Patologija Skripta

PATOLOGIJA *SKRIPTA*

1.Metode u patologiji

U patologiji se koriste različite metode proučavanja bolesti, a glavne su: 1 makroskopska analiza 2 mikroskopska analiza 3 molekularno-biološka i citogenetska istraživanja 4 eksperimenti na životinjama MAKROSKOPSKA ANALIZA: Makroskopska proučavanja obavljaju se u okviru patološke anatomije i podrazumevaju analizu promena vidljivih golim okom, bilo na biopsijskom materijalu ili materijalu dobijenom u toku obdukcije. Njome se određuju veličina, oblik, boja, konzistencija, odnos promene prema okolini... Na osnovu makroskopskih osobina dobijenog tkiva postavlja se radna dijagnoza i donosi odluka o tome koji deo tkiva de biti uzet za dalja istraživanja ( mikroskopska, molekularnobiološka, citogenetska... ). Uzeti materijal se dalje obrađuje na različite načine, ali ono što spada u rutinsku obradu biopsijskog i autopsijskog materijala podrazumeva: 1 fiksiranje u formalinu ( 10% puferovani formalin) 2 kalupljenje u parafinu 3 bojenje hematoksilinom i eozinofilom ( HE bojenje) MIKROSKOPSKA ANALIZA ( PATOLOŠKA HISTOLOGIJA ): Mikroskopska ispitivanja se odnose na analizu biopsijskog( hiruškog ) i obdukcijskog materijala. Biopsija može biti: 1 inciziona- služi isključivo u dijagnostičke svrhe 2 eksciziona- podrazumeva odstranjenje celokupne promene, često i rub okolnog normalnog tkiva tako da ima I terapijski I dijagnostički značaj Tkivni uzorak se može analizirati citološkim I histološkim metodama. CITOLOŠKI METOD podrazumeva analizu delija dobijenih u razmazu na pločici ( vaginalni sekret, pleuralni punktat, cerebro-spinalni likvor… ). Punkciona citologija podrazumeva analizu razmaza delida organa ili tkiva ( jetra, bubreg, tumor… ) dobijenog pomodu tanke igle. Dakle, aspiraciona biopsija tankom iglom obezbeđuje material za citološku analizu. Delijska morfologija je sačuvana I može se analizirati, ali zbog male količine materijala tkivna arhitektura se ne može analizirati. Za razliku od nje kod HISTOLOŠKOG METODA mogu se analizirati I delije I tkiva. Histološka dijagnostika je najvažniji aspekt dijagnostičke patologije na hiruškom i biopsijskom materijalu. Može se obaviti izradom trajnih preparata, ili u toku operacije pacijenta ( biopsija ex tempore ). Takođe se mogu vršiti I na uzorcima tkiva uzetim autopsijom. Biopsija ex tempore jedna je od najtežih I najdelikatnijih patoloških procedura. Fiksiranje se kod nje vrši tečnim azotom, a bojenje je HE. Čitav proces obrade materijala obavlja se u toku same operacije, uzorci tkiva se šalju patologu koji u roku od 2-5 minuta treba da postavi dijagnozu bolesti. Od biopsije ex tempore se ocekuje da nam brzo odgovori na 3 pitanja: 1 da li je material dobar za dijagnostiku 2 da odredi adekvatnost hiruških granica 3 da donese zaključak o prirodi lezije ( tumor ili ne, benigni ili maligni ) MOLEKULARNO-BIOLOŠKA I CITOGENETSKA ISTRAŽIVANJA: Pod najvažnije metode ove vrste istraživanja spadaju: 1 histohemija ( specijalna bojenja )

2

2 imunohistohemija 3 flow citometrija HISTOHEMIJA: pri rutinskoj obradi materijala koristi se HE bojenje. Međutim u cilju identifikacije pojedinih sastojaka delija I tkiva, što je neophodno za postavljanje precizne dijagnoze, koriste se specijalne metode bojenja kao što su: PAS- za identifikaciju glikogena Bojenje retikulina- za identifikaciju retikularnih vlakana I razlikovanje epitelnih od mezenhimnih neoplazmi PTAH- za identifikaciju intracitoplazmatskih filamenata Perls- za hemosiderin Alcian blue- za mucin Masson Fontana- za melanin Sudan- za masti IMUNOHISTOHEMIJA: Predstavlja antigen-antitelo reakcije kojima se otkrivaju porekla lezija ( najčešde se koristi kod tumora ). Najpoznatiji antigeni su: Aktin- za identifikaciju mišidnih I mioepitelnih tumora Hromogranin- za neuroendokrine tumore Citokeratin- za epitelne delije ( za endodermalne I neuroendodermalne tumore) Dezmin- za tumore glatkih I poprečnoprugastih mišida Epitelne membrane antigen( EMA)- za epitelne neoplazme, mezoteliom, meningiom CD 20- za normalne B delije I limfome I leukemije porekla B delija Leucocit common antigen( LCA)- za limfoidne neoplazme HMB 45- za melanocite Neuron specifična enolaza( NSE)- za vedinu neuroektodermalnih I neuroendokrinih neoplazmi Prostata specifični antigen( PSA)- za karcinom prostate S-100 protein- pozitivan kod melanocita, hondrocita, adipocita, Schwanovih delija Vimentin- za identifikaciju mezenhimnih delija FLOW CITOMETRIJA: je metoda kojom se delijska suspenzija propušta kroz svetlosni izvor u cilju analize delijske veličine, viabilnosti, sadržaja DNK, enzima, fenotipa markera delijske površine… Dobijeni rezultati se konveruju u elektronske signale I prezentuju u vidu histograma. Ova analiza je pre svega podesna za analizu krvi I drugih tečnosti I postala je rutinska za dijagnozu leukemija I limfoma. EKSPERIMENTALNA PATOLOGIJA: podrazumeva eksperimente na životinjama. * Napomena: ovo pitanje je jedno od omiljenih pitanja profesorima da na njemu obaraju, jer vedina ljudi ga preskoči, a ono zaista predstavlja samu osnovu patologije. Takođe, histohemija I imunohistohemija im je jedno od omiljenih stvari da ubace koje god pitanje izvukli ( npr. pričate neki tumor a oni vas pitaju koji antigen se koristi za njegovo dokazivanje ). Tako da koliko god bilo dosadno trebalo bi to sve nauciti…

2.Predmet proučavanja patologije Patologija je nauka koja proučava strukturne, morfološke promene u živom organizmu koje nastaju u delijama, tkivima I organima zahvadenim bolešdu. Ona spada u prirodne nauke I istražuje: 1 etiologiju ( uroke bolesti ) 2 patogenezu ( mehanizam nastanka bolesti ) 3 makroskopske I mikroskopske promene organa I tkiva koje nastaju u toku bolesti 3

Patologija je podeljena na opštu I specijalnu patologiju. OPŠTA PATOLOGIJA: njen predmet proučavanja predstavljaju osnovne promene, one koje su slične u različitim delijama I tkivima, kod različitih bolesti. Zbog toga se za takve osnovne promene kaže da imaju opšti karakter, protiču po opštim zakonima I daju opšte znake bolesti u raznim organima ( na primer zapaljenje ). Ona predstavlja uvod u specijalnu patologiju. SPECIJALNA PATOLOGIJA: bavi se proučavanjem etiologije, patogeneze I morfologije bolesti koje su različite ( specifične ) za pojedine organe ili sisteme.

3.Hipertrofija Hipertrofija - povedanja veličine specijalizovanih delija u nekom tkivu ili organu. -reverzibilan proces Može biti : -fiziološka -patološka Prema etiopatogenetskom mehanizmu nastanka može biti: 1. Mehanička hipertrofija 2. Kompenzatorna hipertrofija 3. Hormonski indukovana hipertrofija 4. Lažna hipertrofija

1. Mehanička hipertrofija -adaptivna ili radna hipertrofija a.) Fiziološka – hipertrofija skeletne muskulature kod sportista i fizičkih radnika b.) Patološka – hipertrofija srca Hipertrofija srca: - Leva komora – zbog hronično hemodinamsko opteredenje (hipertenzija ili neadekvatna funkcija valvula) - Desna komora – zbog pludne hipertenzije Leva komora - presorno opteredenje (stenoza aortnog ušda ili hipertenzija) - volumensko opteredenje ( insuficijencija mitralnih ili aortnih zalistaka) Ova opteredenja dovode do istezanja mišidnih vlakana => kontrahuju se vedom snagom (Frank Starlingov zakon) => pojačavaju se sintetski procesi u deliji => nove strukture u deliji (mitohondrije, sarkoplazmatski retikulum, miofilamenti) Mehanički stimulusi + trofički faktori = hipertrofija miokarda Trofički faktori : - Vazoaktivne supstance ( alfa adrenergični agonisti,endothelin-1, angiotenzin II ) - Polipeptidni faktor rasta (TGF-beta,FGF,IGF-1) -aktiviraju se geni za rast delije (c-myc,c-fos,erg-1) -reaktivacija gena za atrijalni natriurični faktor (ANF) u komorama (noramalno u embrionalnom periodu) , izaziva sekreciju soli preko bubrega pa dobodi do smanjenja volumena krvi, pritiska i hemodinamskog opteredenja srca.

4

-jedra - hipertrofična,blokiran im prelaz iz G2 u M fazu delijskog ciklusa. -limitirajudu ulogu u hipertrofiji ima vaaskularno snabdevanje -povedanje delije nije srazmerno sa porastom oksidacijskih i fosforilacijskih sposobnosti mitohondrija => srce popušta i dekompenzuje se => promene u sintezi i razgradnji proteina -hipertrofija glatkih mišida šupljih organa: - mokradna bešika (kod uvedane prostate) - mišidne arterije u hipertenziji

2. Kompenzatorna hipertrofija -kod parnih organa (ako je jedan od njih prestao da funkcioniše ili odstranjen) Npr. Odstranjen jedan bubreg dolazi do uvedanja drugog bubrega (do hipertrofije i hiperplazije epitelnih kanalida bubrega) Odgovor organa na adaptaciju zavisi od : - uhranjenosti - starosti - faktora rasta: IGF-1, EGF, HGF

3. Hormonska hipertrofija -pod hormonskom stimulacijom a.) Fiziološka – uterus i mlečne žlezde (dojke) u toku trudnode hormoni – estrogen,progesteron i prolaktin b.) Patološka - akromegalija (najčešde adenom acidofilnih delija adenohipofize) -povedana sekrecija hormona rasta dovodi do hiperplazije i hipertrofije u somatskim delijama i delijama telesnih okrajaka (prsti ruku,nogu,nos)

4. Lažna hipertrofija - povedanje intersticijalnog,a ne funkcionalnog tkiva (koji je najčešde smanjen) - neka mišidne distrofije

4.Hiperplazija Hiperplazija – povedanje broja specijalizovanih delija u tkivu. - reverzibilan proces za razliku od neoplazije pri kojoj tkivo raste i kad se stimulus ukloni - podležu delije koje imaju sposobnost deobe (labilne i stabilne) Može biti: - difuzna i regularna = Grejsova bolest - nodularna i iregularna = nodozna koloidna struma, prostata,dojka,kora nadbubrega Može biti: 1. Fiziološka hiperplazija 2. Patološka hiperplazija

5

1.Fiziološka hiperplazija a.) hormonska hiperplazija - u dojkama i štitnoj žlezdi kod devojčica u pubertetu, kod žena za vreme trudnode i laktacije - ovarijalni hormoni – krajem svakog menstrualnog ciklusa dolazi do lakostepene hiperplazije dojki i endometrijuma - hiperplazija endometrijuma i malog dela miometrijuma u toku trudnode b.) kompenzatorna hiperplazija -bubreg posle unilateralne nefrektomije -jetra posle parcijalne hepatektomije (hiperplazija počinje usled degradacije ekstracelularnog matriksa pri čemu se aktivira HGF (hepatocitni faktor rasta) i vezuje se za specifični receptor c-Met), utiču: - faktori rasta (EGF,TGF-alfa) - citokini (TNF-alfa,IL-6) - hormoni (norepinefrin,glukagon,insulin,tireoidni hormoni) -inhibitorni faktor rasta=transformišudi faktor rasta beta 2.Patološka hiperplazija -prekomerna hormonska stimulacija ili prekomerno delovanje faktora rasta na ciljne delije Endokrine žlezde a.) Paratireoidne žlezde: -sve 4 uvedane,difuzna hiperplazija + hiperfunkcija -von Recklinghausenovo oboljenje (primarni hiperparatireoidizam) -hronična bubrežna isuficijencija, uzrok hipofosfatemija i hipokalcijemija (sekundarni hiperparatireoidizam) b.) Štitasta žlezda: -Grejvsova bolest- difuzna hiperplazija - hiperfunkcija i hiperplazija - izazvano tireostimulišudim IgG imunoglobulinom (LATS) koji deluje na folikularne delije da se dele =>kontinuirano lučenje T3 i T4; izvan kontrole TSH - Nodozna struma - iregularna hiperplazija - hiperplazija i hipofunkcija - nedovoljan unos joda putem hrane => ne stvara se dovoljno T3 i T4 => manjak ovih hormona u krvi stimuliše lučenje TSH iz adenohipofize=> TSH dovodi do povedanja štitaste žlezde sa umnožavanjem folikula ispunjenih koloidom,a funkcija ove žlezde i dalje ostaje smanjena c.) Nadbubrežna žlezda: -hiperplazija : -nodularna -difuzna - usred povedanja ACTH do kog može dodi usred: -prekomernog stvaranja u hipofizi (ACTH sekretujudi adenokarcinom ili hiperplazija bazofilnih delija) - nakon traume - terapijsko davanje ACTH -klinički znaci hiperkorticizma d.) Hipofiza: - idiopatska hiperplazija acidofilnih delija dovodi do gigantizma ili akromegalije - akromegalija – difuzna hiperplazija i hipertrofija zbog prekomernog lučenja hormona rasta 6

-

Hiperplazija bazofilnih delija hipofiza- prekomerno lučenje ACTH => Kušingova bolest

Hiperplazija u ciljnim organima za hormone a.) Dojka-fibrocističnoj bolesti dojke kod žena dolazi do hiperplazije : -lobulusa -kanalida - vezivne strome dojke - prekomerna estrogena stimulacija kod žena - uvedane muške dojke –ginekomastija (zbog primene estrogena u terapiji ,ciroza jetre...) b.) Prostata: -kod starijih muškaraca -povedana konverzija androgena u dihidrotestosteron -Može da zahvati – žlezdani elementi - stromne elemente epitela - klinički važno: -otežano mokrenje - hipertrofija detrusora - infekcije c.) Endometrijum: -produžena estrogena stimulacija: - kod disfunkcije i nekih tumora ovarijuma - terapija menopauznih tegoba - klinički značaj: - krvarenje iz uterusa (metrorrhagia) - povedan rizik za adenokarcinom endometrijuma

Pokrovni epitel -koža,usna duplja,cerviks,respiratorni putevi -hiperplazija kad su izloženi hroničnom nadražaju (tesna obuda,virusne infewkcije) Kostna srž i limfno tkivo -Eritrocitna hiperplazija kod anemija i hipoksičnih stanja -hiperplazija neutrofilnih granulocita tokom piogenih infekcija - Hiperplazija eozinofilnih granula kod parazitarnih infekcija,bronhijalna astma - Limfoidno tkivo hiperplazira u različitim infekcijama i posle antigene stimulacije Hipertrofija delija vezivnog tkiva - u zarastanju rana i reparaciji

5. Atrofija Podrazumeva smanjenje veličine i/ili broja specijalizovanih delija u tkivu (organu). A) Strukturna atrofija – smanjenje broja mitohondrija,veličine ER-a,miofilam. B) Numerička atrofija – podrazumeva smanjenje broja specijalizovanih delija

7

Smatra se da regulacija razgradnje proteina ima ključnu ulogu: - ubikvitin – proteazni put - autofagijom (sa nlipofuscinskim reziduama) Makroskopski – organ je smanjene zapremine očuvanog oblika , čvršde konzistencije, bledje ili mrke boje. - na preseku česta proliferacija masnog i vezivnog tkiva – popunjavanje šupljina otpornim intersticijalnim tkivom Atrofija je reverzibilna do odredjenog stepena , posle koga sledi nepovratno oštedenje i smrt želije. Najčešdi uzroci 1) smanjeno snabdevanje tela krvlju 2) smanjeno radno opteredenje 3) gubitak inervacije DELI SE NA :

4) gubitak endokrine stimulacije 5) neadekvatna ishrana 6) starenje

1) OPŠTA 2) LOKALNA A) FIZIOLOŠKA B) PATOLOŠKA

A) FIZIOLOŠKA ATROFIJA 1) Fetalni period ( notohorda,škržni lukovi,tireoglosni kanal) 2) Neonatalni period (ductus arteriosus Botalli, umbilikalni krvni sudovi) 3) Pubertet (timus) 4) Uterus nakon porodjaja (1000g/5cm ->100g/0,4cm) i dojke nakon laktacije pad nivoa hormona a i same vaskularizacije,makrofagna aktivnost 5) Vaginalnog epitela,glandularnih elemenata dojke,endometrijuma nakon menopauze uzrokovani padom estrogena 6) Atrophia senilis -> IREVERZIBILNA – potkožno masno tkivo,istanjenje i gubitak elastičnosti kože, smanjene sekundarne seksualne karakteristike smanjen obim kostiju, smanjem obim unutrašnjih organa (jetra,miokard mozak)

B) PATOLOŠKA ATROFIJA 1) Usled smanjenog snabdevanja krvlju – vaskularna/ishemijska atrofija *Posledica okluzivne bolesti arterija a) Opšta – arterioskleroza b) Lokalna – atrophia e compressione – tumor,parazitarna cista, tečnost (hidronefroza, hidrocefalus, dekubitus) Zahnove brazde na površini jetre pri pritisku dijafragme usled pludnog emfizema 2) Usled smanjenog radnog opteredenja – atrophia ex inactivitate a) Opšta b) Lokalna – npr lokomotorni sistem kod mirovanja ili imobilizacije I strukturna (smanjenje mm vlakana) i numerička + pojačana resorpcija koštanog tkiva – osteoporoza (lizozomi) 3) Neurogena (denervaciona) U mišidima (neuropatija,trauma, obolj. Donjeg motor. Neur-poliomijel. 8

amiotrofična lateralna skleroza...) Nastaje usled povedane razgradnje uz smanjemu produkciju proteina i smanjeno snabdevanje krvlju 4) Usled gubitka endokrine stimulacije a) Oštedenje adenohipofize (tumor,inflamacija,nekroza)->hipopituitarizam -atrofija štitaste žlezde, kore nadbubrega -SHEEHAKOV sindrom- infarkt u hipofizi kao komplikacija porodjaja -pluriglandularna insuficijencija 5) Usled neadekvatne ishrane (marantička) -zahvata ceo organizam -Uzroci – smanjen unos hrane,bolesti git-a, tuberkuloza ,maligni tumori -progredira – 1) masno tkivo 2) skeletni mišidi 3) parenhimatozni organi (atrophia fusca hepatis et cordis) KATEKSIN (TNF-α) – stimuliše proteolizu putem ubikvitin-proteaznog mehanizma Hipoplazija – smanjen organ usled obustave rasta Aplazija – prisustvo samo zametka organa Agenezija – odsustvo i zametka organa

6. Metaplazija Proces transformacije jednog diferentovanog tipa delija u drugi. Najčešde iy stem delija , prigušivanjem različitih genskih operona (faktori rasta,hormoni,citokini,komponente matrixa) Redje jedan tip delija predje u drugi bez deoba.Češde manje specijalizovan za dato tkivo – ANAPLASTIČNA (regresivna) Redje više specifične delije za dato tkivo – PROZOPLASTIČNA (progresivna). Uglsvnom jr lokalnog tipa-fokalna 1) Metaplazija epitelnog tipa epitel -> epitel – rezervne stem delije epitel -> vezivo – multipotentna stem delija Uzroci: a) hronična iritacija b) hronična inflamacija c) mehanički nadražaj d) deficit vitamina A A) Skvamozna – epitel - > pločasto slojevit epitel Uzroci – 1) mehanička trauma (hronično nadraženje kalkulusima žučne kese,urinarnom traktu) 2) hronična inflamacija (bronhije,cervix uterusa) 3) pojačan hormonski uticaj (estrogen -> prostata) 4) avitaminoza vitamina A (epitel izvodnih kanala,respiratornih,urinarnih) 5) hronično pušenje (bronh – skvamozni karcinom bronha-najčešdi histološki tip) B) Cilindrična – skvamoyni -> cilindrični Barrettov ezofagus sa refluksom želudačnog sadržaja -> adenokarcinom urotel – hronični cistitis... - pseudoslojevit troreda -> cilindrični hroničan bronhitis,bronhiextazije -> incidencija bronhopneumonije

9

C) Apokrina – epitel kanalida kod fibrocistične bolesti dojke D) Intestinalna – gastrični -> epetel tankog creva – prekancerozna lezija E) Mezotelna – serozne površina -> kockaste,cilindrične,pločastoslojevite peritoneum -> endometrijalni i tubularni tip 2) Metaplazija vezivnog tkiva vezivo -> vezivo (koje dati organ ne poseduje) na sten delije (fibroblaste) deluju citokini,faktori rasta , komponente matrixa : 1) Na gene za tkivnu specifičnost 2) Na gene za tkivnu diferencijaciju Ne predstavlja jasnu adaptacionu reakciju A) Fiziološka -> osifikacija hrskavica sa starenjem B) Patološka -> ožiljci, zone distrofijske kalcifikacije, Ca tuberkulozni limfomi, čvorovi, nodozne skrume, aterosklerotično izmenjene arterije... u beningnim tumorima – leiomiom uterusa,meningiom -> koštana vezovo -> mast -> gojaznost,atrofirani mišidi

7.REPARACIJA Pod reparacijom tkiva podrazumeva se vrlo važan biološki proces koji dovodi do obnove izumrlih ili oštedenih delija i tkiva i u fiziološkim i u patološkim uslovima. Nadoknada oštedenog tkiva može se obaviti na 2 načina: 1. REGENERACIJOM -dolazi do potpune obnove tkiva (restitution ad integrum ) novostvorenim tkivom koje je sastavljeno iz delija koje su strukturno i funkcionalano slične ili identične delijama koje su prethodno postojale. 2. FIBROPLAZIJOM ILI CIKATRIZACIJOM (reparacija u užem smislu)- dolazi do nepotpune obnove tkiva, proliferacijom novostvorenog vezivnog tkiva koje se strukturno i funkcionalno razlikuje od oštedenog tkiva.

8.REGENERACIJA Regeneracija podrazumeva proces nadoknade izumrlih ili oštedenih delija i tkiva, delijama i tkivom identične strukture i funkcije. Važnu ulogu u ovom procesu imaju faktori rasta i ekstracelularni matriks (ECM). Može se odvijati na 2 načina:  iz okolnih, neoštedenih, diferentovanih delija, tako što one migriraju u zonu oštedenja delija, a zatim proliferišu.  iz matične,STEM delije tkiva koja proliferiše i podleže diferencijaciji Regeneracija labilnih delija Regeneracija epitelnih delija u fiziološkim uslovima nastaje proliferacijom i diferencijacijom STEM delija koje su prisutne uz bazalnu membranu (BM). Regeneracija prolazi 3 stadijuma: 1. Formiranje krvnog koaguluma i razvoj zapaljenja (od 24 do 36 sati) 2. Migracija delija preko ogoljene površine i proliferacija 3. Diferencijacija novog epitela 2. Migracija delija preko ogoljene površine i proliferacija – Ako je povreda sluznice takva da nije došlo do oštedenja bazalne membrane obnova epitela odvija se brzo. Međutim, ako je bazalna membrana oštedena, proces regeneracije traje duže jer epitelne delije tokom migracije moraju da sintetišu i novu BM. Inhibicijom sinteze BM nastaje inhibicija migracije i regeneracije epitela. Da bi prekrile defekt, migrirajude epitelne delije moraju podminirati krvni ugrušak a čim se defekt prekrije jednim slojem delija dolazi do prekida migracije (fenomen kontaktne inhibicije). Sloj delija koji je prekrio defekt počinje da ispoljava proliferativnu aktivnost zahvaljujudi kojoj se u narednih 24-48 h formira jednostavan epitel slojevitog tipa. 10

3. Diferencijacija novog epitela- počinje 4 dana nakon oštedenja Regeneracija stabilnih delija Do regeneracije stabilnih delija dolazi samo ukoliko je nakon oštedenja tkiva očuvan vezivno-tkivni skelet. Ukoliko je vezivno-tkivni skelet ošteden, proces nadknade tkiva uključuje process fibroplazije, pri čemu se oštedeno tkivo nadoknađuje vezivnim tkivom. Jetra ima najvedu sposobnost regeneracije. Do potpune regeneracije u jetri može dodi kod niza oštedenja koja su hemijske ili metaboličke prirode, virusne infekcije…Jedna subletalna doza neke hemijske supstance dovodi do nekroze hepatocita, pri čemu retikulinska potka (ECM) ostaje očuvana. Nekrotične delije bivaju lizirane i fagocitovane od strane makrofaga, dok iz očuvanih zona lobulusa dolazi do proliferacije hepatocita i migracije u zonu oštedenja tkiva duž retikulinske potke., koja služi kao vodič. Međutim ako dođe do masovne nekroze hepatocita i razaranja retikulinske potke dodi če do fibroplazije. Različiti faktori rasta su mitogeni za hepatocite i to: EGF, TGF-α, aFGF, HGF, insulin, glukagon, estrogen, norepinefrin, vazopresin, angiotenzin 2. Inhibitori proliferacije su: TGF-β, IL-1 U bubregu glomeruli nemaju regenerativnu sposobnost, dok se epitel bubrežnih tubula regeneriše ukoliko je očuvana njegova bazalna membrane. Epitelnim delijama tubula potrebno je mnogo više vremena za diferencijaciju u odnosu na hepatocite. Glatke mišidne delije uterusa, krvnih sudova, spoljašnji mišidni sloj želudca i kolona imaju sposobnost regeneracije dok se vede lezije ovih mišida zamenjuju ožiljnim tkivom. Osteoprogenitorne delije su najmanje diferentovane delije koje stvaraju kost. Prisutne su u periostu i endostu i zadužene su za process regeneracije kosti nakon preloma. Perihondrijalne delije predstavljaju populaciju STEM delija iz kojih nastaju hondroblasti i hondrociti. Skeletne mišidne delije imaju izvesnu sposobnost regeneracije iz SATELITNIH delija koje se nalaze između delijske i bazalne membrane skeletne mišidne delije. Regeneracija permanentnih delija Kardiomiociti gube sposobnost deobe ubrzo nakon rođenja. Njivov rast postiže se samo povedanjem njihove veličine HIPERTOFIJOM. Neuroni CNS-a ne regenerišu nakon povrede. Lezije u CNS-u pradene su definitivnim gubitkom strukture i funkcije, tu se ne stvara vezivno-tkivni ožiljak, ved glijalni ožiljak ili pseudocista. Regeneracija perifernog nerva mogude je samo ako je telo nerve delije očuvano. FIBROPLAZIJA ILI CIKATRIZACIJA - je proces reparacije tkiva nakon povrede vezivnim tkivom. Ne javlja se samo kod oštedenja labilnih i stabilnih delija ukoliko je očuvana vezivno-tkivna stroma. U procesu fibroplazije oštedeno i nekrotično tkivo zamenjuje se granulacionim tkivom (vaskularizovano vezivno tkivo sa primesama inflamatornih delija). Makroskopski ovo tkivo je zrnaste površine, ružičaste boje, edematozno, meke konzistencije, lako krvari i nije osetljivo na bol. U procesu sazrevanja ovog tkiva dolazi do umnožavanja fibroblasta i miofibroblasta pored kompleksne mreže kapilara i rezidualnih makrofaga i nastaje fibrovaskularno granulaciono tkivo. U daljem toku sazrevanja prostor između krvnih sudova ispunjavaju fibroblasti koji sintetišu kolagen i deponuju ga u smeru koji obezbeđuje maksimalnu čvrstodu tkiva i nastaje fibrozno granulaciono tkivo. Na kraju procesa sazrevanja granulacionog tkiva dolazi do redukcije krvnih sudova i celularnih elemenata i formiranja ožiljka. Ožiljak je stalna, ireverzibilna promena koja dovodi do smanjenja funkcije dela tkiva ili organa. U procesu fibroplazije prisutne su 4 komponenete: 1. Angiogeneza 2. Migracija i proliferacija fibroblasta 3. Deponovanje ECM 4. Remodelacija tkiva (sazrevanje i reorganizacija vezivnog tkiva) 1. Angiogeneza je process stvaranja krvnih sudova pupljenjem iz ved postojedih krvnih sudova. Odvija se u 4 faze: a) Razgradnja BM matičnog krvnog suda i ECM što omogudava stvaranje kapilarnog pupoljka b) Migracija endotelnih delija u pravcu angiogenog stimulus u vidu solidnih traka kroz ekstravaskiularni prostor, pri čemu se međusobno povezuju c) Proliferacija endotelnih delija iza migrirajudih delija (veda mitotska aktivnost ovih delija i produkcija laminina), edotelne delije bliže matičnom krvnom sudu imaju manju proliferativnu aktivnost,ali stvaraju druge komponente bazalne membrane - kolagen tipa IV d) Formiranje kapilarnog tubusa i remodelacija zida krvnog suda. Faktori koji stimulišu process angiogeneze : - faktori rasta – VEGF koji se oslodađa iz endotela - adhezioni molekuli – integrini, selektini, kadherini 11

- metaloproteinaze- enzimi koji razgrađuju ECM (kolagen) Inhibitori angiogeneze (aniostatički faktori): - endostatin, trombospondin, angiostatin, interferon α, inhibitori metaloproteinaza i antagonisti integrina 2. Migracija i proliferacija fibroblasta U očuvanom tkivu oko lezije, fibroblasti pokazuju izraženu mitotsku aktivnost nakon čega migriraju u zonu oštedenja tkiva gde proliferišu i stvaraju komponente ECM. Među proliferisanim fibroblastima nalaze se i miofibroblasti (podsedaju na glatku mišidnu deliju, imaju aktin i miozin, ali nemaju kompletnu BM) 3.Deponovanje ekstradelijskog matriksa Ekstradeliski matriks sintetišu fibroblasti. Prvo se sintetiše kolagen tipa III, a kasnije dolazi do remodelacije i stvaranja kolagena tipa I. Najznačajniji fibrogeni factor rasta je TGF-β, on stimuliše proliferaciju fibroblasta i sintezu kolagena i fibronektina, stimuliše inhibitore metaloproteinaza i inhibira razgradnju kolagena. 4.Remodelacija predstavlja 4. fazu procesa reparacije u kojoj dolazi do zamene granulacionog tkiva ožiljnim tkivom, pri čemu se menja sastav ECM. U ovom procesu najznačajniju ulogu imaju metaloproteinaze koje razgrađuju kolagen tipa III (osetljiv na njihovo dejstvo), a na njegovo mesto dolazi kolagen tipa I. U početku vlakna kolagena se lako pomeraju jer su vezana za fibroblaste koje ih premeštaju. Tenziona snaga kolagena se menja promenom tipa kolagena i zadebljavanjem kolagenih vlakana povedanjem poprečne ispruganosti i međusobnim unakrsnim povezivanjem kolagenih fibrila. Čvrstina rane dostiže maksimum 3 meseca nakon povrede.

9. Zarastanje rana

Tokom zarastanja rane razlikujemo tri osnovne faze : 1. Faza inflamacije 2. Faza proliferacije 3. Faza tkivne maturacije Zarastanje rana na koži : - Rane koje zahvataju samo epidermalni sloj kože, bez lezije bazalne membrane, brzo zarastaju i to procesom potpune regeneracije pločastoslojevitog epitela. - Kod dubljih rana, koje zahvataju i epiderm i derm u zavisnosti od obima, razlikujemo: 1. Zarastanje per primam - zarastanje najčešde hiruški napravljene, incizione (izaziva smrt određenog broja epitelnih i vezivno tkivnih delija), neinficirane rane, sa apozicijom presečenih ivica, nakon koje nastaje diskretan ožiljak. - Neposredni efekat - krvarenje iz presečenih krvnih sudova; krv koaguliše; stvara se krusta (sprečava isušivanje tkiva i prodor bakterija u ranu). - 1., 2., 3. dan - oslobođeni hemijski medijatori izazivaju akutno zapaljenje u okolnom tkivu (pradeno crvenilom,bolom,edemom); delije epiderma migriraju ka sredini i počinju da se dele; pojavljuju se aktivni fagocitikoji razlažu tkivni detritus. - 5. - 15. dana - incizioni prostor rane ispunjen je granulacionim tkivom,angiogeneza je maksimalna; smanjeje se inflamatorni odgovor; hiruški šavovi se uklanjaju; deponovanje kolagena u granulacionom tkivu rane. - 30. dan - rana ima 50% čvrstode normalne kože. - 3. mesec - rana ima 80% čvrstode kože; stvara se beličasti ožiljak.

12

2. Zarastanje per secundam - zarastanje rane gde postoji supstancijalni defekt tkiva (opekotine,ulcus cruris), tako da se ivice rane ne mogu približiti, tkivni defekt se ispunjava granulacionim tkivom koje prelazi u vezivno tkivni ožiljak; razlika u odnosu na zarastanje per primam su kvantitaivne - zbog vedeg defekta; javlja se fenomen kontrakcije rane.

Mehanizam zarastanja rane :  Inicijalno krvarenje i reaktivno zapaljenje : U incizionom prostoru rane aktivirani trombociti (oslobođeni nakon krvarenja) luče mnoge supstance, kojima izazivaju hemotaksu polimorfonukleara i monocitno - makrofagnog sistema (iniciraju inflamaciju) i proliferaciju stromalnih delija (fibroblasti,endotelne i glatke mišidne delije). 

U proliferativnoj fazi dominiraju dva osnovna procesa : epitelizacija i stvaranje granulacionog tkiva. - Epitelne delije migriraju u područje rane iz okolnog očuvanog epitela. Delije se dele i migriraju dok ne dođu u međusobni kontakt (fenomen kontaktne inhibicije). - Krvni sudovi urastaju u područje rane preocesom angiogeneze oko tredeg dana,što predstavlja kritičnu fazu u stvaranju granulacionog tkiva. Granulaciono tkivo je jako edematozno i lako krvari zbog novostvorenih krvnih sudova. - Fibroblasti imaju ključnu ulogu. Dolazi do njihove aktivacije, i oni počinju da sintetišu kolagene i mnoge druge supstance koje utiču na remodelaciju tkiva. Inicijalno produkuju gel sa visokim sadržajem hijaluronske kiseline, a kasnije udeponuju sve više kolagena tip I, i tako povedavaju čvrstinu - faza maturacije i remodelacije.

- Kod zarastanja rana per secundam javlja se fenomen kantrakcije rane, koji primiče ivice rane i smanjeje ogoljenu površinu. Glavni doprinos - miofibroblasti (kače se za komponente ekstracelularnog matriksa i kontrahuju ranu). Poremedaji zarastanja rana : 1. Nedovoljno stvaranje ožiljnog tkiva - nastaju ulceracije (uzrok neadekvatna vaskularizacija) i dehiscencije rane prekid prethodno zatvorenih ivica rane (uzrok povedan mehanički stres). 2. Preveliko stvaranje ožiljnog tkiva - hipertrofični ožiljci (u granicama predhodne traume i vremenom se smanjuju) i keloidi (veda regija od prvobitne i predstavljaju stalnu promenu). 3. Prejaka kontrakcija (kontraktura) - tkivo je dezorganizovano što vodi fibrozi i deformaciji tkiva; javlja se kod velikih opekotina; ako su u blizini zgobova, mogu otežati pokrete.

Faktori koji utiču na zarastanje rana :  Lokalni faktori : tip,veličina i lokalizacija lezije; infekcija u tkivu; ishemija; imobilizacija kod kosti; denervacija; strana tela; jonizujude zračenje; uv zračenje.  Sistemski faktori : neadekvatna ishrana; starost; hormoni; metabolička oboljenja; maligni tumori.

10. Organizacija 

Definiše se kao proces potpune ili delimične zamene mrtvih masa granulacionim tkivom.



Krajnji ishod - resorpcija mrtvog supstrata i njegova zamena ožiljnim tkivom, tj. izolovanje mrtvog supstrata od okolnog tkiva pomodu fibrozne kapsule.

13



Organizacija je širi pojam od reparacije vezivnim tkivom - obuhvata i fibroplaziju (reparaciju vezivnim tkivom) i zarastanje rana.



Organizaciji mogu podledi i : infarkti, kazeozne nekroze, trombi, zapaljenski eskudati,...



Dolazi najpre do reaktivnog zapaljenja u okolnom očuvanom tkivu, koje prati enzimska razgradnja i fagocitoza nekrotičnog supstrata; iz okolnog tkiva urasta granulaciono tkivo, koje prelazi u fibrozno, pri čemu se formira ožiljak ili vezivna kapsula.

11. Uzroci oštedenja delije 1) Hipoxia - Usled ishemije, smanjene oksigenacije krvi, trovanja (inhibicije oksidativnih enzima) - Dolazi do oštedenja aerobne respiracije ( oksidativne respiracije i sinteze ATP-a) 2) Fizički agensi - Mehanička trauma, ekstremno povedanje i sniženje temperature, elektrokucije, promene atmosferskog pritiska - Radijacija može delovati:  Direktno- jonizuje hemijske sastojke unutar delije  Indirektno- jonizije vodu u deliji i dovodi do stvaranja slobodnih radikala 3) Hemijski agensi - Otrovi, lekovi dovode do oštedenja delijske membrane, osmotske homeostaze i stvaranja energije - Glukoza, NaCl su neškodljive, bezazlene supstance koje u povedanoj koncentraciji izazivaju letalna oštedenja 4) Biološki agensi - Virusi, bakterije, rikecije, gljivice, paraziti - Ošteduju deliju na dva načina:  Iznutra- razmnožavajudi se u citoplazmi dovode do uništavanja delije i ugradnja DNK i RNK u genom domadina stimuliše se rast mutiranih delija  Spolja- bakterijski enzimi ošteduju delijsku membranu, blokiraju oksidativne procese itd. 5) Imunološki faktori - Mogu izazvati teška oštedenja, pa čak i smrt delije i to:  Limfocitima kod celularnog imunog odgovora  Antitelima kod humoralnog 6) Genetska oštedenja - Krupna ili suptilna oštedenja 7) Malnutricija - Insuficijentna ishrana (manjak proteina, avitaminoze- poremedaj biohemijskih reakcija) - Prekomerna ishrana (masti i ugljeni hidrati-ateroskleroza, gojaznost i sklonost ka drugim bolestima) 8) Starenje - Posledica nepravilnog nakupljanja metaboličkih produkata dovodi do strukturnih i morfoloških poremedaja delije - Smanjuje se nivo oksidativne fosforilacije, sinteza strukturnih i funkcionalnih proteina (enzima, receptora, proteina koji učestvuju u reparaciji DNK) - Morfološke karakteristike delije:  Nepravilno i lobulirano jedro 14

  

Pleomorfne i vakuolirane mitohondrije Smanjen endoplazmatski retikulum i iskrivljen Goldžijev aparat Nakupljanje pigmenta lipofuscina koji nastaje kao proizvod peroksidacije lipida. Nalazi se u permanentnim delijama: hepatociti, kardiomiociti, neuroni 12. Mehanizam delijskog oštedenja -Uloga slobodnih radikala u oštedenju delije-

- U stabilnom atomskom stanju orbite elektrona popunjene su elektronima koji se vrte u suprotnim smerovima, poništavajudi međusobno fizičko-hemijsku reaktivnost. Slobodni radikali u svojoj spoljašnjoj orbiti imaju samo jedan elektron i zbog toga su nestabilni i lako reaguju sa drugim molekulima, naročito nukleinskim kiselinama - Slobodni radikali se mogu posaviti u različitim okolnostima:  Energija zračenja rastvara molekul vode na hidroksilni i vodonikov jon koji su radikali i inicirati kaskadu stvaranja drugih kao što je superoksidni anjon  U sklopu oksido-redukcionih reakcija koje su deo normalnih fizioloških procesa- tranzicioni metali kao što su gvožđe i bakar mogu prihvatiti ili otpustiti slobodne elektrone katalizujudi stvaranje slobodnih radikala  Pri enzimskom razlaganju različitih egzogenih supstanci- CCl4 se u jetri pretvara u toksični slobodni radikal - Slobodni radikali izazivaju oštedenje delije putem 4 reakcije:  Peroksidacijom membranskih lipida - Deluju na nezasidene masne kiseline koje poseduju dvostruke veze. Interakciju može pospešiti peroksidaza. Pri tome nastaje autokatalitička lančana reakcija koja za posledicu ima oštedenje membrane endoplazmatskog retikuluma, mitohondrija, plazmaleme  Neperoksidazno oštedenje mitohodrija - Na isti našin kao kod hipoksijskog oštedenja  Oštedenje DNK - Dovode do prekida u DNK, stvaranja timinskih dimera. Ishod može biti: smrt ili maligna transformacija  Unakrsno povezivanje belančevina - Povezivanje labilnih amino-kiselina (Met, Asp, Cis, Lys) je naročito značajno u inaktivaciji enzima - Slobodni radikali mogu se spontano raspasti, jer su nestabilni, ili pod dejstvom :  Pojedinih enzima- SOD, katalaza  Antioksidativnih materija- vitamin E,A itd.

-Reverzibilne ultrastrukturne promene oštedene delije ISHEMIJA:         

Poremedaj aerobne respiracije delije dovodi do usporavanja ili prekida sinteze ATP Poremedaj Na/K pumpe- nakupljanje Na u deliji, izlazak K van Izoosmotskim putem voda ulazi u deliju- akutno bubrenje delie i gubitak mikrovila Usled oštedenja plazmaleme dolazi do influksa Ca Delija prelazi na anaeroban metabolizam- samnjuje se količina glikogen a raste koncentacija mlečne kiseline (pH pada) Otok endoplazmatskog retikuluma, odvajanje ribozoma od ER i raspadanje polizoma u monozome- smanjuje se sinteza proteina Otok mitohondrija Na površini delije se stvaraju mehuridi- vezikulizacija membrane Mijelinske figure- koncentrično porešane lamele koje nastaju od delijske membrane i membrane endoplazmatskog retikuluma 15

 

Kondezacija hromatina u jedru i njegova marginacija (nakupljanje uz nukleolemu) Autogagija od strane lizozoma

-Ireverzibilne ultrastrukturne promene delije Nastaje usled masivnog influksa Ca u deliju:  Mitohondrije: - Ca deluje kao snažan inhibitor oksidativne fosforilacije - Vakuolizacija mitohodrija uključujudi kripte  Membrana delije - Ca aktivira intracitoplazmatske fosfolipaze - gubitak fosfolipida - Ca aktivira intracitoplazmatske proteinaze – raspadanje citoskeleta - Toksični slobodni radikali- povišeni u ishemičnim delijama. Dovode do raspadanja fosfolipida koji sa Ca grade deterdžente  Jedro - Piknoza – mala naborana masa od zbijenog hromatina - Karioliza – razlaganje, tj. rastvaranje jedra - Karioreksa – rastvaranje jedra u više malih fragmenata  Lizozomi - Ruptura usled daljeg snižavanja pH - Oslobađanje hidrolitičkih enzima - autoliza

13. Reverzibilne ultrastrukturne promene oštedene delije Ishemija:-poremedaj delijske respiracije(oksidativna fosforilacija);usporavanje ili prekid sinteze ATP-a -poremedaj Na pumpe,nakupljanje Na u deliji a izlazak K iz celije -izoosmotskim putem ulazi voda u deliju,dolazi do akutnog bubrenja delije I gubitka mikrovila -usled oštedenja delijske membrane Ca (do tada vezan za delijsku membranu)odvaja se I ulazi u deliju -povedava se anaerobna glikoliza,smanjuje se glikogen a povedavaju mlečne kiseline Usled ovih poremedaja dolazi do: -otoka gER na račun odvajanja ribozoma od grER I raspadanje polizoma u monozome,smanjena sinteza proteina -otoka mitohondrija usled laganog prodora Ca u njih -na površini delije javljaju se mehuridi(vezikulacija membrane) -mijelinske figure-koncentrično poređane lamele koje nastaju od delijske membrane I membrane organela -grudvičast hromatin u jedru -autofagija od strane lizozoma 14.Ireverzibilne ultrastrukturne promene oštedene delije -nastaje usled masivnog influksa Ca u deliju. 1.Mitohondrije:Ca prodire u njih,dovodi do aktivacije enzima ATP-aze,I deluje kao snažan inhibitor oksidativne fosforilacije(smanjuje se ATP);vakuolizacija mitohondrija uključujudi I njihove kripte(inkluzijejoni,proteini,fosfolipidi,izmenjen matriks) 2.Membrane-oštedenje:progresivni gubitak membranskih fofolipida(intradelijski Ca aktivira endogene fosfolipaze);poremedaj citoskeleta(intradelijski Ca aktivira proteaze I dovodi do raspada citoskeletnih proteina);toksični kiseonični radikali(povišeni u ishemičnim tkivima nakon uspostavljanja toka krvi I uzrok su reperfuzijskog oštedenja);raspadni produkti lipida,u ishemičnim delijama dolazi do raspada fosfolipida što dovodi do nakupljanja kataboličkih produkata I deterdžentskog dejstva na membranu kojim je ošteduju. 3.Jedro:PIKNOZA-mala nabrana masa gusto zbijenog hromatina

16

KARIOLIZA-rastvaranje,isčezavanje jedra KARIOREXA-raspadanje jedra u više gustih fragmenata(nakon piknoze) 4.Lizozomi:ruptura usled daljeg smanjenja pH I oštedenja membranskih lizozoma,oslobadjanje hidrolitičkih enzima I dolazi do autolize.

15. Apoptoza Homeostatski mehanizam : 1) u vreme embriogeneze i tkivnog rasta 2) u hormon – zavisnim tkivima 3) obnova, posebno brzo proliferišudih delijskih populacija 4) razvijajudi timus 5) kod imunskih delija (B i T limfociti) 6) hematopoeza Patološki mehanizam : 1) u tumorima (i u regresiji i u aktivnom rastu) 2) patološke atrofije endokrino-zavisnih tkiva posle uklanjanja trofičkih hormona (atrofija prostate posle kastracije,apoptoza kortikalnih delija nadbubrega posle suprimiranja ACTH sekrecije) 3) u parenhimatoznim organima posle opstrukcije izvodnih kanala (atrofija pankreasa,bubrega) 4) uklanjanje delija hiperplastičnog tkiva posle prestanka dejstva stimulusa (jetra) 5) TCD 8+ , NK indukovana apoptoza 6) oštedenje delija kod pojedinih virusnih inf. (virusni hepatitis – councilmanova telašca) 7) blaga termička,radijaciona oštedenja senzitivnih delija MORFOLOŠKE ODLIKE APOPTOZE 1) Elektronski mikroskop FAZA 1 - gube se mikrovili, delijske spojnice - kondenzacija hromatina uz jedarnu membranu - jedarce se dezintegriše - smanjuje se veličina jedra - smanjuje se veličina delij uy ygomilavanje organela očuvanog integriteta FAZA 2 - deformacija jedra uz protuzije - stvaranje mehurastih ispupčenja -> apoptotska telašca koja bivaju fagocitovana a sadrže delove citoplazme sa morfološki očuvanim organelama i ponekad fragmentima jedra KLJUČNI DOGADJAJI : 1) Kondenzacija hromatina, fragmentacija DNK na veličinu nukleozoma 2) Smanjenje zapremine delije i zbijanje organela 3) Mehurasta ispupčenja i apoptotska tela 4) Fagocitoza od strane okolnih delija i makrofaga 2) Svetlosno-mikroskopski nalaz : - delija ima okrugao i ovalan oblik - izrazito acidofilna citoplazma - ponekad uočljivi kondenzovani fragmenti jedarnog hromatina - bez pratedeg zapaljenja - oko delije prazan prostor – „HALO“ 3) Biohemijska osnova apoptoze – unutrašnji->mitohondrijalni put ; spoljašnji->proteini na površini delije (TNF) - Ca zavisni enzimi – proteaza kalpain 1 ; endonukleaza (fragmentacija DNK) ; transglutaminaza (promena volumena i oblika delije)

17

4) Genski osnova apoptoze : - aktivacija gena i sinteza novih proteina 1) Heat-shock proteini 2) protoonkogeni bcl-2 gen->inhibira apoptozu indukovanu hormonima i citokinim c-myc gen->stimuliše apoptozu p53 gen->stimuliše apoptozu

16. Nekroza Nekroza predstavlja smrt delije nastalu delovanjem patogenog agensa. Nastaje kada se promeni adaptaciona sposobnost delije. Najčešdi uzroci koji dovode do nekroze su :  Poremedaji cirkulacije krvi - bilo da je to nedovoljan priliv arterijske krvi ili prekid arterijske cirkulacije  Fizički agensi – mehanička trauma, toplota, hladnoda, elektricitet, Rtg zraci  Hemijski otrovi – egzogenog ili endogenog porekla  Biološki agenski - dejstvo patogenih mikroorganizama Strukturne promene :  enzimska digestija delija  denaturacija proteina Razgradnja umirude ili mrtve delije katalitičkim enzimima sopstvenih lizozoma naziva se autoliza. Razlaganje delijskih elemenata koje vrše enzimi izvan delije naziva se heteroliza. Ukoliko u procesu nekroze preovladava denaturacija i koagulacija proteina, nastade koagulaciona nekroza. Ako dominira dejstvo litičkih enzima, pri čemu se delija sasvim rastvori, nastade kolikvaciona nekroza. Morfološki znaci nekroze Sve promene se zapažaju 8h nakon nastupanja ireverzibilnog biološkog oštedenja. Mitohondrije bubre i dolazi do cepanja njihovih pregrada – kristoliza. Endoplazmatski retikulum pokazuje edem , dezorganizaciju i gubitak ribozoma. Najranija promena u jedru je zgrudvavanje euhromatina sa stvaranjem velikih kolekcija vezanih za jedarnu membranu. Potom sledi degradacija jedra na jedan od dva načina :  kariopiknoza – jedro se smanjuje i pretvara u malu masu gusto zbijenog hromatina  karioreksa – prekid i defekt jedarne membrane, jedro se cepa na sitnije delide  karioliza – rastapanje hromatina pod dejstvom enzima lizozoma Gubitak jedra je apsolutni znak nekroze delije (24-48h). Nekrotične delije pokazuju povedanu acidofiliju citoplazme (zbog gubitka ribozoma kao i povedanog vezivanja eozina od strane denaturisanih proteina). Kada enzimi lizozoma izvrše digestiju organela, citoplazma postane vakuolizovana, a može dodi do kalcifikacije mrtve delije. Makroskopski, izgled nekrotičnog tkiva zavisi od vrste tkiva i agensa koji je izazvao nekrozu. Koagulaciona nekroza nastaje usled nagle i teške ishemije u organizmu. Denaturacija zahvata i enzimske proteine pa prestaje proteoliza delije. Karakteristina je za hipoksičnu smrt delije svih tkiva, sem mozga. Zahvata srce, jetru, bubreg, slezinu.  Makroskopski – ognjište koagulacione nekroze je jasno ograničeno prema okolnom očuvanom tkivu, mutno – žudkaste boje, suvo i čvršde konzistencije.  Makroskopski – delije u nekrotičnom tkivu gube jedro, a citoplazma im se pretvara u acidofilnu masu. Granice delija su u početku očuvane, dok kasnije bivaju uklonjene fagocitozom od strane makrofaga. Kolikvaciona nekroza (likvefakcija) nastaje kao rezultat dejstva hidrolitičkih enzima lizozoma koje dovode do denaturacije proteina. Karakteristična je za ishemijsko raspadanje tkiva mozga, a može se nadi i u žarištima gnojnih zapaljenja.  Makroskopski – nekrotično tkivo je nejasno ograničeno, razmekšano i bestrukturnom a kroz nekoliko dana se pretvara u kašastu masu.

18



Mikroskopski – u području encefalomalacije nalazi se veliki broj makrofaga koji fagocituju nekrotični sadržaj i dobijaju izgled zrnastih delija. Posle reapsorpcije ostaje prazan prostor, tzv. pseudocista. Pseudocista se razlikuje od ciste po tome što ne sadrži epitelni omotač. Kazozna nekroza (kazeifikacija- sirasta nekroza) se srede u žarištima infekcija izazvane bacilima tuberkuloze, tularemije, kod sifilisa, gljivičnih infekcija, tumora.  Makroskopski – nekrotino tkivo je jasno ograničeno od okoline, zamudeno – beličaste boje, trošne siraste konzistencije.  Mikroskopski – odlikuje se potpunim gubitkom arhitekture tkiva što se vidi kao zrnasta, amorfna, eozinofillna masa. Oštedenje manjih ogništa kazeozne nekroze ide do stvaranja ožiljaka dok se posle obimnijih kazeoznih nekroza stvaraju kaverne. Steatonekroza Dolazi do enzimske razgradnje masnog tkiva usled oslobađanja aktiviranih enzima pankreasa u samom njegovom tkivu ili trbušnoj šupljini. Tripsin i elastaza se oslobađaju iz oštedenih acinusnih delija što dovodi do autodigestije parenhima pankreasa.Lipaza razlaže masti do glicerola i viših MK koje reaguju sa solima Ca pri čemu nastaju sapuni.  Makroskopski – žudkasto- beličaste mrlje konzistencije slične kredi  Mikroskopski – zapažaju se konture masnih delija dok se ceo teren zbog prisustva Ca na HE bojenju vidi kao plavo-ljubičasto polje. Ukoliko usled delovanja enzima dođe do oštedenja krvnih sudova, nastaje hemoragična steatonekroza pankreasa i parapankreatičnog masnog tkiva. Fibrinoidna nekroza se javlja kod imunopatoloških procesa u krvnim sudovima i kolagenom vezivnom tkivu. Nekrotičnu masu čine fibrin, matriks vezivnog tkiva i ostaci nekrotičnih delija. Fibrinoidna nekroza je karakteristična za veliki broj oboljenja koja se nalaze u grupi sistemskih bolesti vezivnog tkiva, tj. kolagenoza. Javlja se kod reumatske groznice, seistemskog lupusa, sklerodermije i dermatomiozotisa.  Mikroskopski – amorfna, eozinofilna masa i oko njega se nalazi dermakacioni zid sastavljen od histiocita.

17. Gangrena Gangrenozna nekroza predstavlja ishemičnu nekrozu na koju se nadovezuje bakterijska infekcija. Ishemija obično uzrokuje koagulacionu nekrozu koja de biti modifikovana likvefakcionim dejstvom bakterija. Ukoliko dominira proces KOAGULACIJE,nastaje SUVA gangrena ili mumifikacija. Obično se javlja na krajevima ekstremiteta kao posledica zapušenja arterija. Kako tečnost isparava sa površine,tkivo se suši,a zbog stvaranja sulfida gvožđa ima tamnu prebojenost. Ukoliko preovladava LIKVEFAKCIJA,nastaje VLAŽNA gangrena. Pod dejstvom bakterija,tkivo se razmekšava, a zbog pretvaranja hemoglobina u verdoglobin dobija prljavo zelenkastu boju uz neprijatan miris. Obično se javlja u unutrašnjim organima, najčešde u respiratornom, digestivnom i urogenitalnom traktu. Gasna gangrena nastaje ukoliko je reč o anaerobnim bakterijama koje imaju sposobnost da u tkivima stvaraju gasove (npr Clostridium).Gasovi prožimaju nekrotično tkivo i daju mu penušav izgled,a prilikom provlačenja ruke čuje se pucketanje. Predstavlja jednu od komplikacija ratnih rana,a moguda je i posle hirurških intervencija. *Senilna gangrena je posledica ateroskleroze. *Dijabetična gangrena nastaje zbog ateroskleroze,ali i kao posledica dijabetične mikroangiopatije koja zahvata male krvne sudove kože,skeletnih mišida,bubrega,retine i perifernih nerava. *Juvenilna gangrena može nastati kod Burgerove bolesti (thrombangitis obliterans)-zapaljenje srednje velikih i malih arterija,pratedih vena i nerava. *Raynaud-ova gangrena nastaje usled spazma krvnih sudova,obično na šakama. 19

18. Patološka pigmentacija Pigmenti su materije koje se nalaze u delijama i tkivima a imaju sopstvenu boju. I Endogena pigmentacija 1. Melanin (melas=crn) i njemu srodni pigmenti: -nalazi se u koži (bazalni sloj epiderma, delije folikula dlake i dermalni makrofagi), sudovnjači i irisu oka i u pojedinim delijama mekih moždanica na bazi mozga -neuromelanin je pigment sličan melaninu i nalazi se u neuronima supstancije nigre i locus ceruleus-a -melanin se sintetiše u melanocitima kože iz prekursora tirozina serijom oksidacija koje katalizuje enzim tirozinaza -sinteza je pod kontrolom hipofize (luči melanostimulirajudi hormon-MSH) i kore nadbubrega (kortizol inhibira lučenje MSH) -opšte povedanje melanina se javlja kod Adisonove bolesti, hemohromatoze i hroničnog trovanja arsenom -lokalno povedanje se javlja u trudnodi (mamile, linea alba, lice), kod tumora jajnika, multiple neurofibromatoze (koža boje bele kafe), hroničnog dermatitisa, rendgenskog zračenja i melanoma -opšti nedostatak melanina se javlja u naslednim defektima tirozinaze pri čemu izostaje stvaranje melanina (albinizam), kao i kod naslednog defekta fenilalanin oksidaze gde ne dolazi do pretvaranja fenilalanina u tirozin (fenilketonurija) -lokalni nedostatak melanina se naziva vitiligo ili leukoderma i može se javiti blizu ožiljaka na koži kao i u sifilisu i lepri -kod Parkinsona dolazi do depigmentacije supstancije nigre -u alkaptonuriji dolazi do nagomilavanja pigmenta ohronoze usled naslednog nedostatka oksidaze homogentizinske kiseline koja se stvara iz fenilalanina i tirozina pa se kiselina ne razgrađuje ved taloži u tkivima 2. Lipopigmenti -to su kompleksi proteina i teško rastvorljivih lipida žuto-mrke boje -lipofuscin je pigment starenja (trošenja) -pojava lipofuscina je znak oštedenja delije slobodnim radikalima i lipidne peroksidacije membrana organela -pojačano taloženje se javlja kod starih, pothranjenih i osoba obolelih od kancera -sa starenjem se naročito taloži u miokardu (atrophia fusca myocardii), jetri (atrophia fusca hepatis), nadbubregu, semenim kesicama, testisima, ganglijskim i mišidnim delijama... -ceroid je žudkast pigment koji nastaje iz fagocitovanih nezasidenih masti -javlja se u jetri i u miokardu kod teških hipovitaminoza -lipohrom je žudkast pigment i normalno se nalazi u žutom telu, testisu, kori nadbubrega i masnom tkivu 3. Hemoglobinogeni pigmenti -hemoglobin se može javiti u epitelu bubrega i lumenu tubula u vidu hijalinih cilindara kod akutne hemolize, neodgovarajude transfuzije i kod nekih trovanja -mioglobin se može javiti u vidu cilindara u lumenu tubula i kao resorbovane kapljice u epitelu savijenih kanalida bubrega kod akutne miolize, povreda, nagnječenja i crush sindroma -hematin može nastati od hemoglobina u želucu pod dejstvom HCl i taloži se u bubrežnim tubulima -malarični pigment može da nastane od hemoglobina pod dejstvom plazmodijuma i javlja se u obliku crnih zrnaca u jetri, slezini i limfnim čvorovima -formalinski pigment nastaje od Hgb pod dejstvom formalina prilikom fiksacije i potrebno ga je prepoznati kao artefakt prilikom histološke analize -hematoidin se javlja u centru vedih ognjišta krvarenja ili infarkta u eritrocitima koji su odvojeni od živih delija -hemosiderin se stvara u procesu razgradnje eritrocita pa se manje količine stalno nalaze u fagocitima jetre i slezine

20

-lokalna hemosideroza se javlja u makrofagima u oblasti krvarenja, u hematomima, hemoragičnim infarktima i kod hroničnog zastoja krvi -do hemosideroze pluda dolazi zbog hroničnog zastoja krvi usled insuficijencije levog srca -hemosiderofagi su delije pune hemosiderina i zovu se još delije srčane mane jer se javljaju najčešde kod mitralne stenoze -generalizovana hemosideroza se javlja usled otpuštanja hemosiderina iz makrofaga (stvaranje Gandy-Gamma čvorida u slezini) -može da bude primarna (idiopatska) pod imenom bronzani dijabetes, što je genetski determinisano oboljenje kod koga dolazi do povedanog preuzimanja Fe iz hrane -sekundarna hemosideroza nastaje prilikom transfuzije krvi, hemolitičke anemije, povedane apsorpcije gvožđa u hroničnom alkoholizmu i hronične terapije gvožđem -bilirubin je pigment žuči, žuto-zelene boje, koji ne sadrži gvožđe -nastaje tokom razgradnje Hgb u delijama RHS slezine i jetre -Hgb se cepa na hem i globin, pa se hem cepa na Fe i biliverdin od koga nastaje bilirubin -bilirubin se prenosi do jetre krvlju vezan za albumine i ovakav se naziva slobodan ili indirektan -u jetri se odvaja od albumina i u glatkom ER-u konjuguje sa glukuronskom kiselinom pri čemu nastaje direktni odnosno konjugovani bilirubin koji se zajedno sa žuči izlučuje u creva -u crevima se pretvara u urobilinogen čiji se deo vrada u jetru portnom cirkulacijom, a deo izlučuje urinom, a deo se transformiše u urobilin koji se izbacuje fecesom -povedanje bilirubina u serumu se manifestuje žuticom (icterus) koju karakteriše žudkasta prebojenost kože, sluzokoža i organa -histološki se može videti pojavom zrnaca u jetri (Kupferove delije, hepatociti) i bubrezima -na osnovu lokalizacije primarnog poremedaja razlikuju se prehepatična, hepatična i posthepatična žutica -prehepatična ili hemolitička se javlja zbog povedane razgradnje eritrocita -hepatična (parenhimatozna, hepatocelularna) nastaje usled oštedenja hepatocita (virusi i toksini) -posthepatična (mehanička, opstruktivna, zastojna) je najčešda i po lokalizaciji može da bude intra i ekstrahepatična -intrahepatični ikterus može biti izazvan različitim lekovima, estrogenim hormonima i nekim anesteticima -ekstrahepatični se javlja zbog prisustva kamena, tumora i parazita u žučnim putevima kao i kod zapaljenja istih -kod novorođenčadi se javlja fiziološki ikterus koji se povlači posle nekoliko dana nakon povedanja nivoa enzima glukuronil transferaze -u teškim slučajevima žutice kod novorođenčeta može dodi do nastanka kernikterusa, što je toksično oštedenje bazalnih ganglija bilirubinom, zato što je za razliku od odraslih krvno-moždana barijera novorođenčadi propustljiva za bilirubin II Egzogena pigmentacija -pigment uglja koji se unosi putem vazduha -nakupljanje u respiratornom traktu se naziva antrakoza (pigment je crne boje) -povedano taloženje ovog pigmenta dovodi do umnožavanja veziva, povedane sklonosti ka bakterijskim infekcijama i emfizemu pluda -taloženje prašine, naročito kod industrijskih radnika dovodi do profesionalnih oboljenja pluda koja se zovu pneumokonioze -pigmentacija srebrom (argyrosis) nastaje usled dugotrajne terapijske primene srebra -taloži se u koži (tamno-siva boja), sluzokoži usne duplje, bubrezima i jetri -trovanje olovom (plumbizam) se najčešde javlja kod molera i farbara zbog olova u bojama -pojava 'olovnog ruba' na gingivama, koji je zeleno-crne boje i nastaje zbog taloženja olovo-sulfida -taloženje bakra se javlja kod hepatolentikularne degeneracije (Vilsonova bolest) usled naslednog defekta sinteze ceruloplazmina i oslobađanja bakra iz albumina koji se zatim taloži u jetri, bazalnim ganglijama, moždanoj kori, bubrezima i rožnjači

21

19. Endogeni pigmenti Endogeni pigmenti se dele u 3 grupe :  Melanin i njegovi derivati  Lipopigmenti  Hemoglobinogeni pigmenti Melanin je pigment braonkasto - crne boje koji se normalno nalazi koži, sudovnjači i irisu oka, kao i u pojedinim delijama mekih moždanica u mozgu. Neuromelanin se nalazi u neuronima supstancije nigre i locusa ceruleus-a. Melanin se sintetiše u melanocitima kože iz prekursora tirozina. Sinteza melanina je pod kontrolom hipofize i nadbubrežne žlezde. Patološko povedanje pigentacije kože melaninom se srede u mnogim stanjima i može biti opšteg i lokalnog karaktera. Opšte povedanje se srede kod Adisonove bolesti, usled razaranja kore nadbubrežne žlezde ; hemohromatoze, zbog povedanja pigmenta koji sadrži gvožđe i kod trovanja arsenom. Lokalno povedanje se javlja u trudnodi (na mamilama i na koži lica), kod tumora jajnika koji produkuju estrogene, kod multiple neurofibromatoze i kod hroničnog dermatitisa. Nedostatak melanina može biti :  Urođen – kod naslednog defekta tirozinaze izostaje stvaranje pigmenta u melanocitima. Ova pojava se naziva albinizam. Nedostatak postoji i kod fenilketonurije – defekt fenilalanin oksidaze čime je blokirana razgradnja fenilalanina u tirozin.  Stečeni  Lokalni – Mrljasta depigmentacija kože vitiligo( leukoderma)  Opšti Ochronosis je retko oboljenje u kome dolazi do nagomilavanja pigmenta ohronoze. Ovo se dešava kod alkaptonurije kod koje postoji urođeni nedostatak oksidaze homogentizinske kiseline koja se taloži u tkivima dajudi im crnkastu prebojenost (hrskavica uva, grkljan, dušnik). Izlučuje se preko bubrega. Lipopigmenti predstavljaju komplekse proteina i lipida žuto mrke boje. Najznačajniji među njima su lipofuscin, ceroid i lipohrom. Lipofuscin – njegova pojava u deliji je znak oštedenja delije slobodnim radikalima i lipidne peroksidacije membrana organela. Sa starenjem se povedava akumulacija lipofuscina i to najčešde u jetri ( atrophia fusca hepatis ), miokardu ( atrophia fusca myocardii ). Na histološkim preparatim se vidi kao žudkasto – braonkasto zrnast pigment oko polova jedara. Ceroid je žudkasto - mrk pigment koji nastaji iz fagocitovanih masnih materija. Javlja se u cirotičnoj jetri, naročito kod hemohromatoze i u miokardu kod teških hipovitaminoza. Lipohrom je žudkast pigment koji se normalno nalazi u žutom telu, testisu, kori nadbubrežne žlezde i masnom tkivu. Hemoglobinogeni pigmenti Hemoglobin može prodi kroz glomerularni filter bubrega kod akutne hemolize, posle transfuzije krvi neodgovarajude krvne grupe i kod nekih trovanja. Hemoglobin se javlja u vidu mrko crvenih zrnaca u epitelu bubrega i u lumenu tubula u vidu hijalinih cilindara. Mioglobin se može pojaviti kod akutne miolize, posle obimnog razaranja mišida kod teških povreda (Crush sy). Srede se u vidu cilindara u tubulima bubrega. Hematin nastaje iz hemoglobina pod dejstvom HCl-a želucu. Sadrži čvrsto vezano Fe. Hematoidin se formira u centru vedih ognjišta krvarenja gde Er nemaju kontakt sa živim delijama. Malarični pigment Formalinski pigment 22

20. Hemosiderin Hemosiderin je zlatno – žut do smeđ zrnast pigment koji sadrži labavo vezano gvožđe i daje pozitivnu reakciju berlinskog plavila (Perlsova reakcija). Stvara se u delima mononuklearno – fagocitnog sistema prilikom razgradnje eritrocita, odnosno hemoglobina. Lokalna hemosideroza nastaje u makrofagima u oblasti krvarenja, prilikom raspadanja eritrocita u hematomima, kod hroničnog zastoja krvi u organima. Najbolji primer je obična modrica ili hemosideroza pluda. Hemosideoza pluda se javlja kao posledica hroničnog zastoja krvi u pludima, odnosno hronične pasivne hiperemije gde eritrociti dijapedezom izlaze u alveole gde bivaju fagocitovani od strane makrofaga. U njima iz hemoglobina nastaje hemosiderin. Krupne delije pune zrnaca hemosiderina nazivaju se hemosiderofagi ili delije srčane mane. vremenom cela pluda mogu biti mrko prebojena, a sputum dobija rđasto – mrku boju. Generalizovana hemosideroza se nakuplja u delijama retikulo-histiocitnog sistema, praktično svih organa i tkiva. Ovo nakupljanje pigmenta ne dovodi do oštedenja delija ali ako je taloženje hemosiderina masivno, može dodi do raspadanja fagocita i otpuštanja pigmenta u vandelijski prostor. Tada oko pigmenta dolazi do stvaranja Gandy-Gama čvorida, tj. do reaktivne proliferacije vezivnog tkiva, što se često događa u slezini. Generalizovana hemosideroza može biti primarna i sekundarna.  Primarna idiopatska hemosideroza je retko oboljenje sa autozomno-recesivnim nasleđivanjem. Gen za hemohromatozu je smešten na 6.hromozomu i dovodi do povedane apsorpcije Fe iz hrane. Pojačano deponovanje Fe dovodi do bronzane pigmentacije na koži, licu, rukama, kao i rđastu prebojenost svih organa.  Sekundarna hemosideroza može nastati prilikom transfuzije krv, hemolitične anemije, povedane apsorpcije Fe u hroničnom alkoholizmu. 21. Žutica Povedanje bilirubina i njegovih derivata u serumu (hiperbilirubinemija) dovodi do pojave žutice. Žutica je simptom raznih oboljenja, a prvenstveno bolesti jetre i karakterišu je žuta do žuto-zelene prebojenosti kože, sluzokoža i svih organa. Bilirubin je glavni pigment žuči koji ima žuto zelenu bolju. Nastaje kao proizvod razgradnje eritrocita u fagocitima (uglavnom slezine i Kupferovim delijama jetre). Tokom razgradnje eritrocita hemoglobin se cepa na hem i globin. Globin se razgrađuje do aminokiselina a porfirinski prsten hema se dalje cepa oslobađajudi gvožđe (koje se vrada u depo u organizmu). Oksido-redukcijskim reakcijama od hema se stvara biliverdin a od njega redukcijom nastaje bilirubin. Bilirubin se vezuje za albumine plazme i krvlju se prenosi do jetre i to je slobodni ili indirektni bilirubin. On se u jetri oslobađa od albumina, unosi u hepatocite gde se u glatkom endoplazmatskom retikulumu konjuguje sa glukuronskom kiselinom (enzim glukuronil transferaza) a zatim se preko žuči izlučuje u tanko crevo kao direktni ili konjugovani bilirubin. On je rastvorljiv u vodi, a u tankom crevu ga bakterije dekonjuguju i nastaje urobilinogen koji se delimično resorbuje i preko portnog krvotoka vrada u jetru, a vedi deo se ili izlučuje mokradom (i daje joj žutu prebojenost) ili se u debelom crevu konvertuje u urobilin (sterkobilin) koji stolici daje braon prebojenost. Histološki se bilirubin najbolje vidi u jetri i bubrezima kao zelenkasta zrnca. - U jetri se nakuplja u hepatocitima, Kupferovim delijama i endotelnim delijama sinusoida. Kod uznapredovalih slučajeva, nagomilavanjem žučnog pigmenata se formiraju ''žučni trombi'' koji se nakupljaju u lumenu žučnih kanalida i predstavljaju zgusnutu žuč. Širenjem žučnih kanalida i njihovim prskanjem dolazi do izlivanja žuči u okolno tkivo i nastaju tzv. žučna jezerca. - U bubrezima se bilirubin nakuplja u epitelnim delijama tubula i u bubrežnim kanalidima u vidu cilindara. Prema lokalizaciji osnovnih poremedaja žutice se dele na:

23

1. Prehepatičnu ili hemolitičku – nastaje zbog pojačanog razaranja eritrocita u različitim stanjima kao što su hemolitička anemija, imunološke reakcije, teške infekcije, genetski poremedaji, transfuzija inkompatibilne krvi, cirkulišudi intravaskularne toksične supstance (zmijski otrov). Destrukcija eritrocita dovodi do povedanja nekonjugovanog bilirubina u serumu koji se kao takav zadržava jer hepatociti nisu u stanju da prime sav bilirubin koji je oslobođen. 2. Hepatična, parenhimatozna ili hepatocelularna – nastaje zbog oštedenja hepatocita u različitim poremedajima jetre, najčešde infektivne (virusni hepatitisi) ili hemijske prirode (toksini gljiva, tetrahlormetan). Sav bilirubin ne može da se konjuguje pa zbog toga postoji povedana koncentracija nekonjugovanog bilirubina u serumu. 3. Posthepatična, mehanička, opstruktivna ili zastojna žutica – najčešdi oblik žutice, nastaje usled opstrukcije žučnih puteva ili poremedaja sekrecije žuči. Konjugovani bilirubin ne može da se sekretuje iz hepatocita u tanko crevo. Prema lokalizaciji opstrukcije razlikuju se: - Intrahepatični ikterus koji mogu da prouzrokuju lekovi (npr. Hlorpromazin), estrogeni hormoni i neki anestetici (npr. Halotan) - Ekstrahepatični ikterus koji se javlja kod opstrukcije žučnih puteva kamenom ili tumorom, prisustvom parazita u izvodnim žučnim putevima ili zbog nekog zapaljenskog procesa. * Karcinom glave pankreasa se često klinički manifestuje opstruktivnim ikterusom. Uklanjanjem uzročnika žutica se brzo povlači, ali ako duže traje dovodi do masne degeneracije jetre i pa čak i smrti delija. Žutica kod novorođenčadi nastaje posle posnatalne fiziološke hemolize eritrocita u slučajevima funkcionalne nezrelosti novorođenčeta ili niskog nivoa enzima glukuronil transferaze. Nivo enzima se povedava nekoliko dana po rođenju čime se i žutica povlači. U teškim slučajevima (nedonesenost, Rh inkompatibilija, infekcija...) može nastati kernicterus. To je toksično oštedenje neurona bazalnih ganglija koje nastaje zbog visokog nivoa slobodnog bilirubina koji prolazi kroz krvno-moždanu barijeru novorođenčadi. Oštedenje mozga može dovesti do mentalne retardacije, motorne disfunkcije i atrofije mišida. Nizak nivo ili odsustvo enzima glukuronil transferaze može biti i genetskog porekla (Gilbertov sindrom ili CriglerNajjarov sindrom I i II) ali to je ređa pojava.

22. Patološka kalcifikacija Patološka kalcifikacija predstavlja abnormalno taloženje kalcijumovih soli (u obliku kalcijum-fosfata ili kalcijumkarbonata) zajedno sa malim količinama gvožđa, magnezijuma i drugih mineralnih soli. Prema karakteristikama tkiva u kojima se taloženje odvija postoje dve vrste kalcifikacija: 1) Distrofijska kalcifikacija – odvija se u mrtvim ili umirudim tkivima tj tkivima koja su distrofijski izmenjena ili imaju snižen metabolizam. Nivo jonizovanog kalcijuma u serumu je normalan i nema poremedaja metabolizma kalcijuma ved je nastanak kalcifikacija uslovljeno posebnim svojstvima tkiva. Ovaj tip kalcifikacije se srede u slededim stanjima:  U područjima nekroze (koagulacione, kolikvacione, kazeozne i enzimske masne nekroze) uvek kada nekroza perzistira (npr. Kod tuberkuloze je česta kalcifikacija kazeoznih masa);  Mrtav fetus koji se razvijao u trbušnoj duplji može biti impregniran solima kalcijuma;  Izumreli paraziti (ehinokokus i trihina) mogu kalcifikovati;  U tkivima koja su metabolički slabo aktivna (npr. ožiljno tkivo i hijalinizovano vezivno tkivo)  U izmenjenim srčanim zaliscima posle reumatskog artiritisa;  Ateromi i aterosklerotične ploče često sadrže istaložen kalcijum;  Trombi na srčanim zaliscima ili u venama mogu da kalcifikuju – fleboliti;  U zgusnutom zapaljenskom eksudatu između parijetalnog i visceralnog lista pleure ili perikarda mogu se javiti krečne ploče koje smanjuju njihovu funkciju i pokrivaju velike delove pluda odnosno srca. Nekad može dodi i do potpunog obuhvatanja srca – ''srce u oklopu''.  U žlezdama i izvodnim kanalima zgusnuti sekreti mogu kalcifikovati; 24



Fiziološki u toku procesa starenja kalcifikacije se javljaju u plexus choroideus-u, epifizi i prostati gde se talože slojevita telašca – ''peščana-psamozna telašca''. Ova telašca se javljaju i u meningiomima, papilarnom karcinomu štitaste žlezde i benignim i malignim tumorima jajnika;

Patogeneza : Unutardelijska kalcifikacija započinje u mitohondrijama mrtvih ili umirudih delija. Pri raspadanju mtrvih delija dolazi do denaturacije proteina koji se vezuju za fosfate i zatim dolazi do precipitacije kalcijuma. Kod enzimske masne nekroze , slobodne masne kiseline se vezuju sa kalcijumom formirajudi sapune. 2) Metastatska kalcifikacija – predstavlja taloženje kalcijumskih soli u normalnim tkivima nastalo kao posledica poremedaja metabolizma kalcijuma sa posledičnom hiperkalcijemijom. Uzroci hiperkalcijemije su:  Hiperparatireoidizam;  Intoksikacija vitaminom D;  Sistemska sarkoidoza;  Idiopatska kalcifikacija kod dece;  Hipertireoza;  Addisonova bolest (adrenokortikalna insuficijencija);  Pojačana razgradnja kostiju povezana sa tumorima kostiju (metastaze karcinoma u kostima, multipli mijelom, leukemije);  Hronična insuficijencija bubrega koja preko zadržavanja fosfata dovodi do sekundarnog hiperparatireoidizma; Ova vrsta kalcifikacije se može javiti bilo gde u telu ali najčešde se javlja u intersticijumu bubrega, pluda i želudačne sluznice i zidovima krvnih sudova. Smatra se da u lokalni alkalitet koji nastaje lučenjem kiselina iz bubrega, pluda i želuca (mokradna, ugljena i hlorovodonična kiselina) pogoduje taloženju kalcijumskih soli, dok u krvnim sudovima postoji promena polisaharida u osnovnoj supstanci zbog čega dolazi do vezivanja jona kalcijuma. Metastatska kalcifikacija započinje intracelularno u mitohondrijama (kao i distrofijska). U bubrezima postoje dva oblika kalcifikacija: 1) Nefrokalcinoza koja se ispoljava u vidu sitnomrljaste kalcifikacije bazalne membrane kanalida u meduli; 2) Krečni infarkt kod koga se kalcifikati talože i intersticijumu piramida. Makroskopski i mikroskopski izgleda kalcifikacija u tkivu je isti bez obzira na tip kalcifikacije. Makroskopski : Na preseku organa se vide beličaste tačkice ili ostrvca ukoliko je taloženje izraženo i ta mesta imaju tvrđu konzistenciju . Kod kalcifikacija vedih razmera organi i tkiva postaju tvrđe konzistencije i ne mogu se sedi nožem. Neophodno je da se izvrši dekalcifikacija jakim kiselinama da bi tkivo moglo da se pripremi za histološki pregled. Mikroskopski : HE preparat, soli kalcijuma se vide kao bazofilni zrnasti ili grudvasti depoziti unutar delija ili van njih. Vremenom se u ognjišu kalcifikacije može stvoriti heterotopična kost. Značaj kalcifikacija:  Nekrotično tkivo je i pre kalcifikovanje izgubilo funkciju;  Kalcifikovan eksudat otežava kontrakciju srca;  Kalcifikati na srčanim zaliscima otežavaju pokretljivost zalistaka i dovode do suženja otvora i ušda;  U krvnim sudovima smanjuju elastičnost, povedava rigiditet i sužavaju lumen;  U pludnom parenhimu kalcifikati mogu dovesti do poremedaja respiracije;  Nefrokalcinoza prouzrokuje hroničnu bubrežnu insuficijenciju.

25

Komentar - Iako je najupečatljivija karakteristika multiple mijeloma prisustvo patoloških fraktura usled litičkih metastaza u kostima, klinički značajan nalaz predstavljaju promene na bubrezima koje se označavaju kao myeloma nephrosis. Histološki, u distalnim I koligeantnim tubulima nalaze se proteinski cilindri sačinjeni od Benz-Džonsonovih proteina (nesparenih lakih lanaca), M-proteina (uglavnom IgM klase), Tam-Horsfalovih proteina I značajne količine albumina. Ovi cilindri su okruženi multinukleusnim džinovskim delijama makrofagnog porekla. Pored obstrukcije normalnih sekretorno-resorptivnih procesa u tubulima, Benz-Džonsonov proteini deluje citotoksično na tubulocite čime dovodi do nekroze tubulocita, posledičnog zapaljenja i konačno fibroze tubula. Povedana količina kalcijuma usled osteolitičke aktivnosti tumora u kombinaciji sa oštedenim tubulima dovodi do povedanih patoloških kalcifikacija u bubregu koje predstavljaju pogodno polje za razvoj bakterijskog pijelonefritisa.

23. Stvaranje kamenova (calculosis) -

Čvste tvorevine koje teže slobodno u šupljim organima ii njihovim izvodnim kanalima, različitog oblika, veličine, boje, tvrdode, hemijskog sastava

-

Kalkuloza (calculus- na latinskom kamen) ili litijaza (lithos- na grčkom kamen): - Žučna kesica, žučni putevi (holelitijaza) - Bubreg (nefrolitijaza) - Mokradovod (urolitijaza) - Pluvačni izvodi (sialitijaza) - Crevima (koprolitijaza) - Alveolama (mikrolitijaza) Fleboliti kalcifikovani vaskularni trombi Uzorci (brojni, nedovoljno poznati) :  Promena rastvorljivosti, koncentracije i pH  Lokalni zastoj  Poremedaji metabolizma  Konstitucija i način ishrane Jezgro kristalizacije :  Fibrin  Pigmenti  Deskvamovane epitelne delije  Mikrobi taloženje

-

-

-

-

Kristaloidi (soli) Mešoviti koloidni-kristaloidni kamenovi (ponekad su isključivo kristaloidni) Solitarni/multipli kalkulusi Sastav :  Žučni holesterol, bilirubin, Ca soli  Mokradni fosfati (lomljivi, beli), oksalati (čvrsti, braon), mokradna kiselina (mekši, braon), cistin

Holelitijaza odnosno stvaranje kalkulusa u žučnoj kesi, žučnim putevima. Kalkulusi u žučnoj kesi mogu varirati u veličini od sasvim malih do veoma velikih. Mogu se podeliti na holesterolske (svetlo žute do

26

braon boje, imaju bar 80% holesterola), pigmentne (vedim delom od bilirubina i kalcijumovih soli, 20% holesterola, nešto tamniji). Faktori rizika su: Ishrana (povedana količina holesterola, masna ishrana kao i ishrana siromašna mastima) Zapaljenje žučne kese, žučnih puteva, zastoj žuči Predispozicija Bolesti jetre koje dovode do promene pH vrednosti žuči Infekcije (hronično prisustvo bakterija)

-

-

Nefrolitijaza odnosno stvaranje kalkulusa u bubrežnim karlicama, tubulima (sabirnim) i čašicama. Mogu se podeliti na organske (npr.mokradna kiselina) i neorganske (oksalati). Faktori rizika: Anomalije mokradnog sistema Ishrana Kiselost urina Manja količina izlučenog urina Smanjen unos tečnosti Predispozicija Urolitijaza odnosno stvaranje kalkulusa u mokradnom sistemu. Mogu se podeliti na oksalatne kamenove (npr.uzorak hiperkalciurija, dehidratacija), uratni (npr.giht, sastav kamena mokradna kiselina, natrijum urat), cistinski (cistinurija, sastav kamena cistin). Faktori rizika su: Nasledne anatomske osobine (npr.veziko-ureteralni refluks, promene mokradnih puteva- zastoj mokrade) Ishrana (siromašna ishrana) Unošenje tečnosti Kiselost mokrade (dehidratacija) Infekcija (npr.bakterije koje svojim enzimima razlažu ureu u amonijak i ugljen-dioksid)

24. Nutritivne bolesti Ishrana je, zajedno sa vodom i vazduhom, uslov za opstanak svih živih bida. Pravilna ishrana ima za cilj da obezbedi rast, razvoj I reprodukciju. Nutritivne bolesti su bolesti uzrokovane nedostatkom esencijalnih namernica u ishrani. Uobičajno su povezane sa hroničnom malnutricijom. - Marazam nutritivna bolest, pothranjenost dece do 1-2 godine. Loši uslovi, nerazvijene zemlje sa visokom stopom gladovanja. Bez edema. - Kvašiorkor, dečija pothranjenost. U Africi, J. Americi, Aziji. Hroničan deficit belančevina uprkos dovoljne količine kalorija, izaziva:  Hipoalbuminemiju (generalizovani edem)  Usporen rast  Otoke  Atrofiju mišida  Anemija  Dijareja  Smanjen volumen plazme Retencije tečnosti maskira stvarni gubitaktelesne težine, pa on iznosi 60-80 % od normalne. 27

-

Apatija, gubitak apetita, uvedana i masna jetra, kožne lezije (npr. zone hiper- i hipopigmentacije, deskvamacije). Hipervitaminoze i hipovitaminoze: Vitamin A Rani znaci hipovitaminoze A su suvoda usta, osetljivost na infekcije, sinusitis, zubi( naročito dečiji) su podložni krvarenju, iritacija očiju, nervoza želuca. Pozni znaci su alergije, rast se usporava, gubitak čula mirisa, atrofija i karatinizacija kože. Biotove mrlje. 90 % u jetri stelatne (Ito) delije- depo vitamina A i masti. Hipervitaminoza A se javlja kod anoreksije. Prisutan je gubitak težine, suva i ispucala kosa, gubitak kose, hepato- i splenomegalija, ciroza jetre Vitamin D Hipovitaminoza D kod dece dovodi do rahitisa, dok kod odraslih osteomalaciju, odnosno dovodi do nagomilavanja nemineralizovanog koštanog tkiva. Hipervitaminoza D se javlja kod nepravilne ishrane ili u sarkoidozi(sistemska bolest, nepoznate etiologije, pojava sarkoidoznih granuloma u limfnim žlezdama na pludu, oku, jetri, srcu, koži). Hiperkalcijemija- glavobolja i slabost. Vitamin E Hipovitaminoza E- malapsorpcija masti, nezrela jetra kod novorođenčadi, abetalipoproteinemija(genetski poremedaj metabolizma lipida, autozomno-recesivno nasleđe, retko oboljenje) Hipervitaminoza E- vitamin E može da bude vrlo toksičan u velikm količinama. Tom prilikom dolazi do krvarenja i do sporog zarastanja rana. Višak vitamina E može izazvati i povedan krvni pritisak. Ovo nije uočeno kod svih osoba, pa se pretpostavlja da se povedan pritisak javlja samo kod osoba koje su inače sklone povedanom pritisku (hipertenzivne osobe). Do ozbiljnih hormonskih i poremedaja metabolizma lipida može dodi ukoliko ima suviše vitamina E u organizmu. Vitamin K Hipovitaminoza K- Najčešdi uzroci deficita vitamina K su sindromi male apsorpcije masti udruženi sa disfunkcijom pankreasa, oboljenjima bilijarnog trakta, atrofijom crevne sluznice, ili bilo kojim drugim uzrokom steatoreje. Osim toga sterilizacija debelog creva, korišdenjem antibiotika unetih oralnim putem duži vremenski period zbog eliminacije bakterijske flore, uklanja najpouzdaniji izvor vitamina K i može biti uzrok deficitnog stanja kada je unošenje vitamina sa hranom ograničeno i kada je ishrana neadekvatna. Deficit ovog vitamina izazivaju i mineralna ulja, neki lekovi. Hemoragijska dijateza. Ometanje stvaranja krvnog ugruška(molekuli protrombina nesposobni su da pravilno vežu jone kalcijuma). Simptomi nedostatka vitamina K u organizmu su masnice po telu. Javlja se stomačna bolest koja se odlikuje nadimanjem stomaka), kolitis (upala debelog creva). Može se javiti i dijareja. Hipervitaminoza K- mogu se javiti neke alergijske reakcije, kao što su osip po koži, svrab i crvenilo kože. Mogu da se jave i problemi sa jetrom, ali oni nisu baš uobičajeni. Postoji potencijalna toksičnost velikih doza vitamina K, koji može da izazove hemolizu kod novorođenčadi i da pogorša hiperbilirubinemiju. Vitamin B1 (tiamin)

28

Hipovitaminoza B1- hronični alkoholizam 1. Polineuropatija (dry beriberi) 2. KV sindrom (wet beriberi) 3. Vernik-Korsakov sindrom (alkoholična necefalopatija, hronični alkoholičari) Deficit vitamina B1 javlja se kod osoba sa lošima navikama u ishrani, kod siromašnih, kod kojih često izostaje raznovrsnost ishrane, ali i kod pacijenata koji pate od organskih oboljenja,

naročito od alkoholizma. Stoga je od svih avitaminoza B1avitaminoza najčešda u razvijenijim zemljama. Alkohol reaguje sa svim nutrijentima, a posebno sa vitaminom B1. Hipervitaminoza B1- Veoma su retke negativne pojave koje može izazvati veda količina vitamina B1 zato što se sav višak izlučuje mokradom. Retki simptomi prekoračenja doze sastoje se od drhtavice, otoka, nervoze, ubrzanog rada srca i alergije. Vitamin B2(riboflavin) (FMN, FAD) 1. cheilosis 2. glossitis 3. dermatitis Niacin Vitamin B12

pellagra- dermatitis, demencija, dijareja “3D” megaloblastna anemija, funikularna mijeloza

25.Hipovitaminoze Hipovitaminoze mogu biti primarne(neunošenje hranom) i sekundarne(poremedaj apsorpcije,transpotra krvlju,deponovanja ili metaboličke konverzije. Organizam može da sintetiše samo male količine vitamina D, K i B kompleksa. D,E,K,A,liposolubilni,deponovanje u jetri,deficit usled bolesti pankreasa,opstrukcije žučnih puteva. Vitamini B kompleksa i C,hidrosolubilni,ne deponuju se,deficit usled smanjenog unosa. Vitamin A Retinol,retinal,retinoična kiselina. Izvori:džigerica,riba,jaja,mleko..Varenje i apsorpcija zahtevaju žuč,pankreasne enzime.Depo jetra-zvezdaste Ito delije. Funkcije: 1)održavanje normalnog vida pri redukovanom svetlu 2)diferencijacija mukussekretujudih delija 3)jačanje imuniteta 4)prevencija kancera(utiče na rast i diferencijaciju,jača imunitet,antioksidant-sprečava mutacije) Deficit izaziva: 1)nodno slepilo 2)kseroftalmiju(suvo oko) koja obuhvata: 1)suvodu konjuktiva(xerosis) jer se suzni i muksni epitel 3amenjuju pločastoslojevitim;2)Bitot-ove mrlje;3)eroziju rožnjače 4)skvamoznu metaplaziju epitela gornjih res.puteva i urinarnog trakta 5)sklonost sekundarnim pludnim infekcijama(gubitak mukocilijarnog epitela) 6)renalne i urinarne kalkuloze(deskvamacija keratinskog debrisa) 7)hiperplaziju i hiperkeratinizaciju epiderma(začepljenje izvodnih kanala žlezda u koži) 8)deficit imuniteta Akutnu hipervitaminozu vitamina A karakterišu:glavobolja,povradanje,stupor,edem papile očnog živca,a hroničnu:muku,povradanje,gubitak težine,suvodu usta,hepatomegaliju sa fibrozom. Vitamin D D3-holekalciferol-endogeno poreklo,D2-ergo-kalciferol-iz biljnog ergosterola,oba podležu hidroksilaciji u jetri i bubrezima. Funkcije: 1)održavanje nivoa Ca i P u krvi(delovanje na GIT,kosti i bubrege) 2)imunoregulatorna funkcija(delovanje na aktivirane,maligne limfocite,makrofage)

29

Deficit nastaje kao posledica: 1)smanjenog stvaranja u koži zbog ograničenog izlaganja suncu 2)smanjenog unosa hranom 3)neadekvatne apsorpcije(kod dijeta sa smanjenim unosim masti) 4)poremedene konverzije(bolesti jetre,bubrega) Hipovitaminoza D se kod dece ispoljava kao rahitis,kod odraslih kao osteomalacija.Morfološki dolazi do prestanka mineralizacije koštanog matriksa i nagomilavanja nemineralizovanog o steoidnog tkiva.Stepen deformisanosti zavisi od težine i dužine trajanja procesa,kao i starosti. Hipervitaminoza D se javlja zbog nepravilnog korišdenja vitaminskih preparata,u sarkoidozi zbog abnormalne konverzije.Prvi znak-hiperCa(glavobolja,slabost).Javljaju se metastatske kalcifikacije u kr.sudovima srca,pluda,želuca. Vitamin E Tokoferol. Izvori:povrde,žitarice,orasi,mleko,riba,meso..Akumulacija:masni depoi,jetra,mišidi. Funkcije: 1)antioksidativna 2)funkcija CNS-a 3)sazrevanje eritrocita 4)sprečava aterosklerozu(oksidaciju LDL-a) i kancer Hipovitaminoza E povezana je sa: 1)malapsorpcijom masti,holestazom,cističnom fibrozom,oboljenjima tankog creva 2)nezrelom jetrom i GIT-om 3)abetalipoproteinemijom(poremedaj transporta-ne sintetiše se apoprotein B,komponenta hilomikrona,LDL-a,VLDL-a) Morfološke promene hipovitaminoze E: 1) degeneracija aksona zadnjih kolumni kičmene moždine sa akumulacijom lipopigmenta,gubitak nervnih delija u ganglijama zadnjih korenova. Oslabljeni tetivni refleksi,ataksija,gubitak osedaja za bol,položaj,vibracije,mišidna slabost,oslabljen vid. 2)kradi vek eritrocita-anemije Vitamin K Kofaktor u karboksilaciji protrombina,faktora VII,IX,X,antikoagulatnih proteina C i S.Osteokalcin-sekretuju ga osteoblasti,olakšava vezivanje Ca.Crevna bakterijska flora sintetiše male količine vitamina K.

Hipovitaminoza K nastaje kod: 1)malapsorpcije masti 2)smanjenog stvaranja(antibiotici širokog spektra uništavaju crevnu floru) oštedenja jetre 4)novorođenčadi(nerazvijena flora,male rezerve u jetri,male količine vitamina K u mleku) Deficit: hemoragijska dijateza Novorođenčad:intrakranijalna krvarenja,krvarenja u koži,pupčaniku,visceralnim organima Odrasli:hematomi,krvarenja desni,hematurija,melena

3)difuznog

Vitamini B kompleksa Esencijalni za sintezu ugljenih hidrata-energetski metabolizam u mozgu Vitamin B1-Tiamin Uloge: 1)reguliše oksidativnu dekarboksilaciju alfa-ketokiselina,sinteza ATP-a za transketolazu u pentozo-fosfatnom šantu membrane,normalno sprovođenje impulsa

30

2)kofaktor 3)održava nervne

Hipovitaminoza tiamina,alkoholizam,ošteduje periferne nerve,srce,mozak.Tri sindroma: 1)polineuropatija(„dry beriberi“),simetrična,počinje na nogama,gubitak senzibiliteta,mišidna slabost,hiporefleksija; 2)kardiovaskularni sindrom(„wet beriberi“),periferna vazodilatacija,edemi,delatacija srca,istanjenje komora,pojava tromba u pretkomorama; 3)Wernicke-Korsakoff,nistagmus,poremedaj vida,konfuzija Vitamin B2-Riboflavin Komponenta FMN-a i FAD-a(uloga u oksido-redukcij).Izvori:meso,mleko,povrde. Ariboflavinoza: 1)na uglovima usana(bledilo,fisure),cheilosis 2)glositis(sjajan jezik,crveno-plave boje) 3)superficijalni intersticijalni keratitis 4)dermatitis(obrazi,skrotum,vulva) 5)eritroidna hipoplazija kostne srži

Niacin Nikotinska kiselina i nikotinamid.Uloga u delijskom metabolizmu,heksozo-monofosfatnom šantu.Izvori:žitarice,meso,sinteza iz triptofana. Deficit: pelagra(„gruba koža“)-karakteriše je 3D: 1)dermatitis-simetrično,otkriveni delovi kože,crvenilo,zadebljanja. atrofija cilindričnog epitela GIT-a,zapaljenja u submukozi 3)demencija-degenerativne promene neurona ,degeneracija puteva kičmene moždine

2)dijareja-

Vitamin B6-Piridoksin Učestvuje u transaminaciji,karboksilaciji,deaminaciji lipida a AK,imunološkom odgovoru. Deficit,retko,ima ga dosta u hrani,javlja se kod alkoholičara,pri lečenju izonijazidom,estrogenima,kod trudnica zbog povedane potrebe.Promene:seborični dermatitis,cheilosis,glossitis,periferna neuropatija,konvulzije. Vitamin B12 i folna kiselina Vitamin B12-sinteza nukleinskih kiselina,funkcija nervnog sisitema. Nedostatak kod perniciozne anemije,kao posledica nedostatka unutrašnjeg faktora koji je potreban za apsorpciju u ileumu,moze se javiti zbog parazitoze Diphyllobothrium latum. Deficit folne kiseline zbog smanjenog unosa,malapsorpcije,povedanih zahteva. Posledica udruženog deficitamegaloblastna anemija. Deficit B12-funikularne mijeloze,gubitak mijelina bočnih i zadnjih kolumni-parestezija šake i stopala,ispad refleksa,gubitak za vibracije,senzorna ataksija. Vitamin C-Askorbinska kiselina Izvori:vode,povrde,mleko,riba.Deficit kod starijih i alkoholičara.Kofaktor u reakcijama hidroksilacije i amidacije,hidroksilacija prokolagena i sinteza kolagena,antioksidantna svojstva(smanjuje oksidaciju LDL-a,sprečava aterosklerozu. Deficit se manifestuje u vidu skorbuta koji karakterišu: 1)purpura ekhimoze u koži i gingivama 2)subperiostalni hematomi i krvarenje u zglobnim šupljinama posle minimalne povrede 3)retrobulbarno,subarahnoidalno,intracerebralno krvarenje 4)skeletne promene-poremedaj formiranja osteoidnog matriksa 5)otežano zarastanje rana 6)anemija zbog krvarenja i sekundarnog pada apsorpcije Fe 31

26.Akumulacija lipida 1) Nakupljanje masti zbog poremedaja metabolizma neutralnih masti-masna promena i lipomatoza 2) Nakupljanje masti zbog genetski uslovljenih nedostataka enzima koji razgrađuju masti-lipidoze  Masna promena-steatoza Nakupljanje neutralnih masti,najčešde u obliku triglicerida,u citoplazmi parehimskih delija koje normalno ne sadrze masti. Nastaju kao posledica: a) Poremedaja funkcije delije da odstrani normalnu količinu masti iz nje b) Nagomilavanja masti u funkcionalnoj neoštedenoj deliji  Masna promena jetre Nagomilavanje neutralnih masti u hepatocitima. Etiološki faktori:alkohol,gojaznost,proteinska malnutricija,dijabetes melitus,gladovanje,ređe trudnoda,totalna parenteralna ishrana i Reye-ov sindrom. Mehanizmi u patogenezi: -povedano dopremanje slobodnih masnih kiselina (gojaznost) -povišena sinteza masnih kiselina iz acetata smanjena oksidacija masnih kiselina (gladovanje,hipoksija hepatocita) -povedana retencija triglicerida zbog nedostatka apoproteina neophodnog za izlučivanje u cirkulaciju: *manjak proteina(gladovanje,malapsorpcija) *hepatotoksini(fosfor,toksini gljiva,CCl4) Makroskopski teži oblici:jetra uvedana,meke konzistencije,žute boje Histološki: a) Krupnokapljičasta-makrovezikularna b) Sitnokapljičasta-mikrovezikularna Distribucija masne promene: a)Difuzna-svi hepatociti zahvadeni promenom b)Zonalna-zahvaden jedan deo lobulusa(hipoksija-venski kraj-centrolobularna zona;toksini-arterijski kraj-periferija) Bojenje:Oil Red,Sudan IV-smrznuto tkivo-crveno

 Masna promena miokarda Masne kapi u redovima između miofibrila. Nastaje u hroničnoj hipoksiji,hroničnoj proteinskoj malnutriciji,usled anemija,hipoksemija. Lokalizacija:najviše papilarni mišic,venski kraj kapilarne mreže-tigrasto srce(smenjivanje žute-crvene boje),može nastati i difuzan oblikdifterijski miokarditis.  Masna promena bubrega Deponovanje masti u delijama bubrežnih kanalida zbog: a)Glomerulonefritisa(povedana reapsorpcija pri prolasku lipida kroz oštedene glomerule) b)Hipoksije Makroskopski:bubrezi uvedani,meke konzistencije,žute kore. Histološki: kapljice masti u tubularnom epitelu  Resorptivna masna promena usled fagocitoze Deponovanje lipida,holesterola,estara holesterola posle fagocitoze u makrofagima(lipofagima,ksantomskim,pseudoksantomskim,penastim delijama). Deo različitih patoanatomskih lezija:

32

a)Nekroza i apces Fagocitoza masti iz nekrotičnih delija. Lipofagi se nagomilavaju u ivičnom pojasu nekroze i apcesa. Mikroglija fagocituje mast iz nekrotičnog moždanog tkiva i pretvara se u zrnaste delije. Nekroza masnog tkiva,makrofagi lipofagi,ređaju se po obodu nekroze,stvarajudi lipogranulom(dojka). b)Ateroskleroza Masna transformacija makrofaga i glatkih mišidnih delija posle fagocitoze holesterola i njegovih estara. c)Holesteroloza žučne kese Nagomilavanje makrofaga koji se fagocitovali holesterin unutar sluznice žučne kese. d) Ksantom i ksantelazma Nakupine makrofaga koji su fagocitovalu holesterol i njegove estre. Lokalizacija: u koži i tetivama kao posledica hiperlipoproteinemije,na ekstenzornim delovima ekstremiteta,leđima,laktovima,ramenima,prstima. Kada se nađu u predelu ugla oka(primarna hiperlipoproteinemija tip II) ksantelazme.  Lipomatoza(masna infiltracija) a)Umnožavanje postojedeg masnog tkiva b)Masna transformacija vezvno-tkivnih delija u intersticijumu organa Generalizovana(gojaznost) Lokalizovana(izolovana) Gojaznost-prekomereno taloženje masti u postojedim depoima,sa posledicom povedanja masnog tkiva i telesne težine. Lokalizovana masna infiltracija nastaje pretvaranjem nediferentovanih delija mezenhima intersticijuma u masne delije. Fizološka: posle atrofije timusa,kosne srži cevastih kostiju;kod starijih osoba u pljuvačnim žlezdama,pankreasu i limfnim nodusima;kod gojaznih u miokardu desne komore.

28 Lipidoze

Lipidoze su urođena metabolička oboljenja nastala zbog enzimskih defekata u razgradnji makromolekula masti koji se progresivno talože u delijama. Najčešde smanjena aktivnost ili nedostatak enzima lizozma dovode do nagomilavanja masti u lizozomima. Oni se vremenom uvedavaju, oštedujudi funkciju čelije I na kraju dovode do njene smrti. Nasleđuju se autozomno recesivno. Najčešde dislipidoze su : Gošeova, Niman – Pikova I Tej-Saksova bolest. Dijagnostifikuju se pomodu morfoloških I biohemijskih metoda na biopsijskom materijalu. Goševa bolest (Morbus Gaucher) nastaje zbog mutacije gena koji reguliše sintezu enzima glukocerebrozidaze. Smanjene vrednosti ovog enzima dovode do tipa 1- adultnog oblika Gošeove bolesti, a njegov nedostatak do tipa 2 – ifantilnog akutnog cerebralnog oblika bolesti. Kao posledica nedostatka ovog enzima, glukocerebrozidi se ne razlažu ved se nakupljaju u makrofagima. Glukocerebrozidi normalno nastaju iz delijskih membrana starih leukocita I eritrocita. Adultni tip je češči oblik, manifestuje se masivnim nakupljanjem makrofaga koji su natovareni glukocerebrozidima u jetri, slezini, kostnoj srži, limfnim nodusima I Peyerovim pločama creva, u pludima i endokrinim žlezdama. Akumulacija ovih delija u kostnoj srži dovodi do deformiteta I patoloških fraktura kostiju. Posledica nakupljanja u slezini je splenomegalija sa hipersplenizmom koji izaziva pancitopeniju ili trombocitopeniju. Simptomi se manifestuju u odraslom dobu i pacijenti imaju relativno normalan životni vek. Infantilni akutni neuronopatski tip karakterišu progresivna destrukcija neurona sa gubitkom funkcija centralnog nervnog sistema i visceralne lezije adultnog oblika bolesti. Glukocerebrozidi se ne talože u neuronima, ali oni iz nepoznatih razloga ipak propadaju, dovodedi do smrti u dečijem dobu. Niemann- Pikova bolest (Sfingomijelinlipidoza) se karakteriše nakupljanjem sfingomijelina u mononuklearnofagocitnom sistemu i parenhimskim delijama mnogih organa zbog nedostatka enzima sfingomijelinaze. Neiman – Pik 33

tip A je znatno češdi i karakteriše se nakupljanjem sfingomijelina u mozgu i visceralnim organima. Delije su uvedane, morsko plave citoplazme i sa mnogobrojnim vakuolama, koje predstavljaju lizozome. Kora mozga je mekša, a bela supstanca čvrsta, vakualizovani neuroni vremenom propadaju dovodedi do psihomotornih poremedaja i smrtnog ishoda u dečijem dobu. U visceralne promene spadaju hepatosplenomegalija, limfadenomegalija, žuti čvorovi u koži. Nieman- Pik tip B karakteriše se visceralnim lezijama, bez akumulacije sfingomijelina u mozgu, ovi bolesnici obicno dožive odraslo doba. Tej- Saksova bolest( GM2- ganglijozidoza tip 1) karakteriše se nakupljanjem GM2- gangliozida, predominantno u centralnom I perifernom nervnom sistemu. Postoji nekoliko fenotipova bolesti zbog različitih mutacija gena koji kodiraju sintezu enzima heksoaminidaze koji razgrađuje GM2- gangliozid. Nedostatak izoenzima heksoaminidaze A dovodi do Tej- Saksove bolesti, a nedostatak heksoaminidaze B odgovoran je za Sandhoffovu bolest sa sličnim morfološko-kliničkim manifestacijama. Sveobuhvatni nedostatak heksoaminidaze A dovodi do nagomilavanja gangliozida u svim tkivima, pogotovo u mozgu i perifernom nervnom sistemu, ali i u srcu, jetri, slezini. Mozak je u početku uvedan zbog nakupljanja gangliozida u neuronima i gliji. Vremenom dolazi do propadanja neurona, u beloj masi postoji demijelinizacija I propadanje aksonalnih cilindara, zbog čega se razvija glioza I posledično propadanje I smanjivanje mozga.Gubitak neurona retine dovodi do njenog istanjenja, te se horoidea provide, ovo stanje se opisuje kao crvena mrlja u vidu trešnje. Prve manifestacije nastaju u 1. godini života, vremenom nastaju psihomotorni poremedaji sa demencijom I slepilom. 28 Glikogenoze

Glikogenoze su genetska oboljenja koja se karakteršu abnormalnim taloženjem glikogena u tkivima zbog genetski uslovljenih deficita enzima koji učestvuju u njegovom metabolizmu. Najčešde i najviše su pogođeni centralni organi metabolizma glikogena : srce, skeletna muskulatura, jetra i bubrezi. Samo jedna glikogenoza ( tip 2 ) pripada grupi lizozomalnih nakupina, dok se u svim ostalim glikogenozama glikogen nakuplja difuzno u citoplazmi. Glikogenoza tip I ( Girkeova bolest ) jedna je od najčešdih glikogenoza. Hepatociti i bubrezni epitel glavnih kanalida nesposobni su da iz deponovanog glikogena stvore glikozu zbog defekta glukozo-6-fosfataze. Kao posledica nagomilava se glukozo-6-fosfat, koji uglavnom služi za anaerobnu glikolizu. Bolest se manifestuje u odojčadi hepatomegalijom, hipoglikemijom i konvulzijama. Morfološki, jetra i bubrezi su uvedani i smeđe boje. Hepatociti i delije epitela tubulusa bubrega sadrže u citoplazmi i jedru glikogen pa izgledaju kao biljne delije. Glikogenoza tip II ( Pompeova bolest ) se karakteriše nedostatkom lozozomalnog enzima kisele alfa-( 1,4 )-glukozidaze. U infantilnom obliku ove glikogenoze glikogen se taloži u lizozomima hepatocita, srca, skeletne muskulature, centralnog nervnog sistema, limfocita i mnogih drugih delija. Posledice su slabost mišida i kardio megalije, koja vodi ka srčanoj insuficijenci i smrtnom ishodu. Postoje oblici ove glikogenoze u kojima su zahvadeni samo skeletni mišidi te postoje samo mišidne slabosti. Glikogenoza tip III ( Morbus CORI ) nastaje usled nedostatka amilo-1,6-glukozidaze u hepatocitima, enterocitima, srčanom mišidu i skeletnoj muskulaturi. Postoje kardio- i – hepatomegalija sa citoplazmatskim nakupinama glikogena u kardiomiocitima i hepatocitima. Bolest se karakteriše slabošdu mišida, srčanom insuficijencijom, eventualno fibrozom jetre i sklonošdu ka infekcijama. Glikogenoza tip IV ( Morbus Andersen ) nastaje zbog defekta enzima grananja pri čemu dolazi do sveopsteg nagomilavanja glikogena, a najviše u jetri, srcu, skeletnoj muskulaturi i mozgu. Akumulacija glikogena u jetri dovodi do ciroze i portne hipertenzije u ranom uzrastu. Glikogenoza tip V ( Morbus McArdle ) je prototip miopatskog oblika glikogenoze, a nastaje zbog defekta mišidne fosforilaza. Bolesnici imaju samo slabost i bolove u mišidima, ali u teškom naporu može nastati rabdomioliza sa mioglobinuriom i posledičnom akutnom bubrežnom insuficijencijom. 34

Hijalina promena-hiijalinoza -Deponovanje hijalina u delijama i vandelijskom prostoru Hijalin je svetlosno-mikroskopski homogena, bestrukturna supstanca koja se boji samo kiselim bojama(eozinom). Sastoji se pretežno od deponovanih proteina, ali može imati i masti i ugljene hidrate. Klasifikuje se u intracelularni i ekstracelularni tip Intracelularni hijalin Pretežno se nalazi u epitelnim delijama-epitelni hijalin. Vrste: 

Malorijev hijalin, Malorijeva telašca-formacije koralnog izgleda, pretežno se javljaju u hepatocitima kod hroničnih alkoholičara(alkoholni hijalin). Sastoji se od agregata preaktinskih intermedijernih filamenata.



Kausilmanova telašca-okrugle, crvene, hijaline globule u jetri, predstavljaju apoptotične hepatocite. Zbog izražene eozinofilije i kondenzacije citoplazme stvara se utisak hijaline promene. Vide se i u akutnom virusnom hepatitisu.



Hijaline kapi-u epitelu proksimalnih kanalida bubrega, predstavljaju deponovane proteine u stanju povišene reapsorpcije. Nastaje zbog proteinurije(oštedena glomerulna membrana) uglavnom u nefrotskom sy. Prekoračenje kapaciteta lizozoma za razgradnju proteina, pa se fagolizozomi puni proteinima vide kao hijaline kapi.



Raselova telašca-sferični depoziti imunoglobulina se manifestuju kao hijalini globuli u citoplazmi plazmocita.



Virusne inkluzije-virusna infekcija se može manifestovati jedarnim i citoplazmatskim hijalinim inkluzijama.



Cenkerova voštana degeneracija poprečnoprugastih mišida-ograničena nekroza sarkoplazme. Hijalin izgled ove nekroze potiče od kondenzacije raspadnutih miofibrila. Najčešde nastaje u dijafragmi i m. Rectus abdominisu.

Ekstracelularni hijalin Bestrukurna, eozinofilna supstanca koja se nikada ne razlaže imunopatološkim preocesima. Javlja se u 1) preformiranim prostorima 

Hijalini trombi-nastaju isušivanjem tromba u krvnim sudovima, kada izostaje njihova dezintegracija ili organizacija. Mogu biti vedi parijetalni makrotrombi(u aorti) ili mikrotrombi(kapilari, arteriole, venule)



Pludne hijaline membrane-homogene eozinofilne trakaste naslage na zidovima bronhiola, duktusa i alveola. Nastaju kod hipoksijskog oštedenja pluda i sastoje se od fibrina i razorenog alveolarnog epitela. Javlja se kod novorođenčadi zbog nedostatka surfaktanta u okviru bolesti hijalinih membrana(IRDS). Kod odraslih u ARDS.



Hijalini cilindri-u Henleovoj petlji i distalnim tubulima. Sastoje se od precipitiranih belančevina primarne mokrade

2) u krvnim sudovima 

Vaskularni hijalin-u zidu malih arterija i arteriola, dovodi do zadebljanja i sužavanja lumena. Sastoji se od precipitiranih proteina plazme koji su pod povišenim hidrostatskim pritiskom insudirali zid. Javlja se u starosti(fiziološka). U patološkim stanjima kod sistemske hipertenzije i u DM. Posledica je ishemija i atrofija parenhima.

3) u vezivnom tkivu

35



Vezivno-tkivni hijalin-kolageno vezivo u ožiljnom tkivu sklono je hijalinizaciji posle opekotina ili u silikozi. Sastoji se od mreže kolagenih vlakana između kojih su belančevine i proteoglikani. Na parijetalnoj pleuri(usled izlaganja azbestu), kapsuli slezine i jetre kao hrskavičasta zadebljanja.

4) u glomerulima 

Hijalinoza glomerula-posledica hroničnog oštedenja, dovodi do pretvaranja glomerula u amorfnu masu. Hijalin se sastoji od plazma proteina, materijala bazalne membrane i mezangijskog matriksa.

Zapaljenje (definicija, etiologija i podela) -Reakcija živog tkiva na povredu, zbir morfoloških i biohemijskih reakcija veziva i krvnih sudova izazvani različitim oštedenjima. Predstavlja reakciju lokalnog karaktera i jedan vid odbrambenog mehanizma, to je odgovor organizma na povredu srednjeg intenziteta (nadražaji jakog intenziteta uzrokuju nekrozu). -Svrha zapaljenja je uništavanje štetnog agensa ili ograničavanje njihovog širenja, tako da je posle mogude ponovno uspostavljanje morfologije i funkcije tkiva ili zamena oštečenog tkiva. Proces reparacije je usko povezan sa zapaljenjem, počinje u vreme rane faze, završava se eliminacijom patogena i može biti u vidu reparacije , ispunjavanja defekta ožiljnim tkivom ili kombinacije. Terminologija-na latinski koren naziva zapaljenjem zahvadenog organa dodaje se sufiks-ITIS (pr.pleuritis). Etiologija Zapaljenje predstavlja kompleks lokalnih promena u tkivu i sistemu njegovih krvnih sudova, koje su kombinacija elemenata oštedenja tkiva i reaktivnih procesa organizma. Može biti izazvano  Živim organizmima(bakterije, virusi, paraziti, protozoe, gljive). Bakterije ošteduju membrane egzo i endotoksinima, inhibišu oksidativne procese i sintezu proteina. Umiranjem oslobađaju materije koje produbljuju štetno dejstvo(fermenti-proteaze, lipaze, nukleaze..)  Reakcijama antigena i antitela-hipersenzitivne reakcije, reakcije autoimuniteta, reakcije imunodeficijencije, reakcije poremedaja imuniteta  Fizičkim faktorima-mehanički, termički, radijacije, ubrzanje i kinetoze, zvuka i ultrazvuka, el struja  Hemijskim faktorima-endogeni(žuč, urea, ketonska tela) i egzogeni  Usled poremedaja u snabdevanju krvlju  Usled nedostatka hormona Znaci zapaljenja  Rubor (crvenilo)  Tumor (otok)  Calor (povišenje lokalne temperature)  Dolor (bol)  Functio laesa (gubitak funkcije) Zapaljenje kao lokalna reakcija organizma na štetno dejstvo sastoji se od niza promena, koje se nadovezuju jedna na drugu i mogu se svrstati u 3 grupe promena: 1) Alteracija (oštedenje tkiva) može biti primarna-manifestuje se degenerativnim promenama i nekrozom, ili sekundarna-nastala zbog acidoze i oslobađanja histamina, H supstance i dr. Uzrok ovih promena je neposredno dejstvo štetnog agensa. Zbog raspadanja elemenata tkiva na prostije delove raste molekularna koncentracija i osmotski pritisak se povedava(osmotska hipertonija). U isto vreme raste nroj slobodnih jona vodonika(hiperjonija). Dolazi do povedanja prometa materija u tkivu, dolazi do povedanog bubrenja endotela krvnih sudova, porasta albumina, amino kiselina, masnih kiselina i do opadanja površinskog napona elemenata tkiva. Sa druge strane dolazi do bubrenja koloida i tkivo vezuje vedu količinu vode. Alternativno zapaljenje-kada je oštedenje intenzivno a eksudativna komponenta izostane. Kada alternativne promene dominiraju u parenhimu organa to se naziva parenhimatozno zapaljenje. Najteži oblik alterativnog zapaljenja je nekrotično zapaljenje. Perakutno zapaljenje je prototip alterativnih zapaljenja. 36

2) Eksudacija-reakcija krvnih sudova koja se manifestuje izlaskom tečnosti u oštedeno tkivo. Redom nastupaju: dilatacija kapilara i arteriola, aktivna arterijska hiperemija, staza, eksudacija, emigracija leukocita, ekstravazacija eritrocita. Mesto gde se inflamatorni odgovor odvija je vaskularizovano vezivno tkivo, uključujudi krvnu plazmu, cirkulišude delije , krvne sudove. Cirkulišude delije važne u zapaljenju: neutrofili, monociti, eozinofili, limfociti, plazmociti, trombociti. Glavne delije vezivnog tkiva: fibroblasti, monociti. Glavna karatkeristika akutnog inflamatornog odgovora je eksudacija tečnosti i plazma proteina kao i emigracija leukocita, pretežno neutrofila u ognjište zapaljenja. Vaskularne promene-Hemodinamske promene Inicijalna vazokonstrikcija predstavlja prvu reakciju na traumu, nastaje direktnom mehaničkom stimulacijom kapilara ili neposrednim dejstvom hemikalija. Vazodilatacija arteriola i kapilara se javlja neposredno nakon vazokonstrikcije i perzistira tokom celog zapaljenskog procesa. Prvo dolazi do dilatacije arteriola, štetni agens u zapaljenju blokira simpatičke nervne završetke da ne proizvode impulse koji glatku muskulaturu arteriola održavaju u stanju pojačane kontraktilnosti. Posle dilatacije arteriola otvaraju se prekapilarni sfinkteri zbog mehaničkih faktora(povedanje volumena arterijske krvi), neurogenih faktora(slabije dejstvo simpatikusa) i lokalnih faktora(adenozin, hipoksija, hiperkapnija, mlečna kiselina). Kapilari koji su bili privremeno prazni zbog zatvorenih sfinktera, u zapaljenju se otvaraju i postaju funkcionalni-rubor, aktivna hiperemija. U aktivnoj hiperemiji postoje 2 zone: periferna zona ograničena nabubrelim endotelnim delijama(nema uobličenih elemenata) i aksijalna centralna zona. Posle kratkotrajne prve faze ubrzane krvne struje nastupa usporenje cirkulacije zbog dilatacije arteriola i povedanja viskoznosti krvi. Tečnost izlazi iz krvnih sudova u početku u obliku transudata, a zatim povedanje permeabiliteta omogudava eksudaciju-metaarteriole, kapilari i postkapilarne venule su prepunjene eritrocitima i ovaj talog doprinosi stagnaciji toka krvi. Eksudat natapa okolna tkiva, povedava njihov lumen, nastaje edem(tumor), takođe vrši pritisak, razdvaja nervna vlakna što uzrokuje bol(dolor). Slaba oštedenja uzrokuju serozni eksudat, a što je vede oštedenje, to je gušdi eksudat. Promene permeabiliteta- u toku zapaljenja endotelne delije se menjaju, uvedavaju se, bubre imaju želatinozni talog na luminalnoj strani(od mukoproteina i mukopolisaharida) i predstavljaju izraz eksudacije. Endotel je normalno propustljiv za vodu, elektrolite, liposolubilne čestice. Razmena materija je kontrolisana osmotskim i hidrostatskim pritiskom. Pasaža proteina odvija se aktivnim transportom. Transport kroz zid kapilara vrši se difuzijom i filtracijom. U procesu eksudacije najpre izlaze albumini(niska molekulska težina), zatim globulini, uključujudi i fibrinogen. Usled gubitka proteina snižava se koloidno-osmotski pritisak krvi, a povedava se u tkivnoj tečnosti. Na taj način smanjen je efektivni osmotski pritisak koji izaziva reapsorpciju tkivne tečnosti iz krvi. Celularni mehanizam poremedaja permeabiliteta  Kontrakcija endotelnih delija-vrši dilataciju intracelularnih pukotina i spojeva. Urokovan je histaminom, bradikinom i leukotrienima.  Reorganizacija citoskeleta i intracelularnih spojeva(retrakcija endotela)-strukturna reorganizacija citoskeleta koja omogudava retrakciju endotela. Indukuju ga IL-1, TNF, INF-γ  Direktno oštedenje endotela koje se manifestuje nekrozom i odvajanjem endotelnih delija-nastaje odmah i traje do reparacije, tipičan primer-opekotine.  Oštedenje endotela leukocitima-lepe se i nakupljaju uz endotel i oslobađaju proteolittičke enzime.  Propustljivost iz repariranih kapilara-u toku reparacije endotel proliferiše i stvaraju se novi krvni sudovi(granulaciono tkivo) koji su propustljivi sve dok se endotelne delije ne izdiferentuju i ne stvore međudelijske veze. Eksudat-tečnost koja izlazi iz krvnih sudova u okolno tkivo zbog povedanja njihovog permeabiliteta. Eksudat se razlikuje od transudata jer sadrži velike količine proteina(albumine, globuline, fibrinogen). Specifična težina je preko 1020. Ima pozitivnu odbrambenu ulogu jer sadrži prirodne antibakterijske supstance, opsonine i sistem komplementa, kao i specifične imunoglobuline. Razblažuje toksične materije i smanjuje koncentraciju

37

uzročnika zapaljenja. Ne može se ponovo resorbovati iz tkiva u krv ved se odstranjuje preko limfnih sudova. Ovaj put je značajan za dalje širenje infekcije preko limfnog sistema. Transudat je normalna intersticijska tečnost koja nastaje filtracijom krvne plazme zbog povedanog hidrostatskog pritiska. Specifična težina mu je ispod 1012. Emigracija leukocita-u drugoj fazi zapaljenja dolazi do izlaženja leukocita iz krvnih sudova i njihovog kretanja kroz zapaljeno tkivo. Predstavlja dominantan odbrambeni mehanizam za uništenje i odstranjenje uništenih i oštedenih delova tkiva. Redosled događaja:  Marginacija, gomilanje i adhezija-zbog staze krvi narušava se laminarni tok, pa leukociti iz aksijalne zone dolaze do endotela, kotrljaju se i gomilaju i zaustavljaju e na mestu gde se vežu za receptore na endotelu(fenomen priljubljivanja leukocita). Pored receptora, na vezivanje utiču i Ca i površinski napon.  Emigracija i hemotaksa-nakon adhezije, leukociti se kredu duž endotela utiskujudi pseudopodije između endotelnih delija, prolaze kroz interendotelne spojeve i izlaze u ekstravaskularni prostor. Emigriraju duž hemijskog gradijenta u procesu koji se zove hemotaksa. Hemotaktični agensi za leukocite su: rastvorljivi bakterijski produkti, komponente sastava komplementa(C5a), produkti arahidonske kiseline(leukotrien B4).  Fagocioza i degranulacija-fagocitoza se sastoji od prepoznavanja i pričvršdivanja čestica koje de leukociti ingestirati, udubljivanje leukocita sa stvaranjem fagocitne vakuole i ubijanje ili rastvaranje ingestiranog materijala. Opsonini omogudavaju vezivanje čestice.  Aktivacija leukocita i oštedenje tkiva-oslobađanje lizozomskih enzima, produkata arahidonske kiselina i aktivnih metabolita iz kiseonika; dalje deluju kao snažni medijatori.  Agregacija-skupljanje leukocita u karakterističnom redosledu, prvo neutofili, kasnije monociti, na kraju limfociti i plazmociti. Kod akutnih zapaljenja najvedi deo celularnih elemenata čine neutrofili. Ako zapaljenje duže traje-dominacija limfocita. Leukociti imaju najvažniju odbrambenu ulogu u zapaljenju i to savlađivanje i razaranje uročnika, eliminaciju propalog tkiva i eksudata, uticaj na dužinu zapaljenja i na zgrušavanje krvi preko medijatora zapaljenja. Hemijski medijatori zapaljenja-supstance koje se luče u neaktivnom obliku u celom organizmu, a aktiviraju se lokalno na mestu zapaljenja. Deluju na krvne sudove i utiču na vazodilataciju, propustljivost i emigraciju leukocita. Karakteristike medijatora:  Potiču ili iz plazme(komplement) ili iz delija(histamin, prostaglandini)  Jednom aktivirani, brzo se razgrađuju(produkti arahidonske kiseline) ili ih enzimi inaktiviraju  Skoro svi medijatori ostvaruju svoju aktivnost vezivanjem za specifične receptore  Hemijski medijator može stimulisati oslobađanje drugih medijatora  Mogu imati široki spektar ciljnih delija  Vedina medijatora ima štetna dejstva na delije i tkiva Klasifikacija hemijskih medijatora(prema hemijskom sastavu)  Vazoaktivni amini Histamin-dekarboksilacijom histidina. Luči se iz mastocita, iz bazofilnih leukocita i trombocita. Prekursor histamina je u granulama mastocita i oslobađaju se pri fizičkom oštedenju, vezivanjem antitela za mastocite... inaktivira se preko histaminaze Serotonin(5-hidroksitriptamin)-u mastocitima, trombocitima. Oslobađanje serotonina iz trombocita se vrši nakon agregacije trombocita i kontakta sa subendotelnim kolagenom, kompleksima Ag-At, trombinom i ADPom. Ima iste efekte kao histamin.  Proteaze plazme Kininski sistem-aktivacija ovog sistema dovodi do stvaranje bradikinina koji uzrokuje arteriolarnu dilataciju i povedanu propustljivost venula. Bradikinin se brzo inaktivira preko kininaza Bradikinin 38

Sistem komplementa-predstavlja niz proteina plazme koji su prisutni u inaktivnom obliku(od C1 do C9). Najvažniji korak u funkciji komplementa je aktivacija C3 komponente. Aktivacija klasičnim putem zahteva fiksaciju C1 komponente za At(IgM ili IgG) udruženo sa Ag. Aktivacija alternativnim putem otpočinje bakterijskim polisaharidima. C3 i C5 povedavaju vaskularnu permeabilnost i uzrokuju vazodilataciju oslobađanjem histamina iz mastocita. C5 deluje hemotaktično za neutrofile. C3b deluje kao opsonin i pomaže fagocitozu. Koagulacijski sistem-niz proteina plazme koji se mogu aktivirati Hagemanovim faktorom. Poslednja etapa kaskade je pretvaranje fibrinogena u fibrin.  Metaboliti arahidonske kiseline-prostaglandini i leukotrieni Metabolizmom arahidonske kiseline se oslobađaju leukotrieni koji uzrokuju vazokonstrikciju, bronhospazam i povedanu permeabilnost. Prostaglandini-nastaju putem ciklooksigenaze. PGE1 i PGE2 deluju kao medijatori i regulatori akutnog zapaljenja, uzrokuju vazodilataciju i povedanu propustljivost tako što deluju direktno na venule i kapilare  Citokini-polipeptidi proizvedeni od aktiviranih makrofaga i limfocita. Najznačajniji IL-1, TNF i IL-8  Azotni oskid(NO)-oslobađa se iz endotelnih delija održavajudi lumen krvnih sudova prohodnim. Izaziva relaksaciju glatke muskulature krvnih sudova.  Kiseonički slobodni radikali-mogu se osloboditi iz leukocita. Uzrokuju oštedenje epitelnih delija koje dovodi do povedanja vaskularnog permeabiliteta, inaktivaciju antiproteaza i oštedenja drugih tkiva i delija. 3) Proliferacija-umnožavanje elementa tkiva koje nastaje posle alteracije i eksudacije. Klasifikacija zapaljenja: A. Prema obliku - alterativno, eksudativno, proliferativno B. Prema toku ili trajanju – perakutno, akutno, subakutno, subhronično, hronično C. Prema konstantnosti trajanja – perzistentno, recidivantno, egzacerbantno, remisiono D. Prema stepenu težine – serozno, fibrinozno, gnojno, hemoragično, kataralno, gangrenozno E. Prema lokalizaciji – rastresitog vezivnog tkiva, kompaktnih organa, površine sluzokoža, seroznih opni, oblasti kože F. Prema etiologiji – izazvana biološkim faktorima, fizičkim faktorima, hemijskim faktorima G. Prema specifičnosti makro i mikro morfološkog supstrata – nespecifična i specifična (TBC, lues, lepra)

31.Eksudativno zapaljenje

Prema tipu eksudata sva akutna eksudativna zapaljenja podeljena su na šest vrsta: 1.serozno zapaljenje 2.fibrinozno zapaljenje 3.gnojno zapaljenje 4.kataralno zapaljenje 5.hemoragično zapaljenje 6.gangrenozno zapaljenje 1.SEROZNO ZAPALJENJE

39

-Sadrži mnogo vise albumina nego tečnost običnog edema -Lako providna,žudkasta tečnost,nekad blago zamudena,vrlo mali broj leukocita,limfociti u tragovima i deskvamirane delije lokalnog tkiva -Liči na transudat-LEUKOCITI čine raliku,osim toga primetna je inflamatorna hiperemija,a mikroskopski i vakuolarna degeneracija delija Postoje četiri vrste seroznog zapaljenja: a)Serozno zapaljenje rastresitog vezivnog tkiva -Serozni eksudat natapa sve elemente intersticijuma *često:potpuno se drenira limfom *retko:skleroza i induracija (prolongirano prisustvo eksudata stimuliše produkciju kolagena) Ishodi: -trajanje seroznog eksudata tokom cele infekcije(osnovno obeležje) -kao početna faza fibrinoznog / gnojnog zapaljenja -kolateralni zapaljenski edem oko ognjišta edema druge vrste b)Serozno zapaljenje površina sluzokoža npr. KIJAVICA (serozni katar) -Usled težine mogude da se spontano evakuiše i iscuri. c)Serozno zapaljenje seroznih opni -U seroznim dupljama se akumulira (izliv i po nekoliko litara) d)Serozno zapaljenje oblasti kože -Serozni eksudat podiže epiderm u vidu mehurova (vezikula) npr.OPEKOTINE -Raslojava epidermis (herpes simplex) 2.FIBRINOZNO ZAPALJENJE -Manifestuje se izlivanjem fibrinoznog eksudata -Sadrži velike količine fibrinogena fibrin A)Fibrinozno zapaljenje sluzokoža -Na površini sluzokoža izliveni eksudat se zgrušava u vidu čvrstih žutih ili sivih membrane-PSEUDOMEMBRANE: a)Pseudomembranozno nenekrotično ili krupozno zapaljenje -taloženje eksudata na relativno očuvanom epitelu -subepitelno tkivo nije nekrotično -lako je mogude pincetom odvojiti od epitela -lokalizacija:donji ili duboki vazdušni putevi b)Pseudomembranozno nekrotično ili difterično zapaljenje -pseudomembrane čvrsto vezane za sluzokožu 40

-nekrotičan epitel i subepitelni slojevi ispunjeni fibrinom -odvajanjem pseudomembrana dolazi do povreda tkiva za koje su vezane -lokalizacija:gornji vazdušni putevi B)Fibrinozno zapaljenje rastresitog veziva -fibrinski konci se nalaze u perivaskularnim prostorima i izmedju snopova kolagenih vlakana C)Fibrinozno zapaljenje seroznih opni -Pseudomembrane prekrivaju mezotelne delije mestimično formirajudi izraštaje u vidu resica -npr.SRCE-na epikardu i perikardu “cor villosum” perikarditis sa debljim fibrinskim naslagama – pericarditis sicca -Pleuritis sicca –oba lista pleure (parijetalni i visceralni) pokriveni fibrinom čuju se šumovi usled trenja pri pomeranju ; ako ima seroznog eksudata serozna tečnost odvaja fibrinske pseudomembrane i nema trenja =serofibrozno zapaljenje ; ako se nakupe neutrofili formira se fibrinozno-gnojni eksudat. KRUPOZNA PNEUMONIJA I faza –FAZA KONGESTIJE -aktivna arterijska hiperemija i inflamatorni edem pluda II faza-FAZA HEPATIZACIJE: a)fibrinske naslage i eritrociti –phasis hepatisationis rubrae b)dominacija fibrinskih naslaga-phasis hepatisationis griseae c)emigracija granulocita-phasis hepatisationis flavae III faza-FAZA REZOLUCIJE – kolikvacija i resorpcija eksudata.Retko je zamenjuje faza karnifikacije 3.GNOJNO ZAPALJENJE -Piogene bakterije

lokalizovano gnojenje (neki streptokoki,stafilokoki,pneumokoki,meningokoki,gonokoki )

-Sastav gnoja: a)mrtvi i umirudi leukociti b)edemska tečnost i fibrin c)mikroorganizmi uzročnici d)tkivni detritus -Gnoj je sterilan ako nema bakterija tj.ako je izazvan hemijskim supstancama -Gnojna telašca-umirudi leukociti pod slikom masne degeneracije -Zelenkasta nijansa gnoja enzim mijeloperoksidaza -Serozni eksudat + gnoj =seropurulentan eksudat -Fibrin + gnojna telašca=gnojno-fibrinozni eksudat -Aseptična gnojenja-Ograničen obim koji zavisi od vrste i količine toksičnih materija koje su ih izazvale -Bakterijska gnojenja-Tendencija permanentnog širenja usled razmnožavanja -Vrste gnojnog zapaljenja prema lokalizaciji: 1.Gnojni katar -Izlivanje gnojnog eksudata na površini sluzokoža(npr. Gnojni kataralni bronhitis/uretritis -U šupljinama obloženim seroznim opnama (npr. Gnojni pleuritis /empijem pleure , gnojni perikarditis, gnojni peritonitis)

41

2.Gnojna infiltracija -Natapa duboke slojeve tkiva i medjusobno ih razdvaja uz očuvanu vitalnost tkiva. -Tkiva se sekundarno podvrgavaju procesu nekroze 3.Flegmona -Difuzno gnojno zapaljenje pretežno rastresitih delova tkiva -Zahvadeni su svi delovi tkiva ,BEZ jasne granice izmedju očuvanih i zahvadenih delova -npr.Invazivne bakterije ( hijaluronidaza,fibrinolizin) -Nema tendenciju inkapsulacije 4.Apsces -Lokalizovano gnojno zapaljenje -Postoji jasna granica prema očuvanom tkivu -Sastoji se od gnojno likvefikovane mase,a okruženo je granulacionim tkivom -Razvoj:U ognjištu zapaljenja nekroza (nekrobioza) tkiva prožimanje leukocitima -Bakterijski toksini koagulaciona nekroza

likvefakcija

3 ZONE APSCESA : a)centralna-masa granularnog,acidofilnog,amorfnog polutečnog debrisa sačinjenog od nekrotičnih granulocita i tkivnih delija b)zona očuvanih neutrofila c)vaskularna dilatacija i proliferacija (fibroblastna – ograničava širenje apscesa i parenhimna)-OZNAČAVA POČETAK REPARACIJE TRAJANJE APSCESA: a)akutan -šupljina u kompaktnom tkivu ispunjena gnojem -okolo se nalazi demarkaciono zapaljenje (cirkularna zona) -može da se širi ka okolnom tkivu (akutna unutrašnja fistula) kanali ka spoljasnjosti ( akutna spoljašnja fistula) b)subakutan -izmedju okolnog tkiva i gnoja nalazi se kapsula od granulacionog tkiva-demarkaciona piogena membrane c)hroničan -piogena membrana sastavljena od fibrilarnog veziva koja je sa unutrašnje strane zrnasta zbog granulacionog tkiva piogene membrane iz čijih kapilara leukociti stalno emigriraju u apscesnu šupljinu -Mogude hronične unutrašnje i spoljašnje fistule ISHOD APSCESA: -Izlečenje uklanjanjem gnoja-spontano iscurenje i hirurškim putem -Proteolitička digestija i resorpcija u krv -Može da se inkapsulira i perzistira -Pretvaranje u ožiljak -Zgusnude i kalcifikacija -Dugotrajno zapaljenje amiloidoza (apsces pluda) 4.KATARALNO ZAPALJENJE

42

-Izlivanje različitih eksudata na slobodnu površinu sluzokoža 1.Serozno kataralno zapaljenje-serozni katar -najlakša forma akutnih eksudativnih zapaljenja a)potpuno izlečenje ,jer su epitelne delije sasvim očuvane b)prelazak u težu formu 2.Sluzno kataralno zapaljenje -prototip kataralnih zapaljenja -izlivanje velike količine sluzi na površinu sluzokoža -samo u tkivima sa peharastim delijama (sposobnim da luče sluz) Respiratorni,digestivni,ženski reproduktivni i žlezde koje luče sluz -npr.kijavica -Sluz:blago bazofilni,amorfan,žilavi i elastičan mukoidni material -očuvan epitel izlečenje je ishod -deskvamativno zapaljenje:ako dominira deskvamacija epitela -erozivno zapaljenje-dominacija površinskih defekata sluzokože-erozije Dublje erozije ulcerozno zapaljenje 3.Gnojno kataralno zapaljenje -najteži oblik kataralnog i najlakši oblik gnojnog zapaljenja -površni slojevi epitela deskvamiraju,ponekad sitne erozije -najčešdi ishod: -akutni tok-potpuno izlečenje -hronično zapaljenje -Sluzokoža (naročito respiratornog trakta kod pušača) pokazuje zadebljanja usled inflamatorne limfocitne infiltracije i umnožavanja vezivnog tkiva.Postoji hipertrofija sluznih žlezda i peharastih delija.Cilindričan epitel može da metaplazira u pločastoslojevit sa orožavanjem.

5.HEMORAGIČNO ZAPALJENJE -prisustvo eritrocita u sva tri osnovna tipa eksudata : a)serozno b)fibrinozno c)gnojno -Uzrok : propustljivost endotelnih delija pri čemu eritrociti izlaze u okolno tkivo -bacil antraksa,kuge,tuberkuloze,neke streptokoke,virusne i rikecijske infekcije -može da se javi i pre zapaljenja zbog promena na krvnim sudovima (arterijska skleroza) 6.GANGRENOZNO ZAPALJENJE -komplikacija fibrinoznog ili gnojnog zapaljenja usled prodora bakterija truljenja (najčešde anaerobnih) – izazivaju putridno raspadanje zapaljenskih produkata i stvaranje smrdljivih gasova (putridni eksudat) 43

-boja tkiva:sivo zelena truležni raspad proteina ,oslobadjanje vodonik sulfida (hemoglobin Sulfhemoglobin ili verdoglobin ) -lokalizacija:tkiva i organi u neposrednom kontaktu sa infekcijom iz spoljasnje sredine (truležna gangrenozna angina,pulpitis,endometritis)

SUBKUTANO ZAPALJENJE -leukocitima i monocitima (kojih ima sve manje) pridružuju se limfociti i plazmociti -postepeno se eksudat smanjuje -npr subakutni bakterijski endokarditis ili miokarditis

SUBHRONIČNO ZAPALJENJE -nestaju leukociti -pored limfocita i plazmocita pojavljuju se fibroblasti i histiociti (tkivni makrofagi) -eksudat nestaje -stvaraju se novi kapilari i razvija se granulaciono tkivo -npr.fibrinozno produktivni perikarditis

32.Proliferativno zapaljenje -Hronična zapaljenja-javljaju se kada je izlečenje nemogude -Postoje dve vrste hroničnih zapaljenja: 1.Hronično neproliferativno zapaljenje -karakteriše se dugotrajnom hroničnom infiltracijom limfocitima i plazmocitima -proliferacija je maskirana u drugom planu -npr.HRONIČNI HEPATITIS,HRONIČNI INTERSTICIJALNI NEFRITIS 2.Hronično proleferativno (produktivno) zapaljenje -prototip hroničnog zapaljenja -dominacija umnožavanja delijskih elemenata lokalnog veziva u ognjištu zapaljenja,kao i endotelne delije i periciti,a u manjoj meri i parenhim -Proces proliferacije kod akutnih zapaljenja: a)fibrinozno b)apsces(sa obrazovanjem piogene membrane) c)ulcerozni defekti pojedinih površina Osnovni delijski elementi koji se javljaju u hroničnom zapaljenju u procesima proliferacije jesu FIBROBLASTI,FIBROCITI,ENDOTELNE I ADVENTICIJALNE DELIJE KRVNIH SUDOVA. Značajno je i prisustvo HISTIOCITA,MAKROFAGA,LIMFOCITA,PLAZMOCITA i EOZINOFILNIH GRANULOCITA. Klasifikacija i vrste hroničnog zapaljenja : 1.Hronično granulirajude zapaljenje-dominacija proliferacije krvnih kapilara 2.Hronično fibrozirajude zapaljenje- stvaranje vlakana 3.Hronično sklerozirajude zapaljenje - stvaranje kolagenih vlakana 4.Hronično zapaljenje sa masnom promenom-prisutna masna degeneracija delijskih elemenata mezenhima 5.Hronično atrofično zapaljenje 6.Hronično hipertrofično zapaljenje -Produktivvno (proliferativno) zapaljenje koje se karakteriše umnožavanjem novostvorenog vezivnog tkiva može se javiti u različitim oblicima, i to kao: 44

1.INTERSTICIJALNO ZAPALJENJE -prototip hroničnog proliferativnog zapaljenja a)Pojava delijskog infiltrata u potpornom intersticijalnom tkivu.Infiltracija pet vrsta delija:limfociti,plazmociti,histiociti,histiocitni makrofagi i fibroblasti b)Mlado granulaciono tkivo. Broja limfocita i plazmocita ; makrofagi epiteloidne delije ; broja fibroblasta fibrociti ; broja novih,mladih kapilara (zrnasta ispupčavanja „granule“ ) c)Gube se limfociti i plazmociti . broj fibroblasta,fibrocita,makrofaga i mladih kapilara.Nastaju retikulinska vlakna (sazrevaju u kolagena i elastična vlakna) Konačan ishod ovog zapaljenja je stvaranje ožiljnog vezivnog tkiva (cikatriks i pojava skleroze) Etiologija: a)virusna (miokard,pluca,jetra,mozak i bubrezi) b)rikecijska (Q groznica) – na pludima c)tuberkulozne i luetične - obično intima krvnih sudova uz obliteraciju njihovog lumena Makroskopski izgled: -Neznatne promene : blago uvedan i mlitaviji -Tokom skleroze : može da se smanji i dolazi do pojave induracije – uglavnom KRVNI SUDOVI (zahvadena pretežno intima – endarteritis i endoflebitis) 2.GRANULOMATOZNO ZAPALJENJE -Specifična zapaljenja -Proliferacija granulacionog tkiva se odigrava isključivo na jednom mestu (GRANULOM) -Histološki:morfološka transformacija histiocita (monocita)

stvaranje ograničenog čvora

3. PARAZITARNO ZAPALJENJE -Formiranje granuloma oko parazita 4.PROLIFERATIVNO ZAPALJENJE KOD KOJEG SE UMNOŽAVAJU ELEMENTI DRUGOG ZNAČAJA , A NE INTERSTICIJALNO ILI POTPORNO TKIVO -U limfnim organima(žlezde,tonzile,slezina) - HIPERPLASTIČNO ZAPALJENJE -U organima koji sadrže solitarne limfne folikule(digestivni trakt) - FOLIKULARNO ZAPALJENJE -Umnožavanje limfoidnog tkiva (a ne novog veziva !!!) -Limfoidni elementi :histiociti sinusa i retikulrne delije organa ili pojedinih limfoidnih struktura organa

njihova proliferacija ima za posledicu povedanje

5.PROLIFERATIVNO ZAPALJENJE KOD KOJEG ISTOVREMENO PROLIFERIŠU I PARENHIM I STROMA -Promene u parenhimu se manifestuju ograničenom proliferacijom pokrovnog i žlezdanog epitela -Lokalizacija:sluzokože obložene pločasto-slojevitim i cilindričnim epitelom

Kao posledica proliferacije stvaraju se izraštaji sa širokom bazom i mnogobrojnim malim resičastim tvorevinama - PAPILE PAPILOMATOZNO ZAPALJENJE npr.kolpitis papilomatoza i laringitis papilaris

Kao posledica proliferacije stvaraju se tanki izraštaji na sluzokoži ,sa uskom bazom,znatno dužim nastavkom (često na peteljci) - POLIPI POLIPOZNO ZAPALJENJE 45

npr.rinitis,gastritis,enteritis,kolitis…

-Posebna vrsta papilomatoznih zapaljenja javlja se u područjima pločasto-slojevitog epitela koji je lokalizovan u susedstvu cilindričnog epitela u vidu velikih bradavičastih izraštaja ,veoma oštrih ivica,koji se nazivaju OŠTRI KONDILOMI. Javljaju se kod sifilisa,gonorejei drugih hroničnih veneričnih bolesti. Tok proliferativnih zapaljenja a)Akutan tok – granulomi (bruceloza,tularemija…), hiperplastični limfadenitisi,šarlah b)Hroničan tok - skleroza c)Egzacerbantan tok – akutni zapaljenski napad (recidiv ili pogoršanje) d)Rekurentan tok e)Perzistentan tok - permanentan kontakt sa etiološkim faktorom (virusne pneumonije,silikoza pluda)

33. ŠIRENJE I ISHOD ZAPALJENJA Zapaljenje-reakcija lokalnog karaktera,u ograničenoj oblasti. Slabljenjem imunološkog odgovora organizma,nastaje širenje zapaljenskog procesa,pri čemu nastaju sekundarna ognjišta zapaljenja. Širenje zapaljenja : 1)DIREKTNIM PRELAZOM ili ŠIRENJEM (per continuitatem)-prelaz na susedno tkivo ; 2)KANALIKULARNIM ili DUKTALNIM ŠIRENJEM-prenos kroz sistem cevastih organa a)descendentno-u pravcu izlaženja sekreta ili tečnosti; b)ascendentno-suprotno pravcu toka sekreta; 3)LIMFOGENO ŠIRENJE Iz područja zapaljenja,bakterije mogu da se prenesu u regionalne limfne čvorove preko aferentnih limfnih čvorova.U sinusima limfnih žlezda se nalaze histiociti-imaju ulogu da eliminišu bakterije i njihove toksine.Ukoliko bakterije prođu ovu barijeru,može da dođe do zapaljenja limfnih čvorova-LIMFADENITIS i daljeg širenja putem eferentnih limnih čvorova-pri čemu tada nastaje LIMFANGITIS I PERILIMFANGITIS. 4)HEMATOGENO ŠIRENJE Bakterije dospevaju u krv direktnom invazijom u krvne sudove ili prolaskom kroz barijeru limfnih žlezda.Njih tu uništavaju: -antibakterijske supstance(opsonini,komplement,specifična antitela) -elementi RHS-a 5)NEUROGENO ŠIRENJE -Odbrambena linije u organizmu: 1.neutrofilni granulociti 2.monociti 3.limfne žlezde 4.krv *BAKTERIJEMIJA-prisustvo bakterija u krvi,bez njihovog razmnožavanja . -nije pradena kliničkim simptomima -nastaju izolovane infekcije unutrašnjih organa. 46

ISHOD ZAPALJENJA Izlečenje akutnog zapaljenja: Kada prestane dejstvo štetnog agensa-iščezavaju i simptomi. Promene su reverzibilne. Nekroza se ne javlja. Obnova tkiva se vrši procesom regeneracije. Ako, ipak, štetni agens uzrokuje nekrozu, onda se tkivo obnavlja procesom reparacije sa stvaranjem vezivno- tkivnog ožiljka.

Izlečenje hroničnog zapaljenja: Prestankom dejstva agensa, granulaciono tkivo sazreva i preko fibrilarno vezivnog tkiva se pretvara u staro vezivno ili ožiljno tkivo. Po karakteru, ožiljno tkivo može da bude: difuzno i fokalno (poznato i kao DIFUZNA ILI FOKALNA SKLEROZA). Ako difuzna skleroza progradira, dovodi do nastanka CIROZE. Retrakcijom ožiljnog tkiva nastaju suženja(stenosis) ili začepljenja (obstructio) cevastih organa. U seroznim šupljinama nastaju vezivno tkivne priraslice.

34. PATOLOGIJA SEPSE Sepsa ili septikemija je stanje opšte infekcije akutnog ili hroničnog toka, u kojem stalno ili povremeno umnožene virulentne patogene bakterije i njihovi toksini cirkulišu u krv. KARAKTERISTIKA:u toku sepse ne dolazi do metastatskog zahvatanja organizma. Glavna mesta prodora bakterija u krvotok kod sepse su: 1)vene-direktno -nakon razvoja tromboflebitisa 2)zatvorene šupljine 3)zapaljenjem zahvadene limfne žlede-LIMFADENITIS limfni sudovi –LIMFANGITIS. Uzrok septični oboljenja: -piogene bakterije(streptokok, stafilokok, pneumokok, meningiokok, ešerihija koli... Klinički simptomi: -visoka temperatura, groznica, ubrzan puls, površno disanje, pomudena svest, septički šok. Tipičan nalaz kod sepse: -alternativne promene na unutrašnjim organima (degenerativni procesi,fokalna i disperzna ,hematomi, edemi, hiperemija, hemoliza eritrocita, ikterus,znaci šoka sa DIK).

nekroza, petehie

Promene kod sepse su najvise izražene u tkivima RHS-a u vidu hiperplazije slezine,limfnih žlezda, retikulo-histiocitnih elemenata kostne srži i jetre. *Promena u slezini (akutni septički splenitis ili septična hiperplazija slezine): -uvedana,mekše kozistencije,tanke i zategnute kapsule. -crvena pulpa- nabubrela,polutečne prirode. 47

-hiperemija,nagomilavanje neutrofila i gubitak osnovne gradje. -bela pulpa:limfni folikuli uvedani,slabije jasnih granica,dilatirani germinativni centri sa tačkastim nekrozama. *PIJEMIJA-bakterije u krvi( koje potiču iz fokusa infekcije) koja izazivaju u drugim organima sekundarna metastatska ognjišta zapaljenja-APSCESE. *SEPTIKOPIJEMIJA-istovremena pojava metastatskih ognjišta gnojenja i i opšte oštedenje organa. Pijemija i septikopijemija nastaju kao rezultat embolijskog prenošenja inficiranih tromba(septična embolija). *TOKSEMIJA-infekcija mikroorganizmima koje stvaraju toksine. *SAPREMIJA-prisustvo otrovnih metabolita u krvotoku, poreklom od umnoženih saprofitnih bakterija u nekrotičnom tkivu.

35. GRANULOMATOZNA ZAPALJENJA Granulomatozno zapaljenje je oblik hronične inflamacije koji se karakteriše stvaranjem granuloma. Granulom je fokalna zona zapaljenja sastavljena od agregata makrofaga, često transformisanih u epiteloidne delije, koje su okružene limfocitima, plazma delijama. Formira se usled prisustva nesvarljivih organizama (bacil TBC) ili kod delijske imunološke reakcije. Mikroskopski se karakteriše prisustvom agregata makrofaga, džinovskih delija, limfocitnog i plazmocitnog infiltrata (periferno), nekroze, proliferacije vezivnog tkiva. Kad makrofag fagocituje nesvarljiv i netoksičan materijal kao izazivač zapaljenja,takav materijal ostaje u makrofagu,a neki uzročnici npr. Bacil TBC i lepre izazivaju transformaciju makrofaga u epiteloidne delije. Epiteloidne delije su izgubile sposobnost fagocitoze,ali imaju izraženu sekretornu aktivnost, sekretuju kataboličke enzime (proteaze,elastaze,kolagenaze), njihovom fuzijom nastaju džinovske delije. Broj džinovskih delija varira, takođe i veličina, npr. Kod TBC su džinovske delije Langerhansovog tipa (krupne delije sa potkovičastim rasporedom jedara na periferiji) , dok su npr. Kod granuloma oko stranog tela jedra haotično raporedjena. Nekroza zahvata centralni deo granuloma, može biti kazeozna (TBC), koagulaciona (lues), fibrinoidna (reumatoidni granulomi).Na periferiji je limfocitni infiltrat,ali dolazi i do proliferacije vezivnog tkiva. *U zavisnosti od toksičnosti uzročnika, granulomi se dele na: 1.Histiocitni granulomi (oko stranog tela,manje toksične materije su unutar makrofaga) 2.Epiteloidno-delijski granulomi ( toksične materije, delovi mikobakterija, mali br. Makrofaga sadrži izazivač,krade žive) *Morfološki tipovi granuloma su: 1. granulom tipa oko stranog tela 2. tuberkulozni granulom 3. pseudotuberkulozni granulom 4. granulom u sarkoidozi 5. reumatski granulom 6. reumatoidni granulom » Granulom tipa oko stranog tela- jedina vrsta granuloma koja nije izazvana delijskim imunim odgovorom, stvara se oko egzogenih materija( kristali,metali), endogenih (keratin, urati). Ostaju fagocitovani u makrofagu,ali ako su vedi onda se formiraju džinovske delije. » Tuberkulozni granulom- granulomatozno zapaljenje koje se karakteriše prisustvom granuloma tzv. TUBERKUL ( u centru je kazeozna nekroza,oko nje su epiteloidne delije, Langerhansove delije, a na periferiji limfociti ). Javlja se i u sifilisu,a luetični granulom je GUMMA ( u centru koagulaciona nekroza,okružena vezivom,epiteloidnim delijama,džinovskim delijama, limfocitima ). » Pseudotuberkulozni granulom- dolazi do migracije leukocita u centar granuloma, pri čemu nastaju apscesi,oko apscesa su epiteloidne deijie. Izaziva ga Yersinia Pseudotuberculosis,enterocolitica, Chlamidia Trachomatis. Granulomi su u limfnim nodusima. » Granulom u sarkoidozi- tzv. tvrdi granulomi, odsustvo nekroze, sa dosta epiteloidnih, džinovskih deija u kojima se nalaze inkluziona tela. Sklonost ka fibroziranju, hijalinizaciji.

48

» Reumatski granulom- tzv. Aschoffov granulom(čvorid) , nastaje u okviru reumatske groznice. Centralno lokalizovana fibrinoidna nekroza,okružena histiocitima, T limfocitima. Nastaje u okviru reumatske groznice. » Reumatoidni granulom- nastaje kod reumatoidnog artritisa, posledica je taloženja imunih kompleksa u zglobovima, vidljivi golim okom, prisutan nekrotični centar sa fibrinoidnom nekrozom,okolo su histiociti i mlado vezivo.

36. TUBERKULOZA Tuberkuloza je hronično infektivno oboljenje koje se odlikuje stvaranjem specifičnog granuloma- TUBERKULA. Izaziva je bacil TBC, najčešde zahvata pluda (bacil je striktni aerob, nepokretan,ima voštani omotač koji ga štiti od sušenja, nizak pH inhibira rast), mada se lezije mogu nadi i u drugim organima. Čovek se inficira unosom Mycobacterium typus humanus, Mycobacterium typus bovinus. Humani soj se prenosi kapljičnim putem,inhalacijom infektvnih kapljica, dok infekcija bovinim sojem nastaje unosom zaraženog mleka. Velika učestalost,ali ne razviju svi zaraženi aktivan oblik, sve zavisi od virulencije bacila i otpornosti organizma. Za virulenciju je važno prisustvo mikozida ( kompleks lipida i ugljenih hidrata ), cord factor, delovi omotača koji sadrže vosak. Prilikom prvog kontakta sa organizmom, bacil izaziva nespecifičnu zapaljensku reakciju (puno neutrofila). Dominira eksudativno zapaljenje, na mestu ulaznog mesta infekcije,u pludima. Alveolarni makrofagi fagocituju bacil, transportuju ga do limfnih čvorova, nisu u stanju da ga unište,pa se bacil umnožava, širi se hematogeno. Sve ovo prolazi asimptomatski. Nakon 2-4 nedelje javlja se celularni tip preosetljivosti (IV tip) na mestu nespecifičnog zapaljenja, CD4+ T limfociti luče citokine koji dovode do spajanja makrofaga, formiranja granuloma, dok CD8+ T limfociti liziraju makrofage koji sadrže uzročnik,pa se u centru granuloma razvija kazeozna nekroza. Nastalo TBC zapaljenje u primarnoj infekciji naziva se PRIMARNI AFEKT. U okolnim limfnim čvorovima takođe se stvaraju granulomi, tako da PRIMARNI AFEKT I LOKALNI LIMFADENITIS ČINE PRIMARNI TUBERKULOZNI KOMPLEKS (GHONOV KOMPLEKS). Promene u tkivima mogu biti eksudativne ili proliferativne. » Eksudativni oblik- može se javiti samostalno,kao početna promena ili perifokalno. Samostalni oblik nastaje kod masovne infekcije, izražena kazeozna nekroza sa sero-fibrinoznim eksudatom, mali broj granulocita. » Proliferativni oblik- karakteriše se tuberkulom koji je sagrađen od epiteloidnih delija, Langerhansovih džinovskih delija i perifernog pojasa limfocita. Oko granuloma se moze javiti edem, infiltracija plazmocitima. Makroskopski, tuberkul je beličaste boje u početku,kasnije je žut i mekan. *Sekundarne promene 1. Konfluencija- spajaju se tuberkuli u veda ognjišta nepravilnog oblika sa centralnom kazeoznom nekrozom ( konglomerantni tuberkuli) 2. Tuberkulom-izolovan fokus nastao spajanjem vedeg broja tuberkula, nastaje hematogenom diseminacijom,lokalizovan u pludima,mozgu,jetri,slezini, najčešde. 3. Fibroza- jačanjem imunog sistema dolazi do fibroze celog ognjišta 4. Nekroza- aktivacija CD8+ T Ly i lizozomalnih enzima dovodi do nekroze granuloma 5. Likvefakcija (razmekšanje)- dejstvom proteolitičkih enzima kazeozno-nekrotični matrijal se razmekšava i nastaje apscesna šupljina ispunjena žudkasto-mlečnim sadržajem koji liči na gnoj,ali pošto apsces nije praden znacima akutnog zapaljenja, naziva se Hladni apsces, može da prodre na površinu kože. 6. Kaverna (šupljina)- nastaje pražnjenjem razmekšanog kazeoznog ognjišta i njegovom eliminacijom najčešde u bronh. Olakšano je širenje infekcije. 7. Tuberkulozna ulceracija- nastaje na sluzokoži šupljih organa (crevo,bronh), na koži,kostima, nakon pražnjenja kazeoznog materijala 8. Sanacija kazeozne nekroze- proliferacija vezivnog tkiva oko kazeoznog ognjišta dovodi do sanacije, može dodi do kalcifikacije (počinje na periferiji), osifikacije (deca). *Putevi širenja: » Direktno- širenje u okolinu,migracija monocita koji sadrže TBC bacile » Kanalikularno- usled provaljivanja kazeoznog sadržaja u lumen » Limfogeno-prodor slobodnih ili fagocitovanih TBC bacila u limfne sudove,limfne čvorove(primarna TBC) 49

» Hematogeno- nastaje razmekšanjem,pražnjenjem nekrotičnih masa koje vrše eroziju zidova krvnih sudova,bacili prodiru u lumen krvnog suda *Postprimarna (sekundarna TBC)- ograničena na jedan organ (pluda,bubrezi,kosti),mada se može hematogeno širiti. Nastaje reaktivacijom saniranog fokusa, superinfekcijom (nova infekcija kod još postojede aktivne TBC), egzogenom reinfekcijom (nova infekcija nakon potpunog izlečenja). Za dokazivanje prisustva bacila koristi se PPD test, kod ranije senzibilisanih osoba javlja se eritem 1-2cm i to je pozitivna reakcija,infekcija postoji, ali ne znači i istovremeno prisustvo bolesti. Bolest je hroničnog toka, zavisi od otpornosti,uzrasta, profesije.

37.Sarkodioza Sarkodioza predstavlja epiteloidno-delijsko granulomatozno oboljenje,hroničnog toka,koja se morfološki karakteriše multiplim nekazeoznim čvoridima u različitim delovima tela,a pretežno u limfo’retikularnom tkivu,odnosno u hijalinim parathealinim limfnim nodusima i lezijama u pludima. Etiologija i patogeneza Iako je etiologija oboljenja nepoznata, u toku niza godina predpostavilo se da se radi o tkivnoj reakciji na različite agense(npr.polen borovine),o virusnoj infekciji,ili o infekciji atipičnim mikobakterijama.U novije vreme dokazano je prisustvo mikobakterijskih DNK i RNK u tkivu slezine,pluda i limfnih žlezda kod pacijenata sa sarkoidozom,a uz negativnu kulturu tuberkuloznih mikobakterija.To daje osnova za predpostavku o postojanju infekcije mikobakterijamakoje se ne mogu dokazati u kulturi i koje imaju deficite u delijskom zidu.Patogenetski,u sarkoidozi postoji poremedaj imunog sistemakoji stoji u prvom planu.To se ispoljava u inicijalnom stadijumu oboljenja u okviru alveolitisa,koji je bogat u T helper limfocitima.Ovi T limfociti su aktivni ,proliferišu i sekretuju materiju koja deluje hemotaktički na monocite(faktor monocitne hemotakse).Monociti se transformišu u tkivu u makrofagei nagomilavaju se na mestu zapaljenja pod uticajem limfokina T limfocita,koji inhibiraju tj sprečavaju dalju migraciju monocita(faktor inhibicije migracije makrofaga). Makrofagi se stoga nagomilavaju na mestu zapaljenja i transformišu u epiteloidne delije.One produkuju angiotenzin-konvertujudi enzim,kolagenaze i faktore koji aktiviraju fibroblaste.Paralelno sa pojačavanjem celularnih imunoloških reakcija u zahvadenom tkivu,može se u perifernoj krvi konstatovati oslabljena funkcija T limfocita.Oslabljeni celularni imunitet u perifernoj krvi manifestuje se smanjenjem broja cirkulišudih Tlimfocita i negativnim kožnim testom na tuberkulin i hemijske kožne alergene(kutana anergija). Oslabljena funkcija T limfocita pradena stimulacijom B delija i shodno tome hipergamaglobulinemijom.Ova abnormalna imunološka disocija između perifernog i lokalnog T delijskog odgovora karakteristična je,ali ne i specifična za sarkoidozu.Učestalost sarkoidoze je varijabilna u svetu-ona je relativno češda u Skandinaviji.Najčešde obolevaju osobe u tredoj deceniji života ,češde ženskog pola. Morfologija U sarkoidozi postojemultipli pojedinačni čvoridi veličine čiodne glavedo veličine zrna prosa, beličaste ili bledoružičaste boje. Histološki, granulomi su rastresiti i sastavljeni od epiteloidnih delijasa džinovskim delijama Langhansovog tipa i onih u kojima su jedra haotično raspoređena. Na periferiji granuloma obično se nalaze limfociti. Džinovske delije mogu da sadrže inkluzije (Schaumannova i asteroidna inkluziona tela). Nalaz inkluzionih tela, međutim, ne dokazuje sarkoidozu, ved samo upuduje na nju. Asteroidna tela predstavljaju zvezdolike, žuto-mrketvorevine, koje se sastoje iz centralnog, kružnog nukleusaiz koje izviru nežni, šiljati produžetci. Pozitivna histološka analiza za dokazivanje elastičnih vlakana navodi na zaključak da asteroidna tela predstavljaju ostatke elastičnih vlakana, koja su razorena u toku formiranja granuloma. Schaumannova (konhoidna) tela sastavljena su iz koncentričnih lamela, sličnih lukovici. Smatra se da one nastaju cikličnim taloženjem kalcijuma oko kristalnog jezgra. Hematoksilinom su boje plavo. Granulomi u sarkoidozi pokazuju tendenciju ka izraženom fibroziranju i hijalinizaciji, koja se odvija od periferije ka centru granuloma. Centralna nekroza, koja je karakteristična za tuberkolozni tip granulomanedostaje u sarkoidozi: otuda naziv '' tvrdi granulomi''. Najvažniji epiteloidno-delijski granulomi, koji su slični i često se mogu zameniti sa granulomima u sarkoidozi jesu granulomi u slededim bolestima: M. Crohn, tuberkuloza, berilioza, aluminijumska pneumokonioza, egzogeni alergijski alveloitis i granulomi u primarnoj bilijarnoj cirozi. Potrebno je takodje razgraničiti

50

velike epiteloidno-delijske granulome od sitnih fokusa epiteloidno-delijske reakcije, koli su tipični za toksoplazmozu, iako se mogu videti i u malignim limfomima kao i u limfnim nodusima u slivu drenaže pojedinih malignih tumora (sarcoid-like lezija). Hilusni limfni nodusi i pluda su uvek pogođeni.Promene u hilusnim limfnim nodusima manifestuju se kao bilateralna hilarna limfodenopatija.Limfni nodusi su u početku uvedani i meke konzistencije,a histološki sadrže tipične nekazeozne granulome.U toku razvoja bolesti,oni postaju čvrsti,zbog prožimanja granuloma hijalinim vezivnim tkivom.Promene u pludima se u početku obično ne vide,dok ne dođe do slivanja granuloma.Slivani granulomi mogu se palpirati kao nodusi veličine 1 do 2 cm,a mogu se i videti.Granulomi su difuzno,bilateralno raspoređeni u intersticijumu pluda ,naročito oko krvnih i limfnih sudova i bronhija.U pludima se mogu histološki razlikovati slededi stadijumi : intersticijalni stadijum sa alveolitisom, bogatim u limfocitima i malobrojnim sitnim granulomima:srednji stadijum sa floridnim celularnim granulomima i izraženom intersticijalnom fibrozom pluda te kao posledica nastaje progresivna pludna insuficijencija.Suženje ogranka pludne arterije dovodi do razvoja hroničnog pludnog srca.Promene u pludima u prva dva stadijuma su reverzibilne.Klinički tok sarkoidoze je nepredvidiv.Najbolja je prognoza sarkoidoze koja od početka ima akutni tok(Loefgrenov sindrom),sa zahvatanjem hilusnih limfnih žlezda ,groznicom,erythema nodosomartralgijama. Ona se u vedini slučajeva spontano povlači ili remisije nastaju pod kortikosteroidnom terapijom.Prognoza je lošija ukoliko postoji limfadenopatija i pludni infiltrati.Najlošija prognoza je kod pludnih lezija bez limfadenopatije.Najnepovoljnija je primarno hronična sarkoidoza ,koja je klinički bez remisija i dovodi do fibroze pluda.Sarkoidoza je manje ili više generalizovana bolest ,te se može javiti : uveoparotitis(Heerfordt-sindrom- 5 20posto)kao i zahvadenost kože oko 10 posto ,jetre 60 posto,slezine 25 posto,kostiju 5 posto ,srca 5-30 posto cnsa 5 posto.Dijagnoza sarkoidoze postavlja se korelacijom biopsijskog nalaza,Kveimovog testa i laboratorijskih analiza.Kveimov test je intradermalna suspenzija materijala iz sarkoidne lezije drugog bolesnika.Posle 6 needelja kod bolesnikasa aktivnom sarkoidozom razvija se granulom,sastavljen od epiteloidnih delija.Test nije specifičan.Laboratorijski postojihiperkalcemija i hipergamaglobulinemija.

38.Sifilis Sifilis(lues)predstavlja najteže venerično oboljenje,hroničnog toka. Etiologija i patogeneza Lues je izazvan spiralnom bakterijom Treponemom pallidom,koja se pokrede rotacijom oko uzdužne osovine.Uisečcima tkiva impregnacijom solima srebra.Treponema je obligatorni tkivni parazit I javlja se samo kod čoveka.Vrlo je osetljiva na toplotu I sušenje.Invazionu mod treponeme podstiče mukopolisaharidni deo omotača ,delujudi antimakrofagno,kao I njeni enzimi,koji razlažu sastojke amforne intercelularne supstance.Priroda imunog odgovora na treponemu nije jos uvek jasna.Pojava antitela protiv materijala treponeme I antilipidna antitela ukaziju na humoralnu imunu reakciju.Antilipidna antitela predstavljaju verovatno autoreaktivna antitela protiv fosfolipidnog materijala mitohondrija,oslobođenog raspadanjem delija.Humoralni imuni odgovor se histološki manifestuje tkivnom infiltracijomplazmocitima ,koji su pre svega distribuirani oko krvnih sudova.Celularni imunitet je takođe uključen u patogenezu luesa,što dokazuje pojava granuloma(gumma) u tredem stadijumu bolesti. Stadijumi sifilisa Infekcija je najčešde polna ili kontaktna-kontakt sa zaraženim materijalom.Za ulazak treponeme dovoljna je minimalna lezija epitela kože ili sluzokože ,mada može prodreti u organizam čoveka čak I kroz intaktnu kožudPrirodni tok oboljenja traje više godina I prolazi kroz tri stadijuma –primarni,sekundarni,tercijarni. Primarni sifilis Manifestuje se na mestu ulaska treponeme posle 3-4 nedelje u vidu primarnog afekta(tvrdi šankr ,inicijalna skleroza). Primarni afekt je najčešde lokalizovan na genitalijama perigenitalno ili ređe ,ekstragenitalno.Makroskopski u početku postoji izolovana mrko-crvena papula,na čijoj površini se često javlja vezikula.Prskanjem vezikule ostaje plitka erozija koja se može povečatizbog sekundarne infekcije.Erozija na taj način prelazi u dublju ,kružnu bezbolnu uliceraciju,mrko crvenog I tvrdog dna(ulcus durum). Mikroskopski,u predelu papule nalazi se zapaljenski infiltrate od

51

plazmocita,limfocita I makrofaga.Na priferiji lezije delijska infiltracija je perivaskularna.Zbog bubrenja endotela krvnih sudova njihov lumen je obliterisan I sužen.Obliterisan lumen izaziva fokalnu ishemijsku nekrozu,što objašnjava nastanak uliceracije u primarnom afektu .Prenos treponema limfnim putem u regionalne limfne noduse u toku primarnog leusa (najčešde ingvinalne -obostrano) rezultira povedanjem limfnih nodusa.Oni su čvrsti I bezbolini (bubo indolens). Mikroskopski u limfnim nodusima postoji limfocitna,plazmocitna,makrofagna zapaljenska infiltracija marginalnih sinusa.Primarni afekt obično iščezava bez traga ili ostaje zadebljanje vezivne strome.Ako je primarni afekt praden sekundarnom bakterijskom infekcijom u predelu nekrpze primarnog afekta,razvija se granulaciono tkivo,koje prelazi u ožiljak. Sekundarni sifilis Nastaje dva do tri meseca nakon infekcije I odlikuje se generalizacijom I simetričnim rasporedom što ukazuje na hematogenu distribuciju uzročnika. Karakteriše se opštim poremedajima (povišena temperature, bolovi u kostima I zglobovima, glavoboljama), generalizovanom limfadenopatijom, splenomegalijom, košnim promenama (makulopapulozna ospa na trupu, ekstremitetima, dlanovima I tabanima), pojavom širokoh kondiloma u vlašnim predelima tela I enantemom (plaque muqueuse) na sluznici usne duplje I farinksa. Mikroskopski promene u eflorescencijama su predstavljene perivaskularnim infiltratima plazmocita, limfocita I makrofaga. Posle nekoliko meseci promene nestaju I oboljenje prelazi u latentnu fazu. Mogudi su I recidivi ospe. Tercijarni sifilis Nastaje tri do pet ili više godina od infekcije kod oko 30posto nelečenih bolesnika. Najčešde zahvata kardiovaskularni sistem I centralni nervni sistem, a ređe pojedine organe I tkiva. Manifestuje se pojavom gume ili hroničnog intersticijskog zapaljenja. Guma (gumma) predstavlja luetične granulome. Gume mogu nastati na koši, sluzokoži I gotovo u svim organima. Makroskopski, guma je beličasta, gumasta, tumorolika formacija, veličine od nekoliko milimetara do nekoliko centimetara. Na periferiji gume umnoženo je vezivno tkivo. Mikroskopski, centralno postoji koagulaciona nekroza, a okolo umnoženo vezivno tkivo sa vretenastim delijama koje podsedaju na epiteloidne delije u tuberkulozi. Vezivno tkivo je difuzno prožeto limfocitima, plazmocitima I makrofagima. Gigantociti su manja od Langhansovih I često su nepravilnog oblika. Na periferiji postoje endarteritis obliterans sa perivaskularnom limfo-plazmocitnom infiltracijom. Hronično sifilisno intersticijsko zapaljenje javlja se u vidu difuznog zadebljanja tkiva aorte, jetre, pluda, periosta usled fibroblastične ploriferacije koja je pradena limfoplazmocitnom inflitracijom I obliterantnim endarteriitisom. Džinovske delije su retke. Promene na kardiovaskularnom sistemu predstavljene su obliterantni endarteritisom, pradenim ishemijom I nekrozom. Mesaortitis luetica pogađa ushodni I torakalni deo aorte u kojem nastaje nekroza elastičnih vlakana,kao posledica endarteritisa nutritivnih krvnih sudova (vasa vasorum). Nekrozi sledi vezivna reparacija, te intima postaje neravna I podseda na koru drveta. Elastičnost aorte je smanjena te nastaje aneurizma a zbog dilatacije fibroznog pstena I razdvajanje komisura aortne valvule razvija se insuficijencija aorte. Promene u centralnom nervnom sistemu u tercijarnom ileusu javlja se u vidu meningovaskularnog luesa I parenhimatoznog neuroluesa(tabes dorsalis I progresivna paraliza).U kostima se razvija osteomijelitis I periostitis ,a širenjem procesa na spongiozu nastaju obimne destrukcije kostiju(perforacija tvrdog nepca ,proliferacija kostiju dorzuma nosa –sedlast nos).Hepar lobatum nastaje usled ožiljnih promena I retrakcije veziva gume u jetri.

Lues conata Predstavalja transplacentarnu(hematogenu) infekciju poda u drugoj polovini trudnode.sudbina fetusa I razvoj promena kod novorođenčeta zavisi od nivoa spiroheta u krvi majke:masivna infekcija ima za rezultat intrauterine smrt ploda,a kod majke spirohetemije dete se rađa sa sifilisom I ubrzo umire.Sasvim mali broj spiroheta rezultira latentnom infekcijom koja traje više godina, zatim se mamanifestuje simptomima tercijarnog luesa.

52

Promene u konatalnom luesu predstavljaju kombinaciju drugog I treceg stadijuma,a primarni efekt se ne javlja.Zavisno od vremena nastanka,razlikuju se promene u perinatalnom I infatilnom period I promene u adolescentnom dobu. Perinatalni I infatilni period- promene postoje na koži dlanova I tabana,u vidu sifilisnog penfigoida ;parotova brazda zbog zapaljenjske infiltracije I ragada donje usne;Corzza syphilitica ,hemoragično ulcerozno zapaljenje sluznice nosne šupljIne.Na kostima postoji osteomyelitis I periostitis syphilitica,naročito na kostima koje brzo rastu.Promene na unutrašnjim organima predstavljene su intersticijskim hepatitisom(jetra kao kamen) I intersticijskom pneumonijom(pneumonia alba). U zapaljenskom infiltrate dominiraju fibroblasti,limfociti I plazma delije. Adolescentni period-promene nastaju u školskom uzrastu,pubertetu I predstavljene su polumesečastim(Hutchinsonovim) zubima,parenhimatoznim keratitisom I labirintnom gluvodom.U ovom period konatalnog luesa javljaju se milijarne gume ,koje ne postoje kod stečenog sifilisa!

39. AKTINOMIKOZA -

Hronično, pseudomikotično, granulomatozno zapaljenje sa ognjištima apscesnog razmekšanja, koje stvara fistule i ožiljno zaceljuje. Etiologija i patogeneza - U 90% slučajeva izazivač je G+ bakterija Actinomyces Israelii - Aktinomicete spadaju u normalnu, saprofitnu floru sluzokoža (usne duplje, ždrela, creva) - Preko malih defekata prodire u tkivo. Do ispoljavanja patogenosti ove bakterije dolazi ako u tkivu postoji smanjen oksido-redukcioni potencijal tj. hipoksija i prateda bakterijska infekcija.

-

Makroskopski izgled Čvrste, nodozne formacije, beličasto-žudkaste boje Širenjem se stvaraju vrlo čvrsti tumoroliki infiltrati Koža je nepravilno naborana, prožeta fistulama (tvrdoda daske) Prostire se preko tkiva bez jasne granice Fistule se prazne u spoljašnju sredinu – žudkaste formacije veličine pirinča (sumporasta tela) Nema zapaljenja u limfnim čvorovima!

Mikroskopski izgled - Micelarne sutrukture radijalnog pružanja (actinos - zrak) - Na površini su obavijene hijalinim proteinskim omotačem (Splendore-Hoeppli fenomen) - Granulaciono tkivo prožeto apscesima ispunjenim aktinomicetama i granulocitima. - Oko apscesa se nalaze makrofagi prepuni lipida (pseudoksantomske delije), limfociti, plazmociti, fibroblasti... Kliničko-morfološki oblici aktinomikoze 1.) Cerviko-facijalna u 65% slučajeva. U vezi je sa prethodnim oštedenjima zuba (karijes), gingiva i tonzila Tumoroliko hronično apscedirajude zapaljenje sa stvaranjem fistula Može zahvatiti mandibulu (periostitis, osteomijelitis) 2.) Ileo-cekalna Apendikularni apsces – zahvata cekum i tanko crevo, organe male karlice, prednji trbušni zid Na koži se stvaraju fistule Mogude širenje na jetru, bubreg i kičmene pršljenove 3.) Pulmonalna (torakalna) Nastaje aspriracijom/inhalacijom aktinomiceta iz usne duplje Subakutno – bronhopneumonija Hronično – granulomatozni infiltrati, apscesi, kaverne

53

40. GLJIVIČNA ZAPALJENJA -

Gljive u čoveka mogu prodirati inhalacijom preko pluda ili inokulacijom u kožu. Neke gljive u organizmu borave kao saprofiti.

Mikoze (gljivična oboljenja) se mogu podeliti na: - površne (dermatomikoze) i - duboke (sistemske) mikoze

KANDIDIJAZA (Monilijaza, Soor) Etiologija i patogeneza -

Izazivač oboljenja je candida albicans, koja je saprofit oralne, rektovaginalne sluznice i kože Zbog saprofitnog prisustva u organizmu može se definisati i kao endogena mikoza U tkivu stvara micelijum i širi se intercelularno

Patogena svojstva kao sekundarna kandidijaza ispoljava pod slededim uslovima: - imunodeficijentna stanja - deca, stari i marantični pacijenti - defektne imunopatije – pre svega pogađaju T-limfocitni sistem - kortikosteroidna i imunosupresivna terapija – gde postoji inhibicija limfocitopoeze - agranulocitoza – zbog deficita granulocitne mikotoksične peroksidaze - antibiotska terapija – disbalans bakterijske flore - endokrinopatije – DM, hipoparatireoidizam, terapija progesteronom. Kandida može izazvati akutno, subakutno i hronično oboljenje. Kandida se može javiti kao: 1.) Bronhopulmonalna 2.) Dermatomikoza 3.) Sluzokožna 4.) Sistemska mikoza (organska, generalizovana kandida sepsa) Makroskopski izgled - beličaste naslage u vidu pseudomembrana na delovima vlažne i hiperemične kože i sluznice (orofarinks najčešde) - naslage se lako skidaju - u pludima se nalaze pneumonijska žarišta Mikroskopski izgled - naslage se sastoje od gljivičnog micelijuma i spora, deskvamovanih epitelnih delija i pratedih bakterija - gljive vertikalno prodiru kroz pokrovni epitel koji nekrotiše pa se stvaraju ulceracije - sekundarna bakterijska infekcija dovodi do stvaranja pustula a u tkivima do nastanka sitnih apscesa Hematogenom diseminacijom nastaju mnogobrojna ognjišta nekroze i apscesi koji sadrže gljivični micelijum. Kandidijaza oralne mukoze i ezofagusa je česta kod pacijenata sa AIDS-om i predstavlja znak imunološke dekompenzacije.

54

ASPERGILOZA -

Aspergilus (gljiva buđi) predstavlja ubikvitarnu gljivu (žitarice, vode, vlažno seno, stanovi...) Postoji u obliku patogenih i apatogenih sojeva Sastoji se iz micelijuma i pigmenta Za čoveka su patogeni sojevi: - aspergillus fumigatus - aspergillus niger - aspergillus nidulans

- Aspergiloza predstavlja oportunističko, gljivično oboljenje najčešde izazvano aspergillusom fumigatusom. Obično nastaje kao sekundarno oboljenje. Nastajanju aspergiloze doprinosi smanjena otpornost organizma. - Aspergilus izaziva hronično granulirajude zapaljenje spoljašnjeg uha, sluznice nosa i paranazalnih sinusa. - Promene se mogu nalaziti i na koži, noktima, skeletnom sistemu i moždanicama. Aspergiloza pluda -

Najznačajnije oboljenje Može biti: - primarna – u neoštedenom parenhimu - sekundarna – kada postoji lokalno oštedenje parenhima

Manifestuje se kao: 1.) alergijska bronhopulmonalna aspergiloza (aspergillus clavatus) – kombinacija bronhijalne astme i egzogenog alergijskog alveolitisa sa eksudatom u kome dominiraju eozinofili 2.) invazivna nekrotizirajuda aspergilozna pneumonija (aspergillus fumigatus) – javlja se kod imunokompromitovanih. Zahvata ogranke pludne arterije gde dovodi do tromboze i obliteracije lumena a zatim i nekroze zidova alveola i limfocitne infiltracije. Eksudat je fibrinozno-hemoragičnog tipa. Moguda je i hematogena diseminacija sa razvojem metastatskih ognjišta u srcu, kostima, mozgu, moždanicama. 3.) aspergiloza šupljina (a. fumigatus, a. niger). Aspergilom nastaje naseljavanjem gljiva u neku od postojedih šupljina u pludima (TBC kaverna, apsces) Gljive iz aspergiloma ponekad urastaju u krvne sudove pa nastaje krvarenje i hematogena diseminacija (sepsis aspergillina) Aspergillus fumigatus invadira pluda, naročito kod pacijenata sa akutnom leukemijom i insuficijencijom neutrofila. On produkuje mnoge antigene i toksine (npr. aflatoksin). Zavisno od odbrambenih snaga organizma može se razviti: - neinvazivna (alergijska) ili - invazivna (nekrotizirajuda) forma aspergiloze KRIPTOKOKOZA (Evropska blastomikoza) Izazivač je cryptococcus neoformans – saprofitna, ubikvitarna gljiva (feces ptica) - Infekcija nastaje inhalacijom pa se prvo razvija kriptokokoza pluda. Hematogenom diseminacijom može nastati kriptokokoza mozga, skeleta i kože. - Obično izaziva inaparentnu infekciju pluda a u mozgu dovodi do razvoja hroničnog granulomatoznog meningoencefalitisa. - Pored kandidijaze i aspergiloze predstavlja najčešdu mikotičnu infekciju CNS-a. - Kriptokokozi su najviše izložene osobe sa defektnim T-delijskim imunitetom (AIDS, leukemija, limfom) - Važan faktor virulencije kriptokoka je polisaharidna kapsula koja inhibira fagocitozu.

55

41. Parazitarna zapaljenja Parazitoze predstavljaju oboljenja koja mogu biti izazvana: 1. Protozoama 2. Helmintima 3. Artropodama Paraziti žive na račun svog domadina kao obligatni/fakultativni, privremeni/stacionarni paraziti, odnosno kao ektoparaziti ili endoparaziti. Infestacija parazitima se ostvaruje: - direktnim prenošenjem sa čoveka na čoveka - unošenjem jaja ili larvi parazita oralnim putem - transkutano (prodiranjem larve kroz epiderm) Paraziti u svom razvoju prolaze kroz različite faze razvoja (larve, jaja, odrasli paraziti). Život parazita se može odvijati u jednom ili u više domadina. Stalni domadin je nosilac odraslog parazita i mesto seksualnog ciklusa, a prelazni (intermedijarni) domadin je nosilac embriona i mesto aseksualnog ciklusa parazita. A. Oboljenja izazvana protozoama: Jedan deo protozoa koje izazivaju oboljenja kod čoveka živi u šupljim organima (git i urinarni trakt) i može invadirati njihov zid. Druge žive u tkivima ili krvi čoveka. Protozoe su za organizam domadina takođe antigeni i izazivaju stvaranje antitela. Značajna oboljenja izazvana protozoama: 1. Lajšmanijaza Izazivaju je Leishmania donovani, L. tropica i L. brasiliensis. Parazit se prenosi artropodama (phlebotomus) preko nepokrivenih delova kože. Visceralna lajšmanijaza (Kala-Azar) je izazvana L. donovani i pogađa makrofagno-fagocitni sistem. Makrofagi fagocituju parazita, koji se umnožava u vakuolama makrofaga dok delija ne prsne i na taj način mogu se inficirati novi makrofagi. Na mestu inokulacije parazita razvija se primarni fokus granulomatozne zapaljenjske reakcije (Leishmanion). Kutana (L. tropica) i mukokutana lajšmanijaza ( L. brasiliensis) karakteriše se solitarnim čvorovima na koži, odnosno postojanjem mukokutanih ulceracija u predelu usne i nosne šupljine.

2. Toksoplazmoza Izaziva ju protozoa Toxoplasma gondii, koja je saprofit. Javlja se u formama endozoita (aseksualna forma), cistozoita ( trajna forma parazita, ne izaziva oštedenje tkiva) i oocista ( seksualna forma). Oocista se izbacuje fecesom i posle sporulacije postaje infektivna za čoveka i životinje. Čovek se inficira oralnim putem, unošenjem oocista iz fecesa mačke ili cistama iz nedovoljno termički obrađenog mesa. Ciste penetriraju kroz crevni zid i zadržavaju se u krvi i/ili limfi, a potom prodiru u citoplazmu makrofaga. U ovim delijama dolazi do aseksualnog razmnožavanja parazita, sve dok ne dođe do prskanja delija. Na taj način nastaju cirkumskrptne nekroze tkiva sa granulocitnim infiltratom. Ako postoji adekvatna imuna reakcija, slobodni paraziti isčezavaju iz krvi i nalaze se u delijama domadina u formi ciste gde ostaju godinama. Konatalna toksoplazma: Infekcija toksoplazmom pre trudnode je bezopasna za plod. Opasnost postoji samo kod primoinfekcijeu toku trudnode. Posle umnožavanja, na mestu prodora paraziti se cirkulacijom diseminuju u sve organe i tkiva, uključujudi i placentu. B. Oboljenja izazvana helmintima Za vedinu ovih parazita je karakteristično da se u raličitim stadijumima razvoja vežu za određena tkiva domadina. Za njihov život neophodno je menjanje domadina. Svoju seksualnu zrelost dostižu u stalnom domadinu, a u prelaznom domadinu umnožavaju se larveni oblici partenogenezom. Najznačajnije bolesti su: 1. Cisticerkoza Uzročnik je pljosnati crv Taenia solium. Stalni domadin ove cestode je čovek. Čovek se zarazi kozumirajudi nedovoljno termički obrađeno meso, te se iz larve razvija odrasli oblik tenije, tj. pantljičare. Takođe je moguda infestacija čoveka

56

unošenjem jaja preko prljavih ruku, a i autoinfestacija nosioca odraslog parazita. Čovek može biti stalni i prelazni domadin ovog parazita, te se na osnovi infekcije razvijaju dva različita patogena stanja, tenijaze i cisticerkoze. Najznačajnija je cisticerkoza mozga. U moždanom tkivu vedi broj cista povedava intrakranijalni pritisak što se može manifestovati simtomima tumora mozga. 2. Ehinokokoza Uzročnik je Taenia echinococcus. Čovek nije stalni, nego prelazni domadin. Oboljenje nastaje ingestijom embrijona i razvojem cističnog oblika u čoveku ili nekom drugom domadinu. Uzročnik ove parazitoze u svojoj adultnoj formi živi u tankom crevu psa ili druhih mesojeda, fiksiran za sluznicu. Ingestijom jaja sa njuske ili krzna psa, nastaje infestacija prelaznog domadina. U alkalnoj sredinin duodenuma embrion se oslobađa opne i pomodu kukica prodire u submukozu i kapilare tankog creva. Krvlju dospeva u jetru gde sazreva u larvu cističnog oblika ( E. hydatidosus). Posle nekoliko meseci se formira cista prečnika nekoliko centimetara. Ispunjena je bistrom žudkastom tečnošdu. Zid ciste sastoji se od hitinske membrane spolja i unutrašnjeg parenhimskog sloja. U unutrašnjosti ciste se razvijaju skoleksi iz kojih mogu da se razviju ciste derke. Ruptura ciste, nastala usled pritiska može dovesti do stvaranja sekundarnih ehinokoknih cista. 3. Trihinoza Infekcija je izazvana parazitom Trichina ili Trichinella spiralis. Prelazni domadin u trihinozi ne postoji, ali je za razvoj potrabna izmena domadina. Infestacija kod čoveka nastaje konzumacijom termički nedovoljno obrađenog mesa svinje koje sadrži incistirane larve. One se oslobađaju u lumenu creva i sazrevaju u seksualno zrele parazite. Oplođene ženke se zabijaju u sluznicu tankog creva, gde rađaju oko 1000 živih larvi, koje preko ductusa toracikusa, velikog i malog krvotoka dospevaju u poprečno prugastu muskulaturu. Larve se probijaju u mišidna vlakna i razvijaju se u tzv. mišidne trihine. U toku razvoja u mišidnim vlaknima one se spiralno uvijaju i obavijaju hijalinom kapsulom. One mogu ostati u životu decenijama, ali u istom domadinu nikad ne mogu dostidi seksualnu zrelost.

42. Edem Edem je nakupljanje abnormalne količine tečnosti u međudelijskom prostoru ili tkivnim šupljinama. Normalna razmena tečnosti je regulisana odnosom hidrostatskog i osmotskog pritiska u vaskularnom odeljku i van njega. Taj odnos je predstavljen Sterlingovim zakonom. U normalnim uslovima je stvaranje limfe jednako njenom oticanju i nema akumulacije tecnosti u vandelijskom prostoru. Edem se stvara kada dode do poremedaja izmđu pomenutih sila i neravnoteže između stvaranja limfe i njene apsorpcije. Postoje dva glavna tipa edema: 1. Inflamatorni edem- nastaje zahvaljujudi povedanoj vaskularnoj permeabilsnoti 2. Neinflamatorni edem- nastaje poremedajem hemodinamskih sila koje deluju na kapilarni zid. Edem može biti lokalizovan, ili generalizovan. Tečnost kod neinflamatornog edema se zove transudat. Transudat ima malu koncentraciju proteina i drugih koloida i specifučnu težinu ispod 1,012. Tečnost kod Inflamatornog edema se zove eksudat, i ima visoku koncentraciju proteina i vedu specifičnu težinu, obično iznad 1,020. Neinflamatorni edem nastaje kada su prisutni slededi uslovi: 1. Povedanje intravaskularnog hidrostatskog pritiska 2. Smanjeni osmotski pritisak plazme 3. Poremedaj limfotoka 4. Renalna retencija soli i vode Morfološke promene kod edema su vidljivije makroskopski, nego mikroskopski. Mada bilo koji organ ili tkivo mogu biti zahvadeni, edem se najčešde javlja na slededim mestima: 1. Potkožno tkivoMože biti generalizovan, ili lokalizovan - i javiti se na licu, rukama, skrotumu i nogama. Generalizovani edemi su najčešde posledica disfunkcije bubrega i nefrotskog sindroma te zahvataju sve delove tela podjednako.

57

Facijalni edem može biti posledica alergije, sunačanja itd. Edem ruke je najčešde uzrokovan infekcijom ili je posledica opstrukcije lifatika, npr. mastektomija kod žena s karcinomom dojke. Edem skrotuma je obično posledica insuficijencije srca. Edem donjih ekstremiteta je značajna manifestacija srčene insuficijenije, naročito desnog srca. 2. Edem larinksa- je načešde posledica infekcije ili alergije 3. Pludni edem- obično je lokalizovan ili je najizraženiji u donjim lobusima. Mikroskopski edemska tečnost se nakuplja oko septalnih kapilara i dovodi do proširenja septuma, a napredovanjem procesa se proteinska tečnost nakuplja u avlveolama 4. Edem mozga- može biti lokalizovan oko fokalne lezije ili generalizovan, kada zahvata čitav mozak, kao kod encefalitisa, hipertenzivne krize ili opstrukcije venske drenaže Klinički gledano edem može biti bez znatnih posledica ili može biti smrtonosan. Pludni edem remeti razmenu gasova i u težim oblicima može biti letalan, kao i edem mozga, koji može dovesti do smrti ako je dovoljno izražen. HIPEREMIJA I KONGESTIJA Predstavljaju povedanje količine krvi u nekokm delu tela ili organu. Aktivna hiperemija je posledica povedanog arterijskog priliva, zbog dilatacije arterija. Dovodi do crvenila zahvadenog dela organa. Dilatacija arterija je posredovana delovanjem simpatikusa ili oslobađanjem vazoaktivnih supstanci. Do aktivne hiperemije kože dolazi uvek kada je potrebno da se oslobodi višak telesne toplote , kao pri fizičkom vežbanju, groznica... Pasivna hiperemija- kongestija je posledica poremedene venske drenaže. Kod kongestije krv se duže zadržava u organu zbog čega se vrši veda ekstrakcija kiseonika i redukcija hemoglobina. Veda količina redukovanog hemoglobina daje tkivu plavo-crvenu prebojenost- cijanoza. Cijanoza može biti posledica: 1)desno-levi šant 2)smanjena oksigenacija krvi u pludima 3)srčana insuficijencija sa smanjenim MV 1,2-centralna cijanoza 3-periferna cijanoza *Kongestija je uvek pradena nastankom edema, ali svi oblici edema nisu pradeni kongestijom. *JETRA Aktivna i pasivna hiperemija jetre su posledica insuficijensije desnog srca. Kod hronične pasivne hiperemije krvlju su prepunjeni centralni delovi lobulusa, oko centralne vene, dok u ostalim delovima lobulusa nema kongestije što jetri daje izgled muskatnog oraha- muskatna jetra.

KRVARENJE( HAEMORRHAGIA) Je zaživotno isticanje krvi iz krvnih sudova. Terminologija: Haematorrhea-obilno krvarenje Petechiae-tačkasta krvarenja u koži (1-2mm) Purpura-malo veda krvarenja (>3mm) Ecchymosis- veliki(>1cm) Haematoma-lokalizovana kolekcija krvi, koja je obično zgrušana Epistaxis-krvarenje iz nosa Haemoptysis-iskašljavanje krvi Haemoptoe-obilno krvarenje iz pluda Menorrhagia-povedan gibitak krvi tokom menstruacije Metrorrhagia-krvarenje van menstrualnog ciklusa Haematosalpinx-krv u jajovodu 58

Haemafecia-krv u stolici Haematochezia- crvena krv u stolici Melaena- crna krv u stolici Haematemesis-povradanje krvi Haemato-encephalon,-thorax,-bilia,-cele,-mediastinum,-nephrosis, -pericardium, -peritoneum,-spermia,- tympanum.. prisustvo krvi u moždanom tkivu, pleuralna šupljina, žučnim putevima, tunica vaginalis testisa, medijastinum,bubrežnoj karlici, perikardnoj šupljini, peritonealnoj, u spermi..  Podela prema načinu nastanka krvarenja: Krvarenje uvek nastaje kao posledica narušenosti normalnog stanja zida krvnog suda. 1) Haemorrhagia per rhexin posledica je rascepa zida krvnog suda. Do rascepa može dodi usled neke traume, posekotine, ubod, ili usled povišenog krvnog pritiska kod aterosklerotično izmenjenih krvnih sudova. 2) Haemorrhagia per diabrosin posledica je razjedanja krvnog suda, ulceroznim, zapaljenskim procesom. 3) Diathesis haemorrhagica je povedana sklonost ka krvarenju.  Podela prema mestu krvarenja: 1)Spoljašnje-prema spoljašnjoj sredini 2)Unutrašnje-arterijsko, vensko, kapilarno Posledica krvarenja zavise od tri faktora količine izgubljene krvi, brzine kojom je krv izgubljena, mesta gde se nalazi hematom. Opšte posledice su zanemrljive ako se izgubi do 20 % krvnog volumena. Nagli gubitak 33% krvi može dovesti do smrti, ali postepen gubitak krvi čak i do 50% ne mora biti fatalan. Reakcija na akutnu hemoragiju: 1) Redistribuciona fazaRedistribucija preostale krvi prema vitalnim centrima, 60% krvi se nalazi se u venama, pa se venokonstrikcijom povedava venski priliv u srce. Redukovano je dopremanje krvi, koži, crevima, jetri.. krv se usmerava prema mozgu, srcu,dijafragmi, interkostalnim mišidima. Kada je gubitak krvi manji od 30% ovi mehanizmi su dovoljni da krvni pritisak ostane skoro nepromenjen. 2) Obnavljanje volumena krvi Arteriolarni spazam dovodi do smanjenja kapilarnog pritiska, dolazi do prelaska tečnosti iz ekstravaskularnog odeljka u vaskularni. Kada se obnovi volumen krvi prestaje vazospazam, kapilarni pritisak raste. 3) Obnavljanje eritrocita Zbog gubitka eritrocita i kasnije dilucije krvi javlja se normohromna i normocitna anemija. Za 4-7 dana broj retikulocita dostiže 5-15% označavajudi aktivnu eritrocitopoezu.

Pitanje 45. Patologija hemoragijske dijateze Def. hemoragijska dijateza je grupa poremecaja koji se karakterišu spontanim krvarenjem ili krvarenjem nakon trauma,bez vidljivih oštedenja krvnih sudova. Uzroci: * povedana fragilnost krvnih sudova  Smanjen broj ili disfunkcija trombocita  Poremedaj mehanizma koagulacije Testovi koji se upotrebaljavaju za procenu stanja pacijenata sa krvarenjem su : vreme krvarenja,broj trombocita,protrombinsko vreme,parcijalno tromboplastinsko vreme.  Povecana fragilnost krvnih sudova: ne dovode do ozbiljnih krvarenja.odlikuju se spontanim,petehijalnim krvarenjima u koži I mukozama(naročito na gingivama).ponekad mogu dovesto do ozbiljnih krvarenja u zglobnim supljinama I misicima,periostalno… Broj trombocita I vreme krvarenja su normalni! Fragilnost krvnih sudova se može javiti u sklopu: 1.infekcija 2. reakcija na lekove 3. henoh-senlajnove purpure (taloženje imunih kompeksa u krvnim sudovima)

59

* hemoragijaska diajteza izazvana poremedajem trombocita(trombocitopenija) karakterise se spontanim krvarenjem,produženim vremenom krvarenja,normalnim protrombinskim vremenom I parcijalnim tromboplastinskim vremenom. Trombocitopenija dovodi do krvarenja iz manjih krvnih sudova,pa nastaju PETEHIJE I EKHIMOZE(krvarenja u sluzokozi GIT-a I urinarnog trakta).najveci rizik za pacijenta sa malim brojem trombocita jeste krvarenje u centralnom nervnom sistemu!koje su to bolesti kod koji se javlja trombocitopenija? To su: generalizovane bolesti kostne srži (aplastična anemija,leukemije,diseminovani kancer),selektivno ostecenje stvaranja trombocita(lekovi,infekcije),neefikasna megakariogeneza(megaloblastna anemija). Do trombocitopenije može doci usled njihovog skracenog veka(imunoloska destrukcija-autoimunske purpure…),sekvestracije-hipersplenizam ili zbog poremedaja funkcije trombocita!poremedaj funkcije trombocita se može podeliti u 3 grupe: 1.poremedaj adhezije tro 2.poremedaj agregacije 3.poremedaj sekrecije. Prvi poremedaj je vezan za dejstvo aspirina(procitaj iz knjige)  Hemoragijaska dijateza izazvana poremedajem sistema za koagulaciju.mogu biti : *naslednii I * stečeni. * nasledni: Von Vilebrandova bolest,hemofilija,Kristmanova(nedostatak fak IX). *stečenise karakterišu multiplim poremedajima sistema za koagulaciju(poremedaji jetre,deficit vitamina k…) DISEMINOVANA INTRAVASKULARNA KOAGULACIJA(DIK) Je skup poremedaka koji se karakteriše stvaranjem hijalinih tromba u mikrocirkulaciji,što za posledicu ima nastanak mikroinfarkta I hemoragijusku dijatezu(opšta sklonost ka kapilarnom krvarenju).zbog čega nastaje: 1. Zbog oslobađanja tkivnog faktora ili tromboplastičnih supstanci u cirkulaciju (kod komplikacija porođaja iz placente,carcinoma…) 2.zbog difuznog oštedenja endotelnih delija.difuzno oštedenje može započeti DIK tako što dovodi do oslobađanja tkivnog faktora I izaziva agregaciju trombocita I aktivaciju unutrašnjeg puta zbog kontakta krvi I subendotelnog kolagena.u kojim stanjima? Temperaturni ekstremi,mikroorg…. DIK se najčešde javlja uz : sepsu,porođajne komplikacije,infekcije,neoplazme,masivno oštedenje tkiva,šok,toplotni udar. Posleice: difuzna depozicija fibrin I hemoragijska dijateza.

46.TROMBOZA Tromboza je zaživotno zgrušavanje krvi u krvnim sudovima/ srcu. To je patološka ekstenzija hemostaze. 3 faktora koji predisponiraju nastanak tromboze zovu se FIRHOVLJEVA TRIJADA,a nju čine: 1. OŠTEDENJE ENDOTELA- jedini factor koji samostalno može dovesti do tromboze!!! 2. poremedaj normalnog toka krvi 3. hiperkoagulabilna stanja(povedanje broja trombocita,povedanje faktora koagulacije…) 1. oštedenje endotela može nastati kod endokarditisa,kod hipertenzioje,radijacijom,hemijski agensi endogenog (hiperholesterolemija) ili egzogenog porekla( duvanski dim),bakterijski toksini 2.poremedaj normalnog toka krvi.krv normalno teče laminarno.ako dođe do vrtložnog toka ili zastoja(najčešde u venama) može dodi do tromboze.šta se dešava?dolazi do: prekid laminarnog toka dovodi u kontakt trombocite I endotel Sprečava se razblaženje svežom krvlju Usporava se dotok faktora koagulacije Vrtložni tok može dovsti do disfunkcije I oštedenja endotela. 3.hiperkoagulabilna stanja: mogu biti: primarna- urođena(nedostatak jednog ili više protein faktora koagulacije) Sekundarna- u različitim kliničkim poremedajima(kvs obljenja,maligni tumori. Hiperkoagulabilnost je posledica neravnoteže izmeđju prokoagulacionih I antikoagulacionih sila u krvnom sudu. Podela tromboza: I prema lokalizaciji: arterijaska(komplikacija ateroskleroze),venska( duboke vene donjih ekstremiteta),srcana I kapilarna II prema lumenu krvnog suda: * okluzivna- distalno od tromba prekinut tok krvi  Subokluzivna- protok postoji,ali je uzan  Muralna- zahvata zid krvnog suda  Parietalna

60

Stadijumi u nastanku tromba: 1. Zbog oštedenja endotela trombociti adheriraju za zid krvnog suda I formiraju BELI TROMB.On nastaje tamo gde krv protice velikom brzinom(srce I velike arterije).čine ga: trombociti,fibrin,leukociti 2. Mešoviti tromb – trombociti adherirajui na fibrin u obliku uspravnih lamina.između njih je kompletan zastoj.u fibrinskoj mreži su eritrociti I leukociti.proces tromboze se može zaustaviti u ovom stadijumu 3. Crveni- u venama I venskim sinusima dure mater najčešde zbog sporog toka krvi.raste I otkine se.čini ga krvni koagulum sa vrlo malo trombocita. 4. Hijalini-najčešde u kapilarima I venulama.sastoji se od trombocita I fibrin Sudbina tromboze:  Propagacija- dalji rast tromba  Embolija- tromb se otkine I može se zaglaviti u krvnom sudu daleko od mesta nastanka  Disolucija- trom se ražloži fibronolitičkom aktivnošdu  Organizacija I rekanalizacija- ako se tromb ne razloži,organizam pušta da u njega urastu krvni sudovi I vezivo,tako da nastaju vezivne kvržice.njihov dijametar je manji od tromba,pa dolayi do rekanalizacije krvnog suda. Posledice: *opstrukcija arterija I vena *Nastanak embolusa

47. Embolija

Definicija: Embolus je slobodna, intravaskularna masa koja može biti čvrsta, tečna ili gasovita i koju krv nosi na mesto udaljeno od mesta nastanka mase. Embolusi se zaustavljaju u krvnim sudovima kroz koje nisu u stanju da prođu, što dovodi do parcijalne ili potpune okluzije krvnog suda. Podela: 1. Prema pravcu u kome se embolus krede u krvnoj struji razlikujemo: A) Ortogradnu Emboliju (Embolus se krede u pravcu krvne struje) B) Retrogradnu Emboliju (Embolus se krede suprotno od pravca kretanja krvne struje) C) Paradoksalnu ili ukrštenu Emboliju (Embolus prelazi iz venske u arterijsku krv i obrnuto)

2. Prema delu krvotoka u kome se embolija zbila razlikujemo: A) Pludnu Emboliju B) Sistemsku Emboliju

3. Prema vrsti materijala od koga je embolus građen razlikujemo: A) B) C) D) E) F)

Trombnu Emboliju (Čini 99% svih embolija) Masnu Emboliju Vazdušnu i Gasnu Emboliju Emboliju amnionskom tečnošdu Emboliju bakterijama i virusima Emboliju stranim telom

61

2A) PLUDNA EMBOLIJA: Pludna embolija je najčešci uzrok smrti kod hospitalizovanih pacijenata. Više od 95% pludnih embolusa potiče od tromba koji nastanu u dubokim venama donjih ekstremiteta (femoralna, ilijačna i poplitealna). Tromboza velike i srednje velike grane pludne arterije posledica je jako retka i postoji samo ako postoji i pludna hipertenzija koja je dovela do aterosklerotskih promena. Zato, okluzije ovih krvnih sudova najčešce nastaju kao posledica tromboembolije.

2B) SISTEMSKA EMBOLIJA: Vedina arterijskih embolusa (80%) potiče od tromba koji se nalaze u srcu. Uzroci koji dovode do tromboze u srcu su Infarkt miokarda(65%), reumatska bolest srca (10%) i kardiomiopatije (5%). Značaj embolije u sistemskoj cirkulaciji zavisi od mesta zaglavljivanja embolusa i njegove veličine. Tako, na primer, veliki embolus koji se zaglavi u femoralnoj arteriji dovodi do gangrene noge, ali zivotno ne ugrozava pacijenta, dok de mnogo manji embolus koji se zaglavi u srednjoj moždanoj arteriji dovesti do smrti posle nekoliko časova.

3B) MASNA EMBOLIJA: Sitne masne kapljice se mogu često dokazati u cirkulaciji kod fraktura dugih kostiju koje imaju masnu kosnu srž, dok se ređe mogu dokazati posle opekotina i trauma mekog tkiva. 3C) VAZDUŠNA I GASNA EMBOLIJA: Predstavljaju embolije koje su izazvane ulaskom gasa u vaskularne prostore i uglavnom predstavljaju jatrogeni klinički problem. Venska gasna embolija: Posledica je ulaska vazduha u vene, najčesce u one u kojima postoji subatmosferski pritisak, a to su epiploične, emisarne, kao i sinusi dure. Gas dolazi do desnog srca, a zatim pludnom arterijom odlazi u pluda. Krvni pritisak u pludima zatim raste, smanjuje se dotok krvi u levu pretkomoru, a to dalje smanjuje sistolni volumen i dolazi do kardiovaskularnog kolapsa. Arterijska gasna embolija: Posledica je ulaska gasa u pludne vene ili u arterije sistemske cirkulacije. Paradoksalna gasna embolija: Nastaje zbog otvorenog foramena ovale. Poseban vid ove embolije se naziva kseonska ili dekompresiona bolest i javlja se kod ljudi koji su izloženi naglim promenama atmosferskog pritiska. 3D) EMBOLIJA AMNIONSKOM TEČNOŠDU: Nastaje kao posledica oštedenja placentalnih membrana i rupture uterinih ili cervikalnih vena kroz koje sastvani delovi amnionske tečnosti mogu da prođu i da se nađu u cirkulaciji. Predstavlja najvažniji uzrok smrti porodilja.

48. Ishemija Definicija: Ishemija je nedovoljan dotok krvi u neko područje tela. Uzroci ishemije mogu biti: 1.Anatomski – Vaskularne opstrukcije izazvane trombozom, aterosklerozom i mehanickim faktorima. 2.Funkcionalni – Akutni pad krvnog pritiska, insuficijencija desnog ili levog srca. Ishemija moze oštetiti tkivo na tri načina: 62

1.Hipoksijom 2.Malnutriciom 3.Nedovoljnim otklanjanjem štetnih metabolita

1.HIPOKSIJA – To je stanje poremedenje oksigenacije. Podeljena je na: A) Hipoksičnu Hipoksiju – Nastaje zbog smanjenog parcijalnog pritiska kiseonika u arterijskoj krvi. B) Anemičnu Hipoksiju – Nastaje zbog smanjene koncentracije hemoglobina. C) Ishemičnu Hipoksiju – Nastaje u svim uslovima kada naste i ishemija. D) Histotoksičnu Hipoksiju – Nastaje zbog intoksikacije delije (npr. Cijanidi) Bilo koja od ovih tipova hipoksije da ošteti tkivo, ono de odgovoriti na slededi način. Kada u tkivima postoji normalan parcijalni pritisak kiseonika, kiseonik je vezan za hemoprotein S-hem. Ako parcijalni pritisak kiseonika padne, kiseonik disocira od ovog hemoproteina, što de izazvati u deliji fosforilaciju proteina X. Tako fosforilisan Protein X aktivira Faktor X koji ce dalje aktivirati HIF-1 (hipoksijom indukovan faktor). HIF-1 aktivira čitavu dalju kaskadu delije za odbranu od hipoksije koja se sastoji iz anaerobnog metabolizma, angiogeneze, vazodilatacije, ubrzanog disanja, eritropoeze, ili ako je stepen oštedenja hipoksijom previše veliki, aktivira mehanizme apoptoze. Dakle, mehanizam je slededi: HipoksijaKisonik disocira od S-hem proteinaFosforilacija Proteina XAktivacija Faktora XAktivacija HIFOdbrambeni faktori od hipoksije se aktiviraju/ili se aktivira apoptoza.

Po stepenu ishemijskog oštedenja, ishemija se deli na: 1.Postepenu ili nekompletnu – Ovaj oblik ishemije može dovesti do fokalne smrti delija i degenracije preživelih delija. Krajnji ishod je atrofija parenhima. 2.Naglu ili potpunu – Dovodi do ekstenzivne smrti delija sa ishodom ishemijske nekroze. 51. Molekularne osnove i biohemijski mehanizmi genetskih bolesti

I Mutacije

-

Predstavljaju permanentna oštedenja DNK. Ukoliko su promene u kodirajudoj sekvenci , rezultat zamene jedne baze drugom bide produkt izmenjene funkcije ( missense mutacije ) Ako je zamena baza izazvala stvaranje sekvenci koje zaustavljaju translaciju nede biti funkcionalnog proteinskog produkta ( non – sense mutacija ) Promene mogu nastati i u intronima sto dovodi do stvaranja defektne informacione RNK.

II Ostecenja hromozoma – poremedaji strukture 1) Translokacije - promena građe hromozoma usled promena položaja genetskog materijala ( inverzija ) unutar jednog ili različitih hromozoma pri čemu promena položaja može biti bez izmena genetskog materijala ( balansirane translokacije ) ili sa određenim izmenama ( nebalansirane translokacije ) 2) Delecije – Gubitak delova hromozoma može biti na krajevima hromozoma kod jednog prekida ( terminalne delecije ), unutar hromozoma kod dva prekida ( intersticijske delecije ) ili na oba kraja sa fuzijom preostalih delova i stvaranjem prstenastih ( ring hromozoma )

63

3) Izohromozomi – Nastaju transferzalnom, umesto longitudinalnom deobom sa stvaranjem hromozoma sačinjenih samo pd kratkih ili dugih krakova otvarajudi mogudnost za defekte kod potomaka.

III Ostedenja hromozoma – poremedaji u broju hromozoma

-

Podrazumevaju odstupanje od normalnog diploidnog broja hromozoma. Nedostatak jednog hromozoma ( monozomije ) ili visak ( trizomije – trizomije 13, 18, 21 od kojih samo trizomija 21 omogudava preživljavanje do odraslog doba ) mogu zahvatiti bilo polne hromozome bilo autozome. Promene u polnim hromozomima se lakse tolerišu, a razlog leži u manjoj količini materijala na Y hromozomu i inaktivaciji vedeg dela jednog X hromozoma ( Barovo telašce ) zbog čega su posledice u najvedoj meri povezane sa seksualnim razvojem i fertilitetom. Moguda je i pojava dve ili vise populacija delija sa različitim brojem hromozoma u istoj osobi ( mozaicizam ).

IV Biohemijski mehanizmi 1) Enzimski defekti

-

Akumulacija supstrata nekog od intermedijarnog produkta metabolizma ili produkata sporednih puteva razgradnje. Primer: lizozomalna bolest nakupljanja. Smanjena siteza krajnjeg produkta, može se javiti na bilo kom nivou u višestepenom procesu sinteze neke materije. Nemogudnost inaktivacije po tkiva stetnog supstrata.

2) Defekti membranskih receptora i transportnih sistema

-

Mogu se javiti u obliku snižene sinteze receptorskih proteina ili defekata na bilo kom mestu od sinteze, a posledice se ispoljavaju povedanom količinom materije koja se uz pomod receptora unosi u deliju gde se njen metabolizam normalno odvija. Defektan transport hlorida u cističnoj fibrozi ili gvožđa u hemohromatozi dovodi do oštedenja multiplih sistema

3) Oštedenja ne – enzimskih proteina

-

Oštedenja strukturnih proteina ( defekt fibrilina u Marfanovom sindromu ) Defekti proteina koji su povezani sa faktorima rasta ispoljavaju se čestim tumorima ( neurofibromatoza )

52.Klasifikacija genetskih bolesti

I Monogenske ( Mendelijanske ) bolesti 1) Autozomno dominantne bolesti

-

Nastaju kao posledica mutacija na bilo kom hromozomu osim na polnim koje se fenotipski ispoljavaju u heterozigotnom stanju. Zajednicke karakteristike su: a) jedan od roditelja uvek ispoljava bolest izuzev ako je u pitanju nova mutacija ( npr tuberozna skleroza ) b) muškarci i žene su zahvadeni podjednako c) oštedeni gen se prenosi od roditelja oba pola na potomke oba pola d) fenotipski normalni potomci obolele osobe imaju sve zdrave potomke

64

e) varijabilna ekspresivnost f) kasniji početak ispoljavanja ( npr adultni tip ) g) izuzetno retko se mogu ispoljiti kod homozigota ( izuzetak familijarna hiperholesterolemija) Familijarna hiperholesterolemija

-

Uzrok bolesti su missense i non – sense mutacije kao i insercije i delecije u genu za visokoafinitetni receptor lipoproteina niske gustine LDL-R, koji se nalazi na površinama fibroblasta , delija nadbubrežne kore itd. Može dodi do odsustva sinteze LDL-R, poremdaj unutardelijskog transporta do površine delije, sniženog afiniteta za supstrat, nemogudnost unošenja receptora u deliju posle vezivanja supstrata, odsustvo razdvajanja receptora od LDL-aunutar delije i nemogudnost recirkulacije recptota do površine delije Aterosklerotske promene sa komplikacijama na krvnim sudovima mozga, miokarda i ekstremiteta. Infarkt miokarda se kod homozigota sa ovom bolešdu može javiti i pre 20- te godine života!!! Von Willebrandova bolest Hetregona grupa poremedaja koagulacije, postoje i autozomno recesivni tipovi Dolazi do deficita ili abnormalnosti vW faktora koji je neophodan za normalnu adheziju trombocita za endotel. Bolest karakterise krvarenje u vidu od postraumatskog do spontanog krvarenja na koži i sluznicama, a redje se javlja i krvarenja u zglobovima. Adultna policistična bolest bubrega

-

PBB karakteriše genetska heterogenost. Najverovatniji mehanizam nastanka bolesti je hiperplazija duktalnog epitela sa opstrukcijom lumena i proksimalnom hiperplazijom. Hiperplazija nastaje kao rezultat neadekvatene reakcije tubularnog epitela ili bazalne membrane tubula na oštedenje sa disproporcijom faktora koji stimulišu delijsku proliferaciju ( EGF ) i onih koji je inhibiraju ( TGFbeta ) Stvaraju se ciste u bubrezima, ali se one mogu nadi i u jetri, pankreasu, pludima itd., a moguda je i pojava aneurizme krvnih sudova mozga, prolaps mitralne valvule i divertikulumi debelog creva.

Neurofibromatoza

-

Najčešdi je tip 1 (NF1 ) ili von Recklinhausenova bolest koja je posledica defekta gena na hromozomu 17 čiji produkt neurofibromin funkcioniše kao aktivator guanozin - trifosfataze ( GTP – azni aktivator ) čime suprimira prenos signala putem ras proteina - NF2 je redja, genski defekt na hromozomu 12 čiji proteinski produkt merlin ( švanomin ) pripada grupi proteina koji povezuju delijsku membranu i citoskelet i dejstvom na reorganizaciju aktinskih vlakan utiče na lokalizaciju sugnalnih molekula u deliji - Klinička slika: a) Šest ili vise pigmentnih promena zvanih mrlje bole bele kafe ( cafe au lait macules – CALM) b) Dva ili više neurofibroma ili jedan pleksimorfni neurofibrom c)Aksilarna i/ ili ingvinalna hiperpigmentacija d) gliomi optičkog nerva e) Dva ili vise Lischovih nodusa f) Lezije kostiju sa cističnim promenama i istanjenjem korteksa Marfanov sindrom

-

Preko 80 % obolelih su autozomno dominantni, dok su ostali posledica mutacije u genu na hromozomu 15. Fibrilin 1 je izmenjen missense mutacijom i ometa funkciju normalnog proteina u stvaranju elastičnih vlakana Promene se uočavaju na aorti i ligamentima u kojima je i najveda količina miofibrila. Karakterišu je visok rast, sa izduženim ekstremitetima, kifoskoliozom, i deformitetima grudnog koša Karakterističan simptom koji se javlja je bilateralna dislokacija sočiva ( ectopia lentis ) KVS – dilatacija ushodne aorte, insuficijencija aortne valvule kao i moguda disekcija zida.

65

2) Autozomno recesivne bolesti

-

Zajednicke karakterisitke: a) roditelji su fenotipski normalni b) muškarci i žene su pod istim rizikom c) potomci obolele osobe su fenotipski normalni ako je drugi roditelj bez genetskog oštedenja ali su svi nosioci jednog mutiranog gena d) sto je mutacija redja u populaciji veda je mogudnost da je obolela osoba od roditelja koji su u srodstvu e) penetrantnost je kompletna, a početak bolesti u ranom životnom dobu Hemohromatoza

-

Mutacija u genu hemohromatoze ( HFE ) najčešde zamenom cisteina tirotinom na poziciji 282 hromozoma 6. Defekt u funkcionisanju transferinskog receptora , divalentog katjonskog transprtera u četkastoj ivici enterocita i ceruplazminskog homologa hefestina Dolazi do povedane apsorpcije gvožđa i povedanja u depoima. Poremedaji se kod žena ispoljavaju kasnije zbog fizioloskog gubitka krvi u reproduktivnom periodu i manjeg unosa gvožđa ishranom Zahvatanje jetre se ispoljava hepatomegalijom, fibrozom, a najčešde cirozom jetre, dok u gotovo 30% slučajeva se može pojaviti hepatocelularni karcinom Ostale komplikacije su diabetes mellitus , gubitak libida i testikularna atrofija, srčana insuficijencija, i hiperpigmentacija kože.

-

Deficit alfa 1 antitripsina

-

Inhibitor proteaza uključujudi i elastazu iz polimorfonuklearnih leukocita koji se osolobađa tokom inflamacije. Kodiran je genom na hromozomu 14. Defekt se izražava razvojem emfizema, ređe cirozom jetre Cistična fibroza

-

Mutacija gena na hromozomu 7 koji kodira protein regulator transmembranskog transporta u cističnoj fibrozi ( CFTR ) Osnovni poremedaj je u defekt u sekreciji hlorida u različitim epitelima: znojne žlezde, respiratorni i digestivni trakt, pankreas. Klinička slika: povedana podložnost infekcijama disajnih puteva, emfizem i atelektaza, rektalni prolaps, mekonijumski ileus, kalkuloza u žučnim putevima, ciroza jetre sa portnom hipertenzijom, sterilitet itd. Albinizam

-

Defekt u sintezi melninskog pigmenta može biti ograinčen na oko ( okularni albinizam ) vezano za X hromozom, dok je nedostatak pigmenat u oku dlakama i koži posledica autozomno recesivnog defekta. Nedostatak tirosinaze koij učestvuje u stvaranju intermedijarnog produkta ( DOPA ) tokom sinteze melanina. Bolesti nakupljanja 1) Glikogenoze a) hepatične forme: tip I ( von Gierke ), tip III ( Cori ) b) miopatske forme: tip V ( Mc Ardie ), tip VIII c) sistemski oblici: tip II ( Pompe ) tip IV ( Anderson ) 2) Mukopolisaharidoze 3) Sfingolipidaze a) gangliozidoze ( Tay Sachsova bolest ) b) sulfatidoze ( Gauscherova i Niemann – Pickova bolest ) 66

4) Mukolipidaze Bolesti povezani sa X hromozom – Hemofilija A

-

Bolest je posledica smanjene sinteze faktora VIII, ili ređe, sinteze inaktivnog proteina. Kliničke manifestacije se manifestuju od produženog krvarenja tokom hirurške intervencije ili traume, preko trauma u zglobnim šupljinama dejstvom minimalne traume, do spontanog krvarenja iz nosne šupljine gingiva ili digestivnog trakta Hemofilija B

-

Posledica nedostatka ili funkcionalnog defekta faktora IX i klinički je identična kao hemofilija tipa A.

II Citogenski ( hromozomski ) poremedaji 1) Trizomija 21. Hromozoma ( Downov sindrom )

-

Roditelji dece su fenotipski normalni, a izuzev slučajeva sa translokacijama nemaju ni genetske defekte. Učestalost oboljenja raste sa starošdu majke. Kliničke manifestacije bolesti: karakteristična gradja lica, mentalna retardacija ( mongoloidna idiotija ) urodjene srčane mane, akutne leukemije, anomalije digestivnog trakta. Pojedini slučajevi udruženi su sa ranim nastankom Alzheimerove bolesti. 2) Muški hipogonadizam ( Klinefelterov sindrom )

-

Posledica viska X hromozoma, ponekad u obliku mozaika. Najčešde su prisutna dva X hromozoma uz jedan Y ( 47 XXY ). Defekti u razvoju sekundarnih seksualnih karakteristika ( boja glasa, razvoj pubične i aksilarne kosmatosti, razvoj spoljašnjih genitalija i sterilitet ). Ponekad se javlja i laka mentalna retardacija. 3) Turnerov sindrom

-

Rezultat je kompletne ( 45 X0 ) ili parcijalne monozomije X hromozoma ( anomalije kratkog ili dugogo kraka X hromozoma ) Turnerov sindrom je rezultat nedostatka gena koji normalno ostaju aktivni na obe kopije X hromozoma. Kliničke manifestacije: edemi šaka i stopala i potiljačnog dela vrata ( defekt limfnih sudova ) , urođene srčane mane, nizak rast i odsustvo sekundarnih seksualnih karakteristika – dojki, pubične i aksilarne kosmatosti. Usled gubitka jednog X hromozoma dolazi do gubitka jajnih delija i fibroze ovarijuma sto dovodi do steriliteta. Mogud je i nastanak rezistencije na insulin, netolerancija na glukozu i gojaznost Ostali tipovi genetskih bolesti

-

Bolesti su povezane sa mitohodrijalnim genima. Zbog sinteze enzima koji su potrebni za oksidativnu fosforilaciju defekti se ispoljavaju na CNS-u, mišidima, jetri i bubrezima. Poremedaji se prenose preko majke na sinove i derke podjdnako, ali samo derke mogu dalje prenositi defekt, samo u izuzetno retkim slučajevima mogud je prenos očeve mitohondrijalne DNK. Retke su i karakteriše ih neuromišidna simptomatologija.

67

53. Patologija imunskog sistema (mehanizmi, delije, citokini) Mehanizmi odbrane IS se dela na nespecifične (urođene) i specifične (stečene), a svaki od njih sadrži humoralni i delijski meganizam delovanja. Nespecifična imunost: 1. fizičke barijere (koža, sluznice) 2. produkcija proinflamatornih citokina 3. aktivacija komplementa (C) 4. interferon tipa I (alfa i beta, humoralni deo) 5. polimorfonukleari, MF, NK delije (delijski deo) Specifična imunost: 1. B limfociti, plazma delije, At (humoralni deo) 2. T limfociti i njihove subpopulacije (delijski deo) Delije T-ly:  Sazrevaju u timusu, nalaze se u parakortikalnim zonama lim. žlezda, periarterijalnim slojevima slezine  Poseduju specifične receptore tzv. TCR (T-cell receptor), građeni su od dva heterodimera (alfa i beta- 95% i gama i delta- 5% svih T-ly)  Oba tipa T-ly su vezana za skup od pet polipeptidnih lanaca (CD3)- služi za prenos signala u T-delije nakon vezivanja Ag  Sadrže i molekule: CD4, CD8, CD2, CD11a, CD28, CD40...  CD4+ (60% zrelih T-ly) prepoznaju Ag preko MHC II molekula koga eksprimiraju samo APC; to su regulatorne delije koje pomažu B-delijama i drugim T-delijama da adekvatno odgovore na prisustvo Ag  CD8+ (30%), citotoksične-supresorne delije; CD8 se vezuje za MHC I molekul (nalazi se na svim jedarnim delijama i trombocitima), može da deluje na svaku našu deliju ako se na njoj pojavi novi, izmenjeni Ag B-ly:  Nalaze se u ks, lim. žlezdama, slezini, tonzilama i MALT-u  Glavna funkcija je sinteza Ig (sastoji se od dva laka i dva teška lanca koji su podeljeni na varijabilni- Fab fragment i konstantni- Fc fragment  95% u serumu čine IgG, IgM i IgA, dok se IgE nalazi u tragovima a IgD je prisutan samo kao membranski protein  Transmembranski proteini CD19 i CD20 mogu služiti za tipizaciju B-ly  Pored IgM, B-delijski Ag receptor kompleks sadrži heterodimer (Ig-alfa i Ig-beta), neophodan za transdukciju signala kroz receptor Makrofagi (MF)  Deo mononuklearno-fagocitnog sistema i njihova najvažnija funkcija je fagocitoza  Obradjuju i prezentuju Ag uz pomod MHC klase II  Produkuju IL-1 (podstiče T i B diferencijaciju), TNFalfa...  CD4+ produkuju IFNgama koji pojačava mikrobicidne i tumoricidne osobine MF NK-delije  Čine 10 do 15% perifernih limfocita (tzv. non-T i non-B delije)  CD3(-) ali poseduju CD2 markere, CD16 predstavlja Fc receptor za IgG (liza delija obloženih IgG-target delije)  Prepoznavanjem MHC klase I inhibira se liza; prisustvom virusa ili neotransformacija dolazi do menjanja ekspresije MHC molekula i time dolazi do aktivacije NK Dendritične i Langerhansove delije  APC (Ag prezentujude delije), eksprimiraju MHC molekul klase II (CD4+), slaba fagocitna funkcija  Dendritične- limf. tkivo i intersticijum srca i pluda  Langerhansove- limf. tkivo kože (epiderma) Citokini

68

1. 2. 3. 4. 5.

Medijatori nespecifične imunosti: IL-1, IL-6, TNFalfa (gram – bakterije) Aktivatori zapaljenskih delija: IL-12 (NK), IFNgama (MF) Medijatori specifične imunosti: IL-2 (Th1), IL-4 (Th2), IL-10 i TGFbeta (smanjen imunski odgovor) Hemokini: IL-8 Stimulatori hematopoeze: CSF 54. Reakcije preosetljivosti (hipersenzitivne reakcije)

HSR predstavljaju neadekvatnu, preteranu reakciju IS na određene Ag. Klasifikovane su u 4 različita tipa. Prema tipu imunskog odgovora mogu biti posredovane At (preosetljivost I, II i III tipa), ili posredovane T-ly (IV tip kasne preosetljivosti). Ag koji je pokrenuo imunski odgovor može biti strani ili sopstveni, mada su supstance koje indukuju reakcije preostljivosti obično strani Ag (alergeni). Tip I (neposredna hipersenzitivnost ili anafilaktička reakcija)  Ag APC+Ag Th2 B IgE

Degranulacija

I faza (5/30 min – 1h) 1. hemotaktički faktori 2. histamin  vazodilatacija (edemi)  spazam gl. mišida  povedana sekrecija egz. žl.

IgE+ mastociti, bazofili (senzibilizacija) + Ag

II faza (2-8h) 1. leukotrijeni C4, D4 (vazoaktivni, spazmogeni) 2. PGD2- mukus, bronhospazam

Tip II (At- posredovana citotoksičnost) 1. Komplementom posredovana citotoksičnost C5-9 MAC osmotska liza At + ciljna delija C3b opsonizacija fagocitoza Npr. Transfuzione reakcije, trudnoda (Rh), autoimunska hemolitička anemija, Pemphigus vulgaris (At- dezmozomi epidermisa) 2. At- zavisna delijski posredovana citotoksičnost Ciljne delije, prekrivene IgG At bivaju uništene od niza nesenzibilisanih delija koje poseduju Fc receptore (monociti, neutrofili, eozinofili i NK). One se vezuju za ciljnu deliju preko svojih receptora za Fc fragment IgG, pa se liza odvija bez prethodne fagocitoze. Kod parazitarnih infekcija eozinofilno posredovana citotoksičnost se ostvaruje preko4 IgE At. 3. At- uzrokovana disfunkcija delija At reaguju sa površinskim delijskim receptorima i remete im funkciju Myastenia gravis- At usmerena na Ach receptore i reaguju sa Ag na motornoj ploči pop. prug. Mišida, sprečavajudi prenos impulsa 69

Graves- At usmerena na receptore za TSH hormone (stimuliše funkciju tireocita)

Tip III (Imunskim kompleksom posredovana hipersenzitivnost) 1. Formiranje At- Ag kompleksa u cirkulaciji 2. Deponovanje IK u tkivima 3. Inflamatoria reakcija (komplement-agregacija trombocito-neutrofili) Npr. Sistemsko oboljenje- SERUMSKA BOLEST Lokalno oboljenje- ARTUSOVA REAKCIJA  Pojava mikrotromba, ishemija, akutni nekrotizujudi vaskulitis  Krvni sudovi- fibrinoidna nekroza Tip IV (Delijski posredovana hipersenzitivnost) a) Odložena HPS (CD4+) 1. Kontaktna HPS Kontaktni dermatitis (npr. Nikal- nakit, satovi) Ag+APC- poved. T ly “faza senzibilizacije” (I faza) Strani Ag+ mem. T ly---luči citokine (IFNgama i TNFalfa), oni indukuju eksprimiranje MHC II i ICAM1 na keratinocitima: “faza izazivanja” (II faza) Ova dva događaja dovode do privlačenja MF i drugih ly (24h). Nakon 48h- mnogo MF i ly + edem i ekcematozni osip Formiranje vezikula- oštedenje keratinocita kao i BM između epiderma i derma 2. Tuberkulinska HPS Ag--- povedanje memorijskih CD4+---citokini (IL2, IL12, IFNgama, TNFalfa) IFNgama- jak activator MF, utiče na izlučivanje faktora stimulacije rasta fibroblasta (FSF), prolongirano izlučivanje može dovesti do fibroze. Ova reakcija se javlja kod hr. bakterijskih, gljivičnih I parazitarnih oboljenja. Primarne CD4 delije (Th0) razvijaju se raličito u zavisnosti od citokinske okoline: Th0 + IL12 i IFNgama= Th1 (tj. inhibitor stvaranja Th2) Th0 + IL4 i IL13= Th2 (tj. inhibitor razvoja Th1) 3. Granulomatozna reakcija Granulomi nastaju kada organizam nije u stanju da odstrani strani Ag, ved on perzistira, uglavnom unutar MF. IL1 --- “faza nakupljanja delija” TNFalfa --- “faza održavanja delija” b) Delijski posredovana citotoksičnost senzibilisani CD8+ protiv Ag (virusni u sklopu MHC I) i površinskog Ag tkivne podudarnosti (HLA Ag) Mehanizmi delovanja: 1) perforin- granzim zavisno ubijanje (inicira apoptozu)- osmotska liza 2) Fas- FasL zavisno ubijanje- uvodi deliju u apoptoza Bliski kontakt limfocita sa sarkolemom kardiomiocita uz delijsku nekrozu (fraying)- VIRUSNI MIOKARDITIS (HEPATITIS)

55. Patogeneza i morfologija sistemskih i organ specifičnih autoimunskih bolesti Autoimunske bolesti predstavljaju poremedaje koji nastaju kao posledica gubitka imunološke tolerancije na sopstvene antigene ili, najkrade rečeno, radi se o bolestima kod kojih sam organizam napada sopstvene delije. Ove bolesti se najčešde javljaju kod pacijenata sa genetskom predispozicijom, izazvane brojim egzogenim i endogenim faktorima.

70

Da bi smo identifikovali patološku autoimunost potrebno je da budu zadovoljena tri uslova: 1.Prisustvo autoimunske reakcije 2. Klinički ili eksperimentalni dokaz da takva reakcija nije nastala sekundarno, nakon tkivnog oštedenja 3. Odsustvo nekog drugog jasno definisanog uzroka bolesti Imunološka tolerancija je stanje u kojem je individua u nemogudnosti da razvije imunski odgovor na specifični antigen, dok se samotolerancija odnosi na nemogudnost odgovora na sopstvene antigene. Stanje tolerancije se može klasifikovati u dve grupe: centralnu i perifernu. Centralna tolerancija podrazumeva klonalnu deleciju samoreaktivnih T i B-limfocita tokom njihovog sazrevanja u centralnim limfoidnim organima, tj. timusu i kostnoj srži. Ukoliko B i T-limfociti nose receptore visokog afiniteta za sopstvene antigene, oni podležu procesu apoptoze. Međutim, delije koje nose receptore za autoAg ipak izlaze na periferiju, jer mnogi antigeni nisu prezentovani u timusu. Postoji sličan način ‘izvlačenja’ i B delija koje nose receptore za razne Ag, uključujudi i tireoglobulin, kolagen i DNA. Zbog toga su neophodni i mehanizmi periferne tolerancije. Periferna tolerancija podrazumeva: klonalnu deleciju, klonalnu anergiju i perifernu supresiju. Klonalna delecija putem apoptoze je jedan od mehanizama za sprečavanje nekontrolisane T-delijske aktivacije za vreme normalnog imunskog odgovora, putem Fas- Fas ligand sistema. Veruje se da sopstveni Ag, prisutni u perifernim tkivima, uzrokuju ponovne i perzistentne stimulacije od strane sopstvenih Ag-specifičnih T delija, ostvarujudi svoju eliminaciju putem Fas posrednovane apoptoze. Klonalna anergija predstaclja funkcionalnu inaktivaciju limfocita nakon susreta sa Ag pod određenim uslovima. Ukoliko je Ag prezentovan putem delija koje ne sadrže T delijski udružen molekul CD28, stvara se negativni signal, te delija postaje anergična, jer izostaje prezentacija putem kompetentnih Ag prezentujudih delija. B delije takođe podležu klonalnoj anergji pri susretu B delije sa Ag, u odsustvu specifične T helper delije. Periferna supresija putem T delija : supresorne T delije mogu da snižavaju funkcije drugih autoreaktivnih T delija. Mehanizmi kojima se odvija ovaj supresivni efekat nisu još uvek dovoljno poznati. B delijska tolerancija je proces koji predstavlja nemogudnost ovih delija da odgovore na sopstvene Ag. Ona uključuje klonalnu deleciju i anergiju. Nezrele B delije poseduju samo Ig M molekule na svojoj površini, dok zrele poseduju i Ig M i IgD. Ako se Ag veže za oba molekula dolazi do aktivacije, u suprotnom se stvara letalni signal. Tolerogeni uvode B delije u klonalnu anergiju i to izostankom dejstva kostimulatornih signala. Mehanizmi kojima se prekida B delijska tolerancija su slični ispadima perferne tolerancije vezane za T limfocite. Molekularna mimikrija, poliklona B delijska aktivacija, izlaganje skrivenim sopstvenim Ag i dr. Neki su od osnovnih mehanizama. Mehanizmi autoimunskih bolesti- ispadi periferne tolerancije Slom T delijske anergije može da se desi ako se Ag-prezentujude delije indukuju da eksprimiraju kostimulatorne molekule (B7-1) ili da luče citokine kao što je IL 12 (stimuliše formiranje TH1 delija) Ispad apoptoze može da dovede do opstajanja i proliferacije autoreaktivnih T delija u perifernom tkivu. Ispad T delijski posredovane supresije. Zbog gubitka regulacije supresornih T delija koje mogu da limitiraju funkciju autoreaktivnih T i B delija, dolazi do pojave autoimunosti. Molekularna mimikrija. Neki infektivni agensi dele epitope sa sopstvenim Ag, te imunski odgovor protiv takvih mikroba može da proizvede tkivno oštedujude reakcije, protiv unakrno reagujudih sopstvenih Ag. Npr. kod reumatske srčane bolesti antitela prema streptokoknom M proteinu reaguju unakrsno sa glikoproteinima srca, ili kod multiple skleroze reaktivne T delije deluju na mijelin. Poliklona limfocitna aktivacija. Nekoliko mikroorganizama i njihovih produkata su sposobni da izazovu poliklonalnu (Ag nespecifičnu) aktivaciju B delija. Npr bakterijski lipopolisaharid i neki drugi produkti se mogu vezati i aktivirati veliki broj CD4 T delija na antigen nezavisan način. Pošto stimulišu sve T -delije koje eksprimiraju odeređeni set ili familiju receptora nazivaju se superantigeni. Otpuštanje sekvestriranih antigena. Bilo koji sopstveni antigen koji je kompletno razgrađen (sekvestriran) može da se smatra stranim, i ako uđe u cirkulaciju može da izazove imunski odgovor. Spermatozoidi i okularni Ag spadaju u ovu kategoriju. Posttraumatski uveitis i orhitis mogu da dovedu do imunskog odgovora na antigene koji su sekvestrirani u toku povrede. Izlaganje kriptičnim antigenima i širenje epitopa. Svaki sopstveni protein ima relativno malo Ag epitopa koje su stvarno procesovani i prezentovani T delijama. Za vereme razvoja vedina autoreaktivnih T delija je odmah odstranjena u timusu i MHC molekuli u epitelu timusa ne stavljaju na raspolaganje dovoljnu količinu autoantigenog peptida, pa 71

inicijalne T delije ne primaju negativni signal za eliminaciju apoptozom. Pošto se ovi sopstveni peptidi ne vezuju za timusni MHC nazivaju se ’skriveni’ ’kriptični’. Veliki broj sopstvenih determinanti nije prepoznat, pa T delije specifične za sopstvene, sakrivene epitope nisu još uvek uklonjene. Prisutsvo autoreaktivnih T delija. Indukcija autoreaktivnih T delija se označava kao epitopno širenje, jer se imunski odgovor širi na antigenske determinante koje nisu inicijalno prepoznate. Antigeni se u patogeneyi ezi AIB mogu podeliti na egzogene i endogene. Potpomažudi faktori u etiopatogenezi AIB. Genetska udrženost je vrlo kompleksna ponekad i sa 15 različitih lokusa koji vode povedanoj osetljivosti. Geni HLA sistema su glavne determinante osetljivosti prema AIB. Oni kodiraju delijske površinske molekule i imaju važnu ulogu u prepoznavanju Ag. Ostali faktori : seksualni hormoni imaju veliku ulogu i AIB su češde kod žena. Infektivni agensi mogu nakon hroničnih infekcija da dovedu do AIB (poststreptokone sekvele). Davanje određenih lekova, faktori spoljne sredine itd...

T limfociti i citokini u AIB. T -helper delije imaju centralno mesto u generisanju imunskog odgovora i možemo da ih podelimo na TH1 i TH2. Citokini TH1 (IL2, IF gama) i TH2 (IL4, IL5, IL10) igraju važnu ulogu u regulaciji ekspresije klase II HLA molekula koji mogu da doprinesu patogenezi AIB. Pojačana ekspresija klase II molekula kod ciljnih epitelnih delija prvo je uočena kod autoimnskog tireoditisa. Pretpostavlja se da autoreaktivne T-delije koje infiltruju štitnu žlezdu produkuju IFN gama koji uzrokuje širenje ekspresije klase II molekula u celom organu, pojačavajudi time autoimunski proces. B limfociti i antitela u AIB. Produkcija autoAt od strane B-delija je normalno moguda samo kada T limfociti prepoznaju sopstveni antigen i produkuju odgovarajude citokine neophodne za B -celijsku aktivaciju. Ipak CD5+ B limfociti ne zahtevaju delijsku pomod, oni su polireaktivni, tj. prepoznaju bakterijske antigene sa istovremenom unakrsnom reaktivnšdu sa sopstvenim komponentama. Spektar AIB. AIB se mogu klasifikovati kao organ specifične, gde je autoAg lokalizovan u jednom organu, ili kao sistemske, gde je auto AG prisutan u mnogim organima. Organ specifične Hašimotov tireoditis, struma lymphomatosa. Usled genetske predispozicije, posledice neke baznačajne traume, jake metaboličke aktivnosti ili infekcije, dolazi do promene tireoglobulina koji postaje sekvestrirani Ag. Na ovako izmenjeni tireoglobulin vezuju se At koja stvaraju imunski kompleks, što aktivira limfocite. Histološki, tkivo štitaste žlezde je infiltrovano mnoštvom limfocita koji formiraju germinativne centre, zajedno sa plazmocitima. Gravesova bolest predstavlja najčešde oboljenje endogenog hipertireodizma u čijoj patogenezi glavnu komponentu predstavlja produkcija auto At na TSH receptor i tireoidno stimulativni Ig. Stimulišudi adenil ciklaznu aktivnost TSH receptora, dolazi do pojačanog otpuštanja tireoidnih hormona, a i do difuzne hiperplazije epitela. Mehanizmi kojima dolazi do pojave Gravesove bolesti uključuju molekularnu mimikriju, T-delijski autoimunitet, prepoznavanje novih antigena koji de indukovati pojačanu ekspresiju MHC molekula II klase. Miastenija gravis. Prisutna su At na Ach receptore. At reaguju sa Ag na motornoj ploči i dovode do disfunkcije prenosa impulsa. Zbog toga se javlja slika mišidne slabosti.

72

Sistemske autoimunske bolesti Sistemski lupus eritematodes, SLE. Multisistemsko autoimunsko oboljenje koje može da zahvati mnoge organe, ali je najčešde zahvata kožu, bubrege, serozne membrane, zglobove i srce. U svim organima su prisutne slične promene i to vaskularna i vezivna oštedenja kao i fibrinoidni depoziti. Prisutna su mnogobrojna ANAt. Pored ANAt mogu se nadi At protiv eritrocita, trombocita, limfocita itd. S obzirom na postojanje velikog broja autoAt glavnu ulogu u patogenezi ima hiperfunkcija B limfocita, jer njihova poliklona aktivacija stvara više vrsta At, kako na sopstvene, tako i spoljašnje Ag. Bez obzira na mehanizam stvaranja autoAt, ona uvek ošteduju tkivo, taloženjem imunskih kompleksa u tkivu. Ako se delijsko jedro izloži dejstvu At dolazi do reakcija ANAt koja se vežu za jedro i gubi se normalna struktura hromatina. On postaje homogen i nastaju LE hematoksilinska telašca, okružena LE delijama. LE delije su fagociti koji fagocituju oštedena jedra. Bolest se mnogo češde javlja kod žena, posebno-afro američkog porekla. Klinička slika je različita, obično je prisutna groznica, umor, gubitak težine, kao i mnoge organ specifične manifestacije, zavisno od mesta depozita IK. Morfološke promene kod SLE su posledica taloženja IK i nema patognomoničnog značaja. Bolest se dijagnostikuje serološki i kliničkim nalazima koji uključuju diskoidnu ospu na koži, fotodermatitis, serozitis, citopeniju (anemija, leukopenija, trombocitopenija) kao i prisustvo ANAt, anti dvostruka DNA i antiSmith autoAt. Najtipičnija prmena je akutni nekrotični vaskulitis, a u svim zahvadenim organima je prisutna fibrinoidna nekroza. Promene na koži su prisutne kod skoro svih bolesnika i lokalizovane su na obrazima i nosu, u obliku leptira, a manifestuju se kao crvenilo i ospa. Kada su promene prisutne samo na koži, to se naziva diskoidni lupus. Promene na kardiovaskularnom sistemuse karakterišu fibroznim perikarditisom, nespecifičnim fokalnim limfocitnim miokarditisom, a ne endokardu nebakterijskim, Libman Saksovim, endokarditisom. Arteriole srca pokazuju fibinoidnu nekrozu i vaskulitis. Zahvadenost zglobova je u vidu eksudativne reakcije, sa neutrofilima i fibrinom, mononuklearnim infiltratom, ali bez erozija u sinoviji. U bubrezima se mogu manifestovati različiti tipovi oštedenja, od normalnih bubrega, do mezenglijalnog, fokalnog, membranoznog glomerulonefritisa. Sistemska skleroza ili sklerodermija je sistemsko, progerisvno oboljenje koje karakteriše oštedenje malih krvnih sudova, fibroza sa najkarakterističnijim promenama na koži. Pored toga nastaju promene i na digestivnom traktu, pludima, bubrezima, mišidima. Bolest je nepoznate etiologije, ali bez obzira na početni mehanizam dolazi do aktivacije fibroblasta i stvaranje velike količine kolagenih vlakana. Prema vaskularnoj teoriji SS nastaje oštedenjem malih krvnih sudova, sa sekundarnom trombozom i ishemičnim oštedenjem tkiva. Kožne promene počinju na prstima šake i šire se proksimalno zahvatajudi vrat i lice. Krvni sudovi u koži su jako zadebaljanog, hijalinizovanog zida, prsti izgledaju kao kandze, sa otežanom pokretljivošdu, a lice ima izgled maske Autoimunska hemolitička anemija. Anemija nastala razaranjem eritrocita usled delovanja At usmerenih protiv Er. At dovode do oštedenja membrane , tako da Er postaje sferoidan i rigidan, ošteduje se i raspada dok prolazi kroz mikrocirkulaciju Autoimunske lezije i autoAt u kardiovaskularnim bolestima.Vedina autoimunskih KV lezija su posledica sistemskih AIB. Ostali oblici ovog oboljenja se javljaju kod bolesnika sa miokarditisom, akutnim infarktom miokarda, srčanom traumom i hiperholestreolemijom. Antisarkolemalna autoAt, antimiolemalna i antiendokardna autoAt su rezulat unakrsnog odgovora na infektivni miokarditis ili sekvestrirane Ag iz oštedenog miokarda. Kod urođenih srčanih blokova stvorena At protiv komponenti provodnog sistema dovode do prekida sprovođenja. 73

Polimiozitis i dermatomiozitis predstavlja idiopatsko oboljenje proksimalne mišidne slabosti sa hroničnom inflamatornom miopatijom. Kada je prisutan karakterističan kožni osip naziva se dermatomiozitis. Sjogrenov sindrom Idiopatska bolest koju karakteriše destrukcija određenih organa, posebno egzokrinih, pljuvačnih i suznih žlezda. Prisutna je zapaljenska reakcija sa T delijskim infiltratom. Mogu se nadi mnogobrojna At, uključujudi ANAt i At na izvodne kanalide pljuvačnih žlezda. Klinički nalaz (suva usta, uvedanje pljuvačnih žlezda, zahvadenost kože, pluda, bubrega i GITa) nastaje kao posledica limfocitne infiltracije ili udruženosti sa drugim AIB. Vaskulitisi predstavljaju širok spektar bolesti koji se odlikuje zapaljenskim promenama na krvnim sudovima, sa oštedenjem ili nekrozom zida krvnog suda, što može da dovede do suženja, okluzije i tromboze. U bolestima sa limfocitnim i granulomatoznim zapaljenskim infiltratima kao što su Takajasuov arteritis, arteritis džinovskih delija i Vegenerova granulomatoza postoji posledični delijski posredovan imunski proces. Kod Vegenerove granulomatoze vidi se tipičan granulom sa džinovskim delijama

56. Imunodeficijencije (primarne i sekundarne) Imunodeficijencije se mogu definisati kao ispadi funkcionisanja IS i mogu se podeliti na primarne, genetski uslovljene i seknudarne koje mogu nastati nakon infekcija, malnutricije, posledica starenja, imunosupresije, zračenja, hemioterapije maligniteta ili autoimunskih oboljenja. 1. Primarne imunodeficijencije . Vedina primarnih imunodeficijencija ošteduje specifični imunitet, humoralni i delijski, ali i nespecifičnu odbranu organizma baziranu na C, NK delijama i fagocitozi. Obično se javljaju u ranom detinjstvu, od 6 meseci do 2 godine starosti. Do defekta može da dođe u različitim nivoima sazrevanja delija. B delijske imunodeficijencije: 1. Brutonova X vezana agamaglobulinemija predstvalja nemogudnost prekursora Bdelija u kostnoj srži da se diferenciraju u zrele B-limfocite. Sazrevanje B-delija se zaustavlja posle reanžiranja teških lanaca, pa pošto nema lakih lanaca, nema ni ekrpresije na membrani. Oštedenje gena na drugom kraku X hromozoma dovodi do nedostatka tirozin kinaze, što uzrokuje nedostatak praktično svih klasa Ig.

Kompromitovana je nespecifična odbrana, dolazi do rekurentnih bakterijskih infekcija: bronhitisa, otitisa, kožnih infekcija. Prisutni su rudimentirani germ. centri, a nema zrelih plazma del. 2. Prolazna hipogamaglobulinemija detinjstva. Poremedaj nastaje usled produženog vremena u stvaranju serumskih Ig, jer se nivo majčinih antitela postepeno smanjuje tokom prvih šest meseci života. Odgovornost za nastali poremedaj nosi defekt u funkciji T-helper i njihov uticaj na funkcije B. 3. Opšta varijabilna imunodeficijencija. Grupa poremedaja koja može da zahvati i delijski i humoralni imunitet. Zajedničko svim bolesnicima je postojanje hipogamaglobulinemije i dijagnoza se postavlja isključenjem drugih razloga smanjene sinteze Ig, uz normalan broj B limfocita. Neki oblici imaju smanjen broj CD4, a neki povedan roj CD8. Morfološki prisutna je hiperplazija folikula jer nema povratne inhibicije od strane plazma delija. 4. Selektivna IgA deficijencija. Relativno čest defekt koji se karakteriše niskim nivoom serumskog i sekretornog IgA, kao i nemogudnost IgA podvrste B limfocita da se transformišu u plazma delije. Broj IgA delija je normalan, ali posreduju nezreli fenotip. Mogu se razlikovati urođeni i stečeni oblik. Kako je glavna uloga sekretornog IgA zaštita sluznica, prisutne se česte infekcije respiratornog i digestinog trakta. Klinički, najizraženije su rekurentne sinopulmonalne infekcije.

74

T delijske imunodeficijencije: 1. Di Đorđov sindrom nastaje kao posledica hipoplazije timusa. Radi se o deleciji dugog kraka 22 hromozoma . Javlja se defekt T delijske funkcije praden i pojavom urođenih srčanih mana, hipokalcemijom i karakterističnim izgledom bolesnika (specifčan oblik kostiju, ušiju i nosa). Nizak nivo cirkulišudih T limfocita dovodi do sekundarnog uticaja na B delijsku populaciju, a prisutna je i povedana osetljivost na virusne i gljivične infekcije. 2. Hronična mukokutana kandidijaza predstavlja selektivni ispad T-delijske funkcije koji karakterišu povratne infekcije kandidom prisutne na koži i mukoznim membranama. Prenosi se autozomno recesivno i prisutna je višeorganska endokrinopatija sa selektivnom disfunkcijom timusa. Ispad T- delijske funkcije se odnosi na TCL, dok su ostale T kao i B delijske funkcije nepreomenjene. Kombinovane imunodeficijencije 1. Teška kombinovana imunodeficijencija predstavlja niz genetskih poremedaja sa varijabilnim defektima humoralnog i delijskog imuniteta. Jednu varijantu predstavlja nedostatak enzima adenozin deaminaze, što dovodi do pojave toksičnih metabolita za limfocite. Druga varijanta je X vezani tip sa defektom gama lanca IL2 receptora. Ovaj transmembranski protein čini signal-prenosni deo receptora mnogih citokina i pošto nema stimulacije citokinima, nema ni normalnog delijskog razvoja. Kod dece se javlja osip, oralna kandidijaza, bakterijske i gljivične infekcije. Ukoliko se ne uradi transplantacija kostne srži smrt nastupa u toku prve godine. 2. Imunodeficijencija pradena trombocitopenijom (Wiskot Aldrich) je X vezano recesivno oboljenje pradeno trombocitopenijom, različitim rekurentinim bakterijskim infekcijama, ekcemima i relativno ranim smrtnim ishodom. Broj T-limfocita u limfoidnim organima i perifernoj krvi je difuzno smanjen, kao i odg At na strane proteine. 3. Hiper IgM sindrom je poremedaj u kome se javlja velika količina IgM antitela, a nema produkcije Ig drugih klasa. Ustvari, radi se o T-delijskom poremedaju i nemogudnosti T-delija da pravilno indukuju B delije na proizvodnju nekog drugog izotipa Ig. Stvaranje drugih izotipova Ig zavisi od prisustva citokina otpuštenih iz CD4 T delija. Za to je potrebna interakcija CD40 na B delijama i CD40 liganda na aktiviranim T delijama. U 70% slučajeva mutacija izaziva oštedenja CD40L i nastanak rekurentnih piogenih infekcija. Ostale imunodeficijencije: 1.Deficijencije sistema komplemenata. Najčešde prisutan deficit odnosi se na C2 komponentu klasičnog puta. Deficit C3 komponente alternativnog puta vodi oštedenju oba aktivaciona puta sa pojavom glomerulonefritisa i drugih bolesti IK. Može se javiti i defekt C1 inhibitora proteaza pri čemu nastaju teški akutni edemi sa zahvatanjem respiratorne sluznice, pojavom gušenja i teškog opšteg stanja. 2. Ataxia telangiectasia. Genetski defekt na dugom kraku hromozoma 11. Predispozicija za hromozomalnu deleciju i rearanžiranje. Javlja sepovedan rizik od neoplazija i izražena osetljivost na zračenje. Prisutna je karakteristična trijada promena: cerebralna ataxia, mukokutane telangiektazije i rekurentne česte respiratorne infekcije. 2. Sekundarne imunodeficijencije Stečeni imunodeficijenti sindrom- AIDS se odlikuje afekcijom delijskog imuniteta, izraženom imuosupresijom i povedanom sklonošdu ka oportunističkim infekcijama, neurološkim manifestacijama i pojavi maligniteta, posebno Kapošijevog sarkoma i malignog ne-Hočkinovog limfoma. Oboljene je izazvano retrovirusom (HIV1 i HIV2) koji pripada lentivirusnoj familiji. Prenosi se putem krvi, transfuzija, nesterilnih igala, spremom, intrauterino sa majke na dete, perinatalno ili putem majčinog mleka. Potreban je direktan kontakt virusa sa osetljivim delijama(limfocitima i makrofagima). HIV se može klasifikovati u dve grupe, zavisno od njihove sposobnosti da inficiraju MF i CD4 delije, pa imamo M-tropične i T-tropične sojeve. Endemsko horizontalno širenje je česde kod promiskuitnih osoba i homoseksualaca.

Imunopatogeneza HIV infekcije Omotač HIV virusa sadrži dva glikoproteina, površni gp120 koji je vezan za transmembranski gp41. Početni korak u infekciji je vezivanje gp 120 za CD4 molekule. Ovo vezivanje vodi prostornoj izmeni što rezultira pojavom novog vezujudeg mesta za gp120, za koreceptore CCR5 ili CXCR4. Slededi korak je konformaciona promena gp41 i ubacivanje virusa u citoplazmu delije.

75

Kada jednom postane internalizovan, virusni genom podleže dejstvu reverzne transkrize i nastaje provirusna DNK. U mirnim T-delijama DNK virusa ostaje u linearnoj formi, a u aktivnim T delijama postaje kružna, ulazi u jedro i ugrađuje se u genom domadina. Nakon ove integracije provirus može da postane latentan, a prepisivanje provirusne DNK se vrši samo kada su inficirane delije aktivirane (izlaganjem Ag ili citokinima). Na taj način fiziološki stimulusi koji promovišu aktivaciju normalnih T delija vode u smrt HIV inficirane T-delije. U ranoj fazi infekcije imunski sistem može da regeneriše T delije, međutim, masivna delijska smrt ukazuje na to da postoji nekoliko dodatnih mehanizama gubitka CD4 T delija. Gubitak nezrelih prekursora T delija predstavlja mogude objašnjenje. Zahvadenost monocita i MF je posebno značajna u patogenezi HIV-a. HIV može da inficira i nedelede, diferentovane MF zahvaljujudi vpr genu čiji protein pravi nuklearne pore. MF sadrže veliku količinu virusnih partikula koje su smeštene u intrardelijskim vakuolama. Uprkos činjenici da makrofagi dozvoljavaju virusnu repikacij, prilično su rezistentni na citopatološke efekte HIV-a i predstavljaju rezervoar virusa, jer su zaštideni od odbrane domadina. MF omoguduju siguran prenos virusa do različitih delova tela. Hronična i latentna infekcija. Ugrađeni provirus, bez virusne eskpresije predstavlja latentnu infekciju koja može da perzistira u delijama mesecima, čak i godinama. Pacijent je klinički zdrav, ali je prenosilac infekcije. Posle inkubacionog perioda, pod uticajem citokina HIV postaje aktivan. Ovakva in vivo aktivacija može da nastane zbog Ag stimulacije, te ispada da dodatne infekcije bolesnika smanjuju funkciju T heleper delija. Paradoksalno, ovi bolesnici imaju hipergamaglobulinemiju i cirkulišude IK koji su nastali poliklonom B delijskom aktivacijom. Ovo verovatno nastaje kao rezultat mnogobrojnih dodatnih infekcija (CMV, EBV). I pored spontane aktivnosti B-delija, bolesnici nisu sposobni da izvedu odgovor At na novi Ag, zbog nedostatka pomodi T delija. Ova hiperaktivnost B limfocita ima samo negativne efekte, pošto se smanjuje broj mirujudih B limfocita i time njihova diferencijacija i stvaranje specifičnih At na nove Ag. Vremenom se veliki folikuli u limfnim žlezdama gube, kortikalna B limfocitna zona i parakortikalna T delijska zona iščezavaju, a limfne žlezde u najvedoj meri atrofišu. Morfološki kod pacijenata sa AIDS om postoji generalizovano limfadenopatija, Kapošijev sarkom i pratede oportunističke infekcije (toxoplasma gondii, cryptosporidiosis, mycobacterium tuberculosis, kao i herpes, cytomegalo, papova i hepatitis virus). Klinički HIV infekcija protiče, posle inkubacionog perioda, kroz različite stadijume: 1. Slika slična mononukleozi. Prisutna je iscrpljenost, povišena temperature, glavobolja (3- 4 nedelje) 2. Limfopenija. Inverzija odnosa CD4 i CD8 limfocita u perifernoj krvi. 3. Generalizovana limfadenopatija. Traje 3-5 goina. 4. AIDS related complex ili kompleks kliničkih simptoma povezanih sa prisutnim AIDS-om (povišena temperature, nodno znojenje, dijareja, gubitak težine, psihički poremedaji, neurološki simptomi, oportunističke infekcije, Kapošijev sarkom i limfomi visokog stepena maligniteta.)

57.Transplantacija Transplantacija je terapijski postupak presađivanja delija, tkiva ili organa obično sa jedne osobe na drugu ili sa jednog na drugo mesto iste osobe. Presađene delije, tkivo ili organ označavaju se kao graft. Organizam od kojeg se uzima označava se kao davalac ili donor, a osoba koja ga prima je primalac ili host. Transplantat može biti: krv, koža, kostna srž, bubreg, srce, jetra... Transplantat se može uzeti zaživotno ili postmortalno. Treba naglasiti da o ovom osetljivom medicinskom postupku mora postojati jasna pravna regulativa. U zavisnosti od davaoca i primaoca, transplantacija može biti autogena, singena, alogena i ksenogena. Autogena transplantacija se odnosi na presađivanje delije, tkiva ili organa kod iste osobe, na primer presađivanje kože sa jednog dela tela na drugi koji je ošteden. Singena transplantacija predstavlja presađivanje koje se odvija između jednojajnih blizanaca. Alogena transplantacija je najčešdi vid presađivanja i odvija se između individua iste vrste, na primer između raznih ljudi. I na kraju, ksenogena predstavlja transplantaciju između jedinki različitih životinjskih vrsta, na primer presađivanje srca svinje čoveku. Preživljavanje grafta zavisi od više faktora. Od umešnosti hirurga, od vrste tkiva ili organa, da li je davalac pa i primalac mlada ili stara osoba itd. Uspešnost transplantacije danas pre svega zavisi od prihvatanja grafta kao sopstvenog organa, a to je posledica dobre podudarnosti histokompatibilnih antigena davaoca i primaoca i adekvatne imunosupresivne terapije. Glavni histokompatibilni sistem kod čoveka, HLA, ispoljen na delijskoj membrani veoma je polimorfan i kodiran je sa dve velike subklase gena označene kao MHC klasa I i MHC klase II. Pre svake transplantacije potrebno je uraditi tipizaciju tkiva tj. odrediti stepen podudarnosti HLA sistema davaoca i primaoca. Uspešnost

76

transplantacije može biti osujedena različitim komplikacijama. Najčešda je odbacivanje grafta usled HLA nepodudarnosti. Da bi se to sprečilo, uvodi se imunosupresivna terapija koja može dovsti do neželjenih dejstava kao na primer razvoja oportunističkih infekcija itd. Odbacivanje grafta je kompeksni proces u koji mogu biti uključeni kako delijski tako i humoralni imunitet. Obično su uključena oba mehanizma, ali jedan može biti dominantan. Reakcija odbacivanja grafta se na osnovu kliničke slike, odgovarajudeg mehanizma dejstva i histološkog izgleda deli na hiperakutnu, akutnu i hroničnu. Odnos učešda humoralnog i delijskog imuniteta u odbacivanju je vrlo varijabilan. Hiperakutno odbacivanje, nastaje nekoliko minuta ili časova nakon transplantacije. Posledica je vezivanja preformiranih antitela za antigene endotela krvnih sudova grafta uz aktivaciju komplementa. Akutno odbacivanje može nastati nekoliko dana nakon transplantacije ili pak iznenada nakon nekoliko meseci, pa čak i godina kada imunosupresivna terapija nije bila dovoljna da zaštiti graft. Glavna histološka karakteristika akutnog delijskog odbacivanja jeste intenzivna intersticijska infiltracija CD4+ i CD8+ limfocitima koji mogu biti u različitom odnosu zastupljeni. A glavna histološka karakteristika akutnog humoralnog odbacivanja jeste nekrozirajudi vaskulitis sa nekrozom endotela, neutrofilnom infiltracijom, deponovanjem imunoglobulina, komplementa i fibrina u zidu krvnog suda. Hronično odbacivanje grafta podrazumeva promene na krvnim sudovima, intersticijumu i parenhimu i obično su posledica subakutnih dugotrajnih ili ponovljenih vaskularnih ili delijskih odbacivanja. Trajno se gubi funkcija grafta. Na krvnim sudovima dolazi do proliferacije intime i obliteracije lumena. SPECIFIČNOSTI TRANSPLANTACIJE POJEDINIH ORGANA Kod transplantacije kostne srži davalac je uvek živa osoba, poželjno bliski rođak. Transplantacija kostne srži ima najviše uspeha kod osoba sa pancitopenijom . Najčešda komplikacija kod presađivanja kostne srži nije odbacivanje grafta ved reakcija '' graft versus host''. Imunokompetentne delije zdrave, transplantirane kostne srži reaguju protiv svog domadina . Najčešde su zahvadeni koža, jetra intestinalna mukoza što rezultira različitim oportunističkim infekcijama. Graft za transplantaciju jetre kod odraslih se obezbeđuje sa kadavera, a kod dece sa urođenim anomalijama obezbeđuje se sa živog davaoca. Najčešde su to roditelji od kojih se uzima samo jedan deo jetre. Indikacije za transplantaciju kod odraslih su ne-alkoholna ciroza jetre, primarna bilijarna ciroza i sklerozirajudi holangitis. Hepatociti ne ispoljavaju znatnu količinu HLA antigena, tako da HLA podudarnost nije od presudnog značaja za presađivanje jetre. Za presađivanje srca potrebno je obezbediti kadaverični organ, kod moždane smrti. Indikacije za transplantaciju srca su mnogobrojne i mogu se podeliti na one kod dece(najčešde urođene srčane mane) i one kod odraslih, kada je najčešda indikacija hronična srčana insuficijencija koja više ne reaguje na medikamentoznu terapiju. Najčešde komplikacije su akutno odbacivanje koje se klasifikuje različitim sistemima: Stanford(blago, umereno i teško odbacivanje), Texas Heart Institute (THI stepeni od 0 do 10), i stepenovanje po International Society for Heart and Lung Transplantation ( ISHLT stepeni od 1 do 4). Takođe česte su i akutne infekcije.

58.Amiloidoza Amiloidoza je naziv za grupu oboljenja čije je obeležje nakupljanje patološke proteinske supstance- amiloida (isključivo u ED prostoru). Sastoji se od 90% fibrilarnog proteina i 10% od glikoproteina. Deponovanje amioloida u ekstradelijskom prostoru je progresivno i ireverzibilno, te on svojim pritiskom na okolne delije dovodi do njihove atrofije, ali je hemijski inertan i ne prouzrokuje zapaljensku reakciju. Dopunska bojenja za identifikaciju amiloida su: 1) Kongo crveno (za svetlosni mikroskop) i 2) Tioflavin T (za fluorescentni mikroskop). Klasifikacija amiloidoze zasnovana je na različitoj strukturi fibrilarnog proteina.1) AL amiloid- sintetišu B limfociti i deponuje se kod B limfocitnih maligniteta, 2) AA amiloid- sintetiše jetra i javlja se kod osteomijelitisa, bronhiektazije, reumatoidnog artritisa.. 3) β amiloid- dolazi do taloženja u moždanim krvnim sudovima i plakovima kod Alchajmerove bolesti. Bolesti koje često mogu biti uzrok amiloidoze mogu se podeliti u 3 grupe: 1) hronična inflamatorna stanja( deponovanje AA amiloida); 2) sistemske bolesti veziva ( deponovanje AL amiloida) ; 3) maligne bolesti ( taloženje AL amiloida). Postoje primarna i sekundarna amiloidoza. Amiloidoza je najčešde sekundarna, jer je posledica čitavog niza različitih oboljenja, a primarna je retka i odlikuje se deponovanjem amiloida AL u organizmu. Takođe, možemo je podeliti i na lokalizovanu i sistemsku. Kod lokalizovane je zahvaden samo jedan organ ili tkivo, a kod sistemske zahvadena su mnoga

77

tkiva i organi, najčešde bubreg, slezina, jetra, GIT, srce, nadbubreg, koža... Familijarni oblici amiloidoze obično su izolovanog tipa, kao što su familijarna amiloidna polineuropatija, familijarna kardijalna amiloidoza i familijarna pojava karcinoma tiroidee. Morfologija- organ zahvaden amiloidom je čvršdi, obično lako uvedan, teži i ima voštani izgled i sjaj. Bubrezi su najčešde zahvadeni organi. Amiloid se može deponovati u glomerulima, intersticijumu, duž bazalne membrane i zidova krvnih sudova. U glomerulima polako dovodi do atrofije glomerularnih delija. Deponovanje duž glomerularne bazalne membrane dovodi do nastanka nefrotskog sy, a deponovanje u intersticijumu dovodi do hronične bubrežne insuficijencije. Slezina- znatno uvedana (800g). Postoje tzv. ''sago slezina''- amiloid se taloži duž retikulinske potke što vodi potpunoj atrofiji limfocita i tzv. ''slaninasta slezina''- amiloid se taloži u zidovima venskih sinusoida i vezivnom tkivu crvene pulpe. Jetra- uvedana, staklasta i bleda. Amiloid se deponuje u zidovima krvnih sudova i Diseovim prostorima, vršedi pritisak na hepatocite koji atrofišu. GIT- amiloid se deponuje u krvnim sudovima, lamini muscularis mucose, mišidnom sloju i subserozi. Javlja se disperzija i dijareja. Srce-lako je uvedano, amiloid se deponuje u zidovima krvnih sudova i intersticijumu, što dovodi do atrofije mišidnih vlakana.

59.Termicka ostecenja Zorica Minic 563/10 Termička oštedenja su oštedenja koja nastaju usled dejstva povišene ili snižene telesne temperature. Temperature preko 50°C izazivaju disocijaciju makromolekularnih kompleksa enzima i proteina, peroksidaciju membranskih lipida i denaturaciju proteina i na kraju koagulacione nekroze celija. Toplotni udar­postoji opšta periferna vazodilatacija uz smanjenje efektivnog volumena krvi. Telesna temperatura od 41°C opasna je zbog hipovolemijskog šoka i DIK­a. U mozgu postoji hipoksijsko oštecdenje tkiva sa nekrozom ganglijskih delija i prstenastim perivaskularnim krvavljenjima. Hipovolemijski šok moze indukovati akutnu bubreznu insuficijenciju i ARDS. Opekotine su povrede kože nastale pod dejstvom patogene toplote, hemijskih supstancija, elektriciteta ili zračenja. Rane od opekotina se nalaze na 2 mestaː koža i respiratorni trakt. Jačina oštedenja zavisi od trajanja dejstva povišene temperature, visine temperature, regije zahvadene kože,uzrasta i opšteg zdravstvenog stanja. Opekotine su pradene hemodinamskim promenama koje obuhvataju inicijalnu i kratkotrajnu vazokonstrikciju. Kasnije nastaje vazodilatacija kapilara i vena sa povedanom permeabilnošdu. Vazodilatacija nastaje usled oslobadjanja histamina pod dejstvom toplote. Rana od opekotine ima tri zone: Opekotine І stepena(Combustio erythematosa) karakterišu se crvenilom i edemomom koze. One se saniraju u potpunosti.Opekotine ІІ stepena(Combustio bullosa) odlikuje se crvenilom, otokom i bulama. U opekotinama ІІ­A postoji koagulaciona nekroza epiderma. Korijum adneksa i germinativni sloj su očuvani. U dubljim opekotinama ІІ­B postoji nekroza derma do retikularnog sloja uz očuvanost kožnih adneksa.Opekotine ІІІ stepena(Combustio escharotica) karakterišu se nekrozom epiderma i korijuma adneksa sa trombozom krvnih sudova. Nekrozom moze biti zahvadeno i subkutano masno tkivo i dublje strukture. Sanacijom nastaje keloid. Opekotine ІV stepena odlikuju se ugljenisanjem tkiva pri temperaturama višim od 300°C. Šok je neposredna komplikacija opekotina koje zahvataju više od 30% površine tela. On je posledica hipovolemije zbog masovnog gubitka tečnosti i proteina plazme. U okviru šoka razvijaju se gastrointestinalni ulkusi (Curlingovi ulkusi),DIK, ARDS i akutna bubrežna insuficijencija. Sepsa je najčešdi uzrok mortaliteta. Kod obimnih opekotina (preko 40% površine) javlja se hipermetaboličko stanje usled prekomerne nadoknade gubitka toplote. Karakteriše se povedanom razgradnjom proteina i masti, gubitkom težine i povišenjem bazalne temperature. Unutrašnja oštedenja izazvana povidenom T nastaju pod uticajem vrelog vazduha koji dovodi do spazma larinksa. U gornjim respiratornim putevima nastaje zapaljenje a u donjim ARDS. Temperaturom do 35°C metabolički procesi se i dalje mogu slobodno odvijati. Hladnoda dovodi do oštedenja tkiva putem 2 mehanizma: 1.direktnim dejstvom na tkivo izazivajuci kristalizaciju H₂O u celiji i inersticijumu. To dovodi do nastanka leda koji izaziva dehidrataciju delije, denaturaciju lipoproteina membrana, inhibiciju sinteze DNA i razgradnje delije. 2.indirektnim dejstvom preko cirkulatornih promena. Tu prvo nastaje kratkotrajna vazokonstrikcija arteriola i venula. Hladnoda direktno utiče na nastanak histamina koji dovodi do vazodilatacije sa povedanom permeabilnošdu i

78

transudacijom. Arteriole trpe produženi spazam koji pogorsava perfuziju tkiva čemu doprinose i otvoreni arterio­venski šantovi. Hipotermija je stanje organizma sa padom bazalne temperature ispod 35°C. Inicijalne promene su: periferna vazokonstrikcija, povišeni metabolizam i pojačane kv,respiratorne i bubrežne funkcije. Temperatura ispod 33°C dovodi do prestanka termo regulatorne odbrane, ispod 25°C prouzrukuje srčane aritmije i zastoj rada srca kao i otkazivanje centra za disanje. Promrzline se razvijaju na perifernim delovima tela (stopalo,saka). Eksponirani deo tela je bled i neosetljiv. Klasifikuju se na dva načina: 1.vrsta lezije po odmrzavanju (promrzline І­ІІІ) 2.vrsta lezije i karakteristika faktora sredine koji su doveli do ostedenja(rovovsko stopalo i smrzotina). Postoje 3 stepena promrzlina. Promrzline І stepena(Congestio erythematoza) karakterišu se dilatacijom kapilara uz pojačanu cirkulaciju i edem tkiva. Promrzline II stepena (Congelatio billosa) dodatno ima bule na koži zbog jasno izrazene transudacije. Promrzline III stepena (Congelatio gangrenosa) dolazi do nekroze kože i eventualno dubljih struktura zbog tromboze krvnih sudova. Rovovsko stopalo je promrzlina tkiva koja nastaje pri dugotrajnom dejstvu temperature koja sporo opada (1­10°C) i to u spoljašnjoj sredini sa visokom vlaznošdu → promrzline I i II stepena. Smrzotina se razvija posle naglog pada temperature ispod 0°C. Nastaju lezije na krvnim sudovima sa trombozom infarktima kože.

60. Radiaciona oštedena Zorica Minid 563/10 Radiaciona oštedenja nastaju usled izlaganja organizma prevelikim dozama radiacije. Postoje:1. prirodna radiacija­kosmička radiacija,UV svetlost,radiacija iz prirodnih radioizotopa zemljine kore 2.veštačka radiacija­nuklearne centrale,atomsko oružije i medicinski instrumenti. Mikrotalasi,infracrveni zraci,vidljiva svetlost i dugotrajno UV zračenje pripadaju grupi nejonizujuceg zračenja. Ono prouzrukuje vibraciju i rotaciju atoma u biološkim molekulima. Posledice su hipertermijske lezije koze i hronicne svetlosne dermatoze,oštedenje očnog sočiva… Jonizujude zračenje­ tu spadaju: 1.elektromagnetno zračenje­obuhvata kratkotalasne UV zrake,rengen (x) i gama zrake. 2.korposkularno zracenje­obuhvata alfa čestice (jezgro He), beta čestice­emitovani e,protoni,neutroni. DNK je najosetljiviji deo delije na zračenje. Mitotske delije su najosetljivije u fazi mitoze i u G2 fazi deliskog ciklusa. Radiosenzitivnost je obrnuto proporcijalna stepenu specijalizacije delije,sa retkim izuzecima. Gubitak sposobnosti delije da se deli pod uticajem zračenja označen kao ,,reproduktivna smrt”. Stepen deliskog oštedenja zavisi od velicine doze, od toga da li je doza radijacije:jednokratna→smrt, višekratna→postoji dovoljno vremena za reparaciju DNK. Jonizujude zračenje dobodi do oštedenja: direktno→jonizacijom organskih deliskih molekula i indirektno→hidrolizom vode sa posledičnim stvaranjem slobodnih radikala. Radiaciono oštedenje DNK stimuliše ekspresiju tumor­supresornog gena p53 koji s jedne strane aktivira DNK reparaciju kod nižih doza radijacije a s druge strane dovodi do apoptoze u slučajevima izraženih oštedenja DNK. Posledice apoptoze i nekroze delija manifestuje se u vidu akutnih somatskih efekata koji su posledica nekroze i apoptoze labilnih,brzo proliferišudih delija koje su neophodne za homeostazu. Radiaciona bolest je klinički sindrom nastao posle izlaganja celog tela intenzivnoj,jednokratnoj,penetrirajudoj iradijaciji. Radiaciona bolest se manifestuje sa 3 faze:1.prodromalna faza sa nespecifičnom simptomatologijom, 2.asimptomatska faza u kome se odvija destrukcija radiosenzitivnih tkiva. 3.glavna faza sa klinickim sindromima. 1.Sindrom koštane srzi(hematopoetski sindrom) manifestuje se limfopenijom,trombocitopenijom,neutropenijom i anemijom zbog uništenja stem delija. Posledice jesu sklonost ka infekcijama,slabljenje T deliskog imunog odgovora i hronična dijateza. 2.Gastrointestinalni radiacioni sindrom se razvija zbog destrukcije proliferativne zone epitela sluznice, zbog čega nastaju defekti sa masivnim gubitkom tečnosti. 3.Sindrom CNSa­generalizovano oštedenje kapilara sa povedanim kapilarnim permeabilitetom. Posledica su hipovolemijski šok i masivni edem mozga sa smrtnim ishodom. Ako prezivi radijaciju može pokazivati kasne posledice(mutacije DNK i hromozomske aberacije). Najvažnija je kancerogeneza. Morfoloske promene mogu da budu:1.na nivou delije→jedarne­otok jedra,karioreksa i piknoza →citoplazmatske­bubrenje delije,mitohondrija i er do defekta del.membrana. 2.Radiaciono oštedenje krvnih sudova je veoma važna posledica radijacije. Rane promene su:vazodilatacija,povedana permeabilnost,vakuolizacija i nekroza endotelnih delija,rupture krvnog suda sa krvarenjem i tromboza. Dolazi do

79

redukcije broja kapilara,dok preostali pokazuju teleangiektaziju. U intimi arterija razvija se edem koji uzrokuje proliferaciju subintimalnih miocita koji fagocituju lipide i pretvaraju se u penaste delije. Zbog apoptoze nestaju miociti medije, lamina elastika je raslojena pa dolazi do insudacije fibrina u zid krvnog suda. Ove promene se završavaju sklerozom intime i medije krvnih sudova sa suženjem lumena,pa zbog ishemije nastaju atrofija i skleroza okolnog tkiva. 3.Oštedenje tkiva radiacijom koje se dele u rana­period do 60 dana od izlaganja radijaciji i kasna­oštedenje parenhima i radijaciju(radiacione vaskulopatije). Koža-Inicijalne radiacione lezije su razaranje bazalnog sloja, akantoliza epiderma i desrukcija krvnih sudova. Kasne promene manifestuju se u vidu tzv.radiacionog dermatitis sa atrofijom epiderma i adneksa koze,hiper i hipopigmentacijom,ishemičnim ulkusima i teleangiektazijama.Kasna posledica jonizujuceg zračenja su i skvamo celularni i bazocelularni karcinom kože. Radiaciono oštedenje pluca nastaje kao posledica radioterapije carcinoma pluca,jednjaka,dojke i medijastinalnih tumora. Srce moze pretrpeti radiaciono oštecdenje. Perikardijalna i difuzna miokardijalna fibroza jesu osnovne lezije,nastale zbog radiacione vaskulopatije. U gastrointestinalnom traktu akutna promena je akutni radiacioni gastroenterokolitis. Limfno tkivo je veoma osetljivo na zracenje:niske doze prouzrokuju atrofiju timusa,limfnih nodusa i limfnog tkiva nodusa GITa. Rana promena u koštanoj srži je panhipoplazija. Leukemije su kasna posledica dejstva radijacije na celo telo. Jetra i bubreg su umereno osetljivi na zračenje dok su mokradna bešika i ovarijumi veoma osetljivi na zračenje.Visoke doze radiacije u mozgu i kičmenoj moždini izazivaju krvarenje i nekrozu putem radiacionog vaskulitisa. U oku se pod dejstvom zračenja razvija katarakta.

80

1. Tumori: terminologija I klasifikacija, građa i sekundarne promene I Terminologija I klasifikacija Za tumor kažemo da je benigni kada su mu mikroskopske I makroskopske karakterisitike relativno bezopasne, ukazujudi da de ostati lokalizovan,da nema sposobnost metastaziranja. Najčešde izazivaju problem svojom veličinom. Maligni imaju sposobnost da invadiraju okolne strukture I da daju metastaze. Postoje I borderline tumori (granični) koji obično imaju izražene karakteristike maligniteta ili pokazuju sklonost recidivima uz vrlo retko stvaranje metastaza. Za ove tumore se ne zna na koju de stranu otidi (benigno ili maligno) pa se tretiraju kao maligni. *Benigni tumori -mezenhimni: ime dobijaju dodavanjem nastavka –oma na ime delije od koje potiču (lipoma,fibroma) -epitelni: terminologija je manje uniformna. -Papilom: resičast tumor obložen višerednim epitelom -Polip: masa koja se uzdiže iznad površine -Adenom: odnosi se na epitelne neoplazme koje stvaraju žlezdane strukture,ali I na neoplazme žlezdanog porekla koje ne moraju imati žlezdanu građu *Maligni tumori -mezenhimni: sarkomi (fibrosarkom,hondrosarkom) -epitelni: karcinomi. Žlezdane strukture-adenokarcinom *Horistom: normalno tkivo na ektopičnoj lokaciji *Hamartom: arhitektonski nepotpuno organizovano tkivo na normalnoj lokaciji II Građa tumora I sekundarne promene Svi tumori imaju dve komponente: 1. Parenhim-neoplastične delije koje određuju biološko ponašanje tumora 2. Stroma-potporno-nutritivno tkivo domadina koje čine vezivno tkivo, krvni sudovi I delije zapaljenja. Obezbeđuje snabdevanje krvlju I potporu za rast delijama parenhima. Stroma služi kao rezervoar faktora rasta,sekretuje metaloproteaze potrebne za invaziju,stimuliše migraciju parenhimskih delija. *Sekundarne promene u tumorima obuhvataju: 1. 2. 3. 4.

Nekrozu, Inflamaciju, Kalcifikacije i Nakupljanje materija (unutardelijsko –lipidi,glikogen ili vandelijsko -amiloid).

2.Opšte karakteristike benignih i malignih tumora Vedina tumora se može razlikovati na osnovu četiri karakteristike: 1.Diferenciranost i anaplazija Odnosi se samo na parenhimske delije tumora . Diferenciranost : Stepen morfološke i funkcionalne sličnosti sa normalnim delijama tkiva od kojih potiču.Benigne neoplazme gradjene su od dobro diferenciranih delija koje su vrlo slične normalnim delijama.Maligne pokazuju različite stepene diferencijacije. U suštini, što su tumorske delije bolje diferentovane, to su očuvanije funkcionalne karakteristike iz normalnih tkiva iz kojih potiču. Maligne neoplazme gradjene su od nediferentovanih delija – anaplastične. Anaplazija je generalno oznaka malignitet.

81

Atipija podrazumeva odstupanje od karakteristične gradje. *Tkivna atipija –kod benignih tumora, poremedaj delijske arhitektonike. *Delijska atipija(pleomorfizam)-varijacije oblika delije i jedra kod malignih. Anaplastične delije pokazuju izražen pleomorfizam. Pleomorfizam podrazumeva varijacije u veličini i obliku delija, jedra hiperhromatična i uvedana sa izraženim nukleolusima dok se jedarno- citoplazmatski odnos približava 1: 1 ( normalno 1:4-1: 6). Može se zapaziti i javljanje džinovskih delija .Takodje delije gube normalnu polarnost uz gubitak normalnih struktura. Primetne su i brojne atipične mitoze. *Displazija: javlja se pretežno u epitelima i predstavlja gubitak uniformnosti i arhitekturne diferencijacije delije. Mitoze su brojnije i nisu ograničene samo na bazalni sloj. Kada zahvati celu debljinu epitela zove se carcinoma in situ što je predinvazivni stadijum malignog tumora. Epitelna displazija skoro uvek prethodi pojavi kancera, ali ne mora neminovno da pređe u kancer. 2. Brzina rasta : Generalno brzina rasta je povezana sa stepenom diferencijacije ( što je manja rast je brži) no postoji čitav niz izuzetaka ( leomijom- estrogen) 3. Lokalna invazija Benigni tumori ostaju ograničeni na mestu svog nastanka, ne poseduju sposobnost infiltracije, invazije ili metastaziranja. Rastu ekspanzivno formirajudi oko sebe vezivnu kapsulu ili komprimujudi okolni zdrav parenhim te su i na taj način jasno demarkirani u odnosu na zdravo tkivo. Maligni tumori nastaju stalnom infiltracijom , invazijom , razgranjavanjem i probojem kroz okolna tkiva. Ne stvaraju kapsulu. Zbog takvog načina rasta pri hirurškom uklanjanju mora se otkloniti širok pojas okolnog normalnog tkiva. 4. Metastaze Širenje, rasejavanje po telesnim dupjlama: Limfogeno i hematogeno

3.Opšte karakteristike epitelnih i mezenhimnih tumora 1. Tumori epitelnog porekla Kako parenhim čine epitelne delije, a stroma je mezenhimskog porekla izmedju njih postoji jasna morfološka razlika. Pre pojave tumora, u epitelu najčešde postoje prekancerozne lezije (displazija). One nisu tumor ved ukazuju na predispoziciju za njegov nastanak. -Displazija koja je zahvatila ceo epitel bez proboja bazalne membrane – in situ carcinom. *Pri proceni atipija nije od tolikog značaja koliki je proboj bazalne membrane i invazija strome. Metastaze su češde limfogeno. 2. Tumori mezenhimnog porekla Kako i parenhim i stroma potiču od mezenhima izmedju njih ne postoji jasna granica. Prelaz benignih u maligne je ređi, ali je mogude obrnuto(neoblastom-glioneom).

82

*Za procenu je značajniji pleomorfizam i broj mitoza. Metastaze su češde hematogeno. Epitelni

Mezenhimni

Razlike parenhima i strome

Jasna

Slabo izražena

Prekancerne lezije

Česte

Retke(mogude i obrnuto)

Preinvazivne(in situ)promene

Da

Ne

Benigni predje u maligni

Često

Retko

Metastaze

Limfogeno

Hematogeno

Odnos morfologije i prognoze

Najsigurniji parametar je proboj bazalne membrane

Procena na osnovu broja mitoza i pleomorfizma

4. Tumorske metastaze Metastaza: sekundarni depozit tumorskog tkiva u udaljenom tkivu bez kontinuiteta sa primarnim tumorom i može rasti nezavisno od njega. Generano, što je tumor vedi i manje diferentovan, veda je verovatnoda metastaziranja. Postoje 3 osnovna puta metastaziranja: 1. Rasejavanjem po telesnim šupljinama (transcelomski) -nastaje urastanjem tumora u telesnu šupljinu; karakteristično za tumore GIT-a i jajnika 2. Limfogeno – karakteristično za karcinome 3. Hematogeno – karakteristično za sarkome Permeacija: invazivni intravaskularni rast tumora. Nije metastaza sve dok se ta masa koja raste intravaskularno ne odvoji. -Uvek su prvo zahvadeni regionalni limfni nodusi,a kod hematogenog načina metastaziranja najčešde su zahvadeni jetra i pluda zbog velikih drenažnih polja. *Skip metastaze *Tkivni tropizam 5. Lokalno i sistemsko štetno dejstvo tumora 



Lokalni efekti: 1. Kompresija/opstrukcija – karakteristika benignih tumora 2. Invazija/destrukcija – karakteristika malignih tumora Sistemski efekti: 1. Metastaze 2. Funkcionalni poremedaji – ekscesivna sekrecija hormona od strane tumora endokrinih žlezda ili hipofunkcija zbog zamene normalnog tkiva nesekretornim tumorskim tkivom 3. Paraneoplastični sindrom (PNS) – kompleks simptoma kod pacijenata sa malignim tumorom koji se ne mogu objasniti efektima dejstva tumorske mase (primarne ili metastatske), niti sekrecijom hormona koje luči tkivo od kojeg tumor potiče a) Endokrinopatije – ektopična lučenja hormona (Kušingova bolest na bazi sekrecije ACTH kod sitnodelijskog karcinoma pluda)

83

b) Vaskulni i hematološki PNS (migratorni tromboflebitis/Trousseau-ov sindrom zbog sekrecije materija sličnih mucinu koje deluju prokoagulatorno ili ADP koji aktivira trombocite, a javlja se kod karcinoma pankreasa) c) Dermatološki PNS d) Osteoartikularni i neuromišidni PNS e) Ostali 4. Kancerska kaheksija – gubitak telesne težine koji se javlja kao posledica povedanog metabolizma samih tumorskih celija koje lučenjem različitih citokina indukuju lipolizu, ubrzavaju metabolizam proteina, otežavaju unos glukoze u delije i podstiču glukoneogenezu 5. Kancerski bol – tri tipa  somatski (fraktura kosti, kolaps pršljenova, reaktivni mišidni spazam)  visceralni (istezanje zidova šupljih oragana, rastezanje kapsule solidnih organa)  neuropatski (diretkno oštedenje nerava tumorom, hiperalgezija, u okviru PNS, alodinija) 6.Karakteristike I kinetika tumorskog rasta

Glavne odlike malignih delija su : sposobnost proliferacije u nekontrolisanom obimu, invazija susednog tkiva I metastaze na udaljenim mestima. Pojava novih morfoloških I funkcionalnih karakteristika malignih delija uključuje promenu rasta,ekspresiju fetalnih proteinskih produkata,sintezu ektopičnih hormona I peptida kao I kariotipske promene u tumorima. Kinetika tumorskog rasta objašnjava način I brzinu rasta transformisanih malignih delija. Tumor nastaje ekspanzijom jedne maligne delije a vreme umnožavanja zavisi od brojnih faktora. Zavisno je od osobina samih tumorskih delija kao I od odgovora domadina. Kako je kontrola delijskog rasta I diferencijacije poremedena tumorske delije lakše ulaze ili permanentno ostaju u deobnom ciklusu. Uvedanje delijske mase je posledica prevage produkcije nad delijskim gubitkom. Kinetika rasta ima značajan uticaj na klinički tok I terapiju.Tumori sa visokom frakcijom rasta(npr.leukemije I limfomi) čiji klinički tok je relativno brz I veliki broj delija je u deobnoj fazi su pogodni za primenu hemioterapije. Kod tumora sa sporim rastom sve je obrnuto. Pošto maligne delije ne mogu da žive na udaljenosti vedoj od 2mm od kapilara za rast tumora neophodna je njegova vaskularizacija. Tumorska angiogeneza- TAF(tumorski factor angiogeneze )- igra važnu ulogu u neovaskularizaciji. Kada kapilari prodru u tumor dolazi do njegovog ubrzanog rasta. Angiogeneza nije auto -ograničavajuda jer I nakon stvaranja nastavlja sa sintezom Taf-a. Pored kiseonika I hranljivih supstanci novoformirane endotelne celije stimulišu rast okolnih tumorskih delija lučenjem određenih citokina: (IGF,PDGF; GM-CSF,IL-1). Angiogeneza je neophodna I za razvoj metastaza. Mikrokapilarna gustina je bitan prognostički parametar. Nastanak novih kapilara je pod uticajem angiogenih faktora : VEGF-vaskularni endotelni factor rasta bFGF- osnovni fibroblastni factor rasta Tumorske delije luče I antiangiogene molekule: trombospondin 1,angiostatin,endostatin. Indukcija neoangiogeneze se javlja ili kao porast produkcije angiogenih faktora ili kao gubitak dejstva inhibitora. Heterogenost tumora-Početno identične delije tumora se postepeno menjaju ,dobijaju nove osobine. Heterogenost malignih delija je vidljiva I u histološkim pregledima malignih neoplazmi manifestujudi se u anizocitozi I anizonukleozi (varijacije veličine delije I jedra). S obzirom da su maligne delije genetski nestabilne naknadne promene dovode do 84

novih mutacija I do novih osobina.Nove tumorske delije dobijaju osobine koje im obezbeđuju bolje preživljavanje, invaziju ili metastaziranje.

7. Molekularna osnova kancerogeneze (invazivnost, metastaze, heterogenost) Metastaze nastaju u četiri faze: I - Lokalna invazija ECM 1. Slabljenje međucelijskih veza E-kadherin omoguduje povezivanje epitelnih delija, vezujudi se za citoskelet delije preko katenina koji se nalaze sa unutrašnje strane delijske membrane. U skoro svim epitelnim malignim tumorima, funkcija E-kadherina je izgubljena, a nastaje ili mutacijom gena za njih ili promenama na kateninima; invazivnost tumora je zasnovana na gubitku kontaktne inhibicije. 2. Pričvršdivanje za BM ili intersticijum Da bi tumorske delije infiltrovale ECM moraju dobro da se vezu za komponentne matriksa. Zato ispoljavaju više receptora laminina, a broj receptora korelira sa invazivnošdu tumora; 3. Lokalna razgradnja BM i vezivnog tkiva Tumorkse delije luče proteolitičke enzime ili podstiču stromalne delije na njihovo lučenje (kolagenaza tipa IV, plazminogenskih aktivatora, katepsini, hijaluronidaze, itd). 4. Migracija malignih delija Migracija je kontrolisana autokrinim faktorima motiliteta, povedanom miozinskom aktivnošdu samih malignih delija i delovanjem hemotaktičnih supstanci. Delije se odvajaju jedne od drugih zbog gubitka intercelularne adhezije, a pokretljivost je generisana citoplazmatskim mikrofilamentima, te dezorganizacija citoskelta (oblika delije) pokrede delije tumora kroz “prolaze” napravljene proteolitičkom razgradnjom. II – Ulaz u vaskularne ili limfne sudove prenošenje Ulaz u krvne sudove zavisi od dejstva proteaza, a prisustvo u lumenu često rezultira formiranjem vaskularnih tromba (maligne celije, trombociti, firbin). III – Zaustavljanje (homing) u ciljnim tkivima Tri ishoda: 1. Maligne delije bivaju uništene u cirkulaciji. 2. Jedan deo delija preživi u cirkulaciji u vidu pojedničanih delija ili grupa delija koje se mogu aktivirati i formirati metastatski tumor. 3. Neke maligne delije odmah po ulasku u vaskulni sistem mogu da otpočnu razvoj metastatskog tumora. IV – Rast metastatskih tumora “Homing poencijal” – određen je selektivnošdu receptora malignih delija i delija ciljnog oragana, ali ne isključuje anatomski uticaj načina širenja (hematogeni, limfogeni, kanalikularni). Pojava metastaza ukazuje na lošiju prognozu posebno kada se metastatske lezije nađu u evaluaciji stadijuma tumora. Mirkometastaze su takođe značajne jer su teške za otkrivanje, a pokazatelji su agresivnosti i ukupnog metastatskog potencijala. Agresivnost tumora se reflektuje u pradenju petogodišnjeg preživljavanja. 8.Gradiranje I određivanje stadijuma tumora Gradiranje je nivo diferentovanosti tumora I bazira se na histološkoj diferencijaciji tumora,odnosno stepenu sličnosti sa tkivom od koga potiče. Određivanje gradinga se vrši na osnovu: 1.prisustva struktura karakterističnih za tkivo porekla,

85

2.broj mitoza I pojava patoloških mitoza, 3.celularnost,pleomorfizam I obim nekroze. Postoje četiri stepena: G1 75-100 %diferentovan G2 50-75% diferentovan G3 25-50%diferentovan G4 0-25%diferentovan. Tumori G1 stepena su dobro diferentovani a IV najslabije ,sa izraženom anaplazijom. Ako postoje velike varijacije između različitih delova tumora onda gradiranje se vrši prema najslabije diferentovanom. Za neke epitelne tumore( karcinom grlida materice,tireoidne žlezde,debelog creva,dojke itd.) histološko gradiranje je važan indikator maligniteta I agresivnosti tumora. Staging-predstavlja obim lokalne I distalne proširenosti malignog tumora. Zasnovan je na veličini primarne lezije,zahvadenosti regionalnih limfnih čvorova I prisustva ili odsustva metastaza. Najčešde se koristi TNM klasifikacioni sistem gde je: T-primarni tumor(to je in situ lezija,a porast veličine primarne lezije krede se od t1-t4) N-regionalni limfni nodus(No nisu zahvadeni a N1-N3 sve veda zahvadenost limfnih nodusa) M-distalne metastaze(Mo nema metastaza,M1-M2 označava prisustvo udaljenih hematogenih metastaza) Kombinacija gradiranja I određivanja stadijuma tumora obezbeđuje zadovoljavajudi stepen predviđanja kliničkog toka malignog procesa. Grupisanja TNM kategorija u stadijume: stadijum I,II- lokalna bolest,primarni tumor bez metastaza stadijum III -regionalna bolest,zahvadeni limfni nodusi stadijum IV -diseminovana bolest-postoji prisustvo metastaza. 9. Proteinski produkti onkogena i tumor-supresorskih gena -Protoonkogeni=set gena zaduženih za regulaciju mitoze, normalan rast i diferencijaciju delije. -Onkogeni nastaju mutacijom protoonkogena i podstiču autonomni rast u kancerskim delijama. -Onkogeni mogu da izazovu nekontrolisanu delijsku proliferaciju putem: 1. Ispoljavanja FAKTORA RASTA i njegovog receptora nezavisno od spoljašnjih signala,stvarajudi tako autokrinu petlju delijske proliferacije *PDGF-receptor za PDGF u tumorima mozga 2. Mutacije gena koji kodiraju receptore za faktore rasta, izazivajudi njihovu preteranu ekspresiju ili samostalno slanje signala *receptori za epidermalni faktor rasta (EGF) u karcinomima dojke i pluda 3. Mutacije gena koji kodiraju signalne molekule -mutacije RAS-a: blokirana hidroliza GTP-a u GDP te ostaje u stalnom aktivnom obliku -Filadelfija hromozom:spajanje protoonkogena ABL sa stalnom aktivnim regionom BRC stvara hibridni protein BRC-ABL koji snažno aktivira nekoliko signalnih puteva uzrokujudi nastanak hronične mijeloidne leukemije *Dovoljna je mutacija jednog od 2 alela za potencijalan nastanak maligne delije! 4. Preterano stvaranje ili nekontrolisana aktivnost transkripcionih faktora *translokacija protoonkogena MVC (koji reguliše ispoljavanje ciklina i CDK) može dovesti do njegove povedane aktivnosti (Burkittov limfom)

86

5. Mutacije koje aktiviraju gene ciklina ili CDK ili blokiraju njihove normalne regulatore *oni upravljaju delijskim ciklusom putem fosforilacije različitih molekula,te mutacije mogu dovesti do nekontrolisane progresije kroz delijski ciklus

Tumor supresorski geni kodiraju proteine koji sprečavaju delijsku proliferaciju. Za razliku od onkogena, oba alela moraju biti mutirana da bi došlo do razvoja tumora. Kod slučajeva sa familijarnom sklonošdu za razvoj tumora, osobe ved nasleđuju jedan neispravan alel te je potrebna samo jedna mutacija da bi i drugi postao neaktivan.



Gen Rb Kontroliše prelaz iz G1 u S fazu. U aktivnoj formi je vezan za transkripcioni faktor E2F u hipofosforilisanom stanju, sprečavajudi ga da pokrene sintezu ciklina potrebnih za dalju replikaciju. Signali faktora rasta stvaraju ciklin D koji ga fosforiliše i oslobađa E2F. Oštedenjem Rb gena narušena je kontrolna tačka G1. Onkogeni DNK virusi (HPV) proizvode E7 protein koji inhibira Rb činedi ga nefunkcionalnim.



Gen p53 (centralni nadzornik stresa) Aktivira ga oštedenje DNK, kada zaustavlja delijsku proliferaciju. Njegov produkt p21 sprečava fosforilaciju Rb,blokirajudi prelaz iz G1 u S fazu sve dok se ne popravi oštedenje. Ukoliko se oštedenje ne može popraviti, dolazi do delijskog starenja ili apoptoze.

10. Geni regulatori apoptoze, geni regulatori DNK popravke i tumori Geni regulatori apoptoze Apoptoza ili programirana delijska smrt može biti aktivirana spoljašnjim ili unutrašnjim putem. Geni koji regulišu apoptozu: 1. Bcl – 2 familija:  proapoptotski: bax, bad, bcl-xs  antiapoptotski: bcl-2, bcl-xl 2. kaspaze:  pokretači: CASP 2, CASP 8, CASP 9, CASP 10  izvršioci: CASP 3, CASP 6, CASP7 Geni p 53 i c-myc su uključeni u apoptozu jer stimulišu proapoptotske gene da se suprotstave antiapoptotskom bcl-2 genu. U 85% folikularnih limfoma B-delija postoji smanjeno umiranje delija usled translokacije bcl-2 u blizinu gena za teške lance imunoglobulina. Geni regulatori DNK popravke DNK ima sposobnost da izvrši popravku na kraju svake deobe, odnosno pre nego što uđe u novu delijsku deobu čime održava integritet genoma. Bez gena “popravljača” dolazi do akumulacije grešaka što uključuje i protoonkogene i tumor-supresor gene. Posledice neispravljanja DNK oštedenja su starenje, apoptoza i nastanak tumora. Primeri tumora zbog nefunkcionalnih gena “popravljača”: nepolipozni kolorektalni tumor i rak dojke. Telomere predstavljaju krajeve hromozoma koji se sa svakom deobom skraduju čime dovode do prirodnog starenja jer su u nekom trenutku toliko kratke da nova deoba nije moguda. Ako dođe do poremedaja kontrolnih tačaka delijskog ciklusa (Rb i p53), skradene telomere ne aktiviraju mehanizam popravke DNK čime izazivaju nestabilnost hormozoma i mitotsku krizu.

87

Mitotska kriza stvara discentricne hromozome koji se razdvajaju u anafazi stvarajudi nove dvolančane prekide. Ako se telomeraza ne osposobi, dolazi do smrti delije (mitotska katastrofa). Osposobljavanjem telomeraza delija preživljava, postiže besmrtnost, ali se tokom ovih prekida akumuliraju nove izmene DNK što još više delije usmerava ka malignitetu.

11.Kariotipske promene u tumorima(aktivacija onkogena I tumor supresornih gena) Mutirane forme protoonkogena mogu da obezbede kontinuirani delijski rast putem stimulativnih signala koji obezbeđuju stalnu delijsku deobu. Postoje 2 mehanizma kojima se vrši aktivacija protoonkogena: 1. promene u strukturi gena koje rezultiraju u sintezi abnormalnih genskih produkata onkoproteina; 2.promene u regulaciji genske ekspresije koje rezultiraju u pojačanoj ili neadekvatnoj produkciji inače strukturno normalnih rast- promotivnih proteina. Tačkaste mutacije-ovaj vid poremedaja nalazi se kod velikog broja humanih tumora tzv.Ras mutacije koje dovode do smanjenja GTP-azne aktivnosti ras proteina. Hromozomsko rearanžiranje-postoje 2 osnovna tipa: translokacije I inverzije. Mogu aktivirati protoonkogene na dva nacina: a) specificne translokacije dovode do preterane ekspresije protoonkogena tako što se oni dovode pod regulatorne elemente lokusa za enkodiranje Ig ili T delijskih receptora (limfoidni tumori). Pojačana ekspresija protoonkogena putem translokacije najbolje je proučena na primeru Burkitovog limfoma(translokacija izmedju 8 I 14. hromozoma sto smešta c-myc gen blizu gena koji enkodira sintezu ig) b)translokacije dozvoljavaju rekombinaciju različitih hromozoma formirajuci hibridne gene(hemetopoetični tumori).Primer je pojava Filadelfija hromozoma kod HML I Ewing sarcoma(gen sa 22gog hromozoma prebačen na novu lokaciju). Genska amplifikacija-aktivacija protoonkogena moze biti udružena sa pojačanom ekspresijom njenih produkata koji nastaju kao rezultat reduplikacije I pojačavanja odgovornih DNK sekvenci.Povedani broj kopija jednog gena se uočava kao : a)brojne male strukture slične hromozomima zvane dvostruke minute b)homogeno obojena polja(amplifikacija u obliku novih hromozoma). Pored delijskih onkogena koji stimulišu rast delija postoji I grupa gena čija je normalna funkcija da zaustave ovaj proces. Ovi geni se nazivaju antionkogeni Ili tumor supresorni geni Da bi gen izgubio funkciju I time omogudio neograničenu proliferaciju delije oba alela moraju biti inaktivisana I stoga ovaj tip mutacije ima recesivni efekat. Primeri za delovanje antionkogena je retinoblastoma . Gen za retinoblastoma se nalazi na hromozomu 13 q 14.Tumor se javlja kada 2 nezavisne mutacije inaktivišu oba normalna alela na Rb lokusu. Drugi izolovani antionkogen je p53 na hromozomu 17. On ostvaruje supresiju rasta delije kroz aktivaciju ekspresije inhibitora delijskog ciklusa. Mutacija p53 je prisutna u vise od 50% svih karcinoma. p53 I Rb geni sprecavaju ulazak delije u delijski ciklus proliferacije. 12. Kancerogeneza

88

I. Hemijska kancerogeneza Inicijacija predstavlja oštedenja genoma. To je ireverzibilna poromena koja se dešava u ciljnim tkivima nakon izlaganja kancerogenu. Delije sa ovom promenom imaju potencijal da pređu u maligne tumore. Promocija predstavlja proliferaciju iniciranh delija, dovodedi do formiranja malignih klonova. Promoteri su faktori koji deluju nakon inicijacije i izazivaju rast tumora – lekovi, hormoni, faktori rasta, faktori ishrane i različiti produkti biljaka. Aktivnosti promocije su reverzibilne i za ispoljavanje njihovog dejstva neophodno je duže izlaganje. Hemijski kancerogeni se dele u dve grupe: a) Supstance sa direktnim dejstvom Ovim supstancama nije potrebna metabolička obrada da bi izazvale kancer. Generalno su slabi kancerogeni i neke od njih se koriste za lečenje tumora (npr. alkilirajude materije za lečenje nekih leukemija) pa na taj način mogu sekundarno izazvati nastanak novih tumora. b) Supstance sa indirektnim dejstvom Ovim supstancama je neophodna metabolička obrada pre nego što postanu kancerogene i ona se dešava uglavnom u jetri. Primer za ovu vrstu supstanci je afla toksin, koji da bi izazvao kancer treba da bude udružen sa drugim faktorima koji ošteduju jetru (HBV ili HCV) jer može da izazove mutaciju p53 gena. II. Zračna kancerogeneza Bez obzira na izvor, zračenje je dokazani kancerogen. Može da izazove prekide hromozoma, translokacije i tačkaste mutacije. Može dodi do stvaranja pirimidinskih dimera koji se mogu popraviti isecanjem nukleotida. UV zračenje može da izazove kancere kože (melanomi,planocelularni , bazocelularni). Pacijenti oboleli od nasledne bolesti Xeroderma pigmentosum imaju defekt sistema koji služi za popravku mehanizmom isecanja te stoga imaju povedanu sklonost ka nastanku kancera kože. Zračnu kancerogenezu možemo podeliti na 3 vrste: 1. Zračenje česticama: najopasnije zbog ogromne energije,ali i najređe (prilikom retkih havarija na nuklearnim reaktorima) 2. Elektromagnetsko jonizujude zračenje: karcinogeni efekti nastaju zbog direktnog delovanja X ili gama zraka, kao i zbog stvaranja slobodnih kiseoničnih radikala koji sekundarno ošteduju DNK 3. UV zračenje: najčešde vodi stvaranju pirimidinskih dimera Strukturni defekti DNK indukovani radijacijom koji se ne poprave mogu biti preneti na derke delije. III. Virusna kancerogeneza A. Onkogeni DNK virusi 1. Humani papiloma virus (HPV) Tipovi niskog malignog potencijala izazivaju benigne skvamozne papilome (bradavice). Tipovi visokog malignog potencijala (16 i 18) povezani su sa nastankom planocelularnog karcinoma grlida materice. Svoj onkogeni potencijal ispoljavaju pomodu 2 proteina: a) E7 – vezuje se za RB i inhibira ga b) E6 – vezuje se za p53 i BAX povedavajudi njihovu razgradnju. Genom HPV u benignim tumorima nije ugrađen u genom domadina, dok je u malignim nasumično ugrađen. 2. Epstein-Barr virus Udružen je sa razvojem Burkitovog limfoma kod imunodeficijentnih ljudi kao i sa nastankom Hočkinove bolesti i karcinoma nazofarinksa. Virus koristi receptor za komplement na B delijama da bi se pripojio za njih i inficirao ih. In vivo poliklonalnu proliferaciju B delija imunski sistem lako kontroliše tako da osoba nema simptome ili ima epizodu infektivne mononukleoze koja prolazi bez terapije. 3. Virusi Hepatitisa B i C 89

Njihova onkogena dejstva su multifaktorska, prvenstveno posredovana hroničnim zapaljenjem u kome je odumiranje hepatocita pradeno njihovom stalnom regeneracijom i oštedenjem genoma. Neki njihovi proteinski produkti takođe mogu pokrenuti puteve prenosa signala koji doprinose kancerogenezi. HBV je povezan sa nastankom karcinoma jetre. B. Onkogeni RNK virusi 1. HTLV-1 (human T-cell leukemija virus) Jedini retrovirus koji izaziva maligne tumore kod ljudi. Pokazuj tropizam za CD4+ T-limfocite, slično HIV virusu. Leukemija nastaje kod 3-5% zaraženih posle dugog latentnog perioda (20-50 godina).Ne sadrži virusni onkogen niti ima neko specifično mesto ugradnje blizu nekog delijskog onkogena, ved stvara protein TAX koji reaguje sa transkripcionim faktorima. Dovodi do povedane produkcije citokina, receptora za citokine i kostimulatornih molekula, stvarajudi autokrine signalne petlje. Ujedno suzbija i funkciju nekoliko tumor supresorskih gena uključujudi i p53. IV. Bakterijski kancerogeni – Helocobacter pylori Mehanizam kancerogeneze ove bakterije je sličan mehanizmu kod HBV i HCV. Pri hroničnom zapaljenju dolazi do povedane proliferacije epitelnih delija. Zapaljenje je pradeno atrofijom sluznice želudca i intestinalnom metaplazijom i displazijom. Sojevi povezani sa adenokarcinomom produkuju protein koji ulazi u epitelne delije želudca gde pokrede signalnu kaskadu. 13. Imunitet i tumori

-Imunološki nadzor predstavlja sposobnost imunskog sistema da prepozna tumorske delije kao strane i da ih uništi. Sama pojava maligniteta ukazuje da je odbrambeni imunski sistem nedovoljno efikasan da spreči njegovu pojavu . Antitumorska imunost je posredovana pre svega delijskim imunitetom – CD8+ T-limfociti i NK delije. Antigeni koji otpočinju imunski odgovor klasifikovani su u: 1. Tumor specifične antigene – nalaze se samo na tumorskim delijama, ne i na normalnim 2. Tumor udružene antigene – nalaze se i na tumorskim i na normalnim delijama. Tumorske antigene mogu činiti: 1. Produkti mutiranih onkogena i tumor supresornih gena, 2. Produkti drugih mutiranih gena, 3. Prekomerno ili neadekvatno ispoljeni delijski proteini, 4. Antigeni od strane onkogenih virusa, 5. Onkofetalni proteini i 6. Izmenjeni glikolipidi i glikoproteini na površini delije. Smatra se da tumori izbegavaju imunski odgovor pomodu: 1. Selektivnog rasta antigen nezavisnih varijanti, 2. Smanjene ekspresije MHC molekula I klase, 3. Gubitkom kostimulatornih molekula, 4. Sekrecijom imunosupresivnih supstanci (TGF-B) i 5. Indukcijom apoptoze imunskih delija putem ekspresije Fas liganda. Dokaz o ulozi imunskog sistema u sprečavanju nastanka tumora jeste činjenica da je dosta povedana stopa nastajanja tumora kod imunodeficijentnih i imunosuprimiranih osoba.

14.Dijagnostičke metode u onkološkoj patologiji Praktično za svaku vrstu malignog tumora postoje određene specifične dijagnostičke procedure. Metode koje se koriste su:1) morfološke:a)Citološke I b) Patohistološke :ex tempore I stalni preparati, 90

2) specijalna bojenja I Imunohistohemija 3) El.mikroskopija I 4) Molekularna dijagnostika. -CITOLOŠKA DIJAGNOSTIKA (1h): je morfološka analiza pojedinačnih delija. Dobijanje materijala :1) bris –tumorske delije lakše otpadaju,npr.rak grlida materice 2)telesne tečnosti:urin,ispljuvak Ili aspiracija punkcijom 3)aspiracija tankom iglom-solidni tumori npr.št.žlezda I dojka Tehnicki aspekti: materijal se razmaže na pločicu potom se vrši fiksacija pa bojenje . Ograničenja:1)negativan rezultat ne isključuje malignitet 2)pozitivan rezultat je indikacija za biopsiju 3)ne razlikuje in situ I invazivne tumore - HISTOPATOLOGIJA (15-20 min). : A) Ex tempore-intraoperativna(fs-frozen section).Mogude je odrediti : a)prirodu lezije benigno/maligno b)histološki tip tumora, c)linije resekcije Tehnicki aspekti:smrzavanje svežeg tkiva na -25C ,sečenje na kriostatu, I HE bojenje Ograničenja:slabiji kvalitet jer je zamrznuto tkivo pa je neadekvatno za gradiranje I za pojedine tumore ne može se razlikovati benigno/maligno. B) HE preparati 15-16 h Dobijanje materijala: inciziona biopsija Eksciziona biopsija Endoskopska biopsija Eksplorativna kiretaža Tehnicki aspekti:a)oblikovanje tkivnih isečaka b)Fiksacija u 10% formalinu c) dehidratacija,kalupljenje u parafinu d),secenje na mikrotomu e)HE bojenje. Ogranicenja: za nediferentovane tumore nije dovoljno pouzdano za određivanje porekla. -SPECIJALNA BOJENJA : Možemo dokazati određene vrste tkiva,njihove komponente ili depozite. Vrlo su korisna za razlikovanje vezivnog I mišidnog tkiva ,procenu fibroze,dokazivanje lipida,karakterističnih pigmentnih proteinskih ili drugih depozita. Npr.maligni melanom se karakteriše povedanom pigmentacijom usled depozita melanina. IMUNOHISTOHEMIJA: predstavlja mogudnost korišdenja specifičnih monoklonalnih antitela koja su usmerena ka identifikaciji delija,njihovih površinskih markera Ili delijskih produkata. - imunofluorescencija - imunoenzimske tehnike. Tumor može da se izmeni ali na antigenskom nivou zadržava karakteristike tkiva od koga potice. Dijagnosticki znacaj: poreklo tumora( epitel/mezenhim) Limfomi Neuroendokrini tumori Mekotkivni tumori ELEKTROTRONSKA MIKROSKOPIJA- omogudava ultrastrukturnu analizu delija . Značajna je za određivanje tumorske histogeneze. MOLEKULARNA DIJAGNOSTIKA : FISH( Fluorescentna in situ hibridizacija ) ISH- (In situ hibridizacija) PCR-umnožavanje određenog segmenta DNK lanca RT-PCR- Metoda za umnožavanje i ispitivanje RNK molekula

15.Epidemiologija i etiologija tumora dečjeg doba; benigni tumori dečjeg doba

91

-Tumori u populaciji mlađoj od 15 godina spadaju u grupu pedijatrijskih tumora. Benigni tumori su znatno češdi od malignih i često pokazuju infiltrabilni rast ali i sposobnost sazrevanja i regresije. Zastupljenost malignih tumora je oko 2%, a 2/3 pacijenata preživi više od 5 godina. Najčešdi maligni tumori u pedijatrijskoj populaciji su leukemije i limfomi (skoro 50 %), neuroblastomi, Wilms-ov tumor, rabdomiosarkomi, tumori CNS-a i kostiju. Osobe koje prežive maligni tumor u detinjstvu su pod povedanim rizikom od pojave drugog maligniteta posle dvadeset i više godina. -Najvedi broj tumora rezultat je multiplih mutacija u DNK somatskih delija. Genetski defekti nasleđeni od roditelja imaju mali udeo, sa izuzetkom glioma optičkog nerva i retinoblastoma kod kojih je procenat nasleđivanja 40%. Ulogu imaju i faktori okoline. Ponekad je povezana genetska predispozicija sa faktorima sredine. Ultravioletno zračenje, jonizujude pa i elektromagnetno zračenje, uticaj hemijskih kancerogena znatno utiču na pojavu tumora. Za razliku od odraslih, kod dece su karcinomi znatno ređi. -Generalno dečji benigni tumori mogu inicijalno pokazati izraženu proliferativnu aktivnost (mitoze), prisustvo nezrelih elemenata građe, infiltrativni i multicentrični rast ali i sposobnost sazrevanja i regresije uz znatno bolju prognozu nego što bi je tumori slične građe i načina rasta imali kod odraslih. Najčešdi benigni tumori dečjeg uzrasta pripadaju grupi vaskulnih i fibroznih proliferacija. Vaskulni tumori su hemangiomi i limfangiomi, a fibrozni se mogu javiti u obliku infantilne fibromatoze i dezmoidne fibromatoze. Hemangiomi su najčešdi tumori dečjeg uzrasta. Juvenilni kapilarni hemangiom se viđa kod 1-3% novorođenčadi posle 2-3 nedelje života, najčešde na koži glave i vrata, a može se javiti i na mukozama. U 15-20% su multipli i mogu biti udruženi sa visceralnim hemangiomima. Retko se tokom rasta razvijaju komplikacije. Površni hemangiomi su jarkocrveni, a dublji su plavičasti. U prvoj fazi ih karakteriše celularna proliferacija endotelnih delija, mali vaskularni lumen, i mali broj mitoza. Sa sazrevanjem krvni sudovi postaju jasno vidljivi. Regresivnu fazu karakteriše intersticijska fibroza i nestanak vaskulne komponente. Preko 70% podleže regresiji (do 7. godine života). Limfangiomi se dele na kvernozne i cistične, od kojih se 90% ispolji do kraja 2. godine života, a 50 % je prisutno ved na rođenju. Mogu se javiti svuda, ali su najčešdi u predelu glave, vrata i aksile, a mogu se javiti i u parenhimatoznim organima. Cistični mogu nastati i intrauterino. Retko spontano regrediraju, a recidivi su mogudi. Infantilne miofibromatoze javljaju se u solitarnoj i multicentričnoj formi. Češdi su solitarni.

16.Neuroblastični tumori i Wilms-ov tumor(nephroblastoma) -Neuroblastični tumori predstavljaju neoplazme simpatičkog nervnog sistema poreklom od neuralnog grebena, a lokalizovani su u srži nadbubrežne žlezde i simpatičkim ganglijama paravertrebralno , od baze lobanje do male karlice. Više od polovine pacijenata ima metastaze u trenutku otkrivanja, a hematogeno širenje najčešde zahvata kostnu srž, jetru i kožu. Vedina je sporadična, a u 1-2% postoji familijarna komponenta. Identifikovan je vedi broj genetskih defekta. U neuroblastične tumore spadaju neuroblastomi, ganglioneuroblastomi i ganglioneuromi. Neuroblastomi su nodularni, prečnika 6-8 cm, meke konzistencije, sa poljima krvavljenja, nekroze, cističnim razmekšanjima I fokusima kalcifikacija. Građeni su od neuroblasta različitih stepena diferencijacije. Dele se na nediferentovane, slabo diferentovane I diferencirajude. Ganglioneurom je benigni tumor koji je inkapsuliran, sivobeličast, čvrste i gumaste konzistencije. Građen je od zrelih ganglijskih delija i švanomske strome. Tumori u kojima su u različitim proporcijama i načinima distribucije prisutni neuroblastični i ganglioneuromski elementi zovu se ganglioneuroblastomi. Retke su pojave metastaza. Mogude je sazrevanje koje ostavlja tumorsku masu ali ne ugrožava život pacijentu. -Wilms-ov tumor je najčešdi maligni tumor kod dece i srede se izmedju prve i pete godine života, ali je moguda i pojava kod novorođenčadi i starije dece i odraslih. Najvedi broj slučajeva je sporadičan, u oko 1,5% je familijaran, a u 4-5% se javlja u sklopu sindroma. Prisutni defekti WT1, WT2 gena, delecija dugog kraka hromozoma 16 i mutacije p53 gena. Vedina je solitarna, preko 5% su bilateralni, a oko 10 % unilateralni multicentrični. Vrlo retko se mogu nadi van bubrega. Jasno su ograničeni, često sa pseudokapsulom, sivkasti, sa poljima krvavljenja i nekroze. Mogu se videti i ciste i ekstenzija tumora u bubrežnu karlicu i ureter. Imaju tri elementa građe : nediferentovani blastem, epitelne elemente u vidu tubula i glomeruloidnih struktura, i stromu, često rastresitu, miksoidnu. Moguda pojava heterologih tkiva.

92

Eventualno prisustvo anaplazije na osnovu čega se dele na one sa povoljnom i nepovoljnom histologijom (američki pristup), ili niskog, srednjeg i visokog rizika (evropski pristup). Takođe je bitan i stadijum tumora.

17.Tumori srca (primarni i sekundarni) i perikarda -Primarni tumori srca su veoma retki, pri tome su benigni češdi od malignih, a daleko češdi su sekundarni tumori srca, tj. metastaze u srce ili direktna maligna invazija srca. *Benigni tumori srca su : miksom srca, rabdomiom, lipomi, fibromi, hemangiomi, papilarni fibroelastom endokarda i teratom srca. Miksom srca je najčešdi benigni tumor srca i najčešdi primarni tumor srca uopšte. To je tumor na peteljci ekspanzivnog rasta, prečnika 5-6 cm, poluprovidan, žudkaste boje, često sa ognjištima krvavljenja. Javlja se u 2 morfološka oblika : loptasti (myxoma globosum) ili kao grozdast tumor (myxoma racemosum). Myxoma globosum je vezan peteljkom za atrijalni septum i urasta u šupljinu leve ili desne pretkomore. U levoj pretkomori simulira stenozu mitralnog ušda, a u desnoj hronično pludno srce. Myxoma racemosum je na istom mestu vezan ali je resičast, čije se resice lako otkidaju i daju tumorske embolije. Rabdomiom je najčešdi tumor srca odojčadi i dece, i najčešde se javlja u zidu komora i u ventrikularnom septumu. *Maligni tumori srca spadaju u najređe maligne tumore ljudske vrste. Tu spadaju : hemangiosarkom, Kapošijev sarkom, rabdomiosarkom, fibrosarkom i maligni teratom. Hemangiosarkom je najčešdi primarni maligni tumor srca. Javlja se najčešde u vidu crvenih čvorova, u desnoj pretkomori i perikardu. -Sekundarni tumori srca su 20-40 puta češdi nego primarni tumori srca. Srce je organ u kome se najređe nalaze metastaze.Pored hematogenog i limfogenog metastaziranja i invazije per kontinuitatem, u srcu je moguda i implantacija malignih delija iz cirkulacije krvi, zatim maligna permeacija udaljenih malignih tumora rastom kroz šuplje vene do srca, kao i transcelomsko metastaziranje iz grudne i trbušne duplje u perikard. Hematogene metastaze u srce najčešde daju : leukemije, maligni melanom, karcinom bronha, dojke, štitaste žlezde, sarkomi mekih tkiva, karcinom jetre, bubrega, non Hodgkinovi limfomi i karcinom pankreasa. -Primarni maligni tumor perikarda-mesothelioma pericardi je redak tumor difuznog infiltrativnog destruktivnog rasta. Stvara oklop oko srca. Može da metastazira. Dovodi do hemoragijskog perikarditisa i kompresije srca od strane hemoragičkog eksudata. Sagrađen je od bipotencijalnih mezotelnih delija. Ishod je uvek fatalan, eventualno je moguda transplantacija srca. Mnogo su češdi sekundarni tumori-tzv. Karcinoze perikarda.

18.Tumori pluda Histološka klasifikacija tumora pluda i pleure: 1.Tumori epitela 2.Tumori mekih tkiva 3.Mezotelni tumori 4.Različiti tumori 5.Limfoproliferativne bolesti 6.Sekundarni tumori 7. Neklasifikovani tumori 8.Pseudotumoralne promene *TUMORI EPITELA Razlikujemo benigne tumore, preinvazivne lezije i maligne tumore. -Najčešdi benigni epitelni tumori su papilomi i adenomi. Papilom je redak benigni tumor porekla pokrovnog epitela traheobronhijalnog stabla. Pokazuje endoluminalni ili invertni rast. Razlikujemo papilom skvamoznih delija, glandularni papilom i mešoviti skvamozni i glandularni papilom. Građen je od vezivnovaskularne strome koja je prekrivena pločastoslojevitim epitelom.

93

Adenom bronha je redak tumor porekla bronhijalnih žlezda. Ima polipozni endoluminalni rast. Razlikujemo alveolarni, papilarni, tipa pljuvačnih žlezda i mucinozni cistadenom. -Preinvazivne lezije obuhvataju skvamoznu displaziju, atipičnu hiperplaziju i difuznu idiopatsku hiperplaziju neuroendokrinih delija u pludima. -Maligni tumori bronha (karcinom bronha) predstavlja najznačajniji maligni tumor pluda. Mogu biti lokalizovani u centralnim delovima pluda i u perifernim delovima. Centralno lokalizovani karcinomi stvaraju opstruktivne smetnje (pneumonija, atelektaza, bronhiektazija). Periferno lokalizovani karcinomi se podvrgavaju nekrozi, dovode do bola i pleuralne eksudacije. Hilusna forma se širi prema hilusu pluda; medijastinalna u medijastinalne limfne čvorove; masivna istovremeno širenje prema hilusu pluda i medijastinalnim limfnim čvorovima; medijastinalno-pulmonalna forma se karakteriše masivnom invazijom medijastinuma; pludna širenjem per continuitatem, bronhogeno i limfogeno u pludno tkivo; pleuralna forma invazijom pleure (u pleuralnoj šupljini se nalazi sukrvičav ili krvav eksudat). Karcinomi bronha metastaziraju per continuitatem, limfogeno, hematogeno, limfohematogeno, kanalikularnobronhogeno, perineuralno. Etiološki faktori su brojni, ali se ističu : pušenje cigareta, industrijalizacija i zagađenje vazduha, molekularne i genetske promene. Tumorima predhode mnogobrojne paraneoplastične promene kojima treba dug vremenski period do prelaska u invazivni karcinom. Postoje i mnogobrojne molekularne promene dominantnih i recesivnih onkogena, i javljaju se vrlo rano u procesu patogeneze. Histološki razlikujemo : skvamozni karcinom malih delija, adenokarcinom, karcinom velikih delija adenoskvamozni karcinom, karcinom sa pleomorfnim sarkomatoidnim i sarkomatoznim elementima, karcinoid tumori, karcinomi tipa pljuvačnih žlezda i neklasifikovani tumori. a)Karcinom skvamoznih delija Najčešdi je od svih tumora pluda. Najčešde je lokalizovan u srednjim delovima pluda (zona segmentalnog ili subsegmentalnog bronha). Tumor je u vidu nepravilnog čvorastog zadebljanja bronha, čvršde konzistencije, sivobeličaste boje. Rastom tumora se stvara nekroza, šupljine i pseudocistične formacije. Može da ima intraluminalni rast, ali se češde širi u pluda a daje i udaljene limfogene metastaze. Kada je lokalizovan periferno, dovodi se u vezu sa ožiljnim promenama, sadastim pludima, bronhiektazijama. U predelu vrha pluda daje sliku Pancoast tumora. Stvaranje obilnog intradelijsog keratina i međudelijskim mostova je glavna karakteristika ovog tumora. Može biti dobro, srednje i slabo diferentovan. Postoje 4 varijante karcinoma skvamoznih delija : papilarna, svetlodelijska, sitnodelijska i bazaloidna. b)Karcinom malih delija Histogenetski je u vezi sa Kultchisky delijama APUD sistema. Sadrži neurosekretorne granule i često je udružen sa ektopičnim stvaranjem hormona. Najčešde je lokalizovan u centralnim delovima pluda, a može i u gornjim režnjevima. Različitih je dimenzija, mekan, trošan, sa zonama nekroze, sivo-bele boje. Invazijom zida bronha dovodi do njegovog zadebljanja i suženja lumena. Tumorske delije su male, ovalne, mitotska aktivnost je naglašena, stroma je oskudna. Ima lošu prognozu, hematogene i limfogene metastaze se javljaju veoma rano. c)Adenokarcinom Stvara žlezdane strukture sa ili bez sluzi. Najčešde lokalizovan na periferiji pluda u predelu gornjih režnjeva, subpleuralno. Sagrađen je od tumorskih delija koje pokazuju diferencijaciju prema Clara delijama i pneumocitima tipa II. Tumor je čvrst, jasno ograničen, sive boje; ili je mekan, sluzav, nekrotičan, nekada prožet antrakoitičnim pigmentom. Retko infiltruje visceralnu pleuru. Razlikuju se 5 varijanti adenokarcinoma : acinarni, papilarni, bronhoalveolarni(3 tipa : nemucinozni, mucinozni i mešoviti), solidni i adenokarcinom sa solidnim subtipovima. d)Karcinom velikih delija To je slabo diferentovani tumor pluda sagrađen od krupnih poligonalnih delija. Razlikuju se 3 varijante : neuroendokrini karcinom krupnih delija, bazaloidni karcinom i kombinovani karcinom velikih delija i neuroendokrinih delija. Češde je lokalizovan u perifernim delovima pluda. Loša prognoza. e)Adenoskvamozni karcinom Redak, predstavlja kombinaciju karcinoma skvamoznih delija i adenokarcinoma. f)Karcinoid bronha 94

Predstavlja tumor porekla delija APUD sistema. Pokazuje neuroendokrinu diferencijaciju. Lokalizuje se u glavnim, lobarnim i segmentalnim bronhijama. Ima 2 oblika : endobronhijalni polip koji je čvst i jasno ograničen sivobeličastoružičaste boje; i onaj koji se širi infiltrativno endobronhijalno i ekstrabronhijalno. Tumorske delije grade mozaične, trabekularne ili acinarne formacije, okruglog ili poligonalnog oblika, u stromi moguda ognjišta hijalinizacije i osifikacije. Razlikuju se tipičan i atipičan karcinoid. g)Karcinom tipa bronhijalnih žlezdi Tu spadaju bronhijalni cistadenokarcinom i mukoepidermoidni karcinom. Predstavljaju karcinom niskog stepena maligniteta. *TUMORI MEKIH TKIVA To su primarni tumori pleure i razlikuje se benigna i maligna varijanta ovih tumora. Benigni mezotelni tumor pleure je veoma redak. Maligni mezoteliom pleure je najčešdi tumor pleure. Javlja se u lokalizovanoj i difuznoj formi. Etiološki je povezan sa azbestom. Lokalizovani maligni mezoteliom se javlja u vidu pločastog zadebljanja pleure i može biti : mezoteliom koji potiče od parijetalne pleure, mezoteliom lokalizovan u interlobarnoj fisuri i mezoteliom koji potiče od visceralne pleure. Difuzni mezoteliom je vrlo agresivan, zahvata oba pleuralna lista, ispunjava pleuralnu šupljinu, pleura je difuzno zadebljala, pluda su oklopljena i kolabirana. Ima 3 histološka oblika : epiteloidni, sarkomatoidni i bifazični oblik. *SEKUNDARNI TUMORI PLUDA Veoma česti. Metastaze u pluda dospevaju limfogenim, hematogenim putem, direktnom invazijom i kanalikularno putem bronhija. *PSEUDOTUMORALNE PROMENE Tumorlete su odraz atipične hiperplazije respiratornog epitela, koji stvara manje ili vede tumoroidne mase. 19.Tumori pleure

Tumori mezotela predstavljaju primarne tumore pleure koji nastaju iz pokrovnih delija pleure. Postoje benigna I maligna varijanta ovih tumora. Benigni mezotelni tumor pleure:  Redak tumor, jasno ograničen, raste na peteljci. Maligni mezotelom pleure:  Predstavlja najčešdi tumor pleure, smatra se da je azbest najznačajniji etiološki faktor u njegovom nastanku.  Makroskopski mogu biti: a) Lokalizovani maligni mezoteliom- javlja se kao pločasto zadebljanje pleure,jasno ograničen i čvrst. Mezoteliom porekla parijetalne pleure i kontaktu je sa zidom grudnog koša, a tumor porekla visceralne pleure prodire i pritiska pludno tkivo. b) Difuzni maligni mezoteliom- je agresivni tumor, brzo se širi i zahvata oba lista pleure.Histološki se javlja kao: o epiteloidni o sarkomatoidni o bifazični oblik.

20.Tumori jednjaka 1).Papilomi - Čine oko 2% svih benignih tumora. 95

- Najčešdi etiološki faktori papiloma su hronična iritacija sluznice i infekcija HPV-om(humani papiloma virus). - Lokalizovani najčešde iznad ezofago-gastričnog prelaza. - Histološki je građen od hiperplastičnog i akantotičnog skvamoznog epitela koji forimira papilarne strukture,sa vezivno-vaskularnom stromom. - Minimalnog je malignom potencijala. 2).Adenomi - Redak tumor. - Nastaje u distalnom jednjaku u ognjistu Barrettove metaplastične sluznice. - Pokazuje veliki maligni potencijal. 3).Karcinom - Čini 90% svih tumora jednjaka. - Etiopatogenetski veoma vaznu ulogu imaju egzogeni faktori : unošenje karcinogenih supstanci, nedostatak vitamina, hronična iritacija sluznice i pojava prekanceroznih stanja (ahalazija, postkorozivni ezofagitis i Barrettova metaplazija). - Stadijumi karcinoma jednjaka prema kriterijumu dubine invazije u zidu delimo na: 1. rani 2.uznapredovali - U ranom karcinomu(RK) maligno tkivo moze da se nalazi u : 1.samom epitelu (in situ) 2.sluznici (rano invazivni) 3.sluznici i submukozi (invazivni) - Endoskopski se klasifikuje u četiri osnovne forme: 1. okultni (u nivou sluznice) 2. erozivni (depresija ili površinski defekt) 3. plocasti (zadebljanje ili prominencija sluznice) 4. papilarni (papilomatozna prominencija)

- Velicina RK varira od 0.5mm do nekoliko centimetara i ima relativno dobru prognozu sa 83-96% petogodišnjeg preživljavanja . - Uznapredovali karcinom označava invaziju malignog tkiva u mišidne omotače. - Endoskopski se ispoljava kao: polipoidni sa ulceroznom površinom(60%),ulcerozni(25%) i infiltrativni (15%). - Rano metastazira u regionalne limfne noduse i daje mnogobrojne metastaze u drugim organima. - Histološki tipovi karcinoma jednjaka: 1.skvamocelularni karcinom (u 90-95% slučajeva) 2.adenokarcinom(na Barrettovoj metaplastičnoj sluznici) 3.bazocelularni karcinom( lokalno invazivan bez udaljenih metastaza) 4.oat cell karcinom(slican kao karcinom pluca) 5.verukozni karcinom( sa veoma izrazenom keratinizacijom predstavlja poseban oblik skvamocelularnog karcinoma) 4).Karcinoid - Predstavlja raritet. - Potiče od neuroendokrinih delija koje se nalaze u epitelu. - Pokazuje sličnu građu i biološko ponašanje sa karcinoidima bronha i želuca. 5).Maligni melanom - Retko se javlja. - Histološki odgovara melanomima druge lokalizacije. - U vedini slučajeva je pigmentovan. 6).Mezenhimalni tumori - Leiomiom je najčešdi mezenhimalni tumor jednjka.

96

- Potiče od cirkularnog mišidnog sloja ili od mišidnice sluznice. - Lokalizovan je intramuralno i histološki dobro diferentovan. - Nema malignih potencijala za razliku od leiomioma drugih lokalizacija u GIT-u. - Lipom je izuzetno redak u jednjaku i potice od submukoznog masnog tkiva,gde histološki zapazamo lipocite. - Tumor granularnih delija je mali tumor,prečnika svega nekoliko milimetara. - Lokalizovan u sluznici i submukozi. - Histogenetski potiče od Schwannovih delija. - Stromalni tumor je veoma redak u jednjaku. - Pokazuje sličnu strukturu sa stromalnim tumorima u želucu. - Minimalni maligni potencijal. 7).Sekundarni tumori - Metastaze karcinoma bronha,dojke,malignog melanoma,limfoma,kao i leukemični infiltrati su najčešdi sekundarni tumori jednjaka.

21.Tumori želuca -Benigni epitelijalni tumori želuca su retkli i javljaju se kao solitarni ili multipli izraštaji u polipoidnom obliku. -Tu spadaju: 1).Hiperplastični polip (najčešde građen od hiperplastičnih foveola i cističnih žlezda i sa čestim sekundarnim promenama koje su u 8-9% udružene sa karcinomom) 2).Stromalni hiperplastični polipi (nastaju na sluznici gastro-jejunalne anastomoze) 3).Hamartromatozni polipi (javljaju se u okviru Peutz-Jeghersovog sindroma i juvenilne polipoze) 4).Neoplastični adenomi adenomi (nastaju na sluznici interstinalne metaplazije.Histološki odgovaraju tubularnom i tubulopapilarnom adenomu i imaju veoma visok maligni potencijal) 5).Adenom fundusnih žlezdi (polipi građeni od glandularnih struktura sa parijetalnim delijama) 22. Karcinomi želuca Najvažniji i najučestaliji maligni tumor želuca je karcinom. U etiopatogenezi glavnu ulogu imaju genetska predispozicija i prekancerozna stanja od kojih su najvažnija intestinalna metaplazija i foveolarna hiperplazija. Karcinom nastaje displazijom kao rezultat kaskadne genske mutacije. Prema stepenu invazije u zid postoje dva stadijuma karcinoma; rani i uznapredovali. Rani karcinom se javlja u slededim endoskopskim varijantama: Tip I – polipozni Tip II – ravni Tip III – ulcerozni

Petogodišnje preživljavanje u ovom stadijumu otkrida je 90-95%. Ukoliko tumor infiltruje mišidni omotač i dublje strukture reč je o uznapredovalom karcinomu. Petogodišnje preživljavanje je manje od 10%.

Najčešdi histološki tipovi odgovaraju adenokarcinomu i difuznom karcinomu. Adenokarcinom čini oko 50%. Javlja se kod osoba preko 60 god. sa vedom učestalošdu kod muškaraca. Makroskopski – javlja se kao polipoidni i ulcerozni tip. Najčešde je lokalizovan u antropiloričnoj regiji male krivine želuca. Daje hematogene metastaze u jetru, a limfogene u regionalne limfne čvorove. Na osnovu histoloških karakteristika mucina mogu se razlikovati intestinalni i gastrični tip. Mikroskopski – građeni su od manje ili više diferentovanih glandularnih struktura. Difuzni karcinom se javlja kod bolesnika preko 50 god. Makroskopski – ima izgled ulcero i difuzno – infiltrativnog karcinoma. Postoji manja ili veda ulceracija. Pokazuje tendenciju ka peritonealnoj diseminaciji sa mogudim metastazama u jajnicima (Krukenbergovi tumori). Mogu se širiti limfogeno u supraklavikularne žlezde sa leve strane 97

(Virchowljevi nodusi). Mikroskopski – građen je od difuzno razmeštenih delija koje infiltruju sluznicu i zid u vidu delija peščanog prstena (signet – ring cell). Karcinoid pripada grupi neuroendokrinih tumora. Limfom nastaje usled hroničnih infekcija kod dece, infekcije Helicobacer pylori, imunodeficijentna stanja. Oko 50% pripada B-delijskom MALT limfomu.

Stromalni tumori Leiomiom i leiomiosarcom Lipom Kapošijev sarkom

MEZENHIMALNI TUMORI Njačešdi, poreklom iz Cajalovih delija Potiče od mišida sluznice Redak submukozni tumor Javlja se kod pacijenata sa AIDS-om

23. Tumori tankog creva Benigni epitelijalni tumori Hamartom brunerovih žlezdi – retka polipozna promena duodenuma veličine 1 do 12cm u prešniku. Peutz-Jeghersov tumor – hamartozni polip koji je udružen sa abnormalnostima pigmentacije kože i sluznice usne šupljine. Građen je od žlezdanog i mišidnog tkiva. Adenom – pretežno se javljaju u duodenumu u predelu Vaterove papile. Histološki odgovaraju tubularnim i tubulopapilarnim adenomima. Maligni tumori Karcinom je najčešdi u duodenumu i nastaje malignom transformacijom adenoma. Rano metastazira u regionalne limfne čvorove. Makroskopski – pokazuje infiltrativni (80%) ili polipozni oblik. Histološki odgovara mucinoznom adenokarcinomu. Karcinoid je poreklom iz neuroendokrinih delija i najvedi broj nastaje u distalnom ileumu. Limfomi čine 85-90% svih malignih tumora tankog creva. B-delijski limfomi Burkittov limfom Burkitt-like limfom MALT limfom Difuzni krupnodelijski B limfom Limfoidna polipoza T-delijski limfomi Periferni T-delijski limfom sa enteropatijom

Burkittov limfom infiltruje zid tankog creva i u pitanju je tumor visokog stepena maligniteta sa visokim mitotičkim indeksom. Burkitt-like limfom javlja se kod odraslih u okviru AIDS-a. MALT limfom potiče od delija marginalne zone limfoidnog tkiva. Glavni faktor rizika za natanak su hronični enteritisi u dečjem uzrastu. Veda učestalost u mediteranskim zemljama. Difuzni krupnodelijski B limfom čest tumor koji pokazuje iste

osobine kao tumor u želucu. Limfoidna polipoza potiče od mantle-delija limfoidnih folikula. Redak tumor, javlja se segmentalno kroz čitav GIT. Spada u limfome srednjeg stepena maligniteta sa umereno agresivnim tokom. Intestinalni T-delijski limfom javlja se kao komplikacija nelečene glutenske enteropatije. Potiče od intraepitelnih T Ly, a lokalizovan je u jejunumu. Makroskopski – postoje nodalna zadebljanja zida sa ulceracijama, a histološki pokazuje delijsku heterogenost. Mezenhimalni tumori Javljaju se lipomi, leiomiomi, švanomi i stomalni tumori. Metastatski tumori su znatno češdi od primarnih. U creva metastaziraju tumori abdominalnih organa: želuca, debelog creva, jajnika, testisa, uterusa, kao i pluda i dojke. Svi tumori tankog creva klinički se ispoljavaju ileusom. 24. TUMORI I TUMORIMA SLIČNE LEZIJE DEBELOG CREVA Benigni epitelijalni tumori Debelo crevo predstavlja najčešdu lokalizaciju benignih epitelijalnih tumora. Postoje kao polipozni, polusesilni i sesilni. Javljaju se kao pojedinačni, multipni (manje od 100) i u veoma velikom broju (više od 100) 98

- Hiperplastični polip: Javljaju se kao sesilni polipi, prečnika svega nekoliko milimetara, histološki građen od širokih tubularnih struktura sa hiperplastičnim zrelim epitelom. Kada postoji u obliku mešanog polipa to može da ukaže na mogudnost njegove transformacije u tubularni adenom. Uglavnom se javlja solitarno ali može biti i multipan. - Hamartomatozni polipi: Juvenilni polip: Najčešdi benigni tumor debelog creva kod dece. Uglavnom se javlja u rektumu kao pojedinačni polusesilni ili polipozni izraštaj. Površina je lobulirana, na preseku policističnog izgleda. Veličine je 1-2cm u prečniku. Histološki građen od retkih cističnih i tubularnih struktura sa bogatom stromom. Sekundarne promene (zapaljenjska reakcija i krvarenje) su česti i vremenom dovode do gubitka glandularne komponente i tumor poprima sliku inflamatornog polipa. Nema sklonost ka malignoj transformaciji, a kada ih ima više, radi se o juvenilnoj polipozi. Polip u Peutz-Jeghersovom sindromu: Vrlo redak tumor. Lokalizovan u rektumu kao solitarni polip veličine 1-2cm u prečniku i u pitanju je hamartomatozna promena. Građen je od mišidne i žlezdane komponente. Moguda je displazija i transformacija u karcinom. - Neoplastični – adenomatozni polipi Tubularni adenom: Predstavlja 75% svih polipa i javlja se posle 40 godine. Ima izgled klasičnog polipa veličine 0.5 do 2 cm. Histološki je građen od nepravilnih tubularnih struktura. Displazija je uvek prisutna i maligni potencijal raste sa veličinom tumora. Javlja se pojedinačno (rektum, sigmoidni kolon), multipno (rektum, sigmoidni kolon i cekum) i u velikom broju (više od 100) kod familijarne polipoze kolona. Tubulovilusni adenom: To je polusesilni tumor. Sastoji se od tubularne i vilusne komponente i intermedijarnih glandulopapilarnih struktura. Poseduje vedi maligni potencijal od tubularnog adenoma. Vilusni Adenom: To je sesilni, solitarni tumor, veličine do 15cm u prečniku, lokalizovan u rektumu i sigmoidnom kolonu. Histološki je građen od visokih resičastih struktura sa cilindričnim epitelom. S obzirom da tumorske delije poseduju sekretornu aktivnost, praden je dijarejom, sa pretežnim gubitkom kalijuma. - Familijarna polipoza kolona To je nasledno, autozomno dominantno oboljenje. U 40% slučajeva je sporadično. Polipi se javljaju oko 5-6 godine u rektumu i sigmoidnom kolonu, veličine od nekoliko mm do 1.5cm. Histološki predstavljaju tubularne i tubularnopapilarne adenome. Maligna transformacija je sigurna sa javljanjem karcinoma od 15-40 godine života. Gardnerov sindrom je varijanta ove bolesti sa javljanjem polipa i van crevnog trakta. Turcotov sindrom je oblik polipoze creva sa malignim tumorima mozga.

25. KARCINOMI DEBELOG CREVA I ANALNOG KANALA Karcinom debelog creva: Jedan od najčešdih tumora u evropi i severnoj americi, jednako zastupljen u oba pola. Smatra se da je hrana bogata mastima jedan od uzroka nastanka karcinoma. Za etiološke faktore se takođe smatraju genetska predispozicija i način ishrane. Najvedi broj karcinoma je lokalizovan u rektumu i sigmoidnom kolonu. Makroskopski se ispoljavaju u tri forme, kao polipoidni, ulcerozni I cirkulatorno-infiltrativni tumori. Simptomi su hronična opstipacija, mehanički ileus, anemija, i rektalno krvarenje. U oko 90% slučajeva odgovara tubularnom i papilarnom adenokarcinomu. Uglavnom su to srednje ili dobro diferentovani tumori. Koloidni karcinom je posebna varijanta adenokarcinoma sa estracelularnim mucinom koji čini više od 60% mase tumora. Prisutne su i signet ring delije, a tumor pokazuje agresivniji klinički tok u odnosu na klasični adenokarcinom. Signet Ring cell karcinom se javlja u sigmoidnom kolonu i rektumu kao infiltrativni stenozirajudi tumor. Karcinomi u mlađem uzrastu i u Lynch sindromu pripadaju isključivo ovoj histološkoj grupi. Skvamocelularni (kloakogeni) karcinom i adenoskvamozni karcinom su retki, sa lokalizacijom u rektumu. Anaplastični i oat cell karcinom su takođe retki, sa lokalizacijom uglavnom u desnom hemikolonu i nepovoljne prognoze. Oat cell karcinom ima izrazitu neuroendokrinu diferencijaciju.

99

Karcinomi debelog creva metastaziraju u regionalne parakolične limfne noduse, udaljene mezenterijalne limfne noduse, u jetru, retroperitonealni prostor, kožu i retko u ostale organe. Za određivanje stadijuma tumora koriste se dubina invazije, zahvadenost limfnih nodusa, invazija u vene i udaljene metastaze. U primeni je Dukesova klasifikacija kao i TNM. Dukes A grupa su tumori koji infiltruju sluznicu i submukozu do mišidnog omotača ali bez metastaza u regionalnim limfnim nodusima (RLN). Dukes C grupa obuhvata tumore sa metastazama u RLN (C1), odnosno udaljenim metastazama (C2). Lynch sindromi I i II Predstavljaju familijarnu pojavu karcinoma debelog creva bez polipa. Karcinomi postoje u više članova porodice u najmanje dve generacije, sa bolesnicima mlađim od 47 godina. Tumori su lokalizovani u desnom hemikolonu, histološke građe kao Ring Cell karcinom. U Lynch II sindromu su pored debelog creva zahvadeni i uterus, ovarijum, mokradni putevi, želudac, tanko crevo, pankreas i bilijarni putevi. Karcinoid Karcinoidi debelog creva se nalaze pretežno u rektumu. To su mali tumori, prečnika do 1cm. Histološki su uglavnom alveolarnog tipa, imunoreaktivni na glukagon. Metastaziraju u jetru.

Mezenhimalni tumori Najčešdi je lipom. Prisutan je uglavnom u desnom kolonu i prečnika i do 4cm. Potiče od masnog tkiva podsluznice. Često je praden lipomatoznom hipertrofijom ileocekalne valvule. Ispoljava se opstrukcijom. Stromalni tumor se takođe javlja u debelom crevu i pokazuje vedi maligni potencijal od želudačnih stromalnih tumora. Prisutna je hipercelularnost. Maligni melanom Limfom Karcinomi analnog otvora: - Skvamocelularni karcinom: Veoma je čest u grupi homoseksualaca. Nastanku prethode displastične promene u in situ karcinom. Izazvan je HPV tip 16 i 18. Karcinom se lokalizuje na rubu analnog otvora kod muškaraca ili u predelu prelazne sluznice iznad zupčaste linije kod žena. Makroskopski je to ulcerozni tumor u samom kanalu, a često i kao papilomatozna promena na analnom otvoru. - Karcinom analnih žlezda: Potiče od epitela izvodnih kanala. Rizik za nastanak je hronično apscedirajude zapaljenje sa fistulom. Reč je o adenokarcinomu. - Maligni melanom: Javlja se u sluznici prelazne zone. Ima slična morfološka svojstva melanoma kože.

26. TUMORI PANKREASA Karcinom pankreasa je na 5. mestu uzroka smrti. Smatra se da etiološkim faktorima pripadaju pušenje duvana, kontakt sa anilinskim bojama, karcinom pankreasa u porodici i hronični pankreatitis. Javlja se između 65. i 84. godine, češde kod muškaraca. Topografski postoji kao karcinom glave (70%), tela i repa pankreasa. Posebnu grupu karcinoma čine karcinom Vaterove papile, ampule i distalnog segmenta duktus holedohusa. Više od 90% tumora pripada duktalnom tipu adenokarcinoma i njegovim varijantama. Nastaje u epitelu izvodnih kanala sekvencom displazija - in situ karcinom - invazivni karcinom. Histološki je građen od širokih glandularnih formacija duktalnog tipa. Uglavnom je dobro diferentovan. Pokazuje neuroendokrinu diferencijaciju u više od 50% slučajeva. Varijante ovog tumora su adenoskvamozni karcinom, signet ring cell karcinom, koloidni karcinom i cistadenokarcinom. U vreme dijagnoze je veličine 2-5cm. Komprimuje duktus holedohus. Infiltruje zid duodenuma kao i retroperitonealno masno tkivu. Metastazira u regionalne limfne noduse, hematogeno u jetru i daje peritonealne diseminacije. Stadijum se određje pomodu TNM klasifikacije, na osnovu veličine, zahvadenosti okolnih organa, postojanja metastaza u RLN i udaljenih metastaza. Klinički (karcinom glave) se ispoljava opstrukcionim ikterusom, dok se karcinom tela ispoljava migratornim tromboflebitisom. Prognoza je nepovoljna.

100

Acinocelularni karcinom se javlja u 1% slučajeva, u 2 osnovne forme: sa diferentovanom acinusnom građom i kao difuzni karcinom sa plažama uniformnih malih delija. Zbog prisustva lipaze u cirkulaciji, javljaju se nekrotične promene u udaljenim masnim tkivima. Prognoza je nepovoljna. Mucinozni tumori: mucinozni adenom, mucinozni cistadenokarcinom. Retki tumori. Serozni Cistadenom, redak, bez malignog potencijala. Pankreatoblastom je infantilni karcinom pankreasa. Redak, veliki, jasno ograničen tumor, sa ognjištima nekroze i krvarenja. Mezenhimalni tumori su retki, ali je pankreas često zahvaden invazijom retroperitonealnih sarkoma.

27. TUMORI JETRE Mogu biti primarni, nastali iz delija jetre, i sekundarni, nastali metastaziranjem u jetru. Metastazni tumori su češdi od primarnih. Od primarnih tumora najčešdi je hepatocelularni karcinom. Hepatocelularni adenom: Ovo je benigna, relativno retka neoplazma, pretežno se javlja kod mladih žena koje su koristile kontracepcijske pilule duže vreme. Zbog toga što je intrahepatična masa, može se pogrešno protumačiti kao karcinom i zbog mogučnosti da prsne može da dovede do teškog krvarenja. Bledo žudkaste je boje, ponekad prebojeno bilijarnim bojama u zelenkasto. Adenom je lokalizovan ispod kapsule, jasno je ograničen od okoline. Građen je od hepatocita koji su normalni i razdvojeni sinusoidima. Ne sadrži portne prostore i obično je inkapsuliran. Adenomi bilijarnih duktusa: Mogu da se jave u tri oblika i to su retki tumori: Kao mali, do 1cm u prečniku, nodulusi građeni od grupe reaktivnih bilijarnih duktusa i nisu prave neoplazme. Razdvojeni su vezivnom stromom i poznati su kao holangiocelularni adenomi. Kao cistadenomi, sa cističnim strukturama. Kao bilijarna papilomatoza, tj kao intraduktusni papilomatozni proliferati. Hepatocelularni karcinom: HCC čini preko 90% svih karcinoma jetre. Nastajanje je povezano sa 3 faktora: Infekcijom HBV ili HCV, aflatoksinom i cirozom. Ostali faktori su genetski, neki virusi, hormoni, alkohol i ishrana. Javlja se u tri osnovna makroskopska oblika: Kao unifokalna velika masa. Kao multifokalni nodusi. Kao difuzni mikronodulusni infiltrat u ciroznoj jetri. Sva tri oblika mogu da povedaju masu jetre do 3000g. Boja tumora je žudkastobeličasta. Ponekad se vide zone krvarenja, nekroze i zelene prebojenosti bilijarnim pigmentom, koga stvaraju delije tumora. Varijabilne je diferentovanosti. Kod dobro diferentovanih, tumorske delije su slične hepatocitima, obično poređane u vidu trabekula, ili u vidu glandularnih struktura (acinusni, pseudoglandularni). Pored ova dva oblika, postoje i ostali, koji potiču od ova dva. To su solidni, skirozni i fibrolamelarni HCC. Osim tumorskih delija, mogu se nadi i HCC sa svetlim delijama koje sadrže dosta glikogena, pleomorfnih, onkocitnih i vretenastih (sarkomatoidnih) delija. Kod HCCa stroma je slabo izražena, osim kod skiroznog i fibrolamelarnog. Tumor može da raste na tri načina: Unutar sinusoida jetre (sinusoidni rast), unutar lamina hepatocita (zamenjujudi rast) i ekspanzivno, potiskujudi okolno tkivo jetre (pseudokapsularni rast). Karakteristično širenje je urastanje tumorskog tkiva u lumen grana portne vene ili lumen hepatičkih vena. Retko urasta u bilijarne duktuse i kapsulu ili susedna tkiva. Vrlo retko se diseminuje u peritonealnu šupljinu. Udaljene metastaze postoje kod oko 40 do 60% slučajeva,, uglavnom su limfogene, najčešde u pludima. Holangiokarcinom: Faktori rizika su torotrast i invazija bilijarnih duktusa metiljima. Prema mestu nastajanja mogu biti intrahepatički, hilusni (Klatskinov tumor) i ekstrahepatički. Intrahepatički holangiokarcinom je sivobeličasta, žilavo tvrda, često solitarna masa, ali može da bude i multinodularna. To je skirozni karcinom, histološki se ne razlikuje od metastatskih adenokarcinoma. Često metastazira, prvo u RLN a potom hematogeno daje metastaze u pluda i u druge organe. Hilusni holangiokarcinom se golim okom teško raspoznaje zbog toga što liči na okolno vezivno tkivo. Udružen je sa jakom holestazom. Metastazira limfogeno u RLN. To je skirozni adenokarcinom Hepatoblastom:

101

To je veliki masivni tumor male dece. Javalje se u dve histološke varijante: epitelna i mešovita. U epitelnoj varijanti je građen od malih fetalnih i još manjih embrionalnih delija (hepatocita), a u mešovitoj, pored epitelne komponente postoje i fokusi primitivnog mezenhima, osteoida, hrskavice ili skeletnih mišida. Neepitelni tumori: Najčešdi je kavernozni hemangiom. To je mali, tamno crveni tumor, građen od širokih vaskularnih prostora, obloženih endotelom. Primarni angiosarkom: udruženost sa vinil hloridom, arsenom, torotrastom Epiteloidni hemangioendoteliom, redak tumor, od epiteloidnih tumorskih delija, porekla endotela krvnih sudova. Razni tumori Neklasifikovani tumori Hemopoezni i limfni tumori: Svi limfomi i leukemije mogu sekundarno da zahvate i jetru. Kod akutnih leukemija jetra je difuzno, intrasinusoidno prožeta leukemijskim infiltratom. Kod HLL jetra je uvedana jer limfocitni infiltrat proširuje sve portne i periportne prostore. Kod HGL jetra je obično veoma uvedana zbog gustog sinusoidnog infiltrata mieloidnih delija.

Metastazni tumori: Najčešde su to metastaze karcinoma dojke, pluda i debelog creva, ali i leukemije i limfomi. Metastaze su uglavnom hematogene. Karakteristična je nekroza u središtu metastatskog nodusa, što se makroskopski opisuje kao umbilikacija, i crvena kongestivna zona oko tumora.

28. TUMORI EKSTRAHEPATIČKOG BILIJARNOG TRAKTA Klinički najvažniji tumori ekstrahepatičkog bilijarnog trakta su primarne epitelne neoplazme: adenomi žučne bešike, karcinomi žučne bešike i bilijarnih duktusa i Klatskinov tumor. Adenomi žučne bešike su benigni epitelni tumori koji mogu da budu sesilni (na širokoj osnovi) i pedunkularni (visedi). Mogu maligno alterirati. Histološki mogu da budu tubularni, papilarni i tubulopapilarni. Češde se razvijaju kod žena, sa incidencom najčešdom u 7. deceniji života. Faktori rizika su holecistolitijaza i infektivni agensi. Morfološki se ispoljavaju u dva oblika: infiltrativnom i vegetativnom. Češdi je infiltrativni karcinom koji je skiroznog tipa. Vegetativni oblik može da bude nekrotičan, hemoragičan odnosno ulcerozan. Najčešde je lokalizovan u fundusu i vratu žučne bešike. Vedina karcinoma su adenokarcinomi, neki su papilarni a neki infiltrativni. Varijabilne su diferencijacije. 5% je skvamocelularnog tipa. Vedina se širi lokalno, u jetru. Udaljene metastaze su retkost. Karcinomi ekstrahepatičnih bilijarnih duktusa su retki. Faktori rizika su holedohusna cista, ulcerozni kolitis i hronična infekcija. Obično su to adenokarcinomi. Klatskinov tumor nastaje u holedohusu. To je spororastudi tumor, izrazito sklerozan, pa liči na fibrozu. Histološki to je skirozni tip adenokarcinoma. Retko daje udaljene metastaze. 29. Benigni tumori štitaste žlezde. Mogu biti : 1. Folikularni adenonom 2. Oksifilni adenoma Folikularni adenom - Javlja se 4 puta češde kod žena, najveda učestalost u 3 I 4. deceniji. Ovo je benigni tumor folikularnih delija. Veličina - solitarni nodus promera od 1-6 cm. Klinički se ispoljava kao solitarno, bezbolno, čvrsto uvedanje koje prominira iznad površine žlezde i lako se palpira, na preseku je braon-crvene boje. Histološki imamo sitne, pravilne uniformne folikule, malo koloida u lumenu, pravilne folikularne delije, tamna jedra, fibrozna kapsula oko nodusa. Spolja očuvano tkivo žlezde. Hormoni - normalne vrednosti, ne vezuje jod. Dg: postavlja se isključivo kliničkim pregledom. Maligna alteracija je retka a tumor se hiruški odstranjuje. Oksifilni adenom - 3 puta je češdi kod žena i to u 4. deceniji. Ovo je benigni tumor oksifilnih delija štitaste žlezde. Veličina - solitarni nodus, promera 1-6 cm. Na preseku homogen, jasno ograničen, braon-crvene boje, a kapsula sivobeličasta i glatka. Sa spoljašnje strane koloidna cistična struma ili normalno tkivo. Histološki - folikuli i solidna polja građena od oksifilnih delija, oksifilne velike nepravilne sa tamnim jedirma, obilna citoplazma koja je izrazito eozinofilna, zbog mnoštva mitohondrija, fibrozna kapsula oko nodusa, nepromenjeno okolno tkivo. Hormoni - normalan nivo

102

hormona. Moguda je maligna alteracija i prelaz u oksifilni karcinom. Često se naslanjaju na zidove krvnih sudova u nodusu. 30. Karcinomi štitaste žlezde Podela prema poreklu: a) od folikularnih delija - papilarni, folikularni, anaplastički b) od C delija - medularni karcinom Podela prema stepenu agresivnosti: 1. dobro diferentovani - papilarni i folikularni karcinom štitaste žlezde 2. srednje diferentovan - medularni karcinom štitne žlezde 3. slabo diferentovani - anaplastični karcinom štitne žlezde Papilarni karcinom - 4 puta se češde javlja kod žena u 3. deceniji. Ovo je maligni tumor folikularnih delija, 70-80%. Veličina: okultni - 1-5 cm, intratiroidni do 4 cm, ekstratiroidni preko 4 cm. Oblici: solitarni ili multicentrični tumor. Histološki - papile, hipohromna jedra, peščana tela. Podtipovi: papilarni, folikularni, solidni, visoke delije. Limfogeno metastazira i prognoza mu je odlična. Folikularni karcinom - 3 puta češde se javlja kod žena, 10-20%, najveda učestalost u 4.deceniji. Ovo je maligni tumor folikularnih delija veličine od 1-5cm. Može biti solitaran nodus ili difuzni tumor. Histološki - sitni folikuli, pravilne folikularne delije, tamna jedra, invazija capsule, tumorske tromboze u krvnim sudovima capsule. Podtipovi: dobro, srednje i slabo diferentovani. Metastazira hematogeno u pluda, jetru, kosti, a prognoza mu je odlična. Histološki podtip papilarnog karcinoma - Oksifilni karcinom – 3 puta češde kod žena u 4. deceniji. Ovo je maligni tumor oksifilnih delija štitaste žlezde, veličine 1-10cm, oblika solitarnog nodusa ili difuznog infiltrativnog tumora. Histološki solidna polja, folikuli ili papile građene od velikih poligonalnih oksifilnih delija sa tamnim jedrima, invazija capsule, invazija krvnih sudova capsule, infiltracija okoline. Metastazira limfogeno i hematogeno u pluda, jetru i kosti. Prognoza: 5. godina preživi 75% bolesnika. Anaplastični karcinom - identična učestalost kod oba pola i to u 7. deceniji života. Ovo je maligni tumor folikularnih delija štitne žlezde, veličine od 3-10cm, nepravilan je i na vratu brzo raste. Histološki - džinovske, anaplastične, poligonalne i vretenaste, hiperhromatične delije, mnoštvo mitoza, invazija krvnih sudova i vaskularne tromboze, nekroza. Podtipovi: papilarni, vretanasti, osteoklastični. Metastaziraju limfogeno i hematogeno invadirajudi u okoline. Prognoza mu je loša, smrt posle šest meseci. Medularni karcinom - sporadična forma, javlja se dva puta češde kod žena u 5. deceniji života, a familijarna forma se javlja kod oba pola u 2. deceniji. Ovo je maligni tumor C-delija štitne žlezde. Veličina: sporadična forma 2-5 cm, a familijarna 1-3cm. Sporadična forma ima oblik solitarnog tumora, a familijarna multiplog. Histološki - plaže građene od malih okruglih, pravilnih delija sa eozinofilnom citoplazmom i tamnim jedrima, amiloid u stromi oko grupe malignih delija. Podtipovi: klasični oblik sa amiloidom u stromi, glandularni oblik, vretenasta, papilarna i anaplastička varijanta. Metastazira limfogeno i hematogeno. Prognoza: sporadiči u 5 godina preživi 50-70%, a familijara forma u 5 godina preživi 30-40%. 31. Tumori endokrinog pankreasa Insulinom - Porekla β delija endokrinog pankreasa, oblika solitarnog nodusa 70%, multipli 10 % i maligni 10%. Solitarni - benigni, veličine 1-5cm, crvene boje, inkapsuliran, javlja se u 20-50 godini, identična učestalost kod oba pola. Histološki - vaskularni prostori i kapilarni krvni sudovi sa okruglim plavim, tamnim jedrima i eozinofilnom citoplazmom sa granuloma, javlja se fibroza, mitoze su retke. Hormoni: hiperinsulinizam (usled difuzne hiperplazije Langerhansovih ostrvaca) i hipoglikemija. Maligni - javlja se u 30-50 godini života, kod oba pola 10%, veličine 1-3cm, sivo-beličaste boje, meke konzistencije sa poljima nekroze i krvarenjima. Ovo je nepravilan tumor, nejasno ograničen od okoline. Histološki - nepravilne poligonalne eozinofilne delije, mitoze, infiltracija capsule krvnih sudova - tromboza, postoji delijski pleomorfizam. Metastazira hematogeno i limfogeno. Hormoni: hiperinsulinizam i hipoglikemija. Prognoza: 5 godina preživi 60% bolesnika. Glukagonom - poreklo α delija pankreasa, redak tumor, ima identičnu makro i mikro strukturu kao insulinom. Hormoni: glukagon - hiperglikemija, stomatitis, anemija. 103

Gastrinom - javlja se u 15-25 godini, kod oba pola, 60% maligno, porekla je G delije - ektopične i luče gastrin, veličine 110cm, 80% zahvataju želudac, a 20% duodenum. Maligni gastrinom je vedi od 10cm. Solitaran je tumor, braon-crvene boje, meke konzistencije, nejasno ograničen od okoline. Česta su krvarenja i nekroze u tumoru. Histološki poligonalne, svelte delije, eozinofilne citoplazme, maligno-mnogo mitoza. Metastaziranje: maligni-limfogeno (limfne žlezde oko pankreasa i duž aorte) i hemtogeno u jetra, pluda i kosti. Hormoni: hipergastrinemija. Prognoza: maligni, 5 godina preživi 60% bolesnika. Zollinger-Ellison sindrom - gastrinom u pankreasu, ulceracije u GIT-u. Gastrinom - hipersekrecija gastrina, hiperplazija parijetalnih delija u želucu, hipersekrecija HCL, multiple peptičke ulceracije u gornjim partijama GIT-a.

31. TUMORI ENDOKRINOG PANKREASA − Mogu biti hormonski aktivni ili afunkcionalni. − Nastaju od delija Langerhansovih ostrvaca i to: −od B delija insulinom −od A delija glukagonom −G delija gastrinom.

A. Insulinom − Tumor B delija pankreasa. −Dovodi do hiperinsulinizma i hipoglikemije. Solitarni insulinom (u 70% slučajeva) −javlja se od 20. do 50.god. života sa istom učestalošdu kod oba pola −obično se nalazi ispod kapsule u telu i repu pankreasa Makroskopski: tumor je promera 5cm,braon crvene boje.Od okolnog tkiva pankreasa odvojen nežnom vezivnom kapsulom.Meke je konzistencije,homogene građe. Histološki: tumor građen od grupa,traka i solidnih polja, sastavljenih od svetlih,poligonalnih delija sa okruglim,pravilnim,tamnim i centralno postavljenim jedrima. Elektronsko mikroskopski: u citoplazmi sekretorne granule karakteristične za B delije endokrinog pankreasa. − U tumoru prisutna fibroza oko grupa tumorskih delija i degenerativne promene(hijalina degeneracija se vidi kao acelularna,homogena,eozinofilna polja između tumorskih delija.Ova degeneracija se nalazi ako tumor traje duže od 3 godine.) Multipli insulinom (u 10% slučajeva) −obicno u okviru MEN tip I. −iste mikroskopske i histološke karakteristike kao kod solitarnog insulinoma.(razlika: nalazi se nekoliko pojedinačnih tumora) Maligni insulinom (u 10% slučajeva) −karakteriše se brzim rastom i promerom vedim od 3cm. −uvek primarni maligni tumor pankreasa −ne nastaje malignom alteracijom benignog insulinoma. Makroskopski: nejasno ograničeni tumor,sivobeličaste boje,neravnomerne konzistencije sa poljima nekroze i krvavljenja. Histološki: građen od velikih,nepravilnih,poligonalnih delija sa velikim, hiperhromatičnim jedrima.Delijski polimorfizam izražen.Dosta patoloških mitoza.

104

Maligne delije se nalaze u krvnim sudovima tumora,raslojavaju kapsulu i stvaraju tumorske tromboze u kr.sudovima kapsule. Jedini sigurni dokaz malignog insulinoma su prisutne metastaze u limfnim žlezdama oko pankreasa u omentumu ili bilo gde u organizmu.Hematogene metastaze u jetri,bubrezima i kostima.

B. Glukagonom − Tumor A delija pankreasa koji stvara glukagon. − Lokalizacija,mikroskopski izgled i histološka struktura ista kao kod insulinoma. −Hipersekrecija glukagona dovodi do pojave anemije,stomatitisa i hiperglikemije.

C. Gastrinom − Tumor G delija koje luče gastrin. −G delije u normalnom pankreasu nisu jasno definisane.Obično rasute u želucu i duodenumu. −Javlja se kod dece i mladih osoba,sa istom učestalošdu kod oba pola. − U 80% slučajeva se nalazi u pankreasu, a u 20 % u zidu duodenuma. Makroskopski: pojedinačni tumor ,promera 1−10cm,meke konzistencije, braon crvene boje,nejasno ograničen od okolnog tkiva pankreasa.Česta su krvavljenja i nekroze u tumoru. Histološki: tumor građen od poligonalnih svetlih delija sa centralno postavljenim tamnim jedrima.Plaže malignih delija se naslanjaju na vaskularne prostore. −U 60% slučajeva su gastrinomi maligni tumori. Maligni gastrinom Makroskopski: vedeg promera od 10cm, sivobeličaste boje,meke konzistencije.Prisutna polja nekroze i krvavljenja.Infiltriše okolno tkivo pankreasa. Histološki: vide se nepravilne,poligonalne delije sa velikim hiperhromatičnim jedrima i dosta patoloških mitoza.Postoji invazija krvnih sudova tumora,kapsule i okolnog tkiva. −Brzo raste. −Daje metastaze u limfne žlezde oko pankreasa i duž aorte.Hematogene metastaze u jetri,pludima i kostima.Jedini sigurni dokaz maligniteta je prisustvo metastaza. Colinger−Elisonov sindrom: čini gastrinom u pankreasu, hipersekrecija gastrina, hiperplazija parijetalnih delija želuca i ponovljene uporne,atipične, peptičke ulceracije u gornjim partijama dig.trakta. Uzrok: u 60% slučajeva je maligni gastrinom, u 30% slučajeva benigni gastrinom, u 10% slučajeva hiperplazija ostrvaca. Dolazi do hipersekrecije gastrina.Povedava se konc.gastrina u serumu.Gastrin dovodi do hiperplazije parijetalnih delija želuca i hipersekrecije želudačne kiseline.Zbog hiperaciditeta dolazi do multipnih ulceracija na tipičnim i atipičnim mestima u želucu i duodenumu.Ako se posle hirurške intervencije, ne odstrani tumor pankreasa, nastaju recidivi na anastomozama i nove ponovljene ulceracije.

105

32. Multipla endokrina neoplazija tip I i II Sindromi koji nastaju usled neoplastičnih promena u najmanje dve endokrine žlezde. Ovo su familijarna oboljenja koja se nasleđuju autozomno - dominanto i postoje genetski determinisane lezije kao i kompletni oblici kod mladih osoba. Promene koje se javljaju u endokrinim žlezdama su: hipertrofija, hiperplazija, benigni kao i maligni tumori. Sve promene su hormonski aktivne. Može biti: 1. Multipla endokrina adenomatoza tip I - Wernerov sindrom 2. Multipla endokrina adenomatoza tip IIa i tip IIb MEN TIP I - Wernerov sy - familijarno oboljenje, mutacija na 11. genu, promene na žlezdi su hiperplazija, adenom, karcinom. Hipofiza: adenom prednjeg režnja koji prominira iznad turskog sedla i dovodi do bilateralne hemianopsije usled pritiska na optičku hijazmu - javlja se akromegalija, povedan intrakranijalni pritisak kao i glavobolje. Paratireoidne žlezde - hiperplazija, endokrini pancreas - hiperplazija, adenoma, karcinom ostrvaca, kora nadbubrega - hiperplazija, adenom, karcinom. MEN TIP Iia - familijarno oboljenje, genetski determinisano mutacijom 10 gena i nasleđuje se autozomno dominantno, promenjene su endokrine žlezde. Štitasta - javlja se medularni karcinom - amilod, mlade osobe boluju. Ovo je multipli tumor koji ima identičnu histološku strukturu kod sporadičnih oblika, prognoza mu je nepovoljna. Nadbubreg feohromocitom, mlade osobe boluju, ovo je solitarni tumor u meduli nadbubrega i izaziva hipertenziju. Paratireoidna žlezda - hiperplazija i adenoma. MEN TIP IIb I III - Sippleov sy - familijarno oboljenje, genetski determinisano. Promenjene su endokrine žlezde i to: štitasta - medularni karcinom, oboljevaju mlade osobe, obostrani multipli tumor i prognoza je nepovoljna. Nadbubreg feohromocitom, oboljevaju mlade osobe, postoji solitarni nodus u meduli i izaziva hipertenziju. Mukokutani neurinomi - neurinomi u koži, GIT-u i u respiratornom traktu. Marfanoidni habitus - gracilna građa, raslojavanje medije aorte. 33. Tumori kore nadbubrezne žlezde Epitelni tumori: Beningi – adenom (varijanta - adenom leydig delija, onkocitom) Maligni - adenokarcinom, karcinosarkom, sarkomatoidni karcinom Mezenhimni tumori: Benigni - hemangiom, lipom, mijelolipom, lejomiom, ksantofibrom, adenomatoidni tumor. Maligni - angiosarkom, lejomiosarkom. Hematopoezni tumori: Castlemanova bolest, limfom Adenom - najčešde primarni adrenalni tumori, retko premašuju 5 cm odnosno 50gr za razliku od karcinoma. Makroskopski - jasno inkapsulirani tumor, na preseku žute boje i homogene građe. Uglavnom hormonski aktivni i pradeni atrofijom ispilateralne kore i kontralateralne žlezde. Klasifikacija prema tipu delija: adenom glomeruloza delija (klinički Konov sindrom), adenom svetlih delija (klinički Kušingov sindrom), adenom kompaktnih delija (adrenogenitalni sindrom), mešoviti adenom. Imunohistohemija: citokeratin i vimentin Karcinom kore nadbubrežne žlezde - češdi je kod žena i to u 1. i 5. deceniji, veličine od 6cm i od 100gr. Kod dece je češde funkcionalan, a kod odraslih je praden kompresijom. Funkcionalni i afunkcionalni se ne mogu razlikovati histološki i mikroskopski. Makroskopski - na izgled inkapsuliran, heterogene građe, vide se polja nekroze kao i krvarenja i cistične degeneracije krečnog taloženja. Histološki - trabelularni rast, alveole okružene vezivnom stromom ili solidna polja. Delije su pleomorfne sa svetlom vakuolizovanom ili tamnijom kompaktnom citoplazmom i krupnim vezikularnim jedrom. Mitoze su česte uglavnom aberantne, džinovske delije se vide, postoji i invazija kapsule i venskih sudova kapsule. Metastazira hematogeno (donja šuplja vena pa u srce).

106

34. Tumori srži nabubrežne žlezde Neuroendokrini tumori: feohromocitom benigni i maligni Neuralni tumori: Benigni - švanom, ganglioneurom Maligni - neuroblastom, ganglioneuroblastom, maligni tumor omotača perifernog nerva ( MPNST) Maligni melanoma Mešoviti tumori Feohromocitom - porekla hromafilnih delija srži nadbubrežne žlezde, redak tumor, u 3. i 5. deceniji češde desno (više medularnog tkiva), 10% multipli bilateralni, veličine od nekoliko do 100 gr, oko 4 kg najviše. Makroskopski - ograničen fibroznom kapsulom ili nadbubrežnim kortikalnim tkivom, vezivne pregrade su bogato vaskularizovane i imaju lobuliran izgled. Na preseku su heterogene građe, polja sivkasto-ružičaste i mrke boje, postoje ognjišta nekroze i krvarenja. Histološki - delije se ređaju u krupne trabekule ispresecane sinusoidima tankih zidova ili grade male vakuole okružene vaskularnom stromom. Feohromocitomi poligonalni ili fuziformni, jedarni i citoplazmatski pelomorfizam, postoje i pseudojedarne inkluzije. Postoje 2 forme: sporadična i familijarna – um MEN IIa I IIb, neurofibromatoza (Von Recklinghausenova bolest), tbc skleroza, von Hippel-Lindauova bolest, Sturge-Weberov sindrom. Feohromocitom=intraadrenalni paraganglion u 70-90 % Ekstraadrenalni: 1. Tumor Zuckerkandlovog organa u predelu bifurkacije aorte ili odvajanja a.mesenterice inf. U 10-20% 2. Intraokularno, paravertebralno, u zidu mokradne bešike, u parasimpatičkim paraganglijama (gnezda delija okružena vaskularnom stromom) (karotidno, vagalno i jugulotimpanično telo) - 5% Dg i lečenje: pouzdan kriterijum je davanja metastaza, a leči se hiruški, a pre toga može i adrenergičkim blokatorima. Neuroblastom - najčešdi extrakranijalni solidni tumor dečjeg doba, 15% smrti od maligniteta u dečjem dobu. Primarno mesto nastanka je nadbubrežna žlezda, a moze i u tkivo u okolini, retroperitonealni prostor, torakalne simpatičke ganglije i vrat. Makroskopski - nepotpuno, inkapsuliran mulitlolobularan, meke i trošne konzistencije, često hemoragičan, nekrotičan i prožet kalcifikacijama. Histološki - bogato vaskularizovana stroma sa neravnomerno raspoređenim delijama oskudne citoplazme i hiperhromatičnog jedra. Homer-Wrightove rozete (tumorske delije poređane radijalno oko centralnjog polja sa fibrilarnim matrixom tj. nervnim izdancima delija) i pseudorozete (tumorske delije oko krvnih sudova). Metastazira lifmogeno i hematogeno, najčešde u kosti (lobanja i orbita sa egzoftalmusom - Hutchinsonov sindrom), limfni čvorovi , pluda i jetra (Pepperov sindrom). 35. Ginekomastija i karcinom muške dojke Ginekomastija - Povedanje muške dojke pod dejstvom estrogena. Ovo je fiziološka pojava u pubertetu. Patološka promena – insuficijencija jetre, digitalis, tumori koji stvaraju estrogen, veličine 1-3cm. Loptastog oblika ograničen od okoline, homogen. Makroskopski - palpira se tumor, nejasno ograničen od okoline, čvrste konzistencije (analog fibrocističnoj promeni dojke kod žene). Regresija posle puberteta zbog povedane kolicine muških polnih hormona. Histološki - prošireni kanali dojke, umnožavanje vezivnog tkiva, oko kanala nema acinusa. Kod ciste epitel je aplatiran, a kod proliferativne promene kockast ili stubičast u nekoliko redova. Prognoza mu je odlična, ne alteriše maligno. Karcinom muške dojke - javlja se kod muškaraca 30-60 god,redak tumor, porekla muškog kanala dojke, veličine 25cm, oblika sivo-beličasnog, čvrsti infiltrativan tumor. Makroskopski - nejasno ograničen, čvrst, nepokretan, fiksiran za okolna tkiva. Histološki - plaže delija koje su hiperhromatične, pleomorfne delije, mnogo mitoza, acelularna hijalinska stroma. Metastazira limfogeno i hematogeno (jetra, pluda, kosti i nadbubrežne žlezde). Loša mu je prognoza, 5 godina od postavljanja dg preživi 50%, visok stepen maligniteta. 36. Benigni tumori dojke Mogu biti: 1. benigni - epitelni tumori: intraduktalni papilom, adenoma bradavice, adenoma 2. benigno mešoviti: vezivno-tkivni i epitelni: fibroadenom, filodni tumor

107

Benigni epitelni tumori dojke nastaju proliferacijom epitela kanala i kanalida dojke ili umnožavanjem žlezdanih struktura dojke. Benigno mešoviti vezivno-tkivni i epitelni tumori dojke nastaju proliferacijom epitela I fibrovaskularne strome, čvršdi su od epitelnih. Intraduktalni papilom dojke - žene 30-50 god, ovo je benigni tumor velikog kanala dojke, veličine 0.2-1cm ispod bradavice, ovo je solitarni tumor. Makroskopski - gladak, mekan, plavičaste boje, palpabilan sa krvarenjem iz bradavice. Histološki - papile, fibrovaskularna stroma, očuvana bazalna membrana, dva reda delija, prvi mioepitelne, a drugi kockaste epitelne. Prognoza: nema sklonosti ka malignitetu. Adenom bradavice - žene 4. decenija života, ovo je benigni tumor velikog kanala dojke, veličine 1-3cm, jasno je ograničen u kanalu ispod bradavice. Histološki - žlezdane strukture dojke bez izvodnih kanala, stroma oskudna. Prognoza: nema sklonost ka malignoj alteraciji. Adenom dojke - žene u 4. deceniji, poreklo je od acinusa i izvodnih kanala dojke, veličine 0.5-4cm. Solitaran tumor i mekan, na preseku zudkasto-crven i homogen. Histološki - tubulusi dojke, obloženi jednim redom kockastih delija, nema izvodnih kanala. Prognoza: ne alteriše maligno. Ako se pojavi u periodu laktacije to je laktirajudi adenom, a kod kojeg su delije velike sa puno lipidnog sadržaja, jer učestvuju u sekreciji mleka. Fibroadenom dojke - boluju mlađe žene u 3. deceniji veličine 1-10cm. Makroskopski - okrugao, čvrst, sivo-beličast, jasno ograničen sa fibroznom kapsulom. Histološki - žlezdane formacije obložene kockastim epitelom (eozinofilna citoplazma i tamna jedra) izražena fibroza oko kanala. Proliferiše epitel i stroma. U zavisnosti od proliferacije strome postoje: perikanalikularni - usklađena proliferacija pa se vide okrugli kanali i žlezde okružene vezivnim tkivom i intrakanalikularni - izražena proliferacija vezivnog tkiva, postoje žlezdane formacije čiji su lumeni nepravilni i liče na pukotine obložene pravilnim delijama. Prognoza: ne alteriše maligno. Filodni tumor-Mullerov tumor - žene u 5. deceniji, ovo je mešoviti fibroepitelni tumor gde proliferišu epitel i stroma, veličine 10-15cm. Tumor je u centralnom delu dojke i brzo raste zahvatajudi kožu i egzulceriše. Histološki edematozno, umnoženo lobularno vezivno tkivo sa hiperhromatičnim delijama i mnoštvo mitoza. Umnožen epitel kanala (hiperplazija). Česte nekroze, stroma je hipercelularna. Mitoze odlučuju ponasanje tumora. Metastaziranje: 15% slučajeva maligno, hematogeno širenje (preko 9 mitoza u vidnom polju). Prognoza: benigni dobra, a maligni loša. 37. Maligni tumori dojke Mogu biti: Neinvazivni - proliferacija epitela sa malignim karakteristikama: intraduktalni karcinom dojke, intraduktalni papilarni karcinom dojke, lobularni in situ karcinom Invazivni - invazivni duktalni karcinom dojke, medularni, mucinozni, papilarni, tubularni i lobularni karcinom dojke. Posle karcinoma pluda najčešdi uzrok smrti od malignih tumora (20%). Javljaju se od 20 godine pa učestalost raste do menopauze, a posle opada. Oko 90% nastaje od duktalnog epitela, a oko 10 % od acinusa dojke. Postoji genetska predispozicija 5-10%. Intraduktalni karcinom dojke-COMEDO CARCINOM - žene 50-60 god, 25% karcinoma dojke, porekla malignog tumora velikih i srednjih kanala, veličine 3-6cm u centralnom delu dojke. Nepravilnog oblika ,sivo-beličast, čvrst tumor. Histološki - BM očuvana, umnožene epitelne delije, nekroza u centru lumena, umeren broj mitoza. Prognoza: Ne infiltriše okolinu, ne metastazira. Intraduktalni papilarni karcinom dojke - žene 40-60 god, porekla epitela srednjih I malih kanala dojke, veličine do 3cm, nejasno ograničen tumor, meke konzistencije. Histološki - papilarne formacije, očuvana BM, nepravilne hiperhromatične maligne delije, umeren broj mitoza. Prognoza: ne infiltriše okolinu, ne metastazira. Lobularni karcinom IN SITU - žene 40-60 god, redak tumor porekla epitela acinusa I terminalnih duktusa, veličine 12cm obostrano, nejasno ograničen sivo-beličast, mek tumor. Histološki - umnožen epitel acinusa, ispunjeno vise od pola lumena, delijski pleomorfizam, umeren broj mitoza. Prognoza: mogud prelazak u invazivni karcinom. Invazivni duktalni karcinom dojke - žene 30-75 god, 80% karcinoma, porekla epitela duktusa veličine 1-5 cm i daje produžetke. Sivo-beličast, nejasno ograničen, čvrst tumor. Histološki - plaže okruglih i poligonalnih delija, dosta mitoza, delijski pleomorfizam, naglašena vezivna stroma oko tumorskih delija. Daje metastaze limfogeno I hematogeno. Prognoza: nepovoljna, zavisi od stepena i gradusa i teško se otklanja. Medularni karcinom dojke – žene 45-60god, 2% karcinoma, porekla epitela duktusa dojke, veličine 1-10 cm. Oblik mu je nepravilan, nejasnjo ograničen, mekan tumor žuto-crvene boje u centralnom delu dojke. Histološki - plaže velikih 108

poligonalnih, eozinofilnih, delija sa malo mitoza, oskudna vezivna stroma. Metastazira kasno limfogeno i retko hematogeno. Prognoza: povoljnija od duktalnog infiltrativnog. Mucinozni karcinom dojke – žene 35-50 god, 1% karcinoma, porekla duktalnog epitela dojke, veličine 1-4 cm, zahvata bilo koji deo dojke, mekan je i nejasno ograničen, sluzav tumor. Histološki - plaže velikih poligonalnih, nepravilnih delija koje u citoplazmi i u okoloni imaju sluz, mitoze su retke. Metastazira kasno limfogeno i retko hematogeno. Prognoza je povoljnija od ostalih karcinoma. Papilarni karcinom dojke – žene 30-50 god, redak, porekla epitela duktusa, veličine 1-4cm, nejasno je ograničen tumor, sivo-beličaste boje, meke konzistencije. Histološki - papile obložene sa više redova nepravilnih malignih delija, umeren broj mitoza. Metastazira limfogeno i hematogeno. Prognoza: povoljnija od duktalnog infiltrativnog karcinoma. Tubularni karcinom dojke – žene 30-50 god, redak, poreklo duktusa dojke, veličine 1-3cm, sivo-beličast, mek tumor, nejasno ograničen. Histološki - tubularne formacije obložene sa više redova malignih delija, oskudna stroma. Metastazira limfogeno i hematogeno. Prognoza: povoljnija od duktalnog infiltrativnog karcinoma. Lobularni karcinom dojke – žene 30-50 god, 5-10% karcinoma, porekla acinusa i terminalnog duktusa, veličine 1-3cm, 20% obostrano. Sivo-beličast, mekan, nejasno ograničen tumor. Histološki - stine uniformne delije se ređaju u nizove, pleomorfizam slabo izražen, mitoze retke. Metastazira kasnim limfogenim metastazama. Prognoza: povoljna Morbus Paget – žene 6. decenija života, porekla duktalnog karcinoma izvodnih kanala koji se širi u epitel bradavice, veličine 3cm ispod bradavice, deformisana bradavica. Nepravilan oblik tumora, ragade na bradavici. Histološki hiperhromatične, pleomorfne maligne delije u kanalu, Pedžetove delije u epidermu kože. Lokalna infiltracija bez metastaza. Prognoza mu je dobra. Karakteristike karcinoma dojke: Infiltrativni rast, limfogena i hematogena diseminacija Infiltrativni rast - lokalizacija: spoljašnji i gornji kvadrant 50%, centralni deo dojke 20%, ostali kvadranti po 10%. Infiltrativno destruktivni rast: masno tkivo, koža, mišidi. Limfogena diseminacija: spoljašnji i gornji kvadrant - limfne žlezde aksile i vrata, spoljašnji i donji kvadrant - limfne žlezde aksile, centralni deo dojke - limfne žlezde aksile, unutrasnji kvadranti -limfne žlezde medijastinum. Hematogena diseminacija - operisane bolesnice. Metastaze daje u malom mozgu, pludima, kostima. Neoperisane bolesnice daje metastaze u pluda, jetru, kosti, stvara nadbubrežne žlezde, koža. Prognostički faktori karcinoma dojke: stepenovanje tumora i gradiranje tumora. Stepenovanje tumora - klinička korelacija sa petogodišnjim preživljavanjem: Stadijum I is-in situ karcinom sa odličnom prognozom Stadijum I-tumor do 2cm, nema metastaza, 80% Stadijum II-tumor do 5 cm i regionalne metastaze 65% Stadijum III-tumor veci od 5 cm i limfogene metastaze 40% Stadijum IV-tumor bilo koje velicine I hematogene metastaze 10% Gradiranje tumora-histolosko odredjivanje odnosa citoplazme I jedra maligne celije.( da li gradi tubule I broj mitoza) Gradus 1-3.

38. Tumori bubrega dečijeg doba  Nefroblastom-Wilmsov tumor -primarni maligni tumor bubrega dečijeg uzrasta-najčešdi dečiji tumor bubrega -javlja se u period od 2-5 godine -povezan sa abnormalnostima WT1 i WT2 gena na hromozomu 11p13 - Makroskopski izgled velike, solitarne jasno ogranicene mase na jednom od polova bubrega -Mikroskopski homogena masa sa ognjištima hemoragije i nekroze. Sadrži tri komponentne : blastemsku, stromalnu i epitelnu – ponavlja embrionalni razvoj bubrega -tumor koji sadrzi sve tri komponente –klasicni trifazni Wilmsov tumor

39. Tumori bubrega odraslog doba I Benigni 1) Kortikalni adenom 109

-benigna varijanta karcinoma bubrežnog parenhima - može biti: svetlodelijski i bazofilni -sitni nodusi smešteni u korteksu i manji od 3 cm *Napomena: svaki “adenoma” vedi od 3 cm se smatra karcinomom bubrega 2)

Angiomiolipom - hamartomatozna lezija česta u bubrezima - tri komponente: krvni sudovi, mišidno i masno tkivo II Maligni 1) Karcinom bubrežnog parenhima Potiče iz tubularnog epitela - Ima više sinonima od kojih svi označavaju neku osobinu: - Hipernefrom- tendencija da se javi na gornjem polu bubrega i podseda na tumor nadbubrega - Carcinoma lucidocellulare-latinski naziv za prozračne i svelte delije koje ga čine - Adenokarcinom-tumor stvara pseudoglandularne tvorevine - Gravicov- po naučniku - -Karcinom bubrežnih delija- prevod anglosaksonskog (renal cell carcinoma) - Nastaje u period 6-7 decenije i češde kod muškaraca - Spoljašnji faktor koji utiče na učestalost je – pušenje - Javlja se u sklopu Hipel-Lindauovog sindroma- abnormalnost VHL gena na 3. hromozomu - Makroskopski: okrugla, naizgled inkapsulirana unilateralna masa 3-15 cm prečnika - Histološki- žudkast sa ognjištima razmekšanja, nekorze i hemoragije, cističan izgled - *Tumorska permeacija je specifična karakteristika - Posjeduje markere za citokeratin i vimentin - Najčešde metastaze su u pludima i kostima - Usled produkcije hormona –Paraneoplastični sindrom 2) Karcinom pijelona Karcinom prelaznog epitela tj. tranziocelularni karcinom -papilarna građa-izgled karfiola -manifestuje se mikroskopskom hematurijom Značajna osobina- multicentričnost- pojava na više mesta na urotelu

40. Tumori donjih mokradnih puteva Najvedi broj tumora mokradne bešike je epitelnog porijekla, rjeđe su mezenhimalnog porijekla. I mnogo su češdi maligni nego benigni tumori. Najčešdi tumor potiče od urotela (prelaznog tipa epitela). Tranziocelularni tumori urotela- oni pokazuju sklonost ka recidivu i multicentričnost. Sklonost ka recidivu imaju kako benigni, tako i maligni tumori. U svakom od slededih recidiva, tumor pokazuje vedi stepen malignosti. Druga osobina je multicentričnost. Česta je koincidencija više tranziocelularnih tumora, zato je neophodno nakon otkrivanja tranziocelularnog tumora pregledati čitav urinarni trakt. Faktori rizika su nitro boje i lakovi, ciklofosfamid, pušenje, analgetici, pijenje kafe, šistozomalne infekcije... Tranziocelularni karcinom- najčešdi tumor mokradne bešike. Manifestuje se mikroskopskom hematurijom ili ponekad cistitisom. Prema načinu rasta može biti papilarni ili rjeđe difuzan. Makroskopski papilarni karcinom ima izgled karfiola, a mikroskopski se vidi vezivnovaskularna razgranata peteljka sa preko 7 redova prelaznog epitela malignih osobina. A prema tome da li probija bazalnu membranu dijeli se na invazivni i neinvazivni. Neinvazivni ima dobru prognozu, ali se rijetko otkriva. Gradiranje maligniteta se vrši od I do III stepena, gdje je I stepen dobro, a III slabo diferentovan. Planocelularni karcinom- nastaje u 5% slučajeva i to na bazi skvamozne metaplazije kod hroničnih inflamatornih procesa. Raste infiltrativno. Adenokarcinomi- veoma rijetki i nastaju iz paraureteralnih i paraprostatičkih žlijezda.

110

Rasprostranjenost ( staging ) svih tumora mokradne bešike vrši se po Maršalovim stadijumima. Prognoza karcinoma je dobra ako tumor nije prešao B1 stadijum, a loša ako je prešao B2 stadijum (zahvatio je dublje slojeve mišida mokradne bešike ili se proširio na okolno tkivo).

41.TUMORI UTERUSA I Tumori endometrijuma a) Benigni- Endometrijalni polip- Sesilna masa koja prominira u šupljinu uterusa. Može biti solitaran ili multipli. Mikroskopski: pokriven pločastim epitelom, sa raznim tipovima hiperplazije endometrijuma u polipu, sa gustom i fibrotičnom stromom. Reaguju na estrogene, ali ne i na progesteron i mogu biti uzročnici abnormalnog krvarenja. b) Maligni- 1. Karcinom endometrijuma- najčešdi invazivni karcinom ženskog genitalnog trakte, oji često izaziva abnormalno krvarenje postmenopauzalno, usled čega se lako otkriva i leči u ranom stadijumu. Ima 2 morfološka oblika: -endometrioidni, nastaje na bazi hiperplazije endometrijuma usled produžene stimulacije estrogenom. Liče na normalni endometrijum i imaju egzofitni ili ulcerozni rast. Vrši infiltraciju miometrijuma i može da da metastaze vaskularno ili limfogeno. Ima 4 stadijuma gradacije: gradus 1- ograničen na telo materice, gradus 2- zahvaden i cervix, gradus 3- zahvadene strukture van uterusa,ali ne i van karlice, gradus 4- distalne metastaze. Drugi morfološki oblik – serozni- uglavnom je udružen sa atrofijom i formira sitne delijske grupe i papile. Visoko je agresivan i ne gradira se. 2. Maligni mešani Mullerov tumor -Čini ga kombinacija endometrijalnog adenokarcinoma i maligne strome koja se diferencira u raznim pravcima te se mogu zapaziti elementi mišida, hrskavice, kosti... –Manifestacija: abnormalno postmenopauzalno krvarenje II Tumori miometrijuma a) Leiomyoma uteri (fibroidi anglosaksovski) – BENIGNI -Najčešdi tumor kod žena ( 25% žena u reproduktivnom periodu) -Osetljivi na estrogene i regrediraju posle menopauze -Morfologija: jasno ograničene, sivo bele mase, vrtložaste gradje glatkih mišidnih delija; mogu se nadi u bilo kom sloju miometrijuma; zapažaju se žarišta fibroze, ishemijske nekroze i krvarenja u njima b) Leiomyosarcoma uteri -Obično nastaju de novo iz mezenhimskih delija miometrijuma i gotovo uvek su solitarni -Mogu da imaju infiltrativan ili polipoidan rast -Mekani su, nekrotični sa različitim stepenima diferencijacije -Daju metastaze u u pluda, mozak i kosti

42. Tumori ovarijuma *Podela: I Tumori epitela koji pokriva jajnike 1) Serozni 2) Mucinozni 3) Endometrioidni 4) Adenokarcinom svetlih delija 5) Brennerov tumor II Tumori germinativnih delija 1) Teratomi a) Zreli b) Monodermalni (specijalizovani) c) Nezreli 2) Disgermiom 3) Tumor žumančane kese 4) Horiokarcinom III Tumori polnih traka i strome 1) Tumor granulosa- teka delija 2) Fibroma thecoma 111

IV Tumori nespecifičnih ovarijalnih struktura 1) Androblastom (tumor Sertolli-Leydigovih delija) V Metastatski tumori ovarijuma 1) Krukenbergov tumor I Tumori epitela koji pokriva jajnike -Najčešdi su posle menopauze i klasifikovani su prema dominantnom obliku diferencijacije -Serozni i mucinozni mogu biti: benigni, borderline i maligni -Brenerovi su benigni -Endometrioidni i svetlodelijski su maligni -Tumorski marker: CA125 (nije specifičan, porast u trudnodi, endometriozi...) 1) Serozni tumori -Najčešdi tumori jajnika, do 25% bilateralno -Makroskopski: veličine su do 40cm i imaju u sebi jednu ili više cisti, glatkog zida ili sa papilarnim izraštajima; više papilarnih formacija  maligni -Mikroskopski: oblaže ga cilindričan epitel sa mnoštvom cilija; što je maligniji to je veda stratifikacija i kompleksnost papilarnih formacija; mogu se uočiti psamozna telašca koja su znak bolje prognoze 2) Mucinozni tumori -Makroskopski: često su multilokularni, sa ređim papilarnim formacijama, ispunjeni seroznom tečnošdu; ređe su bilateralni i ne nalaze se psamozna telašca u njima -Mikroskopski: cilindričan epitel sa apikalnim mucinom, bez cilija; progresijom u borderline i karcinom vidi se veda stratifikacija epitela, delijska atipija, papilarne formacije pa i polja nekroze *Pseudomyxoma peritonei-implantacija delija mucinoznog tumora u peritoneum, pradena proizvodnjom velike količine mucina; mislilo se da je posledica rupture mucinoznog cistadenokarcinoma ovarijuma a ustvari su metastaze mucinozog adenokarcinoma GIT-a (apendiks) 3) Endometrioidni tumori -Mogu biti solidni ili cistični, često su bilateralni i maligni 4) Adenokarcinom svetlih delija-samo nabrojati, izuzetno redak 5) Brennerov tumor- redak solidan tumor, obično unilateralan; sastoji se od obilne strome koja sadrži gnezda epitela koji liči na epitel urotrakta; uglavnom su benigni II Tumori germinativnih delija 1) Teratomi-uglavnom kod mladih žena a)Zreli teratom- teratoma matrium -To su benigne neoplazme; nastaju ektodermalnom diferencijacijom totipotentnih germinativnih delija -Cistični su, unilateralni i obloženi epidermom koji je praden kožnim strukturama (dlake,lojne žlezde) te se naziva i dermoidna cista; unutar zida se mogu nadi i žarišta kalcifikacije sa potpuno ili nepotpuno formiranim zubima b)Specijalizovan teratom-monodermalni -Građeni su u potpunosti od zrelog tkiva štitne žlezde koja može da ispoljava hiperfunkciju i dovede do hipertireoidizma c) Nezreli teratom-teratoma immatrium- maligni -Obično se javlja kod mladih devojaka; gladak je, na preseku solidan sa poljima nekroze i krvarenja -Uočava se diferencijacija u pravcu sva 3 klicina lista -Gradus se određuje po količini nezrelog neuroepitela od 1 do 3 -Karakteriše ga brz invazivan rast sa probijanjem kapsule i metastazama 2) Disgermiom=semiom testisa -Unilateralni, različitih veličina; plaže ili trake svetlih delija između kojih je oskudna fibrozna stroma; svi su maligni, a 1/3 agresivna; radiosenzitivni su

112

3) Tumori žumančane kese -Iz embrionalnog karcinoma koji se diferencira prema strukturama žumančane kese; sadrži mnogo α-feta proteina i α1-antitripsina ; karakteristično je prisustvo struktura sličnih glomerulu (Šiler-Duval telašca) 4) Horiokarcinom-identičan gestacionom horiokarcinomu sa jakim i masivnim metastazama III Tumori polnih traka i strome 1) Tumori granuloza- teka delija -Unilateralni, mogu da proizvode veliku količinu estrogena što može izazvati prerani seksualni razvoj (naročito kod devojčica) ili hiperplaziju endometrijuma, karcinom endometrijuma ili dojke 2) Fibroma-Thecoma -Građeni iz mešavine fibroznih elemenata i teka delija -Mogu izazvati Mejdžov sindrom: ascites+hidrotoraks+tumor IV Tumori nespecifičnih ovarijalnih struktura 1) Androblastom (tumor Serotelli-Leydigovih delija) -Imitira testis u razvoju i može izazvati maskulinizaciju pacijentkinje V Metastatski tumori – Krukenbergov tumor -Bilateralna metastaza mucin produkujudih delija najčešde gastričnog porekla (u suštini iz GIT-a)

43.Tumori testisa

I.

II.

-Najznačajniji uzrok tvrdog,bezbolnog,uvedanja testisa.Skoro svi su maligni.Bol tek pri nastanku krvarenja u tumoru ili razvoja epididimitisa. Tumori germinativnih delija- 60 % 1. Seminom-(=disgermiom kod žena) -Veliki mekan ,jasno ograničen,najčešde bez nekroze i krvarenja. -okružuje ih intaktna tunica albuginea. -grade ga krupne,svetle delije jasnih granica organizovane u plaže ili gnezda odvojena vezivom. 2. Spermatocitni seminom -Druga varijanta semioma, izgrađen od mešavine krupnih intermedijarnih i malih delija.Sporije raste i ređe daje metastaze. 3. Embrionalni karcinom -Manji je ,nejasno ograničen,invazivan sa fokusima krvarenja i nekroze. -Delije stvaraju glandularne , alvelarne i tubularbne formacije,epiteloidnog su izgleda,bazofilne citoplazme i i velikih jedara sa nukleolusima. 4. Tumor žumančane kese -Dif. delija prema strukturama žumančane kese.Prisustvo struktura koje liče na glomerule.(Šilla-Dovalova telašca) 5. Horiokarcinom-kao kod žena 6. Teratom -zreli i nezreli 7. Mešoviti tumori -40 % kombinacija gore navedenih Tumori seksualnih ... i strome-Lajdigovih i Sertolijevih delija -Benigni,značajni zbog produkcije androgena. 113

I. II. III.

Stadijumi: – Ograničen na testis,epididimis ili semenu vrpcu –Metastaze u retroperitonealnim limfnim čvorovima ispd dijafragme –Van retroperitonealni limfni čvorovi iznad dijafragme.

44. Patologija apendiksa Zapaljenja : Akutni apendicitis predstavlja najznačajniju promenu u apendiksu i uopšte načešde hiručko oboljenje abdomena. Javlja se najčešde kod mladih. Smatra se da je osnovni etiološki faktor opstrukcija lumena sa infekcijom bakterijama. Uzroci opstrukcije: 1. Hipetplazija lifoidnog tkiva 2. Fekoliti 3. Tumori 4. Paraziti. Mikroskopski: apendiks je proširen zbog edema i gnojnog eksudata. Hostološki: promene odgovaraju akutnom, infektivnom tipu zapaljenja sa kriptitisom,kriptnim apcesima, manjim ili vedim erozijama i difuznom infiltracijom zida PMN. Limfoidno tkivo obično pokazuje hiperplaziju,a mogude je i identifikovati bakterije. Komplikacije: 1. Perforacija, 2. Difuzni peritonitis, 3. Lokalizovani peritonitis (periapendikularni infiltrat) Tumori : Karcinoid – apendiks je najčešda lokalizacija karcinoida u GiTu,reč je o tumoru neuroendokrinih delija.Tumor je mali do 2 cm,nalazi se najčešde u distalnoj tredini apendiksa. Pokazuje sporu evoluciju sa relativno dobrom prognozom,izuzetno retko metastazira. Benigni epitelijalni tumori- histološki odgovara tubularnim, tubo-papilarnim adenomima i hiperplastičnim polipima. Mikroskopski: građa identična sa tumorima debelog creva. Karcinom- izuzetno retko kod osoba preko 50 god. Nastaje displazija-adenom-karcinom sekvencom. Klinički se ispoljava kao apendicitis. Histološki: odgovara tipovima karcinoma debelog creva. Limfom- u limfomima terminalnog ileuma i cekuma apendiks je redovno zahvaden. Mukocela- predstavlja dilataciju apendiksa zbog akumulacije mucinoznog sadrzaja u lumenu. Retenciona mukocela- benigna lezija.Lumen oblozen jednorednim netumoroznim epitelom ili granulacionim tkivom sa đinovskim delijama tipa oko stranog tela. Tumorozna mukocela- zid apendiksa je dilatiran,istanjen i odlozen tubulovilusnim strukturama.Usled rupture yida apendiksa i implantacija tumorskih delija po okolnoj serozi i po udaljenim delovima peritoneuma stvara se mukus (pseudomiksom peritoneuma). Endometrioza- predstavlja implataciju endometrijalne sluznice u zid apendiksa. Histološki: hemoragično ognjište sa endometrijalnim tipom zlezda i karakterističnom stromom.

45. Hodžkinov Limfom (bolest) Predstavlja grupu neoplazmi koja započinje u jednom ili grupi limfnih čvorova i karakteristično se širi u anatomski susedne čvorove. Razlikuje se od non-Hodžkin limfoma po više stvari: 1) Prisustvu gigantskih Rid-Šternbergovih (Reed-Sternberg, RS) delija sa multilobularnim jedrom pomešanih sa reaktivnim nemalignim inflamatornim delijama. 2) Poprilično karakterističnih kliničkih osobina za malignitete – nodnog preznojavanja, svraba. 3) Jedinstvenom načinu širenja.

114

Postoji 5 podtipova HL, od toga su prva tri najčešdi: I) Nodularna skleroza; Najčešdi tip, 2/3 HL, uglavnom započinje u nižim cervikalnim, supraklavikularnim i medijastinalnim limfnim čvorovima. Pacijenti imaju 20-30 god. Karakterizuje se po prisustvu varijante RS delija lakunarnih deija (ime su dobile po pojavi da se citoplazma povlaci po fiksiranju formalinom pa se stiče utisak da delija leži u praznom prostoru). Klasične RS delije su retke. II) Pomešane celularnosti; Najčešdi kod pacijenata starijih od 50 godina i čini 25% HL, uglavnom pogađa muškarce. Obilne RS delije, sa infiltratom od limfocita, eozinofila, plazma delija. U odnosu na druge tipove pacijenti sa ovim tipom HL se najčešde dijagnostifikuju u 3. i 4. stadijumu. III) Limfocitnog preovladavanja; 5% svih HL. Prisustvo „kokičastih“ RS delija (jedro je multilobularno i nabubrelo, izgleda kokice) sa velikim brojem malih limfocita, dok je druge imune delije i klasične RS delije teško nadi. Uglavnom započinje u aksilarnim ili vratnim limfnim čvorovima i povezan je sa odličnom prognozom. IV) Bogat limfocitima i V) deplecije limfocita. Stadijumi: I uključenost samo jedne grupe limfnih čvorova (I) ili jednog ekstralimfatičnog organa ili tkiva (Ie) II 2 ili više grupa L.Č na istoj strani dijafragme (II) ili sa uključenošdu susednih ekstralimfatičnih tkiva (IIe) III limfni čvorovi sa obe strane dijafragme (III), sa slezinom (IIIs), uključenošdu susednih ekstralinfatičnih organa (IIIe), ili oboje (IIIes) IV Multipli diseminovani fokusi u jednom ili više ekstralimfatičnih organa ili tkiva. Simptomi: limfadenopatija, groznica, svrab, gubitak više od 10% telesne težine, hepatosplenomegalija.

46. Opsta patologija non-Hodžkinovih limfoma Limfomi su tumori koji stvaraju mase u limfnim ili drugim tkivima, dok su leukemije tumori koji primarni uključuju koštanu srž sa izlaskom tumorskih delija u cirkulaciju. Limofmi se mogu „prelivati“ u perifernu krv i kreirati sliku leukemije, i obrnuto leukemije mogu infiltrovati limfne čvorove i druga tkiva i davati kliničku sliku limfoma. Limfome delimo na Hodžkinove i non-Hodžkinove*. Zbog preplitanja u kliničkoj prezentaciji jedini siguran način za dijagnozu je biopsija. Non-Hodžkinove limfome delimo na one koje potiču od B (80%), T (15-20%) i NK (retki) delija. Vedina tumora B delija je izvršila somatsku hipermutaciju i promenu klase, aktivnost koja je specifična za folikularne B delije i koja ih upravo dovodi u rizik za malignu alteraciju. Vedina mutacija uključuje translokaciju IG lokusa. Za razliku od Hodžkina koji je uglavnom lokalizovan, NHL su u vreme dijagnoze uglavnom diseminovani, a samim tim stažiranje nije toliko važno. Sve limfoidne neoplazme potiču od jedne transformisane delije i zato su monoklonalne. Kod B neoplazija uglavnom se opaža hipogamaglobulinemija, a veliki broj pacijenata ima i auto-antitela, što ukazuje na potpuni gubitak imune regulacije. Povedani rizici: imunodeficijencija, autoimunost, virusi (HIV i EBV naročito, HTLV-1, Kapoši sarkom HV), Helicobacter, zračenje i radijacija. *Po WHO klasifikaciji iz 2008 napuštena je podela na HL i NHL, nego su 80 tipova limfoma podeljeni u 4 šire grupe.

47. Klasifikacija B delijskih non-Hodžkin Limfoma Who klasifikacija deli NHL B delijske limfome prema morfologiji, poreklu delija, kliničkim osobinama i genotipu. 1.) Limfoblastne leukemije/limfomi prekursorskih B i T delija (pošto B i T limfoblastni tumori imaju slične karakteristike, zajedno demo ih opisati): agresivni tumori, sastavljeni od nezrelih limfocita (limfoblasta), koji se najčešde sredu kod dece i mlađih odraslih osoba. Kao što se prekursori B delija razvijaju u koštanoj srži tako i pre-B limfoblastni tumori tu započinju, dok se pre-T limfoblastni tumori prvo prezentuju kao mase u timusu. Vrlo brzo progresuju u leukemijsku fazu, kada postaju akutne limfoblastne leukemije (ALL), i čine 80% dečjih leukemija. Pre-B (85%) imaju peak oko 4te godine života, dok su pre-T (15%) najčešdi oko 15-20 godine. ALL su klinički vrlo slični AML. Glavni patogenetski problem je blok u diferencijaciji, koji dovodi do nakupljanja nezrelih blasta u koštanoj srži, što suzbija njenu normalnu funkciju, što dovodi do kliničkih simptoma (umor, anemija, trombocitopenija, krvarenje i petehije, bol u kostima, generalizovana limfadenopatija, hepato i splenomegalija, kao i CNS simptomi – glavobolja, povradanje). Enzim terminalna deoksitransferaza, inače prisutna u normalnim pre-b i pre-T delijama, je prisutna u svim slučajevima. 115

2.) Limfom malih limfocita/hronična limfocitna leukemija(CLL): najčešda leukemija odraslih, 30% svih leukemija. Ukoliko broj limfocita u perifernoj krvi prelazi 4000/mm3 postavlja se dijagnoza CLL, u suprotnom - limfom malih limfocita (small limphocytic lymphoma, SLL). Vidimo fokuse visoke mitotske aktivnosti (centre proliferacije), dok su mitoze na drugim mestima retke, a u krvi male limfocite slične zrelim. Neoplastični limfociti su krti i često se raspadnu prilikom pripreme preparata, pa se dobijaju karakteristične „mrljave“ delije. SLL/CLL potiču od zrelih B delija, najverovatnije od post-folikularnih (memorijskih). Pacijenti mogu da žive preko 10 godina, međutim s vremenom se povedava šansa za tranformaciju u agresivnije tumore (koji liče na difuzni tumor velikih B delija ili pro-limfocitnu leukemiju), i tada je srednje vreme preživljavanja manje od godinu dana. 3.) Folikularni limfom: 40% odraslih NHL, retko pre 20e godine. Normalno tkivo limfnog čvora je potisnuto nodularnim proliferacijama (bezbolna limfadenopatija). Karakterističan po eksprimiranju BCL2 proteina koji inače nije prisutan u normalnim B delijama i služi za prevenciju apoptoze, zbog translokacije BCL2 gena pored gena za IgH. Iako je srednje vreme preživljavanja 7-9 godina neizlečiv je, verovatno zbog ekspresije BCL2 gena koji ga štiti od hemoterapije. U 50% slučajeva prelazi u difuzni tumor velikih B delija (opisan kasnije), što je vrlo zloslutna transformacija. 4.) Difuzni limfom velikih B delija: čini 40-50% limfoma odraslih, prosečno sa 60 godina, međutim prisutan u svim populacijama. Delije podsedaju na „centroblaste“ i „imunoblaste“, koji su u stvari antigenom aktivirani zreli B limfociti. Razlikujemo nekoliko podtipova. Kod jednog podtipa glavni krivac je EBV u miljeu imunodeficijencije/supresije, tako što prvo izaziva poliklonalnu B delijsku proliferaciju, a vremenom prelazi u monoklonalni limfom velikih B delija. Kapoši sarkom HV je povezan sa grupom tumora nazvanim primarni izlivni limfomi (primary effusion lymphoma), koji se nalaze u pleuri, peritoneumu i perikardijumu. Primedujemo brzo rastudu simptomatsku masu, najčešde u GITu i CNSu, mada se retko nalaze u jetri, slezini i koštanoj srži. Agresivni i potencijalno fatalni, sa agresivnom hemoterapijom izlečenje se postiže kod 2/3 pacijenata, od kojih 50% ostaju izlečeni do kraja života. 5.) Limfomi Mantle delija: 5% NHL, od delija mantle zone, razlikujemo ih od CLL/SLL po odsustvu proliferacionih centara i prisustvu cyclina D1, čiji gen i učestvuje u translokaciji na IgH lokus. Pošto nije prisutna somatska hipermutacija zaključujemo da su porekla naivnih B delija. Agresivni i neizlečivi. 6.) Burkitov limfom: 30% dečjih NHL, visoka mitotska aktivnost – jedna od najbrže rastudih humanih neoplazmi. Sa agresivnom hemoterapijom visoka stopa izlečenja. 7.) Multipli mijelom i povezani poremedaji plazma delija: svi su klonovi 1 plazma delije, luče ceo ili parcijalni Ig. Najčešde kod starijih pacijenata. Pošto se u serumu nalazi velika količina Ig, takođe se nazivaju monoklonalne gamopatije, a Ig se naziva M komponenta. Iako je M komp specifična za malignitet B delija, može biti i benigno prisutna kod starijih osoba. Ubedljivo najčešdi od ovih poremedaja je multipli mijelom, proliferacija neoplastilnih plazma delija u koštanoj srži, koja dovodi do multifokalniih litičnih lezija (kičma, rebra, lobanja najčešde). Najčešde luče IgG (2/3) i IgA (25%), u ostalim slučajevima sintetišu samo lake kapa i lambda lance, koji se izlučuju urinom gde se nazivaju Bence-Jones proteini (izuzetno toksični za bubrege, zajedno sa Ig se talože i stvaraju AL amiloid, a dalje u bubrežnu insuficijenciju). Bolovi u kostima, patološke frakture, hiperkalcijemija, anemija, infekcije ukazuju na MM. Lokalizovani plazmocitom – solitarna skeletalna ili ekstraosealna lezija koja godinama uglavnom progredira u MM. Limfoplazmocitni limfom – spororastudi, u vreme dijagnostifikovanja uglavnom zahvata više limfnih čvorova, koštanu srž i slezinu. Jedinstven je po tome što je M komponenta uglavnom IgM, a pošto ima jednako teških i lakih lanaca ne dolazi do Bence-Jonesove proteinurije. Zbog velike količine IgM u serumu dovodi do sindroma hiperviskoznosti. Takođe nema skeletnih lezija.

116

48. Klasifikacije T i Nk delijskih non-Hodgkin limfoma 1.) T delijska prekursorka (limfoblastna) leukemija/limfom: vidi pitanje 47. 2.) Limfocitna leukemija velikih granularnih delija: T podvrsta, NK podvrsta. Karakteriše je neobjašnjivo, hronično, povedanje broja velikih granuliranih limfocita u perifernoj krvi. Uglavnom se slučajno otkriva, karakterišu je umerena splenomegalija i reumatoidni artritis. 3.) T delijska prolimfocitna leukemija 4.) Agresivna NK delijska leukemija: retka i vrlo agresivna, usko povezana sa EBV infekcijom. 5.) T delijska leukemija/limfom odraslih: HTLV-1 povezana, retka i izuzetno agresivna, litičke lezije skeleta i hiperkalcijemija, lezije kože. Visoka smrtnost ved u prvoj godini. Potiče od CD4 T limfocita, čiji broj je povedan u perifernoj krvi. 6.) Angioimunoblastični T delijski limfom (AITL): porekla zrelih T delija i imunoblasta, takođe proliferacija dendritskih delija. Takođe EBV povezan. Hipergamaglobulinemija, AI antitela – hemolitička anemija, R artritis itd. 7.) Anaplastični limfom velikih delija: negativni na EBV, potiču od T klona, osetljivi na zračenje. 8.) Enteropatski T delijski limfom i Hepatosplenički T delijski limfom: E. T. L uglavnom je posledica nelečene celijakije, dok se H. T. L. Povezuje sa inflamatornom bolešdu creva i nastaje od gama-delta limfocita. 9.) Mycosis fungoides/Sezaryjev sindrom: ovo su „kožni T čelijski limfomi“, koji potiču od CD4+ limfocita kože. M.F uglavnom počinje kao osip (eritrodermatska faza), koja vremenom progredira kroz fazu plaka do tumorske faze. Histološki vidimo infiltraciju dermisa i epidermisa neoplastičnim T delijama. Sa progresijom bolesti uključuju se i L. Čvorovi i dolazi do visceralne diseminacije. Sezary sindrom je klinička varijanta M.F koju karakterišu tumorske (Sezarijeve) delije u krvi. Pacijenti sa eritrodermatskom fazom žive dugo, dok sa tumorskom fazom, visceralnom diseminacijom ili Sezarijevim sindromom žive 1-3 godine.

49. Neoplazme plazma delija Tumori plazmocita, plazmocitne diskrazije, obično se prezentuju kao ograničene mase u kostima Svi ovi tumori potiču od klona B-delija, koji se diferencira u plazmocite. Oni luče kompletan ili dio imunoglobulina, stoga se u serumu nalazi prevelika količina imunoglobulina, pa se nazivaju i monoklonske gamapatije, a taj imunoglobulin Mkomponenta (mada se ona nekad nalazi i kod zdravih osoba). Izazivaju simptome koji su povezani sa stvaranjem kompletnih monoklonalnih imunoglobulina ili dijelova imunoglobulina. Diskrazije plazma delija se mogu klasifikovati u: 1. Multipli mijelom 2. Lokalizovani plazmocitom (solitarni mijelom) 3. Limfoplazmocitni limfom 4. Bolest teskih lanaca 5. Primarna amiloidoza ili amiloidoza povezana sa imunocitima 6. Monoklonska gamapatija neodređenog značaja Multipli mijelom– najčešdi oblik malignih diskrazija plazmocita, koji se najčešde ispoljava kao multifokalna destrutivna koštana lezija koja zahvata cijeli skeletni sistem. Distribucija lezija je najčešda na pršljenovima, rebrima, kostima lobanje i karlici. Fibroblasti i makrofagi strome koštane srži proizvode IL-6, koji podržava proliferaciju neoplastičnih plazmocita- mijelomskih delija. Mijelomske delije luče neke citokine (IL-1β , faktor tumorske nekroze) koji izazivaju resorpciju kosti, a stimulišu i stvaranje citokina RANK- liganda, koji izaziva aktivaciju osteoklasta. Plazmocitne lezije, izgledaju kao izbušene manje rupe, često dovode do patoloških fraktura. Mikroskopski neoplastične delije mogu da liče na normalne plazmocite, ali češde imaju istaknuta 117

jedarca ili abnormalne citoplazmatske inkluzije koje sadrze imunoglobuline. Smatra se da kod mijeloma postoji translokacija koje zahvataju IgH lokus na hromozomu 14, tačnije disregulacija ciklina D. Najčešde M komponente su IgG i Iga, rjeđe IgM, IgD i IgE, a nekad proizvode samo lake K i λ lance. Zbog male molekulske mase, laki lanci se izlučuju urinom i nazivaju se Bens- Džonsovi ( Bense- Jones) proteini. Prekomjernost lakih lanaca ima nepovoljne efekte na bubrege, sto često dovodi do mijelomske nefroze. Proteinski cilindri sacinjeni od Bens- Džonsovih proteina vidjljivi su u izvijuganim tubulima i sabirnim duktusima i oni toksično djeluju na epitelne delije koje postaju nekrotične ili atrofične. Javljaju se i metastatske kalcifikacije i hiperkalcemija, zbog resorpcije kosti. A često i pijelonefritis, zbog osjetljivosti na bakterijske infekcije. Lokalizovani plazmocitom– solitarne lezije koje se nalaze u skeletu i mekim tkivima. Skeletne lezije se javljaju na istim mjestima kao kod multiplog mijeloma, a ekstraosealne su najčešde u gornjem respiratornom traktu. Umjereno su poviseni M-proteini, a često kasnije kod ovih bolesnika nastane pravi multipli mijelom. Limfoplazmocitni limfom – indolentni limfom B delija, pa zbog toga kad se otkrije često je ved zahvatio multiple limfne čvorove, slezinu i koštanu srž. U infiltratu se mogu nadi limfociti, plazmociti i plazmocitoidni limfociti. Najčešde M–komponente su IgM, za razliku od multiplog mijeloma. Zbog velike količine IgM stvara se slika sindroma hiperviskoznosti, koji se naziva Valdenstremova makroglobulinemija. Taj sindom karakterisu:  poremedaji vida  neurološki problemi  krvarenje, zbog stvaranja kompeksa između makroglobulina i faktora koagulacije  krioglobulinemija, zbog percipitacije makroglobulina Sineza lakih i teskih lanaca je uravnotezena, pa nema Bens- Džonsove proteinurije. Za razliku od multiplog mijeloma, nema ni litičkih lezija skeleta. Bolest teskih lanaca- Plazmociti proizvode samo teške lance, najčešde IgA klase, pa zbog toga je posebno naklonjen limfnim tkivima u kojima se IgA normalno proizvodi, kao što su tanko crijevo i respiratorni trakt, a moze da prestavlja varijantu MALT limfoma. Rjeđi oblik bolesti teškog lanca IgG i ispoljava se kao difuzna limfadenopatija i splenomegalija. Primarna ili sa imunocitima povezana amiloidoza- monoklonska proliferacija plazmocita koji proizvode lake lance leži u osnovi ovog oblika amiloidoze. Depoziti amiloida se sastoje od djelimično razgrađenih lanaca. Monoklonske gamopatije neodređenog značaja (MGUS) – otkrivene su kod osoba bez simptoma. M-protein se moze nadi kod malog procenta asimptomatskih zdravih osoba. MGUS bi se trebao smatrati jednim oblikom neoplazije. Imaju i istu hromozomsku translokaciju kao i multipli mijelom. Dijagnoza se postavlja tek kad se isljuče ostale monoklonske gamapatije. Kod njih ima manje od 3g/dl monoklonskih proteina i nemaju BensDžonsovu proteinuriju. Glavne kliničko-patološke karakteristike:  Bol u kostima , a događaju se i patološke frakture  Hiperkalcemija u slucaju fokalnih destrukcija  Rekurentne infekcije bakterijama ( Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae i Escherichia coli)  Sindrom hiperviskoznosti, zbog pretjerane proizvodnje mijelomskih proteina  Insuficijencija bubrega, zbog toksičnog djelovanja Bens-Džonsovih proteina  Amiloidoza, ali rjeđe Kod dijagnoze multiplog mijeloma, u vedini slučajeva, monoklonski imunoglobulini se mogu nadi u urinu i serumu. Kod manjeg broja bolesnika, monoklonski imunoglobulini se mogu nadi u plazmocitima i to su nesekretorni mijelomi. Multipli mijelom i limfoplazmacitni limfoma do sada nisu izliječeni, a pacijenti u prosjeku zive izmedju 4-5 godina. 118

50. Patologija akutnih i hroničnih leukemija Leukemije su maligne neoplazme hematopoetskih stem delija i infiltrišu kostnu srž. Ove izmjenjene delije izlaze u krv, gdje se mogu identifikovati u vedem broju. Ukoliko su promjene samo u koštanoj srži, bez povedanog broja elemenata u periferiji, onda je to aleukemična leukemija. Po toku se leukemije dijele na akutne i hronične. Akutne leukemije mogu biti:  akutne limfoblastne leukemije (ALL)  akutne mijeloidne leukemije (AML) Glavni patogenetski problem kod akutne leukemije je prekid diferencijacije, zbog nakupljanja nezrelih leukemijskih blasta u koštanoj srži. Oni suprimiraju funkciju normalne hematopoetske matične delije fizičkim potiskivanjem, što na kraju dovodi do insuficijencije kostne srži. Supresija normalne hematopoeze ima za posljedicu anemiju i trombocitopeniju. Kliničke karakteristike akutnih leukemija su: nagao početak (u roku od 3 mjeseca od početka simptoma); zbog depresije normalne funkcije: umor, povišena temperatura, bolovi u kostima; hepatosplenomegalija; limfadenopatija; glavobolje; povradanja; paralize perifernih nerava. Dijagnoza se postavlja nalazom blasti u perifernoj krvi i koštanoj srži. U ALL blasti čine više od četvrtine koštane srži, a jedra limfoblasta imaju grub, zgrudvan hromatin i jedno ili dva jedarceta. U AML mijeloblasti imaju nježniji hromatin i obilniju citoplazmu u kojoj se mogu vidjeti granule. ALL Vedina bolesnika sa limfoblastnom leukemijom ima nenasumične abnormalnosti kariotipa. U tumorima pre-B- delija najčešda hiperdiploidija udružena sa translokacijom t(12, 21) koja zahvata gene TEL1 i AML1. Kod vedine tumora pre-Tdelija postoje tačkaste mutacije NOT-CH1, zato je kod nekih bolesnika zahvadena kostna srž, dok timus nije. Prognoza bolja za djecu od 2 do 10 godina, ona u vedini slučajeva budu izliječena, dok odrasle grupe bolesnika prolaze lošije. Razlikuju se i tri delijske varijante u ovoj leukemiji: L1 (male, imaju fini hromatin, nejasne nukleoluse), L2 (umjerene veličine, retikulirani hromatin, nepravilna jedra, mali broj jedaraca), L3 (velike, 2-5 nukleolusa, grub retikuliran hromatin). AML Pogađa najčešde starije od 50 godina. Klinički znaci i simptomi su veoma slični onima kod ALL, a posljedica su takođe insuficijencije kostne srži. Jedino što su kodnje splenomegalija i limfadenopatija manje izražene nego kod ALL. Smatra se da do nje dolazi zbog translokacija t(15,17) u akutnoj promijelocitnoj leukemiji. Ona izaziva fuziju gena za α receptor za retinoičnu kiselinu (RARA), na hromozomu 17 sa genom PML na hromozomu 15, što blokira mijeloidnu diferencijaciju u promijelocitnom stadijumu. Bolesnici se tretiruju retinoičnom kiselinom sa hemioterapeuticima, zbog čega neoplastični promijelociti sazrijevaju u neutrofile, koji umiru, pa je prognoza vrlo dobra. Mijeloidni blasti čine više od petine celularnosti kostne srži. Mijeloblasti imaju nježan hromatin, 3-5 nukleolusa, sitne granule, kao i upadljive crvene štapide –Auerovi štapidi (otkrivaju se pomodu enzima mijeloperoksidaze).Vedina eksprimira antigene kao CD13, CD14, CD15, dok je CD33 zajednički i za ALL i AML. Zavisno od hromozomskih aberacija, da li je prije javljanja postojao mijelodispastični sindom, da li su korišdeni lijekovi, zavisi i prognoza. Često se transplantira koštana srž. Hronične leukemije su:  Hronična mijeloidna leukemija (CML)  Hronična limfocitna leukemija (CLL) CLL Najčesda leukemija u zapadnom svijetu. Neoplastične delije suplimiraju normalnu funkciju B-delija, što izaziva hipogamaglobulinemiju. Mada jedan procenat bolesnika ima autoantitijela protiv autologih eritrocita. Izbrisana je gradja limfnog čvora, zbog plaža malih okruglih limfocita i razbacanih, nejasno definisanih fokusa krupnijih delija. Limfociti se ne dijele,imaju tamno obojenim jedrima. Fokusi mitotski aktivnih delija nazivaju se proliferacioni centri i karakterističan je za CLL. Zahvadeni su, osim limfnih čvorova i jetra i slezina i koštana srž. Neoplastični limfociti su na razmazu fragilni i raspadaju se- smrljane delije.

119

B-delije eksprimiraju pan-B-markere CD19, CD20, CD23 i na površini lake i teške lance imunoglobulina. Polovina bolesnika ima trizomije 12. I delecije hromozoma 11 i 12. Na početku bolesti nespecifični simptomi (lako zamaranje, gubitak tezine i anoreksija). Javlja se i hepatosplenomegalija i limfadenopatija. Hipogamaglobulinemija nastaje kod vedeg broja oboljelih, pa su zbog toga osjetljive na bakterijske infekcije. Rjeđe se viđaju autoimunska hemolička anemija i trombocitopenija. Medijana preživljavanja je od 4 do 6 godina. CLL ima tendenciju da transformiše u agresivnije tumore. CML Pogađa najviše osobe između 25 i 60 godine. Do nje najčešde dolazi zbog translokacije (9,22), koja premješta ABL gen sa hromozoma 9, na hromozom 22 u blizini gena BCR, pri čemu dolazi do njihove fuzije, i pri tome nastaje tz. Filadelfija hromozom (mada se on rijetko može nadi i u ALL i AML) - Ph hromozom. Fuzioni BCR-ABL se nalazi u prekursorima granulocita, eritrocita, megakariocita, B limfocita pa i T limfocita, sto je čvrst dokaz da bolest potiče od pluripotentne matične delije. Proliferišudi progenitori zadrzavaju sposobnost terminalne diferencijacije. U perifernoj krvi je povišen broj leukocita, kao i trombocita, mali procenat mijeloblasta oko 5%. Koštana srž je hipercelularna. Crvena pulpa slezine ima izgled koštane srži, zbog izražene ekstramedularne hematopoeze, sto remeti snadbjevanje krvlju, pa izaziva infarkte slezine. Početni simptomi su nespecifični (lako zamaranje, slabost, gubitak težine), a često i osjedaj težine u trbuhu, zbog izrazite splenomegalije. Nalaz Ph hromozoma je drugi pokazatelj koji ga razlikuje od drugih mijeloproliferativnih bolesti. I određivanjem leukocitne alkalne fosfataze može da bude od pomodi, jer ona skoro potpuno nedostaje. Bolest prolazi kroz 3 faze: a) Hronična faza – obično traje 2–3 godine, a simptomi su blagi i nespecifični. U perifernoj krvi postoji leukocitoza sa predominacijom segmentiranih neutrofilnih granulocita. Obično postoji i bazofilija i eozinofilija b) Faza akceleracije - nastupa unutar 3 godine od postavljanja dijagnoze u oko 50% obolelih od CML. Javlja se postepen gubitak odgovora na tretman, pojačavanje anemije . Ostalih 50% bolesnika razvijaju akutnu “blastnu krizu” bez faze akceleracije- poremedaj koji nalikuje akutnoj leukemiji. c) Blastna faza – predstavlja terminalnu fazu CML. Anemija i trombocitopenija pokazuju znake brze progresije, uz povedan broj blasta (20% i više) u perifernoj krvi ili kostnoj srži. Transplatacija kostne srži je najbolja terapija , ili liječenje imantinib- mesilat.

51. Patologija mijelodisplastičnog sindroma. Patologija mijeloproliferativnih bolesti Mijelodisplastični sindromi- kod ovih bolesti koštana srž je djelimično ili potpuno zamijenjena klonalnim progenitorom transformisane multipotentne matične delije koja zadrzava sposobnost da se diferencira u eritrocite, granulocite i trombocite, ali na poremeden način. Koštana srž može biti hipercelularna ili normocelularna, ali se u perifernoj krvi mora nalaziti citopenija bar jedne loze. Nastanak ove bolesti se povezuje sa gubitkom hromozoma 5 i 7, ili delecije 5q i 7q. Koštana srž je naseljena hematopoetskim prekursorima, a najčešde megaloblastoidnim eritroidnim prekursorima koji nalikuju onima koji se vide u megaloblastnoj anemiji, granulocitnim prekursorima sa abnormalnim granulama... Može dodi i do nastanka AML, dok drugi imaju infekcije, krvarenja, zbog poremedene funkcije koštane srži. Mijelodisplastični sindrom nastaje na podlozi insuficijentne matične delije, pa se može razviti i iz aplastične anemije. Prognoza varijabilna, najčešde preživljavanje između 9 i 29 mjeseci. Umjesto naziva “hronične mijeloproliferativne bolesti” Svetska zdravstvene organizacija (WHO) 2008.godine uvodi naziv “mijeloproliferativne neoplazme” umesto kako bi istakla njihovu neoplastičnu prirodu. Mijeloproliferativne neoplazme (MPN) su klonska oboljenja pluripotentne matične delije hematopoeznog tkiva, koja se karakterišu autonomnom proliferacijom jedne ili više mijeloidnih loza (tj.granulocitne, eritroidne, megakariocitne loze i mastocita), intaktne maturacije i diferencijacije, a najčešde se manifestuju povedanim brojem krvnih delija (cytosis) u perifernoj krvi (leukocytosis i/ili polycythaemia i/ili thrombocytosis) MPN obuhvataju sledede podgrupe:  hronična mijeloidna leukemija, BCR/ABL1 pozitivna (CML)  hronična neutrofilna leukemija (CNL),  policitemija vera (PV)  primarna mijelofibroza PMF)

120

 

esencijalna trombocitemija (ET) hronična eozinofilna leukemija, bez daljeg određenja (eng. chronic eosinophilic leukaemia, not otherwise specified–CEL, NOS),  mastocitoza i neklasifikovana mijeloproliferativna neoplazma (eng. myeloproliferative neoplasm, unclassifable–MPN, U) MPN se najčešde javljaju kod odraslih (uglavnom između 40. i 60. godine), ali se neke podgrupe, posebno CML i ET, opisuju i u dečjem uzrastu. Etiologija je nepoznata, ali se nastanak MPN dovodi u vezu sa jonizujudim zračenjem i ekpozicijom hemikalijama. MPN se karakterišu hipercelularnom kostnom srži, sa očuvanom maturacijom hematopoetskih delija i povedanim brojem granulocita, eritrocita i/ili trombocita u perifernoj krvi. Često su udružene sa hepatosplenomegalijom, jer neoplastični progenitori imaju tendenciju da nasele sekundarne hematopoetske organe. Dijagnoza MPN zasniva se, pre svega, na nalazu u perifernoj krvi, kao i na citološkom i patohistološkom nalazu u kostnoj srži, uz citogenetsku analizu. CML se izdvaja kao poseban entitet od ostalih MPN zbog ekspresije fuzionog onkoproteina, BCR-ABL1, koji je rezultat stečene somatske mutacije–jukstapozicije hromozoma 9 i 22 (Philadelphia, Ph hromozom–translokacija t(9;22)). Kod ostalih MPN mutacija JAK 2 najčešda pojedinačna genetska abnormalnost. Svaka MPN je potencijalno progresivna, sapostepenom evolucijom u mijelofibrozu i insuficijenciju kostne sržiili. Hronična mijeloidna leukemija (CML), BCR-ABL1 pozitivna -najčešda je MPN, , koja se izdvaja od ostalih MPN po citogenetskom nalazu Ph hromozoma/ BCR-ABL1 fuzionog gena. Klinički se prezentuje leukocitozom sa neutrofilijom, , često udruženom sa normocitnom normohromnom anemijom, a kod nekih bolesnika i trombocitozom. . Bolest prolazi kroz 3 faze: d) Hronična faza – obično traje 2–3 godine, a simptomi su blagi i nespecifični. U perifernoj krvi postoji leukocitoza sa predominacijom segmentiranih neutrofilnih granulocita. Obično postoji i bazofilija i eozinofilija e) Faza akceleracije - nastupa unutar 3 godine od postavljanja dijagnoze u oko 50% obolelih od CML. Ostalih 50% bolesnika razvijaju akutnu “blastnu krizu” bez faze akceleracije. f) Blastna faza – predstavlja terminalnu fazu CML. Anemija i trombocitopenija pokazuju znake brze progresije, uz povedan broj blasta (20% i više) u perifernoj krvi ili kostnoj srži Medijana preživljavanja bolesnika u blastnoj fazi CML je 6 meseci. Mijeloidni sarkom je tumorska masa izvan kostne srži, koja se sastoji od mijeloblasta, sa ili bez znakova sazrevanja.Može nastati u bilo kom organu ili tkivu i ekvivalent je akutne mijeloidne leukemije. Najčešde se javlja u okviru akutne blastne transformacije mijelodisplastičnog sindroma i mijeloproliferativnih neoplazmi. Policitemija vera (PV) ili prava policitemija je retka MPN, ), koja se karakteriše povedanom produkcijom eritrocita koja je nezavisna od normalnih regulatora eritropoeze. Smatra se da do nje dolazi zbog somatske mutacije JAK2, sto ima za posljedicu proliferaciju eritroidne, ali i granulocitne i megakariocitne loze. Bolest ima tri faze: 1. prodromalnu, pre-policitemičnu fazu, koja se karakteriše lakom eritrocitozom; 2. policitemičnu fazu, koja se prezentuje značajnim povedanjem mase eritrocita; i 3. „spent“ ili post- policitemičnu mijelofibrotičnu fazu, u kojoj nastaje pancitopenija, neefektivna hematopoeza, mijelofibroza, ekstramedularna hematopoeza (EMH) i hipersplenizam. Medijana preživljavanja bolesnika sa PV je preko 10 godina. Bolesnici često imaju hipertenziju, a najčešdi uzrok smrti su tromboze i hemoragije (zbog hipoksičnog oštedenja endotela krvnih sudova kao rezultat povedanja viskoznosti krvi i usporenog toka krvne struje). Primarna mijelofibroza (PMF) (hronična idiopatska mijelofibroza, agnogena mijeloidna metaplazija) označava proliferaciju pre svega megakariocitne i granulocitne loze, uz reaktivnu fibrozu u kostnoj srži i ekstramedularnu hematopoezu. Fibroza kostne srži nastaje stimulacijom fibroblasta faktorima rasta koje stvaraju megakariociti. Bolest se otkriva nalazom normocitne normohromne anemije, leukocitoze i/ili trombocitoze u perifernoj krvi, uz prisustvo splenomegalije. e.U razmazu periferne krvi uočavaju se eritrociti oblika suze (dakriociti). Bolest ima tri faze: 1. prefibrotični, rani stadijum (celularna faza) izraženom hipercelularnošdu kostne srži i panmijelozom 2. fibrotični stadijum označava normo- do hipocelularnu kostnu srž, sa klasterima atipičnih megakariocita, umnoženim i dilatiranim sinusoidima, sa intrasinusoidalnom hematopoezom, i izraženom retikulinsko-kolagenom mijelofibrozom, uz osteosklerozu

121

3.

završni stadijum, u kome su koštane trabekule široke, a medularni prostori suženi, ispunjeni vezivom i ostrvcima hematopoetskih prekursora. U ovom stadijumu izražena je ekstramedularna hematopoeza i to najčešde u slezini i jetri. Slezina i jetra su uvedane. Prognoza PMF je lošija nego kod ostalih MPN, sa medijanom preživljavanja od svega 5 godina. Bolesnici umiru zbog srčane insuficijencije, pulmonalnog embolizma i insuficijencije kostne srži. Esencijalna trombocitemija (ET), kao i ostale MPN, nastaje klonskom proliferacijom pluripotentne stem delije, ali sa dominantnom proliferacijom megakariocita i perzistentnom trombocitozom u perifernoj krvi.Dosta lici na policitemiju veru. Kostna srž je na početku bolesti hipo- ili normocelularna, a kasnije hipercelularna sa upadljivom proliferacijom megakariocita, koji su krupni, hiperlobulirani. Mogude je nadi hipohromnu mikrocitnu anemiju (zbog krvavljenja), dok je broj leukocita normalan. Za razliku od drugih MPN, bolesnici sa ET mogu imati skoro normalan životni vijek. 52. Limfomi i metastaze kože Limfomi kože - koža je posle digestivnog trakta najčešda extranodalna lokalizacija razvoja limfoma. Mycosis fungoides - prototip T-delijskog kutanog limfoma. Javlja se kod starijih osoba, ima hroničan sporo progredirajudi tok (ponekad decenije), a ispoljava se u pocetku ograničenim iregularnim eritematoznim poljima koja mogu da zahvate sve delove kože. Vremenom lezije progrediraju u plakove i noduse ili bez ulceracije. Preživljavanje pada sa progresijom bolesti, pogotovo ako dođe do sistemske diseminacije u limfne noduse i visceralne organe. Mikroskopski - postoji epidermotropizam limfocita, u početku pojedinačnih duž BM, kasnije u višim delovima epiderma i malim grupama delija. Vremenom se povedava gustina infiltrata u dermu uz pojavu vedih delija pored ved prisutnih karakterističnih manjih ili srednjih limfocita iregularnog cerebriformnog jedra (Lutznerove delije). U nodularnom stadijumu infiltrat može zahvatiti i potkožno masno tkivo. Metastaze kože - Najčešde su 50-70 godina. Kod muškaraca primarni tumori su u pludima, debelom crevu ili usnoj duplji. Kod žena i muškaraca primarni tumori su 2/3 dojke. Kod oba pola česte su kožne metastaze malignog melanoma. Polna razlika postoji u učestalosti kutanih metastaza nedijagnostifikovanih primarnih tumora: kod muškaraca je 40%, a kod žena 10% (primarni iz dojke se ranije otkrivaju). Način širenja može biti limfogeni i hematogeni, ređe direktno što delom određuje lokalizaciju metastaza u blizini primarnog tumora, distalno u ožiljcima (na mestu uklonjenog primarnog tumora ili na mestu drugih operacija ili traume) i atipično (zosteriformne, umbilikalne sister Mary Joseph nodule). Mesto lokalizacije može ukazati na poreklo na licu i vratu kod tumora usne duplje, na grudnom košu kod karcinoma dojke i pluda, na prednjem trbušnom zidu kod tumora GIT-a. Za metastaze udaljene od primarnog tumora poglavina je česta lokalizacija, a extremiteti nesrazmerno retko. Kutane metastaze se ispoljavaju kao: kao nodusi sa ili bez ulceracija; kao difuzna infiltracija tj. plak; kao otečeno eritematozno polje - inflamatorni tip; ljubičaste papule pradene hiperpigmentacijom. Mikroskopski - po tipu planocelularnog ili adenokarcinoma, što je nedovoljno specifično za određivanje primarnog tumora. 53. Benigni tumori i preinvazivne lezije kože (solarna keratoza, Morbus Bowen) Benigni: kutane ciste i seboroična keratoza Kutane ciste - šupljine obložene različitim epitelima sa ili bez dodatnih elemenata u zidu. Lokalizuje se u dermu i SC masnom tkivu, veličine od nekoliko mm do više cm. Klinička korelacija: kompresija okolnih struktura; ruptura koja dovodi do inflamacije i fistulizacije; stimulacija tumora i retko proliferacija epitela ili još ređe tumora; ponekad mogu biti multiple u okviru SY (Gardner - oštedenje kosti, polipoza creva i multiple epidermalne ciste). A Skvamozni epitel bez elemenata u zidu može biti epidermalni i trihilemalni tj. pilarni B Skvamozni epitel i elementi u zidu - dermoidna cista C Mešoviti epitel - branhijalna tj. limfoepitelna i cista ductus thyreoglossus D Bez epitela*pseudociste*mucinozne*digitalne, oralne* 1. Epidermalna cista - javlja se obično na licu, vratu i grudima kao posledice ostedenja flacnog folikula ili penetrantne traume kože sa unošenjem površnog epitela u derm. Lokalizovane su u dermu, obložene epitelom i ispunjene slojevitim keratinskim sadržajem. U slučaju rupture izazivaju inflamantornu reakciju u okolnom dermu. 2.Trihelemale (pilarne) ciste - u 90% na poglavini, vede i dublje lokalizovane od prethodnih, a često i multiple. Mikroskopski - su obložene epitelom bez granuliranog sloja sa kompaktnim keratinom u himenu. 3. Dermoidne - na rođenju u predelu vrata ili periorbitalno, lokalizovane u dermu i potkožnom masnom tkivu. Obložene delom, a u zidu imaju folikule dlake i lojne žlezde. 122

Seboroična keratoza - jedna od najčešdih humanih neoplazmi, obično starije osobe, a promene su često multiple*eruptivna pojava uz kancer: Leser-Trelatov oblik*. Lokalizovan bilo gde sem u dlanovima i tabanima, veličine od nekoliko mm do nekoliko cm. Postoje melanocitni nevusi, SCC/BCC i HPV, ali ne i etiološki. Izuzetno retko se javljaju maligni tumori. Morfološki – kožne promene su bradavičaste, raznih nijansi smeđe do skoro crne. Mikroskopski – akantoza (proliferacija bazaloidnih delija, zadebljava epiderm na račun stratuma spinosuma), hiperkeratoza (zadebljanje stratuma corneuma), neravna donja površina, keratinske ciste, postoje mitoze, skvamozni vrtlozi (storiformna struktura, inflamantorni infiltrat). 53. Preinvazivne lezije kože (solarna keratoza,Morbus Bowen) Solarna aktinička keratoza - tip epidermalne displazije. Etiopatogeneza: UV zračenje (učestalost raste ka jugu i preko 50%), defekti pigmentacije (albinizam), imunosupresija posle transplatacije. Lokalizovan na lice, dorzum šaka, i usne kao solitarni cheilitis. Može da pređe u SCC, ali multiple lezije dovode da 20% osoba razvije SCC. Morfološki postoje eritematozne, sa keratinskim naslagama, jasno ograničene lezije i preko 1 cm. Mikroskopski - hiperkeratoza, akantoza ili atrofija, atipija keratinocita (pleomorfizam, diskeratoza i poremedaji), varijabilni LY infiltrati. Bovenova bolest - Morbus Bowen-is situ SCC kože, lokalizovan na glansu, erythroplasia. Nastaje UV zračenjem, jonizojudim zračenjem, arsenom, HPV-om. Može predi u SCC na genitalijama češde. Morfološki kao i aktička keratoza, ali često vedih dimenzija. Mikroskopski - atipija celom debljinom epiderma i zahvatanje intraepidermalnog epitela adneksa, javlja se i keratinocitna intraepidermalna neoplazija, kao i intraepidermalni epiteliom (Borst-Jodassohn) heterogena grupa lezija (benigne i maligne, epidermalne i andeksalne). 54. Planocelularni (skvamozni) i bazocelularni karcinom kože Skvamozni karcinom SCC - maligni tumori pločastolojevitog epitela, ovo je drugi po učestalosti maligni tumor kože, posle bazocelularnog. Patogeneza: UV zračenje, HPV, hemijski kancerogeni, hronična inflamacija i ožiljci (opekotine, fistule, varikozne vene), imunosupresija, efekti DNA reparacije, mortilitet ispod 1 %. Lokalizovan na glavi, vratu i ekstremitetima. Metastazira u 2-5% u zavisnosti od etiologije, lokalizacije, morfologije. Metastaze se javljaju regionalno u nodusima oko 80% i distalno u jetri , pludima, kostima i CNS-u, takođe i u donjoj usni , 8% u ožiljcima od opekotina, stazni ulkusima, 31% u osteomijelitičnim fistulama. Morfološki - promene boje kože, eritemtozne ili smeđe u vidu plakova, nodusa, ulceracija. Histološki - klasični grade trake i plaže koje polaze od površnog epiderma i urastaju u derm i dublja tkiva. Gradiranje po % diferentovanih polja *Broders sitem*, po najslabije diferentovanom delu. I gradus - preko 75% diferentovanih polja; II - 50-75%; III - 25-50%; IV - manje od 25% diferentovanih polja. Po drugom sistemu se deli od dobro diferentovanog do anaplastičnog. Prisustvo ketarinskih perli ne označava dobro diferentovani SCC. Kompletno hirurško uklanjanje je terapija izbora, a rekurentni tumori su povezani sa znatno povedanom učestalošdu metastaza. SCC-HP analiza: Hpdg; gradus; maximalna debljina tumora; vaskulna ili perineuralna invazija; LR SCC problem u HP Dg: slabo diferentovani SCC; podtipovi (SCC vretenastih delija, akantolitički); verukozni karcinom; keratoakantomi. Verukozni CA - Lokalizovan oralno (oralna floridna papilomatoza), kutani (najčešde planatarni Ca cuniculatum), anogenitalni (condyloma giganticum, Buschje Loevenstein). Etiologija: HPV, hronična inflamacija i oživljavanje. Morfologija: egzofitna komponenta (bradavičasta, karfiolasta), endofitna komponenta (infiltrativna). HP slika ekstremno dobro diferentovanog SCC: opsežna keratinizacija, retke bazalne mitoze, minimalna atipija. Česti su recidivi, a letalitet zbog lokalne invazivnosti se javlja (bez metastaza). Keratoacanthoma - brz rast, nekoliko nedelja, perzistira nekoliko meseci, pa posle spontano regredira do fibroze. Postoji nodus sa cetralnim keratinskim čepom. Mikroskopski - dobro diferentovani SCC uz opsežan LY, uz odsustvo duboke invazije. Za pouzdanu dg neophodna je Hp/klinička korelacija. Bazocelularni karcinom BCC - najčešdi maligini tumor kože, koji vodi poreklo od pluripotentnih germinativnih delija. Obično stariji od 60 godina, dok se multipli javljaju u okviru sindroma. Etiologija: UV i jonizojude zračenje, lokalna oštedenja (hronična inflamacija, ožiljci, ulceracije kod varikoznih vena), imunosupresija. Najčešde se javlja na licu i to na nosu. Makroskopski - promene boje kože, eritematozne, pigmentovane lezije, plakovi, nodusi, ulceracije, veličine nekoliko mm do preko 10cm. Izražen je lokalni invazivno-destruktivni rast. Recidivi uslovljeni lokalizacijom u okolini usta i oka dimenzije preko 2 cm i HP tipa morfeaformni. Metastaze u 0,01-0,1% vede dimenzija HP tipa metatipične i uslovljene jonizojuidm zračenjem. Metastaze su najčešde u regionalnim limfnim nodusima ređe u pludima i kostima. Retko podleže regresiji zbog T delijske apoptoze tumorskih delija. Mikroskopski - čine ga male, okrugle ovalne delije 123

oskudne citoplazme, hiperhromatičnog jedra sa perifernim palisadnim rasporedom, T tumorske plaže različite veličine i oblika su odvojene od okolne strome. Najčešdi tip je nodularni, postoje veliki lobulusi sa centralnom nekrozom i stvaranjem šupljine ispunjene tečnošdu. Superficijalni tip ima manje pravilnih plaža tumorskih delija koje prodiru u dubinu, a ponekad i do kosti. Morfeiformni tip sa perineuralnom i limfatičnom invazijom sa metastazama. B BCC HP analiza: HP dg, LR (stalni preparati ili Mohsova mikrografska hirurgija) kao i podtipovi ocpionalno. Problemi u HP Dg BCCa-veliki broj podtipova i multicentričnost. 55.Benigne melanotične promene - nevusi Ovo su benigne promene sastavljene od nevusnih delija. Nevusne delije zadržavaju pigment u sebi, vede su od melanocita, imaju više citoplazme i migriraju iz epiderma u derm. Mogu biti: kongenitalni i to stečeni epidermalni, epidermo-dermalni junkcioni i intradermalni i specijalni: halo nevusi, plavi nevusi i displazni nevusi. Benigne lezije epidermalnih melanocita – Efelide-pege - funkcionalna promena gde se pod dejstvom UV zraka pravi više melanina u melanocitima, a karakteriše se povedanjem melanocitnih granula u bazalnom sloju epiderma. Promena je genetski određena. Vitiligo - postoje makularne promene na površini kože, braon boje. Ona je posledica zamene bazalnog sloja epiderma, raspoređen Lentiginozno. Ne postoji marginacija melanocita ni kroz derm ni kroz epiderm, dok se u dermu nalaze limfociti.

Uobičajeni melanotični nevus - naevus naevocellularis. Povedanje broja od detinjstva do 30.godine, pa se lagano smanjuje broj, pa se umnožava u pubertetu, a vedi broj kod osoba svetlijeg tena. Uticaj UV zračenja: izraženije do 20godine i intermitetno. Lokalizacija na dlanovima i tabanima ređi kod belaca, kod muskaraca zahvata glavu, vrat, trup, a kod žena su češde zahvadeni ekstremiteti. Junkcioni nevus (epidermo-dermalni) - pločasta promena, braon boje, koja se karakteriše fokalnom proliferacijom melanocita koji su u kontaktu sa slojem DOPA pozitivnih reakcija i ima određeni maligni potencijal. Nevus - promena, umereno braon boje, javljaju se rano, a broj opada sa starošdu, sastoji se od grupa nevusnih delija koje su u kontaktu ili bez kontakta sa bazalnim slojem. Melaninski pigment se vidi u delijima papilarnog sloja, dok ga dublje nema. Epidermalni nevus - Bez direktnog kontakta sa bazalnim slojem epiderma. Nevusne delije su slobodne u dermu i zbijene u grupi. Najčešdi je naglo uvedan nevus sa opstrukcijom dela pilosebecealnog folikula i posledična infekcija. Nevusi koji se nazivaju po autorima i spoljašnjem izgledu: Unna nevus, Miescher nevus, Spitz nevus - benigno epiteloidno ili vretenasto delijski nevus, Reedov nevus, Halo nevus, Beckerov nevus - veliki dlakavi epidermalni nevus. Spitz nevus - javlja se kod dece i mlađih osoba, ali 30% posle 30. godine života. Promena je ružičasta, svetlo smeđa papila koja brzo raste, veličine obično ispod 1 cm i solitarna je. Lokalizacija je najčešde na licu i ekstremitetima. Histološki - epiteloidne i vretenaste delije, najčešde epidermo-dermalni. Ne nosi povedani rizik od nastanka MMa, ali teška histopatoloska Dif Dg. Halo nevus - Sutttonov nevus – Makroskopski - depigmentovani halo najčešde UMN u regresiji gust ly I melanofagi. Javlja se kod mlađih osoba. Lokalizovan najčešde na trupu, leđima. Često su multipli sa učestalošdu oko 1%. Nije znak maligne transformacije, a udruženost sa MM nije etiološka. Lezije koje nastaju od dermalnih melanocita: Mongolske mrlje, plavi nevus, melanocitna displazija - perzistiranje lentiginoznog tipa nevoidnog rasta, bilo na periferiji složenog ili junkcionog nevusa ili nastaje de novo. Lezionalne delije pokazuju atipiju, a uvek postoji LY ili fibrovaskularni odgovor, Displazni nevus-Clark. Plavi nevus - tumorna varijanta dermalne melanocitoze. Tipovi: uobičajeni, celularni, kombinovani sa UMN. Javlja se u detinjstvu, a kasnije za celularni tip. Oblik plavičaste papule/nodusa, 1-2cm, a celularni su vedi. Lokalizacija na dorzumu stopala i šaka su uobičajeni, a sakrokokcigealno/glutealno (celularni). Displastični nevus - postoji sporadični tip - učestalost oko 15%, a kod belaca i do 50%, dok je rizik od MM 7-20%. Postoji i familijarni tip (Sy displastičnih nevusa) - u vezi sa detektom p16 pojava od ranog detinjstva,više desetina preko 100. Lokalizacija često poglavina i ženske dojke, veličine preko 5 mm. Asimetričan oblik, iregularnih ivica, više pigmentnih nijansi, ravna površina - barem jednim delom. Mikroskopski - lentiginozna proliferacija i iregularna gnezda melanocita, lokalna atipija, izduženje i fuzija epidermalnih prečki, dermalna fibroza i Ly infiltrati. 56.Maligne melanotične promene-melanomi 124

Maligni melanom - faktori rizika: VISOKOG - preko 50 nevusa preko 2 mm, INTERMEDIJERNOG - displastični nevusi, melanomi u porodici i kongenitalni nevusi, NISKOG - imunosupresije, ekscesivno izlaganje suncu pre navršene 10. godine. Javlja se često kod osoba svetlije kože, obično preko 1 cm, ali može i od nekoliko mm do 10cm. Kod muškaraca zahvata često trup i leđa, a kod žena noge i trup. Uz iste parametre bolja je prognoza kod dece, ne utiče na pigmentaciju. Razlika u izgledu u odnosu na nevuse: nepravilnost, asimetričnost oblika, iregularne nazubljene ivice, varijacije u boji i pigmentaciji, vede dimenzije, ulceracija i krvarenje su kasni znaci, lažno pozitivna i lažno negativna Dg čak i uz HP nalaza ima 15-20%. Kliničko-patološka klasifikacija: SUPERFICIJALNOG ŠIRENJA - najčešdi tip sa lokalizacijom noge kod žena, a leđa kod muškaraca, NODULARNI - bez radijalne faze rasta, češdi kod muškaraca, lošija prognoza i ima epiteloidne i balonske delije, SAKRALNI LENTIGINOZNI MELANOM - starije osobe i lošija prognoza, lokalizacija u šakama, stopalima, subingvinalno (zadebljali epiderm), LENTIGO MALIGNA MELANOMA - starije osobe, dugo In situ i više decenija, lokalizovan u glavi i na dorzumu šaka, SUBINGVINALNI, MELANOMI SKVAMOZNIH SLUZNICA. Posebne lokalizacije: INTRAOKULARNI MELANOM - nastaje u uvealnom traktu, a napada horoideju, cilijarno telo i iris. Najvedi broj nastaje u horoidei i izdiže i odlubljuje retinu, a ređe infiltriše okolne strukture. MELANOMI LEPTOMENINGA - nastaje od pijalinih melanoblasta, invadira subarahnoidalni prostor i nervno tkivo. Maligni melanom - HP analiza: Breslow (debljina tumora: do 1mm, preko 1-2mm, preko 4mm (AJCC2002.)) Clark (nivo invazije): I - intraepidermalni in situ, II - mikroinvazivni u papilarni derm, III - nodusi i papilarnom dermu, IV retikularni derm, V - SC masno tkivo, mitoze po mm², ulceracija i širina, LR udaljenost, ly infiltrati je dobar znak, delijski tip - intralezionalna transformacija je loš znak, reegzistirajudi nevus - dobar prognostički znak, vaskularna invazija. Metastaze MM – SATELITSKE - mikrometastaze do 5 cm od primarnog tumora, METASTAZE U PROLAZU IN TRANSIT između primarnog tumora i regionalnih limfnih nodusa preko 5 cm od primarnog tumora, SENTINEL - metastaze u prvom drenažnom limfnom nodusu lokalizacija uz pomod boja ili radioobeleživačima, negativan sentinel obično uz odsustvo metastaza, NODALNE - u regionalnim limfnim nodusima, DISTALNE - sve ostale uključujudi i distalne kutane i u neregionalnim limfnim nodusima. MM - histohemija i imunohistohemija - MASSON FONTANA - boji melanozome, ali ne razlikuje B/M, S-100-boji vedinu neurotropnih MM, ali i neuralne tumore, lipocite, adnexe, HMB45 - za metastaze MM, izraženu regresiju i ahromatske MM, ne boji vedinu neurotropnih MM, boji i benigne junkcionalne melanocite, plavi nevus. Maligni melanom - HP analiza A. Problemi u HP dg: kutane metastaze MM, MM vretanastih delija, nevoidni MM, regresija MM B. HP DG tehnike za MM :HE, histohemija, imunohistohemija S-100, HBM-45, Melan A. MM - značaj parametara kutane biopsije za STAGING: 1. Breslow za T1-T4, 2. Clark za T1a za II i III stadijum i T1b za IV i V stadijum, 3. ulceracija: b podstadijum unutar svakog T, 4. satelitske metastaze: kao pozitivni limfni nodusi N2c i 5.distalne kutane metastaze: kao M1a. Maligni melanom - odnos debljine tumora i vremena Dg: nema značajne razlike za tanke i debele MM, 2-10 godina od pojave promene do obradanja lekaru, 0-3 meseca od pregleda do Th, kradi period od opažanja suspektne lezije do obradanja lekaru kod starijih pacijenata, 70% svih MM otkriveni od pacijenta ili članova njihove porodice, MM otkriven od strane lekara su tanji u momentu Dg. Terapija: HIRURŠKA SA MARGINOM RESEKCIJE: 1 cm za debljinu melanoma ispod 1mm, 2cm za debljinu melanoma 14mm, 3cm za debljinu melanoma preko 4mm, UKLANJANJE REGIONALNIH LIMFNIH NODUSA SAMO UZ POZITIVAN STRAZARSKI LIMFNI NODUS - sentinel node, ZRAČNA HEMIO I IMUNOTERAPIJA MALO UTIČU NA PREŽIVLJAVANJE. 57. Mezenhimalni tumori kože Fibrozni i fibrohistiocitni tumori - pokazuju širok spektar promena od reaktivnih, preko benignih do malignih, različitog stepena agresivnosti. Benigni i reaktivne lezije - fibroepitelni polip, hipertrofičnii ožiljak i kelodi, dermatofibrom Intermedijerni-low grade: dermatofibrosarkom protuberans Maligni: Fibrosarkom i MFH 125

Fibroepitelni polip: lokalizacija je u vratu, aksilama i ingvinumu, veličine od nekoliko mm do više cm, javlja se u trudnodi i dijabetesu melitusu. Mikroskopski - varijabilno celularno vezivo, a ponekad i mast i epiderm, ponekad akantotičan, mogude uvrtanje peteljke i dovodi do hemoragijske infarceracije. Može da simulira u seboroičnu keratozu ili melanocitni nevus. Dermatofibroma BFH - lokalizovan na potkolenicama najčešde, klinički postoje nodusi prekriveni eritematoznom ili pigmentovanom kožom i simuliše vaskulne ili melanocitne lezije. Postoji više od 20 varijanti, vretenaste delije u vrtložnom storiform rasporedu, postoje penušavi histiociti, hemosiderofagi i mononuklearne džinovske delije, ponekad se jave i brojni krvni sudovi koji prave sklerozirajudi hemangiom, takođe se javlja i akantotičan epiderm sa bazalnom hiperpigmentacijom. Retko recidivira osim celularnog i aneurizmalnog. Dermatofibrosarcoma protuberans - verovatno fibrosarkom niskog stepena maligniteta low grade, češde kod mlađih osoba, a manifestuje se u vidu sporo rastudeg plaka i dovodi do nodusa, lokalizovan na trupu i butinama. Mikroskopski - uniformne, vretenaste delije u vrtložnom rasporedu, acelularan i daje retke mitoze, dešava se i infiltracija SC masnog tkiva. Česti su recidivi preko 20%, a retke metastaze ispod 1 %, obično posle multiplih recidiva. Tumori masnog tkiva mogu biti: BENIGNI - lipomi i varijante, angiolipom, lipom vretenastih delija, pleomorfni lipom i MALIGNI-liposarkom Benigni - najčešdi benigni menezhimni tumori, lokalizovani na glavi, vratu i ramenom pojasu, ponekad mogu biti multipli osobotino angiolipom, a mogud je i bol usled kompresije, retko recidivira. Maligni - retko u koži , lokalizovan na ekstremitetima na butinama i na trupu, mikro varijante: dobro diferentovan atipični lipom, dediferentovani, miksoidni/okruglih delija i pleomorfni. Obično su dobro diferentovani sa boljom prognozom od liposarkoma iste građe u dubokim tkivima, retko recidivira, a metastaze samo uz dediferencijaciju. Tumori mišidnog tkiva - mogu biti: GLATKOMIŠIDNO: BENIGNI - pilolriomyoma, angioleiomyoma, genitalni (tunica dartos,vulvarni) i MALIGNI – leiomyosarkom (dermalni i SC recidivirajudi u 40-50% slučajeva). SKELETNO*POPREČNO-PRUGASTO* MIŠIDNO - izuzetno retki: rhabdomyoma (fetalni i adultni) i rhabdomyosarkom GLATKI MIŠIDI Piloeriomyoma - lokalizacija na telu i ekstremitetima, bolni su, često multipli i slabo ograničeni, recidivi i do 50%. Angioleiomyoma - na ekstremitetima, bolni su, solitarni i bolje ograničeni - retko recidivi. Nervni tumori - mogu biti Benigni: neuromi (traumatski i palisadni inkapsulirani), neurilemmoma (schwannoma), neurofibroma i Maligni - maligni švanom i primarni kutani neuroendokrini CA Merkelovih delija - kod starijih u regionu glave i vrata. Karakteristična je relativna uniformnost delija uz brojne mitoze i polja nekroze, često recidivira, daje regionalne i distalne metastaze, a smrtnost je preko 40%. Boji se sa neuron specifičnom enolazom NSE. Neurofibrom - solitarni ili multipli. Mikroskopski - solitarni, pleksiformni i difuzni. Retko maligna transformacija. Vaskularni tumori - mogu biti: A. Vaskulne dilatacije: Nevus araneus - spider angioma B. Malformacije: 1.kapilari i venule (naevus flammeus) - 25% novorođenčadi na licu, potiljku i vratu u obliku ružičasto crvene mrlje, 2. vene (kavernozni limfangiom), 3. limfatici (kavernozni i cistični limfangiom) C. Hiperplazije: piogeni granulom D. Benigni tumori: Endotelni: juvenilni kapilarni hemangiom, senilni hemangiom cherry angioma - od puberteta, crvene papule na telu i extremitetima, od nekoliko mm, samo estetski značaj. Glomus tumor – bol, a histološki može da imitira druge vaskulne tumore. Haemangiopericytoma E. Maligni - angiosarkom i kaposhi sarkom - Nalaze se na bilo kom delu tela, pojavljuju od rođenja do starosti. Unutar iste lezije ili tokom njene evolucije pojava k.sudova različitog kalibra i tipa, a mogu biti manifestacija multiplog piogenom granuloma. Moguda je spontana regresija - juvenilni kapilarni hemangiom. Venska kavernozna malformacija - raniji naziv Kavernozni hemangiom - javlja se od rođenja i ne regredira. Često u okviru sindroma kao što je Maffucci ili Klippel-Trenaunay. Mikroskopski - nepravilni, dilatirani vaskulni prostori sa različitom debljinom zida suda, lokalizacija je dublje u dermu ili u SC masnom tkivu. Piogeni granulom - Karakteriše ga vaskulna hiperplazija ili varijanta hemangioma LKH, brz rast i mogudnost regresije. Lokalizuje se najčešde na licu i prstima šake, ponekad na mukozama. Mikroskopski - lobularna proliferacija malih k.sudova u edematoznoj stromi. Polipoidan izgled dovodi do traumatizacije, erozije epiderma i na kraju do inflamantornog inflitrata. Eruptivna pojava može biti manifestacija PNSa.

126

Kapošijev sarkom - klinička manifestacija: Klasični hronični - starije osobe, distalni delovi nogu, Afrički endemski više podtipova uz mogude zahvatanje drugih tkiva (kosti,limfni nodusi), a javlja se i kod dece, Epidemijski - udružen sa AIDSom često se javlja na grudnom košu i Jatrogeni -udružen sa imunosurpesijom, u manje od 1% osoba sa bubrežnim transplantatom. Najubedljiviji dokazi za povezanost sa HSV8, a uz imunosupresiju povedana agresivnom kod AIDS-a letalitet preko 40% - trenutno se klasifikuje kao vaskulni tumor niskog stepena maligniteta low grade. Možda reaktivna vaskulna hiperplazija multicentričnog rasta (regresija posle uklanjanja uzroka imunosupresije). Pojave od ružičastih makula do ljubičastih nodusa.

58. Metastatski tumori kostiju -Skeletni sistem predstavlja trede mesto po učestalosti nastanka metastaza, posle pluda i jetre. Koštane lezije kod pacijenata starijih od 40-45 godina treba da budu tretirane kao metastatske, dok se ne dokaže suprotno. Iako svaki maligni tumor može dati metastaze u kostima, karcinomi dojke, prostate, bubrega, pluda i tiroideje čine 80% svih koštanih metastaza. -Metastaze u kostima nastaju: 1. hematogenom diseminacijom (cešde) 2. širenjem procesa iz okoline (ređe) 3. implantacija (jatrogena diseminacija malignog tumora) -Hematogeno širenje tumorskih delija u kostima može biti arterijsko i vensko. Ne retko, skeletne metastaze mogu biti jedino mesto nastanka sekundarnih depozita tumora dojke, prostate itd., a da jetra, pluda i ostali organi nisu zahvadeni zahvaljujudi postojanju Batson-ovog vertebralnog venskog pleksusa, bez zalistaka ( omogudava direktnu komunikaciju proksimalnog dela donjih ekstremiteta preko v. cave inferior i proksimalne polovine gornjih ekstremiteta,glave i vrata preko v. cave superior). Pri povedanom pritisku u pludima (ekspirijumu) i abdomenu ( kašalj, defekacija) može nastati retrogradni tok krvi (nedostatak zalistaka), a tumorske delije karcinoma prostate, dojke, bubrega itd. se mogu direktno prenositi u kosti bez prolaska krvi kroz srce i pluda. -Fenomen osteotropizma- po kome tumorske delije selektivno migriraju prema određenim tkivima (target site). -Osteoliza kosti jasno stimuliše nastanak metastaza u njoj. Medijatori tumorske osteolize su osteoklasti, matriksne delije kosti i same tumorske d elije koje sekretuju jednu klasu degradativnih enzima- matriks metaloproteinaze, koje imaju primarni značaj u nastanku metastaza. LOKALIZACIJA METASTAZA-najčešde u predelu aksijalnog skeleta (oko 70%) i to pre svega u kičmenom stubu. Zatim,metastaze nastaju u pelvičnim kostima, rebrima, sternumu, lobanji…(delovi skeleta u kojima je kod odraslih prisutna aktivna crvena kostna srž). Metastaze mogu biti multiple-češde ili pojedinačne-ređe. KLINIčKA SLIKA-bol je u 2/3 slučajeva osnovni simptom nastanka metastaza u kostima. U kičmenom stubu – bolovi su pojasni, a ako su zahvadene kosti lobanje često se javlja glavobolja. Patološke frakture nastaju kod osteolitičnih metastaza. LABORATORIJSKI NALAZ- anemija, trombocitopenija, leukopenija- s obzirom da metastaze nastaju najčešde u zonama aktivne kostne srži. *Kod osteoblastičnih metastaza- povedanje nivoa serumske alkalne fosfataze i osteokalcina. *Kod metastaza karcinoma prostate- povedanje kisele fosfataze. * Kod 10-20% metastaza javlja se hiperkalcemija. RADIOGRAFSKE KARAKTERISTIKE-metastaze u kostima mogu biti solitarne ili multiple, dominantno osteolitične, osteoblastične ili mešovite. One mogu biti jasno ograničene ili infiltrativne, u medularnom kanalu, korteksu ili na površini kosti. a)Osteolitične metastaze- kod karcinoma pluda, bubrega, tiroideje… b)Osteoblastične metastaze (retke)- kod karcinoma prostate. c)Mešovite metastaze (zone osteolize i osteoskleroze)- karcinom dojke, pluda, želuca, kolona… MAKROSKOPSKE KARAKTERISTIKE- izgled metastaza nije specifičan. Ako su dominantno osteolitične, mekše su konzistencije, a znatno čvršde su kod dominantno osteoblastičnih metastaza.

127

MIKROSKOPSKE KARAKTERISTIKE- Neoplastične delije grade organoidne strukture ili su grupisane u trake, ili grozdove koji su među sobom odvojeni fibroznom stromom. Nekad grupe tumorskih delija formiraju tubularne ili glandularne strukture sto ukazuje na njihovo žlezdano poreklo. *Biopsija je imperativ u otkrivanju sekundarnih tumora kostiju. Identifikacija primarnog tumora je često moguda u slučajevima poznavanja kliničkih, histoloških i imunohistohemijskih karakteristika tumora. *Tako se npr. bojenjem na CK (citokeratin) identifikuju epitelne delije u kostnoj srži.*Prostata specificni antigen se koristi za dokazivanje metastaza karcinoma prostate, acetat albumin za karcinom dojke… SPECIFIčNOSTI POJEDINIH TUMORA KOJI DAJU METASTAZE U KOSTIMA -Karcinom prostate- kod muškaraca preko 50 godina ovo je najčešdi karcinom koji metastazira u kostima. Metastaze su obično multiple, u 75% osteoblastične. -Karcinom dojke- najčešdi izvor metastaza u kostima kod žena. -Karcinom pluda- oko 40% karcinoma pluda daje metastaze. Najčešde su osteolitične ( 80%), a mogu biti infiltrativne ili jasno ograničene. -Karcinom bubrega-metastaze nastaju u 30-50% slučajeva, a mogu biti solitarne ili multiple, i obično su osteolitične.

60.Tumori koji stvaraju kost I Osteom *Benigne lezije, najčešde lokalizovane u regionu glave i vrata *Nastaju najčešde u srednjem životnom dobu *Spororastudi egzofitni rast na površini kosti *Histološki liče na normalnu kost,mešavina zrele i nezrele kosti *Ne rastu invazivno i ne podležu malignoj alteraciji IIOsteoid osteom i osteoblastom *Benigne neoplazme ,sa veoma sličnim histološkim karakteristikama *Oba nastaju u tinejdžerskim i 20-im godinama *To su dobro ograničene lezije,obično zahvataju korteks. Centralna zona je nodus i predstavlja karakteristično radiološko rasvetljenje a) Osteoid osteom *Lokalizacija u regiji kolena,manji su od 2 cm,manifestuju se lokalizovanim bolom koji prestaje po uzimanju aspirina b)Osteoblastom *Najčešdi u kičmenom stubu,vedi od 2 cm,bol se teže lokalizuje i ne prestaje primenom aspirina Morfologija *Okrugle mase,građene od čvrstog,krvlju prožetog tkiva sa rubom sklerotične kosti okolo *Maligna transformacija je retka III Osteosarkom *Najčešdi primarni maligni tumor kosti (sa izuzetkom plazmocitoma) *75% bolesnika je mlađe od 20 godina i najčešde je lokalizovan u regiji kolena ( distalni femura/proksimalni tibije),zatim regija kuka i ramena Morfologija *Makroskopski su čvrsti,sivobeličasti tumori sa žarištima krvarenja i cističnom degeneracijom.Rastom infiltrišu i zamenjuju okolni korteks i koštanu srž,no veoma retko probijaju epifiznu koštanu ploču dopirudi do zglobnog prostora *Mikroskopski:tumorske delije su pluripotentne te pored standardne osteoblastične diferencijacije mogu imati i fibroblastičnu ili hondroblastičnu diferencijaciju *Različite su veličine i oblika sa hiperhromatičnim jedrima,brojnim mitozama i postojanjem džinovskih delija 128

*Za dijagnozu je neophodan nalaz osteoida koga proizvode tumorske delije (mineralizovana/nemineralizovana kost) *Radiografski vidimo periostalnu reakciju u vidu Kodmanovog trougla,lukovičastih formacija i spikula

61.Tumori koji stvaraju hrskavicu *Benigni: I Osteohondrom (egzostoze) *Relativno česti benigni izraštaji,prekriveni hrskavičavom kapom a pričvršdeni koštanom peteljkom za kost iz koje potiču *Nastaju samo u kostima enhondralnog porekla i to na metafizama u blizini zone rasta,najčešde u regiji kolena *Preko hrskavice je perihondrijum (tanka fibrozna kapsula) koja se nastavlja na okolni periost i odvaja ga od okolnog mekog tkiva *Osteohromatoza-multipli osteohondromi II Hondrom *Benigni tumor hijaline hrskavice.Ako se nalazi u medularnom korteksu onda je enhondrom,a ako je na površini kosti onda je jukstakortikalni hondrom *Smatra se da su to zaostaci hrskavice iz zone rasta koji sporo proliferišu.Dijagnoza između 20 i 50 godina najčešde u metafiznoj regiji tubularnih kostiju šaka i stopala *Rendgenski-osteolitična lezija sa prstenastim rasvetljenjem ili mrljastim zonama kalcifikacije.Stvara uslove za nastanak patološke frakture *Mikroskopski-čine ga lobulusi zrele hijaline hrskavice sa citološki benignim hondrocitima.Na periferiji nema enhondralne kalcifikacije,a centar je često kalcifikovan i nekrotičan *Euhromatoza (Olijejova bolest)-multipli hondromi,pretežno na jednoj strani tela *Mafančijev sindrom-multipli hondromi udruženi sa benignim angiomima mekih tkiva Hondrosarkom *Maligna neoplazma delija koje produkuju hrskavicu *To je drugi najčešdi primarni maligni tumor kostiju *Uglavnom nastaju kod starijih i češde u aksijalnom skeletu *Kako je to grupa tumora različitog kliničkog toka i histološkog izgleda,imamo više podela: 1)Po mestu nastanka:centralni(medularni) i površni (jukstakortikalni) 2) primarni (de novo) i sekundarni (na osnovi izmenjene hrskavičave lezije) 3)histološki:konvencionalni,svetlih delija,mezenhimalni,dediferencirani Primarni centralni konvencionalni hondrosarkom *Najčešdi tip,obično u pljosnatim kostima(najčešde karlice) *Rendgenski vidimo destrukciju kosti sa brojnim oblačastim,mekim rasvetljenjima *Makroskopski:lobularnog izgleda,odvojen pseudokapsulom.U centralnim delovima polja nekroze i kalcifikacije.Vedi stepen maligniteta-veda destrukcija okolnog tkiva *Mikroskopski:vidimo širok spektar histoloških karakteristika na osnovu kojih se moze gradirati u tri stepena: Gradus I:hondrociti tamnih jedara i oskudne citoplazme u lakunama ekstracelularnog matriksa.Mitoze nisu izražene.Teško se razlikuje od benignih.Razlikovanje na osnovu rasta!Kod odraslih benigni ne rastu,a maligni sporo Gradus II:umeren nuklearni polimorfizam,veda celularnost posebno na periferiji i ekstremno retke mitoze Gradus III:naglašena celularna atipija,oskudan ekstraosealni matriks,prisutne mitoze

62.Tumori okruglih delija kosti 129

*Grupa tumora koje karakterišu male delije okruglog jedra i oskudne citoplazme 1)Ewing sarkom 2)Periferni neuroektodermalni tumor (PNET) 3)Neuroblastom 4)Embrionalni rabdomiosarkom 5)Osteosarkom malih delija 6)Mezenhimalni hondrosarkom 7)Limfom 8)Leukemija Ewing sarkom i PNET *Kako oba imaju identične hromozomske lokacije,koje stvaraju himerički protein koji deluje kao konstitutivno aktivan transkripcioni faktor,mogu se smatrati jedinstvenim tumorom čije se varijante razlikuju po stepenu diferencijacije *Ewing sarkom je tredi po učestalosti primarni maligni tumor kostiju (15%).Najčešde zahvata dijafize i metafiznodijafizni deo kosti u regiji oko kolena.Najčešde između 5 i 20.godine *Najčešdi simptomi su otok i bol,mada može i febrilnost,leukocitoza,anemija i povedanje SE-simptomi osteomijelitisa *Rendgenski vidimo rasvetljenje i zone koštane destrukcije,sa reakcijom periosta u vidu lukovice *Makroskopski:meke konzistencije,dobro vaskularizovan,zone nekroze i krvarenja *Mikroskorski:široka polja malih okruglih delija,nejasnih granica,nešto vedih od limfocita *Dijagnostički značajna je pojava trakastog hromatinskog materijala od zdrobljenih jedara-Azzopardijev fenomen *Prisustvo Omer-Rajtovih pseudorozeta (tumorske delije kružno raspoređene oko centralnog fibrilarnog prostora ukazuje na neuralnu diferencijaciju *Boji se PAS pozitivno i imunoreaktivan je na CD99 63. TUMORI OKRUGLIH DELIJA KOSTI Grupa tumora koje karakterišu male delije okruglog jedra i oskudne citoplazme. U ovu grupu spadaju: 1) Ewing sarkom 2) Periferni neuroektodermalni tumor (PNET) 3) Neuroblastom 4) Embrionalni rabdomiosarkom 5) Osteosarkom malih delija 6) Mezenhimni hondrosarkom 7) Limfom 8) Leukemija 1)Ewing sarkom i PNET - kako oba imaju identične hromozomske lokacije koje stvaraju himerični protein koji deluje kao konstitutivno aktivan transkripcioni faktor, mogu se smatrati jedinstvenim tumorom čije se varijante razlikuju po stepenu diferencijacije. - Ewing sarkom je 3.po učestalosti primarni maligni tumor kostiju (15%)- (ispred su osteosarkom i hondrosarkom). -najčešde zahvata dijafize i metafizno-dijafizni deo kosti u regiji oko kolena, između 5. i 20. godine. -najčešdi simptomi su bol i otok, mada se može javiti i febrilnost, leukocitoza,anemija i porast SE – simptomi osteomijelitisa. -rentgenski vidimo rasvetljenje i zone koštane destrukcije, sa reakcijom periosta u vidu lukovice(paralelne,slojevite trake koje prate stablo kosti). MAKROSKOPSKI : meke konzistencije, dobro vaskularizovan, prisutne zone nekroze i krvarenja MIKROSKOPSKI: široka polja malih, okruglih delija, nejasnih granica, nešto vedih od limfocita -dijagnostički značajno – pojava trakastog hromatinskog materijala od zdrobljenih jedara – Azzopardijev fenomen. - prisustvo Omer-Rajtovih pseudorozeta( tumorske delije kružno raspoređene oko centralnog fibrilarnog prostora) ukazuje na ________ diferencijaciju. -boji se PAS pozitivno (zbog prisutnog glikogena u delijama tumora) i imunoreaktivan je na CD99. 130

- metastaze najčešde nastaju hematogenim putem, u pludima, ili se mogu javiti u drugim kostima.

63. Tumoru slične lezije kostiju Promene koje svojim kliničkim tokom i histološkim karakterisitkama pokazuju sličnosti sa tumorima kostiju, a da to u stvari nisu. Tu spadaju: 1. Solitarna koštana cista -Nastaje usled poremedaja formiranja kosti, u epifiznoj liniji rasta. Najčešce je lokalizovana u proksimalnoj metafizi femura I humerusa. Nastaje kod dece I adolescenata. S obzirom da su zid ciste I korteks iznad nje tanki, uzrok je patoloških fraktura. Rendgenski snimak: Jasno ograniceno rasvetljenje, centralno lokalizovano. Periostalno reaktivno stvaranje kosti nastaje ukoliko dodje do patološke frakture. Makroskopski: šupljina glatkog/naboranog zida ispunjena seroznom tečnošdu. Mikroskopski: Zid izgradjen od nekoliko slojeva vezivnog tkiva. sto je starija, to ih je više I može biti prisutan osteoid i granulaciono tkivo. 2. Aneurizmalna koštana cista Ekspanzivna cistična lezija kosti koja nastaje zbog lokalnih hemodinamskih poremedaja prethodono neizmenejene kosti(primarna AKS) ili na bazi vec postojedih lezija (sekundarna AKS). Češca kod pacijenata mladjih od 20 godina. Najčešde lokalizovana u predelu kolena. Rendgenski: češde zahvata kost ekscentrično, pa se korteks širi put spolja. Usled destrukcije korteksa, širi se u okolna meka tkiva, od kojih je odvojena tankim rubom novostvorene periostalne kosti. Makroskopski: Lezija sesastoji od manjeg ili veceg broja cističnih šupljina ispunjenih tečnom krvlju, a ispregradjivanih tankim fibroznim pregradama. *Prognoza zavisi od lokalizacije I primenjene terapije. Recidivi nastaju u oko 50% slucajeva. 3. Neosificirajudi fibrom Proliferacija vezivnog tkiva u vidu vrtloga sa prisutnim džinovskim I ksantomskim celijama I depozitima hemosiderina. Najčešda tumoru slicna lezija I uglavnom se javlja u regiji oko kolena. Rendgenski: zone osteolize su okružene jasnim sklerotičnim rubom. Makroskopski: promena je mekše konzistencije sa zonama krvarenja I masti. Mikroskopski: najbrojnije delije su fibroblasti, vrtložnog rasporeda. Prisutni su i makrofagi, džinovske celije , hemosiderin… 4. Fibrozna displazija Lokalizovan zastoj u razvoju kosti gde su prisutne sve normalne komponente kosti, ali nisu diferentovane u zrele strukture. Nastaje usled mutacije G-proteina koji aktivira adenilat-ciklazu. Rendgenski: Zavisi da li dominira fibrozna proliferacija ili kostana metaplazija. Postoje 3 oblika: 1. monostotski tip- najčešdi oblik, počinje rano I završava se sa krajem rasta kostiju. Najčešde zahvata rebra,femur I tibiju. 2. poliostotski tip- može da perzisitira u odraslom dobu. Najčešde zahvata femur i lobanju. 3. Mekkune- Olbrajt sindrom- poliostotska forma udružena sa endokrinoloskim poremecajima I mrljama boje kafe na koži. Morfologija: vretenasti, voluminozni fibroblasti, vrtložnog rasporeda I diskontinuirane, nezrele trabekule policističnog oblika.razbacane po celularnoj fibroznoj stromi. 64. Tumori i tumorima slične lezije zglobova

131

I Tumorima slične lezije 1) Ganglion

-

Mala cista (1-2cm) smestena uz tetivne ovojnice ili zglobnu kapsulu. Najčešde na dorzalnoj strani šake, kod žena i to u blizini zglobova u kojima postoje degenerativne ili zapaljenske promene, ili im je predhodila trauma. U početku komunicira sa zglobnim prostorom, kada je sadržaj tečan, a obliteracijom komunikacije sadržaj postaje želatinozan i cista prestaje da raste.

2) Sinovijalna cista – Bekerova cista

-

Cistična promena burze u poplitealnoj regiji, u koju prolazi tečnost iz kolena, ali ne može obrnuto. Komunikacija često biva obliterisana. Najčešde nastaje hernijacijom sinovijalne membrane kroz zadnji zid kapsule u poplitealni prostor, gde se karakteriše postojanjem bolne, subkutane mase. Zid joj čini gusto vezivno tkivo sa limfocitnim infiltratom. Neravan je zbog postojanja vezivnih pregrada koje dele cistu na više šupljina. Sinovijalna membrana sa unutrašnje strane je često atrofična/nedostaje. U lumenu je mucinozna tečnost i slobodna tela (otkinuti vilusi sa mogucom hrskavičavom/koštanom metaplazijom).

3) Tumorska kalcitoza

-

Deponovanje amorfnih soli kalcijuma u mekim tkivima oko zglobova. Stvaraju se cistični prostori, ispunjeni kalcifikovanim debrijem, nejasno ograničeni i šire se u okolno mišidno tkivo. Uglavnom zahvata jedan zglob i raste relativno brzo. Više zglobova može biti zahvadeno u sklopu familijarnih metaboličkih poremedaja ili pri hroničnoj dijalizi. Najčešde zahvata zglob kuka, ramena ili lakta.

II Benigni tumori 1) Pigmentni nodularni sinovitis (PVNS)

-

Prethodno je smatran reaktivnom proliferacijom (sinovitis), ali je utvrdjeno da se radi o neoplazmi. Nastaje u 3. i 4. deceniji, najčešde u zglobu kolena (80%). Karakteriše ga otok, bol i ograničena pokretljivost Makroskopski vidimo zadebljalu sinoviju, a lumen je ispunjen grozdastim vilusima Mikroskopski sinovija je difuzno prožeta umnoženim mononuklearnim delijama eozinofilne citoplazme Širi se duž površine membrane i često zahvata subsinovijalno tkivo.

2) Gigantocelularni tumog tetivnih omotača (GCT)

-

Najčešdi mekotkivni tumor šake. Nastaje kao pojedinačni čvorid uz tetivni omotač, dobro ograničen i lokalizovan. Delije rastu kao solidne čvoraste nakupine, mnogocelularan je i bogat kolagenom stromom. Oba imaju sklonost ka lokalnom recidiviranju nakon uklanjanja.

III Maligni tumori – Sinoviosarkom

-

Nastaje od multipotentnih mezenhimalnih delija sa sposobnošdu epitelne i mezenhimalne diferencijacije. 132

-

-

Vrh incidence između 2. i 4. decenije, uglavnom u blizini velikih zglobova donjih ekstremiteta. Najčešde raste sporo, multilobularan je, jasno ograničen i inkapsuliran. Retko je infiltrativnog rasta. Obično je vezan za tetivu, tetivnu ovojnicu ili kapsulu zgloba. Konzistencija zavisi od količine kolagena i prisustva zona kalcifikacije Dijagnoza samo na osnovu mofoloških karakteristika je veoma tekška. Generalno u njemu su prisutna dva osnovna delijska tipa u različitim proporcijama: a) Epiteloidne del. – uglavnom formiraju pseudožlezdane strukture b) Vretenaste delije – liče na maligne fibroblaste, stvaraju nežne vrtloge ili ograničavaju pukotinaste prostore (kleftove) Na osovu dominantong prisustva jedog od del. tipova dele se na bifazne, monofazne fibrozne/epiteloidne i slabo diferentovane. Imunohistohemijski su pozitivni i na epitelne i na mezenhimne markere!! a) Vretenaste delije su pozitivne na vimetin. b) Epiteloidne delije su pozitivne na citokeratin. Veličina tumora je takođe značajan faktor za prognozu. Do 5cm, preživljavanje 100%. 5-10cm 75%

65.Tumori i tumorima slične lezije vezivnog tkiva I Benigne fibroplastične proliferacije *U superficijalnoj fasciji,može da zahvati i masno tkivo (nedelju-dve za nastanak,) 1)Nodularni fasciitis *Nodularna proliferacija infiltrativnog brzog rasta,najčešde na palmarnoj strani podlaktice/šake u 4. I 5. deceniji života *Celularna,fibroblastna masa,bez reda raspoređenih delija u miksoidnoj,manje-više kolagenizovanoj stromi,sa brojnim mitozama 2)Proliferativni fasciitis *Sličan nodularnom,ali fibroblasti su slični ganglijskim delijama sa bazofilnom citoplazmom i krupnim vezikularnim jedrima 3)Proliferativni miozitis *Isto,ali u mišidima II Fibromatoze *Benigne proliferacije koje često rastu agresivno i infiltrativno,sa čestim recidivima.Na osnovu lokalizacije mogu biti: 1)Superficijalne fibromatoze a)Palmarna-zbog zona fibroblasta koji stvaraju kolagen u palmarnoj aponeurozi dolazi do nodusnog zadebljanja i stvaranja fleksione kontrakture(Dipietrenova kontraktura) b)Plantarna-kao i palmarna,ali bez kontrakture c)Fibromatoza penisa-lezija fascijalnih struktura spongioznog tela i septi kavernoznih tela 2)Duboke fibromatoze-dezmoid tumori *Karakteriše ih infiltrativan rast i rezistencija na zračenje.Mogu biti: a)Abdominalni-kod žena u reproduktivnoj dobi,često u prvoj postpartalnoj godini b)Intraabdominalni-često komponenta Gardnerovog sindroma c)Ekstraabdominalni-u fascijalnom tkivu ramenog pojasa,kuka i karlice *Iako su neke lokalno agresivne,nikada ne metastaziraju III Fibrozni tumori infantilnog i dečijeg doba *Fibroblastična proliferacija u kolagenizovanom ili miksoidnom fibroznom tkivu,sa izraženim histološkim varijacijama,pa može biti teško razlikovati benigne od malignih IV Fibrosarkom

133

*Maligni tumor fibroblasta koji može da produkuje i retikularna i kolagena vlakna,no pokazuje samo fibroblastičnu liniju diferencijacije *Najčešde se javlja u 5. i 6. deceniji,uglavnom u predelu dubokih mekih tkiva butine,nadlaktice,podlaktice,glutealnog predela... *To je beličasti čvor veličine par centimetara koji raste delom infiltrativno,delom ekspanzivno *Histološki ima visok stepen varijacije,od umerene celularnosti bogate kolagenom sa malo mitoza,do jako celularnih pleomorfnih tumora sa malo kolagena *Čest je aranžman delija u vidu riblje kosti

66.Fibrohistiocitni tumori *Sastoje se od mešavine delija koje su slične normalnim fibroblastima i fagocitima I Benigni-fibrozni histiocitom (dermatofibrom) *Najčešdi u 4.i 5. deceniji a lokalizovan je u dermu *Dobro ograničeni nodulusi sa vrtložastim rasporedom tumorskih delija,prisustvom penastih delija i džinovskih delija tipa oko stranog tela II Intermedijarni-Dermatofibrosarcoma protuberans *Najčešde na trupu odraslih mladih muškaraca *Čvršdi je,multinodularan,infiltrativan i može da ulceriše *Izrazito je celularan sa čestim mitozama ali bez delijske atipije III Maligni fibrozni histiocitom *Morfološki su slični histiocitima i fibroblastima,ali kako nije dokazana histiocitna diferencijacija,ovaj termin se koristi deskriptivno *Mnogi iz ove grupe ispoljavaju markere karakteristične za delije drugog porekla,a kod ovih čije se poreklo može odrediti imaju tendenciju da se ponašaju kao i drugi tumori tog porekla

67.Tumori masnog tkiva I Benigni-Lipom *Najčešdi benigni tumor mekih tkiva,konvencionalni tip najčešdi,izgrađen od mase zrelih adipocita,histološki normalnih sa delimičnim postojanjem tanke kapsule.Solitaran je,asimptomatski i lokalizovan subkutano *Lipoblastom-retka varijanta,histološki jako slična lipoidnom sarkomu,ali razlika je što se javlja u dečijem dobu i lobulisan je II Maligni-Liposarkom *Infiltrativni tumor od atipičnih limfoblasta različite histološke diferencijacije *Prognoza jako zavisi od histološkog podtipa: 1)Dobro diferentovan liposarkom  *Sličan lipomu,bezbolna masa koja sporo raste,često > 10 cm 2)Lipoma-like liposarkom *lobulusi masnih delija,ali su prisutne varijacije u veličini i obliku delija,makar fokalno (hiperhromatične,multinuklearne,multivakuolarne..) 3)Sklerozirajudi tip *Dosta kolagenizovanog vezivnog tkiva,bizarnih hiperhromatičnih stromalnih delija i retki lipoblasti 4)Miksoidni liposarkom  *Najčešdi tip,dominiraju prelipociti sa brojnim vakuolama.Tumorske delije su u tesnom kontaktu sa razgranatim kapilarima,okružene miksoidnom stromom,bogatom proteoglikanima *Osetljiv na zračnu terapiju i niskog stepena maligniteta 5)Okruglodelijski liposarkom 

134

*Visok stepen maligniteta,jako celularan,delije sa vakuolizovanom citoplazmom slične lipoblastima,a stroma siromašna kolagenim vlaknima 6)Pleomorfni liposarkom  *Visok stepen maligniteta,bizarne džinovske tumorske delije sa citoplazmom bogatom vakuolama 7)Dediferentovani liposarkom *Mešavina dobro diferentovanog (1) i miksoidnog (4) *Imunohistohemijski vedina eksprimira S-100 protein

68. Vaskularni tumori -Primarni tumori velikih krvnih sudova su izuzetno retki ,uglavnom su sarkomi vezivnog tipa. Takođe razvojne anomalije dovode do tumora . -Mogu poticati od endotelnih delija (hemangiom,limfangiom,angio sarkom) ili od potpornih okolnih delija (glomus tumor). -Generalno za razlikovanje koristimo sledede kriterijume: a) Benigni- jasni vaskularni kanali ispunjeni delijama krvi ,obloženi jednim redom epitelnih delija bez atipije b) Maligni-veda aplazija i mitotske figure,obično bez dobro organizovanih vaskularnih kanala.Potvrda endotelnog porekla obično imunohistohemijski ( cd31) I BENIGNI: 1.)Hemangiom -Karakteriše ih povedan broj normalnih ili nenormalnih krvnih sudova -Kako su često prisutni na rođenju -Uglavnom su lokalizovani u predelu glave i vrata. a)Kapilarni hemangiom –najčešdi oblik -uglavnom kod dece, brzo raste tokom prvih meseci,staje do trede godine,i u potpunosti regredira do sedme. -u ravni kože su ili blago uzdignuti .Iznad njih je intaktni površni epitel. Mikroskopski se vidi nakupina kapilara ispunjenih krvlju,obloženih spljoštenim epitelom ,razdvojenih oskudnom stromom. b) Kavernozni hemangiom -Prisustvo velikih dilatiranih vaskularnih kanala -Slabije su ograničeni i češde zahvataju dublje strukture -Mogu biti lokalno destruktivni i nemaju tendenciju ka regresiji. -To je masa velikih kavernoznih prostora ispunjenih krvlju,mađusobno razdvojenih malom količinom strome. Česta intravaskularna tromboza ! -Uglavnom su samo kozmetički poremedaj no mogu biti komponenta : FOK HIPEL-LINDANOVE bolesti –autozomnodominantno nasledno oboljenje koje se karakteše hemangiomima u malom mozgu,retini oka i moždini .Takođe imaju sklonost ka nastanku svetlodelijskog karcinoma bubrega . c)Venski hemangiom- Javlja se kod odraslih,krvni sudovi su venskih karaktera d)Tipa granulacionog tkiva-brzorastuci čvor praden edemom i akutnim ili hroničnim zapaljenskim infiltratom,koji liči na obilno proliferisalo granulaciono tkivo. Česta spontana regresija. 2) Limfangiom- analog hamangiomima a) Obični –od malih limfnih sudova u predelu glave,vrata i aksile,jedina razlika je što sadrži limfu umesto krvi. b)Kavernozni-Česti u Tarnerovom sindromu kada mogu deformisati vrat ili ispunjavati čitavu aksilu. 3)Glomus tumor -Benigni ali izuzetno bolni -poreklom su od modifikovanih glatkomišidnih delija receptorskih tela (specijalizovane arterio-venske strukture,učestvuju u termoregulaciji) -Najčešde su lokalizovani u vrhovima prstiju ispod nokatne ploče II INTERMEDIJARNI: 1)Hemangioendoteliom -Nehomogena grupa tumora. Razlikujemo: a)Epitelni hemangioendoteliom

135

-tumor adultnog doba,najčešde superficijalni. -Solitarna bolna masa koja liči na dobro organizovan tromb -Često vodi poreklo od vedeg venskog suda b) Hemangioendoteliom vretenastih delija - Češdi je kod mladih ,uglavnom u predelu donjih ekstremiteta. -Po izgledu je nešto između kavernoznog hemangioma (široki vaskularni lumeni) i kapošijevog sarkoma (vretenaste delije). Ne metastazira! 2) Kapoši sarkom- maligni (po našoj knjizi) -Neoplastična proliferacija mezenhimalnih delija,u kojoj se stvaraju brojni multipli tumorski fokusi u koži (dermalna forma) ili limfnim nodusima i visceralnim organima (generalizovana).U Africi je u endemskom obliku. - Prema rizicima i demografski postoje 4 oblika,no svi imaju istu patogenezu: 1)Hronična forma (klasični) -Ne postoji udruženost sa Hiv-om.Prikazuje se u vidu multiplih plakova kože,u distalnim delova distalnih ekstremiteta.Rastu polako,vremenom se broj uvedava i šire se proksimalno. -Generalno su asimptomatski i ostaju u koži i potkožnom tkivu. 2)Limfadenopatski (afrički ili endemski) -Bez udruženosti sa hiv-om. Kožne promene su retke,ali zato zahvata limfne čvorove i organe.Veoma je agresivan ,a tok je brz i fatalan. 3) Forma udružena sa transplantacijom -Usled defekta celularnog imuniteta kod imunosupresivnih pacijenata. -Veoma su agresivni ,zahvataju limfne čvorove i organe. -Prekidom imunosupresivne terapije mogu regredirati,ali tada postoji rizik od odbacivanja presađenog organa 4) Forma udružena sa hiv-om -Pre uvođenja današnje intenzivne terapije bio je veoma čest kod ljudi obolelih od AIDS (njegovo prisustvo je čak bio kriterijum za dg. AIDS!),a danas ređi (ali je i dalje najčešda maligna bolest kod ovih bolesnika). -Zahvata limfne čvorove i organe i to u ranoj fazi bolesti. *Patogeneza: -Čak 95% Kapošijevih sarkom je udruženo sa infekcijom humanim herpes virusom 8.Smatra se da inficira endotelne delije koje tada sekretuju citokine koji stimulišu rast (autokrino),a T limfociti inficirani HIV-om takođe mogu oslobađati supstance koje stimulišu rast (parakrino). *Morfologija : -U klasičnom (a nekad i u ostalim) raspoznajemo 3 stadijuma : a) Mrlje – solitarne ili multiple promene u ravni kože.Vide se dilatirani krvni sudovi i zapaljenski infiltrat .Teški za razlikovanje od granulacionog tkiva. b) Plakovi ili ploče- Nastaju širenjem proksimalno i uzdizanjem iznad ravni kože. Grade ih nakupine razgranatih kapilara ,obloženih vretenastim delijama. Između su razbacani eritrociti izašli iz propustivljih krvnih sudova i zapaljenski infiltrat. c) Nodularni –Trake zdepastih,proliferišudih vretenastih delija koje okružuju pukotinaste prostore ispunjene eritrocitima.U ovom stadijumu dolazi do zahvatanja limfnih čvorova i organa. III MALIGNI: 1)Angiosarkom -Tumor porekla endotelnih delija koji histološki veoma variraju. -Od visokodiferentovanih,sličnih kapilarnim hemangiomima (sa vedom intravaskularnom proliferacijom endotelnih delija i njihovom deskvamacijom) do solidne grupe anaplastičnih delija,sa eventualnim mestimičnim pukotinastim lumenima sa eritrocitima ,koje raspoznajemo imunohistohemijski. -Makroskopski su multicentrični ,sa postojanjem satelitskih nodusa ,cistični i hemoragični,uglavnom superficijalno lokalizovani. -Uglavnom su kutani ,no mogu biti i : a) Limfangiosarkom- na ekstremitetima zbog hroničnog zastoja limfe nakon mastektomije sa uklanjanjem limfnih čvorova b) Angiosarkom jetre –sa ekspozicijom kancerogena (PVC) 136

2) Hemangiopercitom -Potiču od pericita oko kapilara i venula. To su spororastude bezbolne mase ,najčešde u donjim ekstremitetima i retroperitoneumu. -Čine ih brojni razgranati kapilari okruženi gnezdima vretenastih delija -Metastazira hematogeno u pluda,kosti i jetru.

69. Tumori glatkog mišidnog tkiva -najčešde se javljaju u ženskom genitalnom traktu i GIT-u. Tipično je prisustvo longitudinalnih miofibrila u tumorskim delijama. BENIGNI LEIOMIOM-javlja se najčešde kod žena u srednjim godinama života. Poreklo: muskulatura zidova krvnih sudova , subkutanog, masnog tkiva ili derma. Najčešda lokalizacija u potkolenici, intradermalno ili subkutano, a ređe u skrotumu i labijama(genitalni leiomiom). MAK: multipli, jasno ograničeni,čvrsti, beličasti nodulusi. MIK: uzdužni snopovi vretenastih delija sa jedrima zaobljenih krajeva, izmešani su sa poprečno presečenim snopovima u kojima su jedra okrugla. Između snopova nalazi se manja ili veda količina kolagenog tkiva. *EPITELOIDNI LEIOMIOM- javlja se pretežno kod muškaraca između 50 i 70 godina. Javlja se u GIT-u ili retroperitonealno. MAK: nodularan, bele boje, umerene čvrstine ili mek, veličine do nekoliko cm. MIK: sastoji se iz okruglih i poligonalnih delija, a fokalno postoje prelazi u vretenaste delije koje delimično formiraju fascikuluse. Citoplazma tumorskih delija je jako eozinofilna. Tumor pokazuje umerenu atipiju i pojedinačne mitoze. Može se smatrati potencijalno malignim tumorom. Glavnu ulogu u metastaziranju tumora ima njegova veličina (tumori preko 6 cm metastaziraju u preko 70% ). MALIGNI LEIOMIOSARKOM- javlja se najčešde u GIT-u(retroperitonealno) i ženskom genitalnom traktu. Mogu se javiti u koži, u subkutanom tkivu. Poreklo: kutani leiomiosarkomi vode poreklo od papilarne muskulature ili zidova krvnih sudova, pre svega vena. MAK: retroperitnealni tumori su nodulusi razlicite čvrstine, obično vedi od 5 cm. MIK: mogu se gradirati od G1(dobro), G2(umereno), G3(slabo) diferentovani tumor. Dobro diferentovani tumori razlikuju se od benignih po prisustvu velikog broja mitoza. Citoplazma vretenastih mišidnih delija,koje su organizovane u fascikuluse, je acidofilna, a jedra su izdužena i vretenastih krajeva. U intersticijalnom matriksu postoji različit stepen miksoidne promene, fibroze ili hijalinizacije. U G2 tipu izražena je delijska atipija, brojne su polinuklearne džinovske delije, a gubi se fascikularizacija. *EPITELOIDNI LEIOMIOSARKOM- javlja se retko, u mekim tkivima izvan organa. MIK: izražen delijski pleomorfizam i velika mitotska aktivnost.

70. Tumori poprečno-prugastog mišidnog tkiva Pretežno su lokalizovani u predelu glave i vrata. Vedina ovih tumora je maligna. BENIGNI RABDOMIOM- tumor sa različitim stepenom diferencijacije. Može se klasifikovati u tri grupe: 1.Fetalni rabdomiom- javljanje brzo po rođenju. MAK: solitarna, jasno ograničena, subkutana neoplazma. MIK: karakteristična dva tipa delija. Jedne su vretenastog oblika (bolje diferentovane), a drugi tip su diferentovane mezenhimalne delije, koje mogu biti okrugle ili fuziformne. Bolje diferentovane delije se nalaze na periferiji, dok su slabije diferentovane lokalizovane u centru. Ovaj tumor je pre hamartomatozna, nego neoplastična lezija, koja ne recidivira posle lokalne hiruske ekscizije.

137

2.Adultni rabdomiom- javlja se u dva oblika: kardijalnom i ekstrakardijalnom. Kardijalni r. je često udružen sa tuberznom sklerozom. Ekstrakardijalni r. je redak tumor, najčešde lokalizovan u predelu glave i vrata. češdi je kod osoba muškog pola, obično posle 35 god. MAK: solitaran, lobularan, jasno ogranIčen tumor, veličine do preko 10 cm. Nema maligne alteracije. MIK: periferno postoji tanka, vezivna kapsula, a tumor je predstavljen velikim, okruglim ili poligonalnim delijama, eozinofilne citoplazme. Tumorske delije koje imaju centralna jedra i vedi broj vakuola citoplazme nazivaju se delijama u vidu pauka ( ‘’spider’’ d elije). 3.Genitalni rabdomiom- lokalizovan u predelu vagine, vulve, vaginalne partije uterusa. Javlja se u 3. ili 4. deceniji. MAK: polipoidan, miksoidan izgled. MIK: delije su slične fetalnom rabdomiomu, a između njih postoji miksoidna stroma. MALIGNI RABDOMIOSARKOM- najčešdi tumor mekih tkiva dece. To su neoplazme koje sadrze delije različitog stepena mišidne diferencijacije. Zajednička karakteristika svih tipova je prisustvo rabdomioblasta (okrugle, binuklearne delije) i primitivnih mezenhimalnih delija. Podeljeni su u 3 kategorije: 1.Embrionalni rabdomiosarkom- najčešdi tip, javlja se kod dece u mlađem uzrastu (do 5 god) i to u predelu glave i vrata, retroperitoneuma, GIT-a i intraabdominalno. MIK: sastoji se iz okruglih i vretenastih delija. Citoplazma okruglih delija je oskudna, bledo eozinofilna, a delije su slične malignim limfoidnim delijama. Vretenaste delije su tanke, izdužene sa malim ekscentrično postavljenim jedrom i eozinofilnom citoplazmom. Između agregata tumorskih delija nalazi se manje ili više izražena miksoidna promena strome. Embrionalni r. tipa vretenastih delija je podvarijanta ovog tumora sa vretenastim delijama u fascikularnom rasporedu. *Botrioidni rabdomiosarkom se odlikuje karakterističnim polipoidnim makroskopskim izgledom. Polipoidna masa je obično lokalizovana u vagini, mokradnoj bešici ili paratestikularno. MIK: delije tumora su aranžirane bez ikakvog reda, unutar veoma miksoidne strome. Subepitelno postoji kondenzacija tumorskih delija u vidu tzv. kambijalnog sloja. 2.Alveolarni rabdomiosarkom- javljanje kod starije dece u predelu ekstremiteta. Ima znatno lošiju prognozu. MIK: tumor je celularan sa karakterističnim alveolarnim aranžmanom primitivnih, okruglih delija, ponekom delijom tipa rabdomioblasta. Alveole razdvaja kolagena septa,a tumorske delije se ređaju duž ovih trabekula vezivnog tkiva. Centralni delovi alveolarnih struktura su prazni ili sadrže različiti broj tumorskih delija koje slobodno flotiraju. 3.Pleomorfni rabdomiosarkom- najređi podtip. Najčešde se javlja se kod odraslih u velikim mišidima natkolenice. MIK: sagrađen je od anaplastičnih, pleomorfnih i vretenastih delija tipa rabdomioblasta. Mogu biti raspoređene vrtlozno ili formirati fascikuluse. -Rabdomiosarkom može sadržati i ganglijske delije neuroma-like zone(ektomezenhimom). Ovaj tip tumora lokalizovan je u retroperitoneumu, skrotumu i perineumu. *Rabdomiosarkom pokazuje imunohistohemijsku reakciju na dezmin, mioglobin, miozin i MyoD1.

71.Tumori centralnog nervnog sistema

Opšte karakteristike : Zastupljeni su u manje od 2% u odnosu na maligne tumore drugih lokalizacija. Kod dece odnos je drugačiji : ovde se tumori cns-a nalaze na drugom mestu , odmah posle leukemija. Sekundarni tumori (metastaze) predstavljaju najčešde tumore kod odraslih osoba.

138

Mogu biti benigni i maligni. Tumori mozga su po lokalizaciji maligni , s obzirom da mogu da dovedu do smrti pacijenta zbog povišenog intrakranijalnog pritiska i hernijacije mozga. Veoma je značajno da li je tumor glijalnog ili neglijalnog porekla. Glijalni tumori rastu infiltrativno , imaju lošiju prognozu jer nije mogude njihovo kompletno uklanjanje. Neglijalni tumori rastu ekpanzivno i postoje mogudnosti za kompletno izlečenje. Retko daju metastaze izvan cns-a,zbog prisustva krvno moždane barijere i odsustvom limfne drenaze. Klinička slika Zavisi od njihove lokalizacije i sekundarnih efekata nastalih zbog povišenog intrakranijalnog pritiska. Gradiranje Prema WHO klasifikaciji tumor moze da bude I ,II ,III,IV stepena maligniteta. Klasifikacija WHO 2000. Neuroepitelijalni tumori (gliomi) Tumori moždanica Maligni limfomi i hematopoezne neoplazme Tumori germinativnih delija Tumori selarne regije Metastatski tumori

72. Neuroepitelijalni tumori (gliomi) Gliomi predstavljaju najvedu grupu tumora mozga . Karakteriše ih infiltrativni rast i varijabilno biološko ponašanje. Histološki stepen maligniteta odredjuje se analizom 4 parametra : Nuklearna atipija Patološke mitoze Nekroza Proliferacija krvnih sudova Gliom je gradus I ukoliko ne sadrži ni jedan od navedenih parametara. Gradus II sadrži jedan od navedenih parametara,najčešde nuklearnu atipiju. Gradus III sadrži dva parametra, najčešde nuklearnu atipiju i patološke mitoze. Gradus IV sadrži tri ili sva četiri parametra. Vedina glioma recidivira posle odredjenog vremena. Rekurentni tumor pokazuje tendenciju prelaska u maligniji fenotip. U gliome spadaju : Astrocitni tumori 139

Oligodendroglijalni tumori Ependimalni tumori Tumori horoidnog pleksusa Neuronalni i mešoviti neuronalno-glijalni tumori Tumori pinealnog parenhima Primitivni neuroektodermalni( embrionalni) tumori –PNET

Astrocitni tumori Najčešde intrakranijalne neoplazme, čine više od 60 % primarnih tumora mozga. Javljaju se kod dece (najčešde u cerebelumu i moždanom stablu) i kod odraslih ( u hemisferama velikog mozga ). Karakterišu ih difuzni , infiltrativni rast i tendenca ka recidivima. Klasifikacija astrocitnih tumora Difuzni astrocitom – G2 Anaplastični astrocitom –G3 Multiformni glioblastom –G4 Gigantocelularni glioblastom –G4 Gliosarkom –G4 Pilocitični astrocitom –G1 Pleomorfni ksantoastrocitom –G2 i G3 Subependimalni gigantocelularni astrocitom –G1

Difuzni astrocitom WHO G2 Difuzno infiltrativni tumor, češdi kod odraslih. Najčešda lokalizacija - velikomoždane hemisfere Karakterišu ih tendenca ka recidivima i progresija u maligniji fenotip. Preživljavanje posle hirurške intervencije u proseku iznosi preko 5 god. Histološki : Umerena celularnost,minimalna nuklearna atipija Mitoze su retke ili odsutne Nema neovaskularizacije, nekroza nije prisutna Fenomen tumorske satelitoze-infiltracija okolne strukture pri čemu su rezistentni glijalni elementi i neuroni sive mase karakteristično okruženi tumorskim delijama. Multiformni glioblastom Najmaligniji i najčešdi astrocitni tumor, kao i najčešdi primarni tumor mozga uopste. Kod dece je redak. Lokalizacija – hemisfere velikog mozga Nastaje de novo – primarni glioblastom Malignom alteracijom astrocitoma WHO G2 ili G3 – sekundarni glioblastom Preživljavanje je kratko, nekoliko meseci

140

Histološke karakteristike Delijski pleomorfizam Neuklearna atipija Unilateralan rast Patološke mitoze Mikrovaskularna proliferacija Nekroze – ishemicne i multiple,male izvijugane nekroze okružene pseudopalisadama( gusto složene tumorske delije )

Pilociticni astrocitom WHO G1 Najčešdi gliom dečje dobi i mladjih odraslih osoba Lokalizacija – najčešde mali mozak Sporo raste,relativno je dobro ograničen ,često cističan Progresija u maligniji fenotip se retko javlja Ima dobru prognozu sa višedecenijskim preživljavanjem Histološke karakteristike Bifazne gradje – astrociti pilociticnog( sadrže Rosentalova vlakna ) i protoplazmatičnog tipa ( sadrže eozinofilna granulozna telašca)

Oligodendroglijalni tumori Redji su od astrocitoma. Prognoza je bolja od astrocitoma čak i kada su istog stepena maligniteta. Često nije prisutna korelacija izmedju gradusa tumora i dužine preživljavanja Oblici – oligodenrogliom G2 Anaplastični oligonedrogliom G3 Oligonedrogliom WHO G2 Tumori odraslih osoba . Skoro uvek lokalizovani u hemisferama velikog mozga. Često ga karakterišu epileptični napadi koji mogu da se jave i nekoliko god.pre operacije. Ependimalni tumori Vode poreklo iz delija koje oblažu moždane komore i centralni kanal KM. Javljaju se predominatno kod dece i mladjih odraslih osoba. Oblici : Ependimom G2 – najčešdi gliom kičmene moždine Anaplastični ependimom G3 Miksopapilarni ependimom G1 – tipično zahvata conus medullaris i filum terminale Subependimom G1- intraventrikularni tumor, najčešde u IV moždanoj komori

141

Primitivni neuroektodermalni tumori –PNET Čine važnu grupu pedijatrijskih malignih tumora. Oblici : Meduloblastom- jedan od najznačajnih tumora dečije dobi. Isključivo je lokalizovan u malom mozgu . Meduloepiteliom Ependimoblastom Supratentroijalni PNET

73. Tumori moždanica Meningotelni tumori – meningiomi Mezenhimalni, ne-meningotelni tumori Tumori nejasne histogeneze - hemangioblastom

Meningiomi Spororastudi,benigni,relativno česti tumori odraslih osoba srednje životne dobi Kod žena se javljaju dva puta češde nego kod muškaraca Vode poreklo iz mekih moždanica,iz meningotelijalnih delija arahnoideje Lokalizovani su na brojnim mestima u cns-u.

Oblici Benigni meningiomi Meningiomi koji pokazuju tendenciju da recidiviraju – atipični Hordoidni Rabdoidni Papilarni Anaplastični Mezenhimalni i ne –meningotelijalni tumori Mogu biti : Benigni (osteokartilaginozni tumor, lipom...) Maligni (hondrosarkom,rabdomiosarkom...) U vidu primarnih melanocitnih lezija (difuzna melanoza, maligni melanom,melanocitom ) Porekla krvih sudova (hemangiopericitom ,angiosarkom ) 142

Maligni limfomi i hematopoezne neoplazme

U ovu grupu spadaju : Primarni maligni limfomi ( kod obolelih od AIDS-a i dr.imunodeficijentnih stanja predstavljaju najčešdu primarnu leziju ) Sekundarni maligni limfomi Angiotropni limfomi Plazmocitomi

Tumori germinativnih delija Javljaju se u srednjoj liniji, najčešde u predelu epifize i supraselarne regije. Sredu se kod mladjih osoba. Najčešdi TGC je germinom( mikroskopski je indentičan seminomu testisa i disgerminomu ovarijuma . U najčešde TGC pored germinoma spadaju i teratom, embrionalni karcinom, yolk sac karcinom i horiokarcinom. Tumori selarne regije Adenomi hipofize Kraniofaringiom Tumor granuliranih delija

Kraniofaringiom Benigni tumor dece,retko odraslih Javlja se u predelu turskog sedla i smatra se da vodi poreklo od ostataka Ratkeovog špaga. Može da se ispolji kao intraselarni ili ektraselarni tumor, ili kao kombinacija ova dva. Javlja se u dva kliničko – patološka oblika adamantinomatozna i papilarna varijanta. Posle totalne resekcije , recidivi se javljaju u oko 10-20 % slučajeva.

Tumori granuliranih delija Vedina ovih tumora nastaje u predelu zadnjeg režnja i peteljke hipofize. Mogu da budu pradeni insipidnim dijabetesom. Dobro su ograničeni i njihova potpuna resekcija dovodi do izlečenja. 143

Recidivi su retki. Adenomi hipofize Benigni tumori,dimenzija makro i mikro adenoma. Karcinomi hipofize su retki. Nefunkcionalni adenomi – hromofobni adenomi vedinom su makroadenomi. Svojim rastom dovode do kompresije okolnih struktura baze mozga. Funkcionalni adenomi sekretuju hormone( PRL, STH , ACTH , TSH, FSH... ) Ovde spadaju : prolaktinomi, somatotropni, kortikotropni, tireotropni i gonadotriopni adenomi.

Metastatski tumori Sekundarni tumori ( metastaze) čine preko 50 % intrakranijalnih neoplazmi. Karcinom pluda je tumor koji najčešde metastazira u mozak. Zatim , karcinomi dojke, bubrega, debelog creva,maligni melanomi .... Metastaze mogu biti solitarne i multiple.

74. Tumori perifernih nerava i neurokutani sindromi ( fakomatoze ) Švanomi ( neurinom, neurilemom ) Vode poreklo od Švanovih delija. Intrakranijalni švanomi - favorizuju lokalizaciju pontocerebelarnog ugla i vode poreklo iz vestibularnog segmenta akustičnog nerva, redje su porekla drugih kranijalnih nerava. To su tumori srednje životne dobi , oko dva puta češdi kod žena nego kod muškaraca. Intraspinalni švanomi –pokazuju tendencu da zahvataju senzorne korenove, najčešde lumbalne regije. Vedina ovih tumora je lokalizovana intraduralno. Periferni švanomi – zahvataju glavna nervna stabla i javljaju se na fleksornim stranama ekstremiteta u blizini lakta, šake , kolena i stopala. Histološki Švanomi su inkapsulirani,ovoidni,ponekad lobulirani, cistični ili izgleda peščanog sata. Sastoje se iz dve komponente : antoni A i B. Antoni A - kompaktni snopovi Švanovih delija Antoni B – rastresito aranžirane zvezdaste delije uronjene u miksomatoznu stromu. Imunohistohemijski , delije švanoma ekprimiraju S 100 protein. Neurofibromi Vode poreklo od Švanovih delija. 144

Nisu inkapsulirani i u njihov sastav, pored Švanovih delija ulazi i vezivno tkivo , narocito kolagen i brojna nervna vlakna. Mogu biti : solitarni ( jedan fascikulus ) i pleksiformni ( vise fascikulusa ). Lokalizacija : Koren kranijalnih i spinalnih nerava Velikih nerava vrata,trupa, ektremiteta, simpatičkog nervnog sistema i njegovih ganglija. Histološki Fuziformno ili sferično zadebljanje nerva. Delije imaju bi i tripolarne produžetke koji se šire duž kolagenih i nervnih vlakana.

Maligni tumori omotača perifernih nerava Nastaju de novo ili malignom alteracijom pleksiformnog neurofibroma. Ponekad nastaju posle zračne terapije. Lokalno su invazivni , skloni recidivima i metastaziranju. Tumoru slične lezije perifernih nerava Martonov neurom – reaktivna fibroza udružena sa degeneracijom nerva. Trauma ima inicijalnu ulogu u nastanku. Češde se javljaju kod žena . Lokalizacija : Plantarna strana tabana i palca , u obliku fuziformnog i bolnog zadebljanja.. Traumatski ( amputacioni ) nerom – nastaje usled presecanja nerva usled traume ili operacije.

Neurokutani sindromi ( fakomatoze ) Vedinom su nasledni. Karakterišu se razvojem hamartoma i neoplazmi na različitim mestima u organizmu. Ovde spadaju : Neurofibromatoza Tuberozna skleroza Lindau – von Hippelova bolest Sturge- Weberova bolest Nerofibromatoza Sistemski nasledna bolest autozomno dominantnog tipa. Razlikuju se : Neurofibromatoza tip 1 Neurofibromatoza tip 2 NF tip 1 Von Recklinghausen –ova NF Dominiraju multipli solitarni i pleksiformni neurofibromi kože. 145

Javljaju se aksilarne i ingvinalne pigmentacije boje bele kafe, pigmentni hemartomi dužice ( Lischovi nodulusi ), brojne neuronalne i ekstraneuronalne lezije i neuropatije. NF tip 2 Znatno redje se javlja od NF 1. Karakteriše se pojavom različitih intrakranijalnih i spinalnih tumora ( bilateralni neurinomi akustičkog nerva , gliomi , multipli meningiomi, švanomi... Gen za NF 2 je lociran na hromozomu 22q12 i enkodira protein merlin. Tuberozna skleroza Predstavlja sindrom koji se karakteriše brojnim hamartomima i benignim tumorima mozga drugih organa. Nasledjuje se autosomno dominantno . Epilepsija i mentalna retardacija su često prisutni. Kortikalni hamartomi predstavljaju zadebljanja kortikalnih girusa u kojima je došlo do gubitka normalne laminacije koja karakteriše korteks. Subkortikalni hamartomi sličan izgled kao kortikalni pri čemu prominiraju u lumen komora. Sebependimalni gigantocelularni asrocitom je benigni tumor mozga često udruzen sa TS. Lindau – von Hippelova bolest Karakteriše se razvojem multiplih hemangioblastoma unutar cerebelarnih hemisfera i retine , redje u mozdanom stablu i kičmenoj moždini. Hemangioblastom Benigni tumor WHO 1 Srede se kod mladjih osoba i osoba srednje životne dobi.Nekada se javlja u sklopu Lindau von Hippelove bolesti. Nakon kompletne ekscizije ima odličnu prognozu. Sturge – Weberova bolest Encefalotrigeminalna angiomatoza koju karakteriše prisustvo venskih angioma u koži lica i mekim moždanicama. U odgovarajudem delu kore mozga nalazi se glioza i kalcifikacije.

1. Etiopatogeneza, morfologija i značaj ateroskleroze Ateroskleroza je bolest velikih elastičnih i mišidnih arterija u vidu mišidnih zadebljanja intime. Patološko-histološka klasifikacija : – Rane lezije – tip 1 i tip 2 - Prelazni oblik – tip 3 - Kasne lezije – tip 4 i tip 5 - Komplikovane - tip 6 Rane aterosklerotične lezije intime – javljaju se u početnom stadijumu bolesti. Ovim promenama prethodi adaptivno zadebljanje intime, koje se nalazi na mestima sa najvedim hemodinamskim opteredenjem. Patološko-histološki na tim mestima postoje dva sloja: 1. Proteoglikanski sloj – neposredno ispod endotela, sastavljen iz osnovnog matriksa veziva. 2. Muskuloelastični sloj – lokalizovan u dubljim delovima intime, sadrži glatke mišidne delije, paralelno raspoređene kao obilje elastičnih vlakana.

146

Masne mrlje i trake su žudkaste boje u nivou intime. Pored mrlja, mogu se nadi i žudkaste trakaste formacije. Prva regija gde se ove promene, uočavaju je ushodni deo aorte (neposredno iznad aortne valvule) ili u torakalnoj aorti (oko otvora interkostalnih arterija). Mikroskopski ove promene se karakterišu pojavom monocita, T-ly, penastih delija u intimi. Penaste delije su poreklom iz monocita krvi, a sadrže lipidne inkluzije. Tip 1. – prisustvo pojedinačnih penastih delija u intimi Tip 2. – prisustva vedeg broja penastih delija u intimi TIP 3. ATEROSKLEROTIČNA LEZIJA – istog mikroskopskog izgleda, kao i lezije tip 1. i tip 2. Pored grupe penastih delija nalaze se mala jezerca vandelijski lokalizovanih lipida – PREATEROM KASNE ATEROSKLEROTIČNE LEZIJE INTIME – javljaju se od trede decenije života i označavaju kao aterosklerotične ploče. Ove ploče nastaju usled nagomilavanja lipida i osnovnog matriksa vezivnog tkiva. Sastoje se iz: -

Ateroma – lipidno jezgro Fibrozne kape – koja prekriva aterom prema lumenu

Makroskopski okruglasta zadebljanja intime, žudkasto – beličaste boje. Mikroskopski aterosklerotične ploče se klasifikuju kao tip 4. lezija ili ATEROM, odnosno tip 5 lezija ili FIBROATEROM. Aterom – sastoji se iz vandelijskih nagomilanih lipida najčešde holesterola (igličasti holesterolski kristali). Bojenjem Sudan, lipidi se boje narandžasto. U osnovnom matriksu veziva, nalaze se monociti, glatke mišidne delije, limfociti i mastociti, dok se penaste delije grupišu na ivicama ateroma. Na bazi aterosklerotične ploče nalaze se proliferisani kapilari, poreklom iz vasa vasorum. Fibroaterom - sadrži jako izraženu fibroznu komponentu. Novostvoreno vezivno tkivo, sintetišu glatke mišidne delije, a nalazi se između ateroma i endotela. Va – kapilari su brojniji sa makrofagima i limfocitima Vc – jako dominantna fibrozna komponenta, a fibroaterom se gotovo u potpunosti sastoji iz vezivnog tkiva i glatkih mišida. Vb – jako izražena kalcifikacija u fibroateromu Aterom i fibroaterom na površini prema lumenu imaju očuvanu fibroznu kapu i endotelni pokrov (stabilna ploča). KOMPLIKOVANE ATEROSKLEROTIČNE LEZIJE INTIME – aterosklerotična ploča postaje nestabilna. Fisure, ulceracije i ruptura ploče nastaju na površini ved stvorenih aterosklerotičnih ploča. Aterom može da se isprazni kroz defekt direktno u cirkulaciju, što može dovesti do ateromske embolije. Ruptura fibrozne kape, najčešde se dešava na ivicama aterosklerozne ploče – lezija tipa VIa. VIb – krvarenje u ateroskleroznoj ploči, koje nastaje zbog ulceracije na površini, što omogudava prodor krvi iz lumena. VIc – tromboza, najčešde se javlja iznad ulceracija, na površini ploče. Tromb podleže organizaciji prodorom glatkih mišidnih delija i povedanom sintezom kolagena. – aterosklerotična ploča postaje deblja, a lumen sužen. Sekundarne promene u mediji i adventiciji nastaju u odmaklim stadijumima ateroskleroze. – atrofija medije, istanjenje elastičnih i mišidnih vlakana i zamene sa kolagenim vlaknima. Najčešde zahvadene arterije su aorta, koronarne arterije, aortoilijačne arterije i karotidne i cerebralne arterije. Ateroskleroza izaziva ishemijske lezije, a pritom odgovarajuda simptomatologija nastaje kada je stepen suženja lumena oko 75%.

Etiopatogeneza – faktori koji povedavaju rizik za nastanak ateroskleroze: 147

-

Uzrast i pol (žene su zaštidene do menopauze, a kasnije isti rizik) Porodična predispozicija i urođeni defekti metabolizma Povedan nivo holesterola (LDL) i arterijska hipertenzija Pušenje, gojaznost, fizička neaktivnost Diabetes melitus i korišdenje oralnih kontraceptiva

Patogeneza – reakcija na oštedenje Hronično oštedenje endotela – povedana propustljivost endotela za sastojke plazme (LDL) – povedana adhezivnost endotela – oksidacija LDL-a u intimi – migracija monocita u intimu, nastanak penastih delija – aktivacija monocita sa oslobađanjem faktora rasta, citokina – migracija glatkih mišidnih delija i sinteza osnovnih komponenti vezivnog tkiva – nagomilavanje lipida u intimi i van delija. 2. Promene na arterijama kod hipertenzije i dijabetesa Hipertenzivne promene arterija obuhvataju promene nastale kod benigne i maligne hipertenzije. Benigna hipertenzija – hipertenzivne promene arterija primarno zahvataju, male mišidne arterije i arteriole. Promene su generalizovane, ali najizraženije u bubrezima, pa nastaje benigna nefroskleroza. Makroskopski – bubrezi su umereno smanjeni, čvršde konzistencije, sitno granulisane površine, na preseku kore lako suženje. Mikroskopski – nalazi se hijalinoza arteriola, hipertrofija medije arteriola kao i elastoza malih i srednjih mišidnih arterija. Hijalinoza arteriola nastaje usled taloženja kompleksne, belančevinaste materije ispod endotela. Subendotelno istaložen hijalin dovodi do atrofije glatkih mišidnih delija. Hijalinoza je najizraženija na aferentnim arteriolama glomerula. Hipertrofija medije nastaje zbog uvedanja glatkih mišidnih delija. Sve ovo dovodi do zadebljanja medije i suženja lumena arteriola. Elastoza intime sastoji se iz umerene proliferacije glatkih mišidnih delija u intimi, ali sa obimnim stvaranjem novih, koncentrično raspoređenih elastičnih lamina. Ove promene javljaju se na arterijama mozga, miokarda, pankreasa, creva, dok su arterije kože i skeletnih mišida bez promena. Moždane arterije su često izmenjene kod hipertoničara. Javlja se fibrinoidna nekroza njihovog zida i stvaranje mikroaneurizmi – Šarko Bušar. Maligna hipertenzija U bubregu nastaje maligna nefroskleroza. Makroskopski- bubrezi su lako smanjeni, glatke površine ili granulisane sa tačkastim krvnim podlivima. Na preseku u predelu kore, takođe su vidljivi tačkasti krvni podlivi, nekada se nalaze i mali anemični infarkti. Mikroskopski – na arteriolama i malim mišidnim arterijama nalaze se dva tipa promena: 1. Fibrinoidna nekroza – zahvata aferentne arteriole. Nekrotičnu masu čine fibrin, matriks vezivnog tkiva i nekrotični ostaci delije. 2. Hiperplastična arterioskleroza – jako izražena proliferacija glatkih mišidnih delija i umnožavanje elastičnih vlakana. Nastaju lukovičaste formacije, sa jasnim suženjem lumena. Osim bubrega, lezije nastaju na očnom dnu, u periadrenalnom masnom tkivu u peripankreatičnim i intestinalnim arteriolama. Renovaskularna hipertenzija – nastaje kao posledica jednostranog suženja renalne arterije ili njenih segmentnih grana. Patološko-morfološki – karakteristično je fibrozno zadebljanje pojedinih slojeva zida arterije. Proces se odigrava u mediji. Zbog suženja arterije, bubrežno tkivo pokazuje ishemijsku atrofiju, dok se u bubregu sa suprotne strane javlja hijalinoza arteriola. Vaskularne lezije kod diabetes melitusa obuhvataju sledede promene: 148

Dijabetska mikroangiopatija – zadebljanje bazalne membrane kapilara, koje nastaje zbog homogene supstance, koja se boji PAS pozitivno. Biohemijska ispitivanja, pokazuju znatno povedanu sintezu kolagena tip IV. Dijabetska retinopatija – karakterišu je retinalna krvarenja, edem, dilatacija vena, a takođe i pojava mikroaneurizmi. Proliferativna retinopatija predstavlja neovaskularizaciju i fibrozu retine, što ugrožava vid. Dijabetska neuropatija – zahvadeni motorni i senzorni nervi donjih ekstremiteta. Oštedene su i Schwanove delije, pa postoje i degenerativne promene mijelina i oštedenje aksona. Dijabetska nefropatija – zadebljanje bazalne membrane glomerularnih kapilara. U mezangijumu nastaje difuzno ili nodularno nakupljanje mezangijumskog matriksa – difuzna glomeruloskleroza, odnosno nodularna glomeruloskleroza Kimelstil – Vilson.

3. Vaskulitisi Vaskulitisi su zapaljenja zidova krvnih sudova. Mogu da se jave u jednom organu ili kao sistemski vaskulitisi. Makroskopski i mikroskopski nalazi su nedovoljno specifični. Neinfektivni vaskulitisi velikih arterija: 1. Takajašu arteritis – retka bolest, nepoznate etiologije. Obolevaju pretežno osobe ženskog pola. Zapaljenje najčešde nastaje u aortnom luku i to u mediji. Fokalni zapaljenski infiltrat u mediji se sastoji iz limfocita, makrofaga, eozinofila, neutrofila, plazmocita i džinovskih delija. Sam proces zapaljenja dovodi do destrukcije elastičnih lamina i glatkih mišidnih delija. Oštedeno nekrotično tkivo se zamenjuje vezivnim tkivom uz suženje lumena. Može dodi i do tromboze u oštedenim segmentima arterija. 2. Gigantocelularni (temporalni) arteritis – retka bolest, nepoznate etiologije. Obolevaju pretežno osobe ženskog pola. Radi se o imunološkoj reakciji na elastin, a postoji i genetska predispozicija. Najčešde su zahvadene ekstrakranijalne grane karotidne arterije, a pre svih temporalna arterija. Temporalna arterija je čvorasto zadebljala sa otokom i hiperemijom kože iznad nje. Pulsacije su smanjene, a lezije su segmentnog rasporeda. Mikroskopski se radi o panarteritisu, koji započinje u mediji, pa se širi u intimu i adventiciju. Zapaljenski infiltrat se sastoji pretežno iz limfocita i makrofaga. Spoljašnja i unitrašnja elastična lamina su fragmentisane. Širenje zapaljenja u intimu, dovodi do suženja lumena, a tromboza je retka. Neinfektivni vaskulitisi srednje velikih arterija: 1. Polyarteritis nodosa – Bolest odraslih osoba, nepoznate patogeneze i etiologije. Radi se o nekrotišudem vaskulitisu, koji zahvata srednje velike i male arterije i to najčešde koronarne, hepatične, renalne, mezenterične, kao i njihove parenhimske grane, kao i arterije kože, potkožnog tkiva i skeletnih mišida. Makroskopski – lezije su segmentne, a dolazi i do stvaranja aneurizmi, često sa trombozom u lumenu – nodularne lezije. Mikroskopski – fibrinoidna nekroza zida arterija, sa širenjem i u perivaskularno tkivo. Oko nekroze, nalazi se zapaljenski infiltrat od neutrofila, a u kasnijoj fazi bolesti pojavljuju se mononuklearni limfociti. 2. Thrombangitis obliterans (Morbus Buerger) – Rasprostranjen u Aziji i na Srednjem Istoku. Pretežno obolevaju muškarci, a bolest je nepoznate etiologije. Dolazi do zapaljenja srednje velikih i malih arterija i pratedih vena i nerava ekstremiteta. Najčešde su izmenjene tibijalne, femoralne, peronealne, poplitealne arterije, ali I arterije gornjih ekstremiteta. Mikroskopski: Lezije su segmentalne, a karakteristična je okluzivna tromboza sa bogatom neutrofilnom infiltracijom. U trombu se mogu nadi i mikroapscesi. Posle povlačenja zapaljenja intima je zadebljana i fibrozno izmenjena. Tromb u lumenu je organizovan sa eventualnom rekanalizacijom. Neinfektivni vaskulitisi malih arterija 149

1. Henoh-Šenlajnova purpura – bolest dečijeg uzrasta. Vaskulitis se karakteriše taloženjem imunskih kompleksa u zid malih krvnih sudova. Imuni kompleksi pretežno sadrže IgA, a u manjim količinama IgG i IgM i C3 komplement. Mikroskopski – Postoji fokalna nekroza zida venula, kapilara i arteriola sa infiltratom od neutrofila koji podležu fragmentaciji i nekrozi. Moguda je tromboza u lumenu i perivaskularno krvarenje, što dovodi do purpure. Promene se uočavaju u dermu, zidu creva i bubregu (proliferativni glomerulonefritis). 2. Mikroskopski poliangiitis – javlja se kod odraslih. Vedina pacijenata serološki ima antineutrofilna citoplazmatska autoantitela (ANCA). Makroskopski – promene su na malim krvnim sudovima. Često se javlja nekrotišudi glomerulonefritis i nekrotišudi pludni kapilaritis. Mikroskopski – segmentna fibrinoidna nekroza sa neutrofilnom infiltracijom zida i perivaskularnog prostora. 3. Wegenerova granulomatoza – javlja se u svim uzrastima. Karakteriše je klasična trijada. - Sistemski nekrotišudi vaskulitis - Nekrotišude granulomatozno zapaljenje gornjeg i donjeg respiratornog trakta - Nekrotišudi glomerulonefritis U serumu 90% pacijenata nalaze se ANCA, koja upuduju na akutnu fazu bolesti.

Infektivni vaskulitisi – vaskulitisi izazvani infektivnim agensima 1. Mesaortitis luetica – Javlja se u tredem stadijumu luesa. Makroskopski – intima pokazuje nabiranje (izgled kore drveta) Mikroskopski – na vasa vazorum prisutan je endarteritis sa proliferacijom glatkih mišidnih delija i fibrozom u intimi sa posledičnim suženjem lumena. U intimi se javlja sekundarna ateroskleroza.

4. Aneurizme Aneurizme predstavljaju lokalno ograničena proširenja arterija. Prave aneurizme – građena je od sva tri sloja zida arterija, a obično se u mediji nalaze oštedenja. 1. Aneurizme infektivnog porekla – dominantnu ulogu imaju luetične aneurizme. Najčešda lokalizacija je na ushodnom delu, luku i grudnom delu aorte, što je u vezi sa bogatom vaskularizacijom, preko vasa vazorum. Aneurizme su velike vredastog oblika. 2. Aneurizme neinfektivnog porekla – najčešde se komplikuju Polyarteritis nodosa, morbus Kawasaki i arteritis gigantocellularis. Septički embolusi se zaglavljuju u manjim arterijama, dok infektivni agens, koji izaziva zapaljenje njenog zida, dovodi do nastanka aneurizmi – aneyrisma embolicum septicum. 3. Aterosklerotične aneurizme – najčešde lokalizovano u abdominalnoj aorti, distalno od otvora renalnih arterija. Aneurizme su obično različitog oblika. Aneurysma sacciforme – vredaste aneurizme, postoji uzan otvor između aneurizme i lumena arterije. Aneurysma fusiforme i aneurysma cylindricum – pokazuju približno ravnomerno proširenje dela arterije. Aneurysma nanaviculare – čunasta, proširenje jednog dela arterije. Nekada je duži segment arterije difuzno proširen – aneurysma cirsoideum. Mikroskopski – intima pokazuje teške arteriosklerotične promene sa ulceracijama i parijentalnom trombozom. Medija je istanjena, fibrozirana sa gubitkom elastičnih lamina.

150

Lažne aneurizme – su ustvari hematomi, koji komuniciraju sa lumenom arterije. Oko hematoma stvara se vezivna čaura, a njegov unutrašnji sloj se endotelizuje, tako da se u zidu lažne aneurizme ne nalaze uobičajena tri sloja arterija. Najčešde nastaju zbog traume. Destruktivni procesi u blizini arterija, mogu da razore i zid arterija i da se pri tome stvore lažne aneurizme – aneurysma ex arrosione kod kazeozne tuberkuloze pluda. Češda komplikacija aneurizmi je tromboza. Nastaje zbog vrtloga i neravne intime, a izostaje i organizacija zbog stalne pulsacije zida. Najteža komplikacija aneurizmi je ruptura.

Disekantne aneurizme – glavna pojava je raslojavanje medije. Medija je u vedini slučajeva izmenjena u vidu cistične degeneracije. Elastične lamine su fragmentisane, pa se na tim mestima stvaraju šupljine ispunjene mukopolisaharidima. Mogu biti: - Urođene – kod Marfanovog sy. - Stečene – kod hipertoničara usled hemodinamskog stresa. Primarni rascep je koso ili poprečno postavljen, oštrih ivica. Lokalizovan u ascedentnoj aorti i aortnom luku (85%) – TIP I Lokalizovan u početnom delu descedentne ili u abdominalnoj aorti – TIP II Kroz primarni rascep intime i medije, krv prodire u mediju i raslojava je. Na taj način se stvara lažni lumen u mediji između njene srednje i spoljašnje tredine. U lažnom lumenu krv je pod pritiskom i probija spoljašnji zid, pa nastaje rascep na adventiciji sa posledičnim krvarenjem u perikardnu kesu, grudnu ili trbušnu duplju. Veoma retko može dodi do nastanka sekundarnog intimalnog rascepa distalnije u odnosu na primarni rascep sa vradanjem krvi u lumen arterije – spontano izlečeni slučajevi. U odnosu na cirkumferenciju aorte, disekcija se širi spoljašnjim širim lukom aorte. Disekcija može da se nastavi i na grane aortnog luka, desku koronarnu arteriju, leve interkostalne, leve renalne i leve zajedničke ilijačne arterije. Disekcija se uglavnom odigrava paralelno sa uzdužnom osovinom aorte i to najčešde anterogradno od mesta primarnog rascepa. Disekcija se može širiti i retrogradno u slučajevima velikih poprečnih rascepa u ascedentnom delu aorte, kada se disekcija vrši retrogradno sve do anulusa aortne valvule.

5. Patologija vena, kapilara i limfnih sudova Phlebectasia – difuzna proširenja dugih segmenata vena. Varix – lokalno proširenje vena Varicositas – vedi broj proširenja, u nekom venskom segmentu Proširenja vena donjih ekstremiteta, sredu se kod starijih osoba, usled slabosti venskog zida i povedanja venskog pritiska. Dugotrajno stajanje, slabost desnog srca i lokalni uzroci. Makroskopski – varikozne vene pokazuju varijaciju debljine zida. Zid je najtanji na mestima najvede dilatacije. Česti su i deformiteti venskih valvula. Mikroskopski – naizmenično se nalaze istanjenje zida i kompenzatorna hipertrofija medije. Javlja se intimalna fibroza, degenerativne promene mišidnih elastičnih vlakana, kao i kalcifikacija u mediji – phlebosclerosis. Posledične promene kod varikoznih vena donjih ekstremiteta su zastoj venske krvi, otok tkiva, podlivi sa hemosiderozom. Zbog loše ishrane tkiva, može da nastane ulceracija tkiva – ulcus erosis chronicum. Noduli haemorrhoidales – su varikozna proširenja subkutanih i submukoznih vena u oblasti analnog prstena. Varikocele – proširenje vena pleksusa pampiniformisa, koje se nalaze u funiculusu supermatikusu, najčešde sa leve strane. Može da dovede i do steriliteta. Proširene vene u maloj karlici – vene plexusa prostaticusa i plexusa utero-vaginalisa. Često tromboziraju.

151

Varikozno izmenjene venske anastomoze kod ciroze jetre – su posledica otežane drenaže vena iz sistema vene porte. Zbog toga dolazi do proširenja portokavalnih anastomoza, pa nastaju varixi jednjaka, caput Meduse i hemoroidi. Phlebothrombosis – Tromboza u venskom sistemu. Pospešuje je slabost desnog srca, dugo ležanje, trauma, postoperativna stanja, trudnoda i infekcije. Tromboza je pradena abakterijskom, nespecifičnom zapaljenskom reakcijom u zidu vena. Na ovaj način se tromb fiksira uz zid, da bi na kraju došlo do fibrozne organizacije tromba. Mogudi su izvor trombne embolije.

Tromboza vena ekstremiteta , javlja se u: - Površnim venama – promene izazvane lokalnom povredom zida vene. - Dubokim venama – povedana koagulabilnost i usporen tok krvi. Najčešda lokalizacija je ileofemoralna tromboza, migrirajuda tromboza, tromboza vene safene i vene kruris profunde. Phlegmasia alba dolens – je ileofemoralna venska tromboza, koja se javlja u tredem trimestru trudnode. Thrombosis migrans – predstavlja trombozu koja se naizmenično javlja u različitim venama, najčešde ekstremiteta. Tromboza vene porte naziva se pylethrombosis, dok se tromboza hepatičnih vena opisuje u obliku Bad-Harievog sy. Tromboza gornje cave (tromboza i proširenje vena u predelu glave, vrata i gornjih ekstremiteta) i donje vene cave (edem nogu i proširenje površnih vena abdomena) su retke. Phlebitis, Thrombophlebitis – zapaljenje vena. Primarna zapaljenja su veoma retka, a najčešde se zapaljenje iz okoline prenosi na vene. Apendicitis može da dovede do thromboflebitusa mezenteričnih vena. Lymphangiitis – zapaljenje limfnih sudova, najčešde se javlja kod povreda ekstremiteta, kada su rane inficirane bakterijama. Makroskopski – od mesta primarnog žarišta pružaju se crvenkaste trake, koje se pružaju prema limfnim čvorovima – lymphadenitis acuta, koji su uvedani i bolno osetljivi. Mikroskopski – limfni sudovi su prošireni, ispunjeni neutrofilnim leukocitima i histocitima. Lymphoedema – javlja se kao opstruktivni limfedem. Distalno od mesta opstrukcije, dolazi do proširenja limfnih sudova. Nakupljanja intersticijumske tečnosti, sa otokom tkiva. Neopstruktivni limfedem – Milrojeva bolest.

6. Srčana insuficijencija i patologija prolaznog ovalnog otvora (PFO) Srčana insuficijencija je popuštanje srca kao pumpe. Popuštanje levog srca nastaje kod: - Urođenih srčanih mana levog srca i ishemijske bolesti - Aortne i mitralne valvulne mane Morfološki i klinički efekti su u pludima: AKUTNO – Edem pluda sa otežanim disanjem. HRONIČNO – Venokapilarna pludna hipertenzija. Promene se nalaze i u mozgu (hipoksična encefalopatija), i u bubregu (smanjena bubrežna perfuzija, retencija soli sve do razvoja prerenalne azotemije). Popuštanje desnog srca nastaje: - U završnoj fazi popuštanja levog srca - Kod svih hroničnih pludnih hipertenzija Povedan pritisak u pludima – hipertrofija zida desne pretkomore – pomeranje ventrikularnog septuma u levo – dilatacija desne pretkomore i komore – insuficijencija trikuspidalne valvule. Morfološki i klinički efekti su u venskom i portnom krvotoku. U jetri – od zastoja do kardijalne skleroze Slezina – hronična kongestivna splenomegalija sa dilatacijom sinusoida. Može dodi do ascitesa, hidrotoraksa, hidroperikarda, anasarka. 152

Foramen ovale apertum cum valvula competente je normalna embrionalno fetalna struktura, koja omogudava fiziološki desno-levi šant na atrijalnom nivou. Anatomske karakteristike – sa strane leve pretkomore atrijum je građen od tankog septum primuma (valvula foramena ovale) na kome se u prednjem gornjem delu nalazi otvor ostium secundum. Sa strane desne pretkomore atrijumni septum gradi debeo septum secundum, dok se u donjem delu nalazi foramen ovale. Isključivo mogud šant je desno-levi.

Desetrostruko povedanje pludnog krvnog protoka – otvor ostaje anatomski otvoren, ali funkcionalno zatvoren, sve dok je pritisak u levoj pretkomori vedi od pritiska u desnoj pretkomori (22%). Desetrostruko povedanje pludnog krvnog pritiska – povratak krvi u levu pretkomoru preko pludnih arterija – krvni pritisak u levoj pretkomori se povedava – septum primum se priljubljuje za septum secundum – zatvara se foramen ovale (78%). Uspostavljanje desno-levog šanta može imati: Pozitivan efekat – dekompresivni desno-levi šant u slučaju pludne hipertenzije spasonosni šant, koji omogudava preživljavanje masivne pludne embolije. Negativni efekat – cijanoza, mogud paradoksni embolizam. Funkcionalno otvoren foramen ovale može biti naglo zatvoren trombnim embolusom, koji je uzeo paradoksalni pravac. Sa tim u vezi opisana su dva sindroma: 1. Elliott-Beamishov sindrom – embolijska okluzija prolaznog foramena ovale je smrtonosna, jer naglo prekida spasonosni dekompresivni desno-levi šant. 2. Sindrom simultanog sekundarnog embolizma u pludnoj i sistemskoj cirkulaciji – trombni embolus provučen, zaglavljen i sekundarno fiksiran u prolaznom ovalnom otvoru. Njegovi krajevi u desnoj i levoj pretkomori su trošni, kidljivi, jer su simultalno sipali trombne emboluse u obe cirkulacije. 7. Urođene srčane mane Vitium cordis congenitum – urođena srčana mana – poremedaj anatomske strukture srca. Anatomska opstrukcija na putu krvne struje, postoji negde u srcu ili krvnim sudovima. Javlja se u dva oblika: 1. Stenoza vaskularnog korita – Deo srca proksimalno od stenoze hipertrofiše, jer je optereden srčanim radom, kako bi krv prolazila kroz sužen otvor. Deo srca distlano od stenoze je hipoplazičan, jer prima manje krvi. Krvni pritisak i protok krvi su smanjeni. Može nastati i poststenotična dilatacija distalno (krvna struja prolazedi kroz sužen otvor dobija karakter udarnog talasa). 2. Atrezija vaskularnog korita – Kod zatvaranja lumena dela srca ili arterija krv ne može da dospe tamo gde bi trebalo. Cirkulacija i život su mogudi jedino, ako postoji i neka anomalna komunikacija putem koje krv zaobilazi atretičko mesto. Anomalna komunikacija između sistemske i pludne cirkulacije – javlja se u obliku otvora na atrijalnom ili ventrikularnom septumu ili u vidu kanala između aorte i pludne arterije. Posledica je prelivanje (šant) krvi iz jedne u drugu cirkulaciju. Desno-levi šant – krv prolazi iz pludne cirkulacije u sistemsku, venska krv odlazi u arterijski sistem smanjujudi zasidenost kiseonikom, a to se manifestuje pojavom cijanoze. Srazmerno nezasidenosti krvi kiseonikom, razvija se kompenzatorna poliglobulija, a prsti postaju maljičasti, nokti slični pokrovnom staklu časovnika. Primer je TETROLOGIJA FALO. Levo-desni šant – krv prelazi iz sistemske cirkulacije u pludnu, postoji recirkulacija krvi kroz pluda. Nema cijanoze. Zbog stalnog povedanog volumena krvi u pludima, dolazi do opstruktivnih lezija u mišidnim arterijama pluda – pleksogenička pludna arteriopatija. Komplikacija urođenih srčanih mana: - Infektivni endokarditis, angitis na mestu urođene anatomske lezije. - Rupture proksimalno od stenotičke promene zbog povedanja pritiska. - Pludna hipertenzija u manama sa levo-desnim šantom. 153

-

Poremedaji ritma i zaustavljanje srčanog rada. Paradoksalna embolija. Nastanak apscesa i tromboze.

8. Etiopatogeneza i klasifikacija ishemijske bolesti srca Ishemijske bolesti srca podrazumevaju promene na miokardu, uslovljene disproporcijom između mogudnosti perfuzije i potrebe samog miokarda za kiseonikom. Uzroci ishemije su mnogobrojni: - Opstruktivna ateroskleroza koronarnih arterija (najčešdi uzrok) - Embolije koronarnih arterija: 1. Trombne – sa parijentalnih tromba ili endokarditisa 2. Krečne – sa kalcifikovane aortne valvule 3. Ateromatozne – kod rupture ateromatozne ploče 4. Paradoksne - Koronaritis - Disekcija zida koronarne arterije, sa akutnim suženjem lumena. - Miokardni most – koronarna arterija u jednom svom segmentu ponire u miokard, pa se vrada u subepikardni prostor. - Bolest malih arterija srca ili spazam koronarnih arterija (stres). - Hipertrofija srca i akutno pludno srce. - Cijanotične USM, anemije, blokiranje hemoglobina. Najčešdi uzrok je opstruktivna ateroskleroza koronarnih arterija, kao i stanje ateromatoznog plaka: - STABILNO – mali lipidni bazen, a debela fibrozna kapa. - NESTABILNO – više nekrotičnog debrija – destabilizuje se zbog lokalnog vazospazma ili naglog skoka pritiska, što dovodi do rupture fibrozne kape sa opstruktivnom trombozom.

Ishemijska bolest srca, obuhvata: 1. Angina pectoris Prolazna ishemija miokarda, manifestuje se bolom iza grudne kosti i širi se u levu ruku i prolazi za 15s do 15min. Stabilna angina pectoris – najčešdi oblik, uvek je nečim izazvana, odlikuje se morfološki stabilnim aterosklerotičnim plakom. Prinzmetal angina – nastaje bez povoda, a odlikuje se spazmom koronarnih arterija, bez aterosklerotičnog plaka. Nestabilna angina pectoris – u osnovi je nestabilni aterosklerotični plak i vazospazam. Mogu dovesti do smrti. 2. Akutni infarkt miokarda – lokalna nekroza miokarda izazvana aortnom ishemijom. Može biti: TRANSMURALNI – zahvata celu debljinu miokarda. SUBENDOKARDNI – zahvata jednu tredinu do jednu polovinu miokarda, počevši od endokarda. U osnovi transmuralnog infarkta je ateroskleroza sa trombozom sa stalnim suženjem lumena. U osnovi subendokardnog infarkta nalazi se difuzna stenoza koronarnih arterija, koja uslovljava redukciju protoka krvi. Prvih 30 minuta: Kompenzatorna anaerobna glikoliza, koja omogudava život mišidnoj deliji u ishemiji (reverzibilna faza). Promene su vidljive pod elektronskim mikroskopom – gubitak glikogena, otok mitohondrija. 154

30 minuta do 4 sata: Iscrpljuju se glikogenske rezerve, dolazi do pojave laktata. Smanjuje se sinteza ATP-a, delija gubi energiju i nastaju poremedaji delijske membrane (ireverzibilne promene). Od 4 sata do 12 sati: Edem i smrt delije. Dolazi do rupture lizozoma, koji izlučuje enzime, koji dovode do intradelijske digestije. Promene su vidljive na svetlosnom mikroskopu u sklopu koagulacione nekroze, edema i hemoragije. Od 12 sati do 24 sata: Mikroskopski se uočava piknoza jedra I hipereozinofilija (intenzivno eozinofilno obojene transverzalne trake u miocitima, usled njihove prejake kontrakcije). Na granici se pojavljuju polimorfonuklearni leukociti. Od 1 do 3 dana: Izraženo šarenilo, sa žudkastim centrom. Mikroskopski se uočava nekroza sa gubitkom jedra i poprečna ispruganosti miocita, kao i vedi broj polimorfonuklearnih leukocita. Od 3 do 7 dana: žudkasti centar, sa hiperemičnim rubom. Mikroskopski: dezintegracija miocita i mnoštvo polimorfonuklearnih leukocita. Od 7 do 10 dana: vedi žudkasti centar i čvršdi crveni rub, a mikroskopski detritus i fagocitoza i stvaranje granulacionog tkiva na granici ognjišta. Od 10 do 14 dana: Čvršde crvenkasto polje, a mikroskopski granulaciono tkivo, bogato kapilarima. Od 2 do 8 nedelja: Siv ožiljak, a mikroskopski celularno vezivno tkivo sa kolagenim vlaknima. >2 meseca: Beličasti ožiljak, a mikroskopski ožiljno vezivno tkivo. KOMPLIKACIJE INFARKTA MIOKARDA 1. Kontraktilna disfunkcija leve komore, sa padom pritiska, što može dovesti do pludnog edema i kardiogenog šoka. 2. Epicarditis epistenocardica – nastaje 2-3 dana iznad mesta transmuralnog infarkta. Sastoji se od fibrinskih naslaga, sa fibrinozo-hemoragičnim eksudatom. 3. Perikarditis u sklopu Dresslerovog sy – javlja se nakod nekoliko nedelja od početka infarkta, predstavlja autoimunu komplikaciju. 4. Širenje infarka na: prednji zid leve komore – opstrukcija descedentne grane, leve koronarne arterije. Sa zadnjeg zida leve komore, na zid desne komore – opstrukcija descedentne grane, desne koronarne arterije. 5. Parijentalna tromboza na mestu oštedenog endokarda, sa tromboembolijskim komplikacijama u sistemskoj cirkulaciji. 6. Akutna aneurizma zida leve komore. 7. Ruptura miokarda – 3 do 7 dana od nastanka transmuralnog infarkta. Ruptura može biti: Slobodnog zida – krv ulazi u perikardnu kesu i dovodi do tamponade srca. Ventrikularnog septuma – akutna insuficijencija desnog srca. Papilarnog mišida – akutna insuficijencija mitralne valvule. 8. Disfunkcija papilarnih mišida zbog ishemije. 9. Srčane aritmije 10. Progresivna srčana insuficijencija.

Hronična ishemijska bolest srca Nastaje kod ponovljenih ishemija miokarda i progresivne srčane insuficijencije. Makroskopski: Hipertrofija miokarda leve komore, uz dilataciju srčanih šupljina. Mikroskopski: Difuzna subendokardna vakuolizacija miocita i izražena fibroza. Koronarne arterije su sužene sa stabilnim aterosklerotičnim plakovima. Naprasna srčana smrt

155

Neočekivana smrt nastala unutar jednog sata od početka srčanih tegoba. U koronarnim arterijama postoje kritična suženja (preko 75%).

9. Hipertenzivne bolesti srca Hipertenzivna bolest srca je oštedenje miokarda usled hipertenzije. Sistemska hipertenzija: Primarna (95%) – stanje povišenog pritiska, za koje se ne zna tačna etiologija. Sekundarna (5%) – renalna, reno-vaskulna, endokrina, neurogena. Morfološke promene kod benigne arterijske hipertenzije: I faza – Koncentrična hipertrofija leve komore, debljina zida oko 2 cm, a težina srca oko 500 grama. II faza – dilatacija leve komore, što se označava kao sekundarna kardiomiopatija. Mikroskopski: I faza – Uvedani kardiomiociti, sa uvedanim jedrom i brojem mitohondrija, kao i povedan broj kolagenih vlakana. II faza – istanjenje mišidnih vlakana, uz jedarnu hipertrofiju, kao i intersticijumska i perivaskularna fibroza. Pludna hipertenzija: Primarna – nepoznate etiologije Sekundarna – mnogobrojni uzroci Cor pulmonale acutum Promene na srcu, koje nastaju, kao posledica akutne opstrukcije pludnog arterijskog korita ili naglog porasta pludne vaskularne rezistencije (preko 50%). Najčešdi uzrok je masivna embolija stabla i grana pludne arterije i to trombnim embolusima iz vena donjeg ekstremiteta. Promene na srcu: Dilatacija desne komore (zbog naglog porasta otpora u pludnoj arteriji), dilatacija desne pretkomore i šupljih vena, dok u miokardu postoji akutni venski zastoj.

Promene van srca: Akutni zastoj u jetri sa mogudom centrolobularnom nekrozom hepatocita. Zastoj krvi u svim visceralnim organima. Kao posledica smanjenog dotoka krvi iz pludnih vena u levo srce, dolazi do smanjenja volumena krvi u sistemskoj cirkulaciji. Što može dovesti do akutne hipoksije mozga ili ishemije miokarda, a smanjena je i oksigenacija krvi u pludima. Kada je opstrukcija pludne arterije manja od 50% dolazi do razvoja hemoragičnog infarkta pluda. Cor pulmonale chronicum Hipertrofija i dilatacija desne komore, podrazumevana pludnom hipertenzijom. Uzroci se svrstavaju u 3 grupe: 1. Oboljenja pludnog parenhima, disajnih puteva i pleure (emfizem, opstruktivni hronični bronchitis, fibroza, pneumokonioze). 2. Oboljenja koja remete disajne pokrete (deformiteti, neuromuskularne bolesti). 3. Oboljenja koja ošteduju pludno vaskularno korito ( arteritis, mikroembolije ili primarna pludna hipertenzija). Morfološki osnovna lezija na pludnom vaskularnom koritu je muskularizacija mišidnih arteriola i arterija pluda. Promene na srcu: Hipertrofija desne komore (debljina zida je veda od 5mm). Odnosi izlaznog korita desne komore, otvora pludne arterije i stabla pludne arterije su izgleda peščanog sata. Vremenom desna pretkomora dilatira, kao i otvori vene superior i inferior, koronarnog sinusa. Stablo pludne arterije je zadebljalog zida sa sekundarnom ateromatozom. Leva grana pludne arterije ima tendenciju da potisne aortu prema levoj strani jednjaka i dušnika – pritisak na n. recurens sa posledičnom promuklošdu.

156

Promene izvan srca: Jetra pokazuje promenu od hronične pasivne hiperemije do kardijalne skleroze, mozak pokazuje promene usled hipoksije, hiperplazije kore nadbubrega. U svim ostalim organima postoje znaci hroničnog venskog zastoja. – COR PULMONALE CHRONICUM DECOMPENSATUM.

10. Reumatska groznica Reumatska groznica je multisistemski, zapaljenski I imunološki posredovana bolest. Javlja se nakon tonzilopharingitisa izazvanog beta hemolitičkim streptokokom A. Karakteriše se akutnim febrilnim napadima, između kojih se nalaze periodi remisija različitog trajanja. Glavne manifestacije: Akutni reumatski karditis – javlja se u akutnoj fazi i zahvata češde miokard, a najređe sva tri sloja (pankarditis). Osnovna promena je u intersticijumu miokarda i prolazi kroz tri faze: 1. Eksudativna – mukoidno bubrenje i fibrinoidna nekroza (7 dana traje). 2. Proliferativna – Aschoff-ov granulom 3. Ožiljna Aschooff-ov granulom nastaje oko fibrinoidne nekroze organizujudi je u intersticijumu miokarda uz krvni sud (jukstavaskularno). U početku se nalaze srčani histociti – Aničkova – velika delija sa bazofilnom citoplazmom, koja se bubrenjem transformiše u Asehoff-ovu celiju (presečno liči na gusenicu i ima obilnu bazofilnu citoplazmu), a od nje nastaje fibrocit (mehanizam nastanka ožiljka). Granulomi mogu biti brojni ili retki, najčešde lokalizovani u zidu leve komore. 1. Akutni reumatski endokarditis – je česta manifestacija reumatske groznice. Najčešde je napadnuta mitralna valvula – mukoidno bubrenje osnovne supstance tkiva valvule, što dovodi do njenog otoka – valvulitis acuta rheumatic. U ponovnom recidivu dolazi do stvaranja viška oštedenog tkiva, duž linije dodira na strani okrenutoj, ka krvnoj struji. Tokom zatvaranja zalistaka, dolazi do spljoštenja endotela i ogoljavanja promenjenog mezenhima. Na ogoljeno mesto talože se fibrin i trombociti, pa nastaju trombone veruke – endocarditis verrucosa acuta rheumatic. Veruke su čvrsto pripojene za valvulu, zbog brze proliferacije veziva iz valvule (nema embolizacije). U svakom novom recidivu promene su teže – endocarditis rheumatic recidivans. Nastaje neovaskularizacija valvule i na komisurama dolazi do srašdenja, što na kraju dovodi do stenoze ušda.

Perikarditis – javlja se u sklopu pankarditisa. Zapaljenje je eksudativno, serofibrinoznog tipa. Makroskopski – srce dobija resičast izgled – cor villosum. Mikroskopski – u epikardu ispod fibrinskih naslaga postoji fibrinoidna nekroza, a kasnije dolazi do proliferacije granulacionog tkiva. Aschoff-ovi granulomi su retki. 2. Polyarthritis migrans acuta rheumatica – Napada velike zglobove. Traje 1-2 dana u jednom zglobu, pa prelazi na drugi. Zglob je bolan, ograničenih pokreta, sa otokom i crvenilom kože. Mikroskopski – u vezivu capsule zgloba, postoji fibrinoidna nekroza i fokalna infiltracija histocita i limfocita. Promene su reverzibilne. 3. Noduli subcutanei rheumatici – 2-3 nedelje posle početka bolesti. U potkožnom tkivu iznad koštanih prominencija (iznad ekstenzornih površina zgloba, lakta, kolena i ručja, iznad spinalinih nastavaka torakolumbalne kičme). Mikroskopski – difuzno zadebljanje potkožnog tkiva, zbog fibrinoidne nekroze, dok je susedno tkivo edematozno i sadrži krvne sudove, okružene zapaljenskim infiltratom. 4. Erythema marginatum annulare – promena na koži trupa ili udova u vidu crvenog otoka kože, izbočenih ivica, bledi iz centra (prsten). 5. Chorea minor – Sydenham – imunološko oštedenje mozga. Klinički se manifestuje hipermotilitetom, hiperekstenzijom prstiju i reverzijom ruku. Može nastati i slepilo zbog okluzije a. centralis retine. Mehanizam nastanka: At stvorena protiv streptkokoka, reaguju sa Ag u mozgu (nucleus thalamicus et nucleus caudatus) i

157

dovode do neuroloških oštedenja. Morfološki se nalaze čvoridi mikroglije i oštedeni krvni sudovi sa trombozom u lumenu. Uzroci smrtnog ishoda kod reumatske groznice su fudrojantni reumatski miokarditis, dekompenzacija srca zbog valvulne mane ili težak oblik Chorea-e.

11. Stečene srčane mane (hronična valvulna bolest) Podrazumevaju poremedaj structure srca, nastao u postnatalnom životu. Najčešde se radi o valvulnoj disfunkciji. Stenoza mitralnog ušda – najčešda stečena mana, a nastaje posle ponovljenih reumatskih endokarditisa. Simptomatologija mitralne stenoze se javlja, kada je mitralno ušde smanjeno na polovinu svoje normalne površine. Zalisci mitralne valvule su zadebljali i skradeni. Horde su zadebljale i skradene, a ponekad i međusobno srasle i izgleda kao da su se papilarni mišidi primakli valvuli. Porast pritiska u levoj pretkomori – hipertrofija zida i dilatacija lumena – povedava se ugao bifurkacije traheje, podižudi glavni levi bronh. Leva komora se smanjuje, a lumen aorte sužava – KOMPENZOVANA MITRALNA STENOZA. Nema promena na desnom srcu. Hipertrofija LP i smanjenje LK i sužavanje lumena aorte. Ako se opstrukcija ne razreši nastaje dalji tok bolesti: Prenos povišenog pritiska iz LP u pludne vene – venokapilarna pludna hipertenzija – pludni edem – vazospazam malih mišidnih arterija pluda, sa hipertrofijom medije i muskularizacijom samih arteriola pluda – pludna arterijska hipertenzija. Venikapilarna pludna hipertenzija: Makroskopski: pluda su teška, vlažna, tamno-crvene boje, edematozna. Mikroskopski: vene su zadebljalog zida, kapilari prepunjeni Er, a u pojedinim alveolama se nalazi edemska tečnost. Arterijska hipertenzija pluda: Makroskopski: pluda su teška, tamno-crveno-smeđe boje, suva. Mikroskopski: nema edemske tečnosti u alveolama. Alveolarni zidovi su fibrozirani. Limfni sudovi su prošireni. Mišidne arterije su suženog lumena zbog hipertrofije medije. Elastične arterije su zadebljalog zida. Pludna arterijska hipertenzija – hipertrofija, a zatim i dilatacija desne pretkomore i komore – DEKOMPENZOVANA MITRALNA STENOZA. Komplikacije mitralne stenoze: - Infektivni endokarditis - Tromboza LP (najčešde u aurikuli) i kao posledica toga javlja se embolička komplikacija u sistemskoj cirkulaciji. Lutembacherov sy – udruženost urođenog atrijalnog-septalnog defekta sa stečenom reumatskom mitralnom stenozom. Insuficijencija mitralne valvule Promene zalistaka dovode do insuficijencije valvule, ako je nastalo barem delimično srašdenje komisura sa retrakcijom veziva. Ivice zalistaka, postaju konkavne, a horde ostaju ogoljene sa svojim pripojima. Valvula se nepotpuno zatvara, pa dolazi do regurgitacije krvi iz LK u LP, što ima za posledicu fibrozno zadebljanje endokarda pretkomore – McCallum patch. Nepotpuno zatvaranje mitralne valvule – regurgitacija krvi u LP – hipertofija LP – hipertrofija LK – vremenom nastaju promene u pludima i desnom srcu. Komplikacije mitralne insuficijencije: - Tromboza LP - Infektivni endokarditis

158

Stenoza aortnog otvora – može nastati kao posledica fuzije, sve tri komisure tokom ponavljanih reumatskih endokarditisa ili češde dolazi do fuzije, samo dve komisure – stečena bivelarna valvula. Ovako promenjena valvula trpi vede opteredenje, pa postepeno dolazi do kalcifikacije aortne valvule. Uvek je promenjena i mitralna valvula. Sužen aortni otvor – hipertrofija LK – zbog svog izduženja povlači horde mitralne valvule na dole, što može dovesti do mitralne insuficijencije, sa svim njenim posledicama. Insuficijencija aortne valvule – može nastati zbog promenjene valvule ili aorte. Promene na zaliscima dovode do skradenja veluma, koji postaju kratki, a otvor dobija trouglasti oblik. Zbog skradenja veluma, Valsalvini sinusi, kao i otvori koronarnih arterija postaju ogoljeni. Zbog regurgitacije krvi iz aorte u LK, nastaju jet lezije endokarda, odmah ispod aortnog otvora na ventrikularnom septum, u obliku lastastog gnezda – Canove valvule. Može dodi i do jet lezija ventrikularne površine prednjeg mitralnog zaliska. Nedovoljno zatvaranje aorte valvule – regurgitacija krvi u LK – hipertrofija LK – komora dilatira lateralno i na dole, što dovodi do pomeranja papilarnih mišida, zatezanja hordi – onemogudava se zatvaranje mitralne valvule. Promene deluju kao opstrukcija za pludni venski priliv u LP, što funkcionalno deluje kao mitralna stenoza sa svim posledicama. Drugi mehanizam nastanka aorte regrgitacije je proširenje aortnog anulusa (luetično aneurizma i Marfanov sy). Udružena stenoza ušda i insuficijencija trikuspidne valvule – nastaje kao posledica srašdenja komisura i skradenja zalistaka u toku ponavljanih reumatskih endokarditisa. Insuficijencija trikuspidne valvule – uslovljena je infektivnim endokarditisom, a najčešde je sekundarna – relativna trikuspidna insuficijencija, nastaje zbog proširenja anulusa trikuspidne valvule, u raznim patološkim stanjima, koja dovode do dilatacije DK. 12. Infektivni i neinfektivni endokarditisi Infektivni endokarditis je jedna od najtežih infekcija organizma. Kolonizacija i invazija mikroorganizama valvulnog tkiva. Endotel se ošteduje i stvaraju se trombne vegetacije, sa kolonijom bakterija. Otkidanjem ovih vegetacija, nastaju embolijske komplikacije, a na valvuli ostaju ulceracije. U normalnom srcu, najčešde je zahvadena aortna valvula, zatim mitralna i ređe trikuspidalna. Za nastanak infektivnog endokarditisa su neophodna ulazna vrata za prodor mikroorganizama, kao i pogodan teren u srcu (lezije valvula). Stanja organizma, koja pogoduju nastanku endokarditisa su neutropenija, imunodeficijencija, terapija imunosupresivima, diabetes melitus. Najčešdi uzročnici su: - Streptococcus viridans – oštedenje zdravih i nepromenjenim valvulama - Staphylococcus aureus – oštedenje prethodno promenjenih valvula. - Staphylococcus epidermalis – veštačke valvule. Akutni infektivni endokarditis - ulcerozno-trombotična vegetantno-destruktivna infekcija, koja se završava letalno (preko 50%) i napada prethodno izmenjene valvule. Dolazi do oštedenja endotela, akumulacija fibrina i trombocita sa stvaranjem trombnih vegetacija u kojima se nalaze kolonije mikroorganizama, što dovodi do destrukcije tkiva valvula. Morfološke promene na aortnoj valvuli: Velike trombne vegetacije, koje se lako otkidaju ostavljajudi ulceracije. Može dodi i do promena na anulusu aortne valvule, sa stvaranjem apscesa i aneurizmi Valsalvinih sinusa sa rupturom (desni ruptuira u DK, a levi u perikardnu kesu ili pludnu arteriju). Otkidanjem trombnih vegetacija, nastaju emboličke komplikacije. U srcu se mogu razviti gnojni miokarditisi, a u sistemskoj cirkulaciji arteritisi sa mikroaneurizmama. Promene na mitralnoj i trikuspidalnoj valvuli su slične, samo što mogu zahvatiti i horde tendine. Kod infektivnog endokarditisa na desnom srcu emboličke komplikacije su na pludima. Ishod infektivnog endokarditisa najčešde je fatalna insuficijencija zahvadene valvule.

159

Subakutni infektivni endokarditis – je izazvan manje virulentnim mikroorganizmima i ima manje izraženu ulcerotrombotičnu-destruktivnu infekciju. Uz odgovarajudu terapiju dolazi do zalečenja i ostavlja insuficijenciju valvule. Imunoflorescencijom valvula i trombnih vegetacija nađeni su depoziti IgG, pa zaključujemo da je deo oštedenja valvula i imunološke prirode, a postoji i genetska predispozicija. Može se dogoditi na aortnoj, mitralnoj i trikuspidalnoj valvuli. Promene na valvulama su manje izražene, nego kod akutnog. Ishod je insuficijencija valvula, kao stečena srčana mana ili insuficijencije bubrega. Neinfektivni endokarditis Trombotični marantični endokarditis – nastaje kod bolesti, koje dovode do krajnje iscrpljenosti organizma, najčešde kod karcinoma tela ili repa pankreasa, adenokarcinoma, promijelocitne leukemije, hiperkoagulobilnost krvi. Javlja se na nepromenjenim valvulama. Trombne vegetacije su sterilne, trošne i vezane za ivicu zalistaka. Najčešde su lokalizovane na valvulama levog srca (mitralnoj i aortnoj). Nema destrukcije zalistaka i nema zapaljenske infiltracije. Trombne vegetacije se lako odvajaju, te dolazi do emboličkih komplikacija u sistemskoj cirkulaciji. Endokarditis kod sistemskog lupusa erythematodes-a – je posebna vrsta endokarditisa, pod nazivom Libman Saks. Pogađa atrioventrikularne valvule. Promene počinju, kao fibrinoidna nekroza kolagenih vlakana, sa disfunkcijom endotela, iznad ove promene sa sledstvenim taloženjem fibrina i trombocita. Mikroskopski: trombne vegetacije su u svom delu hijalino promenjene, na površini su delom endotelizovane, a u dubljim delovima, postoji jaka hronična zapaljenska reakcija sa fibrozom.

13. Kardiomiopatije -Primarne kardiomiopatije su oboljenja miokarda udružena sa srčanom disfunkcijom i dele se na pet grupa, dok šestu grupu čine specifične kardiomiopatije koje se definišu kao oboljenja miokarda koja su udružena sa specifičnim srčanim ili sistemskim poremedajima. PRIMARNE KARDIOMIOPATIJE I Dilataciona kardiomiopatija -Proširenje svih srčanih šupljina i oslabljena kontraktilnost obe komore. Glavni klinički znak je kongestivna srčana insuficijencija. -Može biti idiopatska, familijarna, virusna, alkoholna, toksična... -Makroskopski: uvedano, prošireno srce, zadebljanje zida i znatno proširenje srčanih šupljina, glavne koronarne arterije uglavnom normalne. -Histološki: različit stepen hipertrofije, atenuacije, degenerativnih oštedenja i intersticijalne fibrozne zamene. -Patohistološka dijagnoza se postavlja tako što se eliminišu drugi mogudi entiteti. II Hipertrofična kardiomiopatija -Hipertrofija leve i/ili desne komore , asimetrično zadebljan interventrikulni septum, može biti sa ili bez opstrukcije izlaznog trakta. -Makroskopski: hipertrofija zidova svih srčanih šupljina sa (opstruktivni) ili bez ispupčenja interventrikularnog septuma (neobstruktivni oblik). -Histološki: iregularno pružanje mišidnih vlakana, kratki, hipertrofični kardiomiociti koji stvaraju vrtloge, velika i nepravilna jedra, perinuklearni haloi i izražena intersticijalna fibroza. III Restriktivna kardiomiopatija -Karakteriše je restrikcija srčanog punjenja i smanjenje dijastolnog volumena jedne ili obe komore. U odmaklim stadijumima su istanjeni zidovi. -Makroskopski: intersticijska fibroza, endomiokardna fibroza sa ili bez hipereozinofilije. -Histološki: kod eozinofilne bolesti srca postoje 3 faze: 160

1) akutno-nekrotična – endomiokarditis sa velikim brojem eozinofila, 2) trombolitična – parijetalna tromboza uz degranulaciju eozinofila i 3) fibrozna faza – svi oblici restriktivne kardiomiopatije isto izgledaju. IV Aritmogena kardiomiopatija desne komore -Karakteriše se regionalnom zamenom mišidnih vlakana vezino-masnim tkivom. Nasledno oboljenje sa autozomnodominantnim tipom nasleđivanja i nekompletnom penetracijom. -Kliničke karakteristike su pojava aritmija i naprasna srčana smrt. -Makroskopski: istanjenje zida desne komore sa zamenom atrofičnog miokarda vezivno-masnim tkivom. -Etiopatogeneza nije potpuno razjašnjena i postoji više teorija o nastanku:  Disontogenetska teorija – urođena hipoplazija desne komore;  Degenerativna teorija –metabolički ili ultrastrukturni defekti miokarda;  Familijarna teorija – autozomno-dominantno oboljenje;  Inflamatorna teorija – hronični miokarditis. V Neklasifikovane kardiomiopatije -Fibroelastoza, sistolna disfunkcija sa minimalnom dilatacijom, oštedenja mitohondrija i druge bolesti strukturalnih ili funkcionalnih oštedenja miokarda. SPECIFIČNE KARDIOMIOPATIJE I Inflamatorne kardiomiopatije -Ovu grupu predstavlja miokarditis, koji predstavlja zapaljensku infiltraciju srčanog mišida pradenu oštedenjem kardiomiocita, često akutnom srčanom insufucijencijom, poremedajima ritma i provođenja. -Najčešde je izazvan virusima, a drugi izazivači su rikecije, bakterije, gljivice i protozoe. 





Virusni miokarditis – zapaljenjski proces miokarda sa mononuklearnim infiltratom i bliskim kontaktom limfocita sa nekrotičnim i/ili degenerativno oštedenim kardiomiocitima. -Makroskopski: u akutnom virusnom miokarditisu srce je uglavnom uvedano, sa lako proširenim komorama i istanjenim papilarnim mišidima, miokard je bled sa tamnim poljima, česti su trombi u pretkomorama ili komorama, mogu se javiti perikardni izliv ili znaci fibrinoznog perikarditisa. -Histološki: promene prouzrokovane različitim virusima daju iste promene; razlikuju se u odnosu na vreme nastanka infekcije. Lezije mogu biti difuzne u subendokardnim ili subepikardnim predelima, nekroza i zapaljenski infiltrat sa vaskulitisom koji se širi kroz sprovodni sistem. Šagasova kardiomiopatija – izaziva ga protozoa Trypanosoma cruzi. U akutnoj fazi je asimptomatska, a u hroničnoj fazi miokardno oštedenje vodi progresivnoj srčanoj insuficijenciji. -Makroskopski: difuzne promene u srcu sa pseudocistama, fokalna nekroza, opšta dilatacija, zapaljenska reakcija u intersticijumu sa infiltratom koji pretežno čine limfociti, plazma delije i monociti. Idiopatski miokarditis džinovskih delija – nepoznate etiologije, ali su virusi mogudi izazivači. Češdi je kod muškaraca mlađih ili srednjih godina. Zapaljenski infiltrat je pretežno limfocitni, ali sadrži i džinovske delije, eozinofile i plazma delije. Duže preživljavanje je retkost jer je nalaz rekurentan i kod transplantacije srca.

II Metaboličke kardiomiopatije -Heterogena grupa pretežno lizozomalnih bolesti nakupljanja, kao i endokrinih oboljenja i infiltrativnih promena u srcu. -Kod tireotoksikoze prisutna je srčana insuficijencija, dilatacija srčanih šupljina, hipertrofija, brojna polja fokalne fibroze, masna promena i degenerativna oštedenja. Kod hipotireoidizma je insuficijencija pradena perikardnim izlivima, a prisutna je i ateroskleroza koronarnih arterija (miksedem). -U lizozomalnim bolestima nakupljanja se radi o genetskim defektima određenih enzima i nakupljanju nerazgrađenih supstanci u deliji. Karakteristike oboljenja su kardiomegalija, hipertofija i dilatacija. -Hemohromatoza je bolest nakupljanja hemosiderina, i karakteriše se kardiomegalijom, poremedajima ritma i srčanom insuficijencijom. U miocitima se perinuklearno nagomilava mrko-smeđi pigment koji dovodi do degeneracije i nekroze miocita. -Zbog toga što zahvata srčani mišid, amiloidoza se može svrstati u specifične kardiomiopatije. Srce je povedane težine, sa hipertrofijom obe komore i proširenjem srčanih šupljina. III Granulomi i neoplazije -U ovu grupu spadaju srčana sarkoidoza, TBC, leukemije i tumori srca. U sarkoidozi postoji difuzno granulomatozno zapaljenje sa nekazeoznim granulomom. Klinički se manifestuje tahikardijom, aritmijom, mitralnom regurgitacijom, poremedajima provođenja, srčanom dialtacijom i nalazom sličnom infarktu miokarda. 161

IV Reakcije preosetljivosti i toksičnosti -U ovu grupu spadaju reakcije na lekove, oštedenja teškim metalima i oštedenja zračenjem. -Reakcije na lekove nastaju kao posledica preosetljivosti na određene lekove (sulfonamid, penicilin, izoprenalin i adriamicina). Srčana oštedenja se manifestuju nekrozom miokarda i fokalnim miokarditisom. -Miokard je najviše ošteden kod davanja antineoplastičnih preparata. Javlja se nagla biventrikularna insuficijencija, a morfološki postoji gubitak miofibrila, pojava vakuola i miofibroza. -Produženo uzimanje alkohola dovodi do kliničke slike dilatacione kardiomiopatije. V Sistemske bolesti vezivnog tkiva Sistemski lupus eritematodes – javljaju se hipertenzija, perikarditis i endokarditis mitralne valvule Libman-Saks. Razvija se srčana insuficijencija, oštedenja kardiomiocita, mitralna regurgitacija i arteritis malih krvnih sudova. Reumatoidni artritis – javlja se perikarditis praden znacima rane srčane tamponade, kardiomegalija i prisustvo reumatoidnih čvorida. Ankilozni spondilitis – posebno zahvata sprovodni sistem srca, pa dolazi do poremedaja provođenja, sistemske hipertenzije i kongestivne srčane insuficijencije. Dermatomiozitis – intersticijalni edem praden razdvajanjem miofibrila, limfocitna infiltracija i pojedinačna nekroza miocita. Poliarteritis nodosa – nekrotizirajudi arteritis, mikroaneurizme, mononuklearni perivaskularni infiltrat sa difuznim poljima fibroze. VI Neuromuskularna oboljenja -U ovu podgrupu specifičnih kardiomiopatija spadaju:  Fridrihova ataksija – komorska dilatacija, hipertrofija pretkomora, fibroza i degeneracija sa granularnim depozitima kalcijuma ili gvožđa.  Dušenova muskularna distrofija – atrofija miofibrila, fibroza, masna promena i prolaps mitralne valvule kao posledica mišidne disfunkcije.  Miotonična distrofija  Humero-peronealna distrofija  Kugelberg-Welander-ov sindrom VII Poremedaji ishrane i deficijentna stanja  Deficiti vitamina (C, B)  Deficiti oligoelemenata  Poremedaj metabolizma Na, K, Mg, Fe, Cu -Opšte kliničke pojave su dovoljne za postavljanje dijagnoze, i substitucionom terapijom simptomi nestaju. VIII Nejasni sistemski sindromi i peripartalna kardiomiopatija  Koganov sindrom – aortna regurgitacija, hronična srčana insuficijencija i koronarni arteritis  Behcetova bolest – dilatacija srca sa perikarditisom i čestim aritmijama  Marfanov sindorm – cistična medionekroza aorte, aortna insuficijencija, oštedenje koronarnih arterija i miocita  Nunanov sindrom – oštedenje kontraktilnosti leve komore i pulmonalna stenoza -Peripartalna kardiomiopatija – 3 meseca pre do 6 meseci posle porođaja. Javlja se srčana insuficijencija, a morfološki se ne razlikuje od dilatacione kardiomiopatije. -Etiološki farktori – rasa (češda je kod crnkinja), blizanačke i učestale trudnode, toksemija, nutritivni poremedaji, hipertenzija i virusni miokarditis. 14. Perikarditisi i strani sadržaji u perikardnoj kesi -Perikarditis: retko je izolovan kao jedina lezija na srcu, češde je u sklopu pankarditisa; difuznog karaktera. Etiološka klasifikacija Infektivni: virusi, piogene bakterije, tuberkuloza, gljive, paraziti. Imunološki posredovani: reumatska groznica, sistemski lupus, skleroderma, Dresslerov sindrom, hipersenzitivna reakcija na lekove. 162

Drugi uzroci: uremija, maligna invazija, trauma, radijacija. Različiti uzročnici daju isti morfološki odgovor.   

 



Serozni perikarditis- najčešde virusne etiologije (Coxsackie i Echo virusi), prethodi mu virusna infekcija gornjih respiratornih puteva. Traje 2 nedelje do 3 meseca i prolazi bez posledica. U perikardnoj kesi se nalazi do 200 ml serozne tečnosti bogate proteinima sa limfocitima i monocitima. Serofibrozni perikarditis - češdi, nikada nije izolovan. Javlja se u sklopu reumatske bolesti, iznad akutnog infarkta miokarda, u sklopu Dresslerovog sindroma... Mezotel je ošteden ili nedostaje. Eksudat je serofibrinozan, 100-150 ml sa tendencijom smanjivanja. Ako se smanji na ispod 50 ml naziva se pericarditis sicca (suvi). Gnojni perikarditis - počinje kao akutni, ubrzo prelazi u hronični. Često nastaje prelaskom zapaljenja sa okolnih struktura. Mezotelne delije su nekrotične ili nedostaju; gnojni eksudat u količini od 400-500 ml. U hroničnom obliku se stvaraju srasline između visceralnog i parijetalnog lista perikarda sa obliteracijom perikardne šupljine, a ako je cela šupljina obliterisana nastaje konstriktivni perikarditis. Hemoragični perikarditis - počinje kao akutni ali može predi u hronični. Javlja se u sklopu hemoragične dijateze, infekcija izazvanih antraksom, invazivnih malignih tumora. Mezotel je ošteden, eksudat je različite količine, do 300 ml, fibrinozni ili gnojno-hemoragični i često recidivira. Tuberkulozni perikarditis - počinje kao akutni ali redovno prelazi u hronični. Uvek se radi o sekundarnoj tuberkulozi, a infekcija prelazi sa pleure, pluda ili limfnih čvorova. Češdi je 3-4 puta kod muškaraca. Eksudat je prvo fibrinozno hemoragičan, a kasnije kazeozan. Količina eksudata može dostidi 3500 ml. Srastaju oba lista perikarda sa taloženjem kalcijumovih soli (oklopno srce, concretio cordis), nekada postoje srasline sa pleurom, medijastinumom ili sternumom (accretio cordis). Hronični perikarditis - posledica gnojnih i tuberkuloznih perikarditisa sa stvaranjem adhezija ili oklopnog srca. Ako oklop nije čvrst dolazi do hipertrofije miokarda i kasnije dilatacije šupljina. Češde dolazi do otežanih kontrakcija sa zastojem krvi.

Ishod perikarditisa – Restitutio ad integrum (virusni), adhaesiones locales (reumatska groznica), adhaesiones diffusae (postoperativni, gnojni, kod trauma), pericarditis constrictiva (gnojni, tuberkulozni), smrt bolesnika. -U perikardnoj kesi se normalno nalazi 30-50 ml tečnosti. Povedanje tečnosti otežava venski priliv i dijastolno punjenje srca. -Tečnost koja se nakuplja u perikrdnoj kesi može da bude: Transudat (hydropericardium) – venski zastoj Eksudat – perikarditis Hilozna tečnost – traume Krv (haematopericardium) – ruptura slobodnog zida srca, ruptura ascendentne aorte, ruptura levog koronarnog Valsavinog sinusa, urođene ili stečene aneurizme koronarnih arterija, ruptura angiomatioznog tumora i hemoragijska dijateza. -Brzo isticanje preko 300 ml tečnosti dovodi do tamponade srca. Pri sporom isticanju količina može dostidi 3500 ml. -U perikardnoj kesi se, kao strani sadržaji, mogu nadi paraziti, tumori ili projektili.

15. Bronhitisi Damjan Vranjkovid 106-10 Bronhitis – zapaljenje bronhija, može biti akutno i hronično I Akutni bronhitis – Bronchitis acuta - Eksudativno zapaljenje - Češde zahvata velike i srednje bronhije - Obično prati zapaljenski proces u gornjim respiratornim putevima - Uzročnici : virusi, a ređe bakterije i gljivice - Može biti :  Kataralni  Fibrinozni  Gnojni  Gangrenozni (putridni ) 1) Akutni kataralni bronhitis ( Bronchitis catarrhalis acuta ) -serozno, eksudativno zapaljenje

163

-edem i hiperemija sluznice + blaga deskvamacija epitela + različit stepen zapaljenske infiltracije -eksudat : Bakterijska etiologija - pretežno od PMN leukocita Virusna etiologija – eksudatom dominiraju limfociti i monociti -zapaljenski proces se obično završava regeneracijom -zapaljenski proces može da se distalno proširi i da dovede do bronhiolitisa i bronhopneumonije 2) Akutni fibrinozni pseudomembranozni bronhitis ( Bronchitis fibrinosa seu pseudomembranacea acuta) -nekroza i formiranje pseudomembrana samo na površini ili i u dubljim delovima bronhijalnog zida (zbog eksudacije velike kolicine fibrina ) -Krupozna pseudomembranozna zapaljenja bronhija se najčešde završavaju regeneracijom -difterični oblici dovode do nekroze zida bronhija sa kasnijom organizacijom 3) Akutni gnojni bronhitis ( Bronchitis purulenta acuta ) -može nastati kao komplikacija kataralnog bronhitisa -sluzokoža bronhija je edematozna i hiperemična, a u lumenu se nalazi gnojni eksudat žuto-zelenkaste boje - najčešdi izazivači : streptokok, pneumokok i druge piogene bakterije 4) Gangrenozni bronhitis ( Bronchitis gangrenosa seu putrida ) -nastaje kao teška komplikacija gnojnog bronhitisa, u slučaju anaerobne infekcije, zatim kod bronhiektazija, stagnacije sekreta, aspiracije gangrenskog sadržaja 5) Gigantocelularni bronhitis ( Bronchitis gigantocellularis ) - ispoljava se u vidu kataralnog, fibrinoznog i nekrotičnog bronhitisa * u toku ovog bronhitisa može da se konstatuje vedi broj gigantskih multinuklearnih delija* 6) Bronhiolitis obliterans ( Bronchiolitis obliterans ) -razvija se u slučajevima organizacije zapaljenskog procesa u bronhiolama -ako proces zahvati vedi broj bronhiola može dodi do asfiksije i smrti II Hronični bronhitis - Bronchitis chronica Definicija SZO : Hronični bronhitis je oboljenje pradeno kašljanjem i iskašljavanjem sluzavog sekreta, tri meseca u toku godine, najmanje dve godine uzastopno. Podela po Morgenroth-u :  Kataralni  Intramuralni  Hipertrofični  Destruktivni  Peribronhitis 1) Hronični kataralni bronhitis ( Bronchitis catarrhalis chronica) -povedan broj peharastih delija u površnom epitelu i sluznim žlezdama -nema PMN leukocita, ili ih ima vrlo malo 2) Intramuralni hronični bronhitis ( bronchitis intramuralis chronica) -prisustvo sluzavo gnojnog sekreta i infiltrata sastavljenog od PMN leukocita, limfocita i plazmocita -Etiologija je bakterijska -ulceracije na sluznici bronhija, što pri reparaciji dovodi do suženja, obliteracije lumena bronhija i razvoja regresivne skvamozne metaplazije 3) Hipertrofični hronični bronhitis ( Bronchitis hipertrophica chronica ) -se javlja u vedim bronhijama i kod bronhiektazija -polipoidno zadebljanje sluzokože, hiperplazija limfnih folikula i sluznih žlezda 4) Hronični destruktivni bronhitis ( Bronchitis destructiva chronica) -javlja se kao posledica povedanog broja ožiljaka i gubljenja normalne strukture zida bronha -Hrskavica je zahvadena -peribronhijalne limfne žlezde su uklopljene u ožiljke -bazalna membrana je zadebljala, stvaraju se kolagena vlakna , prisutna je regresivna skvamozna metaplazija

164

*cilije su potopljene u sluznom sekretu 5) Peribronhitis ( Peribronchitis ) -se razvija kod intramuralnog i destruktivnog bronhitisa jakog stepena koji traju dugo -zapaljenski proces se širi na okolno tkivo pluda i dovodi do velikih ožiljaka

16. Hronična opstruktivna bolest pluda ( HOPB ) Damjan Vranjkovid 106-10 Najvažniji uzrok u nastanku HOPB je bolest malih disajnih puteva ( hronični bronhitis i bronhiolitis ) i hronični opstruktivni emfizem. Bolest malih disajnih puteva može da nastane kao posledica zapaljenja velikih i srednjih bronhija, ređe kao samostalno oboljenje. U malim disajnim putevima :  Hiperplazija peharastih delija koje stvaraju veliku količinu sluzi  Nestaje cilindrično-cilijarni epitel i Clara delije Peharaste delije se normalno ne nalaze u malim disajnim putevima. Lumen malih disajnih puteva je ispunjen sluzi, koja stagnira i ne može da se iskašlje zbog gubitka cilindrično-cilijarnog epitela. Inspiracija je moguda , ali je ekspiracija otežana. U ovako izmenjenim malim disajnim putevima dva su patofiziološka mehanizma značajna za nastanak HOPB : 1. Ventilni mehanizam 2. Kolateralna ventilacija Oba mehanizma stvaraju uslove za zadržavanje vazduha u distalnim vazdušnim prostorima i alveolama slededim redom : 1. Povedanje pritiska u vazdušnim prostorima i alveolama i njihovo širenje ( DISTENZIJA ) 2. Ishemija i istanjenje i prskanje pregrada ( DESTRUKCIJA ) 3. Stvaranje novih manjih i vedih vazdušnih prostora- bazeni sa zarobljenim vazduhom, pod slikom prvo početnog, a zatim uznapredovalog opstruktivnog centroacinusnog emfizema. Kod HOPB molekularna difuzija gasova u velikim vazdušnim prostorima ( bazenima ) odvija se slabo ili nikako. Nastaje hipoksija, hiperkapnija i poremedaj acido-bazne ravnoteže. Zbog redukcije pludnog vaskularnog korita, razvija se pludna hipertenzija i hronično pludno srce – cor pulmonale chronicum.

17. Bronhijalna astma Damjan Vranjkovid 106-10 Hronično inflamatorno oboljenje disajnih puteva kod osoba preosetljivih na različite poznate i nepoznate stimulanse iz spoljašnje i unutrašnje sredine. Suština procesa kod bronhijalne astme je :  Smanjenje prečnika disajnih puteva tj. bronhoopstrukcija usled spazma glatkih mišida, edema zida, vaskularne kongestije i nagomilavanja guste, lepljive, žilave, PAS-pozitivne, specijalno izmenjene sluzi koja se teško iskašljava. Podela : 1. Alergijska, atopijska 2. Neatopijska, autonomna ili „intrinsic“ – nema imunološku pozadinu, a bronhospazam može biti izazvan različitim nadražajima ( infekcija, hladan vazduh, napor, emocionalni stresovi )

Patogenetski mehanizam je mnogo jasniji kod atopijske astme :  Oslobođeni medijatori ( histamin, bradikinin, leukotrijeni, faktor aktivacije trombocita, prostaglandini ) dovode do značajne zapaljenske reakcije koja obuhvata bronhokonstrikciju, vaskularnu kongestiju i povedanu propustljivost sa stvaranjem edema. Patološki nalazi kod astme potvrđuju značaj endotelnih i epitelnih delija u toku alergijske reakcije. Endotelne delije de posle stimulacije stvarati dve vrste medijatora : vazoaktivne supstance (menjaju tonus krvnih sudova ) i proinflamatorne medijatore ( faktor aktivacije trombocita, citokine i hemokine)

165

Epitelne bronhijalne delije imaju imunološku ulogu ( pored fizičke barijere). Ove delije kod astme luče prostaglandine, fibronektin kao i hemotaktične faktore za inflamatorne delije. U ovim delijama je viši nivo ICAM-1 ( intracelularni adhezioni molekul ) i HLA-DR ( glavni histokompatibilni antigen ) Oslobođeni eozinofilni hemotaktički faktori dovode do naglašene mobilizacije i aktiviranja eozinofila. Eozinofili pojačavaju zapaljensku reakciju čak i kad nema više kontakta sa alergenom. Na autopsiji : povedan grudni koš, bačvastog izgleda, pluda su uvedana, povedane vazdušosti ( naduvena ), smanjene težine, ispunjavaju grudne šupljine, pokrivaju srčanu kesu i potiskuju dijafragmu prema trbušnoj šupljini. Na visceralnoj pleuri vide se otisci rebara. Na preseku, pluda su suva, slabokrvna, bronhije zadebljalog zida, a u lumenu bronhija nalazi se lepljiva, žilava sluz. Pored sluzi, u lumenu bronhija su prisutni i Charcot-Leyden-ovi kristal( šestostranog izgleda, nastali od raspadnutih leukocita ), zatim Creol-ova tela ( poreklom od deskvamovanih delija respiratornog epitela), brojni eozinofilni leukociti, limfociti, monociti, mastociti i ređi PMN leukociti. 18. Promene lumena bronhija Damjan Vranjkovid 106-10 Promena lumena bronha se može manifestovati kao suženje I proširenje. I Suženje bronhija – Bronchostenosis Tri razloga zbog kog nastaje : 1. Opstrukcija bronhija stranim telom, aspiriranim sadržajem, kazeoznim masama, eksudatom kod hroničnog zapaljenskog procesa I endoluminalnim tumorskim rastom 2. Strikture bronha nastale kao posledica produktivnog zapaljenja bronhijalnog zida ili prisustva infiltrativnog karcinoma bronha 3. Kompresija bronha od strane uvedanih limfnih čvorova, aneurizmi krvnih sudova ili tumora. Značaj bronhostenoze je u otežanom prolazu vazduha I pražnjenju bronhijalnog sekreta sa čestim razvojem sekundarnog zapaljenja. II Bronhiektazije – Bronchiectasiae  Hronično, trajno, ireverzibilno proširenje jednog bronha ili više bronhija I do 4 puta od njihove normalne širine, pradeno njihovom destrukcijom ili I deformacijom. Opstrukcija bronha I permanentno hronično zapaljenje zida bronha predstavljaju najznačajnija patološka stanja koja imaju ulogu u patogenezi bronhiektazija. UROĐENE BRONHIEKTAZIJE se javljaju kod Kartagenerovog sindroma, sekvestriranog segmenta pluda, pludnog oblika cistične fibroze. Prisutne su u jednom delu pluda ili čitavom pludnom krilu u vidu razgranatih, širokih kanala, koji komuniciraju sa glavnim bronhom ili se prikazuju kao veliki broj vazdušnih cisti bez komunikacije sa bronhijama. Ukoliko su cilije prisutne one imaju nepravilne pokrete – cilijarna diskinezija ili su nepokretne. STEČENE BRONHIEKTAZIJE se dele na primarne I sekundarne. Primarne stečene bronhiektazije se lokalizuju u donjim režnjevima pluda obostrano, u vedem broju u vertikalno položenim bronhijama, cilindričnog su oblika. Posledica su Hroničnog bronhitisa, bronhijalne astme, velikog kašlja… Sekundardne stečene bronhiektazije su posledica trakcije zida bronha od strane fibroznih I raznih ožiljnih promena u pludima, a najčešde od ožiljaka kod tuberkuloze, I nalaze se u raznim položajima u pludima.

Prema izgledu bronhiektazije se dele na:  Cilindrične  Fuziformne  Sakularne  Cistične ( vedeg prečnika I mnogobrojne )

166

Histološki, na poprečnom preseku bronhije su zvezdastog izgleda, epitel je aplatiran, stratifikovan ili je pločastoslojevit zbog regresivne metaplazije. Komplikacije bronhiektazija su pneumonija, gangrena pluda, gnojno zapaljenje pleure I empiem. Zbog anastomoza između bronhijalnih I pludnih krvnih sudoa razvija se DESNO-LEVI šant. Bolesnici sa bronhiektazijama uporno kašlju, iskašljavaju obilan sluzavo gnojan ispljuvak, imaju bolove u grudima, otežano dišu, prsti na rukama su im maljičasto izmenjeni.

19. Cirkulatorni poremedaji u pludima I Hyperaemia pulmonum -Aktivna arterijska hiperemija se javlja u okviru zapaljenja i kod dekompresije; pasivna venska hiperemija nastaje zbog patoloških promena na pludnim venama ili promena usled insuficijencije levog srca. -Jedan vid pasivne venske hiperemije je hipostaza – javlja se kod starijih osoba i dugoležedih bolesnika kada se krv zadržava u zadnjedonjim i paravertebralnim delovima. II Oedema pulmonum -Prisustvo tečnosti u intersticijumu i alveolama, nastao transudacijom iz pludnih kapilara. Deli se na intersticijalni i intraalveolarni, a prema toku na akutni i hronični. -Formiranje edema nastaje poremedajem hemodinamike (povedanje hidrostatskog pritiska, pad onkotskog pritiska, povedana propustljivost kapilara, otežana limfogena drenaža).  Srčani edem – povišen hidrostatski pritisak;  Dizorični edem – udisanje otrovnih gasova, zračenje;  Onkotski edem – prekomerna infuzija;  Osmotski edem – poremedaj energetskog metabolizma. Hronični edem -Makroskopski, pluda su uvedana, povedane težine, sa površine preseka se sliva penušava tečnost. -Histološki, edemska tečnost ispunjava intersticijum i alveole u vidu homogenog, eozinofilnog sadržaja. Akutni edem -Pluda su uvedana, teška, vlažna, mekana, bleda, testasta, sa preseka se sliva penušav sadržaj. -U lumenu alveola se nalazi edemska tečnost, deskvamovani epitel i leukociti. III Embolia pulmonum -Mogude su sledede vrste embolije: tromboembolija, septička, masna, vazdušna, embolija izazvana amnionskom tečnošdu, tumorskim delijama, stranim telima i parazitima. -Pludna tromboembolija je najčešdi i najznačajniji oblik embolije pluda. U preko 95% slučajeva izvorna lokalizacija trombotične mase je u dubokim venama donjih ekstremiteta, ilijakalnim venama, periprostatičkom i uterovaginalnom venskom spletu, a ređe nastaje u desnom srcu.    

Opstrukcija pludne arterije embolusom za posledicu ima povedanje pritiska u pludnoj arteriji (prekid cirkulacije i vazospazam) i respiratorne promene (ishemija pluda distalno od mesta opstrukcije). Masivni tromboembolusi koji dovode do opstrukcije trunkus pulmonalisa ili glavnih grana pludne arterije dovode do akutne dilatacije desnog srca (cor pulmonale acutum). Opstrukcija srednje velikih grana pludne arterije koje nisu terminalne dovodi do intraalveolarnog krvavljenja, obično u centralnim delovima pluda. Opstrukcija malih, terminalnih grana pludne arterije uz istovremeno postojanje akutnog ili hroničnog zastoja krvi dovodi do razvoja hemoragičnog infarkta pluda.

IV Infarctus pulmonis -Trouglastog oblika, jasno ograničen sa vrhom okrenutim prema hilusu pluda i bazom prema površini pluda. Najčešda lokalizacija je u donjim režnjevima pluda. Na površini pleure se razvija fibrinozni pleuritis. -Područje svežeg infarkta je tamno crveno, bezvazdušno, čvršde konzistencije i izdignuto. -Histološki se vide znaci koagulacione nekroze, sa potpunom destrukcijom interalveolarnih pregrada i bronhijalnih zidova. U lumenu alveola su prisutni eritrociti i veda količina hemosiderina zbog hemolize. -Multiple tromboembolije mogu dovesti do pludne hipertenzije sa promenama na pludnim krvnim sudovima i razvojem cor pulmonale chronicum. 167

V Haemorrhagia pulmonum -Može biti: Intersticijalno krvarenje kod hemoragične dijateze, Weilove bolesti, povreda grudnog koša, bolesti krvnih sudova i kod poremedaja cirkulacije. Intraalveolarno krvarenje kod aspiracije krvi, tuberkuloze, karcinoma pluda, bronhiektazija, hemoragične bronhopneumonije, gangrene, RDS i uzimanja lekova. -Difuzni pludni hemoragični sindrom nastaje kod:  Goodpastur sindroma – hemoragična nekrotična intersticijalna pneumonija i rapidnoproliferativni glomerulonefritis. Javlja se najčešde u tredoj deceniji života, češde kod muškaraca. Nastaje zbog stvaranja cirkulišudih IgG antitela na bazalnim membranama alveola i glomerula bubrega. Počinje krvarenjem u pludima, što se klinički manifestuje hemoptizijom. Makroskopski, pluda su uvedana, teška, sa zonama krvavljenja. Histološki, alveolarne pregrade su zadebljale sa područjima fokalne nekroze. U lumenu alveola su eritrociti i hemosiderin, intersticijum je zadebljan i fibrozno izmenjen.  Idiopatske pludne hemosideroze – oboljenje nepoznate etiologije; slično Goodpasturovom sindromu ali bez bubrežnih promena. Histološki, postoji velika količina krvi u alveolama i makrofagi puni hemosiderina.  Krvarenja nastalog kao posledica vaskulitisa – srede se u sklopu sistemskog lupus eritematodesa ili sa Wegenerovom granulomatozom. VI Hypertensia pulmonum -Nastaje kao posledica redukcije pludne vaskularne mreže, ili kao rezultat povedanog protoka krvi kroz pludne krvne sudove. Primarna pludna hipertenzija – retko nastaje, nepoznate etiologije, poznata pod imenom Morbus Ayërza, češda je kod mladih žena. Sekundarna pludna hipertenzija – nastaje zbog povedanog proticanja krvi kroz grane a. pulmonalis ili zbog smanjenja pludne vaskularne mreže. Javlja se kod HOBP, restriktivnih bolesti, postojanja levo-desnog šanta, kolagenoza, hronične hipoksije, mitralne stenoze. -Morfološke promene: u velikim elastičnim arterijama se razvijaju ateromi, u srednjim mišidnim arterijama dolazi do zadebljanja zida arterija i suženja lumena, u malim arterijama i arteriolama dolazi do zadebljanja i hipertrofije medije i dupliranja unutrašnje i spoljašnje elastične membrane. -Patohistološke promene se mogu gradirati prema Heath-Edwards-ovoj klasifikaciji: 1. stepen – hipertrofija medije; 2. stepen – celularna proliferacija intime; 3. stepen – fibrozna proliferacija intime i suženje lumena krvnog suda; 4. stepen – pleksiformne i dilatacijske lezije na pludnim arteriolama; 5. stepen – hemosideroza; 6. stepen – nekrotični arteritis. *Promene od sredine 3. stepena su ireverzibilne. 20. ATELEKTAZA Atelektaza je smanjenje sadržaja vazduha u pludima. Deli se na: 1. Kongenitalna atelektaza •Totalna fetalna atelektaza - viđa se kod mrtvorođenčadi koja nisu disala. Pluda su mala, bezvazdušna, izgleda mesa, modra. •Delimična fetalna atelektaza – srede se kod nedonoščadi i novorođenčadi koja su u toku porođaja aspirirala: plodovu vodu, krv, epitelne delije. 2. Stečenu (akvirovana) atelektaza - nastaje kada vazduh biva istisnut iz alveola iz bilo kojih razloga pa se naziva i kolaps pluda. Poznato je 5 oblika: •Kompresioni kolaps – nastaje usled nagomilavanja stranog sadržaja, vazduha, krvi i tečnosti u pleuralnom prostoru i vrši pritisak na pluda. Uzroci su i tumori i visoka dijafragma. •Opstrukticno-resorptivni kolaps – nastaje usled opstrukcije koja sprečava ulazak vazduha u pluda. Do kolapsa dovodi ekstramuralna kompresija, u vidu tumora, uvedanih limfnih čvorova i aberantnih krvnih sudova. Najčešda je 168

intraluminalna opstrukcija, kod koje se srede gust, obilan, viskozni sekret u sklopu hroničnog bronhitisa i bronhijalne astme, kazeozne mase kod tuberkuloze, aspirirana strana tela. •Kolaps usled nedostatka surfaktanta (neopstruktivni) – usled nedostatka surfaktanta dolazi do kolapsa alveola, edema i krvarenja u pludima. •Kontraktilni kolaps – kada lokalna ili difuzna fibroza smanjuje elastičnost pluda i sprečava širenje alveola. •Masovni kolaps – kod povreda grudnog koša, Crash i Blast sy, paralize dijafragme, bronhospazma. Vazduh biva istisnut iz pluda. Makroskopski: kolabirani delovi pluda su lako uvučeni, bezvazdušni, mlitavi, naborane visceralne pleure, modre boje. Mikroskopski: kolabirane alveole imaju izgled pukotina, u lumenu se nalazi edem. Alveolarne pregrade su zadebljale, kapilari prošireni. 21. EMFIZEM PLUDA Emfizem pluda je trajno, destruktivno povedanje vazdušnih prostora distalno od terminalne bronhiole, bez fibroze. Poznate su 2 vrste emfizema. 1. Intersticijalni interlobularni emfizem – nastaje prodorom vazduha u intersticijum pluda zbog prskanja alveola ili pada pritiska u grudnoj duplji. Nastaje kod velikog kašlja, utopljenika, električnog udara, blast povreda, preloma rebara. Uočava se u vidu mehurida pojedinačno ili u grupama ili u vidu brojanica. Komplikacije su pneumotoraks, medijastinalni i potkožni emfizem. 2. Vezikularni emfizem – etiološki faktori se međusobno kombinuju. ''Kolateralna ventilacija'' i ''ventilni mehanizam'' predstavljaju značajne mehanizme u patogenezi emfizema. •U slučajevima potpune opstrukcije dolazi do kolateralne ventilacije, vazduh iz susednih alveola koje nisu opstruisane, ulazi preko Cohnovih pora pa dolazi do zarobljavanja vazduha jer su u toku ekspiracije ove pore zatvorene. •U slučajevima delimične opstrukcije javlja se ventilni mehaniza, vazduh za vreme inspiracije ulazi, ali je otežan njegov izlazak za vreme ekspiracije. Kombinacija ova dva mehanizma izaziva opstruktivni emfizem. Čepovi sastavljeni od sekreta i sluzi omogudavaju razvoj infekcije koja razara zidove respiratornih i terminalnih bronhiola. Destrukcija zidova alveola i proširenje vazdušnih prostora je u vezi sa pojačanom aktivnošdu proteaza posebno elastaze, naročito kada ne postoji odgovarajuda antiproteazna aktivnost. Alfa-1-antitrpsin(AAT) je najznačajniji antiproteazni faktor. On je glikoprotein, nastaje u jetri, a normalno se nalazi u pludima. Nedostatak AAT dovodi brže i ranije do nastanka emfizema koji je često udružen sa hroničnim bronhitisom i bronhiektazijama. Deli se na: 1.Parcijalni lobularni emfizem •Centroacinusni (centrolobularni) emfizem – nastaje u centru na respiratornim bronhiolama prvog, drugog i tredeg reda. Počinje kao distenzivni, respiratorne bronhiole su proširene ili razorene, dok su distalni delovi normalni. Destruktivni centroacinusni emfizem nastaje destrukcijom zida respiratornih bronhiola i zidova distalnih vazdušnih prostora sa stvaranjem vazdušnih bazena. Lokalizuje se češde u gornjim režnjevima i gornjim delovima donjih režnjeva, zbog smanjenog alveo-pleuralnog gradijenta. Sa progresijom pluda menjaju izgled dok ne postanu nalik na ''svajcarski sir''. U slučaju kada je jako rasprostranjen, gubi svoj izgled i naziva se mešoviti emfizem. •Periacinusni emfizem – zahvata vazdušne prostore u blizini septi na periferiji lobulusa. U osnovi je je destrukcija zidova vazdušnih prostora sa taloženjem antrakotičnog pigmenta.

169

2.Panacinusni emfizem – karakteriše se distenzijom vazdušnih prostora, a kasnije destrukcijom njihovih zidova sa stvaranjem vazdušnih bazena (preko 2mm). Lokalizuje se u donjim delovima pluda i srednjem režnju. •Distenzivni panacinusni emfizem – proširenje vazdušnih prostora bez destrukcije pregrada. Alveole su kupastog oblika ili oblika tacne. •Destruktivni panacinusni emfizem – sa destrukcijom zidova. Makroskopski: pluda su uvedana, vazdušasta, bleda, zaobljenih ivica, pri pritisku ostaju udubljena na površini, prekrivaju srčanu kesu, potiskuju dijafragmu prema abdomenu. Razlikujemo 4 stepena prema proširenju alveola: I III

do 1mm 5mm Bulozni emfizem

II IV

2-4mm >5mm >10

Mikroskopski: kompletni gubitak alveolarnih septi, gubitak elastičnih vlakana i krvnih sudova, dok u jako uznapredovalom emfizemu dolazi do gubitka pludnog tkiva. Zbog redukcije kapilara nastaje pludna hipertenzija, hipertrofija i dilatacija desnog srca. Klinički se manifestuje hipoksijom, hiperkapnijom i poremedajem acido-bazne ravnoteže. Starački emfizem je vid slabije izraženog panacinusnog emfizema, nastao na bazi atrofije pludnog tkiva, bez opstrukcije vazdušnih puteva. 3.Iregularni emfizem – nastaje oko ožiljnih promena u pludima bez orijentacije na acinus. Poremedena i nepravilna cirklulacija u oklini ožiljka dovodi do destrukcije zidova alveola i vazdušnih prostora na bazi ishemije i atrofije. Retrakcija odiljka povezana sa trakcijom dovodi do distenzije vazdušnih prostora, a kasnije do destrukcije njihovih zidova. Makroskopski: ožiljci su različite veličine i oblika, čvrste konzistencije. Mikorskopski: sadrže ostatke alveola, vazdušnog prostora, krvnih sudova, fibrozna tkiva, kolagen, nekrotični materijal. 22. RESPIRATORNI DISTRES SINDROM Deli se na: 1.Akutni respiratorni distres sindrom(ARDS) – manifestuje se teškom respiratornom insuficijencijom sa razvojem akutnog edema pluda i difuznim pludnim infiltratima. U pojedinim slučajevima primarno je oštedenje alveolarnog epitela, u drugim slučajevima endotelnih delija, ali na kraju su oba oštedenja. Najčešda patološka stanja koja dovode do ARDS su: sepsa, infekcije G-, teške pneumonije, šok, multipne traume, aspiracija želudačnog sadržaja, inhalacija toksičnih materija. Osnovni patogenetski mehanizam je zapaljenska reakcija. Oštedenje endotelnih delija dovodi do povedane propustljivosti vaskularne barijere i izlaska tečnosti u ekstra vaskularni prostor i razvoj edema pluda. Za razvoj inflamatorne reakcije važnu ulogu imaju adhezivni molekuli koji omogudavaju pričvršdivanje neutrofila i monocita na endotelne delije kapilara. Neutrofili oslobađaju brojne proteaze i slobodne radikale koji ošteduju pludni parenhim. Makrofagi oslobađaju neke citokine (TNF-a, IL-1), faktore rasta i fibronektin. Agregacija trombocita dovodi do formiranja mikrotromba i razvoja diseminovane intravaskularne koagulacije. Oštedenje pneumocita tipa II prouzrokuje smanjeno stvaranje surfaktanta, što dovodi do kolapsa pluda. Formiraju se hijaline membrane. Makroskopski: pluda su uvedana, edematozna, prepunjena krvlju, tamnocrvene boje, bezvazdušna sa zonama kolapsa. Sa površine preseka se sliva penušava tečnost. Mikroskopski: promene prolaze kroz tri faze. •Eksudativna faza – prisutna je kapilarna kongestija i proliferacija kapilara, intersticijalni i septalni edem kao posledica insudacije plazme i kapilara, intraalveolarni edem kao posledica transudacije plazme u lumen alveola. Alveolarne epitelne delije su nabubrele, delimično deskvamovane. Prisutne su i fokalne nekroze zbog hipoksije i acidoze. Stvaraju se povoljni uslovi za sekundarne infekcije i pneumonije (smrt). 170

•Proliferativna faza – reaktivna hiperplazija pneumocita tipa II, histiocita i slika miksoidne intersticijalne fibroze. Fibroza dovodi do kolapsa alveola i obliteracije kapilara. •Fibrozna faza – difuzna itersticijumska fibrozai proširene alveole i vazdušni prostori. Glavnu ulogu imaju miofibroblasti. 2.Respiratorni distres sindrom novorođenčadi – osnovu čine patološko-morfološke promene u pludima: aspiracija, fetalna atelektaza, pneumonija, krvarenje i bolest hijalinih membrana. Klinički se manifestuje akutnom insuficijencijom, pradenom dispnejom i cijanozom. •Aspiracija i atelektaza – u toku porođaja nedonošče aspirira plodovu vodu, krv, epitelne delije, koje vrše opstrukciju i dovode do parcijalne atelektaze. Makroskopski: jasno ograničena tamnocrvena polja, čvršde konzistencije, izrazito bezvazdušna. Mikorskopski: alveole su nejednako i nepotpuno prošireni, aplatiranog epitela sa prisutnim aspiriranim sadržajem. •Krvarenje u pludima – se manifestuje kao lokalno ili masivno (fatalno), a u odnosu na lokalizaciju kao alveolarno, intersticijalno i mešovito. Uzroci su bolesti hijalinih membrana, insuficijencija leve komore, kongestija, snižena sposobnost koagulacije. Makroskopski: pluda su uvedana, bezvazdušna, čvršde konzistencije. Mikroskopski: lumen alveola ispunjen Er, koji se nalaze u intersticijumu, peribronhijalno i perialveolarno. Alveolarni epitel je delimično deskvamovan i nekrotično izmenjen. •Bolest hijalinih membrana novorođenčadi – najčešdi uzrok respiratornog distres sindroma. Osnovni nedostatak je nemogudnost nezrelih pluda da sintetišu dovoljno surfaktanta. Alveole kolabiraju i nastaju mikroatelektaze. Sinteza surfaktanta je pod hormonskom kontrolom. Kortikosteroidi i tiroksin stimulišu sintezu lipida i apoproteina, dok insulin deluju suprotno – ugrožena deca dijabetičnih majki. Makroskopski: pluda su čvrsta, bezvazdušna, tamno-crvenoljubičaste boje. Subpleuralno pristuna su tačkasta krvarenja. Mikroskopski: prošireni vazdušni prostori, obloženi hijalinim membranama, koje su u početku priljubljene za zid, a kasnije se mogu odvojiti i nadi slobodno u lumenu.

23. Lobarna pneumonija 1) Pneumonia- zapaljenje pluda- ako se u lumenu alveola,umesto vazduha nalazi eksudat koji zahvadene delove pluda čini kondenzovanim (čvršdim); 2) Pneumonitis- ako se radi o inflamaciji intersticijuma pluda , koje je pradeno deskvamacijom alveolarnog epitela (deskvamativna pneumonija); *I JEDNA I DRUGA SE OZNAČAVAJU KAO PNEUMONIJA, STIM ŠTO JE PRVA ALVEOLARNA DRUGA INTERSTICIJSKA ETIOLOGIJA 1) INFEKCIJA - kod odraslih izazvana obično patogenim bakterijama,manifestuje se kao alveolarna najčešde streptokokna pneumonija. - kod dece izazvana obično virusima ili mikoplazmom,manif. Kao intersticijumska na koju se moze nadovezati bakterijska inf. I samim tim i alveolarna pneumonija - kod osoba sa smanjenim odbrambenim snagama, izazvana oportunističkim mikroorganizmima – gljivice (kandida,aspergilus), Pneumocystis carinii i dr 2) NEINFEKTIVNI UZROCI- aspiracija stranog sadržaja u pluda – aspiraciona pneumonija - imunološki izazvana oštedenja – najčešde u vidu pneumonitisa (hipersenzitivni,hemoragijski), ređe u vidu pneumonije (eozinofilna). USLOVI KOJI POGODUJU RAZVOJU PNEUMONIJE -prethodno oštedenje epitela virusima (deca) - gubitak ili smanjenje refleksa kašlja (koma,anestezija,efekti lekova) može dovesti do aspiracije -oštedenje muko-cilijarnog aparata (pušenje,inhalacija gasova i prašine) -smanjena fagocitno-baktericidna funkcija alveolarnih makrof.(alkoholizam,pušenje,predoziranje O2) -edem i pasivna hiperemija pluda (dekompenzacija levog srca)

171

-akumulacija bronhijalnog sekreta (opstrukcija bronha) -druge bolesti,starost... PNEUMONIJA JE ŠESTI VODEDI UZROK SMRTI U SAD LOBARNA PNEUMONIJA Najčešde je izazvana streptokokom pneumonije,kod alkoholičara,a u slučaju bakterijemije mortalitet je oko 20%. U preantibiotskoj eri prolazila je kroz 4 stadijuma u toku 2 do 4 nedelje (prve tri faze traju nedelju dana ,a četvrta 1 do 3 nedelje). 1) Stadijum serozne eksudacije – aktivna hiperemija alveolarnih septi i serozna eksudacija u alveolama. Pneumokoke se umnožavaju i šire seroznim eksudatom kroz Konove pore. Zahvaden lobus je hiperemičan , vlažan i težak. 2) Stadijum crvene hepatizacije – uz aktivnu hiperemiju septi alveola , u njihovom lumenu je sve više fibrina i neutrofilnih granulocita, uz nešto eritrocita. Pludni lobus je čvrste konzistencije (kao jetra), a na preseku je suv, zrnastog izgleda i crvene boje. Na pleuri se pojavljuju naslage fibrina (parapneumonijski pleuritis) 3) Stadijum sive hepatizacije – aktivna hiperemija se smanjuje i nestaje, dok neutrofilni granulociti počinju da se raspadaju, fibrina je sve manje, a eksudat se odvaja od yidova alveola. Makrofaga je sve više. Površina preseka zahvadenog lobusa je sada sive boje. 4) Stadijum rezolucije – eksudat u alveolama biva razložen proteolitičkim enzimima neutrofila kao i alveolarnih makrofaga koji su brojno dominantni,i postepeno se eliminiše limfotokom i iskašljavanjem. Alveolarni epitel se regeneriše,a u alveole se vrada vazduh. Kod alkoholičara najčešdi izazivač – Klebsiella pneumoniae. U alveolarnom eksudatu dominiraju makrof. ispunjeni uzročnicima, a nekroza parenhima nastaje rano i može biti znatna. Komplikacije 1) Hronična pneumonija – organizacija eksudata u alveolama vodi obliteraciji njihovog lumena kolagenim vezivnim tkivom. Ovi delovi pluda postaju mesnate konzistencije ( camificatio pulmonis) i trajno su isključeni iz repiracije. 2) Apces pluda 3) Empiem pleure 4) Gnojni perikarditis 5) Bakterijemija i sepsa 24. Bronhopneumonija -Bronhopneumonija ili lobularna pneumonija je fokalno eksudativno zapaljenje pluda. Javlja se kod alkoholičara, dijabetičara, obolelih od infektivnih bolesti. Uzrok infekcije je pneumokok, stafilokok, streptokok, Friedlanderov bacil, ređe koli bacil. -Lokalizuje se u zadnje-donjim delovima pluda i paravertebralno; postoje i delovi pluda koji nisu zahvadeni zapaljenskim procesom (razlika od lobarne pneumonije). -Na površini preseka, pluda su neravna, sa prisutnim ognjištima čvršde konzistencije, slabije vazdušnosti, tamnije boje, ali i zone normalnog izgleda pludnog tkiva. -Histološki, alveole su ispunjene seroznim eksudatom.  Hipostatska bronhopneumonija – posledica zastoja venske krvi u pludima. Lokalizuje se u zadnje-donjim partijama pluda.  Aspiraciona bronhopneumonija – posledica aspiracije želudačnog sadržaja, amnionske tečnosti, masnih materija i nekrotično-gangrenoznog materijala. Lokalizuje se u zadnje-donjim partijama pluda, a ako je aspiracija masivna onda i u ostalim delovima. Uzroci su gubitak svesti, alkoholisanost, anestezija, izmorenost organizma, neadekvatna upotreba lekova i narkotika.  Gangrenozna bronhopneumonija – najteži oblik aspiracione bronhopneumonije, prouzrokovana mikroorganizmima i anaerobnim bakterijama. Pradena je zapaljenjem pleure i ima smrtan ishod.

172

-Komplikacije koje nastaju usled bronhopneumonije mogu biti pludne i vanpludne. Pludne: apsces, empijem pleure, gangrena, pleuralne srasline, hronična pneumonija, asfiksija. Vanpludne: popuštanje kardiovaskularnog sistema, hiperemija, edem, staza krvi, miokarditis, ulcerozni endokarditis, perikarditis, medijastinitis, apsces mozga, meningitis, sepsa i septikopijemija.

25.Apcesi i gangrena pluca - Apcesi pluda predstavljaju ograničenu šupljinu nastalu nekrozom i likvefakcijom pluda. - U zavisnosti od toka mogu biti: 1)

akutni

2)

hronični

- Prema mehanizmu nastanka apcesi,mogu biti: 1)

pneumonijski

2)

bronhiektatični

3)

mogu nastati prenošenjem infekcije per continuitatem (subfenični apces)

4)

pri traumatskim povredama grudnog koša i pluda

5)

aspiracijom stranog sadržaja

6)

hematogeni u sklopu sepse

-1). Akutni apces je solitaran,sa početnom veličinom čiodine glavice,a kasnije sa razaranjem tkiva pluda pod uticajem proteolitičkih fermenata bakterija i leukocita,kao i zbog poremedaja cirkulacije zbog tromboflebitisa,apces se povedava. - Multipli apcesi su posledica hematogenog širenja infekcije kod sepse i septikopijemije. - Širenjem na okolne acinuse,apces poprima oblik šupljina(sadast izgled),u kojima se nalazi sadržaj gnoja,nekrotično tkivo pluda,razorena elastična vlakna,a nekad i krv i uzročnici apcesa. -Ishod apcesa može biti: 1). povoljan (resporpcija sa starenjem granulocitnog tkiva i drenaže putem bronha). 2). nepovoljan(uvedanje apcesa,koje nekad zahvata i ceo lobus) -2). Hronični apces nastaje od akutnog acpesa i zid mu je sastavljen od granulacionog tkiva. - Sadržaj apcesa je tečan,bistar ili zamuden sa malo leukocita. - Česta epitelizacija unutrasnjeg zida apcesa iz cilindrično-cilijarnog u pločastslojevit. - Hronični apces je najčešdi uzrok generalizovane amioloidoze. - Gangrena pluda predstavlja intezivnu i ekstenzivnu ishemičnu nekrozu jednog dela ili celog lobusa pluda sa naglim,brzim,progresivnim tokom i lošom prognozom. - Nadovezuje se na postojede patološke procese u pludima (apcesi,lobarna pneumonija, bronhopneumonija, aspiraciona ronhopneumonija,infarkt, broniektazije, kavernozna tuberkuloza) usled prodora infekcije anaerobnim bakterijama. - Makroskopski se prikazuje u vidu manjih ili velikih šupljina,ispunjenih suvim koagulisanim braonžutim sadržajem ili mekim,trošnim,bestrukturno-nekrotičnim,vlažnim tkivom,braon-zelenaste boje i neprijatnog mirisa.Brzo se širi gde može da zahvati ceo režanj pluda i naziva se lobarna gangrena. - Mikroskopski se zapažaju krpasti i končasti ostaci nekrotičnih delova pluda,elastičnih vlakana,kapljica masti,hemoliziranih eritrocita.Uočava se tromboza krvnih sudova,septički vaskulitis kao i obliterantni endartritis koji zahvata male krvne sudove. 26. Intersticijalna pneumonija 173

-Zapaljenje pluda izazvano virusima i mikoplazmama. Zapaljenska eksudacija se odvija u interalveolarnim pregradama i intersticijumu pludnog tkiva. I Pneumonia atypica primaria -Zapaljenje pluda sa inflamatornom infiltracijom u intersticijumu pludnog tkiva. Najčešdi uzročnici su Mycoplasma pneumoniae, virus influence, parainfluence, respiratorni sincicijalni virusi. -Makroskopski, oboleli delovi pluda su tamnije crveno ljubičaste boje, čvršde konzistencije i povedane vlažnosti. Na preseku pluda se vidi mala količina eksudata. -Histološki, septe su proširene sa zapaljenskim eksudatom koji se sastoji od limfocita, histiocita i plazmocita. U alveolama nema eksudacije. II Pneumonia interstitialis gigantocellularis morbillosa -Promene u pludima koje nastaju kao posledica pada imuniteta u toku morbila kod obolele dece, slabo ishranjene dece i obolelih od malignih oboljenja hematopoeznog tkiva. -Makroskopski, prisutno je akutno zapaljenje dušnika i bronhija koje progresira u intersticijalnu pneumoniju. Na površini pluda nema karakterističnih promena. -Histološki, u dušniku i bronhijama postoji hiperplazija epitela, skvamozna metaplazija, peribronhijalna infiltracija i multinuklearne džinovske delije. III Pneumonia interstitialis citomegalica -Česta je kod dece, odraslih sa oslabljenim imunitetom i kod obolelih od AIDS-a. Zahvata i pljuvačne žlezde, mozak, bubrege, jetru i pankreas. -Makroskopski nalaz je oskudan, histološki se vide citomegalične delije u lumenu alveola, razoreni kapilari i intraalveolarna krvarenja. IV Pneumocystis pneumonia -Intersticijalna plazmocelularna pneumonija se javlja kod prevremeno rođene dece u prvih 6 meseci života, pothranjenih sa oslabljenim imunitetom i izazvana je protozoom Pneumocystis carinii. -Makroskopski, pluda su uvedana, čvrsta, povedane težine, slabije vazdušasta sa izraženim intersticijalnim emfizemom. -Histološki, intersticijum je proširen sa plazmocitima, limfocitima i histiocitima. Lumeni alveola su suženi i u njima se nalazi penušav sadržaj sa parazitima. V Pneumonia reumathica -Razvija se u sklopu akutne reumatske bolesti. Na pludima se razvija intersticijalna pneumonija sa znacima fokalne fibrinoidne nekroze. -Makroskopski, pluda su uvedana, čvršda i smanjene vazdušnosti. -Histološki, u početnom stadijumu se vide znaci nespecifične intersticijalne pneumonije, a kasnije se uočava fokalna fibrinoidna degeneracija kolagenih vlakana. -U hroničnim slučajevima dolazi do progresivne fibroze intersticijuma i razvojem sadastih pluda.

27. Tuberkuloza pluda Tuberkuloza Tuberkuloza je hronično granulomatozno infektivno zapaljenje koje najčešde zahvata pluda ali može se desiti u bilo kom drugom organu ili tkivu. Tuberkuloza je izazvana mycobacterium tuberculosis hominus. Infekcija najčešde nastaje udisanjem tuberkuloznog bacila koji je štapidast, aeroban, grampozitivan. Metodom Ziehl-Neelsen se boji crveno. Za nastanka tuberkuloze nije samo dovoljna infekcija, potrebni su i nepovoljni životni uslovi, kao i što su smanjena otpornost organizma i slabi ekonomski uslovi. Klasifikacija tuberkuloze: I Primarna tuberkuloza (može da pređe u progresivnu primarnu tuberkulozu) II Postprimarna, sekundarna tuberkuloza III Milijarna tuberkuloza ( srede se u sklopu primarne i postprimarne tuberkuloze ) I Primarna tuberkuloza

174

Primarna tuberkuloza nastaje u osobama koje nisu bile u kontaktu sa bacilom tuberkuloze i zbog toga su neotporne. Infekcija je uvek egzogena, nastaje udisanjem bacila tuberkuloze, u toku dužeg kontakta sa obolelim ili kratkotrajnom masivnom infekcijom. Primarna tuberkuloza se prikazuje primarnim tuberkuloznim kompleksom – Ghonov kompleks i karakteriše ga trias promena: primarni afekt, limfaginitis, limfadentis. Primarni afekt se lokalizuje najčešde u desnom pludnom krilu, subpleuralno, u gornjem delu donjeg režnja ili donjem delu gornjeg režnja, u vidu serofibrinozne pneumonije, brzo podleže kazeoznoj nekrozi, sivkasotžudkaste boje. Od primarnog afekta, proces se prenosi centripetalno limfnim sudovima (limfagenitis) u vidu lančastih traka do hilusnih limfnih čvorova (limfadenitis). U vedeim broju slučejeva primarni kompleks se završava fibrozom, kalcifikacijom i inkapsulacijom sa zadržavanjem u njemu Mycobacterium tuberculosis, koji može da bude uzrok endogene sekundarne tuberkuloze. Međutim može da dođe do progresivne primarne tuberkuloze, tad se u pludima stvaraju sitna acinozna, pneumonijska ognjišta u obliku lista deteljine . Slivanjem acinoznih ognjišta dolazi do stvaranja nodoznih ognjišta. Kolikvacijom i sekvestracijom acinonodozniih ognjišta stvaraju se kaverne.

II Postprimarna, sekundarna tuberkuloza Postprimarna tuberkuloza nastaje u prethodno senzibilisanih osoba, koje su bolovale od primarne tuberkuloze, kod kojih postoji relativan imunitet ali je savlađan. Uzrok je egzogena ili endogena reinfekcija uz smanjenu otpornost organizma. Lokalizuje se najčešde u vrhu desnog pluda. Pri egzogenoj infekciji razvija se Aschoff-Puhlov ognjište reinfekta u vidu dva do tri pneumonijska ognjišta koji brzo podležu kazeoznoj nekrozi i ograničavaju se vezivnim tkivom. U endogenoj reinfekcije, stvara se rani infraklavikularni infiltrat koji odgovara eksudativnoj tuberkuloznoj pneumoniji koji može da podvrgne fibrozi i kalcifikaciji ili pri slabim odbrambenim snagama da podleže kazeoznoj nekrozi i stvara se kaverna. Posprimarna tuberkuloza se širi od vrha ka bazama per continuitatem i bronhogeno. Progresivnim razvojem stvaraju se acinozne, acinonodozne promene, lobarna i lobularna tuberkulozna kazeozna pneumonija. Kaverne se često nalaze u postprimarnoj tuberkulozi. III Milijarna tuberkuloza Milijarna tuberkulza je komplikacija, koja se javlja u toku primarne i postprimarne tuberkuloze, prodorom Mycobacterium tuberculosis u krv i njegovom diseminacijom u pludima ili u svim organima. Milijarna tuberkuloza pluda nastaje pri perforaciji kazeozno izmenjenog limfnog čvora u ductus limfatikus, zatim Mycobacterium tuberculosis prelazi u vensku krv, desnu komoru i pludne arterije. Oba pludna krila su u početku prožeta tuberkulima veličine zrna prosa. Milijarna akutna tuberkulozna pneumonija nastaje ako je otpornost organizma slabija. Tada tuberkuli predstavljaju alveole ispunjene eksudatom koji rano prelazi u kazeoznu nekrozu, nejasno su ograničeni i sivkasto žudkaste boje. Milijarna generalizovana tuberkuloza nastaje ako kazeozne mase limfnog čvora sa Mycobacterium tuberculosis prodru pludne vene. Tada se tuberkuli nalaze u svim organima: jetri, slezini, bubrezima, limfnim čvoroviima, mekim moždanicama itd. Ovako generalizovana milijama tuberkuloza, klinički predstavlja tuberkuloznu sepsu. Pludne komplikacije: tuberkulozni pleuritis, čijom se organizacijom nekad stvaraju srasline, koje dovode do obliteracije pleuralne šupljine i vanpludnog oblika restriktivnog sindroma. Vanpludne kompikacije: kontaktne infekcije sa sputumom koji sadrži Mycobacterium. Tako nastaje tuberkuloza laringsa, traheje, jezika, i tonzila. Mestimične atelektaze, emfizem, hronično pludno srce i opšta amiloidoza su mogude komplikacije.

175

28. Fibroza Pluda Fibroza pluda je jedan od oblika restriktivne bolesti pluda. Fibroza pluda je posledica mnogih hroničnih bolesti intersticijuma, poznate i nepoznate etiologije. I Fibroze pluda bez stvaranja granuloma nepoznate etiologije 1) Idiopatska difuzna intersticijalna fibroza ili Hamman-Rich sindrom – hronično oboljenje progresivnog toka. Za nastank su okrivljeni virusne infekcije i poremedaj imuniteta. U zidu alveola taloži se IgG, a promene u pludima su posledica hroničnog zapaljenskog proces usled formacije imunskih kompleksa. Makrofagi i neutrofili se vezuju za imuune komplekse i oslobođavaju superokside i vodonik-peroksid koji dovode do oštedenja pludnog parenhima. Iz neutrofila oslobođene proteaze dovode do nekroze vezivnog tkiva u alveolarnim septima. Istovremeno iz makrofaga se oslobađaju faktori koji stimulišu proliferaciju fibroblasta što dovodi do difuzne fibroze pluda. Makroskopski - pluda su uvedana i edematozna. Kasnije se smanjuju pa su u završnim stadijumu čvrsta, bezvazdušna a na površini sitnozrnasta. Lumen traheje i vedih bronhija su bez sadržaja. Traheobronhijalni limfni čvorovi nisu ivedani. Mikroskopsi – zavisi od stadijuma:  Početni stadijum – prošireni su kapilari intersticijuma. Izražen je intersticijalni i intraalveolarni edem. Nalaze se limfociti i plazmociti  Srednji stadijum – stratifikacija alveolarnog epitela sa deskvamacijom. U lumenu alveola su prisutni histociti, pneumociti tip 2 i poneka džinovksa delija. Izražena je destrukcija zidova vazdušnih prostora i krvnih sudova

 Završni stadijum – vazdušne ciste (sadasta pluda) sa aplatiranim epitelom i bronhioloektazije uokvirene gustim fibroznim, kolagenim tkivom u kome je istaložen antrakotični pigment. Destrukcija zidova alveola, vazdušnih prostora, krvnih sudova i hijalizovani krvni sudovu suženog lumena. 2) Sistemska progrsivna skleroza ili Skelrodermija - hronično, dugotrajno oboljenje, nepoznate etiologije. Zahvata kožu, pluda, srce, bubreg, jednjak, želudac, i creva. Makroskopsi – U poslednjim stadijumu pluda su uvedana, visceralna pleura zadebljala, srasla sa parijetalnom. Na preseku pluda imaju sadast izgled, nalaze se mnogobrojne vazdušne ciste. Mikroskopski – Promene su iste kao kod Hamman Rich sindroma, stim što su histološke promene kombinovane ( u centralnim delovima pluda prisutne su početne histološke promene, a subpleuralno, promene srednjeg stadijuma). Na kraju dolazi do fibroze, sa kolagenizacijom bez celularne reakcije i destrukcijom zidova alveola i vazdušnih prostora, zbog čega nastaju vazdušne ciste. II Fibroza pluda sa stvaranjem granuloma nepoznate etiologije 1) Sarkoidoza - granulomatozno hronično oboljenje nepoznate etiologije.  Radiološki stadijum 1 – uvedanje hilusnih i paratrahijalnih limfnih čvorova.  Radiološki stadijum 2 - simetrično širenje u pluda u vidu milijarnih i nodularnih promena ( 5 mm do 2 cm).  Radiološki stadijum 3 – sadasta pluda, bulozni emfizem. Pleura je zadebljana, prisutan je eksudat u pleuralnoj šupljini. Na kraju dolazi do fibroze pluda, restriktivnog sindroma, pludne hipertenzije, i hroničnog pludnog srca. Mikroskopski – sarkoidni granulomi su sastavljeni od epiteloidnih delija, džinovskih delija Langhansovog tipa i tipa oko stranog tela, limfocita, plazmocita. 2) Eozinofilni granulom - pluda spada u oboljenje grupe histocitnih retikuloza. Najčede je u doba puberteta. Makroskopski -U pludima se prikazuje kao čvrst, sivobeličast čvorid, ili nejasno ograničena ploča. Može da bude u vidu milijarnih čvorida ili intra bronhijalnog polipa.

176

Mikroskopsi - histociti koji su nepravilnog oblika, sa jednim ili dva jedra, bazofilne, penaste citoplazme. Prisutni su plazmociti i polimorfonukleari. 3) Wagneroma granulomatoza - retka bolest, nepoznate etiologije. Nekrotični granulomi i ulceracije lokalizuju se u nosu, paranazalnim sinusima, ždrelu, grkljanu, dušniku i bronhijama. Makroskopski – u pludima se nalaze nekrotični granulomi, dobro ograničeni, žudkasto-crvenkastosmeđe boje, a periferija je čvršda, gumozna i sivkaste boje. Mikroskopski – granulomi se sastoje od periferije ka centru: fibroblasta, zatim limfocita, plazmocita, histocita, džinovskih delija tipa oko stranog tela i zona nekroze. Nema epiteloidnih delija. Male arterije i arteriole pokazuju znake nekrotičnog arteritisa, sa fibroidnom nekrozom neutrofilnom infiltracijom svih slojeva zida. Proces u pludima kod Wegenerove granulomatoze se završava fibrozom. Smrt nastupa zbog respiratorne ili bubrežne insuficijencije. III Fibroze pluda poznate etiologije Oboljenja poznate etiologije koja dovode do fibroze pluda su pneumokonioze, hipersenzitivni pneumonitis i alveolarna proteinoza. Pneumokonioze su profesionalna oboljenja pluda prouzrokovana udisanjem i nagomilavanjem raznih čestica prašine u pludima i reakcija tkiva na njihovo prisustvo. U pneumokonioze spadaju azbestoza, silikoza, antrakoza. 1) Azbestoza Azbestna telašca (žudkaste boje) dospevaju do respiratornih bronhiola, alveola, pleure, dijafragme, i peritoneuma. U pludima se stvaraju mnogobrojni sivkasti čvoridi i difuzna interstijalna fibroza, češde u donjim režnjevima. Na pleuri je izražena fibroza i jasno ograničeni plakovi. Na dijafragmi su prisutni plakovi i kalcifikacije. Mehanizam stvaranja fibroze nije u potpunosti razjašnjen. Postoje dve pretpostavke: da makrofagi koji fagocituju azbest stvaraju fibrozno tkivo, ili da se fibrozno tkivo stvara imunološkim mehanizmima. Azbest može da bude uzrok nastanka malignog mezotelioma pleure i peritoneuma, kao i karcninom bronha. 2) Silikoza Silikoza nastaje usled udisanja malih čestica SiO₂ (silika) što dovodi do fibroze pluda. Od silikioze oboljevaju u rudnicima i kamenolomima. Postoje tri pretpostavke mehanizma dejstva silika: 1) slab reastovr silika uzrukuje stvaranje fibroznog tkiva 2) silika ima antigena svojstva i da je fibroza rezultat reakcije antigen-antitelo 3) makrofage natovarene SiO₂, nestaju i oslobađaju fosfolipide za koje se smatra da pomažu stvaranje fibroznog tkiva. Silikoza stvara predispoziciju za nastanak tuberkuloze i često su udružene. Makroskopski – visceralana pleura je u celini obostranao jako zadebljala, fibrozna, srasla sa grudnim košem. Hilusni limfni čvorovi su uvedani, tvrdi, nodularni, sivo-crne boje, često kalcifikovani. Mikroskopski – retikulinska i kolagena vlakna stvaraju nepravilne, zatim okruglaste formacije, u kojima se u centru nalaze kolekcije prašine. Širenjem ovih formacija centar postaje hijalinizovan u vidu koncentričnih slojeva hijalina, a čestice prašine su izvan centralne zone. Dolazi do destrukcije tkiva pluda. U vedim čvorovima, zbog opstrukcije arteriola pluda dolazi do ishemijske nekroze i stvaraju se silikotične kaverne. 3) Antrakoza Čestice ugljene prašine iz atmosphere, udišu se u svakodnevnom životu i u rudnicima. Čestice ugljene prašine postaju fagocitovane od strane makrofaga i deponuju se u svim mestima u pludima gde postoje fibrozne i ožiljne promene. Antrakotični pigment se posebno taloži u fibrozno-ožiljnim promenama kod tuberkuloze, a može da bude udružena i sa silikozom. 4) Hipersenzitivni pneumonitis

177

Ovo je profesionalno oboljenje, alregijske prirode usled preosetljivosti na inhalacione alergene. Razlikuje se od bronhijalne astme, jer zahvata alveole, a ne bronhije. Ova grupa hipersenzitivnih pneumonitisa obuhvata farmerska pluda, bolest uzgajivača golubova. Mikroskopski – u alveolima, alveolarnim pregradama i oko terminalnih bronhiola, nalaze se infiltrati sastavljeni od limfocita, plazmocita i vedih penušavih delija. U uznapredovalim slučajevima, uočavaju se granulomi bez kazeozne nekroze i difuzna intersticijalna fibroza pluda. 5) Pludna alveolarna proteinoza Etiologija nije razjašnjena, okrivljuju se silikoza, tuberkuloza i imunološki faktori. Dovodi do blagog stepena intersticijalne fibroze. Makroskopski – pluda su čvrsta, na preseku su prisutna siva, slivena, prozračena polja. Mikroskopski - karakteriše se prisustvom u malim disanjim putevima i alveolama belančevinastog PAS pozitivnog sadržaja koji sadrži i lipide. IV Zajedničke morfološke i kliničke karakteristike oboljenja koja dovode do restriktivnog sindroma Fibrozno-cistične promene u pludima dovode do restrikcije tkiva pluda i redukcije pludnog vaskularnog korita. Smanjene su pludne funkcije: alveolarna ventilacija, vitalni i totalni kapacitet, rastegljivost i elastičnost pluda, nastaje alveolo-kapilarni blok , što sve ometa normalnu razmenu gasova u pludima. Redukcija pludnog vaskularnog korita stvara uslove za nastanak pludne hipertenzije i hroničnog pludnog srca. Simptomi: dispnea, ortopnea, kašalj, cijanoza, maljičasti prsti.

29. Patologija pleure

I Zapaljenje pleure – Pleuritis Pleuritis je najčešde zapaljenje seroznih opni. Može da nastane per continuitatem, iz postojedih oboljenja pluda, perikarda, medijastinuma, rebara, limfogeno i hematogeno kod sepse. Etiologija pleuritisa je najčešde bakterijska, ali uzrok mogu da budu virusi, reumatizam, uremija i bolest hipersenzitviteta. Prema vrsti zapaljenskog eksudata i stepenu težine, postoje različiti oblici pleuritisa:  Serozni pleuritis – pleura je hiperemična, zamudena i otečena. U pleuralnom prostoru može da se nađe mala količina seroznog eksudata. U najvedim broju slučaja eksudat se resorbuje te ne ostavlja posledice. Ako se ne završi resorpcijom, stvaraju se srasline u bazalnim delovima pluda.  Fibrinozni pleuritis – najčešde nastaje u vezi sa tuberkulozom i reumatskom groznicom. Na parijetalnoj i visceralnoj pleuri su prisutne mrežasto resičaste naslage sastavljene od fibrina i granulocita. Stvara se eksudat koji se retrko resorbje u celini, dugo ostaje, organizuje se, posledica su fibrozne adhezije.  Gnojni pleuritis – izazivaju piogene bakterije. Nadovezuje se na neki od prethodnih oblika pleuritisa. Pleura je prekrivena žuto-zelenim naslagama gnoja. Ima hroničan karakter i nagomilavanjem gnoja u pleuralnoj šupljini, stvara se empiijem pleure. Često nastaje rupturom površnog apsesa pluda  Gangreozni pleuritis – forimra se prodorom gangreoznog procesa u pleuralnu šupljinu, iz pluda ili medijastinuma.  Hronični pleuritis – nastaje organizacijom fibrinoznog ili gnojnog eksudata, dovodi do srašdenja između parijetalne i visceralne pleure, smanjenja amplitude širenja pluda i nastaje vanpludnog oblika restriktivnog sindroma.  Tuberkuloza pleure – karakteriše se prisustvom manjih ili vedih tuberkula. Postje dva obilka:

178

1) Serozni - češdi, nastaje kao posledica TBC pluda 2) Gnojni – hroničan oblik sa izraženim sraslinama

II Strani sadržaj u pleuralnoj šuplini  Hidrotoraks – nakupljanje transudata u pleuralnom prostoru. Nastaje kao posledica opšteg hidropsa, insuficiencije srca, nefrotskog sindroma, otežanog otidanja limfe i kod fibroma jajnika.  Empijem pleure – nastaje nagomilavanjem gnojnog eksudata u pleuralnom prostoru, najčešde kao komplikacija gnojnog pleuritisa. Može nastati kao komplikacija apscesa pluda, penetrantnih povreda grudnog koša, subfreničnog apscesa i gnojnog perikarditisa. Komplikacije empijema pleure su lokalno širenje na pluda, srce, ako dužre traje amiloidoza, a najteža komplikacija je sepsa.  Hematotoaks – je prisustvo krvi u pleuralnoj šupljini. Nastaje kod povreda grudnog koša, rupture aneurizma aorte, tuberkuloze, malignih tumora i endometrioze pleure.  Pneumotoraks – je prisustvo vazduha u pleuralnoj šupljini. Može da nastane kao posledica povreda grudnog koša ili used prskanja emfizematozne bule. Pneumotoraks može da bude otvoren, zatvoren ili ventilni.  Hilotoraks – nakupljanje limfe u pleuralnom prostoru. Prisustvo limfe ukazuje na smanjenu limfnu drenažu koja je najčešde posledica opstrukcije limfnih puteva, neretko sekundarnim malignim depozitima.

30. Tuberkulozna Kaverna Kaverna je šupljina, koja se razvija iz bilo koje tuberkulozne promene u pludima, a u kojoj je nastala kazeozna nekroza sa kolikvacijom nekrotičnih materija, koje bivaju resorbovane i ispražnjene puten bronha. Može da se stvori u sklopu primarne ili postprimarne tuberkuloze, može da bude jedna ili više kaverna. Veličina kaverne varira od 1 cm do 10 cm, može čak celo pludno krilo da bude zaahvadeno kavernom. Prema izgledu i toku, kaverna se deli na akutnu, hroničnu progresivnu i hroničnu stacionarnu kavernu: 1) Akutna kaverna - lokalizovana je u srednjim i donjim delovima gornjih režnjeva pluda, manje je veličine, nepravilnog oblika, brzo se povedava. Zid je sastavljen od kazeozno nekrotičnog tkiva sivkastožudkaste boje, na kome se nalaze ostaci krvnih sudova i bronhija. U lumenu se nalazi krv. U zidu nema vezivnog tkiva. 2) Hronična progresivna kaverna - lokalizovana je u gornjem delu gornjeg režnja i vede je veličine od akutne. Zid čini tuberkulozno granulaciono tkivo. Širenje kaverne je usporeno. Unutrašnja površina zida je prekrivena kazeoznim sivkastožudkastom masom. Nekad se u lumenu kaverne nalazi i gnoj zbog sekundarne gnojne infekcije. 3) Hronična stacionarna kaverna - nastaje u fazi stišavanja tuberkuloznog procesa, različite je veličine, zid je sastavljen od vezivnog tkiva. Unutrašnja površina nema kazeoznih masa i glatka je, često je prekrivena pločastoslojevitim epitelim nastalim regresivnom metaplazijom.

PARAZICKA OBOLJENJA PLUDA INFEKCIJE DIMORFNIM GLJIVAMA Dimorfne gljive izazivaju pneumonije samo kod imunokompromitovanih bolesnika. Endemske su u kontinentalnoj Americi i u Srbiji bi se javljali samo importovani slučajevi. 179

Imunski odgovor posredovan T limfocitima ovde igra jako važnu ulogu u ograničavanju infekcije. Osobe sa hivom su podložne nastanku sistemske diseminacije. Dijagnoza se postavlja detekcijom gljivica u issečcima tkiva . Klinika : ove gljivice izazivaju akutne pludne bolesti, pludne bolesti sa kavitacijama, diseminovana milijarna oboljenja . Primarni pludni čvoridi predstavljaju granulome sa sledstvenom limangiopatijom i limfadenopatijom u hilusnim limfnim žlezdama. Prema kliničnim simptomima bolest jako podseda na grip i najčešde prolazi sama. Kavitarna pludna bolest je najčešde lokalizovana u gornjim partijama pludnih lobusa. Milijarna infekcija se karakteriše diseminovanim promenama u vidu makrofaga ispunjenim gljivicama bez jasno formiranih granuloma. PNEUMOCYSTIS PNEUMONIJA Skoro svi ljudi su seropozitivni na ovaj patogen. UBIKVITARAN JE I TIPIČAN JE ZNAK KLINIČKI MANIFESTNE SIDE. Rizik od infekcije pneumocystisom je direktno proporcijonalan padu T limfocita. Izaziva INTERSTICIJSKU PNEUMONIJU i RESTRIKTIVNI SINDROM PLUDA. Morfologija: ljubičasti intraalveolarni eksudat na he preparatima-eksudat nalik na šedernu vunu. U septumuima je prisutan edem i minimalni mononuklearni eksudat. Ciste se vizuelizuju specijalnim metodama bojenja ( po Gimzi) Bojenjem impregnacijom srebrom vide se ciste oblika šoljica. U sputumu bolesnika mogu se izolovati trofozoiti bojenjem po gimzi. Klinika: suv kašalj, temperatura, dispneja, na rtg-u se vidi bilateralni perihilarni i bazolarni infiltrat. Hipoksija je česta komplikacija usled pada inspirijumskih volumena (pludna restrikcija) Najosetljivija dijagnostička metoda je indetifikacija mikroorganizama u bronhialnom lavage. Recidivi česti prognoza dobra-ukoliko nije došlo do opsežne fibroze. CANDIDA SPP. Candida albicans je najčešdi izazivač infekcija kod nas. Nalaz ovog uzročnika je dobra vest jer je ova gljiva osetljiva na antimicotice za razliku od drugih non albicans vrsti. Korstimo hromni candida agar. Na histologiji kandida se prezentuje kao blastokonidije pseudohife i prave hife. Pseudohife su važan nalaz za dijagnozu albicans vrste. Koriste se specijalna bojenja kao što je gommori i pas. Klinika : 1. Oralna mukozna kandidijaza jako je česta kod beba ili kao komlikacija lokalne kortikosteroidne terapije (kapi za nos inhalacioni kortikosteroidi). Na sluzokoži se vide beličaste skrame koje se sastoje od mikroorganizama i zapaljenskog debrija. Tipična je u dečijem uzrastu ukoliko je infekcija „spontana“ osobe treba da se testiraju na HIV. 2. Vaginoza izazvana kandidom-dukotrajna antibiotska terapija , trudnoda,oralni kontraceptivi... gust sirast sekret i svrab kandide se vide mikroskopski nativno ili na metilen plavim preparatima kao nakupine oblika šljiva. 3. Esofagitis jako čest kod hiv pozotivnih osoba. Disfagija i retrosternalni bol. Promene su iste kao na bilo kojoj drugoj sluznici. 4. Kožna kandidijaza opisana u koži. Osip od pelena je često izazvan kandidom 5. Hronična mukokutana kandidijaza nastaje zbog defekta u T limfocitima. Diseminovana bolest RETKA. 6. Invazivna kandidijaza i kandidijazna pneumonija slična prezentacija kao i pneumonija izazvana pneumocistomHIV INFEKCIJA CRIPTOCOCCUS SPP. Gljivica ima gustu želatinoznu kapsulu i razmnožava se pupljenjem. Kapsula se na he preparatima vidi kao halo (negativna vizuelizacija), tipično se koresti tuš preparat koji boji sve crno osim kapsule. Čovek se inficira ukoliko udahne izmet ptica ili zemljanu prašinu(bolest golubara) Gljivica se primarno lokalizuje u pludima , a zatim odlazi u meningee. Kod imunodificijentnih vidimo samo umnožene gljivice u zahvadenom organu , a granulomatozna reakcija je prisutna samo kod imunokompetentnih domadina. 180

ASPERGILUS SPP. SEPTIRANE HIGE / ZIGOMICETE ASEPTIRANE HIFE Napadaju krvne sudove i hematogeno se šire i izazivaju lokalne infarkcoje i polja nekroze. Klinika 1. Invazivna aspergiloza--- mozak 2. Alergijska aspergiloza je pludna infekcija komplikovana eozinofilijom i ige –emijom ( povedan serumski ige). 3. Aspergilloma je kolonizacija kaverni gljivicama aspergilousa.

34. Patologija usne šupljine Urođene anomalije Rascepi su najčešde malformacije usne duplje,sa učestalošdu od 1/800 dece. Nastaje zbog izostanka spajanja embrionalnog čeonog,gornjoviličnog i donjoviličnog pupoljka u različitim kombinacijama. Najčešdi je rascep gornje usne (cheiloschisis). Ukoliko je obostran naziva se zečija usna,labium leporinum. Nastaje zbog izostanka spajanja gornjoviličnog pupoljka sa srednjim nastavkom čeonog pupoljka. Ukoliko se pri tome ne spoje ni nepčani nastavci gornjoviličnog pupoljka nastaje vučje ždrelo. Rascep vilice (gnatoschisis) često je udružen sa rascepom usne . Rascep nepca (palatoschisis)javlja se u različitom stepenu ,od rascepa vrha uvule(uvula fissa) do potpunog rascepa. Rascep jezika je često nepotpun u vidu useka(lingua bifida). Glosstis rhomboides mediana je urođeni nedostatak filoformnih papila na dorzumu zadnje polovine jezika. Nema patološki značaj. Struma baze jezika je ektopičko tkivo štitaste žlezde na zadnjoj tredini jezika, u vidu polukuglaste crvene mase, a potiče od ostatka duktusa thyreoglossusa. Stomatitis Zapaljenje sluznic usne duplje Chelitis Zapaljenje usana Gingivitis Zapaljenje gingive Glossitis Zapaljenje jezika Platitis Zapaljenje nepca Herpetički stomatitis izazivan je herpes virusom tip 1. Javljaju se dva oblika infekcije: 1. Primarni herpetični gingivostomatitis- težeg oblika sa mogučom sistematskom infekcijom. Karakteriše se razvojem brojnih vezikula na desnima, jeziku, obrazima, usnama, nepcu i tonzilama. Vezikule su posledica intracelularnog edema i akantolize inficiranog skvamoznog epitela. Virusne inkluzice se nalaze u jedru inficiranih delija a mogu se spojiti i nastati džinovske delije. Posle rupture ostaju bolne, plitke ulceracije. 2. Recidivirajuči herpetični stomatitis- blaža forma i nastaje u predisponiranim stanjima kao što su trauma, umor, trudnoda. Odlikuje se vezikulama na licu a nakon infekcije se virus neuralnim putem prenosi do nervnih ganglija gde ostaje u latentnom stanju. Recidivirajuče alfe, Aftozni stomatitis- nepoznate etiologije. Karakteriše se brojnim bolnim površinskim ulceracijama bez prethodnih vezikula. Lokalizovane su na usnama, obrazu, jeziku, mekom nepcu. MIKROSKOPSKI: u dnu postoji zapaljenski infiltrat od granulocita i limfocita a iznad fibrinozno-purulentni eksudat. Češde oboleva ženski rod i recidiviraju nakon nekoliko godina. Srede se u stresu, traumi, glutenskoj entropatiji, HIVu, Reitterov sy. Purulentni stomatitis- izazvan je stafilokokama i strreptokokama i to obično u ved oštedenom tkivu. Posledice su višestruke. Gnojno zapaljenje gornje usne može se limfogeno i hematogeno proširiti na meke moždanice i nastade purulentni leptomeningitis. Rastresito vezivno tkivo poda usne duplje omogudava lako širenje flegmona baze ustaangina Ludovici, a odtale se širiti u vezivno tkivo vrata (Ludwigova angina) ili retrofaringealni prostor i mediastinum. Vincentova bolest (gingivitis acuta ulceronecrotica) je pseudomembranozno zapaljenje sluznice gingive kod imunokompromitovanih izazvano saprofitima usne duplje kao što su fuziformni bacil i spiroheta Borrelia vincenti. Tuberkuloza- primarni afekt je lokalizovan u usnoj duplji u 2% slučajeva. Postprimarna TBC je posledica ekspektoracije bacila tuberkuloze tokom TBC pluda. Nastaju tuberkulozne ulceracije na jeziku, nepcu i gingivi. Sifilis- Ulcus durum je 5-10% lokalizovan na usnama, nepčanim lukovima i tonzilama. Sekundarni stadijum se karakteriše makuloznim enantemom. Aktinomikoza je izazvana aktinomicetama i javlja se kao sekundarna infekcija u toku cerviko-facijalne aktinomikoze. Kandidijaza je najčešde gljivično zapaljenje usne duplje. Javlja se kod male dece i imunokompromitovanih osoba. Candida albicans je čest uzročnik hroničnog zapaljenja ugla usana.

181

HIV je često praden promenama u usnoj duplji;kandidijaza, herpetični stomatitis i recidivirajude afte. Specifična intraoralna lezija u HIV-u je kosmata leukoplakija u vidu beličastog zadebljanja sluznice jezika. MIKROSKOPSKI: postoji akantoza, koilocitoza i hiperkeratoza skvamoznog epitela, pri čemu keratinske mase imaju izgled dlake. Benigni migratorni glostis- recidivirajude zapaljenje dorzuma jezika, nepoznate etiologije. Karakteriše se smenjivanjem belih i crvenih područja sluznice jezika. Deskvamacija traje izvesno vreme, zatim s povlači i javlja na nekom drugom mestu. Tumorima slične lezije Piogeni granulom- je u usnoj šupljini reparatorne prirode. Nastaje nakon traume a udružen je sa trudnodom. Inflamatorna papilarna hiperplazija- Česta lezija usne šupljine. Nastaje na tvrdom nepcu kao posledica iritacije od strane loših proteza i sastoji se iz brojnih sitih papilomatoznih izraštaja. Epulis je reparatorna promena mekih tkiva gingive posle vađenja zuba. Manifestuje se u visu pedunkularne ili sesile mase. Može se javiti u dve histološke forme: 1. Reparatorni gigantocelularni epulis- sagrađen od vezivnog tkiva sa multinuklearnim džinovskim delijama osteoklast like tipa. 2. Fibromatozni epulis- proliferacija vezivnog tkiva gingive sa zapaljenskim delijama bez džinovskih. Mukocela je pseudocista lokalizovana u blizini pljuvačnih žlezdi koja nastaje zbog rupture njenih izvodnih kanala. Izliveni mukus precipitira i dovodi do hroničnog zapaljenja i proliferacije nespecifičnog granularnog tkiva. U sublingvalnoj lokalizaciji označava se kao granula. Prekancerozne lezije Leukoplakija- svako pločasto izdignude ili zadebljanje sluznice bele boje. Postoje dva oblika: 1. Hiperplastična leukoplakija- akantoza i hiperkeratoza skvamoznog epitela i hronični zapaljenski infiltrat. 2. Displastična leukoplakija- displazija skvamoznog epitela. Prekancerozna lezija za invazivni skvamocelularni karcinom. Eritroplakija- crveno, pločasto zadebljanje sluznice koje histološki uvek predstavljaju displaziju. Obavezno je potrebno hirurško odstranjenje. TUMORI BENIGNI Papilom- lokalizovan u usnama i izazvan je HPV. Hemangiom-može biti deo Sturge-Weberovog sy ili Rendu-Osler-Weber sy. Limfagiom- udružen sa kavernoznim limfangiomima lica i vrata. Tumor granularnih delija- najčešdi benigni tumor jezika. Vodi poreklo sa Švanovih delija. MIKROSKOPSKI: velike delije se acidofilnom i granuliranom citoplazmom i vezikularnim jedrima. Neurilemom i neurofibrom- su retki i uglavnom lokalizovani na jeziku. MALIGNI Skvamocelularni karcinom- 90% svih malignih tumora usne šupljine. Javlja se posle 50 godine. Najčešde je lokalizovan u donjoj usni i to gotovo isključivo kod muškaraca (97%). Predisponirajudi faktori su duga izloženost UV svetlosti i pušenje na lulu. Kasno metastazira. Jezik je najčešda lokalizacija oralnog skvamcelularnog karcinoma. Karcinom gingive potiče iz predela mandibule. Karcinomi intraoralne lokalizacije imaju lošiju prognozu u odnosu na karcinom donje usne. MAKROSKOPSKI: tumor se manifestuje u ulcernoj i infiltrativnoj formi. MIKROSKOPSKI: dobro i srednje diferentan. Verukozni karcinom je posebna forma u vidu velikog papilarnog tumora na širokoj osnovi. Limfomi- uglavnom non-Hodgin B delijskog tipa. Maligni melanom- intraoralno, loša prognoza. Sarkomi- najčešdi je rabdomiosarkom na mekom nepcu i obrazu. TUMORI VILICE Ameloblastom- Najčešdi odontogeni tumor. Nastaje od zaostalih epitelnih delija organskog enamela, iz epitelnih odontogenih cisti. Sastoji se od plaža epitelnih delija sagrađenih od cilindričnih delija koje prema centru plaže hidropsno degenerišu. Lokalno agresivan i često metastazira. Odontom- Hamartomatozna lezija, sastavljena od dentina, gleđi, pulpe i cementa. U vilicam je lokalizovano oko 45% svih non-Hodgin-limfoma. Često se javlja i multipli mijelom. PlJUVAČNE ŽLEZDE ZAPALJENJE Sijaloadenitis može se podeliti na: 1.Bakterijski sijaloadenitis- redak i uglavnom se viđa kod imunokompromitovanih osoba. Piogene bakterije izazivaju klasični oblik purulentnog zapaljenja sa destrukcijom okolnog parenhima. 2. Virusni sijaloadenitis- najčešda virusna infekcija parotidne žlezde izazvana mumps virusom u sklopu zauški.

182

MIKROSKOPSKI: u intersticijumu postoji zapaljenski infiltrat sa limfocitima, plazma delijama i histocitima. Nekroza parenhima je minimalna. Nastaje potpuni oporavak.

3. Sjogrenov sy- autoimuna bolest u kojoj postoji progresivna destrukcija, suznih žlezda I pljuvačnih žlezda usne I nosne šupljine I gornjih disajnih puteva. Posledica su suva usta (xerostomia) i oči (keratoconjuctivitis sicca), koji je primarni oblik bolesti. Ukoliko postoji I autoimuno oboljenje vezivnog tkiva onda se radi o sekundarnom obliku bolesti. Češda je kod žena u menopauzi. Bolest se kakrakteriše hipergamaglobulinemijom sa karakterističnim SS-a I SS-b antitelima ribonukleinske prirode. Mikroskopski: periduktalna in perivaskularna limfocitna infiltracija sa dominacijom CD4+T Lz. U kasnijoj fazi bolseti se razvijaju germinativni centri sa llimfoidnim folikulima. Parenhim žlezde astrofiše I zamenjuje se vezivnim I masnim tkivom. Zbog nedostataka protektivnih dejstava sluzi razvijaju se česta zapaljenja struktura usne duplje.

TUMORI Benigni epitelni tumori Pleomorfni adenom, Mešoviti tumor- Najčešdi tumor velikih pljuvačnih žlezda. Javlja se u 5. i 6. Deceniji života. MAKORSKOPSKI: jasno definisan I inkapsuliran. MIKROSKOPSKI: sastoji se iz epitelnog I mezenhimu- sličnog tkiva. Epitelnu komponentu čine solidna ognjišta, trabekuli, acinusi I duktalne strukture. Za tumor je karakteristična hijalina, miksoidna I hondroidna stroma kao posledica nakupljanja mukoidnog materijala između mioepitelnih delija koje iovako raslojene trpe veakuolizaciju citoplazme što dovodi do njihove sličnosti sa hondrocitima. Mioepitelne delije se mogu transformisati I u vretenaste delije, eozinofilne citoplazme koje zajedno sa ostalim strukturama stvaraju utisak mezenhimne komponente. Adenolimfom, Papilarni limfomatozni cistadenom, Warthin-ov tumor- Čini oko 10% tumora partoidne žlezde. Češde se javlja kod muškaraca od 40-70 godina. Potiče od zaostalih izvodnih kanala pljuvačne žlezde. MAKROSKOPSKI: tumor ima pukotinaste I cistične prostore ispunjenje viskoznim sadržajem. MIKROSKOPSKI: sagrađen je od onkocitnog epitela I limfoidne strome. Epitel je dvoredni I sastoji se iz viskocilindričnih delija intenzivno crvene I zrnaste citoplazme sa jedrima lokalizovanim prema lumenu. Epitel naleže na obilnu limfoidnu stromu benignih osobina. Maligni epitelni tumori Maligni mešoviti tumor- Javlja se u starijem dobu, uglavnom u parotidnoj žlezdi. Karakteriše ga građa svojstvena za pleomorfni adenom ali sa malignim osobinama: mitozama, invazijom kapsule krvarenjem I nekrozom. Mukoepidermalni karcinom- Najčešdi tumor malih pljuvačnih žlezdi. Sastoji se iz tri vrste delija: mucinoznih, skvamoznih I intermedijarni. Mogu se podeliti u tri grupe: 1. Karcinomi niskog stepena maligniteta, sagrađeni pretežno od tubularnih struktura. 2.Karcinomi intermedijernog stepena maligniteta, sastoje se iz mucinoznih I skvamoznih delija. 3. Karcinomi visokog stepena maligniteta u kojima dominira skvamozna komponenta. Acinozni karcinom- Sagrađen od delija koje liče na parenhimske delije acinusa žlezda. Pokazuje velike varijacije u histološkoj građi. Adenoidni cistični karcinom-Javlja se u malim pljuvačnim žlezdama, sagrađen je od kribriformnih struktura sa kubičnim delijama. Stroma je mukoidnih I hijalinih osobina. Pokazuje ranu sklonost ka perineuralnoj invaziji I hematogenoj desiminaciji.

35.Patologija ždrela,vrata I medijastinuma

183

ZAPALJENJE Naziva se faringitis, krajnika tonsilitis, a istovremeno zapaljenje tonzila, nepčanih lukova i ždrela je angina. Akutni tonzilitis i angina-Najčešdi uzročnik je B hemolitički streptokok grupe A pre svega dece. Inicijalno, u tonzilama postoji edem, hiperemija, pojačana deskvamacija epitela I emigracija Le na površinu tonzila. Ukoliko dođe do izražene eksudacije u kripte nastađe tonsilitis lacunaris. Šarlah (scarlatina )- je infektivna bolest koja se manifestuje inflamacijom tonzila, faringsa I nepca (stomatitis scarlatina). Izazvan je streptokokom koju luči eritrogeni toksin. Karakteriše se malinastim jezikom što je posledica izražene deskvamacije epitela u okviru seroznog glositisa pri čemu hiperemija stvara izrazito crvenu boju.Infektivna mononukleoza nekih pacijenata pradena pseudomembranoznom anginom I stomatitisom u predelu zadnjih delova obraza.Difterija se manifestuje pseudomembranoznim zapaljenjem tonzila, nazofaringitis i nepca. Hronični tonzilitis I faringitis-Predstavlja terminalnu fazu ponavljanih akutnih tonzilitisa. Tonzile su uvedane, izbrazdane površine, a u kriptama se mogu nadi kalkulusi.MIKROSKOPSKI: hiperplazija limfoidnih folikula, infiltracija plazma delijama I histiocitima.Hronični faringitis nastaje pri hroničnoj iritaciji sluznice duvanom I alkoholom. MIKROSKOPSKI: hiperplazija limfoidnih folikula, infiltracija plazma delijama I akantoza pokrovnog skvamoznog epitela.

TUMORI BENIGNI-retki, uglavnom su papilomi, hemangiomi, limfangiomi. MALIGNI skvamocelularni karcinom- čini 80% svih malignih tumora krajnika. Javlja se kod starijih, češde kod muškaraca. Može biti infiltrativnog, ulceroznog i egzofitičnog tipa. Vrši lokalnu invaziju I često metastazira.

VRAT Urodjene anomalije Lateralna fistula I cista vrata- nastaju iz embrionalnih ostataka timo-faringealnog doktusa. Ispoljavaju se kod dece, lokalizovani na lateralnoj strani vrata. Gornji kraj fistuloznog kanala dopire do tonzile a donji kraj se izliva na kozi, ispreg M.SCM. Lateralna cista vrata je oblošena respiratornim Ili skvamoznim epitelom a u njihovom zidu postaje gusta, limfoidna stroma. Medijalna fistula I cista vrata- fistula nastaje zbog obliteracije I ductusa thyreoglossusa. Otvara se u medijalnoj liniji, ispod jezične kosti. Medijalna cista vrata je lokalizovana u predelu srednje linije vrata I usne šupljine. Može prouzrokovati disfagiju ako se nalazi u blizini jezika. Kongenitalna fibromatoza vrata (tortikolis)- jednostrano zadebljanje I skradene sternokleidomastoidnog mišida što dovodi do iskrivljenja vrata. ZAPALJENJE Koža vrata na granici sa kosmatim delom česta je lokalizacija furunkulusa I karabunkulusa. Madelungov vrat (benigna simetrična lipomatoza). Prekovremeno progresivno umnožavanje masnog tkiva na vratu I supraklavikularnoj regiji što može kompromitovati respiraciju. Nepoznate etiologije. TUMORI Hemangiom- predeo glave I vrata je najčešda lokalizacija kod dece. Manifestuje se na rođenju. Limfangiomlokalizovan na zadnjem delu vrata I supraklavikularnoj jami. Ispoljava se u kavernoznom I difuznom obliku. Može prouzrokovati respiratorni distres, disfagiju I kompresiju krvnih sudova. Hemodektom- Tumor karotidnog tela. Javlja se u 4 I 5oj deceniji života sa vedom učestalošdu u populacijama koje žive na vedim nadmorskim visinama. Propada paaragangliomima (kolekcije neuroendokrinih delija povezanih sa sy i psy nervnim sistemom). MAKROSKOPSKI: tumor je karakteristično čvrsto povezan sa arterijskim zidom. MIKROSKOPSKI: alveolarna gradja. Delije su velike, poligonalne, svetlo eozinofilne citoplazme sa velikim vezikularnim jedrom koje sadrži nukleolus. Drugi tip ima manje voluminoznu citoplazmu I tamnije jedro. Metastatski tumori su najčešdi tumori vrata. Najčešde su to karcinomi usne duplje, pljuvačnih žlezdi bronha, jednjakai želuca.

Medijastinum Medijastinitis predstavlja zapaljenje vezivnog tkiva medijastinuma koje se javlja kao akutni flegmonozni medijastinitis I hronični apscedirajuci(lokalno ograničen). Može nastati u tri oblika. 184

1. 2. 3. 4.

Descedentnim širenjem infekcije iz usne šupljine,retrofaringealnog apscesa,flegmone vrata. Traumatski ili jatrogeno Perforacijom jednjaka zbog stranog tela karcinoma ili korozivnog zapaljenja Limfogenim ili hematogenim širenjem infekcije iz gnojnih ognjišta u okolini.

Medijastinalni emfizem(pneumomedijastinum) vazduh u vezivnom tkivu medijastinuma ,koji potiče iz traheje ,bronha ili jednjaka posle rupture,iz intersticijalnog emfizema pluda . Najopasnije posledice su kolaps velikih vena i srčana insuficijencija.

Ciste Bronhgene ciste su lokaliyovane u srednjem medijastinumu duž traheobronhijalnog stabla. Obložene su respiratornim tipom epitela. Gastroenterične ciste su lokaliyovane paravertebralno uz zid jednjakaili u njemu. Oblo+ene su želudačnom ili crevnom sluznicom i imitiraju kompesivne sindrome.

Tumori Limfomi su najčešdi u prednjem delu medijastinuma. Mogu biti primarni ili u sklopu diseminovanih limfoma. Tumori germinativnog epitela Lokalizovani su prednjem midijastinumu. U 90% reč je o benignom cističnom teratomu. Maligni tumori germinativnih delija javljaju se isključivo kod muškaraca. Neurogeni tumori- obuhvataju tumore perifernih nerava, sy sistema i paraganglija. Lokalizovani su u zadnjem medijastinumu. Mezenhimalni tumori- Lipom je najčešda benigna varijanta. Limfangiom medijastinuma je često u kontinuitetu sa istim tumorom u vratu. Liposarkom je najčešdi sarkom medijastinuma. Metastatski tumori- metastaziraju tunmori bronha, vrata i abdominalnih organa. Tumori testisa imaju naročitu sklonost. Limfom, Tumori testisa,Struma i tumori štitaste žlezde, Adenom Gornji medijastinum paratiroidne žlezde Srednji medijastinum Limfom, Bronhogene ciste, Ciste perikarda Prednji medijastinum Limfom, Tumori germinativnih delija, Paragangliom Zadnji medijastinum Neurogeni tumori, Gastroenterične ciste 36. Netumorska patologija jednjaka Jovana Marinkovic 77/10.doc

Jednjak se nalazi u zadnjem medijastinuma, iza traheje I levog glavnog bronha, prelazi u |želudac pod kosim Hissovim uglom, nekoliko centimetara ispod dijafragme. Zid je građen od osnovna četiri sloja – sluznice, submukoze, mišidnog omotača I adventicije. U zidu ezofagusa nalaze se dva nervna spleta- Meissnerov submukozni I Auerbachov mienterični. Atrezija je najznačajnija urođena malformacija jednjaka I karakteriše s nedostatkom srednjeg dela ezofagusa. Aterični segment je obično zamenjen vezivnom trakom. Pored atrezije, moze da postoji I fistula, koja povezuje slepe završetke jednjaka sa trahejom ili sa jednim od glavnih bronha. Variksi jednjaka predstavljaju proširenje vena u donjem delu jednjaka zbog uspostavljanja kolateralne cirkulacije između sistema portne vene I gornje šuplje vene, a u slučaju portne hipertenzije. Abdominalni segment ezofagusa pripada drenažnom područiju portne vene. Prilikom povišenja pritiska menja se pravac cirkulacije I krv se vraca iz portne vene u distalni deo jednjaka. Zatim preko submukoznih anastomoza odlazi u pravcu torakalnog ezofagusa, koji pripada sistemu gornje šuplje vene. Kapaciteti venskih pleksusa nisu dovoljni, zbog toga na ezofago-gastričnom prelazu dolazi do zastoja , a potom do varikoznih proširenja vena. Variksi se komlikuju rupturom u 80 % slučajeva, krvarenje je uvek masivno.

185

Ahalazija (sinonim- kardiospazam) predstavlja neuromuskularni poremedaj sa oštedenjem ganglijskih delija u Auerbachovom pleksusu. Etiologija nije poznata. Osnovnu leziju čini hronična inflamacija u predelu mienteričnog pleksusa, sa progresivnim propadanjem ganglijskih delija. Gubitak neurona prouzrokuje poremedaj peristaltike, a zbog ovoga izostaje relaksacija donjeg ezofagealnog sfinktera, koji postaje spastičan. Iznad suženog ezofago-gastričnog prelaza jednjak je proširen, ponekad izdužen sa mišidnom hipertrofijom ili bez nje. Osnovni klinički znak ahalazije je disfagija. Zbog dugotrajne opstrukcije javlja se hronični retencioni ezofagitis. Preoperativna dijagnoza se postavlja dubokim biopsijama zida na osnovu redukcije broja ganglijskih celija. Hellerova miotomija je uobičajena metoda u lečenju ahalazije. Divertikul jednjaka označava lokalno proširenje zida usled prolapsa sluznice kroz mišidni omotač. Nastaje kao posledica povišenog intraluminalnog pritiska , zbog spazma muskulature. NajčešdI je Zenkerov divertikul, u predelu gornjeg ezofagealnog sfinktera. Sluznica u divertikulumu obično pokazuje znake hroničnog zapaljenja sa reaktivnom atipijom epitela, eventualno sa displastičnim ognjištima. Malloroy-Weissov sindrom predstavlja laceraciju sluznice u obliku uzdužnih, plitkih ulceracija u predelu ezofagogastričnog prelaza. Lezije nastaju usled naglog povišenja pritiska u lumenu, obično u aktu intezivnog povradnja. Opstruktivne lezije – progutana strana tela obično se zaustavljaju u predelu fizioloških suženja jednjaka.. Izazivaju spazam mišida, kao I druge znake akutne opstrukcije. Oštedenja variraju od edema, hiperemije, laceracije sluznice do nekroze I perforacije. Bolus impactus je opstrukcija jednjaka komadom čvrste hrane, najčešde u visini gornjeg sfinktera ili u predelu postojede stenozirajude promene, kao što je tumor. Hijatus hernija – prolaps abdominalnog dela jednjaka ili delova želuca kroz ezofagealni hijatus predstavlja najčešdu dijafragmalnu herniju. Postoje tri tipa hijatus hernije, zavisno od toga koji delovi prelaze u medijastinum- klizajuda, paraezofagealna I mešana. Klizajuda hernija – pomeranjem ezofago-gastrične granice, tj. donjeg ezofagealnog sfinktera u kranijalnom smeru; Paraezofagealna hernija- ako prolabira samo manji ili vedi deo fundusa želuca; Mešana hernija- kada se kod velikih, klizajudih hernija, prebace I delovi želuca u grudnu šupljinu . Nastanak hernija se objašnjava insuficijencijom hijatusa dijafragme I povišenim pritiskom u abdomenu. Monilijaza – najčešde infektivno oboljenje jednjaka izazvano Candidom albicans. Candida često kolonizuje ulcerozne karcinome I redovno se javlja u toku dugotrajne primene antibiotika I citostatika. Endoskopski se ispoljava u obliku sivkastih, pseudomemranoznih naslaga, erozija ili u hroničnim slučajevima, u vidu dubokih ulceracija, pretezno u distalnom delu jednjaka. Mikroskopski, u zapaljenskom eksudatu prisutne su I pseudohife I konidije. PAS metodom bojenja micelinska vlakna se lakše uočavaju. Virusni ezofagitisi – oportunističke infekcije, imunokompromitovanih bolesnika, izazvane citomegalovirusom (CMV) I herpes simpleks virusom (HSV-1). Endoskopski se primeduju hemoragične erozije na sluznici jednjaka. Mikroskopski su prisutne karakteristične visrusne inkluzije u endotelnim delijama kod CMV infekcije, odnosno u skvamoznom epitelu kod HSV-1 infekcije. Dijagnoza se postavlja biopsijom. Korozivni ezofagitis – oštedenje zida jednjaka izazvano ingestijom raznih hemijskih supstanci. Lezije variraju od nespecifičnog površinskog zapaljenja do transmuralne nekroze. Najjače destruktivno dejstvo ispoljavaju kiseline (koagulaciona nekroza) I baze (kolikvaciona nekroza) u jačoj koncentraciji.Promene su najintezivnije u donjoj tredini, zbog refleksnog spazma dodnjeg sfinktera sa zadržvanjem korozivnih hemikalija. U daljem toku nekrotične delove

186

zamenjuje granulaciono tkivo, a potom sklerotično vezivno. Česta komplikacija je progresivna stenoza. U slučaju transmuralne nekroze sa perforacijom nastaje medijastinitis, koji se redovno završava letalno. Refluks ezofagitis – hronična inflamacija jednjaka koja je izazvana gastro-ezofagealnim I duodeno-gastro-ezofagealnim refluksom. Lezije nastaju zbog korozivnog dejstva sastojaka iz želudačnog soka (HCL, pepsin) I dudeno-gasrtričnog reflukta (tripsin I žučne soli). Refluks se javlja prvenstveno zbog insuficijencije dodnjeg sfinktera ( unošenje alkohola, pušenje, patološke promene, povišeni pritisak u abdomenu), a u manjoj meri zbog neefikasnosti procesa čišdenja ( poremedaj peristaltike, smanjene salivacije I nedovoljne sekrecije mukoznih žlezda jednjaka). Morfološki, refluks ezofagitis, predstavlja nespecifični zapaljenski process u distalnom delu segmenta jednjaka, neposredno iznad EG prelaza. U zavisnosti od inteziteta oštedenja razlikujemo 3 stadijuma : I stadijum- hiperplazija epitela sa zapaljenskom infiltracijom II stadijum- pojava erozivnih lezija III stadijum- duboki konfluentni ulkusi. Ulceracije su obično prekrivene pseudomemranoznim naslagama, pa nastaje suženje luimena. Barrettova metaplazija – transformacija sluznice jednjaka u gastrointestinalni tip mukoze u predelu EG prelaza. Izazvana je desjtvom refluktiranog želudačnog I duodenalnog soka. Endoskopski se uočava u obliku izolovanih ognjišta ili cirkularnih zona hiperemične I inflamirane sluznice. Mikroskopski ima izgled intestinizirane sluznice sa abortivnim resicama I glandularnim strukturama uz prisustvo peharastih delija . Značaj Barretove metaplazije je u tome što predstavlja podlogu za nastanak displastičnih promena, adenoma I adenokarcinoma jednjaka. 37. Urođene anomalije gastrointestinalnog trakta

Želudac Hipertrofična stenoza pilorusa – najčešda anomalija želuca, češda kod muškaraca.. Osnovna lezija je hipertrofija mišida u predelu piloričnog sfinktera, pri čemu je pilorični kanal maksimalno sužen. Najvažniji simptom bolesti je povradanje. Ektopični pankreas – zapaža se u antrumu kao intramuralna tumorozna promena.Histološki, nalaze se izvodni kanali, acinusno tkivo i ratko Langerhansova ostrvca.

Tanko crevo Meckelov divertikul – predstavlja ostatak omfaloenteričnog kanala u ileumu. Nalazi se 30-100 cm proksimalno od Bauhinijeve valvule u obliku uske divertikulozne formacije, sa antimezenterične strane crevnog zida. Spada među najčešde anomalije. U oko 20% slučajeva, može se uočiti ektopična želudačna sluznica i tkivo pankreasa. Atrezija i kongenitalna stenoza Atrezija je prekid u kontinuitetu lumena ili čitavog zida kroz kradi ili duži segment creva. Ispoljava se u dve osnovne forme :

187

Tip I- sa očuvanim zidom (mišidni omotač je normalan, ali je lumen neprohodan zbog postojanja poprečne membranozne pregrade ili je reč o obliteraciji) Tip II- sa prekinutim kontinuitetom zida, karakteriše se nedostatkom kradeg ili duzeg dela segmenta creva : 2a- između slepih završetaka mezenterijum može biti sačuvan 2b- ili nedostaje u obliku V-defekta. Proksimalna slepa vijuga je obično dilatirana, a distalna je hipoplastična. Kongenitalna stenoza predstavlja suženje lumena usled fibroze zida ili zbog hipertrofije cirkularnog mišidnog sloja. Gastroschisis- kongenitalni defekt na prednjem trbušnom zidu u paraumbilikalnoj regiji sa prolapsom crevnih vijuga. Anularni pankreas- ektopični pankreas u predelu Vaterove papile u duodenumu. Ognjišta pankreatičnog tkiva nalaze se u submikozi čitave cirkumferencije, dovodedi do prstenastog zadebljanja zida sa stenozom. Debelo crevo Atrezija- retka anomalija debelog creva. Javlja se u dve forme- bez prekida i sa prekidom kontinuiteta zida ( transvezalni kolon). Hirschsprungova bolest ( sinonim- aganglionarni megakolon)- nedostatak ganglijskih delija u submukoznom i mienteričnom pleksusu usled poremedaja u razvoju. Češde se javlja kod muškaraca. Aganglionarni segment se obično nalazi u rektumu ili u sigmoidnom kolonu i dužine je od nekoliko milimetara do nekoliko centimetara i može se nastaviti u hipoganglionarnu zonu. Aganglionarni segment je sužen zbog kontrakcije cirkularnog mišidnog sloja (efekat simpatikusa).Iznad suženja dolazi do zastoja crevnog sadržaja. Histološki, osim nedostatka ganglijskih delija iz mienteričnog i submukoznog pleksusa, postoji umnožavanje nervnih vlakana. Sluznica pokazuje znake hroničnog retencionog folikularnog kolitisa. Klinički se ispoljava hroničnom opstipacijom. Diagnoza se postavlja tzv. “ biopsijama pune debljine “- (duboke biopsije zida do spoljašnjeg mišdnog sloja) i imunohistohemijskim bojenjima na NSE i S-100 protein ( za indetifikaciju ganglijskih delija). Nekrotizirajudi neonatalni enterokolitis – akutno oboljenje sa fulminantnim tokom. Javlja se u prvim danima života kod prevremeno rođene dece. Morfološke promene su najdešde u ileumu i u desnom hemikolonu, ali se mogu javiti i u levoj polovini debelog creva. Zahvadeni segment creva je dilatiran , zid je difuzno nekrotičan i istanjen. Često nastupaju perforacija i peritonitis. Histološki, pored nekroze postoji tromboza u mikrovaskulaturi creva i u krvnim sudovima odgovarajudih segmenata mezenterijuma ili mezokolona i upravo ovaj nalaz upuduje na ishemijsku etiologiju bolesti. Zvršava se letalno u 20-90 % slučajeva. Divertikularna bolest- lokalno proširenje zida usled hernijacije sluznice i submukoze kroz mišidne slojeve. Promene su multiple. Radi se o neuromuskularnom poremedaju, najčešde u okviru sindroma spastičnog kolona.. Protruzija sluznice nastaje zbog povišenja intraluminalnog pritiska, koji je izazavan spazmom muskulature crevnog zida. Dodatni uzročni faktor je atrofija mišidnog omotača. U 90% slučajeva divertikuli se nalaze u sigmoidnom i descedentnom kolonu; U 15% slučajeva u čitavom debelom crevu. Mogude komlikacije su : apscedirajudi diverkulitis sa perforacijom, peritonitis i perikolični infiltrat koji može da simulira tumor debelog creva ili levog jajnika. Mikroskopski, divertikularno proširenje sačinjavaju sluznica, submukoza i seroza. U samom zidu creva postoji enormna hipertrofija cirkularnog sloja, a sluznica moze da pokaže znake inflamacije. 188

Pankreas Pancreas divisum – pankreas je podeljen zbog izostanka spajanja prednjeg i zadnjeg embrionalnog dela. Kongenitalne ciste – retka anomalija sa cističnom dilatacijom terminalnih duktusa.Ciste su multiple, sadrže seroznu tečnost i obložene su duktalnim tipom epitela. Cistična fibroza (sinonim: mukoviscidoza) – multi-sistemski genetski poremedaj koji se karakteriše defektnim transportom elektrolita kroz membranu epitelnih delija egzokrinih žlezda. Nasleđuje se autosomno-recesivno preko mutiranog CF gena na 7 hromozomu, koji je odgovoran za sintezu CFTR proteina, koji reguliše transport hlornih jona kroz hlorne kanale delijske membrane.Jedna od najtežih mutacija označena je kao F508 i pradena je potpunim odsustvom CFTR proteina. Nedostatak CFTR u znojnim žlezdama prouzrokuje poremedaj u reapsorpciji Na i Cl jona iz lumena izvodnih kanala, tako da u znoju postoji višak NaCl. U pankreasnim izvodnim kanalima smanjeno je izlučivanje bikarbonatnih jona, što povlači i smanjenu sekreciju vode. Pankreasni sekret postaje hiperkoncentrisan i viskozan, dovodedi do opstrukcije i dilatacije duktusa. Zbog nedostatka pankreatičnog sekreta javlja se malapsorpcioni sindrom kao osnovni klinički znak bolesti. U crevnom traktu, pogotovu u distalnom ileumu, zapaža se umnožavanje mukocita kao i dilatacija žlezda usled nagomilavanja zgusnutog sekreta. Hiperviskozni mukus, kao osnovni sastojak fetalnog crevnog sadržaja, može da prouzrokuje mekonijalni ileus još intrauterino sa perforacijom crevnog zida i peritonitisom. U bronhijalnim ograncima, intrahepatičnim žučnim vodovima i pljuvačnim žlezdama javljaju se slične opstruktivne lezije. CF se leči supstitucijom pankreasnih enzima.

38. GASTRITIS     



Gastritis predstavlja zapaljenje sluzokože želuca. Prema Sidnejskoj klasifikaciji gastritisi su podeljeni na: akutne, hronične i posebne oblike gastritisa. Osnovni morfološki oblici hroničnog gastritisa su : superficijalni, atrofični i erozivni gastritis. Topografski, razlikuju se: Korpusni A gastritis, antralni B gastritis i AB pangastritis. AKUTNI GASTRITIS- je posledica unošenja nesteroidnih antiinflamatornih lekova ili velike količine alkohola, a može da bude izazvan i infekcijom toksigenim bakterijama. Histološki, lezije variraju od edema, hiperemije, krvavljenja do hemoragičnih erozija. Kad se nađu erozije onda se radi o erozivnom gastritisu. Erozije su površinske, uglavnom oštro ograničene i uglavnom ne penetriraju dublje od laminae muscularis mucosae. Promene su reverzibilne. HRONIČNI GASTRITIS- Autoimuni A gastritis- zahvata uglavnom fundus i korpus želuca dok je antrum uglavnom pošteđen. Karakteriše se progresivnom destrukcijom parijetalnih i glavnih delija što za posledicu ima hipo ili ahlorhidriju. Prisutna su antitela na parijetalne delije, unutrašnji faktor i gastrinske receptore. Gubitak parijetalnih delija i njihove sinteze unutrašnjeg faktora inhibiše apsorpciju vitamina B 12 u ileumu, što predstavlja podlogu za nastanak perniciozne anemije. Autoimuni A gastritis se smatra prekanceroznim stanjem. Helicobacter pylori gastritis (HPG)- je najčešde infektivno oboljenje. Najčešde kolonizuje antralnu regiju. Produkuje razne toksične materije uključujudi amonijak. HP aktivira i polimorfonuklearne leukocite tako što produkuje hemotaktičke faktore. HP kolonizuje foveole i površinu foveolarnog epitela. Kod gastritisa izazvanog HP, histološki, pored hronične inflamacije prisutni su i polimorfinuklearni leukociti u lamini propriji, u pokrovnom i foveolarnom epitelu (foveolitis) i u lumenu foveola (foveolarni apsces). Helicobacter Heilmannii gastritis- izazvan je bakterijom Helicobacter Heilmannii koji normalno kolonizuje sluznicu želuca mačaka i pasa. Oboljevaju osobe koje su u kontaktu sa inficiranim životinjama. Kandidijaza se zapaža kod bolesnika sa AIDS189

om kao oportunistička infekcija. Citomegalovirusni (CMV) gastritis- se javlja kod duge primene imunosupresivne terapije i u terminalnom stadijumu bolesnika sa HiV-om. Endoskopski se ispoljava kao akutni hemoragični erozivni gastritis. Histološki se uočavaju intracitoplazmatske virusne inkluzije u žlezdanom i foveolarnom epitelu. Refluks gastritis- nastaje kao posledica duodeno-gastričnog refluksa zbog popuštanja tonusa piloričnog sfinktera, a usled vradanja žučnih soli i pankreasnih enzima dolazi do iritacije sluznice.

39.PEPTIČKI ULKUS            

Hronični peptički ulkus predstavlja defekt u sluznici želuca ili duodenuma koji nastaje zbog acidopeptičkog delovanja želudačnog soka. Javlja se kod starijih osoba preko 55 godina sa nižim životnim standardom. Peptički ulkus nastaje zbog disbalansa između zaštitnih mehanizama sluznice i agresivnih acidopeptičkih delovanja iz lumena odn. zbog oštedenja mukozne barijere ili pojačane sekrecije. Želudačni ulkus pretežno nastaje zbog smanjenja lokalne rezistencije sluznice kod hroničnog gastritisa. Duodenalni ulkusi su izazvani acidopeptičkim delovanjem. U želucu, ulkus je najčešde lokalizovan na maloj krivini u predelu incizure angularis. U duodenumu ulkusi najčešde nastaju u bulbusu kao i na prednjem ili zadnjem zidu. Endoskopski ulkus se vidi kao ulceracija sa izdignutim rubovima koja obično penetrira u mišidni omotač. Histološki posmatrano, dno ulkusa čine četiri sloja: 1. Zona sa delijskim ostacima 2. Zona sa koagulacionom nekrozom 3. Zona sa nespecifičnim granulacionim tkivom 4. Zona sa fibrozom. U sluznici, na rubovima ulkusa uvek je prisutna hronična reaktivna inflamatorna promena sa kolonijama Helicobacter pylori, foveolarnom hiperplazijom i reaktivnom atipijom epitela. Komplikacije ulkusa su: krvarenje, perforacija, benigna stenoza piloričnog kanala, i maligna transformacija. Gastrokolična fistula nastaje kao posledica penetracije ulkusa želuca u transverzalni kolon.

40. INTESTINALNA OPSTRUKCIJA  

 

 

 

Intestinalna opstrukcija ili ileus označava prekid u transportu crevnog sadržaja. Postoje dva osnovna tipa: mehanički i paralitički. Mehanički-opturacioni ileus- je najčešdi oblik crevne opstrukcije. Izazvan je mehaničkim preprekama u lumenu creva; tumori, stenoze, strana tela, mekonijum ili kompresija sa spoljašnje strane. Kod ovog tipa ileusa, cirkulacija u zidu creva je potpuno očuvana. Mehanički strangulacioni ileus- pored mehaničke prepreke karakteriše ga ishemija crevnog zida zbog kompresije na krvne sudove. Invaginacija- je prolaps jednog segmenta creva u neposredno distalni segment, zajedno sa mezenterijumom. Posledica toga je uklještenje krvnog suda u invaginatu sa krvarenjem, nekrozom i gangrenom crevnog zida. Uzroci su: tumor terminalnog ileuma, hiperplazija limfoidnog tkiva, Meckelov divertikulum i iregularnost peristaltike. Volvulus- označava torziju segmenta creva oko svoje mezenterične ili mezokolične osovine. Posledica toga je ishemija sa nekrozom i gangrenom crevnog zida. Hernija predstavlja prolaps peritoneuma zajedno sa crevnim vijugama kroz postojede otvore na trbušnom zidu (femoralni, ingvinalni, umbilikalni). Kao posledica može nastati uklještenje crevne vijuge sa ishemijskom nekrozom. Paralitički ileus- je prekid u pasaži crevnog sadržaja zbog odsustva peristaltike. Najčešde je izazvan difuznim peritonitisom. Pseudoopstrukcija- označava usporen transport bez mehaničkih prepreka. Nastaje kao posledica poremedaja motiliteta. Zbog usporene peristaltike dolazi do kolonizacije bakterija u tankom crevu i usled toga nastajanje dilatacije zida, dijareje, steatoreje i malapsorpcionog sindroma.

190

41. INFLAMATORNE BOLESTI TANKOG CREVA 









Whippleova bolest- izaziva je enteroinvazivna , gram-pozitivna bakterija Tropheryma whippelii iz grupe actinomicesa. Histološki se karakteriše distenzijom crevnih resica usled prisustva mnogobrojnih PAS pozitivnih makrofaga sa bakterijama u citoplazmi. Diferencijalno-dijagnostički potrebno je razlikovati ovu bolest od infekcije sa Mycobacterium avium intracellulare. Tuberkuloza creva- obično predstavlja komplikaciju ved postojede tuberkuloze pluda. Morfološki se karakteriše ulceracijama u ileumu, a regionalni limfni nodusi su takođe zahvadeni. Intestinalna tuberkuloza je česta kod bolesnika sa AIDS-om. Citomegalovirusni (CMV) enterokolitis- viđa se kao oportunistička infekcija kod bolesnika sa AIDS-om. Histološki, dominira oštedenje mikrovaskulature zbog invazije virusa u endotelne delije sa trombozom, krvarenjem i zapaljenskom infiltracijom. Giardijaza- je oboljenje izazvano giardiom lamblijom. Infekcija nastaje ingestijom cističnih oblika parazita preko kontaminirane hrane. Lamblija izaziva lakostepenu inflamatornu reakciju sluznice bez atrofije crevnih resica. Infekcija se manifestuje dijarejama sa steatorejom. Crohnova bolest- ili Ileitis terminalis je hronično progresivno inflamatorno oboljenje crevnog zida. Najčešde se javlja u terminalnom ileumu. Morfološki postoje segmentne lezije sa difuznim zadebljanjem zida i suženjem lumena. Prisutne su i uske, često pukotinaste ulceracije. Putem fisura stvaraju se fistule, priraslice i apscesi. Transmuralna infiltracija i granulomi su najkarakterističniji histološki parametri. Kod vedine bolesnika prisutne su promene u analnoj regiji sa fistulama i granulomima. Osnovni simptomi su bolovi u ileocekalnoj regiji, dijareja i mehanički ileus.

43. KOLITISI Zapaljenja predstavljaju najčeštu promenu u debelom crevu. Morfološki se javljaju 2 osnovna oblika: 1. Interstinalni kolitis- najčešdi oblik zapaljenja sluznice debelog creva sa pisustvom izraženog delijskog inflitrata,ali bez narušavanja osnovne građe sluznice. Najvažniji oblici interstinalnog kolitisa su: minikolitis (nespecifičan akutni ili hronični kolitis), eozinofilni kolitis,plazmocitni kolitis,kolageni kolitis i limfocitni kolitis. 2. Parenhimatozni kolitis- teži oblik zapaljenja gde delijsku infiltraciju prati destrukcija sluznice,a često i ostalih slojeva zida debelog cereva. Morfološki se mogu podeliti na: ulcerozni,granulomatozni,hemoragični,nekrotizirajudi,pseudomembranozni. Etiološki: infektivni (bakterijski,mikotični,parazitarni), hronični ulcerozni kolitis,Chron kolitis, radijacioni kolitis i ishemični kolitis. U našoj zemlji najvedi deo zapaljenja pripada infektivnim kolitisima. Infektivni kolitisi: I. Bakterijski enterokolitisi- normalna bakterijska flora u debelom crevu štiti unutrašnji milje od patogenih mikroorganizama.Dugotrajnom upotrebom antibiotika narušava se saprofitna bakterijska flora debelog creva i stvaraju se uslovi za kolonizaciju patogenih mikroorganizama. Imuni sistem predstavlja važnu barijeru u nastanki infekcija,tako da su imunodeficijentni bolesnici podložniji crevnim infekcijama. Najčešdi prouzrokovači enterokolitisa su: 1. Kolera –Vibrio cholerae. Infekcija se prenosi kontaminiranom vodom i hranom. Manifestuje se obimnim sekretornim tipom diareje i povradanjem, pošto endotoksin mikroorganizma dovodi do enormne sekrecije elektrolita i vode putem enterocita. Visok stepen mortaliteta uzrokovan je dehidratacijom organizma. 2. Esherichia coli Enterotoksinogena grupa – akutni enterokolitis-enterostabilan i enterolabilan toksin,koji prouzrokuju sekretorni tip diareje. Enteroatherentna grupa- hronični enterokolitis u dece. Enteroinvazivna grupa- klinički dizenteroidni tip diareje,morfološki ulcerozne lezije u sluznici.

191

3. Shigella- Shiga toksin i shiga like toksin, isključivo kolonizuje debelo crevo i to distalne delove. Endoskopski: sluznica edematozna i difuzno hemoragična. Histološki: ulcerozne i pseudomembranozne promene pradene inflamacijom. Klinički: hemoragične i purulentne dijareje – dizenterični sindrom. 4. Campylobacter 5. Yersinia pseudotuberkulosis- prouzrokovač akutnog mezenterijalnog limfadenitisa,terminalnog ileitisa i apendicitisa. Makroskopski: uvedani mezenterični limfni nodusi i hiperplazija limfoidnog tkiva u terminalnom ileumu. Histološki: Supurativni granulomihistiocitni granulomi sa centralnom infiltracijom PMN. Y. enterocolitica- terminalni ileitis. (ostalo je sve isto kao i kod prethodne) 6. Clostridium difficile- najčešdi prouzrokovač bolničkih infekcija,postoperativnih enterokolitisa i kolitisa u toku primene antibiotika (antibiotski kolitis). Ošteduje sluznicu svojim toksinima,koji ispoljavaju izrazito citotoksično dejstvo na epitel i na endotel krvnih sudova i izaziva eksudativno pseudomembranozno zapaljenje. 7. Salmonella- Netifoidne salmonele spadaju u najčešde prouzrokovače enterokolitisa, i izazivaju akutnu dijarejalnu bolest. Tifoidne salmonele (trbušni tifus i paratifus) spadaju u retke prouyrokovače

44. Patologija apendiksa Zapaljenja : Akutni apendicitis predstavlja najznačajniju promenu u apendiksu i uopšte načešde hiručko oboljenje abdomena. Javlja se najčešde kod mladih. Smatra se da je osnovni etiološki faktor opstrukcija lumena sa infekcijom bakterijama. Uzroci opstrukcije: 5. Hipetplazija lifoidnog tkiva 6. Fekoliti 7. Tumori 8. Paraziti. Mikroskopski: apendiks je proširen zbog edema i gnojnog eksudata. Hostološki: promene odgovaraju akutnom, infektivnom tipu zapaljenja sa kriptitisom,kriptnim apcesima, manjim ili vedim erozijama i difuznom infiltracijom zida PMN. Limfoidno tkivo obično pokazuje hiperplaziju,a mogude je i identifikovati bakterije. Komplikacije: 4. Perforacija, 5. Difuzni peritonitis, 6. Lokalizovani peritonitis (periapendikularni infiltrat) Tumori : Karcinoid – apendiks je najčešda lokalizacija karcinoida u GiTu,reč je o tumoru neuroendokrinih delija.Tumor je mali do 2 cm,nalazi se najčešde u distalnoj tredini apendiksa. Pokazuje sporu evoluciju sa relativno dobrom prognozom,izuzetno retko metastazira. Benigni epitelijalni tumori- histološki odgovara tubularnim, tubo-papilarnim adenomima i hiperplastičnim polipima. Mikroskopski: građa identična sa tumorima debelog creva. Karcinom- izuzetno retko kod osoba preko 50 god. Nastaje displazija-adenom-karcinom sekvencom. Klinički se ispoljava kao apendicitis. Histološki: odgovara tipovima karcinoma debelog creva. Limfom- u limfomima terminalnog ileuma i cekuma apendiks je redovno zahvaden. Mukocela- predstavlja dilataciju apendiksa zbog akumulacije mucinoznog sadrzaja u lumenu. Retenciona mukocela- benigna lezija.Lumen oblozen jednorednim netumoroznim epitelom ili granulacionim tkivom sa đinovskim delijama tipa oko stranog tela.

192

Tumorozna mukocela- zid apendiksa je dilatiran,istanjen i odlozen tubulovilusnim strukturama.Usled rupture yida apendiksa i implantacija tumorskih delija po okolnoj serozi i po udaljenim delovima peritoneuma stvara se mukus (pseudomiksom peritoneuma). Endometrioza- predstavlja implataciju endometrijalne sluznice u zid apendiksa. Histološki: hemoragično ognjište sa endometrijalnim tipom zlezda i karakterističnom stromom.

46. Patologija peritoneuma. Strani sadrzaj u peritoneumu Ascites- predstavlja nakupljanje slobodne tečnosti (transudata= u peritonealnoj šupljini. Nastaje: 1. usled smanjenja onkotskog pritiska plazme (ciroza jetre i nefritski sindrom) i 2. povedanja pritiska u sistemu donje šuplje vene. Jatrogeni ascites- se javlja kod osoba na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi. Hilozni ascites- je posledica opstrukcije cisterne chyli ili glavnih limfatičnih duktusa. Hematoperitoneum- posledica rupture organa,najčešde slezine,jajovoda i kod aneurizme abdominalne aorte. Strana tela- TALK izaziva grenulomatozno zapaljenje tipa oko stranog tela. U peritonealnoj šupljini mogu se nadi i hiruški instrumenti,gaze i celulozna vlakna. Mekonijalni sadrzaj- posledica intrauterine perforacije tankog creva ili perforacije neposredno posle porođaja. Peritonitis – zapaljenje peritoneuma. Moze da bude: akutno i htonično i lokalizovano i difuzno. Etiologija: najčešde je izazvano bakterijskom infekcijom. Javlja se kao sero- fibrinozni,purulentni ili granulomatozni tip zapaljenja. Akutni peritonitis Najčešdi prouzrokovači bakterije. Dospevaju direktno iz :  Gita putem perforacije ili dehiscencijom šavova,  Spoljašnje sredine  Hematogeno Po opsegu inflamacije moze da bude : difuzan i lokalizovan. Difuzan peritonitis

47. Opšta patologija oštedenja jetre: Razna nepovoljna stanja mogu oštetiti biomehanizam hepatocita i celularne strukture jetrinog parenhima. Promene u morfologiji delije jetre mogu biti izraz: 1. ADAPTACIJE DELIJE 2. DELIJSKOG (I)REVERZIBILNOG OŠTEDENJA 3. TKIVNE REAKCIJE (inflamacija, regeneracija, fibroza) *ADAPTACIJA DELIJE: Kako morfološki izgleda delija koja se adaptira? -hipertrofira joj ER (cilj: da osposobi hepatocite da efikasnije detoksikuju neke materije kad je njihov priliv u jetru povedan) -hipertrofija cele delije/organa -hiperplazija ( cilj: delija se tako adaptira na stres; mikroskopski-zadebljavaju lamine hepatocita) -metaplazija -atrofija OŠTEDENJE DELIJE: Uzroci oštedenja: fizički, hemijski, biološki, poremedaju ishrane, genski defekti, poremedaj arterijske i venske cirkulacije, starenje Reverzibilno oštedenje: 193

1. HIDROPSNA PROMENA 2. MASNA PROMENA 3. AKUMULACIJA RAZLIČITIH SUPSTANCI HIDROPSNA PROMENA Usled akutne infekcije/intoksikacija  delije otiču zbog vedeg natapanja vodom.  Manji stepen natapanja: lak edem, granulirana citoplazma  Vedi stepen natapanja: hidropsna degeneracija (sitna i krupna vakuolizacija citoplazme)  Još vedi stepen natapanja: balonska degeneracija ( hepatocit liči na balon) tipično za akutni virusni hepatitis  Retikularna( mrežasta) degeneracija- hidropsno nabubreli hepatocit+ mrežasta citoplazma, tipično za holestazu  Hijalina degeneracija – Mallory hijalin ( amorfne, homogene, eozinofilne grupisane granule unutar citoplazme hepatocita) tipično za Wilsonovu bolest, HCV, hepatocelularni karcinom MASNA PROMENA Nastaje povedanjem koncentracije intracelularnih lipida. Posledica je neravnoteže izmedju stvaranja,korišdenja i eliminacije masti na celularnom nivou. Postoje: makrovezikularna i mikrovezikularna masna promena Posledica je konzumacije alkohola,lekova,hipoksije,urodjenih poremedaja metabolizma, HCV-a. AKUMULACIJA RAZLIČITIH SUPSTANCI Pigmenti u jetri: SVAKA POJAVA PIGMENTA U JETRI JE PATOLOŠKA! (lipofuscin ( smedji zrnast pigment, pigment starenja, nakuplja se perivenalno-oko v.centralis) , bilirubin ( znak je holestaze), hemosiderin (smedji pigment;nastaje zbog poremedaja metabolizma Fe/povedane hemolize Er/ nekroze hepatocita), ceroid (žuto-smedj; nakuplja se u Kupferovim delijama), Dabin-Dzonsonov pigment( crn pigment), bakar-nosedi pigment( tipičan kod Wilsonove bolesti). Ireverzibilno oštedenje: NEKROZA 3 osnovna oblika nekroze: 1. Koagulacijska nekroza 2. Litička nekroza 3. Apoptozna nekroza Koagulacijska nekroza: Hepatociti su bledi, očuvanog osnovnog oblika Litička nekroza: hepatociti bubre i liziraju,oko njih inflamatorne delije,mikroskopski se vide prekidi lamina hepatocita i umnožene Kupferove delije Apoptozna nekroza ( kasni stadijum apoptoze): vide se pojedinačna apoptozna telašca (acidofilna), bez inflamacije! Prema obimu i lokalizaciji,nekroza jetre: 1. FOKALNA 2. ZONALNA 3. NEZONALNA 4. KONFLUENTNA Fokalna nekroza: nekroza pojedinačnih hepatocita/malih grupa hepatocita Zonalna nekroza: nekroza gotovo svih hepatocita odredjene zone acinusa/lobulusa; Može biti: PERIVENULARNA (ishemija,toksini) MID-ZONALNA (žuta groznica) PERIPORTNA; 2 tipa: PEACE MEAL i NON-PEACE MEAL Peace meal nekroza: litična; inflamacijska destrukcija pojedinih hepatocita Non peace meal nekroza: je nekroza periportnih hepatocita; litična Nezonalna nekroza: je veda zona ishemijske nekroze Konfluentna nekroza: je nekroza grupa susednih hepatocita; 194

Po obimu i lokalizaciji može biti:  Fokalna (litička/koagulacijska; sliva se nekoliko grupa nekroze u jednu)  Bridging (liči na most od mrtvih delija koji povezuje odredjene zone jetrinog acinusa/lobulusa; može povezivati portni prostor sa v.centralis, dva susedna najšira dela jetrinog acinusa, dve susedne v. Centralis)  Panacinusna ( litička, nekroza zahvata pojedine acinuse)  Multiacinusna ( zahvata više serijski povezanih jetrinih acinusa) INFLAMACIJA, REGENERACIJA I FIBROZA Inflamacija jetre( hepatitis)-prisutne su delije zapaljenja u tkivu jetre. Postoje: portni , periportni i intraacinusni/intralobulusni hepatitis Inflamacija jetre može biti I i II I: kao I napad Ly na Ag ispoljene na hepatocitima II: kao lokalna reakcija na oštedenje/nekrozu parenhima Celije inflamacije tipične za odredjene poremedaje jetre: virusni hepatitis ( Ly i MF); alkoholni hepatitis i gnojne infekcije( Neutrofili); holestaza ( mešoviti zapaljenjski infiltrat) ; parazitoze( eozinofili). Regeneracija 3 grupe regulatora regeneracije:  Nutritivi i hormoni ( proteini, insulin, glukagon, kateholamini)  Polipeptidni faktori rasta nespecifični za jetru (epidermalni , heparin-vezujudi, insulinu slični)  Faktori rasta specifični za jetru ( faktor rasta hepatocita) Kako prepoznati regeneraciju? Zadebljavaju lamine hepatis, nedostatak pigmenta, vedi broj dvojedarnih/višejedarnih hepatocita, anizonukleoza( nejednaka veličina jedara) Fibroza jetre je prekomerno stvaranje vezivnog tkiva. Nastaje aktivno ( hronični aktivni hepatitis) i pasivno (posle nekroze,kod akutnog/hroničnog hepatitisa)

48. Kongenitalne anomalije i bolesti jetre kod dece postoje:  Anomalije oblika i položaja ( malformacije, malpozicije)  Vaskularne anomalije  Anomalije bilijarnog trakta Anomalije oblika i položaja Agenezija-nedostatak jednog lobusa ili cele jetre Hipoplazija- nedovoljna razvijenost jednog lobusa ili cele jetre Abnormalna lobuliranost jetre- postojanje prekomernog lobusa, jednog ili više Distopija- jetra ka levo, ka gore,ka dole Ektopija- kad se tkivo jetre razvije u drugom organu Heterotopija- postojanje drugog tkiva u jetri Vaskularne anomalije Malpozicija Akcesorne grane Hepatoportne anastomoze Atrezija/hipoplazija v. Portae Reduplikacija v. Portae Kavernozna transformacija v.portae Teleangiektazija sinusoida Anomalije bilijarnog trakta 195

Najvažnije anomalije su one koje pripadaju grupi pod nazivom fibrocistična bolest jetre i bilijarnog trakta. To su intra i ekstrahepatične hamartomatozne promene *Hamartom je ograničena dobrodudna proliferacija komponenti normalnog tkiva.

 

Intrahepatične promene: Kongenitalna fibroza jetre- je fibroza bez nodularne hiperplazije parenhima Cistična bolest jetre- manifestuje se kao policistična promena; može biti solitarna, kao mikrocista, makrocista

  

    

Karolijeva bolest- karakteriše se fokalnom dilatacijom bilijarnih duktusa Bilijarni mikrohamartom Mešoviti hamartom jetre- je meka,edematozno cistična promena gradjena od nezrelog mezenhima, mestimično cistično degenerisanog Ekstrahepatične promene: Holedohusna cista- je loptasto cistično proširenje celog holedohusa ili samo jednog segmenta Idiopatska dilatacija holedohusa Divertikulum holedohusa Holedohocela Striktura holedohusa INFANTILNA OPSTRUKCIJSKA HOLANGIOPATIJA je grupa bolesti jetre novorodjenčadi i odojčadi za koje se pretpostavlja da su stečene (infekcijama). Virusna infekcija u perinatalnom periodu koja se ispoljava kao neonatalni hepatitis intrahepatička duktopenija( nestajanje bilijarnih duktusa) / ekstrahepatična bilijarna atrezija (cistična dilatacija holedohusa). Neonatalni hepatitis je zapaljenje jetre. Karakteristika: gigantocelularni hepatitis, holestaza, nekroza... Duktopenija je intrahepatična atrezija bilijarnih duktusa. Smanjuje se br.i veličina bilijarnih duktusa, dolazi do holestaze, a kasnije i do fibroze (bilijarne ciroze). Ekstrahepatična atrezija bilijarnih duktusa je stanje suženosti ili potpune neprolaznosti ekstrahepatičnih bilijarnih duktusa.

49. DISMETABOLIČKE HEPATOPATIJE su oštedenja jetre uzrokovana poremedajem metabolizma različitih materija. Poremedaji metabolizma mogu biti urodjeni i stečeni. Urodjene metabolopatije: Ne manifestuju se odmah po rodjenju, jer je potrebno vreme da bi se te materije nagomilale u jetri u tolikoj meri da dovedu do razvoja morfoloških, funkcionalnih i kliničkih znakova hepatopatije. Npr. Glikogen, glikoproteini, cistin, oksalati, lipidi, porfirin, gvoždje, bakar adaptivne promene, degeneracije, pigmentacije, nekroze, inflamacije, fibroze, displazije... POREMEĆAJ METABOLIZMA U.H. GLIKOGENOZE: nakupljanje glikogena u hepatocitima; postoji X tipova bolesti tip I (von Gierke) : citoplazma hepatocita puna glikogena; jetra je teža 3-4 puta od normalne tip II ( Pompe) : glikogen se taloži u lizozomima tip III (Forbes)

196

tip IV ( Andersen): glikogen je abnormalne gradje, zato se nagomilava u hepatocitima,hepatociti propadaju ,dolazi do ciroze GALAKTOZEMIJA: nakupljanje galaktoze u hopatocitima; *galaktoza + glukoza laktoza zato de ishod bolesti direktno zavisiti od unošenja mleka. Osnovna morfološka obeležja: izrazita masna promena hepatocita, proliferacija bilijarnih duktulusa,što dovodi do fibroze,koja dalje vodi u cirozu. FRUKTOZEMIJA: je nepodnošljivost fruktoze,postoji deficit enzima neophodnog za normalno metabolisanje fruktoze. u 6. mesecu života nastaje neonatalni gigantocelularni hepatitis i masna promena,što vodi u fibrozu,koja dalje vodi u cirozu. POREMEĆAJ METABOLIZMA GLIKOPROTEINA DEFICIT ALFA 1 ANTITRIPSINA: hepatociti i MF proizvode normalno alfa globulin koji štiti tkivo od destruktivnog dejstva proteolitičkih enzima; najviše štiti pluda. Kod ovog poremedaja ovaj globulin je abnormalno savijen i ne može da se izluči iz hepatocita,što dovodi do hroničnog hepatitisa,ciroze, hepatocelularnog karcinoma. POREMEĆAJ METABOLIZMA A.K. TIROZINEMIJA: tirozin je a.k. koja se stvara u jetri. Nakupljanje tirozina u jetri dovodi do ciroze jetre. CISTINOZA: u lizozomima Kupferovih delija nakupljaju se kristali cistina. OKSALOZA: u jetri se talože oksalati. POREMEĆAJ METABOLIZMA LIPIDA U jetri se lipidi patološki nakupljaju u hepatocitima i u Kupferovim delijama. Na ovo se jos nadovezuju atrofija, holestaza, eritrofagocitoza, fibroza, ciroza GAUCHEROVA BOLEST je metabolički poremedaj gde dolazi do nakupljanja masti u makrofagima. Uzrok ove bolesti je nedostatak enzima beta glukocerebrozidaze koji bi normalno trebalo da se nalazi u citoplazmi i lizozomima. Morfološka karakteristika su Gošeove delije ( fenotipski izmenjeni makrofagi). * u jetri su makrofagi Kupferove delije NIEMANN-PICKOVA BOLEST Smanjena aktivnost enzima sfingomijelinaze poremeden metabolizam sfingomijelina  sfingomijelin se nakuplja u mnogim tkivima. Karakteristika- velike penaste delije. REYEOV SINDROM Je bolest novorodjenčadi i dece nejasne etiologije. Masna promena hepatocita, edem mozga. Najčešde mu prethodi virusna infekcija POREMEDAJ METABOLIZMA PORFIRINA( PORFIRIJE) To su poremedaji biosinteze porfirina i hema. Porfirije mogu biti hepatičke i eritropoezne. GENETSKA HEMOHROMATOZA Je poremedaj metabolizma gvozdja. Bolest se ispoljava u zrelom dobu. Posledica: mnogo veda apsorpcija gvoždja iz digestivnog trakta,tj prekomerno skladištenje u organizmu. Klinički: koža je bronzane boje. WILSONOVA BOLEST Je poremedaj metabolizma bakra koji se prekomerno nakuplja u tkivima. Osnovni defekt i patogeneza nerazjašnjeni. Klinički: oštedenje jetre,neurološko oštedenje Delijske promene nekroza fibroza ciroza

197

*jetra ne može da izluči bakar u žuč što dovodi do preteranog nakupljanja bakra u mozgu, očima i jetri. To dovodi do degeneracije neurona u bazalnim ganglijama. U kornei se vide Kajzer-Flajšerovi prstenovi. 50. Cirkulacijski poremedaji i vaskularne bolesti jetre

I Cirkulacijski poremedaji -uzrokuju oštedenje jetre tj.cirkulacijske hepatopatije, Podela: I Prema mehanizmu nastanka: 1.Kongestivne hepatopatije, 2.Ishemijske hepatopatije. II Prema lokalizaciji uzroka: 1.Primarne, 2.Sekundarne. 1. Kongestivne hepatopatije -oštedenja izazvana pasivnom kongestijom jetre. Primarne A. Veno-okluzivna bolest(vob) -fibrozna okluzija hepatičnih vena manjih od 1mm u prečniku. Etiologija: -dugotrajno unošenje alkaloida pirolizidina, -nakon transplantacije koštane srži kao posledica zračenja i hemioterapije, -stanje imunodeficijencije, -tirozinemija, cistinoza, -alkoholna bolest jetre. -ciroza Patogeneza: -primarno oštedenje endotelnih delija sinusoida I malih venula -nastaje subintimalni edem I krvarenje u malim hepatičnim venama I taloženje fibrina Posledice: -kongestija sinusoida, -atrofija i nekroza hepatocita, -sinusoidna fibroza, -kongestivna ciroza. B. Budd-Chiariev sindrom-tromboza hepatičnih vena -kongestivna hepatopatija izazvana trombozom u izlaznom krvotoku jetre. Faktori rizika: -hiperkoagulabilna stanja: -policitemija, -paroksizmalna nokturnalna hemoglobinurija, -kontracepcijske pilule, -trudnoda, -antikardiolipinska antitela, -vaskularna oštedenja, -zastoj krvi. Patomorfološke promene: Akutni stadijum: -insuficijencija jetre, 198

-uvedanje jetre, -jaka kongestija sinusoida. Hronični stadijum: -atrofija hepatocita, -fibroza jetre, -kardijalna ciroza, -lobus caudatus hipertrofiše(kompenzatorno, er se krv normalno drenira iz njega). Zahnov infarkt-manja kongestivna područja sa atrofijom hepatocita. Dakle, ne radi se o pravom infarktu ved o zoni kongestije I atrofije. Nastaje u slučaju lokalizovane tromboze hepatičnih vena. Sekundarna kongestivna hepatopatija -posledica je insuficijencije desnog srca ( srčana tamponada , hronična srčana insuficijencija, konstriktivni perikarditis). Patomorfološke promene su posledica mehaničkog pritiska I slabe oksigenacije, a stepen oštedenja hepatocita zavisi od jačine pritiska krvi I dužine trajanja tog pritiska. 2. Ishemijske hepatopatije -kratkotrajna ishemija jetre -transplantacija jetre, -abdominalne operacije -dugotrajna ishemija jetre (duže od 12 sati) -sistemska ishemija (šok), -lokalna ishemija (tromboza vedih grana hepatičke arterije) Primarna ishemijska hepatopatija – infarkt jetre -nastaje kao posledica dugotrajne ishemije (tromboza vedih hilusnih ili srednje velikih intrahepatičnih grana hepatične arterije), -jasno ograničena zona koagulacijske nekroze parenhima okružena zonom kongestije i zapaljenja, -može se razviti subkapsularni ali i vedi subtotalni, odnosno totalni infarkt. Sekundarna ishemijska hepatopatija -centro-centralna nekroza kod prolongiranog šoka, po tipu koagulacijske nekroze, -uvek je udružena sa velikim povedanjem transaminaza u krvi („ishemijski hepatitis” ili „transaminitis”). II Vaskularne bolesti jete 1. Bolesti hepatične arterije -može biti zahvadena arteriosklerozom u sklopu sistemskih promena koje zahvataju arterije. 2. Bolesti portne vene - i njene intrahepatične grane mogu biti zahvadene trombozom. Efekat zavisi od mesta i stepena tromboze: -okluzija srednje velikih ili manji intrahepatične grane - nastaje Zahnov infarkt, -okluzija vedih grana - nastaje segmentna ili atrofija celog lobusa. 3. Promene sinusoida Suženje sinusoida: -posledica uvedanja hepatocita (kod masne promene istih), -posledica izrazite atrofije Kupferovih delija (kongenitalne lipidoze), -kod perisinusoidalne fibroze (kod alkoholne bolesti), -kod amiloidoze, kompresije tumorom. Dilatacija sinusoida: -udružena je sa stanjima koja uzrokuju nastajanje kongestivne hepatopatije, *poseban oblik jeste cistična dilatacija – peliosis hepatis (dugotrajna upotreba kontracepcijskih sredstava). 4.Bolesti hepatičnih vena 199

-najvažnije su tromboza i vob.

51. Akutni virusni hepatitis -difuzna nekro-inflamatorna bolest jetre, Podela prema dužini trajanja hepatitisa: -akutni, -hronični. Etiološka podela hepatitisa: -virusni, -hepatotropni virusi (A, B, C, D, E, G), -ostali virusi, -autoimuni, -izazvan lekovima i toksinima, -bakterije, -paraziti, -helminti. Klinički oblici infekcije hepatotropnim virusima: -nosilac virusa, -asimptomatski hepatitis, -akutni hepatitis: -anikterični – kod imunodeficijentnih osoba, bez pojave žutice u kliničkom ispoljavanju, -ikterični – najčešdi oblik, ispoljava se klasičnim simptomima:gađenje, povradanj, pojava žutice, tamna mokrada, -holestazni – udružen je sa hormonskim promenama (trudnoda – tredi trimestar + HEV infekcija), -sa relapsom - nakon kratkog vremena poboljšanja bolest recidivira, istovremena infekcija sa dva hepatotropna virusa, -prolongirani - bolest se prodžava baz oporavka duže od 2 meseca, prisutni dodatni faktori rizika (narkomanija, alkoholizam, neadekvatno lečenje idr.), -hronični hepatitis - traje duže od 6 meseci, -fulminantni hepatitis - 2, 3 nedelje od početka bolesti razvija se hepatična encefalopatija, morfološki se odlikuje masivnom nekrozom, spojnom nekrozom, razvija se tzv. “funkcionalno oštedenje jetre”. Morfološke promene tokom akutnog hepatitisa: 1.tkivno oštedenje -degeneracija i nekroza, 2.tkivna reakcija -zapaljenje (limfocitno-histiocitni infiltrat), 3.regeneracija tkiva. Karakteristična je hiperplazija I hipertrofija Kupferovih delija. Tipovi nekroze kod akutnog hepatitisa: -sa fokalnom nekrozom (ikterusni oblik), -sa spojnom nekrozom,

200

-sa masivnom nekrozom ( splenizacija jetre - bide se samo kongestirani sinusoidni prostori, sinusoidne delije, blizu portnih prostora limfocitno-histiocitni infiltrat), -sa periportnom nekrozom. Klasični, ikterusni hepatitis prolazi kroz sledede stadijume u razvoju bolesti: -rani, sa minimalnim promenama, -stadijum punog razvoja kada se pojavljuju svi simptomi bolesti, -kasni kojim dominira regeneracija parenhima, -rezidualni . Morfološke karakteristike etioloških tipova virusnog hepatitisa: HAV : nema citopatogeni efekat, uglavnom su prisutna slededa dva obeležja: -periportno zapaljenje i periportna nekroza i lakostepena perivenularna fokalna nekroza, -perivenularna holestaza sa malo nekroze ili bez nje. HBV : delije izgleda brušenog stakla (ground glass) , nije citotoksičan. HCV : limfni folikuli (infiltracija sinusoida limfocitima), makrovezikularna masna promena. HDV : konfluentna nekroza jačeg stepena (razlog tome je udruženost sa HBV, uvek). HEV : kanalikularna holestaza (u trudnodi se može završiti fatalno!!!). HFV : izrazita konfluentna nekroza, holestaza, gusta infiltracija limfocitima i palzmocitima, hemoragična nekroza.

52. Apcesi jetre U jetri mogu nastati : -piogeni apces - lokalna kolekcija gnoja, -amebni apces - fokalna promena uzrokovana Entamebom hystoliticom, -aktinomikozni apces - fokalna promena uzrokaovana gljivicom Actinomyces Israeli. 1.Piogeni apces Najčešdi uzročnici su St.aureus i Str.pyogenes. Putevi kojima patogeni mikroorganizmi dospevaju u jetru: -portnom venom (bakterije iz apendiksa, creva i pankreasa) te nastaje abscessus pylephlebitici, -hepatičnom arterijom ( u stanjima piemije ili bakterijemije) kada nastaje abscessus pyaemici, -žučnim vodovima ( iz holedohusa, žučne bešike, creva) kada nastaje abscessus cholangitici. Pored ovih najčešdih puteva, prodor bakterija, i razvijanje apcesa, mogude je i -direktnim širenjem iz okolnih žarišta (ž.kesa, želudac, desni bubreg, subfrenični prostor). Mogu biti: -multipli, -solitarni, -akutni, -hronični (od akutnih se razlikuju po prisustvu piogene membrane). Najčešda lokalizacija jeste desni lobus. Komplikacije: -širenje infekcije na susedna tkiva i organe, -priraslice, -subfrenični apces, -empijem pleure, pneumonija, apces pluda, -prskanje u peritonealnu duplju, perikard, ductus thoracikus, v.cavu inf. 2. Amebni, „tropski“ apces -komplikacija je amebne dizenterije (uzročnik preko portne vene dospeva iz creva), -nastaje umnožavanjem ameba u sinusoidama jetre, oslobađanjem proteoliznih enzima iz njih te destrukcijom tkiva po tipu koagulacijske nekroze (rana promena), -ako rana promena ne zaceli dolazi do razvoja apcesa, 201

-sekundarnom bakterijskom infekcijom se može pretvoriti u piogeni apces, Makroskopski: šupljina ispunjena crvenkastobraonkastom, hemoragijskom, granuliranom, želatinoznom masom – „pasta od sardelica“. 3. Aktinomikozni apces -aktinomikoza je obično sekundarna (intraabdominalna ili torakalna infekcija), može biti i primarna, Makroskopski - sadasta struktura sa mnogobrojnim šupljinicama koje sadrže zelenkasti gnoj, Mikroskopski - kolonije aktinomicesa, na HE preparatima bazofilno obojene.

53. Oštedenje lekovima i toksinima I Pravi hepatotoksini -direktni -ugljen tetrahlorid, hloroform, fosfor, -indirektni - cititoksični efekat (alkohol koji dovodi do masne promene jetre), -holestazni efekat (anabolički i kontracepcijski steroidi). II Idiosinkrazijski hepatotoksini -Imunološka idiosinkrazija(hipersenzitivnost) Manifestuje se posle 1-5 nedelja kao eozinofilni, granulomatozni inflamatorni infiltrat. -Metabolička aberacija (npr. Izonijazid) Manifestuje se nakon 1 nedelja do 12 meseci kao posledica akumulacije štetnih hepatotoksičnih metabolita. Podela Po vremenu: -akutna i hronična. Po tipu oštedenja: -vaskularna, granulomatozna, neoplastička.

54. Alkoholna bolest jetre

-Alkoholna bolest jetre je toksično oštedenje jetre uzrokovano etilalkoholom. -Klinički se manifestuje u 3 osnovna oblika, tj. 3 stadijuma bolesti: 1) Krupno-kapljičasta masna promena ( asimptomatski ). 2) Alkoholni hepatitis, steatonekroza jetre (akutna bolesta jetre). 3) Alkoholna ciroza (hronična bolest jetre). Metabolizam alkohola: Lako se apsorbuje iz digestivnog trakta i dospeva v.porte u jetru gde se preko 90% alkohola oksiduje, ostalih 10% se eliminise putem pluda i bubrega. 3 osnovna puta metabolizma alkohola u jetri su: 1.Alkoholna dehidrogenaza; 2.Mikrosomni etanol-oksidirajuci sistem; 3.Katalaza. Krajni produkt je acetaldehid koji se dalje oksidira u acetat. Metabolizam alkohola dovodi i do poremedaja metabolizma drugih materija: ↑laktata sa nesposobnošdu bubrega da izluči mokradnu kiselinu( hiperuricemija), hipoglikemija, ↑TAG.

202

Alkoholna masna promena

Akoholna masna promena je reverzibilna, najranija i načešda manifestacija alkoholne bolesti. Morfološki je jetra manje ili više žuta i uvedana u zavisnosti od masne promene. Masna promena nastaje usled prekomernog nakupljanja masti u citoplazmi hepatocita i može biti mikrovezikularna i makrovezikulkarna. Najčešde je to makrovezikularna masna promena (velika vakuola koja potiskuje jedro hepatocita uz membranu) koja je najizraženija u 3.zoni acinusa.

Alkoholni hepatitis

Alkoholni hepatitis(steatonecrosis hepatis) je akutna bolest jetre hroničnih alkoholičara i nikad se ne javlja kod nealkoholičara čak i nakon unošenja velike količine alkohola. Morološki se karakteriše: 1. Masna promena; 2. Hidropsni otok(usled akumulacije masti i vode); 3. Nekroza hepatocita; 4. Zapaljenski infiltrat od PMF leukocita( neutrofili se akumuliraju oko hepatocita koji sadrže

Mallory-ev hijalin;

5.Mallory-ev hijalin (amorfni hijalini kompleks koji se sastoji od prekeratinskih filamenata); 6.Gigantske mitohondrije; 7.Lipogranulomi( usled rupture masno promenjenih hepatocita mast se oslobađa i na tom mestu dolazi do infamatorne reakcije) 8.Ground glass delije ( promena citoplazme-„matirano staklo“ usled hipertrofije ER.)

Alkoholna ciroza

Alkoholna ciroza je difuzni poremedaj gradje jetre koji se karakterise umnožavanjem veziva u vidu vezivnih septuma i stvaranjem regenerativnih nodulusa u parenhimu.U ranom stadijumu jetra je žuta, masna i uvedana, teška oko 2kg. Vremenom se transformiše u skvrčen organ smedje boje, težine manje od 1kg.

Patogeneza alkoholne bolesti jetre

Alkohol uzrokuje masnu promenu kod svake osobe koja popije odgovarajudu količinu alkohola zbog povedanja sinteze masti u hepatocitima, poremedaja u sintezi lipoproteina i povedane razgradnje periferne masti.

203

Kod određenog broja hroničnih alkoholičara razvijaju se i teže promene(hidropsni otok, Mallory-ev hijalin, nekroza, fibroza, ciroza..) na koje utiče više faktora od kojih su neki i dalje nepoznati. Medju poznatim smatraju se važnim slededi: 1.Indukcija citohroma P-450 koji povedava transformaciju lekova u toksične metabolite; 2. Stvaranje slobodnih radikala koji ošteduju membrane i proteine hepatocita; 3.Uvedanje hepatocita koje dovodi do povedanja intrahep.pritiska, tj.portne hipertenzije; 4.Fibroza koja može biti perivenularna i pericelularna u vidu deponovanja kolagena u perisinusoidnim prostorima. Kolagen stvaraju Ito delije koje se nalaze u Diseovom prostoru.Kolagenizacija dovodi do“ kapilarizacije sinusoida“ koja predstavlja barijeru izmedju krvi i hepatocita i dalje pogoršava oštedenje hepatocita; 5.Imunološki mehanizmi; 6.Nutritivni deficiti; 7.Individualna osetljivost.

55. Hronični hepatitis

Hronični hepatitis je grupa difuznih hroničnih bolesti jetre koje neprekidno traju najmanje 6 meseci i koje su povezane sa infekcijom virusima hepatitisa B, C i D, autoimunitetom, lekovima ili su nepoznate etiologije( kriptogeni). Hronični hepatitisi se klasifikuju u 5 etioloških tipova: 1.Virusni ( HBV, HCV, HDV); 2.Autoimuni; 3.Autoimuni overlap( preklapajudi sindromi); 4.Lekovima indukovani; 5.Kriptogeni. Dijagnostika hroničnog hepatitisa se zasniva na dokazivanju virusne infekcije: virusni markeri u serumu ili tkivu jetre i At u serumu.

1.Hronični virusni hepatitis

Hepatitis B Mikroskopski: “ Ground glass“ ( matirano staklo), citoplazma homogena i eozinofilna zbog nakupljanja HbsAg u glatkom ER. Dijagnostika: Ag virusa u krvi i hepatocitima. HbsAg u citoplazmi, HbcAg i HbeAg u citoplazmi i jedru. Hepatitis C Mikroskopski: Vedi broj limfoidnih delija poređanih u nizu unutar acinusa, nakupine limfocita u portnim prostorima. Dijagnostika: At u krvi, HCV-RNK u serumu i tkivu jetre. Hepatitis D Mikroskopski: Konfluentna, bridging ili panacinusna nekroza, odnosno pogoršanje do tad blagog 204

hroničnog hepatitisa B jer je D virus defektan i svoj efekat ostvaruje samo u zajednici sa HBV. Dijagnostika: Ag u krvi i hepatocitima.

2.Autoimuni hepatitis

Dijagnostika se vrši dokazivanjem povišene vrednosti serumskog globulina ili gamaglobulina( IgG), cirkulišudih At i isključivanjem drugih uzroka hroničnog hepatitisa. Etiološku dijagnozu nije mogude postaviti na osnovu histološkog nalaza. Otkriveno je 5 subtipova autoimunog hepatitisa. 3.Autoimuni overlap sindromi

Autoimuni overlap sindromi( preklapajudi sindromi ) obuhvataju hronične bolesti jetre kod kojih se nalaze obeležja dve hronične bolesti: npr. autoimuni hronični hepatitis i primarna bilijarna ciroza, primarna bilijarna ciroza i sklerozantni holangitis, autoimuni hr. hepatitis i sklerozantni holangitis.

4.Lekovima indukovani hepatitis

Dijagnostika se vrši na osnovu podataka o lečenju lekovima koji mogu da uzrokuju hr.hepatitis, isključivanjem drugih etioloških faktora kao i poboljšanje bolesti nakon prestanka lečenja određenim lekom.

Morfološka dijagnostika je bitna za dijagnozu ove bolesti, ocenu stepena aktivnosti i ocenu stadijuma bolesti. Osnovno histološko dijagnozno obeležje je PORTNI HEPATITIS tj. hronični zapaljenski infiltrat u portnim prostorima kog čine lmfociti i plazmociti. Druga obeležja su: periportni hepatitis, nekroza(apoptoza i litična), zapaljenska infiltracija, fibroza. Aktivnost bolesti zavisi od stepena nekroze i inflamacije! Hronični hepatitis prema svojoj aktivnosti može biti : 1.minimalni 2.blagi 3.umereni 4.jaki. Minimalni: portni hepatitis i lakostepena fokalna nekroza. Blagi: portni hepatitis i izraženija fokalna nekroza. Umereni: portni i periportni hepatitis,umerena piecemeal nekroza. Jaki( velike aktivnosti): portni i periportni hepatitis i piecemeal i bridging konfl.nekroza. Stadijum bolesti zavisi od stepena fibroze! Bolju prognozu u smislu preživljavanja imaju hepatitisi sa manjim stepenom fibroze i cirozne transformacije. Za korektnu definitivnu dijagnozu hroničnog hepatitisa neophodno je izvršiti biopsiju jetre. 205

56.Holestaza Holestaza (zastoj žuči) je poremedaj izlučivanja žuči iz jetre usled čega dolazi do nakupljanja u krvi i tkivu jetre onih produkata koji se normalno izlučuju putem žuči. Prema lokalizaciji uzroka holestaza može biti: 1.Intrahepatična: a) intralobulusna: oštedenje hepatocita, žučnog kanalida ili žučnog duktulusa; b) ekstralobulusna: oštedenje žučnih vodova u portnim prostorima. 2.Ekstrahepatična: uvek mehanički uzroci; a) kamen ili paraziti u lumenu duktusa; b) neoplazma, spazam, struktura u zidu duktusa; c) tumor, zapaljenje u okolini. Morfološki holestaza podrazumeva zelenu ili šarenu jetru, pojavu žučnog pigmenta u tkivu jetre i promene u bilijarnom sekretornom aparatu. Zajednička obeležja intra i ekstrahepatičnih holestaza su: 1. Bilirubinostaza( žučni pigment u delijama i van delija), najizraženija u centr.zoni lobulusa; 2. Oštedenje hepatocita; 3. Proliferacija žučnih duktulusa i duktusa; 4. Zapaljenje. U žučnim kanalidima se formiraju žučni trombi. U žučnim duktusima su žučni cilindri.U slučaju prskanja žučnih kanalida u zoni nekroze hepatocita javljaju se ekstravazati žuči- žučna jezerca. Oštedenje hepatocita se manifestuje retikularnom promenom-mrežastom degeneracijom citoplazme. U slučaju teže ili prolongirane holestaze dolazi do nekroze hepatocita→ bilijarni infarkt- fokus nekroze hepatocita prožet bilijarnim pigmentom. Portni prostori su širi, otečeni i infiltrovani limfocitima i histiocitima. Kod dugotrajnih holestaza javlja se fibroza, odnosno bilijarna ciroza. Posebna obeležja ekstrahepatične holestaze su: Dilatacija vedih intrahepatičnih i ekstrahepatičnih duktusa –HYDROHEPATOSIS se dogadja isključivo kod ekstrahepatične holestaze( dilatacija iznad prepreke). U prolongiranoj blokadi protoka žuči dolazi do izlivanja žuči u portni prostor što uzrokuje stvaranje granuloma tipa oko stranog tela. HOLATOSTAZA u zoni I acinusa je nakupljanje žučnih kiselina sa nakupljanjem bakra i holesterola. Reakcija tkiva na holestazu je zapaljenje u portnim prostorima i proliferacija bil.duktulusa i taj reaktivni kompleks od umnoženih bil. duktulusa i polimorfonuklearnih leukocita je HOLANGIOLITIS(abakterijska reakcija tkiva na hemijske sastojke proceđene žuči.Duktulusna proliferacija ima ulogu i fibroplaziji jer bazalne membrane duktulusa služe kao kotva za vezivanje koagena. Kod dugotrajnih holestaza kolagena vlakna oko bilijarnih duktulusa postaju deblja i cirkulararna i formiraju se vezivni septumi koji dele lobuluse→SEKUNDARNA BILIJARNA CIROZA. Kod sek.bil.ciroze se nalaze zone otečenog tkiva na granici septuma i nodulusnog parenhima.

206

Primarna bilijarna ciroza

Primarna bilijarna ciroza je hronična bolest jetre nepoznate etiologije od koje najčešde boluju žene srednjeg životnog doba. Početno oštedenje je inflamatorni proces srednje velikih i malih duktusa, a kasnije se nadoveže i nekroza parenhima i fibroza, tako da bolest poprima sliku prave ciroze. 4 morfološko-klinička stadijuma: 1.HOLANGITIČKI: segmentna destrukcija žučnih duktusa sa gustim zapaljenskim infiltratom; 2.HOLESTAZNI: znaci holestaze i proliferacija bilijarnih duktulusa; 3.PRECIROZNI: stvaranje vezivnih septuma 4. CIROZNI: mikronodulusna ciroza slična drugim cirozama.

57.Ciroza jetre Ciroza je difuzni poremedaj građe jetre koji se karakteriše umnožavanjem veziva u obliku vezivnih septuma i stvaranjem regenerativnih nodusa u parenhimu. To je nesposobnost jetre da se vrati u normalno stanje posle nekog difuznog oštedenja. Veličina jetre u cirozi može da bude normalna, povedana ili smanjena ali je uvek tvrđa od normalne. Morfološka podela: 1.Mikronodularna (nodulusi 3mm), Wulsonova bolest;

Etiološka podela: 1.Alkoholna 2.Virusna 3.Bilijarna 4.Kongestivna

5.Genetski poremedaj(Wilsonova bolest , hemohromatoza..) 6.Medikamentozna 7.Idiopatska

Funkcijska podela: 1.Kompenzovana ( očuvane funkcije jetre); 2.Dekompenzovana ( poremedaj funkcije koji vodi ka insuficijenciji jetre i portnoj hipertenziji).

Posledice: 1.PORTNA HIPERTENZIJA 2.INSUFICIJENCIJA JETRE 3.HEPATOCELULARNI KARCINOM 207

PORTNA HIPERTENZIJA nastaje usled otežanog protoka krvi kroz sinusoide, kompresije terminalnih vena fibrozom i nodulusima ili anastomozama arterijskog i portnog krvototoka kada vedi pritisak arterijske krvi nadvlada pritisak venske i tako spreči protok kroz v.porte.Glavne posledice portne hipertenzije su: 1.Ascites; 2.Kolateralna cirkulacija ( ezofagealni variksi, Caput medusae, proširenje vena rektuma-hemoroidi); 3.Splenomegalija; 4.Encefalopatija. INSUFICIJENCIJA JETRE je stanje gubitka gotovo svih funkcija jetre.Osnovne karakteristike isuficijencije jetre su: 1.Žutica (nesposobnost jetre da izluči žuč) 2.Hipoalbuminemija 3.Koagulopatija 4.DIK (zbog aktivacije Hagemanovog faktora) 5.Hiperamonemija 6.Foetor hepaticus (neprijatan miris iz usta) 7.Hepatorenalni sindrom( insuficijencija bubrežne funkcije bez vidljivog funkc.uzroka insuf.bubrega.) 8.Encefalopatija ( zbog nemogudnosti otklanjanja potencijalno toksičnih materija) 9.Paper money skin 10.Spider naevusi (teleangiektazije u koži) 11.Batičasti prsti, ginekomastija 12.Hepatična koma (najteža manifestacija hepatične encefalopatije)

Patogeneza ciroze:

Ciroza je posledica dugotrajnog oštedenja i gubitka hepatocita sa regenerativnom nodularnom hiperplazijom hepatocita, progresivnom fibrozom i poremedajem cirkulacije. Najvažniji oblici nekroze za razvoj ciroze su piecemeal i bridging konfluentna nekroza( centro-portna i portno-portna). Istovremeno sa oštedenjem javlja se kao pokušaj da se obnovi oštedeno,regenerativna hiperplazija hepatocita. Ona se ogleda zadebljanjem lamina, nedostatkom lipofuscina, povedanjem broja multinuklearnih hepatocita i anizonukleozom. Nastaju hiperplastični nodulusi okruženi vezivom koji vrše kompresiju na krvne sudove sto se manifestuje portnom hipertenzijom i kompresiju na bilijarne vodove sto uzrokuje holestazu. Fibroza u ciroznoj jetri može biti pasivna( kao posledica nekroze ili inflamacije) i aktivna(posledica nekroinflamacije). Povedana je količina kolagena što je ispoljeno stvaranjem vezivnih septuma i kapilarizacijom sinusoida.U procesu fibroziranja glavni izvor povedane količine kolagena su perisinusoidne( Ito ) delije. Degradaciju ekstracelularnog matrixa vrše metaproteinaze( kolagenaze). Do sve vedeg stvaranja matrixa dolazi usled povišene sinteze intersticijalnog kolagena od strane Ito delija i pada aktivnosti metaloproteinaza.

58.Holelitijaza Holelitijaza označava prisustvo kamena u lumenu nekog dela bilijarnog trakta. Žucni kamenovi se javljaju kod 10-20% odrasle populacije zapada a retki su u Aziji. Žene češde oboljevaju od muškaraca usled snažne stimulacije estrogenom i ↑HDL. Naime usled porasta HDL-a ->↑holesterol u jetri => povedan holesterol u žuči => kalkuloza. Oko 80% kalkulusa su holesterolski i isključivo nastaju u žučnoj kesi, sačinjeni su od kristala holesterol monohidrata, a kao takvi su radioporozni(nativna rentgenografija) i žudkaste boje.Mogu imati i primese Ca soli pa onda odbijaju X zrake i detektabilni su nativnom rentgenografijom. Patogeneza holesterolskog kamena podrazumeva: 1.Prezasidenost žuči holesterolom 2. Ubrzana nukleacija holesterola 208

3. Hipersekrecija mukusa Ostali kalkulusi su pigmentovani i sadrže pored holesterola i Ca soli bilirubina. Da bi se formirao pingmentni kamen neophodno je postojanje dva ili tri od slededih stanja: 1. Povedano izlučivanje konjugovanog bilirubina 2. Otežano izlučivanje žuči 3. Infekcija bilijarnog trakta Kalkulusi se dele na mešovite(laminarne), čiste i kombinovane. -Laminarni su najčešdi i sadrže slojeve holesterolskih i bilirubinskih kristala -Čisti postoje u 3 forme:1.čisto holesterolski(žudkasti) 2.čisto kalcijum karbonatni (beli, najređi) 3. čisto pigmentovani - crni (stvaraju se u sterilnoj žuči, kod hemolitičke anemije) - braon (kod infekcija ž. kese ili izvodnih kanala) -Kombinovani nastaju kombinacijom čisto holesterolskog i laminarnog kamena. Faktori rizika: -4F (female-žene, forty-četrdesete, fatty- gojaznost, fertile- porođaji) -češde u bele rase usled nutritivnih navika Komplikacije: -holecistitis (najčešde) - Empijem žucne kese, perforacija, fistule, holangitis, karcinom ž. kese

59.Holecistitis Holecistitis je zapaljenje žučne kese. Može biti -akutno i hronično -kalkulusno i akalkulusno 1.Akutni kalkulusni holecistitis -Počinje opstrukcijom žučotoka na duktusu cistikusu ili vratu ž. kese - Fosfolipaza iz mukoze bešike hidrolizuje lecitin i lizolecitin iz žuči i uzrokuje zapaljenje -Ošteduje se i zaštitni glikoproteinski sloj pa se epitel izlaže dejstvu žučnih soli. -Povedanje intraluminanlnog pritiska (uzrokovan opstrukcijom) kompromituje i krvotok. Svi navedeni koraci odgovaraju toksičnoj iritaciji i odvijaju se BEZ prisustva bakterija. Ukoliko dođe do bakterijskog prodora, zapaljenje može biti gnojno, fibrinozno ili gangrenozno. Žučna kesa može biti uvedana ili nepromenjenog oblika, sa ili bez krvarenja u zavisnosti od stepena zapaljenja. Komplikacije su:  Formiranje apscesa  Holangitis i sepsa  holecisto-enterična fistula  perforacija holeciste sa peritonitisom Ovaj oblik holecistitisa leči se hirurškim odstranjanjem žučne kese. 2.Akutni akalkulusni holecistitis - Nastaje zbog ISHEMIJE žučne kese (kompromitovanje mikrocirkulacije) -Javlja se kod trauma, sepse, miltisistemske insuficijencije, posle porođajnog perioda. -Zbog ishemije češde se, kao komplikacije, javljaju gangrena i perforacija. 3. Hronični holecistitis -Nastaje posle više akutnih holecistitisa ili bez njih. -Žučna kesa može biti normalne veličine, uvedana ili smanjena - U lumenu se nalaze kalkulusi i zamudena, mukoidna, zelenkasta tečnost - Teži slučajevi udruženi su sa fibrozom (subendotelna ili subserozna). -Komplikacije su:  Hipertrofija mišidnog sloja  skvamocelularna metaplazija  gubljenje nabora sluzokože  adenomiomatoza (hiperplazija sluznice i mišidnog sloja)  holesteroloza(nakupljanje holesterola-mukoza izgleda kao površina jagode) 209

      

hiperplazija sluznice (adenomatozna ili vilozna) mukocela hidrops ksantogranulomatozno zapaljenje holedoholitijaza hemobilija (pojava krvi u žuči žučnih vodova) karcinom

60.Stečene bolesti bilijarnih duktusa U stečene bolesti bilijarnih duktusa spadaju HOLEDOHOLITIJAZA i HOLANGITIS Holedoholitijaza -Je prisustvo kamena u holedohusu i deli se na primarnu(kalkulus je nastao u ž. vodu) i sekundarnu (kalkulus je iz žučne kese ili jetre) -Komplikacije su:  Opstrukcijska holestaza  HOLANGITIS  pankreatitis  hepatični apscesi  sekundarna bilijarna ciroza  akutni kalkulozni holecistitis Holangitis -Holangitis je zapaljenje žučnih vodova. -Postoje 3 oblika: 1. Opstrukcijski (simplex ili ascendentni) holangitis, koji je i najčešdi, uzrokovan je bakterijama a ređe virusima i parazitima. Zbog opstrukcije dolazi do širenja holedohusa i stagnacije žuči što pogoduje razvoju bakterija koje uzrokuju zapaljenje. Često je udružen sa holedoholitijazom i stenozom. Hronični oblik ove bolesti je udružen sa fibrozom i naziva se Sekundarni sklerozantni holangitis 2. Primarni rekurentni piogeni holangitis je bolest karakteristična za Daleki istok, a čini je piogeno zapaljenje sa dilatacijom intra i ekstrahepatičnih duktusa bez holecistitisa i holelitijaze. Komplikuje se endotoksičnim šokom. 3.Primarni sklerozantni holangitis karakteriše se nespecifičnom zapaljenskom fibrozom duktusa, sa fokalnim dilatacijama i stenozama duktusa (struktura slična brojanici) Dijagnostikuje se na osnovu: -progresivne žutice opstrukcijskog tipa -odsustvo kalkulusa -SEGMENTNA DILATACIJA BILIJARNIH DUKTUSA - isključenja karcinoma. Bolest je često udružena sa Crohnovom bolešdu, retroperitonealnom fibrozom, ulceroznim kolitisom, pankreatitisom... Komplikacije su holestaza i sekundarna bilijarna ciroza.

61.Transplantacijska patologija hepatobilijarnog trakta Transplantacija jetre je terapijska metoda izbora kod insuficijencije jetre i dekompenzatornih faza drugih bolesti (ciroza jetre). Indikacije za transplantaciju su ne-neoplazijske bolesti (primarna bilijarna ciroza,hronični hepatitisi, alkoholna bolest, akutna masivna nekroza, masna jetra u trudnodi), primarni ili sekundarni tumori (posebno epiteloidni hemangioendoteliom i karcinoid), genetske bolesti (Wilsonova bolest). Oštedenja jetre nastaju pri transplantaciji drugih organa kao i same jetre. Kod transplantacije jetre oštedenja nastaju kao:

1.Imunološke komplikacije  

Humoralno odbacivanje koje je posredovano antitelima ranije senzibilisanog primaoca. Uočavaju se zone koagulacijske i hemoragijske nekroze sa fibrinskim trombima.Dijagnoza se potvrđuje nekrotizirajudim arteritisom. Delijski posredovano odbacivanje - je najčešdi oblik reakcije u graftu i deli se na  Celularno odbacivanje koje se karakteriše portnim i periportnim hepatitisom,endotelitisom i negnojnim holangitisom. Može biti i posredovano T-delijskim inflamatornim infiltratom u sinusoidima.  Duktopenijsko odbacivanje za koje je karakterističan gubitak bilijarnih duktusa. Udruženo je teškom holestazom, a sam gubitak duktusa je siguran znak ireverzibilnog odbacivanja grafta.  Vaskularno odbacivanje koje se karakteriše arteritisom (ili arteriopatijom) sa penastim delijama (lipofagima). 210

2.Neimunološke komplikacije  Infekcije bakterijama, virusima, gljivicama i protozoama (zbog imunosupresivne terapije)  Recidiv primarne bolesti -hepatitis B, C i D, bilijarna ciroza, maligni tumori, prim. sklerozirajudi holangitis.  Funkcionalna holestaza  Ishemijsko oštedenje koje obuhvata subkapsularne infarkte,totalne infarkte i ishemijske holangitise  Hirurška manjkavost  Akutna insuficijencija grafta - masivna koagulacijska nekroza u 1. nedelji po transplantaciji zbog loše očuvanosti grafta ili oštedenosti donorove jetre  Posttransplantacione limfoproliferacijske bolesti Kod transplantacije drugih tkiva i organa: 1.Oštedenja jetre lekovima (nekroza hepatocita i holestaza) 2.Veno-okluzivna bolest (obliteracija lumena malih hepatičnih vena, kongestija sinusoida i atrofija hepatocita) 3.Oportunističke infekcije(imunosupresivna terapija) 4.Virusni hepatitisi 5.Graft-versus-host bolest (direktan napad donorovih limfocita na hepatocite domadina)

65.Tireoiditisi (thyreoiditisi) – zapaljenja štitaste žlezde. Dele se na: 1. Nespecifične 2. Specifične 3. Virusne 4. Autoimune Nespecifični bakterijski tireoiditis (thyreoiditis purulenta) Zapaljenje štitaste žlezde prouzrokovano bakterijama su retke promene akutnog i subakutnog toka. Mogu nastati limfogenom ili hematogenom diseminacijom iz udaljenih tkiva i organa ili zapaljenjem koje je u neposrednoj okoliki vrata. Prouzrokovači su najčešde piogene bakterije. Mak: lako uvedana, topla, bolno osetljiva, čvršde konzistencije, izražena hiperemija, otok tkiva, u kasnijem periodu mogu nastati i apcesi. Prisutni su histološki znaci specifičnog bakterijskog zapaljenja: alteracija, hiperemija, eksudacija i delijska infiltracija (neutrofilni granulociti). Kod subakutnih zapaljenja menja se vrsta delijskog zapaljensog infiltrata (ratse broj limfocita i plazmocita). U hroničnom toku zapaljenja dolazi do proliferacije vezivnog tkiva i fibroze štitaste žlezde. Specifični tireoiditisi (thyreoiditis specifica tuberculosa) Retka promena, najčešde nastaje hematogenom diseminacijom tuberkuloznog procesa u sklopu milijarne tuberkuloze. Retko može dodi do širenja zapaljenja na štitastu žlezdu putem kazeozno nekrotičnih limfnih žlezda vrata. Mak: Lako uvedana, nešto čvršde konzistencije, na preseku se vide sitne sivkasto beličaste promene. Tuberkulozni granulomi su građeni u centralnom delu od kazeozne nekroze džinovskih delija, epiteloidnih delija i t limfocita. Sanacijom nastaje fibroza. Virusna zapaljenja štitaste žlezde (thyreoiditis virosa) Nastaju kod viremije. Mak: povedana, čvrste konzistencije, bolno osetljiva pri gutanju i palpaciji. Klinički se javlja povišena temperatura, na preseku homogene građe bledo crvene boje zamučenog izgleda. His: lako izmenjeni tireociti, izražena hiperemija, edem i limfocitni infiltrat u intersticijumu. Moguda komplikacija: autoimune promene u štitastoj žlezdi. Autoimuni tireoidi (thyreoiditis limphomatosa Hashimoto) Autoimuno, organ specifično zapaljenje hroničnog toka, javlja se 10 puta češde kod žena.

211

Uzrok: stvaranje antitela usmerenih protiv receptora za THS na površini tireocita. *** Bolest se javlja kod ljudi imunološkog fenotipa HLA-DR5. Na kratkom kraku 6. hromozoma nalazi se alel koji određuje stvaranje molekula klase II u oštedenim delijama nervnog sistema. Iz citoplazme se molekuli II klase premeštaju na površinu delije. Tireociti su promenjeni tako da na njih reaguju CD4+T limfociti i prepoznaju ih kao imunološki izmenjene delije. CD4+T helper limfociti daju signale CD8+T limfocitima koji treba da su citotoksični ali im je dejstvo suprimirano. Signali se šalju B limfocitima koji posle niza transformacija postaju plazmociti i produkuju humoralna antitela. Stvorena antitela su TGI (tyreoid growth imunoglobulin) koja su usmerena prema receptorima za TSH. Kada se vežu za receptore za TSH stimulišu rast tireocita bez povedanja funkcije. Delije su uvedane ali postoji blokada produkcije tireoidnih hormina što dovodi do hipotireoze. Mak: povedana 2-3 puta, čvrste konzistencije, pravilne režnjevite građe bledocrvene boje, kapsula očuvana. His: vidi se narušena građa žlezde, u tkicu se nalazi mnoštvo limfnih folikula. Potisnuti folikuli štitaste žlezde su nepravilnog obila i veličine sa smanjenom količinom koloida u lumenu. Tireociti su izmenjeni, postaju oksifilne (Hurthleove delije). Oksifilne delije su velike cilindrične ili poligonalne delije sa obilnom oksifilnom citoplazmom i mnoštvom mitohondrija, jedra su pravilna i tamna. Klinički: štitasta žlezda u početku je uvedana, čvršde konzistencije a u kasnijim fazama bolesti, jako je smanjena. Vremenom nastaju klinički znaci hipotireoze. U serumu se zbog blokade sinteze nalaze niske vrednosti T3 i T4. A visoki nivoi TSH i antireceptorskih antitela. Kod Hašimotovog tireoiditisa se češde javlja B-limfocitni limfom. Subakutni granulomatozni tireoidits (thyreoiditis granulomatosa subacuta De Quervain) Javlja se 3-4 puta češde kod žena. Obolljenje verovatno nastaje usled virusne infekcije štitaste žlezde. Mak: lako uvedana, nešto čvršde konzistencije, bolno osetljiva na palpaciju. His: u aktivnoj fazi bolesti se nalaze granulomatozne promene u bliskom kontaktu sa koloidom. Zbog folikula koji mestimično nedostaju, koloid dolazi u kontakt sa strumom štitaste žlezde. Oko koloida i džinovskih delija su palisadno poređane epiteloidne delije. U akutnoj fazi bolesti nastaje eliminacija stvorenih i deponovanih tireoidnih hormona tako da se javlja tireotoksikoza. Bolest spontano prolazi za 6-8 nedelje, a granulomi se zamenjuju vezivnim tkivom. Nespecifični limocitni tireoiditis (thyreoitidis limphocitaria focalis non specifica) Nepoznata etiologija verovatno izazvana virusnom infekcijom. Javljaju se češde kod osoba ženskog pola. Ponekad je fokalni limfocitni tireoiditis udružen sa koloidnom cističnom strumom i drugim lezijama u štitastoj žlezdi. Mak: lako uvedana, diskretno čvršde konzistencije. His: između očuvanih folikula u stromi se nalaze difuzni umereno brojni limfocitni filtrati građeni od limfocita. NIKAD SE NE NALAZE LIMFNI FOLIKULI SA GERMINATIVNIM CENTRIMA. Klinički se u akutnoj fazi bolesti javlja tireotoksikoza. Spontana remisija bolesti nastaje posle nekoliko nedelja.

66.Patologija timusa Urođene anomalije 1. Di Georgov sindrom je urođena anomalija timusa kod koje postoji hipoplazija, aplazija ili agenezija timusa i paratiroidne žlezde. Promena nastaje usled neadekvatnog razvoja 3. Faringealnog nabora. Pradenje hipofunkcijom paratiroidne žlezde i odsustva delijskog imuniteta zbog nedostatka timusa. 2. Ciste timusa su prostori u timusu ispunjeni različitim sadržajem. Usled nagomilavanja sadržaja u lumenu povedavaju obim i rastom komprimuju okolno tkivo timusa. Zid ciste je izgrađen od fibroznog vezivnog tkiva. Epitel naleže na jasno formiranu bazalnu membranu. U lumenu ciste se nalazi sadržaj koji može biti serozan, mucinozan ili hemoragičan. Obično ne daju kliničke simptome. Folikularna hiperplazija timusa Je nepravilno i neravnomerno povedanje funkcionalnih elemenata timusa sa pojavom limfnih folikula. Javlja se kod hroničnih zapalljenskih procesa i imunoloških oboljenja. Nastaje u okviru imunoloških oboljenja i to kod mijastenije gravis, gravesove bolesti, sistemskog lupusa eritematosusa, reumatoidnog artritisa i sistemske skleroze. Timus je uvedan i teži. Vidi se kao lobulirano žuto beličasto tkivo ograničeno finim fibroznim tkivom. U okolini povedanih folikula nalai se naizgled mnormalno žudkasto elastično masno tkivo. OSNOVNA HISTOLOŠKA KARAKTERISTIKA JE POJAVA UMNOŽENIH LIMFNIH FOLIKULA SA FORMIRANJEM GERMINATIVNIH CENTARA. U

212

perifernom delu folikula se nalaze T limfociti i dendritične delije. U centralnom delu folikula vide se grupe velikih svetlih B limfocita. Nodularna hiperplazija timusa ukazuje na aktiviranje celularnog imuniteta preko T limfocita i stimulisanjem B limfocita. Tumori timusa-timom (thymoma) Je tumor nastao od epitelnih delija timusa. Obično se razvija kod odraslih osoba starijih od 40tih godina. Učestalost javljanja je identična. Nastaje u prednjem gornjem delu medijastinuma iza sternalne kosti. Ponekad se može nadi na prednjoj strani vrata, štitaste žlezde i hilusa pluda. Mak: solitarni tumor, promera 15-20cm, sivo beličaste boje, lako čvrste konzistencije, režnjevite građe, ograničen fibroznom kapsulom. Na preseku je homogene graže sa kalcifikacijama i cističnom degenercijom u tumoru. Mogu biti benigni i maligni. Timomi su građeni OD EPITELNIH DELIJA TIMUSA I LIMFOCITA KOJI SU UVEK NALAZE U SASTAVU TUMORA ALI NE POKAZUJU TUMORSKU PROLIFERACIJU. Benigni timom Pokazuju spor, ekspanzivan rast ne infiltrišu okolno tkivo i ne daju metastaze. Prema delijama od kohij nastaju dele se na: medularni i mešoviti timom. 1. Medularni timom je tumor koji se javlja u centralnom delu timusa. Nastaje od medularnih epitelnih delija timusa koje su vretenaste, izdužene i sa tamnim ovalnim jedrima. Obično pokazuje spor rast i nema sklonost ka infitraciji okolnog tkiva. 2. Mešoviti timom nastaje od kortikalnih timocita. Epitelne delije mešovitog timoma formiraju gnezda i plaže ovojnog oblika. Imaju izrazito svetlu citoplatmu, prosvetljena jedra i naglašena jedarca. Medularni i mešoviti timom obično su benigni. Timom sa limfocitnom predominacijom u histološkoj strukturi ima mnogo limfocita dok je timom sa limfocitnom deplecijom pretežno građen od epitelnih delija sa malim brojem limfocita. Maligni timom Maligni timom epitelnih delija timusa je agresivan tumor koji infiltriše okolni tkivo i dovodi do limfogene i hematogene diseminacije. Prema stepenu agresivnosti postoji maligni tumor tima I i maligni tumor tip II. 1. Maligni timom tipa I čini 25% svih timoma. Tumor je nejasno ograničen od okolnog tkiva. Mak: sivo je beličaste boje, lobulirane građe, umereno čvrste konzistenciju, homogene je građe. His: kortikalni timociti pravilnoig oblika približno iste veličine, delije imaju izrazito svetlu citoplazmu, prozračna vezikularna jedra i naglašena jedarca. Mitoze su retke. U kapsuli tumora se vidi raslojavanje i invazija. Prognoza oboljenja je relativno dobra. 2. Maligni timom tipa II je klinički histološki jasan. Mak:to je mek, sivo beličast tumor, nejasno ograničen od okolnog tkiva timusa i struktura medijastinuma. His:od velikih analastičnih kortikalnih timocita koje su nepravilnog oblika i nejednake veličine. Jedra su nepravilna, sa mnoštvo mitoza. Daje i limfogene i hematogene metastaze. Infiltriše jednjak, traheju i velike krvne sudove medijastinuma. Hematogene metastaze se javljaju najčešde u pludima. Prognoza je loša. Manifestacije:kašalj, otežano disanje i gutanje i sindrom donje šuplje vene.

67.Myastehnija gravis Je autoimuno oboljenje kod koga se stvaraju antitela na Ach receptore na neuromuskularnom spoju što dovodi do poremedaja prenosa signala sa nerava na mišid. Češde se javlja kod žena 40-tih godina dok je kasnija učestalost identična. Usled poremedaja I prekida neuromuskularne transmisije dolazi do slabosti najaktivnijih mičida. Blokirana je funkcija ekstraokularnih mišida, mišida za govor, disanje I hod. U 75% slučajeva postoji folikularna hiperplazija timusa a u 5% slučajeva tumor timusa. Mijastenija gravis nastaje u okviru II tipa hipresenzitivne reakcije kod koje se humolarna antitela direktno vezuju za antigen koji se nalazi na površini delije ili drugim komponentama tkiva. U ovom tipu imunološke reakcije antitela koja se vezuju za receptore na površini delije dovode do dis funkcije delije. Nervi I mišidi su bez anatomskih promena. U mišidima dolazi do umerenih distrofijskih sa blagom intersticijalnom fibrozom.

213

68. PATOLOGIJA PRIMARNOG HIPERPARATIREOIDIZMA Nastaje usled endogenih promena u paratireoidnim žlezdama koje dovode do umnožavanja delijskih elemenata i hiperfunkcije sa hipersekrecijom paratireoidnog hormona pa nastaje hiperkalcemija. Javlja se posle 40.god. života, češde kod žena. - Usled hipersekrecije paratireoidnog hormona dolazi do izlaska Ca iz kostijui i redukcije ekskrecije fosfata preko bubrega što dovodi do stalne povedane vrednosti Ca u serumu.Povedana konc. Ca u serumu i tkivima dovodi do metastatskih kalcifikacija kada se taloži Ca u normalna tkiva u organizmu. - U kostima mogu nastati osteomalacija, osteoporoza i fibrocistična displazija. - U bubrezima se mogu javiti nefrokalcinoza( usled zadržavanja I taloženja Ca u sabirnim kanalidima bubrega.Nastaje opstrukcija izvodnih kanalida I fibroza okolnog parenhima.), kalkuloza bubrega(konkrementi najčešde nastaju u bubrežnim karlicama I mokradnoj bešici) I bakterijski intersticijski nefritis(pijelonefritis) (nastaje usled iritacije sluznice konkrementima i opstruktivne uropatije koja dovodi do zastoja u pražnjenju mokrade što pogoduje razvoju infekcije koja se širi u intersticijum bubrega.) -Ostali organi : - U pludima koja gube CO2 dolazi do kalcifikacija bazalne membrane alveola što otežava disanje. -U sluznici želuca gde se eliminiše HCL,dolazi do kalcifikacija bazalne membrane žlezda i pojave hroničnog peptičkog ulkusa. -U arterijama su česte kalcifikacije medije koje sužavaju lumen krvnog suda. Hiperkalcemija dovodi do smanjene funkcionalne aktivnosti čitavog organizma što se klinički manifestuje umorom, malaksalošdu i depresijom. Uzroci koji dovode do promena u paratireoidnim žlezdama su :

adenom, hiperplazija i karcinom. A. Adenom paratireoidne žlezde - u 75 – 80% slučajeva uzrok primarnog hiperparatireoidizma,češde kod žena. - obično u donjim parotidama, mada može i u ektopičnim mestima u štitastoj žl. i timusu. Makroskopski: solitarni,ovalan ili okrugao nodus, braon crvene boje promera 0,5-4cm, ograničen vaskularizovanom vezivnom kapsulom.Okolno tkivo parotidne žlezde je potisnuto i komprimovano, svetlo crvene boje. Na preseku: mrko crvene boje,meke konzistencije,homogene građe.Nekada prisutna cistična degeneracija,krvarenje,fibroza. Histološki: adenom ograničen vezivnom kapsulom koja ga potpuno odvaja od parotidne žlezde. Sa unutrašnje strane kapsule nalazi se monoklonalna proliferacija građena od glavnih delija(velike,poligonalne i nepravilne sa tamno centralno postavljenim ovalnim jedrima).Mestimično se nalaze dvojedarne,nepravilne delije. Stroma tumora građena od nežnog vezivnog tkiva i dosta krvnih sudova.U 15-20%slučajeva tumor nastaje od oksifilnih delija paratireoidne žlezde.(velike,poligonalne delije sa obilnom eozinofilnom citoplazmom sa mnoštvo mitohondrija i mali broj granula.) Adenomi su u 80% slučajeva građeni od glavnih delija. To su pravi benigni tumori.U sastavu nikada nema masno tkivo koje se nalazi u normalnoj i hiperplastičnoj paratireoidnoj žlezdi. B. Primarna hiperplazija paratireoidne žlezde - u 15% slučajeva uzrok primarnog hiperparatireoidizma,javlja češde kod mladih osoba, 2x češde kod žena. - Klinički nastaje kao sporadična forma ili familijarni oblik udružen sa genetskim defektima i promenama u više endokrinih žlezda u sklopu MEN I i MEN II. - Uvek zahvadene sve četiri parotide. - Žlezde uvedane,nepravilnog oblika( usled hipertrofije i hiperplazije žlezda povedava se sekrecija paratireoidnog hormona što dovodi do stalne hiperkalcemije.)

214

Makroskopski: sve četiri paratireoidne žlezde asimetrično povedane, nepravilnog oblika zbog difuznog ili nodularnog povedanja,crveno braon boje,meke konzistencije. Donje dve su obično vedih dimenzija od gornjeg para žlezda.Veličina 0,4-1,2cm.(Svako povedanje težine pojedinačne parot.žlezde iznad 60mg smatra se patološkim procesom. Hiperplazija prisutna kada je ukupna težina 100 do

250 mg. Na preseku: Presek žlezda gladak, homogen,crveno braon boje.U početku prisutna difuzna hiperplazija( karakteriše se homogenim umnožavanjem glavnih delija koje formiraju solidne trake) koja kasnije postaje nodularna(nastaje usled neravnomernog umnožavanja grupa delija pa nastaju nodusi različite veličine,delimično ograničeni vezivnim vlaknima) Histološki: kod difuzne hiperplazije se vide umnožene glavne ,oksifilne i retko svetle delije koje stvaraju homogena polja. Kod nodularne hiperplazije se vide grupe umnoženih delija na površini žlezde koje su polukružno ograničene vezivnim tkivom pa stvaraju nodularne formacije. Delije su lako uvedane,nepravilnog oblika, poligonalne, u citoplazmi povedan broj sekretornih granula.Oko umnoženih delija se nalazi nežna fibrilarna vezivna stroma i mala količina masnog tkiva. Za razliku od adenoma,ovde se uvek nalaze ostaci masnog tkiva.Kapsula cele žlezde očuvana.

C. Karcinom paratireoidne žlezde - Redak tumor,u 1-5% slučajeva uzrok primarnog hiperparatireoidizma,javlja se u srednjem životnom dobu sa identičnom učestalošdu kod oba pola. - Nastaje u nepromenjenoj paratireoidnoj žlezdi ili veoma retkom malignom alteracijom adenoma. Makroskopski: pojedinačni,nejasno ograničeni tumor,sivobeličaste boje,čvste konzistencije,promera 1-6cm. Na preseku: sivobeličaste boje,nejasno ograničen od okolnog tkiva paratireoidne I štitaste žlezde,homogene građe. Histološki: tumor građen od glavnih delija koje stvaraju nizove i polja.Maligne deije lako povedane,cilindričnog oblika sa eozinofilnom citoplazmom i tamnim,hiperhromatičnim i nepravilnim jedrima poređanim u obliku palisada uz krvne sudove(formiraju rozete).Uvek vidljive patološke mitoze. Između plaža malignih delija se kao obavezni histološki kriterijum za ovaj karcinom, nalaze debele acelularne fibrozne trake u kojima se mestimično vide maligne delije.Prisutno je raslojavanje kapsule žlezde,tumorske tromboze u krvnim sudovima kapsule i invazija okolnih struktura. Verovatni znaci karcinoma paratireoidne žlezde: -povedan broj mitoza u tumoru - fibrozne trake - tumorska invazija krvnih sudova u tumoru i kapsuli paratireoidne žlezde Siguran znak karcinoma paratireoidne žlezde: - prisustvo metastaza u regionalnim limfnim žlezdama vrata i - pojava hematogenih metastaza u pludima, kostima I jetri. (metastaziranje limfogeno I hematogeno)

215

69. PATOLOGIJA SEKUNDARNOG HIPERPARATIREOIDIZMA Sekundarni hiperparatireoidizam je kompenzatorna hiperplazija i hiperfunkcija paratireoidne žlezde koja nastaje usled promena u tkivima izvan žlezde koje dovode do smanjenja količine Ca u serumu i hipokalcemije. Uzroci: 1. Hronična bubrežna insuficijencija Usled smanjene glomerularne filtracije dolazi do zadržavanja fosfata i gubitka Ca što dovodi do hipokalcemije.Pored toga u bubrežnom tkivu postoji deficit u sintezi vit.D koji smanjuje resorpciju Ca iz GIT-a. 2. Malapsorpcioni sindrom u digestivnom traktu 3. Poremedaji metabolizma sa gubitkom kalcijuma (rahitis, metastatski procesi u kostima,osteomalacija i rezistencija perifernog tkiva na paratireoidni hormon) Količina paratireoidnog hormona se povedava u serumu da bi se korigovala hipokalcemija.Visok nivo parat.hormona povedava osteklastičnu aktivnost pa dolazi do povlačenja Ca iz kostiju. Makroskopski: sve parotide su povedane(vede nego kod primarnog hiperparatireoidizma),nepravilnog oblika,lobulirane građe.Promer do 3cm.Kapsula žlezde je očuvana,,glatka. Histološki: difuzna hiperplazija glavnih i oksifilnih delija.Vide se solidna polja I trake bez žlezdolikih struktura. Vakuolizacija glavnih delija(nakupljanje glikogena u citoplazmi delije) je karakteristična za sekundarni hiperparatireoidizam. Ovde nema džinovskih delija koje su prisutne kod primarnog hiperparatireoidizma.Oksifilne delije su velike, nepravilne, sa eozinofilnom citoplazmom sa mnoštvo mitohondrija i manjim brojem sekretornih granula, i pravilnim, centralno postavljenim jedrom.U citoplazmi glavnih delija se nalazi mnoštvo sekretornih granula.Između umnoženih delija se nalazi masno tkivo čija količina je veda nego kod primarne hiperplazije.

70. PATOLOGIJA DIJABETES MELITUSA (Šederna bolest) Dijabetes melitus je hronični poremedaj metabolizma ugljenih hidrata,masti i belančevina koji nastaje usled nepotpunog ili defektnog izlučivanja insulina,što dovodi do neadekvatnog korišdenja ugljenih hidrata i hiperglikemije. U zavisnosti od načina na koji nastaje deli se na : a. Primarni dijabetes melitus ( nastaje usled promena u Langerhansovim ostrvcima,u kojima postoji poremedaj funkcije ili gubitak B delija što je pradeno hiperglikemijom) b. Sekundarni dijabetes melitus (je hiperglikemija nastala usled destrukcije i anatomskog gubitka tkiva endokrinog i egzokrinog pankreasa usled: hroničnih zapaljenja, tumora,hirurške resekcije pankreasa,primene lekova itd.)

A. Primarni dijabetes melitus Prema načinu na koji nastaje deli se na : - dijabetes tip I - dijabetes tip II  Dijabetes melitus tip I (juvenilni dijabetes, insulin zavisan dijabetes) - Nastaje zbog apsolutnog nedostatka insulina usled oštedenja i smrti B delija. - Javlja se kod dece i mladih osoba pre puberteta pa se zato naziva juvenilni. - Preživljavanje bolesnika zavisi od uzimanja insulina pa se zato naziva insulin zavisan.Bez unetog insulina bolesnici ulaze u ketoacidozu koja dovodi do komei smrti. - Autoimuno oboljenje koje nastaje kod osoba genetskog fenotipa HLA – D.Kod njih se na kratkom kraku 6 hromozoma nalaze aleli DQ3,2 i DR3 koji određuju stvaranje molekula klase II.U normalnim uslovima nema produkcije molekula

216

klase II. Međutim, kod osoba sa HLA –D DQ3,2 i DR3 na površini B delije se posle oštedenja(usled virusne infekcije rubele,coxsackie B virusa, infektivne mononukleoze ) nalaze molekuli klase II. - Javlja se u 10 – 20% obolelih od šederne bolesti.Nastaje pre 20.god. života. - U toku razvoja bolesti se nalazi insulitis(izražen je u centralnim delovima Langerhansovog ostrvca)koji se vidi kao promena B delija u svim fazama dezintegracije oko kojih se nalaze limfocitni infiltrati. - U početku bolesti pankreas je lako povedan,meke konzistencije,kasnije se smanjuje.Redukuje se i veličina Langerhansovih ostrvaca.Posledica atrofije i nekroze B delija je fibroza ostrvaca.Prestanak sekrecije insulina dovodi do hiperglikemije I ketoacidoze. 

Dijabetes melitus tip II ( adultni tip , insulin nezavisan dijabetes)

- Javlja se kod 80 – 90% obolelih od šederne bolesti. - Nastaje posle 30. godine života - Postoji izražena familijarna sklonost ka obolevanju .Javlja se u 90% slučajeva kod jednojajnih blizanaca. - Oboljenje nije vezano za HLA sistem i imunološke reakcije u organizmu.Nema zapaljenskih procesa u Langerhansovim ostrvcima, ne stvaraju se At protiv B delija. - Postoji defekt u izlučivanju insulina i rezistencija na insulin u perifernim tkivima. - ***Kod zdravih osoba postoji oscilacija u izlučivanju insulina što predstavlja bifazični proces.Kod povedanja nivoa glikoze u krvi dolazi do brze faze izlučivanja insulina (koji je deponovan u sekretornim granulama).Kod prolongirane hiperglikemije se uključuje i spora faza kod koje se sintetiše insulin.*** Kod obolelih od dijabetesa postoji deficit insulina tako da pri skoku glikemije izostaje prva brza faza sekrecije pa nastaje hronična hiperglikemija ili intoksikacija glikozom.Dolazi do redukcije GLUT-2 transportera koji treba da se prebaci na površinu delija i omogudi lakši transport glikoze u deliju.Ova promena se dešava i u B delijama tako da im izostaje stimulans za sekreciju. - Deficit insulina nastaje kod obolelih usled vandelijskog nagomilavanja belančevine koja se naziva amilin(stvara i sekretuje zajedno sa insulinom u sinusoide izvan delije.).Amilin ostaje u ekstracelularnom prostoru oko B delija pa blokira sekreciju insulina.Histološki se vidi kao amiloid. - Rezistencija na insulin na periferiji je smanjen odgovor na insulin u tkivima.Smanjen broj insulinskih receptora na deliji ili postreceptorski defekt u deliji dovodi do toga da izostaje premeštanje GLUT -4 na membranu što blokira transmembransku difuziju glikoze. Rezistencija dovodi do povedanih potreba za sekrecijom insulina što iscrpljuje B delije. Makroskopski: pankreas lako smanjen,pravilnog oblika,čvršde konzistencije,bledo crvene boje.Umerena redukcija broja i veličine ostrvaca bez zapaljenske reakcije. Histološki: promene se nalaze u centralnom delu ostrvca. B delije smanjene,pravilnog oblika,prisutna degranulacija citoplazme.Između delija i oko ostrvaca može se videti umnoženo vezivno tkivo.Amiloidni depoziti se vide kao homogena ,acelularna,eozinofilna polja oko B delija(mogu biti oskudni ili jasno izraženi). B. Sekundarni dijabetes melitus - nastaje zbog gubitka tkiva i razaranja endokrinog pankreasa. - Uzroci: 1. Hronični recidivirajudi pankreatitis 2. Hirurška resekcija pankreasa 3. Lekovi(kortikosteroidi) koji povedavaju nivo glikoze 4. Hemohromatoza kod koje se nagomilava gvožđe u tkivu pankreasa što dovodi do atrofije,nekroze i fibroze

 Komplikacije dijabetes melitusa

217

Faktori koji dovode do komplikacija u dijabetes melitusu : I.

Neenzimska glikozilacija ( usled stalne ili povremene hiperglikemije) Glikoza se bez učešda insulina i enzima vezuje za amino grupe proteina delijei regulatorne proteine.Reverzibilno stvoreni produkti menjaju funkciju belančevina i dovode do komplikacija(koje su u korelaciji sa visinom glikemije.)Glikozilacioni produkti u kolagenom tkivu krvnih sudova dovode do ireverzibilnih promena: a) Povedana je propustljivost zida krvnih sudova pa plazma prolazi između polipeptidnih molekula kolagena. b) U velikim krvnim sudovima deponuju se lipoproteini i nastaje ateroskleroza. c) U kapilarima se proteini plazme(albumini) zadržavaju na glikozilaciono izmenjenoj bazalnoj membrani pa nastaju definitivni proteinski depoziti.(osnova za dijabetičnu mikroangiopatiju)

II.

Unutardelijska hiperglikemija Normalno ne treba insulin za transport glikoze u nervima,bubrezima,sočivu oka i kr.sudovima. (promene se javljaju u mrežnjači oka i nervima) Dovodi do povedane koncentracije unutardelijske glikoze koja se pretvara u sorbitol,poliol i fruktozu. Usled povedane unutardelijske osmolarnosti dolazi do ulaska vode u deliju i poremedaja funkcije i strukture. Usled blokade ATP-aza aktivnosti u mitohondrijama nastaje poremedaj Na+ i K+ pumpe i reverzibilno,kasnije ireverzibilno oštedenje delija.

 Morfološke promene u dijabetes melitusu

a. b. c. d.

Vaskularne lezije Dijabetična nefropatija Dijabetična retinopatija Dijabetična neuropatija

a) Vaskularne lezije Uvek prisutne posle 10 godina trajanja bolesti. 1. Dijabetične mikroangiopatije Bazalna membrana svih kapilara je zadebljana usled prisustva homogene PAS pozitivne supstance,nastale deponovanjem proteina plazme i kolagena tipa IV.Oštedeni su kapilari kože,skeletnih mišida,retine,glomerula i drugih tkiva i organa.Bez obzira na zadebljanje,bazalna membrana je jako propustljiva za tečnost i proteine plazme. Zadebljani zidovi kapilara →povedana propustljivost kapilara→smanjena perfuzija→ishemija→atrofija→nekroza→fibroza 2. Hijalina arterioskleroza Karakteriše hijalinim zadebljanjem zida arteriola i suženjem lumena.Hijalini materijal građen od bazalne membrane i proteina plazme. Hijalino zadebljanje arteriola→suženje lumena→smanjena perfuzija→ishemija,nekroza→atrofija,fibroza 218

3. Ateroskleroza Aterosklerotične lezije na krvnim sudovima su:  Lipidni depoziti  Ateromi  Skleroza  Fibroza Komplikovana ateroskleroza nastaje ako postoji krvavljenje,ruptura ateroma,ulceracije i tromboza.Ateroskleroza dovodi do zadebljanja zida i suženja lumena krvnih sudova sa atrofijom i fibrozom organa.Ako dođe do opstrukcije lumena nastaju akutne ishemijske lezije i to:infarkt miokarda,cerebralni insulti,gangrene ekstremiteta i infarkti ostalih organa.

b) Dijabetična nefropatija - Skup lezija u bubrezima kod dijabetičnih bolesnika.Obuhvata promene na glomerulima,tubulima,krvnim sudovima i infekcije bubrega. Morfološke promene u glomerulima: 1. Zadebljanje bazalne membrane − vidi se u kapilarima i tubulima.Mezangijum glomerula proširen. 2. "Minimalne promene" – zadebljanja parijetalnog zida Bowman−ove kapsule koja prominiraju prema glomerulu.Zadebljanja su PAS pozitivna ,sadrže proteine plazme koji su izašli iz kapilara. 3. Nodularna glomeruloskleroza(Kimmelstiel−Wilsonova bolest) ili interkapilarna glomeruloskleroza− u mezangijumu pojedinih glomerula, sa unutrašnje strane između lukova kapilarne petlje se nalaze okrugle lamelirane PAS pozitivne hijaline mase(građene od proteina plazme,lipida,baz.membrane i uhvadenih mezangijskih delija).Pojedini nodulusi se uvedavaju i komprimuju kapilare glomerula što dovodi do hronične ishemije,propadanja glomerula,atrofije tubula i intersticijalne fibroze. 4. Difuzna glomeruloskleroza −difuzno povedanje mezangijskog matriksa sa proliferacijom mezangijskih delija i zadebljanje bazalne membrane glomerula.Umnožen mezangijum u potpunosti zamenjuje glomerul koji postaje okruglasta formacija građena od acelularnog vezivnog tkiva.Zbog gubitka glomerula i smanjenja glomerularne filtracije nastaje hronična bubrežna insuficijencija.

c) Dijabetična retinopatija Promene u retini su: 1. Intraretinalni i preretinalni hematom 2. Retinalna mikroangiopatija 3. Mikroaneurizme kapilara 4. Edem retine Promene dovode do oštedenja vida i slepila.

d) Dijabetična neuropatija − Simetrično oštedenje perifernih nerava,najčešde gornjih ekstremiteta. −Oštedenje Schwann−ovih delija sa degeneracijom mijelina i promenama na aksonima. −Nastaje usled unutardelijske hiperglikemije i deponovanja sorbitola.

219

71. Vaskularne lezije I zapaljenja nadbubrežne žlezde Jovana Marinkovic 77/10.doc

Krvarenje u nadbubrežnim žlezdama Masivna nadbubrežna krvarenja su česta kod novorođenčadi i nastaju usled prolongiranog porođaja, udruženog sa tarumom i hipoksijom. Neonatalne nadbubrežne žlezde su sklone krvarenju jer je nadbubrežna žlezda na rođenju relativno velika, nedostaje periadrenalno masno tkivo, krupni medularni venski sinusi imaju slabo razvijen mišidni sloj, pa su fragilni, a pored svega novorođenčad imaju po rođenju niske vrednosti protrombina. Kod odraslih, hemoragična destrukcija nadbubrežne žlezde najčešde je posledica bakterijskih infekcija i uobičajeni naziv za ovo stanje je Vaterhaus- Fridrihsenov sindrom. Najčešde ga izazivaju Meningococcus, Haemophilus influenze i Pneumococci. Krvarenje se primarno odigrava u kori, dok je medula očuvana, a kapsula obično napeta i sklona rupturi. Adrenalno krvarenje, u ovom sindromu, nastaje usled direktnog dejstva endotoksina na ranije oštedene nadbubrežne žlezde. Teška krvarenja mogu biti sastavni deo hemoragičnog sindroma u leukemiji i pancitopeniji. Fokalna ognjišta nekroze i krvarenja mogu se nadi u nadbubrežnoj kori u slučajevima teških opekotina. Nadbubrežno krvarenje i nekroza u trudnodi nastaju u toku komplikacija, kao što je eklampsija. Zapaljenja nadbubrežne žlezde Autoimuni adrenalitis – predstavlja glavni uzrok Addisonove bolesti i srede se u svim životnim dobima. Udružena je sa histokompatibilnim antigenima HLA-B8 i HLA-DR3. Kortikalni parenhim je obično kolabiran oko intaktne medule nadbubrega. Mikroskopski, zapaža se nakupljanje limfocita u ostacima atrofične kore i u manjiem stepenu u meduli. U vedini slučajeva, kora je predstavljena samo ostrvcima , nepravilno poređanih , ponekad višejedarnih delija, od kojih neke imaju vakuolizovanu citoplazmu. Autoimuni adrenalitis može biti udružen sa Hašimotovim tireoditisom, pernicioznom anemijom, insulin-zavisnim dijabetes melitusom ili idiopatskim hipoparatireodizmom, što čini osnovu tzv. pluriglandularnih autoiminih sindroma. Tuberkulozni adrenalitis – javlja se u oko 25% pacijenata sa Addison-ovom bolešdu. Nadbubrežne žlezde u tuberkulozi mogu biti 2, 3 puta vede od normalnih. Na preseku se mogu videti žudkaste kazeozne mase, okružene granulacionim tuberkuloznim tkivom, koje ponekad u potpunosti zamenjuje tkivo nadbubrežne žlezde. Često su prisutne i kalcifikacije.

Hipofunkcija kore nadbubrežne žlezde (hipokorticizam)- adrenokortikalna insuficijencija može biti : Primarna- destrukcija obe nadbubrežne žlezde i može biti :  Akutna - nagli prekid kortikosteroidne terapije o kod pacijenata sa Addison-ovom bolešdu u stresnim stanjima o usled naglog, masivnog krvarenja u nadbubrežnim žlezdama sa destrukcijom parenhima  Hronična – Addison-ova bolest. Sekundarna- usled smanjenja sekrecije ACTH, zbog nekog hipotalamo-hipofiznog poremedaja.

220

Addison-ova bolest – nastaje kao posledica različitih patoloških procesa koji mogu razoriti nadbubrežne žlezde ili nadbubrežnu koru, a nadbubrežna insuficijencija postaje klinički manifestna tek kad se razori oko 90% funkcionalnog parenhima. Dva najčešda uzroka su autoimuni adrenalitis i tuberkuloza. Klinička slika- slabost, zamor, anoreksija, muka, povradanje, gubitak težine i dijareja. Nedostatak kortizola dovodi do povedanja sekrecije ACTH i njegovih prekusora, što prouzrokuje hiperpigmentaciju kože ( lica, pazuha, bradavica dojki i perineuma) i vidljivih sluzokoža. Smanjenje mineralokortikoida dovodi do hiperkalijemije, hiponatrijemije, hipovolemije i hipotenzije. Hiperfunkcija kore nadbubrežne žlezde Cushing-ov sindrom – predstavlja skup kliničkih i metaboličkih poremedaja nastalih zbog dugotrajnog povišenja nivoa cirkulišudih glukokortikoida, najčešde kortizola. U kliničkoj praksi, najvedi broj slučajeva Cushing-ovog sy nastaje egzogeno, kao posledica dugotrajne primene glukokortikoida ( jatrogeni Cushing-ov sy). Endogeno može nastati kao posledica : - hipotalamo-hipofiznog poremedaja , pradenog hipersekrecijom ACTH (Cushing-ova bolest, u hipofizi se obično nalazi mali adenom koji sekretuje ACTH ili hiperplazija ACTH-delija; žene obolevaju češde) - hiperplazije ili tumora kore nadbubrežne žlezde (adrenalni Cushing-ov sy, primarna lezija se nalazi u kori nadbubrežne žlezde, obično se radi o adrenokortikalnom tumoru, benignom ili malignom) - ektopične sekrecije ACTH ili CRH (paraneoplastični Cushing-ov sy povezan je sa ektopičnim lučenjem ACTH ili CRH iz brojnih tumora, najčešde je u pitanju karcinom pluda). Klinički , Cushing-ov sy, karakterišu : gojaznost trupa sa okruglim licem ( ’’moon facies’’) i nagomilavanje masti na vratu i leđima ( ’’buffalo’’, grba), hipertenzija, mišidna slabost, strije, osteoporoza, abnormalna tolerancija glukoze, pojačana maljavost (hirzutizam), poremedaj menstrualnog ciklusa, kao i brojne mentalne promene. Povišeni nivoi endo ili egzogenih glukokortikoida dovode do karakterističnih promena u hipofizi. U delijama prednjeg režnja hipofize, koje luče ACTH, odvija se akumulacija intermedijarnih filamenata citokeratina, koja na HE preparatima izgleda kao homogena masa hijalinog izgleda i zove se Krukova (Crooke) hijalina promena. Kod 80% obolelih srede se bilateralna adrenokortikalna hiperplazija, u 20% slučajeva u pitanju je adenom ili karcinom kore. Conn-ov sindrom- (primarni aldosteronizam), predstavlja skup kliničkih i metaboličkih poremedaja koji nastaju zbog hipersekrecije mineralokortikoida, tj. aldosterona. Najčešda forma kod odraslih izazvana je adenomom koji luči aldosteron (tzv.aldosteronom), a nešto ređe bilateralnom hiperplazijom zone glomeruloze. Karakteristike Conn-ovog sy su :hipertenzija, hipokalijemija, epizodična mišidna slabost ili paraliza, povremeni napadi grčeva i tetanije, sklonost pijelonefritisu i fokalne nespecifične degenerativne promene miokarda. Adrenogenitalni sindrom- nastaje u prisustvu adenoma ili karcinoma koji luči androgene hormone. Najčešdi uzrok u detinjstvu je kongenitalna adrenalna hiperplazija, kao posledica enzimskog defekta u biosintezi kortikalnih steroida. Makroskopski nadbubrežne žlezde imaju izgled sličan girusima mozga, mikroskopski najvedi deo kore čine tamne , kompaktne delije sa granuliranom citoplazmom. Klinički, osobe ženskog pola ispoljavaju znake maskulinizacije; kod odojčadi se javlja hipertrofija klitorisa i znaci pseudohermafroditizma, a posle puberteta oligomenoreja, hirzutizam i akne; kod dečaka do preranog puberteta.

72. ZAPALJENJE DOJKE I NEKROZA MASNOG TKIVA DOJKE - relativno retke promene, mogu biti izazvane različitim agensima

221

- prema dužini trajanja i prouzrokovačima dele se na: akutne i hronične mastitise 1.AKUTNI MASTITIS (MASTITIS ACUTA) - nespecifično zapaljenje izazvano bakterijama (stafilokok, streptokok, pneumokok i druge piogene bakterije) - javlja se u periodu dojenja, uglavnom prve 3 nedelje posle porođaja - zahvadena dojka je uvedana, crvena, bolno osetljiva, koža iznad promene je topla - javlja se alteracija, degeneracija i nekroza epitela kanalida i acinusa; hiperemija, edem i zapaljenska infiltracija (granulociti) - počinje kao nespecifično akutno serozno zapaljenje (mastitis serosa) – sa stvaranjem otoka u dojci - kasnije se mogu javiti gnojne infiltracije u dojci (mastitis purulenta) – pojava gnojnog eksudata u dojci - stafilokok može prodreti dublje u tkivo, oštetiti epitel kanala dojke (mastitis apostematosa) – stvaranje apscesa - streptokok se širi po površini i između elemenata tkiva – difuzne dnojne infiltracije i flegmonozno zapaljenje bez stvaranja apscesa - gnojne kolekcije se mogu prazniti u spoljašnju sredinu preko kože i formiranih fistuloznih kanala - dugo nelečeni mastitisi prelaze u subakutnu ili hroničnu formu bolesti: - subakutna forma (mastitis purulenta subacuta) – povedava se broj limfocita i plazmocita; počinje proliferacija nespecifičnog granulacionog tkiva - hronična forma (mastitis purulenta chronica) – nespecifično granulaciono tkivo postaje manje celularno, redukuju se kapilari i fibroblasti, a ostaju vezivna vlakna pa nastaje fibroza i ožiljak u tkivu dojke - i u akutnoj i hroničnoj fazi može dodi do širenja zapaljenja, prodora bakterija u limfni i krvni sistem – bakterijemija i sepsa 2.HRONIČNI MASTITIS (MASTITIS CHRONICA) - zapaljenja dojke koja dugo traju - izazivaju ih – mikroorganizmi i dejstvo hemikalija - dele se na : a) Hronični nespecifični mastitis ( Mastitis purulenta chronica) – zapaljenje dojke izazvano bakterijama, produženog toka, dolazi do ožiljavanja; - dojka nepravilnog oblika; palpiraju se nepravilna, trakasta, čvršda polja (ožiljno tkivo) između kojih je očuvano tkivo dojke b) Granulomatozni mastitisi ( Mastitis granulomatosa) – zapaljenja u kojima se stvaraju granulomi - mastitis tuberculosa – tuberkuloza dojke – izazvana bacilom tuberkuloze, nastaje hematogenom i limfogenom diseminacijom u dojku; - dojka je uvedana, sa sitnim i nepravilnim ognjištima, veličine do 2mm; - tuberkulumi su građeni od centralne kazeozne nekroze oko koje se nalaze džinovske i epiteloidne delije; na periferiji su limfociti; - promena predstavlja IV tip preosetljivosti; - zahvadene su regionalne limfne žlezde c) Mastitis plazmacelularis ( Mastitis plasmacelullaris ) – u periodu laktacije kod žena starijih od 40 godina; - hronično nebakterijsko zapaljenje - stvaraju se granulomi usled hemijske iritacije (zbog zastoja mleka koje se zgrušava i suši i tako deluje da epitel nekrotiše, a zatim iritacijom strome dovodi do stvaranja granuloma); - nejasno ograničena promena, čvrste konzistencije, do 4cm - dilatirani kanalidi; lumeni kanala ispunjeni zrnastim nekrotičnim detritusom ( leukociti, limfociti, plazmociti, makrofagi sa lipidima i kristali holesterola); - granulomi su građeni od epiteloidnih i džinovskih delija tipa stranog tela, na periferiji limfociti i plazmociti; nema kazeozne nekroze(za razliku od tuberkuloznog granuloma koji ima kazeoznu nekrozu); vremenom nastaje ožiljak 222

d) Komedo mastitis ( Comedo mastitis) - kod žena koje su više puta rađale, posle 40. godine života; nepoznate etiologije; - obično unilateralno, iza bradavice se nalazi nepravilno, čvrsto, nejasno ograničeno tkivo; bolno osetljiva promena; - u lumenu kanala granulirani nekrotični detritus (makrofagi sa lipidima); zapaljenski infiltrat u okolini kanala (neutrofili, leukociti, limfociti, histiociti); okolno vezivno tkivo umnoženo, acelularno; - liči na maligni tumor dojke e) Fokalna masna nekroza u dojci ( Liponecrosis-oleogranuloma mammae) – može nastati usled : traumatske povrede masnog tkiva dojke, ishemije, hirurške resekcije, radioterapije i prodora lipaze u masno tkivo (kod hroničnog recidivirajudeg pankreatitisa); - promena se nalazi unilateralno u vidu bolno osetljivog čvora, promera do 2 cm; u akutnoj fazi promena je crveno-žute boje, meke konzistencije sa centralnom nekrozom, u hroničnoj fazi dolazi do proliferacije vezivnog tkiva koje može da zameni polje nekroze ili da inkapsulira ostatke nekrotičnog masnog tkiva; - česte su kalcifikacije; - delije masnog tkiva su nepravilnog oblika, nejasnih kontura bez jedara, oko centralne nekroze su granulociti i mnoštvo makrofaga, nekrozu kasnije zamenjuje vezivno tkivo sa limfocitima i lipofagima, oko kristala lipida i holesterola su džinovske delije tipa oko stranog tela 73. FIBROCISTIČNA PROMENA DOJKE - često se javlja; promena oblika, veličine i strukture dojke - kod žena u germinativnom periodu – između 20.i 40. godine, posle menopauze se učestalost smanjuje - nastaje usled produžene hormonske stimulacije, zbog povedane osetljivosti tkiva dojke na estrogen - povedana količina estrogena – neprekidna hipertrofija i hiperplazija epitela duktusa, povedanje količine vezivnog tkiva - u dojci se od promena mogu nadi: ciste, povedana količina fibrozne strome, epitelna i stromalna proliferacija ili samo epitelna proliferacija - fibrocistične promene su podeljenje u 3 osnovna oboljenja: 1. ciste i fibroza (prosta fibrocistična promena) 2. epitelna hiperplazija 3. sklerozirajuda adenoza - sklonost ka malignoj alteraciji je proporcionalna stepenu epitelne hiperplazije i delijske atipije 1.CISTE I FIBROZA (PROSTA FIBROCISTIČNA PROMENA) - najčešda promena, benigne prirode - javlja se kod žena između 20. i 40.godine; nema sklonost ka malignoj alteraciji - zbog produženog dejstva estrogena na duktuse dojke, izostaje normalna involucija na kraju menstrualnog ciklusa, što dovodi do dilatacije kanalida - javlja se povedanje količine fibrozne strome sa stvaranjem cističnih formacija u dojci - obe dojke nepravilno uvedane, lobulirane, sa pojavom čvorova različite veličine, elastično čvrste konzistencije, nisu fiksirani za okolno tkivo, promena bilateralna i multifokalna, ciste različite veličine (mikrociste do 3mm, makrociste do nekoliko cm) - ciste- ispunjene braon-žutom tečnošdu, unutrašnja površina ciste je glatka, epitel kockast i cilindrični (ponekad u 2 reda) sa retkim mitozama; u lumenu česte kalcifikacije - oko ciste velika količina čvrstog, acelularnog, komprimovanog vezivnog tkiva 2.EPITELNA HIPERPLAZIJA - proliferativna promena u dojci, zahvata lobularne i terminalne duktuse - ima sklonost ka malignoj alteraciji - produženo dejstvo estrogena, proliferacija epitela dojke, nema uobičajene involucije na kraju menstrualnog ciklusa 223

- dojke su uvedane, promene su obostrane i multifokalne, bez jasno ograničenih čvorova, često udružena sa prostim cistama - osnovna promena – u završnim kanalidima i acinusima dojke: a) duktalna papilomatoza – umnožen epitel duktusa, formiraju se papilarne formacije sa najviše 4 reda delija b) kribriformna hiperplazija duktusa – umnožene kockaste delije duktusa stvaraju solidna polja koja ispunjavaju lumen kanalida c) lobularna hiperplazija – umnožavanje delija lobularnih duktusa i acuinusa, grade nekoliko redova delija, nikad ne zahvataju više od 50% lumena acinusa - prema broju redova i izgledu umnoženih delija hiperplazija epitela dojke se deli na: 1) hiperplaziju blagog stepena – postoji manje od 4 reda umnoženih delija u kanalidima;delije pravilne, kockaste, u pravilnim nizovima; jedra pravilna, tamna, bez mitoza 2) srednjeg stepena – postoji 4-8 redova delija u lumenu duktusa; delije pravilne, kockaste; jedra pravilna, tamna, bez mitoza 3) jakog stepena – popunjavanje i obliteracija lumena tubula; delije nepravilnog oblika, nejednake veličine; nepravilno se ređaju; jedra pravilna, tamna, bez mitoza 4) atipična hiperplazija – u duktusima i acinusima; teško se razlikuje od karcinoma in situ; delije su nepravilnog oblika, nejednake veličine, nepravilno se ređaju, haotično; jedra nepravilna i hiperhromatična ali bez povedanog broja mitoza 3.SKLEROZIRAJUDA ADENOZA - intralobularna fibroza i izražena proliferacija malih kanalida duktusa - kod žena između 35. i 45. godine; nema sklonost ka malignoj alteraciji - nejasno ograničen, čvrst, solitarni čvor, u centralnom delu dojke, nalazi se samo u jednoj dojci, promera 2-4cm - umnoženi intraacinusni i terminalni duktusi koji formiraju zbijene žlezdane formacije;oko žlezda umnoženo vezivno tkivo, acelularno, čvrsto - LIČI na karcinom ALI su delije pravilne, kockaste, imaju 2 reda, prisutne su mioepitelne delije i nema mitoza 74. Urođene anomalije urinarnog sistema Jovana Marinkovid 77/10.doc

Kongenitalne anomalije bubrega možemo podeliti u dve velike grupe : I-nenasledne anomalije ili malformacije II- nasledne anomalije ili nefropatije Nenasledne anomalije ili malformacije Dele se u nekoliko grupa : -anomalije broja -anomalije veličine -anomalije položaja -anomalije u strukturi bubrežnog tkiva. Kada govorimo o anomalijama broja mislimo na dve mogudnosti : a) renalnu ageneziju (koja može biti unilateralna i bilateralna) i b) prekobrojnost bubrega ( unilateralna i bilateralna). Renalna agenezija definiše se kao odsustvo bubrežnog tkiva koje je posledica greške u embriogenezi. Prekobrojnost bubrega je suprotna anomalija koja kao i agenezija može da se javi jednostrano, kada je udvojen bubreg sa jedne strane pa u organizmu imamo tri bubrega ili obostrano kada su udvojena oba bubrega, pa u organizmu imamo četiri bubrega.

224

Anomalije veličine – uglavnom se pod njima podrazumeva renalna hipoplazija, koja se definiše kao kongenitalna anomalija kod koje su jedan ili oba bubrega normalnog izgleda, ali su smanjene veličine. Postoji u nekoliko formi: - Opšta (čista) hipoplazija- bubrežno tkivo redukovano, ali je histološki normalnih karakteristika - Oligomeganefronska hipoplazija- ispoljava se poliurijom i izraženom polidipsijom, smanjenom koncentracionom sposobnošdu bubrega usled gubitka soli, usled čega nastaje hiperhloremijska metabolična acidoza i blago do srednje izraženom proteinurijom; promene na bubrezima podrazumevaju smanjen broj nefrona koji pokazuju znake kompenzatorne hipertrofije. - Segmentna hipoplazija - Pluricistična hipoplazija - Hipoplazija sa displazijom - Lobularna hipoplazija Anomalije položaja – odnose se na : -Nastanak bubrega van uobičajenog mesta u lumbalnoj loži koji se označava kao ektopija, može biti: Unilateralna- istostrana ektopija (sa iste strane na kojoj se stvara bubreg) i unakrsna ektopija (kada se levi bubreg smesti u desnu polovinu tela) Bilateralna- istostrana ektopija (promena položaja oba bubrega sa odgovarajudih strana) i unakrsna ektopija (levi bubreg u desnoj polovini tela, a desni u levoj); -Veoma često sa ektopijom je udružena i nepravilna rotacija bubrega koja se naziva malrotacija; -U mnogim varijantama dolazi do toga da se levi i desni bubreg primiču, tj. dolazi do srašdenja koje se naziva fuzija.Najčešde dolazi do približavanja i spajanja donjih polovina oba bubrega pri čemu nastaje formacija koja podseda na potkovicu i naziva se potkovičasti bubreg ili ren arcuatus. Oba uretera prelaze preko prednjeg dela ove potkovičaste formacije i ulivaju se u mokradnu bešiku. Kada govorimo o anomalijama u strukturi bubražnog tkiva u prvom redu je displazija, koja se definiše kao kongenitalna anomalija koju karakteriše poremedaj u diferencijaciji ili zaustavljanje u razvoju bubrežnih tkivnih struktura. Multicistična displazija- najčešdi oblik, bubrezi su uvedani i iregularno cistični, Anaplastične displazije- bubreg je jako mali, gotovo rudimentaran, bez ekskretorne funkcije, Hipoplastične displazije- izmenjena struktura bubrežnog tkiva, ali je njegova ekskretorna funkcija očuvana, Segmentna displazija- zahvata samo pojedine delove bubrega, najčešde gornji pol. Histološki, u ovakvim bubrezima mogu se nadi ognjišta metaplazije sa stvaranjem hrskavice, brojni primitivni kanalidi, rudimentirane medularne piramide.

Nasledne anomalije ili nefropatije Policistična bolest bubrega Autosomno recesivna (infantilna) policistična bolest bubrega ( sunđerasti bubrezi)- nasleđuje se autosomno dominantno, ispoljava se neposredno po rođenju ili u ranom detinjstvu i brzo dovodi do terminalne bubrežne insuficijencije. Bubrezi su jako uvedani i difuzno prožeti mnogobrojnim sitnim cističnim formacijama koje nastaju usled cistične dilatacije sabirnih kanalida. Mnogobrojne sitne ciste, ispunjene bistrom tečnošdu i obložene kockastim epitelom, daju bubregu sunđerasti oblik. Posebna varijanta je tzv. juvenilna policistična bolest, koja se klinički , kao bubrežna insuficijencija, ispoljava u drugoj deceniji života. Autosomno dominantna ( adultna) policistična bolest bubrega- karakteriše se prisustvom cista koje se vremenom uvedavaju u oba bubrega, uništavajudi na taj način bubrežni parenhim što rezultira insuficijencijom. Oboljenje je obično sistemsko. Makroskopski, oba bubrega su uvedana i mogu dostidi ogromne razmere. Na površini i na preseku vide se brojne ciste, različite veličine, ispunjene različitim sadržajem, locirane i u meduli i u kori. Između njih je očuvani parenhim koji je atrofičan ili nedostaje.

225

Progresivni hereditarni nefritis ( Alportov sindrom) – zahvata glomerule , tubule i tkivo intersticijuma. Pored bubrežnih simptoma, javljaju se i ekstrarenalne manifestacije kao što su gluvoda, oštedenje čula vida i ređe neurološke abnormalnosti i trombocitopenija. Klinički- u oba pola se javlja, ishod nepovoljniji kod muškaraca.. Hematurija udružena u nekim slučajevima sa proteinurijom. Bolest postepeno progredira do bubrežne insuficijencije; Optičkomikroskopske promene- na glomerulima se nalazi izraženija proliferacija mezangijuma kao i fokalno segmentna hijalinoza i skleroza; na tubulima se nalazi zadebljanje bazalne membrane kanalida pojava vakuolizacije u citoplazmi epitelnih delija kanalida. U intersticijumu se javljaju grupe ’’penušavih delija ’’; Imunofluorescentni nalaz je negativan, Elektronskomikroskopski nalaz- segmentno istanjenje koje se smenjuje sa segmentima zadebljanja glomerularne bazalne membrane, koja je na zadebljalim mestima raslojena u paralelne, isprepletane slojeve. Neprogresivni hereditarni nefritis – bolest tanke glomerularne membrane. Klinički- manifestuje se hematutijom koja može biti mikroskopska ili makrohematurija i obično se javlja u atacima posle neke interkurentne infekcije, teškog fizičkog napora ili spontano; Optičkomikroskopske promene- glomeruli najčešde neizmenjeni , u ređim slučajevima može se javiti proliferacija mezangijuma. Tubuli i intersticijum ne pokazuju patološke promene; Imunofluorescentni nalaz je negativan; Elektronskomikroskopski nalaz je karakterističan , glomerularna bazalna membrana je ili segmentno ili difuzno izrazito istanjena na račun istanjenja lamine dense. Medularna cistična bolest- karakteriše se progresivnom tubulskom atrofijom, progresivnom intersticijskom fibrozom i stvaranjem cističnih formacija u meduli koje su često tako velike da se mogu i makroskopski videti. Klinički- defekt koncentracione sposobnosti bubrega, poliurija pradena polidipsijom i gubljenjem Na; čest nalaz je acidoza i anemija; Makroskopski- bubrezi su mali usled izražene kortikalne atrofije; Optičkomikroskopske promene- degenerativne promene na kanalidima, često udružene sa periglomerularnom fibrozom i sekundarnom glomerularnom sklerozom. Bolest se lako prepoznaje po nalazu medularnih cističnih formacija, nastalih usled degeneracije tubula. Familijarna juvenilna nefronoftiza- difuzna bolest bubrega koja se karakteriše progresivnom atrofijom kanalida, fibrozom intersticijuma i nastankom cističnih formacija lociranih u meduli. Klinički- manifestuje se slično kao medularna cistična bolest uz zaostajanje u razvoju. Kongenitalni nefrotski sindrom ( Finski tip) – autosomno recesivno se prenosi, a ispoljava se ubrzo po rodjenju masivnom proteinurijom i inanicijom. Klinički- nefrotski sindrom je prisutan odmah po rođenju, rezistentan je na terapiju; Optičkomikroskopske promene- mnogi glomeruli su nezreli, a oni sazreli pokazuju proliferaciju mezangijuma. Karakterističan nalaz je prisustvo malih cista u korteksu, naručito u kortikomedularnoj zoni usled dilatacije proksimalnih tubula; Imunofluorescentni nalaz je negativan; Elektronskomikroskopski nalaz- fuzija prstastih produžetaka podocita. Infantilni nefrotski sindrom ( Francuski tip) – u toku prve godine života i nasleđuje se autosomno recesivno. Klinički- ispoljava se nefrotskim sindromom koji se rapidno pogoršava, pa se javlja bubrežna insuficijencija i uremija u uzrastu od godinu dana do tri godine; Optičkomikroskopske promene- glomeruli pokazuju mezangijsku, kasnije globalnu sklerozu, bez delijske proliferacije, postaju mali i skvrčeni u okruglaste loptice, pokrivene slojem epitela. Bowmanov subkapsularni prostor ( urinarni prostor) je često proširen. Tubularna atrofija, sa različitim stepenom fibroze intersticijuma; Imunoflourescentni nalaz je negativan; 226

Elektronskomikroskopski nalaz- gubitak protoplazmatskih produžetaka podocita kao i njihov edem. Glomerularna bazalna membrana promenjena i zadebljana. Značaj kongenitalnih anomalija bubrega : -

-Kod postojanja anomalija bubrega češde se javljaju opstruktivne smetnje, hidronefroza i kalkuloza. Veda je učestalost urinarnih infekcija i posledično tome intersticijskih i glomerulonefritisa U mnogim slučajevima rano i često se razvija hipertenzija renalnog porekla. Kao direktna posledica razvija se hronična bubrežna insuficijencija. Anomalni bubrezi su podložniji traumi. Opisana je povedana incidencija tumora u slučajevima sa kongenitalnim anomalijama bubrega.

78. Glomerulonefritis sa stvaranjem polumeseca, rapidnoprogresivni glomerulonefritis, Gudpaščerov sindrom Definicija- Rapidno progresivni glomerulonefritisi predstavljaju heterogenu grupu glomerulonefritisa izuzetno akutnog i fulminentnog kliničkog toka koji se često završavaju letalnim ishodom. Laboratorijski nalaz odgovara tipičnom nefritičkom sindromu. Etiološka podelaPrimarni- Idiopatski (bez jasnog etiološkog činioca) Sekundarni- Gudpaščerov sindrom Poliarteritis nodoza Wegenerova granulomatoza Henoh-Šenlajnova purpura Sistemski lupus eritematodes Morfologija- Spoljašnji izgled bubrega odgovara klasičnom "šoknom bubregu"- Lako edematozno uvedanje, kora je istanjena, bleda, sa tačkastim krvarenjima, kod su piramide jako prebojene. Osnovna histološka osobina ove grupe GNF predstavlja formiranje polumesečastih formacija. Ove formacije predstavljaju izraženu proliferaciju membrana Bowmanove kapsule. Morfološki razlikujemo tri forme polumesečastih formacija1)Celularni 2)Fibrocelularni 3)Fibrozni Ostale morfološke promene koje zahvataju glomerul jesu laka proliferacija mezangijuma, edem endotelnih delija i varijabilna mononuklearna infiltracija. Na tubulima se zapaža izražena dilatacija, ispunjenost krvlju i endotelijalnim debrisom. Intersticijum je edematozan sa varijabilnom limfocitnom infiltracijom. Komentar- Poželjno je napomenuti da su polumesečaste formacije reverzibilnog karaktera u celularnom stadijumu, dok se fibrocelularni i fibrozni stadijum uzimaju kao ireverzibilni jer prisustvo fibrina u urinarnom prostoru dovodi do trajnog funkcionalnog oštedenja tubula koje se najčešde završava parcijalnom ili potpunom sklerozom. Rapidna progresija glomerulskog oštedenja vodi u posledično oštedenje tubulo-intersticijuma koje se manifestuje difuznom

227

fibrozom. Na ovaj način bolest ulazi u hiperakutni circulus viciosus koji se završava hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Gudpaščerov sindromDefinicija- Predstavlja antoimuni proces u čijoj osnovi leži postojanje auto-At formiranih na kolagen tipa IV. Etiopatogeneza- Autoantitela na kolagen tipa IV usmerena su prvenstveno na glomerularnu membranu bubregea i alveolarnu bazalnu membranu jer ove strukture potiču od identičnog embrionalnog tkiva. Morfologija- Nalaz na pludina manifestuje se makroskopskim hematurijama kao posledica rupture bazalne membrane sa izraženom hemoptizijom i hemoptojom. U progresivnoj fazi mogu se nadi i polja atelektaze i emfizema kao rezultat potpune destrukcije pludnog parenhima. Nalaz na bubrezima opisuje se kao "nekrotizirajudi glomerulonefritis sa difuznim polumesecima". Progresivna nekroza glomerula dovodi do tubulo-intersticijske fibroze koja vodi hroničnoj bubrežnoj insuficijenciji kao konačnom ishodu bolesti.

Komentar- Jedini način da se tok bolesti donekle ublaži jeste redovna plazmafereza pacijenata kao jedini efikasan način za odstranjivanje autoantitela iz krvi. Genska terapija do danas nije pronađena iako postoje naznake da se radi o monogenskom oboljenju. 79. Morfološke promene u bubrezima u sistemskim bolestima A Sistemske bolesti vezivnog tkiva- Sistemski lupus eritomatodes Definicija- Lupus predstavlja multisistemsko autoimuno oboljenje veziva čije su osnovne karakteristike postojanje visokog titra autoantitela (prevashodno IgG) u serumu. Više od 70% pacijenata pokazuje simptome od strane bubrežnog sistema, pa je ovo jedan od najbitnijih kliničkih manifestacija lupusa. Etiopatogeneza- Lupus pogađa sve delove bubrega, pa didaktički razlikujemo tri forme: Lupusni glomerulonefritis, tubulo-intersticijski lupus i lupusni vaskulitis, mada su suštinski u pacijenta zahvadene sve tri strukture bubrega. Osnovni parametar koji određuje deo bubrega koji de biti zahvaden jeste veličina kompleksa Ag/At. Morfologija 1.Lupusni glomerulonefritis Aktuelna podela WHO prepoznaje 6 različita morfološka entiteta: Klasa 1- Minimalni mezangijski lupusni nefritis Nalaz praden blagom mezangijskom proliferacijom i otokom tubulo-intersticijuma; Klasa 2- Mezangijsko proliferativni lupusni nefritis Usleg intenzivnijeg deponovanja imunskih kompleksa, dolazi do značajnije mezangijske proliferacije pradene jakom limfocitnom infiltracijom. 228

Klasa 3- Fokalni lupusni nefritis Izrazita endotelno-mezangijska proliferacija pradena otokom i masivnom neutrofilnom infiltracijom. Klasa 4- Difuzni lupusni nefritis Ova klasa predstavlja najčešdi i najteži oblik lupusnog GNF koji karakteriše zahvadenost više od polovine glomerula, formiranje celularnih polumesečastih struktura, jaka mezangijska proliferacija koju prati fibroza i terminalna skleroza glomerula na čijem mestu ostaje šupljina ispunjena eozinofilnom, amorfnom materijom koja predstavlja depo fibrinogena. Klasa 5- Membranozni lupusni nefritis Karakteriše se intenzivnim zadebljanjem kapilarnih zidova glomerulskog klubeta kao posledica deponovanja amorfne materija, koja paradoksalno čini zid glomerulskih kapilara dodatno propustljivim i dovodi do nastanka intenzivnih edema (veoma sličan nalaz srede se kod neregulisanog juvenilnog dijabetesa u kome se deponuju neenzimski sintentetisani glikozilirani proteini u zid kapilara, činedi ga time jako propustljivim za vodu i dovode do posledičnih edema). Klasa 6- Uznapredovali sklerotizirajudi lupusni nefritis Predstavlja fazu terminalne bubrežne insuficijencije gde je preko 90% glomerula ved sklerotizirano. Ovakav nalaz najčešde je posledica progresije klase 4 lupusnog GNF kod pacijenata koji nisu na vreme podvrgnuti redovnoj plazmaferezi.

Radi se o čestoj propratnoj manifestaciji lupusnog GNF koja se karakteriše jakom limfocitnom I polimorfonuklearnim infiltracijom koju prate fokusi intersticijske fibroze i tubulske atrofije. 3. Lupusni vaskulitis bubrega Akutni nekrotizirajudi vaskulitis osnovna je morfološka forma oštedenja arteriola u bubrezima. Manifestuje se akutnom fibrinoidnom nekrozom zida krvnih sudova koja je pradena jakim limfocitnim i polimorfonuklearnim infiltratom. Jednom kada lezija ošteti čitavu debljinu zida krvnog suda, proces se širi na tubulo-intersticijum I dovodi do dalje fibroze. Komentar- Imunofluorescentni nalaz na bubregu slikovito se opisuje kao “full house” nalaz, jer je u svim delovima glomerula mogude detektovati imunoglobulinske depozite IgA, IgM, IgG klase, kao i komponente komplementa C3a, C5a, C1q. Ovakav nalaz je patognomičan za lupus i jedini je definitivni kriterijum za potvrdu bolesti. B Amiloidoza bubrega Definicija- Amiloidoza predstavlja multisistemski poremedaj čija je glavna karakteristika deponovanje amorfne supstance- Amiloida varijabilnog sastava (prvenstveno proteinskog) zavisno od forme bolesti i tkiva o kome se radi. Bubrežne manifestacije- Promene se uglavnom ogledaju u taloženju amiloida u mezangijumu, subendotelno i subepitelijalno kao i u zidovima krvnih sudova. Taloženje amiloida dovodi do posledičnih sklerotizirajudih promena glomerula, tubula i intersticijuma, što tok bolesti ireverzibilno usmerava ka hroničnoj bubrežnoj insuficijenciji. 80. Morfološke promene u bubrezima u metaboličkim bolestima 229

Dijabetska nefropatija Definicija- Predstavlja najznačajniju komplikaciju kod pacijenata sa juvenilnom formom dijabetesa (tipa I). Morfologija- Oštedenja zahvataju sve segmente bubrega- Glomerul, tubulo-intersticijum i krvne sudove. Komplikacije ovih lezija odlikuju se blagom do umerenom proteinurijom koja se kod nekontolisanog dijabeta mogu iskomplikovati pravim nefrotskim sindromom koji se neretko završava hroničnom bubrežnom insuficijencijom. 1.Dijabetska glomeruloskleroza Osnovne morfološke promene karakterišu se difuznim zadebljanjem glomerularne bazalne membrane, difuznom proliferacijom mezangijuma i varijabilnom glomerulosklerozom (odmakle faze juvenilnog dijabeta). Uniformno zadebljanje bazalne membrane javlja se iz dva osnovna razloga1. Intenzivna glikozurija dovodi do neenzimske glikozilacije proteina koji se talože na GBM. 2. Hemodinamske promene uzrokovane povedanom glomerulskom filtracijom pojačavaju fizički stres koji trpi membrana i dovode do njenog zadebljanja. Difuzna proliferacija mezangijuma posledica je eksudativnih procesa i osnovni je uzrok daljih sklerotizirajudih procesa na nivou glomerula. 2.Tubulo-intersticijske promene Tubuli su relativno otporni na povedano prisustvo glukoze u dijabetesu, međutim uporedo sa stradanjem glomerula i fibroznim procesima u intersticijumu, vremenom dolazi do njihove atrofije i fibroze unutar lumena. 3.Vaskularne promene Izuzetno je značajno naglasiti da su u dijabetu pogođene i aferentna i eferentna arteriola što se morfološki manifestuje naglašenom cirkumferentnom (lukovičastom) hijalinizacijom. Komentar- Često pitanje na ispitu jeste kriterijum za razlikovanje membranoproliferativnih glomerulonefritisa od dijabetskog glomerulonefritisa. U tu svrhu koriste se morfološke promene vezane za arteriole glomerula- Jedino se u slučaju dijabeta promene javljaju i na aferentnoj i na eferentnoj arterioli! Nodularna glomeruloskleroza (Kimmelstiel-Wilson)Ovaj morfološki entitet predstavlja posebnu formu lezije glomerula koja je karakteristična za dijabetsku nefropatiju. Promenu karakteriše fokalno segmentni karakter, tojest zahvadeni su pojedini delovi određenih zona korteksa i medule u kojima se zapažaju PAS pozitivne hijaline mase. Ove hijaline nakupine vremenom dovode do sklerotizirajudih promena unutar glomerula. Pošto je nodularna glomeruloskleroza izrazito hronični proces koji se razvija decenijama, pored oštedenja glomerula zapaža se i intenzivna ateroskleroza, fibroza tubulo-intersticijuma, što sve skupa uvodi pacijenta u hroničnu bubrežnu insuficijenciju. 81. Vaskularne bolesti bubrega

230

1.Vaskulopatije bubrega Etiopatogeneza- Bubreg predstavlja jedan od ključnih organa zadužen za kontolu krvnog pritiska. Aferentna arteriola je u stanju da u štiti bubreg od velikih varijacija arterijskog pritiska, ali po cenu hipertrofije pradene difuznom sklerozom arterija. Ove promene posledično dovode do progresivnog ishemijskog oštedenja glomerula. Svi sklerotizirajudi i kompresivni poremedaju na nivou a. renalis dovode do ishemije parenhima bubrega. Ishemija posledično indukuje skok arterijskog pritiska koji dalje ošteduje krvne sudove bubrega i uvodi bolest u circulus vitiosus. Značajno je napomenuti da je bubreg čija je a. renalis sklerotizirana pošteđen morfoloških promena vezanih za hipertenziju (mada naravno trpi od ishemijskih promena vezane za smanjen dotok krvi), a da je glavna morfološka manifestacija prebačena na zdrav bubreg! MorfologijaA.Benigna hipertenzija- Nephrocirrosis arterio et arteriosclerotica Makroskopski- Bubreg je blago smanjen, nešto čvršde konzistencije, kapsula se relativno lako skida. Površina je sitno granulisana sa varijabilnim cističnim ožiljcima. Na preseku, korteks je blago istanjen bez tragova petehijalnih krvarenja. Histološke promene1.Male arterije i arteriole- Hialina arterioloskleroza; Na ovim sudovima vidljivo je hijalino zadebljanje zidova sa ogromnim suženjem ili potpunim gubitkom lumena. 2.Arterije srednjeg kalibra- Hiperplasia fibroelastica; Vidljivo je zadebljanje medije na račun hipertrofije glatkih mišida i hiperplazije fibroelastičnih membrana. 3.Arterije velikog kalibra- Aterosklerotske promene difuznog karaktera. B.Maligna hipertenzija (TA 200/120 mm Hg) Makroskopski- Zavisno od trajanja bolesti, bubreg je normalne veličine ili blago umanjen. Kapsula se po pravilu nešto teže skida. Na površini se mogu javiti mala petehijalna krvarenja. Slične promene mogu se videti i na preseku istanjenog korteksa. Histološke promeneOsnovne promene javljaju se na malim krvnim sudovima i karakterišu se fibrinoidnom nekrozom aferentnih arteriola I cirkumferentnom (lukovičastom) fibroznom hiperplazijom interlobarnih arterija. Fibrinoidna nekroza vidi se kao eozinofilna nakupina u zidu aferentne arteriole koja je često ruptuirana. Posledično se mogu videti regresivne promene i na pripadajudem glomerulu. Lukovičasta fibrozna hiperplazija interlobarnih arterija manifestuje se u formi koncentričnih eozinofilnih krugova koji ispunjuju lumen krvnog suda. Ove strukture nastaju hiperplazijom intime i medije krvnog suda.

2.Sistemski vasklitisi 231

A. Henoh-Šenlajnova purpura Etiopatogeneza- Bolest nastaje kao posledica pojačanog stvaranja i deponovanja antitela klase IgA. Sinteza je najverovatnije indukovana viralnom infekcijom gornjeg respiratornog trakta. Morfologija- Osnovna promena jeste nekrotizirajudi vaskulitis malih arterija i arteriola derma i GIT-a, dok su vaskularne lezije bubrega nešto ređe. Glomerulonefritis koji zahvata bubreg varira od blage mezangijske proliferacije, pa to difuznog stvaranja polumesečastih formacija koje su povezane sa lošijom kliničkom prognozom bolesti. B. Poliarteritis nodoza a.Klasični poliarteritis nodoza Ovaj proces manifestuje se mnogobrojnim infarktima kao posledica akutnog nekrotizirajudeg vaskulitisa koji dovodi do pojačane sklonosti ka tromboembolizaciji. Na sudovima se zapaža lukovičasta fibrozna hiperplazija i sakularna proširenja kao posledica slabljenja zida. Usled nekroze zida, javlja se jak perivaskularni zapaljenski infiltrat. Kasnije se lezija reparira fibrozom koja dovodi do značajnog suženja lumena. Nepravilnosti na repariranom zidu pogodno su tlo za razvoj tromboza. b.Mikroskopski poliarteritis nodoza Makroskopski, bubrezi su bilateralno lako uvedani, bleđe površine sa brojnim petehijalnim krvarenjima koje se zapažaju i na preseku korteksa. Histološki, na nivou glomerula zapaža se fibrinoidna nekroza sudova glomerularnog klupka koja daje sliku nekrotizirajudeg glomerulonefritisa. Česta komplikacije je stvaranje celularnih polumesečastih formacija koje daju kliničku sliku akutnog nefritičkog sindroma sa jako lošom prognozom. C. Wegenerova granulomatoza Morfološki, ovaj vaskulitis se manifestuje Wegenerovim trijansom1.Akutni nekrotizirajudi granulomi gornjeg respiratornog trakta Karakteriše se difuznim formiranjem nekrotizirajudih granuloma u okviru krvnih sudova sa širenjem procesa na okolni parenhim. Širenje nekroze dovodi do jakog zapaljenskog infiltrata koji posledično uzrokuje fibrozne promene parenhima. 2.Nekrotizirajudi granulomatozni vaskulitis Ovaj vaskulitis karakteriše se fibrinoidnom nekrozom krvnih sudova, deponovanjem fibrina u zidu koji dovodi do jakog zapaljenskog procesa koji se sanira fibrozom, smanjenjem lumena suda i povedanja sklonosti ka tromboembolizaciji.

232

3.Glomerulo-tubulo-intersticijska oštedenja kao posledica vaskularnih lezija Glomerulonefritis se morfološki manifestuje fokalnim nekrotizirajudim glomerulonefritisom, fibrinoidnom nekrozom i formiranjem celularnih polumesečastih formacija. Tubulo-intersticijske promene karakterišu se nekrotizirajudim granulomatozama koje su morfološki indentične promenama koje se javljaju prilikom fibrinoidne nekroze u krvnim sudovima.

84 Tuberkuloza bubrega Renalna tuberkuloza je uvek sekundarna i nastaje hematogenom diseminacijom iz aktivnog tuberkuloznog procesa koji se nalazi bilo gde u organizmu, a najčešde u pludima. Razlikujemo 2 forme: 1.Milijarna – nastaje u okviru milijarne tuberkuloze kada su istovremeno zahvadena oba bubrega i u njima se razvijaju mnogobrojni tuberkulozni čvoridi (naročito u korteksu); ima lošu prognozu. 2.Kavernozna-može da se razvije i kao izolovana tuberkuloza jednog bubrega, ostaje dugo asimptomatska, te tuberkulozni proces napreduje razarajudi okolno tkivo. Vidi se jedan ili nekoliko tuberkula. Histološki se vidi tipična granulomatozna zapaljenska reakcija sa multinuklearnim delijama Langhansovog tipa koja mestimično konfluira i kazeozno nekrotiše. Odatle proces probija mukozu i dolazi do deformacije bubrežnih čašica (tako nastaje reinfekcija istog bubrega). Tuberkulozno zapaljenje se iz pelvisa kanalikularnim putem širi u ureter u mokradnu bešiku, a ponekad i u kontralateralni bubreg. U ovom stadijumu kazeozne mase zamenjuju bubrežni parenhim u kome se nalaze ognjišta kalcifikacije. U ureteru nastaje tuberkulozni zapaljenski proces koji vodi strikturama te nastaje opstrukcija sa stazom urina i razvojem hidronefroze. Ubrzo ove kavitacije bivaju ispunjene kazeoznim sadrzajem i ceo bubreg se pretvara u šupljinu ispunjenu kazeoznom masom. Oboleli ureter postaje rigidan, zadebljalog zida a mokradna bešika sa mnogobrojnim tuberkuloznim ulceracijama. Često postoji tuberkulozni uretritis,prostatitis, epididimitis ili salpingitis. Ukoliko se ukloni kazeozno izmenjeni bubreg, dolazi do izlečenja mokradne bešike i drugih delova urinarnog trakta.

85 Tubulointersticijske nefropatije. Balkanska endemska nefropatija Tubulointersticijske nefropatije – nezapaljenska oboljenja bubrega, pretežno lokalizovana u intersticijumu i na tubulima. Tu se ubrajaju : -analgestička nefropatija -uratna nefropatija -mijelomska nefropatija Balkanska endemska nefropatija – hronično intersticijsko oboljenje koje dovodi do teške intersticijske fibroze. Javlja se familijarno i endemski oko vedih reka Srbije, Bugarske, Rumunije...Zahvata seosko stanovništvo, oba pola podjednako. Etiopatogeneza nije još uvek razjašnjena. Pored genetske predispozicije utiču i spoljni činioci od kojih su izgleda najznačajniji nefrotoksični mikotoksini. Endemska nefropatija je često udružena sa tumorima urotela. Makroskopski su to najmanji bubrezi koji se sredu na obdukcijama, površina im je bleda i glatka. Histološki dominira acelularna intersticijska fibroza. Odsustvo jačeg inflamatornog procesa je osnovno obeležje ovog oboljenja ( i zato nosi naziv nefropatija, a ne nefritis; ne samo da nema polimorfonuklearnog leukocitnog infiltrata, nego su odsutni i mononuklearni leukociti). Glomeruli bivaju dugo očuvani. Prve manifestacije bolesti se javljaju u četvrtoj i petoj deceniji u vidu anemije i hronične bubrežne insuficijencije tj. uremije. Potrebna je dijaliza ili transplantacija bubrega.

86 Nefrolitijaza Nefrolitijaza predstavlja process formiranja kamenova (kalkulusa) u bilo kom delu urinarnog trakta, ali se najčešde formiraju u bubregu. Bolest se najčešde ispoljava između 20-30te godine, češde kod muškaraca. U zavisnosti od sastavnih komponenata razlikujem 4 glavna tipa kalkulusa: 1. Kalkulusi koji se sastoje od kalcijum-oksalata 75% 2.Kalkulusi koji se sastoje od magnezijumovog amonijum-fosfata 2% 3.Kalkulusi koji se sastoje od mokradne kiseline 6%

233

4. Kalkulisi koji se sastoje od cistina 1-2% Svi bubrežni kalkulusi se sastoje od jezgra, oko kojeg se talože kristali pomenutih jedinjenja. Oni koji su građeni od amonijum-fosfata i ponekad cistina mogu biti vrlo veliki i ispunjavati bubrežne čašicekoraliformni. Kalkulusi od kalcijum-oksalata su mali i ima ih više u bubregu. Na nastanak kalkulusa utiču genetika,rasna pripadonst, način ishrane, infekcije mokradnih puteva i anatomski deformiteti bubrega, promena Ph mokrade... Kod 50% bolesnika, kod kojih se stvaraju kalkulusi od kalcijuma, nastaje hiperkalciurija koja nije povezana sa hiperkalcijemijom. Svega 10% ovakvih bolesnika ima kalcijemiju ( zbog hiperparatireoidizma, sarkoidoze) i posledičnu hiperkalciuriju. Kalkulusi od magnezijumovog amonijum-fosfata uglavnom se stvaraju nakon bakterijske infekcije mokradnih puteva (obično iz grupe Proteusa) Bolesti koje uključuju brzo sazrevanje delija (npr leukemija) dovode do visokih vrednosti mokradne kiseline i mogudnosti stvaranja kalkulusa od mokradne kiseline. Cistinski kalkulusi su gotovo uvek povezani sa genetskim nedostatkom u bubrežnom transportu određenih amino kiselina, uključujudi i cistin. Kalkulusi mogu biti solitarni ili mulitpli, glatki ili rapavi, boja zavisi od dominacije kristaloida koji ga formira. Kalkulusi mogu dovesti do opstrukcije kanala i prekida toka mokrade, mogu uzrokovati oštedenja epitela pri čemu nastaju ulceracije i krvarenja.

234

87 Opstruktivne uropatije: vezikoureteralni refluks, hidronefroza i hidroureter Vezikoureteralni refluks- kod različitih anomalija na nivou spoja uretera i mokradne bešike, u toku mikcije dolazi do vradanja mokrade iz mokradne bešike ascedentno u ureter pa i u pijelon. Ako postoji naseljavanje bakterija u bešici vezikoureteralni refluks de omoguditi ulazak bakterija u pijelon, a iz pijelona de bakterije putem intrarenalnog refluksa prodreti u bubrežni parenhim. Intrarenalni refluks nastaje kod gornje i donje papile, koje su zaravnjene a ne ispupčene kao ostale renalne papile. Ovakav ascedentni put je najčešdi način nastanka infekcija urinarnog trakta. Hidronefroza predstavlja proširenje bubrežne karlice i čašica sa pratedom atrofijom bubrežnog parenhima. Atrofija bubrežnog parenhima je uzrokovana opstrukcijom u oticanju urina. Hidronefroza može nastati na bilo kom nivou mokradnih puteva. Može biti potpuna ili delimična. Na osnovu uzroka hidronefroza kao i hidroureter može biti: A. Kongenitalna: atrezija uretre, stvaranje zalistaka u uretri ili ureterima, aberantna bubrežna arterija sa kompresijom uretera, ptoza sa torzijom ili prelamanjem uretera. B. Stečena: strana tela npr. kalkulusi, tumori, zapaljenja, neurogena (oštedenje kičmene moždine sa paralizom bešike), trudnoda (privremena) Može biti unilateralna ili bilateralna. Bilateralna hidronefroza nastaje samo kada je opstrukcija ispod uretera.Blokada u ureterima ili iznad njih dovodi do unilateralne hidronefroze. Bilateralna hidronefroza ( kao i unilateralna kada je i drugi bubreg ošteden) dovodi do oštedenja funkcije bubrega i uremije. Mikroskopski, u početu je prisutna dilatacija tubula sa atrofijom tubularnih epitelnih delija, dok su glomeruli uglavnom očuvani. Vremenom dolazi i do atrofije glomerula. Kod akutne opstrukcije javlja se koagulaciona nekroza bubrednih papila. Klinički se javlja slabinski bol, obostrana opstrukcija izaziva anuriju, dok je hronična delimična udružena sa poliurijom zbog smanjenja koncetracione sposobnosti bubrega.Pojava arterijske hipertenzije je češda kod akutnih i subakutnih jednostranih opstukcija zbog povedanog stvaranja renina. Ukoliko se opstrukcija ukloni na vreme, obično dolazi do oporavka funkcije, međutim vremenom promene postaju ireverzibilne. Svako otežano proticanje mokrade pogoduje razvoju infekcija, stoga je česta komplikacija hidronefroze pyonephrosis ( prošireni izvodni putevi ispunjeni gnojem).

88.MORFOLOŠKI SUPSTRAT AKUTNE I HRONIČNE BUBREŽNE INSUFICIJENCIJE Akutna bubrežna insuficijencija predstavlja iznenadan prestanak rada bubrega koji se ogleda u oliguriji (smanjeno izlučivanje urina i to manje od 400ml/dan). Smanjeno je izbacivanje azotnih materija pa dolazi do povedanja ureje i kreatinina u serumu. Spektar stanja koji dovode do akutne bubrežne insuficijencije obuhvata: vaskulitise, malignu hipertenziju, DIK, hemolitičko-uremijski sy itd. AKUTNA TUBULSKA NEKROZA - morfološki se karakteriše oštedenjem tubulskih epitelnih delija, a klinički akutnom bubrežnom insuficijencijom. Postoje 2 tipa: 1. Ishemijski tip – posledica je velikog broja bolesti i patoloških stanja koja rezultiraju renalnom hipoksijom. Ishemija dovodi do poremedaja odnosa adhezionih molekula što vodi gubitku polarizacije delije i odljubiljivanju pojedinih delija od podloge. Od deskvamovanih delija mogu nastati intraluminalni cilindri. Može se javiti i nekroza koja je fokalna i zahvata delide pravog segmenta proksimalnih tubula i ascedentni deo Henleove petlje. Mikroskopski se mogu videti delidi ogoljene tubulske bazalne membrane usled deskvamacije delija a ređe postoje i rupture membrane – tubuloreksa.

235

Tubuli su dilatirani. U lumenima postoje cilindri koji mogu biti granulirani, eozinofilni i pigmentirani. Intersticijum je edematozan sa diskretnom limfocitno – monocitnom infiltracijom. 2. Toksični tip – veliki broj lekova i toksina deluje toksično na tubulske epitelne delije i dovode do njihove nekroze. Nekrozom je najčešde zahvaden čitav segment proksimalnih kanalida. Mikroskopski: dominira nekroza tubulskih delija pri očuvanoj tubulskoj bazalnoj membrani. Postoji edem intersticijuma sa diskretnom limfocitno – monocitnom infiltracijom. Makroskopski: bubrezi su jako uvedani, a spoljna površina je izuzetno bleda, dok su piramide naznačene i tamno crvene boje. Ciklus koji dovodi do ABI je slededi: Tubulsko oštedenje dovodi do vazokotrikcije preglomerularnih arteriola, smanjuje se glomerulska filtacija i nastaje OLIGURIJA. Takodje, oštedenje tubula,tj njihova deskvamacija i stvaranje intraluminalnih cilindara dovode do oligurije jer blokiraju prolaz urina. Porast intraluminalnog pritiska dovodi do ceđenja urina kroz ogoljenu tubulsku bazalnu membranu u intersticijum što dovodi do intesticijskog edema. Klinički razlikujemo 3 faze ABI: INICIJALNA FAZA – postepeno smanjenje izlučene mokrade uz porast azotnih materija u krv. OLIGURIČNA FAZA – potpuni prekid izlučivanja mokrade sa povedanim nivoom uree u krvi, hiperkalijemijom i metaboličkom acidozom. POLIURIČNA FAZA – oligurija prelazi u poliuriju sa sledstvenim gubitkom soli, a urea i kreatinin se vradaju u normalu. Hronična bubrežna insuficijencija – stanje ireverzibilnog opadanja bubrežne funkcije. Usled prestanka izlučivanja urina raste koncetracija uree u organizmu – UREMIJA. Simptomi uremije: 1. Početni: žedj, nodno mokrenje, anemija, gubitak apetita 2. Koža: pepeljasto – žudkasta, neelastična, javlja se svrab 3. Srce: hipertrofija srca, serofibrinozni perikarditis 4. GIT: petehijalna kravarenja i ulceracije 5. Mozak: glavobolja, psihička zamorenost, polineuropatija 6. Endokrina: sekundarni paratireoidizam Osnovni proces koji dovodi do stadijuma hronične bubrežne insuficijencije je intersticijska fibroza. Makroskopski: Bubrezi su smanjeni i čvršdi. Na preseku je kora istanjena. Mikroskopski: Dominiraju tubulointersticijske promene. Vidi se difuzna intersticijska fibroza sa tubulskom atrofijom. Tubulska bazalna membrana je zadebljala, talasasta i mestimično raslojena. Povedan je broj hijalinisanih glomerula.

89. MORFOLOŠKE PROMENE U TRANSPLANTIRANIM BUBREZIMA Prema Banff kriterijumu ocenjuje se težina oštedenja svakog od elemenata bubrežnog parenhima: glomerula, tubulointersticijuma i krvnih sudova. A: najčešde nastaje imunološko odbacivanje kalema i ono može biti perakutno, akutno i hronično B: gubitak funkcije usled neadekvatnog čuvanja grafta, gde se javljaju simptomi ABI C: akutna ciklosporinska nefrotoksičnost – reverzibilno oštedenje usled lekom izazvane vazokonstrikcije aferentnih arteriola. Tubularne epitelne delije pokazuju segmentnu izometričnu vakuolizaciju citoplazme, često se razvija edem intersticijuma i dilatacija i kongestija peritubulskih kapilara D: usled imunosupresivne terapije mogu se razviti oportune infekcije E: može se javiti rekurentni glomerulonefritis F: de novo nastanak glomerulonefritisa G: opstrukcija uretera i pojava urinarnog refluksa koji dodatno ošteduje graft HIPERAKUTNO ODBACIVANjE To je posledica ved postojedih cirkulišudih At protiv endotelnih delija krvnih sudova donora. Makroskopski: Graft je mek i cijanotičan 236

Mikroskopski: Akumulacija neutrofila u glomerulu, dok se u lumenu krvnih sudova nalaze fibrinski trombi, a zidovi arteriola znake fibrinoidne nekroze AKUTNO ODBACIVANjE Promene u bubregu postaju posledica hipoksijskog oštedenja usled promena na krvnim sudovima koje se na kraju završava hroničnom transplantacionom nefropatijom. Postoje 3 tipa akutnog odbacijvanja: TIP I – tubulointersticijumsko odbacijvanje bez arteritisa TIP II – vaskularno odbacijvanje sa min arteritisom TIP III – transmuralni vaskulitis sa nekrozom zida HRONIČNO ODBACIVANjE : blagi,srednji i teški stepen Dolazi do sužavanja lumena krvnih sudova i posledične ishemije umerenog stepena i atrofije transplantiranog bubrega. Promene na glomerulima u smislu proliferacije mezangijskih delija, interpozicije mezangijuma izmedju kapilarnih petlji kao i stvaranje polumesečastih formacija nazivaju se hroničnom transplatacionom glomerulopatijom.

90.ZAPALjENjA DONjIH MOKRADNIH PUTEVA Zapaljenja mokradne bešike se naziva cistitis. Može biti izolovano ali je najčešde u sklopu infekcije urinarnog trakta. Najčešdi uzročnici cistitisa su bakterije koje predstavljaju normalnu floru digestivnog trakta. Infekcije urinarnog trakta kod dece najdešde nastaju zbog anomalija na nivou mokradne bešike koje omogudavaju vezikoureteralni refluks. Vezikoureteralni refluks predstavlja vradanje mokrade iz mokradne bešike ascedentno u ureter pa i u pijelon čime se istovremeno omogudava i prelazak bakterija. Iz pijelona bakterije prelaze u bubrežni parenhim putem intrarenalnog refluksa. Ovakav ascedentni put je najčešdi način nastanka infekcije. Descedenti put je mnogo ređi. Podela cistitisa: 1) HEMORAGIČNI – izrazita hiperemija sluznice sa hemoragičnim eksudatom 2) SUPURATIVNI – usled infekcije koliformnim bakterijama, stvara se velika količina gnojnog eksudata 3) ULCEROZNI – erozije i ulceracije se javljaju na nivou mokradne bešike 4) HRONIČNI – karakteristično nagomilivanje limfocita i monocita, promene na uroepitelu, moguda metaplazija 5) FOLIKULARNI – pored limfocitno – monocitne infiltracije se stvaraju limfni folikuli 6) EOZINOFILNI – nagomilavanje eozinofila u submukozi usled alergijske reakcije ili parazitarne infekcije 7) INTERSTICIJUMSKI - Hanerov ulkus je varijanta hroničnog cistitisa kod žena sa stvaranjem ulkusa i nagomilavanjem mastocita u zidu mokradne bešike 8) MALAKOPLAKIJA – odlikuje se žudkastim plakovima koji se sastoje iz transformisanih makrofaga, limfocita i koncetrično laminiranih Mišel – Gutmanovih telašaca Sve forme cistitisa se manifestuju istim trijasom simptoma: 1) Učestalo mokrenje 2) Tupi bol u donjem abdomenu u suprapubičnom regionu 3) Dizurija

91. PATOLOGIJA VULVE 1.Zapaljenja a) Neinfektivna Alergijski dermatitis- najčešdi, nastaje primenom svega i svačega Lichen simplex chronicus- pri ponavljanoj frikcionoj traumi nastaje zadebljanje epiderma usled: proliferacije spinoznog sloja(akantoza) i zadebljanja keratinskog sloja(hiperkeratoza) i fibroze derma. Lichen sclerosus et atrophicus- atrofija epiderma i izražena hijalina fibroza derma. Analog balanitis xerotica obliterans na penisu. Predisponirajudi faktor za razvoj planocelularnog karcinoma. b) Infekcije- najčešde izazvane HPV 6 i 11, uzrokujudi kondilome. 2.Tumori a)Cista Bartholinijeve žlezde- netumorska cista vulve, nalazi se u zadnjem delu velikih usana. Usled opstrukcije ( najčešde zbog prethodne inflamacije) dolazi do dilatacije ductusa ili žlezde. b)Benigni tumori Hidradenoma papillare- benigni tumor znojnih žlezda, jasno ograničen nodulus koji ima tendenciju da ulceriše, pa se može pomešati sa karcinomom. Tubularni ductusi obloženi jednorednim ili dvorednim cilindričnim delijama. c)Prekancerozne lezije vulve- upotrebljava se termin displazija (laka, srednja, teška) ili vulvarna intraepitelna neoplazija VIN I,II,III. Carcinoma in situ- karcinom bez probijanja bazalne membrane- VIN III. 237

d)Maligni tumori Planocelularni karciom: dele se u 2 grupe 1. Povezani sa HPV mogu biti multicentrični i postoje sa VIN ili mu prethodi, 2.Udruženi sa hiperplazijom pločastoslojevitog epitela i lichen sclerosus- nejasne su etiologije i imaju lošiju prognozu. Makroskopski izgled: na početku leukoplakija, posle raste stvarajudi tvrd egzofitni tumor ili ulcerisanu endofitnu leziju. Mikroskopsi izgled: Identičan planocelularnom karcinom kože. Izražena delijska atiija na svim nivoima epiderna sa zgomilavanjem jedara i poremedajem njihove orijentacije. Probijanjem bazalne membrane postaje invazivan. Tada ima različitu diferencijaciju, od skvamoznih del- organizovanih u lobuluse do neoplazmi i izraženo neoplastičnih delija. Svima je zajednička osobina keratinizacija. Extramamarna Pagetova bolest Pruritično,crveno, jasno ograničeno područje pokriveno krustom, najčešde na velikim usnama. Mikroskopski-krupne delije, pojedinačno ili u grupama u epidermu i apendiksima kože, oko njih svetli halo koji ih odvaja od ostalih. Citoplazma sitno granulirana i boje se PAS +, Alcijan blue+ i mucikarmin+.

92. PATOLOGIJA VAGINE Od kongenitalnih, najčešdi je Hymen imperforatus- retrogradna menstruacija Tumori vagine Benigni uglavnom u reproduktivnom periodu i to tumori poprečno-prugastih mišida (rabdomiomi) ili stromalni polipi. Karcinomi su izuzetno retki, najčešde udruženi sa karcinomimacerviksa i javljaju se na spoju sa njim. Adenokarcinom( di-etil-stil bestrol) i embrionalni rabdomiom sarkom. Vaginitis Prolazno zapaljenje pradeno stvaranjem sekreta, najčešde izazvano Candidom albicans i Trichomonas vaginalis.

93. PATOLOGIJA CERVIKSA U endocerviksu nalazi se jednoedan cilindričan epitel koji se spaja sa pločastoslojevitim ektocerviksa na spoljašnjem ušdu. To se naziva skvamo-kolumnarni prelaz. Kod mladih žena cilindričan epitel se spušta prekrivajudi ektocervikalno ušde, zamenjujudi pločasto-slojeviti. Taj spoj se zove transformaciona zona i izgleda vlažno (zbog sluzi) i crveno, pa se često naziva i erozijom ušda(erosio cervicis). Može se desiti da pločasto-slojeviti epitel tokom regeneracije preraste ušde endocervikalnih žlezda stvarajudi Nabothieve ciste. Posle reproduktivnog perioda transformaciona zona se vrada nazad u endocervikalni kanal. Transformaciona zona je najčešde mesto nastanka karcinoma i prekanceroznih lezija. Cervicitis Zapaljenja su izuzetno česta i mogu biti infektivna ili neinfektivna( na prelazu), ali ih je teško razlikovati zbog stalnog prisustva flore. Takodje mogu biti akutna i hronična. Izgled najviše zavisi od izazivača: I.C.(Herpes), Chlamidia(folikuli).. Tumori cerviksa Benigni- Endocervikalni polip- bezazlena inflamatorna hiperplazija koja izaziva iregularno vaginalno krvarenje. Maligni- Papanikolau test- za traženje prekanceroznih lezija, pogodan za traženje CIN(abnormalne delije se mogu deskvaminirati i prepoznati) HPV virusi su značajni u cervikalnoj onkogenezi i to tipovi 16 i 18. Oni proizvode E6 onkoprotein- ubrzava proteolitičku degradaciju p53; i E7 onkoprotein- ometa funkciju RB gena. Cervikalna intraepitelna neoplazija. CIN I- displazija lakog stepena, pojava atipičnih delija u donjoj tredini skvamoznog epitela sa promenjenim nukleocitoplazmatskim odnosom CIN II- displazija srednjeg stepena, 2/3 debljine epitela zahvadeno CIN III- displazija teškog stepena, carcinoma in situ, čitav epitel izmenjen CIN skoro uvek počinje na spoju pločastoslojevitog i cilindričnog epitela u transformacionoj zoni. Planocelularni karcinom Može biti egzofitni, ulcerozni i infiltrativni i ima 4 stadijuma: 0. in situ 1. zahvata samo cervix 2. van cervixa ali ne zahvata zid karlice, donja 1/3 vagine nije zahvadena 3. zahvaden zid karlice 4. proširuje se i van karlice sa distalnim metastazama.

238

94.NETUMORSKA PATOLOGIJA UTERUSA Abnormalno krvarenje iz materice: Normalan ciklus sastoji se iz: 1. Proliferativne faze endometrijuma- bazalna tredina endometrijuma se ne ljušti tokom menstruacije.Porastom nivoa estrogena dolazi do proliferacije žlezda, strome i krvnih sudova. Porastom conc. luteinizirajudeg hormona u koordinaciji sa sekrecijom folikulostimulirajudeg, nastaje ovulacija. Period od poslednjeg dana menstuacije do ovulacije- folikularna faza. 2.Sekretorna faza: posle ovulacije folikul se pretvara u žuto telo koje luči veliku količinu progesterona. Padom conc. estrogena i progesterona započinje menstuacija. Abnormalno krvarenje koje nije uzrok nekog jasno definisanog patološkog poremedaja može da se javi usled: 1. Izostanka ovulacije-izostanak sekretorne faze i odgovarajudih nivoa progesterona, endometrijum nastavlja da proliferiše pa kolabira. 2. Neadekvatna lutealna faza- corpus luteum ne sazreva kako treba. 3. Pri dejstvu kontraceptivnih pilula- raskorak izmedju žlezda i strome. 4. Promene na endometrijumu. 5. Anovulatorni ciklus u menopauzi- kao 1. Endometritis Može biti akutni( redak, posle porodjaja pri zaostatku struktura ploda) i hroničan. Klasifikacija na snovu zapaljenskog infiltrata. Adenomioza-predstavlja urastanje bazalnog sloja endometrijuma u miometrijum. Dovodi do zadebljanja zida materice i postojanja malih cista u miometrijumu. Ne podleže cikličnim promenama. Endometrioza Prisustvo endometrijalnih žlezda i strome van uterusa. Ti fokusi skoro uvek reaguju na hormone te se i u njima dešavaju ciklične promene sa menstrualnim krvarenjem, pa stvaraju čokoladne ciste. Hiperplazija endometrijuma Može biti razlog abnormalnog krvarenja i posledica je produžene estrogene stimulacije sa smanjenim ili odsutnim uticajem progesterona, pa se najviše srede oko mentruacije. Može biti: 1. Hyperplasia simplex- zadebljanje endometrijuma pradeno povedanjem količine strome i žlezda. Atipija ne postoji i progresija u kancer je retka. 2. Hyperplasia complex-može zahvatiti ceo endometrijum ili u fokusima. Odnos žlezda/stroma je povedan. Rizik za progresiju u karcinom je nešto vedi. 3. Hyperplasia atipica- postojanost znatne delijske atipije i velika šansa za progresiju u kancer.

95.PATOLOGIJA JAJOVODA KONGENITALNE MALFORMACIJE: Aplazija jednog jajovoda viđa se kod uterusa unicornusa, dok je bilateralna aplazija retka. ZAPALJENJE JAJOVODA: Naziva se salpingitis. Skoro uvek nastaje ascedentnim putem širenjem uzročnika iz uterusa. Povezan je sa trudnodom, upotrebom spirale, endometritisom, seksualno prenosivim bolestima. Makroskopski: jajovodi su oštedeni i kongestirani i zbog vaskularne dilatacije površina je crvena i granulirana. Kada je lumen ispunjen gnojem ova promena označava se kao pyosalpinx. Tuberkulozni salpingitis nastaje hematogenim širenjem iz ognjišta van genitalnog trakta. Usluznici i zidu nalaze se brojni granulomi koji dovode do stvaranja adhezija za okolne organe. Aktinomikoza se javlja kod žena koje imaju spiralu. Hidrosaplings je proširenje jajovoda čiji je lumen ispunjen bistrom tečnošdu. Posledica je prethodnog salpingitisa koji je lečen. TUMORI JAJOVODA: Najčešde primarne lezije su cistične promene ispunjene bistrom seroznom tečnošdu (paratubularne ciste). Vede varijante se nalaze blizu fimbrijalnog kraja jajovoda i zovu se Morganijeve hidatide. Neoplazme jajovoda su retke. Adenomatoidni tumori su mezoteliomi koji nastaju subserozno na tubi ili mezosalpingsu. Adenokarcinom je vrlo redak i ima papilarnu građu sa seroznom diferencijacijom.

96. NETUMORSKA PATOLOGIJA OVARIJUMA

239

*Zapaljenje ovarijuma (oophoritis) je mnogo ređe od salpingitisa i uglavnom nastaje u sklopu pelvične inflamatorne bolesti Netumorske ciste jajnika 1) Germinativne inkluzione ciste -Nastaju kada invaginacije površnog epitela (nastale usled zapaljenja) izgube vezu sa površinom pa se usled nakupljanja tečnosti u njima stvore ciste -Nastaju posle menopauze, česte su male i multiple 2) Folikularne i luteinske ciste -Nastaju od nerupturiranih de Grafovih folikula; male su, ispunjene bistrom seroznom tečnošdu -Zid im čine granuloza i teka delije kao i u normalnom folikulu 3) Ciste korpusa luteuma -Posledica su nakupljanja tečnosti i fibrina u centru korpusa luteuma, najčešde usled krvarenja; u ranoj fazi u njima se vidi hematom koji se vremenom resorbuje pa ostaje serozna tečnost u njima 4) Policistični ovarijalni sindrom (SteinLeventalov sindrom) -Multipli cistični folikuli u jajnicima proizvode velike količine estrogena i androgena (češde) -Makroskopski: jajnici su obično dvostruko vedi, sivo beličasti, glatke površine; na preseku vidimo brojne ciste, građene od debelog fibroznog spoljašnjeg sloja i delije granuloze unutra; žuta tela su odsutna! 5) Endometrioza jajnika sa posledičnim čokoladnim cistama

97. Poremedaji rane i kasne trudnode *Poremedaji rane trudnode I Spontani abortus Uzroci mogu biti: a) Fetalni- hromozomske aberacije, loša implantacija, smrt ovuma usled genetskih abnormalnosti b) Maternalni- zapaljenje, abnormalnosti materice, zapaljenje II Ektopična trudnoda Najčešda u tubama, mada može biti i u abdominalnoj šupljini, intrauterinom delu jajovoda Predisponirajudi faktor je hronični salpingitis -Usled nemogudnosti zida tube da iznese plod može se javiti intraperitonealno krvarenje, jaki abdominalni bolovi, itd... *Poremedaji kasne trudnode -Prekid krvi kroz pupčanu vrpcu -Ascendentne infekcije –Retroplacentarno krvarenje između placente i miometrijuma -Ruptura fetalnih krvnih sudova u terminalnim resicama –Uretroplacentarna insuficijencija *Efekti variraju od lakog intrauternog zastoja u razvoju do izražene ishemije i toksemije majke -Abruptio placente

98. Abnormalnosti placente i blizanačke placente, inflamacije i infekcije placente, toksemija trudnode (preeklampsija i eklampsija) I Abnormalnosti placente i blizanačke placente Abnormalnosti placente su: a) Placenta acreta -Usled potpunog ili delimičnog nedostatka decidue, pa placenta adherira direktno za miometrijum što je bitno zbog: -Posle porođaja se dešava opasno po život krvarenje zato što nema separacije placente -U 60% slučajeva udružena je sa placenta previa b) Placenta previa -Implantacija placente u donjem delu uterusa ili cerviksu usled čega često dolazi do krvarenja (pred porodjajnog) i preranog porođaja Postoji 3 tipa blizanačkih placenti: 1) Dihorionska diamnionska 2) Monohorionska diamnionska 3) Monohorionska monoamnionska

240

-Kompikacije mogu nastati usled abnormalne podele fetalne cirkulacije, što može uzrokovati smrt jednog ili oba fetusa II Inflamacije i infekcije placente -Infekcije mogu nastati trans cervikalno (ascendentno) i tada uglavnom zahvataju plodove ovojnice (horioamnioitis) i pupčanu vrpcu (funicitis); najčešde α hemolitičke streptokoke i virusne (herpes simplex) -Usle udisanja inficirane plodove vode javlja se pneumonia a u težim slučajevima sepsa i meningitis -Drugi način je transplacentarno (hematogeno) i najvažnije su TORCH; što se ranije jave to je teža klinička slika III Toksemija trudnode (preeklampsija i eklampsija) -Pojava hipertenzije pradene proteinurijom i edemom u tredem trimestru je preeklampsija; češdi je u prvim drudnodama kod žena +35god. -Javljanjem konvulzivnih napada, kompleks simptoma je eklampsija -Inicijalni događaji koji ovo uzrokuju su nepoznati, ali osnovna karakteristika je neadekvatan protok majčinske krvi kroz placentu usled neadekvatnog razvoja spiralnih arterija -Normalno u tredem trimestru mišidno-elastični zidovi spiralnih arterija bivaju zamenjeni fibrinskim materijalom pretvarajudi se u široke vaskularne sinusoide, dok se u preeklampsiji to ne dešava -Posledice su: *usled hipoperfuzije placente može da se vidi mnogo vedi broj infarkta na njoj *trofoblast oslobađa mnogo manje vazodilatatornih supstanci koje se normalno suprostavljaju RAAS sistemu što uslovljava nastanak hipertenzije *ishemična placenta proizvodi tromboplastične supstance (tkivni faktor i tromboksan) što učestvuje u razvoju DIK-a *uočava se prerano starenje horionskih resica, njihov edem, smanjenje vaskularizacije i povedan broj sincicijalnih epitelnih čvorida *u uznapredovaloj eklampsiji vidi se akutna ateroza pradena zadebljanjem zida i fibrinoidnom nekrozom uz nakupljanje makrofaga ispunjenim lipidima (sve multiorganske promene koje nastaju u DIK-u)

98. Abnormalnosti placente i blizanačke placente,inflamacije i infekcije placente,toksemija trudnode (preeklampsija i eklampsija ) 1.) Abnormalnosti placente i blizanačke placente *Abnormalnosti placente su: a) Placenta acreta - usled potpunog ili delimičnog nedostatka decidue,placenta adherira direktno za miometrijum ,što je bitno zbog : -posle porođaja se dešava opasno po život krvarenje zato što nema separacije placente -u 60 % slučajeva udružena je sa placenta previa b) Placenta previa – implantacija placente u donjem delu uterusa ili cerviksa usled čega često dolazi do antepartalnog krvarenja (pred porođajnog) i preranog porođaja * Postoje tri tipa blizanačkih placenti : 1.) Dihorionska diamnionska 2.) Monohorionska diamnionska 3.) Monohorionska monoamnionska - Komplikacije mogu nastati usled abnormalne podele fetalne cirkulacije ,što može uzrokovati smrt jednog ili oba fetusa . 2.) Inflamacije i infekcije placente -Infekcije mogu nastati trans cervikalno (ascendentno) i tada uglavnom zahvataju plodove ovojnice (horioamnionitis) i pupčanu vrpcu (funisitis). Najčešde su alfa hemolitičke streptokokne i virusne (herpes simplex) -Usled udisnja inficirane plodove vode javlja se pneumonija a u težim slučajevima sepsa i meningitis. -Drugi način je transplancentarno (hematogeno) i najvažnije su TORCH (toksoplazma,rubela,citomegalovirus,herpes simplex virus)

241

3.) Toksemija trudnode (preeklampsija i eklampsija) - Pojava hipertenzije pradene proteinurijom i edemom u tredem trimestru je preeklampsija.Češda je u prvim trudnodama kod žena sa +35 godina. - Javljanjem konvulzivnih napada komleks simptoma je eklampsija. - Inicijalni dogadjaji koji ovo uzrokuju su nepoznati ,ali osnovna karakteristika je neadekvatan protok majčine krvi kroz placentu usled neadekvatnog razvoja spiralnih arterija. Normalno u tredem trimestru mišidno elastični zidovi spiralnih arterija,bivaju zamenjeni fibrinskim materijalom pretvarajudi se u široke vaskularne sinusoide,dok se u preeklampsiji to ne dešava . Posledice su : - Usled hipoperfuzije placente može da se vidi mnogo veci broj infarkta na njoj - Trofoblast oslobađa mnogo manje vazodilatatornih supstanci koje se normalno suprostavljaju RASS sistemu što uslovljava nastanak hipertenzije -Ishemična placenta proizvodi tromboplastične supstance (tkivni faktor i tromboksan) što učestvuje u razvoju DIK-a -Uočava se prerano starenje horionskih resica- Kjikov edem,smanjena vaskularizacija i povedan broj sincicijalnih epitelnih čvorida -U uznapredovaloj eklampsiji vidi se akutna ateroza pradena zadebljavanjem zida i fibrinoidnom nekrozom uz nakupljanje makrofaga ispunjenih lipidima *sve multiorganske promene koje nastaju u DIK-u

99. Gestacione trofoblastne bolesti -Grupa abnormalnih proliferativnih promena trofoblastnog tkiva. -Prema agresivnosti i malignitetu poredjane su : hidatiformna mola , invazivna mola ,horiokarcinom -svi luče humani horionski gonadotropin (hCG),čiji nivo takođe progresivno raste kao horiokarcinom,a njegov pad se može koristiti za pradenje efikasnosti lečenja 1.) Hidatiformna mola: kompletna i parcijalna -to je voluminozna masa edematoznih ,nekada cistično proširenih horionskih resica ,koje makroskopski imaju izgled grozda. -Pokrivene su nejednakom količinom normalnog i atipičnog horionskog epitela .Delovi fetusa ne postoje u kompletnoj,a mogudi su u parcijalnoj. karakteristika Kompletna mola Parcijalna mola Kariotip

46 XX(XY)-oplodjenjem prazne jajne celije jednim sprematozoidom,pa se duplira haploidno jedro spermatozoida Sve resice

69XXY-triploidija –oplođenjem haploidne jajne del.diploidnim ili sa dva haploidna spermatozoida

Trofoblasna proliferacija

Difuzna,ceo obim resica

Fokalna ,oskudna

Atipija

Često izražena

Odsutna

Serumski hCG

Povišen

Lako povišen

hCG u tkivu

+++++

+

Elementi embriona

Odsutni

Postoje (pupčana vrpca,embrion,membrane)

Ponašanje

2% horiokarcinom

Retko horiokarcinom

Edem resica

242

Neke od resica

2.) Invazivna mola -to su lokalno invazivne kompletne mole,ali bez metastatskog potencijala horiokarcinoma -Usled invazivnosti miometrijuma mogude je po život opasno krvarenje.Ponekad se mogu proširiti na lig.latum i vaginu. Iako je zbog invazivnosti njeno uklanjanje veoma teško,metastaze se ne javljaju ,ali se mogu primetiti izmenjene resice u vidu embolusa u distalnim tkivima koje imaju spontanu regresiju. -Zbog teškog uklanjanja vrednosti hCG najbolji pokazatelj 3.) Horiokarcinom -Veoma agresivan maligni tumor,koji nastaje posle bilo kakvog tipa trudnode. Rizik od razvoja je vedi što je trudnoda više poremedena. Makroskopski izgleda kao jako hemoragična ,nekrotična masa u šupljini uterusa. Može dodi i do potpune autodestrukcije primarne leziije,kada je dijagnozu mogude postaviti samo na osnovu metastaza -Horionske resice nisu formirane i ima isključivo epitelnu građu sastavljenu od anaplastičnih kubičnih delija ,citotrofoblasta i sinciciotrofoblasta . Prisustvo sinciciotrofoblasta neophodno za dijagnozu. -Brzo vrši vaskularnu invaziju dajudi difuzne sistemske metastaze. 4.) Trofoblastni tumori ležišta placente -Potiču iz ležista placente ili intermedijarnog trofoblasta ,sporo napreduju i slabo reaguju na hemioterapiju. -Stadijumi: 1.)stadijum 1 -ograničen na telo materice 2.)stadijum 2-metastaze u karlici i vagini 3.)stadijum 3 -metastaze u pludima 4.)stadijum 4- udaljene metastaze

99. Gestacione trofoblastne bolesti -Grupa abnormalnih proliferativnih promena trofoblastnog tkiva -Prema agresivnosti i malignitetu poređane su: hidatiformna mala, invazivna mala – horiokarcinom -Svi luče humani horionski gonadotropin (hCG) čiji nivo takođe progresivno raste kao horiokarcinom a njegov pad se može koristiti za pradenje efikasnosti lečenja 1) Hidatiformna mala: kompletna i parcijalna -To je voluminozna masa edematoznih, nekad cistično proširenih horionskih resica, koje makroskopski imaju izgled grozda -Pokrivene su nejednakom količinom normalnog i atipičnog horionskog epitela; delovi fetusa ne postoje u kompletnoj a mogudi su u parcijalnoj karakteristike kariotip

kompletna mala 46 xx(xy)-oplođenjem prazne jajne delije 1 spermatozoidom

edem resica trofoblastna proliferacija atipija serumski hCG hCG u tkivu elementi embriona

sve resice difuzna, ceo obim resice često izražena povišen +++++ odsutni

parcijalna mala 69 xxy triploidija-oplodnja haploidne jajne diploidnom ili 2x haploidna neke od resica fokalna, oskudna odsutna lako povišen + postoje (pupčana vrpca, 243

ponašanje

2% horiokarcinom

embrion, membrane retko horiokarcinom

2) Invazivna mala -To su lokalno invazivne kompletne male, ali bez metastatskog potencijala horiokarcinoma -Usled invazivnosti miometrijuma mogude je po život opasno krvarenje; ponekad se mogu proširiti na lig.latum i vaginu -Iako je zbog invazivnosti njeno uklanjanje veoma teško, metastaze se ne javljaju ali se mogu primetiti izmenjene resice u vidu embolusa u distalnim tkivima koje imaju spontanu regresiju -Zbog teškog uklanjanja vrednosti hCG najbolji pokazatelj 3) Horiokarcinom -Veoma agresivni maligni tumor, koji nastaje posle bilo kakvog tipa trudnode; rizik od razvoja je vedi što je trudnoda više poremedena -Makroskopski izgleda kao jaka hemoragična, nekrotična masa u šupljini uterusa; može dodi i do potpune autodestrukcije primarne lezije , kada je dijagnozu mogude postaviti samo na osnovu metastaza -Horionske resice nisu formirane i ima isključivo epitelnu građu sastavljenu od anoplastičnih kubičnih delija citotrofoblasta i sinciciotrofoblasta; prisustvo sinciciotrofoblasta neophodno za dijagnozu -Brzo vrši vaskularnu invaziju dajudi difuzne sistematske metastaze

4) Trofoblastni tumori ležišta placente -Potiču iz ležišta placente ili intermedijarnog trofoblasta, sporo napreduje i slabo reaguje na hemioterapiju -Stadijumi: Stadijum I: ograničen na telo materice Stadijum II: metastaze u karlici i vagini Stadijum III: metastaze u pludima Stadijum IV: udaljene metastaze

100. Patologija penisa i skrotuma * Razvojne anomalije a) Fimoza (phimosis) – Najčešda anomalija. Nastaje kada je orificijum prepucijuma suviše uzan da bi se prevukao preko glansa. Može biti urođena i stečena. Stečena najčešde nastaje usled ponavljanih infekcija prepucijuma koje dovode do ožiljavanja. Značajna je jer onemogudava higijenu penisa . b) Epispadia- spoljašnji otvor uretre na dorzalnoj strani penisa c) Hipospadia-spoljašnji otvor uretre na ventralnoj strani penisa *Zapaljenja -Zapaljenje glansa –balanitis ,zapaljenje prepucijuma- posthitis ,zapaljenje uretre-urethritis -Zapaljenja glansa i prepucijuma se skoro uvek javljaju udružena i nazivaju se-balanoposthitis. -Zapaljenja su uglavnom izazvana STD. Sifilis (treponema pallidum) u primarnom stadijumu se javlja ulcus durum . Haemophilus ducrei izaziva chancroid,makroskopski se vide ulkusi koji se zovu ulcus mole.Herpes virusi dovode do stvaranja vezikula na penisu,dok papiloma virusi dovode do stvaranja kondiloma. - Neinfektivne zapaljenske lezije: a) Balanitis xerotica obliterans (ekvivalent lichen sclerosus et atrophicus na vulvi) b) Induratio penis plastica ili Pelronijeva bolest-zahvata Bakovu fasciju koja se nalazi izmedju kavernoznih tela i spongioznog tela. Umnožavanje hijalinizovanog veziva. *Benigni tumori - Condyloma acuminatum- izazvani HPV virusima (tip 6 i 11),stvarajudi solitarne ili multiple kondilome -Bowenoidna papuloza –ravne ili lako izdignute promene,ružičaste boje ,izazvane HPV virusima .Akantoza,hiperkeratoza,fokalno zadebljanje granularnog sloja,koilocitoza (svetla,vakuolizivana citoplazma) *Prekancerozne lezije 244

a) Bowenova bolest –solitarna pločasta lezija na telu penisa sa morfološki malignim delijama u epidermisu,bez invazije strome. b)Keiraova eritroplazija- ispoljava se u vidu eritematozne krpaste lezije *Maligni tumori – Planocelularni karcinom –indentičan ostalim planocelularnim karcinomima (vulva,koža).postoje dva oblika:papilarni i ulcerativni .

I.

II.

III.

IV.

V. VI.

101.Netumorska patologija testisa i tunice vaginalis Kriptorhizam-nespušten testis a) Pravi kriptorhizam-testis lociran negde duž normalnog puta spuštanja testisa(trbušna duplja,ingvinalni kanal) ili na ektopičnim mestima (femoralni kanal).Zahteva hiruršku korekciju. b) Retraktilni testis-povlačenje testisa na gore u otvoren ingvinalni kanal,dejstvom kremasteričnog refleksa može biti reponiran. -što je više zaostao u spuštanju testis je manji,a u njemu je vedi rizik od pojave malignog tumora. Atrofija testisa -Može biti posledica ishemije,orhitisa,povedane koncentracije estrogena,malnutricije i kaheksije.Manje germinativnih delija više fibroze. Infertilitet a) Pretestikularni uzroci-poremedaj hormonske sonove(hipotalamus-hipofiza-testisi i nadbubrežna žlezda) b) Testikularni uzroci- primarni-(idiopatski, nepoznati) i sekundarni ( zapaljenje ,zračenje lekovi..) c) Posttestikularni –usled opstrukcije,poremedaj motiliteta itd. -Patohistološki možemo dobiti 4 različite slike: 1. Normalno tkivo i spermatogeneza-postestikularni uzroci 2. Generalizovana fibrota-nema ti pomodi 3. Aplazija germinativnih delija prisustvo samo Sertolijevih 4. Spermatocitni arest-prekid maturacione sekvence Vaskularna oštedenja -spermatička arterija i plexus pampiniformis su u blizini spermatičke vrpce,što omogidava venskoj krvi da hladi arterijsku. -desna vena se uliva u venu kavu,a leva u renalnu venu pod pravim uglom.Ona je takođe oko 10 cm duža prolazi kroz klješta između aorte i a.mesenterice superior i nema valvule što može doprineti otežanoj venskoj drenaži sa leve strane. -Rotacija testisa može dovesti do prekida venske drenaže što uslovljava i prekid arterijskog snabdevanja i razvoja hemoragičnog infarkta testisa. -Do 4 sata-od razvoja moguda je hirurška reparacija -4 do 12 sati-intesticijalno krvarenje i tubularna nekroza -Duže od 12 sati-hemoragična nekroza -Verikocele-dilatacija vene u plexusu pompiniformisu,češda sa leve strane. Zapaljenje –STD Jobins?-orhitis Tunica vaginalis -Hydrocele-nakupljanje bistre,serozne tečnosti u njoj,dovodedi do povedanja skrotalne kese.Za razlikovanje od uvedanja testisa koristi se prosvetljenje skrotalne kese. -Haematocele,Chylocele(limfa),spermatocele(mlečna cista glave epididimisa) 102.Netumorska patologija prostate I.

Zapaljenje-Prostatitis 1. Akutni bakterisjki prostatitis

245

II.

-Najčešde nastaje... prostatičnim refleksom urina.Izazivaju ga standardni izazivači infekcije urinarnog trakta (E.coli,gram -,stafilokoke) -Histološka slika-akutno zapačjenje ,sve mogude vrste. 2. Hronični bakterijski prostatitis -Usled nelečenog akutnog.Može biti asimtomatski,ili bol u donjem delu ledja,osedaj neprijatnosti pri mokrenju. -Sumja pri rekurentnim infekcijama urinarnog trakta. 3. Hronični abakterijski prostatitis -Kulture sekreta negativne,češdi od bakterijskog. 4. Granulomatozni prostatitis -Prisustvo granuloma u prostati u sklopu sistematskih zapaljenskih procesa (tuberkuloza,sarkoidoza,RA,granulomatoza) Nodularna hiperplazija prostate (Benigna) -Za razliku od karcinoma koji imaju tendenciju da se formiraju u perifernoj zoni, hiperplazija najčešde nastaje u unutrašnjoj prelaznoj i centralnoj zoni, usled čega često dovodi do opstrukcije uretre. -Smatra se da nastaje dejstvom Di hidro testosterona (DHT) (stvara ga 5α-reduktaza iz testosterona)koji indukuje sintezu DNK,RNK i proteina. -Na preseku vidimo brojne jasno ograničene noduluse izgrađene od strome i žlezda, zastupljenih u različitom odnosu. -Mogu biti solitarni ili cistični(dilatirane žlezde) -Žlezde su obložene visokim kolumnativnim epitelnim delijama, čije nagomilavanje može stvoriti papilarne formacije. -U lumenu se možezapaziti sasušeni,izlučeni,proteinski materijal-amiloidna telašca.

103. Neneoplastične bolesti limfnih čvorova Patologija limfnog čvora:  Infektivne bolesti  Imunološke bolesti  Neoplastične bolesti:  Primarne  Metastatske Kliničke manifestacije bolesti limfnih čvorova:  Lokalno uvedanje  Bolno  Bezbolno  Kompresija okolnih struktura  Sistemski simptomi zbog ludenja citokina  Gubitak težine  Temperature  Nočna znojenja Klinička terminologija:  Limfadenitis- uvedan bolni limfni čvor zbog zapaljenja  Limfadenopatia- uvedan bezbolan limfni čvor zbog bilo kojeg uzroka Klinička klasifikacija limfadenitisa:  Akutni:inflamatorni limfni čvor je makroskopski otečen,sivo-crven i prepunjen krvlju.Histološki, vide se veliki germinativni centri. Kada je uzročnik piogena bakterija, neutrofili se vide oko folikula i u limfnim sinusima. U ozbiljnim infekcijama, u centrima folikula može se videti nekroza. Zahvadeni nodusi su bolni, koža iznad je crvena.  Hronični:dolazi do reaktivna hiperplazija limfnog čvora Oblici hipeplazije limfnog čvora: 246



Folikularna:(reumatoidni artritis; toksoplazmoza;AIDS) Povezana je sa infekcijama ili zapaljenskim procesima koji aktiviraju B-delije. One ulaze u B-delijske folikule i izazivaju folikularnu reakciju(reakciju germinativnog centra). U reaktivnim folikulima nalaze se aktivirani Blimfociti, makrofagi koji sadrže nuklearni debri I folikularne dendritičke delike koje prezentuju antigene Blimfocitima. Može se morfološki pomešati sa folikularnim limfomom.Promene koje ukazuju da se radi o folikularnoj hiperplaziji su:očuvana arhitektonika limnog čvora, varijacija u obliku i veličini folikula, mešpvita populacija limfocita u različitim stadijumima diferencijacije i izrazita fagocitna i mitotska aktivnost u germinativnom centru.  Parafolikularna: (EBV, posle nekih vakcinacija) Reaktivne promene u T-delijskim regionima limfnih čvorova  Mešovita: (virusne bolesti; toksoplazmoza; SLE; Kikučijeva bolest)  Sinusna histiocitoza: ( u limfnim čvorovima koji dreniraju kancer) Prošireni sinusoidi u limfnim čvorovima zbog hipertrofije endotelnih delija koje ih oblažu i infiltrata koga čine makrofagi (histiociti) Druge promene u limfnom čvoru:  Nekroza limfnog čvora  Granulomatozni limfadenitis: (tuberculosis, yersiniosis, tularemia, bolest mačje ogrebotine, sarcoidosis, lzmphogranuloma venereum) Bolest mačje ogrebotine je limadenitis koji prolazi spontano, a izazvan je bakterijom Bartonelom henselom. Javlja se kao regionalna limfadenopatija, najčešde u pazuhu i na vratu. Uvedanje limfnih čvorova javlja se dve nedelje posle mačje ogrebotine. Morfologija: Prvo se stvaraju granulomi nalik sarkoidnim, a onda u njima dolazi do centralne nekroze. Dijagnoza se zasniva na anamnestičkim podacima o kontaktu sa mačkom, kliničkim nalazima i pozitivnom kožnom testu na bakterijski antigen, kao i karakterističnim morfološkim promenama u limfnim čvorovima (zvezdast izgled nekrotičnog polja na preseku limfnog čvora).

104. Patologija bolesti slezine Slezina se nalazi u levom hipohondrijumu i teška je oko 150 grama. Funkcije:filtracija neželjenih elemenata iz krvi;najvedi periferni organ imunog sistema;izvor limforetikularnih delija;skladište krvnih elemenata(40ml eritrocita,30% trombocita) Kongenitalne anomalije:aplazija, hipolazij i lien accesorius Ruptura slezine:posle traume ili spontana(npr. kod infektivne mononukleoze) Slezina je organ u kojem se razvija beli infarkt. Splenomegalija-uvedanje slezine  Laka 300-500 grama (akutni splenitis,akutna kongestija,infektivna mononukleoza)  Umerena 500-1000 g.(hronična kongestija,akutna leukemija,hronični splenitis,neke anemije,amiloidoza,Nejman-Pikova bolest,histiocitoza Langerhansovih delija,metastatski tumori)  Teška više od 1000 g.(hronične mijeloproliferativne bolesti,hronična limfatična leukemija,limfomi,malarija,Gošeova bolest,primarni tumori slezine) Hipersplenizam(pojačana funkcija slezine) je sindrom koji uključuje: Splenomegaliju, (pan)citopeniju, hiperplaziju kostne srži, posle uklanjanja slezine nestaju promene. Hiposplenizam Hirurško uklanjanje, autosplenektomija kod srpaste anemije, atrofija kod celijačne bolesti Posledice:abnormalnost Er, podložnost infekcijama naročito inkapsuliranim bakterijama Tumori  Splenom-hamartom  Ciste  Limfangiomi  Hemangiomi-iako su najčešdi benigni tumori slezine, retki su, neuporedivo ređi od hemangioma jetre 247

 

Tumoti limfohematopoetskog sistema Metastaze

105. Patologija anemija Anemija predstavlja smanjenje kapaciteta krvi da transportuje kiseonik usled smanjenog broja eritrocita i/ili smanjene koncentracije hemoglobina.(♀ HbHb14-18g/dl) Klasifikacija anemija prema morfologiji eritrocita: -prema veličini delija:  normocitna:MCV 80-90fl (hereditarna sferocitoza, srpasta anemija)  mikrocitna: MCV 100fL (deficit folata ili B12) -prema stepenu hemoglobinizacije (boja eritrocita)-normohromna ili hipohromna -prema obliku eritrocita(hereditarna sferocitoza, srpasta anemija) Klasifikacija anemija prema mehanizmu nastanka: 1. gubitak krvi: -akutni:trauma -hronični:gastrointenstinalna, ginekološka krvarenja 2. povedana destrukcija( hemolitička anemija): -intrakorpuskularna HA Hereditarna  membranski defekt (membranopatije):sferocitoza, eliptocitoza  enzimopatije  poremedaj sinteze hemoglobin( hemoglobinopatije): -odsustvo ili smanjena sinteza globinskih lanaca:talasemija α nastaje usled nedostatka α lanaca, talasemijaβ usled nedostatka β lanaca -strukturna abnormalnost sinteze:srpasta anemija Stečena  Membranski defekt (paroksizmalna nodna hemoglobinurija) -ekstrakorpuskularna HA  Antitelima posredovana:transfuziona reakcija,erythroblastosis fetalis(majka Rh-,otac I dete Rh+, Rh antitela protiv fetalnih Er)  Mehanička trauma eritrocita:mikroangiopatska HA,veštački srčani zalisci,hipersplenizam  Infekcija: malarija 3. poremedaj stvaranja eritrocita -poremedaj proliferacije i diferencijacije stem delija:  aplastična anemija -nasledna:Fankoni anemija -stečena:infekcija, zračenje,lekovi potpuna redukcija kostne srži (zamenjuje je masno tkivo) →pancitopenija: trombocitopenija(petehije),granulocitopenija(infekcije),anemija(slabost, bledilo, dispnea) -poremedaj proliferacije i maturacije eritroblasta:  defektna DNK sinteza:deficit vitmina B12 I folne kiseline (megaloblastna anemija)  defektna sinteza hema:deficit Fe( sideropenijska anemija) najčešda anemija;mikrocitna hipohromna;uzroci negativnog bilansa Fe su:smanjen unos, povedane potrebe(trudnoda),hronično krvarenje.↓MCV,↓Fe,↑TIBC(total iron binding capacity),↓feritin -nepoznati ili multipli mehanizmi:  mijelodisplastični sindrom  anemija kod hroničnih bolesti Srpasta anemija: Mutacija gena za β globinski lanac dovodi do zamene glutaminske kiseline valinom i stvaranjaHbS koji zamenjuje HbA potpuno(kod homozigota) ili polovično(kod heterozigota).Posle deoksigenacije dolazi do polimerizacije HbS,ti polimeri 248

menjaju oblik Er.Srpasti Er imaju vedu tendenciju da adheriraju za endotel od normalnih Er.Hronična staza Er u slezini →hipoksijsko oštedenje→ autosplenektomija Kompenzatorna hiperplazija eritroidnih progenitora u kostnoj srži→resorpcija kosti→sekundarno novoformirana kost(prominentne jagodice). Megaloblastna anemija:  perniciozna anemija-u patogenezi ove anemije stoji atrofični gastritis i nedostatak unutrašnjeg Kastelovog faktora koji je neophodan za apsorpciju B12. U krvi su otkrivena i antiparijetalna antitela i antitela na unutrašnji faktor.Upadljive su promene CNSa-mijelinska degeneracija dorzalnih i lateralnih puteva.  anemija zbog deficit folne kiseline- kod siromašnih,trudnica,alkoholičara…NE dovodi do poremedaja u CNSu. Deficit B12 i folne kiseline→↓DNK sinteza Poremedaj proliferacije i maturacije eritroblasta →megaloblasti,abnormalno veliki Er(makrociti)- MCV>110fL Hipersegmentirani neutrofili

106. Spongiformne, dodirne, psorijatiformne i vezikulo-bulozne dermatoze Klasifikacija bolesti kože: - INFLAMATORNE 1. Spongiformne 2. Dodirne( interface) 3. Psorijatiformne 4. Vezikulo-bulozne 5. Granulomatozne 6. Vaskulitisi 7. Panikulitisi 8. Infektivne - DEPONOVANJE MATERIJA - TUMORI I PSEUDOTUMORSKE LEZIJE 1.SPONGIFORMNE dermatoze Spongioza predstavlja međudelijski edem epiderma izazvan povedanim prelaskom tečnosti iz dermalnih krvnih ili limfnih sudova. Posledica spongioze je proširenje prostora između keratinocita. Ekcematozni dermatitis Etiološki se može podeliti na: 1. Endogeni:atopijski, seboroični i stazni(kod osoba sa varikoznim venama nogu) 2. Egzogeni:kontaktni(alergijski i iritantni) i medikamentozni Morfologija makroskopski:eritematizne makule, papule i plakovi - makula(pega):ravna, jasno ograničena, različite veličine - papula:lako izdignuta, jasno ograničena,1cm

Histološki: 1. akutni:spongioza, egzocitoza,inflamatorni infiltrat je dominantno limfocitni prisutan superficijalno perivaskularno - egzocitoza: inflamatorne delije u epidermu uz spongiozu 2. hronični:akantoza, hiperkeratoza, varijabilna parakeratoza,limfocitni infiltrat superficijalno perivaskularno - akantoza:zadebljanje epiderma na račun stratum spinosuma - hiperkeratoza:zadebljanje stratum corneuma - parakeratoza:prisustvo jedara u stratum corneumu 2.INTERFACE dermatitis Ovu grupu promena karakterišu promene na epidermo-dermalnoj granici. 1.lihenoidni- trakasti inflamatorni infiltrat na epidermodermalnoj granici primer lichen planus 2.vakuolni-vakuolna degeneracija str. basale primer diskoidni lupus erythematosus Lichen planus 249

Lokalizacija:koža, oralna mukoza, nokti, dlake Makroskopski:crvene papule, plakovi, koji se perutaju i pokazuju beličastu mrežu na površini( Vikamove strije) Histološki:hiperkeratoza, hipergranuloza(makroskopski ispoljena u vidi Vikamovih strija), zupčasta akantoza, trakasta Ly infiltrat na EDG DLE Češdi kod žena Lokalizacija:delovi tela izloženi suncu (glava i vrat) i simptomi se pogoršavaju u prolede i leto (fotosenzibilnost) Makroskopski:lokalizovani ili generalizovani eritematozni plakovi Histološki:atrofija, hiperkeratoza, dilatacija otvora dlačnih folikula sa keratinskim čepovima, vakuolna degeneracija bazalnog sloja, Ly perivaskularno i periadneksalno

3.PSORIJATIFORMNE dermatoze Psorijaza Hronično papulo-skvamozno oboljenje kože koje se manifestuje u vidu eritematoznih ploča prekrivenih srebrnim ljuspama. Mehaničkim skidanjem ljuspi uočavaju se kapi krvi (Aušpicov znak). Mehanička iritacija stimuliše pojavu promena ( Kebnerov fenomen):laktovi,kolena Histološki:akantoza sa izduženim prečkama koje su na krajevima proširene,dok je epiderm iznad vrhova dermalnih papila istanjen, hiper i parakeratoza (makroskopski srebrnaste ljuspe). U papilarnom dermu dilatirani kapilari koji su uzrok Aušpicovog znaka, bududi da je epiderm iznad njih istanjen. 4.VEZIKULO-BULOZNE dermatoze Vezikula:šuljina ispunjena tečnošdu, 0,5cm 1. intraepidermalne  subkornealne:impetigo, pemphigus foliaceus  suprabazalne:pemphigus vulgaris 2. subepidermalne  minimalna inflamacija:epidermolzsis bullosa  sa dominacijom eozinofila:bulozni pemfigoid  sa dominacijom neutrofila:dermatitis herpetiformis Pemphigus obuhvata grupu hroničnih vezikulo –buloznih dermatoza koje su posledica akantolize i stvaranja šupljina na različitim nivoima epiderma.(Akantoliza:gubitak kohezivnosti epidermalnih delija).Bolest je imunološki posredovana, stvaraju se IgG antitela na međudelijske spojeve( dezmoglein).

107. Infektivne i granulomatozne dermatoze;panikulitisi Infektivne dermatoze Poreklo:spoljna sredina;hematogeno/limfogeno; iz okolnih struktura Patogeneza:kutani tropizam(HPV,dermatofite), smanjena otpornost kože(slabija vaskularizacija,fizička i hemijska oštedenja),sistemski faktori(tumori,d.melitus) 1. Virusne infekcije Koža može biti zahvadena tokom sistemske diseminacije virusa(osipne groznice) ili dejstvom virusa sa kutanim tropizmom(HPV, herpes virus) Po ulasku u jedro keratinocita HPV ostaje doživotno bez obzira da li de se klinički manifestovati, obično različitim vrstama bradavica(veruke) najčešdi tip veruka vulgaris,pretežno na šakama kondiloma akuminatum-genitalna bradavica 2. Bakterijske infekcije Najčešde je prisutan opsežni neutrofilni inflamatorni infiltrat, ali su mogude i infekcije sa dominacijom limfocita(borelioza) ili granuloma(tuberkuloza) 250

 Superficijalne: Impetigo-češda kod dece i imunosuprimiranih osoba, pustule prskaju i ostavljaju žudkaste “boja meda“ kraste oko usta i nosa(tako piše u knjizi mada realno izgleda kao kad se dete isprlja dzemom a ne medom)  Duboke:Celulitis (flegmona)-difuzna infekcija kože i dubljih mekih tkiva  Specifične:granulomatozne(mikobakterije, bolest mačje ogrebotine), infekcija sa dominacijom limfocita ( borelia) 3. Gljivične infekcije Superficijalne i duboke Zahvatanje:kože bez dlake(tenia korporis,t.pedis) ili kosmatih delova(t.kapitis,t.barbe) Morfologija:crvenilo, perutanje;gljivične spore i hife u stratum korneumu oko dlaka i u njima; mešoviti inflamatorni infiltrat;ruptura folikula→apscediranje 4. Parazitarne infekcije Najčešdi si šuga i vašljivost Granulomatozne dermatoze Granulom je netumorska, inflamatorna struktura nastala kao reakcija na matrije koje se ili ne mogu razgraditi ili izazivaju dugotrajno oslobađanje antigena;makrofagi se transformišu u epiteloidne delije(fagocitna funkcija zamenjena sekretornom) i multinuklearne dzinovske delije(tip oko stranog tela razbacana jedra po citoplazmi a Langhansov tip jedra u obliku potkovice). Morfološka klasifikacija: 1. Sarkoidni epiteloidne d.,dzinovske d.(oba tipa),limfociti i u centru NEMA kazeozne nekroze 2. Tuberkuloidni:TBC, lepra epiteloidne d.,dzinovske d. Langhansovog tipa,limfociti i u centru kazeozna nekroze 3. Palisadni(nekrobiotični):reumatoidni artritis, reumatska groznica u centru fibrinoidna nekroza a oko nje histiociti(mono i multinuklearni) i limfociti 4. Tipa oko stranog tela:endogena/egzogena dzinovske d.(tipa oko stranog tela) 5. Supurativni:perforacija dlačnog folikula i folikulitis Panikulitisi predstavljaju inflamatorne procese koji zahvataju masno tkivo. Etiologija:- infektivna - fizički (trauma, hladnoda) - sistemski autoimunski proseci (SLE) - imunološki (reumatoidni artritis) - tumori - vaskulitisi Morfologija dominantno septalni (erythema nodosum) ili lobularni Erythema nodosum: Najčešdi tip panikulitisa;ispoljava se najčešde kod mladih žena;multiple promene u vidu crvenih nodusa na potkolenicama koje posle 5 nedelja spontano nestaju ostavljajudi plavičastu prebojenost (nalik modrici). Morfologija:u početku neutrofilni infiltrat kasnije limfocitni; granulomi; vaskulitis; fibrozno proširenje septi.

108. Patologija očnih kapaka, suznog aparata i vežnjače I Očni kapci 1) Zapaljenje a) Blepharitis predstavlja zapaljenje rubova kapaka i može da zahvati kožu, folikule trepavica i Meibomove žlezde, a prema izgledu rubova kapaka razlikujemo:  Blepharitis squamosa – kožni oblik  Blepharitis sicca – žlezdani oblik  Blepharitis follicularis pustulosa – folikularni oblik.

-

Može biti opšteg, iritativnog ili infektivnog porekla. 251

-

Kožni oblik započinje hiperemijom i perutajudim ljuspama kože između trepavica. Ako se ovome pridruži oleozna seboreja sa stvaranjem krusta, nastaje žlezdani oblik, a karakteristični su svrab i crveni, otečeni kapci.

-

Sa nadovezivanjem infektivnog zapaljenja dubokih struktura folikula, nastaje folikularni oblik. b) Hordeolum predstavlja akutno gnojno zapaljenje jedne od lojnih i modifikovanih znojnih žlezda (hordeolum externum) ili Meibomovih žlezda u tarzusu (hordeolum internum).

-

To je furunkul ruba kapka koji izaziva Staphylococcus albus, sa apscesom u centru oka. c) Halacion (chalazion) je hronično zapaljenje Meibomovih žlezda u tarzusu kapka.

-

U žlezdi nastaje zastoj sekreta čime se stvara reaktivni adenitis sa leukocitima, limfocitima. Izraštaj može prominirati prema spolja, unutra ili biti na samom rubu kapka.

2) Tumori a) Benigni – Papilom je benigni epitelni tumor na peteljci koji može da alterira maligno; javljaju se još limfangiom, hemangiom, neurilemom, neurofibrom…

-

Xantelasma je fokalno taloženje holesterola u histiocitima zbog poremedaja metabolizma lipida, a javlja se kod dijabetesa, žutice i hiperholesterolemije; postoji i senilna ksantelazma.

-

Trichilemoma je benigni adneksalni tumor koji potiče od spoljašnjeg omotača dlake.

b) Maligni – Carcinoma basocellulare – više od 90% svih, najčešdi je nodozno-ulcerozni tip koji se sporo širi i stvara ulceracije sa krvarenjem; ne metastazira ali može da infiltruje orbitu i dovede do smrti intrakranijalnim prodorom; javlja se na medijalnom delu donjeg kapka.

-

Carcinoma planocellulare – 10% svih malignih tumora kapaka.

-

Melanoma malignum – nastaje u prethodno prisutnim nevusima ili na mestu prekancerozne melanoze; rani znak – gubitak kohezije među delijama uz promenu oblika.

Adenocarcinoma glandulae sebaceae – redak je; bezbolni čvorid u tarzusu; brzo napreduje i metastazira; u početku može da liči na halacion.

II Suzni aparat 1) Zapaljenje suznih kanalida (dacrocanaliculitis) i suzne kesice i suzno-nosnog kanala (dacrocyctitis)

-

Može biti rezultat širenja zapaljenja iz susednih struktura, ali je najčešde patogeneza nejasna.

-

Abscessus regionis sacci lacrimalis nastaje iz akutnog ili flegmonoznog dakrocistitisa.

-

Javljaju se još mucocele (komplikacija hronične inflamacije suzne kesice kada distenzijom nastane cista) i konkrementi (dacryolithiasis i lacrimolithiasis).

Kod akutnih zapaljenja lakrimalni kanali su ispunjeni seroznim do gnojnim eksudatom. Kod hroničnih su suzni putevi suženi zbog zadebljanja zidova kanala i suzne kese. Stenosis et obliteratio canalis lacrimonasalis nastaje kao posledica hroničnog rinitisa. Dacrocystitis je zapaljenje suzne kesice; hronični oblik ima purulentni karakter, a iz njega proizilazi akutni oblik jer se zapaljenski proces širi sa sluzokože na okolno tkivo. Komplikacija apscesa , kad gnojni sadržaj izađe kroz perforirani zid suzne kesice, predstavlja dacrocystitis fistulosa. Dacroadenitis je zapaljenje suzne žlezde, može biti akutno (virusno i bakterijsko) i hronično (sarkoidoza). Morbus Mikulitz – hronični dakroadenitis, udružen sa uvedanjem pljuvačnih žlezda. Morbus Sjögren – udruženost Mikulitzove bolesti sa smanjenjem konjunktivalne i lakrimalne sekrecije i suvim keratokonjunktivitisom.

2) Tumori

252

-

Najčešde benigne neoplazme suznih puteva su papilomi. Najčešdi maligni tumori su karcinomi poreklom od skvamoznog epitela i dobro diferentovani. Vedina tumora suzne žlezde razvija se u orbitalnom lobusu, te kost vrši restrikciju rasta; zato tumor rastom pomera oko nazalno i dole. Najvažniji je tumor mixtus glandulae lacrimalis; benigni se javlja u 50-60%, a maligni u 5-10%.

III Vežnjača 1) Conjunctivitis je zapaljenje vežnjače koje može biti izazvano bakterijama (kataralno, supurativno, pseudomembranozno), hemijskim supstancama i alergijskim reakcijama. - Karakteriše se izraženom hiperemijom i edemom. 2) Trachoma je infektivni keratokonjunktivitis hroničnog toka kog izaziva Chlamidia trachomatis. - Karakteriše se velikom hroničnošdu, usporenom resorpcijom infiltrativnog i reparatornog supstrata i tendencijom ka retrakciji stvorenih ožiljaka; po pravilu se javlja na oba oka. - Predstavlja najvažniji pojedinačni uzrok slepila u svetu. - Sastoji se iz četiri stadijuma:  Trachoma incipiens – formiranje nezrelih folikula na sredini vežnjače gornjeg tarzusa (patognomično za trahom) i početnog panusa na rožnjači; traje nekoliko meseci.  Trachoma floridum – Sazrevanje folikula, kao i njihova nekroza koja je karakteristična za trahom, i razvitak zrelog panusa na rožnjači; traje nekoliko godina.  Trachoma granulocicatriceum – Sazrevanje granulacionog u ožiljno tkivo na mestu nekrotičnih folikula i difuzni panus na rožnjači; stvaraju se novi folikuli i ožiljno tkivo; traje godinama.  Trachoma cicatriceum – Nestanak folikula i papila i njihova zamena ožiljnim vezivnim tkivom.

-

Trahom dovodi do slepila zbog stvaranja ožiljaka na rožnjači, zajedno sa grizlicama koje ne perforiraju ali dovode do zamudenja, pa na taj način ometaju vid.

3) Degeneracije

-

Pingvekula – Zamudena depozitna mrlja u subepitelnom vezivnom tkivu bulbarne konjunktive nastala degeneracijom kolagenih vlakana pod dejstvom UV radijacije.

-

Pterigijum – Duplikatura vežnjače koja prelazi na rožnjaču.

4) Tumori

-

Relativno su česti papilomi i imaju tendenciju recidiviranja. Carcinoma planocellulare – može da nastane de novo ili malignom alteracijom papiloma, redak. Maligni melanom – nastaje iz nevusa ili prekancerozne melanoze, redak je; metastazira hematogeno.

109. Patologija orbite, rožnjače i uvee I Orbita – Oboljenja očne duplje su uvek ozbiljne prirode zbog blizine mozga. 1) Zapaljenje - Inflamacije mogu biti akutne i hronične, a mogu biti zahvadeni zid orbite, njen sadržaj ili oba. - Kod akutnih zapaljenja često se radi o hroničnim empijemima sinusa koji prelaze iz okolnih struktura i mogu akutno egzacerbirati. - Tromboflebitis orbite, koji nastaje iz subperiostalnog apscesa, preko orbitalnih vena može da zahvati kavernozni sinus; kao posledica mogu nastati meningitis ili panoftalmija. - Cellulitis orbitae je akutno serozno zapaljenje sadržaja orbite. Na njega se može nadovezati gnojno zapaljenje njenog sadržaja (phlegmona orbitae). - Ako se prenese na moždanice, nastaje meningitis purulenta.

253

-

Panophtalmitis je gnojno zapaljenje omotača očne jabučice, razvija se iz purulentnog endoftalmitisa. Hronična zapaljenja u koštanim delovima orbite su najčešde tuberkulozna, ređe luetična. U slučaju mekih delova, obično se radi o promenama sa malignim egzoftalmusom zbog Bazedovljeve bolesti ili o sekvelama tuberkuloznog procesa.

2) Tumori - Od mezenhimnih tumora, u detinjstvu je najčešdi rabdomiosarkom, a kod odraslih fibrozni histiocitom, koji je lokalizovan u gornjem nazalnom kvadrantu i javlja se u benignom, lokalno agresivnom i malignom obliku. - Čest tumor orbite je i angiom, a relativno vedu frekvencu ima i hemangiopericitom. - Svi orbitalni švanomi su benigni tumori. - Gliom optičkog nerva je redak, sporo rastudi tumor, obično se razvija iz orbitalnog segmenta nerva i širi duž nerva periferno prema oku ili centralno ka mozgu, ili infiltriše arahnoideu kroz piju mater. - Meningeom može biti primaran kada se razvija iz meningea optičkog nerva, ili sekundaran kada urasta u orbitu kao deo intrakranijalnog tumora. - Dovodi do kompresije i atrofije optičkog nerva i egzoftalmusa. - Od malignih limfoma, najčešdi primarni tumor orbite je non-Hodžkin limfom. - Sekundarni tumori dolaze per continuitatem prodorom tumorskog tkiva iz bulbusa i okolnih struktura. - Klasične metastaze u orbiti su retkost, a od metastatskih tumora orbitu iz udaljenih delova zahvataju tumori dojke, pluda, bubrega i prostate. II Rožnjača 1) Zapaljenje - Keratitis se može podeliti u dve grupe: a) Keratitis ulcerosa – gubi se supstanca rožnjače sa stvaranjem defekta na površini, može se javiti u više oblika (filamentozni, dentritični…) - Kad je ulceracija duboka, cikatrizacija je intenzivnija, pa dovodi do ožiljaka na rožnjači:  Nubekula – nežno, jedva vidljivo zamudenje rožnjače  Makula – providno, intenzivnije zamudenje  Leukom – potpuno neprovidni ožiljak na rožnjači b) Keratitis parenchymatosa – površina rožnjače je neoštedena, a zapaljenje je ispod epitela; predstavlja manifestaciju kongenitalnog sifilisa, a tu spadaju i tuberkulozni i leprozni keratitis. III Uvea 1) Zapaljenje dužice i cilijarnog tela se naziva iridocyclitis, može biti izazvano endogenom ili egzogenom infekcijom. - Vrlo virulentan uzročnik – akutno gnojno zapaljenje koje zahvata uveu, cilijarno telo i sudovanjaču i prelazi u endophtalmitis (zapaljenje unutrašnjih omotača) ili panophtalmitis (zapaljenje svih omotača). - Slabije virulentan uzročnik – izaziva bujanje i proliferaciju mezenhimnog tkiva. - Iridociklitis može biti akutni (fibrinozni, purulentni, hemoragični…) i hronični. 2) Chorioiditis je zapaljenje sudovnjače, slično zapaljenjima dužice i cilijarnog tela. 3) Zapaljenje uvee (uveitis) može da nastane primarno, kada su sve tri njene strukture zahvadene istovremeno, ili sekundarno, kada se zapaljenje sa jedne strukture proširi na ostale. -

Negnojni uveitis – nadovezivanje seroznog, fibrinoznog, hemoragičnog iridocyclitisa na horioiditis i horioretinitis. Gnojni uveitis – nastaje nakon perforativne povrede oka egzogenim putem ili nakon endobulbarne komplikacije zapaljenja rožnjače.

254

4) Simpatička oftalmija (Uveitis simpatica) – predstavlja zajedničko, istovremeno oboljenje oba oka; ekstremno redak neurouveitis koji nastaje posle traume jednog oka. - Povređeno oko se naziva simpatizirajude, a zapaljenje na njemu je simpatizirajude. - Nepovređeno oko se naziva simpatizirano, a zapaljenje na njemu simpatičko. - Nepoznate je etiologije, a smatra se da antigeni iz povređenog tkiva stvaraju autoimunu reakciju u uvealnom tkivu nepovređenog oka. - Vreme od povrede jednog oka do pojave promena na drugom iznosi najmanje sedam dana, a najčešde četiri nedelje. - Prisutna je difuzna inflamatorna reakcija celog uvealnog tkiva sa stvaranjem granuloma. 5) Melanocitni tumori - Nevus se može javiti na celoj uvei, a najčešdi je na površini dužice. - Maligni melanom je najvažniji intraokularni tumor, najčešde nastaje kod starijih osoba bele rase, sa podjednakom učestalošdu kod oba pola. - Obično nastaje malignom alteracijom mladeža. - U dužici se stvara tamni čvor sa gustim slojem tumorskih delija na njenoj prednjoj površini, i kod melanoma na dužici je manji letalitet zbog debljih zidova arteriola koji otežavaju širenje. - U cilijarnom telu se tumor razvija u obliku prstena koji se širi ka sudovnjači, a nekad duž nerava i kapilara i kroz beonjaču. - Maligni melanom sudovnjače je najčešdi primarni intraokularni tumor i javlja se na zadnjem polu. - Širi se po sudovnjači i odiže retinu ali je ne razara. - U bulbusu dovodi i do sekundarnih promena kao što su:  Degeneracija retine iznad tumora  Serozno ili hemoragično odlubljivanje retine  Katarakta i sekundarni glaukom - Najveda opasnost tumora leži u ranom stvaranju metastaza. - Klasifikacija tumora se vrši prema tipu delija koje ga grade i deli se u tri tipa:  Tip vretenastih A delija  Tip vretenastih B delija  Tip epiteloidnih delija. - Imunohistohemijski je reaktivan za S-100 protein i HMB-45, i pozitivan na vimentin i neke keratine.

110. Patologija sočiva, staklastog tela i retine I Sočivo 1) Katarakta je zamudenje očnog sočiva koje se subjektivno manifestuje poremedajem vida različitog stepena.  Vremenom se jedro sve više povedava na račun elastične kore sočiva, koja posle 45. godine potpuno nestaje.  Skleroza jedra napreduje, a njegova elastičnost se smanjuje; do 60. godine postaje minimalna, a nakon 70. potpuno iščezla.  Etiopatogeneza katarakte još nije poznata, a u osnovi zamudenja leže hidratacija, denaturacija i koagulacija proteina sočiva.  Urođene katarakte postoje pri rođenju ili se javljaju u toku prvih meseci ili godina života i po pravilu su stacionarne; stečene mogu biti nepoznate etiologije ili staračke. II Staklasto telo 1) Glaukom predstavlja teško oboljenje očiju čiji je glavni znak povišen intraokularni pritisak.  Nastaje kada je poremeden mehanizam intraokularne homeostaze.  Primarni glaukom je povedanje intraokularnog pritiska koje nastaje kao primarni poremedaj zbog povedane produkcije komorne tečnosti ili njenog otežanog oticanja.

255



   

Može biti izazvan sa dva mehanizma abnormalne drenaže komorne tečnosti:  Zatvaranjem trabekularnih prostora koji vode do Šlemovog kanala, ovaj oblik glaukoma se naziva primarni glaukom sa otvorenim uglom (jer je drenaža ugla normalna).  Suženje ugla između irisa i kornee kod ljudi koji imaju kongenitalno plitku prednju očnu komoru – primarni glaukom sa zatvorenim uglom. Sekundarni glaukom je povedanje intraokularnog pritiska koje nastaje kao posledica nekog drugog oboljenja. Cilijarna tela nastavljaju da luče tečnost, ali je drenaža otežana ili prekinuta zbog opstrukcije filtracionog ugla, ili dolazi do blokade trabekularnih prostora čestičnim materijalom. Hemoragični glaukom je najčešde posledica okluzije centralne vene, uvek je praden znacima ateroskleroze. Kongenitalni glaukom se javlja u detinjstvu i veoma je redak.

Svaki glaukom se može završiti potpunim glaukomom sa slededim promenama: o Krvarenje na optičkom disku o Prednje pomeranje dužice i sočiva o Atrofija dužice, cilijarnog tela i mrežnjače o Edem rožnjače o Zatvaranje filtracionog ugla srastanjem dužice sa rožnjačom o Katarakta   

U staklastom telu nema tumora i zapaljenja. Retko se može javiti apsces koji nastaje prodorom mikroorganizama nakon povrede oka iz spoljašnje sredine. Haemophtalmus je izliv krvi u staklasto telo.

III Mrežnjača 1) Hipertenzivna retinopatija  Skleroza arterija retine se ne manifestuje mišidnom hipertrofijom, ved dolazi do zadebljanja koja čine lipidni i hijalinski depoziti, često udruženi sa hiperplazijom endotela.  U prvim fazama samo se pojačava tonus arterijskog sistema retine, a kasnije se javljaju fokalna zadebljanja sa suženjima lumena, do potpune okluzije.  Javljaju se i tri karakteristična znaka:  Gunov znak – kompresija na mestu ukrštanja krvnih sudova.  Salusov znak – potiskivanje vena na mestu ukrštanja sa arterijom, lumen je nepromenjen.  Gistov fenomen – jača izuvijanost krvnih sudova koji se nalaze oko žute mrlje.  Razvoj promena na retini se može podeliti u tri stadijuma: 1. Fundus hypertonicus (Gunov, Salusov i Gistov znak) 2. Retinopathia hypertonica (prvi stadijum + hemoragije i eksudat u retini) 3. Neuroretinopathia hypertonica (drugi stadijum + edem papile) 2) Dijabetična retinopatija  Obuhvata promene na arteriolama koje su iste kao kod hipertenzivne retinopatije, s tim što postoje i intraretinalne hemoragije.  Hemoragije i eksudati se nalaze na zadnjem delu fundusa, između gornjih i donjih temporalnih grana centralnih arterija retine.  Specifična promena je neinflamatorna vaskularizacija prednje površine dužice i papilarne zone (rubeosis iridis); može dodi do razvoja sekundarnog glaukoma.  U početku se stvaraju aneurizme na kapilarima oko makule koji zatim tromboziraju i hijaliniziraju. 3) Retrolentikularna fibroplazija

256



Predstavlja pojavu fibroznih izraštaja u obliku proliferativnih čvorida, najčešde na zadnjoj površini sočiva, koji se razvijaju iz perzistentnih embrionalnih struktura hijaloidne arterije i vaskularnog omotača sočiva usled nedovoljne ishranjenosti kod prevremeno rođene dece.

4) Zastojna papila (Stasis papillae)  Jedan od simptoma povedanog intrakranijalnog pritiska (tumori, zapaljenja, povrede... )  Nastaje usled edema glavice očnog nerva i širi se na okolnu retinu.  Kada staza dugo traje ili se razvija brzo, može dodi do hemoragija i nagomilavanja tečnosti u retini.  Može dodi do atrofije nervnih vlakana sa infiltracijom lipidnih histiocita i gliozom. 5) Tumor retine (Retinoblastoma)  Posle malignog melanoma sudovnjače, predstavlja najčešdi intraokularni tumor.  Nastaje iz primitivnih neuroektodermalnih delija.  Redak je i javlja se u ranom detinjstvu, do pete godine (najčešde između 16 meseci i 2. godine).  U 60% se javlja sporadično, a 40% familijarno.  Raste egzofitno ako je nastao iz spoljašnjih slojeva retine, ili endofitno, ako je nastao iz unutrašnjih.  Rano se širi u drugo oko putem očnog nerva i njegove hijazme.  Smrt nastupa zbog ekspanzije tumora u mozak.  U nekim slučajevima bilateralnog retinoblastoma uočava se morfološki slična intrakranijalna neoplazija u regionu epifize. Ova pojava se naziva trilateralni retinoblastom.  Mikroskopski, tumorske delije se nagomilavaju oko krvnih sudova, formirajudi lobuluse, pseudolobuluse, rozete i pseudorozete.  Često je prisutna centralna nekroza sa psamoznim elementima.  Imunohistohemijski je reaktivan za S-100 protein, neuron-specifičnu enolazu.

112. Patologija uha I Aurikula  Perihondritis ušne školjke nastaje posle povreda, hirurških intervencija i gnojnih zapaljenja ušne školjke i spoljašnjeg ušnog kanala; nagomilava se gnojni eksudat. II Auris externa 1) Otitis externa je zapaljenje spoljašnjeg ušnog kanala. Može biti:  Otitis externa circumscripta – lokalizovano zapaljenje kože spoljašnjeg ušnog kanala je čir; obično je posledica stafilokokne infekcije, a čirevi su najčešde lokalizovani u hrskavičavom delu.  Otitis externa diffusa – difuzni dermatitis izazvan bakterijama. Ima dva oblika – hronični (sicca) koji karakteriše hiperemija i deskvamacija epitela i vlažni (exsudativa) sa hiperemijom i vezikulama. III Auris media 1) Otitis media – zapaljenje srednjeg uha – sluzokože tube auditive i srednjeg uha. Ima više oblika: a) Otitis media catarrhalis – nespecifični, negnojni zapaljenski proces. Ima tri oblika: 1. Otitis media acuta catarrhalis – javlja se kod akutnih zapaljenja sluzokože nosa i ždrela, adenoidnih vegetacija, a do njega dovode suženja lumena, kad ne prolazi dovoljno vazduha.  U sluzokoži se nalaze edem, hiperemija, umerena delijska infiltracija i deskvamacija epitela, a u srednjem uhu je eksudat – serozna sluzava tečnost. 2. Otitis media catarrhalis subacuta – izazivaju ga recidivirajudi timpanični akutni katari, hronična zapaljenja sluzokože nosa, paranazalnih sinusa, tumori nosa i epifarinksa.  Morfološke promene su iste kao kod akutnog oblika, a objektivne promene su jače izražene, npr. membrana tympani je jače uvučena. 257

3. Otitis media catarrhalis chronica – nastaje kao posledica nelečenih subakutnih infekcija, stenoze tube nakon fraktura baze lobanje ili nakon tuberkuloznih, luetičnih i difteričnih ulceracija, a posebno zbog adenoidnih vegetacija i tubarnih tonzila koje nisu odstranjene na vreme.  U srednjem uhu se nalaze ožiljno tkivo, cistične formacije i adhezije.  Timpanična membrana je veoma zadebljana, bleda i zamudena. b) Otitis media purulenta 1. Otitis media purulenta acuta – najčešde nastaje preko faringotimpanične tube, ređe hematogeno, posle rupture timpanične membrane ili frakture temporalne kosti.  Najčešdi izazivač je Streptococcus haemolyticus, stafilokoke, pneumokoke, Candida.  Promene se nalaze u sluzokoži cavuma tympani, faringotimpanične tube i svih pneumatičnih delija temporalne kosti.  Vide se hiperemija sluzokože i eksudat u pneumatičnim šupljinama.  Ukoliko se ne leči može dodi do egzokranijalnih i endokranijalnih komplikacija. 2. Otitis media acuta neonatorum – nastaje kao posledica rinofaringitisa, odakle prodor infekcije olakšava široka i horizontalno postavljena tuba.  Ukoliko se ne interveniše, javlja se neurotoksični sindrom, često sa letalnim ishodom. 3. Otitis media purulenta chronica – karakterišu ga dugotrajan tok, gnojna perforacija bubne opne, slabljenje sluha i sekrecija; nastaje kao posledica dejstva više faktora. Ima nekoliko podtipova:  Otitis media chronica supurativa simplex – sluzava sekrecija iz uha i centralna perforacija bubne opne; nastaje u ranom detinjstvu i ne zahvata kosti.  Otitis media chronica supurativa ostitica – teži oblik, javlja se i ostitis i osteomijelitis kosti srednjeg uha i mastoida; najčešde nastaje posle nekrotizirajudih akutnih gnojnih zapaljenja srednjeg uha kod infektivnih bolesti, a dovodi do nagluvosti.  Otitis media chronica supurativa cum cholesteatomate – najteži oblik kod koga po pravilu nastaju endokranijalne komplikacije; cholesteatom je tvorevina epidermalnog porekla.  Postoje dve teorije o etiopatogenezi: da cholesteatomi nastaju embrionalnim prebacivanjem epidermalnih delija i kao posledica hroničnog gnojnog zapaljenja uha. IV Auris interna 1) Zapaljenje unutrašnjeg uha  Labyrinthitis je uvek sekundaran; može se preneti iz okoline u unutrašnje uho (otogeni i meningealni) ili da nastane hematogeno. V Otogene komplikacije  Predstavljaju širenje infekcije na strukture koje se graniče sa srednjim uhom; mogu biti egzokranijalne i endokranijalne, s tim što egzokranijalne mogu biti ekstra i intratemporalne.  Egzokranijalne komplikacije su:  Otoantritis – gnojna infekcija prelazi preko aditus ad antruma na ostale kosti.  Petrositis - Zapaljenje zahvata delije oko labirinta i u vrhu piramide.  Labyrinthitis – Infekcija prodire u labirint preko fenestre ovalis ili rotundum.  Mastoiditis – Gnojno zapaljenje sluzokože i kosti mastoidnog nastavka, može biti akutni i hronični.  Paralisis seu paresis nervi facialis  Osteomyelitis ossis temporalis  Endokranijalne komplikacije su: o Abscessus extraduralis o Abscessus subduralis o Leptomeningitis purulenta o Trombophlebitis sinus sigmoidei 258

o o 

Abscessus cerebri Abscessus cerebelli

Otoskleroza je hronična progresivna nagluvost nepoznate etiologije koja nastaje usled fiksacije uzengije; predstavlja bilateralnu, simetrično lokalizovanu metaplaziju koštane kapsule labirinta koja se najčešde pojavljuje u okolini ovalnog prozora, uz delimično ili potpuno pomeranje stapesa dok na bubnoj opni nema nikakvih promena.

VI Tumori 1) Tumori spoljašnjeg uha a) Tumori ušne školjke mogu biti:  Benigni – mezenhimalnog porekla (fibroma, myxoma, hemangioma…); Posebno mesto zauzimaju limphangioendotelioma i hemangioendotelioma; mogu da alteriraju maligno.  Maligni – češdi od benignih. Sarkom i maligni melanom su retki, dok se carcinoma auriculae javlja u 5% slučajeva; on se najčešde javlja kod muškaraca u 7. i 8. deceniji. b) Tumori spoljašnjeg ušnog kanala – Posebna vrsta je ceruminom kao benigni tumor, a po histološkoj građi je adenom; maligni tumori su carcinoma planocellulare i basocellulare. 2) Tumori srednjeg uha o Benigni su prava retkost, a najčešdi od njih su glomus tumori. o Oni se razvijaju iz hemoreceptornog ili presoreceptornog tkiva srednjeg uha; iako je benigan i sporo raste, svojim rastom razara kost i dovodi do komplikacija. Neki autori smatraju da mogu maligno alterirati. o Maligni tumori srednjeg uha su karcinomi, histološki carcinoma planocellulare. o Karakteriše ga brz, infiltrativan rast u parotidnu žlezdu, unutrašnje uho, mandibularni zglob i lobanjsku duplju. o Prognoza je loša, a bolesnici umiru od kaheksije, prodora tumora prema endokranijumu ili iskrvarenja a. carotis interne. 3) Tumori unutrašnjeg uha su prava retkost; tu se može svrstati neurinoma n. statoacustici, a dijagnoza ovih tumora se retko postavlja za života bolesnika.

112. Degenerativna oboljenja zglobova OSTEOARTRITIS -Najčešde oboljenje zglobova,čija je glavna karakteristika degeneracija zglobne hrskavice -Može biti primarni (na bazi neizmenjenog zgloba) i sekundarni (na bazi prethodno izmenjenog ,traumom,razvojnim defektom,sistemskom bolešdu) -Kod žena najčešde zahvata kolena i šake,a kod muškaraca kukove. *Patogeneza: -Normalna zglobna hrskavica omogudava pokretljivost zglobova skoro bez trenja i kostima koje nose težinu tela omogudava da je ravnomerno rasporede i priguše udarce. -To je mogude zahvaljujudi njenoj elastičnosti i mogudnosti da podnese jake sile istezanja što joj obezbeđuju proteoglikani I kolagen II -Rani osteoartritis karakteriše više vode a manje proteoglikana.Kolagena mreža je takođe oštedena povedana je i apoptoza hondrocita. *Morfologija: Prvo nastaju uvedanje,proliferacija i dezorganizacija hondrocita u površnom sloju ,uz povedanje sadržaja vode u matriksu i smanjenje proteoglikana .Zbog toga površina postaje sitnoresičasta (fibrilacija) I stvaraju se naprsnuda matriksa ,pa se ceo površinski sloj raspada. -Ogoljena subhondralna ploča se zaravnjava i izglačava dobijajudi izgled ispolirane slonovače (eburnizacija) ,a trabekularna kost ispod postaje zadebljana i sklerotična -U zglobnoj šupljini se vide sitni delovi hrskavice i subhondralne kosti nastali zbog mikropreloma (zglobni miševi).Rascepi (nastali tim prelomima) omogudavaju utiskivanje sinovijalne tečnosti stvarajudi cistične šupljine.

259

-Na ivicama zglobne površine nastaju koštani izraštaji (osteofiti) *Posebne forme osteoartritisa : 1.)Spondylosis deformans -primarno su zahvadena tela I intervertebralni disk kičmenih pršljenova i to najčešde limbalni deo. -promene su manje više indentične ,a pritiskom osteofita na spinalne nerve nastaju propagirajudi bolovi. 2.)Neuropatski (Šarkov) zglob -Na bazi periferne neuropatije teškog stepena .Promene su indentične,samo se brže razvijaju.

113.Inflamatorna oboljenja zglobova *Reumatoidni artritis -Sistemska hronična inflamatorna bolest koja primarno zahvata zglobove, ali može zahvatiti i druga tkiva -Javlja se simetrični artritis koji prvo zahvata male zglobove ruku, nogu, skočne zglobove a progresijom bolesti bivaju zahvadeni i vedi zglobovi; ako zahvati kičmeni stub ograničen je na cervikalni deo -Mikroskopski vidimo hronični sinovitis sa: 1) Hiperplazijom i proliferacijom sinovijalnih delija 2) Gust perivaskularni inflamatorni infiltrat, sa formiranjem limfnih folikula; prisutni su CD4+ T-limfociti, plazmociti i makrofagi 3) Povedana vaskularizacija i angiogeneza 4) U zglobnoj šupljini imamo nakupljanje fibrina 5) Povedana aktivnost osteoklasta u okolnoj kosti -U zglobnoj šupljini može dodi do formiranja panusa koga čine proliferisale sinovijalne delije, granulaciono tkivo, inflamatorne delije -U teškim slučajevima panus može ispuniti čitavu zglobnu šupljinu i dovesti do ankiloze -Kod određenih bolesnika se može zapaziti pojava reumatoidnih subkutanih nodusa, najčešde duž podlaktice; to su bezbolni ovalni čvoridi reakcija astrocita. aktivacija mikroglije, gubitak neurona, spongiformna degeneracija. 290

Mutirani prion protein nastaje spontano ili zbog mutacije u PRNP genu. Prioni ne poseduju Ag svojstva, stoga imunska reakcija nedostaje. Krojcfeld Jakobova bolest (CJB) najpoznatija humana. 1.Familijarni tip usled point muracije u PRNP genu 2.Sporadični tip je najčešdi 1-2 slučaja na milion stanovnika 3.Jatrogeni tip kod transplantacije rožnjače, implantacija kontaminiranih EEG elektroda….. Karakteristike: 50-60 god, duga inkubacija, rapidno progresivna demencija sa izraženim mioklonusima, tipičnim EEGom, neurološkim ispadima i letalnim ishodom. Više različitih kliničko morfoloških varijanti koje mogu da imitiraju kliničku sliku drugih oboljenja nervnog sistema. Makroskopski: atrofija mozga uz hidrocefalus. Mikroskopski: gubitak neurona, reakcija mikroglije, stvaranje kuru plakvi (ekstracelularni depoziti PrP; PAS i Cngo red +), pojava vakuola. -varijanta CJBPosle konzumiranja mesa obolelih životinja od bovine spongifomne encefalopatije. V.Britanija. Inkubacija je krada, a tok bolesti je sporiji. Mikroskopske promene su nešto drugačije i rasprostranjenije difuznije po čitavom mozgu. Fatalna familijarna insomnija (FFI) Dominantno nasledno oboljenje! Point mutacija PRPN gena Glavne promene su u talamusu Početak 35-61 god Bez spongiformne degeneracije i kuru plakova Relativno brza progresija, poremedaj budnosti i spavanja, progresivna insomnija pradena halucinacijama i komom, motornim poremedajima i lezijama ANSa. Geršman-Strojsler-Šajnkerov sindrom Retko dominantno nasledno oboljenje Kognitivni i motorni poremedaji, k.slika varira Lagano progresivan tok sa letalnim ishodom Spongiformna degeneracija i multicentrične kuru plakve

291

Kuru Endemska transmisivna bolest karakteristična za plemena u Novoj Gvineji. Prenosi se u obredima kanibalizmom obolelog mozga. Tremor, degeneracija, ataksija… Najteže promene su u malom mozgu sa izraženom atrofijom vermisa, brojne kuru plakve i spongiozna degeneracija

137. Demijelinizirajude bolesti Grupa poremedaja CNSa koja se karakteriše razgradnjom prethodno normalno formiranih mijelinskih ovojnica uz poštedu aksona. 1.Multipla skleroza (MS) Hronično inflamatorno demijelinizirajude oboljenje CNSa. Jedno od najčešdih u neurologiji. Karakteriše se relapsnim imunološkim poremedajima koji dovode do stvaranja multiplih plakova demijelinizacije unutar bele mase CNSa. Češda kod žena 20-40 god, češda u zemljama sa hladnom klimom, češda kod belaca. Varijacije u toku i ishodu, najčešde: relapsno-remitirajudeg toka: Posle faze relapsa bolest je naktivna u dužem vremenskom periodu. U kasnijim fazama učestalost relapsa se smanjuje i bolest teži da pređe u stadijum u kome su poremedaji kontinuirani i progresivni. morfološka slika Plakve se nalaze u beloj masi CNSa , oštro ograničene, često na granici sive i bele mase oko optičkih nerava, uglova bočnih komora… Razlikuju se aktivne (ružičasto razmekšanje), inaktivne (sive, sklerotične) i plakve senke (nejasno ograničene). Aktivne plakve: gubitak mijelina, limfocitni infiltrati i edem, oligodendrociti pokazuju depleciju. Makrofagi fagocituju ostatke mijelina i pretvaraju se u penaste delije (PAS+). Inaktivne plakve: gubitak mijelina, nestanak makrofaga i inflamatornog infiltrata i fibrilarna glioza. Plakve senke: nepotpuno mijelizovani aksoni, verovatno nastaju kao fenomen remijelinizacije od strane očuvanih oligodendrocita. kliničke manifestacije Šarkoov trijas simptoma: nistagmus, skandiran govor i inicijalni tremor; diplopija, ataksija i različiti motorni i senzorni ispadi i problem sa kontrolom bešike. Etiopatogeneza: multifaktorska bolest (genetika, spoljašnja sredina, imunološki procesi) Imunopatogenetska teorija: VIRUS?/nepoznati faktor spoljašnje sredine kod genetski prijemčivih ljudi (geni MHC: HLA DR2, HLA DW2) dovodi do aktivacije pool-a autoreaktivnih CD4+ T limfocita koji prolaze krvnomoždanu barijeru i ,,napadaju” mijelin uz oslobadjanje citokina. IFN- γ aktivira makrofage koji fagocituju mijelin i produkuju citokine koji pojačavaju imunski odgovor i time dalje doprinose još vedim oštedenjima. Tipična lezija se karakteriše inflamacijom oko vene sa oštedenom krvno-moždanom barijerom. Iz nepoznatog razloga javljaju se remisije. INF-ß antagonizuje vedinu dejstava INF- γ i zato se koristi u lečenju MS-a. 292

Varijante MSa: 1.Neuromyelitis optica (Devicova bolest): predominantna lezija demijelinizacije u predelu optičkog nerva i kičmene moždine 2. Akutni MS: kod mladih; karakteristični veliki plakovi sa masovnom destrukcijom mijelina i gubitkom aksona. Brz tok bolesti koji dovodi do smrtnog ishoda u toku nekoliko nedelja ili meseci. 2.Akutni diseminovani encefalitis Javlja se posle vitusnih oboljenja (osipnih groznica, pre svega) ili ređe po vakcinaciji. Počinje naglo, u vedini slučajeva dolazi do ozdravljenja. Makroskopski: oko krvnih sudova bele mase uočavaju se sivkaste dislokacije. Mikroskopski: perivenozna ognjišta demijelinizacije sa relativnom poštedom aksona. Prisutni limfocitni infiltrati. Etiopatogeneza: nije razjašnjena, pretpostavka je alergijska reakcija 3.Akutni hemoragični leukoencefalitis Kod dece i mladih, najčešde posle infekcije gornjih respiratornih partija. Rapidno progresivnog toka sa letalnim ishodom Etiopat. nije razjašnjena, verovatno se radi o težem obliku imunopatološkog poremedaja. 4.Centralna mijelinoliza ponsa: Rapidno progresivan poremedaj koji se manifestuje kvadriplegijom, disfagijom i dizartrijom. Javlja se kod različitih metaboličkih poremedaja (dehidratacija, elektrolitni disbalans…) 5. Leukodistrofije urodjene (najčešde autozomalno recesivne) bolesti koje nastaju kao poremedaj u sintezi mijelina ili njegovom obnavljanju. – više informacija: Robins 889. str. ili pitanje br 141. ..Neurodegenerativne bolesti.. Velika grupa poremedaja koja se karakteriše progresivnim gubitkom određenih funkcionalno povezanih neurona, praden sekundarnim oštedenjem puteva bele mase. Hroničnog toka, letalnog ishoda. Karakteristični simptomi: demencija, poremedaji pokreta, mišidna slabost… Incidencija se povedava sa starošdu, naročito posle 65.godine

138. Degenerativne bolesti velikomoždane kore Progresivni gubitak kognitivnih funkcija. Demencija je uvek patološki proces i ne može se smatrati normalnom pojavom procesa starenja. Alchajmerova bolest (AB) najčešde neurodegenerativno oboljenje i vodedi uzrok demencije. 1.Sporadični tip-najčešdi 2.Familijarne forme 3.AB udružena sa Downovim syn

293

Klinička slika: opadanje viših intelektualnih funkcija, promena raspoloženja i ponašanja i na kraju teška kortikalna disfunkcija: demencija, dezorjentisanos, afazičnost, nepokretnost… Smrt nastaje najčešde kao posledica pneumonije ili urinarne infekcije. makroskopski atrofija korteksa, vijuge su sužene, brazde proširene, moždane komore su kompenzatorno dilatirane (hidrocephalus ex vacuo) mikroskopski deponovanje ß-amiloida u obliku plakvi sa dramatičnim gubitkom neurona i sinapsi. Dalje: -Neurofibrilarna degeneracija (NFT) –degenerisani neurofibrili koji se formiraju kao klubad u perikarionu neurona, a posle smrti neurona mogu da perzistiraju ekstracelularno. Težina demencije je u korelaciji sa njihovom gustinom. NFT se sastoji iz parnih heliksnih filamenata (PHF) čija je najvažnija subjedinica abnormalna hiperfosforilisana forma tau proteina. Često su smeštena u entorinalnoj regiji, hipokampusu, amigdali…Nisu specifična za AB i mogu da se nadju u drugim degenerativnim bolestima -Amiloidni plakovi sferične ekstracelularne strukture koje nastaju kao rezultat deponovanja ß amiloida u korteksu. Predilekciona mesta za taloženje: amigdala, entorinalna kora, neokorteks… -Neuropilne niti -Cerebralna amiloidna angiopatija (CAA): ekstracelularno deponovanje ß amiloida u zidovima malih arterija -Granulovakuolarna degeneracija (GVD): svetle vakuole u perikarionu neurona -Hiranova telašca (HT): izdužena, staklasta, eozinofilna telašca, glavna komponenta je aktin. Etiopatogeneza je nedovoljno razjašnjena. Mix genetskih abnormalnosti, poremedaja neurotransmisije (najistaknutiji gubitak ACh) i određenih faktora rizika dovodi do oštedenja kortikalnih neurona i njihove progresivne smrti. faktori rizika: životna dob, trauma mozga, Al u H2O, izlaganje elektromagnetnim talasima, stil života, životna dob majke na rodjenju pacijenta, hiperholesterolemija, slobodni radikali… ß amiloid (Aß) nastaje iz prekursora poznatijeg kao amiloid prekursor ptotein (APP) koji se sastoji iz ekstracelularne, transmembranske i delijske komponente. Ulazi u sastav membrane neurona. Mapiran je na hromozomu 21. Normalno se njegov ekstracelularni deo odvaja u vidu solubilne frakcije Aß koja verovatno ima ulogu u normalnoj funkciji neurona. U patološkim okolnostima APP se cepa na 2 dela i tako se stvara abnormalni Aß za koji je dokazano da je neurotoksičan i dovodi do poremedaja na nivou Ca kanala. Nakupljanje je postepeno. Mutacije APP ili γ-sekretaze dovode do ranog familijarnog početka AB.

Pikova bolest (lobarna atrofija) klinička slika je slična AB. Karakteristična je asimetrična atrofija različitih lobusa hemisfera velikog mozga (najčešde frontalnog i prednjeg segmenta temoralnog lobusa). mikroskopski: degeneracija i gubitak neurona korteksa. Pojedini, relativno očuvani neuroni se transformišu u balonirane blede delije-Pikove delije, karakteristično je i prisustvo Pikovih telašaca koji se sastoje od neurofilamenata. 139. Degenerativne bolesti bazalnih ganglija i moždanog stabla (bolesti ekstrapiramidalnog sistema) i spinocerebelarne degeneracije Oštedenja nigrostrijatnog dopaminergičkog sistema dovode do poremedaja pokreta: rigidnost, tremor, horea Idiopatska Parkinsonova bolest (IPB) Progresivno oboljenje, nepoznate etiologije. Javlja se sporadično. Klinička slika: poremedaji držanja tela, tremor u miru, bradykinesia, amimije i nejasan govor, ponekad demencija Posle 45god Usled degenercije dopaminergičkih neurona supstancije nigre koji ulaze u sastav nigrostrijatnog puta dolazi do deficita dopamina. Težina bolesti zavisi od stepena deficita dopamina. 294

makroskopski: depigmentacija supstancije nigre mikroskopski: u zoni kompakte supstancije nigre propadaju neuroni koji sadrže neuromelanin (mrki pigment). Oslobodjen melanin može biti ekstracelularan ili u citoplazmi makrofaga. U očuvanim neuronima se nalaze karakteristične inkluzije- Lewy-eva telašca. Reaktivna astrocitoza prati proces propadanja neurona. terapija:L-dopa kao nadoknada dopamina *IPD treba razlikovati od sekundarnog parkinsonizma koji može da se javi posle encefalitisa. Hantingtonova horea Autozomno dominantno (hromozom 4), progresivno oboljenje. Klinička slika: horeiformni nevoljni pokreti sa grimasama i demencijom Javlja se 20-50god i traje 10-15god makroskopski atrofija kaudatusa i putamena uz hidrocefalus ex vacuo mikroskopski progresivan gubitak velikih i malih neurona nc.caudatusa i putamena. U citoplazmi očuvanih neurona uočava se pojava lipohroma. - Gubitak GABA neurona -> nastanka horeiformnih pokreta. - Gen na hromozomu 4 produkuje protein huntingtin (nepoznata funkcija) i sadrži 9-34 ponovljenih sekvenci CAG, bolest nastaje kod povedanog ponavljanja sekvenci (oko 70). Primedeno je da kroz generacije pacijenata dolazi do povedanja dužine ponovljenih sekvenci i do ranije pojave bolesti kod sledede generacije

Halervorden-Špacova bolest Autozomno recesivno oboljenje Javlja se krajem prve decenije Progresivnog toka sa letalnim ishodom pre 30.godine K.slika: znaci ekstrapiramidalnog sindroma, cerebelarne lezije i demencija makroskopski globus palidus i retikularna zona substancije nigre pokazuju braonkastu pigmentaciju nastalu zbog taloženja Fe, lipida... mikroskopski degenerativne promene neurona, demijelinizacija sa bubrenjem aksona i reaktivna glioza Multiple sistemske atrofije (MSA): 1. Striatonigralnu degeneraciju (SND) slična IPS; rezistentna na L-dopa; atrofija korpusa strijatuma, pigmentni neuroni takođe propadaju, ali nema Lewyevih telašaca. Poremedaj nigrostrijatnog puta. 2.Shy-Dragerov syn (SDS) – poremedaj ANS najčešde u vidu ortostatske hipotenzije uzrokovanu gubitkom neurona intermediolateralnih kolumni kičmene moždine. 3.Olivopontocerebelarna atrofija (OPCA) (neki oblici su autozomno dominantni) -cerebelarna ataksija, ekstrapiramidalna rigidnost i bulbarna pareza. Gubitak neurona u korteksu cerebeluma, ponsu i donjim olivarnim jedrima. Spinocerebelarne degeneracije 295

Familijarne bolesti sa različitim tipovima nasleđivanja. Zajedničko: gubitak cerebelarnih kortikalnih neurona i demijelinizacija puteva kičmene moždine 1.Fridrajhova ataksija (FA) početak u prvoj ili drugoj deceniji, progresivnog toka. K.slika: spastična cerebelarna ataksija, dizartrija, gubitak senzibiliteta, kifoskolioza, srčane mane, pes cavus. makroskopski: cerebelum i kičmena moždina-umerena atrofija mikroskopski: gubitak neurona Clarkovih kolumni, cerebeluma, VIII,X,XII jedra kranijalnih nerava i gang.delija dorzalnih korenova kičmene moždine. Opsežna demijelinizacija. 2.Ataksija teleangiektazija (Mb. Louis-Bar) – autozomno recesivno oboljenje dečje dobi sa gubitkom cerebelarnih funkcija, rekurentnim infekcijama, deficitom IgA i tendencijom za nastanak limfoma. Opsežna demijelinizacija.

140.Degenerativne bolesti moždanog neurona Karakteriše progresivni gubitak motornih neurona u kičmenoj moždini ,moždanom stablu i moždanoj kori. Lezije u predelu gornjeg motornog neurona-hiperrefleksija ,pozitivan refleks Babinskog. Lezije u predelu donjeg motornog neurona-fascikulacija mišida , mišidna slabosta,mišidna atrofija. Amiotrofična lateralna skleroza –prisutna je degeneracija gornjeg i donjeg motornog neurona . Postoji vise morfoloških tipova bolesti: 1.progresivna bulbarna paraliza-gubitak motornih neurona moždanog stabla .Manifestuje se poremedajima gutanja,govora,respiracije. 2.progresivna mišidna atrofija-retka,ograničena na degeneraciju motornih neurona kičmene moždine.Glavna manifesacija je denervaciona atrofija sa slabošdu mišida i fascikulacijama. HIPOTEZE O NASTANKU ALS-a: 1. EKSCITOTOKSIČNOST GLUTAMATA-Usled prekomerne aktivacije receptora glutamata.Glutamat predstavlja važan neurotoksin koji može da dovede do degeneracije neurona-ekscitotoksičnosti. 2. Mutacije gena za SOD-dokazana u nekim slučajevima familijarnih oblika bolesti (genski deficit na hromozomu 21). 3. Autoimuna hipoteza-Antitela za Ca+ jonske kanale koji dovode do povedane koncentracije intracelularnog Ca i smrti neurona. Neurotropni faktorii rasta: 1.CNTF(cilijarni neurotrofni faktor) 2.BDTF(moždani neurotrofni faktor) 3.IGF(insulinu slicni faktori rasta) 4.FGF(faktori rasta fibroblasta) Svi ovi faktori imaju ulogu zaštitng faktora u propadanju neurona. Infantilna spinalna mišidna atrofija-strana 191. Juvenuklno proksimalna mišidna distrofija-strana 191.

141.Patologija neuronalnih nakupljana karakteriše se genskim deficitom enzima usled čega dolazi do nakupljanja supstrata . GANGLIOZIDOZA-dolazi do taloženja gangliozida. 1.GM2 –javlja se u infantilnoj i juvenilnoj formi.Infantilna se označava kao Tej -Saksova bolest.Neurološki poremedaji u vidu psihomotrne retardacije ,hipotonije,spasticiteta,gubitak vida je karakterističan tj.obostrani gubitak. 2.GM1-javlja se kao infantilna juvenuilna i adultna forma(retka).Infantilni se prepoznaje po rođenju ved po hipotoniji i razvija se pod slikom veoma progresivne neurološke simptomatologije sa hepatosplenomegalijom i skeletenim deformacijama.Deficitni enzim je beta galaktozidoza. GM2-Makroskopski mozak moze biti atrofičan ali neretko je normalne veličine ili čak i lako uvedan.Mikroskopski u citoplazmi neurona svih regija mozga nalazi se istaložen lipidni materijal koji dovodi do pomeranja jedra prema periferiji .Zahvadeni su i neuroni perifernog nervnog sistema.Ovaj materijal se dobro boji sa Sudan black,PAS je pozitivan.U umnoženim mikrogiljama delijama i astrocitima nalazi se PAS pozitivan mateijal i posle kalulupljenja u parafinu.Pored ovog materijala u mnogim delijama se nalazi manja ili veda količina lipofuscina.Bela masa mozga

296

pokazuje sekundarne promene u oblike aksonalne dezintegracije oštedenja mijelina i proliferacije glije.Optikusi pokazuju atrofiju.Elektromikroskopski istaložen lipidni materijal se javlja u obliku membranoznih citoplazmatskih tela koja se sastoje od koncentrično složenih lamela u neuronima i glija delijama.Ova tela su karakteristična ali ne i specifična za gangliozidoze. Makroskopski se najčešde nalazi atrofija mozga kod Gm1 ,mikroskopski se nalaze balonirani neuroni u svim regijama CNS-a i slika je vrlo slična onoj kod GM2 . NIMAN –PICK-akumulacija sfingomijelina ,holesterola i lipida u delijama CNS-a. Dele se u dve grupe: 1.Grupa (A,B) nalazi se deficit lizozomalne sfingomijelinoze. 2.grupa(C i D) aktivnost ovog enzima je normalna ili blago redukovana. Tip A-rana zahvadenost CNS-a ,uz zahvadenost jetre ,slezine i drugih unutrašnjih organa. Tip B-visceralna forma koja ne zahvata CNS, dolazi do izrazite hepatosplenomegalije. Tipovic C i D- širokog dijapazona kliničkih manifestacija i poremedaja.Mogu se detektovati na rođenju ili znatno kasnije gde dolazi do razvoja ataksije i epileptičnih napada. Makroskopski se nalazi atrofija mozga.Bela moždana masa je čvršda usled proliferacije glije.Kod prve grupe nalazi se difuzna demijelnizacija dok je kod druge grupe mijelin je očuvan.Neuroni i glijine delije neuronalne forme prve grupe su balonirane citoplazme usled deponovanog sfingomijelina u svim delovima CNS- a, difuzno se nalaze veliki makrofagi penaste citoplazme(Neman- Pikove delije).Na kriotomskim isečcima sfinogmijelin je PAS pozitivan i dobro se boji gvozdjevitim hematoksilinom.Kod druge grupe neuroni i glijine celije su takođe balonirani ali istaloženi lipid nije sfingomijelin, dok je kod istih bolesnika istaložen lipid u penastim delijama slezine sfingomijelin.Enzimski poremedaji druge grupe nisu jos dovoljno poznati.Za B tip je karakteristično prisusvto velikog broja tzv. sea blue histocita .Elektromikroskopski se u neuronima nalaze vakuole sa membranom unutar kojih se nalaze labavo složene lipidne lamele.Kod druge grupe ultrastrukturna slika je razvnovrsnija.Kod NPB zahvadene su i spinalne ganglije ,periferni nervi kao i delije mienteričinog i submukoznog pleksusa creva sto se koristi u dijagnostično- biopsijske svrhe.Vakuolizirani limfociti se nalaze kod prve grupe. GOŠEVA BOLEST-akumulacija glukocerebrozida usled deficita enzima glukocerebrozidaze.Nasleđuje se autozomno -recesivno.Postoje tri oblika bolesti: 1.Hronična neneuropatska bolest ne pokazuje zahvadenost mozga,dolazi do hepatosplenomegaljie i promena u koštanom sistemu. 2.Akutna neneuropatska bolest –pored hepatosplenomegalije dominraju i znaci zahvadenosti CNS-a.Deca umiru pre navršene druge godine. 3.Subakutna juvenilna neneuropatska bolest se ispoljava znacima i simptomima od strane CNS-a(psihomotorna zaostalost,epilepsija,spastični sy) pored hepatosplenomegalije postoje promene i na kostima.Kod ovih bolesnika je veda učestalost oboljenja hematopoeznog sistema. Mikrospopski važna promena je prisustvo Gošeovih celije.To su velike delije prečnika i do 100 mikrona koja su pojedinačno ili češde u manjim ili vedim grupama raspoređenje u svim strukturama sive i bele mase.Nalaze se u perivaskularnim prostorima i obično su perivaskularnom bazalnom membranom odvojene od okolnog moždanog parenhima.Jedra ovih delija, jedno ili više su mala u odnosu na uvedanu citoplazmu i obično su ekscentrično postavljena, a njihova citoplazma je karakteristično vlaknasta ili kombinovano vlaknasto- vakuolizirana (izgled se upoređuje sa izgužvanim ukrasnim papirom).Nisu sudanofilne ,niti se boje drugim bojama za lipide ,kao ni gvozdjevitim hematokslinom.PAS pozitivne su,pokazuju pozitivnu reakciju alkalne fosfataze i karakteristričnu intezivnu reakciju alfa glicerofosfataze.Nalaze se u svim delovima CNS-a naročito u okcipitalnoj kori,talamusu i ponsu.Ispadi neurona su najčešde lakog do umerenog stepena.Glukocerebrozidi se ne nalaze u neuronima.Od značaja je da se ove delije ne nalaze u limfocito -retikulatrnim strukturama creva mada je njihovo prisustvo u slezini i limfocitnim nodusima kao u vecini drugih organa redovno.Ultrastrukturno ovaj materijal pokazuje katakteristične izdužene tubularne inkluzije. BATTEN KUFSOVA BOLEST ili neuronalna ceroidna lipofuscinoza spada u najčešda degeneraivna oboljenja.Infantilni oblik (Batten) kliničkom slikom dominiraju hipotonija,mentalna i motorna retardacija, gubitak vida i retinalna degeneracija. 297

Adultni oblik(KUFS) –ne javlja se degeneracija retine i klinička slika se ispoljava progresivnom neurološkom i cerebelarnom degeneracijom ,epilepsijom i demecijom. Makroskopski se nalazi uznapredovala atrofija mozga.Na presicima bela masa je čvršda .Cerebralana i cereberalna kora atrofična ,mestimično sa laminarnim nekrozama.Mikroskoski ,nalazi se ispad neurona u kori i subokortikalnom strukturama.Preostali neuroni pokazuju deponovani granulirani materijal.Zapaža se intezivna glioza ,sekundarna dezintegracija i degeneracija aksona, gubitak mijelina i umnožavanje makrofaga.Istaložen materijal je autoflourescentan, PAS I Sudan black pozitivan.Pokazuje histohemijske osobine slične lipofuscinu i ceroidu onda otuda i naziv. Leukodistrofije su urođene genetski determinisane bolesti metabolizma kod kojih su selektvino zahvadeni oligodendrociti i mijelin bez značajnog nakupljanja supstanici u neuronima. Krabeova bolest je leukodistrofija ,prouzrokovana urođenim deficitom enzima galaktozilceramid beta galaktozidaze i karakteriše se lizozomalnim deponovanjem galaktonzil ceramida u umnoženim globoidnim delijama bele mase mozga.Najčešde je infantilni oblik, pokazuje se rapidni klinički tok i bolesnici umiru u decerebrisanom stanju. Makroskopski se nalazi moždana atrofija.Bela masa je vrlo čvrsta.Mijelnska bojenja pokazuju difuznu demijelinizaciju sa delimičnom poštedom subkortikalnih U vlakana.Mikroskopski najistaknutija promena je pristusvo u beloj masi globoidnih celija.To su velike delije prečnika i do 100 mikrona retko sa jednom mnogo cešde sa mnošvom periferno postavljenih jedara.One su PAS pozitivne,nesudanofilne,pokazuje intezivnu reakciju kisele fosfataze i imunohemijski pokazuju pozitivnu reakciju sa lektinima.Nalaze se rasejane pojedinačno ili u grupama ,pretežno perivaskularno u beloj masi.Astrocitna glioza unutar demijelinizoanih regija je vrlo intezivna.Gubitak neurona je obično naglašen u prdelu zupčastog jedra malog mozga i donjih oliva.Elektromikroskopski se nalaze karakteristične inkluzije u globoidnim delijama.Ove inkluzije se sastoje od pravih ili lako savijenih bilaminarnih igličastih struktura okruženih amorfnim materijalom. METAHROMATSKA LEUKODISTROFIJA Nasleđuje se autozomno -recesivno ,a sam deficit enzima je prisutan u urinu što se koristi za dijagnostiku .Moze se javiti u tri oblika: Infantilni gde je rapidan tok i završava se smrdu do navršene 10 -e godine života. Juvenilni tip, javljaju se poremedaji ponašanja i kognitivnih funkcija. Adultni, prednjače psihoze. Makroskopski se nalazi atrofija, a medula pokazuje karakteristično belu boju koja se upoređuje sa bojom krede .Na mijelinskim bojenjima prisutna je difuzna demijelinizacija bele mase sa poštedom subkortikalnih vlakana.Najkarakterističnija mikroskopska promena je prisustvo delija obično pojedinačno različito gusto rasejanih u meduli sa istaloženim sulfatidom u citoplazmi u koje sa kiselim krezilom na isečcima sa histokritoma pokazuju karakterističnu braon do zutu metahromaziju.Ove delije takođe pokazuju metahromaziju sa toluid plavim tioninom i akrilflavinom.Intezivno su PAS pozitivne.Neuroni kore ne pokazuju deponovanje sulfatida,ali se u sublortikalnim neuronima mogu nadi.Inače metahrromatski materijal se taloži u u drugim organima van CNS-a.Sa dijagnostičkog aspekta naročito je važano njegovo prisustvo u makrofazima i Švanovim delijama perifernog nerva i u sabirnim,distalnim,proksimalnim kanalidima bubrega.Sediment mokrade se često koristi u dijagnostičke svrhe.Ultrastrukturalno se nalaze raličiti oblici inkluzija. ADRENOLEUKODISTROFIJA Oboljenje vezano za X hromozom prouzrokovano poremedajem metabolizma masnih kiselina vrlo dugih lanaca.Patološke promene osim CNS-a zahvataju i nadbubrežne žlezde koru,Leydigove celije testisa .Javlja se u dve forme: Dečija cerebralna ALD i Adrenomijeloneuropatija. Makroskopski mozak pokazuje znake atrofije.Na presecima težište promena je u beloj masi koja je čvršda ,granulirana i diskolorisana.Mikroskopski demijelnizacija je inflamatorna sa neretko vrlo obilnim perivaskularnim lifmocitnim delijskim infiltratima(T8 i T4 celije). Sa primesom makrofaga.Optički nervi su demijelizovani.Sudanofilni produkti u makrofazima se mogu naci u velikim količinama i ovi makrofazi su takođe PAS pozitivni.Kod AMN težište je promena je u kičmenoj moždini i perifernim nervima.U kičmenoj moždini se nalazi gubitak aksona descedentnih i ascedentnih puteva po tipu distalne aksonopatije.Nadbubrežne žlezde pokazuju atrofiju kore u kojoj se nalaze 298

krupne sudanfilne i PAS pozitivne delije koje na rutinskim bojenjima pokazuju karakterističnu citoplazmatsku ispruganost. MITOHONDRIJALNE ENCEFALOPATIJE-grupa oboljenja u čijoj osnovi lezi enzimski poremedaj oksidativne fosforilacije izazvan mutacijom u mitohon.genomu. LIJOVA BOLEST-ili subakutna nekrotizujuda encefalopatija.Ne zahvata mišide ,a obuhvata niz promena koje dovode do acidoze sa povedanjem piruvata i laktata u krvi.Manifestuje se hipotonijom muskulature,letargijom,respiratornim poremedajima. Morfoloski,fokusi demijelinizacije sa relativnom poštedom neurona i aksona uz proliferaciju kapilarnih krvnih sudova nalaze se i karakterističnoj topografskoj distribuciji koja uključuje talamus,hipotalamus,peroakveduktalnu sivu masu mezencefalona,tegmentum ponsa,donja olivarna jedra ,dentatuse,optikuse ,kičmenu moždinu (zadnje snopove i piramidalni put),zadnje nervne korenove i periferne nerve. 142. Patologija toksičnih, stečenih metaboličkih i deficitom vitamina izazvanih encefalopatija Oštedenje bez inflamatorne reakcije. -nedostatak vitaminazbog malnutricije ili neadekvatne apsorpcije 1.Vernikeova encefalopatija: Deficit B1 - disfunkcije tiamin zavisnih enzima koji regulišu metabolizam glukoze. Alkoholičari, oboleli od gastritisa, karcinoma želuca… K.slika: nistagmus, poremedaj vida, ataksije, stupor, koma.; Hronična forma: poremedaj pamdenja i konfabulatorne reakcije (Vernikeova encefalopatija) makroskopski: hiperemija, petehije, razmekšanja zidova trede moždane komore, mamilarnih tela, periakveduktalne sive mase i pod četvrte moždane komore. mikroskopski: destrukcija mijelina, fokusi svežeg krvarenja, makrofagi 2.Pelagra: Deficit niacina ili triptofan (prekursor). Hronični alkoholičari. K.slika: dermatitis, dijareja, neurološki poremedaji (spastična paraplegija, ataksija, poremedaj vida, demencija). Neuropatološki nalaz: centralna hromatoliza neurona u korteksu, bazalnim ganglijama, moždanom stablu i prednjim rogovima kičmene moždine 3.Subakutna kombinovana degeneracija kičmene moždine – funikularna mijeloza Deficin B12; perniciozna anemija K.slika: Parestezija šaka i stopala, gubitak osedaja vibracije, ispad refleksa, senzorna ataksija, paraplegija makroskopski: demijelinizacija u kičmenoj moždini-simetrične lezije, najintenzivnije u srednjim torakalnim segmentima mikroskopski: zone demijelinizacije spongioznog izgleda. Sekundarno dolazi do oštedenja aksona. -stečeni metabolički poremedaji1.Hepatična encefalopatija Teška insuficijencija jetre -> nakupljanje amonijaka. Stanje progradira sve do kome. Glijalna reakcija, astrociti Alzheimerovog tipa II u dubokim slojevima korteksa, u globusima palidusima, nc.dentatusima i olivarnim jedrima. 299

2.Hipoglikemijska encefalopatija Kod terapije insulinom ili insulin sekretujudeg tumora. Ishemijske degeneracije i nekroze neurona posebno u Amonovom rogu (CA1 zona) 3.Respiratorna encefalopatija Lezije nastaju sekundarno kod hroničnih pludnih bolesti zbog hiperkapnije i hipoksije. Difuzna vazodilatacija, mikroskopska krvarenja i anoksična oštedenja neurona 4.Uremijska encefalopatija Poremedaji nastaju sekundarno kod bubrežne insuficijencije. Klinička slika: dezorjentisanos, poremedaj govora, mioklonusi, stupor, koma… Morfologija-nespecifična: edem, demijelinizacija, degeneracija neurona… Dijalizom do oporavka! -toksične encefalopatije1.Ugljen monoksid – anoksična encefalopatija: nekroze i krvarenja najizraženija u globusu palidusu i retikularnoj zoni supstancije nigre. (kod preživelih može dodi do Parkinsonizma) 2.Etil alkohol - depresivan efekat na neurone i respiratorni centar. Hronični alkoholičari: defekti pretežno zbog nedostatka vitamina i metaboličkih poremedaja nastalih oštedenjem drugih organa (želudac, jetra). Vernikeova encefalopatija i Korsakovljev sindrom (v.ranije), cerebralna atrofija sa proširenjem komora, alkoholna cerebelarna degeneracija Purkinjeovih delija i delija granularnog sloja u vermisu-ataksija; Mb. Machiafava-Bignami: demijelinizacija i nekroza korpusa kalozuma; centralna mijeloza ponsa (v.ranije), alkoholna polineuropatija: Wallerova degeneracija distalnih segmenata perifernih nerava; fetalni alkoholni sindrom: grupa poremedaja na mozgu i drugim organima: mikrocefalija, redukcija bele mase, proširenje komora, hipoplazija malog mozga. Lice karakterističnog izgleda. 3.Metil alkohol – inhibicija delijske respiracije -> metabolička acidoza. Lezije: oko (degeneracija neurona retine, edem, demijelinizacija optičkog nerva-> slepilo) CNS (nekroza u putamenu, degeneracija neurona u moždanom stablu i korteksu) 4.Arsen: K.slika: glavobolja, polineuropatije, konfuzija, koma Morfologija: petehijalna krvarenja bele mase, fokusi demijelinizacije -radijacione lezijeKrvni sudovi su komponenta CNS-a najosteljivija na zračenje! Akutne reakcije (neposredno po izlaganju): encefalopatije, poremedena krvno moždana barijera Odložene reakcije: rane (nakon nekoliko nedelja i meseci) tranzitorne; fokusi demijelinizacije u beloj masi kasne (nakon nekoliko meseci ili godina) progresivne i mogu biti letalne; klinička manifestacija = tumorskim lezijama 300

Morfološki: lezije u beloj masi: koagulaciona nekroza, promene na krvnim sudovima (proliferacija endotela, fibrinoidna nekroza, teleangiektazije), postaju jako propustljivi. Zračenje indukuje i pojavu tumora: gliom, meningiom, maligni fibrozni histocitom

143.PATOLOGIJA HIPOFIZE I HIPOTALAMUSA Adenomi hipofize-poreklo iz adenohipofize ,dimenzija mikro i makroadenomi. Mogu biti : 1. funkcionalni adenomi 2. nefunkcionalni adenomi Adenomi mogu da dovedu do neuroloških poremedaja ,a zbog kompresije normalnog tkiva hipofize do njene atrofije i hipofunkcije. HISTOLOŠKA KLASIFIKACIJA je bazirana na morfološkim karakteristikama njenih delija:acodofilni,bazofilni ,hromofobni adenomi. 1.SOMATOTROPNI ADENOMI Sastoje se iz acidofilnih delija koje sekretuju hormon rasta dovodedi do gigantizma i akromegalije. Mikroskopski ih karakteriše difuzna trabekularna proliferacija acidofilnih delija.Imunohistohemijski pokazuju jaku citoplamatsku STH imunoreaktivnost. Ultrastrukturno,sadrže brojne velike sferične granule do 600 mikrometara.Slabo granulisani adenom se makroskopski sastoje iz hromofobnih ili acidofilnih delija.Pokazuju različiti stepen jedarnog delijskog pleomorfizma i sferične intracitoplazmatske strukture (fibrozna telašca).Imunohistohemijska reakcija za STH je varijabilna ,ali po pravilu nikada nije intezivna.Ultrastrukturalno se vide retke sekretorne granule do 350 mikrometara veličine . PROLAKTINOMI-sekretuju prolaktin i dovode do hiperprolaktinemije sa amenorejom i galaktorejom i sterilitetom kod zena i hipogonadizma kod muskaraca. Mikroskopski, vedinom su hromofobne ili blago acidofilni .Neke adenome karakteriše obilna hijalinizovana vezivna tkivna stroma i kalcifikacija.Mogu da budu gusto granulisani i slabo granulisani.Gusto granulisani prolaktinomi mikroskopski sadrže gusto granulisanu citoplazmu koja se dobro boji sa Orange G.Imunohistohemijski citoplazmatske sekretorne granule pokazuju jaku PRL imunopozitivnost.Ultrastrukuralno u citoplazmi se vide bojne sekretorne granule veličine od 300 do 450 mikrometara. KORTIKOTROPNI ADENOMI-sekrecija ACTHa pradena Cushingovim sindromom i Nelsonovim sy. Mikroskopski sadrze ovalno ili poligonalno jedro i citoplazmu hromofobnih osobina.Imunohist. sekretorne granule pokazuju oskudnu PRL reaktivnost.Ultrastruk. sekretorne granule su retke i manje od 300 mikrometara.Kod oba tipa prolaktinoma imamo egzocitozu sekretornih granula koja se odigrava na bočnoj strani delijske membrane u prostoru između susednih delija,a ne na delijskom vaskularnom polju pored kapilara.Stvaranje endokrinog amiloida srece se u 5 % tumora. Mikroskopski vedinom se radi o jako bazofilnim i PAS pozitivnim mikroadenomima,sinusoidalnog aranžmana.Imunobojenje za ACTH pokazuje varijabilnu reaktivnost.Ultrastrukturalno u citoplazmi se vidi dobro razvijen RER sa mnostvom ribozoma .Sekretorne granule su brojne. GONADOTROPNI ADENOMI Mikroskopski ovi adenomi su hromofobni .Imunohist. i ultrast. Karakteristike se razlikuju u odnosu na pol.Imunohistohemijski kod muškaraca varijabilno i neravnomerno su imunoreaktivni za FSH ili LH.Ultrastrukturalno kod muškaraca sekretorne granule su male ,a oko 50 % adenoma nalazi se onkocitna promena.Kod zena karakterističan nalaz predstavlja transformacija Goldzijevog aparata.Sekretorne granule su sitne .U ultrastrukturalnoj dijagnostici ovih adenoma pomaže i prisustvo folikularnih formacija i citoplazmatskih telašaca tzv. lakih telašaca. TIREOTROPNI ADENOMI Makroadenomi koji mogu da dovedu do hipertireoidizma usled neodgovarajuce sekrecije TSH. Mikroskopski to su predominatno hromatofobni adenomi mada mogu da imaju i bazofilne osobine.Imunoreaktivnost na TSH je jako varijabilna i može da bude u korelaciji sa hormonalnim

301

statusom.Ponekad je prisutna reaktivnost na alfa subjedinicu PRL i hormon rasta.Ultra.čest nalaz je jedarni pleomorfizam i perivaskularna fibroza.Sekretorne granule su retke i sitne. NEFUNKCIONALNI ADENOMI Predstavljaju mikro adenome koji zbog kompresije okolnih struktura postaju simptomatski .Na osnovu količine mitohondrija podeljeni su na: Adenom nultih celija-difuzna populacija hromatofobnih delija koje pokazuju tedenciju ka formiranju pseudorozeta. Pituitarni onkocitom –populacija krupnih delija čija citoplazma pokazuje acidofiliju,prisusvo velikog broja mitohondrija ,PTAH +. INVAZIVNI ADENOMI –adenomi hipofize mogu da invadiraju okolne strukture uključujudi kosti,meka tkiva,kavernozni i sfenodalni sinus pri čemu se osobine ne tumače kao znak maligne prirode tumora. KARCINOM HIPOFIZE –porekla adenohipofize.Vedina je endokrinološki aktivna kod sekrecije prolaktina ili ACTH.Mikroskopski je veoma izražen delijski i jedarni pleomorfizam,vidjiva jedarca,visoka mitotska aktivnost i nekroza. HIPOTALAMUSNE LEZIJE HAMARTOMI I TUMORI HIPOTALAMUSNI HAMARTOM-različite veličine može biti praden različitim endokrinopatijama. Mikroskopski –normalno tkivo hipotalamusa unutar kojeg se uočavaju grupe zrelih neurona. GANGLIOCITOM,KRANIOFARINGIOM,MENINGIOM,GLIOMI,TUMOR GRANULIRANIH DELIJA,METASTATSKE NEOPLAZME. INFLAMATORNE BOLESTI Limfocitni hipofizitis ,mikroskopski se sastoji od masivnog delijskog infiltrata u kome dominiraju T i B limfociti sa limfoidnim folikulima,retki plazmociti i makrofagi.Zahvata prednji režanj hipofize pri čemu klinički i radiološki može da liči na adenom hipofize.Vedinom se javlja kod zena u trudnodi ili u postpartalnom periodu.Antipituitarna antitela mogu da budu prisutna iako u vedini slučajeva bolest nije u vezi sa sistemskim autoimunim poremedajima.Slične lezije mogu da se vide u štitastoj žlezdi i nadbubregu. GIGANTOCELULARNI GRANULOM ,nije u vezi sa trudnodom.Mikroskopski se sastoji iz nekazeozno gigantocelularno granulomatoznog zapaljenja koje liči na sarkoidozu.Patogeneza je nejasna mogude da je u pitanju autoimuni poremedaj. SARKOIDOZA Mikroskopski se radi o tuberkuloidnom granulomatoznom procesu.Granulom se sastoji iz histiocita,limfocita,multinuklearnih dzinovskih delija sa Schaumannovim telašcima i bogate mreže retikularnih vlakana.Kasnije granulomi fibroziraju i kalcifikuju i lezija se pretvara u fibrozni ožiljak. GRANULOMATOZA LANGERHANSOVIH DELIJA Lezije su najčešde u predelu zadnjeg lobusa i peteljke hipofize ,hipotalamusa,optičkog nerva,adenohipofiza ne pokazuje promene.Mikroskopska slika varira u zavisnosti od stadijum bolesti.Aktivne lezije se sastoje od epiteloidnih delija i limfocita,plazmocita,eozinofila,histiocita Langerhansovog tipa.Ovihistiociti imaju usečena jedra i S100 protein ,imunoreaktivnu citoplazmu.Ultrastrukturalno u citoplazmi se nalaze dijagnostičke Birbeckove granule u obliku štapidastih tubularnih struktura.U kasnijim stadijumima bolesti dominira progresivna fibroza. ZAPALJENJA mogu biti: VIRUSNA,u okviru virusnog encefalitisa. BAKTERIJSKA,ponekad mogu biti u formi apcesa kao posledica meningitisa,sepse ili direktnim širenjem iz okolnih tkiva. GLJIVIČNA retka ,češde se javljaju kod imunosupresivnih osoba. TUBERKULOZNA,sekundarno kod tuberkuloznog meningitisa. Poremedaj cirkulacije nastaje u sklopu cerebrovaskularnih bolesti,povišenog intrakranijalnog pritiska i trauma. POSTPARTALNA NEKROZA HIPOFIZE’posledica hipovolemijskog šoka.Karakteriše se spazmom arterija ,tuber cinereuma i peteljke hipofize,trombozom krvih sudova adenohipofize što dovodi do koagulacione nekroze adenohipofize.

302

SINDROM PRAZNE SELE,tursko sedlo simetrično uvedano sa dislokacijom hipofize u posteroinferiornom pravcu.Može biti primarna koja nastaje usled protruzije arahnoidalnog divertikuluma u tursko sedlo. I sekundarna ,nastaje postoperativno ili posle radio terapije hipofize.

144. Bazični patološki procesi perifernog nerva Tehnike izrade preparata: Epon, Toluidin blue Impregnacija aksona srebrom Tist metoda (Teased) - Hereditarna neuropatija sa paralizama usled pritiska Kod oboljenja perifenih nerava neophodno je opisati 4 osobine: 1. Tip zahvadenog nerva:  Motorni  Senzorni  Autonomni  Kranijalni 2. Tip histološke promene:  Aksonalna neuropatija  Segmentna demijelinizacija  Mešana aksonalno-demijelinizirajuda promena  Valerova degeneracija 3. Lokalizacija na telu:  Distalna / Proksimalna  Simetrična / Asimetrična 4. Stepen zahvadenosti neurona  Mononeuropatija  Multipla mononeuropatija  Polineuropatija ----------------------------------------------------------------------------------

Aksonalna neuropatija: Zahvaden neuron u celini (telo + produžeci) – degeneracija + dezintegracija Počinje distalno i širi se ka telu neurona (dying back fenomen). Najčešde izazvana toksičnim i metaboličkim poremedajima.



Segmentna demijelinizacija: Oštedenje Švanovih delija; akson je pošteđen. Ne zahvata sve Švanove delije – zone očuvanog mijelina. Posledica: Redukcija ili blokada sprovodljivosti.



Valerova degeneracija: Izazvana mehaničkim (traumatskim) oštedenjem Regeneracijske promene: - Zadebljanje aksona - Fragmentacija aksona i mijelinskog omotača = Struktura brojanice 303

-

Umnožavanje Švanovih delija = Bunger-ove trake Rast nervnih grana od proksimalnog kraja ka distalnom i urastanje u mijelinske tube Grupe regenerisanih mijelinizovanih aksona = Kalsteri

145. Inflamatorne, metaboličke, toksične i hereditarne neuropatije

Sadržaj:  Inflamatorne neuropatije:  

  

Metaboličke i toksične neuropatije:      



Gijan-Bareov sindrom (Akutna inflamatorna demijelinizirajuda poliganglio-radikulo-neuropatija) Lepromatozna neuropatija - Lepromatozni tip - Tuberkuloidni tip - Dimorfni tip Herpes zoster ganglionitis Neuropatija u HIV infekciji Dijabetična neuropatija Uremična neuropatija Alkoholna neuropatija Disulfiram neuropatija Porfirična neuropatija Neuropatija kod malignih tumora - Paraneoplastična - Invaziom tumora izazvana - Primarni tumor okolnog tkiva - Metastaze

Hereditarne neuropatije: 

 

Hereditarne motorne i senzorne neuropatije - HMSN (7 tipova) - Tip 1 – Šarko-Mari-Tut - hipertrofična forma - Tip 2 – Šarko-Mari-Tut - nauronalna forma - Tip 3 – Dejerin – Sottas Hereditarna neuropatija sa paralizama usled pritiska Neuropatije kod mitohondrijalnih bolesti

-------------------------------------------------------------------------------------------

304

Inflamatorne neuropatije  Gijan-Bare-ov sindrom (Akutna inflamatorna demijelinizirajuda poliganglio-radikulo-neuropatija): -



Najčešda i najozbiljnija akutna inflamatorna polineuropatija 2-3 nedelje posle akutne virusne febrilne bolesti – autoimunski mehanizam Češde muškarci Oporavak za 3-6 meseci Dominantno motorna - simetrična motorna slabost + paralize se šire ascedentno Mikroskopski u nervu: - Mononuklearni infiltrat u endoneurijumu - Diseminovana demijelinizacija + aksonalna degeneracija + Valerova degeneracija - Liziranje granulisanog endoplazmatkog retikuluma (tigroliza) u telima neurona - Fragmentacija mijelinskih lamela

Lepromatozna neuropatija: Tipovi:

Mycobacterium Leprae Zahvadeni kožni nervni ogranci u najperifernijim (akralnim) delovima tela gde vlada niža temperatura Gubitak senzibiliteta + ulceracije na koži + deformiteti skeleta Tuberkuloidni: Granulomatozna reakcija u endoneurijumu Bacili se ne vide Lepromatozni: Gubitak nervnih vlakana + proliferacija veziva Grupacije bacila intracelularno Lepra delije = Veliki penasti makrofagi sa bacilima Dimorfni tip



Herpes zoster ganglionitis -



Varicela zoster – Latentno u senzornim ganglijama – Aktivacija padom imuniteta Ganglionitis: mononuklearna infiltracija + nekroza + nekrotični vaskulitis Širenje neuronom do kože (zahvata odgovarajudi dermatom) Na koži: Vezikule  erozije (pucanjem vezikula) Tipična distribucija: Grudni koš ili trigeminalna regija

Neuropatija u HIV infekciji: (3 tipa) -

Distalna simetrična senzorna polineuropatija - Senzorni poremedaji + bol - Inflamacija + aksonalna degeneracija + fokalna zadebljanja aksona - Tubuloretikularne inkluzije u delijana endoneurijuma

-

Multipla mononeuropatija - Udružena s CMV infekcijom - Nekrotični vaskulitis u sudovima vezivnog tkiva oko nervnih vlakana - Mešovita aksonalno-demijelinizirajuda promena

305

-

Limfomatozna neuropatija - Javlja se uz angiocentrične limfoproliferativne bolesti, jer u AIDS-u usled pada delijskom imuniteta dolazi do češde pojave tumora.

Metaboličke i toksične neuropatije: - Dijabetična neuropatija Tipovi: - Tip 1 - Distalna simetrična senzorna neuropatija - Tip 2 - Autonomna neuropatija - Tip 3 - Proksimalna asimetrična motona neuropatija - Tip 4 - Kranijlna mononeuropatija Tipovi 1 i 2 = Mala vlakna; Tipovi 3 I 4 = Velika vlakna Posledica promene na krvnuim sudovima: Dijabetična angiopatija  Tromboza  Infarktne lezije  multiple mononeuropatije

- Uremična neuropatija -

Uzrok: Renalna insuficijencija Distalna simetrična senzorno-motorna neuropatija Mešana aksonalno-demijelinizirajuda promena

- Alkoholna nuropatija -

Distalna simetrična senzorna Zahvadena velika vlakna Uzrok: Direktno toksično dejstvo alkohola + nutritivni poremedaji

- Disulfiram neuropatija -

Disulfiram se koristi u lečenju hroničnog alkoholizma Senzorno-motorna oštedenja Aksonalna degeneracija

- Porfirična neuropatija -

Proksimalna motoro-autonomna oštedenja Mešovita promena, ali pretežno aksonalna degeneracija

- Neuropatije kod malignih tumora - Paraneoplastični sindrom  Senzorni ganglionitis -

Uzrok: Karcinom bronha malih delija, imunološka etiologija (prisutno je antinuklearno neuronalno antitelo) Simetrična senzorna oštedenja Zahvata senzorne nerve, korenove i ganglije U ganglijama limfocitni infiltrat perivaskularno – Nageotte-ovi čvoridi

- Direktna invazija -

306

Primarni tumor okolnog tkiva Metastaze (Limfomi, mijelomi, hronične leukemije)

Hereditarne nuropatije: -





Uzrok: Genetske abnormalnosti Familijarno javljenje Dugogodišnje razvijanje bolesti

Hereditarne motorne i senzorne neuropatije -

HMSN1 – Šarko-Mari-Tut hipertrofična forma - Ciljna grupa 10-20 godina - Genetski heterogeno (najšešde duplikacija na lokusu 17p-11.2) - Potkolenica: Atrofija mišida, deformiteti kostiju i zglobova  Pes cavus - Nervi zadebljani, mogu da se palpiraju ispod kože - Oštedenje mijelinskih vlakana (nemijelinska su pošteđena) - Mikroskopski: - Onion bulb formacije (posledica ponovljenjih de- i remijelinizacija) - Edem endoneurijuma

-

HMSN2 - Šarko-Mari-Tut neuronalna forma - Oštedenje velikih vlakana - Vedi stepen oštedenja u distalnom delu aksona (dying back fenomen)

Hereditarna neuropatija sa paralizama usled pritiska -



Autozomno dominantno - Genetski defekt 17p 11-12 de- i remijelinizacija + aksonalna degeneracija Tipično: Fokalna zadebljanja mijelina = Tomakule – Tist tehnika

Neuropatije kod mitohondrijalnih bolesti -

Abnormalni broj, struktura i funkcija mitohondrija Senzorni poremedaji Bolesti: - Kearns-Sayre sindrom – hronična progresivna oftalmoplegija - Mitohondrijalna neuro-gastrointestinalna-encefalo-miopatija - Leigh-ova bolest

146. Opšta patologija mišida Specijalne histološke tehnike: 1) Histohemija   

Reakcija rutinske ATP-aze (Tipizacija mišidnih vlakana) Različit odnos tipova vlakana u različitim mišidima, ali unutar jedne motorne jedinice se nalazi samo jedan tip vlakana. Radi se na krioskopskim (zaleđenim) isečcima – Ne može standardno na parafinu Inkubacija na pH=9.4 Inkubacija na pH=4.2

Tip vlakna

ATP-aza na pH=9.4

ATP-aza na pH=4.2

Kontrakcija

Tip 1 - crvena

Svetlo

Tamno

Spora

Metabolizam  Oksidativni enzimi  Lipidi

307

Tip 2 - bela

Tamno

Svetlo

Brza

 Glikolitički enzimi  Glikogen

2) Imunohistohemija  Na parafinskim isečcima  Ciljni antigeni: - Distrofin - Miozin (brzi i spori miozin – za tipizaciju vlakana) - Laminin (bojenje bazalne membrane) - Fetalni miozin (vlakna u regeneraciji) - Dezmin (intermedijarna vlakna citoskeleta)

Promene na mišidnim vlaknima -

Atrofija / hipertrofija Neselektivna (oba tipa vlakana) / selektivna (jedan tip vlakan) promena Promene tipskog sastava - Tipska predominacija = povedanje procenta jednog u odnosu na drugi tip vlakna (miopatski uzrok) - Tipsko grupisanje = Grupacije vlakana istog tipa (neuropatski uzrok) često kod reinervacije, jer unutar jedne motorne jedinice mora da se nađe isti tip vlakana

-

Jedarne promene - Unutrašnje jedro - Jedra pomerena u centralni deo delije, često i umnožena - Poređanja razbacano - Poređana u nizu - Atrofija  Piknoza jedra - Regeneracija Krupna, vezikularna jedra sa jasnim jedarcetom

-

Nekroza -

-

Celo vlakno / Deo vlakna (segmentna) Segmentna nekroza se javlja kao “delta (Δ) lezija” (oblik klina) sa hiperkontrakcijom i vlakno se intenzivnije boji Infarkt (retko)  Tromboza (aterosklerozom ili vaskulitisom izazvana)

Regeneracija = Mitoze satelitskih delija + mitoze mioblasta + fuzije mioblasta (bazofilne trake) Spiralne anulete = Snopovi miofibrila koji nisu postavljeni normalno longitudinalno, ved grade prstenaste formacije Sarkoplazmatske mase = Citoplazmatske akumulacije bez fibrila “Split-fiber” lezija = Rascepi koji mogu da razgranjuju vlakno “Moth-eaten” lezija = Difuzno flekasto odsustvo prebojenosti “Target” promena - Znak reinervacije kod neuropatskih oboljenja mišida - Zonalna prebojenpost mišidnog vlakna na poprečnom preseku - Centralna zona – bledo - Središnja zona – tamno (kad ove zone nema onda se zove “Targetoid” promena) - Periferna zona – normalno

308

-

Strukturalna “core” promena - Istanjenje miofibrila - Odsustvo mitohondrija - Kada su ove promene mnogobrojne koristi se naziv “multicore” ili “minicore”

-

“Ragged-red” vlakna = Akumulacije mitohondrija uz delijsku membranu – bojenje modifikovanom Gomori metodom  Crvena boja Vakuole Inkluzije Proliferacija vezivnog i masnog tkiva - Usled destrukcije mišidnog parenhima - Pseudohipertrofija – makroskopski se uočava uvedanje, ali je ono na račun stromalnog tkiva, dok je parenhim izrazito redukovan

-

Oboljenja mišida:   

Miopatije – Oštedenja nastaju primarno na mišidu Neuropatije – Primarno oštedenje nerva, a promene na mišidu su sekundarne (posledica) Poremedaji neuromišidne transmisije

147. Patologija neurogenih mišidnih bolesti – neuropatije Neuropatije 

Bolesti motornog neurona - Zahvaden donji motorni neuron - Male grupne atrofije mišidnih vlakana - Tipsko grupisanja vlakana (kod dužeg trajanja bolesti)



Spinalne mišidne atrofije - Nasledna – autozomno recesivno – hromozom 5



-

Tip 1 – infantilni – Verging-Hofman - Sindrom mlitavog odojčeta - Smrt unutar 2-3 godine - Više zahvata donje ekstremitete - Promene na vlaknima tip 1 – atrofija/hipertrofija - Tipično: Povedanje broja mišidnih vretena (koja su normalnog izgleda)

-

Tip 2 – Hronični infantilni - Počinje kasnije + sporija progresija  traje duže  kasnija smrt - Manje intenzivne promene - Tipsko grupisanja vlakana – zbog hroničnog toka

-

Tip 3 – Juvenilni i adultni – Kugelberg-Velandre - Počinje kasnije + sporija progresija  vedina osoba je sposobna za samostalan normalan život - Promene = atrofija + tipsko grupisanje

Periferne neuropatije - Akutne = stečene – Male grupne atrofije bez reinervacije 309

-

Hroične = nasledne – Promene oba tipa vlakana u vidu atrofije i hipertrofije (posebno tip 1) + reinervacija

Poremedaji neuromišidne transmisije 

Mijastenija gravis - Hronična autoimuna bolest - Autoantitela na ACh nikotinski Nm receptor u neuromišidnoj sinapsi - Blokada receptora autoantitelom  Prekid prenosa impulsa Mišidna slabost (posebno izražena tokom aktivnosti) - Tipovi: - Adultna = Autoimuna = Trajna - Kongenitalna = Prenešeno autoantitelo sa bolesne majke = Prolazna (nekoliko nedelja po rođenju) - Promene: - Atrofija tipa 2 vlakana - Smanjena naboranost (površina) postsinaptične (mišidne) membrane - Proširenje sinaptičkog prostora - Povezanost sa hiperplazijom timusa i timomom  Timektomija = poboljšanje



Lambert-Eaton sindrom - Autoimuno – poremedaj oslobađanja Ach na neuromišidnoj sinapsi - Povezanost sa sitnodelijskim karcinomom bronha - Atrofija tipa 2 vlakana ili normalan nalaz



Neuromiotonija - Visoko frekventno oslobađanje Ach - Poremedaj presinaptičke (neuronalne) membrane

148. Patologija primarnih mišidnih bolesti – miopatije (mišidne distrofije, inflamatorne miopatije, kongenitalne miopatije, glikogenoze i miopatije jonskih kanala) Sadržaj:  Mišidne distrofije - X vezane mišidne distrofije - Distrofinopatije - Dišenova - Bekerova - Emeri-Drajfus-ova mišidna distrofija -

Autozomne mišidne distrofije - Miotonička distrofija - Limb-girdl (pojasna) mišidna distrofija - Facio-skapulo-humeralna distrofija

-

Konglenitalne mišidne distrofije - Merozin negativna – Evropski tip 310

-

Merozin pozitivna - Fukojama tip

 Inflamatorne miopatije - Idiopatske inflamatorne miopatije – Imunopatološke prirode - Dermatomiozitis - Polimiozitis - Polimiozitis sa inkluzionim telima -

Inflamatorne miopatije kod oboljenja vezivnog tkiva - Infektivne miopatije - Bekterijski miozitis - Parazitarni miozitis - Virusni miozitis - Eozinofilne miopatije - Eozinofilni polimiozitis - Eozinofilni fasciitis - Eozinofilni mijalgija sindrom - Proliferantni miozitis

 Kongenitalne miopatije - Central core miopatija - Multicore miopatija - Nemalinskma miopatija - Centronuklearna (miotubularna) miopatija - Kongenitalna disproporcija tipa vlakana  Mitohondrijalne citopatije - Izolovana mitohondrijalna miopatija - Hronična progresivna spoljašnja oftalmoplegija - Okulo-kranio-somatski sindrom - MELAS sindrom - Mitohondrijalna miopatija, enzimopatija, laktična acidoza i episode slične moždanom udaru - MERRF sindrom – Mioklonička epilepsija sa ragged-red vlaknima  Glikogenoze - Tip 2 – Pompe-ova glikogenoza - Tip 4 – Andersen-ova glikogenoza - Tip 5 – McArdle-ova glikogenoza  Kanalopatije - Periodične paralize - Kongenitalna miotonija - Kongenitalna paramiopatija - Sindrom maligne hiperpireksije - Hondrodistrofična miopatija -----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Mišidne distrofije

311



X - vezane mišidne distrofije Distrofinopatije - Genetski X vezano recesivno (Xp21.2 – gen za distrofin)  Muški pol - Distrofin održava integritet sarkoleme (povezuje citoskeletne filamente (aktin) sa bazalnom membranom (laminin)) - Dijagnostika: Biopsija mišida  Imunohistohemija - Distrofin - Tipovi: - Dišenova mišidna distrofija: - Teži tip bolesti - Ispoljavanje u 4. Godini života  invalidska kolica  smrt oko 15-20 godine - Promene na oba tipa vlakana = Afrofija + hipertrofija + nekroza (grupa vlakana) + bazofilna regeneracija + delta lezije + hiperkontrakcija + duplikacija i separacija bazalne membrane - Mononuklearna zapaljenska infiltracija - Umnožavanje veziva i masnog tkiva  Pseudohipertrofija -

Bekerova mišidna distrofija: - Blaži tip bolesti - Bolesnici nisu vezani za invalidska kolica i dožive starost - Promene: Iste promene samo blaže. Nekroza je blaža (pojedinačna vlakna)

Emeri-Drajfusova mišidna distrofija - Skapulo-peronealni sindrom – rameni pojas i potkolenica - Zahvadenost sprovodnog sistema srca - Mutacija gena za emerin 



Autozomne mišidne distrofije -

Miotonička distrofija - Infantilna i adultna forma - Adultna forma je najčešda od svih mišidnih distrofija - Autozomno dominantno nasleđivanje - Tipično: Atrofija vlakana tipa 1 + hipertrofija vlakana tipa 2 + brojna unutrašnja jedra

-

Limb-girdl (pojasna) mišidna distrofija - Dominantna (tip 1) – 3 podtipa - Recesivna (tip 2) – 7 podtipova

-

Facio-skapulo-humeralna distrofija (FSH distrofija) - Sporo progresivno - Pojam Facio-skapulo-humeralni sindrom (FSH sindrom) – kada je bolest primarno neurogenog porekla, a ne miopatskog

Kongenitalne mišidne distrofije -

Merozin negativna – Evropski tip - Deficit merozina (Merozin = α2 subjedinica laminina) - Umnoženo vezivno i masno tkivo

312

-

Mišidna vlakna varijabilnog dijametra

Merozin pozitivna – Fukoyama tip

Inflamatorne miopatije 



Idiopatske inflamatorne miopatije -

Dermatomiozitis - Slabost proksimalnih mišida - Kožne promene - Prednja strana vrata i gornjeg dela trupa - Povezan sa tumorima i autoimunskim bolestima - Mikroskopski: - Nekroza + regenerativna vlakna - Umnožene satelitske delije - Mononuklearni infiltrat (B limfociti + CD4+ T limfociti + makrofagi) - Atrofija vlakana – u nekim slučajevima karakteristična perifascikularna atrofija - Promene na krvnim sudovima: Bubrenje endotela  Nekroza  Tromboza  Infarkt u mišidu

-

Polimiozitis - Slika kao dermatomiozitis samo bez kožnih i vaskularnih promena - Atrofija i nekroza su razbacane - Mononuklearni infiltrat (CD8+ T limfociti i makrofagi)

-

Polimiozitis sa inkluzionim telima - Starije osobe - U mišidnim vlaknima vakuole (“Rimmed vakuole”) + inkluzije (Kongofilno bojenje = amiloid) + prion proteini - Atrofija + nekroza + regenerativna vlakna - Mononuklearni infiltrat (CD8+ T limfociti)

Inflamatorne miopatije kod oboljenja vezivnog tkiva -

Infektivne miopatije - Bakterije – Tropski piomiozitis - Paraziti - Trichineloza - Cisticerkoza - Toksoplazmoza - Virusi - Coxackie - Influenza - HIV  Oportunistične infekcije

-

Eozinofilne miopatije - Eozinofilni polimiozitis - Eozinofilni fasciitis

313

-

Eozinofilni mijalgija sindrom

Proliferantni miozitis - Reakcija na traumu  Proliferacija fibroblasta  Fibroza - Prisutne su krupne bazofilne delije sa vezikularnim jedrima i jasnim jedarcima

Kongenitalne miopatije -

-

“Central core” miopatija “Multicore” (minicore) miopatija - Dominiraju tip 1 vakna Nemalinskma miopatija - Tipičan nalaz štapidastih struktura intracelularno – Nemalinska telašca - Modro crveno-plavo se boje - modifikovana Gomori metoda bojenja - Lokalizovana su oko Z linije - Sadrže α-aktinin i tropomiozin Centronuklearna (miotubularna) miopatija Kongenitalna disproporcija tipa vlakana - Tip 1 vlakna su smanjenog dijametra i brojnija u odnosu na tip 2

Mitohondrijalne citopatije -

-

Karakterističan nalaz: - Abnormalne mitohondrije - Ragged red vlakna - Akumulacija lipida - Odsustvo COX reakcije Bolesti: - Izolovana mitohondrijalna miopatija - Hronična progresivna spoljašnja oftalmoplegija - Okulo-kranio-somatski sindrom - MELAS sindrom - Mitohondrijalna miopatija, enzimopatija, laktična acidoza i episode slične moždanom udaru - MERRF sindrom – Mioklonička epilepsija sa ragged-red vlaknima

Glikogenoze -

Enzimopatije sa odsustvom ili defektom funkcije enzima sinteze i razgradnje glikogena Nagomilavanje glikogena – PAS pozitivna reakcija 7 osnovnih tipova Mišid zahvataju tipovi: 2, 4, 5 Tipovi 2 i 4 pored mišida zahvataju i druga tkiva koja deponuju glikogen (jetra, srce) Tip 5 zahvata samo skeletni mišid

-

Tip 2 – Pompe-ova glikogenoza - Deficit: Kisela maltaza - Infantnili (smrt pre 2. godine), dečiji (smrt pre 20. godine) i adultni oblik Tip 4 – Andersen-ova glikogenoza - Deficit: amilo 1-4,1-6 transglukozidaza

-

314

-

- Dijastaza rezistentno Tip 5 – McArdle-ova glikogenoza - Deficit: Mišidna fosforilaza - Dijastaza osetljivo - Glikogen se nakuplja subsarkolemalno

Miopatije jonskih kanala (kanalopatije) -

Poremedaj jonskih kanala za nartijum, kalijum, hlor ili kalcijum Heregitarne i sporadične Slabost, paraliza, miotonija (otežana relaksacija posle voljne kontrakcije) Tipovi: - Periodične paralize - Javljaju se u napadima koji traju nekoliko sati ili dana - Genetski ili stečeno (metabolički i endokrini poremedaji) - Stanje se pogoršava u hladnodi - Promene koncentracije serumskog kalijuma u toku napada bolesti (↑ili↓ili normalan) - Karakteristično prisutna jedna vakuola u mišidnim vlaknima - Povedano deponovanje kalcijuma - Kongenitalna miotonija - Kongenitalna paramiopatija - Sindrom maligne hiperpireksije - Javlja se prilikom uvođenja pacijenta u opštu anesteziju (preosetljivost na anestetike – Halotan) - Rigidnost mišida + porast temperature  nekroza mišidnih vlakana  mioglobinurija  akutna bubrežna insuficijencija - Hondrodistrofična miopatija

315