Ovo su kompleti ispitnih pitanja iz farmakologije i toksikologije

Ovo su kompleti ispitnih pitanja iz farmakologije i toksikologije: I 1. Antipsihotici, podela, indikacije, neželjena dejstva 2. Kateholamini, adrenalin, delovanje. 3. Principi lečenja akutnih trovanja. II 1. Beta-adrenoreceptorni antagonisti, podela, delovanje. 2. Anemija, etiologija i lekovi za lečenje anemija. 3. Trovanja korozivima. III 1. Kardiotonici, delovanje 2. Antidepresivi, podela, delovanje. 3. Akutno trovanje hlorom IV. 1. Anksiolitici, podela, delovanje. 2. Diuretici, podela, delovanje. 3. Akutno trovanje antidepresivima. V. 1. Neopioidni analgetici, podela, delovanje 2. Antikonvulzivi, podela, delovanje. 3. Akutna trovanja antiaritmicima. VI. 1. Antihipertenzivi, podela, delovanje. 2. Antikoagulantni lekovi, podela, delovanje. 3. Akutno trovanje ugljenmonoksidom. VII 1. Peptički ulkus, terapija. 2. Tireoidni hormoni i antitireoidni lekovi. 3. Akutno trovanje amonijakom. VIII 1. Antidijabetici, podela, delovanje. 2. Terapija bronhijalne astme. 3. Akutna trovanja antihipertenzivima. IX 1. Bakteriostatici, podela, indikacije, delovanje. 2. Vazodilatatori, podela, indikacije, delovanje. 3. Akutna trovanja nenarkotičkim analgeticima. X 1. Opioidni analgetici, delovanje. 2. Lekovi koji utiču na parasimpatički nervni sistem. 3. Akutna trovanja benzodiazepinima. XI 1. Antiparkinsonici, podela, delovanje. Neželjena dejstva lekova. Akutna trovanja gljivama.

XII 1. Penicilini, podela, indikacije, delovanje. 2. Hormoni prednjeg režnja hipofize, delovanje. 3. Akutna trovanja opioidnim analgeticima. XIII 1. Nesteroidni antireumatici, podela, delovanje. 2. Simpatikomimetici, podela, delovanje. 3. Akutna trovanja betablokatorima. XIV 1. Mukolitici i ekspektoransi, podela, delovanje. 2. Hormoni zadnjeg režnja hipovize, delovanje. 3. Trovanje organofosfornim jedinjenjima (mehanizam delovanja i lečenje) XV 1. Adrenokortikalni steroidi, delovanje. 2. Baktericidi, podela, delovanje. 3. Akutrovanja rodenticidima (mehanizam delovanja, lečenje) XVI 1. Antiemetici i laksativi, podela, delovanje. 2. Antihemoragici, delovanje. 3. Akutna trovanja (definicija, vrste, put unošenja). XVII 1. Lekovi protiv angine pektoris, mehanizam delovanja. 2. Parasimpatolitički lekovi, delovanje. 3. Toksični neuropsihički poremećaji. XVIII 1. Hormoni paratireoidne žlezde, mehanizam delovanja. 2. Antiinfektivni lekovi, podela, delovanje, indikacije, doziranje. 3. Toksični kardiovaskularni poremećaji.

1. Antipsihotici, podela, indikacije, neželjena dejstva 2. Kateholamini, adrenalin, delovanje. 3. Principi lečenja akutnih trovanja. 4. Beta-adrenoreceptorni antagonisti, podela, delovanje. 5. Anemija, etiologija i lekovi za lečenje anemija. 6. Trovanja korozivima. 7. Kardiotonici, delovanje 8. Antidepresivi, podela, delovanje. 9. Akutno trovanje hlorom 10. Anksiolitici, podela, delovanje. 11. Diuretici, podela, delovanje. 12. Akutno trovanje antidepresivima. 13. Neopioidni analgetici, podela, delovanje 14. Antikonvulzivi, podela, delovanje. 15. Akutna trovanja antiaritmicima. 16. Antihipertenzivi, podela, delovanje. 17. Antikoagulantni lekovi, podela, delovanje. 18. Akutno trovanje ugljenmonoksidom. 19. Peptički ulkus, terapija. 20. Tireoidni hormoni i antitireoidni lekovi. 21. Akutno trovanje amonijakom. 22. Antidijabetici, podela, delovanje. 23. Terapija bronhijalne astme. 24. Akutna trovanja antihipertenzivima. 25. Bakteriostatici, podela, indikacije, delovanje. 26. Vazodilatatori, podela, indikacije, delovanje. 27. Akutna trovanja nenarkotičkim analgeticima. 28. Opioidni analgetici, delovanje. 29. Lekovi koji utiču na parasimpatički nervni sistem. 30. Akutna trovanja benzodiazepinima. 31. Antiparkinsonici, podela, delovanje. 32. Neželjena dejstva lekova. 33. Akutna trovanja gljivama. 34. Penicilini, podela, indikacije, delovanje. 35. Hormoni prednjeg režnja hipofize, delovanje. 36. Akutna trovanja opioidnim analgeticima.

37. Nesteroidni antireumatici, podela, delovanje. 38. Simpatikomimetici, podela, delovanje. 39. Akutna trovanja betablokatorima. 40. Mukolitici i ekspektoransi, podela, delovanje. 41. Hormoni zadnjeg režnja hipovize, delovanje. 42. Trovanje organofosfornim jedinjenjima (mehanizam delovanja i lečenje) 43. Adrenokortikalni steroidi, delovanje. 44. Baktericidi, podela, delovanje. 45. Akutrovanja rodenticidima (mehanizam delovanja, lečenje) 46. Antiemetici i laksativi, podela, delovanje. 47. Antihemoragici, delovanje. 48. Akutna trovanja (definicija, vrste, put unošenja). 49. Lekovi protiv angine pektoris, mehanizam delovanja. 50. Parasimpatolitički lekovi, delovanje. 51. Toksični neuropsihički poremećaji. 52. Hormoni paratireoidne žlezde, mehanizam delovanja. 53. Antiinfektivni lekovi, podela, delovanje, indikacije, doziranje. 54. Toksični kardiovaskularni poremećaji.

ODGOVORI: I kartica 1. Antipsihotici koriste se u terapiji psihotičkih i neurotičkih poremećaja. Antipsihotici se uglavnom primenjuju u lečenju šizofrenija, ali su efikasni i u drugim stanjima agitacije. Uobičajeni naziv je neuroleptici. Osnovni efekat ovih lekova je delovanje na dopaminske receptore koji su klasifikovani kao D1 do D5. Najveći broj neuroleptika deluje inhibitorno na D2 receptore, dok noviji preparati pokazuju veću selektivnost za D4. Takođe imaju inhibitorno delovanje i na druge receptore, kao što su histaminski H1 i H2, α1 i α2 adrenergički i sl. Dijele se u tri grupe: • Slabi neuroleptici su indikovani u psihomotornoj ekscitaciji i stanjima uzrujane anksioznosti. • Srednje rangirani za SCH završne etape • Jaki i vrlo jaki za akutni psihotični sindrom (paranoidna i paranoidnohalucitatorna stanja, kao i hroničnu SCH). Indikacije: Kao i ostali psihoaktivni lekovi, neuroleptici ne leče mentalno obolenje već njene target simptome kao što su halucinacije ili manija. Ovi ciljni simptomi određuju lekove koji će se upotrebiti u terapiji. Neželjena dejstva: - ekstrapiramidalni sindrom 1. rana diskinezija (iznenadno plaženje, upiljen pogled, opistotonus hiperkinezija mimične muskulature) 2. neuroleptički Parkinsonov sindrom 3. kasna diskinezija (abnormalni stereotipni pokreti) 4. maligni neuroleptički sindrom (rigor, stupor, dezorijentacija, KV poremećaji, hiperpireksija) - autonomni i endokrini poremećaji (suva usta, perspiracija, poremećaj akomodacije, mikcije, konstipacija, hipotonija, tahikardija i hiperprolaktinemija, amenoreja, anovulacija, ginekomastija, gubitak libida i seksualna disfunkcija) 2. Kateholamini, dopamin, adrenalin i noradrenalin sintetišu se iz tirozina koji se stvara u jetri iz fenilalanina posredstvom fenilalanin hidroksilaze. Daljim metaboličkim procesima nastaje dopamin koji se aktivnim transportom iz citoplazme skladišti u vezikule gde se pod dejstvom dopamin-βhidroksilaze stvara noradrenalin. Noradrenalin se pod dejstvom Nmetiltransferaze koja se jedino nalazi u mozgu i meduli nadbubrega pretvara u adrenalin. Adrenalin je predominantno β-stimulans, kontrahuje krvne sudove u koži, mukozi i visceralnom tkivu ali dilatira krvne sudove skeletnih mišića i srca, dat u malim dozama. Snižava protok krvi kroz bubrege usled kontrakcije interlobularnih arterija. Protok krvi kroz mozak je blago poremećen. Periferna rezistencija je smanjena zbog stimulacije β2 receptora koji

izazivaju sniženje dijastolnog pritiska. Sistolni pritisak je povišen usled povećanog izlaska krvi iz komore ekscitacijom β1 receptora. 3. Od svih akutnih trovanja hemijskim materijama na trovanja lijekovima otpada 60-80%. Ako se blagovremeno ne poduzmu adekvatne mjere ishod može biti letalan. Kod akutnih trovanja lijekovima važno je znati : - Farmakokinetičke osobine (vrijeme apsorpcije, procenat vezivanja za proteine plazme, volumen distribucije t ½ , eliminacije, metabolizam i put izlučivanja. - Mehanizam toksičnog djelovanja. II kartica 1. Β-adrenoreceptorni antagonisti (β-blokatori,β-simpatikolitici) kompetetivno menjaju pozitivno intropno i hronotropno delovanje kateholamina, blokiranjem β1-receptora u srcu i blokiraju dilatirajući efekat na glatku muskulaturu blokiranjem β2-receptora. Dalje oni inhibiraju metaboličke efekte kateholamina(Glikogenoliza,lipoliza) usled beta blokade. Blokada β1 receptora je najvažniji terapijski efekat ovih neselektivnih beta-blokatora. Ovom blokadom u početku terapije, povećava se periferna vaskularna rezistencija usled relativne dominacije α2-stimulacije. Beta-blokatori mogu biti označeni zavisno od toga dali imaju: -β1-selektivnost (Kardioselektivnost) -parcijalnu agonističku aktivnost (PAA) -nespecifične membranske efekte. 2. Anemija je Grčka riječ koja podrazumjeva nedostatak krvi i obično je vezana za eritrocite i hemoglobin. Većina anemija nastaje usljed nedostatka gvožđa, vitamina B12 i folne kiseline u krvi. Anemije mogu biti izazvane: - poremećajem sinteze hemoglobina, - poremećenog stvaranja eritrocita, - povećane degradacije eritrocita - akutnim ili hroničnim krvarenjem. Anemije usled nedostatka gvožđa nazivaju se hiperhromne i posljedica su: -povećanog zahtjeva za gvožđem (Trudnoća) -povećanog gubitka gvožđa(menstrualna i gastrična krvarenja) -smanjenje resorpcije gvožđa iz GIT. Nedostatak gvožđa u krvi može se kupirati lekovima kao što su: -Oralni -feroglicin sulfat, ferofumarat, ferosulfat, gvožđe III, hidroksid -Parenetralni-dekstriferon.

Makroocitne (megaloblastne) anemije podrazumjevaju poremećen razvoj eritrocita usljed nedostatka vitamina B-12 i folne kiseline. Lekovi u upotrebi su: -cijanokobalamin i hidroksikobalamin -folna kiselina Anemija se javlja u hroničnim bubrežnim oboljenjima (Hronična dijaliza), posljedica je nedovoljnog stvaranja eritropoetina, važnog činioca u stvaranju i razvoju eritrocita. Ova stanja se mogu kupirati: -epoitin beta (Eritropoetin) -darbepoetin. 3. Korozivne hemijske materije izazivaju oštećenja tkiva putem rastvaranja i precipitacije ćelijskih proteina. Najčešći korozivi su: kiseline, baze i oksidaciona sredstva. Simptomi : sistemske manifestacije, specifično toksično dejstvo, sekvele. Klasifikacija lokalnih oštećenja: I stepen (hiperemija, edem, fibrinske naslage) II stepen (erozije) III stepen (ulceracije) IV stepen (perforacije) Obim i težina lokalnih oštećenja: Prirodne hemijske materije Koncentracija i količina Dužina trajanja kontakta Endogeni faktori Dijagnoza: rana endoskopija, ponovljena endoskopija, radiografija III kartica 1. Kardiotonički glikozidi ispoljavaju snažno delovanje na kontraktilnost miokarda. Najvažniji se dobijaju iz Digitalis purpurea i Digitalis lanata. Najvažnije indikacije su srčana insuficijencija i neki tipovi srčanih aritmija. Osnovni mehanizmi delovanja su: INHIBICIJA MEMBRANSKE Na-K-ATPaze i DEJSTVO NA METABOLIZAM KALCIJUMA. Kardiotonici utiči na sva četiri bitna svojstva srčanog mišića:KONTRAKTILNOST(intropno),SPROVODLJIVOST (batmotropno),REFRAKTNOST(dromotropno),AUTOMATIZAM(hronotropno ). 2. Antidepresivi su lijekovi koji uklanjaju simtome depresije. Ova jedinjenja različitim farmakološkim mehanizmima mogu da:OTKLONE DEPRESIJU I POBOLJŠAJU RASPOLOŽENJE, AKTIVIRAJU PSIHOMOTORNU FUNKCIJU(povećanje aktivnosti),i/ili INHIBIŠU PSIHOMOTORNU FUNKCIJU (Sniženje aktivnosti) I DJELUJU KAO ANKSIOLITICI. Vrste i njihovo djelovanje:

-INHIBITORI MONOAMINO OKSIDAZE(mao) SU UGLAVNOM PSIHOMOTORNI AKTIVATORI I POBOLJŠAVAJU RASPOLOŽENJE. -ANTIDEPRESANTI TIPA DEZIPRAMINA POKAZUJU MANJI EFEKAT NA AKTIVNOST,ALI JAČE UKLANJAJU DEPRESIJU OD MAO -ANTIDEPRESANTI IMIPRAMINA NAJJAČE UKLANJAJU DEPRESIVNOST SA POVEĆANJEM AKTIVNOSTI I SNIŽENJEM TEGOBA DO URAVNOTEŽENOSTI. -ANTIDEPRESANTI TIPA AMITRIPTILINA MANJE POBOLJŠAVAJU RASPOLOŽENJE,ALI BOLJE INHIBIRAJU AKTIVNOST I ANKSIOZNOST OD IMIPRAMINA. Mehanizam delovanja Kao i kod neuroleptika, tačan mehanizam nije jasan, ali ima mnogo eksperimentalnih radova koji sugerišu da antidepresanti interferiraju sa metabolizmom neurotransmitera, kao i u interakciji sa neurotransmiterskim receptorima. MAO inhibitori povećavaju koncentraciju monoamina, blokiranjem enzima monoamino oksidaze u mozgu (CNS). Većina drugih antidepresanata inibira preuzimanje noradrenalina i/ili serotonina iz sinaptičke pukotine u aksoplazmu. Efekat antidepresanata se na osnovu rečenog može objasniti kao regulisanje uticaja noradrenergičkih i serotonergičkih neurotransmisija. 3. HLOR je zelenožuti gas, karakterističnog, neprijatnog mirisa, koji ima široku primenu u industriji. Poznat je i kao prvo primenjeni bojni otrov u I svetskom ratu. U kontaktu sa sluznicama stvara hlorovodoničnu i hipohlornu kiselinu. Hipohlorna se rapidno generiše u hlorovodoničnu i nascentni kiseonik koji dodatno oštećuje pluća oslobađenjem kaskade slobodnih radikala. U kliničkoj slici viđamo: - asfiktični oblik-ekspzicija preko 1000 ppm dovodi do refleksne inhibicije disajnog centra, grčevitog inspirijuma nakon čega otrovani sa krikom pada na tlo, gubi svest i dolazi do srčanog zastoja. - srednje teško trovanje-ekspozicija manjim koncentracijama dovodi do crvenila ždrela, konjuktiva, bronhitisa, dispneje, stezanja u grudima. - teško trovanje- udisanje visokih koncentracija gasa kratkotrajno zaustavlja disanje, koje se nakon par sekundi uspostavlja, postaje ubrzano sa pauzama. Ako se ne javi poremećaj rada srca, sve se smiruje i nastaje faza remisije. Najmanji napor, tokom sledećih 6-24 sata, može dovesti do edema pluća, sa kašljem, dispnejom, cijanozom, tahikardijom i znacima šoka.

IV kartica

1. Anksioznost je glavni simptom većine psihijatrijskih poremećaja,ali i neizbježna komponenta mnogih drugih nepsihijatrijskih oboljenja. Anksiolitiici su psihoaktivna jedinjenja koja nemaju antipsihotični efekat ali su sedativi: ELIMINIŠU ANKSIOZNOST I TENZIJU; PROIZVODE STANJE STABILNE KONDICIJE, MNOGI DJELUJU I KAO: ANTOKONVULZANTI I MIŠIĆNI RELAKSANTI. Benzodiazepini su zasigurno, u svjetskim okvirima, najčešće propisivani lijekovi zbog svoje efikasnosti, sigurnosti primjene i niske cijene. Glava osobina benzodijazepina je anksiolitički efekat, i za razliku od barbiturata, imaju neuporedivo manji depresivni efekat na KVS i CNS. Mnogi iz ove grupe imaju izražen i sedativno-hipnotički efekat. U uobičajenim dozama anksiolitici djeluju uglavnom na limbični i retkularni aktivirajući sistem. Oni redukuju broj impulsa u ovim regijama i snižavaju mentalno indukovanu stimulaciju autonomnih neurona odvajajući psihičku aktivnost iz autonomnog odgovora. 2. Lekovi koji deluju na pojačano izlučivanje natrijuma i smanjenje zapremine cirkulišuće tečnosti – diuretici: - tiazidni diuretici - hidrohlorotiazid, - slabi diuretici - indapamid - diuretici Henlejeve petlje - furosemid, bumetanid - diuretici koji štede kalijum-spironolakton 3. Toksična doza TCD za odrasle iznosi 7-127 mg/kg, a za djecu 10 mg/kg. -Smrtana doza za odrasle 10-210 mg/kg, a za djecu 15 mg/kg -Koncentracije u plazmi veće od 1000 mg/kg su znak teškog akutnog trovanja. -Glavne manifestacije su od strane CNS-a, antiholinegrički i kardiovaskularni efekti. -CNS: Konfuznost, agiitiranost, halucinacije uz različite poremećaje svesti. Koma obično traje 6-9 sati, zapažaju se i konvulzije (grand mal-status epileptikus) Neurološki: hiperrefleksija, horeoatetoza, babinski. Antiholinegrički efekti: Crvenilo lica, suva koža, hiperpireksija, midrijaza. Kardiotoksičnost je glavni uzrok smrti i za nastanak ovog efekta karakterističan je trias: a) Antiholinegrički efekat-tahikardija; b) Simptomimetički efekat usled blokade preuzimanja noradrenalina na adrenergičkim neuronima-tahikardija i hipertenzija, aritmije (aktivacija latentnih pejsmejker ćelija miokarda) c) Kinidinusličan efekat-smanjenje kontraktilnosti, frekvencije i koronarnog protoka. EKG: sve vrste poremećaja ritma i sprovođenja.

V kartica 1. Ova grupa lijekova, često nazivana slabi analgetici da bi se razlikovali od narkotičkih, uglavnom djeluje na periferiji, mada neki imaju i centralni efekat. Imaju sličan spektar farmakološke aktivnosti iako su različite hemijske strukture. Pored analgetskog, ovi lijekovi imaju i antipiretsko antiinflamatorno djelovanje. Oni nemaju psihomotorne i sedativne efekte kao što imaju narkotički analgetici. Analgetsko djelovanje ove grupe lijekova nasatje remećenjem sinteze prostanaglandina. Zapravo ovi lijekovi inhibišu ciklooksigenazu koja transformiše arahidonsku i ostale nesaturisane kiseline dugog lanca (C20-) u ciklične endoperokside koji su prekursori prostaglandina, tromboksana A2i prostaciklina. Kao što je poznato, prostaglandini su odgovorni za nastanak bola , temperature i inflamacije. 2. Antikonvulzivi(Antiepileptici) su lijekovi koji se koriste za simptomatsko liječenje različitih formi epilepsije: -Grand mal i status epileptikus: barbiturati (fenobarbiton), derivati benzodijazepina (klonazepam), derivati masnih kiselina (valproat natrijum i valproinska kiselina); -Petit mal i parcijalni grčevi sa ili bez generelizovanih toničko-kloničkih grčeva: derivati karboksamida (karbamazepin i oksakarbamazepin), derivati sukcinimida (etosuksimid), lamotrigin, gabapentin, pregabalin. Barbiturati djeluju preko GABA receptora snižavanjem ispuštanja stimulirajućih neurotransmitera i suprimiraju širenje ekscitatornog nervnog impulsa. Klonazepam (benzodiazepin) takođe djeluje preko GABA-e Valproična kiselina i njeni derivati inhibišu enzimatsku razgradnju GABA-e i stoga povećavaju koncentraciju ovog inhibitornog transmitera u CNS. Mehanizam djelovanja karbamazepina nije sasvim jasan, ali se vjeruje da je nezavisan od GABA-eričkog sistema. Ovi lijekovi se uglavno brzo i potpuno apsorbuju iz digestivnog trakta, osim karbamazepina čija se maksimalna koncentracija u plazmi postiže između 6 i 24 časa. Karbamazepin i valproična kiselina imaju mali volumen distribucije, a za proteine plazme vezuje se od 75%(karbamazepin) do 90% (valprična kiselina). Metabolišu se u jetri (indukuju enzime) i uglavnom izlučuju urinom. 3. Sa aspekta kliničke toksikologije, od značaja su akutna trovanja: antiaritmici Klase Ia (kinidin) antiaritmici Klase II (β-blokatori) antiaritmici Klase IV (blokatori Ca kanala) Glavni predstavnik Klase Ia je kinidin čiji je osnovni mehanizam delovanja smanjenje dijastolne depolarizacije u pejsmejker ćelijama, povećanje praga ekscitabilnosti, smanjenje brzine provođenja, produženje efektivnog refraktarnog perioda srčanog mišića. Prvenstveno

deluje na pretkomore, AV čvor i komore, pa je glavna indikacija apsolutna aritmija. U akutnom trovanju kinidinom (kao i ostalim lekovima iz ove grupe), manifestacije koje se ispoljavaju su: glavobolja, mučnina, povraćanje, gluvoća, diplopije i midrijaza, a ne retko, konfuznost i psihozična reakcija. KVS efekti podrazumevaju depresivno delovanje na miokard, hipotenziju, pojavu aritmija, EKG promene. Kinidinske sinkope i iznenadna smrt takođe nisu retkost. Toksični efekat na CNS ispoljava se depresijom respiratornog centra, konvulzijama i komom. Metabolički poremećaji podrazumevaju acidozu i hipoglikemiju. Lečenje je simptomatsko i podržavajuće. ispiranje ili lavaža želuca, aktivni ugalj i laksativi, kod hipotenzije infuzije tečnosti i/ili dopamin, za korekciju acidoze bikarbonatni rastvori, za kupiranje aritmija fenitoin i lidokain, ukoliko postoji blokada u provođenju sa širokim QRS kompleksom u EKG-u, radi prevencije ventrikularne tahikardije i fibrilacije, privremeni pejsmejker, kod pojave konvulzija dijazepam. VI kartica 1. Prema definiciji svjetske zdravstvene organizacije, gornja normalna vrijednost, bez obzira na godine života, iznosi 140 mm Hg za sistolni i 90 mmHg za dijastolni pritisak u stanju mirovanja. Vrijednosti od 140-160/9095 mmHg zahtjevaju opservaciju. Prema kliničkim i organo-patološkim karakteristikama, razlikuje se nekoliko oblika hipertenzije: A. Primarna hipertenzija (esencijalna, genuina, idiopatska hipertenzija) čiji uzrok još uvjek nije dobro poznat. B. Sekundarna hipertenzija kao posljedica patoloških promjena pojedinih organa. Renalna: Renovaskularna-usljed stenoze renalnih arterija, ili renoparenhimalna- u hr. Glomerulonefritisu, pijelonefritisu, atrofiji bubrega, cističnim bubrezima, amiloidozi,nodoznom panarteritisu i gravidnoj nefropatiji. Endokrinološka: Cushingov sindrom, Connov sindrom, hipertireoidizam, akromegalija i feohromocitom.

Kardiovaskularna: stenoza istmusa aorte, ateroskleroza, srčani hiperkinetski sindrom i totalni srčani blok. Neurološka: usljed organskih oboljenja nervnog sistema (tumori, encefalitis, meningitis), trovanja ugljenmonoksidom i talijumom. Od svih pobrojanih oblika, oko 90% hipertenzija pripada primarnojesencijalnoj 6-8% renalnoj, a manje od 1% endokrinoj, kardiovaskularnoj i neurološkoj. Antihipertenzivni lijekovi djeluju različitim mehanizmima, od kojih su najbitniji: Kočenje adrenergičke aktivnosti, Pojačano izlučivanje natrijuma i smanjenje zapremine cirkulišuće tečnosti, Direktna vazodilacija čime se smanjuje naknadno opterećenje miokarda i -

Blokada sistema renin-angiotenzin.

2. Antikoagulantni lekovi se dele u dve grupe: - inhibitori biosinteze protrombina - heparin Inhibitori biosinteze protrombina smanjuju nivo svih faktora koagulacije u krvi, čija sinteza zavisi od vitamina K, a naročito protrombina. Ovde spadaju: - derivati kumarina (varfarin, acenokumarol) - derivati indandiona (fenindion), a primenjuju se u prevenciji i lečenju venskih tromboza. (kod fibrilacije pretkomora, akutnog i ponovljenog infarkta miokarda). Heparin je snažan antikoagulans sa antitrombinskim i antitromboplastinskim delovnjem.  Za održavanje intaktnog vaskularnog sistema bitno je, ne samo da krv može da koaguliše, već i da stvoreni koagulum može biti razgrađen. To znači da u krvi pored koagulacionog, postoji i fibrinolitički sistem. Oba ova sistema se u fiziološkim uslovima nalaze u stanju dinamičke ravnoteže. Primjenjuju se u prevenciji i liječenju venskih tromboza (kod fibrilacije pretkomora, akutnog i ponovljenog inafarkta miokarda). 3. Ugljen-monoksid je najčešći uzrok akutnog trovanja gasovima. Izvori su nepotpuno sagorijevanje goriva, upotreba drvenog uglja, prirodnog gasa, benzinski motori sa unutrašnjim sagorijevanjem. - Lako trovanje: glavobolja, muka, povraćanje, vrtoglavica;

- Srednje teško: bol u grudima, otežano odlučivanje, zamagljen vid, dispneja pri naporu, ataksija mionekroza; - Teško trovanje: stezanje u grudima, dezorjentacija, koma, poremećaj srčanog rada, hipotenzija, ishemija srca, konvulzije, ružičasta boja kože. Smrt nastaje zbog asfiksije (karboksihemoglobin), paralize centra za disanje ili poremećaja srčanog rada.

VII kartica 1. Peptički ulkus je jedno od najčešćih bolesti digestivnog sistema čiji je uzrok pojačana sekrecija hlorovodonične kiseline u želucu. U farmakoterapiji peptičkog ulkusa koriste se tri vrste lekova: - antacidi, - antiholinergici i - blokatori histaminskih H2-receptora Svrha terapije je da se postignu tri cilja: - odstranjivanje bolova, posebno u akutnoj fazi, - ubrzavanje zarašćivanja ulkusa, i - sprečavanje recidiva bolesti 2. Tireoidni hormoni i antitireoidni lekovi Štitasta žlezda pod dejstvom TSH, hormona hipofize, sintetiše i oslobađa dva hormona, trijod-tironin (T3) i tetrajod-tironin (T4), čiji su efekti: stimulacija kalorigeneze pojačanje metabolizma lipida, proteina i ugljenih hidrata pojačanje rastenja i razvoja regulacija prometa vode i elektrolita stimulacija kardiovaskularnog sistema stimulacija Ovi hormoni snažno povećavaju osetljivost organizma prema kateholaminima.  Antitireoidni lekovi Kočenje aktivnosti tireoidnih hormona može se postići: primenom lekova koji smanjuju sintezu T3 i T4 (ovako deluju metimazol, tiouracil, metiltiouracil i propiltiouracil) primenom lekova koji smanjuju vezivanje joda u tireoideji (ovako deluju tiocijanati i perhlorati) primenom supstancija koje razaraju tireoideju (J 131) primenom jodida 3. AMONIJAK, je industrijska hemikalija sa širokom primeniom u sintezi plastike, veštačkih đubriva, eksploziva, azotne kiseline, pesticida, kao i u mnogim drugim oblastima (hladnjače). Izvori ekspozicije su kvarovi na sistemima za čuvanje i transport, eksplozije rezervoara i sl. Na običnoj T je bezbojan gas, oštrog, karakterističnog mirisa, koji je prvi znak upozorenja. Pod pritiskom prelazi u tečno stanje i u kontaktu sa kožom i sluznicama (oči usta) može dati promrzline I-III stepena.

Nakon rastvaranja u vlažnoj sredini sluznica respiratornih puteva stvara se amonijum hidroksid koji dovodi do nekroze i ulceracija.  U kliničkoj slici teškog trovanja (izlaganje visokim koncentracijama) javljaju se: - inicijalni simptomi (iritacija konjuktiva sa suzenjem, bolovi u očima, iritacija gornjih respiratornih puteva, jak nadražajni kašalj, bolovi iza grudne kosti, tahikardija i cirkulatorni kolaps) - latentni period od 4-8 sati - faza pogoršanja (slabost dispneja, tahipneja, edem plućaiskašljavanje penušavog sekreta, cijanoza, hipotenzija, tahikardija, filiforman puls. VIII kartica 1. Insulin i oralni antidijabetici Insulin i glukagon su hormoni pankreasa. Insulin dovodi do hipoglikemije, a glukagon do hiperglikemije. I kod zdravih i kod dijabetičara, insulin prouzrokuje sledeće promene u krvi: smanjuje glikemiju smanjuje koncentraciju neorganskih fosfata smanjuje koncentraciju kalijuma Insulin povećava aktivnost glikogen sintetaze, olakšava pretvaranje glukoze u glukogen (u skeletnim mišićima, jetri i masnom tkivu) Hipoinsulizam-diabetes mellitus Nedostatak insulina prouzrokuje diabetes mellitus u kome je smanjeno iskorišćavanje glikoze na periferiji, te nastaju: hipoglikemija i glikozurija polidipsija polifagija poliurija gubitak telesne težine Niska glikemija dovodi do povećanja koncentracije kateholamina, glukagona, hormona rastenja i kortizola u krvi. Hiperinsulinizam Najvažniji simptomi su posledica lišavanja CNS-a glukoze: osećaj gladi, slabost, znojenje tahikardja, parestezije, tremor glavobolja, mentalni i motorni poremećaji koma sa konvulzijama i smrt Oralni antidijabetici  Dele se u dve grupe jedinjenja, derivati sulfonilureje i derivati bigvanidina.

Derivati sulfonilureje povećavaju sekreciju već sintetisanog insulina, inhibišu proizvodnju glukoze u jetri i povećavaju osetljivost perifernih tkiva na insulin. Primenjuju se kod insulin nezavisnog diabetesa (tip II). Ovde spadaju: glibenklamid glipizid glikvidon gliklazid glimepirid Derivati bigvanidina smanjuju resorpciju glukoze iz GIT-a, povećavaju osetljivost tkiva na insulin i iskoristljivost glukoze na periferiji i smanjuju glukoneogenezu u jetri. Primenjuju se u insulin nezavisnom diabetesu (tip II). Ovde spadaju: metformin hlorid buformin fenformin 2. Terapija podrazumjeva dvije mogućnosti, abstinenciju od alergena i de- ili hiposenzibilizacija. Simptomatska terapija podrazumjeva:BLOKADU IZLASKA MEDIJATORA, BRONHOSPAZMOLIZU,ANTIFLOGISTIČKI TRETMAN i OLAKŠANJE EKSPEKTORACIJE. Inhibitori izlaska medijatora H1-antagonisti, antihistaminici: PROMETAZIN (derivat fenotiazina), HLOROPIRAMIN (supstituisani etilendiamin), CETIRIZIN (derivat piperazina), TERFENADIN, LORATIDIN, KETOTIFEN, DESLORATIDIN, FEKSOFENADIN. 3. 1. Antihipertenzivi koji deluju centralno smanjuju simpatičke podražaje iz CNS: poremećaji svesti, hipotonija, hiporefleksija, mioza, bradikardija, respiratorna depresija, hipotermija. 2. ACE inhibitori inhibiraju konverziju angiotenzina u angiotenzin II: prolivi, hiperkalemija, hipotenzija. 3. Diuretici (tiazidi): smanjuju reasorpciju Na i inhibišu karboanhidrazu: različite aritmije, hipo- K, Ca, Mg, dehidratacija, hipotenzija. LEČENJE: 1. Mere kardiovaskularne reanimacije (atropin). 2. Prekid dalje reapsorpcije. 3. Korekcija acidobaznog i elektrolitskog disbalansa. 4. Nadoknada tečnosti. 5. Ostala simptomatska (diazepam).

IX kartica 1. Bakteriostatici Tetraciklini, indikacije:infekcije izazvane hlamidijama (trahom, psitakoza, uretritis, prostatitis, limfogranuloma venerum), rikecijama (Q groznica), mikoplazmom (infekcije respiratornog i genitalnog trakta), borelijom (Lajmska bolest), brucelama, hemofilus (rkurentni bronhitis) Neželjena dejstva: oštećenje jetre Interreakcije: mleko i ml. Proizvodi, Fe i antacidi smanjuj resorpciju iz creva, istovremena primena sa β-laktamskim antibioticima ima antagonističko dejstvo. Smanjue dejstvo ora Danas su u prometu sledeći tetraciklini: tetraciklin i doksiciklin Amfenikoli takođe pripadaju bakteriostaticima. Indikacije za primenu su: trbušni tifus i paratifus, gnojni meningitis uzrokovan H influence, meningokokni meningitis epidemijskih razmera, teške infekcije abdomena aerobima, stafilokokima i Gram negativnim klicama osetljivim na ovaj lek. Primena samo u PO ŽIVOT OPASNIH INFEKCIJA Neželjena dejstva: ireverzibilna aplastična anemija. Lekovi u prometu: hloramfenikol Makrolidi su takođe bakteriostatici antibakterijski spektar sličan penicilinu, ali se daju kod alergije na penicilin. Indikacije su: respiratorne infekcije kod dece, pertusis, legionarska bolest, gastritis izazvan kampilobakterom, sinuzitis, difterija, akne vulgaris, hlamidijalne infekcije, kao i mikoplazmom, toksoplazmoza. Neželjena dejstva: povišenje transaminaza, GI tegobe. U prometu su: eritromicin (sukcinat, estolat, stearat), roksitromicin, klaritromicin, azitromicin, telitromicin. Linkozamini su takođe bekteriostatici a indikacije su: Gram pozitivne bakterije i neke anaerobe, stafilokoke, pneumokoke, infekcije u abdomenu izazvane mešovitom aerobno-anaerobnom florom, osteomijelitis, teške infekcije donjih respiratornih puteva, teške vaginalne infekcije izazvane anaerobima u trudnoći. Neželjena dejstva: GI tegobe, ospa, pseudomembranozni kolitis. U prometu su: klindamicin i linkomicin Sulfonamidi i trimetoprim su bakteriostatici čije su indikacije: akutne urinarne infekcije, pneumokokne infekcije, streptokokne (erizipel) i neke stafilokokne infekcije, meningokokne kliconoše, toksoplazmoza, invazivna salmoneloza, tifusna groznica, infekcije kostiju i zglobova, egzarcebacije hroničnog bronhitisa, šigeloze. Neželjena dejstva: alergija, GI smetnje, eozinofilija, agranulocitoza, trombocitopenična purpua Interakcije: oralni antidijabetici, oralni antikoagulansi, fenitoin, metotreksat. U prometu su sulfametoksazol i trimetoprim

Antituberkulotici su bakteriostatici a indikacija je Tbc U primeni su rifampicin i izoniazid Antibakterijski lekvi steroidne strukture deluju bakteriostatski, indikovani su kod multirezistentnih stafilokoknih infekcija (osteomijelitis). U primeni je fusidinska kiselina.

2. U određenim bolesnim stanjima dolazi do pogoršavanje cirkulacije u perifernim delovima tela - glava, vrat, ruke i noge. Brojne su bolesti cirkulacije - ukoliko se protok smanji u krvnim sudovima srca tada se javlja angina pectoris ili infarkt. Pad cirkulacije u mozgu dovodi do cerebrovaskularnog inzulta tj. apopleksije - moždani udar. Međutim, smanjenje cirkulacije u određenim nevitalnim delovima tela, rukama, nogama ili u nevitalnim krvnim sudovima dovodi do raznih manifestacija loše cirkulacije sa simptomima boli, slabosti i trnjenja. Česti su i poremećaji mikrocirkulacije u očima ili ušima. Ponekad, cirkulacija se toliko pogoršava da dolazi do propadanja i nekroze tkiva, pogotovo na nogama. Lekovi za lečenje perifernih vaskularnih bolesti nazivaju se periferni vazodilatatori. To su bametan, pentoksifilin, tolazolin, ciklonikat, dihidroergotoksin, naftidrofuril, kalidinogenaza, ifenprodil i azapetin. Pod pojmom vazodilatatora uglavnom smatramo organske nitrate poput gliceriltrinitrata, izosorbid mononitrata i izosorbid dinitrata, lijekova koji se najčešće koriste za liječenje ishemijskih bolesti srca kao što su angina pectoris i prevenciju infarkta srca. Važan faktor razvoja tih bolest jest ateroskleroza tj. ovapnjenje koronarnih arterija.Vazodilatatori su sredstva koja proširuju krvne žile 3. ACETILSALICILNA KISELINA.Toksična doza između 9 i 10 grama. Najčešće komplikacije su poremećaj tečnosti, elektrolita acidobaznog statusa koji proističu iz respiratornih i metaboličkih efekata (respiratorna alkaloza i metabolička acidoza). Kliničkom slikom u teškim trovanjima dominira metabolička acidoza sa elektrolitskim disbalansom (hipo-Na,K,Ca) i posljedičnom dehidratacijom (Tahikardija, hipotenzija), poremećajem srčanog ritma, parestenzija i tetanija. Javljaju se halucinacije i konvulzije. Snižen 7 činilac i hipoprotrombinemija (oštećenje jetre) uz sniženu adhezivnost trombocita dovode do krvavljenja. Koncentracije iznad 130mg/l plazme su smrtonosne. PARACETAMOL. Oko 90 % metabolizma paracetamola odvija se u jetri do sulfata i glukuronida. Sulfatni put dominantan u dece do 123 god.5% se izluči nepromjenjeno urinom. Oko 5% se metaboliše pomoću P450 do reaktivnih intermedijera koji se u prisustvu adekvatnih količina glutationa detoksikuju do konjugata merkaptourične kiseline i cisteina. U akutnim trovanjima dolazi do velike potrošnje glutationa i kada njegova rezerva padne ispod 30% visoko reaktivni intermedijer n-acetil-p-benzokvinonimin

(NAPQI) se kovalentno vezuje za makkromolekule u hepatocitima. Nekroza hepatocita i masna degeneracija koje nastaju su centrilobularnog tipa.Zapažaju se i tzv.premoštavanja nekroze,što sve ima sliku hroničnog aktivnog hepatitisa.Slično se dešava sa epitelom proksimalnih tubula bubrega.U miokardu se mogu javiti subendokardna krvarenja sa fokalnom nekrozom(slika infarkta). U kliničkoj slici se razlikuju:INICIJALNI STADIJUM:asimptomski(24h), SREDNJI STADIJUM:povišenje enzima(2448h),STADIJUM NEKROZE JETRE(3-4dana nakon ingestije)encefalopatija,žutica, bol d.r.l. hemoragije,poremećaj koagulacije (DIK),koma,ABI,smrta nakon 4-20 dana,STADIJUM OPORAVKA:funkcija jetre se normalizuje, a histološki tokom naredna 3 mjeseca. X kartica 1. Svi narkotički lijekovi imaju identičan mehanizam djelovanja i stimulacije opijatnih centara. Razlike koje postoje i koje su neznatne, posljedica su prvenstveno afiniteta za receptore ili farmakokinetskih parametara. Narkotici imaju centralno posredovanu aktivnost koja podrazumjeva:Sniženje osjećaja za bol stimulacijom opijatnih receptora;Ne inerferiraju sa ostalim osjećajima pri normalnim terapijskim dozama; Redukuju mentalnu aktivnost(sedacija); Eliminišu konflikt i aksioznost(anksiolitički efekat); Popravljaju raspoloženje;Inicijalno izazivaju mučninu i povraćanje, kasnije djeluju antiemetički; Izazivaju miozu; Aktiviraju lučenje ADH(antidiuretski efekat) i Pokazuju razvoj tolerance i zavisnosti u multiplim dozama. Opijati imaju i periferne efekte: Odloženo pražnjenje želuca usljed konstrikcije pilorusa; Redukovan gastrointestinalni motilitet i povećanje tonusa (spastična konstipcija); Kontrahovan sfinkter žučnog duktusa; Povećanje tonusa mišića bešike; Sniženje vaskularnog tonusa i povećanje rizika od ortostatskih rizika; i Povećanje incidence kožnih reakcija, urtikarija i svrab, usljed lučenja histamina i aktiviranja bronhospazma u asmatičara. LIJEKOVI U PRIMJENI: Morfijum, Derivati morfijuma(butorfanol), Fenil piperidinski derivati (petidin,fentanil), Benzomorfanski derivati (pentazocin), Drugi opijati (tilidin, tramadol) 2. Struktura parasimpatičkog sistema Kranijalni i sakralni parasimpatički pregangliski nervni završetci na kratkim postganglijskim neuronima koji leže u neposrednoj blizini visceralnih struktura regilisani su parasimpatičkim sistemom. Neurotransmiter koji se javlja na sinaptičkim konekcijama u parasimpatičkim ganglionima je acetilholin. Postganglijski neuroni, takođe koriste acetiholin kao neurotransmiter za stimulaciju holinergičkih receptora u ciljnom tkivu. Postoje dva tipa receptora i efekta na njih, muskarinski i nikotinski. Efekti acetilholina: povećanje pulsa i kontraktilnosti srca, povećanje periferne rezistencije,

pojačana skrecija pljuvačnih, suznih i znojnih žlezdi, bronhija i želuca, povećanje tonusa glatke muskulature u GIT, ureteru i bronhijalnoj muskulaturi, suženje zenica i poremećaj akomodacije na blizinu. Lekovi mogu uticati na parasimpatički nervni sistem na razlišite načine: direktni parasimpatikomimetici (holinergički agonisti, holinomimetici) kao i acetilholin stimulišu muskarinske receptore, indirektni parasimpatikomimetici (inhibitori holinesteraze) sprečavaju fiziološku razgradnju acetilholina, parasimpatikolitici (antimuskarinici, antagonisti mholinoreceptora) kompetitivno inhibiraju muskarinske receptore. Direktni parasimpatikomimetici (holinergički agonisti): karbahol se primenjuje za lečenje postoperativne atonije m. bešike i creva, ko i u lečenju supraventrikularne paroksizmalne tahikardije, pilocarpin ima primenu kod glaukoma Indirektni parasimpatikomimetici (blokatori holinesteraze): reverzibilni inhibitori AcHE (fizostigmin, neostihmin, prostigmin), Ireverzibilni inhibitori AcHE (organofosforna jedinjenja- OFI, nervni Bot) Parasimpatolitički lekovi (antimuskarinici, antagonisti m-holinoreceptora) kompetitivno blokiraju transdukcioni signal acetilholina na postganglijske parasimpatičke nevne završetke. Tako oni dovode do suprotnog efekta acetilholina na muskarinske receptore. Obzirom na relaksantni efekat na glatku muskulaturu nazivaju se i neurotropični spazmolitici. Efekti ovih lekova (alkaloidi belladonnae- atropin, skopolamin, papaverin, mebeverin), posebno u visokim dozama su: ubrzanje srčane frekvencije, dilatacija krvnih sudova kože, smanjenje sekrecije žlezda sa spoljnim lučenjem, sniženje mukozne ekskrecije u bronhijama, relaksacija glatkih mišiča bronha, GIT i m. bešike dilatacija zenica nesposobnost akomodacije 3. Simptomi i znaci trovanja su rezultat sedativnog delovanja na CNS. Nastaje inhibicija presinaptičke transmisije stimulacijom inhibitornog neurotransmitera, GABA-e. Istovremeno oslobođena GABA izaziva hiperpolarizaciju postsinaptičke membrane povećavajući propustljivost za hlorni jon. Na taj način BZD povećavaju nivo GABA-e u mozgu, što je njihovo primarno neurohemijsko delovanje.

Najčešći znaci trovanja su neuropsihijatrijski: poremećaji svesti, ataksija, dizartrija, hipotonija, hipo i arefleksija, nistagmus. Kardiocirkulatorni poremećaji su: hipotenzija, bradikardija, EKG poremećaji (AV blokovi, interventrikularne smetnje). U kombinaciji sa drugim sedativima ili alkoholom, može se javiti depresija respiratornog centra. Kao i kod ostalih trovanja, nespecifične mere i postupci. Specifičan antidot flumazenil (Anexate) treba davati samo u dubljim poremećajima svesti (koma) i depresiji disanja. Daje se i.v. 0.5 mg po posebnom protokolu XI kartica 1. Parkinsonva bolest je obolenje bazalnih ganglija, kao posledica degeneracije dopaminergičkih neurona u substanciji nigra. Najčešći je endogeni ili idiopatski tip, nepoznate etiologije.Ostali tipovi su posledica ateroskleroze krvnih sudova mozga, encefalitisa, traume, itoksikacija ili tumora mozga. Funkcioalni parkinsonizam je neželejni efekat neuroleptika i ovde nema degeneracije neurona. Brojni simptomi Parkinsonove bolesti mogu se svrstati u tri tipa: Motorni simptomi: Rigor, tremor u miru, i hipo- i akinezija Autonomni simptomi: povećana salivacija i protok suza, poremećena termoregulacija, snižen krvni pritisak, i poremećena funkcija mokraćne bešike i creva Psihički simptomi: gubitak donošenja odluka depresija Svi ovi tipovi parkinsonizma, osim lekovima izazvanog sindroma (blokada dopaminergičkih receptora) imaju isti biohemijski deficit. To je insuficijentan dopamin u nekim delovima mozga, prvenstveno u ganglijama baze mozga. Simptomi su rezultat neravnoteže između neurohumoralnih neurotransmitera, acetilholina i dopamina. Višak acetilholina izaziva plus simptome rigora i tremora, nedostqatak dopamina izaziva minus simptome hipokinezije. Stoga, terapija je moguća sa: inhibicijom hoilinergičke neurotransmisije centralno aktivnim antiholinergicima povećanjem konc. dopamina na centralnim dopaminergičkim receptorimaa administracijom L-dopa (prekursor dopamina), povećanjem izlaska dopamina iz sinaptičkih pukotina sa indirektnim dopaminergičkim agonistima, ili inhibicijom degradacije dopamina sa inhibitorima MAO, i

stimulacijom centralnih receptora dopamina sa direktnim dopaminergičnim agonistima. Antiholinergički lekovi su korisni u tretiranju plus simptoma. Lekovi sa delovanjem na dopaminergički sistem utiču na minus i plus simptome. U primeni su: Centralno delujući antiholinergici (tercijalni aminitriheksifenidil, biperiden); Dopaminergici (levodopa, karbidopa); Agonisti dopamina (bromokriptin, ropinirol, pramipeksol, karbergolin) Inhibitori MAO tipa B (selegilin) 2. "Ukoliko se od leka zahteva da nema neželjena dejstva, utoliko postoji opravdana sumnja da on nema ni značajan terapeutski efekat.“ Toksični efekti su dozno zavisni i specifični to znači da će svi pacijenti pokazati toksični efekat ukoliko je data dovoljno visoka doza. Alergijske reakcije: razlikuju se od toksičnih efekata jer nisu dozno zavisne i nisu karakteristika svakog leka. baziraju na antigen-antitelo reakciji koja uvek počinje istovetnim lancem reakcija bez obzira na strukturu alergena Hipersenzitivnost sa neposrednom reakcijom: anafilaktički tip: anafilaktički šok, urtikarija, Quinckeov edem citotoksični tip: hemolitička anemija, trombocitopenija, agranulocitoza imunokompleksni tip: glomerulonefritis, egzantem Zakasnele reakcije: - odložene kožne reakcije, kontaktni ekcem, foto alergije 3. Otrovne gljive sadrže razne toksične supstancije koje prilikom konzumiranja mogu izazvati lakša ili teža trovanja ljudi uz pojavu najrazličitijih simptoma. Vreme od ingestije gljiva do pojave prvih simptoma označava latentni ili inkubacioni period. Već na osnovu njegovog trajanja, može se gotovo sa sigurnošću odrediti vrsta ingestiranih otrovnih gljiva. KRATAK INKUB. PERIOD: Muskarinski Mikoatropinski Psihotomimetski Gastrointestinalni Koprinski (alergijski) DUG INKUBACIONI PERIOD: Giromitrinski Orelaninski Faloidinski

XII kartica 1.