnog pritiska. HRONIČNE BOLESTI JETRE Hronične bolesti jetre u dece odlikuje razvoj ciroze i njenih komplikacija, i progresija u terminalnu insuficijenciju ovoga organa. Hepatobilijarne bolesti u odojčadi koje su uzrok ciroze i terminalne insuficijencije jetre su bilijarna atrezija, urodjene metaboličke bolesti jetre (tirozinemija, galaktozemija), deficit alfa-1 antitripsina i Byler-ova blest. U veće dece to su infekcije HBV i HCV , autoimuni hepatitis, Wilson-ova bolest, sklerozirajući holangitis, cistična fibroza i bilijarna opstrukcija kao posledica neprepoznate ciste holedohusa. Kliničke manifestacije To su simptomi i znaci portne hipertenzije, deficita sintetskih funkcija jetre i holestaza. Portna hipertenzija dovodi do pojave variksa jednjaka i želuca, i variksnih krvarenja. Uvek je prati splenomegalija i hematološki znaci hipersplenizma (anemija, lekopenija, trombocitopenija). Portna hipertenzija i hipoalbuminemija su urok ascitesa. Insuficijentnost hepatocelularnih funkcija dovodi do koagulopatije koja ne može da se popravi davanjem vitamina K. Takodje njene posledice su hiperamonijemija i hipoalbuminemija. Encefalopatija je kardinalni znak hepatocelularne insuficijencije. Malnutricija, slabost i gubitak apetita su takodje značajne manifestacije hepatocelularnog popuštanja. Holestaza je uzrok debilitirajućeg svraba, malapsorpcije masti i liposolubilnih vitamina. To doprinosi gubitku telesne mase, opšte slabosti i koagulacionih poremećaja. Laboratorijska ispitivanja Pored specifičnih testova neophodnih za etiološku dijaganozu hronične bolesti jere i žučnih vodova, nepohodno je da se laboratorijski prati dinamika hepatocelularne nekroze (ALT), procenjuju sinteteske funkcije jetre (PT, PTT, albumini u krvi), prati nivo NH3, kontrolišu pokazatelji holestaze (bilirubini, γGT, alkalna fosfataza, holesterol), odredjuje glikemije, urea i kreatinin. Postojanje portne hipertenzije se dokazuje Doppler ultrazvukom lijeno-portnog sistema (brzina toka krvi 5 godina retka u razvijenim zemljama i javlja se gotovo isključivo u male dece ili S. pneumoniae +++ +++ +++ posle influence kod dece većeg Virusi +++ +++ ++ uzrasta. Uzrast je koristan činilac u Streptokoki grupe B +++ utvrđivanju moguće etiologije i Chlamydia trachomatis +++ + ± započinjanju empirijske terapije pneumonija kod dece: virusi su često Staphylococcus aureus ++ + + izazivači pneumonija kod mlađe Hemophilus influenzae + ++ + dece; kod starije dece najčešći izazivač pneumonije je pneumoMycoplasma pneumoniae ± ++ +++ kokus, a potom slede Mycoplasma Chlamydia pneumoniae + ++ pneumoniae i Chlamydia pneumoniae. Značajan broj pneumonija (8G - negativni bacili +++ + + 40%) izazvan je tzv. “mešanim” (virusno-bakterijskim) infekcijama. +++ = vrlo čest; ++ = čest; + = redak; ± = vrlo redak; - = odsutan.

308

U Tabeli 4. je prikazana učestalost izazivača vanbolnički stečenih pneumonija kod dece prema uzrastu. KLINIČKE OSOBENOSTI Različiti simptomi i znaci imaju različitu vrednost u proceni moguće etiologije i težine pneumonije. Tahipneja ima najveću vrednost u dijagnozi pneumonije kod dece. Tahipneja je definisana kao frekvencija disanja veća od 60/min za decu uzrasta do dva meseca, veća od 50/min za decu uzrasta od dva meseca do godinu dana i veća od 40/min za decu stariju od godinu dana. Tahipneja od 70/min kod jednogodišnjeg deteta ukazuje na hipoksemiju sa značajnom senzitivnošću (63%) i visokom specifičnošću (89%). Auskultacijski nalaz pukota i bronhalnog disanja ima senzitivnost od 75% i specifičnost od 57% za postavljanje dijagnoze pneumonije. Febrilnost, tahipneja i uvlačenje mekih tkiva u toku inspirijuma zajedno, više ukazuju na postojanje pneumonije nego auskultacijski nalaz. Uočene kliničke osobenosti mogu da pomognu da se pravilno pretpostavi etiologija pneumonije kod deteta. Tako, na bakterijsku pneumoniju treba posumnjati kada je telesna temperatura iznad 38,5oC i postoje tahipneja i uvlačenje mekih tkiva pri disanju. Postojanje vizinga i hiperinflacije kod mlađe dece ukazuju na virusnu etiologiju, dok su kod starije dece pokazatelji infekcije mikoplazmom pneumonije. U Tabeli 5 su prikazane kliničke osobenosti infekcija donjeg dela respiratornog trakta izazvanih bakterijama, virusima i mikoplazmom pneumonije. Pneumonija uzrokovana tzv. “atipičnim” izazivačima (Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia pneumoniae) češće se ispoljava kod dece školskog uzrasta, praćena je upornim kašljem, pojavom vizinga, često jednostranog i auskultacijskim znacima pneumonije. Radiološki nalaz nije tipičan, pa se na rendgenskom snimku pluParametar

Tabela 5. Kliničke osobenosti bakterijskih i virusnih infekcija donjeg dela respiratornog trakta

Bakterijska infekcija

Virusna infekcija

T (oC)

>38,5

>38,5

R (1/min)

>50

Normalna ili povišena

Uvlačenje mekih tkiva grudnog koša

Da

Izrazito

Vizing

Ne

Da

Hiperinflacija

Ne

Da

Rtg

Konsolidacija parenhima

309

Hiperinflacija, mrljaste senke u 25%

ća mogu videti intersticijumski infiltrati, lobarna konsolidacija i hilusna adenopatija (Slika 10).

Slika 10. Rendgenski snimci kod dece sa pneumonijom.

a. lobarna konsolidacija, b. mrljasti infiltrati u intersticijumu

RADIOLOŠKA ISPITIVANJA Rendgenski snimak grudnog koša nije od koristi u razlikovanju bakterijske od nebakterijske pneumonije, pa ga ne treba rutinski činiti kod dece sa blagom i nekomplikovanom akutnom respiratornom infekcijom donjih disajnih puteva. Kontrolne rendgenske snimke treba činiti ako je prethodno utvrđen kolaps režnja, kružna pneumonija (zbog sumnje na tumor u grudnom košu) ili ako simptomi i pored lečenja traju. ISPITIVANJA (OPŠTA) Svakom detetu koje se hospitalizuje zbog pneumonije treba pulsnom oksimetrijom neinvazivno odrediti saturaciju oksihemoglobina. Reaktanti akutne faze zapaljenja (sedimentacija eritrocita i C-reaktivni protein) ne pomažu u razlikovanju bakterijske od virusne infekcije, pa se njihova rutinska upotreba ne preporučuje. Određivanje nivoa koncentracije elektrolita u serumu pomaže u proceni stepena dehidracije i poremećaja vodeno-elektrolitne ravnoteže. MIKROBIOLOŠKA ISPITIVANJA Brza identifikacija izazivača omogućila bi ispravan izbor antibiotika, smanjenje pojave rezistencije na lekove i manje njihovih neželjenih dejstava. Međutim, kao što je već pomenuto, u velikom broju slučajeva uzročnika pneumonije nije moguće naći. Postoji više seroloških testova za identifikaciju bakterijskih antigena, ali ni jedan pojedinačni test nije dovoljno ni senzitivan ni specifičan da bi etiološka dijagnoza bila postavljena samo na osnovu njega. Zato se smatra da nema indikacija za rutinsko mikrobiološko ispitivanje vanbolnički stečene pneumonije u dece. Ipak, hemokulture bi trebalo uzeti u sve hospitalizovane dece kod koje se sumnja na bakterijsku pneumoniju. Uzorke krvi koji su

310

Test

Dijagnostička vrednost

Lažno pozitivni

Lažno negativni

Hemokultura

++++

-

+++

Detekcija virusnih antigena

+++

-

+

Kultura virusa

+++

-

++

Antigeni u serumu

++

+

++

Antigeni u urinu

+

++

++

Parni titar antitela Bakterijska kultura sekreta iz nazofarinksa

+++

+

++

-

+++

+

Kultura punktata pluća

++++

-

+

kod hospitalizovanog deteta uzeti u akutnoj fazi bolesti treba sačuvati a parne serume uzeti u fazi oporavka u slučaju da etiologija pneumonije nije razjašnjena na početku bolesti. Aspirate iz nazofarinksa uzete od hospitalizovane dece mlađe od 18 meseci sa akutnom infekcijom donjih disajnih puteva bi trebalo ispitati na prisustvo virusnih antigena. Kada postoji veći pleuralni izliv, treba ga aspirirati i jedan deo uputiti na mikroskopski pregled i kulturu, a drugi deo uzorka sačuvati za detekciju bakterijskih antigena. U Tabeli 6 je prikazana vrednost pojedinih mikrobioloških ispitivanja u etiološkoj dijagnozi pneumonija kod dece.

Tabela 6.

PROCENA TEžINE PNEUMONIJE I INDIKACIJE ZA HOSPITALIZACIJU Težina bolesti se može kretati od lake do veoma teške u kojoj je ugrožen život bolesnika. Odojčad i deca sa blagom i umereno teškom bolešću se mogu bezbedno lečiti i u kućnim uslovima. Deca sa znacima i simptomima teške bolesti se moraju primiti na bolničko lečenje. Glavna indikacija za prijem deteta sa pneumonijom u bolnicu je hipoksemija. U Tabeli 7 prikazani su kriterijumi za procenu težine pneumonije u dece različitog uzrasta.

Uzrast

Deca do dve godine

Starija deca

Blaga bolest Temperatura 200/min) kod novorodjenčadi, više od 150/min kod odojčadi i više od 120/min kod veće dece, bradikardija ili nepravilni srčani ritam ( osim sinusne aritmije) zahteva dalje ispitivanje zarad isključivanja eventualno prisutnih patoloških aritmija. Palpiranje arterijskih pulseva na svim ekstremitetima sastavni je i obavezni deo fizikalnog pregleda svakog deteta bez obzira na uzrast. Radijalne i femoralne pulseve na desnoj odnosno levoj strani tela treba uvek palpirati istovremeno. Normalno, femoralni puls se javlja za nijansu ranije od radijalnog. Slabije palpabilni ili odsutni femoralni pulsevi ukazuju na postojanje koarktacije aorte. Kod veće dece sa koarktacijom zbog protoka krvi kroz razvijene kolateralne krvne sudove puls na femoralnim arterijama ne mora da bude bitnije oslabljen ali se javlja znatno kasnije u odnosu na radijalni. Kvalitet pulsa

Slika 2. Batičasti prsti na nogama i rukama kod deteta sa hroničnom centralnom cijanozom usled prisustva cijanogene srčane mane. Polidaktilija na prstima desne ruke uočava se kao dodatni nalaz

Tabela 2. Normalne vrednosti respiratorne i srčane frekvencije kod odojčadi i dece (modifikovano prema prema podaciama iz Pelech AN. Evaluation of the pediatric patient with a heart murmur. Ped Clin N Am 1999;46:167-188.)

Frekvencija

Novorođenče

1 mes - 2 god

2-6 god

6-10 god

>10 god

Respiratorna

45-60

40

30

25

20

125 ± 55

115 ± 35

100 ± 20

90 ± 20

85 ± 20

Srčana

327

takodje se mora proceniti. “Pulsus altus et celler” tipično je prisutan kod aortne insuficijencije, perzistentog duktusa , defekta medjukomorske pregrade (VSD) sa velikim levo-desnim šantom ili značajne mitralne insuficijencije (MI) ali i u stanjima sa povišenim „cardiac output-om“ kao što su anemija ili hipertireoza. S druge strane, oslabljeni pulsevi na svim ekstremitetima sreću se kod tamponade perikarda, kritične aortne stenoze, dilatacione miokardiopatije, u stanjima šoka itd. Odsustvo svih pulseva na ekstremitetima tipično je za vaskulitis velikih krvnih sudova. Procena jugularnog venskog pulsa kao indikatora eventualno povišenog pritiska u desnoj pretkomori teška je kod odojčadi i dece i može je adekvatno uraditi samo veoma iskusan kliničar. Merenje krvnog pritika obavezan je deo svakog pregleda i mora se uraditi na obema rukama zbog mogućeg postojanja aberantnog ishodišta neke od arterija subklavija sa neadekvatnm vrednostima pritiska na nekoj od ruku. S obzirom da se palpacijom femoralnih pulseva ne može uvek pouzdano iskljućiti eventualna koarktacija aorte merenje krvnog pritiska na nogama potrebno je uraditi kod svih barem jednom tokom detinjstva. Za merenje krvnog pritiska na nogama koristi se manžeta koja obuhvata 2/3 natkolenice a stetoskop se postavlja na poplitealnu arteriju. Merenje pritiska na rukama obavlja se manžetama koje idealno pokrivaju 2/3 nadlaktice. Isuviše male manžete dovode do pojave lažne hipertenzije i obratno. Za merenje pritisaka kod dece u primeni su manžete prečnika prečnika 3, 5, 12 i 18cm. Prvi čujan Korotkofljev zvuk označava sistolni dok dijastolnom pritisku najbolje odgovara prelazak iz jasnih u mukle tonove. Za merenje pritisaka najbolje je koristiti manometar sa živom. Normalno na nogama je pritisak je za oko 10mmHg viši od pritiska na rukama. Krvni pritisak varira sa uzrastom i blisko je povezan sa visinom i težinom deteta (figura 1). Značajne varijacije u KRVNI PRITISAK mm Hg

SISTOLNI

DIJASTOLNI

KRVNI PRITISAK mm Hg

PERCENTIL

SISTOLNI

DIJASTOLNI

PERCENTIL

Figura 1. Normalne vrednosti krvnog pritiska za dečake (A) i devojčice (B) uzrasta 2 do 18g. (Preuzeto iz Pelech AN. Evaluation of the pediatric patient with a heart murmur. Ped Clin N Am 1999;46:167-188.) A

UZRAST - GODINE

B

328

UZRAST - GODINE

krvnom pritisku prisutne su kod adolescenata. Fizička aktivnost, kašalj, plač, mogu da podignu sistolni pritisak kod odojčadi i dece i do 50mmHg iznad uobičajenih vrednosti. Za razliku od procene jugularnog venskog pulsa, palpacija jetre je klinički mnogo pouzdaniji indikator sistemske venske kongestije. Kod novorođenčadi jetra se normalno, u medioklavikularnoj liniji, može palpirati 2,5-3,0cm ispod desnog rebarnog luka (DRL). Kod dece starije od godinu dana pa do školskog uzrasta jetra se normalno palpira 1-2cm ispod DRL. U stanjima CHF jetra je uvećana i osetljiva na palpaciju. Prividno uvećana jetra može se registrovati u stanjima hiperinflacije. PREGLED SRCA Inspekcijom grudnog koša prvo se procenjuju broj i dubina respiracija i registruje svaka eventualna asimetričnost u pokretanju gudnog koša. Deformitet grudnog koša tipa pectus carinatum, excavatum, odnosno sindrom pravih leđa mogu biti uzrok funkcionalnog šuma. Prisustvo srčane grbe ukazuje na postojanje kardiomiopatije, dok uočljive prekordijalne pulzacije ukazuju na hiperdinamsku cirkulaciju. Pri palpaciji prekordijuma poželjno je da dete leži i da bude mirno. Palpacijom procenjujemo veličinu i aktivnost komora. Normalno, ictus se u svim uzrastima palpira u petom međurebarnom prostoru u medioklavikularnoj liniji. Ako je ictus spušten ili pomeren lateralno, leva komora je ili uvećana ili pomerena sa uobičajene lokacije. Osim lokalizacije, važno je palpatorno proceniti i kvalitet iktalnih pulzacija. Sporo rastuće i padajuće apikalne pulzacije prisutne su kod opstruktivnih lezija levog srca sa opterećenjem pritiskom, dok se brzo rastući apikalni impuls visokih amplituda pokreta beleži kod volumenskog opterećenja levog srca. Nasuprot ovom, dinamičkom prekordijumu, tihi prekordijum sa jedva palpabilnim apikalnim pulsom prisutan je kod perikardijalnog izliva, kardiomiopatija ali i kod gojazne dece sa zdravim srcem. Tril, koji predstavlja palpatorni ekvivalent šuma, najbolje se palpira dlanovima ruku i njegovo prisustvo uvek označava postojanje organske srčane mane. Apikalni i prekordijalni sistolni tril prisutan je kod VSD-a i MI. Suprasternalni tril tipično se vidja aortne stenoze a retko kod stenoze plućne arterije. Dijastolni trilovi se ponekad palpiraju u prisustvu stenoze atrio-ventrikularnih zalistaka. AUSKULTACIJA Auskultaciju srca trebalo bi uvek sistematski uraditi počev od apeksa, potom duž donjeg, srednjeg i gornjeg dela leve ivice sternuma, nad gornjim delovima desne ivice sternuma, u jugularnoj jami, na ledjima i, najzad, nad obema aksilama. Auskultaciju započinjemo primenom zvona ( za niskofrekventne tonove) a potom dijafragme ( za visokofrekventne tonove i šumove). Osim kod novorođenčadi, auskultaciju obavezno treba uraditi u ležećem i sedećem a kod veće dece i u stojećem položaju. Prvo se obavezno treba usresrediti na auskultaciju prvog i drugog tona, potom na ekstratonove i klikove i

329

tek na kraju na šumove. Po završenom pregledu lekar bi morao da opiše sve tonove i šumove u svakoj od pojedinačnih auskultatornih regija. Na taj način nekad diskretan ali potencijalno važan auskultatorni nalaz u jednoj regiji, neće biti zapostavljen zbog prisustva izrazitog šuma u drugoj auskultatornoj regiji. Prvi srčani ton najbolje se čuje na vrhu srca dok se drugi ton auskultuje nad levom i desnom srčanom bazom. Prvi srčani ton nastaje kao posledica zatvaranja mitralnog i trikuspidnog zalistka, dok je drugi ton posledica zatvaranja aortnog i plućnog zalistka. Prvi srčani ton se obično čuje kao jedan, retko kao usko udvojen. Važno je razlikovati prvi srčani ton od sistolnih ejekcionih ili neejekcionih klikova. Rani ejhekcioni sistolni klikovi nastaju kao posledica bilo dilatacije ascendentne aorte (Tetralogia Fallot, Truncus arteriosus communis) ili plućne arterije (idiopatska dilatacija), ili kao posledica blage stenoze semilunarnih zalistaka (bikuspidna aortna valvula). Za razliku od prvog srčanog tona koji se najbolje čuje na vrhu srca, rani aortni sistolni ejekcioni ekstraton se najbolje čuje duž srednjih delova leve i gornjih delova desne ivice sternuma i njegova frekvenca je znatno viša od one koji proizvodi prvi ton. Plućni rani ejekcioni sistolni klik, obično udružen sa blagom valvularnom stenozom plućne arterije, najbolje se čuje nad gornjim delovima leve ivice sternuma i znatno je slabiji pri inspirijumu. Za razliku od ejekcionih, neejekcioni klikovi se čuju kasnije u sistoli. Klik na sredini sistole koji se najbolje čuje na vrhu srca posledica je prolapsa mitralnog zaliskta i obično prethodi pojavi kasnog sistolnog šuma. Za vreme inspirijuma pad intratorakalnog pritiska dovodi do povećnog priliva krvi u desno srce sa produženjem ejekcionog vremena desne komore. Usled toga, zatvaranje plućnih zalistaka je odloženo što se auskultatorno manifestuje kao udvajanje drugog tona bolje čujno u inspirijumu nego u ekspirijumu. U ekspirijumu se drugi ton često čuje kao jedan (neudvojen). Prisustvo normalno respiratorno udvojenog drugog tona snažno govori protiv dijagnoze medjupretkomorskog otvora (ASD), teške stenoze plućne arterije, mana udruženih sa plućnom hipertenzijom, aortne ili plućne atrezije i truncus arteriosus-a. S druge strane, široko ili fiksno udvojen drugi ton prisutan je kod ASDa, umerene stenoze plućne arterije, Ebstein-ove anomalije i bloka desne grane. Naglašena druga (plućna) komponenta drugog tona sa uzanom udvojenošću znak je plućne hipertenzije. Samo jedna komponenta drugog tona javlja se kod teške stenoze ili atrezije aortnog ili plućno zalistka, kod truncus arteriosus-a i kod transpozicije glavnih arterija srca. Treći srčani ton najbolje se čuje zvonom, na vrhu srca u sredini dijastole, dok se četvrti ton čuje na kraju dijastole i posledica je atrijalne kontrakcije. Treći ton se može normalno čuti kod adolescenata ali se češće javlja u stanjima CHF kao ritam galopa kada se može stopiti sa četvrtim tonom (sumacioni galop). Auskultacija srca sa ciljem da se proceni prisustvo/odsustvo šuma mora se uvek uraditi u svim auskultatornim regijama uključujći i interskapularnu regiju i desnu aksilu. U slučaju da se auskultacijom registruje šum, treba proceniti sledeće karakteristike:

330

1. vreme javljanja šuma u toku srčanog ciklusa (sistolni ili dijastolni), 2. trajanje, 3. mesto najbolje čujnosti (punctum maximum) i područje u koje se propagira, 4. intenzitet (stepenovanjem od 1 do 6), 5.konfiguraciju (krešendo, dekrešendo, krešendo-dekrešendo ili kontinuiran šum), 6. tonalitet (visoki, niski), 7. kvalitet (muzikalan, grub). Prema vremenu javljanja u odnosu na prvi i drugi srčani ton svi sistolni šumovi dele se na ejekcione, holosistolne (pansistolne), i kasne sistolne (slika 3). Intenzitet šuma stepenovan je od I do VI: Ijedva čujan šum;II- tih ali odmah čujan šum;III- odmah čujan, umereno snažan bez trila;IV- odmah čujan i praćen palpabilnih trilom;Vveoma glasan praćen trilom;VI- čujan i sa slušalicama odvojenim od grudnog koša. Ejekcioni sistolni šumovi počinju obično odmah nakon prvog tona, postepeno dostižu maksimum i potom postepeno slabe završavajući se obično pre pojave drugog tona. Kod teške aortne ili plućne stenoze mogu biti duži i završiti se tek nakon pojave drugog tona. Holosistolni šumovi počinju istovremeno sa prvim tonom, ne menjaju bitnije intenzitet i traju tokom čitave sistole (obuhvatajući i vreme izovolumetrijske kontrakcije). Ako je prvi ton jasno čujan pre pojave šuma onda se verovatno radi o ejekcionom sistolnom šumu nastalom usled turbulentnog kretanja krvi kroz sužene semilunarne zalistke. Kod holosistolnih šumova prvi ton se ne može raspoznati i oni se javljaju kod VSD-a ili mitralne (trikuspidne)

HOLOSISTOLNI

nije označena figura dva u tekstu

EJEKCIONI RANI SISTOLNI KASNI SISTOLNI

KONTINUIRANI

RANI DIJASTOLNI SREDNJI DIJASTOLNI

KASNI DIJASTOLNI

SISTOLA

DIJASTOLA

331

Figura 2. Shematski prikaz najvažnijih organskih sistolnih i dijastolnih šumova kod dece (odozgo- nadole): 1. Holosistolni šum; 2. Ejekcioni sistolni šum; 3. Rani ejekcioni sistolni šum čujan kod malih mišićnih otvora međukomorske pregrade; 4. Kasni sistolni šum mitralne insuficijencije čujan na vrhu srca kod prolapsa mitralnog zalistka; 5. Kontinuirani šum; 6. Rani dijastolni šum kod aortne ili plućne insuficijencije; 7. Dučaki dijastolni šum mitralne stenoze kome prethodi čujno otvaranje mitralnog zalistka; 8. Kasni dijastolni šum mitralne i trikuspidne stenoze; (modifikovano iz Pelech AN. Evaluation of the pediatric patient with a heart murmur. Ped Clin N Am 1999;46:167-188.)

regurgitacije. Kontinuirani šumovi su sistolni šumovi koji se produžavaju u dijastolu i znače kontiniran protok u jednom smeru iz zone višeg u zonu nižeg arterijskog pritiska kao kod DAP-a ili aorto-pulmonalnih kolaterala. Kontinuiran šum treba razlikovati od sistolnodijastolnog šuma koji se vidja kod kombinovanih aortnih ili mitralnih mana i kod koga se sistolna komponenta završava pre pojave drugog tona a dijastolna komponenta, suprotnog smera kretanja krvi, počinje tek nakon pojave drugog tona. Kasni sistolni šumovi obuhvataju drugu polovinu sistole i obično im, kao kod prolapsa mitralnog zalistka, prethodi klik u sredini sistole. Auskultacijom se može identifikovati i više vrsta dijastolnih šumova koji se po svom intenzitetu stepenuju od I-IV. Dijastolni dekreščendo šum čuje se duž leve ivice sternuma i počinje nakon drugog tona smanjujući se u intenzitetu do kraja prve polovine dijastole. Ako je visokog tonaliteta posledica je aortne insuficijencije ili plućne insuficijencije kod dece sa plućnom hipertenzijom. Kotrljajući apikalni šum u sredini dijastole javlja se usled povećanog protoka kroz mitralno ušće kod mana sa značajnim levo-desnim šantom. Ako je ovakav šum dugačak i pojačan na kraju dijastole onda obično označava prisustvo mitralne stenoze. Najveći broj šumova na srcu koji se registruju tokom detinjstva nije udružen sa strukturnim srčanim manama i nije odraz značajnijih poremećaja hemodinamike. Ovakvi šumovi nazivaju se funkcionalnim, beznačajnim šumovima. Funkcionalni šumovi najčešće nastaju na mestima povezivanja struktura nesrazmernih po veličini. Ovako nastao poremećaj protoka može izazvati vibriranje mekotkivnih struktura, što dovodi do nastanka šuma. Procenjuje se da se kod oko 50% dece u nekom razdoblju života može čuti funkcionalni šum na srcu. Osnovne karakteristike funkcionalnih šumova su da su sistolni ili kontinuirani a nikad dijastolni, intenzitet im nije veći od III stepena, nisu udruženi sa pojavom trila, nižeg su ili srednjeg tonaliteta i mogu imati muzikalan karakter. Svi funkcionalni šumovi se pojačavaju u anemiji, ležećem položaju, naporu i pri povišenoj telesnoj temperaturi odnosno u uslovima koji povećavaju udarni volumen srca. Najčešći funkcionalni šum kod dece je vibratorni (Still-ov) šum. To je kratak ejekcioni muzikalni sistolni šum, nižeg ili srednjeg tonaliteta, intenziteta I-III stepena. Ovaj šum nastaje na početku ili u sredini sistole, lokalizovan je duž leve ivice sternuma sa ograničenom propagacijom i znatno je glasniji u ležećem a slabiji u sedećem položaju. Najčešće se javlja kod dece uzrasta 3-7 godina. Funkcionalni plućni sistolni šumovi takodje su česti kod dece i adolescenata i nastaju kao posledica turbulentnog kretanja krvi bilo na spoju desne komore i plućne arterije ili na spoju stabla i grana plućne arterije. To su duvajući, kratki sistolni šumovi srednjeg do višeg tonaliteta, I-II stepena, koji se najbolje čuju u drugom ili trećem medjurebrnom prostoru levo od sternuma. Kod novorođenčadi i mlađe odojčadi često se čuju funkcionalni plućni šumovi u obema aksilama. Oni su posledica relativnog suženja grana plućne arterije, imaju prolazan karakter i gube se tokom sazrevanja plućne vaskularne mreže. Venski huk je jedini kontinuirani funkcionalni šum.

332

nastaje zbog turbulentnog protoka krvi na mestu ulivanja unutrašnjih jugularnih vena, potključnih vena, odnosno brahiocefaličnih vena u gornju šuplju venu. Venski huk se najbolje se čuje u donjem delu vrata, neposredno lateralno od pripoja sternokleidomastoidnog mišića, ali se često čuje u infraklavikularnom predelu, glasnije sa desne strane. Bolje se čuje kada pacijent okrene glavu na suprotnu stranu od mesta gde se sluša šum, a smanjuje se okretanjem glave u pravcu strane na kojoj se sluša šum; može se izgubiti laganim pritiskom na jugularnu venu. LITERATURA 1. Pelech AN. Evaluation of the pediatric patient with a heart murmur. Ped Clin N Am 1999;46:167-188. 2. Rakic S, Vukomanovic V, Kosutic J, Sehic I. Karakteristike i racionalna dijagnostika funkcionalnih šumova na srcu. U: Zdravković D. (ured): Problemi u pedijatriji 2006, Zavod za udžbenike i nastavna sredstva, Beograd, 2007; 115-121. 3. Bernstein D. Evaluation of the Cardiovascular sistem. In: Kliegman R, Berhman R, Jenson H, Stanton H. (eds.): Nelson textbook of Pediatrics 2007, 18th edition, Saunders, Philadelphia, p. 1857-1864. 4. Brook M. History and physical examination. In: Hoffman J. (ed): The circulatory sistem, in: Rudolph C et al. (eds): Rudolph`s Pediatrics 2003, 21st edition, McGraw-Hill, New York, p. 1753-1757.

AMBULANTNA KARDIOLOGIJA BOL U GRUDIMA KOD DECE Za razliku od adultne populacije, bolovi u grudima kod većine dece su bezazleni. Iako se u skoro svim pedijatrijskim knjigama opisuju uz kardovaskularne bolesti, prekordijalne tegobe kod dece su izuzetno retko uzrokovane oboljenjem srca (Tabela 3.). Tabela 3. Najčešći uzroci bola u grudima kod dece

Nespecifični (idiopatski) Kostohondritis Plućni: pleuritis, astma, pneumotoraks Gastrointestinalni: gastro-ezofagealni refluks, ezofagitis Kardijalni

Bol u grudima koji nije kardijalnog porekla Nespecifični (idiopatski) bol Nespecifični (idiopatski) bol je kratkotrajan (par sekundi do par minuta), probadajući, lokalizovan češće u levoj polovini grudnog koša (obično u regionu bradavice). Najčešće se pojačava pri jakom udahu. Grudni koš je palpatorno neosetljiv, a kada bol prođe dete se odlično oseća i vraća se uobičajenim aktivnostima. Radi se o bezazlenim bolovima, a neretko se nazivaju i “bolovi rasta” (Tabela 4.).

333

Tabela 4. Kliničke karakteristike benignog bola u grudima

Odlično opšte stanje Kratkotrajni, probadajući bol Lokalizovane u levom ili desnom hemithorax-u Pre i posle bolova dete se odlično oseća Ne javljaju se u naporu Kostohondritis Kostohondritis je kratkotrajno, bezazleno zapaljenje spoja koštanog dela rebra i rebarne hrskavice, ili kostosternalnog zgloba. Najčešće se javlja unilateralno, zahvata dva do četiri rebra, obično u gornjem delu grudnog koša. Karakteristike su mu vrlo slične nespecifičnom bolu, ali je mesto upale palpatorno bolno osetljivo. Kardijalni uzroci bola u grudima

Bolesti srca kod dece su izuzetno retko praćene bolom. Na njih odpada manje od 5% uzroka prekordijalnih tegoba kod dece. Perikarditis i miokarditis su najčešći uzroci kardiogenog bola kod dece. Teške opstrukcija izlaznog trakta leve komore (aotrne stenoze, hipetrofična kardiomiopatija) mogu biti praćenje prekordijalnim bolom, naročito tokom aktivnosti ili emocionalnog stresa. Deca sa koja boluju od cijanogenih srčanih mana, sa izraženim hiperviskoznim sindromom mogu osećati bol u grudima, posebno pri naportu. Disekekcija aneurizme aorte (Marfanov sindrom i druge bolesti sa slabošču vezivnog tkiva), abnormalnosti koronarnih arterija (kongenitalne anomalije, Kawasakijeva bolset), ruptura aneurizme Valsavilnog sinusa su veoma retki uzroci kardijalnog bola kod dece, baš kao i rana koronarna bolest. Ponekad se preTabela 5. Bolovi u grudima koji zahkordijalni bol može javiti kod dece sa dugotrajnim supraventrikutevaju hitnu dopunsku dijagnostiku larnim ili ventrikularnim tahikardijama. Loše opšte stanje, febrilnost, tahipnea i/ili dispnea U kliničkom pristupu deci Jak retrosternalni bol praćen dugotrajnim palpitacijama sa bolom u grudima je najvažnije prepoznati pacijente Retrosternalni bol u naporu praćen presinkopom ili sinkopom koji traže neodložnu evaluaciju (Tabela 5.). Snažan, recidivantni retrosternalni bol u naporu Ovi tipovi bola u grudima su retki kod dece, ali je potrebno da pacijent što pre stigne do dečjeg kardiologa, imajući u vidu ozbiljne bolesti koji uzrokuju navedene tegobe. SINKOPE KOD DECE Sinkopa predstavlja nagli, kratkotrajni gubitak svesti uzrokovan tranzitornom hipoksijom mozga. Gubitak posturalnog tonusa dovodi do pada deteta koji je obavezni pratilac sinkope. Najčešće se radi o smanjenoj perfuziji CNS-a (neurogene i većina kardijalnih sinkopa), ali postoje i stanja kada je priliv krvi u mozak dobar ili

334

Disfunkcija vegetativnog nervnog sistema • Neurogene (neuroinhibitorne) sinkope

Kardiovaskularni poremećaji – kardiogene sinkope • Poremećaji ritma

• Cijanogene USM • Sinkope zbog primarno • Opstruktivne lezije povišenog tonusa vagusa • Zapaljenska i degenerativna oboljenja • Vaskularni poremećaji

neznatno smanjen, ali je saturacija krvi kiseonikom veoma niska (teške anemije, cijanogene urođene srčane mane (USM), teže bolesti pluća). Presinkopalne tegobe dete doživljava najčešće neposredno pred gubitak svesti, i to su obično omaglica, kratkotrajna vrtoglavica, muka i znojenje. Pojedina deca opisuju i kratkotrajan bol u trbuhu, kao i kratkotrajnu drhtavicu. Postoje različite podele sinkopa, a prikazana je jedna patofiziološka podela koja ima dobru korelaciju sa kliničkim pristupom (Tabela 6.). Disfunkcija vegetativnog nervnog sistema Neurogene (vazo-vagalne, neuroinhibitorne, refleksne) krize svesti Neurogene (vazo-vagalne, neuroinhibitorne, refleksne) krize svestisu najčešći tip sinkopa, i pogađaju obično školsku decu i adolescente. Ova deca su obično zdrava, nemaju strukturno oštećenje srca, kao ni neurološke smetnje. Presinkopa je patognomonična za ovaj tip sinkopa. Prvi korak u patofiziologiji vazodepresorne sinkope je smanjen venski priliv u srce koji može nastati u različitim okolnostima (zagušljiv, pregrejan ambijent, bolna draž, neprijatan prizor, nagle promene položaja tela). Mali venski priliv uzrokuje i smanjenje udarnog volumena, pa je i protok krvi kroz velike arterijske sudove mali. Baroreceptori, a delom i hemoreceptori u zidu velikih arterija brzo osete ovu hipoperfuziju, pa dolazi do munjevite stimulacije simpatičkog dela vazomotornog centra. Prvi patogenetski korak neuroinhibitorne sinkope je prekomerna simpatička reakcija. Ona dovodi do naglog povećanja venskog priliva u srce, kao i do snažnije kontrakcije miokarda, a i do ubrzanja rada srca, što naglo povećava udarni volumen. Ovo sada uzrokuje prekomernu parasimpatićku reakciju sa sledstvenom bradikardijom, arterijskom hipotenzijom i hipoperfuzijom CNS-a. Tako dolazi do kratkotrajnog (obično ne duže od dvadesetak sekundi) gubitka svesti, zatim pada deteta zbog gubitka posturalnog tonusa. Dovođenjem tela u ležeći položaj popravlja se perfuzija mozga i svest se vraća, sem ako ne dođe do ozbiljnije traume glave. Nema konfuzije i somnolencije, a posle par minuta ležanja sa podignutim nogama dete se vraća uobičajenim aktivnostima.

335

Nekardijalne krize svesti • Neurološki poremećaji • Metabolički i endokrini poremećaji. • Hematološke bolesti • Psihijatrijski poremećaji

Tabela 6. Patofiziološko – klinička podela kriza svesti

Afektivne respiratorne krize Afektivne respiratorne krize se obično javljaju do kraja četvrte godine, a po pravilu su provocirane nekim spoljnim činiocem. Dete reaguje snažnim plačem, potom se “zaceni”, postaje cijanotično, bradikardično, potom sledi kratkotrajna apnea,sa mogućom prolaznom asistolijom. Dete gubi svest, postane mlitavo, a mogu se javiti i tonično-klonične generalizovane konvulzije. Opisana zbivanja obično ne traju duže od tridesetak sekundi, posle čega dete normalno nastavlja aktivnost. Ovi se napadi zovu i afektivni respiratorni cerebralni napadi. Kardigene sinkope Ove krize svesti su posledica naglog smanjenja minutnog volumena koji je uzrokovano bolestima srca - kardiogene sinkope. Ove sinkope nastaju naglo i često su povezane sa fizičkim naporom, ili drugim okolnostima koje dovode do naglog porasta metaboličkih potreba koje obolelo srce nije u stanju da podmiri adekvatnim udarnim volumenom. Opisani su najčešći uzroci kardijalnih sinkopa. Bradiaritmije Bradiaritmije(ekstremna sinusna bradikardija, uzrokovana disfunkcijom SA čvora, kongenitalni ili stečeni AV blok III stepena) mogu dovesti do hipoperfuzije CNS-a i gubitka svesti (AdamsStokesov napad). Presinkope i sinkope kod dece sa bradiaritmijama su apsolutne indikacije za ugradnju pejsmejkera. Tahikardije Tahikardije visoke frekvence koje kompromituju udarni volumen (supraventrikularne, a naročito ventrikularne) spadaju u česće uzročnike kardiogenih sinkopa. Naročito su opasne maligne, naporom indukovane ventrikularne tahikardije koje mogu biti uvod u ventrikularnu fibrilaciju, sa fatalanim ishodom. Cijanogene urođene srčane mane Cijanogene urođene srčane mane često uzrokuju sinkope, koje nastaju naglo, obično provocirane plačom ili hranjenjem, a rezultat su kombinacije hiperviskoziteta, hiposaturacije krvi kiseonikom i smanjene perfuzije mozga. Nazivaju se i hipoksične (ili cijanogene) krize, a često praćenje konvulzijama. Opstruktivne lezije Opstruktivne lezije izlaznog trakta leve komore, izražene valvularne stenoze aorte (ređe arterije pulmonalis), onemogućuju adekvatnu perfuziju naročito u stanjima povećanih metaboličkih potreba. Nekardijalne krize svesti Neurološki poremećaji U sklopu migrene može doći do neuroinhibitorne sinkope, ali postoje brojne neurološke bolesti koje su praćene gubitkom svesti,

336

a da nisu sinkope: pre svega epileptični napadi i konvulzivni napadi druge etiologije, kao i narkolepsija. Metabolički i endokrini poremećaji Hipoglikemija (bez obzira na uzrok) može dovesti do gubitka svesti, ali tada je arterijski pritisak normalan i prisutni su i drugi karakteristični simptomi i znaci. Hidro-elektrolitni disbalans, naročito u sklopu hipovolemije često dovodi do gubitka svesti. Tokom hiperventilacije dolazi do hipokapnije i alkaloze, što smanjuje perfuziju mozga i takođe može dovesti do sinkope. Hematološke bolesti Pre svega anemije, ali i maligne bolesti hematopoeznog sistema mogu biti uzrok sinkopa. Psihijatrijski poremećaji Psihijatrijski poremećajihisterija i panični napadi se obično prepoznaju jer pacijenti gledaju gde padaju, izbegavaju mesta gde se mogu povrediti, a dešavaju se pred publikom. Hiperventilacija i hiperpneja su čest pratilac psiholoških poremećaja i takođe mogu dovesti do sinkope. Klinički pristup detetu sa sinkopama Kada sa u pitanju krize svesti dobra anamneza je svakako mnogo više od pola dijagnoze. Pre svega je važno utvrditi da li je dete zaista gibilo svest. Cilj detaljne anamneze je da odgovori na dva pitanja: prvo, da li se iza krize svesti krije epi napad, i drugo, ako se radi o sinkopi, da li je to neurogena sinkopa ili je rezultat nekog organskog oštećenja. Konvulzije, inkontinencija, postiktalna konfuzija i somnolencija ukazuju na neurološke poremećaje. Sve sinkope koje se dešavaju u naporu, ili tokom uznemirenosti deteta su sumnjive na kardiogene krize. Sve krize svesti koje se dešavaju u ležećem položaju, ili tokom mirnog sedenja takođe nisu neuroinhibitorne (vazovagalne) sinkope. Osnovne laboratorijske analize: kompletna krvna slika i biohemijska ispitivanja (pre svega glikemija i jonogram) isključuju teže anemije i elektrolitne poremećaje kao uzroke ili predisponirajuće faktore sinkopa. Funkcionalno ispitivanje (ortostatski test) se obavlja samo kod recidivantnih kriza svesti nejasne etiologije. Preko 95% dece koja imaju neuroinhibitorne sinkope ne zahtevaju medikamentoznu terapiju, dovoljno je dati pravi savet. Savet podrazumeva detaljan opis obaveze da se promeni način života, pre svega ishrane. Neophodno je insistirati na redovnim obrocima, pogotovo doručku, uz uzimanje većih količina tečnosti u cilju povećanja cirkulatornog volumena. Važno je objasniti detetu da izbegava situacije koje provociraju sinkopu, ali i da prepozna simptome presinkope. Kada se presinkopalni simptomi dese dete treba naučiti da legne i podigne noge (“autotransfuzija”), ili da sedne i spuštanjem glave poveća perfuziju mozga

337

UROĐENE SRČANE MANE

Slika 4. Shematski prikaz izgleda normalnog srca

Legenda: Na ovoj i svim sledećim slikama skraćenice su: VCS: gornja šuplja vena, VCI: donja šuplja vena, DPK: desna pretkomora, IAS: interatrijalni septum, TV: trikuspidna valvula, DK: desna komora, IVS: interventrikularni septum, PA: plućna arterija, LPA: leva grana plućne arterije, DPV:desne plućne vene, LPV: leve plućne vene, LPK: leva pretkomora, MV: mitralna valvula, LK: leva komora, Ao: aorta, TBC: trunkus brahiocefalikus, ACCS: leva karotidna arterija, ASS: leva arterija subklavia

Urođene srčane mane (USM) su velike strukturne anomalije srca i/ili velikih intratorakalnih krvnih sudova, sa trenutno ili potencijalno značajnim funkcionalnim poremećajima. Prema toj definiciji u USM se ne računaju funkcionalno bezznačajne anomalije vena, npr. perzistentna leva gornja šuplja vena, ili anomalije sprovodnog sistema srca, kao što je WPW sindrom. Urođene srčane mane su najšće urođene anomalije koje čine oko 23% svih kongenitalnih anomalija. Incidenca USM je oko 8 na 1000 živorođene dece, mada se prema novijim studijama navodi cifra od 12 do 14 na 1000 živorođene dece. Postoji ogroman broj USM, a veoma je česta kombinacija različitih lezija. Ne retko se USM kombinuju sa major anomalijama na drugim sistemima organa. Danas je poznato da je etiologija USM genetske prirode. Većina USM nastaje multifaktorijalno, mada se neke bolesti javljaju kao bolesti jednog gena ili u sklopu hromozomopatija. Neke USM se javljaju familijarno, po tipu dominantnog nasleđivanja (pulmonalna stenoza, atrijalni septalni defekt), a neke kao recesivno nasleđivanje. Urođene srčane mane se formiraju veoma rano, u fetalnom periodu, kao poremećaj u organogenezi srca. Poremećaj hemodinamike, a potom i funkcije dovodi dalje do fenomena remodelovanja koji je kontinuirani proces, koji traje tokom celog života. Na slici 4 je prikazan shematski prikaz izgleda normalnog srca. Najveći broj, čak i veoma ozbiljnih USM se tokom detinjstva klinički dobro toleriše, tj. deca su bez simptoma i normalno rastu. To, međutim ne znači da ne zahtevaju lečenje, nehirurško ili hirurško. sPojava simptoma bolesti, u bilo kom uzrastu, ukazuje na veoma teško oboljenje i zahteva hitno lečenje. Postoje brojne klasifikacije USM, ali jedna od najgrubljih, kliničkih, ali didaktički prihvatljivih je podela prema boji kože na necijanogene (sa prisutnim dominantno levo-desnim šantom ili sa obstrukcijom) i cijanogene srčane mane. NECIJANOGENE UROĐENE SRČANE MANE SA LEVO-DESNIM ŠANTOVIMA Necijanogene srčane mane su bolesti kod kojih se tipično ne javlja cijanoza. U toj grupi su različine anomalije sa komunikacijama između sistemake i plućne cirkulacije, tkz. šant lezije. Obzirom da je pritisak u levoj polovini srca znatno veći od desne, šant je levo desnog smera (LD šanta). Kod tih oboljenja se u toku prirodne istorije bolesti može, kao komplikacija, razviti plućna hipertenzija sa reverzijom šanta i tada se klinički pojavljuje i cijanoza. Druga grupa necijanogenih USM su tkz. osptsruktivne anomalije na valvulama ili perifernim krvnim sudovima ili pak druge, regurgitacione lezije na valvulama srca. Atrijalni septalni defekt Atrijalni septalni defekt (ASD) čini oko 10% svih srčanih mana, a veoma često se kombinuje sa ostalim USM. Često je familijarna bolest, sa dominantnim tipom nasleđivanja.

338

Definicija i morfološke karakteristike Atrijalni septalni defekt predstvlja otvor na interatrijalnom septumu (IAS) preko koga direktno komuniciraju leva i desna pretkomora. Interatrijalni septum ima kompleksan embrionalni razvoj, pri čemu se defekt formira ili zbog izostanka rasta septma ili izražene reabsorbcije tkiva. Pored toga, kod oko 20 do 25% osoba ne dođe do srastanja listova septuma u fosi ovalis, tako da postoji minimalna interatrijalna kominikacija koju nazivamo otvoren foramen ovalae (foramen ovalae apertum). Prema lokalizaciji defekti se klasifikuju na sledeće tipove (Slika 5): a. ASD tip sekundum, koji su najčešći, lokalizovani su u predelu fose ovalis b. ASD tip primum, lokalizovan u distalnom delu septuma, neposredno uz atrioventrikularne valvule. Ti defekti su najčešće deo kompleksnije anomalije, tkz. atrio-ventrikularnog kanala c. ASD tip sinus venosus, lokalizovani u blizini utoka gornje šuplje vene i desne gornje plućne vene, često udruženi sa parcijalnim anomalnim utokom ili drenažom plućnih vena d. ASD donji kavalni tip, u blizini utoka donje šuplje vene

Slika 5. Shematski prikaz različitih tipova ASD-a VCS DPK DK

VCI 1 - ASD tip secundum 2 - ASD tip sinus venosus 3 - ASD donji kavalni tip 4 - ASD tip sinus coronarius 5 - ASD tip primum

Hemodinamske karakteristike Osnovna karakteristika svih tipova ASD-a je postojanje levodesnog (LD) šanta. Arterijska krv iz leve pretkomore, tokom celog srčanog ciklusa, a dominantno tokom dijastoje odlazi u desnu pretkmoru, a potom desnu komoru i plućnu arteriju. Volumen šanta zavisi od veličine defekta, komplijanse desne komore i plućne vaskularne rezistencije. Kao posledica toga, tipično se javlja dilatacija desne polovine srca i plućne arterije (Slika 6.). Kod velikih defekata je ključan problem volumen opterećenje desnog srca i pluća. Plućna hipetenzija se jako retko razvija, posebno u detinjstvu. Kliničke manifestacije i prirodna istorija Atijalni septalni defekt je tokom detinjstva najčešće asimptomatska bolest. Ukoliko se i jave simptomi, kod velikih defekata, oni su nespecifični, u vidu čestih respiratornih infekcija i slabijeg napredovanja u telesnoj težini. Odredjen broj defekata u fosi ovalis se tokom života spontano zatvori u prvoj godini života. Komplikacije i simptomi se najčešće javljaju posle druge decenije života i relativno su česti, pre svega u vidu poremećaja srčanog ritma i lošije tolerancije napora. U kasnijim godinama je moguća pojava paradoksnih tromboembolija CNS-a, ne samo peko ASD-a, nego i otvorenog foramena ovale. Dijagnostika Dijagnoza ASD-a se najčešće postavlja na osnovu patološkog kliničkog nalaza na srcu, kao uzgredan nalaz. Karakterističan auskultatorni nalaz je fiksno udvajanje drugog pulmonalnog tona i sistolni šum nad plućnom arterijom. Javljaju se kao posledica povećanog volumena protoka kroz plućnu arteriju.

339

Slika 6. Shematski prikaz atrijalnog septalnog defekta

Karakterističan elektrokardiografski nalaz je desna srčana osovina i inkompletni blok desne grane, sa ili bez znakova dilatacije i hipertrofije desne komnore. Teleradiografija srca pokazuje uvećanje desne polovine srca i pojačanu plućnu vaskularnu šaru. Ehokardiografija je idealna dijagnostika metoda, koja daje jako veliki broj podataka, od morfologije do hemodinamike i funkcije srca. Najčešće je dovoljna da se postavi indikacija za lečenje, a ključna je i za izbor metode zatvaranja defekta. Kateterizacija srca se danas retko koristi u dijagnostičke svrhe, sem za transkatetrsko zatvaranje defekta. Lečenje Atrijlalni septalni defekt treba zatvoriti, bez obzira na veličinu, a zbog mogućih kasnih komplikacija bolesti. Idealna metoda je, nehirurško, transkatetrsko zatvaranje različitim zatvaračima. Ta metoda je primenljiva kod defekata tipa sekundum, koji imaju dovoljno velike tkivne rubove, sposobne da podrže zatvarač. Ukoliko je ta metoda primenljiva, zatvaranje se preporučuje kod veće dece. Kod ostalih tipova defekata i jako velikih, nepovoljnih sekundum defekata, zatvaranje se radi hirurškim putem. Uspeh lečenja je izuzetno dobar. Otvoren duktus arteriozus Ductus arteriosus persistens (DAP) čini oko 5-10% svih srčanih mana. Posebno je čest problem kod prevremeno rođene dece.

Slika 7. Shematski prikaz otvorenog duktus arteriozusa

Definicija i morfološke karakteristike Duktus arteriozus je vaskularna komunikacija koja spaja istmus aorte sa bifurkacijom plućne arterije. Duktus arteriozus je normalno otvoren tokom fetalnog života, a po rođenju se zatvara u prvim satima i danima života. Izostanak prirodnog postnatalnog zatvaranja se smatra anomalijom koju nazivamo Ductus arteriosus persistens. Veličina i oblik DAP jako variraju, pri čemu je najčešće levkastog oblika, sa užim pulmonalnim krajem. Hemodinamske karakteristike Osnovna hemodinamska karakteristika DAP-a postojanje levodesnog šanta. Arterijska krv iz aorte, tokom celog srčanog ciklusa odlazi u plućnu arteriju, a potom levu polovinu srca. Volumen šanta zavisi od veličine duktusa i plućne vaskularne rezistencije. Kao posledica toga, tipično se javlja opterećenje volumenom plućne cirkulacije i dilatacija leve polovine srca (Slika 7.). Plućna hipetenzija se retko razvija, pre svega zato što veličina komunikacije nije velika. Kliničke manifestacije i prirodna istorija Otvoren duktus arteriozus je najčešće asimptomatski, sem kod prevremeno rođene dece. Ukoliko se i jave simptomi, kod velikih komunikacija, oni su nespecifični, u vidu čestih respiratornih infekcija i slabijeg napredovanja u telesnoj težini.

340

Odredjen broj DAP-a se tokom prve godine života spontano zatvori. U kasnijim godinama je moguć razvoj infektivnog endocarditisa, a retko i plućne hipertenzije. Dijagnostika Dijagnoza DAP-a se najčešće postavlja na osnovu patološkog kliničkog nalaza na srcu, kao uzgredan nalaz. Karakterističan auskultatorni nalaz je kontinuiran šum na bazi srca, mada je on redak. Najčešće se čuje samo sistolna komponenta kog šuma, jer dijastolna komponenta nema dovoljno energije da bi se čuja na površini grudnog koša. Elektrokardiografski nalaz je najčešće normalan, a kod velikog volumena šanta se registruje uvećanje leve pretkomore i leve komore. Teleradiografija srca pokazuje na uvećanje plućne arterije i pojačanu plućnu vaskularnu šaru. Ehokardiografija je idealna dijagnostika metoda, koja daje jako veliki broj podataka, od morfologije do hemodinamike i funkcije srca. Najčešće je dovoljna da se postavi indikacija za lečenje, a ključna je i za izbor metode zatvaranja DAP-a. Kateterizacija srca se danas retko koristi u dijagnostičke svrhe, sem za transkatetrsko zatvaranje DAP-a. Lečenje Ductus arteriosus persistens treba zatvoriti, sem kada je veoma mali. U neonatalnom periodu je moguće medikamentno zatvaranje DAP-a antagonistima Prostaglandina (indometacin, ibuprofen i sl.). U kasnijem uzrastu je idealna metoda nehirurško, transkatetrsko zatvaranje različitim zatvaračima, i to spiralama ili zatvaračima po tipu diskova. Ta metoda je primenljiva kod većine dece. Kod jako velikih i morfološki nepovoljnih DAP-a, zatvaranje se radi hirurškim putem. Uspeh lečenja je izuzetno dobar. Ventrikularni septalni defekt Ventrikularni septalni defekt (VSD) je najčešća urodjena srčana mana. Incidenca javljanja je od 0.3–0.5 na 1000 živorodjene dece. Može se javiti izolovano ili udruženo sa drugim strukturnim anomalijama srca ili velikih krvnih sudova. Definicija i morfološke karakteristike Ventrikularni septalni defekt predstavlja otvor na interventrikularnom septumu (IVS), preko koga direktno komuniciraju leva i desna komora. Interventrikularni septum se sastoji od malog, tankog membranoznog septuma i znatno većeg, mišićnog dela. Prema toku krvi uz IVS, mišićni deo se dalje deli na ulazni, trabekularni i izlazni deo. Defekti se klasifikuju u tri morfološke grupe, a prema lokalizaciji i kriterijumu šta formira ivice defekta (Slika 8). a. Perimembranozni defekti, koji uključuju membranozni deo IVS-a. Učestalost je 65%. b. Muskularni defekti, oni kod kojih ivice defakta čine mišićni deo IVS-a. Učestalost je 30%.

341

Slika 8. Shematski prikaz različitih tipova VSD-a

c. Subarterijski defekti, pri čemu mogu biti subaortni, subpulmonalni ili ispod oba velika krvna suda. Učestalost je 5%. Perimenbranozni i muskularni defekti se dalje mogu, prema preciznoj lokalizaciji, podeliti na one u ulaznom (inlet), trabekularnom ili izlaznom (outlet) segmentu.

Slika 9. Shematski prikaz ventrikularnog septalnog defekta

Hemodinamske karakteristike Osnovna karakteristika svih tipova VSD-a je postojanje levodesnog (LD) šanta. Arterijska krv iz leve komore tokom sistole delom odlazi u aortu, a delom u plućnu arteriju, jer je u tom trenutku i desna komora u fazi ejekcije. Volumen šanta zavisi od veličine defekta i plućne vaskularne rezistencije. U plućima se nalazi povećan volumen krvi koji potom puni levu pretkomoru i levu komoru. Kao posledica toga, tipično se javlja dilatacija leve polovine srca i plućne arterije (Slika 9.). Kod bolesnika sa jako velikim VSD-om i plućnom hipertenzijom se razvija opterećenje pritiskom desne komore, a LD šant se smanjuje. Dugotrajna plućna hipertenzija vodi u plućnu vaskularnu opstruktivnu bolest. Ukoliko se plućna vaskularna rezistencija poveća, približi ili izjednači sa sistemskom, ulazi se u fazu teške komplikacije te bolest koja se na kraju manifestuje reverzijom šanta. U tom stadijumu bolesti hiruruška korekcija više nije moguća, što vremenom vodi u tragičan ishod (Eisenmengerov sindrom). Kliničke manifestacije i prirodna istorija Prema veličini, a prema tome i kliničkom ispoljavanju, VSD se deli na male (opstruktivne), srednje velike i velike (neopstruktivne) defekte. Relativna i apsolutna veličina defekta se tokom života menja. Kod najvećeg broja dece bolest se otkrije za vreme novorođenačkog ili ranog odojačkog perioda, kada se konstatuje pojava sistolnog šuma u prekordijumu. Karakteristično je da se šum javlja tek kada plućna vaskularna rezistencija padne, tipično posle prvog meseca života. Bolesnici sa malim VSD-om najčešće nemaju nikakve simptome bolesti. Deca sa srednje velikim defektom, obzirom na povećan protok kroz pluća, imaju sklonost ka češćim respiratornim infekcijama, pre svega bronhitisima i bronhopneumonijama. Deca sa velikim VSD-om, medjutim po pravilu imaju znake kongestivne srčane insuficijencije. Takva deca, uz česte respiratorne infekcije, imaju: usporen rast i razvoj, probleme sa hranjenjem, ubrzano i otežano dišu, obilno se znoje, posebno po glavi. Odredjen broj defekata se tokom života spontano zatvori. Incidenca spontanog zatvaranja se kreće od 20-40 % defekata. Dijagnostika Dijagnoza VSD-a se najčešće postavlja na osnovu trila u prekordijumu i grubog sistolnog šuma u sredogruđu koji se lepezaso širi levo i desno od sternuma. Šum često prekriva tonove. Kod razvoja plućne hiperenzije se šum smanjuje, a drugi pulmonalni ton pojačava. U fazi Eisenmengerevog kompleksa se šum gubi, a drugi pulmonalni ton dobija snažan, metalni prizvuk.

342

Kod hemodinamski značajnih defekata elektrokardiografski nalaz ukazuje na hipertrofiju leve komore, a teleradiografija srca uvećanje leve polovine srca i pojačanu plućnu vaskularnu šaru. Ehokardiografija je idealna dijagnostička metoda, koja daje podatak o morfologiji, hemodinamici i funkciji srca. Najčešće je dovoljna da se postavi indikacija za hirurško lečenje. Kateterizacija srca se danas retko koristi u dijagnostičke svrhe, sem za procenu plućne vaskularne rezistencije, kod granično operabilnih bolesnika. Lečenje Obzirom na mogućnost spontanog zatvaranja ili smanjenja defekta izbegava se rana hirurška korekcija. Defekti koji se ne zatvore se leče hirurški. Indikacije za hirurško zatvaranje VSD-a: 1) pacijenti, bez obzira na uzrast, kod kojih se klinički siptomi kao i nenapredovanje ne mogu kupirati medikamentom terapijom; 2) odojčad uzrasta 6–12 meseci, sa velikim defektom i pridruženom plućnom hipertenzijom, čak i ako se simptomi medikamentno dobro kontolišu; 3) deca starija od 24 meseca kod kojih je odnos volumena plućne i sistemske cirkulacije > 2:1; 4) subaortni VSD, bez obzira na veličinu defekta. Atrio-ventrikularni kanal Atrio-ventrikularni kanal (AV kanal) je relativno česta anomalija koja čini oko 4% svih USM. Postoji rizik od 10% za pojavu iste bolesti u porodici. Posebno je često oboljenje kod dece sa Downovim sindromom (incidenca oko 40%). Definicija i morfološke karakteristike Spektar anomalija nazvanih AV kanal su USM koje nastaju zbog nepravilnog embrionalnog razvoja endokardnih jastučića, koji učestvuju u stvaranju mitralne i trikuspidne valvule, distalnog dela atrijalnog i proksimalnog dela ventrikularnog septuma. U zavisnosti od težine poremećaja u embrionalnom razvoju postoji čitav spektar anomalija, od takozvane kompletne forme do parcijalnih formi bolesti. Kompletna forma AV kanala podrazumeva postojanje jedne, petozalisne AV valvule, ASD-a tipa primum i VSD-a u inlet, posteriornom delu. U suštini, kod te forme bolesti, postoji defekt oba septuma u centralnom delu srca, sa jednom petozalisnom AV valvulom. Kada se u dijastoli otvori AV valvula, direktno komuniciraju sve 4 srčane šupljine, dok u sistoli postoje atrijalna i ventrikularna komponenta defakta i različit stepen insuficijencije na AV valvuli (Slika 10.). Parcijalne forme AV kanala se najčešće sastoje od ASD tipa primum i rascepa prednjeg listića mitralne valvule, ali su moguće i druge izolovane anomalije struktura koje potiču od endokardnih jastučića. Hemodinamske karakteristike Osnovna hemodinamska karakteristika AV kanala je postojanje LD šantova na septalnim defektima (ventrikularnom i/ili atrijalnom)

343

Slika 10. Shematski prikaz AV kanala

i različiti stepen regurgitacije na zajedničkoj AV valvuli, ili mitralnoj valvuli kod parcijalnih formi bolesti (Slika 7.). Težina hemodinamskog poremećaja varira u zavisnosti od kombinacije i težine lezija i plućne vaskularne rezistencije. Kod kompletnih formi bolesti, vodeći problem je postojanje velikog LD šanta i/ili značajna mitralana i trikuspidna insuficijencija. Kod te dece se veoma često razvija slika rane, odojačke srčane insuficijencije. Kod parcijalnih formi, posebno ukoliko mitralna regurgitacija nije velika, pacijent se ponaša kao dete sa ASD-om. Kliničke manifestacije i prirodna istorija Klinička slika varira od asimptomatske dece sa inkompletnom formom AV kanala, do dece sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom (deca sa kompletnom formom bolesti). Klinička slika srčane insuficijencije se razvija posle pada plućne vaskularne rezistencije, a to je 6 do 8 nedelja po rođenju, a posebno je teška kod značajne regurgitacije na AV valvulama. Plućna hipetenzija se često razvija kod dece sa kompletnom formom AV kanala, a posebno često kod dece sa Sy Down. Dijagnostika Bolest se dijagnostikuje na osnovu zastoja u rastu i pojave simptoma srčane insuficijencije i/ili prisustva šuma na srcu. Kod sve dece sa Sy Down treba posumnjati na postojanje te USM. Karakterističan auskultatorni nalaz je grub sistolni šum koji se lepezasto širi u prekordijumu (šum VSD-a) i/ili šum mitralne insuficijencije na vrhu srca. Sa razvojem plućne hipertenzije pojačava se intenzitet drugog pulmonalnog tona na bazi srca. Elektrokardiografski nalaz karakterističan, sa patološkom levom osovinom QRS kompleksa, i različitim stepenom hipertrofija komora, ali i pretkomora. Teleradiografija srca pokazuje na uvećanje srca i pojačanu plućnu vaskularnu šaru. Ehokardiografija je idealna dijagnostika metoda, koja do najfinijih detalja prikazuje sve morfološke karakteristika AV valvula i ostalih struktura, hemodinamske karakteristike bolesti i funkciju srca. Na osnovu dobijenih podataka se planira hirurško lečenje. Lečenje U slučaju razvoja srčane insuficijencije primenjuje se medikamentna antikongestivna terapija, u cilju stabilizovanja stanja deteta i priprema za operaciju. Ključno lečenje je hirurško. Vreme operacije zavisi od težine bolesti, a najčešće se završava u prvoj godini života. Uspeh lečenja je dobar. OPSTRUKTIVNE ANOMALIJE Stenoza plućne arterije Stenoza plućne arterije (PS) je zastupljena u 10% bolesnika sa USM. Genetski faktori imaju ključnu ulogu u nastanku različitih formi ove srčane mane. Često je udružena sa različitim sindromima.

344

Definicija i morfološke karakteristike Stenoza plućne arterije predstavlja morfološko suženje na putu krvi iz desne komore u plućnu cirkulaciju. Nastaje kao posledica poremećaja u razvoju tri listića koja čine plućni zalistak, nepotpune resorpcije infundibularnog tkiva desne komore ili nekompletnog procesa kanalizacije perifernih plućnih arterija. Stenoza može biti valvularna, subvalvularna, supravalvularna i periferna, tj. na granama PA. Veoma često se kombinuje stenoza na više nivoa. Hemodinamske karakteristike Obstrukcija krvi na putu iz desne komore ka plućnoj cirkulaciji, bez obzira na lokalizaciju suženja dovodi do opterećenja pritiskom desne komore koja mora, uprkos suženju, da tokom sistole u plućnu arteriju istisne svu krv prispelu tokom dijastole. Zbog toga se generiše razlika pritisaka, tkz. gradijent pritiska, koji je jedan od najbitnijih parametara za procenu težine opstrukcije. Vremenom se razvija hipertofija desne komore. Na osnovu visine gradijenta se PS dele na blage, srednje teške, teške i kritične stenoze. Kliničke manifestacije i prirodna istorija Odojčad i deca sa blagom i umerenom PS su, po pravilu, bez simptoma. Blaga valvularna PS obično vremenom postaje još blaža. Simptomi se javljaju kod kritičnih neonatalnih i eventualno teških PS, i to u vidu dispnee i slabije tolerancije napora. U novorođenačkom uzrastu, se može javiti i cijanoza, koja je posledica desno-levog šanta na pretkomorskom nivou. Teška PS je vremenom sve teža, sa progresivnim povećanjem gradijenta pritiska, hipertrofijom i fibrozom desne komore, a kasnije i desnostranom srčanom insuficijencijom. Dijagnostika Bolest se najšešće dijagnostikuje na osnovu patološkog auskultatornog nalaza na srcu koji se čuje od novorođenačkog uzrasta. Kod značajnih PS se palpatorno registruje tril nad plućnom arterijom, kao posledica turbulentnog protoka. Auskultatorni nalaz se karakteriše postojanjem oslabljene pulmonalne komponente drugog tona i sistolnog klika, uz sistolni ejekcioni šum lokalizovanog u drugom levom međurebarnom prostoru, koji se propagira ka leđima. Na EKG-u se umerena do teška PS manifestuje pomeranjem električne osovine srca udesno i hipertrofijom desne komore. Na radiografiji grudnog koša veličina srca je normalna, iako luk plućne arterije može biti naglašen zbog postenotične dilatacije stabla i leve grane. Ehokardiografija omogućava detaljnu procenu mesta i stepena stenoze, visinu gradijenta pritiska između desne komore i plućne arterije, morfologije zaliska i stepena hipertrofije desne komore. Kateterizacija srca se koristi retko u dijagnostične svrhe, već uglavnom za balon dilataciju PS. Lečenje Srednje teške, teške i kritične PS zahtevaju lečenje. Danas je nehirurška, kateterizaciona balon dilatacija metoda izbora za leče-

345

nje valvularne, odnosno periferne PS. Ukoliko je stenoza subvalvularnog tipa ili je dilatacija balonom bila bezuspešna, primenjuje se hirurško lečenje. Stenoza aorte Stenoza aorte (SAo)je zastupljena u 5% bolesnika sa USM. Ako se tome pridodada i bikuspidna aortna valvula, ovo je najčešći urođeni poremećaj. Veoma je često familijarnog karaktera. Definicija i morfološke karakteristike Stenoza aorte predstavlja morfološko suženje na putu krvi iz leve komore u sistemsku cirkulaciju. Zalisci se razvijaju u ranoj fazi gestacije i stenotične lezije su posledica poremećaja u stvaranju zalizaka ili resorpcije tkiva oko zalizaka. Stenoza može biti valvularna (75%), subvalvularna (23%) i supravalvularna (2%). Hemodinamske karakteristike Obstrukcija krvi na putu iz leve komore ka sistemskoj cirkulaciji, bez obzira na lokalizaciju suženja, dovodi do opterećenja pritiskom leve komore koja mora, uprkos suženju, da tokom sistole u aortu istisne svu krv prispelu tokom dijastole. Zbog toga se generiše razlika pritisaka, tkz. gradijent pritiska, koji je jedan od najbitnijih parametara za procenu težine opstrukcije. Vremenom se razvijaju hipertofija i fibroza leve komore. Na osnovu visine gradijenta se SAo dele na blage, srednje teške, teške i kritične stenoze. Kliničke manifestacije i prirodna istorija Pojava i težina simptoma kod dece sa SAo zavise od stepena opstrukcije. Blaga do umerena stenoza ne prouzrokuje simptome. Teška stenoza je praćena pojačanim zamaranjem, bolom u grudima pri naporu i sinkopama. Novorođenčad i odojčad sa kritičnom stenozom aorte imaju znake i simptome srčane slabosti. Dijagnostika Bolest se najšešće dijagnostikuje na osnovu patološkog auskultatornog nalaza na srcu koji se čuje od novorođenačkog uzrasta. U auskultatornom nalazu dominira sistolni ejekcioni šum, najbolje čujan u drugom međurebarnom prostoru sa desne strane, uz ivicu grudne kosti, praćen trilom na mestu najbolje čujnosti i u jugularnoj jami. Što je stenoza izraženija, to se povećavaju trajanje i frekvencija šuma. Kod valvularne stenoze aorte često se čuje sistolni ejekcioni klik, dok je aortna komponentna drugog tona oslabljena. Kod blage stenoze aorte EKG i radiografija srca i pluća ne pokazuju patološke karakteristike, dok se kod teške stenoze zapažaju znaci hipertrofije leve komore i postenotične dilatacije ushodnog dela aorte. Stepen stenoze aorte progredira sa rastom deteta. Često se pridružuje ili progredira i aortna regurgitacija. Ehokardiografija je vodeća dijagnostička metoda kojom se definiše mesto stenoze, morfologija zalizaka i stepen hipertrofije leve

346

komore. Doppler ehokardiografski se određuje gradijent pritisaka između leve komore i mesta iznad stenoze. Lečenje Iako je hirurška valvulotomija dugo bila jedini način lečenja bolesnika sa značajnom stenozom aorte, dilatacija balonom je postala široko prihvaćena terapijska metoda, sa veoma dobrim rezultatima. Ishod balon dilatacije može da bude kompromitovan nastankom značajne aortne regurgitacije. Stenoza aorte subvalvularnog ili supravalvularnog tipa, neuspešna dilatacija balonom ili nastanak regurgitacije aorte posle interventne kardiološke procedure predstavljaju indikacije za hirurško lečenje. Koarktacija aorte Koarktacija aorte (CoAo) je zastupljena u oko 10% bolesnika sa USM, najčešće udružena sa drugim USM. Često se javlja kod dece sa Turner-ovim sindromom. Definicija i morfološke karakteristike Koarktacija aortae predstavlja suženje aortne na mestu ismusa, u jukstaduktalnoj poziciji. Smatra se da nastaje kao posledica postojanja ekstraductalnog tkiva koje iz ductus arteriosusua ulazi u luk aorte i izaziva suženje. Najčešće se manifestuje sa postojanjem posteriornog tkivnog grebena u aorti, ali je moguća i tubularna hipoplazija (Slika 11.). Prema težini i morfologiji celog luka aortae, kao i vremenu kliničke prezentacije deli se na infantilni i adultni tip CoAo. Hemodinamske karakteristike Kod dece sa CoAo leva komora mora da generiše povećan pritisak, da bi savladala opstrukciju na luku i da bi se obezbedila normana cirkulacija u donjem delu tela. Na mestu opstrukcije se generiše razlika pritisaka. Obzirom na razliku pritisaka pre i posle opstrukcije, razvija se fenomen povećanog pritiska, ne samo u levoj komori, nego i gornjoj polovini tela, uz niže pritiske i slabije pulseve u donjoj polovini tela. Vremenom se razvijaju hipertofija i fibroza leve komore (Slika 8.). Na osnovu visine gradijenta i morfologije luka aote CoAo se dele na blage, srednje teške, teške i kritične. Kliničke manifestacije i prirodna istorija Vreme kliničkog ispoljavanja zavisi od težine opstrukcije i pridruženih sanomalija. Kod kritičnih, neonatalnih CoAo, donji deo tela se dodatno napaja iz plućne arterije koz otvoreni duktus arteriosus. Kada duktus počne da se zatvara, javljaju se simptomi u vidu zamaranja pri hranjenju, otežanog i ubrzanog disanja (respiratorni distres) i šoka, i to obično pre druge nedelje života. Takav tip bolesti se naziva “duktus zavisna koarktacija aorte”. Kod starije dece su simptomi ređi, a dominanto se javljaju u vidu glavobolja, epistakse, bolova u nogama tokom fizičkg napora i lošije tolerancije napora.

347

Slika 11. Shematski prikaz koartktacije aorte

Nelečena ili kasno lečena CoAo se koplikuje teškom arterijskom hipertenzijom i znacima disfunkcije leve komore. Dijagnostika Klasičan klinički nalaz kod koarktacije aorte je odsutan ili oslabljen puls femoralne arterije u odnosu na puls radijalne arterije. Arterijski pritisak meren na nogama je niži u odnosu na pritisak na gornjim ekstremitetima. Šum na srcu koji se čuje intrascapularno, na mestu opstrukcije je tipičan, a često se čuju i šumovi pridruženih lezija, npr. stenoze valvulae aorte ili VSD-a. Kod srčane slabosti nastale zbog koarktacije aorte šum može biti odsutan, ali auskultacijom se registruje treći, protodijastolni ton (S3). Elektrokardiogram i radiografija grudnog koša pokazuju znake hipertrofije desne komore kod infantilne koarktacije aorte, sa značajnim uvećanjem srčane senke i plućnim edemom. Kod starije dece EKG i radiografija grudnog koša pokazuju hipertrofiju leve komore i blago uvećanu srčanu senku. Kod dece starije od osam godina mogu se zapaziti uzure na donjoj ivici rebara, a zbog postojanja velikih kolaterala. Ehokardiografijom se prikazuje mesto koarkacije, oblik luka aorte i udružene srčane mane, sa procenom prohodnosta arterijskog kanala. Stepen opstrukcije se određuje Doppler ehokardiografskom analizom oblika krive protoka i visinom sistolnog i dijastlnig gradijenta pritiska. Lečenje Lečenje CoAo može biti hirurško ili balon dilatacijom, što zavisi od uzrasta i oblika luka aorte. Uspeh lečenja je dobar, mada se kasnije u životu često javlja arterijska hipertenzija. CIJANOGENE UROĐENE SRČANE MANE Centralna cijanoza se kod dece sa urođenim srčanim manama (USM) javlja u situacijama kada se venska (desaturisana) krv umesto u pulmonalnu cirkulaciju ubrizgava u sistemsku cirkulaciju. To se dešava kod različitih kompleksnih srčanih mana, kao posledica desno-levog šanta ili transpozicije velikih krvnih sudova. Arterijska hipoksemija, bez obzira na osnovno oboljenje, nosi određene kliničke i hematološke karakteristike. Pacijenti sa dugotrajnom cijanozom (arterijskom hipoksemijom) imaju smanjenu toleranciju napora i povećan rizik za pojavu hiperviskoznosti krvi, a zbog sekundarne eritrocitoze. Ona nastaje kao posledica kompezatornog mehanizama, jer je povećana masa eritrocita neophodna za optimalniju isporuku kiseonika perifernim tkivima. Posledice hiperviskozne krvi mogu biti arterijske i venske tromboze, cerebrovaskularni akcidenti i poremećaji koagulacije. Hronično povećana produkcija eritrocita može iscrpeti telesne depoe gvožđa, što rezultira sideroblastnom, mikrocitnom anemijom koja dodatno pogoršava kapilarni protok kod hiperviskoz-

348

nog sindroma. Simptomi hiperviskoznog sindroma krvi se tipično javljaju kada je hematokrit >65%, ili već na nižim nivoima hematkrita oko 60%, ukoliko je pridružena i mikrocitna anemija. Tetralogia Fallot Tetralogia Fallot (TF) je najčešća cijanogena USM, koja čini 6-7 % svih USM. Spada u grupu kono-trunkalnih anomalija, kod kojih se često dijagnostikuje mikro delecija 22q11. Definicija i morfološke karakteristike Tetralogiu Fallot patoanatomski sačinjavaju 4 elementa: veliki subaortni VSD, opstrukcija izlaznog trakta desne komore (ODK), dekstroponirana, tj. jašuća aorta i hipertrofija desne komore (Slika 12.). Težinu bolesti određuje stepen ODK, koja je obično udružena infundibulo-valvularna, mada se značajne stenoze mogu javiti i na nivou trunkusa i grana plućne arterije. Krajnji stepen ODK je atrezija plućne arterije, kada se plućna cirkulacija napaja preko duktus arteriozus persistensa ili patoloških aorto-pulmonalnoh kolaterala. Hemodinamske karakteristike Stenoza izlaznog trakta desne komore je kod TF tako velika da je pritisak u desnoj komori isti ili veći nego u levoj komori, a u isto vreme se deo „jašuće aorte“ direktno puni iz desne komore, što dovodi do značajnog DL šanta. Drugim rečima, krv iz desne komore se delom usmerava u plućnu arteriju, a delom direktno u aortu, a stepen DL šanta određuje stepen stenoze izlaznog trakta dedne komore (Slika 9.). Kako je stenoza delom infundibularna, tj. mišićna , a delom valvularna, težina DL šanta može da se menja kod istog deteta, posebno kada dolazi do konstrikcije infundibulima desne komore. Kliničke manifestacije i prirodna istorija Bolest se dobro toleriše u neonatalnom i ranom odojačkom uzrastu, kada cijanoza može biti klinički neprimetna ili blaga. Sa rastom deteta se povećava stepen ODK i cijanoza postaje sve izraženija. Kod teških ODK se između 6. i 9.-og meseca života mogu se javiti „krize cijanoze“. One se javljaju u stanjima simpatičke stimulacije, npr. uznemirenosti, bola, posle kupanja i produženog plača, a karakterišu progresivnim pogoršanjem cijanoze, tahipnee i metaboličke acidoze, sa mogućim gubitkom svesti i posturalnog tonusa. Ove situacije su životno ugrožavajuće i bez urgentne terapije se mogu fatalno završiti. Veća deca sa nekorigovanom T. Fallot, koja prohodaju, u toku igranja često čučnu i imaju lošu toleranciju napora. Dijagnostika Dijagnoza se najčešće postavlja u neonatalnom zrastu, na osnovu snažnog ejekcionog sistolnog šuma na bazi srca levo, sa širokom propagacijom, uz oslabljen drugi ton na pulmonalnom ušću. Cijanoza se klinički javlja kasnije. Dugotrajna arterijska hipoksemija, posebno teška, u kasnijem uzrastu formira maljičaste prste.

349

Slika 12. Shematski prikaz tetralogie Fallot

EKG promene karakteriše desna srčana osovina sa znacima hipertrofije desne komore. Rendgenske karaktaristike: srčana silueta je karakteristična, u obliku klompe, koju formira zaobljen vrh srca (zbog hipertrofije desne komore) i naglašen pulmonalni zaliv, zbog male plućne arterije. Plućna vaskularna šara je oskudna. Ehokardiografijom se mogu prikazati veoma precizno sve morfološke, hemodinamske i funkcionalne karakteristike T. Fallot. Kateterizacija srca se radi samo u slučaju kompleksnih formi TF sa hipoplazijom pulmonalnog vaskularnog stabla ili kod sumnje na postojanje, za hirurgiju značajnih, pridruženih anomalija. Lečenje Lečenje TF je hirurško, i to po tipu palijativne i kompletne korekcije. Danas se vićina dece kompletno hirurški koriguje, optimalno između 6. i 12. meseca života. Palijativna korekcija se radi veoma rano, i to kod dece sa teškom hipoplazijom plućne arterije. Sastoji se od kreiranja aorto-pulmonalnog šanta (modifikovani Blalock Taussig šant), gde se interponira vaskularni sintetički graft između a. subclaviae i grane plućne arterije, sa ciljem da se izazove rast plućne arterije i da se kasnije omogući kompletna korekcija mane. Medikamentno lečenje cijanogenih kriza se sastoji u postavljanju deteta u poziciju “koleno-grudi”, tj. savijene noge na grudi, sedaciji deteta (chloral hidrat ili diazepam), davanju infuzije kristaloida, korekcija metabličke acidoze, a ukoliko kriza duže traje intravenskom davanju beta blokatora. Hipoksične krize zahtevaju relativno hitnu hiruršku korekciju, a do operativnog rešavanja se kao prevencija cijanogenih kriza peroralno uvodi beta blokator (Propranolol). Transpozicija velikih krvnih sudova Transpozicija velikih krvnih sudova (TGA) je jedna od najčešćih USM koje se manifestuju teškom cijanozom u novorođenačkom uzrastu. Rano prepoznavanje i hitno lečenje su ključ uspeha. Definicija i morfološke karakteristike Tanspozicija velikih krvnih sudova je anomalija kod koje su aorta i plućna arterija zamenile mesta, tj. izlaze iz „pogrešnih komora“. TGA nastaje nenormalnom septacijom zajedničkog trunkusa arteriosusa u embrionalnom periodu. TGA može biti prosta ili kompleksna (ukoliko postoje značajne pridružene anomalije).

Slika 13. Shematski prikaz transpozicije velikih krvnih sudova

Hemodinamske karakteristike Za razliku od serijskog tipa cirkulacije kod normalnog srca, kod TGA postoje odvojene, paralelne cirkulacije. Venska krv koja dolazi u desno srce umesto u plućnu cirkulaciju odlazi u aortu, dok arterijska krv iz pulmonalnih vena odlazi na ponovnu oksigenaciju u plućnu cirkulaciju (Slika 13.). Bez dobrog mešanja krvi između ove dve odvojene cirkulacije, život deteta nije moguć. Tipično se mešanje krvi u prvim danima života odvija na nivou foramena ovale i duktus arteriozusa. Moguće su i pridružene anomalije, npr. VSD.

350

Proces spontanog zatvaranja fetalnih komunikacija izaziva nagli pad saturacije kiseonikom, što ugrožava život deteta. Kliničke manifestacije i prirodna istorija Cijanoza je, sem retkih izuzetaka, prisutna odmah po rođenju. Postoji trend ranog pogoršavanja cijanoze, što je posledica zatvaranja duktus arteriozusa i/ili nedovoljnog mešanja krvi. Kasno prepoznavanje TGA vodi u tešku hipoksemiju i metaboličku acidozu, praćene disfunkcijom vitalnih organa i vrlo brzog smrtnog ishoda. Dijagnostika Teška centralna cijanoza u pvim danima života je najčešći klinički znak koji pedijatru ukazuje na moguću tešku USM. Pri tome, auskultatorni nalaz na srcu je obično normalan, osim ako ne postoje pridružene anomalije (VSD, stenoza plućne arterije...). EKG pokazuje desnu srčanu osovinu i znake hipertrofije desne komore. Teleradiografija obično pokazuje «jajastu» srčanu senku normalne veličine, sa uskom vaskularnom peteljkom i normalnom pulmonalnom vaskularnom šarom. Ehokardiografijom se lako dokazuje anomalni izlazak velikih krvnih sudova iz pogrešnih komora, sa paralelno postavljenim velikim krvnim sudovima, kao i pridružene anomalije. Bitan je podatak o nivoima i volumenu mešanja krvi između cirkulacija. Lečenje Odmah po prepoznavanju TGA je potrebno uključiti kontinuiranu iv. infuziju prostaglandina E1 (Prostin), koji sprečava zatvaranje duktus arteriozusa. Ukoliko je otvor na interatrijalnom septumu restriktivan (nedovoljno mešanje kroz foramen ovale), potrebno je da se kreira stabilan, dovoljno veliki defekt na septumu. Ta se procedura zove balon atrioseptostomija po Rashkindu, kojom se specijalnim kateterom sa balonom cepa interatrijalni septum, pod kontrolom ultrazvuka ili rentgena. Uspostavljanje dobre komunikacije omogućava stabilizaciji stanja deteta, posle čega se planira kompletna kardiohirurška korekcija. Optimalna, moderna metoda hirurškog lečenja TGA, je vraćanje krvnih sudova u normalan položaj, pri čemu je najminuciozniji deo operacije transfer i reimplantacija koronarnih arterija u «neoaortu». Ova operacija se naziva «arterijski switch» (arterial switch operation-ASO). Ona je revolucionarno izmenila udaljenu prognozu dece sa TGA. Optmalno vreme za njeno izvođenje je 2.-4. nedelja života. Kod dece koja ne ispunjavaju morfološke kriterijume za ASO operaciju, radi se korekcja mane na pretkomorskom nivou, tkz. atrijalni switch, po Mustardu ili Seningu. Udajena prognoza te dece je znatno lošija. Trikuspidna atrezija Atrezija trikuspidne valvule (ATV) je retka urođena srčana mana (1-2% od svih USM).

351

Definicija i morfološke karakteristike Atrezija trikuspidne valvule je USM kod koje postoji potpun nedostatak trikuspidne valvule ili je ona neperforirana membrana (Slika 14.). Nastaje embrionalnim prekidom diferencijacije endokardnih jastučića u valvularno tkivo. Odsustvo trikuspidne valvule je udruženo sa hipoplazijom desne komore. Najčešće pridružene anomalije su atrijalni i ventrikularni septalni defekt.

Slika 14. Shematski prikaz atrezije trikuspidne valvule

Hemodinamske karakteristike Kompletan sistemski venski priliv iz desne pretkomore, preko atrijalnog septalnog defekta odlazi u levo srce, zbog čega se javlja desaturacija u arterijskom sistemu. Pulmonalni protok je zavistan od prisustva VSD-a i/ili otvorenog duktus arteriosusa. Kliničke manifestacije i prirodna istorija Bolest se manifestuje centralnom cijanozom, koja je obično izražena već u neonatalnom uzrastu. Njena težina zavisi, pre svega, od količine pulmonalnog protoka. Veoma mali broj dece može da živi duže, bez hirurških intervencija. Dijagnostika Auskultatorni nalaz na srcu je obično oskudan, bez značajnog šuma, osim ako je VSD restriktivnog karaktera. Karakteristične promene u EKG-u su pomeranje srčane, QRS osovine ulevo (između 0 i -90o), sa znacima hipertrofije leve komore. Teleradiografija srca i pluća pokazuje normalnu ili lako uvećanu srčanu senku sa smanjenim pulmonalnim protokom. Ehokardiografija pored karakterističnih anatomskih detalja (sulkusno tkivo na mestu trikuspidne valvule, hipoplastična desna komora, veličina ASD-a i karakter interatrijalnog protoka) treba da pokaže sve pridružene anomalije i izvore snabdevanja pulmonalne cirkulacije. Veoma se retko radi dijagnostička kateterizacija srca.

Slika 15. Shematski Glennove operacije

prikaz

Slika

prikaz

16. Shematski Fontanove operacije

Lečenje Lečenje je hirurško. Ukoliko je VSD mali i pulmonalni protok nedovoljan, palijativno lečenje započinje u neonatalnom uzrastu: prvo se daje prostaglandin E1, a zatim se preduzima hitna palijativna operacija tipa aorto-pulmonalnog šanta (modifikovani Blalock-Taussig shunt). To se čini da bi se privremeno povećao protok kroz pluća. Suštinski se ATV (kod koje je desna komora hipoplastična) leči operacijom koja se koristi kod različitih kompleksnih srčanih mana sa jednom funkcionalnom komorom, tkz. jednokomorska korekcija (Fontan-ova operacija). Prvo se u uzrastu starijem od 6 meseci radi bidirekciona kavo-pulmonalna anastomoza (Glennova operacija), kada se gornja šuplja vena direktno spaja sa desnom granom plućne arterije (Slika 15). Sledeća operacija se obično radi posle 4. godine života, kada se kompletira Fontanova cirkulacija (Slika 16). Tada se donja šuplja vena spaja sa plućnom arterijom, preko ekstrakardijalnog konduita ili lateralnim intraatrijalnim tunelom. Te operacije su uspešne, ali se u tokom života javljaju brojne kompli-

352

kacije (poremećaji ritma, patološka plućna vaskularizacija, sčana isnuficijencija i sl.), tako da je životni vek značajno skraćen. Zajednički trunkus arteriozus Truncus arteriosus communis (TAC) je retka i teška kardiovaskularna anomalija (manje od 1% svih USM) koja spada u grupu konotrunkalnih anomalija. Nastaje u prvih 3-4 nedelje gestacije, odsustvom septacije zajedničkog vaskularnog stabla. Često je prisutna mikrodelecija 22q11. Definicija i morfološke karakteristike Zajednički trunkus arteriozus je USM kod koje iz srca izlazi samo jedan veliki, zajednički krvni sud, koji će u daljem toku formirati i aortu i plućnu arteriju. Taj sud nosi koronarne arterije i «jaše» nad VSD-om, tako da se snabdeva krvlju iz obe komore. Plućna arterija izlazi iz zajedničkog trunkusa kao jedan krvni sud ili kao odvojene grane za levi i desni hemitoraks (Slika 17.). Veoma često postoji teška anomalija trunkalne valvule, koja je obično četvoro i petozalisna, sa elementima stenoze i/ili insuficijencije. Hemodinamske karakteristike Kod TAC se krv iz leve i desne komore usmerava u zajednički arterijski kanal, a odatle se odliva u sistemsku i plućnu cirkulaciju. Volumen krvi u tim cirkulacijama zavisi od odnosa njihovih vaskularnih rezistencija. Sve dok je plućna vaskularna rezistensija visoka, u pluća odlazi približno ista količina krvi kao i u aoru, tako da se mana dobro toleriše. Sa padom plućne vaskularne rezistencije u pluća odlazi sve više krvi, a kompezatorni mehanizmi pokušavaju da održe zadovoljavajući sistemski volumen protoka. To kreira veliki minutni volumen srca i vodi u brz razvoj srčane insuficijencije. Mana se u suštini ponaša kao mana sa jako velikim LD šantom, uz značajno mešanje krvi na nivou trunkusa, što je razlog za postojanje blage arterisjke hipoksemije. Kliničke manifestacije i prirodna istorija Kliničko ispoljavanje TAC zavisi pre svega od količine pulmonalnog protoka. Što je protok kroz pluća veći, cijanoza je diskretnija, a znaci srčane insuficijencije izraženiji. Obrnuto, ukoliko je protok kroz pluća mali, kod stenoza na granama plućne arterije, cijanoza je izraženija, a stanje deteta bolje. Tipično, mana se dobro tolreriše u prvim nedeljama života. Sa padom plućne vaskularne rezistencije se pojavljuju znaci srčane insuficijencije, koja je praćena jako slabim napredovanjem u telesnoj težini, propadanjem deteta, sa svim znacima srčane isuficijencije, a kasnije i brzim razvojem teške plućne hipertenzije, do Eisnemengerovog sindroma. Dijagnostika Bolest se prepoznaje u prvim nedeljama života, pre svega kada počnu znaci srčane insuficijencije. Kod neke dece je rano prisutan i šum na srcu (sistolni i/ili dijastolni), posebno ukoliko postoji aomalija trunkalne valvule (senoza i/ili insuficijencija). Obavezni

353

Slika 17. Shematski prikaz zajedničkog trunkus arteriozusa

auskultatorni nalaz je pojačan i jedinstven II ton na bazi srca. Periferni pulsevi su izmenjenog kvaliteta, po tipu altus et celler (visok i brz), a nastaje kao posledica brzog i obilnog isticanja krvi iz aorte u plućnu cirkulaciju. EKG pokazuje biventrikularnu hipertrofiju. Rendgenski pregled srca i pluća pokazuje kardiomegaliju i povećan pulmonalni protok. Ehokardiografski pored dokazivanja zajedničkog vaskularnog stabla veoma je važno pokazati na koji način i sa kojim stepenom opstrukcije izlaze grane plućne arterije, kao i morfologiju i funkciju zajedničke trunkalne valvule. Lečenje Lečenje je hirurško, ali koliko se srčana insufucijencija javi pre operacije, mora se medikamentno korigovati. Hirurška korekcija se radi u prvim nedeljama života, tako što se zatvori VSD, a plućni krvni sudovi, tj. plućna arterija spoji sa desnom komorom preko valvuliranog konduita, ili homgrafta. Tokom života je neophodno raditi povremene zamene konduita ili homografata, a zbog degenerativnih promena na njemu i rasta deteta. Totalni anomalni utok plućnih vena

Slika 18. Shematski prikaz totalnog anomalnog utoka plućnih vena u brahiocefaličnu venu

Totalni anomalni utok plućnih vena (TAUPV) je retka anomalija koja nastaje pogrešnom inkorporacijom primitivnog pulmonalnog venskog pleksusa, umesto u levu pretkomoru, u neku od okolnih kardiovaskularnih struktura. Definicija i morfološke karakteristike Kod TAUPV postoji anomalija plućnih vena, koje se one najčešće prvo spoje u jedan vaskularni konfluens, a potom anomalno uliju u neku vensku strukturu, koja nije leva pretkomora. Prema mestu zajedničke drenaže pulmonalnih vena, TAUPV se deli na: suprakardijalni (u brahiocefaličnu ili gornju šuplju venu) (Slika 18.), kardijalni (koronarni sinus, desna pretkomora), infrakardijalni (portna vena ili hepatične vene) i mešoviti. Da bi se obezbedila sistemska cirkulacija, to jest protok kroz levu polovnu srca (koja je obično slabo razvijena), mora postojati nerestriktivni atrijalni septalni defekt . Hemodinamske karakteristike Kod TAUPV se sve plućne vene, preko venskog konfluensa, uliju u neku od venskih struktura ili desnu pretkomoru, tako da se kompletno prazne u desnu polovnu srca, sa tkz. 100% LD šantom. Pri tome postoji potpuno mešanje sistemske i plućne venske krvi. Da nema ASD-a, preko koga se deo krvi iz desne pretkomore unese u levu petkomoru, a potom sistemsku cirkulaciju, život ne bi bio moguć. Posledica mane je značajno opterećenje desne polovine srca volumenom protoka, a u prvim danima života i plućna hipertenzija. Posebna problem je fenomen opstrukcije na dotoku venske krvi u srce (opstruktivne forme TAUPV) koji se najčešće javlja kod infradijafragmalnog tipa TAUPV. U toj situaciji nastaje fenomen

354

zastoja, tj. edema pluća, praćen velikim opterećenjem desne komore, ne samo volumenom, nego i pritiskom. Kliničke manifestacije i prirodna istorija Najvažniji faktor koji određuje vreme i težinu ispoljavanja kliničke slike je postojanje ili odsustvo opstrukcije utoka zajedničkog pulmonalnog venskog kofluensa. Deca bez opstrukcija su blago cijanotična, sa manje ili više izraženom tahidispneom i slabim napredovanjem. Opstruktivne forme TAUPV se ispoljavaju veoma rano, već u neonatalnom uzrastu, znacima teške tahidispnee i znacima slabosti desne komore, sa hepatomegalijom. Dijagnostika Mana se najčešće dijagnostikuje rano, u prvim danima ili nedeljama života, sa kardio-respiratornom simptomatologijom ili slikom neonatalne plućne hipertenzije. Kod dece sa TAUPV se čuje pojačan II pulmonalni ton i sistolni šum u izlaznom traktu desne komore. Deca bez opstruktivnog TAUPV imaju na EKG-u znake volumnog opterećenja desnog srca. Rendgen srca i pluća karakteriše kardiomegalija, sa povećanim protokom kroz pluća. Opstruktivni TAUPV se karakteriše time što je srčana senka obično normalne veličine, sa izraženim pulmonalnim edemom koji podseća na bolest hijaline membrane. Ehokardiografske promene karakteriše odsustvo utoka pulmonalnih vena u levu pretkomoru, dilatacija desnog srca, ASD i hipoplazija levog srca. Kateterizacija srca se radi ukoliko se ehokardiografski precizno ne prikaže mesto anomalnog utoka plućnih vena i jasno isključi opstrukcija. Lečenje Lečenjeje hirurško. Mana se rešava reimplantacijom pulmonalnih vena u levu pretkomoru, sa zatvaranjem ASD-a. Prognoza je izuzetno dobra, ukoliko je novokreiran spoj plućih vena sa levom pretkomorom neopstruktivan.

POREMEĆAJI SRČANOG RITMA Skoro svako dete ima neku od aritmija, ali su one kod ogromne većine dece bezazlene (Tabela 7.). Ipak, postoje poremećaji ritma koji mogu ugroziti život deteta, pa ih je potrebno na vreme otkriti i lečiti. Aritmije kod dece mogu biti posledica urođenih i stečenih boleTabela 7. Benigni poremećaji srčanog ritma sti srca, elektrolititnih, acidobaznih i metaboličkih poremećaja. Brojni su poremećaji ritma koji se dešaRespiratorna sinusna aritmija vaju na strukturno neoštećenom srcu, a Umerena sinusna bradikardija uzrok se krije na membranskom i subLutajuči atrijalni vodič celularnom nivou. Pored toga, poremećaji vegetativnog nervnog sistema Supraventrikularne ekstrasistole mogu biti jedan od pokretača aritmija Funkcionalni AV blok (I i II stepena tip Wenckebach) kod dece. Pojedinačne uniformne VES, ubrzani idioventrikularni ritam

355

Respiratorna sinusna aritmija Umerena sinusna bradikardija Lutajuči atrijalni vodič Supraventrikularne ekstrasistole Funkcionalni AV blok (I i II stepena tip Wenckebach) Pojedinačne uniformne VES, ubrzani idioventrikularni ritam Klinički pristup detetu sa aritmijama počiva na tri stuba: simptomatologija, srčana funkcija i vrsta poremećaja ritma. Vodeće dijagnostičke metode su elektrokardiografija (EKG) i 24h holter EKG monitoring. Aritmije se najčešće dele prema mehanizmu nastanka ili topografski. Za lakši opis i razumevanje prvo ćemo obraditi supraventrikularne i ventrikularne aritmije, a bradiaritmije sa poremećajima sprovođenja će biti posebno opisani. SUPRAVENTRIKULARNE ARITMIJE Supraventrikularne aritmije su poremećaji ritma koji nastaju proksimalno od bifurkacije Hisovog snopa. Supraventrikularne aritmije se dele na supraventrikularne ekstrasistole (SVES) i supraventrikularne tahikardije (SVT). Atrijalni flater i fibrilacija topografski pripadaju supraventrikularnim tahikardijama, ali se, zbog specifičnog dijagnostičko-terapijskog pristupa, obično prikazuju odvojeno. Supraventrikularne ekstrasistole

Slika 19. EKG prikaz supraventrikularne ekstrasistolne aritmije

Supraventrikularne ekstrasistole nastaju kada se pretkomora depolariše pre očekivane depolarizacije u regularnom ritmu. SVES imaju sledeće elektrokardiografske karakteristike (Slika 19.): QRS kompleks ekstrasistole najčešće ima isti oblik i trajanje kao QRS regularnog ritma. P talas prethodi QRS kopmleksu ekstrasistole, mada je često sakriven u T talasu. Kada zaista nema P talasa ispred QRS kompleksa (koji je normalnog trajanja), onda se radi o nodalnoj (junctional) ekstrasistoli. SVES se može manifestovati samo P talasom, kada se radi o nesprovedenim SVES. Tada je pretkomorski impuls stigao do AV čvora koji je u refrakternom periodu, pa izostaje atrioventrikularno sprovođenje. Izolovane SVES kod dece se smatraju bezazlenim poremećajem ritma, tako da ne zahtevaju posebnu evaluaciju. Ni veliki broj SVES, kao ni parovi SVES nisu razlog za dodatna ispitivanja. Ona se preporučuju samo u slučaju pridruženih aritmija, pre svega SVT, ili postojanje drugih bolesti srca. Supraventrikularna tahikardija Supraventrikularna tahikardija je najčešća simptomatska aritmija kod dece. Definiše se kao tahiaritmija koja nastaje proksim-

356

alno od bifurkacije Hisovog snopa, sa frekvencom koja prelazi gornju granicu (95. percentil) za uzrast. Za razliku od odraslih, gornja granica frekvence rada srca zavisi od uzrasta i definisana je prema različitim autorima i zemljama. Uprošćeno, SVT kod novorođenčadi je obično brža od 220/min, kod predškolske dece frekvenca SVT je obično preko 200/min, a kod škoske dece obično preko 180/min. Navedeni podaci se ipak uzimaju kao orijentacioni i važe za atrijalnu frekvencu. Komorska frekvenca ne mora da prati atrijalnu, kada postoji AV blok različitog stepena, mada najveći broj tipova SVT kod dece karakteriše AV sprovođenje 1:1, pa komorska frekvenca odgovara pretkomorskoj. Postoje tri elektrofiziološka mehanizma nastanka SVT. Reentry – kružno kretanje impulsa je najčešći elektrofiziološki mehanizam odgovoran za nastajanje SVT kod dece. Abnormalni automatizam fokusa u pretkomorama ili atrioventrikularnoj spojnici je odgovoran za ektopične ili automatske (atrijalna i junctional) tahikardije. Okidačka aktivnost (trigger activity) može biti uvod u reentry SVT, ali je i jedan od mogućih pokretača atrijalne fibrilacije. Najveći broj dece sa SVT ima AVRT (atrioventrikularna reentry tahikardija), kada postoji akcesorni put između pretkomora i komora. Druga najčešća SVT kod dece je AVNRT (atrioventrikularna nodalana reentry tahikardija) koja je najčešća SVT kod odraslih. Skoro sve reentry tahikardije nastaju naglo, a ako spontano prestaju, to se takođe dešava iznenada, pa se i zovu paroksizmalne tahikardije. Starija deca lepo opisuju ove napade kao iznenadna, neprijatna lupanja srca (palpitacije). Pojava i težina tegoba zavise od brzine srčane frekvence i trajanja napada SVT. Preko 90% reentry SVT ima uzak QRS (normalnog trajanja), a koda manjeg broja dece se vidi široka QRS tahikardija, iako je u pitanju SVT (Slika 20.).

Slika 20. EKG prikaz supraventrikularne tahikardije

Wolf-Parkinson-White-ov (WPW) sindrom Suština WPW sindroma leži u postojanju kongenitalnog atrioventrikularnog akcesornog puta (Kentov snop) koji povezuje pretkomoru sa radnom muskulaturom komore. Tako pretkomorska depolarizacija stiže prerano u komoru (preekscitacija – izostaje fiziološko usporavanje u AV čvoru). EKG karakteristike WPW sindroma su (Slika 21.): • skraćen PQ interval – koji je rezultat brzog sprovođenja kroz Kentov snop (izostaje usporavanje impulsa od strane AV čvora)

357

Slika 21. EKG prikaz WPW sindroma

• proširen QRS kompleks, na račun početnog dela koji se naziva delta talas, nastaje zbog depolarizacije radne muskulature komore • promene repolarizacije – inverzan T talas je logična posledica abnormalne depolarizacije (preekscitacije) komora i sreće se kod većine dece sa WPW sindromom WPW sindrom se klinički manifestuje sa povremenim napadima SVT. Bolest je genetske prirode, često familijarna. U okviru atrio-ventrikularnih akcesornih puteva posebno se opisuju još dve retke vrste SVT: Permanentna junctionalna recipročna tahikardija (PJRT) i Mahaim-fiber SVT. Ektopične tahikardije Ektopične tahikardije (atrijalna i junctional) su relativno retke, ali opasne SVT, jer zbog dugotrajnog i podmuklog toka mogu dovesti do razvoja dilatirajuće kardiomiopatije. Nastaju kao rezultat brze (obično preko 350/min), haotične depolarizacije pretkomora. Na standardnom EKG-u nema izoelektrične linije, već se uočavaju brojni nepravilni P talasi, obično različite amplitude u različitim odvodima. Tokom AF najčešće postoji različit stepen AV bloka, pa su i RR intervali nepravilni, zato je stari naziv za atrijalnu fibrilaciju apsolutna aritmija. Atrijalni flater Atrijalni flater(AFl) je brza, ali ritmična atrijalna depolarizacija koja se elektrokardiografski manifestuje karakterističnim testerastim izgledom niza P talasa. Kod veće dece, slično odraslima, se najčešće beleži atrijalna frekvenca između 250 i 350/min, dok u prvoj godini života atrijalna frekvenca može biti čak 350-600/min. Za razliku od atrijalne fibrilacije, kod skoro sve dece sa AFl se vide jednaki RR intervali. Lečenje supraventrikularnih tahikardija Terapija se deli na urgentnu i profilaktičku. Urgentna terapija SVT Urgentna terapija SVT kod dece zavisi od hemodinamskog statusa deteta koje ima tahikardiju. Neodložno lečenje zahtevaju deca koja su hemodinamski kompromitovana, što se manifestuje sledećim znacima: ubrzano disanje, hladna periferija, slabi pulsevi, hipotenzija, uvećana jetra, hladan znoj (posledice malog udarnog volumena). Ovakvi pacijenti su, srećom veoma retki, ali su životno ugroženi, pa zahtevaju hitnu, sinhronizovanu elektrokardioverziju (DC kardioverziju sa1 J/kg telesne mase). Kod dece koja su hemodinalmski stabilna, dakle koja nisu u pretećoj akutnoj srčanoj insuficijenciji, imamo vremena da probamo vagalne manevre, ili da započnemo medikamentoznu terapiju. Za prekidanje SVT kod dece su najbolji brzi antiaritmici: adenozin ili verapamil, a uspešan je i propafenon. Digoksin, koji je do pre par decenija bio lek izbora, ostaje razumna alternativa brzim antiaritmicima kod dece sa oštećenom kontraktilnošću, iili kod dece u prvoj godini života i kada nema adenozina ili propafena.

358

Profilaktička terapija Profilaktička terapija se sprovodi i cilju održavanja sinusnog ritama, ali i da se spreče (ili prorede i ublaže) novi napadi tahikardije. Ovo se može ostvariti lekovima (antiaritmicima). Beta blokatori, kalcijumski antagosti, antiaritmici klase Ic i III klase se najčešće koriste za profilaksu SVT kod dece. Digoksin je rezervisan za pacijente sa oslabljenom kontraktilnošću miokarda, ili kod određenih vrsta SVT, u kombinaciji sa drugim antiaritmicima. Potpuno izlečenje SVT se može obaviti ablacijom (spaljivanjam) obolelog tkiva elektromagnetnim talasima visoke frekvence, koja se sprovodi posebnim intrakardijalnim kateterima. VENTRIKULARNE ARITMIJE Komorski poremećaji nastaju distalno od bifurkacije Hisovog snopa i dele se na ventrikularne ekstrasistole (VES), ubrzani idioventrikularni ritam (AIVR), ventrikularnu tahikardiju (VT), ventrikularni flater (VFl) i ventrikularnu fibrilaciju (VF). Ventrikularne ekstrasistole Ventrikularne ekstrasistole su kod najvećeg broja dece bezazlene aritmije, koje ne zahtevaju terapiju. VES imaju sledeće EKG karakteristike (Slika 22.): • QRS kompleks nastaje pre očekivanog u regularnom ritmu • Ne registruje se P talas ispred ekstrasistole (mada se može videti kod fuzionih kompleksa) • Morfologija QRS kompleksa ekstrasistole se značajno razlikuje od QRS-a u regularnom ritmu, a QRS kompleks je širi od QRS-a regularnog ritma • Prisutne su promene repolarizacije: denivelacija ST segmenta, uz bizaran T talasu posle QRS-a ekstrasistole. Ventrikularne ekstarsistole mogu biti uniformne ili multiformne, pojedinačne, u formi bigeminije (kada se između dve VES nalazi jedan regularni QRS kompleks), trigeminije (kada se između dve VES dva normalna QRS-a) ili kao parovi (coupleti – dve uzastopne VES, bez normalnog QRS-a između njih). Pojedinačne, uniformne VES se mogu javiti kod dece koja nemaju znake oboljenja srca. Kod te dece uniformne, pojedinačne VES, čak i kada se jave u velikom broju, ne zahtevaju terapiju, pod uslovom da se gube na testu opterećenja i da deca nemaju simptoma. Simptomatski pacijenti, deca sa naporom indukovanim VES i deca sa ventrikularnom tahikardijom zahtevaju detaljnije ispitivanje i praćenje, a jedan broj ovih pacijenata zahteva profilaktičku medikamentoznu terapiju. Beta blokatori su lekovi izbora, a mogu se koristiti i lekovi iz III, Ic klase, ređe kalcijumski antagonisti (verapamil).

359

Slika 22. EKG pikaz VES aritmije

Ubrzani idioventrikularni ritam (AIVR) Ubrzani idioventrikularni ritam (AIVR) predstavlja tri ili više uzastopnih ventrikularnih udara čija frekvenca ne prelazi 120/min. Spada u bezazlene aritmije. Ventrikularna tahikardija

Slika 23. EKG prikaz ventrikularne tahikardije

Ventrikularna tahikardija se definiše kao tri ili više vezanih ventrikularnih udara frekvence veće od 120/min (Slika 23.). Prema trajanju VT se dele na kratkotrajne (non-sustained), kada spontano prestaju do 30 sekundi od početka tahikardije, i dugotrajne (sustained) koje traju preko 30 sekundi. Prema broju formi ventrikularnih udara koji sačinjavaju tahikardju VT se deli na uniformne (monomorfne) i multiformne (polimorf ne VT). Na EKG-u se vidi niz širokih QRS kompleksa (široka QRS tahikardija) i treba znati da preko 90% dece sa tahikardijom sa širokim QRS-ima ima VT. Ventrikularna tahikardija je obično pratilac bolesti srca kod dece, mada se može javiti i na strukturno neoštećenom srcu. Najopasnija VT je polimorfna tahikardija, po tipu uvijanja (torsades de pointes) koja je uvod u ventrikularnu fibrilaciju i skoro uvek je pratilac težih bolesti srca. Sindrom produženog QT intervala (urođeni ili stečeni) je bolest koja se često komplikuje ovom vrstom VT. Lečenje VT Svako dete sa VT zahteva brzu dijagnostičku obradu. Ne leči se svaka VT, a kada je potrebna, terapija se deli na akutnu (urgentnu) i dugotrajnu (profilaktičku). Hemodinamski kompromitovana deca sa VT zahtevaju neodložnu sinhronizovanu elektrokardioverziju (1-4 J/kg), a hemodinamski stabilni pacijenti sa dugotrajnom tahikardijom se leće antiaritmicima. Kod dece se najviše koriste lidokain, amjodaron, propafenon, a za polimorfne VT i magnezijum sulfat. Profilaktička terapija VT se sprovodi beta blokatorima, antiaritmicima Ic i III klase, ređe verapamilom. Primena ICD (implatable cardioverter device) – “pejsmejker defibrilatora” je rezervisana za pacijente sa velikim rizikom od iznenadne smrti usled ventrikularne fibrilacije. Ventrikularna fibrilacija Ventrikularna fibrilacija je fatalna aritmija, pa je potrebna trenutna defibrilacija (2 – 4 J/kg), neretko i kompletna kardiopulmonalna reanimacija, a odmah potom brza dijagnostička evaluacija i lečenje.

360

BRADIARITMIJE KOD DECE Za razliku od odraslih, gde je bradikardija sve što je sporije od 60 otkucaja srca u minuti, kod dece donja fiziološka frekvenca srčanog rada zavisi, pre svega, od uzrasta. Imajući u vidu da je standardni EKG prvi kontakt sa frekvencom sinusnog čvora, potrebno je znati orijentacione vrednosti donje granice frekvence sinusnog ritma u mirnom stanju (Tabela 8): Bradikardije (bradiaritmije) – usporen rad srca kod dece, su heterogena grupa aritmija koja obuhvata poremećaje funkcije sinoatrijalnog čvora, atrioventrikularne spojnice i intraventrikularne poremećaje sprovođenja. Najveći broj bradikardija kod dece spada u funkcionalne poremećaje, uzrokovane prevagom parasimpatikusa, i to u odgovarajućim situacijama (odmor, san, utrenirani sportisti). Ipak, jedan broj bradiaritmija zahteva lečenje, koje za najveći broj dece znači privremeni ili stalni pejsing. Prvi znak ozbiljnosti bradikardija kod dece je prisustvo simptoma – presinkopa ili sinkopa. Potom je važno dijagnostikovati tip bradiaritmije, a na kraju i proceniti funkciju srca – otkriti eventualnu bolest miokarda koja je važna za prognozu i lečenje bradikardije. Disfunkcija sinoatrijalnog (SA) čvora Disfunkcija sinoatrijalnog (SA) čvora kod dece je veoma česta, ali skoro uvek benigna dizritmija. Sinusna respiratorna aritmija, umerena sinusna bradikardija i lutajući atrijalni predvodnik su znaci zdravog dečjeg srca, dok su skoro svi SA blokovi funkcionalni. Veoma retko postoje znaci teške disfunkcije sinusnog čvora (stari, ali popularniji termin je sindrom bolesnog sinusa) - duge pauze (preko 2,5 s) uzrokovane povremenim zastojem rada SA čvora, ekstremne sinusne bradikardije ili potpuno odsustvo sinusne aktivnosti. Obično se radi o deci koja imaju oštećenje pretkomorskog tkiva, bilo zbog kardiohirurške traume, ili urođene ili stečene bolesti srca. Ugradnja pejsmejkera je jedina terapija. Poremećaji atrioventrikularnog sprovođenja Poremećaji atrioventrikularnog sprovođenja se često sreću kod dece, a obuhvataju AV blok I, II i III stepena (kompletni AV blok). Poremećaj sprovođenja može biti lokalizovan u samom atrioventrikularnom čvoru, ali i u Hisovom snopu. AV blok može biti funkcionalan, kada je rezultat prevage parasimpatikusa i sreće se kod većeg broja zdrave dece, ili, kada postoji oštećenje tkiva AV čvora ili Hisosvog snopa. AV blok I stepena AV blok I stepena (PQ interval je duži od 0,17 s kod novorođenčeta, preko 0,2 s kod adolescenata) i AV blok II stepena po tipu Wenckebacha (progresivno produženje PQ intervala koje se završava nesprovedenim P talasom) sapadaju u funkcionalne poremećaje, pa ne zahtevaju dijagnostičku evaluaciju kod asimptomatske dece.

361

do 3 godine

100/min

3 do 9 godina

60/min

9 do 16 godina

50/min

preko 16 godina 40/min Tabela 8. Donje granice normalne srčane frekvence kod dece

Slika 24. EKG prikaz AV bloka III stepena (kompletni AV blok)

AV blok II stepena tip Mobitz II AV blok II stepena tip Mobitz II (postoji nesproveden P talas sa jednakim PQ intervalima pre i posle blokiranog P) i AV blok III stepena – kompletni AV blok (nema AV sprovođenja pa postoji AV disocijacija) su uzrokovani oštećenjem tkiva atrioventrikularne spojnice i Hisovog snopa pa spadaju u strukturne blokove (Slika 24.). Kongenitalni AV blok III stepena je uzrokovan prodorom destruktivnih IgG antitela majke koja boluje od neke autoimune bolesti, ili oštećenjem AV čvora u sklopu urođene srčane mane (ređe fetalnog miokarditisa). Pre ili kasnije, deca sa kongenitalnim kompletnim AV blokom dobiju stalni pejsmejker. Stečeni kompletni AV blok nastaje posle kardiohirurške traume ili zapaljenskog ili degenerativnog oštećenja AV čvora. Stečeni AV blok III stepena je nekada tranzitoran, ali ako potraje duže od dve nedelje potrebna je ugradnja stalnog pejsmejkera.

Intraventrikularni poremećaji sprovođenja Blok desne grane Hisovog snopa Kod dece je najčešći blok desne grane Hisovog snopa (RBBB) (Slika 25.). RBBB se obično sreće kod urođenih srčanih mana koje su praćenje hipertrofijom desne komore (tetralogija Fallot). Degenerativne boleti desne komore mogu biti uzrok bloka desne grane (aritmogena kardiomiopatija desne komore). Kardiohirurška trauma u predelu desne grane Hisovog snopa je skoro uvek praćenja ovom vrstom bloka (tetralogija Fallot, VSD, AV kanal). Postoji i idiopatski blok desne grane gde nema strukturnog oštećenja miokarda. Slika 25. EKG prikaz bloka desne grane Hisovog snopa

Blok leve grane Hisovog snopa Blok leve grane Hisovog snopa (LBBB) kod dece je izuzetno redak, a sreće se kod teških degenerativnih ili zapaljenskih oštećenja leve komore. WPW sindrom je najčešći uzrok pogrešno dijagnostikovanog LBBB. Prednje levi hemiblok Prednje levi hemiblok (LAH) se sreće kod odrećenih urođenih srčanih mana (AV kanal), a obično se tumači kao leva srčana osovina (levogram).

362

SRČANA INSUFICIJENCIJA Još uvek ne postoji idealana definicija srčane insuficijencije (SI), ali jedna od najopštijih definiše SI kao patofiziološko stanje kod koga srce ne može da ispumpa dovoljnu količinu krvi da zadovolji metaboličke potrebe tkiva. Posednjih desetak godina je došlo da brojnih naučnih saznanja koja su promenila razumevanje tog stanja. Među decom sa SI postoji ogromna heterogenost u uzrastu i različitim patofiziološkim mehanizmima koji vode srce u SI. Najčešći uzroci kongestivne SI kod dece su: 1. Urođene srčane mane koje izazivaju veliko opterećenje, bilo volumenom ili pritiskom, tj. zahtev za povećanim radom miokarda. Pri tome je sam miokard zdrav. 2. Kardiomiopatije, tj. bolesti samog miokarda 3. Miokardna disfunkcija nastala posle kompletne ili palijativne hirurške korekcije urođenih srčanih mana 4. Dugotrajni poremećaji srčanog ritma PATOFIZIOLOGIJA SRČANE INSUFICIJENCIJE Kad god postoji teško oboljenje srca koje smanjuje njegovu funkcionalnu rezervu, bez obzira na vrstu opterećenja ili oštećenja, u organizmu se regrutuju različiti kompenzatorni mehanizmi koji pokušavaju da održe minutni volumen. Pre svega dolazi do aktivacije brojnih neurohormonalnih sitema: • Renin-angiotenzin sistem • Simpatički nervni sistem (noradrenalin) I pojačane sekecije: • Natriuretskih peptida (atrijalni natriuretski peptid, ANP i moždani natriuretski peptid, BNP) • Endotelina • Inflamatornih citokina • Azot monoksida Pored toga, dolazi do razvoja fenomena remodelovanja i uvećanja srca, što sve zajedno najčešće, bar za jedno vreme, uspeva da zadovolji potrebe organizma za minutnim volumenom. Ta faza bolesti se naziva faza asimptomatske srčane disfunkcije. Ukoliko oštećenje srca pogredira, razvija se progresivno uvećanje i remodelovanje srca, a neurohumoralna aktivnost je tako visoka da prelazi u svoju negaciju. Tada srce više ne može da ostvari potreban minutni volumen i javljaju se prvi simptomi srčanog popuštanja, tj. srčana insuficijencija. U celokupnom procesu razvoja SI jednu od ključnih uloga igra fenomen remodelovanja srca, koji podrazumva brojne celularne mehanizme: promene fenotipa, hipertrofiju miocita, fibrozu, smanjenu vaskularizaciju, deficit mitohondrija i smrt miocita. KLINIČKE MANIFESTACIJE SRČANE INSUFICIJENCIJE KOD DECE Kliničke manifestacije SI se razlikuju u zavisnosti od uzrasta deteta.

363

Kod odojčadi se SI najčešće manifestuje sa tahinpeom, tahikardijom, preznojavanjem u gornjem delu tela u naporu, problemima sa hranjenjem i usporenim napredovanjem u telesnoj masi. Drugi znaci SI su uvećanje jetre, galopski ritam na srcu, a na rendgenskom pregledu izraženo uvećanje srca i znaci edema pluća. Deca posle perioda odojčadi i školska deca takođe mogi imati znake tahipnee i tahikardije, ali se tipično manifestuju osećajem malaksalosti i loše tolerancije napora, us slab apetit i zaostatak u rastu. Tabela 9. Klinička klasifikacija težine srčane insuficijencije kod Adolescenti imaju simptome slične odraslim osobama, u vidu odojčadi i starije dece nedostatka daha, zamaranja, loše tolerancije napora, ortopnee, noćne dispnee i simptome od NYHA klasifikacija Ross-ova klasifikacija strane gastrointestinalnog sistema. Bez ograničenja i simptoma u I I Asimptomatska faza Klinička procena težine SI toku svakodnevnih aktivnosti kod dece se vrši na osnovu dve Blaga tahipnea ili otežano klasifikacije: kod odojčadi i disanje tokom podoja kod Blago ograničenje aktivnosti II II odojčadi manje dece tkz. Rossova klasiTolerišu manji napor Dispnea pri naporu kod starifikacija (određuje se klinički je dece score od 0-12), a kod veće dece Teška tahipnea ili otežano i odraslih tkz. NYHA (New York disanje tokom podoja kod Heart Association) klasifikacija Značajno ograničena odojčadi, produženo vreme III aktivnost III na 4 stadijuma težine bolesti. podoja, slabije napredovanje Ne tolerišu ni manji napor. Ocena težine SI ima značaja pri Izrazita dispnea pri naporu kod starije dece izboru i praćenju efekata terapije, kao i procenu prognoze Tahipnea, retrakcija, stenjanje IV Tegobe se javljaju i u miru IV bolesti (Tabela 9.) i otežano disanje i u miru. LEČENJE SRČANE INSUFICIJENCIJE KOD DECE Terapija SI kod dece je veoma kompleksna, pre svega zbog velike uzrastne specifičnosti i različitih hemodinamskih i patofizioloških mehanizama koji je izazivaju. Tradicionalno se terapija SI kod dece bazira na iskustvima u lečenju tog stanja kod odraslih. Mali je broj multicnetričnih, randomiziranih studija koje testiraju različite lekove za SI kod dece. Postoje, međutim Evropske preporuke, tj.smernice za terapiju asimptomatske srčane disfunkcije i SI kod dece. Generalno je kod dece uloga medikamentne terapije SI ograničena, zato što se većina oboljenja koja do nje dovode mogu hirurški korigovati. Kad god je moguće hirurško lečenje osnovnog oboljenja, to je metoda izbora. U toku pripreme za operaciju, ili u slučajevima kada se odlaže hirurško lečenje primenjuje se medikamentna terapija, koja je ipak vremenski ograničena. Vodeću ulogu u lečenju SI kod dece imaju sledeći lekovi: digitalis, diuretici (furosemid i spirinolactone) i ACE inhibitori (Captopril ili Enalapril). Ovi lekovi popravljaju kliničke simptome SI, ali se ne može jasno reći da li smanjuju mortalitet. Kod bolesnika sa kardiomiopatijama medikamentna terapija igra daleko veću ulogu. Kod malog broja bolesnika postoji specifična

364

terapija osnovne bolesti, npr. metaboličke bolesti. Simptomi se kontrolišu sa digitalisom, diureticima, ACE inhibitorima. Uloga beta blokatora je i dalje kontroverzna i rezervisana za neke grupe bolesti. U poslednje vreme je sve više u upotrebi terapija koja smanjuje vaskularnu rezistenciju, pre svega vazodlatatorna terapija. I kod ove grupe bolesnika, terapija najvećim delom dovodi do smanjenja tegoba, dok se prognoza bolesni značajno ne menja. Kod bolesnika sa poremećajima ritma, korekcija disritmije (bilo medikamentna, pace maker ili intrakardijalni defiblirator), najčešće dovodi do regresije simptoma i remodelovanje srca.

ZAPALJENJSKE BOLESTI SRCA I KARDIOMIOPATIJE MIOKARDITIS Miokarditis je zapaljenska infiltracija srčanog mišića praćena nekrozom i/ili degeneracijom miocita. Nejčešće nastaje posle virusnih infekcija (parvo virus B19, Coxackie virus, adenovirus i drugi), koja je najčešće blaga. Među ređim uzročnicima su bakterije, rikecije ili gljivice. Miokarditis se može javiti i kao posledica lekova (toksični miokarditis), autoimunih bolesti (juvenilni reumatoidni artritis, reumatska groznica, sistemski lupus eritematodes) ili kod drugih sistemskih bolesti (sarkoidoza, sklerodermia). Prema toku bolesti miokarditis se može ponašati trojako: - subklinički, neprepoznat, koji prolazi spontano, bez posledica, što je i najčećšće - može preći u hronično stanje koje vodi u dilatacionu kardiomiopatiju - imati veoma težak, fulminantan tok, sa brzim letalnim ishodom (veoma retko) Imunopatogeneza miokarditisa je najbolje ispitana na primeru Coxsackie B infekcije. Virusi mogu direktno oštetiti miofibrile, ali najveći stepen oštećenja nastaje zbog interakcije miofibrila i T-limfocita. Virusom inficirane ćelije produkuju neoantigen koji biva prepoznat od citotoksičnih T-limfocita koji zatim razara ćelije miokarda. Faktori “domaćina”, kao što su uzrast, pol i imunokompetentnost, igraju ključnu ulogu u modeliranju imunoloških procesa, odnosno određuju potencijal domaćina za miokarditis. Kliničke manifestacije Klinička prezentacija miokarditisa je veoma šarolika. Generalno se javljaju znaci infekcije, tj. imunološke reakcije, ali i znaci koji su posledica oštećenja miokarda, sve do srčane insuficijencije i poremećaji srčanog ritma. Klinička slika značajno zavisi i od uzrasta. Miokarditis kod novorođenčeta i odojčeta, koji je još intrauterino nastao, može dati veoma tešku kliničku sliku, pa čak i iznenadnu smrt. U tom uzrastu je klinička slika nespecifična, poput letargije, povišene temperature, neadekvatnog dobijanja u telesnoj težini, respiratornog distresa, kardiomegalije, tahikardija i promena na EKG-u.

365

Klinička prezentacija kod veće dece je obično manje dramatična nego u prvoj godini života. Prve manifestacije su obično blaga respiratorna infekcija i subfebrilno stanje. U kliničkom nalazu mogu se uočiti bledilo ili blaga periferna cijanoza, koža je obično hladna i vlažna. Tahipnea i dispnea se uočavaju kod težih formi bolesti. Puls je oslabljen, ali arterijski pritisak je uglavnom normalan ili lako snižen, osim kod težih bolesnika sa cirkulatornim šokom. Auskultacijom se obično registruje tahikardija, tonovi su tmuli i tihi (posebno kada postoji i perikarditis), često se čuje i ritam galopa. U težim formama bolesti, sa povišenim enddijastolnim volumenom leve komore, na vrhu se čuje sistolni šum mitralne regurgitacije. Kliničkim pregledom mogu se naći i kasni inspiratorni pukoti (edem pluća) i hepatomegalija. Dijagnostika

Tabela 10. Dijagnostička potvrda miokarditisa

Dijagnozu akutnog miokarditisa je veoma teško postaviti, jer ne postoje specifični dijagnostički kriterijumi. Na miokarditis bi trebalo sumnjati kod svakog deteta sa neobjašnjivom srčanom insuficijencijom ili ozbiljnim poremećajem ritma (ventrikularna tahikardija), posebno ukoliko je ovome prethodila virusna infekcija. U Tabeli 10. su prikazani dijagnostički nalazi koji mogu ukazivati na miokarditis. Prisustvo više pozitivnih nalaza, i posebno njihova promenljivost tokom vremena (evolutivnost), povećavaju verovatnoću postojanja miokarditisa.

Laboratorijski testovi

• povišena SE i CRP (mogu biti i normalni) • povišen troponin • povišeni CPK i LDH, povišene transaminaze • serološke analize (povišen titar IgM antitela na viruse) • izolacija virusa (iz stolice, brisa ždrela, ređe iz krvi)

EKG

• sinusna tahikardija (nesrazmerna stepenu febrilnosti) • niska voltaža QRS • aplatiran ili negativan T talas • elevacija ST segmenta • aritmija (ventrikularne ekstrasistole ili ventr. tahikardija) • AV blok

Rentgenski snimak

• uvećana srčana senka

Ehokardiografija

• dilatacija i smanjena kontraktilnost leve komore • perikardni izliv • mitralna insuficijencija

Endomiokardna biopsija

• histologija • imunofluorescentne tehnike otkrivanja antigena u miokardu

Molekularna dijagnostika

• PCR metoda (brza detekcija virusnog genoma)

366

Terapija i prognoza Lečenje dece sa kliničkom slikom suspektnom na miokarditis zavisi od stepena oštećenja miokardne funkcije Brojne eksperimentalne studije na životinjama su pokazale da mirovanje u akutnoj fazi bolesti smanjuje replikaciju virusa u miocitima. Zbog toga se mirovanje preporučuje kao osnovna “terapija” kod svih bolesnika sa sumnjom na miokarditis. Ukoliko postoje znaci srčane insuficijencije obavezno je uvesti antikongestivnu terapiju (diuretici, vazodilatatori, digitalis). Ukoliko standarna antikongestivna terapija ne da željene rezultate, neophodno je uvesti inotropne lekove koji se daju kontinuiranom intravenskom infuzijom (dobutamin ili inhibitori fosfodiesteraze). Poremećaji ritma, posebno tahiaritmije, kod bolesnika sa miokarditisom zahtevaju što hitniju terapiju odgovarajućim antiaritmicima. Ukoliko se tokom praćenja razvije kompletni AV blok potrebno je ugraditi najpre privremeni pejsmejker, a ukoliko ne dođe do oporavka u narednih 10-14 dana, i stalni pacemaker. Uloga i efekti imunosupresivne i imunomodulatorne terapije kod bolesnika sa miokarditisom i dalje su kontroverzni. U lečenju najtežih, fulminantnih, oblika miokarditisa danas se koriste imunoglubulini u visokim dozama i kortikosteroidi. Prognoza kod bolesnika sa miokarditisom zavisi od uzročnika i starosne dobi. Najlošiju prognozu imaju novorođenčad sa Coxsackie B miokarditisom, kod kojih se opisuje mortalitet i do 75%. Kod starije dece prognoza je mnogo bolja, sa mortalitetom od 10-25% otkrivenih slučajeva. Najveći broj ovih bolesnika se potpuno oporavi, bez sekvela. Kod jednog broja bolesnika akutni miokarditis prelazi u hroničan oblik, koji se klinički i patohistološki praktično ne razlikuje od dilatacione kardiomiopatije. PERIKARDITIS Perikarditis je zapaljenje koje zahvata parijetalni i visceralni list perikarda. Daleko najčešći uzrok perikarditisa su virusne infekcije, ali može se pojaviti i kod bakterijskih infekcija, sistemskih bolesti vezivnog tkiva (kolagenoze, reumatoidni artritis), reumatske groznice, tuberkuloze, kod bolesnika u terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji (uremični perikarditis) ili kod pacijenata koji su nekoliko nedelja ranije bili podvrgnuti kardiohirurškoj intervenciji (postperikardiotomni sindrom). Vrlo često je istovremeno zapaljenskim procesom zahvaćen i miokard (miokarditis) ili pleura (pleuritis). Kliničke manifestacije Simptomi perikarditisa zavise od količine tečnosti u perikardu i brzine nastajanja. Bolesnici sa manjim perikardnim izlivom uglavnom nemaju simptome i oni se slučajno otkriju (najčešće ehokardiografski). Kod većih perikardnih izliva, dominantan simptom je bol u grudnom košu koji se pojačava sa kašljem, disanjem i pri pokretima. Ukoliko perikardni izliv sporo nastaje, bolesnik ga rela-

367

tivno dobro podnosi, ali najčešće ne može da leži ravno u postelji, već na uzdignutom uzglavlju ili polusedeći. Bolest je najčešće praćena febrilnim stanjem. Tipičan auskultatorni znak je perikardno trenje, koje se čuje u početnoj fazi bolesti (nastaje zbog trenja visceralnog o parijetalni perikard). Perikardno trenje je zvuk nalik struganju šmirgle o drvo ili gaženju po dubokom snegu, najbolje se čuje ukoliko bolesnik sedi, ili je nagnut napred. Sa nakupljanjem veće količine tečnosti u perikardu, ovaj znak bolesti se gubi, ali su tonovi tiši. Tahikardija je neproporcionalna stepenu febrilnosti, ali može biti i znak miokarditisa ili preteće tamponade. Najteži oblik akutnog pericarditisa je tamponada srca, kod koje u kratkom periodu dolazi do nakupljanja velike količine perikardnog izliva koji otežava punjenje srca. Ovi bolesnici su izuzetno teški, zauzimaju prinudan, sedeći položaj, puls im je slab, kao i periferna perfuzija, pritisak nizak i konvergentan, vene na vratu su nabrekle, jetra je uvećana. Neophodna je hitna dijagnostika i terapija (punkcija perikardne tešnosti). Dijagnostika Dijagnostika perikarditisa je laka i brza zahvaljujući, pre svega, tipičnom ehokardiografskom nalazu, EKG-u i rentgenskom snimku. Na Tabeli 11. su prikazanitipični dijagnostički nalazi kod perikarditisa. Tabela 11. Dijagnostička potvr-

EKG

• konkavna elevacija ST segmenta uz depresiju PR segmenta • niska voltaža QRS • evolucija promena u ST segmentu (aplatiran, pa negativan T talas) • sinusna tahikardija (nesrazmerna stepenu febrilnosti)

Ehokardiografija

• serozna ili sero-fibrinozna tečnost u perikardnoj kesi • kompresija desne pretkomore i/ili desne komore

Rentgenski snimak

• izrazita kardiomegalija

Laboratorijski testovi

• povišeni SE, CRP, LDH, broj leukocita • povišen troponin i CK-MB (kod pridruženog miokarditisa)

Perikardna tečnost

• citologija, serologija, bakteriologija • PCR na virusne antigene ili Mycobacterium tuberculosae

da perikarditisa

Terapija Terapija perikarditisa, bez obzira na etiologiju, je antiinflamatorna. U tu svrhu se koriste ibuprofen, salicilati ili kolhicin, veoma retko kortikosteroidi. Kauzalna terapija se sprovodi kada god je poznat etiološki faktor koji je uzrokovao perikarditis, na primer kod bakterijske infekcije (antibiotici), tuberkuloze (tuberkulostatici), uremičnog perikarditisa (hemodijaliza).

368

U akutnim stanjima (nakupljanje veće količine izliva, preteća tamponada), indikovana je hitna punkcija perikardne tečnosti (perikardiocenteza), koja se izvodi pod kontrolom rentgenskih zraka ili pod kontrolom ultrazvuka. KARDIOMIOPATIJE Kardiomiopatije su, prema definiciji i klasifikaciji SZO iz 1995. god., definisane kao bolesti miokarda udružene sa srčanom disfunkcijom. U suštini predstavljaju primarna oboljenja srčanog mišića, koja nisu udružena ili nisu posledica drugih oboljenja srca (na primer, koronarne ili valvularne bolesti srca, urođene srčane mane). Na osnovu anatomskih i funkcionalnih karakteristika, kardiomiopatije se dele u tri grupe - dilatacione, hipertrofične i restriktivne (Tabela 12., Shema 1.). Dilataciona kardiomiopatija Hipertrofična kardiomiopatija Restriktivna kardiomiopatija

Etiologija

• Infektivna (miokarditis) • familijarna • toksična (citostatici) • idiopatska

• sporadična • infiltrativna • nasledna (autozomno dom- • sekundarna (miokardna inantna) hipertrofija i fibroza)

Hemodinamika

smanjena sistolna funkcija

dijastolna disfunkcija

dijastolna disfunkcija

• ß–blokatori • kalcijum anatgonisti

Lečenje

• inotropni lekovi • diuretici • vazodilatatori • ß–blokatori • antiaritmici • antikoagulansi • transplantacija srca

• diuretici • antikoagulansi • kortikosteroidi • transplantacija srca

Dilataciona kardiomiopatija je najčešća primarna bolest srčanog mišiča, čija je etiologija u oko 70% slučajeva nepoznata (moguć prethodni virusni miokarditis ili familijarna predispozicija). Suštinu bolesti čini slabost miokarda, praćena dilatacijom leve polovine srca i sistolnom disfunkcijom. Hipertrofična kardiomiopatija nastaje kao posledica brojnih mutacija na genima koji su odgovorni za stvaranje različitih kontraktilnih elemenata miocita. Najčešće je familijarno oboljenje sa autozomno dominantnim nasleđivanem, razčičite ekspresije. Histološki postoji nepravian raspored miofibrila i izražena hipertrofija zidova cele ili delova leve komore, praćena dominantno dijastonom disfunkcijom. Izražena lokalizovana hipertrofija interventrikularnog septuma može izazvatti fenomen subavlularne aorte opstrukcije. Restriktivna kardiomiopatija izuzetno retka, uglavnom idiopatska ili nastala usled infiltrativnih promena u miokardu. Karakteriše se smanjenom komplijansom (otežanim punjenjem i

369

Tabela 12. Ključne anatomske i funkcionalne karakteristike kardiomiopatija

Shema 1. Različiti tipovi kardiomiopatije u odnosu na zdravo srce (A – zdravo srce, B – dilataciona kardiomiopatija, C – hipertrofična kardiomiopatija, D – restriktivna kardiomiopatija)

smanjenim dijastolnim volumenom) jedne ili obe komore, fibrozom miokarda, uz skoro potpuno očuvanu sistolnu funkciju. Prisutna je regurgitacija a obe AV valvule, dok su pretkomore enormno dilatirane. Patofiziološki dominira slika dijastolne disfunkcije. Kliničke manifestacije Glavna anatomska karakteristika dilatacione kardiomiopatije (DKM) je izrazita dilatacija leve komore, praćena teškom sistolnom disfunkcijom (hipokontraktilnošću). Znaci srčane insuficijencije, različite težine, dominiraju kliničkom slikom. Bolest se često dobro toleriše, a pacijent prepozna simptome u odmakloj fazi srčane insuficijencije, sa intolerancijom i najmanjeg napora, tahikardijom, a u težim slučajevima i cirkulatornim šokom. Bolest često prate i poremećaji srčanog ritma. Kod više od polovine bolesnika, DKM se ispoljava u prve dve godine života, u vidu problema pri hranjenju, dispnee i tahipnee, prekomernog znojenja, ali prve manifestacije mogu biti i nespecifične respiratorne ili gastrointestinalne smetnje. Auskultacijom srca registruje se tahikardija, tmuli tonovi, sa prisutnim trećim tonom, a u težim stanjima, i ritmom galopa. Sistolni šum na vrhu je posledica mitralne i/ili trikuspidne regurgitacije. Postoje znaci zastoja na plućima i hepatomegalija, a u teškim dekompenzacijama i edemi. Arterijski pritisak je nizak i konvergentan. Prognoza bolesti je generalno loša, sa stopom petogodišnjeg preživljavanja kod odojčadi i dece ispod 50%.. Hipertrofična kardiomiopatija (HKM) ima veoma šaroliku kliničku prezentaciju, od asimptomatske do pojave iznenadne smrti (HKM je najčešći uzrok iznenadne smrti kod mladih osoba, uključujući i aktivne sportiste). Najteže forme se klinički manifestuju već kod odojčadi, sa znacima srčane insuficijencije (tahipnea, tahikardija, slabije uzimanje hrane i napredovanje), hipertrofijom i opstrukcijom izlaznog trakta obe komore. S druge strane, najveći broj starije dece sa HKM je asimptomatski u trenutku postavljenja dijagnoze, a bolest se otkriva na osnovu šuma ili aritmije, ili prisustva HKM kod nekog od članova porodice. Ređe postoje dispnea, zamaranje, bolovi u grudima, palpitacije, presinkope ili sinkope. U kliničkom nalazu bolesnika sa opstruktivnim oblikom bolesti se na vrhu srca palpira dvostuki udar srca, sistolni i presistolni. Drugi ton je najčešće udvojen, a na vrhu srca se čuje III ili IV ton. Duž leve ivice sternuma se čuje sistolni ejekcioni šum, čiji intezitet zavisi od težine opstrukcije. Kod bolesnika se neopstruktivnom formom bolesti, klinički nalaz je veoma oskudan. Prognoza bolesti je generalno dobra, sem kod kod opstruktivnih formi bolesti (opstrukcija izlaznog trakta leve i/ili desne komore hipertrofičnim miokardom). Kod ovih bolesnika je veća učestalost razvoja srčane insuficijencije i malignih poremećaja srčanog ritma. Restriktivna kardiomiopatija (RKM) je veoma retko oboljenje kod dece. Bolesnici sa RKM imaju nespecifične simptome, poput intolerancije napora, dispnee i bola u grudnom košu.

370

Klinički nalaz uključuje distendirane vene na vratu, periferne edeme, ređe periferne tromboembolije. Auskultacijom se registruje galopni ritam (III i IV ton) i holosistolni šum mitralne i/ili trikuspidne regurgitacije. Prognoza bolesti je loša. Dijagnostika Najveću dijagnostičku vrednost u dijagnostici i diferencijalnoj dijagnostici kardiomiopatija imaju rentgenski snimak srca i pluća i ehokardiografija (EKG promene mogu biti nespecifične). Definitivna dijagnoza u nejasnim slučajevima se postavlja endomiokardnom biopsijom. Tipičan rendgenski nalaz kod sve tri vrste kardiomiopatija je uvećana srčana senka i zastoj u plućnoj cirkulaciji (najmanje izraženi kod hipertrofične kardiomiopatije). Ehokardiografski nalaz je patognomoničan i potpuno različit kod sva tri oblika kardiomiopatija. Kod dilatacione kardiomiopatije se konstatuje povećanje levih srčanih šupljina, posebno leve komore, koja je normalne debljine zidova, ali veoma hipokontraktilna, sa smanjenom ejekcionom frakcijom (Slika 26.). Osnovna morfološka karakteristika hipertrofične kardiomiopatije je hipertrofija zidova, pre svega leve komore, bez pridružene dilatacije komorske šupljine. Doppler ehokardiografski se meri visina sistolnog gradijenta na izlaznom traktu leve komore, što je bitan elemenat za donošenje terapijskih odluka i za prognozu bolesti. Karakterističan nalaz kod restriktivne kardiomiopatije je dilatacija jedne ili obe pretkomore, uz normalnu veličinu i sistolnu funkciju komora. Doppler ispitivanja na AV valvulama ukazuju na poremećenu dijastolnu funkciju komora, uz obaveznu regurgitaciju. Terapija i prognoza Terapija dilatacione kardiomiopatije se sastoji iz agresivnog lečenja srčane insuficijencije diureticima, kardiotonicima i drugim inotropnim lekovima (dopamin, dobutamin), kao i perifernim vazodilatatorima. Odgovor na terapiju je u početku dobar, ali se ponavljaju akutizacije dekompenzacija, koje se sve teže leče. U terapiji kod ovih bolesnika značajnu ulogu imaju antiaritmici i antikoagulansi. Kod bolesnika refrakternih na medikamentnu terapiju indikovana je transplantacija srca. Medikamentna terapija kod hipertrofične kardiomiopatije se primenjuje kod bolesnika sa opstruktivnim formama bolesti i malignim poremećajima srčanog ritma. Beta-blokatori i kalcijumski antagonisti smanjuju stepen opstrukcije, ali i frekvencu i kontraktilnost miokarda (čime smanjuju radno opterećenje srca i potrošnju kiseonika), a indirektno popravljaju i dijastolnu funkciju

371

Slika 26. Ehokardiografski nalaz kod dilatacione kardiomiopatije (Legenda: LK - leva komora, DK - desna komora, LP - leva pretkomora, DP - desna pretkomora)

komora. Brojne studije su, međutim, pokazale da ovi lekovi nemaju uticaj na progresiju hipertrofije niti profilaktički uticaj na poremećaje ritma, odnosno da ne umanjuju rizik od naprasne smrti. Kod bolesnika rezistentnih na medikamentnu terapiju, sprovode se hirurške procedure (isecanje izlaznog dela miokarda septuma). Najefikasnija mera u prevencija iznenadne smrti kod rizičnih grupa je ugradnja pacemaker-defibrilatora (implantibilni kardioverter), koji automatski zaustavlja maligne ventrikularne tahikardije i fibrilacije. Medikamentna terapija kod bolesnika sa restriktivnom kardiomiopatijom je ograničena, pre svega na diuretike, a izvesnog efekta mogu imati i blokatori kalcijumovih kanala. Antikoagulantna i antiagregaciona terapija je neophodna u prevenciji tromboze. Pacijenti sa RKM su kandidati za transplantaciju srca.

INFEKTIVNI ENDOKARDITIS DEFINICIJA Infektivni endokarditis (IE), ranije nazivan bakterijski endokarditis, je teško, ali retko zapaljenjsko oboljenje endokarda ili valvula srca, izazvano različitim bakterijama, gljivicama ili drugim mikroorganizmima. PATOGENEZA INFEKTIVNOG ENDOKARDITISA Bolest najčešće nastaje kao posledica prisustva bakterija u krvi. Tranzitorne bakterijemije nastaju kod svih ljudi, tokom različitih uobičajenih dnevnih aktivnosti, kao što je pranje ili čačkanje zuba i sl., ali i tokom stomatoloških, invazivnih, dijagnostičkih ili hirurških intervencija. Za nastanak IE su posebno predisponirane osobe sa oboljenjima srca, i to sa: veštačkim valvulama ili veštačkim materijalima, urođenim ili stečenim srčanim manama. Najčešće nastaje kod oboljenja srca praćenih postojanjem brzih, turbulentnih mlazeva krvi. Veoma se retko javlja kod osoba sa zdravim srcem, sa izuzetkom intravenskih narkomana. Infektivni endokarditis je mnogo češći kod odraslih osoba nego kod dece i adolescenata. Endokarditis se karakteriše lezijom koja se naziva vegetacija, a koja se sastoji od mase trombocita, fibrina, mikrokolonija mikroorganizama i inflamatornih ćelija. Delovi vegetacija se otkidaju, šireći infekciju i stvarajući infektivne emboluse, a mogu izazvati i destrukciju valvula. Bakterijemija visokog ili niskog stepena intenziteta (nekoliko bakterija u mililitru krvi) je stalno prisutna kod osoba sa IE. NAJČEŠĆI INFEKTIVNI UZROČNICI Najčešći prouzrokovači su Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans i HACEK grupa bakterija (Haemophilus,

372

Acinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella), mada i sve druge bakterije i gljivice mogu izazvati bolest. KLINIČKA SLIKA INFEKTIVNOG ENDOKARDITISA Infektivni endokarditis se karakteriše brojnim simptomima i znacima, koji nastaju kao posledica: 1. teške bakterijske infekcije (sepse), 2. mikroembolija i/ili taloženja imunskih kompleksa 3. oštećenja struktura srca infekcijom (naglo nastale valvularne regurgitacije, srčana insuficijencija i sl.) (Tabela 13). Anamneza Kongenitalna ili reumatska bolest srca Prethodne stomatološke, urinarne I gastroenterološke invazivne procedure Davanje lekova intravenskim putem Centralni venski kateter Veštački srčani zalisci Simptomi Povišena temperatura Drhtavica Malaksalost Bol u grudima Bolovi u zglobovima i mišićima Dispneja Znaci Povišena temperatura Tahikardija

karakteristike IE

nastavak tabele Embolijski fenomeni (Rothove mrlje, Oslerovi čvorići, lezije u CNS) Janewayove lezije Novonastali ili promenjen intenzitet i kvalitet šuma Splenomegalija Artritis Srčana slabost Aritmije Laboratorijski testovi Pozitivna hemokultura Povišena sedimentacija eritrocita i CRP Leukocitoza Imunski kompleksi Reumatski factor Hematurija Ehokardiografska potvrda vegetacija na zaliscima

DIJAGNOSTIKA INFEKTIVNOG ENDOKARDITISA Čim se postavi sumnja na endokarditis potrebno je u dužem vremenskom periodu uzimati hemokulture, jer je izolacija uzročnika ključ uspešne antibiotske terapije. Neki bakterijski prouzrokovači zahtevaju posebne hranljive podloge, dok drugi za rast u “in vitro” uslovima imaju period inkubacije duži od uobičajenog. Uprkos adekvatnoj tehnici i analizi uzorka krvi 5-10% uzročnika endokarditisa se ne otkrije (negativna hemokultura). Pored toga, rade se svi testovi inflamatornog procesa (Tabela 1). Ehokardiografsko dokazivanje prisustva, lokalizacija, veličina i oblik vegetacija su od ključnog značaja za izbor medikamentne, posebno hirurške terapije i procenu prognoze bolesti. TERAPIJA INFEKTIVNOG ENDOKARDITISA: Obavezni deo lečenja bolesnika sa IE je intenzivna, najčešće i.v. antibiotska terapija, u trajanju od 4-8 nedelja. Izbor antibiotika je olakšan kod osoba sa pozitivnom hemokulturom. Kod bolesnika sa

373

Tabela 13. Osnovne kliničke

negativnom hemokulturom izbor antibotoka je empirijski, baziran na anamnestičkim podacim, epidemiološkim i drugim faktorima rizika. Indikacija za hirurško lečenje postavlja se ukoliko primena antibiotika nije rezultovala eradikacijom uzročnika i kliničkim poboljšanjem ili su se razvile komplikacije endokarditisa, kao što su apscesne formacije u miokardu, refraktorna srčana slabost, ozbiljne embolijske komplikacije ili refraktorna bolest prostetskog zaliska. PREVENCIJA INFEKTIVNOG ENDOKARDITISA Prevencija IE (PIE) je decenijama bazirana na činjenici da iako je to retko oboljenje, ono je životno ugrožavajuće, zbog čega je prevencija najbolji način borbe. Vremenom su se veoma stroge preporuke više puta menjale. U suštini prevencija IE je preporučivana svim bolesnicima sa urođenim ili stečenim srčanim manama, operisanim ili neoperisanim, reumatskim oštećenjem zalizaka, prolapsom mitralnog zaliska sa regurgitacijom, idiopatskom hipertrofičnom subaortnom stenozom, transvenskim elektrodama pejsmejkera, i anamnezom o prethodnom endokarditisu. Najnovije preporuke za PIE Poslednja revizija preporuka za PIE je sa sledećim obrazloženjima: 1) IE je verovatno znatno češće posledica bakterijemija tokom uobičajenih dnevnih aktivnosti, nego stomatoloških, gastroenteroloških, genitourinarnih ili hirurških intervencija 2) Profilaksa može sprečiti ekstremno mali broj slučajeva IE 3) Rizik od neželjenih efekata pri antibiotskoj profilaksi nadmašuje dobrobit koju pruža PIE 4) Održavanje optimalne dentalne i oralne higijene značajnije redukuje incidenciju bakteriemija u toku dana nego što to čini PIE u povremenim stomatološkim, gastrointestinalnih i genitourinarnih procedurama Izuzetno je teško dokazati dugotrajnu efikasnost antibiotske profilakse IE. Preterana i neosnovana upotreba antibiotika može proizvesti više neželjenih nego dobrih efekata, kao npr. razvoj rezistentnih bakterijskih sojeva i povećanu mogućnost pojave neželjenih alergijsko-toksičnih efekata. Uzimajući navedene činjenice u obzir, prevencija IE je jedino sigurno opravdana kod pacijenata sa najvećim rizikom za pojavu komplikovanih formi IE (Tabela 14). Tabela 14. Oboljenja srca udružeZa stomatološke procedure antibiotik profilaktički treba dati na sa najvećim rizikom za komplikovane i vitalno ugrožavajuće forme IE samo u jednoj dozi, 30-60 minuta pre procedure kod svih visoko rizičnih grupa, dok je kod 1. Veštačke valvule manje rizičnih grupa potre2. Sintetski intrakardijalni i vaksularni materijal (graftovi, patchevi, kon- bno davanje samo kod produiti...) cedura skopčanih sa verovatnom postproceduralnom 3. Urođene srčane mane • Nekorigovane cijanogene srčane mane bakteriemijom (Tabela 15). • Postoperativno, 6 meseci nakon ugradnje sintetskih materijala Ukoliko se, iz bilo kojih • Postoperativni rezidualni defekti na mestu ili u blizini sintetskog razloga, antibiotik ne primeugradnog materijala

374

ni pravovremeno pre Jedna doza 30- 60 minuta pre procedure procedure, može se Lek Doza za decu Doza za odrasle dati do 2 sata posle Amoksicilin 50 mg /kg max. 2 g 2g procedure. Pojava fe- Oralno 50 mg/kg 2g brilnosti i znakova Alergija na peni- Cephalexin ili cilin Clindamycin ili 20 mg/kg 600 mg sistemske infekcije kod Azythromycin 15 mg /kg 500 mg rizičnih pacijenata treba da pobude paž- Nemoguća oralna Ampicilin ili 50 mg/kg i.m. ili i.v. 2 g i.m. ili i.v. Ceftriaxone 50 mg/kg i.m. ili i.v. 1 g i.m. ili i.v. nju na IE i da se odre- primena đivanjem biohumoralTabela 15. Preporuke za antibiotnih markera infekcije i hemokultura pravovremeno prepozna IE, sku profilaksu kod stomatoloških procedura jer neadekvatna primena antibiotika može zamaskirati tačnu dijagnozu i pogoršati prognozu. Kod hirurških procedura ili invazivnih dijagnostičkih procedura antibiotik treba dati parenteralno, na uvođenju u anesteziju, kao jednokratnu celokupnu dnevnu dozu adekvatnog antibiotika.

REUMATSKA GROZNICA Reumatska groznica (RG) je oboljenje koje nastaje kompleksnom interreakcijom streptokoka grupe A, pogodnog domaćina i predisponirajućih faktora okoline. Izmenjen imuni odgovor na streptokok dovodi do akutne infekcije koja zahvata zglobove, srce, kožu i centralni nervni sistem (CNS). ETIOLOGIJA Osnovni preduslov nastanka RG je respiratorna infekcija (faringitis) uzrokovana b-hemolitičkim streptokokom grupe A. Predisponirajući faktori, koji uslovljavaju da samo 2-3% osoba sa nelečenom streptokoknom infekcijom ždrela oboli od reumatske groznice, su genetski faktori i uzrast deteta. Incidenca RG je najveća između 5. i 15. god. U predisponirajuće faktore okoline ubrajaju se socio-ekonomski faktori (loš standard porodice i društva, način ishrane, nivo zdravstvene zaštite), prenaseljenost i klimatski faktori. PATOGENEZA Uprkos značajnom napretku u otkrivanju osobina streptokoka grupe A i njihove poznate uloge u infekcijama u humanoj populaciji, tačan patogenetski mehanizam nastanka akutne RG je još uvek nepoznat. Najverovatnija je pretpostavka da RG nastaje usled izmenjenog imunog odgovora domaćina, na još uvek nedefinisanu komponentu streptokoka grupe A. Do sada su poznata dva streptokokna antigena, koja zbog sličnosti sa antigenom sarkoleme mišićnih ćelija srca, izazivaju ukrštenu (autoimunu) reakciju. Antitela koja tom prilikom nastaju izazivaju oštećenja koja se manifestuju karakterističnom kliničkom slikom.

375

KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOSTIKA

Tabela 16. Jones-ovi dijagnostički kriterijumi za RG, modifikovani od SZO

Klinička slika RG predstavlja zbir karakterističnih manifestacija na različitim organima, a njihovo istovremeno prisustvo povećava verovatnoću ispravne dijagnoze ove bolesti. Ovi klasični klinički znaci se prema Jones-ovim kriterijumima, modifikovanim od strane Svetske zdravstvene organizacije (1992.god.) svrstavaju u dve grupe, tzv. major i minor znake (Tabela 16). Dijagnoza reumatske groznice je verovatna ukoliko su prisutna dva major ili jedan major i dva minor znaka.

Major znaci

Minor znaci

Karditis

Povišena temperatura

Poliartritis (migratorni)

Artralgija

Chorea minor

Preležana reumatska groznica

Erithema marginatum

Povišeni zapaljenski faktori (SE, CRP)

Nodulli rheumatici

Produžen P-R na EKG-u Plus Dokaz o prethodnoj streptokokonoj infekciji (bris ždrela, porast titra na streptokokni antigen, šarlah)

Karditis Karditis se javlja u 40-80% bolesnika sa reumatskom groznicom. To je jedini znak reumatske groznice koji može da poprimi hroničan tok. Znaci koji mogu ukazivati na reumatski karditis su: • pojava šuma (najčešće na mitralnom ili aortnom ušću) koji se ranije nije čuo • perikarditis (trenje, izliv, EKG promene) • kardiomegalija (zbog perikarditisa, pankarditisa, srčane insuficijencije) • srčana insuficijencija (galopni ritam, tihi tonovi, kardiomegalija) • poremećaji srčanog ritma(tahikardija neproporcionalna febrilnom stanju, AV blok I stepena, ređe kompletan AV blok). Težina karditisa u akutnoj reumatskoj groznici može biti od lakog do teškog stepena. Najteži slučajevi se karakterišu pankarditisom (zapaljenski proces zahvata perikard, epikard, miokard i endokard) i hemodinamski značajnom valvularnom regurgitacijom, sa kardiomegalijom i srčanom insuficijencijom. Kod lakših oblika, jedini znak karditisa može biti ehokardiografski dokazana mitralna i/ili aortna insuficijencija. Artritis Učestalost artritisa u bolesnika sa reumatskom groznicom je 50-80%. Za reumatsku groznicu je karakterističan migratorni, nesimetrični poliartritis koji zahvata velike zglobove (lakat, koleno,

376

skočni zglob, ručje). Poliartritis je praćen svim lokalnim znacima zapaljenja. Dominantan simptom je izrazito jak bol, neproporcionalan izgledu zahvaćenog zgloba, koji se javlja i u miru (deca ne mogu da podnesu čak ni pokrivač preko obolelog zgloba). Prisutni su i otok, crvenilo i toplina zglobova, a njegova funkcija je oštećena. Chorea minor Ovaj znak se javlja kod 10-15% bolesnika sa reumatskom groznicom. To može biti i jedini klinički znak u inicijalnoj fazi reumatske groznice. Najčešće se javlja kod devojčica u prepubertetskom periodu (8-12 godina). Početni znaci horee minor su nespecifični: neraspoloženje, emocionalna nestabilnost. Kasnije se javljaju tipični horeatični pokreti (brzi, nevoljni, neritmični pokreti), grimase na licu, gubitak koordinacije ekstremiteta (dete ne može da se obuče ni svuče), nečitak rukopis i usporen, skandiran govor. U najtežim slučajevima izražena je hipotonija svih poprečno-prugastih mišića, dete ne može da stoji, hoda, žvaće i guta (pseudoparaliza). Erythema marginatum (annulare) Javlja se kod manje od 10% bolesnika sa reumatskom groznicom. Promene se najpre javljaju na trupu i unutrašnjim stranama ekstremiteta u obliku ružičaste makule. Kasnije, centar ove makule izbledi, a rubovi postaju eritematozni i izdignuti. Nodulli rheumatici Subkutani čvorići se nalaze kod 2-10% bolesnika sa RG, najčešće kod bolesnika sa teškim karditisom ili kod recidiva bolesti. To su tvrdi, bezbolni, pokretni čvorići veličine zrna graška do manjeg oraha, bez znakova lokalnog zapaljenja iznad njih, na ekstenzornim stranama zglobova (koleno, lakat, kičmeni pršljenovi). Dokaz o prethodnoj streptokoknoj infekciji Ovo je jedan od najvažnijih kriterijuma za dokazivanje RG. Pozitivan nalaz u brisu ždrela još uvek predstavlja zlatan standard za potvrdu prisustva streptokoka grupe A. Drugi način za dokazivanje prethodne streptokokne infekcije je otkrivanje antitela na streptokokne antigene, najčešće antistreptolizin O (ASO). Za potvrdu reumatske groznice najspecifičniji je porast ASO titra (najmanje dvostruki) tokom evolucije bolesti. TERAPIJA Lečenje akutne RG obuhvata tri terapijska cilja: 1. kauzalna terapija (lečenje streptokokne infekcije - antibiotik) 2. simptomatska terapija (antiinflamatorna terapija - salicilati) 3. suportivna terapija (lečenje srčane insuficijencije) Salicilati smiruju zapaljenski proces. Promptno reagovanje

377

poliartritisa na salicilate je karakteristično za reumatsku groznicu i koristi se i kao test u diferencijalnoj dijagnozi artritisa. S druge strane, rano davanje salicilata može prikriti tipičnu sliku migratornog poliartritisa i otežati postavljanje ispravne dijagnoze. Počinje se sa dozama od 80-100 mg/kg/dan, podeljenim u 4 pojedinačne doze (kod odraslih 4-8 g/dan). Zbog ovako visokih doza, mora se redovno pratiti nivo salicilata u serumu i funkcija jetre. Po smirivanju akutnog zapaljenskog procesa (nestanak lokalnih promena na zglobovima, pad SE), obično posle 2 nedelje lečenja, doza salicilata se može smanjiti na oko 60 mg/kg/dan. Kod bolesnika sa teškim oblicima karditisa, praćenim srčanom insuficijencijom, lečenje se započinje kortikosteroidima u dozi od 2 mg/kg/dan prednizona podeljenoj u 3-4 pojedinačne doze. Posle 2-3 nedelje, doza kortikosteroida se postepeno smanjuje, i uvode se salicilati. Srčana insuficijencija kod bolesnika sa teškim karditisom se leči konvencionalnom antikongestivnom terapijom (diuretici, vazodilatatori, kardiotonici). Svakako da je za sve vreme akutne faze bolesti neophodno obezbediti potpuno mirovanje u krevetu. Puna aktivnost se može dozvoliti posle 2-3 meseca kod artritisa i lakših karditisa, odnosno tek posle 6 i više meseci kod težih oblika karditisa. PREVENCIJA

Tabela 17. Primarna i sekundarna profilaksa RG

Prevencija i terapija streptokoknih infekcija može sprečiti nastanak RG. Profilaksa RG se deli na primarnu i sekundarnu. Primarna prevencija RG je fokusirana na lečenje simptomatskog streptokoknog faringitisa. Primenu antibiotika bi trebalo početi do 9.og dana od početka infekcije da bi se efikasno prevenirala RG. U tabeli 17 su prikazane 3 mogućnosti izbora leka i dozni režimi antibiotika u primarnoj prevencija reumatske groznice. Čak i u idealnim

Lek

Doza Režim davanja Primarna profilaksa RG (lečenje streptokoknog A faringitisa) 1 200 000 J i.m. > 27 kg Benzatin penicilin G Jedna doza 600 000 J i.m. < 27 kg Deca: 250 mg oralno Penicilin V ili amoksicilin 2-3 puta dnevno Veća deca i odrasli: 500 mg oralno Cefalosporini ili eritromicin Zavisno od preparata (kod alergija na penicilin)

Zavisno od preparata

Trajanje Jedna doza 10 dana

10 dana

Sekundarna profilaksa RG (dugotrajna preventivna terapija kod pacijenata sa RG ili reumatskim valvularnim oštećenjima 1 200 000 J i.m. > 27 kg Benzatin penicilin G Svakih 3-4 nedelje 600 000 J i.m. < 27 kg Deca: 250 mg oralno Veća deca i odrasli: 500 mg Penicilin V 2 puta dnevno oralno Eritromicin 250 mg oralno 2 puta dnevno

378

okolnostima, efikasnost pri5 godina od poslednje epizode RG ili Bez reumatskih oštećenja marne prevencije je ograničena do 18. godine života činjenicom da 2/3 pacijenata sa akutnom RG nema pretho10 godina od poslednje epizode RG ili Blago reumatsko oštećenje do 25. godine života dno manifestnu infekciju ždrela zbog čega i ne dođu do lekara. Teška valvularna reumatska U okviru pokušaja poboljšaDoživotna primena bolest ili valvularna hirurgija nja primarne prevencije RG, razvijeno je nekoliko potenciTabela 18. Trajanje sekundarne jalnih antistreptokoknih A vakcina sa multivalentnim M-serotip antibiotske profilakse RG specifičnim antigenima, ali je u zemljama sa visokom učestalošću akutne RG efikasnost diskutabilna zbog veoma izražene raznolikosti i brze izmene M-serotipova. Kod osoba sa preležanim atacima RG, radi prevencije rekurentnih ataka koji kumulativnim delovanjem proizvode reumatsko oštećenje miokarda se primenjuje sekundarna profilaksa dugotrajnom primenom antibiotika. U Tabeli 2 su prikazane 3 mogućnosti izbora leka i dozni režimi za sekundarnu prevenciju RG. Lek izbora je benzatin-penicilin G koji se daje u intervalima od 3-4 nedelje koji je pokazao veću efikasnost u odnosu na oralne peniciline ili sulfadiazine. Preporučuje se davanje benzatin penicilina G u 4-nedeljnim intervalima, osim kod visokomotivisanih osoba sa značajnim reumatskim valvularnim oštećenjima kod kojih se može davati u tronedeljnim intervalima. Trajanje sekundarne profilakse RG zavisi od godina pacijenta, dužine intervala od poslednjeg ataka RG i prisustva reumatskih valvularnih oštećenja (Tabela 18). Reumatska groznica je danas veoma retka u zemljama sa visokim standardom življenja i razvijenom medicinom. U Srbiji se godišnje dijagnostikuje samo par bolesnika. Nažalost, RG je još uvek veoma česta, čak jedan od nosećih uzroka smrtnosti u zemljama lošeg materijalnog stanja, npr. zemljama Afrike i nekim zemljama Azije.

379

SPISAK SKRAĆENICA ZA POGLAVLJE „KARDIOVASKULARNI SISTEM“

Antistreptolizin O (ASO)

Restriktivna kardiomiopatija (RKM)

Atrioventrikularna nodalana reentry tahikardija( AVNRT)

Reumatska groznica (RG)

Atrioventrikularna reentry tahikardija (AVRT)

Svetska zdravstvenana organizacija (SZO)

Atrio-ventrikularni kanal (AV kanal)

Srčana insuficijencija (SI)

Atrio-ventrikularna valvula)

Stenoza plućne arterije (PS)

valvula

(AV

Sedimentacija (SE)

Stenoza aorte (SAo)

Akutna reumatska groznica (ARG) Atrezija trikuspidne valvule (ATV)

Supraventrikularna (SVES)

Arterijski switch - arterial switch operation (ASO)

Supraventrikularna tahikardija (SVT)

Atrijalni natriuretski peptid (ANP)

ekstrasistola

Tetralogia Fallot (TF) Totalni anomalni utok plućnih vena (TAUPV)

Atrijalni septalni defekt (ASD) Atrijalna fibrilacija (AF) Atrijalni flater (AFl)

Transpozicija velikih krvnih sudova (TGA)

Bakterijski endokarditis (BE)

Truncus arteriosus communis (TAC)

Blok desne grane Hisovog snopa (RBBB)

Ubrzani idioventrikularni (AIVR)

Blok leve grane Hisovog snopa (LBBB)

Urođene srčane mane (USM)

Ventrikularne ekstrasistole (VES)

Hipertrofična kardiomiopatija (HKM)

Ventrikularna tahikardija (VT)

C-reaktivni protein (CRP)

Ventrikularni septalni defekt (VSD)

CK-MB

Ventrikularni flater (VFl) Ventrikularna fibrilacija (VF)

Wolf-Parkinson-White-ov sindrom

Desno-levi šant (D-L šant)

Slike

Dilataciona kardiomiopatija (DKM)

VCI – vena cava inferior

Ductus arteriosus persistens (DAP)

VCS – vena cava superior

Elektrokardiografija (EKG)

TV – trikuspidna valvula

Infektivni endokarditis (IE)

MV – mitralna valvula

Interatrijalni septum (IAS)

DPK – desna pretkomora

Interventrikularni septum (IVS)

DK – desna komora

Koarktacija aorte (CoAo)

IAS – interventrikularni septum

Kreatin-fosfokinaza (CPK)

IVS – interventricularni septum

Kreatin kinaza – Muscle and Brain (CK –MB)

LPK – leva pretkomora

Laktat dehidrogenaza (LDH)

PA – plućna arterija

Levo-desni šant (L-D šant)

LPA – leva grana plućne arterije

Moždani natriuretski peptid (BNP)

LPV – leve grane plućne vene

Opstrukcija izlaznog trakta desne komore (ODK)

DPV – desne grane plućne vene

Permanentna junctionalna recipročna tahikardija (PJRT)

TBC – truncus brachicephalicus

Prednje levi hemiblok (LAH) Prevencija IE (PIE)

ritam

(WPW)

LK – leva komora

Ao – aorta ACS – a. carotis communis sinistra ASS – a. subclavia sinistra

Napomena: u tekstu i na svim slikama koriste se iste skraćenice

380

XV POGLAVLJE HEMATOLOGIJA

Prof. dr Dragana Janić, urednik poglavlja Asist. dr Nada Krstovski Doc. dr Dragana Vujić Asist. dr Miloš Kuzmanović

Dragana Janić

ANEMIJE Anemija je smanjenje koncentracije hemoglobina ispod donje granice normalnih vrednosti (srednja vrednost umanjena za dve standardne devijacije) zdravih osoba odgovarajućeg uzrasta. Vredno je pažnje da prema ovoj definiciji 2,5% normalne populacije spada u anemične osobe, dok, nasuprot tome, pojedinci sa koncentracijom hemoglobina u donjem delu opsega normalnih vrednosti mogu da budu anemični, ukoliko poseduju genetski potencijal da dostignu više vrednosti. Koncentracija hemoglobina i drugi hematološki parametri veoma su varijabilni u detinjstvu. Za brzu orijentaciju mogu da se koriste kriterijumi Svetske zdravstvene organizacije (SZO) (tabela 1). Opšte pojave u anemiji. Kod anemije koja se razvija postepeno, simptomi i znaci su posledica tkivne hipoksije i kompenzatornih mehanizama koji joj se suprotstavljaju. U tkivima koja imaju manje potrebe za kiseonikom dolazi do vazokonstrikcije kapilara kako bi se smanjio protok krvi, što rezultira bledilom vidljivih sluznica i kože. U klinčkoj proceni treba uzeti u obzir da boja kože, kao genetski uslovljena osobina, nije pouzdan pokazatelj anemije. Usled povećanja frekvencije srčanog rada i minutnog volumena pri auskultaciji srca se ponekad čuje sistolni šum, a u predelu većih arterija se može zapaziti pulsiranje. Gubitak apetita i mučnina nastaju zbog ishemije organa za varenje izazvane hipoksijom. Osećaj zamora je nekad nesrazmeran sa padom hemoglobina (naročito kod starije dece) i može da se javi čak i u stanju nedostatka gvožđa koje prethodi pojavi anemije. Ova pojava se pripisuje nedostatku gvožđa u različitim tkivnim enzimima. Ukoliko

381

Uzrast (godine) Hb (g/l) 0,5-5

110

5-12

115

12-15

120

Devojčice>15

120

Dečaci>15

130

Trudnice

110

Tabela 1. Kriterijumi SZO za anemiju

anemija nastane naglo, kao kod iskrvarenja, kliničkom slikom dominiraju znaci šoka. Podela anemija. Do anemije može doći usled smanjenog stvaranja eritrocita, njihove povećane razgradnje ili usled gubitka krvi. Međutim, u nastanku anemije kod nekih bolesti učestvuje više činilaca, te stoga ni jedna podela anemija nije potpuno zadovoljavajuća. Na tabeli 2 data je podela anemija prema načinu nastanka. Navedena su samo najčešća oboljenja. Tabela 2. Patofiziološka podela anemija

Anemije usled smanjenog stvaranja eritrocita • Aplastična anemija • Čista eritrocitna aplazija: kongenitalna – Dajmond-Blekfanov sindrom, stečena – prolazna eritroblastopenija dece • Infiltracija ili oštećenje kostne srži • Smanjena produkcija eritropoetina: hronične infekcije, bubrežna insuficijencija, pothranjenost Anemije usled poremećaja sazrevanja i nedelotvorne eritropoeze • Nedostatak gvožđa • Talasemija i hemoglobinopatije • Nedostatak folne kiseline i/ili vitamina B12 Hemolizne anemije • Talasemija i hemoglobinopatije • Poremećaji opne eritrocita – nasledna sferocitoza, nasledna eliptocitoza • Poremećaji enzima eritrocita – deficit piruvat-kinaze, deficit glikoza-6fosfat dehidrogenaze • Autoimuna hemolizna anemija

ERITROCITNA APLAZIJA

U našoj zemlji, prema istraživanju UNICEF-a učestalost anemije usled nedostatka gvožđa u drugoj godini života iznosi do 30%

Dajmond-Blekfanov (Diamond-Blackfan) sindrom je urođeni poremećaj eritropoeze koji se manifestuje već u prvim mesecima života teškom normocitnom, normohromnom anemijom uz odsustvo retikulocita. Leči se kortikosteroidima, androgenima i transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze. Prolazna eritroblastopenija nastaje nakon infekcija, najverovatnije virusnih. Manifestuje se slično prethodno opisanom poremećaju, mada su deca, po pravilu, starija. Lečenje nije potrebno jer dolazi do spontanog oporavka eritropoeze. Transfuziju koncentrovanih eritrocita ne treba davati osim ukoliko su vrednosti hemoglobina jako niske.

ANEMIJA IZAZVANA NEDOSTATKOM GVOžĐA Učestalost. Nedostatak gvožđa je najčešći uzrok anemije. Ukoliko se ne leči, može da ima dalekosežne negativne posledice, vezane, pre svega, za učestale infekcije i kognitivni deficit. Ovaj poremećaj je dobro proučen, najčešće se može sprečiti, a lečenje je jednostavno. Ipak, incidenca oboljevanja ostaje neopravdano visoka. Prema podacima SZO, učestalost ovog poremećaja kod dece se kreće i do 80%, razlikuje se od zemlje do zemlje, a u okviru iste zemlje veća je u nižim socijalno-ekonomskim slojevima.

382

Metabolizam gvožđa. Od ukupne količine gvožđa u organizmu, približno 65% se nalazi u hemoglobinu, 4% u mioglobinu, 1% u različitim jedinjenjima koja pomažu intracelularnu oksidaciju, 0,1% u transferinu, a ostatak u feritinu i hemosiderinu. U fiziološkim uslovima, količina gvožđa u organizmu prevashodno zavisi od apsorpcije iz hrane, jer se dnevno gubi veoma mala količina gvožđa, uglavnom deskvamacijom ćelija crevne sluzukože.

Gvožđe u toku rasta i razvoja dece. Dete dobija gvožđe od majke, najviše u poslednjem mesecu trudnoće. Stoga se svaki značajan deficit gvožđa kod majke, povećani gubici krvi u toku porođaja, kao i prevremeno rođenje, odražavaju na količinu gvožđa kod deteta. Intenzivna eritropoeza fetusa, uzrokovana relativnom hipoksijom in utero, smanjuje se po rođenju, tako da koncentracija hemoglobina kod donesenog deteta opada i dostiže najniže vrednosti oko osme nedelje života. Ovu fiziološku pojavu kod novorođenčadi stari kliničari su nazvali trimenonskom anemijom. Ovu pojavu nije moguće, niti potrebno, prevenirati. U trećem mesecu eritropoeza se intenzivira, kako bi broj eritrocita mogao da prati brz porast telesne težine odojčeta, usled čega između četvrtog i šestog meseca bivaju istrošeni depoi gvožđa. Od tog trenutka koncentracija hemoglobina zavisi od unosa gvožđa hranom. Međutim, kako su potrebe za gvožđem u prvoj godini života takve da ih prirodne namirnice ne mogu zadovoljiti, dodavanje gvožđa ishrani je neophodno. U visokorazvijenim zemljama gde se prevashodno upotrebljavaju gotovi preparati za ishranu dece, obavezno obogaćivanje gvožđem namirnica za ishranu dece starije od četiri meseca obezbeđuje dovoljan unos. Kod nas, pak, ovakav način ishrane deteta ne odgovara porodici niti u kulturološkom niti u socijalno-ekonomskom pogledu, tako da treba insistirati na optimalnom unosu gvožđa primenom preparata gvožđa u profilaktičkim dozama. Adolescencija takođe predstavlja kritičan period u pogledu ravnoteže gvožđa usled povećanog utroška gvožđa za povećanje mišićne mase kod oba pola, kao i menstrualnih krvarenja kod devojčica. Potrebe za gvožđem u detinjstvu nakon druge godine života iznose 10mg dnevno, a u adolescenciji oko 18mg. Gvožđe u hrani. Gvožđa u majčinom mleku ima malo, ali se odatle izvanredno apsorbuje, što je dodatni podstrek za insistiranje na prirodnoj ishrani. Kravlje mleko je siromašno u gvožđu, a apsorpcija je jako slaba. Sem toga, proteinski agregati koji nastaju u nedovoljno termički obrađenom punomasnom kravljem mleku mogu da izazivaju mikroerozije na crevnoj sluzokoži, što dovodi do gubitka gvožđa. Stoga odojčadi do šest meseci koja nisu na prirodnoj ishrani treba preporučiti preparat adaptiranog mleka, a ukoliko to materijalne mogućnosti porodice ne dozvoljavaju, mleko u prahu. Odojčadi starijoj od šest meseci treba ograničiti dnevni unos mleka na jedan litar, a starijoj od godinu dana na pola litra. Procenat apsorpcije gvožđa iz hrane se kreće od 0,1 do 40%. Normalna ishrana van perioda odojčeta obezbeđuje oko 6mg gvožđa na 1000 kalorija. Vrsta mesa pri tome nije od presudnog značaja. Gvožđe iz hema takođe pospešuje resorpciju gvožđa iz drugih izvora. Neke

383

Primena preparata gvožđa u profilaktičkim dozama je obavezna u prvoj godini života

Gvožđe se najbolje resorbuje iz hema (hemoglobin i mioglobin u mesu)

aminokiseline, vitamin C, fruktoza, kao i laktati, piruvati i sukcinat povećavaju apsorpciju gvožđa. Iako u biljnoj hrani ima dosta gvožđa, apsorpcija gvožđa u biljnim namirnicama nije efikasna, jer je ometaju oksalati, fosfati i polifenoli (u povrću) ili fitati (u žitaricama), koji sa gvožđem stvaraju nerastvorljive komplekse. Tanin iz čaja takođe ima negativan učinak na apsorpciju gvožđa. Kalcijum i karbonati iz mleka i mlečnih proizvoda takođe ometaju apsorpciju gvožđa. Začin origano je inhibitor apsorpcije gvožđa. Etiologija i patogeneza. Najčešći razlog nastanka anemije usled nedostatka gvožđa je nedovoljan unos gvožđa, a ređe je uzrok hronično krvarenje. Okultno krvarenje može da nastane usled Dijagnostičko-terapijski pokušaj ulkusa, Mekelovog divertikuluma, polipa. Crevni paraziti koji se gvožđem je pozitivan ukoliko javljaju kod dece u našoj sredini ne spadaju u uzročnike okultnog nakon mesec dana uzimanja gastriontestinalnog krvarenja, pa stoga ne predstavljaju etiološke gvožđa u dozi od 3mg/kg TM činioce ovog poremećaja. Plućna hemosideroza je izuzetno retko dođe do porasta hemoglobina za oboljenje u kome dolazi do ponavljanih krvarenja u pluća, koja 10g/l, tj. do porasta hematokrita najčešće ne izazivaju simptome, osim anemije. U nelečenoj za 3% celijačnoj bolesti onemogućena je resorpcija gvožđa u crevima. Klinička slika i dijagnoza. Detaljno uzeta anamneza će razotkriti podatke koji ukazuju na uzroke nastanka deficita gvožđa. U fizikalnom nalazu prisutne su sve već opisane opšte pojave u hroničnoj anemiji. Splenomegalija i subikterus se ne viđaju u anemiji usled nedostatka gvožđa. Ukoliko su ovi znaci prisutni kod anemičnog deteta, oni treba da pobude sumnju na postojanje hemolize. Kada postoje tipični anamnestički podaci i fizikalni nalaz, nakon određivanja koncentracije hemoglobina ili hematokrita treba započeti dijagnostičko-terapijski pokušaj gvožđem per os. Kod najvećeg broja dece, ovaj porast će biti i Hronično krvarenje (najčešće digestivni trakt) mnogo veći. Ukoliko je pokušaj gvožđem nakon mesec dana neuspešan, indikovano je izvršiti bateriju testoCelijakija va koji potvrđuju ili isključuju nedostatak gvožđa. Bubrežna insuficijencija Najčešći razlozi za neuspeh dijagnostičko-terapijskog pokušaja gvožđem dati su u tabeli 3. Talasemija minor Laboratorijske analize. Tehnički dobro načinjen razmaz periferne krvi je nezaobilazno sredstvo u diferencijalnoj dijagnozi anemije. Kod eritrocita se procenjuje Drugi uzroci anemija (hemoliza, malignitet itd) veličina, oblik, bojenje i eventualne inkluzije. Tako mikrocitoza, anizocitoza i hipohromija, nekad do stvaranja anuTabela 3. Razlozi izostanka locita, ukazuju na nedostatak gvožđa (slika 1), sferociti se javljaju u odgovora na terapiju gvožđem hemolizi, fragmentirani eritrociti ukazuju na diseminovanu intravaskularnu koagulaciju ili hemolitičko-uremički sindrom, polihromazija se javlja kod retikulocitoze, megalociti označavaju nedostatak folata ili vitamina B12. Sniženje hemoglobina prati i sniženje MCV (eng. mean corpuscular volume - srednja zapremina eritrocita). Za brzu orijentaciju može se uzeti da je donja granica MCV jednaka 70 plus broj godina starosti. Broj eritrocita je normalan, a snižen tek ako se radi o veoma izraženoj anemiji. Od koristi za dijagnozu je i povećanje vrednosti parametra RDW (red cell distribution width - raspodela veličine eritrocita). Ovaj parametar brojčano izražava anizocitozu koja se vidi pregledom razmaza periferne krvi. Broj trombocita je normalan ili povišen, nekada čak i do milion na kubni milimetar. Trombocitoza nije zabrinjavajuća, jer se veoma brzo po uvođenju gvožđa u terapiju trombociti normalizuju. Broj leukocita i leukociAnemija kod hronične inflamacije

384

tarna formula u deteta sa anemijom iyayvanom nedostatkom gvožđa su normalni. Retikulociti su kod nelečenih bolesnika normalni ili sniženi, a nikada nisu povišeni. Nivo serumskog feritina je dobar pokazatelj zaliha gvožđa u organizmu. Donja granica normalnih vrednosti se menja zavisno od uzrasta, ali se za brzu orijentaciju može uzeti da nivo feritina manji od 15 μg/L označava deficit gvožđa. Problem u interpretaciji ovog parametra se javlja stoga što je feritin reaktant akutne faze, pa se povećava u stanjima infekcije i inflamacije koja su česta u dece. Transferin, odnosno TIBC (total iron binding capacity) je povišen u deficitu gvožđa. Određivanje serumskog gvožđa je, naizgled paradoksalno, najmanje pouzdana analiza za procenu deficita gvožđa, jer vrednosti fluktuiraju čak i u toku dana.

Treba imati na umu da kod bolesnika sa talasemijom minor može da postoji istovremeni nedostatak gvožđa. U tom slučaju nakon početnog pozitivnog odgovora na terapijski pokušaj gvožđem vrednosti hemoglobina prestanu da rastu. Za talasemiju minor je karakteristično da je hemoglobin lako snižen ili normalan, a MCV je nesrazmerno nizak u odnosu na koncentraciju hemoglobina. Lečenje i profilaksa. Fero-sulfat u dozi od 3mg/kg elementarnog gvožđa je najčešće preporučivana terapija, jer je ovaj preparat najjeftiniji. Daje se u jednoj, eventualno u 2 doze, najbolje ujutro, pola sata pre obroka, nikako sa mlekom ili čajem. Ako se loše podnosi (mučnina, dijareja), može se dati i u toku obroka. Poznato je da se nepodnošenje ovog prepata javlja kod čak 30% bolesnika, pa se mora zameniti drugim preparatom gvožđa. Dodavanje folata, vitamina C, kao i drugih metala preparatima gvožđa povećava cenu, ali ne i efekat leka. Parenteralna primena gvožđa (gvožđedekstran) nije indikovana (moguća je anafilaksa), sem u bolesnika na totalnoj parenteralnoj ishrani, nakon resekcija tankog creva i u teškoj malapsorpciji. Porast hemoglobina nakon parenteralne primene gvožđa ne nastaje brže nego nakon peroralne primene. Davanje leka treba prekinuti kada je dete u infekciji, a po prestanku simptoma, nastaviti. Ukoliko se prekine ranije, neće doći do popune depoa gvožđa, pa će se anemija opet pojaviti. U našoj sredini profilaksa nedostatka gvožđa je neophodna u prvoj godini života, i to u dozi od 1mg/kg. Maksimalne profilaktičke doze iznose 10mg za donesenu decu od šestog meseca ako su na prirodnoj ishrani, a od četvrtog meseca ako su na veštačkoj ishrani kravljim mlekom. Adaptirano mleko je po pravilu obogaćeno gvožđem u dovoljnoj količini. Kod nedonesene dece potrebne su veće doze i to od drugog meseca života: 2mg/kg, maksimalno 15mg, ako su rođeni sa više od 1500gr, a 3 i 4mg/kg za decu rođenu sa manje od 1500gr, t.j. manje od 1000gr. TALASEMIJA I HEMOGLOBINOPATIJE Nasledni poremećaji hemoglobina nastaju kao posledica defekata na nivou molekula DNK u alfa- odnosno beta-globinskim

385

Slika 1. Mikrocitoza, amizocitoza i hipohromija na razmazu periferne krvi u sideropenijskoj anemiji

Lečenje treba da traje bar dva meseca nakon normalizacije vrednosti hemoglobina, što ukupno čini najčešće tri do pet meseci

Krvna slika treba da se ispita svakom donesenom detetu u uzrastu od godinu dana, a prevremeno rođenom i ranije

lokusima. Ovi poremećaji mogu da budu kvalitativni, kada je struktura hemoglobinskih lanaca nenormalna – hemoglobinopatije i hemoglobinske varijante, ili kvantitativni, kada je stvaranje alfaili beta-lanaca smanjeno – talasemije. Najčešća hemoglobinopatija je anemija srpastih ćelija, ali se ovaj poremećaj ne viđa u našoj sredini. Hemoglobinopatija i talasemija se nekad javljaju udruženo. Nasleđuju se u hetrozigotnom obliku, u homozigotnom obliku ili u različitim oblicima dvostrukih heterozigota, što rezultira kliničkom slikom različite težine. Beta-talasemija

Slika 2. Elektroforeza hemoglobina na gelu od acetatne celuloze. Desno: beta-talasemija minor. Levo: beta-talasemija major. Kod pacijenta je prisutna isključivo frakcija HbF

Oboljenje se javlja kod stanovništva poreklom iz zemalja Mediteranskog regiona. Srbija spada u područja sa srednjim rizikom za talasemiju. Smatra se da među stanovništvom naše zemlje postoji oko 2% heterozigotnih nosilaca ovog poremećaja. Etiopatogeneza. Zbog smanjenog stvaranja beta-lanaca smanjuje se najvažnija frakcija hemoglobina – HbA, (na razmazu se konstatuje mikrocitoza i hipohromija), a povećava HbA2 i HbF (fetalni hemoglobin; slika 2). Tako u eritrocitu zaostaje višak alfalanaca koji precipitiraju na opni eritrocita menjajući njegov oblik i uzrokujući hemolizu, a osim toga ometaju maturaciju eritroblasta, dovodeći do nedelotvorne eritropoeze (retikulociti su sniženi). Smanjenje koncentracije hemoglobina i mase eritrocita podstiče lučenje eritropoetina, razbuktavajući hematopoezu u svim kostima. U prisustvu anemije gvožđe se pojačano resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, iako već postoji nataloženo gvožđe u parenhimskim organima. Klinička slika. Bolesnici sa najtežim oblikom bolesti, koji se naziva talasemija major, već u periodu odojčeta imaju anemiju (koja zahteva transfuzije koncentrovanih eritrocita), splenomegaliju, kao i početne karakteristične koštane promene usled medularne hiperplazije kostiju. U nelečenih bolesnika ubrzo se razvijaju promene na lobanji i vilici, dajući karakterističan izgled licu. Koža je bledosmeđe boje, dete zaostaje u rastu i razvoju, ima česte infekcije, slezina se uvećava, a vremenom zbog hemosideroze srčanog mišića dolazi do srčane insuficijencije. Ukoliko se na vreme otpočne lečenje programom hipertransfuzije i helacije gvožđa, detetu se obezbeđuje normalan rast i razvoj. Talasemija intermedija ima blažu kliničku sliku. U beta-talasemiji minor se radi o heterozigotima za talasemijski gen, kod kojih može da postoji blaga mikrocitna anemija. Dijagnoza se postavlja na osnovu povećanja HbF i HbA2. Važno je razlikovati ovu bolest od anemije izazvane nedostatkom gvožđa, jer terapija nije potrebna, ali je davanje genetskog saveta obavezno. U najkraćim crtama, to znači da treba obavestiti o potrebi provere hemoglobina budućeg partnera osobe sa beta-talasemijom minor i predočiti mogućnost prenatalne dijagnostike. Lečenje beta-talasemije major. Održavanje hemoglobina iznad 12g/dL transfuzijama koncentrovanih eritrocita otklanja tkivnu hipoksiju i omogućava normalan rast i razvoj, suprimira eritropoezu, pa tako eliminiše koštane probleme i smanjuje apsorpciju gvožđa iz creva.

386

Da bi se sprečila hemohromatoza gvožđem iz transfuzija, daju se lekovi koji vezuju gvožđe i izazivaju njegovo izlučivanje putem urina i žuči.

METHEMOGLOBINEMIJA Nastaje usled defekta transporta kiseonika. Postoji više formi methemoglobinemije i to urođena i toksična, koja se viđa nakon uzimanja pijaće vode zagađene nitratima. Oboleli dobija tamnosivu boju kože, uz dispneju i tahikardiju. Davanje kiseonika ne dovodi do poboljšanja. Terapija toksične forme je primena metilenskog plavog. HEMOLIZNE ANEMIJE Hemolizu odlikuje skraćenje životnog veka eritrocita, koji normalno iznosi 120 dana. Kao posledica toga, u kostnoj srži se intenzivira eritropoeza, a u perifernoj krvi su povišeni retikulociti. U zavisnosti od stepena hemolize dolazi do povećanja indirektnog bilirubina u krvi, LDH i serumskog gvožđa. Kod hronične hemolize dolazi do uvećanja slezine, a uz to pacijenti često imaju žučne kamence. Hemolizne anemije se dele na korpuskularne, ako je uzrok hemolize u samom eritrocitu, kao što su defekti opne, enzima i hemoglobina i ekstrakorpuskularne, ako je eritrocit uništen faktorima koji ne vode poreklo od njega. U dece sa korpuskularnim hemoliznim anemijama često se dobija anamnestički podatak o »produženoj fiziološkoj žutici novorođenčeta« ili čak i nerazjašnjenoj potrebi za eksangvinotransfuzijom.

Slika 3. Sferociti na razmazu periferne krvi

Nasledna sferocitoza Nastaje usled defekta belančevina opne eritrocita, najčešće spektrina, i nasleđuje se autozomno-dominantno u 75% slučajeva. Manifestuje se najčešće epizodama hemolize koje mogu da budu veoma blage do veoma teških. Laboratorijske analize pokazuju normohromnu anemiju sa retikulocitozom i sferocitima na razmazu periferne krvi (slika 3). Najkorisniji test za dijagnozu je sniženje osmotske rezistencije eritrocita. Lečenje podrazumeva splenektomiju. Splenektomijom se normalizuje životni vek eritrocita, ali zbog rizika koje nosi ova intervencija, naročito kod manje dece (infekcija fulminantnog toka), treba je maksimalno odložiti, naravno u skladu sa težinom kliničke slike. Poremećaji enzima eritrocita Nasleđuju se najčešće autozomno-recesivno, kao na primer deficit piruvat-kinaze. Deficit glikoza-6-fosfat dehidrogenaze se nasleđuje X-

387

Krize hemolize u sferocitozi su najčešće vezane za infekcije

-vezano i češći je u mediteranskom regionu. Karakteriše ga osetljivost eritrocita na oksidativne nokse, tako da do kriza hemolize dolazi nakon infekcija praćenih acidozom, uzimanja određene hrane (bob) ili lekova (sulfonamida, antipiretika, antimalarika).

Autoimuna hemolizna anemija (AHA) AHA je ekstrakorpuskularna stečena hemolizna anemija posredovana autoantitelima. Javlja se ređe od ITP, a češće od aplastične anemije. Najviše obolevaju deca uzrasta do četiri godine. U male dece oboljenje je najčešće idiopatsko, a kada se javi u starije dece češće je udružena sa drugim oboljenjima kao što su maligna oboljenja (limfoproliferativna), sistemske autoimune bolesti, imunodeficijencije, infekcije (mikoplazma pneumonije i virusi) i upotreba lekova (cefalosporini). Kliničku sliku odlikuje akutni, a ponekada i perakutni tok sa brzim padom koncentracije hemoglobina, pojavom bledila i žutice, kada usled razvoja srčane insuficijencije i šoka kod 10% bolesnika može da nastupi smrtni ishod. Hronični tok hemolize, u kome za razliku od akutnog postoje splenomegalija i žučni kamenci, ređe se viđa. Hemoliza je po pravilu ekstravaskularna. Dijagnoza se postavlja na osnovu pozitivnog direktnog Kumbsovog (Coombs) testa kojim se otkrivaju antitela vezana na površinu eritrocita. Najčešće se radi o IgG antitelima koja svoju maksimalnu aktivnost ispoljavaju na 370C, pa su dobila naziv topla antitela. Hladna antitela sa maksimalnom aktivnošću na 40C su po pravilu IgM klase i retko se viđaju kod dece. Lečenje. Bolest se leči primenom kortikosteroida, visokih doza intravenskih imunoglobulina i drugim modalitetima imunosupresivne terapije. Splenektomija je sve ređe indikovana. Nada Krstovski

PANCITOPENIJA Pancitopenija nastaje zbog neadekvatne produkcije krvnih elemenata u kostnoj srži ili povećane periferne razgradnje, što dovodi do sniženja broja eritrocita, leukocita i trombocita. Do neadekvatne produkcije dolazi u oboljenjima kostne srži kao što su aplastične anemije i mijelodisplazija i u stanjima u kojima postoji potiskivanje hematopoeze u kostnoj srži kao što su infiltracija malignim ćelijama i osteopetroza. Primer pancitopenije nastale usled periferne destrukcije je hipersplenizam, što podrazumena povećanu razgradnju normalnih krvnih elemenata u uvećanoj slezini. Najpre se manifestuje simptomima i znacima infekcije ili krvarenja, jer je životni vek leukocita i trombocita kraći od životnog veka eritrocita. Aplastična anemija je pancitopenija nastala odsustvom ili smanjenom produkcijom ćelija kostne srži sa dominantim ispoljavanjima usled zahvatanja crvene loze. Aplastična anemija može biti urođena ili stečena.

388

STEČENA APLASTIČNA ANEMIJA Etiologija i epidemiologija. Stečena aplastična anemija je najčešće idiopatska, ali se kao uzrok spominju mnogi agensi i bolesti, kao što su jonizujuće zračenje, lekovi (benzen, hloramfenikol, antiinflamatorni lekovi, anitepileptici), razne hemikalije i toksini (benzen, aromatični uglovodonici), virusi (hepatitis B, C i dr., EBV, CMV, HHV, HIV), trudnoća, paroksizmalna noćna hemoglobinurija i imunološke bolesti (eozinofilni fasciitis, timomi). Tačan mehanizam nastanka stečene aplastične anemije nije poznat, ali se najverovatnije radi o imunološki posredovanoj destrukciji matičnih ćelija hematopoeze. Laboratorijska ispitivanja. Pancitopenija je manje ili više izražena. Snižen je broj retikulocita, MCV je povišen, RDW je normalan, trombociti i leukociti su bez morfoloških anomalija. Fetalni hemoglobin može biti povišen. Dijagnoza bolesti se postavlja patohistološkim pregledom bioptata kostne srži. Lečenje. Lečenje teške aplastične anemije, koja se definiše kao apsolutan broj neutrofila ispod 500/mm3 brojem trombocita ispod 20 x 109/l , sa manje od 1% korigovanog broja retikulocita, sprovodi se transplantacijom matične ćelije hematopoeze od srodnog davaoca. Preživljavanje dece sa teškom aplastičnom anemijom uz primenu samo suportivne terapije je oko 20%, dok je preživljavanje transplantirane dece preko 80%. U dece koja nemaju srodnog davaoca primenjuje se imunosupresivna terapija koju čine: antitimocitni globulin, ciklosporin i kortikosteoidi u kombinaciji sa granulocitnim faktorom rasta. FANKONIJEVA (FANCONI) ANEMIJA Etiologija i epidemiologija. Fankonijeva anemija je konstitucionalna forma aplastične anemije koja se najčešće ispoljava između šeste i desete godine života. Nastaje mutacijom u genima koji regulišu mehanizme popravke oštećenja DNK. Nasleđuje se autozomno recesivno. Dijagnoza se postavlja nalazom povećanog broja hromozomskih prekida nakon izlaganja agensima (diepoksibutan, DEB test) koji oštećuju DNK ili analizom genskih mutacija. Klinička ispoljavanja. Deca sa Fankonijevom anemijom mogu imati brojne fizičke anomalije kao što su: kožne promene u vidu mrlja boje bele kafe, nizak rast, mikrocefalija, abnormalnosti palca na ruci, široka baza nosa, epikantus, mikrognatija, anomalije bubrega i gonada, srca, gastrointestinalnog sistema, razvojne anomalije itd. Nizak rast i promene na koži su najčešće i javljaju se u oko polovine obolelih. Lečenje. Izlečenje se može postići samo transplantacijom matične ćelije hematopoeze. Primena androgena dovodi do privremenog poboljšanja.

389

Dragana Vujić, Miloš Kuzmanović

POREMEĆAJI HEMOSTAZE

Miloš Kuzmanović

FIZIOLOGIJA HEMOSTAZE Hemostazni sistem sačinjavaju endotel krvnih sudova, trombociti, plazmatski činioci koagulacije, fiziološki antikoagulansi i mehanizam fibrinolize. Neposredno po povredi krvnog suda dolazi do vezivanja (adhezije) trombocita za subendotelni kolagen preko fon Vilebrandovog (von Willebrand) faktora (vWF). Vezivanjem trombocita za vWF dolazi do njihove aktivacije, što dovodi do promena u sastavu ćelijske membrane i oslobađanja medijatora, koji aktiviraju trombocite iz cirkulacije. Istovremeno sa nastankom trombocitnog tromba, odvija se aktivacija plazmatskih činilaca koagulacije, što dovodi do aktivacije trombina i nastanka fibrinskog tromba. Aktivacija trombina na mestu povrede krvnog suda ograničena je odvijanjem prokoagulatnih reakcija na membranama aktivisanih trombocita, dok membrana intaktnog endotela ima osnovnu ulogu u sprečavanju aktivacije trombina van mesta povrede krvnog suda. Proces koagulacije se odvija u tri faze, i to: inicijacija, amplifikacija i propagacija. Pored plazmatskih činilaca, za koagulaciju su neophodne i dve vrste ćelija: trombociti i ćelije koje eksprimiraju tkivni faktor. Inicijacija započinje na ćeljama koje eksprimiraju tkivni faktor (TF), a u fiziološkim uslovima se nalaze izvan cirkulacije. Vezivanjem aktivisanog sedmog činioca (FVIIa) za TF, nastaje kompleks TF/FVIIa. Ovaj kompleks aktivira male količine FIX i FX. Aktivisani FX (FXa) se vezuje sa kofaktorom, aktivisanim FV (FVa), formirajući kompleks protrombinaze na površini ćelija koje eksprimiraju TF. Amplifikacija započinje kada dođe do narušavanja integriteta zida krvnog suda i kontakta trombocita i FVIII/vWF kompleksa sa ćelijama koje na svojoj površini eksprimiraju tkivni faktor. Propagacija se odvija na površini aktivisanih trombocita. FXa se vezuje za FVa, koji je na površini trombocita nastao tokom amplifikacije. Stvaranjem kompleksa protrombinaze (FVa/Xa) na površini trombocita akivira se trombin, koji polimerizuje fibrinogen u fibrin. Uporedo sa procesom koagulacije, odvija se aktivacija prirodnih antikoagulanata (antitrombin, protein C, inhibitor tkivnog puta koagulacije), koji vremenski i prostorno ograničavaju proces koagulacije, kao i aktivacija sistema fibrinolize, koji treba da ukloni ugrušak i uspostavi normalan protok krvi. Centralno mesto u sistemu fibrinolize ima enzim plazmin, koji razlaže fibrinogen i fibrin, a u cirkulaciji se nalazi u neaktivnoj formi. Hemostazni sistem novorođenčeta. Normalan broj trombocita je isti kod prevremeno rođene dece, terminske novorođenčadi i odraslih. Trombociti novorođenčeta ispoljavaju smanjenu adheziju zbog nedovoljnog transporta kalcijuma u citoplazmu. Koncentracije vitamin K-zavisnih činilaca koagulacije (protrombin, FVII, FIX, FX, protein C, protein S) su niže za 20-50% od aktivnosti u odraslih osoba, a takođe je snižena i koncentracija koagulacijskih faktora koji aktiviraju trombin putem kontaktne aktivacije (FXI, FXII, prekalikrein, kininogen visoke molekulske mase). Zbog navedenog, referentne vrednosti testova hemostaze u novorođenčadi razlikuju se od dece starijeg uzrasta i odraslih osoba.

Miloš Kuzmanović

PRISTUP BOLESNIKU SA POREMEĆAJEM HEMOSTAZE Ispitivanje poremećaja hemostaze počinje prikupljanjem podataka iz lične anamneze o uzrastu u kome se ispoljio hemoragijski sindrom, okolnostima pod kojima je došlo do krvarenja (inten-

390

zitet povrede) i tipu krvarenja (krvarenja iz sluzokoža, krvarenja u mišiće i zglobove). Pojava modrica (hematoma) je čest razlog za ispitivanje hemostaze. Manji hematomi u predelu koštanih prominencija kod dece predškolskog i školskog uzrasta se smatraju normalnom pojavom. Kod dece koja počinju da puze i samostalno se kreću, manje modrice na čelu, laktovima, kolenima i potkolenicama nisu neuobičajene. Međutim, kod deteta koje još uvek nije samostalno pokretno, nalaz hematoma treba da bude povod za ispitivanje hemostaze. Neuobičajena lokalizacija hematoma (leđa, abdomen, nadlaktice) treba da skrene pažnju na mogući hemoragijski sindrom, a u diferencijalnoj dijagnozi treba razmatrati i mogućnost zlostavljanja. Krvarenja u koži su karakteristična za snižen broj trombocita. Prema veličini dele se na petehije (manje od 2 mm u prečniku), dok se više petehija naziva purpura. Ekhimoze su izolovana krvarenja u koži veća od petehija, a hematomi su definisani kao velike, palpabilne ekhimoze. Kod bolesnika sa trombocitopenijom nalaze se i krvarenja iz sluzokoža (desni, krvarenja iz nosa i produžena, obilna menstrualna krvarenja). Pojedina, vrlo dramatična krvarenja, kao što su hemoptizije, melena i hematohezija gotovo nikada nisu prvi znak urođenog poremećaja hemostaze. Retinalna krvarenja se ne nalaze kod dece sa urođenim poremećajima hemostaze, ali su čest nalaz kod dece obolele od leukemije. U porodičnoj anamnezi treba uzeti podatke o zdravstvenom stanju najmanje dve generacije unazad, kao i precizne podatke o uzroku smrti kod bliskih krvnih srodnika. Podaci o konsangvinitetu roditelja takođe su od značaja. U obolelih od hemofilije zbog Xvezanog nasleđivanja, oboleli članovi porodice su srodnici majke muškog pola (ujaci). Ipak, oko 30% dečaka sa hemofilijom nema podatke u porodičnoj anamnezi koji govore u prilog urođene kaogulopatije, s obzirom na to da se radi o novim mutacijama. Bolesnici sa fon Vilebrandovom (von Willebrand) bolešću imaju srodnike oba pola sa sklonošću ka krvarenju, s obzirom na to da se ovaj poremećaj nasleđuje autozomno. Odloženo krvarenje iz pupčanika, praćeno usporenim zarastanjem rana, karakteristično je za deficit FXIII. Kod dece sa trombozama ispitivanje porodične anamneze treba usmeriti u pravcu podataka o srodnicima koji su imali tromboze i infarkte miokarda, naročito u mlađem odraslom životnom dobu. Duboke venske tromboze ekstremiteta odlikuju se toplim i otečenim ekstremitetom, dok se arterijske tromboze ekstremiteta odlikuju bolnim, hladnim otokom, a ekstremitet je bled. LABORATORIJSKO ISPITIVANJE HEMOSTAZE Osnovni testovi u ispitivanju etiologije krvarenja su broj trombocita, vreme krvarenja, protrombinsko vreme, parcijalno tromboplastinsko vreme, trombinsko vreme i koncentracija fibrinogena.

391

Miloš Kuzmanović

Vreme krvarenja procenjuje proces primarne hemostaze i integritet kapilara. Produženo vreme krvarenja nalazi se kod urođenih i stečenih poremećaja funkcije trombocita, kada je broj trombocita manji od 100x109/l, u fon Vilebrandovoj bolesti i nekim vaskulitisima. Protrombinsko vreme (PT) je produženo kod deficita FV, FVII, FX, protrombina i fibrinogena. Na osnovu vrednosti standardizovanog PT (INR) procenjuje se efikasnost antikoagulantne terapije oralnim antikoagulansima. Normalna vrednost PT je do 12 sekundi, a kod novorođenčeta do 18 sekundi. Aktivisano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) procenjuje aktivnost, protrombina, FV, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII, prekalikreina, kininogena visoke molekulske mase i koncentraciju fibrinogena. Normalna vrednost aPTT je 26-35 sekundi, a kod novorođenčeta je 30-54 sekunde. Na osnovu vrednosti aPTT procenjuje se efikasnost antikoagulantne terapije nefrakcionisanim heparinom. Produženo aPTT se nalazi kod deficita činilaca koagulacije ili prisustva inhibitora (antitela) činilaca koagulacije. Trombinsko vreme (TT) je produženo kod hipofibrinogenemije i kada se u uzorku ispitivane plazme nalazi nefrakcionisani heparin.

Miloš Kuzmanović

POREMEĆAJI PLAZMATSKIH ČINILACA KOAGULACIJE U ovu grupu poremećaja koagulacije spadaju hemofilija i Fon Vilebrandova bolest. Hemofilija

Hemofilija A je urođeni nedostatak FVIII i javlja se sa učestlošću od 1 na 5000 dečaka. Hemofilija B je urođeni deficit FIX, a učestalost je 1 na 25000 novorođenčadi muškog pola. Geni za FVIII i FIX se nalaze na dugom kraku hromozoma X, zbog čega se ovaj poremećaj nalazi gotovo uvek kod dečaka. Uzrast u kome se ispoljava hemoragijski sindrom, kao i težina i učestalost krvarenja, zavise od stepena deficita FVIII i FIX. U jednom mililitru plazme zdravih osoba nalazi se Oblik Aktivnost (koncentracija) faktora jedna jedinica FVIII ili FIX (1j/ml), ili aktivnost ovih činilaca od 100%. Normalna Težak < 1% (0,01 j/ml) vrednost ovih činilaca koagulacije nalazi se u rasponu 50-150%. Srednje težak 1-5% (0,01 – 0,05 j/ml) Na osnovu stepena deficita FVIII i FIX hemofilija se deli na težak, srednje težak i lak Lakši > 5% (0,05 j/ml) oblik (tabela 4). Tabela 4. Podela hemofije po Težak oblik hemofilije se po pravilu ispoljava u prvoj godini živstepenu smanjenja aktivnosti/ ota, kada dete počinje da puzi i hoda. Roditelji obično primete koncentracije FVIII ili F IX neuobičajeno veliki broj hematoma, koji dugo traju, a mogu nastati i spontano. Krvarenja zbog povrede usana ili jezika, kao i hematomi na mestu intramuskularnih injekcija su u nekih bolesnika prvi znak koagulopatije. Osnovna karakteristika teškog i srednje teškog oblika hemofilije su krvarenja u velike zglobove (koleno, skočni zglob, lakat) i U bolesnika sa hemofilijom nalazi mišiće. Krvarenja u zglobove (hemartroze) se obično prvi put javljase produženo aPTT, dok su vreme ju između druge i treće godine života. Neadekvatno lečene krvarenja, PT i TT normalni hemartroze vode trajnom oštećenju zglobova (hemofilična artropatija). U bolesnika sa srednje teškim oblikom hemofilije povremeno dolazi do spontanih krvarenja, ali su, kao i kod bolesnika sa teškim

392

oblikom, krvrenja zbog hirurškin intervencija i povreda teška. Bolesnici sa lakim oblikom hemofilije nemaju spontana krvarenja. Ovaj oblik hemofilije često se otkrije ispitivanjem hemostaze zbog produženog krvarenja posle povrede ili hirurških intervencije. U novorođenčadi se hemofilija najčešće ispoljava produženim krvarenjem na mestu uboda (venepunkcija ili intramuskularno davanje vitamina K), velikim kefalhematomima, a u manjeg broja novorođenčadi i intakranijalnom hemoragijom. U ovom uzrastu važna je diferencijalna dijagnoza prema hemoragijskoj bolesti novorođenčeta. Lečenje krvarenja kod bolesnika sa hemofilijom se sprovodi intravenskom primenom koncentrata odgovarajućeg činioca koagulacije. Koncentrati se dobijaju izdvajanjem iz plazme dobrovoljnih davalaca krvi ili metodama rekombinatne tehnologije. Supstituciona terapija se primenjuje prema potrebi, kada dođe do krvarenja, ili profilaktički (jednom do tri puta nedeljno), što ovim bolesnicima pruža bolji kvalitet života. Kada dođe do krvarenja od izuzetnog značaja je da se supstituciona terapija primeni što pre, jer se na taj način smanjuje mogućnost nastanka hemofilične artropatije, kao i drugih komplikacija koje su posledica nekontrolisanog krvarenja. U bolesnika s hemofilijom kontraindikovana je primena acetilsalicilne kiseline, nesteroidnih antiinflamatornih lekova i intramuskularnh injekcija. Kao analgoantipiretik preporučuje se paracetamol. Prilikom vakcinacija intramuskularnim injekcijama potrebna je primena supstitucione terapije. Fon Vilebrandova (von Willebrand) bolest Fon Vilebrandova bolest, urođeni poremećaj koagulacije, sa procenjenom učestalošću od oko 1% osoba u opštoj populaciji, posledica je potpunog ili delimičnog nedostatka fon Vilebrandovog faktora ili sinteze disfunkcionalnog proteina. Fon Vilebrandov faktor se sintetiše i zadržava u ćelijama endotela i u megakariocitima, dok se u plazmi se nalazi delimično vezan za FVIII. U većine bolesnika model nasleđivanja je autozomno kodominantan, ređe autozomno recesivan. Prilikom aktivacije hemostaznog sistema fon Vilebrandov faktor vezuje trombocite za subendotelni matriks na mestu povrede krvnog suda, a takođe povezuje i trombocite međusobno. Istovremeno, fon Vilebrandov faktor vezuje FVIII i na taj način usporava njegovu eliminaciju iz plazme. Sklonost krvarenju kod obolelih posledica je nedovoljnog stvaranja trombocitnog tromba (poremećaj u procesu primarne hemostaze), a u nekih bolesnika i istovremenog deficita FVIII. U zavisnosti od prirode nedostatka fon Vilebrandovog faktora postoje tri osnovna tipa bolesti: delimični (tip1) ili potpuni (tip 3) nedostatak, dok je kod bolesnika sa tipom 2 fon Vilebrandov faktor izmenjene strukture i funkcije. Klinička slika fon Vilebrandove bolesti zavisi od podtipa i stepena deficita, a ispoljava se kao poremećaj funkcije trombocita ili nedostatak FVIII. Kod bolesnika sa tipom 3 krvarenja su posledica

393

oba hemostatska deficita. Kod najvećeg broja obolelih se javljaju laka do umereno teška krvarenja iz sluzokoža, najčešće ponavljane epistakse i menoragija. Karakteristična su i krvarenja iz desni, modrice, kao i krvarenja posle ekstrakcije zuba ili hirurških intervencija. U bolesnika sa potpunim deficitom fon Vilebrandovog faktora (tip 3) mogu da nastanu krvarenja u meka tkiva i zglobove. U većine bolesnika sa fon Vilebrandovom bolešću nalazi se produženo vreme krvarenja, pri čemu normalna vrednost ne isključuje ovu dijagnozu. Definitivna dijagnoza postavlja se na osnovu rezultata dopunskih ispitivanja (koncentracija antigena i aktivnost fon Vilebrandovog faktora, test agregacije trombocita sa ristocetinom, koncentracija FVIII itd) U lečenju krvarenja kod bolesnika sa fon Vilebrandovom bolešću primenjuju se DDAVP (tip 1 i 2), koncentrati FVIII koji sadrže dovoljnu koncentraciju vWF (koncentrati FVIII srednjeg stepena prečišćenosti - Hemate P®) ili koncentrati fon Vilebrandovog faktora. Dragana Vujić

Tromboze Venske i arterijske tromboze su retki poremećaji kod dece. Manja učestalost u odnosu na odrasle se objašnjava sniženim kapacitetom za stvaranje trombina, neoštećenim endotelom, kao i većom koncentracijom α2-makroglobulina. U okviru pedijatrijske populacije najveća učestalost tromboza beleži se kod novorođenčadi i adolescenata. U oko 80% pedijatrijskih bolesnika sa trombozom prisutan je neki od predisponirajućih faktora, koji može biti udružen sa urođenom sklonošću za razvoj tromboze (urođena trombofilija). Veća sklonost novorođenčadi ka trombozama povezuje se s brojnim perinatalnim poremećajima (asfiksija, sistemske infekcije, respiratorni poremećaji, hiperviskozni sindrom), a karakteristične lokalizacije su donja šuplja vena, renalne vene i mozak. Nastanak tromboza vezuje se i za određene terapijske postupke (kanulacija venskih ili arterijskih krvnih sudova), kao i pojedina patološka stanja (dehidracija različite etilologije, opekotine, urođene srčane mane, nefrotski i hemolizno-uremijski sindrom, sistemske infekcije, dugotrajna imobilizacija i dr.). Kod dece starijeg uzrasta, pored ishemijskog moždanog udara, tromboze mogu da se jave u mezenterijalnim i krvnim sudovima ekstremiteta, aorti, a retko i u koronarnoj cirkulaciji. Urođena sklonost ka razvoju tromboza posledica je mutacije gena za neke činioce koagulacije (protrombin, FV), prirodne antikoagulanse (antitrombin, protein C, protein S) i enzime (metilen tetrahidrofolat reduktaza). TROMBOCITOPENIJE

Trombocitopenija sa < 10 x 109/l može dovesti do krvarenja koje ugrožava život

Trombocitopenije spadaju u kvantitativne poremećaje i definišu se sniženjem broja trombocita ispod 150 x 109/l. Klinički poremećaji se ne javljaju ukoliko broj trombocita nije niži od 100 x

394

109/l, dok je kod trombocitopenija sa manje od 50 x 109/l trombocita moguće opsežnije spontano ili provocirano krvarenje. Trombocitopenija nastaje usled: a. imune ili neimune razgradnje trombocita b. smanjenog stvaranja trombocita c. sekvestracije trombocita kod hipersplenizma. Sa praktičnog aspekta, naročiti značaj imaju trombocitopenije usled imune razgradnje trombocita, od kojih se kod dece najčešće sreću idiopatska (imuna) trombocitopenija i neonatalna alo- i autoimuna trombocitopenija. Imuni mehanizmi postoje i u slučaju trombocitopenije kod SLE, zatim kod primene nekih lekova (heparin, kinidin, digoksin, penicilin), kao i tokom infekcija citomegalo-, herpes i HIV virusima. Neimuna razgradnja trombocita je najčešće zastupljena kod diseminovane intravaskularne koagulacije. Javlja se i kod dece sa različitim mikroangiopatskim promenama (hemolizno-uremijski sindrom, trombotička mikroangiopatija i dr), zbog razgradnje trombocita u kapilarnoj mreži. Takođe postoji mogućnost destrukcije trombocita kod bolesnika sa opsežnim hemangiomima u sklopu Kasabah-Meritovog sindroma.

Imuna trombocitopenijska purpura (ITP) je najčešće hematološko autoimuno oboljenje u pedijatriji

Imuna trombocitopenijska purpura Incidencija ITP iznosi 4-5 obolelih na 100.000 dece uzrasta do 15 godina uz izraženu prevalenciju do sedme godine života. Ima podjednaku učestalost kod dečaka i devojčica sa sezonskom tendencijom pojave tokom zimskog perioda i to češće posle virusnih infekcija. ITP takođe mogu provocirati imunizacija (posebno MMR), alergijske reakcije ili ujed insekta. U svim navedenim slučajevima ITP je prouzrokovana antitelima koja se vezuju za trombocite i dovode do njihove razgradnje u monocitno-makrofagnom sistemu prvenstveno u slezini. Kod 80-90% obolelih dolazi do potpunog oporavka broja trombocita tokom 6-12 meseci, dok kod preostale dece ITP ima hronični tok. Dijagnoza se postavlja na osnovu anamneze, fizikalnog nalaza i laboratorijskih ispitivanja. ITP obično nastaje u periodu od jedne do četiri nedelje posle virusne infekcije kada dolazi do pojave modrica, purpure, petehija, krvarenja iz desni i epistakse pri čemu je dete dobrog opšteg stanja. Kod dece sa ITP-om neophodno je uraditi krvnu sliku i razmaz periferne krvi. Na ITP ukazuju snižen broj trombocita koji imaju normalne ili veće dimenzije, dok je broj eritrocita i leukocita normalan, a njihova morfologija očuvana. Ukoliko su anamneza, fizikalni nalaz, krvna slika i razmaz periferne krvi tipični za ITP, druga ispitivanja najčešće nisu potrebna. Ukoliko se u nejasnim slučajevima postavi indikacija za aspiraciju kostne srži (slika 4), neophodno je da se uzorak uzme pre započinjanja terapije kortikosteroidima.

395

Kod ITP se u aspiratu kostne srži uvek nalazi povišen broj megakariocita

Slika 4. Razmaz kostne srži kod bolesnika sa ITP (na jednom vidnom polju viđeno 9 megakariocita)

U urgentnim stanjima mogu se dati koncentrati trombocita nakon čega treba uraditi hitnu splenektomiju

U diferencijalnoj dijagnozi treba razmotriti bolesti i stanja praćena smanjenjem broja trombocita, kao što su: HIV infekcija, autoimune bolesti (sistemski lupus), limfoproliferativne bolesti, mijelodisplazija, solidni tumori (neuroblastom), imunodeficijencije i urođene trombocitopenije. Za razliku od ITP u tim oboljenjima postoje povišena temperatura, letargija, gubitak u telesnoj masi, bolovi u kostima i zglobovima, bledilo, hepatosplenomegalija i limfadenopatija. Odluka o lečenju ITP-a donosi se na osnovu težine kliničke slike i stepena sniženja broja trombocita. Kod bolesnika koji imalu blag hemoragijski sindrom (nekoliko petehija i hematoma, bez mukoznih krvavljenja) sa brojem trombocita preko 20 x 109/l terapija nije neophodna, ali treba ograničiti motorne aktivnosti, zabraniti upotrebu lekova, kao što je acetilsalicilna kiselina, i izbegavati neke procedure (vađenje zuba, intramuskularne injekcije). Ako je broj trombocita niži od 20 x 109/l uz istovremeno izražena mukozna krvavljenja, kao i u slučaju teških oblika ITP sa brojem trombocita ispod 10 x 109/l bez obzira na opseg krvarenja, preporučuje se da se sprovede adekvatno lečenje. Kod akutnog oblika ITP lečenje podrazumeva primenu koritkosteroida, preparata imunoglobulina za intravensku primenu i anti RhD imunoglobulina. U lečenju hroničnog oblika ITP primenjuju se i vinkristin, danazol, a u novije vreme i monoklonsko antitelo CD20. Izostanak efekta zahteva razmatranje splenektomije. Neonatalna trombocitopenija Neonatalna alo, ili izoimuna trombocitopenija (NAIT) ima istu patogenezu kao hemolitička bolest novorođenčeta usled Rh senzibilizacije. Kod NAIT dolazi do senzibilizacije trudnice na trombocitne antigene fetusa sa stvaranjem i transplacentarnim prolaskom majčinih aloantitela. Klinički manifestna NAIT se viđa kod jednog od 1500 novorođenčadi. U tim slučajevima klinička slika može imati spektar od hemoragija koje po lokalizaciji, opsegu i ograničenom trajanju ne ugrožavaju novorođeno dete do intrakranijalnog krvarenja sa rizikom smrtnog ishoda ili kasnih neuroloških sekvela. Neonatalna autoimuna trombocitopenija nastaje usled transplacentarnog prelaska antitrombocitnih antitela trudnica sa prethodnim različitim autoimnim oboljenjima. Klinička ispoljavanja su istovetna kao i u slučaju NAIT. Osnovu terapije neonatalne trombocitopenije čine imunoglobulini za intravensku primenu. U urgentnim slučajevima indikovana je i transfuzija trombocita. U diferencijalnoj dijagnozi neonatalne alo- i autoimune trombocitopenije dolaze u obzir sepsa, intrauterine infekcije (pre svega citomegalovirus i toksoplazmoza), kao i urođene trombocitopenije. Urođene trombocitopenije Urođene trombocitopenije su grupa retkih, heterogenih bolesti koje se usled smanjenog stvaranja trombocita mogu ispoljiti na

396

rođenju. Za dijagnozu su značajni pozitivna porodična anamneza, odsustvo odgovora na primenjenu terapiju za autoimunu trombocitopeniju, snižena ili povišena vrednost srednjeg volumena trombocita (MPV), odsustvo alfa granula u trombocitima (sivi trombociti), kao i krvarenje koje po opsegu nije u korelaciji sa težinom trombocitopenije. Urođena trombocitopenija postoji kod tzv. TAR sindroma (trombocitopenija s odsustvom radijusa), kao i kod ViskotOldrič (Wiskott-Aldrich) sindroma (v. poglavlje o imunodeficijencijama). Takođe postoje oblici udruženi s mentalnom retardacijom, bubrežnom insuficijencijom i kataraktom. U lečenju bolesnika s urođenim trombocitopenijama primenjuju se dezmopresin i antifibrinolitici (epsilon-aminokapronska kiselina). Neophodna je kontrola menstrualnih krvavljenja primenom hormonske terapije. Transfuzije trombocita primenjuju se samo kada bolesnik krvari. Jedine indikacije za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze, u ovoj grupi bolesti, su: amegakariocitna trombocitopenija i ViskotOldričov sindrom. DISEMINOVANA INTRAVASKULARNA KOAGULACIJA Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK) je sindrom koji se odlikuje sistemskom aktivacijom koagulacije, što istovremeno dovodi do krvarenja (usled potrošnje trombocita i faktora koagulacije) i tromboze (zbog taloženja fibrina u cirkulaciji). Time se kompromituje snabdevanje organa krvlju i nastaje multiorganska disfunkcija. Klinička slika, dijagnoza i diferencijalna dijagnoza DIK. Zavisno od osnovnog oboljenja (tabela 5) DIK može imati asimptomatski oblik sa laboratorijskim odstupanjima, ili se ispoljiti slikom Patološko stanje/oboljenje

Dragana Vujić DIK je uvek sekundarni poremećaj koagulacije koji komplikuje tok brojnih oboljenja i drugih patoloških stanja Tabela 5. Najčešći poremećaji koji pokreću DIK

Uzrok/etiologija

Infekcija / septikemija

Bakterije (češće Gram-negativne)

Trauma

Politrauma

Malignitet

Akutna promijelocitna leukemija

Perinatalni poremećaji

Abrupcija placente, placenta previja, toksemija trudnoće, nekrotizirajući enterokolitis

Toksične reakcije

Ujed zmije, insekta

Imunološke reakcije

Hemolizna transfuzijska reakcija

Disfunkcija organa

Fulminantni hepatitis, pankreatitis

Vaskulopatije

Velike aneurizme, Kasabach-Merritt-ov sindrom (gigantski hemangiomi)

Mikroangiopatske bolesti

Trombotička trombocitopenijska purpura, hemolitičko- uremijski sindrom Deficit antitrombina III, homozigot za deficit proteina C

Urođene koagulopatije

397

Shema 1. Kliničke manifestacije

teškog krvarenja i multiplih tromboza. Kod simptomskih oblika najčešći znak DIK je provoosnovno oboljenje cirano ili spontano krvarenje veoma različitog oblika i lokalizacija (punkcija krvnih sudova, hirurške ili traumatske rane, petehije, ekhimosistemska aktivacija koagulacije ze, purpure, hematomi, hematurija, hemoptizija, gastrointestinalno, intrakranijalno krvarenje). Istovremeno svaranje fibrinskih mikrotromba često dovodi do disfunkcije bubrega usled akuotvaranje potrošnja trombocita i tne tubulske nekroze. Usled tromboze malih fibrinskih faktora koagulacije tromba krvnih sudova mozga i pluća dolazi do različitih poremećaja od strane CNS, odnosno do razvoja akutnog respiratornog distres sindroma. krvarenje mikrovaskularna DIK se nekada ispoljava kao purpura fulmitromboza nans sa pojavom hemoragičnih nekroza na koži i gangrenom distalnih falangi prstiju, što je posledica stvaranja mikrotromba u arterijmultiorganska disfunkcija skim krvnim sudovima. Ovaj oblik se najčešće javlja u Gram negativnoj sepsi, kada se povezauje s sniženjem koncentracije proteina C i S (Slika 5). Lečenje DIK prvenstveno je zasKlasični laboratorijski nalazi u DIK su produženje protrombinnovano na otklanjanju osnovnog skog, aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog i trombinskog vreporemećaja i mena. Istovremeno se nalaze povišene vrednosti fibrin-degradapotpornoj terapiji usmerenoj ka cirkulatornoj i respiratornoj insucionih produkata (FDP) i D-dimera (DD), uz snižen broj trombocita ficijenciji i smanjene koncentracije fibrinogena, kao i pojedinih faktora (V i VIII) i inhibitora koagulacije (antitrombin III i protein C). Kod manifestnih akutnih krvarenja terapija takođe podrazumeva nadoknadu potrošenih faktora koagulacije davanjem plazme, krioprecipitata i trombocita. Uloga heparina, kao antikoagulantne terapije, u lečenju DIK i dalje je kontroverzna. U lečenju refrakternih DIK

Slika 5. Dvogodišnje dete sa meningokoknom sepsom i DIK

398

oblika DIK razmatra se i primena antitrombina III, rekombinantnog aktiviranog proteina C i antifibrinolitičkih lekova (epsilonaminokapronska kiselina).

PRIMENA KRVI I KRVNIH PRODUKATA Transfuzija krvi i krvnih produkata u svakodnevnom radu podrazumeva intravensku nadoknadu pune krvi ili izdvojenih eritrocita, plazme i trombocita. Puna krv. Osim za eksangvinotransfuziju kod novorođene dece, indikacije za primenu pune krvi u pedijatriji su krajnje ograničene i nedovoljno jasno definisane. Eritrociti. Kao izdvojeni krvni elementi mogu se dati u obliku preparata koncentrovanih i resuspendovanih eritrocita. U prvom slučaju se iz jedne doze pune krvi odstrani oko 250 ml plazme tako da pakovanje sadrži oko 200 ml eritrocita i do 60 ml plazme. U preparatu resuspendovanih eritrocita nema plazme, a nazivaju se još i ‘’dopunjena’’ deplazmatisana krv. Pri koncentracijama hemoglobina u rasponu od 50-80 g/l, a naročito ako je koncentracija hemoglobina u rasponu do 100 g/dl odluka o transfuziji se donosi na osnovu detaljnog razmatranja sa posebnom pažnjom usmerenom prema kliničkim ispoljavanjima i trajanju anemije (hronična anemija se bolje toleriše od akutnog gubitka krvi), kao i udruženim poremećajima i uzrastu deteta. Uobičajena doza koncentrovanih eritrocita od 10-15 ml/kg povećava hemoglobin do 30 g/l. Trajanje transfuzije iznosi 2-3 sata (5ml/kg/h). U posebnim i srazmerno retkim indikacijama primenjuju se posebni preparati ozračenih, kriokonzervisanih ili eritrocita dobijenih aferezom. Danas se smatra da je primena deleukocitovanih eritrocita poželjna za svu decu. Zamrznuta sveža plazma (ZSP). Jedinica ZSP se dobija brzim zamrzavanjem (najmanje na -300C) plazme izdvojene iz 500 ml pune krvi. Indikacije za primenu ZSP su istovremena nadoknada više činilaca koagulacije (hemoragijska bolest novorođenčeta, DIK), kao i nadoknada pojedinih činilaca koagulacije (F V i F XI) koji nisu dostupni u koncentrovanom obliku. Uobičajene doze za pedijatrijsku primenu iznose 10-20 ml/kg TM u trajanju od 1-2h. Trombociti. Osnovni oblici koncentrata trombocita dobijaju se ili iz pune krvi ili direktnim izdvajanjem trombocita ćelijskim separatorom iz krvi jednog davaoca (tzv. aferezni trombociti). Broj trombocita u jedinici koncentrata treba da premaši 60 x 109/l. Indikacija za transfuziju trombocita postoji ako je njihov broj niži od 10 x 109/l. U ostalim slučajevima uzima se u obzir opseg i lokalizacija krvarenja (intrakranijalna hemoragija je apsolutna indikacija za transfuziju trombocita), kao i osnovni uzrok trombocitopenije. Kod dece se obično daje 10-15 ml/kg koncentrata tokom 20-30 minuta. Transfuzijske reakcije. Mogu se klasifikovati prema vremenu pojavljivanja na akutne/neposredne i kasne/odložene, mehanizmu

399

Nada Krstovski

Transfuzija koncentrovanih eritrocita je apsolutno indikovana u slučaju anemije sa koncentracijama hemoglobina nižim od 50 g/l

Zbog težeg otpuštanja kiseonika u tkiva iz fetalnog hemoglobina kod novorođene dece se primenjuju „blaži“ kriterijumi za korekciju anemije

U svim ostalim uzrasnim kategorijama transfuzija eritrocita je neopravdana ako su koncentracije hemoglobina > 100 g/l

nastanka na imunološke i neimunološke i prema kliničkoj slici na blage, umereno teške i životno ugrožavajuće (tabela 6). Akutne transfuzijske reakcije (ATR) se javljaju u toku ili najduže do 24h nakon primene krvnih produkata, a kasne transfuzijske reakcije se javljaju nakon tog perioda, najčešće 7 do 14 dana posle transfuzije. Najčešće akutne reakcije su alergijske manifestacije koje mogu imati i oblik anafilaksije, zatim hemoliza uzrokovana nepodudarnošću krvnih grupa i povišenje telesne tepmperature. Kod transfuzije velikih količina pune krvi opisuje se akutno oštećenje pluća (TRALI od eng. Transfusion Related Acute Lung Injury). Takođe može doći do volumskog opterećenja cirkulacije, kao i izolovane hipotenzivne reakcije. Pored hemolizne reakcije, u odložene komplikacije spada i bolest „kalem protiv domaćina“ kada limfociti davaoca oštećuju ćelije primaoca. Kod ponavljanih transfuzija eritrocita nastaje sekundarna hemosideroza, a mogući su i različiti imunomodulatorni fenomeni. I pored usvršavanja tehnologije problem i dalje predstavljaju transmisivne infekcije (citomegalovirus, hepatitis C, HIV). U odnosu na kliničku sliku transfuzijske reakcije mogu biti blage, srednje teške i teške, koje mogu ugroziti život deteta (Tabela 6).

Tabela 6. Podela akutnih transfuzijskih reakcija prema kliničkoj slici

Lečenje

Klinički znaci

Simptomi

Blaga

Srednje teška

Svrab

Uznemirenost, strah, palpitacije, blaga dispneja, glavobolja

Lokalna kožna reakcija:urtikarija, raš (25% površine kože), povišena temperatura, tahikardija

Usporiti transfuziju, antihistaminik

Zaustaviti transfuziju, dati antihistaminik, antipiretik Laboratorijski skrining na hemolizu (ako nema hemolize nastaviti transfuziju)

Transfuzija krvi i krvnih derivata se, kao značajan element simptomskog lečenja, mora primeniti prema strogim indikacijama racionalnim izborom odgovarajućeg preparata

Teška Strah, uznemirenost, bol u grudima i slabinama, glavobolja, gušenje

Jeza, drhtavica, povišena temperatura, hipotenzija, hemoglobinurija, DIK

Zaustaviti transfuziju, terapija šoka, laboratorijski skrining na hemolizu (hemoglobinurija, hemoglobinemija, hiperkalemija, hiperbilirubinemija)

U cilju otklanjanja rizika transfuzijskih reakcija neophodne su sledeće mere: • Strogo poštovanje indikacija i propisanih doza • Provera krvnih grupa, datuma proizvodnje i roka trajanja produkta • Odgovarajuće obeležavanje epruveta sa uzorcima za određivanje krvne grupe i interakcije • Opservacija bolesnika tokom transfuzije sa obaveznim prisustvom lekara u prvih 20 minuta • Pažljiva evidencija svih relevantnih podataka. LITERATURA 1. Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT, editors. Nathan and Oski's Hematology of Infancy and Childhood, 6th ed. Saunders: Elsevier Inc; 2003

400

2. Hoffman R et al, editors. Hematology, 4th edition. Elsevier Inc; 2005 3. Franchini M, Lippi G, Manzato F. Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation. Tromb J 2006; http:/www.trombosisjournal.com/content/4/I/4. 4. Khair K, Liesner R. Bruising and bleedng in infants and children – a practical approach. Br J hematol 2006; 133:221-31. 5. Nugent JD. Immune thrombocytopenic purpura of childhood. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; 97-103

401

XVI POGLAVLJE ONKOLOGIJA Prof. dr Dragana Janić, urednik poglavlja Doc. dr Dragana Vujić Asist. dr Miloš Kuzmanović Doc. dr Lidija Dokmanović Asist. dr Nada Krstovski

ETIOLOGIJA I EPIDEMIOLOGIJA MALIGNIH BOLESTI

Dragana Janić

Maligne bolesti u dece čine oko 1% ukupnog broja obolelih od Dok kod odraslih dominiraju maligniteta i javljaju se sa učestalošću od oko 140 na milion dece karcinomi, osobenost godišnje. Češće obolevaju deca do pete godine života. Prema pedijatrijske onkologije su klasifikaciji SZO sve maligne bolesti u pedijatriji se svrstavaju u 12 maligne hemopatije kategorija prikazanih u tabeli 1. (leukemije i limfomi) i Embrionalni tumori nastaju usled patološke proliferacije tkiva embrionalni tumori koji se tokom organogeneze i mogu se naći u mozgu (meduloblastom), javljaju skoro isključivo u dece simpatičkom nervnom sistemu (neuroblastom), u bubregu se lokalizuje nefroblastom ili Vilmsov (Wilms) tumor, u oku Tabela 1. Klasifikacija SZO i retinoblastom, u jetri hepatoblastom, a embrionalni rabdomiosarkom učestalost malignih bolesti u dece spada u sarkome mekih tkiva. Veliki broj histoloških tipova, različite Učestalost Vrsta/lokalizacija anatomske lokalizacije i odsustvo pato33% 1. Leukemije gnomoničnih znakova i simptoma otežavaju 2. Limfomi 9% pravovremenu sumnju i rano prepoznavanje kao bitan preduslov uspešnog lečenja raka u 3. Tumori mozga i kičmene moždine 22% dečjem uzrastu. 4. Tumori simpatičkog nervnog sistema 7% U etiologiji raka (kancera) kod dece imaju 5. Tumori bubrega 6% ulogu genetski i faktori spoljašnje sredine od 6. Retinoblastom 3% kojih su najviše proučavani jonizujuće i 7. Tumori jetre 1% nejonizujuće zračenje, infekcije, zanimanje 8. Tumori kosti 4% roditelja, socijalno-ekonomski činioci i lekovi. 9. Sarkomi mekih tkiva 6% Kod dece se kancerogeni uticaj jonizujućeg zračenja argumentuje porastom oboljevanja 10. Tumori gonada i germinativnih ćelija 3% od leukemije nakon eksplozije atomske 11. Epitelijalni tumori 3% bombe u Hirošimi i povećanom incidencijom 12. Drugi i neklasifikovani maligniteti 1g/24h. Ne postoji specifična terapija a kod bolesnika s proteinurijom daju se antiproteinurički i imunomodulatorni lekovi. Rapidno progresivni GN se histološki odlikuje difuznom ekstrakapilarnom proliferacijom, tj. nalazom «polumeseca» u Boumanovom prostoru. Može da bude idiopatski ili se viđa u toku različitih stanja, uključujući mezangiokapilarni GN, APSGN, vaskulitis s antitelima prema sastojcima citoplazme neutrofila (ANCA), IgA nefritis, lupusni i Henoh-Šenlajnov nefritis. Terapija zavisi od osnovne bolesti i obično se sastoji od suprafarmakoloških doza kortikosteroida, citostatika a nekada se provodi i plazmafereza. Hereditarni progresivni nefritis s neurosenzornom gluvoćom (Alportov sindrom) prouzrokovan je mutacijama u genima koji kodiraju alfa-3, alfa-4 i alfa-5 lance tipa IV kolagena. Većinom se prenosi vezano za X hromozom (85%), autozomno-recesivno i autozomno-dominantno. Može da se ispolji asimptomatskom hematurijom od prvih godina života ili rekurentnom makroskopskom hematurijom. Udružen je s bilateralnim oštećenjem sluha za visoke tonove. U drugoj deceniji života se ispoljavaju hipertenzija, proteinurija i bubrežna insuficijencija, naročito kod muškaraca. Benigna familijarna hematurija je autozomno-dominantna neprogresivna bolest s nalazom tankih glomerulskih bazalnih membrana na elektronskoj mikroskopiji. Mutacije su u genima za alfa-3 i alfa-4 lance tipa IV kolagena.

NEFROTSKI SINDROM Nefrotski sindrom (NS) je kliničko stanje koje se odlikuje jakom proteinurijom (> 1g/m2/24h ili odnos proteini/kreatinin u urinu > 200mg/mmol), hipoalbuminemijom i hipoproteinemijom (albumin < 25g/L, proteini < 50g/L), hiperholesterolemijom (> 6,5mmol/L) i edemima. Osnovna odlika jeste jaka («nefrotska») proteinurija koja nastaje zbog pojačane propustljivosti glomerula za proteine (uglavnom albumine) plazme. Uz navedene poremećaje mogu da postoje i hematurija, hipertenzija i smanjena jačina glomerulske filtracije. Brojne glomerulske bolesti mogu da se ispolje NS ali je kod dece najčešći idiopatski NS, u kome postoje nespecifične glomerulske lezije: minimalne promene (NS s minimalnim promenama ili MCNS, od engleskog: «minimal change nephrotic syndrome»). Kod NS se takođe može naći fokalna segmentna glomerulska skleroza (FSGS) ili difuzna mezangijumska hipercelularnost/proliferacija (DMH/P). Primarni hronični glomerulonefritisi (membranski, membrano- i mezangioproliferacioni) i sistemske bolesti (Henoch-Schonlein-ova purpura i sistemski lupus) su retki

428

uzroci NS kod dece. Veoma retko se NS nalazi u toku infekcija (hepatitis B i C, HIV), kod uzimanja lekova, u limfoproliferacionim i metaboličkim bolestima. Genetski uslovljen (familijarni) NS je posledica mutacija u genima koji kodiraju proteine podocita – nefrin, podocin, aktinin i druge, sastojke glomerulske bazalne membrane – laminin (LAMB2) i kolagen tipa IV, ili faktore transkripcije – WT1, LMX1B i druge. Kao inače veoma redak oblik izdvaja se NS u prvoj godini života. Često se razmatra kao posebna potkategorija i deli se na kongenitalni – od rođenja do trećeg meseca i infantilni – od četvrtog meseca do kraja prve godine. Mutacije u genima za nefrin, podocin, WT1 i LAMB2 su česti uzroci, a ređe infekcije, lekovi i drugi uzroci. IDIOPATSKI NEFROTSKI SINDROM Ovaj oblik se nalazi u 90% dece s primarnim NS a MCNS je najzastupljeniji oblik i nalazi se u 70-80% dece sa NS. Najčešće se javlja u uzrastu do 7 godina, a docnije se njegova relativna učestalost smanjuje. Muška deca obolevaju u proseku dva puta češće. Godišnja incidencija se procenjuje na 2/100 000 a prevalencija na 16/100 000 dece < 16 godina. Etiologija idiopatskog NS nije utvrđena. Neki podaci ukazuju na češće javljanje bolesti u pojedinim porodicama i udruženost s određenim HLA-haplotipovima (HLA-DR7, HLA-B8, HLA-B12). Patogeneza idiopatskog NS nije potpuno rasvetljena. U poslednjih 5-10 godina u prvi plan se ističe poremećena funkcija podocita kao uzrok obilne proteinurije. Dokaz za to su mutacije u gore navedenim genima koje se nalaze u naslednom i nekim slučajevima sporadičnog idiopatskog NS. Propustljivost glomerulskog filtra mogu da povećaju i činioci iz cirkulacije, od kojih su neki poreklom od limfoidnih ćelija. Prema jednoj hipotezi, poremećaj imunske regulacije i funkcije T--limfocita dovodi do produkcije činilaca permeabilnosti koji remete ekspresiju ili funkciju ključnih proteina podocita. Edem je prva i kardinalna klinička odlika idiopatskog NS sa MCNS. Pojavljuje se prvo na kapcima, obično posle buđenja a potom i na drugim delovima tela, sledeći silu teže. Pojava ascita može da bude praćena i bolom u trbuhu, a usled edema crevne sluzokože ponekada se javlja dijareja. U fazi akumulacije edema može da nastane i hipovolemijski šok. Osim toplih, testastih edema, nalaz pri pregledu je obično normalan, uključujući i krvni pritisak. Pregledom urina nalazi se obilna proteinurija, sediment urina je obično «prazan» (mada hematurija može da postoji kod 20% obolelih), urea i kreatinin u serumu su normalni a takođe i komplement. Prema tome, dijagnoza idiopatskog NS sa minimalnim promenama je verovatna kod deteta mlađeg od 7 godina koje ima NS bez hipertenzije, hematurije, azotemije i hipokomplementemije. U inicijalnoj fazi bolesti je potrebna hospitalizacija ali se ne preporučuje potpuno mirovanje u postelji. Ograničava se unos soli a i tečnosti ako su edemi veoma izraženi. Unos proteina je kao i kod zdrave dece. Kod jače izraženih edema daju se diuretici (tijazidi,

429

furosemid, spironolakton, amilorid), pojedinačno ili kombinovano. Kod deteta sa tipičnim odlikama MCNS nije potrebna biopsija bubrega več se započinje terapija kortikosteroidima: prednizon, 2mg/kg (60mg/m2) svakodnevno tokom 4-6 nedelja a potom 1,5mg/kg (40mg/m2) svako drugo jutro još 4-6 nedelja ili duže. Sadašnja praksa je da inicijalna terapija traje najmanje tri a prosečno 4-5 meseci. Oko 95% dece sa MCNS reaguje na kortikosteroide remisijom – povlačenjem proteinurije a potom i normalizacijom lipidno-proteinskih poremećaja seruma. Ako se za 4 nedelje terapije prednizonom ne postigne remisija treba učiniti biopsiju bubrega pošto se kod rezistencije na kortikosteroide u oko 80% slučajeva nalaze FSGS ili DMH/P. Odgovor na kortikosteroidnu terapiju je od velike važnosti za prognozu: oboleli koji reaguju remisijom imaju tzv. kortikosteroid-senzitivni NS i odličnu dugoročnu prognozu dok je kod pacijenata sa kortikosteroid-rezistentnim NS prognoza najčešće loša ili neizvesna. Komplikacije su posledica same bolesti ili primenjene terapije. Najčešće komplikacije su bakterijske infekcije, naročito pneumokokne (peritonitis, celulitis, sepsa, meningitis), hipovolemija i šok, tromboze i akutna insuficijencija bubrega. Za prevenciju infekcija daju se antibiotici ili pneumokokna vakcina, hipovolemija se koriguje infuzijama albumina a tromboze leče antikoagulansima. Hipertenzija (zbog hipovolemije ili terapije prednizonom) leči se inhibitorima ACE i drugim antihipertenzivnim lekovima. Posle inicijalne remisije oko 80% dece ima u daljem toku relapse (recidive) bolesti, koji se definišu pojavom jake proteinurije najmanje tri uzastopna dana. Retki relapsi, do tri godišnje, leče se slično kao prvi atak. Pacijenti s čestim relapsima (≥ 4/12 meseci) zahtevaju produženu primenu kortikosteroida a nekada i drugih lekova – ciklosporina, takrolimusa, citostatika, mikofenolat-mofetila, levamizola. Prognoza MCNS je odlična i rizik za hroničnu insuficijenciju bubrega je mali. Morbiditet i mortalitet su rezultat komplikacija. Kod pacijenata sa kortikosteroid-rezistentnim NS najčešće je u pitanju FSGS za koju ne postoji pouzdana efikasna terapija. Kod dela obolelih može da se postigne kompletna ili parcijalna remisija ciklosporinom ili produženom primenom kortikosteroida i imunosupresivnih lekova. Oko 80% pacijenata sa FSGS ne reaguje na kortikosteroidnu terapiju. Pacijenti sa FSGS koji su rezistentni na terapiju imaju lošu prognozu – posle 7-10 godina oko 50% je u terminalnoj insuficijenciji bubrega. Recidivi bolesti u transplantirani bubreg javlaju se u više od 30% slučajeva.

HEMOLIZNO-UREMIJSKI SINDROM Hemolizno-uremijski sindrom (HUS) se odlikuje istovremenom pojavom mikroangiopatske hemolizne anemije, akutne insuficijencije bubrega (ABI) i trombocitopenije. Ovaj trijas nije specifičan za HUS već može da postoji i u sepsi, DIK-u, vaskulitisu i malignoj hipertenziji pa je za dijagnozu HUS-a potrebno isključiti ove bolesti.

430

HUS je među vodećim uzrocima ABI kod odojčadi i male dece u mnogim krajevima sveta ali je u našoj zemlji još redak, mada se sve češće prepoznaje. Glavni uzrok HUS-a u detinjstvu je infekcija izazvana bakterijama, uglavnom E. coli, koje produkuju verocitotoksin (vrlo sličan toksinu Sh. shigae). Najčešće su u pitanju sojevi O157: H7, O26, O103, O145. Ovi sojevi su stanovnici crevne flore goveda odakle nastaje kontaminacija mesa, voća, povrća, vode i drugih namirnica. Oboljenje može da se javi epidemijski i sporadično. Posle inkubacije od 4-7 dana naglo nastaje sluzava i krvava dijareja (kolitis) i grčeviti bolovi. Potom se naglo razvije bledilo i oligurija a nekada i purpura. Stanje hidracije zavisi od vremena prepoznate oligurije i korekcije unosa tečnosti. Hipertenzija je hipervolemijska ili hiperreninemijska. Poremećaji svesti i fokalni neurološki simptomi su posledica hiponatremije, mikroangiopatije ili krvavljenja u CNS-u. Pregledom krvne slike nalaze se anemija, trombocitopenija (95%), često i neutrofilija a u razmazu fragmentisani eritrociti. Retko postoje znaci DIK-a. Coombs-ov test je negativan. Pregledom urina se nalaze mikroskopska hematurija, proteinurija i cilindri. U stolici se može izolovati soj e. coli koji produkuje verocitotoksin ili slobodan toksin a u serumu dolazi do porasta titra antitela prema verotoksinu. HUS može da se razvije i u toku teških pneumokoknih infekcija. Neinfektivni uzroci HUS-a su nasledni ili stečeni poremećaji regulacije komplementa i proteinaze von Willebrand-ovog faktora (ADAMTS13), defektan metabolizam kobalamina i senzibilizacija na kinin. HUS može da se nađe i udružen sa infekcijom HIV-om, malignim neoplazmama, trudnoćom, sistemskim lupusom, glomerulskim bolestima, uzimanjem nekih lekova i u brojnim drugim stanjima. Etiologija HUS-a u ovim slučajevima nije razjašnjena. Terapija postdijarealnog HUS-a je simptomska: dijaliza, korekcija anemije i hipertenzije. Antimotilitetni lekovi i antibiotici u dijarealnom prodromu povećavaju rizik za HUS. Mortalitet u akutnoj fazi manji je od 5% a oko 75% obolelih ima normalnu funkciju bubrega posle pet godina. Najteže oboleli mogu da ostanu u bubrežnoj insuficijenciji ili ona nastane posle više godina. Prognoza drugih oblika HUS-a je nepovoljnija: bolest često recidiviše i komplikuje se težom hipertenzijom i bubrežnom insuficijencijom. Terapija se sastoji od infuzija sveže smrznute plazme, plazmafereze i imunomodulatornih lekova. Nije redak recidiv bolesti i u transplantiranom bubregu.

AKUTNA INSUFICIJENCIJA BUBREGA Akutna insuficijencija bubrega (AIB) se definiše kao iznenadna, potencijalno reverzibilna nesposobnost bubrega da održava normalan sastav i volumen telesne tečnosti. Rana dijagnostika i lečenje su važni da se spreči progresija u hroničnu insuficijenciju bubrega.

431

PODELA I DIJAGNOZA Prema diurezi AIB se deli u: oligurijsku (diureza 38,5oC), groznicom, malaksalošću, anoreksijom, povraćanjem, bledilom, lumbalnim bolom i bolnom osetljivošću kostovertebralnog ugla pri perkusiji; kod cistitisa nema febrilnosti ili je manja od 38oC a postoji polakiurija, dizurija, suprapubisni bol i osetljivost u predelu bešike. Dijagnoza IUT se postavlja na osnovu anamneze, kliničkog nalaza i rutinskog i bakteriološkog pregleda urina. Nalazi koji pri rutinskom pregledu urina upućuju na dijagnozu IUT jesu pozitivan nitritni test (specifičnost 98%, senzitivnost 53%), leukocitna esteraza i piurija (> 10 leukocita na vidnom polju), kao i nalaz bakterija na preparatu obojenom po Gramu. Kod febrilne dece treba odrediti sedimentaciju, CRP, broj leukocita i leukocitnu formulu. Dijagnoza se potvrđuje izolacijom uzročnika (urinokulturom). Uzorak urina za urinokulturu uzima se po pravilu tehnikom srednjeg mlaza, posle higijenskog pranja genitalija toplom vodom i sapunom, bez korišćenja dezinfekcionog sredstva. Uzorak se uzima u sterilnu bočicu ili se direktno zasejava na podlogu («dipslide»). U prvom slučaju se dostavlja odmah u laboratoriju ili se preko noći može čuvati u frižideru na +4oC. Uzimanjem uzorka u sterilnu kesicu aplikovanu u perigenitalni predeo IUT se može isključiti (ako je kultura sterilna) a pozitivna kultura je često rezultat kontaminacije te je stoga ovaj način uzorkovanja nepouzdan. U bolničkim uslovima urin može da se uzme direktno iz bešike, kateterizacijom ili suprapubisnom aspiracijom pomoću igle i brizgalice. Signifikantna bakteriurija prilikom uzimanja srednjeg mlaza je nalaz jedne bakterijske vrste u broju od ≥ 100000/mL urina. Odgovarajući nalaz kod kateterizacije je porast više od 1000 bakterija u mililitru urina, dok se u slučaju kateterizacije mokraćne bešike svaki porast (i jedne kolonije) smatra dovoljnim za dijagnozu IUT. . Dijagnoza akutnog pijelonefritisa se postavlja kod deteta s dokazanom IUT koje je febrilno (> 38,5oC), ima bolnu osetljivost u kostovertebralnom uglu i pozitivne reaktante akutne faze – SE, CRP, leukocitozu s neutrofilijom. LEČENJE Lečenje IUT, naročito ako je praćena febrilnošću, treba početi što pre, najdalje do 48h po početku bolesti. Hospitalno lečenje IUT je indikovano kod:

435

• novorođenčadi, • febrilne odojčadi i male dece, • febrilne dece starije od 3 godine sa težom kliničkom slikom, • kod dece s poznatim rizikom za komplikovan tok (anomalije urotrakta), • ako je saradnja s roditeljima u lečenju nezadovoljavajuća. Terapiju treba započeti odmah po uzimanju uzorka urina za bakteriološki pregled, ne čekajući njegov rezultat. Za parenteralnu terapiju pijelonefritisa se koriste ili aminoglikozidi u jednoj dnevnoj dozi ili cefalosporini druge ili treće generacije. Terapija per os se provodi cefalosporinima prve, druge ili treće generacije. Aminopenicilini i kotrimoksazol se ne preporučuju pre dobijanja antibiograma zbog visokog procenta rezistentnih sojeva uropatogena. Posle 3-5 dana parenteralne, terapija se može nastaviti oralnom primenom leka, prema antibiogramu, u ukupnom trajanju 7-14 dana. Kada je terapijski odgovor povoljan febrilnost i tegobe nestaju posle 48-72 h i tada uzeta urinokultura ostaće sterilna. Cistitis se leči peroralnom primenom cefalosporina ili uroantiseptika (nitrofurantonina, nalidiksinske ili pipemidinske kiseline) ili kotrimoksazola i to 5-7 dana kod dece uzrasta do 5 godina a 2-4 dana kod starije dece. Nespecifikovana IUT, tj. ona koju nije moguće klasifikovati prema lokalizaciji, leči se kao akutni pijelonefritis. Kod dece s prvom dokazanom IUT potrebno je učiniti i odgovarajuća ispitivanja bubrega i urotrakta (pregled pomoću ultrazvuka, radiografska i radioizotopska) radi identifikovanja pacijenata s rizikom za recidive ili trajno oštećenje parenhima bubrega.

HRONIČNA BOLEST BUBREGA Hronična bolest bubrega (CKD, od engleskog: „chronic kidney disease“) se definiše kao strukturno i/ili funkcionalno oštećenje bubrega, koje traje ≥3 meseca, a ispoljava se jednim ili više poremećaja u sastavu krvi i/ili urina, odnosno poremećajima morfologije i/ili funkcije bubrega. Hronična bubrežna insuficijencija (HBI) je CKD kod koje je globalna bubrežna funkcija merena jačinom glomerulske filtracije (JGF) manja od 60 ml/min/1,73 m2. Terminalna bubrežna insuficijencija (TBI) se definiše bilo preko smanjenja JGF ispod 15 ml/min/1,73 m2, ili kao potreba za započinjanjem terapije zamene bubrežne funkcije. ETIOLOGIJA I EPIDEMIOLOGIJA Etiologija CKD u detinjstvu zavisi od uzrasta u kojem se bolest javlja. Do desete godine života najčešće su kongenitalne anomalije bubrega i mokraćnih puteva. Posle desete godine povećava se prevalencija stečenih obolenja bubrega od kojih je najčešća fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS). Progresija hronične bolesti bubrega se pojačava za vreme ubrzanog rasta u toku puberteta.

436

KLINIČKA ISPOLJAVANJA Klinička ispoljavanja CKD u ranim stadijumima odražavaju primarnu bolest bubrega, a u HBI zavise od rezidualne funkcije bubrega; ukoliko je ona manja simptomi su teži i u krajnjem stadijumu dolazi do multisistemskih poremećaja svojstvenih stanju uremije. To su vodeno-elektrolitni poremećaji, usporen rast, renalna osteodistrofija, anemija, metabolička acidoza, arterijska hipertenzija i kardiovaskularni, hematološki, endokrini, imunološki i neurološki poremećaji. Klinički poremećaji vodene ravnoteže se ogledaju u ranoj pojavi poliurije i polidipsije, a kasnije oligurijom i hipervolemijom. Poremećaji metabolizma natrijuma i kalijuma se javljaju kod smanjenja glomerulske filtracije na manje od 10% od normalnih vrednosti. Medjutim, i u slučaju manjeg stepena smanjenja bubrežne funkcije kada regulacioni mehanizmi nemaju vremena da ispolje svoje dejstvo, nagla opterećenja u unosu kalijuma hranom, potom u stanjima povećanog katabolizma (infekcija, hemoliza, trauma), kao i pri nekontrolisanom uzimanju lekova koji inhibiraju aktivnost mineralokortikoida (ACE inhibitori, spirinolakton), može nastati hiperkaliemija sa neposrednim ugrožavanjem vitalnih funckcija. Usporen rast je značajna karakteristika hronične insuficijencije bubrega. Zastoj u rastu je obrnuto proporcionalan jačini glomerulske filtracije i uzrastu deteta. Što je raniji početak bubrežne slabosti to je zaostajanje u rastu izraženije. Usporen rast nastaje zbog: neadekvatnog proteinskog i kalorijskog unosa, povećanog gubitka vode i elektrolita kod dece koji imaju poliuriju i natriurezu, anemije, metaboličke acidoze, renalne osteodistrofije i rezistencije na hormone koji utiču na rast. Dodatni štetni uticaj na rast ostvaruju neki lekovi od kojih su najpoznatiji kortikosteroidi. Renalna osteodistrofija (ROD) je komplikacija CKD na kostima koja nastaje zbog poremećaja homeostaze kalcijuma i fosfora. Ispoljava se cističnim promenama sa istovremenom fibrozom kostne srži (osteitis fibrosa cystica), ili kao tzv. adinamična ROD sa zaustavljenim rastom i povećanom lomljivošću kostiju. Normohromna i normocitna anemija sa smanjenim retikulocitnim odgovorom je skoro redovni pratilac CKD kada je JGF manja od 35 ml/min/1,73 m2. Anemija je posledica smanjene sinteze eritropoetina (90% se normalno stvara u bubrezima), skraćenog života eritrocita, smanjenog odgovora kostne srži na eritropoetin usled inhibitornog dejstva uremičnih toksina i fibroze kostne srži. Osim toga, kod CDK su smanjene zalihe gvoždja, folata i vitamina B12, dok preko gastrointestinalnog trakta i/ili u toku hemodijalize dolazi do gubitka krvi. Hipertenzija je čest pratilac HBI. Prevalencija hipertenzije je u negativnoj korelaciji s jačinom glomerulske filtracije. Najvažniji patogenetski činioci su retencija soli i vode, aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema, pojačana aktivnost simpatičkog nervnog sistema, dominacija vazokonstriktornih endotelnih faktora

437

i sekundarni hiperparatireoidizam. Nelečena arterijska hipertenzija dovodi do kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih komplikacija i ubrzava progresiju CKD sa značajnim nepovoljnim uticajem na prognozu krajnjeg ishoda kod novih bolesnika. LEČENJE I PROGNOZA

Optimalna terapija TBI je transplantacija bubrega U periodu do transplatacije primenjuje se hronična peritonealna ili hemodijaliza

Lečenje dece sa HBI zahteva timski rad pedijatra nefrologa, nutricioniste, socijalnog radnika, psihijatra, psihologa i po potrebi terapeuta različitih specijalnosti. Ishrana treba da obezbedi normalan kalorijski i odgovarajući unos belančevina. Anemija se leči eritropoetinom, peroralnim unosom ili intravenskom primenom preparata gvožđa uz vitaminsku terapiju (folna kiselina;vitamin C). Kod dece koja značajno zaostaju u rastu dolazi u obzir terapija rekombinantnim hormonom rasta. Acidoza se koriguje natrijumbikarbonatom ili natrijum-citratom. Ako dete nije oligurično, nije potrebna restrikcija tečnosti, a unos natrijuma zavisi od primarne bolesti bubrega. Kod dece sa hroničnom insuficijencijom bubrega treba biti oprezan sa unosom namirnica koje su bogate kalijumom. Inicijalna terapija renalne osteodistrofije je ograničenje unosa, uz preparate koji vezuju fosfate iz hrane. Ukoliko je fosfatemija pod kontrolom započinje se sa vitaminom D bilo u obliku 25- hidroksivitamina D ili 1,25- dihidroksi vitamina D. Transplantacija bubrega ima odličnu prognozu sa preživljavanjem transplantiranog grafta, bilo sa živog davaoca ili kadavera koje prelazi 93% u prvoj godini posle transplantacije, dok 50% transplantiranih bubrega funkcioniše i 19 godina posle transplantacije. Imunosupresivna terapija posle transplantacije je doživotna, ali se njen intenzitet smanjuje sa dužinom postransplantacionog praćenja.

VEZIKOURETERNI REFLUKS Vezikoureterni refluks (VUR) podrazumeva retrogradni tok urina od mokraćne bešike prema bubregu. ETIOLOGIJA I KLASIFIKACIJA VUR nastaje usled anatomskog ili funkcionalnog poremećaja vezikoureternog spoja. Vezikoureterno ušće postaje nekompetentno, odnosno ostaje bez valvularnog mehanizma koji omogućava jednosmerni, anterogradni tok urina od bubrega ka mokraćnoj bešici čime se stvaraju uslovi za retrogradni tok urina. Primarni VUR nastaje kao posledica razvojnog poremećaja vezikoureternog spoja tokom organogeneze. Primarni VUR je uvek kongenitalni i genetski je ulovljen. Mogući su autozomno dominantni i poligenski tip nasledjivanja. Sekundarni VUR je posledica visokog intravezikalnog pritiska tokom mikcije usled kongenitalnih anomalija od kojih su najčešće valvule zadnje uretre, “prune belly” sindrom i ureterocele sa duplikacijom uretera i distorzijom trigonuma mokraćne bešike. Sekundarni kongenitalni VUR se takođe nalazi kod neurogene mokraćne

438

bešike zbog oštećenja gornjeg ili donjeg motornog neurona, megauretera i ekstrofije mokraćne bešike. Sekundarni VUR nastaje i u periodu detinjstva kada je najčešće posledica funkcionalnih poremećaja mokrenja. EPIDEMIOLOGIJA I DIJAGNOZA Ispitivanjem posle infekcije urinarnog trakta VUR se otkriva kod trećine dece, odnosno čak kod 50% odojčadi , dok 10-40% dece sa prenatalno otkrivenom dilatacijom pijelokaliksnog sistema bubrega ima VUR. Shodno tome, VUR se najčešće otkriva: • ispitivanjem deteta nakon urinarne infekcije • u sklopu ispitivanja deteta zbog prenatalno utvrdjenog postojanja dilatacije pijelokaliksnog sistema ili uretera • skriningom kod dece iz porodica u kojima već ima članova sa dokazanim VUR-om. Dijagnoza VUR-a se postavlja radiografskom metodom - mikcionom cistografijom. Za praćenje uspešnosti terapije i skrining asimptomske dece iz rizičnih grupa, mogu se koristiti radionuklidna i ultrazvučna cistografija. Prema nalazu na mikcionoj cistografiji VUR je stepenovan od I do V stepena (slika 1) LEČENJE I PROGNOZA Terapija VUR biti farmakološka ili hiruška. Farmakološka terapija podrazumeva antibakterijsku profilaksu u cilju prevencije ponavaljanja urinarnih infekcija i smanjenja rizika od ožiljne-refluksne nefropatije. Uspeh medikamentozne terapije zavisi od vrste refluksa (primani ili sekundarni) i stepena VUR. Ishod takođe zavisi od toga da li je VUR jednostran ili obostran, a od značaja je i uzrast deteta. Primarni , unilateralni refluks manjeg stepena kod mladje dece ima najveće izglede za izlečenje uz antibakterijsku profilaksu. Hiruške metode lečenja su operativna reimplantacija uretera i endoskopska submukozna instilacija posebne paste oko ušća uretera. Hiruška terapija je indikovana u slučaju VUR V stepena, potom kod starije dece sa VUR III ili IV stepena sa ožiljnim promenama na bubrezima, kao i ukoliko se pored antimikrobne profilakse održava VUR III, IV ili V stepena i /ili ponavljaju urinarne infekcije. Najznačajnija komplikacija VUR-a je nastanak ožiljnih promena na bubrezima i njihova progresija u ožiljnu - refluksnu nefropatiju i dalje u bubrežnu insuficijenciju. U najvećem riziku od ožiljne nefropatije su deca sa VUR i nekontrolisanom urinarnom infekcijom, kao i kada postoji intrarenalni refluks.

439

Slika 1. Stepeni vezikoureternog refluksa: I - refluks samo u ureter; II- reluks u ureter, pelvis i kalikse,bez dilatacije; III-blaga do umerena dilatacija bez, ili sa neznatnim zaravnjenjem kaliksa; IV- umerena dilatacija uretera i/ili renalnog pelvisa i/ili izvijuganost uretera; V- izražena dilatacija i izvijuganost uretera, izražena dilatacija pelvisa i kaliksa, bez vidljivog papilarnog otiska u najvećem broju kaliksa (International Reflux Study Committee, 1981)

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

Vrednosti krvnog pritiska koje se u najmanje 3 odvojena merenja održavaju iznad 95. percentila označavaju hipertenziju

Normalan sistolni i dijastolni krvni pritisak kod dece je manji od 90-og percentila za pol, uzrast i visinu (v.Metode pregleda i ispitivanja u nefrologiji). Pritisak izmedju 90. i 95. percentila predstavlja prehipertenzivno stanje koje zahteva da se merenje krvnog pritiska ponovi više puta i da se ispitaju ostali rizici prevremene arterioskleroze. Krvni pritisak veći od 120/80 mmHg kod adolescenata označava prehipertenzivno stanje i kada su vrednosti ispod odgovarajučeg 90. percentila. Hipertenzija I stadijuma se definiše krvnim pritiskom izmedju 95. i 99. percentila plus 5 mm Hg, dok hipertenziju II stadijuma označava krvni pritisak preko 99. percentila plus 5 mm Hg. Bolesnici koji imaju II stadijum arterijske hipertenzije zahtevaju neodložno ispitivanje i lečenje. Merenje krvnog pritiska je najčešće neinvazivno, indirektno, a u jedinicama intenzivne nege, kad je obezbeđen pristup arterijskim krvnim sudovima vrši se direktno, invazivno merenje krvnog pritiska koje je i najtačnije. Merenje krvnog pritiska može biti intermitentno, ili kontinuirano, a metode su auskultaciona, oscilometrijska, ili pomoću doplera. Auskultaciona tehnika korišćenjem konvencionalnog živinog manometra se smatra “zlatnim” standardom za interminentno merenje krvnog pritiska. Pojava I Korotkovljevog tona (K1) označava sistolni, a njegov potpun gubitak, K5, dijastolni krvni pritisak. Ukoliko se K5 ton poklapa sa 0 mm Hg, onda se za vrednost dijastolnog krvnog pritiska uzima vrednost IV Korotkovljevog tona (K4). Doplerovi aparati se primenjuju za merenje krvnog pritiska kod novorođenčadi i odojčadi. Kontinuirano ambulatorno merenje krvnog pritiska je neinvazivna metoda koja koristi sve češće oscilometrijski metod merenja krvnog pritiska u toku dnevnih aktivnosti i u toku sna, najčešće u periodu od 24h. Za sve pomenute metode merenja krvnog pritiska je veoma važan izbor odgovarajuće manžetne za merenje krvnog pritiska kod dece. Smatra se da je najbolja manžetna čija širina iznosi najmanje 40% obima srednjeg dela nadlaktice (sredina između olekranona i akromioma), a dužina je 80 - 100% ovog obima. EPIDEMIOLOGIJA I ETIOLOGIJA Prevalencija arterijske hipertenzije kod dece je 1 - 3%, dok se povišenje krvnog pritiska nalazi i kod 30% gojaznih adolescenata. Teška arterijska hipertenzija se nalazi u 0,1% pedijatrijske populacije i češća je u mlađe dece. Teška arterijska hipertenzija je u 80 90% sekundarnog porekla, a prehipertenzivno stanje i I stadijum hipertenzije su češći u kod dece iz kasnijih uzrasnih grupa i adolescenata sa primarnom, esencijalnom hipertenzijom (Tabela 2). Bubrežne bolesti su vodeći uzrok sekundarne hipertenzije; renoparenhimna bolest je odgovorna za 75%, a renovaskularna za 5 - 25% slučajeva. Hronični glomerulonefritis i hronični pijelonefritis i/ili

440

Uzrast

Etiologija

Novorođenče

• Renalna arterijska ili venska tromboza • Renalna arterijska tromboza • Kongenitalne renalne anomalije • Koarktacija aorte • Bronhopulmonalna displazija

Prva godina života

• Koarktacija aorte • Renovaskularna bolest • Renalna parenhimatozna bolest • Jatrogeni uzrok (lekovi, volumno opterečenje)

Od 1. do 6. godina

• Renalna parenhimatozna bolest • Renovaskularna bolest • Koarktacija aorte • Tumor • Retko: Endokrini uzroci, jatrogena i esencijalna hipertenzija

Od 6. do 10. godina

Posle 10. godine

• Renalna parenhimatozna bolest • Esencijalna hipertenzija • Renovaskularna bolest • Koarktacija aorte • Retko: Endokrini uzroci, tumor, jatrogena • Esencijalna hipertenzija • Jatrogena • Renalna parenhimatozna bolest • Endokrini uzroci • Retko:koarktacija aorte

displazija i hipoplazija bubrega su najčešći uzroci renoparenhimne arterijske hipertenzije kod dece. Hipertenzija je najčešća u dece sa HBI (do 90%). Koarktacija aorte se nalazi u trećine hipertenzivne dece u prvoj godini života, a docnije u 9-10% slučajeva. Sličnu učestalost ima renovaskularna hipertenzija sa izgledima za izlečenje koja dolazi odmah posle koarktacije aorte. Hiperkateholaminaska hipertenzija (feohromocitom i sl) je retka (2,8%) u dece, ali se njena dijagnoza ne sme propustiti jer ima visok potencijal izlečenja. KLINIČKA SLIKA I ISPITIVANJE Ispoljavanje simptoma hipertenzije zavisi od uzrasta bolesnika, primarne bolesti i težine hipertenzije. Kod starijeg deteta glavobolja je najčešća tegoba, a srčana insuficijencija kod novorođenčeta i odojčeta. Prehipertenzija i I stadijum hipertenzije često prolaze nezapaženo i obično se otkrivaju slučajno, ili pri sistematskom pregledu. Poremećaj vida, periferna paraliza facijalnog nerva, poremećaj vida, poliurija i polidipsija su simptomi teške hipertenzije. U toku hipertenzivne krize najčešća je neurološka (bradipshičnost, konvulzije, koma) i kardijalna simptomatologija (edem pluća), ali teška hiperreninska hipertenzija se može ispoljiti i hiponatremijskom dehidratacijom. Hematurija, akutna, odnosno akutizacija hronične

441

Tabela 2. Najčešči uzroci arterijske hipertenzije kod dece

bubrežne insuficijencije se mogu javiti kao posledice teške hipertenzije i/ili agresivne terapije diureticima, odnosno inhibitorima renin-angiotenzin sistema. Ispitivanje hipertenzivnog deteta je postupno. Ono ima za cilj da proveri da li dete ima stvarno hipertenziju, da odredi njenu težinu (oštećenja organa mete) i otkrije uzrok hipertenzije. LEČENJE Lečenje ima za cilj da smanji krvni pritisak ispod odgovarajućeg 90. percentila. U teškoj hroničnoj hipertenziji, a naročito u hipertenzivnoj krizi krvni pritisak se normalizuje postepeno. Tada treba nastojati da se tokom prva 24h krvni pritisak na svakih 12h smanjuje za jednu trećinu ukupne ciljne redukcije, a da se potpuna normalizacija krvnog pritiska tek posle 48-72 sati od započinjanja terapije. U tom cilju najčešće se primenjuje intravenska infuzija labetolola (0,5-3 mg/kg/sat) ili natrijuma nitroprusida (0,5 do 8 mcg/kg/min), odnosno nikardipina (1-3 mcg/kg/min) uz intenzivni monitoring krvnog pritiska. Pored farmakološke terapaije, antihipertenzivna strategija i kod dece obuhvata nefarmakološke postupke (normalizaciju telesne mase, smanjen unos kuhinjske soli, rekreativne dinamičke fizičke vežbe). U retkim slučajevima se primenjuje operativno lečenje (otklanjanje tumora bubrega, nadbubrega ili feohromocitoma, parcijalna ili unilateralna nefrektomija ožiljno izmenjenih bubrega, korekciju koarktacije aorte, revaskularizaciju stenoze renalne arterije) Perkutana transluminalna dilatacija renalne arterije se danas sprovodi sa uspehom i kod odojčeta.

NEFROLITIJAZA Nefrolitijaza ili urolitijaza označava prisustvo kalkukusa i agregata kristala u mokraćnim putevima. EPIDEMIOLOGIJA I ETIOPATOGENEZA Učestalost nefrolitijaze u opštoj populaciji je 5-15%. Nefrolitijaza kod dece ima manju i promenjivu učestalost zavisno od socio-ekonomskih i kulturoloških karakteristika sredine i uzrasta.U 1/3 slučajeva nefrolitijaza nastaje pre druge godine života, a u svim dobnim grupama je češća kod dečaka. Kod 75% dece i adolescenata sa nefrolitijazom moguće je utvrditi jedan ili više uzroka za nastanak kalkulusa, dok se u 25% slučajeva radi o idiopatskom obliku. Najčešći razlozi za nastanak nefrolitijaze kod dece su urinarna infekcija, poremećaj u toku urina i metabolički poremećaji. Urinarna infekcija predisponira nastanak kalkulusa u 60-80% svih slučajeva i po tome je vodeći činilac za nefrolitijazu kod dece, naročito kod odojčadi i deca mladjeg uzrasta. Infekcije bakterijama koje produkuju ureazu ( najčešće Proteus sp., Pseudomonas sp., Klebsiella sp. i dr.) i menjaju pH urina, koji postaje alkalan,

442

stvaraju uslove za precipitaciju kalcijum- fosfata i magnezijum- amonijum- fosfata (struvita) a time i formiranje kalkulusa.

Poremećaj u protoku urina kao uzrok nefrolitijaze postoji kod urođenih razvojnih anomalija sa zastojem urina u sabirnom sistemu bubrega ili ureteru ( megakaliksi, megaureter, stenoza pijeloureteričnog spoja i dr. ), kao kod poremećaja mokrenja ( neurogena mokraćna bešika, funkcionalni poremećaj mokrenja). Najčešći metabolički poremećaji kod dece sa nefrolitijazom su hiperkalciurija i poremećaji metabolizma oksalata, cistina, urata i citrata. Visoke koncentracije kalcijuma, oksalata, mokraćne kiseline, ili cistina u urinu, bilo da nastaju kao posledica njihove povećane ekskrecije ili sniženog volumena urina, imaju za posledicu hipersaturaciju urina ovim kristalima što stvara uslove za nastanak nefrolitijaze. Za nastanak nefrolitiaze od značaja je i poremećaj homeostaze prirodnih inhibitora kristalizacije u urinu (citrati, magnezijum, pirofosfati).Njihove koncentracije u urinu kod dece su više nego kod odraslih osoba čime se i objašnjava manja učestalost nefrolitijaze u pedijatrijskoj populaciji. KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOZA Lumbalni ili abdominalni bol ili hematurija su prisutni kod 94% adolescenata, 72% dece školskog uzrasta i u oko 56% dece uzrasta do 5 godina sa nefrolitijazom. Kod 44% dece uzrasta do 5 godina dijagnoza nefrolitijaze se postavlja ispitivanjem nakon urinarne infekcije ili se otkriva kao usputni nalaz na radiografijama abdomena učinjenim tokom evaluacije nekih drugih problema kod deteta. Renalne kolike i makroskopska hematurija, patognomonični simptom i znak nefrolitijaze kod odraslih, redje su prisutni kod dece. Kod sumnje na nefrolitijazu neophodno je i potvrditi je vizualizacijom kalkulusa radigrafskim metodama ili ultrasonografijom. Izbor metode zavisi od sastava i lokalizacije kalkulusa. Najveći broj kalkulusa kod dece (40-60%) je sastavljen od kalcijumoksalata, dok 15-25% kalkulusa mešovitog sastava (najčešće kalcijumoksalat i kalcijum- fosfat). U preostalim ređim slučajevima se radi o kalkulusima sastavljenim od magnezijum-amonijum fosfat- struvita, cistina ili mokraćne kiseline. U vreme dijagnoze 60-80% kalkulusa se nalazi u bubregu. Kalkulusi u ureteru, mokraćnoj bešici ili uretri takođe su pretežno primarno renalnog porekla. Kalkulusi koji se inicijalno formiraju u mokraćnoj bešici (manje od 10% svih kalkulusa) najčešće su posledica malformalcija mokraćne bešike i praćeni su urinarnom infekcijom. Radiografske metode najbolje prikazuju radioopalescentni kalkulusi (sastavljeni od kalcijum oksalata i kalcijum- fosfata), lošije starviti i cistinski kalkukusi, a ne prikazuju se radiolucentni kalkulusi (kalkulusi sastavljeni od mokraćne kiseline i ksantina). Nativnom radiografijom prikazuju se radioopalescenti kalkulusi u bubregu, ureteru i mokraćnoj bešici. Za prikazivanje radiolucentnih kalkulusa na svim lokalizacijama, kao i kod postojanja delimične ili kompletne opstrukcije urinarnih puteva neophodna je primena kontrastnih metoda ( intravenske pijelografije, kompjuterizovane ili magnetske urografije). Ultrasonografijom se mogu vizuelizovati kalkulusi, bez obzira na radioopalescentnost, lokalizovani u bubregu. Ova metoda je manje senzitivna za prikazivanje kalkulusa u ureteru i mokraćnoj bešici.

443

LEČENJE Terapija nefrolitijaze je usmerana ka prevenciji formiranja novih i sprečavanju rasta već formiranih kalkulusa. Mali intrarenalni kalkulusi ukoliko ne dovode do opstrukcije i nisu inficirani i kada se očekuje spontano spuštanje niz ureter, mogu se lečiti konzervetivno hidracijom uz primenu analgetika. Ukoliko kalkulus dovede do opstrukcije urinarnih puteva neophodna je primena neke od metoda aktivnog hiruškog lečenja.

MONOSIMPTOMATSKA NOĆNA ENUREZA Povremeno umokravanje noću do 5. godine se ne smatra poremećajem.

Umokravanje je jedan od najčešćih problema dečjeg doba. Uspostavljanje kontrole mokrenja je razvojni proces uslovljen brojnim neurohumoralnim, psihološkim, sociološkim i kulturološkim faktorima sredine u kojoj dete odrasta. Najveći broj dece uspostavi kontrolu mokrenja, odnosno skine pelene i kontroliše mokrenje izmedju 2. i 3. godine života. DEFINICIJA I KLASIFIKACIJA NOĆNE ENUREZE

Monosimptomatska enureza je najčešći oblik noćnog umokravanja kod dece

Svako umokravanje se označava terminom inkontinencija koja može biti kontinuirana ili intermitentna. Noćna enureza (enuresis nocturna) se definiše kao intermitentna inkontinencija u snu kod dece posle pete godine. Noćna intermitentna inkontinencija i noćna enureza su sinonimi. Kod 90% dece postoji tzv. primarna noćna enureza kada nikada u kontinuitetu nije postojao period duži od šest meseci bez noćnog umokravanja. Sekundarna noćna enureza se sreće kod znatno manjeg broja dece sa umokravanjem posle „suvog“ perioda dužeg od šest meseci. U zavisnosti od toga da li označava stanje ili simptom, noćna enureza može biti monosimptomska kada označava stanje bez drugih kliničkih poremećaja i ne-monosimptomska kada pored noćnog umokravanja postoje i drugi simptomi i znaci poremećaja u funkciji donjih urinarnih puteva. PREVALENCIJA I ETIOPATOGENEZA U uzrastu posle pete godine 20-25% dece ima noćnu enurezu, dok se u vreme polaska u školu noću umokrava svako deseto dete. Sa uzastom se broj dece sa enurezom smanjuje, ali će 1-2% imati ovaj problem i u odraslom dobu. Noćna enureza je češća kod dečaka nego kod devojčica. Od brojnih razloga za koje se veruje da su uzrok monosimptomske noćne enureze, najznačajniji su porodični, odnosno genetski faktori, povišen prag budjenja, noćna poliurija i snižen kapacitet mokraćne bešike u snu. U porodicima dece sa enurezom, postoje i drugi članovi bliže ili dalje familije koji su u periodu detinjstva imali isti problem. Populacione studi-

444

je pokazuju da ukoliko su se oba roditelja noću umokravala kao deca verovatnoća da će se i njihovo dete umokrvati je 75%. Ako je samo jedan roditelj imao ovaj problem u detinjstvu vrerovatnoća je 25% da će se i njegovo dete umokravati. Identifikovano je nekoliko genskih lokusa koji su od značaja za nastanak enureze. Povišen prag budjenja, odnosno čvrst san kao mogući uzrok noćne enureze takođe je genski uslovljen. Smatra se da je za nastanak monosimptomatske noćne enureze najznačajniji činilac noćna poliurija. Ova pojava nastaje kao posledica poremećaja u cirkadijalnom ritmu sa smanjenim noćnim lučenjem vazopresina i povećanim stvaranjem hipoosmolrne mokraće u sabirnim kanalićima bubrega. Snižen kapacitet mokraćne bešike usled hiperaktivnosti detruzora u snu postoji kod manjeg broja dece sa noćnom enurezom.

DIJAGNOZA, DIFERENCIJALA DIJAGNOZA I LEČENJE Dijagnoza monosimptomske noćne enureze se postavlja isključivanjem drugih stanja koja mogu dovesti do noćnog umokravanja kod dece. Kod zdrave dece godine osnovu dijagnoze i efikasne terapije noćne enureze čini diferenciranje funkcionalnih poremećaja koji dovode do ne-monosimptomatskog noćnog umokravanja. Optimalno vreme započinjanja lečenja monosimptomatske noćne enureze terapije je individualno, ali pravilo je da terapiju treba početi što ranije što kod najvećeg broja dece znači do polaska u školu. Izbor terpije zavisi od prirode osnovnog poremećaja koji je doveo do enureze, a najčešće se primenjuju farmakoterapija i tzv. kondicionirana terapija. S obzirom da je noćna poliurija glavni uzrok enureze, lek izbora može biti dezmopresin (sintetski analog vazopresina). Kod manjeg broja dece sa monosimptomskom noćnom enurezom sa smanjenim kapacitetom mokraćne bešike u snu, lečenje se sprovodi kondicioniranom terapijom, odnosno primenom posebnih alarma. Ova dva terapijska pristupa kod neke dece se mogu sprovoditi istovremeno. Za razliku od drugih oblika umokravanja kod dece monosimptomatska noćna enureza ne dovodi do sekundarnih otećenja bubrega niti nastanka sekundarnih anomalija na mokraćnim putevima. Jedna od najznačajnijih posledica monosimptomatske noćne enureze je da nepovoljno deluje na mentalni, emotivni i sociološki razvoj deteta. Ukoliko se terapija započne na vreme svi psihološki problemi deteta imaju prolazni karakter.

KONGENITALNE I RAZVOJNE ANOMALIJE BUBREGA Anomalije urinarnog trakta se otkrivaju kod 3-4% dece u prvoj godini života i često su udružene s anomalijama drugih organa i sistema . Ukoliko ova udruženost postoji, anomalije bubrega se označavaju kao “sindromske”. Malformacije bubrega, opstruktivne uropatije i herediterne bolesti uzrok su 67% slučajeva hronične bubrežne insuficijencije. Od značaja je da anomalije bubrega čine 20% svih značajnijih abnormalnost koje se prenatalno otkrivaju ultrazvučnim pregledom u periodu od 18-20 nedelje gestacije

445

KLASIFIKACIJA I KARKTERISTIKE ANOMALIJA BUBREGA Anomalije bubrega podrazumevaju anomalije broja: bilateralnu ili unilateralnu ageneziju koje kao zajedničku odliku imaju udruženost sa drugim kongenitalnim poremećajima i sindromima (Potterov sindrom, VACTERL sindrom sa vertebralnim anomalijama, atrezijom anusa, srčanim manama, traheoezofagealnom fistulom ili atrezijom ezofagusa i deformitetmai ekstremiteta, Turnerovim i Polandovim sindrom). Za razliku od unilateralne agenezije koja nije praćena značajnijim poremećajima bubrežne funkcije, bilateralna agenezija po pravilu ima letalan ishod. Anomalije pozicije obuhvataju ektopični i potkovičast bubreg, kao i tzv. ukrštenu ektopiju. Često su praćene displazijom bubrega, vezikoureternim refluksom i opstrukcijom urinarnih puteva. Potkovičast bubreg se češće javlja kod dece sa Turnerovim sindromom. Anomalije veličine bilo da se radi o smanjenom ili uvećanom bubregu najčešće su posledica drugih razvojnih poremećaja ili oboljenja bubrega (hipoplazija/displazija, oštećenje bubrega zbog opstruktivne uropatije kod malog; hidronefroza, policistične bolesti bubrega, multicistična displazija bubrega, kongenitalni nefrotski sindrom, kompenzatorna hipertrofija solitarnog bubrega, tumor bubrega kod uvećanja bubrega). Anomalije razvoja strukture parenhima (hipoplazija,displazija, hipoplazija/displazija) su zbog manjeg broja nefronaraćene progresivnim gubitkom bubrežne funkcije. Policistične bolesti bubrega su genetski uslovljene anomalije koje se nasleđuju autozomno-recesivno i autozomno-dominantno, a policistične bolest bubrega se nalazi i u tuberoznoj sklerozi i Hippel-Lindau-ovom sindromu. Multicistična displazija nastaje kao posledica poremećaja u diferencijaciji metanefrosa. U zahvaćenom bubregu nema funckionalnog parenhima, tako da je bilateralna forma letalna. Unilateralna forma je često udružena sa vezikoureteralnim refluksom u drugi bubreg. Hidronefroza označava dilataciju sabirnog sistema bubrega (čašica i pijelona), a može se javiti kod: • displazije bubrega, kao unilateralna ili bilateralna, izolovana ili udržena sa dilaatcijom uretera • stenoze ureteropijeličnog spoja, kada nije praćena dilatacijom uretera • opstrukcije ureterovezikalnog spoja, kada je praćena dilatacijom uretera (opstruktivni megaureter) • vezikuoreternog refluksa, kada može biti unilateralna ili bilateralna sa ili bez dilatacije uretera • subvezikalne opstrukcije, kada je bilateralna i praćena dilatacijom uretera. Valvula zadnje uretre je najčešći uzrok subvezikalne opstrukcije kod dečaka. Označava prisustvo membrane u obliku jedra koja kompromituje normalan anterogradni tok urina sa progresivnom proksimalnom dilatadilatacijom uretera. Valvula zadnje uretre je često udružena sa displazijom bubrega. Kardinalni klinički znak,

446

ključni za dijagnozu valvule uretre posterior, je slab, diskontinuirani mlaz pri mikciji. LITERATURA 1. Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF (eds). Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed; Saunders-Elsevier, Philadelphia, 2007 2. Popović-Rolović M, Peco-Antić A, Marsenić O. Ispitivanje funkcije i morfologije bubrega. Lekarski priručnik iz dečje nefrologije.Nauka, Beograd 2001, str 35-52. 3. Rees L, Webb N, Brogan PA (eds). Paediatric Nephrology, OUP, Oxford, 2007. 4. Webb N, Postlethwaite R (eds). Clinical Paediatric Nephrology, 3rd ed, OUP, Oxford, 2003.. 5. Hogg RJ, Furth S, Lemley KV, Portman R, Schwarty GJ, Coresh J, Balk E, Lau J, Kausz A, Eknoyan G, Levey S. National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Initiative Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease in Children and Adolescents:Evaluation, Classification, and Stratification. Pediatrics 2003; 111:1416-1421. 6. The Fourth Report on the diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004; 114: 555-576 7. Dobanovački D i sar. Kongenitalne anomalije i oboljenja reproduktivnih organa razvojnog doba. Novi Sad: Leonardo; 2007

447

448

XVIII POGLAVLJE BOLESTI ENDOKRINOG SISTEMA

Dragan Zdravković

NIZAK RAST DEFINICIJA NISKOG RASTA Jasno određena biološka granica između normalne i niske telesne visine (TV) ne postoji tako da je definicija niskog rasta zasnovana je na arbitrarno (statistički) utvrđenim kriterijumima. Nizak rast označava TV koja je ispod 3. percentila, odnosno odstupa više od 2 standardne devijacije (SD) od prosečne telesne visine zdrave dece istog uzrasta i pola (Videti poglavlje u telesnom rastu i razvoju!). Klinički kriterijumi koji nalažu neodložno ispitivanje u cilju otkrivanja uzroka poremećaja rasta su: (1) TV manja od 3. percentila (ispod -2 SD) za uzrast i pol, (2) niska brzina rastenja izmerena u periodu od najmanje šest meseci bez obzira na telesnu visinu, (3) TV manja od 25. percentila kada istovremeno postoji odstupanje od ciljne visine (genetskog potencijala rastenja) za više od 5 cm, (4) deca rođena s malom težinom i dužinom (prevremeno rođena ili sa prenatalnim zastojem u rastenju) koja posle dve godine ne dostignu normalnu, odnosno TV u skladu s visinom roditelja (odnosno sa ciljnom visinom), (5) deca u pubertetu koja ne pokazuju očekivani pubertetski skok rasta. Ovi kriterijumi se posebno odnose na decu koja ispoljavaju i druge znake poremećaja zdravlja. Od velike koristi za procenu brzine rasta su pouzdani podaci o telesnim visinama izmerenim u periodu od najmanje šest meseci. KLASIFIKACIJA I UČESTALOST UZROKA NISKOG RASTA Većina dece niskog rasta (84 - 89%) u razvijenim zemljama su potpuno zdrava i imaju različite fiziološke oblike niskog rasta, a

449

njihova visina je obično u skladu sa visinom ili modelom rasta roditelja ili drugih bliskih srodnika. Patološki niski rast se nalazi kod svega 11 - 16% niske dece. Veće odstupanje u telesnoj visini (više od –3 SD) ukazuje da dete najverovatnije ima neki od patoloških oblika niskog rasta. Takođe, razlikuje se i grupa dece s idiopatskim niskim rastom. Svi uzroci se mogu podeliti na one koji dovode do proporcionalnog (nedostatak hormona rasta, fiziološki oblici, pothranjenost), odnosno one koji dovode do disproporcionalnog (koštane displazije, rahitis) niskog rasta. Druga korisna klinička podela je na uzroke s prenatalnim (Videti poglavlje o deci niskog rasta koja su rođena kao mala za gestaciono doba), odnosno postnatalnim početkom niskog rasta (nedostatak hormona rasta, hipotireoza, celijakija i dr). FIZIOLOŠKI OBLICI NISKOG RASTA Fiziološki oblici niskog rasta obuhvataju: porodični (familijarni ili genetski) niski rast i porodično usporeni (konstitucionalni) rast. Zajedničke karakteristike te dece su proporcionalno nizak rast i obično normalna ishranjenost bez drugih simptoma i znakova bolesti. Porodični (familijarni ili genetski) niski rast – Njegove glavne karakteristike su: (1) nizak rast umerenog stepena sa blago usporenom brzinom rastenja tako da TV trajno prati jednu od donjih glavnih percentilnih linija ili je neznatno ispod linije trećeg percentila, (2) koštanu zrelost koja odgovara hronološkom uzrastu i (3) TV koja je u skladu sa korigovanom srednjom visinom roditelja („genetskim potencijalom rastenja“). Porodično (konstitucionalno) usporeno rastenje – Konstitucionalno usporeno rastenje se karakteriše (1) najčešće umerenim niskim rastom (od -2 SD do -2,5 SD), (2) zaostajanjem u koštanom sazrevanju za hronološkim uzrastom većim od dve godine, (3) kasnijim početkom puberteta. Kod roditelja i drugih bližih srodnika često se nalaze podaci o niskom rastu u detinjstvu i kasnom pubertetu (češće kod očeva koji su kasno počeli da se briju i rasli znatno duže od svojih vršnjaka, a ređe kod majki koje su kasno dobile menarhu). Dijagnoza fizioloških oblika niskog rasta zasniva se na: (1) isključivanju bolesti i poremećaja koje mogu da uslove zaostajanje u rastenju, (2) izračunavanju genetskog potencijala rastenja i porodičnog modela rasta i (3) početka puberteta kod roditelja, braće i sestara i drugih bliskih srodnika. Njihovim prepoznavanjem izbegava se opsežno, komplikovano i skupo laboratorijsko ispitivanje. Prvenstveni zadatak lekara je da objasni uzrok niskog rasta, predoči prognozu (najčešće povoljnu) u pogledu visine u odraslom dobu i otkloni nepotrebnu zabrinutost deteta i njegovih roditelja. IDIOPATSKI NISKI RAST Ovaj termin odnosi se na decu niskog rasta nepoznatog uzroka (koji je verovatno heterogene etiopatogeneze) sa TV manjom od 3.

450

percentila, brzinom rasta ispod 50. percentila, normalnim odgovorom hormona rasta u toku farmakoloških stimulacionih testova (≥10 ng/mL), koja uz to ne ispoljavaju druge poremećaje zdravlja. PATOLOŠKI (ORGANSKI) UZROCI NISKOG RASTA Uzroci patološkog niskog rasta obuhvataju brojne i različite hronične bolesti i genetske poremećaje. Pothranjenost je i danas vodeći uzrok niskog rasta u nerazvijenim zemljama širom sveta. Endokrini poremećaji su uzrok niskog rasta samo kod oko 5% dece. Najčešći patološki (organski) uzroci u kojima je nizak rast glavna tegoba i osnovna klinička manifestacija bolesti obuhvataju sledeće: • Nedostatak hormona rasta - hipopituitarizam • Hipotiroidizam – u zemljama kojima se sprovodi skrining na kongenitalni hipotiroidizam najčešći su stečeni oblici bolesti • Turnerov sindrom kod devojčica • Skeletne displazije i rahitis • Nizak rast kod dece rođene kao mala za gestaciono doba • Celijakija, inflamatorne bolesti creva • Hronična bubrežna insuficijencija • Zračenje lobanje (prouzrokuje nedostatak hormona rasta) ili kičme (prouzrokuje poremećaj rasta pršljenova) • Genetski sindromi (Prader-Willijev sindrom, Noonanov sindrom, Silver-Russelov sindrom i drugi) • Terapija glikokortikoidima u suprafiziološkim dozama (astma, sistemske bolesti vezivnog tkiva) Nedostatak hormona rasta - hipopitutarizam Uzroci i podela Svi uzroci nedostatka hormona rasta (HR) mogu se klasifikovati u dve podgrupe: (1) nedostatak hormona poznatog porekla i (2) idiopatski nedostatak hormona rasta (Tabela 6). Nedostatak HR može biti težak (kompletan) ili umeren (parcijalan), odnosno izolovan ili udružen s nedostatkom jednog ili više drugih hormona hipofize.

Uzrok

Učestalost

Idiopatski nedostatak hormona rasta Nedostatak hormona rasta poznatog porekla Genetski/kongenitalni uzroci - mutacije gena za hormon rasta - poremećaji embrionskog razvoja hipofize - razvojne anomalije mozga i lobanje Stečeni uzroci - tumori hipotalamusa i hipofize (kraniofaringeom) - trauma glave tokom porođaja i kasnije - infiltrativne bolesti (histiocitoza X, sarkoidoza) i infekcije CNS - zračenje CNS

~60%

Klinička slika Ključni podaci iz anamneze i kliničkog pregleda koji, pored niskog rasta (Slika 1), upućuju na mogući nedostatak HR su: (1) težak porođaj, odnosno mikropenis, hipoglikemija i produžena

451

~15%

~25%

Tabela 1. Etiološka klasifikacija uzroka nedostatka hormona rasta hipopituitarizma

Slika 1. Devojčica, uzrasta 4 godinre i 6 meseci s nedostatkom hormona rasta

žutica kod novorođenčeta, (2) zračenje, trauma ili infekcija CNS, (3) konsangvinitet roditelja ili već dokazani nedostatak HR u užoj porodici, (4) anomalije srednje linije lica (rascep usne i nepca) i mozga (septooptička displazija), (5) znaci intrakranijumskog ekspanzivnog procesa i (6) nedostatak drugih hormona hipofize (sekundarni hipotiroidizam, hipogonadizam, dijabetes insipidus). Novorođenče sa hipopituitarizmom obično ima normalnu telesnu masu i dužinu pošto prenatalni rast ne zavisi od hipofiznog HR. Kod dece s kongenitalnim nedostatkom HR zaostajanje u rastu može se uočiti već posle šest meseci, ali se najčešće prepozna posle druge godine života. Deca su normalnih proporcija, imaju male šake i stopala (akromikrija), gojaznost posebno izraženu na trupu, zatim tanku, retku kosu, lomljive nokte i glas visokog tonaliteta. Mala brada, hipoplazija gornje vilice i izbočeno čelo daju licu izgled „lutke“. Često kasne zatvaranje velike fontanele, denticija i koštano sazrevanje. Pubertetski razvoj takođe kasni, osim kod dece s očuvanom gonadotropnom funkcijom. Mišićna masa je slabo razvijena. Dijagnoza nedostatka hormona rasta Ispitivanja u cilju utvrđivanja nedostataka HR preduzimaju se tek pošto su drugi uzroci niskog rasta (npr. hipotiroidizam, hronične sistemske bolesti, Turnerov sindrom ili skeletne displazije) sa sigurnošću isključeni. Neodložno ispitivanje u cilju dokazivanja hipopituitarizma zahtevaju sva deca koja pokazuju veoma nizak rast sa telesnom visinom manjom od -3 SD, umereno nizak rast sa jasno niskom brzinom rastenja, znake intrakranijumskog oboljenja, znake udruženog nedostatka hormona hipofize (sekundarni hipotiroidizam, hipoglikemija, mikropenis). Niske koncentracije insulinu sličnog faktora rasta (IGF-1) i njegovog vezujućeg proteina 3 (IGFBP3) (u poređenju s referentnim vrednostima za uzrast i pol - Videti poglavlje o telesnom rastu i razvoju) sugerišu poremećaj u sekreciji HR pod uslovom da se isključe drugi uzroci kao što su pothranjenost ili bolesti jetre. Stimulacioni testovi za procenu sekrecije HR (insulinski, klonidinski, glukagonski, argininski ili L-dopa) se izvode posle noćnog gladovanja, isključivanja ili adekvatne supstitucije hipotiroidizma, uvek u bolnici i pod strogim nadzorom lekera i medicinskih sestara s iskustvom. Kod dece s izolovanim nedostatkom HR potvrda dijagnoze se zasniva na nalazu nedovoljnog odgovora u dva različita stimulaciona testa. Genetska ispitivanja, kao što su otkrivanje mutacija PROP1, POU1F1, SOD (septooptička displazija) i drugih gena, još uvek su predmet rada istraživačkih laboratorija i nisu deo rutinske kliničke prakse.

452

Magnentna rezonancija mozga se koristi u otkrivanju strukturnih abnormalnosti hipotalamusa i hipofize (razvojni poremećaji, tumori, pomeranje i prekid hipofizne peteljke), a CT lobanje za otkrivanje invazivnih tumora, kalcifikacija i cista. Standardnom radiografijom lobanje mogu se otkriti kalcifikacije (kraniofaringeom) ili osteolitičke promene (histiocitoza). Terapija Sva deca sa hipopituitarizmom treba da se leče rekombinantnim humanim hormonom rasta (hHR), a terapija se počinje odmah po postavljanju dijagnoze. Hormon rasta se daje svakodnevno putem supkutanih injekcija uveče pre spavanja čime se delimično imitira njegovo fiziološko lučenje s najvišim koncentracijama noću tokom spavanja. Preporučena dnevna doza je 0,025 - 0,035 mg/kg TM ili 0,7-1,0 mg/m2 telesne površine. Izračunavanje doze u odnosu na telesnu površinu se preporučuje kod gojazne dece jer se time izbegava predoziranje. Doza hHR se kasnije prilagođava brzini rasta. Efikasnost terapije zavisi i od blagovremenog prepoznavanja i adekvatne supstitucije drugih hormonskih nedostataka hipofize. U cilju izbegavanja preranog zatvaranja epifiza, početak supstitucije polnim hormonima treba da se odloži za nešto kasniji uzrast od onog u kome normalno dolazi do razvoja puberteta. TURNEROV SINDROM Turnerov sindrom (TS) je relativno čest hromozomski poremećaj prouzrokovan kompletnom ili parcijalnom (mozaicizam 46,XX/45,X0 ili strukturne abnormalnosti) monozomijom X hromozoma. Prevalencija sindroma iznosi 1 od 1800–2500 živorođene ženske dece. Nizak rast, najpoznatiji i najlakše prepoznatljiv klinički znak, nalazi se kod više od 95% devojčica s TS. Prosečna visina odraslih žena s TS je 143 cm, odnosno oko 20 cm ispod proseka visine žena iz iste etničke populacije. Potvrda dijagnoze TS zasniva se na analizi kariotipa u limfocitima periferne krvi. Kod mnogih devojčica se ne nalaze poznate fenotipske karakteristike sindroma (osim niskog rasta) ili su one blago izražene. Stoga je ispitivanje kariotipa potrebno kod svih devojčica s TV ispod 3. percentila i najmanjem jednim (pterigijum vrata, periferni limfedem, koarktaciju aorte ili kasni pubertet) ili dva znaka (displazija noktiju, visoko zasvođeno nepce, kratka IV metakarpalna kost, strabizam) kao i kod svih devojčica s TV ispod -2,5 SD bez obzira na postojanje kliničkih znakova sindroma. Na osnovu rezultata brojnih studija iz prethodnih 20 godina jasno je da hHR može ubrzati rastenje kod devojčica s TS. Početak terapije u ranom uzrastu

453

Slika 2. Devojčica uzrasta 12 godina s Turnerovim sindromom (kariotip 45,X0)

omogućuju dostizanje visine od 150 cm kod većine, a kod brojnih bolesnica i normalne visine u odraslom dobu. Terapija hormonom rasta se počinje onda kada visina devojčice padne ispod nivoa 5. percentila. Standardna početna dnevna doza hHR je 0,05 mg/kg ili 1,4 mg/m2 telesne površine. Dokazano je da primena većih doza rezultuje i većim prirastom u finalnoj visini bez prepoznatljivog porasta učestalosti neželjenih delovanja.

Preko 90% devojaka s TS ispoljava seksualni infantilizam, odnosno primarnu insuficijenciju ovarijuma. Poznato je da terapija estrogenima prouzrokuje relativno brzo zatvaranje epifiza. Stoga se estrogeni u početku daju u malim dozama i to u uzrastu 12-15 godina tako da se razvoj sekundarnih polnih odlika indukuje u približno normalnom uzrastu i na način kojim se oponaša normalan razvoj kod zdravih devojaka. Progesteron (gestageni) se dodaju u terapiju (1) posle prvog vaginalnog krvavljenja ili (2) 18–24 meseca posle početka terapije estrogenima. Potom se trajno primenjuje ciklična estrogensko-gestagenska terapija sa ciljem održavanja normalne razvijenosti sekundarnih polnih karakteristika, prevencije osteoporoze, ateroskleroze i preranog starenja kao i u cilju smanjivanja rizika od nastanka karcinoma endometrijuma. NIZAK RAST KOD DECE ROĐENE KAO MALA ZA GESTACIONO DOBA Precizna definicija pojma „deteta malog za gestaciono doba“ (MZGD) obuhvata TM, odnosno TD koja odstupa više od 2 SD ispod proseka telesnih masa, odnosno dužina novorođenčadi uporedivog Tabela 2. Uzroci prenatalnog zastogestacionog doba. Kod većine dece iz ove grupe niska telesna masa, ja u rastenju odnosno dužina su posledica Lokus Klasifikacija/uzrok Primer intrauterusnog (prenatalnog) Nedostatak nutritiva/- Pothranjenost majke, zastoja u rastu. Kao mera adenedostatak kiseonika višestruke trudnoće, kvatnog intrauterusnog rasta pušenje, visoka nad- često se koristi ponderalni indeks. Izračunava se tako da morska visina Maternalni se telesna masa (g) podeli sa Infekcije Citomegalovirus, tokso- dužinom3 (cm) i pomnoži sa plazmoza, HIV 100. (Raspon normale je 2,32 Toksini Alkohol do 2,85 g/cm3). Oko 5,5% dece Vaskularne anomalije Hemangiom placente, se rađa kao malo za gestaciono doba. Najčešći uzroci prenatalvelamentozna insercija nog zastoja u rastenju su prikaPlacentni Insuficijencija placente Infarkcije, suboptimalno zani na tabeli 2. Uzrok prenamesto implantacije talnog zastoja u rastenju ostaHromozomske aneu- Turnerov sindrom, tri- ne nepoznat kod gotovo 50% ploidije zomija 13, trizomija 18 dece. Oko 90% dece rođene kao Genetski sindromi Silver-Russellov sin- MZGD u periodu od prve dve, a drom, Seckelov sindrom, najkasnije četiri godine posle Fetusni Bloomov sindrom rođenja prolaze kroz period Poremećaji sekrecije Agenezija pankreasa, ubrzanog ili nadoknađujućeg rasta (tzv. „catch up“ rast) i insulina leprehaunizam

454

dostiže normalnu telesnu visinu. Dalje rastu sopstvenim „kanalom“ rasta koji je obično u skladu sa genetskim potencijalom. Međutim, kod 8-10% te dece „catch up“ rast izostaje tako da ona ostaju niskog rasta i u odraslom dobu. Skoro 20% odraslih osoba niskog rasta je rođeno kao malo za gestaciono doba. Deca niske telesne mase i dužine na rođenju zahtevaju praćenje rasta na svakih šest meseci u toku prve dve godine. Kod dece koja su niskog rasta terapija hormonom rasta se počinje u uzrastu od četiri godine u dozi od 0,035 mg/kg/dan.

VISOK RAST Ubrzano rastenje kod dece zahteva ispitivanje u slučaju da je povezano sa znacima preranog polnog sazrevanja, drugim poremećajima zdravlja ili onda kada telesna visina nije u skladu s visinom roditelja. Najčešći uzroci visokog rasta su: konstitucionalni (porodični) visok rast i hipertireoza, a retki: Marfanov sindrom, neurofibromatoza, hipogonadizam kod dečaka (Klinefelterov sindrom), Sotosov sindrom (cerebralni gigantizam) i hipersekrecija hormona rasta usled tumora hipofize – akromegalija.

POREMEĆAJI PUBERTETA PRERANI PUBERTET Definicija i klasifikacija Iako je definicija prePravi prerani pubertet - čest kod devojčica, redak kod dečaka ranog puberteta otežana Idiopatski uzrok - češći kod devojčica postojanjem značajnih Organski uzrok (tumori CNS – hamartomi i drugi) - češći kod dečaka razlika u nastanka puberteta kod zdrave dece, Lažni prerani pubertet pojava pubertetskih znaKongenitalna adrenalna hiperplazija kova kod devojčica uzra- devojčice – porast pubične kosmatosti bez porasta dojki sta ispod 8 godina, odno- dečaci – porast penisa, skrotuma i pubične kosmatosti bez porasta testisa. Ciste ovarijuma sno dečaka ispod 9 godiMcCune-Albrightov sindrom na smatra se preranim pubertetetom. Ranija poParcijalni oblici java znakova polnog saIzolovana prerana telarha zrevanja kod većine dece Izolovana prerana pubarha Izolovana prerana menarha je fiziološka pojava, odnosno odlika stanovništva Tabela 3. Klasifikacija i glavni uzroci razvijenih i zemalja toplih klimatskih pojaseva. Prerani pubertet je preranog puberteta znatno češći kod devojčica. Normalan redosled u razvoju pubertetskih znakova kod devojčica je telarha kojoj neposredno sledi pubarha, a zatim menarha 2 do 3 godine kasnije. Kod dečaka, prvi znak puberteta je porast testisa (dužina veća od 2,5 cm, volumen veći od 4 ml). kome sledi rast pubične kosmatosti (v. poglavlje Telesni rast i razvoj).

455

Uzroci preranog puberteta su brojni (Tabela 3) i dele se u dve osnovne grupe: pravi (centralni) i lažni (periferni) prerani pubertet. Svi oblici preranog puberteta su praćeni ubrzanim rastom i uznapredovalim koštanim sazrevanjem. U slučaju da se ne preduzme lečenje, prerano zatvaranje epifiza (zona rasta) dugih kostiju prouzrokuje raniji prestanak rastenja i nizak rast u odraslom dobu. Pravi (centralni) prerani pubertet (Pubertas praecox vera)

Slika 3. Dečak uzrasta 4 godine s pravim preranim pubertetom prouzrokovanim astrocitomom

Pravi prerani pubertet je posledica preranog aktiviranja osovine hipotalamus-hipofiza-gonade (naziva se i GnRH-zavisni oblik). Sve endokrine i fizičke pojave nastupaju istim redosledom kao i u normalnom pubertetu i obuhvataju ubrzano rastenje s telesnom visinom koja je često veća od 97. percentila, uznapredovalu koštanu zrelost, porast bazalnih koncentracija i pulsne sekrecije gonadotropnih hormona kao i koncentracija gonadnih hormona. Pravi prerani pubertet je znatno češći kod devojčica i kod većine (više od 90%) je nepoznatog uzroka (idiopatski prerani pubertet). Raniji početak puberteta je često porodična odlika (konstitucionalni rani pubertet). Savremena epidemija preuhranjenosti i gojaznosti u razvijenim zemljama doprinosi ranijem početku puberteta. Gojazne devojčice dobijaju menarhu u ranijem uzrastu u odnosu na devojčice normalne telesne mase. Organski uzroci se otkrivaju kod manje od 10% devojčica i to uglavnom mlađih od šest godina. Za razliku od devojčica, kod 50% dečaka s preranim pubertetom otkrivaju se poremećaji CNS (hamartomi, gliomi hipotalamusa ili optičkog nerva sa ili bez neurofibromatoze, astrocitomi i ependimomi). Otuda, u slučaju pojave pravog preranog puberteta kod svih dečaka, kao i devojčica mlađih od šest godina neophodno je preduzeti ispitivanje u cilju otkrivanja organskih oboljenja, posebno tumora mozga (Slika 3). U terapiji pravog preranog puberteta koriste se analozi gonadotropin rilizing-hormona (triptorelin, leuprolid i drugi) sa dugim delovanjem („depo“ preparati) i treba ih dati deci s ranim početkom i brzom progresijom polnog sazrevanja. Ti lekovi sprečavaju dalji rast dojki i pojavu menarhe (odnosno dovode do prestanka menstruacija), usporavaju uznapredovalo koštano sazrevanje što ima povoljan efekat na prognozu u pogledu rastenja u visinu. Kod većine dece s konstitucionalnim preranim pubertetom najvažnija je psihološka podrška uz objašnjavanje njegove benigne prirode. Lažni prerani pubertet (Pubertas praecox spuria) Lažni prerani pubertet nastaje nezavisno od osovine hipotalamus-hipofiza-gonade (GnRH-nezavisan). Ovaj oblik preranog puberteta se klasifikuje u izoseksualni i heteroseksualni oblik.

456

Izoseksualni oblik se odlikuje znacima virilizacije kod dečaka (prouzrokovan autonomnom sekrecijom testosterona ili drugih androgenih hormona iz testisa, odnosno nadbubrežnih žlezda ili je posledica tumora koji sekretuje hCG), odnosno znacima feminizacije (rast dojki zbog autonomne sekrecije estrogena iz ovarijuma) kod devojčica, odnosno pojavom sekundarnih polnih karakteristika koje su u skladu sa genetskim i gonadnim polom. Heteroseksualni prerani pubertet kod devojčica je najčešće posledica sekrecije androgena iz adrenalnih žlezda (prouzrokuju maskulinizaciju), a kod dečaka posledica abnormalne sekrecije estrogena iz adrenalnih žlezda (prouzrokuju feminizaciju). Znaci maskulinizacije kod devojčica su izražen miris znoja, rast kosmatosti u androgen-zavisnim delovima tela (lice, brada, unutrašnja strana butina i drugi), porast klitorisa, pojačana masnoća kože i akne. Estrogeni kod devojčica prouzrokuju rast dojki, rast uterusa i pojavu menarhe. Kod dečaka, osnovni znak feminizacije je porast žlezdanog tkiva dojki (ginekomastija) dok se delovanje androgena ogleda u karakterističnom mirisu znoja, rastu pubične i aksilarne kosmatosti, masnom kožom lica i aknama. U slučaju da su testisi prepubertetskih dimenzija, a znaci virilizacije napreduju, izvor androgena je uvek nadbubrežna žlezda. Kod dece oba pola lažni prerani pubertet najčešće je posledica kongenitalne adrenalne hiperplazije (KAH), a retko tumora kore nadbubrežnih ili polnih žlezda. U slučajevima lažnog preranog puberteta prouzrokovanog KAH-om kod devojčica postoje znaci hiperandrogenizma u vidu muške telesne građe i hirzutizma, a u adolescenciji i poremećaj menstruacija (primarna ili sekundarna amenoreja). Znaci su posebno izraženi kod devojaka kod kojih se bolest ne prepozna na vreme i ne primeni supstituciona terapija hidrokortizonom. Jedan od češćih uzroka GnRH-nezavisnog puberteta kod devojčica je McCune-Albrightov sindrom koji obuhvata hiperfunkciju ovarijuma (obično sa cistom i epizodičnom hiperprodukcijom estrogena), poliostotsku fibroznu displaziju i hiperpigmentovane mrlje na koži („café au lait”). Poremećaj je posledica somatske mutacije G proteinskog signalnog sistema (specifično Gsα koji prouzrokuje aktivaciju adenilat ciklaze) više različitih endokrinih organa koji prouzrokuje njihovu autonomnu hiperfunkciju (moguća udruženost hipertiroidizma, hiperadrenalizma ili akromegalije).

Parcijalni oblici preranog puberteta Izolovana prerana telarha. Prerana telarha je izolovan jednostrani ili obostrani porast žlezdanog tkiva dojki kod devojčica uzrasta od šest meseci do tri godine koji nije udružen s drugim znacima puberteta niti znacima delovanja estrogena (vaginalno krvarenje, ubrzano rastenje ili koštano sazrevanje). Neophodno je da se anamnezom isključi akcidentna ingestija (kontraceptivne tablete) ili lokalno delovanje estrogena (kremovi, masti). Devojčice sa preranom telarhom zahtevaju preglede u razmacima 6-12 meseci u cilju isključivanja realne mogućnosti da je prerana telarha početak pravog preranog puberteta.

457

Izolovana prerana pubarha. Ovaj parcijalni oblik preranog puberteta obično se otkriva u uzrastu između 5 i 7 godina, odlikuje se porastom pubične kosmatosti ograničene na predeo velikih usana, ali normalnom veličinom klitorisa. Koncentracije adrenalnih androgena (dehidroepiandrosteron, testosteron) su samo blago povećane. Dijagnoza se postavlja na osnovu isključivanja poznatih organskih uzroka prerane pubarhe od kojih je na prvom mestu KAH, a znatno ređe tumori kore nadbubrežne žlezde. Poznato je da prerana pubarha može biti praćena razvojem hiperinsulinizma, gojaznosti i policistične bolesti ovarijuma u adolescentnom uzrastu. Ginekomastija Oko 40% dečaka između 10 i 16 godina razvija prolaznu ginekomastiju s najvećom učestalošću sredinom puberteta, odnosno u uzrastu od 14 godina. Ginekomastija se odlikuje porastom promera bradavice i areole i opipljivim porastom žlezdanog tkiva češće obe ili samo jedne dojke. Česta je osetljivost dojki na dodir i pritisak, ali je prolaznog karaktera. Kod većine dečaka ginekomastija se spontano povlači u roku od nekoliko meseci. Jedina neophodna mera je uveravanje dečaka i njegove porodice o bezazlenoj i prolaznoj prirodi ginekomastije. Hirurško uklanjanje žlezdanog tkiva dojke je opravdano u slučaju izražene ginekomastije (promer žlezdanog tkiva veći od 4 cm) koja traje duže od dve godine i prouzrokuje ozbiljne emocionalne poremećaje. Produžena menstruaciona krvarenja u adolescenciji Produženo menstruaciono krvavljenje u adolescenciji je obično funkcionalnog karaktera i najčešće se dovodi u vezu s nepotpunim sazrevanjem jajne ćelije (tzv. anovulacioni menstruacioni ciklusi). Ponavljana i produžena krvarenja mogu dovesti do anemije težeg stepena kada obavezno treba dati tablete gvožđa. U cilju prekidanja daljeg krvavljenja i uspostavljanje redovnih menstruacija daju se preparati progesterona. Produžena krvarenja mogu biti i znak oboljenja polnih organa ili znak opštih (sistemskih) bolesti kao što su urođeni poremećaji koagulacije. KASNI PUBERTET Definicija Potpuni izostanak znakova polnog sazrevanja kod devojčica uzrasta 13,5 godina, odnosno dečaka uzrasta 14 godina označava se kasnim pubertetom. Takođe, ispitivanje uzroka zahteva i zastoj u polnom razvoju registrovan posle prvih znakova puberteta. To se odnosi na devojčice koje ne dobiju menarhu, odnosno na dečake kod kojih se ne završi rastenje genitalija u periodu od pet godina od početka puberteta. Klasifikacija uzroka kasnog puberteta prikazana je u tabeli 4.

458

Konstitucionalni (fiziološki) kasni pubertet i nizak rast Hipogonadotropni hipogonadizam Idiopatski i genetski oblici hipopituitarizma Tumori CNS (kraniofaringeom, germinom, gliom, prolaktinom) Kongenitalne malformacije Radijaciona terapija Izolovani nedostatak gonadotropina Kallmannov sindrom (anosmija,hiposmija) Genetski sindromi Prader-Willijev sindrom Bardet-Biedlov sindrom Funkcionalni nedostatak gonadotropina Nizak procenat masti u organizmu (gimnastičarke, balerine) Anoreksija nervoza Inflamacione bolesti creva Hronične sistemske bolesti i malnutricija Dijabetes melitus Hipotiroidizam Hipergonadotropni hipogonadizam Turnerov sindrom i drugi sindromi gonadne disgeneze Klinefelterov sindrom Anorhija i kriptorhizam Bilateralna torzija testisa Radijaciona terapija

Konstitucionalni (fiziološki) kasni pubertet Kasni pubertet u većini slučajeva, posebno kod muške dece, je fiziološka pojava, odnosno odraz porodične sklonosti ka usporenom polnom sazrevanju i često je udružen sa zaostajanjem u rastenju. Koštana zrelost kasni za hronološkim uzrastom više od 1,5 do 2 godine dok je normalno prepubertetsko usporavanje rasta naročito izraženo i produženo. U razjašnjavanju uzroka kasnog puberteta poseban značaj imaju podaci o sličnom zaostajanju u rastenju i polnom sazrevanju kod jednog (češće oca) ili oba roditelja i starije braće (retko sestara). Kod većine dečaka sa fiziološkim kasnim pubertetom u nešto kasnijem dobu (16 godina ili kasnije) dolazi do spontanog početka puberteta, odnosno onda kada koštana zrelost dostigne 12 godina (kod devojčica 11 godina). Tok i trajanje polnog sazrevanja, kao i konačna visina, su najčešće u granicama normale. Hipogonadotropni hipogonadizam Niski nivoi FSH i LH u pubertetskom uzrastu označavaju da nije došlo do očekivane aktivacije osovine hipotalamus-hipofiza-gonade, odnosno na mogućnost hipogonadotropnog (sekundarnog) hipogonadizma. Glavni uzroci sekundarnog hipogonadizma su kongenitalni i stečeni hipopituitarizam (tumori - kraniofaringeom, germinom, gliom, prolaktinom; infiltrativne bolesti - hemohromatoza, histiocitoza) i genetski sindromi - Prader-Willijev, Bardet-Biedlov i Kallmannov sindrom. Osobe sa sekundarnim hipogonadizmom rastu normalno tokom detinjstva, ne pokazuju očekivani pubertetski zamah rasta, a u odraslom dobu zahvaljujući dužem periodu rasta

459

Tabela 4. Dečak uzrasta 4 godine s pravim preranim pubertetom prouzrokovanim astrocitomom

dugih kostiju stiču evnuhoidne telesne proporcije s rasponom ruku koji je veći od telesne visine. Kod dece sa hipopituitarizmom nedostatak gonadotropnih hormona je udružen s nedostatkom drugih hormona hipofize. Bolesnici s nedostatkom gonadotropina i hormona rasta su veoma niskog rasta. Nedostatak gonadotropnih hormona može se prepoznati već kod novorođenčeta na osnovu udruženosti mikropenisa i hipoglikemija (koje su posebno česte kod dece s udruženim nedostatkom hormona rasta i ACTH). Kallmannov sindrom. Kallmanov sindrom je najčešći uzrok hipogonadizma koji je prouzrokovan izolovanim nedostatkom gonadotropina i udružen s poremećajem funkcije čula mirisa (Dysplasia olfactogenitalis). Sindrom se odlikuje genetskom heterogenošću tako da pojedine osobe imaju potpuno ispoljenu kliničku sliku, druge samo poremećaj mirisa (hiposmija, anosmija), a pojedine samo hipogonadizam. Poremećaj je prouzrokovan mutacijama gena KAL koji se nalazi na hromozomu X (Xp22.3) s posledičnim poremećajem normalne migracije GnRH sekretujućih neurona iz primitivnog nazalnog regiona u mediobazalni hipotalamus. Poremećaj se otkriva na osnovu kliničkog nalaza genitalija infantilnog izgleda sa testisima malih dimenzija. Pošto bolesnici ne poklanjaju posebnu pažnju poremećaju čula mirisa, podatak se dobija tek posle ciljano uzete anamneze. Od udruženih poremećaja najznačajnija je agenezija jednog bubrega. U porodicama pojedinih bolesnika mogu se otkriti i druge osobe s istim sindromom, ali takođe izraženom genetskom heterogenošću.

Kasni pubertet u poremećajima ishrane i hroničnim sistemskim bolestima. Nastaje kod devojaka s anoreksijom nervozom, odnosno sličnim poremećajima ishrane uslovljenim strahom od gojaznosti. U većini slučajeva to su devojke koje su jasno pothranjene. Međutim, postoje i lakši oblici malnutricije koji se teže prepoznaju. Skoro sve hronične organske bolesti i metabolički poremećaji detinjstva mogu prouzrokovati kasni pubertet, posebno hronične inflamacione bolesti creva (ulcerozni kolitis i Crohnova bolest), celijakija, dijabetes melitus tipa 1 sa lošom metaboličkom kontrolom, hronične reumatske bolesti, cistična fibroza, bolesti bubrega i brojna druga hronična oboljenja. Ove bolesti su često praćene zaostajanjem u rastenju i uporedivim zaostajanjem u koštanom sazrevanju. U takvim slučajevima potrebno je pre svega lečenje primarne bolesti. Preterano intenzivno fizičko vežbanje gimnastičarki, trkača, plivača ili baletskih igračica, posebno kada je praćeno nerazumnim restrikcijama u ishrani, često je uzrok kasnog ili zaustavljenog razvoja puberteta, posebno kod devojaka. Ipak, u takvim slučajevima prognoza u pogledu mogućnosti uspostavljanja normalne gonadne funkcije je znatno povoljnija. Hipergonadotropni hipogonadizam Hipergonadotropni (primarni) hipogonadizam se karakteriše visokim nivoima FSH i LH i niskim koncentracijama gonadnih hormona zbog primarne insuficijencije funkcije polnih žlezda – ovarijuma, odnosno testisa. Insuficijencija ovarijuma Turnerov sindrom. Turnerov sindrom je najčešći uzrok primarnog hipogonadizma kod devojaka. U slučaju da se ne otkrije u

460

detinjstvu, sindrom se otkriva u adolescenciji na osnovu potpunog odsustva rasta dojki, niskog rasta i karakterističnih telesnih stigmata. Zahvaljujući savremenim metodima lečenja rano prepoznavanje ovog sindroma omogućuje bolju prognozu u pogledu rastenja i pravovremeno uvođenje terapije estrogenima (u cilju indukcije razvoja sekundarnih polnih karakteristika) kao i prepoznavanje udruženih zdravstvenih problema (hipotiroidizam, poremećaji sluha, hipertenzija, poremećaj tolerancije na glukozu i drugi). Ostali uzroci. Drugi poremećaji iz ove grupe imaju znatno manju učestalost u opštoj populaciji. Čista gonadna disgeneza se definiše potpunom ili skoro potpunom nerazvijenošću ovarijuma kod fenotipski ženskih osoba koje su za razliku od devojaka s Turnerovim sindromom normalne visine i nemaju karakteristične znake dizmorfije. Terapijsko zračenje abdomena dozama iznad 10 greja (Gy) sa zahvatanjem ovarijuma (Wilmsov tumor, limfomi i drugi tumori) u prošlosti je bio jedan od glavnih uzroka hipogonadizma kod devojaka. Poboljšanja u citostatskoj terapiji malignih bolesti u velikoj meri su zamenila terapiju zračenjem. Oštećenje ovarijuma može prouzrokovati i citostatska terapija (leukemije ili tumori) tokom detinjstva. Jedan od češćih uzroka oštećenja ovarijuma je torzija tuba („adneksa”). Stepen atrofije ovarijuma teško može da se proceni pre sredine puberteta. Unilateralna torzija, posebno kada je praćena bilateralnim cistama ovarijuma, predstavlja rizik za torziju i drugog ovarijuma. U takvim slučajevima se preporučuje preventivno izvođenje operacije koja se naziva ovariopeksija. Bilateralne recidivantne ciste ili tumori u retkim slučajevima zahtevaju kompletnu prepubertetsku kastraciju. Autoimunska atrofija ovarijuma se razvija kod 60% bolesnica s tipom I autoimunske poliendokrinopatije u uzrastu iznad 13 godina. Klinički se manifestuje kao kasni pubertet ili kao sekundarna amenoreja kod devojaka i mladih žena (prerana menopauza).

Insuficijencija testisa Klinefelterov sindrom. Klinefelterov sindrom je najčešći uzrok primarnog hipogonadizma i jedan od vodećih uzroka neplodnosti muškaraca s učestalošću kod 1: 1.000 muške novorođenčadi. Učestalost sindroma je u pozitivnoj korelaciji sa godinama majke. Sindrom se retko otkriva pre početka puberteta. Visok rast sa dugim rukama i nogama (evnuhoidne telesne proporcije) i slabijim razvojem muskulature obično je izražen tek u adolescenciji. Ova deca obično postižu slabiji uspeh u školi. Pubertet počinje u uobičajenom uzrastu, ali sekundarne seksualne odlike ne dostižu normalnu razvijenost. Ginekomastija se razvija u pubertetu ili kasnije. Testisi su veoma malih dimenzija i čvršće konzistencije. Hijalinizacija i fibroza tubula testisa, koja nastaje posle početka puberteta, obično dovodi do azoospermije. Dijagnoza se potvrđuje kariotipom koji pokazuje višak jednog (ili više od jednog) X hromozoma. Koncentracija FSH u serumu je veoma visoka dok je LH umereno povišen. Testosteron je u rasponu niskih normalnih vrednosti. Godinama kasnije gonadotropini rastu, a testosteron se smanjuje. Ostali uzroci. Bilateralna anorhija se nalazi kod 0,6% dečaka sa kriptorhizmom (1: 20.000 muške novorođenčadi). Osim kriptorhizma, spoljašnje genitalije na rođenju su normalno razvijene. U diferencijalnoj dijagnozi bilateralne anorhije u prvom redu treba

461

da se razmotri abdominalni kriptorhizam. Za bilateralnu anorhiju su karakteristični visoki bazalni nivoi LH i FSH i što je najvažnije, izostanak porasta koncentracije testosterona posle stimulacije humanim horionskim gonadotropinom (hCG). Obostrana oštećenja testisa, nastala tokom detinjstva, mogu da dovedu do hipogonadizma u adolescenciji. Tu spada bilateralna torzija testisa, teža trauma skrotuma ili vaskularno uzrokovana oštećenja zbog operacije kriptorhizma. Orhitis u detinjstvu virusnog porekla (mumps) je izuzetno redak uzrok klinički manifestnog hipogonadizma. Prepubertetsko izlaganje testisa X-zracima ili citostatskoj terapiji, kao što su ciklofosfamid ili hlorambucil, dovodi do oštećenja germinativnih i Sertolijevih ćelija u većoj meri nego Leydigovih ćelija. Otuda zračenje i citostatski lekovi prouzrokuje neplodnost praćenu manjim dimenzijama testisa, a ređe izostanak znakova puberteta. Germinativne ćelije kod dečaka tokom i neposredno posle puberteta su posebno osetljive na delovanje zračenja ili hemioterapije.

DIJABETES INSIPIDUS Hipotalamusni (centralni) insipidni dijabetesa je retka bolest koja se ispoljava poliurijom i polidipsijom, a posledica je nedostatka antidiureznog hormona (ADH) - arginin-vazopresina (AVP). Razaranje supraoptičkih i paraventrikularnih jedara ili presecanje peteljke hipofize iznad eminencije medijane prouzrokuje trajni, a razaranje samo zadnjeg režnja hipofize prolazni insipidni dijabetes. Nedostatak ADH može biti potpun ili delimičan što rezultuje različitim stepenima polidipsije i poliurije. Najčešći uzroci insipidnog dijabetesa su supraselarni tumori, u prvom redu kraniofaringeom, a ređe gliomi, germinomi i drugi. Histiocitoza (Langerhansovog ćelijskog tipa) se najčešće ispoljava u vidu Hand-Schüller-Christianovog sindroma u kome je insipidni dijabetes udružen s egzoftalmusom i osteolitičkim promenama na kostima lobanje. Ređi uzroci stečenih oblika bolesti su: encefalitis, tuberkuloza, sarkoidoza, leukemija, povrede glave (naročito prelomi baze lobanje) i operativni zahvati u blizini hipofize i hipotalamusa. Postoje i hereditarni oblici bolesti koji se u nekim porodicama nasleđuju autosomno dominatno. Wolframov sindrom se sastoji od dijabetesa insipidusa, dijabetesa melitusa, atrofije optičkih nerava i gluvoće (akronim DIDMOAD) i nasleđuje autosomno recesivno. U grupi dece s tzv. idiopatskim oblikom verovatno da se nalaze i bolesnici s autoimunskim hipofizitisom kao i bolesnici kod kojih se tek kasnije u različitom periodu od početka bolesti (kod nekih i do četiri godine) otkriju najčešće mali, neekspanzivni tumori mozga tipa hamartoma.

Polidipsija i poliurija su glavni, a noćna enureza je ponekad prvi simptom bolesti. Žeđ je izražena u meri da remeti san i dnevne aktivnosti deteta. Čest je gubitak apetita tako da nedovoljan unos hrane može da uslovi i zastoj u rastenju. Deca se malo znoje; koža je suva i bleda. Diureza, u zavisnosti od uzrasta, može da dostigne 4-10 litara ili više. Urin je bistar, bezbojan; specifična težina je niska, u rasponu od 1001 do 1005 čemu odgovara osmolalitet od 50-200 mOsm/kg. U stanju dehidratacije specifična težina urina može

462

porasti do 1010 (do 300 mOsm/kg). Osmolalitet seruma je normalan uz dovoljan unos tečnosti. Kada se bolesniku sa težim nedostakom ADH uskrati voda (proba žeđanja), obično se već u toku nekoliko sati razvijaju klinički znaci dehidratacije, osmolalitet seruma raste, a osmolalitet urina ostaje nizak. Davanje dezmopresina (DD-AVP), uz značajno smanjivanje polidipsije i poliurije, brzo i u značajnoj meri podiže osmolalitet urina. Kada se potvrdi dijagnoza insipidnog dijabetesa u prvom redu je neophodno utvrditi etiologiju bolesti. U nekomplikovanim slučajevima lek izbora je dezmopresin (1-dezamino-8-D-arginin vazopresin; DD-AVP), sintetski analog AVP. Dezmopresin se primenjuje intranazalnim putem u dozi od 5 - 20 μg/dan koja se deli na dva dela prema potrebi svakog bolesnika ili se daje oralno u obliku tableta u znatno većim dozama. S obzirom na mogućnost predoziranja („intoksikacija vodom“), pravilo je da bolesnik narednu dozu leka treba da dobije onda kada ponovo ispolji poliuriju. Hereditarni nefrogeni dijabetes insipidus. U slučaju pojave poliurije kod muške odojčadi u prvom redu treba da se razmotri mogućnost nefrogenog insipidnog dijabetesa. Bolest se nasleđuje recesivno vezano za X-hromozom, a u njenoj osnovi stoji nereaktivnost distalnih tubula i sabirnih kanalića bubrega na delovanje ADH. Klinički se najčešće prepoznaje na osnovu udruženosti zastoja u napredovanju, febrilnosti nejasnog uzroka, znakova dehidratacije i visoke koncentracije natrijuma u serumu (hipernatrijemijska dehidratacija). Za razliku od hipotalamusnog insipidnog dijabetesa, u ovoj bolesti egzogeni AVP (ili dezmopresin) ne dovodi do smanjivanja poliurije, odnosno porasta osmolaliteta urina. U diferencijalnoj dijagnozi polidipsije i poliurije dolaze u obzir druge bolesti bubrega (familijarna nefronoftiza, hidronefroza), zatim poremećena koncentraciona sposobnost bubrega kod bolesnika sa hiperkalcemijom ili deficitom kalijuma. Psihogena polidipsija je redak poremećaj u detinjstvu i adolescenciji.

BOLESTI TIROIDNE ŽLEZDE HIPOTIRODIZAM Hipotiroidizam se klasifikuje na osnovu životnog doba u kome se bolest ispoljava na kongenitalni i stečeni, anatomskog nivoa osnovnog poremećaja na primarni (poremećaji tiroidne žlezde), sekundarni (hipofizni) i tercijarni (hipotalamusni) kao i težine bolesti na klinički (manifestan) i supklinički (blag). Termin miksedem je uglavnom rezervisan za bolesnike s teškim ili komplikovanim hipotiroidizmom. Kongenitalni hipotiroidizam Primarni kongenitalni hipotiroidizam (KH) s incidencijom u svetu 1: 3500-4500 novorođenčadi je najčešći uzrok mentalne retardacije koja se može prevenirati. Prema rezultatima skrininga

463

Slika 4. Odojče, šest meseci s nelečenim primarnim kongenitalnim hipotiroidizmom zbog aplazije štitaste žlezde

Slika 5. Novorođenče s difuznom strumom i kongenitalnim hipotiroidizmom prouzrokovanim dishormonogenezom

Tabela 5. Klinički znaci kongenitalnog hipotiroidizma u različitim uzrastima

novorođenčadi, koji se sprovodi u Centralnoj Srbiji od 1983. godine, učestalost KH iznosi 1: 5700 novorođenčadi. Pošto su tiroidni hormoni neophodni za normalan razvoj CNS od prenatalnog perioda do uzrasta 24-36 meseci, neprepoznat i nelečen KH dovodi do teške mentalne retardacije. Pojava jasnih kliničkih znakova KH označava ireverzibilno oštećenje CNS (Slika 4). Kongenitalni hipotiroidizam može biti trajan ili tranzitoran. Trajni KH u oko 85% slučajeva je posledica disgenezije, odnosno poremećaja u embriogenezi tiroidne žlezde koji obuhvataju ageneziju, aplaziju i ektopiju (nespuštena sublingvalna tiroidna žlezda). Većina dece s tiroidnom disgenezijom su sporadični, a samo 2-5% porodični oblici bolesti. U toj grupi bolesnika mogu se otkriti mutacije u genima koji su odgovorni za embrionalni razvoj tiroidne žlezde. Kod 10-15% novorođenčadi uzrok KH je dishormonogeneza prouzrokovana genetskim nedostatkom jednog od enzima neophodnih u sintezi tiroidnih hormona koji se nasleđuju autosomno recesivno tako da je moguća pojava bolesti kod braće i sestara. Klinički se prepoznaju na osnovu nalaza difuzne strume (Slika 5). Znatno ređe KH je prouzrokovan hipofiznim ili hipotalamusnim poremećajima, obično u okviru hipopituitarizma. Tranzitorni hipotiroidizam, koji se otkriva nalazom visokih nivoa TSH u krvi u skriningu novorođenčadi, nastaje zbog transplacentnog prelaska maternalnih antitela (maternalna autoimunska bolest štitnjače), antitiroidnih lekova (tionamidi) ili supstancija koje sadrže jod (kontrastna sredstva, antiaritmik amjodaron i antiseptici) obično se povlači spontano u periodu od nekoliko nedelja do nekoliko meseci. Klinička slika U zavisnosti od uzrasta u kome se bolest otkriva postoje velike razlike u stepenu izraženosti kliničkih manifestacija primarnog KH (Tabela 5). Danas, u eri skrininga većina novorođenčadi sa KH otkriva se pre pojave jasnih kliničkih znakova bolesti.

Znaci na rođenju

Novorođenče

Makrosomija Grub izgled lica Struma Široko otvorena zadnja fontanela Umbilikalna hernija Postmaturitet Zakasnelo koštano sazrevanje

Otežano hranjenje Konstipacija Produžena žutica Zadebljala koža Hipotermija, marmorizovana koža Periferna cijanoza Bradikardija, kardiomegalija ili perikardna efuzija

Odojče i detinjstvo – kasni znaci Makroglosija Grub plač Suva koža i kosa Zastoj u rastu s infantilnim proporcijama Zakasnelo nicanje zuba Zaostajanje u psihomotornom razvoju

Poremećaj hoda Grub tremor Cerebelarna ataksija Strabizam Nistagmus Senzorineuralni gubitak sluha

Skrining novorođenčadi i potvrda dijagnoze Procedura skrininga obuhvata: (1) adekvatno uzimanje i slanje uzorka osušene kapilarne krvi na filter papiru u centralnu labora-

464

toriju kod sve novorođenčadi i njegovu analizu u najkraćem mogućem vremenu, (2) neposredno obaveštavanje porodilišta o nalazu visoke koncentracije TSH, (3) neodložnu potvrdu dijagnoze i uvođenje terapije kao i (4) dugoročni nadzor od strane iskusnog pedijatrijskog endokrinologa. Nalaz visoke koncentracije TSH u krvi (u većini skrining programa uzima se nivo veći od 15 do 25 mJ/l) je specifičan i najsenzitivniji skrining test za primarni KH. Idealno vreme za uzimanje uzorka krvi je između trećeg i petog dana posle rođenja čime se na najmanju meru svodi učestalost lažno pozitivnih nalaza visokog TSH prouzrokovanog fiziološkim porastom njegove sekrecije neposredno posle rođenja. Za potvrdu dijagnoze primarnog KH neophodan je nalaz niske koncentracije T4 (ili slobodnog T4) i visoke koncentracije TSH u serumu. U cilju otkrivanja etiologije KH izvodi se ultrazvučni pregled i scintigrafija štitaste žlezde. Procena auditivne funkcije je potrebna već u neonatalnom periodu zbog desetostruko većeg rizika od poremećaja sluha u odnosu na zdravu novorođenčad. Terapija i prognoza Terapija se počinje odmah posle potvrde dijagnoze. Savremeni programi skrininga omogućavaju početak terapije u prvih 7–14 dana posle rođenja. U cilju postizanja normalnih nivoa tiroidnih hormona u krvi u što ranijem uzrastu, terapija L-tiroksinom se počinje u dozi 10-15 μg/kg/dan. Celokupna dnevna doza (tableta od 50 μg je dovoljna za većinu novorođenčadi rođenu u terminu s telesnom masom većom od 3,5 kg) daje se ujutro pre podoja. Pored kliničkog pregleda u nadzoru terapije KH neophodno je redovno merenje koncentracija T4 (ili slobodnog T4) i TSH u serumu. Postizanje željenih nivoa T4 (većih od 130 nmol/l) ili slobodnog T4 (većih od 20 pmol/l) obično se postiže unutar dve nedelje, a zadovoljavajući pad TSH (ispod 10 mJ/l) u toku prvog meseca od početka lečenja. Koncentracije T4, odnosno slobodnog T4 treba održavati u gornjoj polovini raspona normalnih vrednosti za uzrast odojčeta (130-210 nmol/l, odnosno 10-16 μg/dl). Zahvaljujući skriningu novorođenčadi i ranom početku lečenja danas većina dece s KH ima normalan motorni i mentalni razvoj, odnosno normalan koeficijent inteligencije.

Stečeni hipotiroidizam Najčešći uzrok stečenog primarnog hipotiroidizma u krajevima sveta bez endemske strume je limfocitni autoimunski tiroiditis (Hashimotov tiroiditis). Bolest je retka u detinjstvu, češća je u adolescenciji i mnogo češća kod devojčica. Česta je kod dece s drugim autoimunskim bolestima, posebno tipom 1 dijabetesa melitusa, adrenalnom insuficijencijom, vitiligom i hipoparatiroidizmom, kod bolesnika s inflamatornim bolestima creva, juvenilnim artritisom kao i dece sa Downovim, Turnerovim ili Klinefelterovim sindromom. Drugi uzroci stečenog hipotiroidizma obuhvataju: zračenje tiroidne žlezde zbog malignih bolesti, primenu radioaktivnog joda ili tiroidektomiju zbog hipertireoze, ingestiju goitrogena (neke vrste kupusa iz roda Brassica) i nefropatsku cistinozu.

465

Skrining novorođenčadi omogućio je rano otkrivanje, blagovremeno lečenje i izvanredno poboljšanje ishoda kognitivnog i neurološkog razvoja kod dece s primarnim KH.

Hronični autoimunski tiroiditis (HAT) se otkriva najčešće na osnovu nalaza strume, znakova hipotiroidizma ili i jednog i drugog. Struma ili čvrsta tiroidna žlezda je prvi znak; simptomi mogu biti diskretni čak i kod dece sa jasnim biohemijskim znacima hipotiroidizma. Karakteristični znaci hipotiroidizma su: nepodnošenje hladnoće, porast težine, miksedem, konstipacija, suva koža, bradikardija, promuklost i mentalna usporenost. Stečeni hipotiroidizam u detinjstvu i adolescenciji obično se otkriva na osnovu zastoja u rastenju praćenog kašnjenjem u koštanom sazrevanju, kasnog nicanja stalnih zuba, neobjašnjive anemije, galaktoreje, preranog ili kasnog puberteta, a retko zbog epifiziolize glavice butne kosti. Nalaz strume ili hipertireotropinemije zahteva merenje tiroidnih peroksidaznih antitela (TPO antitela) koja su najosetljiviji skrining test za HAT jer se nalaze kod 95% bolesnika (tiroglobulinska antitela su pozitivna kod samo 60% bolesnika). Bolesnik sa primarnim hipotiroidizmom uslovljenim HAT ima povišen nivo TSH (iznad 10 mJ/l), nizak T4 (ili slobodni T4). Na-L-tiroksin je lek izbora s retkim neželjenim delovanjima i dugim poluživotom od 5 do 7 dana što omogućuje davanje leka u jednoj dnevnoj dozi. Prosečne dnevne potrebe iznose 100 μg/m2 na dan. Doziranje je individualno i zasniva se prvenstveno na biohemijskom praćenju. Cilj terapije je normalizacija koncentracije TSH u rasponu 0,5 – 3 mJ/l. Ovo se obično postiže kada je slobodni T4 u gornjoj polovini raspona normalnih vrednosti. HIPERTIROIDIZAM Etiologija i učestalost Kod 95% dece i adolescenata uzrok dugotrajnog hipertiroidizma je Graves-Basedowljeva bolest u kojoj je hipersekrecija tiroidnih hormona posledica stimulacije tirotropinskog (TSH) receptora u tiroidnoj žlezdi autoantitelima. Relativno čest uzrok prolaznog hipertiroidizma je Hashimotova bolest, a posledica je oslobađanja tiroidnih hormona usled destrukcije inflamirane žlezde. Retki uzroci su toksični adenomi i multonodozna struma, McCune-Albrightov sindrom (u kome mutacije receptora za TSH prouzrokuju difuznu hiperplaziju i toksične noduse) i ingestija joda ili tiroksina (Hyperthyreosis factitia). Godišnja incidencija hipertiroidizma kod male dece iznosi 0,1:100.000, a u adolescenciji raste na 3: 100.000. Prevalencija kod devojaka je 6-8 puta veća u odnosu na mladiće. Gravesova bolest je znatno češća kod dece s drugim autoimunskim bolestima kao što je dijabetes melitus tipa 1. Klinička slika Početak Gravesove bolesti je obično neprimetan tako kod dece od pojave prvih simptoma do postavljanja dijagnoze bolesti protekne nekoliko meseci. U detinjstvu dominiraju gubitak u težini i

466

učestale stolice, a u pubertetu razdražljiZnaci delovanja vost, nervoznost, nepodnošenje toplote, kateholamina popuštanje u školi i vidljiva struma. Tiroidna žlezda u Gravesovoj bolesti je difuzno uvećana, glatke površine, čvrsta i neosetljiva. Iznad žlezde se čuje šum Znaci hipermetabolizma prouzrokovan povećanim protokom krvi. Telesna visina je znatno iznad genetskog potencijala rasta, a koštana zrelost je uznapredovala. Ubrzan rast verovatno odražava veću sekreciju HR i Znaci miopatije direktno stimulaciono delovanje tiroidnih hormona na hrskavicu rasta. Učestalost Različiti znaci okularnih manifestacija iznosi 25 - 60% koje su kod većine bolesnika blago izražene u vidu retrakcije kapaka i umerene proptoze. Pripisuju se pseudosimpatičkoj aktivnosti tirotoksikoze, a ne pravoj infiltrativnoj oftalmopatiji. Ovi znaci se poboljšavaju kod većine bolesnika posle uspostavljanja eutiroidnog stanja. Laboratorijska dijagnoza Nivoi TSH su veoma niski, a koncentracije ukupnog i slobodnog tiroksina su jasno visoke. Razlikovanje Gravesove bolesti od Hashimotovog tiroiditisa je važno zbog različite prognoze ove dve bolesti. Scintigrafija tiroidne žlezde pokazuje difuzno povećano prihvatanje izotopa u Gravesovoj, a smanjeno prihvatanje izotopa (123I ili 99mTc) u Hashimotovoj bolesti. Antitela na receptor za TSH (specifična za Gravesovu bolest) nalaze se kod 75-90% bolesnika dok se tiroidna peroksidazna (TPO) ili tiroglobulinska (Tg) antitela nalaze kod približno 68% bolesnika pedijatrijskog uzrasta. Terapija U dečijem uzrastu, kao i kod odraslih, Gravesova bolest se u početku leči antitiroidnim lekovima iz grupe tionamida - metimazol (MMI) ili propiltiouracil (PTU). Oba leka blokiraju biosintezu tiroksina, dok PTU primenjen u dozama većim od 450-600 mg/dan inhibiše konverziju T4 u T3. Imajući u vidu činjenicu da remisija Gravesove bolesti nastaje u značajnom procentu dece (30-60%), lečenje antitiroidnim lekom se sprovodi dugoročno, najčešće do kraja perioda rastenja i polnog sazrevanja. Početna dnevna doza MMI je 0,5-1,0 mg/kg, a PTU 5-10 mg/kg telesne mase. Zahvaljujući dužem polu-životu MMI se može davati jedanput ili dva puta dnevno, dok se PTU uvek daje tri puta dnevno. Kada koncentracija slobodnog ili ukupnog T4 približno padne na gornju granicu normale, dnevna doza antitiroidnog leka treba da se smanji za jednu trećinu. Dalje prilagođavanje doze se zasniva na redovnom praćenju tiroidne funkcije. Kod bolesnika s izraženim palpitacijama u početku se mogu dati i beta adrenergički antagonisti (propranolol). Iako se antitiroidni lekovi najčešće dobro podnose, neželjena delovanja su češća i kod dece i kod adolescenata u odnosu na odrasle. Više od

467

Nervoznost Palpitacije Tahikardija Sistolna hipertenzija Tremor Pojačani tetivni refleksi Znojenje Topla koža Nepodnošenje toplote Gubitak težine – pojačan apetit Hiperkinezija Mišićna slabost Srčana insuficijencija Egzoftalmus, oftalmopatija Gubitak kose Emocionalna nestabilnost Struma Tabela 6. Kliničke manifestacije hipertiroidizma

25% dece razvija blaže komplikacije koje obuhvataju porast nivoa hepatičnih enzima, leukopeniju, ospu po koži, granulocitopeniju, artritis i limfadenopatiju. Ozbiljne komplikacije obuhvataju agranulocitozu i hepatitis. Agranulocitoza (definiše se ukupnim brojem granulocita manjim od 500/µl) je imunska reakcija i opisana je kod bolesnika lečenih i propiltiouracilom i metimazolom. Roditelji treba da znaju da pojava visoke temperature, gušobolje ili drugih infekcija može biti znak agranulocitoze što zahteva prekidanje terapije, obaveštavanje lekara i pregled krvne slike, odnosno leukocitarne formule. Agranulocitoza je obično reverzibilna, a retko dovodi do smrtnog ishoda.

Kod dece i adolescenata koji ne uđu u stanje trajne remisije bolesti izlečenje hipertiroidizma može se postići tiroidektomijom ili radioaktivnim jodom. Oba načina lečenja dovode do trajnog hipotiroidizma. Osnovne indikacije za tiroidektomiju ili primenu radioaktivnog joda kod dece i mladih sa Gravesovom bolešću su: 1. recidiv bolesti i nespremnost za ponovno uzimanje medikamentne terapije, 2. ozbiljna neželjena delovanja antitiroidnih lekova i 3. neredovno uzimanje medikamentne terapije. Kongenitalni hipertiroidizam. Kongenitalni hipertiroidizam nastaje kod relativnog malog procenta (oko 2%) novorođenčadi majki sa hipertiroidizmom u trudnoći ili kod žena koje su od te bolesti lečene pre trudnoće. Prouzrokovan je transplacentnim prelaskom maternalnih antitela koja stimulišu rast i sekreciju tiroidnih hormona iz tiroidne žlezde ploda, odnosno novorođenčeta. Glavni znaci su: razdražljivost, tahikardija (često sa znacima srčane dekompenzacije), policitemija, kraniosinostoza i uznapredovala koštana zrelost. Transplacentni prelazak antitiroidnog leka (u slučaju da ga majka uzima do kraja trudnoće) može tokom nekoliko dana maskirati kliničke manifestacije hipertiroidizma novorođenčeta. Kod novorođenčadi s izraženim znacima hipertiroidizma neophodno je da se preduzme lečenje koje obuhvata peroralno davanje propranolola, 2-3 mg/kg/dan u dve do tri pojedinačne doze i propiltiouracila (5 mg/kg/dan u tri doze) kao i trajni nadzor u bolnici. Pošto je poluživot imunoglobulina nekoliko nedelja, spontano povlačenje neonatalne tireotoksikoze nastaje obično u uzrastu od dva do tri meseca. Brižljiv klinički i biohemijski nadzor tokom prvih nekoliko nedelja života je neophodan i kod novorođenčadi sa blagom kliničkom slikom koja ne zahtevaju terapiju. TUMORI TIROIDNE žLEZDE Karcinomi tiroidne žlezde. Iako su maligni tumori tiroidne žlezde retki u detinjstvu, 90% od njihovog ukupnog broja otpada na papilarne i folikularne karcinome. Terapijsko zračenje glave i vrata ili izlaganje radijaciji zbog nuklearnih katastrofa dobro su poznati činioci rizika za nastanak ovih tumora. Karcinom se obično otkriva kao čvrst, bezbolan, nefunkcionalan čvor u štitastoj žlezdi koji se širi u regionalne limfne čvorove na vratu. Često postoji brz rast tumora, promuklost (infiltracija rekurentnog laringealnog nerva) i metastaze u plućima. Na mogućnost

468

karcinoma posebno upućuje nalaz solidnog čvora na ultrasonografiji i „hladnog“ nodusa na scintigrafiji. Dijagnoza se postavlja na osnovu ekscizione biopsije ili aspiracione biopsije tankom iglom. Lečenje karcinoma štitaste žlezde obuhvata totalnu tiroidektomiju sa disekcijom regionalnih limfnih čvorova i radioablaciju rezidualne bolesti ili recidiva karcinoma sa 131I. Ako se bolest otkrije u ranoj fazi, prognoza je obično dobra. Madularni karcinom. Jedini klinički znak ove bolesti može biti palpabilni čvor u tiroidnoj žlezdi. Dijagnoza se zasniva na nalazu visoke bazalne koncentracije kalcitonina. Tumor se često otkriva u sklopu sindroma multiple endokrine neoplazije tipa 2a ili 2b, udružen sa feohromocitomom ili se javlja kao izolovan poremećaj kod više članova jedne porodice. Nalaz mutacija RET proto-onkogena ima prediktivni značaj za razvoj medularnog karcinoma u pojedinim porodicama. Posle otkrivanja probanda (prvog obolelog deteta) neophodno je sprovesti skrining ostalih članova porodice. Kod članova porodice s istom mutacijom RET proto-onkogena preporučuje se profilaktička tiroidektomija.

POREMEĆAJI PARATIROIDNIH ŽLEZDA I HIPOKALCEMIJA PARATIROIDNI HORMON I VITAMIN D Najvažniji činioci homeostaze kalcijuma i fosfora su ishrana i tri hormona: parathormon (PTH), vitamin D i kalcitonin. Stimulus za lučenje PTH je pad koncentracije jonizovanog kalcijuma u serumu. Vezujući se za svoj membranski receptor, a zatim delujući preko adenilat ciklaze, PTH mobiliše kalcijum iz kostiju, u bubrezima povećava reapsorpciju kalcijuma i izlučivanje fosfata. Rezultat je porast koncentracije kalcijuma, a pad koncentracije fosfata u serumu. Nedostatak PTH se karakteriše niskom koncentracijom kalcijuma i visokom koncentracijom fosfata. Stimulišući aktivnost 1αhidroksilaze u bubrezima, PTH povećava sintezu 1,25-dihidroksiholekalciferola iz 25-hidroksiholekalciferola i indirektno povećava koncentraciju kalcijuma u serumu. 1,25-dihidroksiholekalciferol stimuliše apsorpciju kalcijuma iz creva i poboljšava mineralizaciju kostiju (Videti poglavlje o vitaminu D i rahitu). Kalcitonin povećava deponovanje kalcijuma u kosti. HIPOKALCEMIJA Kliničke manifestacije hipokalcemije (jonizovani Ca ispod 1,15 mmol/l ili celokupni Ca ispod 1,9 mmol/l uz uslov normalne koncentracije proteina u serumu) nastaju zbog porasta neuromišićne razdražljivosti i obuhvataju grčeve mišića, karpopedalne spazme (tetanija), malaksalost, parestezije, laringospazam ili konvulzivne napade (za razliku od napada epilepsije bolesnik je obično svestan). Latentna tetanija se može otkriti Chvostekovim znakom (grč lica prouzrokovan laganim udarcima prstom iznad facijalnog nerva neposredno ispred ušne školjke) ili Trusseauovim znakom (grč

469

koji nastaje posle okluzije arterijskog protoka krvi u šaku tokom 3-5 minuta podizanjem pritiska u manžeti aparata za merenje krvnog pritiska 15 mmHg 25-OH-D 1,25-(ОH)2-D iznad sistolnog pritiska). U praksi se obično meri koncentracija celokupP Crevo Kosti Ca nog kalcijuma, mada je merenje jonizovanog kalcijuma (iznosi približno polovinu koncentracije celokupnog kalcijuma) kao biološki aktivnog oblika, bolji pokazatelj. Alkaloza (često prouzrokovana hiperventilacijom) smanjuje koncentraciju jonizovanog kalcijuma. U hipoalbuminemiji koncentracija celokupnog kalcijuma je niska, dok koncentracija Bubrezi jonizovanog kalcijuma može biti normalna. Primarni hipoparatiroidizam. U slučaju nedovoljnosti sekrecije ili delovanja PTH nastaje hipoUrinarni P kalcemija (Shema 1). Uzroci primarnog hipoparatiUrinarni Ca roidizma su: kongenitalne malfomacije, autoimunska destrukcija paratiroidnih žlezda (izolovana ili u sklopu sindroma autoimunske poliendokrinopatije Shema 1. Patofiziologija hipoparatipa 1) ili hirurške intervencije (tiroidektomija). Najpoznatija kontiroidizma. Hipokalcemija nastaje genitalna malformacija je DiGeorgeov sindrom. Nastaje zbog direktno zbog smanjene mobilizacije kalcijuma (Ca) iz kostiju i smanjene abnormalnosti razvoja trećeg i četvrtog škržnog luka i obuhvata reapsorpcije u bubrežnim tubulima i hipoparatiroidizam, hipoplaziju mandibule, hipertelorizam, kratak indirektno zbog smanjene apsorpcifiltrum, nisko usađene i nepravilne ušne školjke, anomalije srca i je iz creva (smanjena sinteza 1,25(OH)2D. Hiperfosfatemija nastaje velikih krvnih sudova kao što su defekti atrijumskog i ventrikulzbog povećane tubulske reapsorpciskog septuma, desni luk aorte ili trunkus arteriozus. je. PTH, parathormon. Pseudohipoparatiroidizam (PHP). Pored hipokalcemije i hiperfosfatemije, PHP se otkriva na osnovu udruženih kliničkih znakova Albrightove hereditarne osteodistrofije koje obuhvataju: nizak zdepast rast, okruglo lice, kratku četvrtu i petu metakarpalnu kost, kalcifikacije bazalnih ganglija mozga, supkutane kalcifikacije i često zaostajanje u psihomotornom razvoju. Nasleđuje se autozomno dominantno i može se manifestovati na rođenju ili kasnije. Osnovni uzrok PHP je poremećaj aktivnosti receptora za PTH. Tranzitorni hipoparatiroidizam novorođenčeta. Tokom prva tri dana posle rođenja zbog prekida snabdevanja preko placente i često udruženog usporenog sazrevanja funkcije paratiroidnih žlezda, nivo kalcijuma u serumu normalno opada. To je najvažniji uzrok rane neonatalne hipokalcemije. Kasna neonatalna hipokalcemija (tetanija) razvija se u periodu od 7 dana do kraja prvog meseca najčešće kod novorođenčadi hranjene kravljim mlekom. Kravlje mleko ima znatno veći sadržaj fosfata od humanog mleka što prouzrokuje hiperfosfatemiju i sekundarno pad koncentracije kalcijuma u serumu. Lečenje hipokalcemije. Tetanija ili konvulzije prouzrokovane hipokalcemijom se leče intravenskom primenom 1–2 ml/kg TM 10% kalcijum glukonata koga treba davati sporo tokom 10 minuta uz praćenje rada srca (rizik od bradikardije, odnosno zastoja srca i smrtnog ishoda). U dugoročnom lečenju hipoparatiroidizma koriste se 1,25-dihidroksiholekaciferol i kalcijum. PTH

470

Doziranje 1,25-(OH)D3 se zasniva na merenju nivoa kalcijuma u serumu koji treba da se održava u rasponu donje polovine normalnih koncentracija, a zbog rizika od hiperkalcemije i nefrokalcinoze (može se otkriti ultrazvučnim pregledom bubrega).

POREMEĆAJI POLNE DIFERENCIJACIJE Determinacija i diferencijacija pola su složeni procesi koji se odvijaju određenim redosledom tokom prenatalnog razvoja, a nastavljaju posle rođenja sve do sticanja polne zrelosti. Genetski, odnosno hromozomski pol, koji je determinisan prilikom oplođenja i nastanka zigota sa ženskim 46,XX ili muškim 46,XY kariotipom, ima glavnu ulogu u diferencijaciji primordijalne gonade u testis ili ovarijum (gonadni pol). Naredna faza je diferencijacija fenotipskog pola koju odlikuju jasne razlike u izgledu i građi (polni dimorfizam) unutrašnjih i spoljašnjih polnih organa. Prenatalni razvoj muškog fenotipa zavisi od sekrecije hormona poreklom iz testisa, dok se ženski fenotip razvija nezavisno od hormona ovarijuma. Svest o izgledu spoljašnjih genitalija, koja se razvija već u ranom detinjstvu, i vaspitanje imaju presudan uticaj na razvoj polnog identiteta, odnosno svesti o pripadnosti muškom ili ženskom rodu. U pubertetu pod uticajem sekrecije gonadnih hormona povećavaju se razlike u telesnom izgledu između dečaka i devojčica koje naglašavaju fenotipski polni dimorfizam. U složenom procesu polne determinacije i diferencijacije embriona i fetusa izdvajaju se četiri glavna događaja: determinacija genetskog pola, diferencijacija testisa, odnosno ovarijuma, diferencijacija unutrašnjih reproduktivnih organa i razvoj spoljašnjih genitalija. Poremećaji polne diferencijacije se otkrivaju već na rođenju na osnovu kliničkog nalaza: • spoljašnjih genitalija neodređenog (hermafroditnog) izgleda u meri da nije moguće odrediti fenotipski pol novorođenog deteta; • pretežno ženskim izgledom spoljašnjih genitalija, ali s uvećanim klitorisom, posteriornim spajanjem malih usana ili nalazom mase u ingvinumu ili velikim usnama koja oblikom i konzistencijom podseća na testis; • pretežno muškim izgledom spoljašnjih genitalija s obostrano nespuštenim testisima, mikropenisom, perinealnom hipospadijom ili blagom hipospadijom s nespuštenim testisima; • porodične anamneze o poremećajima polne diferencije; • nalaza nepodudarnosti između izgleda polnih organa i prenatalno određenog kariotipa. Najčešći uzrok hermafroditizma, odnosno maskulinizacije spoljašnjih genitalija kod ženske novorođenčadi je kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH) koja kod više od polovine obolele dece dovodi do razvoja akutne adrenalne krize i neposredno ugrožava život. Nedovoljna maskulinizacija spoljašnjih genitalija muškog deteta je rezultat nedostatka testosterona (disgenezija testisa, enzimski nedostaci u lancu sinteze testosterona) ili poremećaj njegove aktivnosti na nivou spoljašnjih genitalija (sindrom neosetljivosti na androgene, stariji naziv je testisna feminizacija). Svako novorođenče s kliničkim nalazom koji upućuje na poremećaj polne diferencijacije zahteva neodložno ispitivanje u ustanovi koja omogućuje timski rad stručnjaka i izvođenje savremenih dijagnostičkih procedura, a u cilju razjašnjenja uzroka i prirode poremećaja, prevencije razvoja akutne adrenalne krize (kod dece sa KAH), određivanja i odnosno donošenja odluke o polu u kome će se dete podizati i primene adekvatnih medikamentnih, hirurških i psiholoških mera.

471

BOLESTI NADBUBREŽNIH ŽLEZDA ADRENALNA INSUFICIJENCIJA Insuficijencija kore nadbubrežnih žlezda koja se manifestuje sindromom gubitka soli kod novorođenčeta i odojčeta, odnosno slikom adisonske krize kod starije dece neposredno ugrožava život obolelog deteta i spada u najurgentnija stanja u pedijatriji. Klinički znaci insuficijencije kore nadbubrežnih žlezda kod novorođenčadi najčešće su posledica kongenitalne adrenalne hiperplazije, kongenitalne adrenalne aplazije ili pseudohipoaldosteronizma. Akutna adrenalna kriza nastaje kao posledica nedostatka kortizola i aldosterona („sindrom gubitka soli“) i obično se razvija nekoliko dana ili nekoliko nedelja posle rođenja. Novorođenče odbija obroke, prestaje da napreduje ili gubi u težini, povraća, razvija znake dehidratacije i cirkulatornog kolapsa, poremećaj svesti i konvulzije. Smrtni ishod nastaje zbog zastoja srca prouzrokovanog teškom hiperkalijemijom. U serumu se otkrivaju hiponatrijemija i hiperkalijemija koje se razvijaju obično tek 5 - 7 dana posle rođenja ili kasnije. Kod novorođenčadi i dojenčadi često se previđa dijagnoza adrenalne insuficijencije ili se posumnja na kongenitalnu hipertrofičnu stenozu pilorusa. U stenozi pilorusa, povraćanje želučanog soka dovodi do hipohloremije, metaboličke alkaloze i sekundarno hipokalijemije prouzrokovane gubitkom kalijuma urinom. Najčešći uzrok akutne insuficijencije kore nadbubrežnih žlezda je kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH). Stoga nalaz hermafroditnih genitalija kod novorođenog deteta uvek treba da pobudi sumnju na mogućnost KAH i rizik od iznenadnog razvoja akutne adrenalne insuficijencije. Kongenitalna adrenalna hiperplazija Kongenitalna adrenalna hiperplazija predstavlja grupu monogenskih bolesti koje su prouzrokovane poremećajem u aktivnosti jednog od pet različitih enzima neophodnih u lancu sinteze kortizola, a koje se nasleđuju autosomno recesivno. Nedostatak 21-hidroksilaze. Najčešći uzrok KAH koji se nalazi u više od 90% dece je nedostatak enzima 21-hidroksilaze. Osnovna karakteristika klasičnog oblika bolesti je nalaz maskulinizacije spoljašnjih genitalija kod ženskog novorođenčeta, dok se kod dece sa neklasičnim oblikom bolesti znaci maskulinizacije razvijaju u detinjstvu ili tek u adolescenciji. Incidencija klasičnog oblika nedostatka 21-hidroksilaze je 1: 12.000 osoba bele rase. Neklasični oblik KAH u određenim populacijama dostiže učestalost 1: 50 osoba. Gen za 21-hidroksilazu se nalazi na kratkom kraku hromozoma 6. Nedovoljna aktivnost 21-hidroksilaze (enzim P-450c21) remeti konverziju 17-OH progesterona (17-OHP) u 11-deoksikortizol, a u obliku sa gubitkom soli i konverziju progesterona u deoksikortizon, mineralokortikoid koji se nalazi proksimalno u lancu sinteze

472

aldosterona. Smanjena sinteza kortizola prouzrokuje hipersekreciju ACTH koji stimuliše sintezu steroida neposredno i proksimalno od enzimskog bloka i skretanje prekursora na put sinteze androgena dovodeći do njihove hiperprodukcije (Shema 2) Primarna klinička manifestacija je virilizacija spoljašnjih genitalija obolelog ženskog ploda koji ima normalno razvijene uterus, tube i ovarijume. Stepen virilizacije je različit i kreće se u rasponu od blage klitoromegalije do kompletne fuzije labijalnih nabora (koji onda podsećaju na skrotum) i izražene klitoromegalije s izgledom penisa. Kod muške dece nedostatak 21-hidroksilaze ne prouzrokuje abnormalnosti spoljašnjih genitalija tako da ne postoji jasan klinički znak koji može da uputi na potencijalnu adrenalnu krizu. Nedostatak aldosterona, koji se nalazi u oko 75% bolesnika sa KAH, prouzrokuje gubitak soli sa dehidracijom i šokom. Razlikovanje jednostavnog virilizujećeg oblika KAH od oblika s gubitkom soli nije moguće na osnovu stepena maskulinizacije spoljašnjih genitalija. U slučaju rođenja prvog obolelog deteta u porodici (proband) neophodna je analiza genotipa obolelog deteta i roditelja što omogućuje prenatalnu dijagnozu u narednim trudnoćama. Kod nelečene deca sa nedostatkom 21-hidroksilaze (neprepoznati oblici bez gubitka soli kod muške ili blažim stepenom virilizacije kod ženske dece) pokazuju znake postnatalne virilizacija s ubrzanim rastenjem i koštanim sazrevanjem, ranu pojavu pubične kosmatosti i rasta penisa, odnosno klitorisa. Iako je u početku telesna visina iznad normalne, progresivno napredovanje u koštanoj zrelosti dovodi do ranog zatvaranja epifiza i na kraju do niskog rasta u odraslom dobu. Neklasični oblik KAH (oblik s kasnim početkom) se otkriva godinama posle rođenja, uglavnom kod devojaka na osnovu pojave

473

Shema 2. Biosinteza kore nadbubrežnih žlezda

akni, hirzutizma, neredovnih menstruacija ili amenoreje. Znaci neklasičnog oblika KAH kod devojaka se često pogrešno tumače hiperandrogenizmom u sklopu policistične bolesti ovarijuma. Potvrda dijagnoze KAH se zasniva na nalazu visoke koncentracije 17-OHP u serumu koja kod novorođenčadi nekoliko stotina ili nekoliko hiljada puta prevazilazi gornju granicu normale. U neklasičnom (blagom) obliku bolesti obično je potrebno da se stimulacijom egzogenim ACTH dokaže abnormalno visok porast bazalne koncentracije 17-OHP. Glavni lek u terapiji KAH je hidrokortizon koji se daje u dozi 13 – 18 mg/m2 telesne površine/24 časa u tri podeljene doze. Nedostatak aldosterona kod dece sa gubitkom soli se supstituiše fludrokortizonom (Florinef) u dozi 0,1 – 0,2 mg/dan. Hirurška korekcija hermafroditnih genitalija se preduzima u ranom uzrastu, najkasnije do kraja druge godine, a u cilju omogućavanja normalnog razvoja polnog identiteta. Adekvatnost supstitucione terapije hidrokortizonom, uz praćenje linearnog rasta i koštane zrelosti, procenjuje se merenjem adrenalnih prekursora 17-OHP i androstendiona u serumu. U cilju prevencije adrenalne krize u stresogenim stanjima kao što su febrilne bolesti ili hirurške intervencije daju se dva do tri puta veće doze hidrokortizona. Mineralokortikodna terapija se prati na osnovu merenja natrijuma i kalijuma u serumu i renina u plazmi. Prenatalni tretman sa deksametazonom koji treba da suprimuje ACTH-stimulisanu produkciju androgena ploda i smanji stepen ili prevenira virilizaciju njegovih spoljašnjih genitalija, počinje se približno sa 7 nedelja trudnoće. Nedostatak 11-hidroksilaze. Nedostatak enzima 11-hidroksilaze je veoma redak, ali je na drugom mestu po učestalosti iza nedostatka 21hidroksilaze. U ovom obliku KAH virilizacija nastaje uz retenciju soli, hipertenziju, hipokalijemiju i metaboličku alkalozu što je rezultat nagomilavanja deoksikortikosterona koji ima snažno mineralokortikoidno delovanje (Shema 2).

Addisonova bolest Addisonova bolest je najčešći stečeni uzrok primarne adrenalne insuficijencije i najčešće je prouzrokovana autoimunskom destrukcijom nadbubrežnih žlezda. Kod starije dece prvi simptomi i znaci bolesti su nespecifični i diskretno izraženi, ali se vremenom pogoršavaju. Najčešći znaci su hiperpigmentacije kože i sluzokoža, želja za slanom hranom, posturalna hipotenzija i hipoglikemija posle gladovanja. Bazalne koncentracije kortizola su niske, a posle stimulacije egzogenim ACTH njegova koncentracije ostaje niska. Hiponatrijemija, hiperkalijemija i visoka aktivnost renina u plazmi dokazuju nedostatak mineralokortikoida. Addisonova bolest se može razviti i u sklopu sindroma autoimunske poliendokrinopatije tip 1 koji se sastoji od hipoparatiroidizma, mukokutane kandidijaze, a često hipotiroidizma, perniciozne anemije, ooforitisa, malapsorpcije, hroničnog hepatitisa, vitiliga i alopecije. Važan uzrok ove bolesti je adrenoleukodistrofija koja se ispoljava samo kod muške dece pošto se nasleđuje preko hromozoma X. Kod svih bolesnika se sprovodi supstituciona terapija sa 13 - 18 mg/m2TP/24 časa hidrokortizona koju treba privremeno

474

udvostručiti ili utrostručiti u I – Nadoknada tečnosti i elektrolita stresnim situacijama, i 0,1 - 0,2 1. NaCl 0.9% + glikoza 10% ana partes mg fludrokortizona. - novorođenče i odojče 120 ml/kg TM/24h Akutna adrenalna insufici- malo dete (1-4 godine) 100 ml/kg TM/24h jencija (adisonska kriza). - veće dete 75 ml/kg TM/24h Akutna adrenalna insuficijencija (adrenalna ili adisonska kriza) II – Nadoknada glukokortikoida se razvija kod dece sa neprepoz- 1. Hidrokortizon sukcinat ili fosfat (Solu-Cortef) natom bolešću ili kod bolesnika - novorođenče i odojče 10 mg iv/6h s neadekvatno lečenom Addiso- malo dete 25 mg iv/6h novom bolešću. Kod veće lečene - veće dete 50 mg iv/6h dece kriza je obično precipitovana akutnim infektivnim bo- III – Nadoknada mineralokortikoida lestima ili povredama. Znaci 0,05-0,1 mg per os 1. 9*-fluorohidrokortizon (Florinef) adrenalne krize su povraćanje, 1 - 2 x dnevno grčeviti bolovi u trbuhu, proliv, nekada i visoka temperatura. U Tabela 7. Lečenje akutne adrenalne insuficijencije kod dece različitih slučaju da se ne preduzme energično lečenje, obično nastaje uzrasta hipotermija, pad arterijskog krvnog pritiska, teška dehidracija, hipovolemijski šok, a na kraju poremećaj svesti i smrtni ishod. To stanje zahteva primenu neodložnih terapijskih mera koje obuhvataju: 1. nadoknadu gubitaka tečnosti i elektrolita intravenskim putem, 2. korekciju hipoglikemije (10% glukoza), 3. hidrokortizon u kontinuiranoj infuziji u veoma visokim dozama (150 – 250 mg/m2 telesne površine/24h) i 4. lečenje uzroka koji je precipitovao nastanak akutne adrenalne krize, najčešće akutne infektivne bolesti (Tabela 7). U slučaju hipovolemijskog šoka brže uspostavljanje intravaskularnog volumena se postiže primenom plazma ili drugih koloidnih rastvora. Zbog mogućnosti neželjene retencije vode u organizmu („intoksikacija vodom“) i posledičnog edema mozga ili pluća, kod svih bolesnika s nedostatkom glikokortikoidnih hormona treba pažljivo planirati intravenski unos tečnosti. Stoga je preporučeni unos tečnosti ograničen i ne treba da pređe količine koje su za decu različitih uzrasta navedene u tabeli 7. Infuzija tečnosti u početku lečenja treba da bude brza, odnosno da se u toku prva 2 sata da 2025% od celokupnog planiranog dnevnog unosa. CUSHINGOV SINDROM Najčešći uzrok Cushingovog sindroma je dugotrajno davanje lekova sa snažnim glukokortikoidnim delovanjem u suprafiziološkim dozama. Među endogenim uzrocima najčešći uzrok kod dojenčadi i male dece je adenokarcinom, a retko benigni adenom nadbubrežne žlezde. Bolesnici sa tumorima često ispoljavaju znake mešovitog oblika hiperkorticizma – Cushingovog sindroma i virilizacije. Kod dece uzrasta iznad 7 godina češća je bilateralna adrenalna hiperplazija (Cushingova bolest) prouzrokovana funkcionalnim tumorom adenohipofize (bazofilni adenom). Deca sa Cushingovim sindromom su gojazna s karakterističnim centripetalnim rasporedom potkožnog masnog tkiva u vidu

475

okruglog lica, izraženih (crvenih) obraza, dvostrukog nabora tkiva u predelu brade (Slika 6) i zadebljanjem u predelu gornjeg dela leđa. Na koži abdomena, gluteusa i butina vide se purpurne strije. Znaci abnormalne virilizacije su hipertrihoza lica i trupa, pubična kosmatost, akne, dubok glas, a kod devojčica i porast klitorisa. Rastenje je usporeno, tako da je telesna visina obično ispod normale, osim u slučajevima udružene hipersekrecije androgena koja dovodi do normalnog ili čak ubrzanog rastenja. Arterijska hipertenzija je veoma česta.

Slika 6. Karakterističan izgled lica odojčeta sa Cushingovim sindromom prouzrokovanim adenomom nadbubrežne žlezde

U perifernoj krvnoj slici se nalazi policitemija, limfopenija i eozinopenija. Čest je poremećaj tolerancije na glukozu. Kortizol u krvi je veoma visok tokom celog dana, odnosno ne dolazi do normalnog pada njegove koncentracije posle podne i u kasnim večernjim časovima. Kod bolesnika sa virilizujućim adrenalnim tumorom nalaze se i visoke koncentracije dehidroepiandrosteron sulfata (DHEAS) i testosterona u serumu. Osteoporoza se najbolje vidi na radiografiji kičmenog stuba pri čemu se mogu uočiti i patološke frakture. Kompjuterizovana tomografija i ultrasonografija omogućuju otkrivanje i lokalizaciju adrenalnih tumora dok se tumori hipofize mogu dokazati samo magnetnom rezonancijom.

Osnovu terapije kod bolesnika sa tumorom kore nadbubrežnih žlezda čini hirurško lečenje. U slučaju da je reč o benignom adenomu rezultati operacije su odlični, a u slučaju karcinoma moguće je izlečenje ukoliko se tumor odstrani u celini pre pojave metastaza. U lečenju bilateralne adrenalne hiperplazije (Cushingove bolesti) najbolji rezultati se postižu operacijom hipofiznih adenoma metodom transsfenoidne mikrohirurgije. Silvija Sajić

DIJABETES MELITUS Dijabetes melitus je hronični poremećaj energetskog metabolizma čije su glavne biohemijske karakteristike hiperglikemija i glikozurija. Više od 90% od ukupnog broja dece i mladih sa šećernom bolešću ima dijabetes melitus tipa 1 (DM 1). Pored ovog tipa dijabetesa, kod dece i adolescenata se mogu prepoznati i drugi tipovi šećerne bolesti, uključujući nasledne monogenske oblike (adultni oblik dijabetesa kod mladih osoba), dijabetes melitus u okviru cistične fibroze, dijabetes melitus tipa 2 kao i drugi sindromi rezistencije na insulin (Tabela 8). Za potvrdu dijagnoze dijabetesa melitusa dovoljan je nalaz glikemija posle gladovanja („našte“) iznad 7,0 mmol/l ili dva sata posle obroka iznad 11,1 mmol/l u najmanje dva odvojena merenja. Poremećaj tolerancije na glikozu postoji kod osoba sa nalazom glikemije posle gladovanja između 6,1 i 7,0 mmol/l ili dva sata posle obroka između 7,8 i 11,1 mmol/l.

476

Odlike

Tip Dijabetes mellitus tipa 1 • Imunski posredovan • Idiopatski oblik

Glikozurija, ketonurija, hiperglikemija, antitela na β ćelije, genetske komponente

Neonatalni oblik • Tranzitorni

Ispoljava se neposredno po rođenju; traje 1-3 meseca

• Trajni

Udružen s kongenitalnim anomalijama i nedovoljnošću egzokrine sekrecije pankreasa

Sekundarni dijabetes melitus

Cistična fibroza, hemohromatoza, lekovi (L-asparaginaza, takrolimus)

Dijabetes tipa 2 (klasični oblik)

Udružen sa gojaznošću, rezistencijom na insulin i porodičnom pojavom bolesti

Adultni oblik dijabetesa kod mladih („MODY”)

Autozomno dominantno nasleđivanje, počinje pre 25. godine, nije povezan sa gojaznošću ili autoimunskim bolestima. Poznate genske mutacije: hepatocitni nuklearni faktor 1β, 1α, 4 α, mutacije glukokinaze, insulin promotor faktor 1.

Mitohondrijalni dijabetes

Udružen sa gluvoćom i drugim neurološkim poremećajima, maternalna transmisija – tačkaste mutacije mtDNK Tabela 8. Klasifikacija dijabetesa melitusa kod dece i adolescenata

DIJABETES MELITUS TIPA 1 Definicija i etiologija Dijabetes melitus tipa 1 (DM 1) je prouzrokovan autoimunskom destrukcijom beta ćelija pankreasnih ostrvaca s posledičnim trajnim nedostatkom insulina. Simptomi šećerne bolesti nastaju posle propadanja najvećeg dela, odnosno preko 80-90% od ukupnog broja beta ćelija. Apsolutni nedostatak insulina zahteva obaveznu primenu injekcija insulina od samog početka bolesti. Bolest se u dečijem i adolescentnom uzrastu karakteriše nestabilnošću koncentracija šećera u krvi sa čestim hiperglikemijama i hipoglikemijama i sklonošću ka brzom razvoju ketoacidoze. Osnovni uzrok DM1 danas još uvek nije poznat. Pretpostavlja se da je za nastanak oboljenja bitna genetska predispozicija koja je poligenskog karaktera, a njeno nasleđivanje kompleksno. Genetska sklonost za nastanak DM1 i drugih autoimunskih bolesti je povezana sa pojedinim antigenima regiona tkivne histokompatibilnosti (HLA) koji se nalazi na kratkom kraku hromozoma 6. Kod osoba s DM1 često se nalaze HLA-DR 3 i HLADR 4. U etiopatogenezi DM1, važnu ulogu igraju i poremećaji u T limfocitima. Aktivisani T limfociti, pod uticajem makrofaga i specifičnih HLA, oslobađaju limfokine, koji deluju citotoksično na beta ćelije. Antitela na antigene beta ćelija (antitela na površinu beta ćelije, insulinska antitela, antitela na antigen ćelija ostrvaca - protein sličan tirozin fosfatazi IA-2, antitela na dekarboksilazu glutaminske kiseline - GAD) mogu se naći u serumu mesecima ili godinama pre ispoljavanja bolesti. Činjenica da se u slučaju pojave DM1 kod jednog od identičnih blizanaca ista bolest razvija kod drugog u samo 30-50%, sugeriše značaj činilaca okoline. Pretpostavlja se da oni deluju kao pokretač autoimunske lezije beta ćelija. Među potencijalnim uzročnicima proučavana je uloga

477

ishrane kravljim mlekom pre druge godine života, virusnih infekcija (coxackie B, citomegalovirus, parotitis, rubella), nitrata u vodi i hrani kao i uticaj stresa. Potencijalni mehanizmi kojim virusi počinju autoimunski odgovor, uključuju direktno oštećenje beta ćelija, ukrštenu reaktivnost beta ćelija sa virusnim antitelima i poliklonsku aktivaciju B limfocita.

EPIDEMIOLOŠKE KARAKTERISTIKE Godišnja incidencija tog tipa dijabetesa kod dece uzrasta 0 – 14 godina u različitim zemljama Evrope kreće se u širokom rasponu od 3,2/100.000 u Makedoniji do 40,2/100.000 u Finskoj. Prema podacima iz 2006. godine incidencija u Srbiji iznosi 12,9 na 100.000 dece uzrasta 0-14 godina. U mnogim krajevima sveta godišnji porast učestalosti DM1 u detinjstvu iznosi 3 – 5%, a posebno je izražen u grupi male i predškolske dece. Bolest je podjednako zastupljena kod dece oba pola. Retka je kod dece mlađe od 12 meseci. Njena učestalost raste s uzrastom tako da se najviša incidencija registruje u doba puberteta, odnosno od 10. do 14. godine života. Klinička slika Hiperglikemija nastaje kao posledica nedovoljne sekrecije insulina, odnosno nemogućnosti iskorišćavanja glikoze u perifernim tkivima i supresije njenog oslobađanja iz jetre. Glikozurija, koja nastaje kada glikemija pređe bubrežni prag pri koncentracijama od oko 10 mmol/l, prouzrokuje osmotsku diurezu sa gubitkom vode, kalijuma, natrijuma i fosfata. Sva deca ispoljavaju tipične simptome šećerne bolesti: polidipsiju, poliuriju, enurezu, često polifagiju i gubitak u težini koji u proseku traju 2-4, a kod veće dece šest ili više nedelja pre postavljanja dijagnoze. Deca se žale na umor i bol u nogama, česta je monilijaza vulve, odnosno balanitis. Dijabetesna ketoacidoza U slučaju da se znaci bolesti ne prepoznaju, dolazi do razvoja dijabetesne ketoacidoze (DKA) koja se razvija kod oko 20% dece sa novootkrivenim DM1. Kod dece koja se već leče od DM1, DKA se razvija zbog relativnog nedostatka insulina u stanjima stresa, najčešće zbog interkurentnih infekcija praćenih febrilnošću. Nedostatak insulina (Shema 3) prouzrokuje katabolizam masti procesom beta oksidacije pri čemu se nagomilani acetil-CoA u jetri metaboliše u ketonske kiseline – acetosirćetnu i beta-hidroksibuternu kiselinu („ketonska tela“). Acidoza nastaje zbog njihovog nagomilavanja u ECT, a posle iscrpljivanja puferskih sposobnosti organizma. Glikozurija prouzrokuje gubitak vode i elektrolita sa dehidracijom kojoj doprinosi hiperventilacija i povraćanje. Bolesnici u DKA, pored poliurije i polidipsije, često imaju mučninu, povraćaju i žale se na bol u trbuhu što ne retko budi sumnju na akutno hirurško oboljenje abdomena. Respiratorna kompenzacija metaboličke acidoze, odnosno eliminacija acetona preko pluća, manifestuje se tahipnejom s dubokim Kussmaulovim disa-

478

njem i karakterističnim mirisom (podseća na „trulo voće“). Može doći do poremećaja stanja svesti od blaže dezorijentacije do kome. U teškoj dehidrataciji u retkim slučajevima nastaje prerenalna azotemija. Leukocitoza sa skretanjem u levo može biti posledica infekcije, ali je češće posledica dehidratacije i acidoze (popravlja se ubrzo posle postizanja metaboličkog oporavka). Febrilnost nije uobičajena tako da njena pojava uvek zahteva traženje izvora infekcije. Laboratorijski kriterijumi za dijagnozu DKA su: hiperglikemija preko 11,1 mmol/l, pH krvi ispod 7,25, serumski bikarbonati ispod 15 mmol/l, ketonemija i ketonurija. Lečenje dece sa DKA obuhvata nadoknadu izgubljene tečnosti, korekciju acidoze i hiperglikemije primenom insulina kao i korekciju elektrolitnih poremećaja. Posebno je važno da se u toku terapije izbegnu brze promene u osmolalnosti seruma kao i preopterećenje tečnošću, a u cilju prevencije edema mozga. Edem mozga i posledična cerebelarna hernijacija su najozbiljnije komplikacije tokom terapije DKA. Stepen dehidratacije kod dece s razvijenom slikom DKA iznosi oko 10% od telesne mase. Tokom prvih 4-6 sati za nadoknadu gubitaka tečnosti koristi se izotoni 0,9% NaCl (Tabela 9.). Kada glikemija padne ispod 16 mmol/l, nadoknada tečnosti se nastavlja sa 0,9% NaCl i 5% glikozom u odnosu ana partes. Regularni insulin se daje u kontinuiranoj intravenskoj infuziji u dozi od 0,1 IJ/kg TM/sat. Ovaj način davanja insulina smanjuje učestalost hipoglikemija i hipokalijemije, ali istovremeno efikasno inhibiše lipolizu i ketogenezu, odnosno sprečava oslobađanje glikoze iz jetre. Pad glikemije ne bi trebao da bude veći od 5,5 mmol/l/sat. Posle pada glikemije ispod 11,1 mmol/l, koncentracija glikoze u infuzionoj tečnosti se povećava (10% glikoza i 0,9% NaCl ana partes), a brziDeca telesne mase ispod 30 kg

Shema 3. Patofiziologija dijabetesne ketoacidize

Tabela 9. Preporuke za nadoknadu tečnosti kod dece u dijabetesnoj ketoacidozi

Deca telesne mase iznad 30 kg

I sat

15 ml/kg TM/h

I sat

15 ml/kg TM/h

II – XII sat

8 ml/kg TM/h

II – VI sat

8 ml/kg TM/h

XIII – XXIV sat

5 ml/kg TM/h

VII – XII sat

5 ml/kg TM/h

XIII – XXIV sat

3 ml/kg TM/h

479

na infuzije insulina se smanjuje na 0,05 IJ/kg/h, ali se ne obustavlja sve do postizanja potpune korekcije acidoze. Uporedo s korekcijom dehidracije uz primenu insulina koji suzbija ketogenezu i oslobađanje glikoze iz jetre, nastaje postepena korekcija metaboličke acidoze. Bikarbonati se preporučuju samo u slučaju veoma teške acidoze, odnosno kada je pH krvi ispod 7,0, zatim kod teške hiperkalijemije i smanjene kontraktilnosti miokarda. U toku rehidracije uz insulinsku terapiju, koncentracija kalijuma se brzo smanjuje i dostiže najniži nivo u toku prvih nekoliko sati od početka terapije DKA. Nadoknada kalijuma se počinje posle uspotavljanja diureze sa 7,4% KCl koji se dodaje u infuzionu tečnost u količini 20-40 mmol/l. Kalijum se ne daje u slučaju da je njegov nivo u serumu veći od 6,0 mmol/l, a poželjno je da se tokom terapije koncentracija održava u rasponu od 4,0-5,0 mmol/l. Česte komplikacije tokom lečenja DKA su hipoglikemija i hipokalijemija. Najteža komplikacija sa visokim mortalitetom od 20 do 80% je edem mozga. Pretpostavlja se da nastanku edema mozga doprinose nagle promene u osmolalnosti ekstracelularne sredine i hiperhidracija. Naime, edem mozga je češći kod dece kod koje ukupni unos tečnosti prelazi 150 ml/kg TM za prvih 24 časa. Subklinički edem mozga je relativno čest i manifestuje se, uglavnom, glavoboljom. Posle postizanja korekcije metaboličke acidoze i kada dete počne da toleriše peroralni unos tečnosti i hrane, stvoreni su uslovi za davanje supkutanih injekcija insulina. Period remisije Faza remisije počinje tokom prvih nedelja od početka terapije insulinom, a klinički se odlikuje značajnim smanjivanjem potreba za insulinom, normalnim ili skoro normalnim i stabilnim glikemijama. Remisija traje nekoliko meseci, najduže dve godine. Sledi faza potpune zavisnosti od insulina, obeležena brzim progresivnim povećavanjem doza insulina, odnosno hronična faza bolesti s potpunom zavisnošću od egzogenog insulina. Ambulantno lečenje Tabela 10. Kriterijumi dobre metaboličke kontrole kod dece sa dijabetesom melitusom tipa 1

Osnovni elementi lečenja dijabetesa u detinjstvu obuhvataju terapiju insulinom, ishranu i fizičku aktivnost. Terapija se prilagođava

Uspešnost glikemijske kontrole

Optimalna

Suboptimalna

Povezana s visokim rizikom od komplikacija

Glikemija našte ili pre obroka (mmol/l)

4,0 – 7,0

> 8,0

> 9,0

Glikemija 1,5 sat posle obroka (mmol/l)

5,0 - 11,0

11,1 – 14,0

> 14,0

Glikemija tokom noći (mmol/l)

3,6 – 9,0

< 3,6 ili > 9,0

< 3,0 ili >11,0

< 7,6

7,6 – 9,0

> 9,0

Hemoglobin A1c (%)

480

Tip insulina

Delovanje (h) Početak

Vrhunac

Ukupno trajanje

0,15 – 0,35

1–3

3–5

Kratko-delujući Regularni insulin

0,5 – 1

2–4

5–8

Srednje-delujući Izofan (NPH) Insulin lente

2–4 3–4

4 – 12 6 – 15

12 – 24 18 – 24

2–4

Ne postoji

24

Brzo-delujući analozi Insulin aspart, insulin lispro

Dugo-delujući Analozi (glargin, detemir)

individualnim potrebama deteta, obavezama u školi i načinu života porodice. Ciljevi terapije. Održavanje glikemije što bliže normalnim vrednostima je veoma važno u sprečavanju nastanka mikrovaskularnih komplikacija. Kod dece mlađe od pet godina, zbog rizika od nepovoljnog uticaja hipoglikemija na razvoj CNS, kriterijumi idealne metaboličke kontrole mogu biti nešto blaži. Praćenje glikemijske kontrole. Merenje glikemije od strane samih bolesnika ili njihovih roditelja u kućnim uslovima postao je sastavni i obavezni deo dobrog lečenja dijabetesa. U tom cilju se koriste aparati glukometri koji brzo i tačno određuju glikemiju iz kapi kapilarne krvi uz pomoć traka sa glikoza oksidazom. Merenje glikemije se preporučuje barem četiri puta dnevno (pre svakog od tri glavna obroka i pre spavanja), a povremeno i u 2 ili 3 sata posle ponoći. U vreme akutne bolesti, febrilnosti ili stresa, kada su glikemije preko 16 mmol/l, potrebno ih je određivati na 2-4 sata istovremeno s određivanjem ketonurije. Objektivni pokazatelj dugotrajne metaboličke regulacije je glikozilirani hemoglobin A1c (HbAlc) koji odražava vrednost prosečne glikemije u prethodnih 8 - 12 nedelja. Poželjno je da se meri 3-4 puta godišnje. Terapija insulinom. Koriste se različite vrste insulina brzog, kratkog, intermedijarnog i dugog delovanja (Tabela 11). Ovi insulini se koriste u različitim kombinacijama, zavisno od uzrasta deteta kao i porodičnih okolnosti. Kod male, predškolske i školske prepubertetske dece, insulinska terapija najčešće počinje sa dve injekcije kombinacije insulina intermedijarnog i kratkog delovanja u toku dana. Deca na režimu sa dve injekcije treba obavezno da uzimaju obroke prema preciznom rasporedu - tri glavna, dve užine i obrok pre spavanja. Ovakav režim davanja insulina je teško uskladiti s dnevnim aktivnostima, posebno sa fizičkom aktivnošću. Insulinski režimi sa više dnevnih injekcija preporučuju se svim adolescentima. Ovakav režim pruža veću fleksibilnost u svakodnevnom životu, ali nameće potrebu redovnog merenja glikemija, 4-6 puta dnevno. Danas sve više dece koristi insulinske pumpe koje omogućuju postizanje bolje glikemijske kontrole, ali zahtevaju često

481

Tabela 11. Tipovi insulinskih preparata koji se koriste kod dece sa dijabetesom melitusom

merenje šećera u krvi, procenu sadržaja ugljenih hidrata u svakom obroku, odnosno specijalnu edukaciju i podršku porodice. Pored konvencionalnih insulinskih preparata u lečenju dece koriste se i insulinski analozi. Brzodelujući insulini imaju znatno bržu apsorpciju i kraće delovanje, ali mogu pomoći u poboljšavanju stepena postprandijalne hiperglikemije. Mogu se dati i posle obroka što je posebna pogodnost za malu decu kod koje se zbog promenljivog apetita ne može sa sigurnošću obezbediti unos potrebne količine hrane u svakom obroku. Insulinski analozi dugog delovanja se koriste umesto NPH insulina jer poseduju predvidljiviji profil delovanja i ređe prouzrokuju noćne hipoglikemije. Prosečne potrebe za insulinom kod dece sa novootkrivenim dijabetesom su 0,4-0,6 jed/kg TM/24h. Deca u prepuberetetu, izvan perioda remisije, zahtevaju od 0,6-1,0 IJ/kg TM/24h, a u pubertetu posle remisije 1,0-1,2, čak i 1,5 IJ/kg TM/24h. Ishrana. Sadržaj i raspored obroka zavisi od tipa insulinskog režima, kao i fizičke aktivnosti deteta. Preporučuje se, da ugljeni hidrati, pre svega složeni čine 50-65% u ukupnom dnevnom kalorijskom unosu, proteini 12-20%, a masti manje od 30%. Važna je upotreba namirnica sa visokim sadržajem biljnih vlakana (integralne žitarice, povrće, voće). Dugoročno praćenje Kod sve dece se prati rast i razvoj. Zbog veće učestalosti autoimunskih bolesti štitaste žlezde i celijakije jednom godišnje se procenjuje tiroidna funkcija, odnosno određuju antitela na tkivnu transglutaminazu. Takođe, kod sve dece sa DM1 u prepubertetskom uzrastu koja boluju duže od pet godina treba sprovesti skrining na mikrovaskularne komplikacije jedanput godišnje. Deca koja su obolela u periodu puberteta, na ovakve preglede treba da idu već posle dve godine od početka bolesti. Skrining na kasne komplikacije, pored obaveznog merenja krvnog pritiska, obuhvata: pregled očnog dna, merenje izlučivanja albumina urinom (otkrivanje mikroalbuminurije) i koncentracije lipida u serumu. Specijalni problemi u lečenju dijabetesa melitusa kod dece Tabela 12. Klasifikacija težine hipoglikemije kod dece i adolescenata

Hipoglikemija je veoma česta akutna komplikacija kod dece i mladih obolelih od DM1. Uzroci hipoglikemije su prevelike doze

Stepen hipoglikemije

Klinički znaci – terapijski kriterijumi

I stepen – blaga hipoglikemija

Dete je svesno i u stanju je da samo sebi pruži pomoć.

II stepen – umereno teška hipoglikemija

Dete nije u stanju da sebi pruži pomoć pri čemu oralno unet šećer uspešno koriguje hipoglikemiju.

III stepen –teška hipoglikemija

Dete je poremećene svesti ili u komi sa ili bez konvulzija, tako da je neophodno da se primeni glukagon ili glukoza intravenskim putem.

482

insulina, nedovoljan unos ugljenih hidrata ili izostavljanje obroka i velika fizička aktivnost. Teškoj hipoglikemiji (neuroglikopeniji) posebno su sklona deca mlađa od pet godina kao i adolescenti. Ponavljane hipoglikemije mogu imati za posledicu nenormalnosti u elektroencefalogramu, epilepsiju ili poremećaj kognitivnog razvoja. Relativno čest problem u lečenju dece je „fenomen zore“ koji označava pojavu ponavljanih hiperglikemija u jutarnjim časovima. Nastaje zbog prestanka dejstva insulina intermedijarnog delovanja uz antagonističke efekte hormona rasta i kortizola koji se pojačano luče u ranim jutarnjim satima. Problem se rešava razdvajanjem večernje doze insulina brzog dejstva koji se daje pre večere od insulina intermedijarnog delovanja koji se daje neposredno pre spavanja.

HIPOGLIKEMIJE GLAVNI MEHANIZMI ODRžAVANJA NORMALNE KONCENTRACIJE GLUKOZE U KRVI Normoglikemija se održava u relativno uskim granicama zahvaljujući interakciji brojnih endokrinoloških faktora, metaboličkih reakcija i energetskih rezervi organizma (Shema 4). Kod zdrave dece pad glikemije, npr. tokom gladovanja, izaziva supresiju sekrecije insulina, a povećanje koncentracija kontraregulatornih hormona (hormona rasta, kortizola, glukagona i epinefrina). Ovi hormonski mehanizmi obezbeđuju oslobađanje aminokiselina (posebno alanina) iz mišića koje ulaze u proces glukoneogeneze. Važan je i proces lipolize - oslobađanja triglicerida (TG) iz rezervi masnog tkiva i slobodnih masnih kiselina (SMK) je izvor supstrat za ketogenezu u jetri. SMK i ketoni su važni alternativni energetski supstrat za moždane ćelije. Navedeni hormonski mehanizmi dovode i do oslobađanja glikoze iz glikogena jetre procesom glikogenolize.

483

Shema 4. Osnovni mehanizmi regulacije glikemije

Hiperinsulinizam Dete majke sa dijabetesom Dete s eritroblastozom fetalis Nesidioblastoza Adenom β-ćelija Beckwith-Wiedemannov sindrom Deficit hormona Panhipopituitarizam Izolovan deficit hormona rasta Deficit ACTH Addisonova bolest Deficit glukagona Deficit epinefrina Nedovoljnost supstrata Prematuritet Dete malo za gestaciono doba Ketotska hipoglikemija Metabolički poremećaji Glikogenoliza Deficit glikoza–6–fosfataze Deficit amilo–1,6–glikozidaze Deficit jetrine fosforilaze Deficit glikogen sintetaze Glukoneogeneza Deficit fruktozo–1,6 difosfataze Deficit piruvat karboksilaze Deficit fosfoenolpiruvat karboksilaze Galaktozemija Hereditarna intolerancija fruktoze Oksidacija masnih kiselina Deficit acil–CoA dehidrogenaze Deficit karnitina Hepatička disfunkcija Endogeni hepatoksini Tirozinoza Bolest sa mirisom mokraće na javorov sirup Egzogeni hepatoksini Hepatitis Reyov sindrom Alkohol, salicilati Ostalo Srčana insuficijencija Sepsa, šok Karcinom, sarkom Malnutricija - gladovanje Lekovi - intoksikacije Oralni hipoglikemijski lekovi Insulin β blokatori Valproična kiselina Tabela 13. Uzroci hipoglikemije kod odojčadi i dece

DEFINICIJA I UZROCI HIPOGLIKEMIJE Hipoglikemija je jedan od najčešćih metaboličkih i endokrinih poremećaja kod novorođenčadi, odojčadi i male dece. Definiše se kao glikemija pri kojoj dolazi do poremećaja moždanih funkcija. Neurofiziološka ispitivanja ukazuju da je to glikemija ispod 2,6 mmol/l što važi za sve uzraste uključujući i novorođenče. Nakon perioda novorođenčeta, uporedo s odrastanjem, učestalost hipoglikemija se smanjuje. Uzroci hipoglikemije kod novorođenčadi, odojčadi i dece su brojni (Tabela 13). Dijagnoza hipoglikemije se postavlja na osnovu nalaza niske koncentracije glikoze u krvi, pojave simptoma kao i njihovim povlačenjem posle primene intravenskog bolusa glukoze. KLINIČKE MANIFESTACIJE Simptomi i znaci hipoglikemije se razlikuju u zavisnosti od uzrasta deteta. Kod novorođenčeta i mlađeg odojčeta, veoma brzo nastaju znaci poremećaja CNS, a zbog nedostatka energetskog supstrata kao i neadekvatne kateholaminske reakcije. Simptomi su nespecifični i uključuju: uznemirenost, teškoće sa hranjenjem, izmenjen plač, bledilo, hipotoniju, apneju, cijanozu, konvulzije i komu. Kod starije dece prvo nastaju znaci kateholaminske sekrecije, a u slučaju da se ne preduzme lečenje, razvijaju se i znaci neuroglikopenije. HIPERINSULINIZAM

Nemogućnost supresije sekrecije insulina, kao odgovor na niske vrednosti glikemije, dešava se najčeše kod novorođenčadi i odojčadi, a retko kod starije dece. Najčešće se sreće u novorođenčadi majki sa dijabetesom, koja su intrauterusno izložena visokim koncentracijama glukoze. Glukoza u povećanoj koncentraciji prolaskom kroz fetoplacentnu barijeru, prouzrokuje hiperplaziju beta ćelija pankreasa fetusa koja je uzrok prolazne hiperinsulinemije, a koja traje nekoliko dana. Hiperinsulinizam koji traje

484

Nastali oslobađanjem epinefrina Znojenje Palpitacije ( tahikardija ) Bledilo Parestezija Drhtavica Uznemirenost Malaksalost Mučnina Povraćanje

Nastali zbog cerebralne glikopenije Glad Glavobolja Pad koncentracije Mentalna konfuzija Diplopija Pospanost Otežan govor Izmenjeno ponašanje Konvulzije Ataksija Koma

duže od nekoliko dana je najčešće posledica perzistentne hiperinsulinemijske hipoglikemije novorođenčadi (nesidioblastoze - sindroma nepravilnog sazrevanja ćelija pankreasnih ostrvaca, strukturne i razvojne dezorganizacije i viška beta ćelija). Novorođenčad su krupna za gestaciono doba, hipoglikemija je teška i obično nastaje u periodu od 1 do 3 sata posle hranjenja. Potvrda dijagnoze hiperinsulinizma zasniva se na nalazu visoke insulinemije uz istovremeni nalaz hipoglikemije. Odsustvo serumskih i urinarnih ketona u vreme hipoglikemije je vrlo važan dijagnostički znak. Za korekciju ovakve hipoglikemije potrebno da se glukoza daje intravenski u količini koja je znatno veća od uobičajenih potreba, odnosno 8-12 mg/kg/min, čak i do 15-20 mg /kg/ min. U terapiji se koristi diazoksid koji suprimira insulinsku sekreciju kao i dugodelujući analog somatostatina. Medikamentna terapija je često bez uspeha tako da se preduzima subtotalna (90%) pankreatektomija kako bi se prevenirale dugoročne neurološke sekvele. U starije dece hiperinsulinizam je redak i najčešće je posledica insulinoma (adenoma beta ćelija). Deca imaju veoma teške hipoglikemije, gojaznost, pojačan aperit i ubrzan linearni rast. Adenom se otkriva pomoću CT ili NMR, a terapija je hirurška.

Jatrogeni hiperinsulinizam. Ponekad, posebno adolescenti oboleli od DM1 mogu namerno dati velike doze insulina. Retko insulin ili peroralni hipoglikemijski lek mogu namerno dati roditelji kao vid zlostavljanja deteta (Minhauzenov sindrom). Na ovu mogućnost upućuje nalaz visoke koncentracije insulina u serumu, iznad 100 µJ/ml, dok je C-peptid veoma nizak ili nemerljiv. NEDOSTATAK KONTRAREGULATORNIH HORMONA Najčešće je reč o deficitu u sekreciji hormona rasta, kortizola ili oba hormona u sklopu panhipopituitarizma. Ređi su deficiti u sekreciji glukagona ili epinefrina. Potvrda dijagnoze, osim kliničkih znakova specifičnih oboljenja, je nalaz niskih serumskih koncentracija hormona rasta i kortizola u toku hipoglikemije praćene visokim koncentracijama ketona i SMK u serumu i u urinu. NEDOVOLJNE REZERVE GLIKOGENA Za održavanje normoglikemije neophodne su dovoljne rezerve glikogena u jetri i mišićima, kao i masne rezerve u potkožnom tkivu. Kod prevremeno rođene dece kao i novorođenčadi male za gesta-

485

Tabela 14. Simptomi i znaci hipoglikemije

ciono doba nedovoljne energetske rezerve kao i nezreli enzimski sistemi u jetri predstavljaju bitan činilac za sklonost ka hipoglikemiji. Kasnije u detinjstvu energetske rezerve su uglavnom dovoljne da pokriju metaboličke zahteve izuzev u pothranjene dece. Ketotska hipoglikemija. Nedovoljno oslobađanje energetskog supstrata zbog malih rezervi kod dece je najčešće izraženo u slučaju ketotske hipoglikemije (hipoglikemija „ubrzanog gladovanja“). Nastanak hipoglikemije je povezan sa neuspešnom ili sporom adaptacijom deteta na stanje gladovanja. To je najčešća hipoglikemija u detinjstvu koja se javlja u periodu 18 meseci od 5 godina. Rezerve glikogena normalno se utroše za 12 sati, tako da svako duže gladovanje, bolest ili febrilno stanje, koji povećavaju metaboličke zahteve i potrošnju glukoze, mogu dovesti do hipoglikemije. Deficit u oslobađanju alanina iz mišića, koji je najvažniji supstrat za glukoneogenezu, glavni je uzrok ketotske hipoglikemije. Dijagnozu potvrđuje nalaz pozitivnih ketonskih tela u urinu i obično jutarnje hipoglikemije. Hipoglikemija se manifestuje povraćanjem, ponekada konvulzijama i poremećajem svesti. Krize hipoglikemije najčešće prestaju u uzrastu od 7 do 8 godina uporedo s povećanjem mišićne mase. METABOLIČKI POREMEĆAJI KOJI DOVODE DO HIPOGLIKEMIJE Održavanje normoglikemije tokom gladovanja zahteva produkciju glukoze putem glikogenolize i glukoneogeneze, kao i proizvodnju energije iz alternativnih izvora, pre svega SMK i ketona, lipolizom i oksidacijom SMK. Glikogenoze su bolesti taloženja glikogena u jetri, a najteži oblik je deficit glikoza-6-fosfataze. Na dijagnozu glikogenoze treba posumnjati kod dece sa hipoglikemijom i hepatomegalijom, a bez splenomegalije. Obroci od nekuvanog skroba, kukuruznih pahuljica, dati pre spavanja, mogu da pomognu u održavanju normoglikemiju u periodima izvan bolesti i febrilnosti. Poremećaji glukoneogeneze su retki, a najčešći su deficit fruktoza 1,6-difosfataze i deficit fosfoenolpiruvat karboksilaze. Najčešći poremećaj oksidacije masnih kiselina je nedostatak srednje lančane acil CoA dehidrogenaze i srodnih enzima, a zatim i deficit karnitina. Mnogi drugi metabolički poremećaji, uključujući galaktozemiju, naslednu nepodnošljivost fruktoze, urođene poremećaje u metabolizmu organskih kiselina, vode u hipoglikemiju pre svega u periodu odojčeta i malog deteta.

DIJAGNOZA UZROKA HIPOGLIKEMIJE I TERAPIJA Zbog brojnosti uzroka dijagnostika hipoglikemije je često veoma složena. Iz uzorka krvi uzetog u momentu kada je glikemije ispod 2,6 mmol/l, potrebno je odrediti koncentracije insulina, hormona rasta, kortizola, glukagona, adrenalina, SMK, laktata i ketonskih tela. Istovremeno se uzima i uzorak urina za određivanje ketona, reduktivnih supstanci, dikarboksilnih kiselina kao što je fenilpiruvična kiselina. Ponekad je neophodna biopsija jetre, analiza fibroblasta kože ili leukocita periferne krvi radi ispitivanja aktivnosti enzima. Terapija simptomske hipoglikemije je urgentna. Novorođenče i odojče treba da dobiju intravenski bolus 10% glukoze u količini 2 ml/kg TM, a potom se nastavlja intravenska infuzija 10% glukoze u

486

količini koja je dovoljna da zadovolji uobičajene metaboličke zahteve, odnosno 8-12 mg/kg/min. Kod starije dece se daje bolus 25% glukoze 2 ml/kg i nastavlja infuzijom 10% glukoze 6-8 mg/kg TM/min. PREPORUČENA LITERATURA 1. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003. 2. Birrel G, Cheetham T. Juvenile thyrotoxicosis; can we do better? Arch Dis Child 2004; 89:745-50. 3. Fenichel P. Delayed puberty. In: Sultan C. Pediatric and Adolescent Gynecology, ed. Basel: Karger; 2004. p. 106-28. 4. Huang SA, Reed Larsen P. Autoimmune thyroid disease. In: Radovick S, MacGillivray MH, editors. Pediatric Endocrinology – A Practical Clinical Guide, Totowa: Humana Press; 2003. p. 291-307. 5. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA and LWPES/ESPE Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006; 91:554-63. 6. Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGrow-Hill; 2000. 7. Kliegmann RM, Jenson HB, Marchdante KJ, Behrman RE, eds. Diabetes Mellitus. In: Nelson Essentials of Pediatrics, 5 th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2006. p. 775-84. 8. Lee Pa. Disorders of puberty. In: Lifshitz F, ed. Pediatric Endocrinology, 4th ed. New York: Marcel Dekker; 2003. p. 211-38. 9. MacGillivray MH. Congenital hypothyroidism. U: Pescovitz OH, Eugster EA. Pediatric endocrinology: mechanisms, manifestation, and management. Philadelphia: Lippincot Williams&Wilkins; 2004. p. 490-506. 10. Moreno JC, de Vijlder JM, Vulsma T, Ris-Stalpers C. Genetic basis of hypothyroidism: recent advances, gaps and strategies for future research. Trends Endocrinol Metab 2003; 14:318-26. 11. Neinstein LW, ed. Adolecent Health Care – A Practical Guide. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2002. 12. Rivkees SA. Hypothyroidism and hyperthyroidism in children. U: Peskovitz OH, Eugster EA, eds. Pediatrics Endocrinology: Mechanisms, manifestations, and management. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2004. p. 50821. 13. Roberts CGP, Ladenson PW. Hypothyroidism. Lancet 2004; 363:793-803. 14. Savendhal L, Davenport ML. Delayed diagnosis od Turners syndrome: proposed guidelines for change. J Pediatr 2000; 137:455-9. 15. Stanhope R, Traggiai C. Precocious puberty. In: Sultan C. Pediatric and Adolescent Gynecology, ed. Basel: Karger; 2004. p. 57-76. 16. Zdravković D. Klinička pedijatrijska endokrinologija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 2001.

487

XIX POGLAVLJE TROVANJA

AKUTNA TROVANJA Trovanja kod dece su češća nego kod odraslih. Preko 50% ukupnog broja trovanja, računajući i odrasle osobe, dešavaju se kod dece uzrasta od jedne do pet godina, a najveća učestalost je između 18 meseci i 3 godine. Kod većine odojčadi i male dece trovanja su zadesna, ređe su posledica zlostavljanja i gotovo uvek se dešavaju u kućnim uslovima. Kod starijih, posebno u drugoj deceniji života, trovanja su namerna, uglavnom sa ciljom suicida, a najčešća su trovanja alkoholom, benzodiazepinima i drugim sedativima. Anamnestički podaci, koji govore o vrsti toksične materije i vremenu koje je prošlo od kada je dete bilo sa njom u kontaktu su najćešće nepouzdani ili u potpunosti nedostaju. Nekada se do podataka o uzetoj količini, na primer medikamenata, dolazi prebrojavanjem ili merenjem preostalog sadržaja u originalnom pakovanju. Akutno nastali simptomi i znaci, nepoznate etiologije, koji nas obavezuju da razmišljamo i o trovanjima su: poremećaj svesti, konvulzije, povraćanje, proliv, oligurija ili anurija, znaci akutne insuficijencije jetre, poremećaji srčanog ritma, simptomi koji ukazuju na poremećaj acidobazne ravnoteže i drugo. Mali je broj rutinskih laboratorijskih testova koji nas sa sigurnošću mogu uputiti na trovanje, tako da su neophodne specifične analize. OPŠTI PRINCIPI U LEČENJU Postupak zbrinjavanja osobe koja se trovala treba da bude efikasan i po utvrđenim pravilima. Pružanje prve pomoći u lečenju podrazumeva primenu opštih mera reanimacije: oslobađanje

489

Akutna trovanja su najčešća kod dece između prve i pete godine života

disajnih puteva, obezbeđivanje disajnih pokreta i cirkulacije. Ako su simptomi Atropin Organofosfati i karbamati izraženi i poznat je uzrok trovanja, gotovo istovremeno treba dati antidot, ukoliN – acetil cistein Acetaminofen (Paracetamol) ko postoji. Za mali broj trovanja antidot je Deferoksamin Gvožđe poznat. Na tabeli 1 prikazani su najčešće korišćeni antidoti. Helatni agensi Teški metali Kod bolesnika u komi, nepoznate etioFlumazenil Benzodiazepini logije, pored kiseonika treba primeniti bolus glukoze, u cilju lečenja moguće Nalokson Opijati hipoglikemije, a ako se svest ne poboljšava, zbog sumnje na trovanje, i flumazenil, Glukagon Beta blokatori nalokson i atropin. Ukoliko je koma i dalje Kiseonik Ugljen monoksid prisutna primenjuje se simptomska terapija. Ako je dete povraćalo potrebno je Etanol Metanol sadržaj poslati na toksikološki pregled. Piridoksin Izoniazid U nekoliko minuta, detetu treba skinuti svu odeću, zatim, pregledati kožu Penicilin G Amanitatoksin (modrice, osip, cijanoza), beonjače i zeniTabela 1. Najčešće korišćeni ce, pogledati usnu duplju, auskultacijom proveriti srčani rad i nalaz antidoti nad plućima. Dekontaminacija kože i očiju se obavlja ispiranjem vodom. Otrovi koji su dospeli inhalacijom se odstranjuju iznošenjem bolesnika na svež vazduh. Odstranjivanje otrova iz digestivNajveća greška u lečenju akutnog trakta se obavlja različitim metodama. nih trovanja je ne primeniti Dekontaminacija digestivnog trakta poznati antidot Većina toksina se brzo resorbuje iz digestivnog trakta. Tečne supstance se resorbuju za oko 30 minuta, a čvrste za 1-2 sata nakon ingestije. Ako se dekontaminacija digestivnog trakta obavi posle ovog vremenskog perioda, rezultati su manje uspešni. Danas se najviše preporučuje primena aktivnog medicinskog uglja, u dozi od 1g/kg telesne mase, koji velikom apsorpitvnom površinom uklanja najveći deo otrova. Kod teških trovanja, kada su prisutni simptomi koji ugrožavaju život, aktivni ugalj se može primeniti i više puta. Davanje aktivnog uglja nije od značaja kod trovanja alkoholom, teškim metalima i mineralima. Gastrična lavaža je tehnika Gastrična lavaža i izazivanje koja podrazumeva ubacivanje sonde u želudac, a zatim se kroz povraćanja su apsolutno konsondu naizmenično ubacuje izotoni rastvor natrijum hlorida i aspitraindikovani kod trovanja rira rastvoreni sadržaj pomoću šprica. Na ovaj način se izbacuje korozivnim supstancama manja količina toksina u odnosu na proces dekontaminacije aktivnim medicinskim ugljem. Gastrična lavaža kod bolesnika sa poremećajem svesti se primenjuje samo u bolničkim uslovima, zbog mogućnosti aspiracije. Izazivanje povraćanja sirupom ipekakuane se danas retko koristi, i takođe je kontraindikovana kod trovanja korozivnim supstancama. Primena rastvora polietilen glikola za ispiranje celog digestivnog trakta smatra se da ima značaja kod trovanja supstancama koje se sporo resorbuju, kao što je gvožđe, ali se zbog neželjenih reakcija retko koristi. Antidot

Trovanja

490

Ostali terapijski postupci Parenteralni unos tečnosti treba da odgovara fiziološkim potrebama (1600 ml/m2). Kod dece sa poremećajem svesti unos se ograničava na oko 1200 ml/m2 ili manje. Forsiranje diureze, primenom diuretika se ne preporučuje. Alkalinizacija mokraće, intravenskom primenom bikarbonata, može da ubrza eliminaciju salicilata i fenobarbitona. Kod teških trovanja salicilatima, metanolom, etilen glikolom i amanitatoksinom u zavisnosti od veličine čestice primenjuju se ekstrakorporalne metode eliminacije toksičnih supstanci kao što su dijaliza, plazmafereza ili hemoperfuzija. NAJČEŠĆA TROVANJA KOD DECE Medikamenti i sredstva koja se koriste u domaćinstvima Trovanja kod odojčeta i malog deteta su najčešće posledica uzimanja medikamenata ili sredstava koji se koriste u domaćinstvu. U ovom uzrastu deca su radoznala, i u trenucima nepažnje roditelja, Tabela 2. Simptomi trovanja lekovima ili staratelja oni lako dolaze do ovih supstanci, istražuju ih ustima i gutaju. Antidot Trovanja U svakom domaćinstvu može se naći veliki 1. Digoksin Bradikardija broj medikamenata 2. Benzodiazepini Poremećaj svesti, ataksija koje koriste neki od članova porodice. Na tabe3. Heksoprenalin (Ginipral)* Tahikardija li 2 prikazani su simp4. Verapamil Bradikardija, AV blok tomi koji su posledica ingestije lekova. 5. Fluorogal (Natrijum fluorid)** Simptomi hipokalcemije Trovanja u ovom 6. Antihipertenzivi Hipotenzija uzrastu mogu biti posledica toksičnog 7. Salbutamol Tahikardija delovanja lekova koji se 8. Adrenergički vazokonstriktori*** Hipotenzija, hipotermija, bradikardija koriste kao antipiretici i analgetici. *Heksoprenalin je beta simpatikomimetik koji trudnice koriste Acetaminofen (paracetamol) je danas najčešće korišćen analgekao tokolitik u trudnoći tik i antipiretik. Kod deteta ispod 12 godina 120 mg/kg paraceta**Natrijum fluorid prema preporuci mola može da dovede do toksičnog oštećenja jetre. Antidot je N- acenekih stomatologa koriste deca za „zaštitu zuba”, til cistein. ***Adrenergički vazokonstriktori za Ibuprofen se takođe dosta koristi u pedijatrijskoj praksi. lokalnu primenu se koriste u cilju Minimalna toksična doza iznosi 100 mg/kg. Simptomi trovanja su nazalne dekongestije. Zbog male terapijske širine apsolutno su konposledica oštećenja gastrointestinalnog trakta, bubrega i poretraindikovani kod dece ispod druge mećaja funkcije trombocita. Antidot ne postoji, tako da je terapija godine života. simptomatska. Salicilati se danas retko primenjuju kod dece zbog toga što se upotreba ovih lekova vezuje sa pojavom Reyeovog sindroma. Klinički simptomi akutnog trovanja su: nauzeja, povraćanje, hematemeza, melena, hiperventilacija, povišena telesna temperatura i različiti stepeni poremećaja svesti. Simptomi su posledica direktnog delovanja na gastroinestinalni trakt, ali i uticaja na Krebsov

491

ciklus i proces oksidativne fosforilacije (metabolička acidoza), kao i direktnog delovanja na respiratorni centar (respiratorna alkaloza). Lečenje je simptomatsko. Sredstva u domaćinstvu U domaćinstvima se koriste sredstva koja mogu da imaju toksično dejstvo, a s druge strane, neke od ovih supstanci, posebno ako se uzmu u maloj količini bez potrebe navode roditelje da dete dovedu kod lekara. Tako naprimer, ingestija manjih količina acetona, sem neprijatnosti ne izaziva veće probleme, dok veće količine acetona imaju korozivno dejstvo. Aspiracija supstanci koje su u obliku pudera ili praha mogu dovesti do hemijskog pneumonitisa. Benzin ne dovodi do toksičnih oštećenja na gastrointestinalnom traktu, ali prilikom aspiracije može izazvati hemijski pneumonitis. Živa iz termometra nije toksična, jer se ne resorbuje iz digestivnog trakta. Ingestija deterdženata za ručno pranje posuđa nije toksična, dok deterdženti za mašinsko pranje posuđa mogu imati korozivno dejstvo. Trovanje ugljen monoksidom Ugljen monoksid nastaje nedovoljnim sagorevanjem uglja, nafte i zemnog gasa. Trovanja su najčešće u zatvorenim prostorijama gde dolazi do oslobađanja ovog gasa, kao naprimer u garažama sa upaljenim motorima vozila. Toksično delovanje ugljen monoksida se zasniva na većem afinitetu za hemoglobin u odnosu na kiseonik. Simptomi trovanja su posledica hipoksemije a manifestuju se: nauzejom, povraćanjem, vrtoglavicom, crvenilom kože, glavoboljom, konfuzijom, halucinacijama, konvulzijama, a u najtežim slučajevima komom. Prva pomoć podrazumeva uklanjanje deteta iz zatvorene prostorije, udaljavanje od izvora ugljen monoksida i primena kiseonika. Trovanje organofosfatima Organofosfati se primenjuju u poljoprivredi i domaćinstvu za suzbijanje štetnih insekata, korova i gljiva. U nekim krajevima naše zemlje organofosfatni insekticidi se i danas se koriste za uklanjanje vaši kod ljudi. Toksično dejstvo se zasniva na inhibiciji acetilholin esteraze, zbog čega se acetil holin nagomilava na nikotinskim i muskarinskim receptorima i CNSu. U cirkulaciju dospevaju ingestijom ili preko kože. Težina kliničke slike je direktno srazmerna količini unetog otrova. Muskarinske manifestacije su: hipersalivacija, lakrimacija, poliurija, dijareja (skraćenica SLUD, od početnih slova reči salivacija, lakrimacija, uriniranje i dijareja), rinoreja, kašalj, bradikardija, hipotenzija i mioza. Nikotinske manifestacije su: mišićne fascikulacije, tahikardija, hipertenzija, bledilo i respiratorna insuficijencija. Simptomi koji su posledica oštećenja CNSa su: strah, uznemirenost, glavobolja, konvulzije i koma. Na trovanje organofosfatima treba posumnjati kada su prisutni pomenuti simptomi i neophodno je posle primenjenih opštih mera reanimacije, i pre dobijanja toksikoloških analiza, početi sa primenom antidota -atropina. U slučajevima ingestije veće količine otrova ili apli-

492

kacije otrova na veću površinu tela i pored primene antidota prognoza je loša. Trovanje se dokazuje određivanjem acetil holin esteraze u eritrocitima. Pored antidota koriste se i reaktivatori holinesteraze koji mogu da ubrzaju oporavak bolesnika. Trovanje korozivnim supstancama Korozivne supstance se dosta koriste u domaćinstvima kao sredstva za čišćenje sanitarija, beljenje rublja, čišćenje rerni, mašinsko pranje rublja, dok esencija sirćetne kiseline ima veliku primenu u pravljenju zimnice. Po svom hemijskom sastavu su baze (natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, tripolifosfat, amonijak, kalcijum oksid i drugi) ili kiseline (sirćetna, glacijalna, hipohlorna). Baze izazivaju koagualacionu nekrozu, sporije deluju od kiselina, a ingestijom najviše oštećuju sluzinicu donje polovine jednjaka i želudac. Kiseline izazivaju kolikvacionu nekrozu, direktno razaraju tkiva i češće dovode do rupture jednjaka i želuca, odnosno izazivaju oštećenja na višim delovima jednjaka u odnosu na baze. Nakon ingestije korozivnih materija javlja se jak bol koji može da izazove i šok. Akutne komplikacije su perforacija jednjaka i želuca i klinička slika medijastinitisa i poeritonitisa. Hronične komplikacije su suženja jednjaka zbog čega su nekada neophodne i hirurške korekcije. Važno je zapamtiti da je kod trovanja korozivima apsolutno kontraindikovano izazivanje povraćanja. Stavljanje nazogastrične sonde u prvih 48h od ingestije, primena simptomskih mera (analgezija, antimikrobna terapija i kasnije eventualno hirurško lečenje) predstavljaju osnovu terapije ovih trovanja. Trovanje pečurkama Trovanje pečurkama je najčešće u proleće i jesen, u sezonama obilnih padavina i njihovog rezmnožavanja. Najveći broj trovanja pečurkama nisu opasna po život i oporavak je spontan. Pojava simptoma od strane gastrointestinalnog trakta unutar tri sata od ingestije, ukazuje da će ishod, i bez terapije, biti povoljan, za razliku od trovanja Amanitom phalloides, kada se simptomi javljaju posle 6 sati. Amanita phalloides (zelena pupavka ili zelena muhara) sadrži dva otrova faloidin i amanitatoksin, koji je jedan od najjačih poznatih otrova. Srednja letalna doza amanitatoksina iznosi 0,1-0,3 mg/kg telesne mase, a jedna kapa ove pečurke može da ima i 1015mg ovog otrova. Simptomi trovanja Amanitom phalloides, za razliku od trovanja sa drugim pečurkama javljaju se unutar 6-24h od ingestije. Najpre deluje toksin faloidin koji oštećuje gastrointestinalni trakt i dovodi do obilnog povraćanja i dijareje. Nekada se javlja i povišena telesna temperatura. Amanitatoksin se vezuje za albumine plazme i dovodi do oštećenja mnogih organa. Nakon 2448h od ingestije izaziva insuficijenciju jetre, između 48h i 72h insuficijenciju bubrega, a posle trećeg dana od ingestije i insuficijenciju miokarda. Sa terapijom treba početi odmah, davanjem aktivnog uglja ili gastričnom lavažom i primenom antidota (Penicilin G i eventualno silibinin) koji sprečavaju vezivanje ama-

493

nitatoksina za albumine plazme. Pored toga primenjuju se i plazmafereza koja ima za cilj uklanjanje otrova vezanog za albumine plazme. Trovanje olovom Trovanje olovom se javlja svuda u svetu. U organizmu ne postoji metabolički procesi za koje je potrebno olovo. Izvori olova su olovni benzin i olovne boje, ali se može naći u vodi i namirnicama koje su u blizini rudnika ovog teškog metala. Najčešća trovanja olovom su kod male i predškolske dece. Simtomi trovanja su u direktnoj korelaciji sa koncentracijom olova u krvi i zavise od dužine ekspozicije. Najčešće su zahvaćeni centralni i periferni nervni sistem, gastrointestinalni trakt, neke endokrine žlezde, koštana srž, sprovodni sistem miokarda i bubrezi. Kod visoke koncentracije olova u krvi mogu se videti i sivozelenkaste promene na desnima. Prvi simptomi trovanja olovom su umor i mišićna slabost. Pored ovih simptoma javljaju se anemija, anoreksija, povraćanje, konstipacija, renalna tubulska disfunkcija, a u najtežim trovanjima i koma. Kongnitivne promene mogu biti ireverzibilne. Olovo se dugo zadržava u organizmu, prvenstveno u kostima. Dijagnoza trovanja olovom se postavlja merenjem koncentracije olova u serumu. Prva mera u lečenju podrazumeva da se osoba sa povišenom koncentracijom olova u krvi ukloni iz kontaminirane sredine. Koncentracija olova preko 45 µg/dl zahteva medikamentoznu terapiju, odnosno primenu antidota. Antidoti su helatni agensi koji vezuju olovo. LITERATURA: Lorraine TB, Dreisbach RH. Dreisbach’s Handbook Of Poisoning: Prevention, Diagnosis And Treatment. 13th ed. London: Parthenon Publishing; 2003. Markowitz. Lead poisoning. In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF. Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed. Philadelphia: Saunders; 2007. p. 29138. Tenenbien M. Toxic ingestions and exsposure. In: Rudolph AM, Rudolph CD, editors. Rudolph Pediatrics, 21th ed. New York: Mc Graw-Hill; 2003. p. 354-78.

494

XX POGLAVLJE OSNOVNI PRINCIPI DOZIRANJA LEKOVA U PEDIJATRIJI

Doziranje lekova u detinjstvu najčešće se zasniva na poznavanju doza za odrasle pri čemu se doza za decu određuje na osnovu hronološkog uzrasta, telesne mase ili telesne površine. Smatra se da je hronološki uzrast kao kriterijum posebno pogodan za decu u dobu od 2 do 12 godina, a doza se izračunava izračunava na osnovu poznate Youngove formule: Doza za Doza za Uzrast (godine) = X decu odrasle Uzrast (godine) + 12 Važno je podvući da ova formula nije pouzdana za primenu kod novorođenčadi. Takođe, teško je da se kaže u kom uzrasta ova formula postaje pouzdana i sigurna. Verovatno je to uzrast od 6 do 24 meseca. Za odojčad uzrasta 1-12 meseci pogodnija je Friedova formula: Doza za Doza za Uzrast (meseci) = X odojče odrasle Uzrast (godine) + 12 Osnovni nedostatak ovog načina izračunavanja doza za decu je u tome što ne uzima u obzir normalne razlike u telesnoj masi zdrave dojenčadi i dece istog uzrasta i pola! (Primer: telesne mase zdravih dečaka uzrasta 5 godina se kreću u rasponu od 15,3 do 25,9 kg). Doziranje lekova zasnovano na telesnoj masi je najčešće primenjivan metod doziranja lekova u detinjstvu. Obično se koristi Clarckova formula:

495

Doza za = dete

Doza za X Telesna masa deteta (kg) odrasle 75

Međutim, ovaj način doziranja nije uvek pouzdan metod kod dece različitog uzrasta i stepena uhranjenosti! Korišćenje adultne doze kao standarda najčešće prouzrokuje subdoziranja kod dojenčadi i male dece, dok bi primena doza dovoljnih za dojenče i malo dete dovela do predoziranja kod odraslih! (Primer: Supstituciona doza tiroksina kod novorođenčadi i odojčadi mlađe od 6 meseci iznosi 6-10 mg/kg TM. Davanje te doze odraslom sa masom od 70 kg dovelo bi do predoziranja. Obrnuto, supstituciona doza tiroksina za odrasle iznosi 1-2 mg/kg TM. Davanje iste doze kod dojenčeta i malog deteta bi prouzrokovalo davanje krajnje nedovoljne doze). Takođe, primenom istog metoda pri određivanju doze leka kod gojazne dece prouzrokovalo bi davanje suviše velike doze. Otuda se kod gojazne dece određuje tzv. „idealna telesna masa“ koja se određuje na osnovu telesne visine deteta. Kao idealna uzima se ona koja odgovara prosečnoj telesnoj masi deteta koje ima telesnu visinu jednaku bolesnom detetu. Doziranje lekova zasnovano na telesnoj površini temelji se na Rubnerovom zakonu (1983) prema kome je kod toplokrvnih životinja gubitak telesne toplote izražen na m2 telesne površine tokom 24 h jednak bez obzira na veličinu životinje. Osim sa gubitkom toplote, postoji bliska povezanost telesne površine s velikim brojem fizioloških procesa, kao što je minutni volumen srca i disanja, volumen krvi u cirkulaciji, nivo glomerulske filtracije kao i rast i razvoj telesnih organa.

Slika 1. Proporcije novorođenčeta u odnosu na odraslu osobu u pogledu telesne mase, površine i dužine (Harris JS Ann NY Acad Sci 1957; 66:966)

Masa 1/21

Površina 1/9

Dužina 1/3.3

Odnos telesne površine i telesne mase obrnuto je proporcionalan telesnoj dužini (visini). Odojče i malo dete imaju relativno veliku telesnu površinu (Slika 1). Postoje dve osnovne formule za doziranje lekova prema telesnoj površini. Prva se zasniva na poznavanju doze za odrasle gde se uzima da je telesna površina odraslog 1,73 m2, a doza za dete je frakcija adultne doze:

496

Doza za Doza za = X Telesna površina deteta dete odrasle 1,73 Drugi način je da se doza za dete izražava nezavisno od doza za odrasle, odnosno na taj način se dete u potpunosti oslobađa od poznavanja adultnih doza, odnosno i deca i odrasli dele isti metod doziranja: Doza za dete = Telesna površina deteta (m2)

X Doza/m2 TP

Doziranje lekova na osnovu telesne površine je primenjivo u svim uzrastima od starije odojčadi do odraslog doba. Ograničenje ovog metoda, takođe, postoji kod novorođenčadi. Telesna površina deteta se očitava iz odgovarajućih nomograma na osnovu izemerene telesne mase i telesne visine (dužine). PREPORUČENA LITERATURA 1. Kacsoh B. Endocrine Physiology. New York: McGrow-Hill, 2000. 2. Shirkey HC. Dosage (posology). In: Shirkey HC, ed. Pediatric Therapy, 5th ed. Saint Louis: Mosby Company; 1975. p.19-33. 3. Varagić VM, Milošević MP. Farmakologija. Beograd: Elit Medica, 2004. 4. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental Pharmacology — Drug disposition, action, and therapy in infants and children. New Engl J Med 2003; 349:1157-67.

497