onkologija

Onkologija – nauka o tumorima Tumor – znači oteklina a sinonimi su neoplazma, karcinom, što se odnosi na tumor  neoplastičnog proijekla. Tumor u širem smislu može biti uzrokovan i edemom, krvarenjem ili neoplastičnom proliferacijom. Tumor neoplastičnog porijekla ili tumor u užem smislu riječi Saltikov definiše kao: lokalno, atipično, autonomno, neprestano i nesvrsishodno bujanje tkiva.

PODJELA ONKOLOGIJE 1. Eksperimentalna (biohemijska, molekularna, genetska) 2. Epidemiološka onkologija 3. Klinička onkologija (dijagnostika i terapija) PODJELA TUMORA I podjela karcinomi sarkomi leukemije i limfomi embrionalni tumori II podjela Benigni Neinvazivni (Carcinoma in situ) Invazivni (maligni) tumori    

  

GRAĐA TUMORA Parenhim – (maligno promijenjene ćelije) Stroma – (krvni sudovi i vezivo) Postoje neke osobenosti u građi krvnih sudova malignih tumora: 1. Nedostatak Nedostatak medije 2. Smanjena Smanjena kontraktil kontraktilnost nost U nekim tumorima preovladava parenhim a u drugim stroma – ovi drugi su izrazito čvrsti (tzv. Skirozni)  



Hiperplazija – pojačana proliferacija tj. bujanje ćelija Displazija – poremećaj reda ćelija u tkivu – npr. u strogo stratificiranom epitelu poremete se slojevi. Metaplazija – izmjena ćelija u nekom tkivu – npr. višeslojni pločasti bez orožavanja u višeslojni pločasti sa orožavanjem.

Građa tumorskih ćelija Lupoplasia – smanjena diferenciranost ćelija?? Anaplazija (potpuni gubitak diferenciranosti ćelija pa se ne zna iz kojeg tkiva tumor  potiče) Displazija – poremećaj redanja ćelija  



Podjela tumora prema stepenu diferenciranosti: 1. Dobro diferencir diferencirani ani (G1) 2. Umjereno Umjereno diferencira diferencirani ni (G2) 3. Slabo diferenciran diferenciranii (G3)

1

4. Anaplastičn Anaplastičnii tumori tumori (G4) Smatra se da se čitav tumor razvija iz samo jedne maligne ćelije ali se onda nameće pitanje odakle polimorfizam kod tumorskih ćelija a smatra se da on dolazi od toga što je tumorska ćelija genetski nestabilna te da je kod njih česta promjena fenotipa, tj. mutacija. Karakteristike tumorskih ćelija: Atipija jedara – hiperhromazija Atipija ćelija – patološke mitoze Atipija tkiva – patološki krvni sudovi   

Rast tumorskih ćelija razvija se autonomno i nije pod normalnom kontrolom organizma, nego se tkivo razvija autonomno i nesvrsishodno. Ipak za neke tumore bitni su faktori rasta (npr. hormoni) koje dobijaju od organizma – a na te faktore se u onkologiji jako često terapijski djeluje.

Imunobiologija tumora Smatra se da se u organizmu u toku dana notmalno stvori veliki broj tumorskih ćelija koje se eliminiraju zahvaljujući imunom sistemu tako što bivaju prepoznate kao strano tkivo i uništene. Jedan tumor ima jedan ili više tumor – specifičnih antigena. Da bi se tumorska ćelija razvila u tumor potreban je poremećaj ovog mehanizma dakle ili da je: imunobiološki odbrambeni organizam slab ili da tumorski antigen ne bude prepoznat kao strano tkivo.  

Postoji više dokaza o postojanju tumor specifičnog imuniteta: - spontana spontana regresija regresija tumora tumora (1-2% (1-2% melonoma melonoma i karcinoma karcinoma rektuma) rektuma) - pojava metastaza metastaza 10 godina godina nakon odstranjen odstranjenja ja primarn primarnog og tumora - nalaz maligni malignihh ćelija ćelija u krvi, krvi, plazmi, plazmi, limfi, seroznoj seroznoj tečnosti tečnosti,, operativn operativnoj oj rani rani a iz kojih se nikada ne razvijaju metastaze. - 200x veća učesta učestalost lost tumora kod imunod imunodefcije efcijentnih ntnih osoba osoba (svejedno (svejedno da li urođena ili stečena) Međutim ipak je ogroman broj tumora kod osoba normalno snažnog imuniteta. Pretpostavka je sljedeća - Tumor se razvija iz jedne ćelije, i u početku je premalen broj tumorskih ćelija da bi se mogao formirati imuni odgovor. Kasnije se ćelije brzo razmnožavaju te je kasno da imuni sistem zaustavi tumorsku proliferaciju.

Epidemiologija Tumori su u svijetu drugi vodeći uzrok smrti odmah iza kardiovaskularnih oboljenja a najnoviji podaci govore da se ta dva uzroka približavaju jedan drugom a u nekim zemljama tumori su zauzeli prvo mjesto.

UČESTALOST TUMORA Muškarci Pluća Prostata Ewingov sarkom Kolon ili rektum

Žene Dojka Pluća Kolon Ženski polni organi

2

4. Anaplastičn Anaplastičnii tumori tumori (G4) Smatra se da se čitav tumor razvija iz samo jedne maligne ćelije ali se onda nameće pitanje odakle polimorfizam kod tumorskih ćelija a smatra se da on dolazi od toga što je tumorska ćelija genetski nestabilna te da je kod njih česta promjena fenotipa, tj. mutacija. Karakteristike tumorskih ćelija: Atipija jedara – hiperhromazija Atipija ćelija – patološke mitoze Atipija tkiva – patološki krvni sudovi   

Rast tumorskih ćelija razvija se autonomno i nije pod normalnom kontrolom organizma, nego se tkivo razvija autonomno i nesvrsishodno. Ipak za neke tumore bitni su faktori rasta (npr. hormoni) koje dobijaju od organizma – a na te faktore se u onkologiji jako često terapijski djeluje.

Imunobiologija tumora Smatra se da se u organizmu u toku dana notmalno stvori veliki broj tumorskih ćelija koje se eliminiraju zahvaljujući imunom sistemu tako što bivaju prepoznate kao strano tkivo i uništene. Jedan tumor ima jedan ili više tumor – specifičnih antigena. Da bi se tumorska ćelija razvila u tumor potreban je poremećaj ovog mehanizma dakle ili da je: imunobiološki odbrambeni organizam slab ili da tumorski antigen ne bude prepoznat kao strano tkivo.  

Postoji više dokaza o postojanju tumor specifičnog imuniteta: - spontana spontana regresija regresija tumora tumora (1-2% (1-2% melonoma melonoma i karcinoma karcinoma rektuma) rektuma) - pojava metastaza metastaza 10 godina godina nakon odstranjen odstranjenja ja primarn primarnog og tumora - nalaz maligni malignihh ćelija ćelija u krvi, krvi, plazmi, plazmi, limfi, seroznoj seroznoj tečnosti tečnosti,, operativn operativnoj oj rani rani a iz kojih se nikada ne razvijaju metastaze. - 200x veća učesta učestalost lost tumora kod imunod imunodefcije efcijentnih ntnih osoba osoba (svejedno (svejedno da li urođena ili stečena) Međutim ipak je ogroman broj tumora kod osoba normalno snažnog imuniteta. Pretpostavka je sljedeća - Tumor se razvija iz jedne ćelije, i u početku je premalen broj tumorskih ćelija da bi se mogao formirati imuni odgovor. Kasnije se ćelije brzo razmnožavaju te je kasno da imuni sistem zaustavi tumorsku proliferaciju.

Epidemiologija Tumori su u svijetu drugi vodeći uzrok smrti odmah iza kardiovaskularnih oboljenja a najnoviji podaci govore da se ta dva uzroka približavaju jedan drugom a u nekim zemljama tumori su zauzeli prvo mjesto.

UČESTALOST TUMORA Muškarci Pluća Prostata Ewingov sarkom Kolon ili rektum

Žene Dojka Pluća Kolon Ženski polni organi

2

Molekularna biologija malignih tumora Promjene koje nastaju u toku karcinogeneze vjerovatno genetske prirode dovode do gubitka normalnih kontrolnih mehanizama. Uzroci genetskih promijena su: - fizičk ički - hemi hemijs jskki - bio biološ loški - nasl naslje jedn dnii Osnova genskih promijena leži u promjemama DNK, sastavljenih od nukleotida. Gen je jedna koordinirajuća sekvenca (100-1000 nukleotida) koja kontrolira određene procese. Smatra se da čovjek ima 50-100.000 gena a samo mali procenat učestvuje u izgradnji dok se 80-90% uopšte ne transkirptuje – tzv. genetsko smeće.

EKSPRESIJA GENA Svi geni u jednoj ćeliji nisu uvijek aktivni – nego su to tzv. konstruktivni geni  koji se aktiviraju prema potrebama. Ova ekpresija gena ima određenu ulogu u malignoj transformaciji. Ćelijski ciklus G0 G1 S G2 M (mejoza i mitoza pročitaj)

R EGULATORI EGULATORI ĆELIJSKOG CIKLUSA Ekstracelularni matriks (faktori rasta, hormoni, limfokini, nutritivni faktori, metaboliti) Ćelijska membrana – semipermeabilna – odlučuje koje molekule mogu u ćeliju, ima receptore za određene molekule. Intracelularni matrix (jedro i citoplazma) 





Procesi karcinogeneze Suština karcinogeneze je gensko oštećenje odnosno genske promjene. Smatra se da na nivou ćelije postoje dvije vrste gena odgovornih za karcinogenezu koji se jedni drugima suprotstavljaju: Protoonkogeni – koji podstiču rast tumora Antionkogeni – antionkogeni koji prigušuju rast tumora Da bi došlo do maligne promjene dovoljna je promjena na jednom alelu protoonkogena i pored toga moraju biti oštećena oba alela antionkogena. Pored promjena na genotipskom nivou za pravi nastanak tumora je bitno i njihovo fenotipsko pojavljivanje koje se manifestuje: - Pretjer Pretjerani anim m rastom rastom - lok lokaln alnom om inv invazi azivno vnošću šću - metas metasta tazi ziran ranje jem m 1989 Majkl Bišop i Harold Varnus dobili su nobelovu nagradu za otkriće protoonkogena. Ovi ćelijski geni najprije su otkriveni kao geni unutar genoma genoma retrovirusa koji su uzrokovali stvaranjem tumora na eksperimentalnim životinjama. Svaki virusni onkogen nazvan je kao V-onkogen + 3 slova koja predstavljaju virus iz koga je izolovan: V-fes – u virusu felin sarkoma V-sis – u virusu simian sarkoma

3

Iako je proučavanje virusnih protoonkogena dovelo prvi uvid u protoonkogene ova istraživanja nisu dala odgovor na porijeklo tumora kod ljudi koji nisu uzrokovani virusima. Kada zbog genskih promjena protoonkogeni pređu u uonkogene stvaraju se onkoproteini , koji se razlikuju od proteina protoonkogena time što su izgubili regulatorne elemente. Da bi se ovo razumjelo potrebno je dati pregled normalnog razmnožavanja (normalnih ćelija). Rast se razlučuje na sljedeće stadije 1. faktori rasta se vezuju za receptor  2. kompleks faktor-rasta receptor vrši podsticaj na stvaranje proteina koji prenose poruku 3. prenos poruke kroz citosol preko sekundarnih vijesnika (mesenger rnk) 4. promjene u jediri, cijepanje DNK i dioba ćelije

FAKTORI RASTA – GROWTH FACTORS (GF) To su peptidne materije koje reguliraju proliferaciju, diferencijaciju i život ćelije . Smještene su ekstracelularno a na ćeliju djeluju preko receptora na ćelijskoj membrani. Djelovanje je na tri načina: - autokrino – djeluje na ćeliju koja ga stvara - parakrino – djeluje na ćelije u blizini one koja ga je stvorila - endokrino – djeluje na udaljene ćelije. Tokom maligne alteracije može doći do premjene genetskog koda koji je vezan za stvaranje faktora rasta i kao rezultat nastaju kvalitativne i kvanititativne promjene. Faktor rasta protoonkogen Tumor Porijeklom iz trombocita Sis (prejako izražavanje) Astrocitom i osteosarkom Porijeklom iz fibroblasta HST (prejako izražavanje) Rak želuca Oni koji se vežu ua GTP RAS (tačkaste muztacije) Pankreas, pluća i kolon R ECEPTORI FAKTORA RASTA To su molekule vezane za ćelijsku membranu i na njih se vežu faktori rasta. Faktori rasta uglavnom djeluju preko protein kinaze koja katalizira fosforilaciju proteina. Onkogeni oblici receptora stalno stimuliraju protein kinazu i bez vezivanja faktora rasta pa stalno stimuliraju rast i diobu. Znači maligne promjene vezane su i sa pojavom onokogena koji stvaraju patološke receptore kao i one koji prekomjerno faktore rasta TRANSKIRIPCIONI FAKTORI Pronađeno je primjera onkoproteina koji oponašaju normalne citoplazmatske messenger  proteine koji sa citoplazme prenose informaciju prema jedri. Približno 25% tumora sadrži ras-gene a radi se o tačkastim mutacijama gdje je suština poremećaja u vezivanju RAS gena za GDP i GTP. Ako se veže za GDP inhibira a za GTP aktivira sistem koji djeluje na adenilat ciklazu i na taj način uzrokuje proliferativni rast.

JEDRO I CITOPLAZMA Pored ovog ne izneađuje da se mogu desiti i mutacije gena koji učestvuju u prepisivanju DNK  na nivou jedre kao jedan od niza procesa diobe ćelija. Primjer tih onkogena su JUN, FOST, REL itd. FOST, JUN – djeluje na proces prepisivanja a REL - na ekspresiju gena zaduženih za sprječavanje diferencijacije

4

AKTIVACIJA PROTONKOGENA – NASTANAK ONKOGENA Pokretanje onkogena ide preko dvije grupe promjena: - promjena u građi gena: (mutacije, translokacijem, delecije, insercije) - promjene u regulaciji (amplifikacije?) Tačkaste mutacije – najbolji primjer su RAS koji preko GTP i adenilat ciklaza stvaraju 90% tumora pankreasa, 50% adenokarcinoma kolona i 30% adenkarcinoma pluća i leukemije. Hromosomske translokalcije – Npr. kod Burkitovog limfoma (translokacije sa 8 na 14 hromozom i obrnuto), kod HML (9 i 12) ZAKLJUČAK  Onokogeni geni koji su potrebni za inicijaciju i održavanje malignog procesa. Sama ćelija nema gen koji bi je maligno transformirao ali postoje geni esencijalni za normalno funkcionisano ćelije koji se mogu transformisati u onkogene. Protoonkogeni kodiraju proteine –  faktore rasta, receptore za faktor rasta i transmisione faktore koji putuju kroz citosol. Rezultati promijena protoonkogena su: promjene u građi promjene u ekspresiji promjene u sredini u kojoj geni djeluju   

VIRUSNI ONKOGENI (tzv. V-onkogeni) su geni unutar virusa. Brzotransformišući virusi – izazivaju tumor kod eksperimentalnih životinja u roku od 2 nedjelje i oni sadrže onkogene Sporotransformišući virusi izazivaju tumore na eksperimentalnim životinjama za 3 mjeseca i više. Ne sadrže onkogene nego se inkorporiraju u genom domaćina u bilizinu protoonkogena kojeg aktiviraju 



ANTIONKOGENI Antionkogeni su tzv. tumor sprječavajaći geni - čiji gubitak funkcije može nastati zbog delecije ili funkcionalne mutacije – iz čega nastaje karcinogeneza. Npr. retinoblastom nastaje gubitkom supresor gena koji su locirani na 13 hromozomu - u ranom djetinjstvu nastaje kao nasljedan - u poznim godinama mutacijom Pri prelasku iz G1 u S fazu ili iz G2 u M fazu dolazi do ispitivanja genetičkog materijala, u čemu učestvuje p53 protein nađen na 17 hromozomu. Ako se utvrdi greška: - ćelija se odmara (ulazi u stanje mirovanja) - uključuju se reparacioni procesi - apoptoza – smrt ćelije (eliminacija ćelija sa greški) Geni koji kodiraju supstance za ispravljanje genetičkih greški su u stvari antionkogeni. I ako oni izgube svoju funkcionalnost ćelije postaju genetički nestabilne. K OOPERATIVNO DJELOVANJE ONKOGENA Za većinu tumora nije dovoljna samo jedna genetička promjena nego je potrebno više njih, tako da se njihove promjene akumuliraju u genetskom materijalu da bi kasnije okinula karcinogeneza – to je njihovo tzv. kooperativno djelovanje. Maligni tumori su velikim dijelom u stvari genetička bolest (ma bogati jeli) 5

Etiologija malignih tumora ETIOLOŠKI FAKTORI Etiologija je nepoznata ali postoje neki faktori za koje je dokazano da imaju izravnog uticaja na razvoj malignih tumora. Ti su faktori utvrđeni epidemiološkim ispitivanjima tumora. Podjela etioloških faktora: 1. HEMIJSKI FAKTORI - Različite štetne i jatrogene supstance 2. BIOLOŠKI FAKTORI – Onkogeni virusi 3. FIZIČKI FAKTORI - Jonizujuće zračenje HEMIJSKE SUPSTANCE Veliki broj supstanci odogovorno je za nastanak tumora, kao posljedica zagađenog zraka, vode itd, a u ovu grupu spadaju i jatrogene supstance (neki lijekovi) kao i neke fiziološke supstance (hormoni). Što se tiče hemijskih supstanci kao etioloških faktora, primjeri su policiklični ugljikohidrati, alfa toksini itd. Neki djeluju direktno na genetski materijal –  direktno djelujući a drugim je potrebna metabolička promjena da bi djelovali –  prokancerogeni. Karcinogenost nekih tvari se pojačava drugačijim tvarima koji pojačavaju karcinogenost –  promotori. Glavni hemijski kancerogeni: Izravno djelujući Alkilirajući agensi - antikancerski lijekovi (ciklofosfamid) 

Prokancerogeni

   

Policiklinični aromatski ugljikohidrati (benzipiren, benzatocen) Aromatski amidi, amini (2 beta naftalin, 2 acetilaminofloren) Prirodni proizvodi biljaka i mikroba – alfa toksin B1 Ostali – arsen, azbest, nikl, hrom ...

BIOLOŠKI FAKTORI - VIRUSI Potvrđeno je i eksperimentalno i epidemiološki da su virusi uzrok nekih od malignih tumora. DNK VIRUSI – (EBV, HPV (humani papilloma), hepatitis B) Važno je istaći da je humani papiloma virus (HPV) čest uzročnik karcinoma cerviksa – u liječenju se radi kauterizacija a ako se nađe porast anttijela na ovaj virus velika je vjerovatnoća ponovne pojave karcinoma R NK  - RETROVIRIDAE Za većinu je dokazano na životinjama a jedni poznat retrovrius sa ranim nalazom na čovjeka – HTL virusi tip 1 - (humana T ćelijska leukemija tipa 1) 



FIZIČKI FAKTORI - JONIZUJUĆE ZRAČENJE Etiološki vrlo bitan element. Između ostalog dokazano je da osobe zračene u mladosti radi nekog tumora kasnije umiru u starosti od drugog izazvanog upravo tim zračenjem Jonizujuće zračenje stvara promjene na genetskom materijalu ima mutageno djelovanje (hromozomske aberacije) i kao posljedicu imamo karicnogenezu. UV – zračenje – oštećuju DNK, što se obično popravlja dejstvom reparatornih enzima ali ako ne uspije onda nastaje melanom, karcinom itd.

6

Patogeneza malignih tumora To je proces razvoja maligne bolesti. Etiološki faktori (hemijski, biološki i fizički) alteriraju genom a onda se ovaj ekspresuje u stvaranje malignog tumora. Maligna transformacija ćelije je proces koji obuhvata i genotipske i fenotipske promjene. Tok malignog oboljenja 1. Maligna transformacija ćelije 2. Stvaranje tumorske mase (primarne tumorske mase) 3. Lokalna invazija 4. Metastaze MALIGNA TRANSFORMACIJA ĆELIJE

Maligna transformacije ćelije je promjena genoma ćelije a iz toga slijedi fenotipska promjena. Samo primjena u genomu nije dovoljna da bude samo na jednom mjestu nego u više nivoa te tek tada nastaje maligna transformacija Postoje 2 stepena u patogenezi: A. INICIJACIJA – započinje maligna transformacija, odnosno oštećenje genetičkog materijala, što ne znači da mora doći do pojave tumora. a. Direktno djelujući inicijatori b. Indirektno djelujući inicijatori koji moraju da upotrebe neku hemijsku supstancu B. PROMOCIJA – dešava se pod uticajem nekih drugih supstanci koji potiču kancerogenezu (npr. hormoni tj, inicijator hormoni). Promjene koje se dešavaju u fazi inicijacije su ireverzibilne ali neodržive tumor ne može nastati bez druge faze. TUMORSKA MASA

Tumorska masa je na početku homogena a kasnije heterogena zbog dalje mutacije ćelija. Rast tumorske mase karakteriše: a. veći broj ćelija koje se dijele b. veći ćelija koje umiru c. velika frakcija rasta Kod tumorskih ćelija velika je frakcija rasta 60% prema 20% kod normalnih ćelija. Veću frakciju rasta od tumorskih ćelija ima jedino hematopoetski sistem. Iako je broj ćelija koje se dijele u tumoru veći, veći je i broj ćelija koje umiru i to znatno više nego u normalnom tkivu.

TUMOR  DOUBLING TIME (DT) – vrijeme je udvodstručenja zapremine tumorske mase (prosječno je 2-3 mjeseca s tim da postoje značajne razlike zavisno od vrste tumora ili njegove lokalizacije). Sa rastom tumorske mase DT se usporava jer usporava i brzina rasta tumora. Najmanji tumor koji se može klinički otkriti je veličine 1cm. Ako se pretpostavi da je tumor  nastao od jedne ćelije za rast do 1cm treba mu oko 30DT a odatle do letalnog (oko 1kg) treba mu 10 DT, što znači da bi pretkliničko vrijeme znatno duže nego kliničko, što i jeste slučaj kod nekih tumora ali kod većine nije zbog toga što tumor ne može sebe da hrani tako dobro nego raste po Gompertzovoj krivoj – vidi kasnije... TUMORSKA ANGIOGENEZA – da bi se razvijao krvni sudovi su neophodni kod tumora već kada on dosegne veličinu 1-2mm. Ispod te veličine on se može hraniti tako što koristi već postojeće krvne sudove. Tumorska angiogeneza odvija se pod djelovanjem angiogenetskih faktora. Koji potiču od a. same ćelije b. faktori okoline Najpoznatiji angiogenetski faktor (AGF) je PGF – trombocitni faktor rasta.

7

LOKALNA INVAZIJA Tumor se lokalno širi na sljedeće načine: 1. EKSPANZIVNI rast 2. INFILTRATIVNI rast 3. DESTRUKCIJOM I NEKROZOM okolnog tkiva Tokom rasta tumor prelazi iz in-situ forme u invazivnu. Tj tumorske ćelije probijaju bazalnu membranu i ulaze u intersticijski prostor. Tumorske ćelije tako dobijaju pristup vaskularnim elementima (krvni i limfni sudovi) što su vrata za dalju invaziju tumora. METASTAZIRANJE Metastaziranje je stvaranje tumorskih depozita udaljenih od mjesta primarnog tumora. Različiti tumori imaju različit potencijal za metastaziranje tako da se nekada metastaze nekada manifestuju i prije primarnog tumora FAZE METASTAZIRANJA: - prelezak u cirkulaciju - preživljavanje u cirkulaciji - samo 0,01% ćelija ubačenih u cirkulaciju preživljava - zaustavljanje u krvnom sudu organa – distribucija zavisi od ph organa, njegove građe i osobina samog tumora. Neki tumori češće metastaziraju u pojedine organe i taj afinitet nije ni do danas objašnjen potpuno - rast tumorske mase na udaljenom mjestu.

Učinci tumora na domaćina Učinci tumora na domaćina mogu biti: LOKALNI – (kompresija, destrukcija, opstrukcija, infiltracija) – bitan faktor kod ovog učinka je lokalizacija, npr hipofiza – mali tumor veliki učinak itd. SISTEMSKI – najčešće su posljedica djelovanja hormonalnih mehanizama tj. nekih tvari koje luči tumor a koje djeluju po cijelom organizmu. - anemija, - degenerativne promjene CNS-a, - imunološki poremećaji, - hormonalni poremećaji, - kaheksija, - mnogi bolesnici u kasnijim stadjima raka bate od brzog gubitka tjelesne težine, slabosti i anemije, gubitka apetitia – ovaj iscrpljujući sindrom naziva se tumorska kaheksija - paraneoplastični sindrom. – kompleks simptoma koji nisu uključeni u kaheksiju a javljaju se kod bolesnika sa rakom i čiji se učinci ne mogu objasniti sa lokalnim širenjem tumora – karcinoid je odličan primjer  



Dijagnostika malignih tumora ANAMNEZA Početni je korak u dijagnozi svih oboljenja pa i tumora. U onkologiji je posebno bitna heteroanamneza (ne samo lična nego i porodična jer je poznata predispozicija tumora kod više članova obitelji npr. kod karcinoma dojke.) Ciljana pitanja u anamnezi –  - povišenje temperature | - svrab na koži |---- npr. limfom - gubitak težine | -

promjena boje urina

|---- npr. tumor urinarnog trakta

8

FIZIKALNI PREGLED - inspekcija (ulceracije, uvlačenje bradavice dojke...) - palpacija (palpacija limfnih loža, palpacija tumorske mase, veličina, oblik  površina, čvrstoća, pokretljivost, fiksiranost za kožu) - perkusija - auskultacija LABORATORIJSKE PRETRAGE Dijele se na specifične i nespecifične. NESPECIFIČNE: - krvna slika - sedimentacija (ubrzava) - fibrinogen (raste) - pregled urina - Alkalna Fosfataza, LDH, - mineralologram SPECIFIČNE: Specifične laboratorijske pretrage koje govore o proširenosti malignog procesa 1. Tumorski markeri - PSA – prostata specifični antigeni kod tumora prostate (uz rast AF i LDH) - α-fetoprotein - CEA – karicnoemrionalni antigen (tumor digestivnog trakta) - β-HCG – kod tumora testisa 2. Hormonalni status – kod tumora raznih endokrinih žlijezda 3. Endoskopske pretrage (proktosigmoskopija, kolonoskopija, rektoskopija, cistoskopija) 4. Radiološke pretrage, RTG, UZ, CT, MRI 5. Radioizotopske pretrage: scintigrafija (štitne žlijezde, kostiju) 6. Eksplorativni hirurški zahvati 7. Patohistološka dijagnostika – definitivna dijagnostika jer sve ostale mogu dati lažne pozitivne i lažno negativne rezultate. PATOHISTOLOŠKA DIJAGNOSTIKA brisa tečnosti aspiraciona inciziona – samo mali isječak  eksciziona – cijela promjena Patohistološke mikroskopske pretrage - histohemijske - imunohistohemijske pretrage Da bi PH nalaz bio validan     



makroskopski opis da li je promjena maligna ili benigna da li je primarna ili sekundarna stepen diferenciranosti  – prema broju mitoza, stepenu anaplazije



tumora kakav je odgovor domaćina

  

 

– tzv. Grejding

odnos tumora prema okolini (posebno prema bazalnoj membrani) da li je u potpunosti odstranjen ? – da li su rubovi čisti i ako nisu koliko ima

malignog na rubu, tj. da li je odstranjen čisto makroskopski ili i mikroskopski (Rx, R0, R1, R2) Kada se postavi nalaz tumora bitno je hitno odrediti Grejding odnosno Stejdžing tumora.

9

Klasifikacija malignih tumora Klasifikacija malignih tumora je sistem kategorizacije prema utvrđenim kriterijima i to: 1. HISTOLOŠKA DIJAGNOZA prema međunarodnoj klasifikaciji bolesti za onkologiju – 10-ta revizija. 2. UZNAPREDOVALOST, anatomska raširenost 3. STUPANJ DIFERENCIRANOSTI – gradus tumora - Gradus tumora (G) Izražava sličnost tumora sa tkivom od koga potiče. Svrha klasifikacije tumora - da se odredi najprikladniji način liječenja - da se vidi odgovor na terapiju - da se odredi prognoza bolesti TNM KLASIFIKACIJA Tnm klasifikacija ima 24 kombinacije. T – (Tx, T0, Tis, T1-T4) N – (Nx, N0, N1-N3) M – (M0, M1) Kada se uz tumor priključuje i ph govori se o PTNM. GREJDING TUMORA –  G1 – dobro diferenciran G2 – umjereno diferenciran G3 – slabo diferenciran G4 – nediferenciran PRISUSTVO ILI ODSUSTVO REZIDUALNOG TUMORA označava se sa R  Rx – ne može se utvrditi R0 – nema rezidualnog tumora R1 – mikroskopski prisutan R2 – makroskopski prisutan

10

Osnove liječenja malignih tumora Preduslov započinjanja specijanog radiološkog tretmana je histološka dijagnoza tumora . Time se pored prave potrvrde dobija malignog tumora dobija i: - histološki tip - stepen diferenciranosti - precizna lokalizacija - uznapredovalnost - imuni odgovor. Histološka dijagnoza ne donosi samo odluku o vrsti liječenja nego se moraju ispitati i drugi faktori: 1. tnm klasifikacija - uznapredovalost tumora, 2. starost i opšte stanje pacijenta 3. socio ekonomski faktor  4. raspoloživost opreme, medikamenata, zdravstvenog kadra (npr. kod nas u ratu)

SPECIFIČNOSTI TERAPIJE U ONKOLOGIJI U liječenju malignih tumora primjenjuju se: - operativni zahvati - radioterapija - hormonalna terapija - imunoterapija U onkologiji se znatno češće kombinuju metode liječenja jedna sa drugom nego da se korisiti samo jedna. SUPORTIVNI TRETMAN - Onkološki tretman vezan je sa brojnim akutnim i hroničnim nuspojavama i komplikacijama, njihovo liječenje označava se terminom suportivni tretman. Kada se donese odluka o liječenjeu mora se znati: koji je cilj terapije dali očekivani povoljni efekat prevazilazi rizike i troškove koje tretman snosi  

U odnosu na cilj terapija u onkologiji može biti: - KURATIVNA - PALIJATIVNA Rezultati liječenja se procjenjuju na osnovu dužine preživljavanja – pri čemu odgovor  tumora na terapiju može biti:

CR – kompletna remisija PR – parcijalna remisija SD – stabilna bolest P – progresija

11

DONOŠENJE ODLUKE U ONKOLOGIJI PH DIJAGNOZA MALIGNITETRA

| DEFINISANJE STADIJA BOLESTI

| DEFINISANJE LIJEČENJA

| DA LI JE IZLJEČENJE MOGUĆE

da /

ne \

EFEKTI TRETMANA VEĆI OD RIZIKA

da /

MOŽE LI PREŽIVLJAVANJE BITI PRODUŽENO

ne \

da /

EFEKAT VEĆI OD RIZIKA da ne / \

ne \

PRIMIJENITI LIJEČENJE

Radioterapija Radioterapija je medicinska disciplina koja se bavi liječenjem bolesti pomoću jonizujućeg zračenja. Zbog oštećenja tkiva koje ovo zračenje izaziva koristi se gotovo isključivo za liječenje malignih tumora. Radioterapija je dio onkologije i naziva se RADIJACIONA ONKOLOGIJA. Podjela zračenja sa obzirom na cilj: R ADIKALNO – nosilac terapije, potpuno uništenje malignog procesa ADJUVANTNO – pomaže neku drugu onkologijsku terapiju PALIJATIVNO – ne dovodi do izlječenja nego usporava maligni proces i olakšava život.   

Podjela zračenja sa obzirom na vrstu terapije JEDNOKRATNO FRAKCIONISANO K ONTINUIRANO   

Radioterapijske mašine i aparati TELEKOBALTNI APARAT LINEARNI AKCELERATORI BETATRONI   

Radioterapijski proces - dijagnoza i stepen bolesti - odluka o vrsti i cilju zračenja - prirpema i planiranje radioterapije - zračenje - kontrola tokom i nakon završenog zračenja U ovome je bitno da se cijeli proces pravilno i potpuno dokumentuje.

12

K LASIFIKACIJA TUMORA PREMA RADIOSENZITIVNOSTI Radioosjetljivi limfomi, seminomi, meduloblastom, tumori mikrocelularni karcinom pluća Umjereno osjetljivi Radiorezistentni

karcinom usne duplje, larinksa, pluća, dojke, prostete Sarkomi, adenokarcinomi GIT-a

Hemoterapija malignih tumora Zajedno sa radioterapijom, hirurškom i hormonskom terapijom spada u 4 osnovna modaliteta terapije malignih procesa. Hemoterapija je upotreba antikancerogenih citotoksičnih i citocidalnih medikamenata u liječenju. Razvoj savremene hemoterapije počeo je poslje II svjetskog rata kada je u sklopu programa bojnih otrova dobijen gas –  nitrogen mustard  – snažan alkilirajući agens, sa sposobnošću oštećenja limfocita i depresije koštane srži.

VAŽNOST HEMOTERAPIJE Preko 70% bolesnika od maligne bolesti u nekoj fazi svoje bolesti ima metastaze. Tako da je maligno oboljenje mnogo češće sistemska nego lokalna bolest a hirurgija i radioterapija imaju samo lokalno djelovanje. Hemoterapija zato djeluje sistemski i njen je cilj eradikacija mikro i makro metastaza. Gotovo svi antikancerski agensi ispoljavaju određen stepen ovisnosti o frakciji ćelija u proliferativnoj fazi jer djeluju na ćelije koje se dijele i što je veći broj mitoza citostatik je djelotvorniji Podjela citostatika alkilirajući agensi antimetaboliti mitotski inhibitori antibiotici ostali     

ALKILIRAJUĆI AGENSI – oni su ciklus nezavisni ciklofosfamid fosfamid cisplatin triotepa    

ANTIMETABOLITI – strukturni analozi normalnih molekula potrebnih za rast i replikaciju 5- FU metotreksat  

MITOTSKI INHIBITORI – alkaloidi izolovani iz biljaka i cilj im je inhibicija mitoze. Oni su ciklus specifični vinblastin vinkristin etopsidre toxol    

13

ANTIBIOTICI lbenicin doxorbicin dactionmicin mitomicin    

OSTALI   

α-asperginaza hidroksiurea prokarbacin

Slika sa 27 strane U odnosu na fazu ciklusa mogu se podijeliti na 3 grupe Nezaivisni od nitrogen-mustard, carmustin – alkilirajući agensi ćelijskog ciklusa antimitotici, vinblastin, vinkristin Fazno specifični agensi Ciklus daktinomicin, 5FU, ciklofosfamid, mitotski inhibitori specifični

VODEĆI PRINCIPI HEMOTERAPIJE (SKIPPEROVI ZAKONI) 1. Vrijeme duplicirajanja proliferirajućih tumorskih ćelija je konstantno i formira pravu liniju u semilogaritamskom sistemu. Smrt nastupa kada tumor dostigne kritičnu frakciju tjelesne težine 2. Određena doza citostaika data u određenom vremenu uništava isti postotak  tumorskih ćelija i svaki ciklus uništava konstantan broj ćelija ako tumor ima 100 ćelija a djelotvornost citostatika je 30% on će prvi put uništiti 30 ćelija sljedeći put .... sad je pitanje ne znam jeli 30% od ostatka ili opet po 30 ćelija (nema smisla al tako kaže skipperov zakon, provjeri) Između eksperimentalnih i humanih tumora postoje bitne razlike: - frakcija rasta je mala - frakcija rasta nije konstantna - ćelijska populacija je heterogena Skipperovi zakoni rađeni su na ekperimentalnom modelu tumora gdje su sve ćelije iste, frakcija rasta je 100% i konstantna je tokom razvoja tumora. Zbog toga se ovi zakoni samo djelimično mogu primjenjivati na humanim tumorima.

GOMPERTZIANOVA KRIVA (KINETIKA RASTA TUMORA SA VREMENOM) 1825. Benjamin Gompertz opisao je model rasta gdje vrijeme dubliranja nije konstantno nego se smanjuje kako tumor raste. Kriva raste relativno konstantno (skoro pravolinijski) do otprilike 1/3 maksimalnog rasta i na njoj se onda primjeti značajan pad pri čemu biva zakrivljena. Ovaj pad uzrokovan je nemogućnošću organizma da obezbijedi dovoljne količine nutritivnih elemenata zbog čega se vrijeme dubliranja smanjuje.

14

Kad tumor raste dejstvo hemoterapije opada zato što je Frakcija rasta kod tako velikih tumora niska jer je apsolutni broj preživjelih ćelija svaki put veći nakon svakog ciklusa tj. sve je manje ćelija koje se dijele U velikom tumoru postoji heterogenost ćelijske populacije a samim tim i promjenjiva osjetjivost na hemoterapiju Važno je sljedeće: CITOSTATICI SE KAO GLAVNI TERAPEUTIK SMIJU PRIMJENJIVATI SAMO DOK JE TUMOR MALI (čak  klinički neprimijetan) A KADA JE VEĆI UVIJEK TREBA URADITI NEKU DRUGU TERAPIJU DA BI SE TUMORSKA MASA SMANJILA A HEMOTERAPEUTIKE KORISTITI KAO DODATNU TERAPIJU. 



Citostatici bolje djeluju na ćelije koje se dijele i to je razlog što relativno selektivno napadaju tumorske ćelije koje se mnogo brže dijele u odnosu na normalne ćelije ali svakako oštećuju i zdrave ćelije tako da se uz njihovu upotrebu javljaju prateća oštećenja i komplikacije.

R EZISTENCIJA NA DJELOVANJE CITOSTATIKA Nesposobnost postizanja kompletne destrukcije tj. izlječenja pomoću hemoterapije. Neosjetljivost na djelovanje lijeka može nastati različitim mehanizmima: - SPECIFIČNA I PERMANENTNA REZISTENCIJA na određeni preparat može biti urođena ili stečena. Urođena – mnogi citostatici su prirodni produkti i rezistentnost na njih je posljedica antitoksinskog odgovora organizma na prisustvo citostatika u organizmu Stečena – vjerovatnost nastanka mutacije koja vodi ka rezistenciji je 1:milion a tumor veličine 1cm ima oko milijardu ćelija pa je normalno da u takvom tumoru ima rezistentnih ćelija (po matematici čak oko hiljadu) - MDR MULTI-DRUG-RESISTANCE – stalno izlaganje tumorskog tkiva jednom antineoplastičnom agensu će vrlo vjerovatno stvoriti neosjetljivost prema drugim antineoplastičnim agensima iz te klase. Do ovoga vjerovatno dovodi preeksponiranost gena koji enkodira transmembranski P -GLIKOPROTEIN – koji energetski zavisna aktivna pumpa normalno prisutna u ćeliji i služi za izbacivanje egzogenog toksičnog agensa iz ćelije. 



K OMBINOVANA HEMOTERAPIJA Primjena 2 ili više citostatika u liječenju malignih tumora kojom će se postići više nego zbrojenim pojedinačnim efektima svakog od lijekova. Uspješnost kombinovane hemoterapije ogleda se u: - uništenje rezistentnih klonova (gore smo vidjeli da u 1cm 3 tumora ima oko 1000 rezistentnih ćelija), da bi matematički postojale rezistnente ćelije i na drugi citostatik  tumor bi morao imati zapreminu od nekih 100cm 3, ali postoje svakako MDR, i normalni PEH faktor koji proizilazi iz Marfijevih zakona nevjerovatnoće a govori od tome da će se negativna stvar ma kako ona bila nevjerovatna ipak u toku vremena desiti. - Sinergistično djelovanje 2 citostatika - Mogućnost snižavanja doze pojedinačnih citostatika – manje toksičnih efekata Kombinovana terapija je PRAVILO! Izuzetak su jedino horiokarcinoma i Burkitovog  limfoma – i još nekih rijetkih slučajeva kada se koristi SINGLE TERAPIJA.

PRINCIPI KOMBINOVANE HEMOTERAPIJE Koriste se Lijekovi za koje se zna da su uspješni i kada se koriste sami , po mogućnosti koriste se lijekovi koji indukuju kompletnu remisiju Koriste se Lijekovi sa drugačijim mehanizmom djelovanja da bi se dozvolio sinergističko djelovanje na tumor. Koriste se Lijekovi sa različitom vrstom štetnog djelovanja kombinuju se da 





15



 

dozvoljavaju jedan drugom da se daju u punim ili približno punim terapijskim dozama Koriste se lijekovi koji stvaraju različite vrste rezistencije da se smanji mogućnost ukrštene rezistencije Lijekovi se daju u svojim optimalnim dozama i u optimalnim intervalima Lijekove davati u konstantim intervalima sa najkraćim mogućim pauzama koji obezbjeđuju oporavak najsenzitivnijeg zdravog tkiva (2-3 nedjelje obično)

TOKSIČNI EFEKTI CITOSTATSKE TERAPIJE - citostatici ne djeluju samo na tumor nego i na obične ćelije – što je neizbježno - posebno su pogođene ćelije koje se mnogo dijele – (koštana srž, sluznice, polni organi) - namjera je dati citostatik u dozi u kojoj će tumor biti uništen a izazvati samo reverzibilan efekat na zdravo tkivo INTENZITET DOZE Citotoksično djelovanje nekog preparata je funkcija njegove koncentracije i vremena djelovanja D=TC [(mg/m2)/weeks] Promjena doze (koncentracije) ili vremena zadržavanja ima efekat na dejstvo. UPOTREBA HEMOTERAPIJE U LIJEČENJU 1. JEDINI TRETMAN – kada se sama koristi u liječenju – obično je to kod uznapredovalih tumora kada se ne može raditi ni jedna druga terapija a onda služi u palijativne svrhe. 2. ADJUVANTNI TRETMAN – na dva načina a. kada se daje nakon primarne onkologijske terapije drugog tipa (nakon radioterapije ili hirurgije) b. kada se daje prije primjene druge onkologijske terapije radi smanjenja veličine tumora Obično se daje per os, ali i analno, intravenski, intrakardijalno, intrakavitarno itd. Pogotovo zavisno od potrebnog mjesta djelovanja i udaljenosti od mjesta davanja jer je citostatik najjači na mjestu najveće koncentracije a to je upravo mjesto gdje je ušao u organizam tako da uništava tkivo npr na rukama gangrene itd. Prema osjetljivosti na hemoterapiju tumore dijelimo u 3 grupe: VEOMA - leukemije i limfomi - tumori germinativnih ćelija OSJETLJIVI - mikrocelularni karcinom pluća - Willsov tumor – nefroblastom - mijelom UMJERENO - dojka - mokraćni mjehur OSJETLJIVI - kolon i rektum - pluća - karcinomi prostate, bubrega, grlića i materice R EZISTENTNI - sarkomi mekih tkiva i kostiju - tumori mozga

Hormonalna terapija Dva najosjetljivija tumora na hormonalnu terapiju su: - tumori dojke - tumori prostate. 16

U ovoj terapiji koriste se steroidni hormoni. Hormon se veže za receptor i kao kompleks utiče na ekspresiju ili supresiju nekog gena.

K ARCINOM DOJKE Na primjer neki karcinomi dojke su osjetljivi na estrogen ili progesteron i mogu rasti samo uz prisustvo odgovarajućeg hormona. Osjetljivi tumori na svojim ćelijama imaju progesteronske ili estrogenske receptore PR + ili ER + tumori. Do prestanka djelovanja hormona može se doći –  hirurškom kastracijom –  hemijskom kastracijom kada se daje daju inhibitori aromataza i time se sprječava stvaranje estrogena i progesterona –  davanjem supstitucionog supstance koja se takmiči sa tjelesnim estrogenom ili progesteronom na receptorima a pri tome ne aktivira mehanizme koje bi hormon akitivirao kad bi se vezao na receptor. K ARCINOM PROSTATE Može se sastojati od više populacija ćelija koje su različito osjetljive na hormone: vrlo osjetljive, srednje osjetljive i neosjetljive (ovo su obično anaplastični oblici). Kada je za rast tumora bitan testosteron te ga treba smanjiti što se najlakše postiže kastracijom (subkapsularna orhektomija). Nekada su se davali estrogeni koji blokiraju gonadtropinski feedback ali su imali neželjene efekte: - retencije vode i hipertenzija - ginekomastija Hormonalna terapija se daje kod diseminiranog karcinoma prostate ili lokalnog ali jako velikog tumora (izvjesno vrijeme a zatim se odstranjuje hirurški i iradijacijom), a ako je tumor lokalizovan onda se radi hirurška ekstripacija i iradijacija. Uglavnom se hormonalna terapija može provoditi oko 2 godine nakon čega pacijent postaje rezistentan. Lijekovi koji se koriste u hormonalnoj terapiji tumora 1. ANTIESTROGENI – TAMOXIFEN 2. ANTIANDROGENI (FLUTAMID, ANDROKUR) – blokiraju testosteronske receptore –  koriste se zajedno sa hirurškom kastracijom za potpunu androgenu blokadu (5% testosterona u tijelu proizvodi nadbubreg koji ostaje čitav nakon hirurške kastracije) 3. HORMONI – TESTOSTERON (blokira gonadotropine), Estrogen (za karcinom prostate) 4. INHIBITORI AROMATAZA – inhibiraju stvaranje polnih hormona – oni su druga linija u borbi protiv karcinoma dojke odmah poslje Tamoxifena 5. RH ANALOZI – Releasing Hormon analozi – oni podstiču oslobađanje LH a onda iscrpe hipofizu tako da padaju i polni hormoni (ovdje nema kardiovaskularnih poremećaja, to su depo preparati tako da se daju na svakih mjesec dana ili čak na 6 mjeseci) Tumori kod kojih se upotrebljava hormonalna terapija Karcinom ANTIESTROGENI (Tamoxifen) dojke TESTOSTERON PROGESTERON INHIBITORI AROMATAZA Karcinom Subkapsularna ORHIEKTOMIJA prostate ESTROGENI R H – ANALOZI ANITANDROGENI Karcinom PROGESTERON endometrija        

17

Imunoterapija malignih tumora IMUNOLOŠKE OSOBINE MALIGNIH TUMORA Preduslov postojanja imunog odgovora protiv neke ćelije je da na njenoj površini postoje molekule koje se razlikuju od onih na normalnim ćelijama tako da ćelija biva prepoznata kao strano tkivo u organizmu. TUMORSKI ANTIGENI ??? IMUNOTERAPIJA Imunoterapija malignih tumora je terapijska primjena agenasa koji podstiču tjelesni antitumorski imuni odgovor ili su sami komponente imunog sistema koje uspostavljaju antitumorski efekat.  

Imunoterapija se dijeli na aktivnu i pasivnu

AKTIVNA IMUNOTERAPIJA Daju se supstance koje podstiču imuni odgovor organizma i zaustavljaju rast tumora Specifično poticanje imunog odgovora - (TUMORSKE VAKCINE) – specifične su za pojedine vrste tumora, daju se tumorske ćelije ili njihovi fragmenti koji izazivaju stvaranje antitijela Nespecifično poticanje imunog odgovora (BCG vakcina, CORYNEBACTERIUM parvum, glukagon) nisu specifične za tumor ali su poznate kao nespecifični imunostimulatori. Interferon i interleukini su na granici između aktivne i pasivne grupe. 





PASIVNA IMUNOTERAPIJA – ADJUVANTNA IMUNOTERAPIJA Unos gotovih komponenti imunog sistema. Imamo više mogućnosti 1. MONOKLONALNA ANTITIJELA 2. CITOKINI - Interleukini i interferon 3. HEMATOPOETSKI FAKTORI RASTA 4. CITOTOKSIČNE ĆELIJE MONOKLONALNA ANTITIJELA Usmjerena su protiv tumorski antigena a koriste se najviše u dijagnostičke svrhe: - imunocitohemijske analize - imunohistohemijske analize U terapijske svrhe se rijetko koriste obično kao adjuvantna terapija kada je tumor već odstranjen i potrebno je još odstraniti mikrodepozite. Tada se mogu koristi: - sami - vezani za antitumorske agense – citostatici i radioizotopi Ovakva terapija nije naročito uspješna zbog slabih antitumorskih djelovanja i brojnih toksičnih efekata (jetra, bubreg) CITOKINI Su solubilni glikoproteini. Imaju regulatornu funkciju na celularne komponente imunog  sistema 

INTERFERON – grupa od 20 proteina i glikoproteina nastaje kao odogovor na određena stanja u organizmu (virusnu infekiciju, lijekove, hormon rasta). Postoje dva tipa I i II. Djeluje: antiproliferativno (sprječava diobu bolesne ćelije) suprimira onkogene  

18

stimulira imuni odgovor (pojačava celularni a smanjuje humoralni) Veću djelotvornost pokazuje kod hematoloških malignoma kao što su hair cell  leukemija. Relativno je efikasan kod nekih drugih hematoloških malignoma kao što su HLL (hronična limfoidna leukemija), Hodgkin limfom, Sarcoma Kaposhi itd. INTERLEUKINI – u praksi se najčešće korisit IL2 koji je proizvod aktivnih T ćelija. Djeluje na sve ćelije imunog sistema (T-Lym, B-Lym, makrofage, itd.) : uzrokuje oslobađanje drugih limfokina o o ispoljava antitumorsko djelovanje limfoidne ćelije pod uticajem IL2 dobijaju antitumorsko djelovanje – zovu se o tzv LAK-ćelije i koriste se u adjuvantnoj terapiji Prijenjuje se kod pacijenata sa uznapredovalim tumorima koji ne odgovaraju na standardnu terapiju ili kod kojih ne postoji efikasan način liječenja . Kod imunoterapije preživljavanje se računa u sedmicama a ne u mjesecima i godinama 



HEMATOPOETSKI FAKTORI RASTA Imaju indirektno imunobiološko djelovanja i tu sapadaju limfokini, eritropoetin, GM-CSF, G-CSF (granulocitno makrofagni stimulirajući faktor), makrofagni CSF, multipotencijalni CSF u koje spadaju i interleukini (IL1, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6). CITOTOKSIČNE ĆELIJE NK – ćelije (normalni sastojici bijele loze) sa nespecifičnim antitumorskim dejstvom uz IL2 daju LAK ćelije koje takođe imaju nesepecifično antitumorsko dejstvo TIL – tumor infiltrirajući limfociti – specifična odbrana

Transplantacija u onkologiji  Transplantacija koštane srži (BMT) je procedura kojom se pacijentu daju prekursorne hematopoetske ćelije sa ciljem tretmana deficijentnih stanja koštane srži. Koristi se kod: - aplastične anemije - paroksizmalne noćne hemoglobinurije - nekih urođenih metaboličkih grešaka Našla je široku primjenu u terapiji malignih neoplazmi gdje su doze koje se koriste da istrijebe maligne ćelije toliko velike da oštećuju koštanu srž, tada se radi transplantacija koštane srži što omogućava intenziviranje terapije kod nekih tumora.

AUTOLOGNO davanje vlastitih prekursora hematopoetski ćelija koje se uzimaju prije tretmana SINEGENIČNO davanje – poslje tretmana koji uništi koštanu srž kod jednojajčanih blizanaca ALOGENA TRANSPLANTACIJA – kod različitih osoba sa što većom HLA podudarnošću. Danas se prave tzv. banke koštane srži. 

 

Komplikacije: GRHD (graft rhesus host disease), hronični miokarditis, infekcije, renalna insuficijencija, toksični hepatitis, pneumonije. GRHD se javlja kod 20-35% HLA identičnih osoba i kada se javi povećava mortalitet 2.5x. Primjena transplantacije kod: - akutne leukemije - malignih limfoma - karcinom dojke 19

-

rjeđe (ovarija, pluća, testisa) kao druga ili treća linija odbrane kod pacijenata sa lošom prognozom nakon visokih doza citostatika.

Simptomatska (palijativna) terapija Glavni cilj onkološke terapije je eradikacija maligne bolesti i izlječenje pacijenta. Kada to nije moguće primjenjuje se palijativna terapija. PALIJATIVNA TERAPIJA pomaže pacijentu da lakše savlada simptome uzrokovane samom bolešću ili toksičnim efektima liječenja. Njen glavni cilj je kontrola bola i drugih simptoma te pomoć kod socio-psiholoških problema pacijenta – iz čega slijedi da je to potpuna briga o pacijentu kojeg je nemoguće terapijski liječiti. TERMINALNA NJEGA – je termin koji označava zbrinjavanje pacijenta kojima je ostalo još nekoliko dana ili sedmica života. SUPORTIVNA NJEGA – je pomoć kod savladavanje toksičnih efekata terapije. Preduslovi dobre palijativne terapije su: - poznavanje tačnog stadija i prognoze bolesti - otvorena komunikacija o dijagnozi i prognozi sa pacijentom i njegovom porodicom što je kod nas dubiozno - raspoloživost opreme, kadra i prostora (u svijetu se te ustanove zovu HRONIKARIJE) - prihvatanje činjenice da je održanje dobrog kvaliteta života važnije od jednostavnog produženja Cilj je znači produžiti život ali ne po svaku cijenu ukoliko je izrazito nekvalitetan.

Terapija bola Bol je senzorno i emocionalno iskustvo najčešće vezano sa oštećenjem tkiva na koje utiču brojni faktori (dob, spol, soc.kultura itd.). Preko 50% bolesnika u u ranoj a do 95% u terminalnoj fazi maligne bolesti ima stalan ili čest bol. Prema WHO 9 miliona ljudi u svijetu pati od kancerskog bola a 20% nema adekvatnu terapiju bola radi: - nedovoljnog poznavanja farmakologije analgetika - strah od ovisnosti - strah od respiratorne depresije - zakonska ograničenja Bol se može podijeliti na: - NOCICEPTIVNI – oštećenje tkiva - NON-NOCICEPTIVNI – nervna distribucija Dalje - AKUTNI - HRONIČNI Zatim - SOMATSKI – muskuloskeletne promjene, ulceracije kože i sluznica - VISCERALNI – tumorska invazija torakalnih i abdominalnih organa - NEUROPATSKI bol - bol zbog DEPRESIJE CNS-A

EVALUACIJA BOLA Obuhvata utvrđivanje lokalizacije, vremena pojavljivanja, kvaliteta i intenziteta –  20

najznačjniji su podaci koje daje sam pacijent jer se ne može objektivno mjeriti a ocjenjuje se prema skali: - slab - jak   - izuzetno jak  - nepodnošljiv Liječenje bola - K AUZALNO - PALIJATIVNO a prema proceduri - farmakološka terapija - invazivne nefarmakološke metode - neinvazivne nefarmakološke metode

FARMAKOLOŠKA TERAPIJA Preporuka za primjenu analgetika WHO: I korak  NSAIL ili acetaminofen, adjuvantni analgetici – slaba bol –  blagi opijati – trodon uz I korak i adjuvantne analgetike po potrebi II korak  – umjerena bol –  III korak  jaki opijati (morfij) uz I korak i adjuvantne analgeitike – jak bol –     

Doza se određuje individualno Daje se kontinuirano i redovno Bolja je oralna administracija Voditi računa o nastanku rezistencije na analgetike, psihičke i fizičke ovisnosti.

Analgetici se u onkologiji ne uzimaju po potrebi nego kontinuirano.

INVAZIVNE I NEFARMAKOLOŠKE METODE Anesteziološke blokade i neurohirurške procedure – koriste se tek nakon neuspjeha sa drugim neinvazivnim metodama. NEINVAZIVNE NEFARMAKOLOŠKE METODE (masaža, akupunktura, grijanje, hlađenje) kod blagih bolova ili u kombinaciji sa analgeticima kod srednje jakih bolova.

Prehrana onkoloških pacijenata Malnutricija je porgresivni gubitak težine i tjelesnih tkiva. Prisutna je kod 27% onkoloških pacijenata. Gubitak više od 6% tjelesne težine je loš prognostički znak. Kaheksija udružena sa tumorom je sindrom i kompleksno abnormalno biohemijsko stanje a ne samo jednostavna proteinska nultricija. Tumorska kaheksija nastaje preko nekoliko mehanizama: - Anoreksija - Anoreksija onkoloških bolesnika može biti uzrokovana promjenama u 21

-

fiziologiji git-a, terapijom, poremećajima čula ukusa i mirisa, bolovima, psihološkim smetnjama. Ubrzan metabolizam Malapsorpcija Promjene u metabolizmu Hormonalna neravnoteža Tumorski metabolizam

Aktivna ishrana poboljšava kvalitet života onkološkog bolesnika, povećava toleranciju na terapiju i vjerovatnoću uspješnosti, smanjuje broj infekcija i drugih komplikacija. Procjenjuje se da onkološkom bolesniku treba 30% više kalorija nego zdravoj osobi.

NAČIN PREHRANE ONKOLOŠKIH BOLESNIKA 1. ORALNA NUTRICIJA 2. PODRŽAVANA PREHRANA (npr nazogastična sonda kod karcinopma git-a) 3. PARENTERALNI RASTVORI –  Sastav: AK, CHO, elektroliti, vitamini –  Rastvori se zbog visoke osmolarnosti daju u venu jugularis ili subklaviju kateterom 30003500 ml/dan    

22

Karcinom dojke Najčešći karcinom žena po učestalosti, drugi po smrtnosti (iza Ca pluća) kod žena. Češći u razvijenim i sjevernim dijelovima svijeta, češći kod genetske predispozicije, upala, nerotkinja, rane menarhe. Prema histološkoj građi dijeli se na 1. Carcinoma (inter)duktale 90% 2. Carcinoma (inter)lobulare 10% Podjela karcinoma dojke: Carcinoma scirhosum Carcinoma simplex Carcinoma medulare – starije osobe (nekrotični centar) Carcinoma colloides Pagetova bolest – duktalni rak sa širenjem u kožu

DIJAGNOZA - inspekcija, palpacija, - ultrazvuk, mamografija, - citologija, inciziona dijagnostika, dijagnostika ex tempore TERAPIJA - operativna (mastectomia, quadratectna? + RTG ili hemoterapija) - hormonska antiestrogen (tamoxifen) progesteron i testosteron inhibitori aromataza   

23

Karcinomi tankog i debelog crijeva Dijele se na tumore tankog, debelog crijeva i rektuma.

TUMORI TANKOG CRIJEVA Benigni: polipi, adenomi, fibromi, hemangiomi, limfangiomi i lipomi Maligni: - rijetki na tankom crijevu ali su češći nego benigni – najčešće cirkularni  adenokarcinom, karcinoid, izuzetno maligni sarkomi .

DIJAGNOSTIKA – dijagnostička pasaža crijeva TERAPIJA – operativna, –  ne reaguju na zračenje TUMORI DEBELOG CRIJEVA I REKTUMA Benigni: polipi, adenomi, fibromi, hemangiomi, polipoza crijeva (nasljedna), prekanceroze 50% - Ca rektuma – najčešće na 12 cm iznad anusa i ima bolju prognozu od ostalih 20% - Ca sigme 6% - Ca colon descendesa 8% - Ca colon transversusa i lijenalne fleksure 16% - Ca ascendensa i caecuma U 95% slučajeva radi se o adenokarcinomima. - Na lijevoj strani rastu cirkularno i daju simptome opstrukcije – stolica debljine olovke, - a na desnoj karfiolasto i daju rjeđu opstrukciju ali krvavo kašastu sluzavu stolicu stolicu stolicu.

DIJAGNOSTIKA – Digitorektalno, palpacija, – kolonoskopija, proktoskopija, irigografija, CT TERAPIJA – –

operativno odstranjenje, ne reaguje na zračenje

24

Tumori jetre Benigni: hemangiomi, limfangiuomi, adenomi Maligni: - Carcinoma hepatocellulare - Carcinoma holangiocellulare Češći su kod žena, a oboljeli od Hepatitis B imaju veću mogućnost dobijanja karcinoma kasnije u životu.

DIJAGNOZA: - UZ, CT, holangiografije TERAPIJA: - operativno i hemoterapija

Tumori Pankreasa Benigni: kongenitalne ciste, retencione ciste, cistadenomi Maligni - adenokarcinom različitih stepena diferenciranosti može se javiti relativno rano a najčešće 40-50 godina. Češći su kod muškaraca. Raspoređuje se ovako: glava 60-70% trup 20-30% rep 5-10%   

DIJAGNOSTIKA. - Anamneza - bol, proljevi, povraćanje, statoreja, gubitak težine, žutica - UZ, CT, ERHP, arteriografija TERAPIJA – operativn i hemoterapija

25

Tumori želuca Čiste maligne tvorevine – Češći kod muškaraca, ishrana stres, nasljedni faktori. Jako je česta u japanu. - adenokarcinomi – pretežno - sarkomi - rijetko Najčešće se nađu na maloj krivini i prepilorično. Mogu biti: 1. ulcerozni 2. fungozan 3. polipozni 4. linits plastica

DIJAGNOSTIKA - Anamneza: mučnina, gađenje, povraćanje, gubitak težine, gađenje na meso - laboratorijske pretrage, - rtg želuca, - endoskopija TERAPIJA – operativna i hemoterapija

26

Tumori Larinksa Benigne novotvorevine: polipi i ppilomi Maligne: Karcinom i sarkom Etiologija: iz papiloma, iritacija, duhan i alkohol, pjevači. Češće muškarci 60-70godina Histološki - adenokarcinoma - carcinoma planocellulare -

fibrosarcoma hondrosarcoma reticulosarcoma

Makroskopski - polipozni - fungozni - ulcerozni Po položaju - glotične - supraglotične - subglotične

DIJAGNOSTIKA - Simptomi – afonija, cijanoza, otežano gutanje, Metastaziraju u limfne čvorove vrata - direktna i indirektna laringoskopija TERAPIJA - Laringektomija, udruženo sa RTG zračenjem - hemilaringektomija, udruženo sa RTG zračenjem - blok resekcija vrata udruženo sa RTG zračenjem

27

Tumori ezofagusa Benigni – adenomi, fibromi, hemangiomi Maligni – karcinomi i sarkomi

Karcinom je češći kod muškaraca – 50-70 godina ima i izuzetno podmukao tok i lošu prognozu. 90% - planocelularni 10% adenokarcinomi Donja trećina jednjaka zahvaćena je u pola slučajeva. Makroskopski: - ulcerozna - fungozna - infiltrativna Sarkomi su mnogo rjeđi DIJAGNOSTIKA - anamneza, disfagija, dispnea, - pasaža jednjaka i - endoskopija TERAPIJA - operativna, - hemoterapija - zračenje

28

Tumori štitnjače Benigni: adenomi, cistični adenomi, fibromi, teratom itd. Maligni – karciniom - papilarni – 60% - folikularni 15% - anaplastični 25% - izuzetno maligan

TERAPIJA - operativna, kombinovana, češće RTG jer hemoterapija ima slab efekat

Tumori mozga Zbog svog posebnog mjesta i maligne i benigne novotvorevine su maligne lokalizacije Opšti znaci: povišenje intrakranijalnog pritiska, edem mozga Lokalni znaci: žarišno Veliki broj tumora je metastaza u mozak tumora druge pirmarne lokalizacije (posebno pluća, pankreas) Gliomi: tumori glija ćelija 50% - astrocitomi - ependimomi (ventrikuli) - oligodendrogliom - meduloblastom – 15-35godina lat. Hemisfere Meningeomi – tumor meminga 15-20% Ostali: 30% (švanomi, kraningofaringeom, harmatromi)

DIJAGNOSTIKA - Anamneza, - kraniogram, - CT, - MRI, - arteriografija TERAPIJA - Operativna, hemoterapija i radioterapija

29

Tumori bubrega Beningni: adenomi, hemangiomi, lipomi (uopšte rijetki su benigni tumori) Maligni: ADENOKARCINOMA (HIPERNEFROM)   

tumor maligno promijenjenih tubula, čini 4/5 svih tumora bubrega. Velik je, karfiolast, žut, nekrotičan, najčešće se nađe na gornjem ili donjim bol Metstazira u pluća, kosti, mozak 

DIJAGNOSTIKA –  - bezbolna hematurija, - IV urografija, - UZ, - arteriografija art. Renalis, - CT... TERAPIJA - operativna, - radiorezistentan WILMSOV TUMOR  – NEFROBLASTOMA Javlja se kod djece do 6g. Može narasti jako veliki. Daje hematogene metastaze  

DIJAGNOSTIKA: o kao hipernefrom TERAPIJA Operativno + radioterapija o

30

Karcinom mokraćnog mjehura   

karcinom prelaznog epitela adenokarcinomi carcinoma planocellulare

Muškarci 50-70 godina, nasljedni faktori DIJAGNOSTIKA - anamneza i hematrurija - Cistoskopija, - retrogradna urecistografija,

TERAPIJA. - Operativna cistoskopom i radioterapija

Tumori testisa SEMINOMA 3% tumora muškaraca, najčešći su u dobi 20-30godina Dijagnostika Bol, težina u testisu, gubitak tjelesne težine Terapija. Operativna, hemoterapija Nije rijedak ni teratom u testisu

31

Limfomi  Maligne promjene na limfnim čvorovima (limfociti, retikulociti, histiociti) Djele se na: 1. difuzne 2. nodularne Češći su kod muškaraca preko 60 godina Etiologija: EBV – burkitov limfom (virusi, imunodeficijentna stanja) Za sve limfome karakteristično je nodularno ili difuzno povećanje limfnih čvorova tj. bujanje limfnocita, retikulocita ili histiocita uz povećanje jetre, slezene a kasnije i ostalih organa Limfocitni – dobro i slabo diferencirani Retikulocitni – uključuje i burkitov limfom Histiocitni – retikulosarkom Hodgkinova bolest – je histiocitni limfom sa karkterističnim nalazom Reed Stendbergovih orijaških ćelija.

TERAPIJA: - operativno, hemoterapija i radioterapija. Prognoza i nije tako loša 75% petogodišnjeg preživljavanja

32

Leukemije Maligno bujanje bijelih krvnih ćelija. 4% svih tumora otpada na leukemije. Dijele se: Prema vrsti ćelija - mijeloična - limfatična - monocitna Prema broju leukocita u perifernoj krvi - leukopenična - aleukopenična Prema toku - akutna - hronična Uzroci: jonizujuće zračenje, virusi, hemijski (benzol), genetski Općenito akutne su vezane za dječiju dob, hronične za starije, AML za sve uzraste, ALL djeca HLL 28% HML 26% ALL 20% AML 16% AMoL 8% Kod mijeloičnih slezena Kod limfatičnih – limfni čvorovi Kod limfatičnih? – jetra

DIJAGNOSTIKA - periferni razmaz, - punktat koštane srži TERAPIJA - hemoterapija – bolje reaguju djeca. HLL bolja prognoza od HML

33

Karcinom prostate Karcinom prostate je drugi po učestalosti kod muškaraca i samo je karcinom pluća češći i sa većim procentom smrtnosti od karcinoma prostate. Najčešće se javlja iza 50 godina i to oko 70-te. Smatra se da je uzrok karcinoma prostate rast testosterona i pad estrogena što za posljedicu ima malignu alteraciju koritkalnog dijela prostate i to u stražnjem režnju 90%. Po histološkom nalazu to je adenokarcinom sa različitim stupnjevima diferenciranosti. Klasificira se po TNM. Ćelije karcinoma su različito osjetljive na testosteron a) dobro b) umjereno c) slabo d) neosjetljive Po tome se određuje i prognoza jer su neosjetljive i najviše anaplastične a i teško je do njih doprijeti terapijom. Najčešće metastazira u kosti

TERAPIJA: 1. hormonska 2. subkapsularna orhiektomija 3. estrogeni 4. RH analozi 5. antiandrogeni. Hormonska terapija koristi se kod diseminiranih oblika a hirurška kod lokalizovanih uz RTG zračenje.

34

Tumori bronha i pluća Karcinom pluća najčešći je tumor kod muškaraca sa najvećim brojem smrtnosti. Iako žene 6x manje umiru od ovog karcinoma on je i kod žena na prvom mjestu po smtnosti a na drugom po oboljevanju (iza karcinoma dojke) Etiologija: - industrijska sredina, hereditet, pušenje, profesionalno 90% - karcinom bronha 2% - karcinoma alveolare 8% - benigne novotvorevine Podjela Ca bronha (pluća= 1. carcinoma planocellulare 2. adenocarcinoma 3. carcinoma anaplasticum s. Microcellulare

DIJAGNOSTIKA - Perkusija, auskultacija, - RTG, - bronhoskpija, bronhografija, CT, MRI, TERAPIJA - operativno, radioterapija Prognoza – loša

35

Karcinom cerviksa To je jedan od očitih primjera kako rana prevencija može imati uticaj na terapijski efekat, tj. koliko koristi može imati dijagnoza karcinoma u neinvazivnom stadiju. Etiologija: češći je u zemljama nižeg standarda i ranog sekusalnog života, promiskuiteta, velikog broja poroda. 95% planocelulularni 5% adenokarcinoma -

fungozni infiltrativni ulcerozni

Javlja se na prelazu pločastog u cilindirčni epitel TNM klasifikacija – jako bitna

DIJAGNOSTIKA - Pregled pod spekulima - Kolposkopija - Šilerova proba - Citologija – papanikolau TERAPIJA. - Konizacija - Amputacija cerviksa - Histerektomija - Radioterapija + hsih (C0 i Cs)

36