Neurofisiologia MEDRESUMO

FISIOLOGIA

2017

NEUROFISIOLOGA FISIOLOGIA DAS SINAPSES NERVOSAS E NEUROTRANSMISSORES NEUROTRANSMISSORE S Sinapse é a definição para a junção celular que medeia a transferência de informações de um neurônio para outro neurônio ou para uma célula efetora, como por exemplo, na placa miomotora, que determina a ação da célula muscular após um impulso nervoso. As sinapses dependem de duas classes de neurônios: um neurônio pré-sináptico (que conduz o impulso para a sinapse) e um neurônio pós-sináptico (transmite o impulso para além da sinapse).  A transmissão do estímulo sináptico pode ocorrer de várias formas, a depender das estruturas neuronais envolvidas na sinapse e da natureza da sinapse (elétrica ou química). TIPOS DE SINAPSES Axodendrítica: sinapse entre o axônio de um neurônio e o dendrito de outro. Axosomática: sinapse entre o axônio de um neurônio e a soma (corpo) de outro. Outros tipos de sinapses incluem: (axônio –  Axoaxônica (axônio – axônio)  Dendrodendrítica (dendrito – (dendrito – dendrito)  dendrito)  Dendrosomática (dendritos – (dendritos – soma)  soma) 

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SINAPSES ELÉTRICAS São menos comuns do que as sinapses químicas. Neste tipo de sinapse, as células possuem um íntimo contato através junções abertas ou do tipo gap junctions , que permitem o livre trânsito de íons de uma membrana a outra. Desta maneira, o potencial de ação passa de uma célula para outra de um modo muito mais rápido do que na sinapse química, mas de uma forma que não pode ser bloqueada. Ocorre, por exemplo, nos músculos liso e cardíaco, nos quais a contração ocorre como um todo, em todos os sentidos. No SNC, são importantes para as seguintes funções: despertar do sono; atenção mental; emoção e memória; homeostase da água e íons; etc. SINAPSES QUÍMICAS É caracterizada pela propagação do potencial de ação, ou seja, do impulso através de um mensageiro químico, chamado de neurotransmissor , que se liga a um receptor (proteína) localizado na membrana póssinaptica. O impulso é transmitido em uma única direção, podendo ser bloqueado, diferentemente do que ocorre com as sinapses elétricas. Contudo, a sinapse química é muito mais lenta. Em outras palavras, são sinapses especializadas em liberar e captar neurotransmissores. Quase todas as sinapses do SNC são químicas. Tipicamente, as sinapses são compostas por duas partes: O terminal axônico do neurônio pré-sináptico contém vesículas sinápticas;   Região receptora no(s) dendrito(s) ou soma do neurônio pós-sináptico.

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Na sinapse química, o potencial de ação se move em ambos os lados da membrana e, quando chega à região adjacente à fenda sináptica, ativa canais de cálcio que, através da despolarização da membrana, se abrem deslocando cálcio para dentro da célula. Este influxo de cálcio nas imediações da membrana pré-sináptica causará, por atração iônica, o movimento de vesículas com neurotransmissores na direção da membrana pré-sináptica onde os neurotransmissores serão liberados para a fenda sináptica por exocitose. Esse movimento se dá a partir da interação do citoesqueleto (microtúbulo) do axônio, carreando as vesículas, com os íons cálcio. Na membrana pós-sinaptica, existe um grande número de proteínas receptoras de neurotransmissores; estes receptores sensíveis à voltagem são canais iônicos permeáveis ao íon sódio (quando o impulso é excitatório) e/ou ao íon cloreto (quando o impulso é inibitório). Portanto, se os neurotransmissores ligarem-se aos canais iônicos permeáveis ao sódio, ocorrerá o influxo de sódio para dentro da célula. Consequentemente, será desencadeado um potencial de ação nesta célula. Se o neurotransmissor se ligar a canais iônicos permeáveis ao cloreto, causará o influxo deste íon para dentro da célula. Como o cloreto é um ânion, ele não deixará que a célula gere um potencial de ação (uma vez que, para isso, o interior da célula deve estar repleto de cátions, e isento de ânions), prom ovendo, assim, um impulso inibitório. OBS12: Etapas de liberação do neurotransmissor. Despolarização  Entrada de cálcio no botão sináptico  Cálcio se liga aos sítios de liberação da membrana pré-sináptica  Exocitose da vesícula com neurotransmissores  Receptores deixam os neurotransmissores passarem  Reciclagem das vesículas com neurotransmissores  Remoção dos neurotransmissores do botão sináptico. FENDA SINÁPTICA  A fenda sináptica é um espaço preenchido de fluído que separa os neurônios pré- dos pós-sinápticos. A transmissão através da fenda sináptica, na maioria das vezes, se faz através de um evento químico (quando em oposição a um evento elétrico) e garante a comunicação unidirecional entre os neurônios.  A transmissão do impulso se dá na seguinte sequência: O impulso nervoso alcança o terminal axônico do neurônio pré sináptico e abre canais de cálcio; O neurotransmissor é liberado na fenda via exocitose;   O neurotransmissor atravessa a fenda e liga-se ao receptor no neurônio pós-sináptico; Mudanças na permeabilidade da membrana pós-sináptica causam  um efeito excitatório ou inibitório. CANAIS IÔNICOS Canais livres: sempre abertos e responsáveis pela permeabilidade da membrana e quase sempre específico para um tipo de íon. Canais iônicos com comporta: uns dependem do ligante (abrem ou fecham na presença do ligante); outros dependem de voltagem (abrem ou fecham na presença de pequena variação da voltagem da membrana). 

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OBS13: Existem neurotransmissores excitatórios (que quando se liga ao seu receptor, abre canais de sódio que despolarizam a fibra pós-sináptica, propagando o estímulo nervoso) e inibitórios (que quando se liga ao seu receptor, abrem-se canais voltagem-dependentes de cloreto, hiperpolarizando a fibra pós-sináptica, retardando a propagação do impulso). O glutamato e o aspartato são aminoácidos que funcionam como neurotransmissores excitatórios que aumentam de concentração nas fendas sinápticas de pessoas epiléticas. O GABA e a glicina são os principais neurotransmissores inibitórios. É importante tomar conhecimento disso no estudo de medicamentos como os ansiolíticos (calmantes), como os Benzodiazepínicos, pois eles se ligam aos canais de GABA e potencializam a sua ação, fazendo com que o indivíduo torne-se menos excitado. POTENCIAL DE REPOUSO, DE AÇÃO E IMPULSO NERVOSO  A membrana plasmática do neurônio transporta alguns íons ativamente, do líquido extracelular para o interior da fibra, e outros, do interior, de volta ao líquido extracelular. Assim funciona a bomba de sódio e potássio, que bombeia ativamente o sódio para fora, enquanto o potássio é bombeado ativamente para dentro. Porém esse bombeamento não é equitativo: para cada três íons sódio bombeados para o líquido extracelular, apenas dois íons potássio são bombeados para o líquido intracelular. Somando-se a esse fato, em repouso a membrana da célula nervosa é praticamente impermeável ao sódio, impedindo que esse íon se mova a favor de seu gradiente de concentração (de fora para dentro); porém, é muito permeável ao potássio, que, favorecido pelo gradiente de concentração e pela permeabilidade da membrana, se difunde livremente para o meio extracelular. 2

Como a saída de sódio não é acompanhada pela entrada de potássio na mesma proporção, estabelece-se uma diferença de cargas elétricas entre os meios intra e extracelular: há déficit de cargas positivas dentro da célula e as faces da membrana mantêm-se eletricamente carregadas. O potencial eletronegativo criado no interior da fibra nervosa devido à bomba de sódio e potássio é chamado potencial de repouso da membrana, ficando o exterior da membrana positivo e o interior negativo. Dizemos, então, que a membrana está polarizada.  Ao ser estimulada, uma pequena região da membrana tornase permeável ao sódio (abertura dos canais de sódio). Como a concentração desse íon é maior fora do que dentro da célula, o sódio atravessa a membrana no sentido do interior da célula. A entrada de sódio é acompanhada pela pequena saída de potássio. Esta inversão vai sendo transmitida ao longo do axônio, e todo esse processo é denominado onda de despolarização. Os impulsos nervosos ou potenciais de ação são causados pela despolarização da membrana além de um limiar (nível crítico de despolarização que deve ser alcançado para disparar o potencial de ação). Os potenciais de ação assemelham-se em tamanho e duração e não diminuem na medida em que são conduzidos ao longo do axônio, ou seja, são de tamanho e duração fixos. A aplicação de uma despolarização crescente a um neurônio não tem qualquer efeito até que se cruze o limiar e, então, surja o potencial de ação. Por esta razão, diz-se que os potenciais de ação obedecem à "Lei do Tudo ou Nada". Imediatamente após a onda de despolarização ter se propagado ao longo da fibra nervosa, o interior da fibra torna-se carregado positivamente, uma vez que um grande número de íons sódio se difundiu para o interior. Essa positividade determina a parada do fluxo de íons sódio para o interior da fibra, fazendo com que a membrana se torne novamente impermeável a esses íons. Por outro lado, a membrana torna-se ainda mais permeável ao potássio, que migra para o meio interno. Devido à alta concentração do Na+ no interior, muitos íons se difundem, então, para o lado de fora. Isso cria novamente eletronegatividade no interior da membrana e positividade no exterior – processo chamado repolarização, pelo qual se restabelece a polaridade normal da membrana.

 A repolarização normalmente se inicia no mesmo ponto onde se originou a despolarização, propagando-se ao longo da fibra. Após a repolarização, a bomba de sódio bombeia novamente os íons sódio para o exterior da membrana, criando um déficit extra de cargas positivas no interior da membrana, que se torna temporariamente mais negativo do que o normal. A eletronegatividade excessiva no interior atrai íons potássio de volta para o interior (por difusão e por transporte ativo). Assim, o processo traz as diferenças iônicas de volta aos seus níveis originais. OBS14: Em resumo, tem-se que canais de K+ que são abertos a favor de um gradiente. Com isso, há entrada de K+ (íon intracelular) e saída de Na+ (íon extracelular). Quando há um potencial de ação, ocorre o inverso: há efluxo de K+ e influxo de Na+, abrindo também, canais de cálcio, que são responsáveis por causar mudanças conformacionais em microtúbulos do citoesqueleto do axônio que, por sua vez, movem as vesículas com neurotransmissores em direção à membrana pré-sináptica, para então, serem liberados. 3

CONDUÇÃO SALTATÓRIA O axônio é envolvido por células de Schwann, cuja a membrana é rica em uma lipoproteína mielina (um isolante elétrico). Contudo, entre uma bainha de mielina e outra, encontramse os nodos de Ranvier , um espaço isento de mileina. É através desses nodos que ocorre a despolarização, na forma de impulsos saltatórios. Esta condução saltatória faz com que o impulso se propage mais rapidamente, e conserva energia para o axônio. Em doenças desmielinizantes (como a esclerose múltipla ou a síndrome de Guillain-Barré), o neurônio perde seu isolamentro elétrico e os nodos de Ranvier, de modo que o trajeto do impulso torna-se mais alongado e a velocidade de propagação reduzida, trazendo sinais e sintomas clínicos importantes. PERÍODO REFRATÁRIO É o período de tempo em que a fibra está conduzindo um potencial de ação (e, portanto, se encontra despolarizada). Durante este período, a fibra nervosa não poderá ser estimulada até que sofra a repolarização. Então, o período refratário é o tempo que a fibra demora a se repolarizar. Portanto, em outras palavras, o período refratário é o intervalo de tempo correspondente entre as fases em que a membrana do neurônio está sensível a um novo potencial de ação, sendo esse tempo variavel de neurônio para neurônio. Durante este período, a membrana apresenta-se em um estado mais polarizado possível. EFEITO FINAL DO NEUROTRANSMISSOR E TEMPO SINÁPTICO  (S Y NA PTI C D E LA Y )  A quebra da ligação do receptor pós-sinaptico com o seu neurotransmissor deve ser feita de maneira rápida e eficiente. A permanência do neurotransmissor em seu receptor pós-sináptico determina a eficiência da geração da transmissão desse potencial de ação. Para entender a reversão da ligação neurotransmissor-receptor, devemos ter ideia do seguinte: o neurotransmissor se adapta a um sítio de ligação em seu receptor pós-sinaptico que seja correspondente espacialmente a sua estrutura tridimensional conformacional. A interação entre os neurotransmissores e os receptores se dá por interações entre cadeias laterais dos aminoácidos destes com grupos químicos daqueles, e essas interações nunca são covalente (portanto, são fracas: interações hidrofóbicas, pontes de hidrogênio, atrações eletrostáticas) e, desta forma, são reversíveis.  Assim, no momento em que o neurotransmissor interage com o receptor, acontece todo o processo já conhecido: este sofre uma mudança conformacional, ativando-se e, por estar associado a canais iônicos voltdependentes, desencadeia um novo potencial de ação através da saída de sódio e entrada de potássio e cálcio na célula. Com isso, a mensagem vai sendo trasmitida. Por fim, como o receptor interage por meio de ligações fracas com o seu receptor, ele é facilmente desvencilhado do mesmo, desativando, assim, a mensagem sináptica. O tempo de permanência do receptor na fenda sináptica é fundamental para transmissão da informação. Portanto, o neurotransmissor, quando ligado a um neurônio pós-sináptico: Produz um efeito pós-sináptico contínuo;  Bloqueia a recepção de mensagens adicionais enquanto ele estiver ligado;  Deve ser removido do seu receptor.   A remoção do neurotransmissor ocorre quando: São degradados por enzimas localizadas na membrana pós-sináptica;  São recaptados por astrócitos ou neurônios pré-sinápticos;  São difundidos pela fenda sináptica: isso ocorre principalmente com alguns neurotransmissores que  são de natureza gasosa, que se difundem pelo parênquima cerebral e podem ser captados por outras células que não são, necessariamente, um neurônio. OBS15: Há drogas (como o antidepressivo Fluoxetina), por exemplo, que funcionam como inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Assim como muitos outros neurotransmissores, a serotonina é retirada da fenda présinaptica e da membrana pós-sinaptica a partir da recaptação por transportadores da membrana pré-sinaptica. Esses inibidores agem se ligando aos receptores da membrana pré-sináptica que fazem a recaptação desse neurotransmissor e desativando-os, o que aumenta as concentrações do neurotransmissor na fenda sináptica. Os neurotransmissores devem ser liberados da membrana pré-sináptica, atravessar a fenda, ligarem-se ao receptor pós-sináptico e serem desligados logo depois. O tempo sináptico (conhecido como Synaptic Delay ) é o intervalo de tempo necessário pra que este fenômeno ocorra (cerca de 0,3 - 5,0 ms). O Synaptic Delay é o passo limitante da transmissão neural. 4

POTENCIAIS PÓS-SINÁPTICOS Os potenciais pós-sinápticos, de acordo com a reação que ocorre entre os receptores e os neurotransmissores, induzem mudanças no potencial de membrana do neurônio, a depender da: Quantidade de neurotransmissor liberada  Quantidade de tempo que o neurotransmissor permanece ligado ao seu r eceptor pós-sináptico. 

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Os dois tipos de potenciais pós-sinápticos são: Potencial pós-sináptico excitatório (excitatory postsynaptic potential ou EPSP): se o neurotransmissor liberado pela célula pré-sinaptica apresentar uma natureza química excitatória (como a epinefrina e a acetilcolina), ele estimula a célula pós-sináptica a abrir os canais de Na+, gerando assim um potencial de ação nesse segundo neurônio, dando continuidade ao impulso. Os EPSP são, portanto, potenciais graduais que podem iniciar um potencial de ação em um axônio caracterizado por:  Usar apenas canais quimicamente abertos (canais ionotrópicos) Na+ e K+ fluem em direções opostas ao mesmo tempo  Potencial pós-sináptico inibitório ( inhibitory postsynaptic potential ou IPSP): se os neurotransmissores apresentarem natureza química inibitória (como a glicina e o GABA), ocorre bloqueio do potencial de ação, fazendo com que a célula pós-sinaptica seja mais permeável ao Cl - e ao K+, desencadeando uma hiperpolarização, “negativando” ainda mais o potencial interno da membrana, deprimindo o neurônio, deixandoo absolutamente incapaz de propagar o impulso. Portanto, um neurotransmissor, ao ligar-se ao receptor em uma sinapse inibitória: Induz a membrana tornar-se mais permeável aos íons potássio e cloreto  Faz com que a superfície da membrana torne-se mais negativa   Reduz a possibilidade de o neurônio pós-sináptico desencadear um potencial de ação.

OBS16: Os benzodiazepínicos (como o Diazepam e o Midazolam) são medicamentos que atuam nas sinapses inibitórias, aumentando a afinidade dos canais pós-sinápticos inibitórios, hiperpolarizando os neurônios e bloqueando o impulso, ocasionando assim a sedação do SNC e um eventual relaxamento. SOMAÇÃO TEMPORAL E SOMAÇÃO ESPACIAL Um único EPSP não pode deflagrar um potencial de ação. Por esta razão, os EPSPs devem ser somados temporal ou espacialmente para gerar um potencial de ação. Desta forma, temos: Somação temporal: neurônios pré-sinápticos transmitem impulsos em alta velocidade, de modo que o período refratário torna-se extremamente curto, fazendo com que inúmeros potenciais de ação possam ser disparados em um curto período de tempo. Somação espacial: o neurônio pós-sináptico é estimulado por um grande número de terminais axônicos ao mesmo tempo. 

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OBS17: Partindo deste princípio demonstrado anteriormente, os IPSPs podem somar-se aos EPSPs (e vice-versa), cancelando um ao outro, prevalecendo aquele que tiver maior somação. NEUROTRANSMISSORES Os neurotransmissores são substâncias químicas sintetizadas pela maioria das células nervosas e utilizadas para comunicação entre os neurônios que estabelecem sinapses químicas. Existem cerca de 50 neurotransmissores conhecidos atualmente que podem ser classificados do ponto de vista químico (acetilcolina, derivados de aminoácidos, próprios aminoácidos, peptídeos, ATP e gases dissolvidos como NO e CO) ou funcional (excitatórios ou inibitórios). 1.

Acetilcolina (ACh): A acetilcolina é um éster que controla a atividade de áreas cerebrais relaciondas à atenção, aprendizagem e memória. Neurônios que secretam ou produzem acetilcolina são chamados de colinérgicos. Também é liberado no SNA e na junção neuromuscular. Ele é o neurotransmissor pré-ganglionar do SNA simpático e parassimpático e pós-ganglionar apenas do SNA parassimpático. Além do SNP, ele atua também no SNC. Este hormônio é produzido a partir da união do grupamento ácido do acetil-CoA com a função álcool da colina por meio da ação da enzima acetilcolinasintetase, formando um éster, que pode ser degradado pela enzima acetilcolinesterase (presente na membrana pós-sináptica), liberando acetil e colina (que pode ser usada na produção de um novo neurotransmissor). Portadores da doença de Alzheimer apresentam, tipicamente, baixos níveis de ACh no córtex cerebral, e as drogas que aumentam sua ação podem melhorar funções cognitivas em tais pacientes.

OBS18:  A intoxicação por organofosforados (parassimpatomiméticos de ação indireta) leva a inibição da enzima acetilcolinesterase, gerando um efeito parassimpático exacerbado (miose, lacrimejamento, salivação, excesso de secreção brônquica, broncoespasmo, bradicardia, vômitos, diarreia e incontinência urinária) devido ao acúmulo de acetilcolina. O tratamento de emergência do intoxicado vai desde a lavagem gástrica com carvão ativado e hidratação venosa até a utilização de drogas parasimpatolíticas, sendo também necessário medidas para tratar a sintomatologia associada ao quadro clínico do paciente. Os sintomas em nível de sistema nervoso autonômico são tratados com o uso da Atropina (atropinização), um bloqueador muscarínico antagonista competitivo das ações da acetilcolina. Para tratar os sintomas de fraqueza muscular, usa-se a Pralidoxima (30mg/kg para adultos e 50mg/kg para crianças), a qual age removendo o grupo fosforil da enzima colinesterase inibida, provocando a reativação da enzima.

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2.

Aminas: neurotransmissores que são sempre derivados de aminoácidos. Incluem: catecolaminas (dopamina, norepinefrina e epinefrina) e indolaminas (serotonina e histamina). Amplamente distribuídas no cérebro, desempenham papel fisiológico no comportamento emocional e no “relógio biológico” (sistema circadiano). a) Dopamina, Noradrenalina e Adrenalina (catecolaminas): são monoaminas derivadas do aminoácido

fenilalanina. São classificadas como catecolaminas pois possuem um grupo aromático com duas hidroxilas (catecol) e uma amina. Dopamina: neurotransmissor excitatório. Controla a estimulação/modulção cortical e os níveis do comando motor. Está presente, basicamente, em quatro vias encefálicas: a via nigro-estriatal, a via mesolímbica, a via mesocortical e o tracto túbero-infundibular. Quando os níveis estão baixos na via nigro-estriatal (como na doença de Parkinson), os pacientes não conseguem se mover adequadamente ou passam a apresentar uma amplitude reduzida de movimentos. Presume-se que o LSD e outras drogas alucinógenas atuem no sistema dopaminérgico. Acredita-se que os pacientes esquizofrênicos possuem uma expressão aumentada de receptores pós-sinapticos dopaminérgicos em determinadas regiões do SNC (como na via mesolímbica); tanto que, todas as principais drogas antipsicóticos são antagonistas dos receptores dopaminérgicos (como o  Aloperidol). Noradrenalina (norepinefrina): é reconhecida como uma substância química que induz a excitação física e mental, além do “bom humor”. É um neurotransmissor pós-sináptico do SNA simpático, além de ser neurotransmissor excitatório na região central do SNC. A produção é centrada na área do cérebro chamada de locus ceruleus, que é um dos muitos candidatos ao chamado centro de "prazer" do cérebro e da indução ativa do sono. A medicina comprovou que a norepinefrina é uma mediadora dos batimentos cardíacos, pressão sanguínea, a taxa de conversão de glicogênio em energia, assim como outros benefícios físicos. É produzida a partir de uma oxidação da dopamina por meio da enzima oxidase dependente de vitamina C . Adrenalina (epinefrina): é um hormônio produzido a partir da metilação da noradrenalina, que acontece por meio da enzima metiltransferase (existente apenas nas células cromafins da medula da glândula suparrenal). Em momentos de estresse (físico ou psicológico, como pelo medo), as suprarenais são estimuladas pelo SN simpático a secretar quantidades abundantes deste hormônio, responsável por preparar o organismo para a realização de grandes esforços físicos: aumento da frequência dos batimentos cardíacos (ação cronotrópica positiva) e do volume de sangue ejetado por batimento cardíaco; aumento da pressão sanguínea; elevação do nível de glicose no sangue (ação hiperglicemiante); aumento do fluxo sanguíneo para os músculos estriados esqueléticos dos membros; aumento do metabolismo de gordura contida nas células adiposas; etc. Isto faz com que o corpo esteja preparado para uma reação imediata, como responder agressivamente ou fugir, por exemplo. É utilizada também pela medicina como droga auxiliar nas ressuscitações nos casos de parada cardíaca ou para aumentar a duração da ação de anestésicos locais (devido ao seu efeito vasoconstrictor). Pode afetar tanto os receptores β1-adrenérgicos (cardíacos) e β2-adrenérgicos (pulmonares). Possui propriedades α-adrenérgicas que resultam em vasoconstrição. A adrenalina também tem como principais efeitos terapêuticos a broncodilatação, o controle da frequência cardíaca e aumento da pressão arterial.

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OBS19: Pacientes com deficiência da fenilalanina hidroxilase (fenilcetonúria) podem apresentar distúrbios como a má produção de tirosina (desenvolvendo hipotireodismo e, consequentemente, baixa atividade metabólica basal), de noradrenalina e dopamina (promovendo uma baixa atividade cerebral), adrenalina (apresentando-se letárgicos) e de melanina (o que explica a pele muito clara). Para esses pacientes, a tirosina passa a ser classificada como aminoácido condicionalmente essencial. A fenilalanina, quando em excesso por acúmulo, é convertida em fenilpiruvato, que por sua vez, é convertida em fenilactato, causando uma acidose metabólica (por diminuição do pH sanguíneo). 7

b) Serotonina (5-HT): parece ter funções diversas, como o controle da liberação de alguns hormônios e a

regulação do ritmo circadiano, do sono e do apetite. Diversos fármacos que controlam a ação da serotonina como neurotransmissor são atualmente utilizados, ou estão sendo testados, em patologias como a ansiedade, depressão, obesidade, enxaqueca e esquizofrenia, entre outras. Drogas como o "ecstasy" e o LSD mimetizam alguns dos efeitos da serotonina em algumas células alvo. Por esta razão, é um neurotransmissor incrementado por muitos antidepressivos tais como a Fluoxetina, e assim tornou-se conhecido como o “neurotransmissor do bem-estar”. Ela tem um profundo efeito no humor, na ansiedade e na agressão.

c) Histidina

e Histamina:  A histidina é um dos aminoácidos codificados pelo código genético, sendo, portanto, um dos componentes fundamentais das proteínas dos seres vivos. Tem muita importância nas proteinas básicas, e é encontrado na hemoglobina. A histamina é a amina biogênica envolvida em processos bioquímicos de respostas imunológicas, assim como desempenhar função reguladora fisiológica intestinal e respiratória, além de atuar como neurotransmissor.

3.

Aminoácidos: Incluem: ácido gama-aminobutírico (GABA), Glicina, Aspartato e Glutamato; sendo eles encontrados apenas no SNC. a) Glutamato e GABA (ácido γ -aminobutírico): o glutamato (ácido glutâmico) é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso e atua em duas classes de receptores: os ionotrópicos (quando ativados, exibem grande condutividade para correntes iônicas) e os metabotrópicos (agem ativando vias de segundos mensageiros). Os receptores ionotrópicos de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) são implicados como protagonistas em processos cognitivos que envolvem a aquisição de memória e o aprendizado. Já o GABA é um neurotransmissor importante, atuando como inibidor neurossináptico, por ligar-se a receptores inibidores específicos. Como neurotransmissor peculiar, o ácido gamaaminobutírico induz a inibição do sistema nervoso central (SNC), causando a sedação. Isso porque ele se liga aos receptores específicos nas células neuronais, abrem-se canais por onde entram íons cloreto na célula, fazendo com que a ela fique hiperpolarizada, dificultando a despolarização e, como consequência, ocorre a diminuição da condução neuronal, provocando a inibição do SNC. b) Glicina: a glicina é um neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central, especialmente em nível da medula espinal, tronco cerebral e retina. Quando receptores de glicina são ativados, o ânion cloreto entra no neurônio através de receptores ionotrópicos, causando um potencial pós-sináptico inibitório. A estricnina atua como antagonista nos receptores ionotrópicos de glicina. A glicina é, junto com o glutamato, um co-agonista de receptores NMDA; esta ação facilita a atividade excitatória dos receptores glutaminérgicos, em contraste com a atividade inibitória da glicina. c) Aspartato: é um aminoácido não-essencial em mamíferos, tendo uma possível função de neurotransmissor excitatório no cérebro. Como tal, existem indicações que o ácido aspártico possa conferir resistência à fadiga. É também um metabolito do ciclo da ureia e participa na gliconeogénese.

4.

Pept ídeos: Atuam como opiáceos naturais e modulam (como neuromoduladores) a percepção da dor. Incluem: a) Substância P: mediador do sinal doloroso. b) Beta endorfina, dimorfina e encefalinas. c) Peptídeos GI: somatostatina e colecistocinina (atuam como neuromoduladores de áreas de saciedade).

5.

Novos mensageiros: a) ATP: é encontrado no SNC e SNP e produz resposta excitatória ou inibitória a depender do receptor póssináptico. Está associado com a sensação de dor. b) NO (Óxido Nítrico): além de ser um potente vasodilatador periférico, ativa o receptor intracelular da guanilato ciclase e está envolvido no processo de aprendizagem e memória. c) Monóxido de carbono (CO): É o principal regulador do cGMP no cérebro. É um neuromodulador da produção de ácido nítrico. 8

OBS20: Classificação funcional dos neurotransmissores: Excitatórios causam despolarização (Ex: glutamato)  Inibitórios causam hiperpolarização (Ex: GABA e glicina)  MECANISMO DE AÇÃO DOS NEUROTRANSMISSORES Os neurotransmissores são produzidos na célula transmissora e são acumulados em vesículas, as vesículas sinápticas. O seu funcionamento pode ocorrer por ação direta de uma substância química, como um hormônio, sobre receptores celulares  pré-sinápticos ou por ação indireta.  Ação direta: o neurotransmissor age diretamente sobre um canal iônico, o qual se abre logo em seguida (figura a). Promovem respostas rápidas Exemplos: ACh e AA  Ação indireta: atuam por meio de segundos mensageiros (figura b). Promovem efeitos de longa duração. Exemplos: aminas, peptídeos, gases dissolvidos. 

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Desta forma, quando um potencial de ação ocorre, as vesículas se fundem com a membrana plasmática, liberando os neurotransmissores na fenda sináptica. Estes neurotransmissores agem sobre a célula receptora, através de proteínas que se situam na membrana plasmática desta, os receptores celulares pós-sinápticos . Os receptores ativados abrem canais iônicos diretamente ou geram modificações no interior da célula receptora, através dos segundos mensageiros (cAMP, cGMP, etc). Estas modificações são as responsáveis pela resposta final desta celula. INTEGRAÇÃO NEURAL Uma fibra pré-sináptica pode orientar várias terminações axônicas, que entram em contato com grupos de neurônios que, a partir de suas funções, podem ser distribuidos em duas zonas: zona facilitadora (que auxilia na estimulação dos neurônios de descarga por meio da liberação de mediadores) e zona de descarga (onde o fluxo do potencial de ação vai realmente fluir).  A partir daí, os neurônios podem se relacionar um com os outros nos seguintes tipos de circuitos

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