Patogenesis Diabetes Mellitus Tipe 1

Patogenesis Patogenesis Diabetes Mellitus Tipe 1 ( Insulin Dependent Diabetes Diabetes Mellitus )

Terjadi akibat destruksi autoimun sel β yang β yang menyebabkan kerusakan sel β. Keparahan dari DM tipe 1 ini umumnya terjadi pada anak -anak anak -anak dan remaja yang membutuhkan insulin. Jika insulin tersebut tidak ada, maka dapat mengakibatkan ketosidosis akut dan koma. Namun, penyakit autoimun ini juga dapat terjadi pada dewasa dengan tingkat keparahan ringan yang disebut LADA ( Latent autoimmune of Diabetes in Adults). Ada tiga mekanisme yeng menyebabkan destruksi sel islet. Yaitu : 1. Kerentanan Genetik 

Ini berhubungan dengan alel spesifik MHC kelas II dan lokus genetic lain yang rentan terhadap autoimunitas pada sel islet 2. Autoimunitas

Umumnya terjadi secara spontan 3. Lingkungan

Faktor lingkungan lingkun gan menyebabkan sel β menjadi imunogenik 

1. Kerentanan Genetik

Faktor genetik adan lingkungan berperan terhadap penyakit DM tipe 1. Ada keterkaitan antara kromosom 6p21, gen MHC kelas II nya ( HLA-DP, –   – DQ,-DR). DQ,-DR). Gen-gen ini menentukan kerentanan dan resistensi terhadap Diabetes tipe 1. HLA-DQA1 dan HLA-DQB1 menunnjukkan kerentaban terhadap Diabbetes tipe 1 sedangkan HLA-DR2 menunjukkan  proteksi terhadap Diabetes tipe 1. Perlu diketahui bahwa proteksi lebih  besar daripada kerentanan terhadap diabetes tipe 1. Reseptor sel T di limfosit T CD4+ hanya akan mengenali antigen apabila fragmen peptide antigen berikatan dengan MHC II. Jika MHC II mengalami variasi genetic, maka akan terjadi penyajian antigen sendiri sehingga merangsang sel T CD4+ autoreaktif. MHC II ini memiliki responsivitas imun terhadap autoantigen sel β pancreas. 2.

Autoimunitas

DM tipe 1 merupakan serangan autoimun kronis yang terjadi selama bertahun-tahun terhadap sel β sebeum menunjukkan gejala klinis berupa hiperglikemia dan ketosis. Ada beberapa hal yang ditemukan pada penderita DM tipe 1, yaitu : 

Infiltrat peradangan penuh dengan limfosit pada awal  perkembangan penyakit. Limfosit ini terutama limfosit T CD4+ dan CD8+, serta makrofag



Adanya kerusakan sel islet namun tidak terjadi kerusakan  pada sel lain. Hal ini terjadi karena sel T CD8+ sitotoksik mengeluarkan granul-granul sitotoksik atau apoptosis oleh fas



Adanya autoantibody yang menyerang antigen intrasel seperti asam glutamatdekarboksilase (GAD), insulin dan  protein

sitoplasma.

Namun

hal

ini

belum

tentu

menimbulkan cedera pada sel β. Autoantibodi ini terjadi karena kerusakan yang diperantarai sel T. 

DM tipe 1 biasanya diikuti oleh penyakit autoimun lainnya seperti tiroiditis hashimoto, penyakit Graves dan lain-lain. Karena penyakit ini umumnya terjadi karena autoimunitas  pada tiroid yang tinggi maka perlu diperiksa fungsi tiroid  pada penderita DM 1.

3. Faktor Lingkungan Faktor lingkungan yang dapat berupa virus akan mempengaruhi genetic untuk menimbulkan autoimunitas yang menyebabkan sel β rusak . Virus ini yaitu coxsackievirus B, parotitis, campak, rubella, mononucleosis infeksiosa. Virus ini memiliki sekuensi asam amino yang mirip dengan suatu  protein sel β. Virus ini memperkuat sel T autoreaktif yang sudah ada. Padas el islet, virus ini akan memicu peradangan local yang akan menyebabkan

dilepaskannya

sitokin

sehingga

memperbanyak

atau

memperkuat sel T autoreaktif ( bystander effect). Virus ini tidak memicu  penyakit, namun memodulasinya berbulan-bulan dan bertahun-tahun sebelum muncul diabetes secara klinis. Virus ini membantu erosi imunologis sel β pada orang yang genetiknya terutama antigen MHC II untuk memicu autoimunitas.

Predisposisi Genetik Gen-gen terkait HLA & lokus genetic

Respon imun terhadap sel β normal/abnormal

Serangan Autoimun

Destruksi Sel

DIABETES TIPE 1

β

Gangguan Lingkungan Infeksi virusmimikri molekuler Keusakan Sel β