PATOLOGIA 05 - Reparo Celular - MED RESUMOS - Arlindo Netto

Arlindo Ugulino Netto – PATOLOGIA – MEDICINA P4 – 2009.1

FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA REPARO CELULAR (CICATRIZAÇÃO) (Professor Raimundo Sales) Como a destruição tecidual na inflamação crônica envolve as células parenquimatosas e a estrutura do estroma, a reparação deste tecido não pode ser realizada apenas por meio da regeneração das células do parênquima. Portanto, a reparação envolve substituição por tecido conjuntivo, que com o tempo, produz fibrose e cicatrização. Didaticamente, distinguem-se quatro componentes neste processo:
Formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese).
Migração e proliferação de fibroblastos
Deposição de matriz extracelular (MEC)
Maturação e reorganização do tecido fibroso, processo conhecido como remodelagem. Quatro etapas fundamentam a angiogênese: (1) degradação enzimática da membrana basal do vaso de origem; (2) migração das células endoteliais; (3) proliferação das células endoteliais; (4) maturação e organização nos tubos capilares. Pelo menos dois fatores de crescimento são importantes na indução da angiogênese: fator de crescimento de fibroblastos básico (FCFb), que pode mediar todas as etapas na angiogênese; e fator de permeabilidade vascular ou fator de crescimento endotelial vascular (FPV, FCEV), que causam angiogênese e permeabilidade aumentada. A migração e proliferação dos fibroblastos (2º mecanismo) também são mediadas por fatores de crescimento, como o FCDP, FCE, FCF e TGF-β (sendo este um fator crítico no favorecimento da deposição de tecido fibroso). Este induz a migração e proliferação dos fibroblastos, assim como síntese aumentada e degradação reduzida de colágeno que será depositado na MEC. Portanto, acredita-se que o TGF-β desempenhe um papel importante na fibrose inflamatória crônica.

CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS Dependendo do tipo da lesão, a cicatrização pode se desenvolver das seguintes maneiras •

Cicatrização por primeira intenção: A cicatrização de uma incisão cirúrgica limpa aproximada (fenda tecidual é mínima) envolve uma sequência cronológica de eventos:
0 hora. A incisão é inicialmente preenchida por sangue e coagulo (formado pelo sistema da coagulação para garantir a hemostasia). O coagulo inicial é composto por fibrina e fibronectina. O tecido acometido passa a sofrer um processo inflamatório.
3 a 24 horas. Os neutrófilos que margeiam a lesão infiltram o coagulo. Começam a surgir mitoses nas células basais epiteliais; o fechamento do epitélio ocorre em 24 a 48 horas.
3º dia. Os neutrófilos são substituídos por macrófagos (estes recrutam fibroblastos por meio da liberação de interleucinas). Neste período, observa-se a formação de focos de tecido de granulação.
5º dia. O espaço incisional é preenchido com tecido de granulação (que porventura, é um órgão provisório como a placenta), formado pelas células endoteliais que chegam a região e fibroblastos. A neovascularização é máxima e as fibrilas de colágeno começam a aparecer e agora a proliferação epitelial atinge seu máximo.
Segunda semana. Ocorre proliferação dos fibroblastos e acúmulo contínuo de colágeno. A inflamação e os vasos recém-formados já desaparecem em grande parte.
Segundo mês. Agora, a fibrose consiste em tecido conjuntivo sem inflamação, coberto por epiderme intacta.

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Cicatrização por segunda intenção: ocorre quando há perda mais extensa de tecido, como infarto, ulceração, formação de abscesso e grandes feridas. O tecido de granulação abundante cresce a partir das margens para preencher o defeito, mas ao mesmo tempo a ferida contrai, isto é, o defeito é acentuadamente reduzido. Os miofibroblastos contribuem para a contração da ferida.

OBS1: O tecido de granulação é tido como um órgão provisório, assim como é classificada a placenta. Este tecido, por apresentar uma grande concentração de proteoglicanos, fibronectinas e plasmócitos, é muito resistente a infecções. Por isso que cirurgiões podem realizar suturas nas alças intestinais (mesmo com a grande presença de bactérias na região) sem nenhum problema, uma vez que a ação protetora do tecido de granulação entra em vigor.

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OBS2: Por ser considerado um órgão, o tecido de granulação necessita de toda a irrigação e suprimento nutricional suficiente para realizar a sua função cicatricial. Por isso que pessoas desnutridas ou com deficiência de vitamina C apresenta distúrbios no processo de cicatrização.

MECANISMOS ENVOLVIDOS NA CICATRIZAÇÃO DA FERIDA Três mecanismos são importantes por influenciar no reparo das feridas:
Fatores de crescimento (FCDP, FCF, TGF-β)
Interações entre células e entre células e matriz
Síntese de MEC (colágeno), degradação e remodelagem SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DE COLÁGENO E RESISTÊNCIA DA FERIDA As fibras de colágeno são, em grande parte, responsáveis pela resistência da ferida. Os colágenos são divididos em 15 tipos (sendo os tipos I, II e III conhecidos como os colágenos intersticiais ou de fibrila). O colágeno depositado no início do tecido de granulação é do tipo III, que é substituído por colágeno do tipo I. Primeiramente, a síntese de colágeno é estimulada por fatores de crescimento e por citocinas secretadas pelos leucócitos e pelos fibroblastos na cicatrização das feridas. O acúmulo final de colágeno não depende apenas da síntese do mesmo, mas também da degradação (que é realizada por uma família de metaloproteínas dependentes do zinco). A secreção de metaloproteínas por fibroblastos e leucócitos é induzida por fatores de crescimento e citocinas, e inibida pelo TGF-β. A resistência da ferida ao final da primeira semana é de cerca de 10% do normal (depende em grande parte da sutura cirúrgica/adesão tecidual). A recuperação progressiva da força elástica a 70 a 80% do normal no 3º mês está associada, em primeiro lugar, à síntese aumentada de colágeno, excedendo a degradação do mesmo e subsequentemente de ligação cruzada, e ao aumento do tamanho das fibras de colágenos. OBS3: A cicatrização das feridas envolve, portanto, eventos da inflamação precoce, seguida por um estágio de fibroplasia caracterizada por tecido de granulação, seguida por deposição de matriz extracelular, remodelagem tecidual e fibrose.

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OBS4: O processo da remodelagem consiste em um mecanismo equilibrado de síntese e degradação do colágeno. Quando há uma síntese excessiva de colágeno, a cicatriz apresenta-se fenotipicamente defeituosa. Isso acontece em dois casos bastante conhecidos: quelóide (mais relacionado com a etnia) e a cicatriz hipertrófica.

FATORES QUE MODIFICAM A QUALIDADE DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA-REPARATIVA Vários fatores sistêmicos e locais modificam a intensidade da resposta inflamatória e a qualidade do reparo. As principais influências são:
A adequação do suprimento sanguíneo;
O estado nutricional do hospedeiro, por exemplo, ingesta de proteínas e de vitamina C;
Existência ou ausência de infecção;
Existência ou ausência de diabetes melito;
Terapia intercorrente com glicocorticóides, que impede o processo inflamatório-reparador;
Níveis adequados de leucócitos circulantes;
Local da lesão;
Deficiências vasculares periféricas: varizes, aterosclerose, etc. OBS5: Regeneração ≠ Cicatrização. O termo regeneração tecidual está restrito a casos como, por exemplo, escoriações, em que os queratinócitos, ao produzirem a sua matriz extracelular (a membrana basal), fornecem uma espécie de base para fixação das células que vão recobrir novamente aquela região lesada superficialmente.

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