Pancreatitis Crónica

ACTUALIZACIÓN

Pancreatitis crónica G. Antón Ródenas*, M. Muñoz Tornero y F. Carballo Álvarez Unidad de Gestión Clínica de Digestivo. IMIB Arrixaca. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Dolor abdominal

Concepto. La pancreatitis crónica es un proceso inflamatorio crónico del páncreas que implica la presencia de fibrosis irreversible y pérdida de células acinares, conductos e islotes de Langerhans.

- Calcificaciones - Secretina - Ultrasonografía endoscópica - Elastasa fecal - IgG4

Etiopatogenia. En nuestro medio, la causa fundamental es el consumo de alcohol, aunque su etiología es multifactorial. La pancreatitis autoinmune ha sido clasificada como una parte del espectro de lo que ha venido a llamarse enfermedad sistémica asociada a IgG4 más que como una variante de pancreatitis crónica. Manifestaciones clínicas. La pancreatitis crónica suele manifestarse clínicamente como dolor abdominal y cuadros de malabsorción. Diagnóstico. Se realiza mediante pruebas estructurales, de las cuales la resonancia magnética y la ecoendoscopia son las más importantes, y de función pancreática como el test de secretina o la elastasa fecal. Se debe realizar diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas. Tratamiento. Se centra en el control de los síntomas, principalmente el dolor.

Keywords:

Abstract

- Abdominal pain

Chronic pancreatitis

- Calcification - Secretin - Endoscopic ultrasound - Faecal elastase - IgG4

Concept. Chronic pancreatitis is a chronic inflammatory process of the pancreas that involves the presence of irreversible fibrosis and loss of acinar cells, ducts and islets of Langerhans. Aetiopathogenesis. In our community, the fundamental cause of chronic pancreatitis is alcohol consumption, although its aetiology is multifactorial. Autoimmune pancreatitis has been classified as a part of the spectrum that has come to be known as IgG4-related systemic disease, more so than a variant of chronic pancreatitis. Clinical manifestations. Chronic pancreatitis usually manifests clinically as abdominal pain and malabsorption conditions. Diagnosis. The diagnosis is performed with structural tests (of which magnetic resonance imaging and echoendoscopy are the most important) and pancreatic function tests, such as the secretin and faecal elastase tests. A differential diagnosis with pancreatic cancer should be performed. Treatment. Treatment is focused on controlling the symptoms, especially the pain.

Concepto La pancreatitis crónica es un proceso inflamatorio crónico del páncreas que implica la presencia de infiltrado inflamatorio crónico, fibrosis irreversible y pérdida progresiva de célu*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

las acinares, conductos e islotes de Langerhans que, a la larga, condiciona la pérdida de las funciones endocrina y exocrina del páncreas. También supone una afectación de los nervios nociceptivos, origen del dolor abdominal que acompaña a esta entidad. La prevalencia en los países occidentales se estima en 25-30 casos por 100.000 habitantes, con una incidencia de 3 a 9 casos por cada 100.000 habitantes. Estos datos se refieren, no obstante, a la pancreatitis crónica sintoMedicine. 2016;12(8):421-9

421

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VIII)

mática, por lo que su prevalencia real podría estar infraestimada. Es una patología más frecuente en varones (3.5:1), con una edad en el momento del diagnóstico comprendida entre los 35 y 55 años. Clásicamente se ha considerado la pancreatitis crónica como una evolución de la pancreatitis aguda, desarrollándose tras episodios agudos recurrentes. Pero es importante tener en cuenta que la pancreatitis crónica puede comenzar simulando una pancreatitis aguda o incluso establecerse sin haber presentado ningún brote agudo, lo que dificulta aún más el diagnóstico de esta entidad.

TABLA 1

Clasificación de M-ANNHEIM M Pancreatitis con múltiples factores de riesgo A

Consumo de alcohol Excesivo (> 80 g/día) Aumentado (20-80 g/día) Moderado (< 20 g/día)

N

Nicotina (paquetes/año)

N

Factores nutricionales Alta proporción calórica de grasas y proteínas en la dieta Hiperlipidemia

Etiopatogenia

H

Herencia (posibles mutaciones en los genes PRSS1, CFTR, SPINK1) Pancreatitis hereditaria Pancreatitis familiar

En el año 2001 se publicó la clasificación TIGAR-O1 que fue modificada posteriormente en el año 20072, dando lugar a la clasificación de M-ANNHEIM (tabla 1).

Pancreatitis idiopática de inicio precoz Pancreatitis idiopática de inicio tardío Pancreatitis tropical

Alcohol En los países occidentales, el consumo de alcohol es la causa predominante de pancreatitis crónica, siendo responsable del 70% de los casos, pero se estima que debe existir susceptibilidad individual y presencia de otros cofactores ambientales, ya que solo una minoría de los bebedores habituales (en torno al 5%) desarrolla la enfermedad. Aunque no existe un dintel claro, parece que la pancreatitis crónica podría atribuirse al consumo diario de alcohol superior a 60 gramos. Los mecanismos por los que el alcohol produce daño pancreático no están claramente establecidos, habiéndose formulado numerosas teorías al respecto que implican daño ductal producido por un jugo pancreático rico en proteínas; daño directo producido por los metabolitos del alcohol sobre las células acinares, activando además las células estrelladas y pancreatitis agudas de repetición que desembocan en daño crónico3.

Tabaco Se ha propuesto al tabaco como riesgo independiente para el desarrollo de pancreatitis crónica, pero lo más probable es que se comporte como un cofactor y acelere la progresión de la enfermedad en pacientes con pancreatitis crónica alcohólica4.

Nutrición Una dieta rica en grasas y proteínas puede tener un importante papel en el desarrollo de inflamación pancreática. Asimismo, la asociación de hiperlipidemia y pancreatitis aguda de repetición puede desencadenar, a la larga, pancreatitis crónica. Por último, parece que la deficiencia relativa de factores protectores en la dieta, como antioxidantes u oligoelementos, podría guardar algún tipo de relación con el desarrollo de esta entidad. 422

Medicine. 2016;12(8):421-9

E

Conductos pancreáticos eferentes Páncreas divisum Páncreas anular y otros defectos congénitos del páncreas Obstrucción del conducto pancreático Lesiones postraumáticas cicatriciales del conducto Disfunción del esfínter de Oddi

I

Factores inmunológicos Pancreatitis autoinmune Pancreatitis crónica asociada a síndrome de Sjögren Pancreatitis crónica asociada a enfermedad inflamatoria intestinal Pancreatitis crónica con colangitis esclerosante/cirrosis biliar primaria

M

Miscelánea Hipercalcemia e hiperparatiroidismo Insuficiencia renal crónica Fármacos Tóxicos

Hereditaria La pancreatitis crónica hereditaria se puede considerar una entidad poligénica, en la cual existen factores genéticos de riesgo y otros protectores que, en función de la afectación de unos u otros, determinarán la aparición de la enfermedad. Se transmite de forma autosómica dominante con una penetrancia del 80%, y se relaciona con la aparición temprana de pancreatitis aguda y crónica y aumento del riesgo de adenocarcinoma pancreático. Las mutaciones en el gen del tripsinógeno (PRSS1), del gen inhibidor de la proteasa serina Kazal tipo 1 (SPINK1), del gen del quimiotripsinógeno C (CTRC) y del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) se relacionan con la aparición de la pancreatitis crónica. Podemos considerar que las mutaciones en el gen PRSS1 son causantes de pancreatitis crónica hereditaria, mientras que las mutaciones en los genes SPINK1, CFTR y CTRC son favorecedoras de la pancreatitis alcohólica, idiopática y tropical (referencias 53 a 64 club pancreático).

PANCREATITIS CRÓNICA

La pancreatitis idiopática no tiene causa conocida, aunque en algunos casos se observan mutaciones como la que acabamos de comentar. Existen dos formas de presentación: una que tiene lugar en adultos jóvenes, en la que el dolor es el síntoma predominante (pancreatitis crónica idiopática de inicio precoz) y otra que aparece en edades más tardías y en la que suele predominar la insuficiencia pancreática, tanto endocrina como exocrina (pancreatitis crónica idiopática de inicio tardío). La pancreatitis tropical afecta a niños y a adultos jóvenes de áreas localizadas en países en vías de desarrollo de África, Asia y América y se sugiere que puede estar relacionado con determinados alimentos que se ingieren en la dieta de estas zonas.

Eferentes (ductos pancreáticos) La obstrucción del conducto pancreático puede dar lugar a pancreatitis crónica. Esta obstrucción en ocasiones se debe a malformaciones congénitas (páncreas divisum, páncreas anular, etc.), tumores, estenosis cicatriciales o disfunción del esfínter de Oddi.

Insuficiencia pancreática exocrina La insuficiencia pancreática exocrina suele aparecer tardíamente, y con frecuencia presentase como esteatorrea, caracterizada por la existencia de heces malolientes, amarillentas, con presencia de grasa visible a simple vista. Cuando la función pancreática exocrina está muy afectada (más del 90%) puede dar lugar a malabsorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) y de proteínas.

Diabetes Otra manifestación tardía de la pancreatitis crónica es la diabetes mellitus por afectación de los islotes de Langerhans. Ocurre con mayor frecuencia en aquellos pacientes que desarrollan calcificaciones en el transcurso de la enfermedad y con antecedentes familiares de diabetes7 Los pacientes con pancreatitis crónica y diabetes suelen requerir insulina para su control pero, a diferencia de los diabéticos tipo 1, también están afectadas las células productoras de glucagón, por lo que el riesgo de hipoglucemia durante el tratamiento y espontánea está aumentado. Como complicaciones de la diabetes, es raro que presenten nefropatía o cetoacidosis, pero la neuropatía y la retinopatía ocurren con relativa frecuencia.

Inmunológicos La pancreatitis crónica puede formar parte de un grupo de enfermedades relacionadas con la inmunoglobulina G4 (IgG4). Otros órganos afectos incluyen el tracto biliar, glándulas salivares/lacrimales, retroperitoneo, sistema nervioso central, tiroides, pulmones, hígado, tracto gastrointestinal, riñones, próstata y nódulos linfáticos. La pancreatitis autoinmune tipo 1 formaría parte de este espectro, mientras que la tipo 2 muestra características diferentes5. Este tema será revisado con mayor exhaustividad en una actualización aparte.

Miscelánea Existen otras muchas causas de pancreatitis crónica, como fármacos (corticosteroides, tiazidas, azatioprina, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, estetinas, anticonceptivos, codeína, ácido valproico, etc.), insuficiencia renal crónica6 o hipercalcemia.

Manifestaciones clínicas Dolor abdominal El síntoma más frecuente en la pancreatitis crónica es el dolor abdominal. Típicamente es un dolor epigástrico, irradiado a la espalda y, en ocasiones, asociado a náuseas y vómitos. En las primeras etapas de la enfermedad, el dolor suele ser episódico, normalmente en relación con la ingesta, y conforme la enfermedad va progresando se va haciendo cada vez más continuo y, en ocasiones, invalidante.

Formas clínicas En general, las manifestaciones clínicas, funcionales y morfológicas de los pacientes con pancreatitis crónica son muy similares. Pero, determinados factores etiológicos pueden dar lugar a características histológicas diferenciadas, así como a comportamientos distintos que permiten clasificar la pancreatitis crónica en varios tipos. Pancreatitis crónica calcificante Suele presentar dolor abdominal, brotes de reagudizaciones recurrentes, desarrollo de calcificaciones y de insuficiencia pancreática exocrina y en≠docrina. Histológicamente, se caracteriza por fibrosis perilobular y destrucción de acinos. Producida por tóxicos (alcohol y tabaco), pancreatitis crónica hereditaria y pancreatitis crónica idiopática. Pancreatitis crónica obstructiva Tiene lugar alrededor de una zona de obstrucción. Usualmente se produce dilatación del conducto pancreático proximal a la estenosis, atrofia de células acinares y fibrosis difusa. En muchas ocasiones es indolora y en otras presenta algunas calcificaciones. Los cambios histológicos y funcionales pueden ser reversibles si se soluciona la causa que originó la obstrucción. Pancreatitis del surco Afecta a la zona formada entre la cabeza del páncreas, el duodeno y la vía biliar. Existen, a su vez, dos subtipos: la forma pura, que afecta únicamente al surco, preservando el tejido pancreático y sin provocar estenosis del conducto de Wirsung y la forma segmentaria, tejido cicatricial fibroso que Medicine. 2016;12(8):421-9

423

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VIII)

rellena la zona del surco y que se extiende al parénquima pancreático con estenosis del conducto pancreático secundario y de la vía biliar, sin afectar al conducto pancreático principal. Pancreatitis autoinmune Se detallará más adelante en un apartado aparte.

Criterios de sospecha Ante un paciente con clínica sospechosa (dolor abdominal en brotes o continuo o heces esteatorreicas) y consumo elevado de alcohol de forma prolongada, debemos sospechar una pancreatitis crónica y realizar las pruebas pertinentes para descartarla. La presencia de familiares afectos también debe ponernos sobre aviso. La elevación sérica de enzimas pancreáticas en individuos asintomáticos es un hallazgo relativamente frecuente. En la actualidad, la elevación mantenida de estos valores se considera una condición benigna denominada hiperamilasemia crónica no patológica (CPH). Sin embargo, estudios recientes han demostrado que alrededor de la mitad de los pacientes con CPH tienen anomalías pancreáticas en la ecoendoscopia y en la resonancia magnética (RM) tras la inyección de secretina (s-CPRM)8. Por tanto, antes de clasificar una CPH como idiopática, se deberían realizar estudios como los anteriormente citados.

Obstrucción biliar La presencia de ictericia, dolor y alteración de las enzimas hepáticas es sugestiva de obstrucción biliar. Suele darse en pacientes con masas en la cabeza del páncreas o pseudoquistes y hasta en el 50% de los casos se resuelve espontáneamente. El diagnóstico se suele realizar mediante colangiopancreatografía con una resonancia magnética (CP-RMN) o colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). Estas obstrucciones se pueden manejar de forma endoscópica o quirúrgica (hepático-yeyunostomía o colédoco-duodenostomía), aunque la vía endoscópica se asocia a mayor número de intervenciones y complicaciones, por lo que la reservaremos para pacientes inoperables o con alto riesgo quirúrgico o como terapia puente.

Obstrucción duodenal Menos frecuente que la obstrucción biliar, puede ser debida tanto a masa en la cabeza del páncreas como a pancreatitis paraduodenal10. Se suele presentar mediante dolor abdominal posprandial, sensación de saciedad precoz, náuseas y vómitos. Para el diagnóstico son útiles el tránsito baritado, la TC abdominal y la endoscopia digestiva alta. Si la obstrucción es parcial, se puede intentar un tratamiento conservador con soporte nutricional parenteral, antes de pasar a la opción quirúrgica mediante gastroyeyunostomía. En cualquier caso, se debe tratar la causa subyacente.

Complicaciones Ascitis pancreática Seudoquistes Se desarrollan aproximadamente en un 10% de los pacientes. A diferencia de la pancreatitis aguda, tienen su origen en la afectación de los conductos pancreáticos. Son de tamaño variable, pueden ser únicos o múltiples y encontrarse en el interior o en el exterior de la glándula pancreática. La pared de estos seudoquistes está formada por estructuras adyacentes como colon, estómago, omento mayor o el propio páncreas y están revestidos de tejido fibroso y/o de granulación, sin claro componente epitelial, lo que los distingue de las verdaderas lesiones quísticas del páncreas. La mayoría de los seudoquistes son asintomáticos, aunque pueden producir síntomas como dolor abdominal o fístulas a otros órganos o cavidades. De igual modo, su infección puede dar lugar a un absceso y su relación con estructuras vecinas es capaz de ocasionar otras complicaciones: obstrucción biliar/duodenal/vascular, derrame pleural, seudoaneurismas, etc. El diagnóstico se suele realizar mediante ecografía o tomografía computadorizada (TC) y es importante su diagnóstico diferencial con los tumores quísticos del páncreas. Las indicaciones para su drenaje (vía percutánea, endoscópica o quirúrgica) incluyen el crecimiento rápido, la compresión de estructuras adyacentes, dolor o signos de infección9. 424

Medicine. 2016;12(8):421-9

Producida por la comunicación entre conducto pancreático y la cavidad abdominal, con frecuencia tras la rotura de algún pseudoquiste. El análisis del líquido ascítico mostrará una concentración elevada de proteínas y amilasa (más de 1.000 UI/l). Si la fístula se produce con la cavidad torácica, dará lugar a un derrame pleural de similares características. Para el manejo de la ascitis pancreática, es importante el reposo intestinal con nutrición parenteral para disminuir la secreción pancreática y solución del defecto ductal mediante endoscopia o cirugía11.

Trombosis de la vena esplénica La pancreatitis crónica es la causa principal de trombosis de la vena esplénica. La consecuencia más importante es el desarrollo de varices gástricas con el consecuente riesgo de sangrado. La esplenectomía es el tratamiento de elección en estos casos.

Seudoaneurisma Es una complicación rara. Los vasos afectados son aquellos que están en íntimo contacto con el páncreas: arterias esplé-

PANCREATITIS CRÓNICA

nica, hepática, gastroduodenales y pancreaticoduodenales. También pueden originarse producto de la digestión de uno de estos vasos por un seudoquiste, originando sangrado en su interior. Se pueden diagnosticar mediante TC, RM o ecografía con doppler y el tratamiento de elección es la embolización mediante angiografía12.

Tumores pancreáticos El riesgo de desarrollo de adenocarcinoma ductal en pacientes con pancreatitis crónica está aumentado13 y resulta aún mayor en aquellos pacientes con pancreatitis hereditaria. Los mecanismos que subyacen a esta transición entre pancreatitis crónica y neoplasia invasiva no han sido aclarados. Datos sugerentes de adenocarcinoma de páncreas en individuos con pancreatitis crónica incluyen: edad avanzada, pancreatitis crónica no alcohólica, síntomas constitucionales estenosis del conducto pancreático con una longitud mayor de 10 mm. Los marcadores tumorales (CEA y Ca 19.9) pueden ayudar al diagnóstico si se obtienen valores alterados, pero valores normales no permiten descartar la enfermedad.

Diagnóstico El diagnóstico de la pancreatitis crónica debe sospecharse a partir de las manifestaciones clínicas, pero debe ser confirmado mediante pruebas que detecten el daño estructural sobre la glándula pancreática y/o sobre su función (tabla 2).

Datos de laboratorio

Ecografía abdominal Es capaz de detectar alteraciones en la forma y el tamaño de la glándula, calcificaciones en su interior, dilataciones o irregularidades de los conductos pancreáticos y presencia de complicaciones. No obstante, la exploración ecográfica puede ser normal en fases tempranas de la enfermedad. Tomografía computadorizada Los hallazgos de esta prueba son similares a los de la ecografía. Presenta mayor sensibilidad y similar especificidad, con el inconveniente de un mayor coste, necesidad de irradiar al paciente y administración de contraste intravenoso. Todo esto hace que su papel haya quedado relegado a la detección de complicaciones de la enfermedad. Resonancia magnética Muestra alteraciones parecidas a las anteriormente descritas, la RM además permite la evaluación del grado de fibrosis pancreática mediante la inyección de gadolinio y su comparación con la intensidad de señal basal. Por otro lado, la CP-RM es muy eficaz en el estudio de los conductos pancreáticos, con la posibilidad de mejorar su visualización a través de la inyección de secretina intravenosa (S-CPRM). Por todo esto, la RM y sus diversas modalidades son uno de los pilares para el diagnóstico de la pancreatitis crónica. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica Esta exploración permite valorar con bastante exactitud los cambios en el calibre del conducto pancreático y sus ramas principales y del conducto biliar, así como de cualquier colección comunicada con estos. No obstante, dado que es una prueba invasiva y con complicaciones potencialmente graves, y que existen otras pruebas disponibles, la CPRE ha quedado relegada al terreno terapéutico.

La concentración de amilasa y lipasa en suero suele estar discretamente elevada o ser normal, debido a que la pancreatitis crónica puede ser un proceso focal o cursar con importante fibrosis, con disminución del tejido funcionante del páncreas.

Ultrasonografía endoscópica Es la exploración principal para el diagnóstico de la pancreatitis crónica junto con la RM y sus variantes. En la actualidad se considera el método de elección para el diagnóstico de la pancreatitis crónica temprana. Permite evaluar tanto el parénquima pancreático como los conductos intrapancreáticos. Pruebas de imagen Se han propuesto una serie de hallazgos indicativos de pancreatitis crónica, en lo que se conoce como la clasificación de Radiografía simple de abdomen Rosemont (tabla 3). Puede revelar las calcificaciones pancreáticas focales o difuLa prevalencia de datos indeterminados en las fases temsas en pacientes con pancreatitis crónica avanzada. Aunque pranas de la enfermedad es muy alta, por lo que se ha prosea un hallazgo muy específico, su sensibilidad es escasa. puesto, para el diagnóstico TABLA 2 precoz de la misma, el seÍleos agudos no mecánicos (adinámicos o funcionales) guimiento ecoendoscópico de estos pacientes. En una Pruebas de imagen Pruebas de función pancreática segunda ecoendoscopia, el Directas Indirectas Radiografía simple de abdomen porcentaje de pacientes Ecografía abdominal Prueba de secretina-CCK Tripsinógeno sérico con hallazgos indetermiTC abdominal con contraste Otros: test de Lundh, etc. Grasa fecal (Van de Kamer) nados suele disminuir, geRM/CP-RM/S-CP-RM Quimiotripsina/elastasa fecal neralmente debido al inCPRE Prueba pancreolauril cremento de la presencia USE Prueba de aliento de focos hiperecogénicos CCK: secretina-colecistoquinina; CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; CP-RM; colangiopancreatografía con una resonancia magnética; RM: resonancia magnética; USE: ultrasonografía endoscópica. en el segundo examen14. Medicine. 2016;12(8):421-9

425

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VIII) TABLA 3

Criterios de Rosemont de pancreatitis crónica por ultrasonografía endoscópica Criterios mayores A1. Focos hiperecoicos parenquimatosos de 2 mm o más con sombra acústica

Indirectas Miden la consecuencia de la insuficiencia pancreática exocrina (maldigestión). Son más simples y más fáciles de llevar a cabo que las directas, pero en general son menos sensibles, sobre todo en estadios tempranos de la pancreatitis crónica.

A2. Cálculos en el conducto principal B. Lobularidad difusa del páncreas (3 lóbulos contiguos o más) Criterios menores 1. Quistes 2. Conducto principal dilatado (> 3,5 mm en cabeza o > 1,5 mm en cola) 3. Contorno del conducto principal irregular 4. Tres o más conductos secundarios dilatados (> 1 mm) 5. Pared del conducto principal hiperecoica (en más del 50% en cuerpo o cola) 6. Estrías (líneas hiperecoicas de 3 mm o más en al menos dos direcciones de plano diferentes) 7. Focos hiperecoicos sin sombra posterior de 2 mm o menos 8. Lobularidad focal (lóbulos no contiguos)

Tripsinógeno sérico. Muy sensible y específico para el diagnóstico cuando sus niveles están por debajo de 20 ng/ ml, pero su sensibilidad y especificidad bajan a partir de este valor. Grasa fecal. Consiste en medir la cantidad de grasa presente en las heces. Esta prueba es más fiable si se cuantifica la cantidad de grasa presente en una muestra de heces recogida durante 72 horas (prueba de Van de Kamer). Exige además una dieta rica en grasas durante 5 días, así como el abandono de terapia sustitutiva enzimática.

Hallazgos consistentes con pancreatitis crónica A. A1 + A2 B. Un criterio mayor A + criterio mayor B C. Un criterio mayor A + 3 criterios menores o más Hallazgos indicativos de pancreatitis crónica A. (A1 o A2) y menos de 3 criterios menores B. Criterio mayor B + 3 criterios menores o más

Quimiotripsina y elastasa fecal. Ambas son productos de la secreción pancreática que se mantienen en concentraciones relativamente estables a lo largo de su paso por el tubo digestivo. La elastasa fecal parece ser más fiable que la quimiotripsina. Un valor de elastasa en heces menor de 200 ng/g es indicativo de insuficiencia pancreática exocrina.

C. Cinco criterios menores o más sin ningún criterio mayor Pancreatitis crónica indeterminada A. Tres o cuatro criterios menores sin ningún criterio mayor B. Criterio mayor B con menos de 3 criterios menores Páncreas normal Dos o menos criterios menores

Pruebas de función pancreática Permiten diagnosticar la insuficiencia pancreática exocrina. Se pueden clasificar en directas e indirectas. Directas Suponen la estimulación del páncreas mediante una comida o secretagogos, y la posterior recolección del jugo pancreático y su análisis para cuantificar su contenido en enzimas, bicarbonato, etc. Para la recolección del jugo pancreático es necesaria la intubación duodenal, por lo que se trata de pruebas invasivas, en general mal toleradas por los pacientes.

Prueba de pancreolauril. Consiste en ingerir dilaurato de fluoresceína durante el desayuno normal, que es un sustrato para determinadas enzimas pancreáticas. Al digerirse, se libera la fluoresceína que se absorbe rápidamente por las células entéricas y se excreta por la orina, por lo que su medida en suero u orina de 24 horas nos da una medida del grado de la función pancreática exocrina. La sensibilidad de la prueba puede optimizarse si se administra un bolo de secretina la noche previa a la prueba, y si la medición se realiza en orina y en sangre conjuntamente. Prueba de aliento de triglicéridos marcados con 13C. Supone la administración de una mezcla de triglicéridos marcados con 13C con una comida. Dichos sustratos son hidrolizados en la luz intestinal en proporción a la cantidad de lipasa pancreática, se absorben y pasan a los pulmones donde se liberan como 13CO2 que es posible medir mediante espectrometría de masas. Cuanto mayor sea la actividad de la lipasa, mayor será la cantidad de 13CO2 espirado.

Diagnóstico diferencial Prueba de secretina-colecistoquinina. Ambas hormonas intervienen en la estimulación pancreática. Mediante el test de la secretina medimos la capacidad de las células ductales de secretar bicarbonato, mientras que a través del test de la prueba de secretina-colecistoquinina (CCK) observamos la capacidad de las células acinares de secretar enzimas digestivas. Se inyectan ambas hormonas simultáneamente o de forma secuencial, y se recoge el jugo pancreático secretado. En algunos centros se realiza solo estimulación con secretina. 426

Medicine. 2016;12(8):421-9

El principal diagnóstico que hay que descartar es el cáncer de páncreas. El resto de posibles diagnósticos diferenciales incluyen: pancreatitis autoinmune, pancreatitis aguda recurrente, linfoma y tumores neuroendocrinos pancreáticos.

Tratamiento El tratamiento de la pancreatitis crónica se basa en tres pilares fundamentales: manejo del dolor, tratamiento de la insu-

PANCREATITIS CRÓNICA

ficiencia exocrina y tratamiento insulínico de la insuficiencia endocrina.

Tratamiento del dolor Como regla general, el tratamiento del dolor en estos pacientes debe hacerse de forma escalonada, comenzando por recomendaciones generales y uso de tratamiento enzimático sustitutivo, y continuando por un uso apropiado de analgésicos. Si los síntomas continúan, se deberán considerar opciones más invasivas. También es perentorio descartar complicaciones que puedan ser la causa del dolor, tales como seudoquiste, trombosis arteriales, obstrucciones o un carcinoma sobreañadido. Recomendaciones generales Incluyen el abandono del hábito enólico (sobre todo si es la causa principal de la enfermedad), reducir el tamaño de las comidas, dieta baja en grasas y abandono del hábito tabáquico. Analgésicos no opiáceos Si no conseguimos un adecuado control del dolor con las medidas generales, comenzaremos con analgésicos no opiáceos como paracetamol y metamizol. En pacientes con un alto componente inflamatorio se puede agregar un antiinflamatorio no esteroideo al tratamiento con los anteriores. Aunque no queda claro su lugar en la escalera terapéutica, puede ser de utilidad asociar otro tipo de fármacos como antidepresivos tricíclicos, pregabalina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o gabapentina. Suplementación con enzimas pancreáticas La suplementación con enzimas pancreáticas exógenas permite disminuir la secreción de CCK por el duodeno y, por tanto, la estimulación de las células acinares pancreáticas. Los estudios que han tratado de certificar las bondades de este tratamiento no resultan del todo concluyentes, pero dado que es un tratamiento seguro y existen ensayos que sí que han mostrado beneficio, se considera el tratamiento con enzimas pancreáticas como un escalón a considerar en fases iniciales de la pancreatitis crónica15. Las enzimas deben ser administradas durante las comidas. No se ha establecido si los diferentes preparados tienen ventajas o inconvenientes unos sobre otros. Terapia antioxidante Los mecanismos responsables del dolor en la pancreatitis crónica son variados y se asocian a estrés oxidativo por depleción de agentes antioxidantes, entre ellos metionina. Por tanto, es razonable pensar que un tratamiento con metionina podría ser beneficioso en estos casos. También se ha evaluado el tratamiento con otros antioxidantes como selenio, ácido ascórbico, betacaroteno y alfatocoferol16 con buen resultado aparentemente. Analgésicos opiáceos Si no se consigue un control eficaz del dolor, se ha de plantear la terapia a largo plazo con opiáceos. Los agentes con

acción prolongada como el sulfato de morfina de liberación prolongada o los parches de fentanilo se prefieren a los de acción corta que suelen durar unas 3 horas. También se pueden añadir otros fármacos como pregabalina o amitriptilina. El tiempo de mantenimiento de estos tratamientos antes de pasar a medidas más agresivas es una cuestión eminentemente clínica. En general, se deben considerar otras opciones cuando no se consigue un adecuado control del dolor y este interfiere en las actividades básicas de la vida del paciente. Bloqueo del plexo celíaco Se puede realizar vía percutánea o endoscópica, mediante la inyección de alcohol o esteroides17. No es una técnica exenta de complicaciones y, por lo general, el dolor suele recurrir entre 2 y 6 meses después de la inyección, aunque puede ser repetida tanto como se necesite. Se considera en pacientes como paso previo a la cirugía. Tratamiento endoscópico Indicado cuando existe obstrucción de conductos pancreáticos, ya sea por estenosis o por litiasis18. Para su descompresión se plantean técnicas como la esfinterotomía, colocación de prótesis y extracción de cálculos. Cuando se trata de cálculos, se puede asociar litotricia extracorpórea para mejorar los resultados de la terapia endoscópica. Cirugía Existen varios tipos de técnicas que desarrollamos a continuación. Descompresivas. Recomendadas en pacientes con dilatación importante del conducto de Wirsung, que permita realizar una anastomosis con un asa de yeyuno. Resectivas. Suelen conllevar la resección de una parte del páncreas o del páncreas por completo. Estas técnicas deben ser consideradas en pacientes en los que han fallado otros procedimientos para el control del dolor que no son candidatos a técnicas de drenaje (generalmente pacientes con enfermedad de pequeño conducto). Las opciones en este caso incluyen la pancreatectomía distal, con resección de cuerpo y cola, la pancreatectomía cefálica con o sin resección de duodeno y la pancreatectomía total. En este último caso, existe la posibilidad de realizar concomitantemente un trasplante autólogo de islotes pancreáticos19 para evitar la insuficiencia pancreática endocrina asociada, aunque por el momento es una técnica con resultados controvertidos. Denervativas. Consiste en la lisis quirúrgica de los nervios que recogen la sensibilidad de la glándula y que pasan por el ganglio celíaco y los nervios esplácnicos. No está claro qué tipo de pacientes podrían beneficiarse de este tipo de técnicas.

Tratamiento de la insuficiencia exocrina Los pacientes con insuficiencia pancreática exocrina no pueden digerir correctamente alimentos complejos o absorber adecuadamente los productos de la digestión. No obstante, Medicine. 2016;12(8):421-9

427

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VIII)

como ya se ha señalado, es necesaria la pérdida del 90% de la función pancreática para dar lugar a una deficiencia lipídica o proteica significativa. Al igual que en el tratamiento del dolor, en este caso se van a seguir una serie de pasos para corregir estas alteraciones. Modificaciones en la dieta Igual que en el tratamiento del dolor, se recomiendan ingestas bajas en grasas. El grado de restricción depende de la gravedad de la malabsorción. Suplementos con lipasa El tratamiento con enzimas orales debe indicarse en pacientes con esteatorrea franca o malabsorción de lípidos o diarrea y pérdida de peso u otros signos clínicos o de laboratorio de malnutrición. Como se ha comentado arriba, se deben administrar con las comidas. Se considera que la administración exógena del 10% de la cantidad normal que es secretada por el páncreas es suficiente para controlar la esteatorrea, por lo que la dosis dependerá de la reserva pancreática restante. Es recomendable la administración de una dosis mínima de 40.000-50.000 Ph.Eur.U. de lipasa en cada una de las comidas principales y la mitad en almuerzo y merienda. Suplementos vitamínicos Como también se ha comentado, en la insuficiencia pancreática exocrina puede existir un déficit de vitaminas liposolubles (A, D, E, K), por lo que se puede llegar a requerir la administración de análogos de estas vitaminas de forma exógena. Triglicéridos de cadena media Pueden proporcionar calorías extra a los pacientes con pérdida de peso y pobre respuesta a la dieta y la suplementación con enzimas pancreáticas. Estos triglicéridos son absorbidos directamente por la mucosa intestinal, por lo que estimulan en menor medida la secreción pancreática.

Tratamiento insulínico Mientras que la intolerancia a la glucosa ocurre de forma más o menos común en el transcurso de la pancreatitis crónica, la diabetes propiamente dicha tiene lugar en estadios finales de la enfermedad. Cuando se establece, suele requerir tratamiento con insulina, aunque en este caso hay diferencias con el tratamiento de la diabetes tipo 1, ya que las células alfa de los islotes de Langerhans, productoras de glucagón, también están afectadas, por lo que existe un riesgo aumentado de hipoglucemia, tanto asociada al tratamiento como espontánea. Por ello, parece aconsejable reducir las exigencias en cuanto al control de las cifras de glucemia en estos pacientes.

Pancreatitis autoinmune La pancreatitis autoinmune ha sido considerada como una enfermedad sistémica asociada a IgG4 y no realmente como una verdadera forma de pancreatitis crónica. Esta entidad carece de unas manifestaciones clínicas específicas, por lo 428

Medicine. 2016;12(8):421-9

que su diagnóstico se basa en la combinación de hallazgos de imagen (TC/RM), serología (elevación de IgG4), afectación de otros órganos, histología y respuesta al tratamiento. En las pruebas de imagen es característica la observación de un aumento del tamaño (focal o difusa) del páncreas (planteando un diagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas), con típico halo en el borde (capsule-like rim), estenosis irregular del conducto pancreático (segmentario o difuso), asociado con frecuencia a estenosis de las vía biliar. El patrón oro para el diagnóstico es la histología, en la que se observa una intensa infiltración linfoplasmocitaria, predominantemente periductal, intensa fibrosis y flebitis obliterativa20. Los criterios diagnósticos se basan en clasificaciones como las de la escuela japonesa y los criterios diagnósticos HISORt que han sido unificados en el Consenso Internacional sobre Criterios Diagnósticos (CICD) de la pancreatitis autoinmune creado por la Asociación Internacional de Pancreatología en 201021 (tabla 4). El CICD clasifica la enfermedad en tipo 1 (pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria), más frecuente, sin lesiones epiteliales granulocíticas y se considera que es la manifestación a nivel de páncreas de enfermedades sistémicas relacionadas con IgG4; y tipo 2 (pancreatitis ductocéntrica idiopática) que asocia lesiones granulocíticas y no es considerada una enfermedad relacionada con la IgG4. En ocasiones, no es posible distinguir entre ambos tipos, y se denominaría pancreatitis autoinmune indeterminada. Es característica específica de esta afección la eficacia del tratamiento con corticoides en la resolución de sus síntomas y alteraciones morfológicas. El tratamiento es claramente eficaz en las primeras semanas, con dosis inicial de 0,6 mg/ kg diarios durante 2-4 semanas y si se produce mejoría clínica, serológica (descenso IgG4) y morfológica (prueba de imagen) se reduce la dosis 5 mg semanales, hasta completar 3 meses de tratamiento o se reduce hasta 2,5-5 mg/día, manteniéndolo al menos durante 6-12 meses. La ausencia de respuesta al tratamiento cuestiona el diagnóstico. Para el tratamiento de las recaídas se recomienda el inicio de nuevo de corticoides o inmunomoduladores (azatioprina o mofetil micofenolato).

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

PANCREATITIS CRÓNICA TABLA 4

Criterios diagnósticos de la pancreatitis autoinmune Criterio

Nivel 1

Nivel 2

P

Imagen de parénquima

Típica: aumento difuso con realce retardado (a veces asociada con realce periférico)

Indeterminada (incluye atípicaa): aumento focal/ segmentario con realce retardado

D

Imagen ductal (pancreatografía endoscópica retrógrada)

Estenosis del Wirsung larga (> 1/3) o múltiples sin dilatación distal marcada

Estenosis segmentaria/focal sin dilatación distal marcada (diámetro ductal < 5 mm)

S

Serología

IgG4 > 2 veces sobre el valor límite alto de la normalidad

IgG4 1-2 veces sobre el valor límite alto de la ormalidad

AOO

Afectación de otros órganos

aob a. Histología de órganos extrapancreáticos Al menos 3 de los siguientes: 1. Marcada infiltración linfoplasmocitaria sin fibrosis y sin infiltración granulocítica 2. Fibrosis estoriforme 3. Flebitis obliterativa 4. Abundantes (> 10 cél./CGA) IgG4 positivas b. Evidencia radiológica típica. Al menos uno de los siguientes: 1. Estenosis biliar proximal segmentaria/múltiple (hiliar/ intrahepática) o proximal y distal 2). Fibrosis retroperitoneal

aob a. Histología de órganos extrapancreáticos incluyendo biopsias endoscópicas del conducto biliarb. Ambos de los siguientes: 1. Marcada infiltración linfoplasmocitaria sin infiltración granulocítica 2. Abundantes (> 10 cél./CGA) IgG4 positivas b. Evidencia clínica o radiológica. Al menos uno de los siguientes: 1. Aumento simétrico de las glándulas salivales/ lacrimales 2. Afectación radiológica renal descrita en asociación con la pancreatitis autoinmune

H

Histología del páncreas

PELP (biopsia/resección). Al menos 3 de los siguientes: 1. Infiltrado linfoplasmocitario periductal sin infiltración granulocítica 2. Flebitis obliterativa 3. Fibrosis estoriforme 4. Abundantes (> 10 cél./CGA) IgG4 positivas

PELP (biopsia). Al menos 2 de los siguientes: 1. Infiltrado linfoplasmocitario periductal sin infiltración granulocítica 2. Flebitis obliterativa 3. Fibrosis estoriforme 4. Abundantes (> 10 cél./CGA) IgG4 positivas

Rt respuesta a esteroides

Ensayo diagnóstico con esteroides, una vez descartado cáncer incluyendo USE-PAAF Resolución radiológica demostrable rápida (≥ 2 semanas) o marcada mejoría de las manifestaciones pancreáticas/ extrapancreáticas

CGA: campo de gran aumento; PAAF: punción aspiración con aguja fina; PELP: pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria; USE: ultrasonografía endoscópica. aAtípica: masa de baja densidad, dilatación ductal o atrofia pancreática distal. Estos hallazgos atípicos en un paciente con ictericia obstructiva son muy indicativos de cáncer de páncreas. Estos casos deben ser considerados como cáncer de páncreas a menos que existan importantes evidencias colaterales de pancreatitis autoinmune y se haya realizado un exhaustivo diagnóstico para descartar malignidad. bLa biopsia endoscópica de la papila es una alternativa, ya que con frecuencia está afectada en la pancreatitis autoinmune.

Bibliografía

t Importante tt Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis diagnosis, classification and new genetic developments. Gastroenterology. 2001;120:682-707. 2. Schneider A, Lohr JM, Singer MV. The M-ANNHEIM classification of chronic pancreatitis: introduction of a unifying classification system based on a review of previous classification of the disease. J Gastroenterol. 2007;42:101-19. 3. Irving HM, Samokhvalov AV, Rehm J. Alcohol as a risk factor for pancreatitis. A systematic review and meta-analysis. JOP. 2009;10:387-92. 4. Andriulli A, Botteri E, Almasio PL, Vantini I, Uomo G, Maisonneuve P. Smoking as a cofactor for causation of chronic pancreatitis: a meta-analysis. Pancreas. 2010;39:1205-10. 5. Okazaki K, Uchida K. Autoimmune pancreatitis: The past, present and future. Pancreas. 2015;44:1006-16. 6. Lerch MM, Riehl J, Mann H, Nolte I, Sieberth HG, Matern S. Sonographic changes of the pancreas in chronic renal failure. Gastrointest Radiol. 1989;14:311-4. 7. Malka D, Hammel P, Sauvanet A, Rufat P, O’Toole D, Bardet P, et al. Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis. Gastroenterology. 2000;119(5):1324. 8. Di Leo M, Zuppardo RA, Mariani A, Petrone MC, Cavestro GM, Arcidiacono PG, et al. EUS and s-RMCP finding in asymptomatic subjects with chronic pancreatic hyperenzymemia. Gastrointest Endosc. 2014;79Suppl:AB454. 9. Yeo CJ, Bastidas JA, Lynch-Nyhan A, Fishman EK, Zinner MJ, Cameron JL. The natural history of pancreatic pseudocysts documented by computed tomography. Surg Gynecol Obstet. 1990;170(5):411. 10. Adsay NV, Zamboni G. Paraduodenal pancreatitis: a clinicopathologically distinct entity unifying cystic dystrophy of heterotopic pancreas, para-

t

✔ ✔

✔

✔

11. ✔ 12. ✔

duodenal wall cyst, and groove pancreatitis. Semin Diagn Pathol. 2004;21:247-54. Gómez-Cerezo J, Barbado Cano A, Suárez I, Soto A, Ríos JJ, Vázquez JJ. Pancreatic ascites: study of therapeutic options by analysis of case reports and case series between the years 1975 and 2000. Am J Gastroenterol. 2003;98(3):568. Beattie GC, Hardman JG, Redhead D, Siriwardena AK. Evidence for a central role for selective mesenteric angiography in the management of the major vascular complications of pancreatitis. Am J Surg. 2003; 185(2):96. Raimondi S, Lowenfels AB, Morselli-Labate AM, Maisonneuve P, Pezzilli R. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology, incidence, and early detection. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24:349-58. Luft SJ, Gordon SR, Gardner TB. The value of serial EUS exams to establish the diagnosis of chronic pancreatitis. Gastroenterology. 2014;146Suppl 1:S-807. Singh VV, Toskes PP. Medical therapy for chronic pancreatitis pain. Curr Gastroenterol Rep. 2003;5(2):110. Talukdar R, Murthy V, Reddy ND. Methionine containing antioxidants for pain in chronic pancreatitis: A systematic review and metaanalysis. Gastroenterology. 2014;146 Suppl1:S-804. Gress F, Schmitt C, Sherman S, Ciaccia D, Ikenberry S, Lehman G. Endoscopic ultrasound-guided celiac plexus block for managing abdominal pain associated with chronic pancreatitis: a prospective single center experience. Am J Gastroenterol. 2001;96(2):409. Rösch T, Daniel S, Scholz M, Huibregtse K, Smits M, Schneider T, et al. Endoscopic treatment of chronic pancreatitis: a multicenter study of 1000 patients with long-term follow-up. Endoscopy. 2002;34(10):765. Naziruddin B, Takita M, Lawrence MC, Miller BC, Lara LF, Burdick JS, et al. Autologous islet transplantation following total pancreatectomy for refractory chronic pancreatitis: seven-year single centre experience at Baylor University Medical Centre. Gastroenterology. 2014;146Suppl1: S-801-2. Recomendaciones del Club Español Pancreático para el diagnóstico y tratamiento de la pancreatitis crónica: parte 1 (diagnóstico). Gastroenterol Hepatol. 2013;36(5):326-39. Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L, Kamisawa T, Kawa S, Mino Kenudson M, et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas. 2011;40:352-8.

13. t ✔ 14. ✔ 15. ✔ 16. ✔ 17. ✔ 18. ✔ 19. ✔ 20. ✔

21. t ✔

Medicine. 2016;12(8):421-9

429