Patofisiologi Alzheimer

Patofisiologi Alzheimer

Penyakit alzheimer ditandai oleh kerusakan korteks neuron yang awalnya pada lobus temporal, kemudian mengenai daerah korteks neuron lainnya dan area sekitarnya. Kerusakan korteks neuron dapat terjadi di dalam dan luar neuron. 1 Pada penyakit Alzheimer ditemukan karakteristik karakteristik neuropatologik neuropatologikal al seperti hilangnya hilangnya neuronal neuronal selektif selektif dan sinap, adanya plak  neuritis yang mengandung peptida Aβ dan neurofib neurofibrillar rillaryy tangles tangles (!"s# yang membentuk  hiperfosforilasi dari protein tau. Plak neuritik yang terjadi merupakan lesi ekstraseluler yang tersusu tersusun n atas atas inti inti sentral sentral dari dari agrega agregasi si Aβ peptid peptidaa yang yang dikeli dikeliling lingii oleh oleh neurit neurit distro distropi, pi, mikroglial yang terakti$asi, dan atrosit reaktif. %ementara itu, !"s merupakan buntalan filamen di dalam sitoplasma sel saraf yang mengelilingi sel saraf.&

1.

Plak Se Senilis 'erupakan 'erupakan agregasi ekstraseluler ekstraseluler dari protein amyloid   yang berkaitan erat dengan

neurit distropi, mikroglial yang terakti$asi, dan atrosit reaktif. Agregrasi protein amyloid  yang  yang rendah dan merubah neurit dan glia yang dikenal dengan plak difus dapat ditemukan dalam  penuaan normal serta pada penyakit degeneratif lain la in selain alzheimer. Komponen utama dari  plak senilis ini adalah protein  Beta-Amyloid  (Aβ#.   (Aβ#. Protein ini sangat khas pada penyakit alzheimer alzheimer dan seara struktur struktur berbeda dengan protein pembentuk pembentuk amyloid   yang ditemukan  pada amiloidosis sistemik.1 )eposi )eposisi si Aβ pada pada otak otak merupa merupakan kan salah salah satu implik implikasi asi dari dari patoge patogenes nesis is penya penyakit kit Alzheimer. Akumulasi Akumulasi Aβ (khususnya Aβ*& peptida# pada otak merupakan inisiasi terjadinya terja dinya disfungsi neuron, neurodegenerasi, dan dementia. 'utasi gen APP pada kromosom &1, P%1  pada kromosom 1*, dan P%& pada kromosom 1 mengarah pada early early onset  onset   penyakit Alzheimer tipe familial yang terjadi dalam produksi berlebihan dan+atau peningkatan agregasi dari Aβ.  Beta-Amyloid merupa merupakan kan produk produk fisiolo fisiologi gi normal normal dari dari APP APP dan merupa merupakan kan komponen soluble komponen soluble dari plasma dan airan erebrospinal.&

 Beta-Amyloid

terkadang

memulai

aksi

toksik

sebelum

terbentuknya

fibril.

Peningkatan derajat Aβ soluble dan bukan plak Aβ berhubungan dengan disfungsi kognitif   pada penyakit Alzheimer. Adanya gangguan kognitif pada indi$idu yang menderita penyakit Alzheimer sangat kuat dihubungkan dengan hilangnya sinap yang melewati region kortikal otak. Self-agregation dari Aβ menjadi oligomer  soluble low-n merupakan penyebab utama sinaptoksisitas pada penyakit Alzheimer. "erdapat dua $arian terminal karboksil dari Aβ yaitu Aβ* yang merupakan sekret spesies utama dari sel kultur dan terdapat pada airan erebrospinal sedangkan Aβ*& merupakan komponen utama amyloid   yang berdeposit di otak   pada penyakit Alzheimer. Peningkatan Aβ*& lebih sering mengalami agregasi dan membentuk fibril. eurotoksik yang dihasilkan oleh agregasi Aβ menghasilkan beberapa mekanisme, seperti adanya akumulasi radikal bebas, disregulasi dari homeostatis kalsium, respon inflamasi, dan adanya akti$asi dari beberapa signaling pathway.&

2.  Neurofibrillary Tangles (NFTs)

 !"s merupakan sitoplasma neuronal yang terbuat dari filamen-filamen abnormal yang berisi protein neurofilamen, ubiuine, epitoue. !" ini juga terdapat pada neokorteks, hipokampus, amigdala, substansia alba, lokus seruleus, dorsal raphe dari inti batang otak.  !" selain didapatkan pada penyakit alzheimer, juga ditemukan pada otak manula, down syndrome, parkinson, %%P/, sindroma ektrapiramidal, supranuklear palsy. )ensitas !"  berkolerasi dengan beratnya demensia.0 %etelah terjadi akumulasi Aβ yang membentuk plak, terjadi perubahan homeostatis neuron, dan terjadi oxidative injury yang mengakibatkan perubahan akti$itas kinase ataupun fosfat Perubahan akti$itas kinase ataupun fosfat menyebabkan terjadinya hiperposporilasi dari protein tau yang akan membentuk  Neurofibrillary tangles. )isfungsi sinap atau neuron dan hilangnya neuron selektif diikuti dengan adanya penurunan neurotransmitter merupakan

 perubahan yang terjadi akibat  Neurofibrillary tangles. Adanya Neurofibrillary tangles yang mengakibatkan hilangnya sinap pada saraf dapat menyebabkan timbulnya dementia pada  penyakit Alzheimer.&

Gambaran Klinis Alzheimer

Awitan dari perubahan mental penderita alzheimer sangat perlahan-lahan, sehingga  pasien dan keluarganya tidak mengetahui seara pasti kapan penyakit ini mulai munul. ejala umum2 1.

Kehilangan daa ingat!memori, terutama memori jangka pendek. Pada orang tua

normal, dia tidak ingat nama tetangganya, tetapi dia tahu orang itu adalah tetangganya. Pada penderita Alzheimer, dia bukan saja lupa nama tetangganya tetapi juga lupa bahwa orang itu adalah tetangganya. 2. Kes"litan melak"kan akti#itas r"tin ang biasa ,  seperti tidak tahu bagaimana ara

membuka baju atau tidak tahu urutan-urutan menyiapkan makanan. $. Kes"litan berbahasa . 3mumnya pada usia lanjut didapat kesulitan untuk menemukan

kata yang tepat, tetapi penderita Alzheimer lupa akan kata-kata yang sederhana atau menggantikan suatu kata dengan kata yang tidak biasa. %. &isorientasi 'akt" dan temat . Kita terkadang lupa kemana kita akan pergi atau hari

apa saat ini, tetapi penderita Alzheimer dapat tersesat pada tempat yang sudah familiar  untuknya, lupa di mana dia saat ini, tidak tahu bagaimana ara dia sampai di tempat ini, termasuk juga apakah saat ini malam atau siang. . Pen"r"nan dalam mem"t"skan ses"at" ata" f"ngsi eksek"tif , misalnya tidak dapat

memutuskan menggunakan baju hangat untuk uaa dingin atau sebaliknya. *. Salah menematkan barang. %eseorang seara temporer dapat salah menempatkan

dompet atau kuni. Penderita Alzheimer dapat meletakkan sesuatu pada tempat yang tidak biasa, misal jam tangan pada kotak gula.

+. Per"bahan tingkah lak" .  %eseorang dapat menjadi sedih atau senang dari waktu ke

waktu. Penderita Alzheimer dapat berubah mood atau emosi seara tidak biasa tanpa alasan yang dapat diterima. ,. Per"bahan erilak" Penderita Alzheimer akan terlihat berbeda dari biasanya, ia akan

menjadi mudah uriga, mudah tersinggung, depresi, apatis atau mudah mengamuk, terutama saat problem memori menyebabkan dia kesulitan melakukan sesuatu -. Kehilangan inisiatif. )uduk di depan "4 berjam-jam, tidur lebih lama dari biasanya

atau tidak menunjukan minat pada hobi yang selama ini ditekuninya.

Karakteristik dementia pada Alzheimer2 1. Predementia •

angguan kognitif ringan -5 tahun sebelum diagnosis ditegakkan

•

)efisit memori

•

Apatis

2. &emensia onset a'al •

6 gangguan learning 7 memori

•

angguan bahasa, 8 kosakata 7 kata, 8 kemampuan bahasa oral 7 tulisan

•

angguan persepsi (agnosia#

•

angguan gerakan (apra9ia#

•

"erlihat bodoh

•

Kurang inisiasi untuk melakukan akti$itas

$. &ementia moderat •

)eteriorasi progresif 

•

"idak mampu membaa 7 menulis

•

angguan long-term memory

•

%ubtitusi penggunaan kata (parafasia#

•

'isidentifikasi

•

:abil

•

'udah marah

•

)elusi

•

;nkontinen system urinaria

%. &ementia taha lan"t (ad#an/ed) •

"idak dapat mengurus diri seara

•

Kehilangan kemampuan $erbal total

•

Agresif 

•

Apatis ekstrim

•

)eteriorasi massa otot 7 mobilitas

•

Kehilangan kemampuan untuk makan

; 2 ventricular and sulcal enlargement  P/"+%P/=" 2 bilateral parietal and frontal hypometabolismhyperfusion

Pemeriksaan Pen"nang

Pada tahun 1?5*, asosiasi Penyakit dan angguan "erkait Alzheimer memutuskan  bahwa penggunaan utama dari teknik penitraan untuk e$aluasi penyakit Alzheimer harus untuk menyingkirkan penyebab lain dari demensia. Pembahasan berikut menyoroti kemajuan terbaru dalam teknik penitraan sebagai alat tidak hanya untuk diagnosis akurat penyakit Alzheimer tetapi juga untuk identifikasi tahap preklinik penyakit Alzheimer yang tidak dilihat semata-mata menggunakan uji klinis. @ang terakhir indikasi ditargetkan terhadap identifikasi  pasien yang efek dari hilangnya neuron terlihat pada studi penitraan mendahului penurunan skor kinerja kognitif dan inter$ensi dini dapat memperlambat perkembangan penyakit. 'eskipun sejumlah teknik penitraan telah maju untuk penilaian pasien penyakit Alzheimer,  beberapa perobaan komparatif telah dilakukan. Pada tahun 1?5, & tahun setelah publikasi kriteria klinis yang digunakan untuk mendiagnosa penyakit Alzheimer, =" pertama kali digunakan untuk menggambarkan atrofi terkait penyakit Alzheimer dari korteks medial lobus temporal . Pengukuran linear dari ruang airan erebrospinal di sekitar lobus temporal medial (menerminkan lobus temporal atrofi# pada =" ditemukan untuk memberikan akurasi 55B dalam diagnosis penyakit Alzheimer . Kemampuan multiplanar dari '>; juga telah diadaptasi untuk membuat diagnosis penyakit Alzheimer. '>; menyediakan akurasi diagnostik sekitar 5CB, yang sangat mirip dengan =".D

1.

3T S/an 'erupakan metode non in$asif yang beresolusi tinggi untuk melihat perubahan

$olume jaringan otak+ menilai tingkat atrofi otak pada penderita alzheimer. Pemeriksaan ini berperan dalam menyingkirkan kemungkinan adanya penyebab demensia lainnya

selain alzheimer seperti multi infark, tumor serebri, hidrosefalus tekanan normal, demensia $askular, atau masa intrakranial.1,&,* Kriteria awal untuk mendiagnosis penyakit alzheimer pada ="-%an atrofi otak yang menyebar dengan pelebaran sulkus dan $entrikel. ;. Karena '>; dapat memberikan gambar irisan sejajar dengan sumbu panjang hippoampus dan oronal bagian, atrofi lobus temporal medial termasuk hippoampus yang berhubungan dengan memori dapat die$aluasi.

stage ;

stage ;;

stage ;;;

ambar. & '>; pada penyakit Alzheimer Pada tahap ; hampir sama dengan demensia ringan, atrofi lobus temporal medial termasuk hippoampus tidak jelas, namun dalam tahap ;; kasus dengan demensia moderat dan tahap ;;; kasus dengan demensia berat atrofi berbeda dari lobus temporal medial . %ementara atrofi hippoampus dapat

terlihat lebih jelas pada pasien dengan

demensia dibandingkan pada orang normal, mungkin

$isual jelas pada pasien dengan

stadium awal demensia. amun, beberapa laporan menunjukkan bahwa perbedaan dalam tingkat atrofi antara pasien dengan penyakit Alzheimer dan orang normal dapat dihargai dengan penentuan

daerah dan $olume hipokampus. %ebuah e$aluasi $olumetrik 

menunjukkan bahwa $olume hippoampus adalah 0?,*B lebih rendah pada pasien penyakit Alzheimer daripada di

kontrol, dan bahwa sensiti$itas dan spesifisitas

pengukuran ini

masing-masing, ?DB dan

?&B, berguna untuk membuat diagnosis penyakit Alzheimer.

Penyakit Alzheimer mini didiagnosis ketika $olume hippoampus kurang dari &.& m.  amun, dalam pengaturan klinis, e$aluasi $olumetrik tidak praktis, karena prosedur untuk   penentuan dari $olume dan area hippoampus bukan yang sederhana atau mudah. %elain P4:, area intensitas tinggi sekitar $entrikel, adalah, peri$entriular tinggi intensitas (P4H#, juga sering diamati

dalam kasus demensia $askularF P4H mungkin

diamati pada pasien dengan penyakit Alzheimer juga. Hal ini biasanya ringan sampai sedang, dan sering diamati dalam kasus-kasus dengan demensia.

$.

P6T

P/" memungkinkan penilaian metabolisme glukosa menggunakan !). ambar !)P/" menunjukkan distribusi regional laju metabolisme glukosa. Karena neuron aktif  memiliki tingkat metabolisme yang sangat tinggi, serapan !) tinggi dalam otak subyek  sehat, terutama di korteks. %ebaliknya, serapan !) di A) sangat berkurang, terutama di daerah temporal dan parietal otak. Pola karakteristik serapan !) terlihat pada pasien Alzheimer sangat berbeda dari yang terlihat pada fronto-temporal dementia (ambar &#, yang memungkinkan diagnosis banding dari penyakit ini. * Pada penyakit Alzheimer, penurunan penggunaan glukosa yang khas terlihat saat istirahat di lobus temporal dan parietalF penurunan metabolisme glukosa telah terbukti seara klinis  berkorelasi dengan penurunan dalam skor ''%/ dan histologis berkorelasi dengan kepadatan plak senilis dan kusut neurofibrillary . )i otak, metabolisme glukosa menyediakan sekitar ?DB dari energi yang dibutuhkan untuk fungsi yang tepat. euron diaktifkan telah meningkatkan konsumsi glukosa. Karena neuron memiliki kemampuan terbatas untuk  menyimpan glukosa, peningkatan aliran darah otak diperlukan untuk memberikan glukosa untuk memenuhi peningkatan kebutuhan metabolik. Ileh karena itu, di otak, metabolisme

glukosa digabungkan ke aliran darah. Astrosit adalah sarana transportasi glukosa dari kapiler  ke sinapsis saraf. Pada penyakit Alzheimer dan demensia lainnya, penurunan sinapsis terlihat sebelum kematian neuronal. Penurunan metabolisme glukosa dipandang sebagai hasil dari kedua menurun transportasi glukosa (karena penurunan jumlah sinapsis# dan penurunan  jumlah neuron. Ileh karena itu, penurunan metabolisme otak adalah hilangnya neuron dan sinapsis bukan sekadar metabolisme glukosa menurun akibat $olume otak yang lebih keil (atrofi# . Pola temporoparietal bilateral hypometabolism adalah fitur karakteristik terlihat pada  penyakit Alzheimer dan memungkinkan penyakit Alzheimer harus dibedakan dari bentuk bentuk lain dari demensia .Perbedaan ini dimungkinkan dengan !) P/" karena penurunan metabolisme terlihat di situs dari hilangnya neuron yang berbeda antara dua bentuk demensia (yaitu, daerah temporoparietal untuk penyakit Alzheimer dan lobus frontal dan temporal untuk demensia frontotemporal#. amun, !) P/" tidak dapat diperaya membedakan  penyakit Alzheimer dari bentuk lain dari demensia, penyakit Parkinson, karena pola metabolisme glukosa menurun serupa di kedua penyakit . !) P/" memungkinkan diagnosis penyakit Alzheimer pada pasien yang sulit untuk menggambarkan dengan kriteria klinis saja . 'isalnya, !) P/" dapat menunjukkan defisit metabolisme glukosa pada pasien  berisiko untuk penyakit Alzheimer (misalnya, mereka dengan alel apolipoprotein /* dan gangguan kognitif ringan# . Kombinasi penurunan tingkat metabolisme dan faktor risiko genetik

menyediakan

sarana

untuk

deteksi

penyakit

praklinis

Alzheimer.

Karena metabolisme glukosa digabungkan ke aliran darah otak, perubahan aliran darah otak   juga dapat terlihat pada penyakit Alzheimer dan diukur pada P/" gambar dengan menggunakan H&1DI. ed, high !) uptake,