Patologia Riñón Robbins

Riñón Capitulo 20 Las enfermedades del riñón se dividen tradicionalmente en cuatro clases , según cuál sea el principal compartimento anatómico afectado: •

Glomérulos.

•

Túbulos.

•

Intersticio .

•

Vasos sanguíneos.

En muchos trastornos se afecta más de una estructura; la interdependencia anatómica de estos compartimentos implica que la lesión de uno afecta secundariamente a los otros. Sea cual sea la agresión inicial, todas las formas de enfermedad renal crónica tienden finalmente a destruir los cuatro elementos, con lo que el proceso culmina en los denominados riñones en estadio terminal e insuficiencia renal crónica. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS ENFERMEDADES RENALES (pág. 964) Las enfermedades renales se manifiestan como unos síndromes clínicos bien definidos (Tabla 20-l ). •El síndrome nefrítico agudo se observa en ciertas enfermedades glomerulares (p. ej., glomerulonefritis postestreptocócica). Se caracteriza por inicio agudo de hematuria habitualmente vi- sible, proteinuria leve o moderada e hipertensión. •El síndrome nefrótico se caracteriza por proteinuria importante (> 3,5 g/día), hipoalbuminemia, edema intenso, hiperlipidemia y lipiduria. •La hematuria o proteinuria asintomática suele ser una manifestación de alteraciones glomerulares leves. •La insuficiencia renal aguda destaca por el inicio agudo de azoemia, con oliguria o anuria debidas a lesión grave de los glomérulos, túbulos, intersticio o vasos sanguíneos. TABLA 20-1 Síndromes glomerulares SINDROME Síndrome nefrítico agudo Glomerulonefritis rápidamente progresiva Síndrome nefrótico Insuficiencia renal crónica Hematuria o proteinuria asintomáticas

Manifestaciones Clínicas Hematuria, azoemia, proteinuria variable, oliguria, edema e hipertensión Nefritis aguda, proteinuria e insuficiencia renal aguda Proteinuria > 3,5 g, hipoalbuminemia, hiperlipidemia, lipiduria Azoemiauremia (años de progresión) Hematuria glomerular; proteinuria subnefrótica

•La insuficiencia renal crónica se caracteriza por una uremia prolongada. Es el resultado final de todas las enfermedades renales crónicas . •Los defectos de los túbulos renal es destacan por poliuria, nicturia y trastornos electrolíticos (p. ej., acidosis metabólica). Estos defectos se observan en las enfermedades adquiridas o genéticas que afectan a túbulos y/o intersticio. •Las infecciones del tracto urinario afectan al riñón (pielonefritis) o a la vejiga urinaria (cistitis), con bacteriuria y piuria. •La nefrolitiasis se manifiesta por cólico renal, hematuria y formación recurrente de cálculos. Insuficiencia renal (pág. 964) •El término azoemia se refiere a una elevación de los niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN) y de creatinina; se halla estrechamente relacionado con la disminución de la velocidad de filtración glomerular (VFG). •La azoemia prerrenal se produce en la hipoperfusión de los riñones (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva , shock , depleción de volumen, hemorragia). •La azoemia posrenal aparece en los casos de obstrucción al flujo de orina por debajo del nivel del riñón. •La uremia es una azoemia asociada con una constelación de síntomas y signos (Tabla 20-2); es la condición sine qua non (L.«condición sin la cual no») de la insuficiencia renal crónica. Estadios de progresión de la enfermedad renal: 1.

Disminución de la reserva renal (aproximadamente, 50% de la VFG) .

2.

Insuficiencia renal (20-50% de la VFG normal ).

3.

Fracaso renal (< 20% de la VFG normal).

4.

Insuficiencia renal en estadio terminal (< 5% de la VFG normal).

ANOMALÍAS CONGÉNITAS (pág. 965) Aproximadamente el 10% de los recién nacidos presenta malformaciones potencialmente significativas del sistema urinario. En pediatría, las displasias e hipoplasia renales representan el 20% de casos de insuficiencia renal crónica. La mayoría tienen su origen más en defectos del desarrollo que no en genes heredados. •La agenesia renal puede ser uni lateral o bilater al. La ausencia bilateral de riñones es incompatible con la vida. La agenesia unilateral se asocia con una hipertrofia compensadora del resto del riñón; en etapas posteriores de la vida, el riñón hipertrofiado presenta glomeruloesclerosis progresiva e insuficiencia renal. • la hipoplasia describe la falta de desarrollo hasta alcanzar un tamaño normal; por regla general, es unilateral. Un rinon verdaderamente hipoplasico no presenta cicatrices y posee un numero reducido de pirámides y lobulos renales (< 6). • Los riñones ectópicos están situados por encima del borde pélvico, o aveces e n el interior del mismo pelvis renal. La incurvacion o tortuosidad de los uréteres causan obstrucción urinaria, lo que predispone a la infección bacteriana. • Riñón en herradura: la fusión de los polos superior (10%) o inferior (90%) de los riñones produce una estructura en forma de herradura que, atravez de la line amedia, se continua por delante de la aorta y la vena cava inferior. Enfermedades quísticas del Riñón En la tabla 20-3 se enumeran la genética, los hallazgos patológicos y las presentaciones clínicas de diversas enfermedades quísticas. Displasia quística renal (pág. 966) La displasia quística renal se refiere a un trastorno esporádico (no familiar) que aparece a consecuencia de una diferenciación metanéfrica anormal. Se asocia con frecuencia con anomalías obstructivas del uréter y del tracto urinario inferior; puede ser unilateral o bilateral. Los riñones afectados son grandes y multiquísticos; histológicamente , se encuentran unos conductos inmaduros y rodea- dos por un mesénquima indiferenciado, a menudo con formación focal de cartílago. Enfermedad poliquística renal autosómica dominante (del adulto) (pág. 966) Esta enfermedad afecta a 1:400 a 1:1.000 person as y represent a cerca del 5-l0% de los casos de insuficiencia renal crónica. El de- fecto genético responsable tiene una alta penetrancia; el 95% de las personas con una anomalía del gen PKD 1 desarrolla síntoma s a los 75 años de edad.

Genética y patogenia La enfermedad está causada por mutaciones en uno de dos genes: PKD1 , localizado en el cromosoma 16pl3.3, explica aproxi- madament e el 85% de los casos. El gen codifica una proteína de gran peso molecular (460 leDa) llamada policistina l . Aun- que se desconoce su función precisa, normalmente la polici s- tina 1 se localiza en las células epiteliales de los túbulos, y present a homología con las proteínas que participan en las in- teraccion es célula-célula y célula-matriz. PKD2, localizado en el cromosoma 4q21, explica la mayor parte del resto de los casos. El gen codifica la policistina 2, una pro- teína integral de membran a con homología a ciertas proteínas de los canales del calcio y del sodio, así como a la policistina l. Aunqu e no est án claros los mecanismos específicos, parec e que estas mutacione s alteran las interaccione s célula-célula y cé- lula-matri z, que son importantes para el crecimiento y la diferenciación del epitelio tubular. Morfología Las lesiones poliquísticas siempre son bilateral es, y se observan desde la primera infancia hasta edades avanzadas (80 años). Los riñones están agrandados, llegan a alcanzar un tamaño enorme y están formados casi en su totalidad por unos quistes de 3-4 cm de diámetro. Los quistes se originan en cualquier lugar de la nefrona y comprimen el parénquima adyacente. En fases posteriores de la enfermedad h ay inflamación intersticial y fibrosis. Manifestaciones clínicas Los pacient es pre sentan dolor en el flanco por hemorragia en el interior de los quistes, hematuri a, hipertensión, proteinuria, insufi- ciencia renal progresiva, y masas abdominales bilaterales que producen sensación de pesadez y ocupación. La progresión se acentúa en presencia de hipertensión. Aproximadamente el 40% de los pacientes pres enta quistes hepáticos diseminados (enfermedad poliquística hepática), y el5-10% aneurismas cerebral es sacula- res; asimismo, en el 20-25% de los pacientes existe prolapso de la válvula mitra!. Cerca del 40% de pacientes fallece por cardiopatía i squémica o hiperten siva, el25% por infecciones , ell5% por rotu- ra de un aneurisma (causante de hemorragia subaracnoidea) o de hemorragia cerebral hipertensiva , y el resto por otras causas. Enfermedad poliquística renal autosómica recesiva (infantil) (pág. 968)

Es una anomalía bilateral rara que se manifiesta desde el período perinatal hasta el período juvenil. Con frecuencia, los lactantes fallecen pronto a causa de una insuficiencia renal. Los riñones están agrandados por múltiples conductos colectores dilatados, orienta- dos formando ángulo recto con respecto a la corteza y ocupando tanto la corteza como la médula. El hígado casi siempre presenta quistes y

proliferación de conductos biliares ; en las formas infantil y juvenil, estos quistes ocasionan fibrosis hepática congénita. Enfermedades quísticas de la médula renal Riñón en esponja medular (pág. 969) Esta entidad consiste en múltiples dilataciones quísticas de los conductos colectores de la médula y, por regla general, se manifiesta en los adultos. Aunque es una lesión inocua que se descubre incidentalmente por estudios radiológicos, predispone a la aparición de cálculos renales . Complejo nefronoptisis-enfermedad quística medular (pág . 969)

En realidad, este complejo es un a familia de trastornos renales progresivo s, por regla general con inicio en la infanci a . Se carac- teriza por la presencia de quistes medulare s de pequeñ o tamaño (especialmente, en la zona corticomedular) , asociados con atrofia tubular cortical y fibrosis interstici al. Existen cuatro variantes: •

Esporádica, no familiar (20%).

•

Nefronoptisis juvenil familiar (50%) : herencia autosómica reces1va.

•

Displasia renal-retiniana (15%): herencia autosómica recesiva.

•

Enfermedad quística medular de inicio en el adulto (15%): herencia autosómica dominante .

Los niños presentan poliuria, pérdida de sodio y acidosis tubular, seguidas de progresión a insuficiencia renal. Se han identificado por lo menos cinco loci genéticos. N PHJ ( nefrocistina), NPH2 y N PH 3 se encuentran en la forma juvenil de nefronoptisis y causan una enfermedad de herencia autosómica recesiva. Estos trastornos deben sospecharse en niños con insuficiencia renal crónica de origen inexplicado; antecedentes familiares y signos de nefritis tubulointersticial crónica en la biopsia. Enfermedad quística adquirida (asociada con diálisis) (pág. 970) Los riñones en estadio terminal de los pacientes sometidos a diá- lisis renal prolongada desarrollan, a veces, múltiples quistes cor- ticales y medulares. Estos quistes se hallan a menudo tapizados por un epitelio hiperplásico atípico que puede experimentar tran s- formación maligna a carcinoma de células renales .

Quistes simples (pág . 970) Los quistes únicos o múltiples de la corteza (raramente de la mé- dula) se hallan revestidos por un epitelio cuboide bajo y, por regl a general, miden 2-5 cm de diámetro, aunque pueden llegar hasta 1O cm. Presentan paredes lisas, y están llenos de un líquido sero- so claro; ocasionalmente, la hemorragia y la reacción de la estro- ma producen dolor en el flanco, y se observan unos contornos irregulares simulando los signos de un carcinoma renal. ENFERMEDADES GLOMERULARES (pág . 970) La lesión glomerular es una causa importante de enfermedad renal. •En la glomerulonefritis (GN) primaria, el principal órg ano afectado es el riñón. •En la enfermedad glomerular secundaria, en cambio, el riñón es uno más de los muchos órganos y sistemas lesionados por una enfermedad sistémica (Tabla 20-4). •La GN crónica es una de las causas más habituales de insuficiencia renal crónica . Mientras algunas enfermedades glomerulares se manifiestan principalmente como síndrome nefrítico, otras causan un síndrome nefrótico y otras se presentan como una combinación de ambas. Patogenia de la lesión glomerular (pág. 972) Aunque en la lesión glomerular predominan los mecanismos inmunitarios, hay diversos factores no inmunitarios que pueden iniciar la GN o causar su progresión. Mecanismos inmunitarios El depósito glomerular de complejos de antígeno-anticuerpo cons- tituye un mecanismo significativo de lesión glomerular; estos depósitos pueden formarse in situ con antígenos gl omerul ares, o bien atrapar complejos circulantes (Tabla 20-5). En la formación de inmunocomplejos in situ, los anticuerpos pueden dirigirse contra: •Antígenos intrínsecos fijos. La nefritis antimembrana basal glomerular (MBG) es una enfermedad autoinmunitaria en la que anticuerpos se fijan al dominio no colagenoso de la cadena a3 del colágeno tipo IV de la MBG ; de este modo aparece un patrón de inmunofluorescencia lineal. La GN anti-MBG representa menos deiS % de la GN primaria. Nefritis Hey mann de las ratas : los anticuerpos reaccionan con la megalina, un antígeno proteico de alto peso molecular (330 kDa) que se expresa en las células epiteliales de las vísceras; la megalina forma un complejo con una proteína asociada al receptor (RAP, receptor-associated protein) de menor peso molecular (44 kDa). Las lesiones resultantes presentan depósitos subepiteliales de unos complejos antígeno-anticuerpo parecidos a los de la GN membranosa humana. Los depósitos presentan un patrón

granular de inmunofluorescencia para la inmunoglobulina G (IgG) y el complemento. Aunque la patogenia de la lesión en la rata se asemeja mucho a la glomerulopatía membranosa humana, todavía no se ha identificado el equivalente humano del antígeno Heymann. o También pueden existir antígenos circulantes de origen exógeno (p. ej., agentes infecciosos) o endógeno (p. ej., ADN). o Inmunocomplejos circulantes: los antígenos pueden ser endógenos (p. ej., tiroglobulina) o exógenos (p. ej., agentes infecciosos); sin embargo, en la mayoría de casos no se conocen. Los complejos suelen depositarse en el subendotelio o en el mesangio, y ofrecen un patrón de inmunofluorescencia granular. Una vez depositados, los inmunocomplejos producen lesiones por medio de mediadores celulares y solubles, como los siguientes: Los neutrófilos liberan proteasas, radicales libres derivados del oxígeno y metabolitos del ácido araquidónico, a menudo tras la activación del complemento. Los monocitos, macrófagos, linfocitos y células NK (NK, natural killer) liberan citocinas, mediadores de células citotóxicas, factores de crecimiento y otras moléculas biológicamente activas. Las plaquetas se agregan y liberan eicosanoides y factores de crecimiento. Las células glomerulares residentes, especialmente las células mesangiales, pueden iniciar respuestas inflamatorias mediante la liberación de citocinas, factores de crecimiento, quimiocinas, radicales de oxígeno libre, eicosanoides y endotelina. C5b-C9, el complejo de ataque de membrana terminal en el sistema del complemento, produce lisis celular y también induce la activación celular. Las proteínas de la coagulación, especialmente la fibrina, estimulan la formación de semilunas (en la GN con semilunas). También pueden participar los reguladores hemodinámicos (p. ej., eicosanoides, óxido nítrico, endotelina). Las citocinas incluyen la interleucina-1, el factor de necrosis tumoral y las quimiocinas (p. ej., MCP-1). Los factores de crecimiento incluyen el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor de crecimiento de transformación (TGF)- (importante en el depósito de matriz extracelular en la glomeruloesclerosis) y el factor de crecimiento endotelial vascular. Mecanismos de progresión de las enfermedades glomerulares (pág. 976) Una vez que la enfermedad renal (glomerular o de otro tipo) destruye las nefronas funcionantes y reduce la VFG hasta el 30-50% de su valor normal, se produce una progresión a insuficiencia renal en estadio terminal a un ritmo relativamente constante e independiente del estímulo original o de la actividad de la enfermedad subyacente. Las dos principales características histológicas de esta lesión

renal progresiva son la glomeruloesclerosis (glomeruloesclerosis focal y glomeruloesclerosis segmentaria) y la inflamación tubulointersticial y fibrosis. La glomeruloesclerosis se inicia por un cambio adaptativo que se produce en los glomérulos relativamente poco afectados de los riñones enfermos. Se observan unas lesiones similares en las ratas uas la pérdida de masa renal por nefrectomía subtotal. La hipertrofia compensadora de los glomérulos restantes mantiene la función renal de estos animales, aunque pronto aparecen proteinuria y glomeruloesclerosis, lo que al final causa esclerosis glomerular y uremia. La hipertrofia glomerular se asocia con alteraciones hemodinámicas, como aumentos de la VFG mononefrona, del flujo sanguíneo y de la presión transcapilar (hipertensión capi- lar), a menudo junto con hipertensión sistémica. La lesión tubulointersticial es un componente de muchas glomerulonefritis agudas y crónicas. Habitualmente, la disminución de la función renal se correlaciona mucho mejor con la ex- tensión de la lesión tubulointersticial que con la gravedad de la lesión glomerular. Son muchos los factores que contribuyen a la lesión tubulointersticial, como la isquemia distal a los glomérulos escleróticos, la presencia simultánea de reacciones inmunitarias frente a antígenos tubulares y glomerulares compartidos, una retención de fosfato o amoníaco que cause fibrosis intersticial, y los efectos de la proteinuria sobre la estructura y la función de las células tubulares. En concreto, la proteinuria causa la lesión directa y la activación de las células tubulares. A su vez, las células tubulares activadas elaboran citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento que impulsan la fibrosis intersticial. Glomerulonefritis aguda (pág. 977) Glomerulonefritis proliferativa aguda (postestreptocócica, postinfecciosa) (pág. 978) La GN proliferativa aguda se caracteriza por un síndrome nefrítico agudo (hematuria, cilindros de hematíes y proteinuria moderada con edema), que se manifiesta al cabo de 1-4 semanas de una infección faríngea estreptocócica (en Estados Unidos, con menor frecuencia, después de una infección cutánea). Otras infecciones bacterianas, víricas y parasitarias pueden producir el mismo cuadro clínico. Aunque la GN postestreptocócica es una enfermedad mediada por anticuerpos, no se conoce cuál es el antígeno estreptocócico causante exacto; tan sólo son nefritogénicas algunas cepas de estreptococo βhemolítico del grupo A (tipos 12, 4, 1). o La biopsia muestra una GN difusa (afectación de todos los glomérulos ), con hipercelularidad global debida a la proliferación de las células endoteliales, mesangiales y epiteliales , e infiltración de neutrófilos y monocitos. o Por inmunofluorescencia se observan depósitos granulares de IgG, IgM y C3; asimismo, al microscopio electrónico se observan depósitos subepiteliales con aspecto de joroba (humplike), lo que apoya el argumento de que la patogenia es debida al depósito de inmunocomplejos. o Hay aumento de los niveles séricos de anticuerpos antiestreptocócicos, y disminución de las concentraciones séricas de C3.

Clinicamente, se recuperan mas del 95% de los niños enfermos. Unos pocos desarrollan una enfermedad rápidamente progresiva y el resto progresan a insuficiencia renal cronica. En los adultos, la forma epidémica tiene buen pronóstico; no obstante, tras la forma esporádica solo se recuperan el 60Vo. El resto de los casos presenta una enfermedad rápidamente progresiva, insuficiencia renal cronica o resolucion tardía (pero probable). G I omeru I o n ef riti s riip i da m ente p rog resiva (con semilunasl (p5g. 980) Este sindrome clinicopatologico se caracteriza por una acumulacion de celulas en el espacio de Bowman con formacion de semilunas, junto con una disminucion rapida y progresiva de la funci6n renal. En todos los tipos de glomerulonefritis rdpidamente progresiva (GNRP) el denominador comrin es la grave 1esi6n glomerular. La GNRP se clasifica en tres amplios grupos; en cada uno de ellos, la enfermedad puede asociarse con otro trastorno sist6mico o bien ser idiop6tica (Tabla 20-6 La GNRP tipo I es una enfermedad producida por anticuerpos anti-MBG que se caracteriza por la presencia en 1a MBG de unos dep6sito"s lineales de IgG (y en muchos casos tambi6n de C3). En algunos pacientes, los anticuerpos anti-MBG presentan reacciones cruzadas con las membranas basales de los a1v6o1os pulmonares, y producen hemorragias pulmonares (sindrome de Goodpasture). El antigeno de Goodpasture es un p6ptido localizado en el interior del dominio no colSgeno de la cadena cr3 del coldgeno tipo IV. Aunque no est6 todavia claro cu51 es el desencadenante de estos anticuerpos, existe una alta prevalencia de ciertos haplotipos HLA, un hallazgo que sugiere predisposici6n gen6tica a la autoinmunidad. . La GNRP tipo II es una enfermedad mediada por inmunocomplejos. Awque puede ser una complicaci6n de cualquiera de las nefritis por inmunocomplejos (incluso la GN postinfecciosa), en algunos casos la causa subyacente es indeterminada. En toilos estos casos,\a\nrnunoi\uorescenin presentaunatmc\6n granular caracterf stica. . La GNRP tipo III, tambi6n denominada tipo pauciinmune, sedefine por la ausencia tanto de anticuerpos anti-MBG como de inmunocomplejos. La mayoria de estos pacientes presentan en elstero anticuerpos anticitoplasma de los neutrlfilos (ANCA, antineutrophil cytoplasmic antibodie s ), que son importantes en la producci6n de algunos tipos de vasculitis. En algunos casos, la GNRP tipo III forma parte de una vasculitis sist6mica (p. ej., granulomatosis de Wegener o poliarteritis nodosa). Sin embargo, Ia glomerulonefritis en semilunas pauciinmune en muchos casos aparece de modo aislado (idiopdtica).En1os casos idiop6ticos, m6s del 90Vo de los pacientes presentan c-ANCA (ANCA citoplasmdticos) o p-ANCA (ANCA perinucleares). Los casos de GNRP se distribuyen del siguiente modo: . Aproximadamente el 207o presentan anticuerpos anti-MBG (GNRP tipo I). . El25Vo corresponden a GNRP tipo II. . Mds del 507o son del tipo pauciinmune (GNRP tipo III).

Morfologia En el cuadro histopatoligico de la GNRP destacan unas peculiares semilunas formadas por una proliferaci6n de c61u1as parietales y la migraci6n de monocitos y macr6fagos hacia el interior del espacio de Bowman. Tambi6n pueden encontrarse neutr6filos y linfocitos. Aunque en algunos casos el examen por microscopia electr6nica descubre dep6sitos subepiteliales, en muchas ocasiones existen roraras en la MBG. Con el tiempo, muchas semilunas se esclerosan. Manifestaciones cl[nicas Todas las formas cursan con hematuria, cilindros de hematies en la orina, proteinuria moderada e hipertensi6n variable con edema. En el sindrome de Goodpasture, la evoluci6n puede estar dominada por una hemoptisis recurrente. Para determinar el subtipo diagn6stico son ritiles los an6lisis sdricos de anticuerpos anti-IASG, anticuerpos antinucleares y ANCA. La afectaci6n renal suele ser progresiva en el t6rmino de pocas semanas y culmina en una o1iguria grave. En ocasiones, se observa recuperaci6n funcional tras una plasmaf6resis intensiva (intercambio de plasma para retirar los anticuerpos) junto con la administraci6n de esteroides y agentes citot6xicos (p. ej., en el sindrome de Goodpasture). Slndrome nefr6tico (p59. 982) El sindrome nefr6tico se caracteriza por una permeabilidad excesiva a las proteinas plasmdticas en la pared capilar de los glom6rulos, con niveles de proteinuria superiores a3,5 gldia. Dependiendo de las lesiones, la proteinuria puede ser muy selectiva, con proteinas de bajo peso molecular (principalmente, la albfmina). En las lesiones mds graves, una proteinuria relativa-