Patogenicidad Hongos

 

Generalidades de l s h ng s

Bladimiro Rincón Orozco, MSc, Ph.D. Profesor Titular, Universidad Industrial de Santander Bucaramanga, Colombia.

Hongos

 

Saprófito

Simbiontes

Hongos en procesos industriales

Relaciones de Importancia agrícola

Relación patológica con  animales - hombre

 

OBJETIVO

Contextualizar los mecanismos de patogenicidad de los hongos y sus relaciones patológicas con el hombre

Hospedero

Enfermedad Infecciosa

Patógeno

Ambiente

3

Patógeno

 

“En Infectología, un patógeno (del griego pathos, enfermedad y genein, engendrar) o también

Hospedante

llamado agente biológico patógeno es todo agente que puede producir enfermedad o daño a la biología de un huésped, sea este humano, animal o vegeta l”.

Enfermedad Infecciosa

Patógeno

“Un microorganismo parásito que causa daño

“Que origina y desarrolla una enfermedad”

al hospedador” Madigan et al., 2002.

RAE, 2013.

Ambiente

Patogenicidad:

Virulencia:

Factor de virulencia: 

Atributo de virulencia: 

Capacidad de un microorganismo para producir enfermedad.

capacidad relativa de un microorganismo para producir enfermedad

Componente de un patógeno que le permite causar enfermedad.

habilidad de un microorganismo para volverse patógeno bajo

(grado de patogenicidad).

ciertas condiciones.

 

Relaciones patológicas de los hongos con el hombre Mecanismos de acción patógena

Micosis

Alergias

Envenenamiento por setas o Micetismo

Enfermedad infecciosa producida por un hongo.

“Es una respuesta inmunitaria nociva de tipo inflamatorio,

“Intoxicación o envenenamiento causado por la ingestión de

Anteriormente se incluían a los Actinomycetes

, que se desencadena en individuos predispuestos genéticamente, por sensibilización de un antígeno externo llamado alérgeno, no patógeno para la mayoría de organismos”

Superficiales o cosméticas Cutáneas Subcutáneas Sistémicas

mediada por por IgE

macromicetos que contengan o produzcan sustancias que no pueden ser descompuestas por los procesos digestivos y metabólicos del hombre y que al ser absorbidas,

provocan reacciones tóxicas que causan desde un cuadro diarreico sin complicaciones hasta la muerte por destrucción hepática y/o renal”

Micotoxicosis Envenenamiento provocado por sustancias tóxicas (Micotoxina) producidos por micromicetos filamentosos que afectan al hombre y otros animales.

Rojas, W. 1995

 

Sánchez et al., 1999

Factores de riesgo para fungemia en pacientes hospitalizados Factor de riesgo

Posible papel en la infección

Agentes Número antimicrobianos Duración

Promueve colonización fúngica Provee acceso intravascular

Corticosteroides adrenales

Inmunosupresión

Quimioterapia

Inmunosupresión

Enfe Enferm rmed edad ades es ma malilign gnas as (H (Hem emat atol ológ ógic icas as /ó /órg rgan anoo sól sólid ido) o) Colonización previa

Inmu Inmuno nosu supr pres esió iónn Translocación a través de mucosa

Catéter permanente Catéter venoso central

Acceso vascular directo

Nutrición parenteral total

Acceso vascular directo

Neutropenia (polimorfonuclear < 500/mm3) Cirugías extensas o quemaduras

Inmunosupresión Ruta de infección, Acceso vascular

Ho Hosp spitital aliz izac ació iónn o un unid idad ad de cuid cuidad ados os inte intens nsiv ivoo

Ex Expo posi sici ción ón a pató patóggenos enos,, expo exposi sici ción ón adic adicio iona nall a fa fact ctor ores es de riesgo

Hemodiálisis

Ruta de infección, Inmunosupresión

Malnutrición

Inmunosupresión

Adaptado de Anaissie et.al. 2009

Infecciones nosocomiales en sangre

 

Rango

Patógeno

1

% de Aislamiento*

Estafilococos coagulasa negativa

31,3

2

 

Staphylococcus aureus

20,2

3

 

 spp. Enterococcus sp

9,4

4

 

Candida sp  spp.

9,0

5

 

Escherichia coli

5,6

6

 

Klebsiella spp.

4,8

7

 

Pseudomonas aeruginosa

4,3

8

 

Enterobacter spp.

3,9

9

 

Serratia spp.

1,7

10

 

Acinetobacter baumannii

1,3

* Porcentaje de un total de 24179 infecciones

Adaptado de Anaissie et.al. 2009 p. 1

Infección fúngica nosocomial

 

Organismos

Nº casos/millón/año

Casos fatales (%)

Candida spp. Candida  Cryptococcus  spp. Cryptococcus  Aspergillus  Asperg illus spp. Zigomycetes Otros hifomicetes

72,8 65,5 12,4 1,7 1,2

33,9 12,7 23,3 30,0 14,3

Mohos dematiáceos

1,0

0

Zigomycetes: Absidia spp., Mucor spp., Rhizomucor spp., Rhizopus spp.

Adaptado de Anaissie et.al. 2009 p. 2

 

Distribución de patógenos fúngicos en infección nosocomial

HSCT.. Trasplante de células madre hematopoyéticas; SOT HSCT SOT.. Trasplante de órgano sólido

Adaptado de Anaissie et.al. 2009 p. 5

 

Incidencia de Candidiasis y aspergilosis invasivas

Adaptado de Anaissie et.al. 2009 p. 5

 

Patógenos fúngicos emergentes nosocomiales Otras Levaduras diferentes a Candida y Cryptococcus Malassezia spp Trichosporon spp. Rhodotorula rubra Saccharomyces cerevisiae Hialohifomycetes Fusarium spp.  Acremonium spp. Paecilomyces lilacinus Feohifomycetes  Alternaria Scedosporium prolificans Scedosporium apiospermum Bipolaris spicifera

Adaptado de Anaissie et.al. 2009 p. 5  

Esquema natural de patógenos fúngicos adquiridos de la comunidad

Fuente ambiental

Hospedero humano:

Moho Levadura

Inhalación Ingestión Inoculación traumática

Localizada

Infección fúngica

Diseminación:

Hematógena Órgano único o a múltiples

Patógeno

 

 

Primarios

○ ○

○

Afectan a hospederos Inmunocompetentes. Factores de Virulencia

Dermatofitosis

  Criptococcus gatti

Secundarios

○

Micosis superficiales, cutáneas y secundarias

○

Micosis

Micosis sistémicas Primarias ■ ■ ■ ■

       

Paracoccidioides brasiliensis Histoplasma capsulatum Coccidioides spp. Blastomyces dermatitidis

Afectan a hospederos Inmunosuprimidos. Atributos de Virulencia

secundarias. neoformans

sistémicas Cryptococcus

 

Micosis

Adaptado de Arango y Castañeda, 2005

 

Modelo de evolución de atributos de virulencia en patógenos fúngicos humanos

Annaissie et al., 2009

Hospedero

 

1.

Temperatura emperatur a del cuerpo 37-39 ºC

1.

Enfermedades inmunosupresoras

2.

Terapia médica

2.

pH alcalino de los fluidos del cuerpo

3.

Trasplante de órganos sólidos y Hematopoyéticos

3.

Sistema inmunológico innato y adaptativo

4.

Edades la vida extremas de

 

Factores de protección

Hospedante Inespecíficos

Específicos

Barreras físicas Respuesta Inmune

Infección

Piel

Mucosas ○ Microbiota normal

○ Sustancias antifúngicas. Ácidos grasos ○ Actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos

Inmunidad natural

Inmunidad adquirida

○ Células fagocíticas

○ Celular

○ Mastocitos

○ Humoral

○ Complemento

Fungicidas Opsoninas

Hongo

 

Ejemplo: Histoplasmosis  Exposición de inóculo: Media o leve Asintomática, ocasionalmente sintomática

Exposición de inóculo: Alta Pulmonar aguda epidémica

Hospedero normal

Hospedero anormal

Defecto Inmune Histoplasmosis Diseminada

Defecto Estructural Histoplasmosis pulmonar crónica cavitaria

Adaptado de Arango, 2009  

Factores predisponentes-agentes etiológicos Factor pred isponente

Agente etiológico

Superficies con trauma (piel o mucosas) Neutropenia

 

Candida Candida (enfermedad diseminada), Aspergillus,  Aspergillus, Agentes de

 

Zygomycosis, Fusarium, Trichosporon, Pseudallescheria boydii, Scedosporium

Daño de inmunidad mediada por células T

Enfermedad granulomatosa crónica

 

 

Candida (enfermedad mucocutánea), Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum, Coccidioides, Pneumocystis jirovecii, Paracoccidioides brasiliensis Aspergillus, Candida albicans (Enfermedad diseminada)

Cetoácidosis

Agentes de Zigomicosis

Tratamiento con deferoxamina

Agentes de Zigomicosis

Inhibidores de Factor de necrosis tumoral (TNF-α)   Histoplasma capsulatum, Aspergillus  Aspergillus Enfermedad Injerto contra huésped

 

Aspergillus

Adaptado de Anaissie et.al. 2009 p. 34

Cápsula

 

Capa externa de algunos microorganismos constituida por polímeros orgánicos, generalmente polisacáridos o glicoproteínas.

Cryptococcus neoformans

Glucuronoxilomanano (GXM) y Glucuronoxilomanogalactano (GXMGal)

Cortesía: Clara Inés Sánchez Suárez, Profesora, Escuela de Microbiología, Universidad Industrial de Santander  

Impacto

Microorganismos

Condiciones ambientales que favorecen la producción in vitro  

Cryptococcus

●

Barrera para la fagocitosis

●

5% de CO2

Malassezia Rhinosporidium seeberi Trichosporon Blastocystis hominis Sporothrix schenckii

● ●

Agota el complemento Inhibe la producción de anticuerpos

● ●

Bajo nivel de hierro pH 7 (fisiológico humano)

●

Altera la secreción de citocinas o citoquinas

●

Baja condición de glucosa y nitrógeno

●

Interfiere con la presentación de antígeno

●

Inhibición de respuestas de células T

●

Inhibición de la migración de leucocitos

Sánnch Sá chez ez,, 20 2007 07

 

Bose Bo se,, et al. 200 003. 3. A Yeas astt un unde derr Co Cove ver: r: th thee Ca Cappsu sule le of Cr Cryp ypto toco cocc ccuus ne neof ofor orma mans ns..

Formación de cápsula

O'Mea eara ra an andd Alspau s pauggh, 20 2012 12

Annaissie et al.,, 2007

Bose et al, 2003

Melanina

 

Pigmento de alto peso molecular formado por polimerización oxidativa de compuestos fenólicos, usualmente café oscuro o negro (Jacobson, 2000)

Funciones

Microorganismos

Tipo de colonia: Brown (B)

  Cryptococcus neoformans ● Histoplasma capsulatum ●   Paracoccidioides brasiliensis ● Complejo Sporotrhix schenckii ●   Aspergillus ●

● ● ● ● ●

         

Alternaria alternata Cladosporium carrionii Exophiala (Hortaea) Pneumocystis jirovecii Fonsecaea

Tipo de colonia: Albina (A)

● ● ● ● ● ●

Mantiene la integridad de la pared celular Interferencia con la respuesta de las células T Resistencia contra radicales libres Resistencia al Calor Antioxidante Protección contra antimicóticos

●

minimiza la pérdida de Resistencia a condiciones extremas: glicerol en concentraciones hiposalinas. Hortaea werneckii

Sánchez, 2008  

Forma levaduriforme P. brasiliensis 

Producción de Melanina

 Annaissie et al.,, 2007

Dimorfismo

 

Levadura - H. Filamentoso  Blastomyces dermatitidis dermatitidis

Dependencia de un solo factor

37ºC

 Paracoccidioides brasiliensis brasiliensis Gaeumannomyces graminis

 Anegamiento

 Phialophora asteris

Dependencia de varios factores

Candida albicans

Grupos –SH Niveles elevados de azúcar  Anaerobiosis + alto CO2

 Mucor rouxii 

Dependencia de factores combinados

 Sporothrix schenckii   Histoplasma farciminosum farciminosum  Histoplasma capsulatum capsulatum

 Anaerobiosis + niveles elevados de azúcar 37ºC + CO2 37ºC + niveles elevados de Nutrientes (grupos ¿-SH?)

Cambios en las características

 

Cambios morfológicos.

Modificaciones en la composición de la pared celular.

Cambios en la composición de lípidos de membrana

Expresión de rasgos de virulencia.  Ejemplo: H. capsulatum 

Aumento del contenido de αde (1,3) glucanos y disminución β-(1,3) glucanos. Receptor dectina-1 de los fagocitos del hospedero reconoce los β-(1,3) glucanos y media respuesta inflamatoria.

que implica y remodelamiento reorganización de la membrana.

expresa la proteína de unión a calcio (CBP1), esencial para el crecimiento dentro de macrófagos.

Klein & Te Tebbets, bbets, 2007

 

Paracoccidioides brasiliensis  Forma filamentosa

Forma levaduriforme

 

Dimorfismo

Klein & Te Tebbets, bbets, 2007

 

Histoplasma capsulatum  Cultivo en agar Sabouraud, crecimiento forma filamentosa

Cultivo en agar sangre, crecimiento forma levaduriforme

 

Kaminski, 2008

 

Microorganismos   Histoplasma capsulatum

●

●

  Paracoccidioide Paracoccidioidess brasiliensis

  Blastomyces dermatitidis   Coccidioides immitis Sporothrix schenckii  ● ●   Candida albicans ●   Malassezia spp ● ●

Anaisse, 2009

Sánchez, 2008

Adaptación a ambientes extremos

 

Temperatura

Adhesión Producción de adhesinas

Temperatura °C 0

10

20

30

40

50

60

Thermomyces lanuginosus    Aspergillus fumigatus

 

 Aspergillus flavus

 

Botrytis cinerea

 

Penicillium expansum

 

● ● ● ●

●

  Candida albicans   Histoplasma capsulatum   Paracoccidioide Paracoccidioidess brasiliensis Blastomyces dermatitidis

Dermatofitos

Adhesión

 

Factores de virulencia Hospedante Manosa y galactosa

Enzimas proteolíticas. proteolíticas. Nutrición, invasión y control Digestión de la queratina dura 1.  Deaminación: (oxidasas de α-aminoácidos) prepara para digestión

Respuesta Inmune

Infección

Hongo Lectinas (adhesinas)

2.  Sulfitolisis: 3.  Proteolisis:

Desnaturaliza la queratina Transformación Transformación en productos solubles   Queratina bblanda. landa. Igual o acción de ootras tras proteasa proteasass

Producción de Biofilm

 

Estados Básicos ●

Adherencia y colonización del sustrato

●

Crecimiento y proliferación de células formando una capa basal

●

Producción de matriz extracelular extensión de hifas o formación de pseudohifas

Producción de Enzimas

 

 

●

Enzimas hidrolíticas inducibles o constitutivas: destruyen o desestabilizan constituyentes de la membrana de la célula hospedera causando disfunción o desorganización de la membrana Proteínasas

●

Fosfolipasas

●

Sistema enzimático Malassezia spp. Actividad lipooxigenasa ● ●

Oxida ácidos grasos insaturados, escualeno y colesterol Produce lipoperóxidos (mecanismo de patogenicidad)

Proteasas Rompimiento de Inmunoglobulina A. Sap Adherencia e invasión de la mucosa. Candida albicans Fosfolípasas. Candida albicans Elastasa

Lacasas. Promueven el escape de Cryptococcus neoformans del pulmón Queratinasas. Dermatofitos

Elastasas.  Aspergillus fumigatus

Movimiento  ciliar

Secreciones de moco

Ghanoum, 2000.  

Cadicamo et al., 2013

Fosfatasa Calcineurina Dependencia de Aspergillus fumigatus 

Calcium-calmodulin Calcium-calmodu lin dependent S/T protein posphatase calcineurin  

Inv nva asi sive ve as er ill llos osiis

Producción de metabolitos secundarios

 

Fases de Crecimiento Biomasa o células

Tiempo

 

Producción de metabolitos secundarios

Productos metabólicos

 

Metabolito secundario:  Es aquel en el que el producto deseado no se produce durante la fase de crecimiento (log) sino durante la fase estacionaria Ej: Micotoxinas

Trofofase

Idiofase Aflatoxina Células

Sustrato

Metabolitos  

Aflatoxinas

 

Fumosinas

 

Ocratoxinas

 

Ergot Alcaloides

 

Gliotoxinas

 

Prostaglandinas

 

Sideróforos

Producción de esporas

 

Esporas sexuales

Cigosporas

Células quitridiales

Oosporas

Ascosporas

Basidiosporas

Producción de esporas

 

Esporas asexuales      s      a      r      o      p      s      o        i       g      n      a      r

     s      a      r      o      p      s      o        i       g      n      a      r

     o      p      s        E

     o      p      s        E

     s      a      r      o      p      s      o        i        d        i      n      c        i        P

     s      a        i        d        i      n      o        C

Esporas formadas en cuerpo fructifero asexual (Picnidio)  

Microorganismos   Histoplasma  

capsulatum

 Aspergillus fumigatus fumigatus

  Cryptococcus  

neoformans

 Alternaria

   Cladosporium   Penicillium    Sporothrix

 

Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABA). Inhalación de los esporos

Atrapados en las secreciones pulmonares viscosas

Luz bronquial

Germinación del esporo sin comprometer el tejido

produce micelios

liberación más o menos

se unen con sus anticuerpos específicos

prolongada de antígenos micóticos

Reacciones inflamatorias y de sensibilización del cuadro

asmático.

 

Patógeno fú fúngico

 Aspergillus  fumigatus

Cryptococcus neoformans

Candida albicans

Nicho ec ecológico

Suelo, compost, desechos orgánicos

Suelo, arboles, excreta de aves

Commensal humano

Morfología pr primaria

Atributos de de vi virulencia

Enfermedades

Conidia, filamentos, hifas

Cto en alta Tº, resistencia al estrés oxidativo, cto rápido, producción de metabólitos secundarios

Aspergilosis invasiva, aspergilosis broncopulmonar alérgica

Blastoconidias

Cto en alta Tº, producción de melanina, capsula polisacaridica

Meningitis criptococal, enfermedad pulmonar

Blastoconidias

Cto en alta Tº, adherencia, producción de proteasas, formación de biofilm, dimorfismo

Candidiasis sistemica, oral y candidasis vaginal

Annaissie et al., 2009  

Alergias

Micotoxicosis

Hong Ho ngos os fil filam amen ento toso soss y lev levad adur urififor orme mess

Ho Hong ngos os fil filam amen ento toso soss

Respiratorias o IDES

Ingestión

30 min de exposición

6 a 8 h después de la ingestión

Inmunológicas

No inmunológicas

Previa sensibilización

Ocurren en el primer encuentro

Son proteínas tipo alergeno

Micotoxinas, metabolitos secundarios son de bajo peso molecular