Opšta toksikologija i farmakologija

Opšta toksikologija i farmakologija Toksikologija je nauka o otrovima. toxicon – otrov i logia – nauka. Farmakologija je nauka o lekovima. Pharmacon – lek i logia – nauka. Toksikologija proučava metode dobijanja otrova, njihove fizičke i hemijske karakteristike,metode identifikacije iz raznih materijala, kao i metode lečenja bolesti uzrokovane otrovima (intoksikacija). Toksikologiju delimo na : 1. ekotoksikologija – toksikologija životne sredine 2. medicinska (klinička) toksikologija – koja se deli na humanu i veterinarsku 3. selektivna toksikologija – izučava selektivno dejstvo na pojedine otrove Farmakologija je nauka koja proučava lek i to njegovo poreklo, sastav,fizička i hemijska svojstva, nazin dobijanja i primene, željena i neželjenadejstva, upotrebu u terapiji bolesti. Opštu farmakologiju delimo na : 1. farmakodinamiku 2. farmakokinetiku Farmakodinamika proučava dejstvo leka na organizam, tj. njegovog efekta na organizam, mehanizam dejstva i faktore od kojih zavisi njegova sigurnost i efikasnost njegovih supstanci. Opšta proučava osnovne principe i osobine od kojih zavisi učinak svih lekova, dok specijalna farmakodinamika proučava delovanje pojedinačnih lekova ili grupa lekova. Farmakokinetika proučava dejstvo organizma na lek,promenu fizičkih i hemijskih osobina leka od njegovog ulaska pa sve do njegove eliminacije iz organizma. Farmakokinetika u osnovi proučava četiri procesa: 1. apsorpcije(resorpcije) 2. distribucije(raspodele) 3. metabolizma(biotransformacija) 4. eliminacija(izlučivanje) leka. Farmakokinetika nam omogućava da primenimo pravi efekat leka u pravo vreme i na pravo mesto.Bitni faktori u farmakokinetici su: t½ - je vreme polueliminacije i označava vreme za koje koncentracija leka u organizmu padne na polovinu. Sposobnost prolaska kroz ćelijsku membranu.Ćelijska membrana je izgrađena od proteina i lipida tj .fosfolipida.proteini su spolja i unutra, a dok su fosfolipidi u

sredini.Fosfolipidni sloj je isprekidan porama koje su ispunjene vodom i koje membrani daju sitasta svojstva.Kroz pore mogu da prođu samo hidrosolubilni neutralni molekuli čija veličina nije veća od 100 g /mol. Prolaz kroz celijsku membranu može biti: 1. Difuzni – zakon difuzije po kom molekuli iz veće koncentracije prelaze u prostor sa manjom dok se koncentracije sa obe strane ne izjednači. 2. Aktivni transport – potreban nosač i energija, i transport se vrši bez obzira na koncentraciju sa obe strane ćelijske membrane. 3. Filtracija kroz pore. Ove dve nauke su tesno povezane sa brojnim granama farmacije: 1. farmakognozijom (pharmacon – lek i gnosis – znanje,poznavanje) je deskriptivna nauka o poznavanju droga. Pod drogom se u farmaciji i medicini podrazumeva supstanca koja moze biti deo biljke,životinje,mineral ili hemijsko jedinjenje, a koja u sebi sadrži jednu ili više aktivnih(delujućih) materija zbog kojih se primenjuje kao lekovito ili kozmetičko sredstvo.aktivne supstance se dele u pet grupa i to su :alkaloidi,heterozidi, tanini, saponini i etarska ulja. 2. farmaceutskom tehnologijom – proučava metode izrade lekovitih preparata. 3. farmaceutska hemija – poznavanje i ispitivanje supstanci od kojih se prave lekovi i droge mineralnog porekla.

Istorijat toksikologije Poznavanje toksičnosti određenih supstanci poznato je još od pre 10.000 godina. Prvi pisani zapisi su od pre 1500 god. Ebersov papirus. Kukuta staro-grčki otrov kojim je ubijen Sokrat – nateran da popije. Hipokrat i Teofrastus(Hipokratov učenik) su napisali prve principe toksikologije. Rim – legenda o smrti kralja Mitridada VI Pontija koji je pokušao da napravi univerzalni antidot, tako što je dnevno unosio minimalne količine otrova radi stecanja imunosti,ali je na kraju ubijen nožem od strane svog sluge.Na Rimskim dvorovima u vek su postojali degustatori. Srednji vek – Italija – Bordžije – Lutecija Bordžija jedna od najpoznatijih trovačica,Katrin de Šej otrovala preko 2000 dece. Paracelzus – prvi dao savršenu definiciju otrova : DOSIS SOLA FACIT VENENUM – doza čini lek otrovom. Orfila – španski lekar je otac moderne toksikologije. Benar – dokazao vezivanje CO za hemoglobin.

Marš – maršova proba,dokazivanje arsena (mišomor). Miler – sintetisao organofosfate (pesticidi i bojni otrovi).

Opšta toksikologija Toksikologija razvila zahvaljujući brojnim nauka a najviše zahvaljujući farmakologiji. Opšta toksikologija se deli na : 1. medicinsku 2. toksikološka hemija (analitički deo) Definicija otrova:

Otrov je bilo koja supstanca uneta u organizam u određenoj količini i pod određenim uslovima, koja izaziva strukturne ili funkcionalne poremećaje organizma i eventualnu smrt. Otrovi se dele na : 1. toksine – otrovi koje luče živi organizmi(zootoksini,fitotoksini,bakterijski toksini,mikotoksini) 2. venomi – luče ih životinje(zmije ili pčele) 3. toksikanti – sintetski dobijene supstance industrijskim putem 4. polutanti – zagađivači čovekove sredine 5. ksenobiotici – sve što je strano živom organizmu OBLICI LEKOVITIH PREPARATA

Dele se prema : 1. jačini dejstva – slabog,jakog i vrlo jakog , a posebnu grupu čine preparati sa radioaktivnim i opojnim dejstvom. 2. po principu lečenja dele se na alopatske – alopatski princip gde lek izaziva suprotno dejstvo u odnosu na simptome bolesti , i homeopatske - homeopatski gde se slično sličnim leči, lek stvara iste simptome kao i sama bolest 3. prema nameni – spoljašnje i unutrašnje, tj. za peroralnu,parenteralnu,vaginalnu,rektalnu i druge upotrebe,ya humanu i veterinarsku upotrebu

4. po sastavu se razlikuju na preparate sa jednom i preparate sa više aktivnih supstanci 5. po načinu izrade razlikuju se oficinalni- po važećem propisu (farmakopeja) i magistralni po propisu lekara 6. prema agregatnom stanju – tečni,polučvrsti,čvrsti,gasoviti 7. prema disperzionom sistemu – jonske,molekularne disperzije,koloidni rastvori,suspenzioje,emulzije,aerosoli,plastični sistemi i čvrste mase Tečni: Rastvori su tečni, bistri preparati koji sadrže jednu ili više lekovitih supstanci rastvorenih u odgovarajućem rastvaraču. Rastvarač je najčešće voda,etanol,glicerol,vegetabilna ili biljna ulja. Rastvori služe za neposrednu spoljašnju ili unutrašnju upotrebu,kao i za izradu drugih lekovitih preparata. Emulzije su rastvori dve tečnosti koje se ne mešaju, a homogeno su dispergovane, pri čemu je jedna tečnost uvek voda.Sadrže josh i emulgator koji čini emulziju stabilnijom. Eksrakti su tečni preparati dobijeni procesom ekstrakcije i mogu biti tečni i suvi ekstrakti . Metode ekstakcije su perkolacija ,maceracija,rastvaranje i td). Macerati su ekstrakti dobijeni sa vodom temperature 15-20 stepeni celzijusa. Infuzi su ekstrakti droga dobijeni prelivanjem sa ključalom vodom. Dekokti su tečni vodeni ekstrakti dobijeni ekstarkcijom na povišenoj temperaturi. Tinkture su obojeni (hlorofil i bojene materije) vodeno-etanolni ekstrakti droga. Čvrsti : Praškovi -se dobijaju sitnjenjem droga i hemikalija i sejanjem kroz sita.prosti i mešoviti. Kapsule Tablete Suppusitorije- čepići rektalna primena Vagitorije – vaginalna primena Polučvrsti : Masti i kremovi - lekovita supstanca može biti rastvorena,emulgovana i suspendovana u odgovarajućoj podlozi. Paste – sadrže veliki procenat praškastih materija. Mazila su žitki ili gusti rastvori ili jednolike mešovite smeše koje sadrže sapune masti,ulja ili balzame rastvorene u vodenim ili vodeno etanolnim rastvorima.

Način primene lekova

Način aplikacije leka zavisi od fizičkih osobina leka i od vrste bolesti. To su: 1. preko digestivnog trakta 2. putem inekcije 3. ostali načini davanja Digestivni trakt sačinjavaju usna duplja,ždrelo,jednjak želudac,duodenum(dvanaesto palačno crevo),ileum(tanko crevo),colon(debelo crevo) i analni otvor. U usnu duplju se daju lekovi sa lokalnim dejstvom na sluzokožu ,antiseptička sredstva,anestetičko sredstvo, a i lekovi koji se dobro resorbuju u usnoj duplji kao što su lingualete. Oralno se daju lekovi koji treba da deluju u gastro intestinalnom traktu. Brzina resorpcije lekova zavisi od toga da li treba u želucu da se resorbuju ili u crevima. Isto zavisi i od prisustva hrane. Na ovaj način lekovi se resorbuju i prelaze u krvotok i odatle putem vene porte odlaze u jetru gde se vrši njihov metabolizam a deo se i i izlučuje preko žuči. Rektalno se daju lekovi u slučaju: 1. kad imamo oboleli rektum 2. kad pacijent nije u mogućnosti da prima lek oralno ili parenteralno 3. kod hiruške intervencije na želucu 4. kad lek treba da deluje brže Davanjem lekova rektalno može se izbeći metabolizam leka u jetri. Parenteralna(inekcijama) upoteba se deli na : Intravensku – brzo i jako dejstvo,da bise sprečilo oštećenje tkiva mnakon intramuskularne ili subkutane primene,kada lek dat na drugi nečin nema željeno dejstvo ili oštećuje tkivo. Intramuskularnu - kada želimo jako i brzo dejstvo,kada se lek ne može primenjivati intravenski i kod depo inekcija Subkutanu – kada se želi brže dejstvo leka koji se daje oralno,kada se lek razgradjuje kada se daje oralno,kada se želi lokalno dejstvo leka. U ostale načine davanja lekova spadaju perkutano(potkožno) i inhalacija(udisanje).

Resorpcija lekova

Zavisi od tri faktora : 1. oblika leka 2. rastvorljivosti u tkivu u kome se deponuje 3. protok krvi kroz tkiva Resorpcija kroz oralnu sluznicu Oralna sluznica je bogata krvlju koja ulazi u sistemsku cirkulaciju i na taj način se postiže brži efekat. Primena preko orlne sluznice je značajna zbog izbegavanja dejstva želudačnog soka i metabolizma jetzre. Resorpcija kroz želudac Je retka jer se lek u njemu kratko zadržava. Resorpcija kroz tanko crevo Je mesto resorpcije većine lekova zbog njene liposolubilnosti ,stanja jonizacije i velike površine.Na ovaj način resorbovani lekovi prolaze kroz jetru i zbog toga doze oralnih lekova moraju biti uvećane. Resorpcija kroz rektum Retko se koristi i to u slučaju kada se želi postići brz efekat leka a pri tom zaobići jetra. Resorpcija kroz pluća Se odvija kroz alveolarnu membranu koju čine endotel kapilara i epitel plućnih alveola,i resorpciji doprinose dobra prokrvljenost i velika površina.Na ovaj način se vrši resorpcija gasova i aerosola. Resorpcija kroz kožu Se odvija na dva načina : 1. kroz kožu direktno u krvotok 2. kroz folikul dlake i lojne žlezde 3. Resorpcija kroz tkiva Obuhvata resorpciju kroz mišićno i resorpciju kroz potkožno tkivo.

Distribucija lekova Posle resorpcije lek se raspodeljuje u krvi.Na raspodelu leka utiču: 1. rastvorljivost u lipidima 2. Ph telesnih tečnosti 3. pKa 4. afiniteta prema proteinima plazme i razlike u protoku krvi. Krvlju se lekovi prenose u dva oblika: 1. slobodno rastvoreni u vodi 2. vezani za molekule proteina, pri čemu su oni u ravnoteži. Vezani lek je farmakološki neaktivan i ne podleže metabolizmu i izlučivanju. Nakon resorpcije lekovi mogu da se: 1. zadrže u cirkulaciji 2. da prodru u tkivnu ali ne i u intracelularnu tečnost 3. da uđu u samu ćeliju tj. da prođu intracelularno.

Eliminacija lekova Sastoji se od dva mehanizma: 1. metabolizma 2. izlučivanja Proces metabolizma leka u organizmu naziva se biotransformacija.Tipovi procesa biotransformacije su: 1. 2. 3. 4. 5.

inaktivacija - gde aktivna supstanca postaje neaktivna aktivacija - gde inaktivna supstanca postaje aktivna promena aktivnosti – smanjenje ili povećanje aktivnosti detoksikacija – inaktivacija otrova letalna sinteza – u ovom procesu nastali metabolit je toksičniji od izvorne supstance.

Metabolizam se u organizmu odvija u dve faze: 1. U prvoj lek se transformiše usled procesa oksidacije, redukcije, hidrolize.acetiliranja... 2. U drugoj nastaju konjugati procesom sinteze sa endogenim supstancama. Na ovaj način dobijeni lekovi su manje liposolubilna jedinjenja ,a više hidrtosolubilna i na taj način se skraćuje njihovo zadržavanje u organizmu. Izlučivanje lekova se vrši preko bubrega, pluća, jetre, kože pljuvačke i mleka. Bubrezi su najvažniji sekretorni organ za izlučivanje i ono se u bubrezima odvija pomoću tri mehanizma: 1. glomerularne filtracije 2. tubularne resorpcie 3. tubularne sekrecije Preko pluća se izlučuju gasoviti lekovi i otrovne supstance i neke lako isparljive tečnosti. Preko jetre lekovi se izlučuju u žuč. Dojilje mogu neke lekove izlučivati procesom laktacije.

Farmakodinamika Proučava dejstvo lekova na organizam , pri čemu dejstvo može biti lokalno(deo organizma) i sistemsko(ceo organizam). Dejstvo može biti još i primarno i zavisi od koncentracije leka i sekundarno koje je praćeno promenama na istom ili drugom organu. Pored ovih dejstvo leka može biti selektivno i neselektivno(nije poželjno zbog mogućnosti postojanja negativnog dejstva. Selektivno dejstvo je dejstvo na samo jedan organ,tkivo,grupu ćelija,dok na ostale delove deluje slabije ili uopšte ne deluje. Specifično dejstvo je dejstvo u malim koncentracijama i na osnovu specifičnog dejstva delimo lekove na farmakološke grupe.

Mehanizam dejstva lekova Osnovni mehanizam dejstva leka je dejstvo preko ćelijskih receptora. Osobina leka da se veže za receptor, da ga aktivira i ispolji efekat je izraz njegove efikasnosti. Receptori su proteinske strukture na površini ćelija koje odgovaraju prostornom strukturom strukturi leka koji se vezuje za njih, po sistemu ključ-brava.Većina lekova, se vezuje, slabim hemijskim vezama(vodoničnim,apolarnim,jonskim) koje su reverzibilne prirode i lako se raskidaju. Određeni lekovi i toksične supstance se vezuju kovalentnim,čvrstim vezama,pa je njihovo vezivanje ireverzibilno. Agonisti(stimulansi) su lekovi koji se vezuju za određene receptore i prouzrokuju efekat. Antagonisti(blokatori) su lekovi koji se vezuju za receptor i ne mogu da ga aktiviraju,ali sprečavaju vezivanje agonista.

Doziranje lekova Doza je količina leka koji se koristi u terapeutske svrhe. Razlikujemo terapijske i toksične doze. Terapijska doza predstavlja količinu leka kojom se prilikom jednog unošenja postiže terapijski efekat.postoje minimalne,srednje i maximalne terapijske doze leka. Toksična doza je količina leka uneta u organizam koja dovodi do akutnog trovanja. Srednja terapijska doza je doza leka kojom se postiže optimalni terapijski efekat kod većine pacijenata. Dnevna doza je količina leka koja se uzme u toku dana iz jednog ili više puta Terapijska širina leka predstavlja razmak izmedju terapijske doze i toksične doze.

Faktori koji utiču na doziranje lekova Doza je farmakološki faktor. Biološki faktori su : placebo,telesna masa ,uzrast,pol,patološka stanja.

Placebo se koristi kao kontrola pri ispitivanju dejstva leka i za psihološko lečenje pacijenta. Telesna masa ima uticaj na propisivanje doze leka gde se ona uskladjuje sa dozom propisanom u odnosu na prosečnu telesnu masu koja iznosi 70 kg. Da bi se postigle optimalna terapijska koncentracija lekovi se doziraju po kg telesne mase. Uzrast odredjuje isto način doziranja i po uzrastu delimo pacijente delimo na: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

odojčad bebe mala deca do predškolskog uzrasta školska deca i adolescenti(do 18 ) odrasli gerijatrija osobe iznad 65 godina.

Pol je bitan zbog trudnoće gde treba biti obazriv kod doziranja.Inače je doziranje lekova i za muškarce i za žene po kg telesne mase isto. Patološka stanja utiču na osetljivost lekova,naručito kod pacijenata sa oštećenom jetrom ili bubregom. Način doziranja leka se odredjuje poznavanjem farmakokinetike tog leka. Kumulacija leka predstavlja nagomilavanje leka u organizmu pri njegovom ponovnom davanju,što može dovesti do trovanja.Može se javiti kada se doza leka daje u kraćim intervalima nego što je propisano. Mora postojati ravnoteža između unošenja i eliminacije leka u organizmu. Tolerancija je podnošljivost organizma na lek odnosno njegovo dejstvo.Kada je za isto farmakološko dejstvo leka potrebno unositi veće količine leka nego prethodni put, kažemo da se razvila tolerancija. Postoji stečena i prirodna(genetska) tolerancija. Stečena bakterijska rezistencija je primer tolerancije. Tahifilaksija je akutna tolerancija koja se brzo razvija. Toksikomanija je posledica uzimanja lekova koji stvaraju zavisnost(psihičku ili fizičku).

Interakcije lekova U terapeutske svrhe se često koristi više lekova u isto vreme,pri tome dolazi do njihove interakcije i tada mogu nastati željena i neželjena dejstva. Sinergizam – kad dva leka međusobno pojačavaju dejstvo.Može biti : 1. aditivni – ukupan efekat lekova jednak zbiru pojedinačnih efekata lekova 2. supraaditivni – kada je ukupan efekat veći i po nekoliko puta od pojedinačnog zbira efekata lekova

Interakcije lekova nastaju: 1. van organizma 2. pri ulasku u telo 3. u organizmu

Kvantitativni aspekti delovanja lekova Posmatranjem dejstva lekova uočavaju se sledeći parametri: 1. jačina dejstva – je potentnost leka,afinitet prema receptorima 2. efikasnost – je njegova aktivnost ili maksimalno dejstvo leka 3. vremenski rok trajanja dejstva leka – određen odnosom efekta leka i vremena(neki lekovi odmah deluju po pšrimeni, dok drugi imaju latentni period tj. određeno vreme pre početka dejstva leka. Trajanje efekta je vreme za koje lek pokazuje svoje dejstvo, i ono može biti od nekoliko minuta do nekoliko sati ili dana i zavisi od brzine eliminacije sa mesta dejstva.

Neželjena dejstva lekova Delimo ih na: 1. neželjena dejstva koja se mogu javiti posle uzimanja leka u određenoj koncentaciji kod svake osobe 2. neželjena dejstva koja se mogu javiti kod nekih osoba,i ona su posledica interakcije leka i pacijenta,pri čemu mogu biti poznate ako je mehanizam leka poznat i neočekivane iako je mehanizam poznat. Neželjena dejstva se mogu javiti kao propratne promene,blage reakcije organizma,i kao nuspojave koje su veoma štetne. Pored samog leka na nastanak neželjenih dejstava utiču i drugi nemedikamentozni faktori i to su: 1. starosno doba ,pol,nasleđe,sklonost ka alergijama,bolest i slično 2. lekar – pogrešno izabrana terapija 3. okolina Sam lek, kad ispoljava farmakološko dejstvo može dovesti do nastanka neželjenog dejstva,kao što je povraćanje,respiratorna depresija ,opstipacija...

Sekundarni efekti su posledica primarnog delovanja leka,nastanak dijareje ybog primene antibiotika i remećenja normalne flore sluzokože creva. Toksični efekti su posledica prejakog delovanja leka, često uzetog u velikoj dozi,pri čemu dolazi i do oštećenja tkiva. Mutageno ,karcinogeno i teratogeno dejstvo su posebne grupe neželjenog dejstva. Sama primena leka mora da bude adekvatna,mora da se obezbedi ispravan put primene i stručna obučenost osobe koja lek primenjuje.

Alergije na lekove Alergije na lekove su rezultat interakcije leka ili metabolita ili inertnih sastojaka u leku ili bolesniku,odnosno bolesti,pri ponovnom kontaktu sa lekom. Alergije su štetne imuno reakcije na lekove. Pored toga mogu biti i neškodljive. Lekovi prouzrokuju četiri tipa alergijskih reakcija: 1. tip I – anafilaktički - gde nastaju antitela koja se vezuju za mastociti ili leukocite.Klinička slika je anafilaktički šok,astma i urtikarija.trajanje od nekoliko minuta do sat ,dva. 2. tip II – autoalergija – lek se vezuje za protein,organizam ga tretira kao strano telo i organizam stvara antitela protiv njega;hemolitička anemija 3. tip III – antigeni i antitela stvaraju velike komplekse i aktiviraju komplement i dolazi do inflamatornog procesa. 4. tipIV – kasni tip reakcije gde se na površini t limfocita stvaraju specifični receptori za antigen.pri ponovnom kontaktu nastaje lokalna ili tkivna alergijska reakcija;kontaktni dermatitis 5. ukrštena alergija – među antibioticima betalaktamske strukture