Paludismo Enfermedad Tercer Mundo

 

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Paludismo, enfermedad del tercer mundo  Yanetsy Machado Tugores Tugores - [email protected] 1. Resumen 2.Introducción 2.Introducción 3.La 3.La enfermedad 4.Agente 4.Agente etiológico. Ciclo vital  5.Bioquímica 5.Bioquímica del parásito 6.Fisiopatología 6.Fisiopatología 7.Clínica 7.Clínica 8.Diferencias 8.Diferencias entre especies de Plasmodium 9.Inmunidad 9.Inmunidad 10.Diagnóstico 10. Diagnóstico 11.Tratamiento 11. Tratamiento 12.Los 12. Los genes en la resistencia a la malaria 13.Vacuna 13. Vacuna contra la malaria 14.Resistencia 14. Resistencia de Plasmodium spp a las drogas 15.Referencias 15. Referencias bibliográficas

Resumen La malaria humana es una enfermedad parasitaria cuyos agentes causales son protozoarios del género Plasmodium, especies ovale, vivax, malariae y falciparum falciparum.. La enfermedad se transmite por la picadura infectante de las hembras de los mosquitos del género  Anopheles  Anopheles.. El ciclo biológico es complejo, y se compone de dos fases fundamentales: una esporogónica que tiene lugar en el agente transmisor, y cuya forma infectante para el hombre son los esporozoitos; y otra esquizogónica que tiene lugar en el hombre y, que a su vez, se subdivide en dos etapas, una preeritrocítica que se produce en el hígado y otra eritrocítica que tiene lugar en los glóbulos rojos y su forma infectante para los mosquitos son los gametocitos. Son varios y complejos los mecanismos por los cuales este parásito produce daños al organismo humano, entre los que se destacan la destrucción de eritrocitos, pigmentación de tejidos y alteraciones vasculares. El cuadro clínico se presenta de forma variable, pero con un componente más o menos constante que es el acceso palúdico caracterizado por escalofrío, fiebre y sudación. De acuerdo con las condiciones del pa paci cien ente te y la es espec pecie ie de Plasmodium, será será la serie seriedad dad de dell ca caso so;; y se pu pued eden en pr prese esenta ntarr an anemi emia, a, esplenomegalia, hepatomegalia, trastornos pulmonares, cardíacos, renales, digestivos, hemorrágicos y del sistema nervioso central, daños que pueden llevar al paciente a la muerte, sobre todo en casos de infección por  P. falciparum y especialmente en los niños. Para establecer el diagnóstico, se deben estudiar los aspectos aspect os clínicos y de laboratorio. laboratorio. En este último por demostración demostración del parásito parásito en alguna de sus fases de desarrollo, paraay loudan cual altico examen ye gota gruesa de sangre. pruebas qu que e tambi también én ayuda n se al recurre diag diagnós nósti co, , en entr tre edelas lafrotis s qu que se cita ci tan n pr prue uebas bas de Existen he hema magl gluti utina naci ción ónserológicas in indi direc recta ta,, inmunofluorescencia indirecta y la inmunoabsorción ligada a enzimas. El tratamiento de la malaria se realiza

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con drogas depresivas y drogas de erradicación. La finalidad primordial es tratar la malaria de forma inmediata, eficaz y segura. Palabras Claves: Plasmodium, Malaria, paludismo.

Introducción (mal aire aire)) y se originó en el siglo XVΙΙ en Italia, El término malaria proviene del italiano  italiano medieval "mala aria" (mal por la muerte de los pacientes después de fiebres intermitentes, llamadas fiebres romanas y se le llamó también paludismo también  paludismo,, del latín "palus" (pantano) porque se atribuía al aire malo de los pantanos. Estas fiebres ya se conocían antiguamente en China, India y Mesopotamia, pero el primer registro de fiebres cotidianas, tercianas y cuartanas fue hecho por Hipócrates en el siglo V a.n.e. Griegos y Romanos conocían la asociación entre estas fiebres y los pantanos 7, 19. El protozoario fue descrito por primera vez en la sangre de un paciente por Charles Laveran en 1880, el cual observó el parásito en un frotis sin teñir de sangre fresca. En 1891, Romanowsky creó una técnica para teñir  frotis sanguíneos con el fin de estudiar con precisión la etapa eritrocítica de la malaria. En 1897 William Mac Callum observó la penetración y fertilización del gameto femenino y comprobó que había un ciclo sexual en la malaria. El papel del mosquito como vector palúdico fue postulado por Sir Patrick Manson después de demostrar que la filaria podía desarrollarse en los mosquitos. Los estudios de Sir Ronald Ross en 1898 demostraron que en el paludismo aviario, el protozoo se desarrollaba en el intestino de mosquitos infectados y emigraba a las glándulas salivales desde donde podía infectar pájaros sanos. Unos meses más tarde, Bignami, Bastianelli y Grassi comprobaron la transmisión del paludismo al hombre por mosquitos del género  Anopheles  7, 19.  Anopheles Gran cantidad de factores intervienen en la transmisión y el mantenimiento de la malaria, condicionados en gran medida por las características de cada país o región, pues los aspectos climáticos y geográficos son de gran gra n importa importanci ncia. a. Los factor factores es pri primar marios ios (parási (parásito, to, vector vector,, hombre) hombre) son impres imprescin cindib dibles les para para que la enfermedad se produzca y los factores secundarios (biológicos, ecológicos y etiológicos) son los que condicionan su frecuencia, intensidad y persistencia. La distribución geográfica de la enfermedad varía, y en ella influye la temperatura; así, el mosquito no se desarrolla en lugares donde la temperatura es inferior a 15 ºC ni por encima de 35ºC, también es difícil encontrarlo a una altura de 1500 m por encima del nivel del mar  7, 64 .

La enfermedad Dentro de las enfermedades parasitarias el paludismo o malaria es la enfermedad más importante si tenemos en cuenta el número de individuos que enferman anualmente y su impacto socioeconómico. Afecta a individuos que habitan las regiones tropicales y subtropicales del planeta aparte de constituir un problema creciente en viajeros que visitan los países endémicos. Existen cuatro especies de Plasmodium (P. ovale, P. vivax, P. falciparum y P. malariae) que producen la malaria en humanos pero sin duda la infección causada por P. por  P. falciparum es la más peligrosa ocasionando la muerte en muchos casos. La malaria es un problema de salud pública en más de 90 países, habitados por un total de 2 400 millones de personas; más de un 40% de la población mundial. mundial. La prevalencia prevalencia de la enfermedad enfermedad se estima estima en unos 300-500 millones millones de casos clínicos anuales los cuales cerca de 80% son debidos a P. falciparum y se originan principalmente en los países africanos al sur del desierto del Sahara y cerca de 20% restante son producidos por el P. vivax , que se encuentra ampliamente distribuido en los continentes Asiático y Americano 84. En América Latina, 21 países poseen áreas de riesgo para transmisión de la malaria y dentro de estos países Brasil, Colombia y otros de la región andina aportan más del 80% del total de los casos, siendo mayor el índice parasitario para P. vivax  34, 48, 5. La mortalidad es aproximadamente de 1 a 2 millones de personas cada año, siendo la mayoría en niños pequeños, especialmente en áreas rurales remotas con poco acceso a la asistencia médica. Es la enfermedad tropical de mayor impacto y causa un número de muertes superior a la de cualquier otra enfermedad transmisible. En muchos países subdesarrollados, especialmente en África, el coste material y de vidas humanas es enorme, a pesar que esta enfermedad es curable, tiene un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado 34. Se considera una enfermedad reemergente, que está presente en más de 90 países, fundamentalmente en áreas tropicales. Han contribuido a esta reemergencia, una multitud de factores, dentro de los cuales se incluyen:

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1. Resistencia Resistencia a los insecticida insecticidass por parte del mosquito mosquito hembra del género género Anopheles.  Anopheles. 2. Inesta Inestabil bilida idad d social result resultante ante de movimie movimientos ntos y exposici exposiciones ones de personas personas no inmunes inmunes a áreas áreas donde la malaria es endémica. 3. Fallas en el desarrollo desarrollo de vacunas vacunas efectivas efectivas contra esta enferme enfermedad. dad. 4. Rápida Rápida disemina diseminació ción n de resist resistenc encia ia a las drogas drogas antima antimalár lárica icas, s, fundame fundamental ntalmen mente te cloroq cloroquina uina,, lo cual ha necesitado del uso de drogas más caras y tóxicas y con largos períodos de tratamiento. En consecuencia, las recurrencias cíclicas de la malaria en forma de epidemias, ha tenido un gran impacto en la infraestructura de salud de países en vías de desarrollo con evidentes daños económicos y afectación laboral. Los esfuerzos para el control de la malaria incluyen la acción de vacunas efectivas, la erradicación de los vectores vector es específicos específicos y el desarrollo desarrollo de nuevas drogas. drogas. Esta búsqueda de vacunas ha presentado presentado grandes dificultades y no se vislumbra aún para un futuro cercano alguna que muestre buena eficacia para ser  utilizada en humanos. Los resultados para el control de  Anopheles han sido limitados, a pesar del uso de insecticidas potentes. En los últimos años han aparecido con bastante frecuencia el fenómeno de la resistencia resist encia por parte del vector y la tasa de infección continúa continúa en ascenso. También con mayor frecuencia frecuencia se manifiesta manifiesta un incremento incremento de la resistencia resistencia de los parásitos parásitos de la malaria a las drogas existentes, existentes, lo que conlleva a que se necesite continuar en la búsqueda de nuevos blancos de acción y nuevas drogas antimaláricas, como única alternativa para frenar el acelerado avance de esta grave infección 34.

Agente etiológico. Ciclo vital Ciclo sexuado:

Cuando Cuan do el mosq mosqui uito to hembra hembra (Culicidae del género género  Anopheles)  pi pica ca a un una a perso persona na in infe fect ctad ada a po por  r  Plasmodium (Figura 1) para ingerir la hemoglobina necesaria para la maduración de sus huevos, introduce en su es estó tóma mago go sa sang ngre re qu que e cont contie iene ne vari varios os esta estadío díoss de dell pa parás rásitito. o. Much Muchos os de es estos tos parási parásitos tos intraeritrocitarios son rápidamente destruidos en el interior del estómago del mosquito mientras que los gametocitos masculinos y femeninos sobreviven y siguen su desarrollo. En el tubo digestivo del mosquito se inicia el ciclo sexuado: el gametocito masculino, o microgametocito, lleva a cabo un proceso de maduración maduración que conduce a la formación de un gran número de microgametos, microgametos, mientras tanto, el gameto femenino, o macrogametocito, madura hasta una forma llamada macrogameto. La fecundación de un gameto hembra por un gameto macho tiene lugar en el estómago del mosquito entre 20 minutos hasta 2 horas después de la toma de sangre. Este proceso llega a la formación de un cigoto, la única forma diploide del ciclo parasitario. El cigoto se alarga, se mueve, y por lo tanto se denomina ooquineto.. Esta formación tiene un complejo apical apto a la penetración celular. El ooquineto atraviesa la ooquineto pared estomacal del mosquito pasando entre dos células del estómago o pasando por las células mismas y se redondea adhiriéndose a la cara externa de esta pared y convirtiéndose en ooquiste. Los ooquistes sobresalen sobres alen en la parte externa del estómago estómago del mosquito mosquito que puede alojar centenares centenares de estos (no es el caso para P. malariae por lo cual las infecciones son siempre leves). El desarrollo del ooquiste conduce a la producción asexuada de numerosos esporozoitos (alrededor de 10 000), haploides, delgados, filiformes, con complejo apical. Al liberarse, se dispersan en el cuerpo del mosquito. mosqui to. Las glándulas glándulas salivares del mosquito mosquito contienen contienen de 100 hasta 70 000 esporozoitos. esporozoitos. La duración duración del ciclo evolutivo en el mosquito depende del mosquito mismo, de la temperatura y de la especie de Plasmodium (7 días para P. vivax, hasta alrededor de 35 días para P. malariae).

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Figura 1. Ciclo sexuado del Plasmodium spp. Ciclo asexuado

El ciclo en el ser humano presenta dos fases de multiplicación asexuada, o esquizogonia esquizogonia.. La primera primera tiene lugar en los hepatocitos (esquizogonia exoeritrocitaria) y la segunda en los glóbulos rojos (esquizogonia eritrocitaria). Los esporozoitos presentes en las glándulas salivares del mosquito son inyectados con la saliva del insecto en el momento de la picadura (Figura 2). En una media hora, los esporozoitos abandonan el sistema va vasc scul ular ar pe pene netr trand ando o al inter interio iorr de las las célul células as pa pare renq nqui uima matos tosas as de dell hí híga gado do (c (cél élul ulas as de Kupp Kuppfe fer  r 

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especializadas en la destrucción de partículas extrañas)  extrañas)   sin embargo, los esporozoitos escapan a la destrucción. Luego se instalan en los hepatocitos donde, en menos de 48 horas, alcanzan el tamaño de un ooquiste. Esta fase diferencia a P. falciparum y P. malariae de P. vivax  y P. ovale. Para las cuatro especies se observa una multiplicación asexual; pero para P. vivax y vivax  y P. ovale algunos esporozoitos pasan por una fase de espera antes de empezar la multiplicación asexual. Este estadio, llamado hipnozoito, puede permanecer meses antes de iniciar la división asexual. Dentro Den tro de los hepatocit hepatocitos os sucede sucede la divisi división ón asexua asexuall de los parásitos parásitos cuyas cuyas for formas mas se denomin denominan an meroz me rozoi oito toss (1 (10 0 00 000 0 pa para ra P. falciparum falciparum hasta 30 000  para P. vivax) en esquiz esquizogonia ogonia hepática hepática y su agrupamiento se denomina esquizonte. Después de un período de tiempo variable (6-8 días para P. vivax , 9 días para P. ovale, ovale, 12-16 días para P. malariae, malariae, y 5-7 días para P. falciparum), falciparum), los merozoitos (4 000 a 5 000 por esporozoito). Los hepatocitos se rompen cuando los esquizontes han alcanzado su madurez, con lo que los merozoitos son liberados a la circulación e invaden a los eritrocitos y se inicia así la fase eritrocítica o esquizogonia hemática 8, 51. Esta fase es responsable de la sintomatología dominante del paludismo. El lapso de tiempo entre la picadura y la aparición de los merozoitos en los eritrocitos se llama  período prepatente. Su duración depende de la especie plasmodial: desde los 3-5 días en el caso de P. falciparum hasta los 15 días para P. malariae. Cuando el merozoito toca la superficie del eritrocito lo invagina ligeramente; los organelos anteriores del merozoito (las roptrias), descargan sustancias que juegan un papel activo en el proceso de invasión y receptores específicos en la superficie del eritrocito participan en el reconocimiento inicial y la fijación a la membrana eritrocitaria y luego la fusión entre ambas. Éste madura en su interior y comienza comienza a dividir dividir su cromatina de manera asexuada ( esquizogonia) esquizogonia) creando en este caso un esquizonte formado por un número de merozoitos hemáticos (4 a 36 en 48-72 horas) predeterminado para cada especie. El número de merozoitos en el esquizonte preeritrocítico se ha calculado de la siguiente forma: • P. malariae: 2 000 • P. vivax: 10 000 • P. ovale: 15 000 • P. falciparum: 30 000 49 Los merozoitos son liberados por ruptura del eritrocito infectado y van a infectar nuevos glóbulos rojos. Al romperse, el eritrocito libera productos del metabolismo del parásito y del eritrocito mismo. La ruptura simultánea de numerosos glóbulos rojos es responsable de la sintomatología en general y del paroxismo palúdico en particular. Debido a que al inicio de la infección la ruptura de los eritrocitos infectados no es sincrónica, la fiebre es raramente intermitente siendo más bien continua. Aparentemente, la fiebre juega un papel sincronizador en el desarrollo del parásito. El incremento de la temperatura mata a las formas más viejas dejando una población parasitaria siempre más joven y sincrónica. Por lo tanto, después de varios días de desarrollo parasitario, el ciclo febril se vuelve periódico (48 a 72 horas según la especie de parásito y si la infección no es mixta). mixta). Sin embarg embargo, o, alguno algunoss merozoi merozoitos tos están están regula regulados dos genéti genéticam cament ente e para para desarr desarroll ollars arse e como como gametocitos, formas que crecen sin dividirse en menos de 2 semanas para P. falciparum, y en 2 a 3 días para las demás especies a expensas de los cuales se perpetúa el ciclo epidemiológico. Su evolución puede tener lugar únicamente en el tubo digestivo de algunas especies de mosquitos. La fecund fecundida idad d de Plasmodium es extraor extraordin dinari aria: a: de un ooquin ooquineto eto se obtien obtienen en alreded alrededor or de 10 000 esporozoitos; cada esporozoito puede dar lugar a 10-30 000 merozoitos; cada merozoito puede dar lugar de 8-32 merozoitos (varias veces). Por lo tanto, un ooquineto podría dar teóricamente hasta un millar de nuevos parásitos 8, 19, 20.

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Figura 2. Ciclo asexuado del Plasmodium spp.

Bioquímica del parásito La biología y bioquímica de Plasmodium son tópicos muy interesantes. La información de estos campos son los impactos que tienen una mayor influencia en el diseño de nuevos fármacos antimaláricos. En la mayoría de sus ciclos de vida en humanos, el plasmodio habita en los glóbulos rojos. Dentro de los eritrocitos, los parásitos se alimentan de la hemoglobina, digieren la proteína y se libera el hemo. El evento

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inicial es la endocitosis de la hemoglobina del huésped y esta es transportada a la vacuola alimenticia del parásito. Aquí es donde la porción proteica (globina) es degradada por una serie de enzimas proteolíticas. El hemo, el cual es liberado como un producto de degradación de la hemoglobina, como ferriprotoporfirina ΙΧ o (FP), la cual no puede ser metabolizada por el parásito. El hemo es tóxico para la mayoría de los sistemas biológicos, debido a su capacidad de generar especies reactivas de oxígeno (ERO) a partir del oxígeno molecular. molecul ar. En la mayoría de los organismos, organismos, el hemo es degradado degradado a pigmento pigmento biliar; la detoxificac detoxificación ión del hemo es producto de la actividad de la enzima hemo-polimerasa, la cual provoca la conversión de FP en polímeros de β-hematina 19, 26. La β-hematina no es tóxica debido a su insolubilidad en agua a ph fisiológico o ácido, y se nota el color carmelita oscuro del pigmento malárico o hemozoina. El parásito de la malaria evade el sistema inmune, a través de procesos de continuas variaciones6,en proteínas específicas, en este caso particular, en la proteína de membrana del eritrocito (EMP-1) 19. Después de la infección de los eritrocitos, el P. falciparum sintetiza EMP-1, el cual se presenta en la superficie de estas células. Este EMP-1 le sirve a la célula infectada para unirse a otros eritrocitos que viajen por el torrente sanguíneo hacia los diferentes órganos. Debido a la presencia de esta proteína se pudiera esperar que el sistema inmune detecte la presencia de la infección. Pero, lo que sucede es que el parásito posee alrededor de 150 genes que codifican para la proteína EMP-1, con muy pocas diferencias entre ellas. Estos nuevos mecanismos de variación de EMP-1, le permiten al parásito escaparse de la destrucción del sistema inune 4, 19. El Plasmodium sintetiza dihidrofolato por la única ruta metabólica presente en los microorganismos. El ácido  p  p-amino-benzoico -amino-benzoico (PABA), el cual se une a una pteridina para formar el dihidropterato, gracias a la enzima dihi dihidr drop opte terat rato o si sint ntet etas asa a (DPH (DPHS) S),, la cual cual no está está pres presen ente te en lo loss mamíf mamífer eros. os. La co conj njuga ugaci ción ón del dihidropterato con el glutamato forma dihidrofolato. En otro orden, las células de los mamíferos obtienen el dihidrofolato a través de la reducción del ácido fólico que se obtiene por la dieta. Las sulfonamidas y las sulfonas, sulfon as, que son fármacos inhibidores inhibidores de la DPHS, muestran selectividad selectividad tóxica contra el parásito, y son 4, 19 relativamente seguros para los humanos . El parásito de la malaria no es capaz de utilizar las pirimidinas preformadas usando rutas metabólicas salvajes como lo hacen las células de los mamíferos. Además, el Plasmodio sintetiza pirimidinas de novo novo.. Una importante diana enzimática es la dihidroorotato dihidrogenasa (DHOD), esta enzima cataliza la transformación de dihidroorotato a orotato, dicha sustancia es un intermediario en la ruta biosintética de las pirimidinas. pirimi dinas. Varios compuestos con actividad actividad antimalárica antimalárica como el Atovaquone, Atovaquone, se ha demostrado demostrado que es un inhibidor de DHOD. En la síntesis de pirimidinas se necesita tetrahidrofolato como cofactor, así que compuestos que inhiban la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), y por lo tanto que supriman el suministro de tet tetrahi rahidro drofol folato ato,, serán serán efectiv efectivos os como como antima antimalár lárico icos. s. Así por ejempl ejemplo, o, compue compuestos stos tal tales es como como Pirimetamina y el metabolito activo del Proguanil (Cicloguanil) que son inhibidores de la (DHFR), son agentes antimaláricos efectivos 4, 19. Los eritrocitos infectados por Plasmodium por  Plasmodium sufren daños oxidativos; ya que el parásito causa una significativa “oxidación” a la célula huésped humana. La célula puede ser colocada bajo estrés oxidativo, por las formas oxidantes (ERO) generadas por el parásito, y por el debilitamiento de los mecanismos de defensa de la propia célula. También se incrementa la formación de meta-hemoglobina 4, 19. EPIDEMIOLOGÍA Dependiendo del subtipo del Plasmodium Plasmodium,, encontraremos diferente distribución geográfica del mismo 63: - P. falciparum: África, Nueva Guinea, Haití. - P. vivax: América Central e India. - P. malariae: África subsahariana y sudeste asiático. - P. ovale: raro en África. Según el índice de parasitemia, podemos clasificar la geografía mundial en:  –  – Áreas  Áreas Hipoendémicas: Hipoendémicas: en ellas, menos de un 10% de la población se ve afectada. - Áreas Mesoendémicas: Mesoendémicas: entre un 11 y un 50% de afectación. - Áreas Hiperendémicas: Hiperendémicas: las cifras alcanzan entre un 51 y un 75%. - Áreas Holoendémicas: Holoendémicas: más de un 75%. En ellas, un ser humano puede ser picado por un mosquito más de una vez al día 1. Es típica la presencia de parásitos en sangre periférica sin síntomas, y se asocia a anemia crónica y secuestro placentario.

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Figura 3. Países donde la malaria es endémica. Tomado de: http://sararico.blogspot.com/

En las áreas hiper y holoendémicas, la mortalidad infantil y en jóvenes es muy alta, pero los adultos suelen ser asinto asintomát mático icos. s. Estas Estas persona personass están están siendo siendo infecta infectadas das continu continuamen amente, te, por eso estas estas zonas zonas son consideradas de transmisión estable. Se genera entonces, inmunidad específica. En las áreas de hipo o mesoendemia, no se llega a adquirir inmunidad. Por ello, la mortalidad en jóvenes es baja, baj a, pero pero las infeccion infecciones es son siempr siempre e sintomá sintomátic ticas, as, inclus incluso o en adulto adultos. s. Son las lla llamad madas as áreas áreas de transmisión inestable 2, 4. Para la transmisión de la malaria se deben tener en cuenta los denominados factores epidemiológicos primarios y secundarios. 1. Primarios: son aquellos indispensables para la transmisión de la enfermedad, como: -Hombre o fuente de infección: en condiciones condiciones naturales se considera al hombre enfermo como el foco de infección, únicamente cuando lleva en su sangre los gametocitos o formas sexuadas del parásito, con cierta densidad numérica y proporción similar de ambos sexos, para que se produzca la infección de los mosquitos. P. falciparum es el mejor productor de gametocitos. -Vector : hembras de ciertas especies de mosquito del genero Anopheles genero Anopheles (figura 4). 4).  -Hombre susceptible o receptor : la susceptibilidad susceptibilidad a la infección infección malárica es variable variable de acuerdo acuerdo a ciertos factores, como inmunidad natural o adquirida, factores genéticos, edad (los niños son más susceptibles), ocupación y características socioeconómicas, como migraciones o desplazamientos de grupos humanos hacia zonas endémicas, localización y tipo de construcción de la vivienda, entre otros. 2. Secundarios: son aquellos que ayudan a la transmisión de la enfermedad, entre los que se encuentran la altura sobre el nivel del mar, la temperatura, las lluvias y la humedad atmosférica. Generalmente las zonas tropicales con bajas alturas sobre el nivel del mar, reúnen todos esos factores 23. Modo de transmisión El mecanismo de transmisión, en condiciones naturales, se hace mediante los mosquitos vectores, pero también por otros mecanismos menos frecuentes, como son: inoculación directa de sangre con parásitos a través trav és de la placen placenta, ta, por transfu transfusió sión n sanguí sanguínea nea,, accide accidenta ntalme lmente nte por jering jeringas as contam contamina inadas das o por  transplante de órganos. En estos casos sólo aparece el ciclo eritrocítico, sin existir invasión previa al hígado.

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 Anopheles.. Figura 4. Hembra del mosquito mosquito Anopheles

Tomado de: http://sararico.blogspot.com/ Control de la malaria Se hace a 3 niveles diferentes:  A nivel del hombre enfermo: el tratamiento antimalárico oportuno es indispensable para evitar que actúe como fuente de infección para los mosquitos, se debe aislar el enfermo dentro de un toldillo para evitar  que sea picado por los vectores, fundamentalmente en zonas endémicas.  A nivel del vector  vector : aquí existen mayores posibilidades de control, se pueden orientar de 4 maneras: 1. Ordenamiento del medio ambiente: ambiente : rellenos de charcas, desecación de pantanos y drenaje de aguas estancadas, modificación de viviendas, depósito de agua de consumo, uso de mallas protectoras en las puertas y ventanas de habitaciones, protección personal o de la vivienda, cambios en los hábitos y costumbres mediante la educación sanitaria y la participación de la comunidad. 2. ( Gambusia ), bacter bacterias ias (Bacil (Bacillus lus,, como como el Controll biológico: Contro biológico: uso de peces larvívoros (Gambus ia y Poecilia Poecilia), Thurigiensis y el Sphaericus), Sphaericus), hongos (género Lagynidiun Lagynidiun), ), parásitos (nematodos, (nematodos,   Romanomermis culicivorax ), ), insectos larvívoros (familias odonata y hemíptera) hemíptera) 3. Barrerass biológicas: Barrera biológicas: la presencia de animales domésticos cercanos a las viviendas, por ejemplo ganado. 4. Control químico: utilización de insecticidas en las paredes de las habitaciones (base de los programas de control o erradicación de la malaria), por ejemplo: organoclorados (elección), organofosforados, carbamatos, piretroides sintéticos.  A nivel del receptor: como aspecto importante se necesita que los fármacos no sustituyan las medidas sencillas baratas para evitar el paludismo. Debe ohacerse protección de las personas expuestas a la infección ymalárica, principalmente cuando viven viajan ala zonas endémicas, esto es especialmente importante en recién llegados, que no poseen inmunidad. Las medidas para evitar las picaduras de mosquitos son: uso de repelentes cutáneos, que se deben aplicar al atardecer o en la noche que son los lapso lap soss de mayo mayorr acti activi vida dad d de esto estoss inse insect ctos os;; util utiliz izar ar ro ropas pas os oscu curas ras de mangas mangas la larg rgas as,, us uso o de mosquiteros mosqui teros individuales, individuales, impregnación impregnación de los toldillos toldillos con ciertos ciertos insecticida insecticidass como deltametrina; deltametrina; 23 aplicación de drogas antimaláricas con fines profilácticos . Otros métodos de control La técnica de los insectos estériles se está perfilando como un posible método de control de mosquitos. El progreso hacia transgénicos, o genéticamente modificados, insectos sugieren que las poblaciones de mosquitos silvestres podrían hacerse resistentes a la malaria. La investigación en el Imperial College de Londres creó el primer mosquito transgénico paludismo, con la primera especie de Plasmodium resistentes anunciado por un equipo de la Case Western Reserve University en Ohio, en 2002. El éxito de la sustitución de las poblaciones existentes con poblaciones genéticamente modificadas, se basa en un mecanismo de transmisión, como los elementos trasladables para permitir mendelianos de la herencia de genes de interés 66 .

Fisiopatología Hay una serie de signos característicos del paludismo como son la fiebre, la anemia y unas alteraciones metabólicas que conducen al fracaso renal, pulmonar y coma. La fiebre  fiebre  está ocasionada por la liberación de piró pirógen genos os en endó dóge geno noss de los los leuco leucoci cito toss qu que e actú actúan an en el hi hipot potál álam amo, o, ca caus usan ando do la libe libera raci ción ón de prostag pros taglan landin dinas as que, a su vez, vez, estimu estimulan lan los nervio nervioss simpáti simpáticos cos y contra contraen en los vasos vasos sanguí sanguíneos neos disminuyendo la pérdida de calor y acabando en el clásico rigor. Los glóbulos rojos parasitados llevan menos oxígeno y se pueden adherir al endotelio capilar produciendo anoxia y necrosis en distintos órganos (bazo, hígado, riñón, tracto digestivo, placenta y cerebro) 8. Existen diversos factores que contribuyen parcialmente al desarrollo de la anemia en la malaria, la cual puede ser leve y desaparecer con el tratamiento y erradicación del parásito o puede ser muy severa y contribuir de manera definitiva al desarrollo de complicaciones graves y a la muerte 48, 51, 79. Los factores que inducen la anemia malárica se pueden clasificar de manera general en dos grupos: 1. Factore Factores s que increm incrementa entan n la des destruc trucción ción de g glóbu lóbulos los rojos. rojos.

Esta Esta de dest struc rucci ción ón de glób glóbul ulos os rojo rojoss exis existe te tant tanto o en gl glóbu óbulo loss roj rojos os paras parasititad ados os (GRP (GRP)) co como mo no parasitados (GRNP).

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a. Destrucción de GRP.  A pesar que durante la malaria los eritrocitos se lisan cuando los parásitos completan su ciclo de crecimiento intraeritrocítico al alcanzar el estado de esquizonte maduro, un número no determinado de GRP por formas inmaduras (anillos) pueden ser removidos de los GR por células fagocíticas sin que los eritrocitos eritroc itos sufran lisis 3, 41, 48. Los GRP también pueden ser fagocitados por macrófagos luego de la opsonización por inmunoglobulinas o factores del complemento. Otros mecanismos menos definidos han sido involucrados, entre ellos se encuentra la citotoxicidad mediada por anticuerpos y las células NK 51, 79. b. Acortamiento de la vida media de los eritrocitos. Esto compromete tanto a los GRP como a los GRNP. En general, esta hemólisis es un proceso que puede ocurrir tanto intravascular «blackwater fever» como extravascular, siendo esta última la forma predominante. La manifestación principal de la hemólisis intravascular consiste en la aparición súbita de hemoglobina en la orina indicando hemólisis severa y es predominante en infecciones por  P. falciparum. falciparum. La hemóli hemólisis sis extravascular se produce sobre todo en el bazo y está relacionada con alteraciones en la membrana eritrocítica que inducen fagocitosis por parte de los macrófagos o por unión de anticuerpos tipo IgM e IgG. c. Destrucción de GRNP. Puede producirse por daño de la membrana eritrocítica causado por la respuesta inflamatoria inducida por  Plasmodium, por daño oxidativo generado por la producción de radicales libres del oxígeno con exposición de fosfat fosfatidi idilse lserin rinas as modific modificadas adas y por dismin disminuci ución ón de la elasti elasticid cidad ad de la membra membrana. na. Todas Todas estas estas 1, 21, 48 . características ocasionan finalmente un retiro prematuro de los GRNP por el bazo 2. Factor Factores es que alter alteran an la produc producció ción n de gló glóbulo buloss rojos. rojos. En la anemia relacionada con malaria se observa una inadecuada respuesta eritropoyética con alteración en el número de reticulocitos producidos, a pesar de encontrarse niveles adecuados de hierro y ácido fólico. Se ha observado una maduración inadecuada de los precursores eritroides, los cuales presentan alteraciones citoesqueléticas que conducen a una marcada diseritropoyesis 1, 8, 48. Existen múltiples mecanismos queenpueden contribuir a lalaproducción anemia la malaria; a pesar  de ello, los factores incriminados la actualidad como disfunción de medular y ladurante destrucción de eritrocitos no parasitados no explican a cabalidad esta complicación, sugiriendo la presencia de mecanismos más complejos, de índole molecular como alteración de receptores o citoquinas, que expliquen estos hallazgos 14, 48, 53, 37, 60 . Por otro lado, es frecuente una trombocitopenia con deficiencia en protrombina con los consiguientes defect def ectos os en la coagula coagulació ción. n. La hipogl hipoglucemia ucemia y acidosis acidosis láctica láctica pueden ocurrir ya que los hematíes parasitados consumen más glucosa. El potasio El  potasio sérico sube durante la fiebre ante la hemólisis y el bazo está aumentado por invasión de sinusoides y venas centroglobulares por parte de los hematíes parasitados, y es frecuente una ictericia leve de origen doble (hemolítico y hepatocelular): el bazo aumenta de tamaño y su cuantía depende del número repetido de infecciones. En los glomérulos renales se depositan complejos autoinmunes que causan un síndrome agudo y reversible, producido por depósitos de IgM, antígeno y complem com plement ento, o, mientr mientras as que en el sistem obstruyen yen los capila capilares res con hematí hematíes es sistema a nervioso nervioso central  se obstru parasitados produciendo la patología cerebral (formaciones en roseta y extravasación de eritrocitos en la sustancia cerebral). En los  pulmones podemos encontrar edema, a veces precipitado por sobrecarga de fluidos y, finalmente, en la placenta la parasitación y el pigmento palúdico están relacionados con el bajo peso al nacer y el aborto en primigrávidas. primigrávidas. En el cerebro cerebro,, el bloqueo de capilares y las lesiones necróticas en los tejidos son causados por éxtasis de la circulación cerebral, con glucólisis anaeróbica y acidosis láctica. Ahora bien, la causa del coma en el paludismo cerebral es desconocida y no debe atribuirse al edema cerebral 8, 51. La razón de la hipoxia y la consiguiente disfunción cerebral es la adherencia de los hematíes hematí es parasitados parasitados 8, 78. El edem edema a cerebral  cerebral  es co cons nsec ecuen uenci cia a de la re reac acci ción ón hiperé hiperérg rgic ica a co con n vascul vas culomi omielop elopatía atía que desenc desencade adenan nan los antíge antígenos nos plasmo plasmodia diales les.. En cuanto cuanto a la resist resistencia encia innata observada en algunos individuos, puede estar causada por ciertos polimorfismos en los hematíes asociados a distintas hemoglobinas (HbS, HbC y HbE), en patologías referidas a la síntesis de cadenas de globina (α y βglobinas), globinas), en las que hay alteración enzimática enzimática en la síntesis síntesis de la glucosa-6-fos glucosa-6-fosfato-de fato-deshidro shidrogenasa genasa en las células hemáticas y, por último, cuando no se realiza el reconocimiento de los parásitos por ciertos receptores de membrana de los eritrocitos o receptores del citoesqueleto (Duffy negativos y ovalocitosis hereditaria, respectivamente).

Clínica

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La principal característica del ataque palúdico es la secuencia de escalofríos, fiebre, sudación, hipotermia y  relajación, alternando con períodos asintomáticos. Esta secuencia se repite según la duración del ciclo de relajación, replicación del parásito en en los glóbulos rojos (terciana y cuartana). cuartana). El período El  período prepatente se extiende desde que el mosquito mosquito inocula inocula esporozoitos esporozoitos en sangre periférica periférica hasta que se detectan formas asexuadas en sangre. El período El  período de incubación, incubación, desde la infección hasta que aparece el primer signo clínico, varía entre 9 y 30 días según la especie de plasmodio. Se han encontrado casos de aparición de síntomas a los seis días de la infestación. Un ataque primario está formado por varios paroxismos paroxismos palúdicos, palúdicos, en los que se observan las tres etapas sucesivas. Recidiva o recaída es una nueva aparición de la clínica y/o de la parasitemia sin que exista una reinfección, después de un tiempo superior al de la duración entre los paroxismos periódicos de la infección primaria. Si dicha recidiva es a corto plazo se denomina recrudescencia recrudescencia,, y recidiva propiamente dicha a la aparición de síntomas a largo plazo, como consecuencia de la liberación de formas hepáticas a la circulación general (por  P. vivax  y P. ovale). ovale). P. falciparum es la especie más peligrosa de los plasmodios humanos. Su multiplicación en los hematíes es elevada y esta esquizogonia puede realizarse en los órganos internos. En pacientes no-inmunes, el ataque primario puede ser fatal si no se trata a tiempo. En el adulto inmune de un área endémica, la clínica puede pasar desapercibida y, generalmente, presentar el denominado “paludismo visceral viscer al evolutivo” evolutivo” (PVE) o “síndrome de esplenomegalia esplenomegalia tropical” tropical” (SET). La sintomatología sintomatología del PVE es crónica o subaguda, la mayoría de las veces pasa desapercibida y viene asociada a anemia con palidez, astenia, anorexia, en ocasiones disnea, y edemas en miembros inferiores. El bazo está hipertrofiado y sensible, la temperatura es variable (³ 37,5 °C) con picos intermedios. Con tratamiento, su curación es lenta pero muy eficaz. •

Formas graves

a. cerebral  LosPaludismo signos clínicos son variados, pero en todos hay pérdida parcial de la conciencia. Entre los signos

prodrómicos están la fiebre de 40 °C y/o presencia de dolor de cabeza, somnolencia, delirio, confusión. Puede haber cambios en el comportamiento en las primeras fases y agitación, manía y subsiguiente coma (cualquier paciente no inmune que muestre un cambio en su personalidad debería ser tratado como paludismo cerebral). Los signos son los de una encefalopatía. b. Paludismo álgido

Es raro pero generalmente fatal. Es consecuencia de una infección con colapso y fallo vascular periférico, y se parece al shock quirúrgico; piel pálida, fría y húmeda, unido a respiración superficial, pulso rápido y débil y baja presión sanguínea, junto a temperatura por debajo de lo normal, son los signos más característicos. Síndrome hepatorrenal: el paludismo por  P. falciparum grave es una de las causas de ictericia con fallo renal. Un 50% de los pacientes tienen aumentada la urea en sangre y los niveles de creatinina sérica, aunque la causa es prerrenal ya que de éstos sólo del 5% al 10% tienen un verdadero fallo renal. La causa es una necrosis tubular aguda debida al daño en la perfusión renal, a causa de la hipovolemia o la reducción en la microcircul microcirculación ación renal. Durante el ataque grave, el individuo individuo puede imitar una disentería disentería o una forma colérica de diarrea, pero es dudoso que el paludismo pueda causar una verdadera disentería 8. Malaria crónica

Existe gran confusión con este diagnóstico, pues se identifica erróneamente como paludismo crónico a varias entidades febriles presentes en personas procedentes de zonas maláricas, que han sufrido la enfermedad o no. Se considera que existe en casos de paludismo de larga duración, causados por recaídas o recrudescencias desencadenadas por: tratamientos insuficientes, cambios de clima o exposiciones al frío, altera alteració ción n de la resist resistenc encia ia indivi individual dual por difere diferentes ntes causas, causas, como como desnut desnutric rición ión,, inmuno inmunodep depresi resión, ón, operaciones quirúrgicas y enfermedades debilitantes. En las formas crónicas, los signos y síntomas síntomas se presentan presentan como en el ataque agudo inicial, pero algunos pacientes tienen cuadros clínicos irregulares. El bazo, que al comienzo de la infección puede no ser  palpable, alcanza gran tamaño; lo mismo sucede cuando hay varias reinfecciones. El bazo es duro, frágil, poco doloroso y está expuesto a rupturas espontáneas o traumáticas, aunque en realidad rara vez ocurren. La malaria crónica es en general benigna, aunque puede llevar a debilitamiento y anemia progresiva. Malaria en los niños

La enfermedad es más severa en los niños que en los adultos. Son notorios la anorexia y los cambios de comportamiento gran irritabilidad sueño irregular. presentarse intensa precedida y en algunos casos náuseas ycon vómitos, con dolor yabdominal difuso.Puede La fiebre aparececefalea súbitamente, de escalofrío o no. La duración de los paroxismos es irregular y varía entre 2 y 12 horas. Cuando la

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temperatura es muy alta, casi siempre aparecen convulsiones. Al descender la fiebre viene el período de intensa sudación, y la temperatura puede llegar a ser subnormal. La anemia aparece pronto y existe una parasitemia marcada. Es común la esplenomegalia dolorosa y la hepatomegalia poco notoria. En las infecciones por P. por  P. falciparum, las manifestaciones clínicas son bastante irregulares. La fiebre es casi continua y en algunos casos existen vómitos, ictericia y diarrea. Son más susceptibles a las complicaciones severas, como la forma cerebral con delirio, convulsiones y estado comatoso. La mortalidad de la malaria cerebral en los niños puede variar entre 10 y 40 %. La mayoría de los que sobreviven no presentan secuelas neurológicas. Si aparecen son: hemiparesia, ataxia cerebelar, ceguera cortical, hipotonía severa, retardo mental o espasticidad. Estas secuelas pueden mejorar espontáneamente después de un tiempo. El compromiso renal y la fiebre biliosa hemoglobinúrica son cuadros severos y llevan con frecuencia a la muerte. Otras complicaciones menos comunes son bronquitis y neumonitis. Las hemorragias espontáneas en piel o tracto gastrointestinal son raras. Algunas veces se observan hemorragias retinianas. En la infección por P. por P. malariae es característico el síndrome nefrótico. Malaria en el embarazo

La malaria por P. por  P. falciparum en el embarazo lleva a una alta mortalidad del feto y, en algunos casos, de la madre. Se ha hablado de un estado de inmunodepresión en el embarazo, que favorece la infección, pero no es claro el mecanismo. La enfermedad es más severa en mujeres primigrávidas y no inmunes. En la placenta, hay secuestro y desarrollo de los parásitos con obstrucción de la microcirculación e interferencia de la nutrición del feto. La madre desarrolla con facilidad edema pulmonar agudo e hipoglicemia. Puede ocurrir muerte fetal o parto prematuro. Hay sufrimiento fetal, mal desarrollo y niños con bajo peso al nacer. Es poco frecuente la malaria congénita, aunque es posible el paso de los parásitos a través de la barrera placentaria.  Al inicio del embarazo, la hiperpirexia y la malaria pueden ser causas de aborto. En el embarazo se desarrolla con más frecuencia malaria cerebral y otras formas de malaria grave, con alta mortalidad. La hipoglicemia puede llevar posparto. a bradicardia fetal y laintensa hiperpirexia a daño fetal.deTambién asociado a edema pulmonar y hemorragias La anemia o la sobrecarga líquidosestá pueden inducir al fallo 49 cardíaco agudo o edema pulmonar  .

Diferencias entre especies de Plasmodium Plasmodium vivax: Esta especie está presente presente en casi todas las zonas donde el paludismo paludismo es endémico endémico y su área de distribución se extiende a las regiones templadas. La duración de su ciclo exoeritrocitario primario varia de 12 a 21 días, en algunas cepas de 6 a 9 meses. Según la cepa, los elementos parasitarios su subs bsis isten tente tess en el hí híga gado do pued pueden en pe perm rman anec ecer er más de 2 añ años os y ser respon responsa sabl bles es de re reca caíd ídas as esquizogónicas a distancia de la infestación. La parasitemia raramente excede 2 parásitos en 100 glóbulos rojos, la esquizogonia eritrocitaria dura 48 horas, que corresponde al ritmo de la terciana de los accesos intermitentes. P. vivax parasita vivax  parasita sobre todo los hematíes jóvenes (reticulocitos); el hematíe-huésped es más grande gra nde que los hematíes hematíes normale normaless y contie contiene ne numeros numerosos os gránul gránulos os de Schüff Schüffner ner que result resultan an de la degradación de la hemoglobina y le dan un aspecto punteado. Las formas intraeritrocitarias son grandes (llegan (llega n a ocupar hasta 2/3 partes  partes  del eritrocito) y están provistas de movimientos ameboides vivaces (es el porqué del nombre “vivax”); los esquizontes presentan hasta 16 merozoitos, los gametocitos son redondos, frecuentemente excéntricos y con pigmento abundante. Plasmodium ovale: Es muy próximo de P . vivax, con el cual fue confundido por mucho tiempo. Está ampliamente distribuido en África tropical y también se ha descrito en Asia y Sudamérica. Su incubación varia de 15 días a varios meses. La esquizogonia eritrocitaria dura 48 horas (Fiebre terciana). P. ovale parasita los hematíes jóvenes; el hematíe-huésped es de talla grande, ovalado (es el porqué del nombre “ovale”), sus bordes están recortados y contiene tempranamente numerosos gránulos de Schüffner. El poliparasitismo es posible. Los trofozoitos son ovalados, los esquizontes son irregulares y tienen de 8 hasta 16 merozoitos. Plasmodium malariae: Es menos frecuente que P. vivax   o P. falciparum y se encuentra principalmente principalmente en zonas templadas y subtropicales. Su incubación dura alrededor de 3 a 4 semanas y la preinvasión es desapercibida. Las recaídas pueden sobrevenir durante por lo menos 3 años, algunas veces hasta 20 años y más. Este fenómeno sería debido a las formas eritrocitarias latentes y se expresa en la ocasión de una agresión, tal como una intervención abdominal, en particular una esplenectomía y en general cuando las defensas inmunológicas del huésped La intermitentes. esquizogonia Parasita eritrocitaria P. malariae 72 horas, 72  horas, lo que explica el ritmo de cuartana de losbajan. accesos los de hematíes viejosdura (1 a 2%) los que son de tamaño normal o retractado y monocromático. Morfológicamente, P. malariae está caracterizado por 

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la disposi disposició ción n en banda banda cuadri cuadrilát látera era o ecuato ecuatoria riall de los trofozoit trofozoitos, os, con esquiz esquizont ontes es que presen presentan tan 8 merozoitos y con gametocitos semejantes a los de P. vivax pero vivax pero más pequeños. Plasmodium falciparum: es e s la especie más temible y mortal. Se encuentra en las regiones tropicales y subtropicales. El desarrollo de su ciclo en el mosquito necesita una temperatura superior a los 18 °C, a esto se debe su ausencia en las montañas tropicales y en las regiones templadas. Su ciclo exoeritrocitario es el período más corto, dura solamente de 7  7 a a 15 días en promedio, y no presenta reviviscencia esquizogónica. La longevidad del parásito no pasa habitualmente de 2 meses, más puede llegar a los 6 meses o un año. P. falciparum parasita todos los hematíes, por esto más del 10% de los glóbulos rojos pueden ser parasitados. La esquizogonia eritrocitaria dura habitualmente 48 horas y se efectúa casi exclusivamente en los capilares profundos. En el frotis de sangre se observa la presencia uniforme de trofozoitos anulares (los esquizontes se encuentran en capilares profundos y presentan hasta 16 merozoitos); el poliparasitismo de un glóbulo rojo es frecuente. Los gametocitos gametocitos tienen la forma de banana o pequeña hoz (del latino falx, falcis), a esto se debe el nombre de esta especie 20.

Inmunidad Inmunidad natural

En la especie humana, algunos grupos de población poseen algún grado de resistencia natural a la malaria, conferida por factores genéticos, tales como la deficiencia de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa que confiere cierta resistencia a P. falciparum. falciparum. Las hemoglobinas anormales, al interferir con la nutrición y crecimiento del parásito, pueden crear resistencia a la infección, como sucede en ciertos grupos negros africanos, en infecciones por P. por P. vivax por vivax por la presencia de la hemoglobina E. Se sugiere que en el niño recién nacido, la presencia de hemoglobina fetal forma parte en la resistencia a la malaria, en los primeros meses de vida. sanguíneo Duffy es negativo en alta proporción de los negros de África occidental y confiere El grupo resistencia a infecciones por  P. vivax, aunque son susceptibles a otras especies de Plasmodium Plasmodium.. Esto sugiere que determinantes del grupo Duffy positivo pueden estar relacionados con receptores del eritrocito para P. vivax . Inmunidad adquirida

Esta inmunidad a la malaria se desarrolla por el estímulo antigénico del parásito o sus productos. En la infecc infección ión malári malárica ca ocurre ocurre la llamad llamada a premuni premunició ción, n, que consis consiste te en un estado estado inmune inmune mientra mientrass haya haya parásitos en el huésped, lo cual protege contra la superinfección por la misma especie, pero no contra la reinfección posterior. Según una observación epidemiológica, los habitantes de regiones hiperendémicas muestran una susceptibilidad menor a la malaria, que quienes llegan por primera vez a una zona palúdica. Esto muestra un efecto protector en las personas que han estado expuestas a la infección malárica por  tiempo prolongado. También se observa en zonas endémicas que el paludismo es raro en las primeras semanas de vida de los niños, debido a la inmunidad transferida por la madre. La fagocitosis actúa como un mecanismo no específico de defensa, en el cual el sistema reticuloendotelial de todo el organismo (hígado, bazo, médula ósea, etc.), fagocita parásitos, glóbulos rojos parasitados y residuos metabólicos, como el pigmento malárico. El bazo es indispensable en la inmunidad celular y humoral de la malaria, la esplenectomía disminuye los títulos de anticuerpo y favorece la infección. En condiciones naturales, la respuesta inmunológica está dirigida principalmente contra las formas eritrocíticas, pero poco contra los esporozoitos, formas preeritrocíticas y la primera generación eritrocítica. Se encuentra un aumento significativo de las inmunoglobulinas G, M y A en pacientes infectados por  P. vivax  y P. falciparum. falciparum. El mecanismo básico de la inmunidad en la malaria adquirida por el hombre, corresponde serológicamente a un anticuerpo específico asociado con la fracción IgG 49. Las embarazadas, desarrollan una susceptibilidad única en el caso de la infección por malaria. La cual es conocida como “malaria materna”, la cual es una entidad clínica distinta, y causa muchas dificultades relacionadas con el embarazo. Se incrementa el riesgo de aborto y el del parto prematuro, puede ocurrir  además retardo del crecimiento fetal, anemia y niño con bajo peso al nacer. Se observa que cuando la madre adquiere malaria durante el estado de gestación aumenta en grandes dimensiones la mortalidad tanto para la madre como para el párvulo. La mujer adulta adquiere el mismo grado de inmunidad frente al parásito, igual al de un joven adulto. Pero una vez que es embarazada esta inmunidad adquirida disminuye marcad mar cadamen amente. te. Poster Posterior iormen mente te con los sucesi sucesivos vos embaraz embarazos, os, la pérdid pérdida a de la inmuni inmunidad dad es menos menos 4

. pronunciadapasiva Inmunidad

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Existe la inmunidad pasiva recibida durante la vida fetal. Los anticuerpos formados por la madre pasan la barrera placentaria y pueden proteger al niño recién nacido, hasta los tres primeros meses de edad. Se afirma que aunque la malaria congénita es relativamente más frecuente en niños recién nacidos de madres no inmunes, es excepcional en aquellos de madres con alto grado de inmunidad, a pesar de estar  infectadas sus placentas con P. falciparum. falciparum. Se han demostrado títulos títulos altos de anticuerpos contra malari malaria a 49 en la sangre del cordón umbilical de niños recién nacidos en zonas endémicas .

Diagnóstico Clínic Clínicame amente nte la malari malaria a puede puede confun confundir dirse se con otras otras enferm enfermedad edades es febril febriles, es, en especi especial al cuando cuando se presentan complicaciones o cuadros clínicos atípicos. Entre las enfermedades febriles que simulan un paludi pal udismo smo están: están: fie fiebre bre amaril amarilla, la, fie fiebre bre tif tifoid oidea ea y paratif paratifoid oidea, ea, absces abscesos os hepáti hepáticos cos,, hepati hepatitis tis,, fie fiebre bre recurrente, pielonefritis, brucelosis, tuberculosis, dengue, leishmaniosis visceral y procesos sépticos. Las complicaciones pueden semejar otras enfermedades como meningitis, septicemias, hepatitis fulminante, leptospirosis, fiebres hemorrágicas, tripanosomosis y encefalitis viral 49. Los métodos directos detectan al parásito: a) por comproba comprobación ción microscópica microscópica de sus sus estadio estadioss hemáticos hemáticos,, Desde 1880, cuando se identificó el parásito del paludismo, se ha empleado la gota gruesa para su diagnóstico, la cual permite analizar mayor concentración de sangre, tiene una sensibilidad de 80% y una especificidad 100% 10, 58 permite diferenciar las especies de Plasmodium Plasmodium,, las formas del parásito y hacer el recuento de parásitos. Además, es un método económico y fácil de realizar en lugares donde se cuenta con microscopio de luz 8. En la sangre circulante se pueden encontrar todas las formas del ciclo eritrocítico, los esquizontes de P. falciparum entran por a circular en casos de la enfermedad. gruesa permite mayor  número de solo parásitos, la mayor cantidad cantidagraves d de sangre que estudia. estudia.La Elgota extendido extend ido facilita la visualizar observación observació n del detalle morfológico de los parásitos y su relación con los eritrocitos; por lo tanto, permite confirmar con mayor certeza la especie de Plasmodium Plasmodium.. En parasitemias bajas este examen puede ser negativo, mientras que la gota gruesa puede ser positiva 49.

Figura 5: Características de las especies de Plasmodium que afectan al hombre.

Sin embargo, por ser una prueba que depende del operador, en ocasiones, la gota gruesa no detecta 41, 58 . Estos casos de paludismo que se reportan como parasitemias bajas (entre 50-500 parásitos/µl) 41, negativos retrasan el tratamiento, y contribuyen a la presentación de complicaciones y al aumento de la mort mo rtali alida dad. d. En zo zona nass rural rurales es qu que e carec carecen en de recurs recursos os co como mo mi micr crosc oscop opio ios, s, pe pers rson onal al ex exper perto to e infrae infraestr struct uctura ura eléctr eléctrica ica,, se limita limita su uso. uso. Por lo anteri anterior, or, se han estimu estimulad lado o investi investigac gacion iones es para para el desarrollo de pruebas rápidas de diagnóstico que detecten antígenos de Plasmodium spp. En 1989 se desarrolló un método conocido como QBC, el cual utiliza tubos capilares recubiertos con naranja de acridina y un anticoagulante. Después de separar las células en una microcentrífuga, se hace la lectura mediante un equipo con luz ultravioleta acoplado a un microscopio común, en donde se identifican los parásitos por fluorescencia 49. b) por detección del ADN del parásito (reacción en cadena de la polimerasa [PCR] y uso de sondas [radiactivas o no]) 8, 33, 69. En los laboratorios dotados de una mayor infraestructura se realiza la técnica de PCR, que actualmente es el métod método o más más se sens nsibl ible e de de dete tecc cció ión n ya qu que e pe perm rmitite e de dete term rmin inar ar infe infecc ccio iones nes mi mixt xtas as qu que e pa pasa sarí rían an desapercibidas por otros métodos (aproximadamente el 15%). El método está basado en la amplificación en cadena de la subunidad pequeña del ADN ribosómico; la secuencia de bases de este ADNr, del que existen miles de copias en los genomas de los organismos eucariotas, es muy similar en todos los organismos aunque hay regiones cuya secuencia de bases es específica de cada plasmodio. Esta dualidad “secuencias es espe pecí cífifica cas/ s/se secu cuen enci cias as comu comune nes” s” pe perm rmitite e el diseñ diseño o de ol olig igon onuc ucle leót ótid idos os co con n di dive vers rsos os ni nive vele less de especificidad (universales, con especificidad de género, con especificidad de especie) y usarlos en un sistema denominado “Multiplex PCR” que, en un único proceso de amplificación, permite diferenciar las 8

cuatro especies que infectan al hombre de porlos la diferenciación del se tamaño de losenfragmentos obtenidos . Los métodos basados en la detección ácidos nucleicos clasifican dos categorías: hibridación del ADN o del ARN marcado, cuya sensibilidad se puede aumentar mediante la reacción en cadena de la

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polimerasa (PCR). Durante los últimos años se han obtenido y probado varias sondas específicas de ADN y  ARN, principalmente para la detección de P. falciparum y en menor grado de P. vivax . Se ha podido comprobar que los métodos resultantes son muy específicos, con niveles de detección mínimos de 2 a 500 parásitos/μl de sangre. Las sondas no radiomarcadas, aunque marginalmente menos sensibles que las marcadas radioactivamente, se conservan durante más tiempo y son más fáciles de almacenar y manipular. En varios estudios se ha comprobado que las pruebas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa, llegan a detectar hasta un parásito/μl de sangre. Se han ideado métodos que permiten la detección específica de todas las especies de Plasmodium que afectan al hombre. Todos los métodos basados en la detección de ácidos nucleicos presentan al menos una de las siguientes desventajas: Los preparados con ADN y ARN requieren una manipulación complicada con solventes peligrosos. Se necesita equipamiento sofisticado para la hibridación y la detección de los híbridos, así como para la amplificación mediante PCR y la detección del producto amplificado. Las técnicas son lentas, en algunos casos tardan 24 horas en producir un resultado. Prácticamente ninguna técnica puede distinguir entre las formas sexuadas y asexuadas. La cuantificación exacta es difícil. En la mayoría de los casos, la ventaja principal de las técnicas de PCR es la capacidad para detectar e identificar las infecciones de bajo grado con exactitud y fiabilidad 49. c) por el uso de ensayos de captura de ciertos antígenos del parásito (por ejemplo proteína rica en histidina- HRP-2) de P. falciparum (Para- Shight®F) 8, 39. En la actualidad se dispone de una prueba específica para la detección de P. falciparum, falciparum, basada en la detección inmunoenzimática de la proteína II, rica en el aminoácido histidina. Se ha acumulado considerable experiencia experi encia en el uso de esta técnica, técnica, que ha sido empleada para el diagnóstico diagnóstico de la malaria malaria en ensayos ensayos con más de 8 000 pacientes en Brasil, Francia, India, Kenya, Indonesia, Sri Lanka, Tanzania, Tailandia y •

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Venezuela. En estos estudios se pudo comprobar que la prueba es rápida y sencilla, con especificidad y valores predictivos positivos y negativos de alrededor de 90 %. Se pueden realizar varias pruebas al mismo tiempo y el resultado resultado se obtiene obtiene en 10 min. El personal puede ser relativamente relativamente poco especializado, especializado, pues para su realización y lectura no requiere gran capacitación y se puede hacer en condiciones de campo, ya que no necesita equipamiento ni tampoco electricidad. Las limitaciones principales de esta prueba son las siguientes: Es específica solamente para P. falciparum. falciparum. No permite la cuantificación parasitaria. Pueden obtenerse resultados positivos durante algunos días después de haberse eliminado el parásito del organismo, debido a la presencia del antígeno circulante residual. Detecta gametocitos inmaduros, pero no los maduros. El costo de la prueba es de $1,50 USD por determinación. No obstante lo anteriormente señalado, y de acuerdo con la estabilidad, reproducibilidad y la sencillez de la realización, debe considerarse la posibilidad de ampliación de su uso en lugares donde las condiciones epidemiológicas y operativas y los recursos disponibles lo justifiquen 49. •

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Los métodos indirectos pueden ser por: a) detección de la actividad de varias enzimas del parasito en sangre (lactato deshidrogenasa) También en infecciones por P. por  P. falciparum, se ha observado una correlación de la valoración de la actividad de la deshidrogenasa láctica específica de los parásitos, con la parasitemia. Los estudios iniciales indicaron una baja especificidad y sensibilidad en comparación con la gota gruesa. Actualmente se están usando anticuerpos monoclonales contra la deshidrogenasa láctica específica de los parásitos, y se desarrolló una prueba también con tira reactiva, cuya especificidad y sensibilidad son bastante altas 49. b) por detección del título de anticuerpos mediante reacciones sexológicas 8, 57  Se han utilizado utilizado diversas reacciones reacciones para demostrar demostrar la presencia presencia de anticuerpos, anticuerpos, entre las que se citan la fijaci fijación ón de complem complement ento, o, hemaglu hemaglutin tinaci ación ón indire indirecta cta,, inmuno inmunofluo fluores rescen cencia cia indire indirecta cta y proced procedimi imient entos os inmunoenzimáticos como el ELISA. La fuente de obtención del material antigénico es proporcionada por los cultivos in vitro fundamentalmente, parásitos circulantes mantenidos en animales de experimentación y, además, por parásitos de sangre de enfermos muy parasitados 49. Posteri Pos teriorme ormente nte,, se desarr desarroll olló ó la prueba prueba ICT Pf, tam tambié bién n conoci conocida da como como MalaQu MalaQuick ick®, ®, que uti utiliz liza a un anticuerpo monoclonal para detectar el antígeno HRP II y diagnosticar las infecciones por  P. falciparum 6, 30, 58 . Luego se desarrollaron las pruebas de diagnóstico rápido de segunda generación, capaces de detectar  además las infecciones infecciones por  P. P.   vivax, como OptiMAL®, que se basa en la detección de la proteína lactato

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deshidrogenasa específica de especie. Ella ha mostrado que su valor diagnóstico varía, con valores de sensibilidad para P. falciparum entre 40,0% y 98,1% y de especific especificidad idad entre 96% y 99,7% 37,60, 50, 54 y para 41,, 58, 60, 50, 54 37, 41 , mostrando P. vivax  sensibilidad entre 60% y 97% y la especificidad entre 89% y 100% 37, resultados result ados contradictorios contradictorios en cuanto cuanto a su posible utilización. utilización. La prueba ha mostrado una baja sensibilidad sensibilidad 41, 58, (44%) cuando la parasitemia es menor de 500 parásitos/µl . Una de las técnicas más recientes de diagnóstico rápido es la prueba inmunocromatográfica de sangre total (ICT P. falciparum/P. vivax ) Binax NOW® malaria ICT Pf/P v, v , la cual se basa en la detección de los 60 antígenos HRP-II y panmalárico . Estos dos son capturados por anticuerpos monoclonales de tipo IgM; la HRP-II es una proteína que se expresa en la membrana del eritrocito infectado con P. falciparum y se libera a partir de las formas asexuales y de los gametocitos jóvenes 58, 72 y el antígeno panmalárico o aldolasa específica de parásito, es producido por las cuatro especies del Plasmodium que infectan al hombre (P. ( P. 58, 74 . vivax, P. falciparum, P. ovale y P. malariae) malariae ) Una de las aplicaciones que se le ha atribuido a la prueba ICT Pf/pv , es la detección de antígenos del parásito cuando hay un secuestro del mismo, que dificulta su diagnóstico en sangre periférica; por ejemplo, en el caso de secuestro de parásitos en la placenta de mujeres embarazadas 46, 55, 58. Entre las desventajas de la prueba ICT Pf/Pv  está la incapacidad para identificar infecciones mixtas y diagnosticar paludismo por especies diferentes a P. falciparum falciparum y P. vivax , y no poder ser utilizada para seguimiento de la respuesta al tratamiento, porque sigue siendo positiva por la persistencia de los antígenos aun después de la desaparición de los parásitos. También, ha mostrado resultados falsos positivos con sólo la presencia de gametocitos de P. falciparum y reacciones cruzadas con factor reumatoideo y ANAS, (26%) 40 . Por tanto, estos dos aspectos deben considerarse en la interpretación de resultados positivos con la prueba ICT Pf/Pv .

Tratamiento El tratamiento ha sido posible durante muchos años gracias a la existencia de un número restringido de fármaco fárm acoss present presentand ando o cada cada uno de ellos ellos una serie serie de limitac limitacion iones es de tip tipo o far farmac macológ ológico ico aunque el problema mas acuciante de carácter reciente es la aparición de resistencias y a ello se debe en parte la progresión actual de la enfermedad 23,  34, 41. Los fármacos de mayor utilización como son la cloroquina y la asociación de sulfadoxina y pirimetamina presentan beneficios limitados y en determinados casos son de una eficacia cuestionable debido a los fenómenos de resistencia 19, 24, 82. El advenimiento del proyecto proyecto genoma junto con el conocimiento cada vez mayor del mecanismo de acción de ciertos fármacos y de las bases moleculares de la resistencia constituyen el punto de partida para identificación de nuevos compuestos 31. El análisis comparado del proyecto genoma ha dado lugar a información esencial en relación a procesos metabólicos específicos, la diferenciación, la invasión celular, la patogenicidad, etc. todo ello utilizable en el diseño de nuevos fármacos 29, 34, 59 . En relación con las estrategias utilizadas en la identificación de nuevos compuestos aplicables al control de la malaria existen dos tendencias actuales: 1. Por una parte se están utilizando combinaciones nuevas de fármacos ya conocidos o derivados de clases de compuestos de eficacia reconocida con el fin de generar análogos que sean activos incluso frente a cepas resistentes. 2. En segundo lugar, se han identificado una serie de potenciales dianas terapéuticas, esenciales para la viabilidad que resultan del conocimiento del parásito, y que desde una perspectiva “racional” se estudian para par a desarr desarroll ollar ar inhibid inhibidores ores especí específic ficos os a partir partir de informa informació ción n funcio funcional nal y estruc estructur tural. al. Ambas Ambas estrategias están generando un conjunto de moléculas prometedoras que unido a la existencia de iniciativas a escala mundial para financiar estudios destinados al desarrollo de nuevos compuestos (Medicines for Malaria Venture, The Bill and Melinda Gates Foundation) abren la posibilidad de que en un futuro próximo se dispongan de nuevos agentes quimioterapéuticos para controlar la enfermedad Clasificación de los fármacos antipalúdicos Lo Loss an antitipa palú lúdi dico coss se divi divide den n en de depe pend nden enci cia a de la etap etapa a de dell parási parásito to qu que e at ataca acan n y el fin fin clín clínic ico o correspondiente. Esquizonticidas tisulares utilizados en la profilaxis causal: Son fármacos que actúan contra las formas hísticas primarias de plasmodios en hígado, que en un mes o menos inician la etapa eritrocítica de la infección. Evitan la maduración de los esquizontes hepáticos en el •

ciclo pre-eritrocitico, ejemplo: cloroguanida (pro-guanil) utilizado para la profilaxis causal del paludismo por  P. f  alciparum alciparum. . Esquizonticidas tisulares utilizados para evitar recaídas: •

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Los fármacos actúan en las formas hísticas latentes de P. vivax y P. ovale que persisten después de que pasaron a la circulación las formas hísticas primarias. Las formas hísticas latentes producen el paludismo recidivante o recaídas, meses o años después de la infección inicial. La primaquina es el fármaco prototipo reservado para evitar recaídas. Esquizonticidas hemáticos utilizados en la curación clínica y la supresión:  Actúan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para interrumpir interru mpir la esquizogonia eritrocítica y así terminar los ataques clínicos (cura clínica). Los medicamentos en cuestión pueden dividirse en do doss gr grup upos. os. Lo Loss esqu esquiz izon ontitici cidas das he hemá mátitico coss de acci acción ón rá rápi pida da,, in incl cluy uyen en lo loss clás clásic icos os al alca calo loid ides es antipalúdicos como: cloroquina, quinina y sus derivados similares, quinidina, mefloquina, holofantrina, y los esquizonticidas hemáticos menos eficaces y de acción más lenta, está la pirimetamina, cloroguanida y antibióticos antipalúdicos, estos preparados más a menudo se utilizan junto con equivalentes de acción más rápida. Gametocidas:  Actúan contra las formas eritrocíticas sexuales de los plasmodios y así evitan la transmisión del paludismo a los mosquitos. La cloroquina y quinina poseen actividad gametocida contra P. vivax, P. ovale y P. malariae, malariae , en tanto que la primaquina tiene actividad especialmente potente contra P. falciparum. falciparum. Los antipalúdicos rara vez se utilizan en seres humanos solo por sus acciones gametocidas. Esporonticidas: Evitan o inhiben la formación de oocistos y esporozoitos palúdicos en mosquitos infectados, un ejemplo es la cloroquina. Los antipalúdicos no se utilizan en seres humanos para este fin 23. •

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Fármacos antimaláricos de uso tradicional

Entre los fármacos de uso extendido para el tratamiento de la malaria y atendiendo a su mecanismo de acción se encuentran, a grandes rasgos, los que actúan a nivel de la destoxificación del grupo hemo (cloroquina y derivados y los endoperóxidos como la artemisina) o los que interfieren con el metabolismo del ácido fólico (sulfamidas y la pirimetamina). Cloroquina  La cloroquina es miembro de una gran serie de 4-aminoquinolinas, y tuvo un impacto positivo en la salud humana. Dicho compuesto fue sintetizado en 1934. Con el estallido de la Segunda Guerra Mundial, este compuesto se usó en gran escala con el fin de obtener un tratamiento eficaz para la agresiva infección. Después de varias décadas de uso como terapia de primera línea y agente profiláctico, todavía se utiliza en muchas partes del mundo, con muy buenos resultados que avalan su empleo 4, 35. Mecanismo de acción: Después de la digestión de la hemoglobina, el hemo es liberado como FP, la cual induce la hemólisis de los eritrocitos. La lisis de los parásitos maláricos, ha sido sugerida como el supuesto receptor de la cloroquina 48 . La FP es detoxificada por el parásito a través de la conversión de esta a hemozoina, el cual es un producto no tóxico. El complejo FP-cloroquina es tóxico a la célula. Por demora en el secuestro de FP, la cloroquina puede permitir tanto a la FP, como al complejo formado entre ellas ejercer efectos tóxicos 25. El complejo FP-cloroquina, promueve fuertemente la peroxidación de los fosfolípidos anclados a la membrana, lo cual puede sugerir una ruta alternativa para provocar la destrucción del parásito 71. En 1962 Slater y Cerami, reportaron la identificación de la enzima hemo-polimerasa del P. falciparum, falciparum, que 68 cataliza la transformación del hemo a hemozoina . La cloroquina y un número de estructuras relatadas como agentes antimaláricos, inhiben la actividad de esta enzima. La hemo-polimerasa está presente en la fracción insoluble de los eritrocitos infectados y no se encuentra en los eritrocitos normales 16. El tratamiento con cloroquina, reduce la actividad de la enzima en un 80%, sin inhibir la liberación del hemo. Por tanto, si no ocurre polimerización, no hay hemozoina y el hemo se acumula y entonces aumenta la toxicidad para el parásito. Este experimento anterior se realizó en ratones parasitados, que fueron tratados con cloroquina 4, 17 . En la especie de P. falciparum se ha mostrado resistencia a la cloroquina, la cual esta relacionada mediante la expulsión de esta por una bomba celular. Este proceso requiere de energía, la cual proviene de la hidrólisis del ATP 44. Además, la resistencia resistencia a la cloroquina cloroquina parece estar ligada también a un defecto defecto en el 77 mecanismo de captación de esta Con el fin de resolver este problema, se descubrió que había fármacos que revertían la resistencia. Entre estos se encuentra el verapamilo, el cual es un bloqueador del canal de calcio. El sitio de la sensibilidad del ‘target’ del verapamilo en el parásito resistente no es conocido. También están est án en la lis lista ta de estos estos reverso reversores res de la resist resistenc encia ia el Ketoti Ketotifen feno, o, Ciproh Ciprohept eptadi adina, na, Fluoxet Fluoxetina ina y 4 antidepresivos tricíclicos como la Desipramina . El gen implicado en la28resistencia a las múltiples fármacos, el P. falciparum , ha sido identificado con el nombre de (pfMDR1) . El gen pfMDR1, es miembro de un en grupo defalciparum, genes que codifican para moléculas

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transportadoras, tales como la glicoproteína P (Glico-P). Estas proteínas actúan como bombas celulares disminuyendo la concentración citosólica del fármaco.  Aplicaciones terapéuticas: La cloroquina es muy eficaz contra las formas eritrocíticas de P. vivax , P. ovale, ovale, P.  P.  malariae y cepas de P. falciparum sensibles a ella. Ejerce actividad contra gametocitos de las tres primeras especies, pero no con las de P. falciparum. falciparum. El fármaco es inactivo contra las formas tisulares latentes de P. vivax o vivax  o P. ovale, ovale, y no elimina las infecciones por dichas especies. Es el fármaco antimalárico que más se usa en el mundo, aunque su aplicación está disminuyendo por la aparición de cepas de P. falciparum resistente. Es mucho mejor que la quinina, puesto que es más potente y menos tóxico, y como fármaco supresor solo es necesaria su administración una vez por semana 29. La cloroquina no tiene valor como profiláctico ni curativo definitivo en la malaria por  P. vivax , ni la malaria provocada por P. por P. ovale en humanos, pero si es altamente eficaz en la profilaxis y cura de la infección por P. por  P. malariae y cepas sensibles de P. falciparum que aún subsisten en Sur América y el Medio Oriente. El fármaco controla rápidamente los síntomas clínicos y la parasitemia de los ataques agudos. Reacci Rea ccione oness adversa adversas: s: Pueden Pueden presen presentar tarse se reacci reacciones ones advers adversas as tal tales es como como hipoten hipotensió sión n y toxici toxicidad dad cardiov car diovasc ascula ular, r, las cuales cuales se han mostra mostrado do en niños niños tratado tratadoss con inyecc inyeccion iones es intram intramusc uscular ulares. es. Otra Otra manifestación es disturbios en la conducción cardiaca, especialmente cuando el tratamiento con el fármaco es muy extenso 12. 2.8.3 Mefloquina  Hi Hist stori oria: a: En 19 1963 63,, el progr program ama a de inve invest stig igaci ación ón de la mala malari ria a fu fue e re rest stab able leci cido do en el In Inst stititut uto o de Investigaciones Militares Walter Reed, con el objetivo de obtener nuevos fármacos prometedores para combatir combat ir a la cepas de P. falciparum resistentes, que surgían con gran frecuencia. Entre muchas de las 4quinolina-metanoles estudiados con base en su semejanza estructural con la quinina, se advirtió que la mefloquina, era un compuesto inocuo y muy eficaz contra cepas de P. falciparum resistentes 4, 35. Mecanismo de acción: La hipótesis de la base débil de la cloroquina (extensiva también a la mefloquina), actuando por incremento del de pHlade la vacuola alimentaria della parásito. otro modo de dedetoxificar acción esta relacionado con la posibilidad mefloquina para interrumpir capacidadEldel parásito el hemo, aunque esta actividad no está bien demostrada. Basado en cambios ultraestructurales observados in vitro,, la vacuola alimentaria del parásito es la diana primaria de acción de la mefloquina. Además la vitro mefloquina muestra una alta afinidad por el hemo libre 4.  Aplicaciones terapéuticas: La mefloquina es el único antimalárico, que es recomendado para ser usado como agente profiláctico. En viajeros y personas que tengan riesgos de haber estado expuestos a P. falciparum resistente, la mefloquina es el compuesto de elección 4. Con el sentido de retardar la resistencia a la cloroquina, se ha unido la mefloquina a otros medicamentos, pero al final siempre se vuelve a generar  la resist resistenci encia. a. Las combin combinaci acione oness más exitos exitosas as son las for formad madas as por artesun artesunato/ ato/mef mefloq loquin uina a 61 y 43 artemeter/mefloquina . Reacciones adversas: Se pueden presentar vómitos, discinesia, náuseas, anorexia y malestar general 73. 2.8.4 Halofantrin Halofantrina a

Historia: El programa Historia: programa de quimioterapia quimioterapia de la segunda segunda guerra mundial, identificó identificó originalmente originalmente la actividad actividad antimalárica de los fenantrenometanoles, al estudiar compuestos que poseían estructura similar a la quinina. La halofantrina o (WR 171,669), fue sintetizada por Colwell 18 y es el tercer compuesto perteneciente a la familia de los fenantrenometanoles. Se utiliza más bien como sustancia alternativa de la quinina y la mefloquina, para combatir la malaria aguda, causada por cepas de P. falciparum, falciparum, resistente a varios 35 fármacos . Mecanismo Mecani smo de acción: acción: Existen Existen estudios que sugieren sugieren que la halofantrina halofantrina interactúa con el hemo, de forma muy similar a como lo hace la cloroquina 11, aunque también causa daño mitocondrial. Además, su principal acción es inhibir la bomba de protones presente en la célula huésped del parásito. Ejerce su acción también inhibiendo el flujo de protones dependiente de glucosa, en eritrocitos infectados por la especie de P. berghei . Conjuntamente, la halofantrina es un poderoso inhibidor selectivo de la subunidad catalítica del  AMP-cíclico dependiente de proteína-quinasa 4.  Aplicaciones terapéuticas: Los ensayos clínicos que se le han realizado a la halofantrina demuestran la eficiencia del fármaco contra especies de P. falciparum, falciparum, resistente a varios medicamentos; asimismo es eficaz contra P. vivax , y en muy pocos casos de P. malariae y P. ovale, ovale, lográndose buenos resultados. Los parásitos más maduros son particularmente vulnerables a su acción. Reacciones adversas: Las reacciones adversas que más se han presentado son: dolor abdominal, prurito, vómitos, diarrea, dolor de cabeza y rash 4. 2.8.5 Primaquina Historia: La actividad plasmocida del azul de metileno, la cual fue descubierta por Erlich en 1891, se

aprovechó posteriormente para sintetizar fármacos antimaláricos del tipo 8-aminoquinolínicos

. El fármaco

35

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que se usó como prototipo fue la pamaquina (plasmocina), la que se introdujo en 1925 cuya acción fundamental es su capacidad de evitar la malaria por recaídas. Producto de su toxicidad el uso de la pamaquina declinó, y se buscaron entonces nuevos compuestos menos dañinos. Es entonces que surge la primaquina, este ha sido el fármaco de mayor uso de todos los derivados 8-aminoquinolínicos 4. Mecanismo de acción: No se cuenta en la actualidad con métodos que permitan cultivar  in vitro el P. vivax , y por tanto se conoce muy poco acerca del mecanismo de acción de estos compuestos. Sobre todo, la explicación expli cación de por qué son mucho más activas contra las formas tisular tisulares es y los gametos, y no así, con las formas eritrocíticas asexuadas de los plasmodios. La primaquina puede transformarse en una especie electrófila, que actúa como mediador de oxido-reducción. Esta propiedad tal vez contribuya a los efectos antimaláricos, ya que genera especies de oxígeno reactivas, o puede interferir en el transporte electrónico dentro del parásito 35.  Aplicaciones terapéuticas: La primaquina se utiliza más bien para tratar la malaria recidivante producida por  las especies de P. vivax y vivax y P. ovale, ovale, aunque también es efectiva en las etapas tisulares del P. falciparum. falciparum. No obstante, es inefectivo en sus fases eritrocíticas, por lo que no se utiliza clínicamente para atacar la malaria que esta especie genera. Las 8-aminoquinolinas poseen notable efecto gametocida frente a las cuatro especies plasmódicas, y en particular tiene buena actividad contra el P. falciparum falciparum.. La primaquina debe administrarse con un esquizonticida eritrocítico, por lo general se combina con cloroquina, para eliminar las etapas de dichos plasmodios que ocurren en los glóbulos rojos. Con esta asociación se evita que surja resistencia al fármaco. La actividad profiláctica de la primaquina es bien conocida, pero debido a su toxicidad es poco aceptada 4, 35. Reacciones adversas: Se observa hemólisis en personas que tienen deficiencia de la enzima G6PD. La conversión de la hemoglobina en metahemoglobina, es otro fenómeno desfavorable que puede ocurrir. También se han reportado otras reacciones como anorexia, náusea, cianosis, dolor epigástrico, dolor  abdominal, calambres, malestar, orina oscura, vómitos y dolor vagal en el pecho. Además la primaquina 27

induce mutaciones en los fetos, según estudios realizados . Antifolatos Proguanil y Cloroproguanil

Historia: La cloroguanida (Paludrine), conocida comúnmente como proguanil, es un derivado de la biguanida que se sintetizó en 1945 en Inglaterra. El proguanil fue el compuesto más activo de los ensayados perteneciente a esta familia. La investigación de estos agentes permitió sintetizar posteriormente otros compuestos como la pirimetamina 35. Mecani Mec anismo smo de acción: acción: La activid actividad ad antima antimalár lárica ica del progua proguanil nil reside reside en su metabol metabolito ito ciclis ciclisado: ado: el 87 cicloguanil . La enzima que efectúa la conversión de proguanil a cicloguanil es la citocromo P-450. El proguanil actúa mimetizando el dihidrofolato, y de esta forma inhibe la enzima DHFR del parásito, provocando el bloqueo de la síntesis de DNA y el agotamiento de los cofactores folatos. El  plasmodio requiere el tetrahidrofolato como cofactor, cofact or, para sintetizar sintetizar las pirimidinas pirimidinas de novo debido a que los parásitos no tienen una ruta metabólica para sintetizar las pirimidinas. La unión del fármaco a la enzima del parásito es cien veces mayor, que la observada en los mamíferos. Los parásitos muestran también resistencia al proguanil, esto es debido a una mutación en la proteína de la DHFR, y por consiguiente se reduce la afinidad por el sustrato normal y por el inhibidor. Cuando se manifiesta este tipo de resistencia, una de las formas de combatirla es utilizar  sulfonamidas y sulfonas. Dichos compuestos son inhibidores de la enzima dihidropterato sintetasa (DPHS) y disminuyen la disponibilidad de dihidrofolato. Por esta razón es usual combinar los inhibidores de las enzimas DHFR y DPHS, y así aprovechar el sinergismo que se establece. Dicha terapia es utilizada en el tratamiento profiláctico 4.  Aplicaciones terapéuticas: El proguanil combinado con la cloroquina puede ser utilizado como profiláctico en áreas endémicas donde se manifieste resistencia a la cloroquina 36. También es empleado para tratar la mezcla de infecciones por malaria vivax  y falciparum falciparum,, presentes en zonas de África Oriental, del Sur y Central. La administración de proguanil no destruye los gametocitos del plasmodio, pero se desarrollan normalmente los gametos fecundados y enquistados en el intestino del mosquito 35. Pirimetamina

Historia: La pirimetamina (Daraprim) pertenece a la familia de las diaminopirimidinas. Dicho compuesto fue introducido en 1950 por Burroughs Wellcome. En este momento los científicos se encontraban investigando posibles agentes que fueran antagonistas del ácido fólico, con el fin de emplearlos como terapia anticáncer. Se dieron cuenta que la pirimetamina tenía una estructura similar a otros antifolatos como el proguanil, y est esto o los lle llevó vó a ensayar ensayar pir imetam tamina inaelcomo com pos e antima antimalár lárico ico.. del Poster Posproguanil, terior iormen mente tey la compro com probaro baron n la semejanza estructural entrelael pirime cicloguanil, cualo esposibl elible metabolito activo pirimetamina, 4 ambos fuertemente activos .

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Mecanismo de acción: ver modo de acción del proguanil.  Aplicaciones terapéuticas: La pirimetamina no es un antimalárico de primera elección, producto de no ser  eficaz contra las formas hepáticas de P. falciparum, falciparum, debido a la creciente resistencia. Además, es ineficiente frente a los hipnozoitos de P. vivax , y no elimina los gametocitos de ninguna especie de  plasmodio  plasmodio.. En este sentido, lo que se hace generalmente es combinarlo con una sulfonamida o una sulfona, para así intensificar  su actividad antifolato. Su uso está restringido al tratamiento supresor de la malaria falciparum resistente a la cloroquina, en regiones de África, donde no haya surgido resistencia 35. Reacciones adversas: No se han reportado. Sulfonamidas y sulfonas

Historia: Muy poco después de ser descubiertas las sulfonamidas, se comprobó que estas tenían actividad antimalárica.. Esta propiedad se investigó antimalárica investigó profundamente profundamente durante la segunda guerra mundial. También se evidenció que las sulfonas eran igualmente eficaces, y el primer estudio de Dapsona se realizó en una cepa de P. falciparum en el año 1943 35. Mecanismo de acción: Tanto las sulfonamidas como las sulfonas, son tóxicas para el parásito malárico, puestos que ambas inhiben la enzima DPHS; dicho mecanismo ha sido explicado anteriormente.  Aplicaciones terapéuticas: Ambos tipos de compuestos son esquizonticidas eritrocíticos de acción lenta. Los dos agentes se usan acompañados de pirimetamina, para combatir la malaria falciparum resistente a la cloroquina, sobre todo en zonas africanas 35. Reacci Rea ccione oness advers adversas: as: En el 1% de las personas personas bajo bajo tratam tratamien iento to con sulfas, sulfas, pueden pueden manife manifesta starse rse reacciones adversas como anorexia, náusea y vómitos. Estos síntomas parecen ser originados en el sistema nervioso central 35. Artemisina y sus derivados

Historia: La corteza de la planta Artemisia planta  Artemisia annua L, L , ha sido usada por muchos siglos en China, como hierba medicinal para el tratamiento de la fiebre y de la malaria 5. Pero no fue hasta 1971, cuando los científicos 22

chinos lograron aislar deartemisinina una porción(qinghaosu, de la plantaarteannuin), la sustancialadecual la acción medicinal por, arayos la sustancia descubierta la llamaron fue determinada X. Este compuesto resultó ser una lactona sesquiterpénica, que contenía en su interior un endoperóxido. La utilidad de la artemisinina artemisinina se ha visto limitada limitada debido a que puede manifestarse manifestarse la recrudescenc recrudescencia, ia, bajo tiempo de vida media en el plasma y baja solubilidad solubilidad tanto en medio acuoso acuoso como oleoso. Por estas dificultades, dificultades, los científicos tratan de buscar alternativas para mejorar su eficiencia pues se trata de uno de los compuestos más potentes que existe en la actualidad en la lucha antimalárica 4. Mecanismo de acción: Estos compuestos causan cambios morfológicos, que conllevan a una destrucción de la vacuola alimentaria del parásito. La ruptura de esta membrana causa la liberación de la enzima digestiva del Plasmodium Plasmodium,, dando como resultado un efecto dañino en el citoplasma. Aún así, la acción de la artemisinina no es debido a el efecto directo en la estructura lipídica de la membrana. Además se ha observado cierta restricción bioquímica en cuanto a la síntesis de proteína 88.  Además, la artemisinina inhibe la formación de hemozoina y el catabolismo de la hemoglobina por parte del parásito. No obstante, el verdadero accionar de la artemisinina está mediado por radicales libres. El hierro del hemo reacciona con la artemisinina y comienzan a generarse especies radicálicas, producto de la ruptura hemolítica hemolítica del puente endoperóxido endoperóxido 80. Se ha observado en los compuestos antimaláricos activos que poseen peróxidos que estos agentes tienen grupos capaces de estabilizar cargas positivas, la cual es inducida por apertura heterolítica del anillo. La selectividad de la toxicidad de la artemisinina por los eritrocitos infectados, es debido al endoperóxido. Los daños que se producen en la membrana es un resultado de la interacción entre el hemo y la artemisinina 13.  Aplicaciones terapéuticas: Los experimentos realizados en China han demostrado la eficacia de la artemisinina contra especies de P. falciparum resistentes a la cloroquina 38. Reacciones adversas: No se han reportado.

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Figura 6: Imagen de la planta Artemisa planta  Artemisa annua annua Tomado de:  de:  http://sararico.blogspot.com/ Nuevas estrategias y perspectivas en el desarrollo de antimaláricos

Como consecuencia del creciente conocimiento de la bioquímica y el genómica del parásito se han identificado una serie de procesos o rutas metabólicas que constituyen potenciales dianas terapéuticas y que ofrecen numerosas posibilidades posibilidades para el desarrollo desarrollo de compuestos compuestos totalmente totalmente nuevos desde el punto 34 de vista de su modo de acción . Tres nuevas enzimas han sido identificadas como que digieren la hemoglobina en la vacuola alimentaria del parásito malárico, además de la hemo-polimerasa. Una de ellas es una cistein-proteasa (falcipaina) y las otras dos restantes constituyen aspartil-proteasas, conocidas comúnmente como plasmepsinas Ι y ΙΙ (Plm Ι y Plm ΙΙ). Ambas relacionadas plasmepsinascon tienen un alto gado homología sus secuencias (73% idéntica), y están estrechamente la estructura de ladeCatepsina D en humana. Ambas iso-enzimas son capaces de hacer una ruptura ruptura inicial en las cadenas alfas alfas de la hemoglobina hemoglobina en el enlace peptídico peptídico definido por las siguientes posiciones: Phe-33/Leu-34. Tanto la Plm Ι como la Plm ΙΙ, han sido seleccionadas como ‘targets’ primarios, para el desarrollo de inhibidores de estas enzimas con actividad antimaláricas 65. Otra interesante diana para el estudio de antimaláricos se basa en que el parásito presenta un orgánulo tí típi pico co de dell orden orden Apic Apicom ompl plexa exa que que se cono conoce ce como como el ap apic icopl oplas asto to.. Este Este organ organel elo o fu fue e adqui adquiri rido do supuestamente mediante un proceso de endosimbiosis con un alga unicelular y ha perdido su capacidad fotosintética pero tiene una serie de funciones metabólicas esenciales como son la síntesis del grupo hemo, Adicionalmente e el apicoplasto apicoplasto la síntesis síntesis de isoprenoides isoprenoides (ruta DOXP) 34, 86 y la síntesis de ácidos grasos. Adicionalment tiene un genoma circular residual que codifica una serie de proteínas y que presenta capacidad de replicación. Los antibióticos actúan inhibiendo estos procesos y por ello compuestos como las tetraciclinas y la rifamp rifampici icina na presen presentan tan activi actividad dad antima antimalár lárica ica.. Asimis Asimismo mo alguno algunoss compues compuestos tos inhiben inhiben la síntes síntesis is de 34, 56 proteínas mitocondrial . Sin embargo, aunque existen varios ejemplos de aproximaciones al desarrollo de nuevos fármacos, hasta la fecha la mayoría se encuentran en la fase de identificación de cabezas de serie con actividad antimalárica o en período de optimización con el fin de generar compuestos con propiedades terapéuticas adecuadas. Solo algunos ejemplos están en fase de estudios preclínicos. Algunos de los ejemplos más significativos de compuestos en fase de desarrollo son: 1. Los inhibidores de proteasas 2. Inhibidores de la síntesis de ácidos grasos 3. Inhibidores de la ruta de biosíntesis de isoprenoides 4. Compuestos que interfieren con el transporte y el metabolismo de fosfolipidos 5. Inhibidores del metabolismo mitocondrial 6. Inhibidores del metabolismo de pirimidinas. Inhibidores de proteasas

Dado que la parte proteica de la hemoglobina debe ser degradada a los aminoácidos correspondientes para ser utilizados como fuente para la síntesis de proteínas por parte del parásito, la inhibición de este proceso resulta letal. Inhibidores de las Plasmepsinas Ι y ΙΙ  Mecanismo de acción: El clivaje del enlace peptídico es a través de un intermediario tetraédrico enlazado a •

una forma de uno de los ácidosdel aspárticos el sitio activo la proteasa aspártica. del “clivaje” delprotonada enlace lábil, la protonación sustrato en ocurre sobre el de nitrógeno, y entonces el Antes zwiterión interm intermedi edio o genera generado do colapsa colapsa,, y se empiez empiezan an a libera liberarr los produc productos tos.. Entre Entre todos todos los interm intermedi ediari arios os

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tetraédricos miméticos descubiertos, el hidroxietilamina es el más utilizado en el diseño de péptidos basados en el estado de transición 76.  Aplicaciones terapéuticas: Se utilizan especialmente para combatir cepas de P. falciparum. falciparum. Reacciones adversas: No se reportan. Inhibidores de la biosíntesis de ácidos grasos

En relación con la síntesis de ácidos grasos, es de destacar las peculiares características que reviste este proceso en bacterias y en cloroplastos dado que contienen un sistema denominado tipo II (FASII) en el que cada reacción en el proceso de biosíntesis está catalizada por una proteína independiente monofuncional al contrario contrar io de células células de mamífero mamífero donde la síntesis está mediada por una proteína proteína multifunciona multifuncionall conocida conocida 62 como la ácido graso sintetasa de tipo I . Inhibidores de enzimas de la ruta son el triclosan y la tiolactomicina, un metabolito secundario de hongos y están en desarrollo nuevos compuestos con potencial terapéutico 42. Fármacos dirigidos a la ruta de biosíntesis de isoprenoides

La síntesis de isoprenoides constituye una ruta metabólica que ha recibido una considerable atención en Plasmodium por varios motivos. Por una parte es de subrayar las especiales características que presenta la síntesis del isopentenil pirofosfato, un intermediario de la ruta, que tiene lugar a través de un conjunto de reacciones que se conocen como la ruta DOXP (1- deoxi-D-xilulosa 5-fosfato) o ruta independiente de ácido mevalónico. Este proceso ocurre en el apicoplasto y se encuentra ausente en células de mamíferos que utilizan un conjunto de reacciones diferente 47. En particular particular vale la pena destacar destacar que P. falciparum, depende de la vía 2C-metil-D-eritrol 4-fosfato (MEP) para la síntesis de sus isoprenoides. Por lo tanto, este parásito es susceptible de ser controlado a través del empleo de compuestos químicos que inhiban de manera específica a cualquiera de la enzimas participantes en esta vía. De hecho, la fosmidomicina, un antibiótico natural producido por Streptomyces por  Streptomyces lavendulae, lavendulae, que inhibe de manera específica la actividad de la enzima DOXP reductoisomerasa, que controla el segundo pasootros de laagentes vía MEP, ha demostrado ser un buen tratamiento el la control de la de malaria incluso derivados más efectivo que como la cloroquinona. Diferentes esfuerzosenen búsqueda compuestos de la fosmidomicina con mayor poder inhibitorio, mayor absorción gastroinstetinal y menos efectos colaterales indeseables (la fosmidomicina causa ligera irritación de la mucosa intestinal en algunos pacientes) están actualmente en progreso además tras el tratamiento aparecen recrudescencias de la enfermedad 32. En relación con esta ruta igualmente se ha descrito que inhibidores de otra enzima implicada en la síntesis de isoprenoides, la farnesil difosfato sintetasa, también tienen capacidad para inhibir el crecimiento de Plasmodium.. Esto Plasmodium Estoss comp compue uest stos os perte pertenec necen en al grupo grupo de lo loss bi bisf sfosf osfon onato atoss y fu fuer eron on de desa sarr rrol olla lado do s originalmente para el tratamiento de la osteoporosis pero posteriormente han demostrado un enorme potencial antiprotozoario 9. Inhibidores del metabolismo de fosfolípidos y la actividad mitocondrial

Otro proceso que tiene lugar durante las fases intraeritrocíticas del parásito es la síntesis activa de estructuras de membrana. Uno de los componentes principales de las membranas del parásito es el fosfolípido fosfatidilcolina cuya síntesis a su vez depende de la incorporación de colina exógena a partir de la sangre. Distintos análogos de la colina exhiben una potente actividad antimalárica y se asume que inhiben el transporte de colina que tiene lugar a través de un transportador específico localizado en la membrana del parásito 75. Varios de estos compuestos exhiben una potentísima actividad frente al parásito incluso en modelos animales y actualmente se encuentran en fase de optimización sus propiedades farmacológicas y biodisponibilidad 52. Algunos de estos análogos también parecen interferir con la formación de hemozoína. Existen un conjunto de compuestos que interfieren con la actividad mitocondrial del parásito. Las fases intraeritrocíticas tienen un metabolismo mitocondrial activo estando presentes todas las enzimas implicadas en el ciclo de los ácido tricarboxílicos y determinados componentes de la cadena de transporte electrónico.  Así la cadena respiratoria del parásito constituye un blanco de acción de fármacos siendo ejemplos de compuestos que actúan a este nivel la Atovaquona un fármaco que se une al sitio de oxidación del Coenzima Q en el citocromo B del complejo III. Este fármaco ha sido utilizado con éxito en la clínica en combinación combin ación con el Proguanilo Proguanilo 45. Asimismo, inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenada una enzima implicada en la síntesis de novo de pirimidinas mitocondrial 83 también tienen actividad antimalárica aunque el desarrollo de compuestos con propiedades farmacológicas adecuadas está por llegar. Finalmente hacer  referencia a un conjunto de compuestos análogos del nucleósido uridina que se han caracterizado como inhibidores del enzima desoxiuridina trifosfato sintetasa y que han demostrado actividad antimalárica in vitro. vitro.  Así se han descrito varios análogos trifenilmetano activosblanco frente 66al. parásito y se han determinado determina do las bases moleculares de la interacción del inhibidor con el enzima

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En definit definitiva iva,, existe existen n varias varias aproxi aproximac macione ioness promete prometedor doras as al desarro desarrollo llo de nuevos nuevos compues compuestos tos con potencial potenc ial antimalárico. antimalárico. Algunos Algunos corresponden corresponden a nuevos derivados de antiguos antiguos compuestos compuestos de reconocida reconocida uti utilid lidad ad clínic clínica a y que presentan presentan ventajas ventajas frente frente a sus predecesor predecesores, es, sobre todo en rel relaci ación ón con el tratamiento de casos de resistencia. Por otra parte existen toda una serie de nuevas dianas potenciales que se han mencionado en la presente revisión y que desde el punto de vista de su papel en la viabilidad y su capacidad de inhibición constituyen nuevas alternativas al descubrimiento de antimaláricos. Algunos de los inhi inhibi bidor dores es en es estu tudi dio o corr corres espo pond nden en a fárm fármac acos os de desar sarro rollllad ados os pa para ra ot otro ross fines fines (a (anti ntitum tumor oral ales, es, antibacterianos) y que en una aproximación de lo que se conoce como química “ piggy “ piggy back ” están aprovechando la información existente para desarrollar nuevos compuestos. Es de esperar que en un futuro pr próxi óximo mo lllleg egue uen n a en ensa sayo yoss clíni clínicos cos algu algunas nas de estas estas in inic icia iatitiva vass ab abri rien endo do de es esta ta maner manera a nu nuev evas as perspectivas en el tratamiento de esta devastadora enfermedad.

Los genes en la resistencia a la malaria Receptores de membrana en eritrocitos.

La invasión a las células sanguíneas es posible gracias a la presencia de un receptor específico localizado en la membrana del eritrocito. En el caso del P. vivax  este receptor está relacionado con el antígeno del grupo sanguíneo Duffy (Fya ó Fyb). Como la mayoría de la población del África Occidental es negativa para el fenotipo Duffy, esta población es resistente a la infestación por el P. Vivax . El P. falciparum falciparum utiliza, en cambio, como su sitio de unión a las glicoforinas, una familia de las sialoglicoproteínas de membrana. Sólo hasta muy recientemente, como se tratará más adelante, se ha descubierto el sitio específico de esta interacción. Tipo de Hemoglobina.

Como relacionados los plasmodios huéspedesdeenlalos eritrocitos, los mecanismos seleccionados por dentro los humanos están conson la estructura hemoglobina, la proteína que transporta el hierro de los er erititroc rocititos os.. Una Una de la lass adap adaptac tacio iones nes gené genétitica cass más más fr frec ecuen uentes tes es un una a he hemo mogl glob obin ina a di dife fere rent nte, e, la hemoglobina S (la habitual se denomina hemoglobina A). De tiempo atrás se conoce que los sujetos heterocigotos heterocigotos (portadores) (portadores) de la mutación del gen responsable responsable de la anemia de células falciformes y que por consiguiente tienen un alelo normal de la beta globina y el otro alelo alterado (Hemoglobina S), resisten mucho mejor la infestación por P. por  P. falciparum que los Individuos Indivi duos homocigotos homocigotos para los genes normales normales (Hemoglo (Hemoglobina bina A ó Hemoglobina del Adulto). Adulto). Cuando Cuando el individuo es homocigoto para los genes de la Hb S ocasiona grave patología, en la posición sexta de la βglobina en lugar de un ácido glutámico aparece una valina y este único cambio es el responsable de la alteración de la morfología del eritrocito, que adquiere forma de hoz, y de todas las demás alteraciones que con gran frecuencia conducen a la muerte. Dentro de los eritrocitos con hemoglobina S, el plasmodio crece con dificultad. En las zonas maláricas, los individuos que tienen una mezcla de las dos hemoglobinas S y A (heterocigotos) tienen ventaja frente a los individuos que poseen solamente hemoglobina normal A; sin embargo, los individuos portadores solamente de hemoglobina S (homocigotos) tendrán una enfermedad genética: genéti ca: la anemia falciforme, falciforme, que puede ser mortal. mortal. El gen para la hemoglobina hemoglobina S es frecuente frecuente en África África tropical y subtropical, en la costa de Arabia, y en la India y el sudeste de Asia. Lo interesante del hallazgo es que los pacientes homocigotos para el gen de la hemoglobina S fallecen muy tempranamente en la infancia, antes de alcanzar la edad reproductiva, y por consiguiente, no pueden transmitir el gen recesivo a la siguiente generación. En estas condiciones, la heterocigocidad para la hemoglobina S confiere una ventaja selectiva en aquellas regiones infestadas por el P. falciparum. Exis Existe ten n otras otras form formas as de hemog hemoglo lobi bina na,, menos menos frec frecue uent ntes es qu que e la hemogl hemoglob obin ina a S, qu que e tambié también n so son n adaptaciones frente al plasmodio: la hemoglobina C (en África occidental), y la hemoglobina E, en la India y las islas de Indonesia. La hemoglobina C es una variante de la β-globina o polimorfismo que no ocasiona patología, que se reconoce sólo por la diferente movilidad electroforética de la proteína, y en el cual en esa misma sexta posición de la -globina, el ácido glutámico ha sido reemplazado por una lisina. El hallazgo sorpre sor prenden ndente te de Fairhur Fairhurst st y cols3 cols3 consi consiste ste en que mientras mientras los eritrocit eritrocitos os normales, normales, que tie tienen nen hemoglobina A, permiten la unión de los parásitos a las proteínas de adhesión conocidas por sus siglas en inglés como PfEMP-1 (Proteína 1 de membrana del eritrocito de unión de P. falciparum), falciparum), con lo cual los glóbulos glóbul os rojos se unen a las paredes de los vasos sanguíneos y no pueden ser destruidos destruidos por el bazo, los eritrocitos de individuos heterocigotos (AC) u homocigotos (CC) comprometen específicamente esta unión. 

De esta una manera, talselectiva como ocurre con elregiones rasgo falciforme (AS) laes variante de Hemoglobina C también confiere ventaja en aquellas donde la malaria endémica. Deficiencias enzimáticas.

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Otra de las adaptaciones de humanos frente a la malaria se manifiesta como una deficiencia enzimática de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) cuyo gen está localizado en el cromosoma X (ligada al sexo femenino). La falta de la enzima glucosa 6-fosfato 6-fosfato deshidrogenasa deshidrogenasa (G6PD), es una condición genética genética muy frecuente en las personas personas de zonas endémicas endémicas (Cerdeña, (Cerdeña, Grecia, Israel, India, África oriental oriental y occidental occidental y Congo). La más común es la forma africana africana de G6PD, la cual está asociada con una reducción de entre el 46-58% del riesgo de padecer malarias severas 70. Las personas que presentan deficiencia de la enzima G6PD, sus eritrocitos son muy susceptibles al daño oxidativo provocado por los EROs, debido a una disminución del poder reductor (disminución del glutatión reducido). Esta patología provoca entonces que los eritrocitos de estos pacientes mueran y no permiten que el parásito complete su ciclo de vida en ellos. La deficiencia de G6PD, a su vez, está relacionada con el favismo, una "alergia" a las habas, muy común en Menorca, que provoca una fuerte anemia que antiguamente podía ser letal. Cuando no existe el factor  selectivo de la malaria, tanto en lugares en que se ha prácticamente erradicado la enfermedad (como en la cuenca mediterránea) como en las poblaciones desplazadas (como la afroamericana), la frecuencia de estos genes disminuye. El otro hallazgo espectacular proviene del trabajo de Stubbs y colaboradores 67 quienes empleando microarreglos y utilizando modelos "Knockouts", han identificado muy recientemente el gen PfRh4 como el responsable para la invasión de los esporozoítos a los eritrocitos. Este es un avance trascendental en el estudio de la malaria porque es el que permite al parásito evitar la respuesta inmune del huésped y superar  los polimorfismos, algunos de los cuales han sido mencionados previamente, presentes en los glóbulos rojos de los pacientes. Por otra parte, este hallazgo abre una nueva posibilidad para el desarrollo de una vacuna que ahora sí parece tener muchas más aplicaciones preventivas 85

Vacuna contra la malaria

 Actualmente, existe una gran g ran variedad de vacunas sobre la mesa. Vacunas pre-eritociticas (vacuna (vacunass que se dirigen a los parásitos antes de que llegue a la sangre), en particular, las vacunas basadas en la proteína circumsporozoite (CSP), forman el mayor grupo de investigación de la vacuna contra la malaria. Otras vacunas: las que tratan de inducir inmunidad a la sangre etapas de la infección, las que tratan de evitar las patologías más severas de la malaria mediante la prevención de la adhesión del parásito a las vénulas y la placenta, y la transmisión de bloqueo de las vacunas que detienen el desarrollo del parásito en el mosquito  justo después de que q ue el mosquito ha tomado un u n poco de sangre de una persona infectada. Es de esperar  que la secuenciación del genoma de P. falciparum propor proporcionar cionará á objetivos objetivos para nuevos medicamentos medicamentos o vacunas. El primero en descubrir una vacuna sintética contra la malaria fue el doctor  Manuel Elkin Patarroyo, Patarroyo, de origen colombiano. Entre 1986 y 1988 la vacuna sintética (SPF66) fue creada y probada en una colonia de micos de la región amazónica, los  Aotus trivirgatus, trivirgatus, y en un grupo de jóvenes bachilleres voluntarios que prestaban su servicio militar. Sin embargo, allí comenzaron los problemas, pues los intereses económicos en juego entorpecieron la aplicación masiva de la vacuna. La vacuna se probó en más de 41.000 voluntarios en América Latina, donde a principios de 1994 fueron inoculados 45 voluntarios que demostraron que la vacuna induce una fuerte respuesta inmunitaria (entre un 40 y un 60% en los adultos, y hasta un 77% en los niños) contra la malaria, sin provocar efectos colaterales. Finalmente, luego de ser evaluada en Gambia, Tanzania y Tailandia, la vacuna demostró no tener la efectividad aspirada por el Dr. Patarroyo, por lo cual se detuvo el proceso de fabricación y vacunación con la SPF66. A partir de este momento los laboratorios del Dr. Patarroyo se han dedicado a estudiar la vacuna con el objetivo de tener un 99.9% de efectividad en todos los casos la SPF66 se convirtió en la vacuna más efectiva contra la malaria hasta hoy desarrollada. El PEC fue la siguiente vacuna desarrollada que inicialmente parecía suficiente como para someterse a los ensayos. También se basa en la circumsporozoite proteínas, pero, además, tiene la recombinante (Asn-AlaPro15Asn-Val-Asp-Pro) 2-Leu-Arg (R32LR) proteína covalentemente a una toxina purificada Pseudomonas aeruginosa (A9). Sin embargo en una fase temprana de una falta total de protección de la inmunidad se demuestra en los inoculados. El grupo de estudio utilizado en Kenia tuvo un 82% de incidencia de la parasitemia, mientras que el grupo de control sólo había un 89% de incidencia. La vacuna se creó con la intención de provocar un aumento de linfocitos T en la respuesta de los que están expuestos y esta tampoco fue observada. La como 'RTS,S/AS02A' ha sido desarrollada por GlaxoSmithKline Biologicals, cuenta convacuna, la colaboración colabbautizada oración financiera financ iera de la Fundación Bill Gates y el apoyo instituciona institucionall del Ministerio Minist erio de ySanidad Sanid ad de Mozambique. En la vacuna, una parte de CSP se ha fundido A la inmunogenicidad "S antígeno" de los

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virus de la hepatitis B; esta proteína recombinante se inyecta junto a la potente adyuvante AS02A. En octubre de 2004, la RTS, S/AS02A investigadores anunciaron los resultados de un ensayo de fase IIb, con indicación de la vacuna redujo Riesgo de infección en aproximadamente un 30% y la gravedad de la infección en más de un 50%. El estudio examinó más de 2 000 niños de Mozambique. Un más reciente ensayo de la RTS, S/AS02A, la vacuna se ha centrado en la seguridad y la eficacia de su gestión anterior en la infancia: En octubre de 2007, los investigadores anunciaron los resultados de una fase I / II b juicio realizado sobre 214 lactantes de Mozambique entre las edades de 10 y 18 meses en los que el pleno de tres dosis de la vacuna llevado a un 62% de reducción de la infección sin efectos secundarios graves salvo algo de dolor en el punto de inyección. Se demora adicional a la investigación de esta vacuna lanzamiento comercial hasta alrededor de 2011 85.

Resistencia de Plasmodium spp a las drogas Un parásito es resistente cuando sobrevive a una concentración de la droga que previamente lo eliminaba.  Aunque se ha demostrado resistencia a varias drogas, la más importante se refiere a la cloroquina, que se ha confirmado únicamente en P. falciparum. falciparum. Se han hallado cepas resistentes en varios países de América,  Asia y África. La resistencia a la cloroquina puede ser de varios grados. 1.R1: 1.R1: cuando al administrar la dosis usual, la parasitemia desaparece inicialmente, para luego reaparecer en un lapso de 28 días (recrudescencia). 2.R2: 2.R2: cu cuan ando do co con n di dich cho o trat tratami amien ento to se consi consigu gue e la reducc reducció ión n de la pa para rasi sitem temia ia,, pero pero sin sin la to tota tall desaparición de las formas asexuadas del parásito. 3. R3: cuando no se consigue reducir la parasitemia o esta aumenta. La resistencia se puede detectar por varios procedimientos: 1. Epidemiológicamente: selos sospecha eny una comunidad se suministra quimioprofilaxis con cloroquina, disminuyen casos decuando P. vivax y vivax  aumentan los deen P. donde falciparum falciparum. . 2. Clínicamente: cuando se trata un paciente con dosis usuales o aun elevadas, y no se consigue su curación. 3. Hacien Haciendo do prueba pruebass in vit vitro ro con los parási parásitos tos circul circulant antes es del pacien paciente te con el empleo empleo de distin distintas tas concentraciones de la droga. La prueba in vitro ha demostrado ser bastante sensible para medir la resistencia o susceptibilidad de P. falciparum a la cloroquina y a otras drogas 49.

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Héctor Zoilo. Serrano Pérez Alfredo Meneses Marcel

Departamento de Parasitología, Centro de Bioactivos Químicos, Universidad Central “Marta Abreu” de Las Villas. Santa Clara, Villa Clara. Cuba.  Yovani Marrero Marrero Ponce Ponce

Departamento. Diseño de fármacos Facultad de Ciencias Farmacéuticas. Universidad Central “Marta Abreu” de Las Villas. Santa Clara, Villa Clara. Cuba. Datos de los autores:  Yanetsy Machado Machado Tugores1, Raymond Ariel López Pineda 2, Héctor Zoilo. Serrano Pérez 3, Alfredo Meneses Marcel4, Yovani Marrero Ponce5. 1

MSc. Parasi MSc. Parasitol tologí ogía. a. Lic. Lic. En Cienci Ciencias as Farmac Farmacéuti éuticas cas.. Dpto Dpto de Parasi Parasitolo tología gía,, Centro Centro de Bioact Bioactivo ivoss Químicos. 2 MSc. Parasitología. Dr. Medicina Veterinaria. Dpto de Parasitología, Centro de Bioactivos Químicos. 3 MSc Medici Medicina na Preven Preventiv tiva. a. Dr. Medici Medicina na Veterin Veterinari aria. a. Dpto Dpto de Parasi Parasitol tologí ogía, a, Centro Centro de Bioact Bioactivo ivoss Químicos. 4   PhD Parasitología y Ciencias Farmacéuticas.   Dr. Medicina Veterinaria. Dpto de Parasitología, Centro de Bioactivos Químicos. 5   PhD Ciencias Químicas.  Lic. En Ciencias Farmacéuticas. Dpto. Diseño de fármacos Facultad de Ciencias Farmacéuticas. Universidad Central “Marta Abreu” de Las Villas. Santa Clara, Villa Clara. Cuba. 

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