Nasal DDs - Biofar

BAB I PENDAHULUAN

I.1

Latar belakang

Bermacam system mucosal dalam tubuh manusia (nasal, pulmonal, rectal dan vaginal) dapat dimanfaatkan untuk titik masuk system penghantaran obat. Dengan sendirinya system mucosal tersebut ada perbedaan dan persamaan. Formulasi sediaan ini seharusnya tidak hanya membahas aspek formulasi dan teknologi saja, tapi juga perlu membahas aspek: fisiologi, biokimia, metabolisme mucosal obat dan absorpsi obat. Sistem penghantaran obat nasal ini telah berlangsung sejak lama, dikenal dalam pengobtan Ayurvedi di India dan oleh orang Indian di AmerikaSelatan, melalui cara penghisapan (snuff) obat untuk meningkatkan daya tahan tubuh. Pemberian obat secara intranasal merupakan alternative ideal untuk menggantikan system penghantaran obat sistematik parenteral. Keuntungan pemberian obat secara nasal ini meliputi: pencegahaneliminasi lintas pertaa hepatic, metabolisme dinding salur cerna atau destruksi obat di salur cerna; kecepatan dan jumah absorpsi, serta profil konsentrasi obat versus waktu relative sebanding dengan pengobatan secara intravena, keberadaan vaskulator yang besar dan struktur yang sangat permeabel mukosa nasal ideal untuk absorpsi sistematik, dan kemudian pemberian serta kenyamanan obat secara intra nasal untuk pasien Pemberian obat menurut rute nasal merupakan sustem penghantaran obat yang menarik, seperti terbukti dengan introduksi bentuk sediaan yang dapat diterima misal kalsitonin untuk  osteoporosis dan analog dari luteinizing harmone-releasing harmone untuk endometrosis. Selain itu telah diteliti pula semacam obat untuk diberikan secara intranasal ( misal kartikosteroid, antibiotika, kardiovaskular, histamine dan anti histamine dan lain sebagainya )

1

Berdasarkan atas latar belakang di atas, maka disusunlah makalah ini untuk mengetahui apakah sediaan intranasal terutama yang digunakan untuk pengobatan asma beserta anatominya serta berbagai faktor yang mempengaruhi proses farmakokinetik dan biofarmasetik mulai dari penetrasi hingga menghasilkan efek pada tubuh.

I.2

I.3

Permasalahan 

Apa yang dimaksud dengan penghantaran obat sediaan intranasal ?



Bagaimana mekanisme penghantaran obat melalui intranasal ?

Tujuan Penulisan Makalah

Adapun yang menjadi tujuan pembuatan makalah ini adalah: 

Untuk mengetahui system penghantaran obat ( DDS ) intranasal.



Untuk mengetahui keuntungan obat melalui intranasal

2

BAB II TINJAUN PUSTAKA

2.1

Anatomi Hidung

A. Anatomi hidung Untuk mengetahui penyakit dan kelainan hidung, perlu diingat kembali tentang anatomi hidung. Anatomi dan fisiologis normal harus diketahui dan diingat kembali sebelum terjadi perubahan anatomi dan fisiologi yang dapat berlanjut menjadi suatu penyakit atau kelainan. (Soetjipto D & Wardani RS,2007)

B. Embriologi hidung Perkembangan rongga hidung secara embriologi yang mendasari pembentukan anatomi sinonasal dapat dibagi menjadi dua proses. Pertama, embrional bagian kepala berkembang membentuk dua bagian rongga hidung yang berbeda ; kedua adalah bagian dinding lateral hidung yang kemudian berinvaginasi menjadi kompleks padat, yang dikenal dengan konka (turbinate), dan membentuk ronga-rongga yang disebut sebagai sinus. (Walsh WE, 2002)

C. Anatomi hidung luar Hidung terdiri atas hidung luar dan hidung bagian dalam. Hidung bagian luar menonjol pada garis tengah di antara pipi dan bibir atas ; struktur hidung luar dibedakan atas tiga bagian : yang paling atas : kubah tulang yang tak dapat digerakkan; di bawahnya terdapat kubah kartilago yang sedikit dapat digerakkan ; dan yang paling bawah adalah lobulus hidung yang mudah digerakkan. Bentuk hidung luar seperti piramid dengan bagian-bagiannya dari atas ke bawah : 1) pangkal hidung (bridge), 2) batang hidung (dorsum nasi), 3) puncak hidung D. Anatomi hidung dalam Bagian hidung dalam terdiri atas struktur yang membentang dari os.internum di sebelah anterior hingga koana di posterior, yang memisahkan rongga hidung dari nasofaring. Kavum nasi dibagi oleh septum, dinding lateral terdapat konka superior, konka media, dan konka inferior. Celah antara konka inferior dengan dasar hidung dinamakan meatus inferior, berikutnya celah 3

antara konka media dan inferior disebut meatus media dan sebelah atas konka media disebut meatus superior. (Ballenger JJ,1994 ; Dhingra PL, 2007; Hilger PA,1997)

Gbr.Anatomi Hidung Dalam

E. Fungsi Dari Hidung Fungsi dari hidung adalah untuk menghangatkan, membersihkan, dan melembabkan udara yang anda napas serta membantu anda untuk membaui dan mencicipi. Seorang yang normal akan menghasilkan kira-kira dua quarts (1 quart = 0,9 liter) cairan setiap hari (lendir), yang membantu dalam mempertahankan saluran pernapasan bersih dan lembab. Rambut-rambut mikroskopik  yang kecil ( cilia) melapisi permukaan-permukaan dari rongga hidung, membantu menghapus partikel-partikel. Akhirnya lapisan lendir digerakan ke belakang tenggorokan dimana ia secara tidak sadar ditelan. Seluruh proses ini diatur secara ketat oleh beberapa sistim-sistim tubuh. 2.2

Drug Delivery System Intranasal

A.Konsep Dasar Penghantaran Obat Ketika obat digunakan oleh pasien akan menghasilkan efek tertentu yang disebut efek  biologis. Efek biologis ini merupakan hasil interaksi obat dengan reseptor tertentu dari obat. Meskipun demikian obat yang dihantarkan ke tempat kerja diatas pada kecepatan dan konsentrasi tertentu dimana efek samping minimal dan efek terapeutik maksimal. Faktor-faktor yang mempengaruhi absorbsi obat : a. kelarutan obat

4

agar dapat diabsorpsi obat harus dalam bentuk larutan. Obat yang diberikan dalam bentuk  larutan akan mudah diabsorpsi dibandingkan obat yang harus larut dahulu dalam cairan badan sebelum diabsorpsi. b. kemampuan obat difusi melintasi membrane sel obat yang berdifusi melintasi pori-pori membrane lipid kebanyakan obat diabsorpsi dengan pasif  c. kadar obat semakin tinggi kadar obat dalam larutan semakin cepat obat diabsorpsi d. sirkulasi darah pada tempat absorpsi semakin cepat sirkulasi darah maka obat yang diabsorpsi akan semakin besar. e. luas permukaan kontak obat untuk mempercepat absorpsi dapat dilakukan dengan memperkecil ukuran partikel obat. f.

bentuk sediaan obat untuk memperlambat absorpsi obat dapat dilakukan dengan penggunaan obat bentuk  kerja panjang

g. rute penggunaan obat rute pemakaian obat dapat mempengaruhi kecepatan absorpsi obat.

Perkembangan obat akhir-akhir ini diarahkan pada bentuk sediaan obat alternative dari parenteral dimana obat masuk ke dalam sirkulasi sistemik melalui rute bukal, sublingual, nasal, pulmunory dan vaginal. Rute ini juga digunakan untuk pengobatan lokal dimana dosis obat dapat dikurangi dan juga mengurangi efek samping sistemik. Untuk memahami teknologi penghantar obat terdapat beberapa hal yang harus dimengerti, antara lain : 

Konsep Bioavaibilitas



Proses Absorpsi obat



Proses Farmakokinetik 



Waktu untuk terapi yang optimal



Penghantaran obat yang cocok untuk “ New Biotherapeutis “



Keterbatasan dari terapi konvensional

5

Dari pelbagai hal diatas, tiga hal yang merupakan unsur terpenting diantaranya bioavaibilitas, Penghantaran obat dan pencegahan serta pelepasan obat terkontrol. B. Penghantaran Obat Intranasal Obat diberikan secara intranasal untuk efek lokal seperti obat tetes hidung atau spray, rongga hidung digunakan untuk pelepasan obat sistemik. Beberapa perusahaan farmasi bahkan mengembangkan pemberian insulin melalui hidung, Selain itu pemberian obat secara intranasal dikembangkan juga untuk vaksin, contohnya vaksin antraks yang menggunakan teknologi nano dapat diberikan melalui nasal, pemberian ini menguntungkan pasien yang takut terhadap jarum suntik, yang mana umumnya vaksin diberikan dalam bentuk injeksi. Pada pemberian obat intranasal dibandingkan obat sistemik atau oral, yang perlu diperhatikan adalah ukuran partikel yang didistribusikan dengan alat semprot atau spraynya. Ukuran yang paling umum adalah 20  – 50 µm, ukuran lebih kecil akan membawa obat sampai trachea, sedangkan ukuran yang lebih besar dapat digunakan bila obat ingin disimpan dalam saluran hidung, tetapi bisa jadi malah keluar dari lubang hidung atau bahkan tertelan. 2.3

Pelepasan Dan Perjalanan Obat Intranasal

A. Bentuk Sediaan Obat Dan Pembawa Bentuk sediaan obat yang ideal diantaranya harus meliputi hal-hal berikut ini : kenyamanan pasien, reproducibility, mudah di absorpsi, biokompabilitas dan tidak ada reaksi tambahan, luas efektif area kontak, dan waktu kontakyang di perpanjang. Klasifikasi rute system penghantaran obat diantaranya : system saluran cerna, parenteral, transmukosa, transnasal, pelepasan obat lewat paru-paru, pelepasan obat melalui kulit, pelepasan obat trans dan transvagina.

6

Hal-hal yang mempengaruhi masuknya obat kedalam sirkulasi sistemik : 

Besarnya luas permukaan; contoh villi dan microcilli pada usus kecil memperluas permukaan sehingga memudahkan absorpsi obat.



Aktivitas metabolik yang rendah, enzim dapat mendealtifas obat yang akan diabsorpsi, bioavaibilitas rendah dapat disebabkan oleh aktivitas enzim yang tinggi.



Waktu kontak ; waktu kontak dengan jaringan pengabsorpsi akan mempengaruhi jumlah obat yang melalui mukosa.



Suplai darah, darah yang cukup akan memindahkan obat dari tempat kerja ke tempat absorpsinya.



Aksebilitas, variasi rute penghantaran obat menunjukan berbagai daerah tertentu yang membutuhkan bahan tambahan atau kondisi tertentu untuk membantu obat mencapai tempat kerja.



Variabilitas yang rendah.



Permeabilitas, semakin permiabel suatu epitel maka daya absorpsinyapun semakin tinggi.

Sistem penghantaran obat dan penargetan obat yang ideal , diantaranya : 

Obat mempunyai target yang spesifik 



Menjaga obat pada jaringan yang bukan target



Meminimalisasi rpengurangan kadar obat ketika mencapai target



Melindungi obat dari metabolisme



Melindungi obat dari klirens dini



Menahan obat pada tempat kerja selama waktu yang dikehendaki



Memfasilitasi transport obat kedalam sel



Menghantarkan obat ke target intraseluler



Harus biokompatibel, biodegradable dan non antigenik 

7

B. Sediaan DDS Intranasal Drug Delivery System (DDS) adalah istilah yang terkait erat dengan penghantaran (delivery) senyawa farmasetik (obat) pada manusia atau binatang. Hampir semua metode umum dalam penghantaran adalah metode yang tidak infasif secara oral (via mulut), nasal/hidung, hirupan (paru-paru) dan rute rectal/dubur. Jadi secara sejarah, bidang farmasetika klasik  mendasari DDS. Seiring dengan berkembang dan banyak diketahuinya patologi molekular berdasarkan ilmu dasar: biologi molekular, komunikasi sel dan signal transduksi target penyakit semakin spesifik dan jelas. Sehingga DDS tidak sekedar penggunaan bahan-bahan lazim celophan, siklodekstrin dan derivat karbohidrat lain, aerosol, sediaan uap/gas saja namun sekarang pendayaagunaan semua bahan yang ada di sekitar kita yang mampu menghantarkan obat ke target obat secara spesifik termasuk hal yang dipelajari oleh DDS. Sediaan hidung adalah cairan, semisolid atau sediaan padat yang digunakan pada rongga hidung untuk memperoleh suatu efek sistemik atau lokal. Berisi satu atau lebih bahan aktif, sediaan hidung sebisa mungkin tidak mengiritasi dan tidak member pengaruh yang negative pada fungsi mukosa hidung dan cilianya. Sediaan hidung mengandung air atau yang berupa larutan pada umumnya isotonic dan mungkin berisi bahan tambahan , misalnya untuk penyesuaian viskositas sediaan, untuk penyesuaian atau stabilitas pH serta meningkatkan kelarutan bahan aktif juga kestabilan sediaan itu sendiri. a. Definisi



Drug delivery system atau sistem penghantaran obat intranasal adalah suatu teknologi penyampaian obat alternative, diciptakan agar obat dapat mencapai tempat kerja yang optimal.



Obat tetes hidung menurut FI III hal 10 adalah obat tetes yang digunakan untuk hidung dengan cara meneteskan obat kedalam rongga hidung, dapat mengandung zat pensuspensi, pendapar dan pengawet.



Sedangkan menurut BP 2002 p 1879 Tetes hidung dan larutan spray adalah larutan, emulsi atau suspensi yang digunakan untuk diteteskan atau disemprotkan ke dalam rongga hidung.

8

b. Pengobatan Intranasal 

Untuk pengobatan lokal, seperti dekongestan, antibiotik dan mukolitik.



Untuk pengobatan sistemik ( Obat dengan BM < 500 ) termasuk obat-obat peptide.



Pembawa obat intranasal berupa spray dengan menggunakan motered dose spray.

2.4

Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi DDS Intranasal

Pada pemberian obat nasal menggunakan spray yang biasa, cairan berfungsi sebagai pembawa, zat aktif hanya sebagian kecil dari total keseluruhan cairan tersebut. Tantangan formulasinya adalah mencari formula yang tidak akan merugikan pasien dan dapat diabsorpsi dengan baik oleh hidung, tetapi secara efektif dapat dipompa mekanik regular. Perusahaan farmasi ditantang untuk membuat sediaan yang dapat bertahan di mukosa nasal.Salah satu penemuan agar obat yang bertahan di mukosa nasal adalah menggunakan chitosan dari kulit kerang sebagai bioadhesive atau penahan alami, sehingga obat dapat bertahan di mukosa nasal. Teknologi ini dapat berguna untuk obat-obat sisttemik yang diberikan melalui saluran nasal. Tantangan berikutnya adalah sediaan nasal yang dapat melewati sawar darah otak, untuk  itu dikembangkan sistem disperse yang dapat memungkunkan obat dapat mencapai seluruh permukaan mukosa nasal hingga paranasal. Teknologi seperti ini digunakan untuk obat topikal agar dapat berpenetrasi lebih dalam daripada obat oral sehingga dapat diabsorpsi lebih baik lagi Sekarang sudah banyak dikembangkan obat nasal tanpa pengawet yang dapat mengiritasi hidung dan mukosa agar iritasi dapat diminimalisasi. Faktor-faktor yang mempengaruhi bioavaibilitas nasal, antara lain : 

Luas permukaan untuk absorpsi



Aliran darah



Waktu kontak 



Penyakit



Aktivitas enzim



Mukus

9

Keuntungan dan kerugian dari penghantaran secara intranasal, yaitu : Keuntungan : 

Area permukaan untuk absorpsi luas ( 160 cm3 )



Banyak suplai darah sehingga absorpsinya cepat



Aktivitas metabolisme yang rendah dibandingkan peroral



Mudah diakses untuk penghantaran obat



Bentuk sediaan alternative, jika tidak dapat digunakan obat saluran cerna

Kerugian : 

Difusi obat terhalang oleh mucus dan ikatan mucus



Mukosa nasal dan sekresinya dapat mendegradasi obat



Iritasi lokal dan sensitivisasi obat harus diperhatikan



Mucociliary clearance mengurangi waktu retensi obat dalam rongga hidung



Kurang reproduksibilitas pada penyakit yang berhubungan dengan rongga hidung



Hanya untuk obat yang poten (dosis kecil) dengan ukuran partikel 5  – 10 µm

10

BAB III PEMBAHASAN

3.1

Proses Penggunaan Intranasal

Proses penggunaan DDS Intranasal dapat melalui penghantaran dua arah dengan laju nafas, sebagai berikut : 

Ketika nafas dikeluarkan ke dalam alat, langit-langit lunak secara otomatis menutup rapat rongga hidung



Nafas memasuki satu lubang hidung lewat mulut pipa yang menyegel



Dan memicu pengeluaran partikel ke dalam aliran, memajukan partikel melewati klep hidung untuk menuju tempat sasaran



Aliran udara melewati communication posterior ke sekat hidung dan keluar melalui bagian hidung yang lain di jurusan berlawanan.

Sehingga proses tersebut akan menghasilkan :

3.2



> 90 % dosis obat didepositkan melalui katup nasal



> 70 % dosis didepositkan di bawah posterior 2/3 rongga nasal



Reproducibility tinggi dari pendepositan melalui katup nasal



Tidak ada endapan pada paru - paru.

Kelebihan DDS Intranasal

Seperti halnya obat yang diberikan secara intranasal adalah untuk efek lokal seperti obat tetes hidung atau dalam bentuk spray yang biasa digunakan penderita

untuk menghentikan

serangan sebagai tindakan pencegahan dengan cara pemberian obat secara langsung kedalam saluran nafas melalui penghisapan yang memungkinkan obat langsung mencapai sistemik  sehingga memberikan efek lebih cepat untuk mengatasi serangan. Selain itu dosis yang diperlukan lebih rendah untuk mendapatkan efek yang sama efek samping obat minimal karena

11

konsentrasi obat di dalam rendah. Lain halnya jika pemberian obat secara parenteral atau oral sering menimbulkan efek samping seperti gangguan gastrointestinal atau efek samping lainnya. Melihat mekanisme kerja obat seperti uraian diatas tersebut, maka kelebihan penghantaran untuk lokal pada pemberian obat intranasal, adalah sebagai berikut : 

Dosis diperlukan untuk efek farmakologinya dapat dikurangi



Konsentrasi rendah dalam sirkulasi sistemik dapat mengurangi efek samping sistemik 



Onset of action yang cepat



Menghindari reaksi saluran cerna metabolisme hati

Biasanya penbawa obat intranasal berupa spray dengan menggunakan motered dosis spray misalnya berupa aerosol yaitu system koloid bahan padat atau cair dalam gas, sedangkan drop menggunakan penetes Adapun perjalanan sistem penghantaran obat ( DDS ) intranasal dalam tubuh, adalah sebagai berikut : a. Bentuk sediaan obat nasal dengan zat aktif  sediaan nasal diformulasikan atau dirancang dengan sedemikian rupa untuk penggunaan efek lokal.

b. Fase biofarmasetik   obat dihisap melalui rongga hidung masuk ke dalam sirkulasi sistemik  fase ini meliputi waktu mulai penggunaan sediaan obat melalui hidung hingga pelepasan zat aktifnya ke dalam cairan tubuh.

c.Ketersediaan farmasi



obat siap untuk diabsorbi

obat dalam bentuk zat aktif terlarut siap untuk diabsorpsi yang selanjutnya zat aktif akan didistribusikan keseluruh tubuh (sistemik)

12

d.Fase farmakokinetik   tidak terjadi ADME fase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ yang ditentukan setelah obat dilepas dari bentuk sediaan. e.Ketersediaan hayati



obat untuk memberi efek 

pada tahap ini obat mulai memberikan efek pada pasien dengan cara berikatan dengan reseptor-reseptor yang ada pada tubuh.

f. Fase farmakodimanik  interaksi dengan reseptor ditempat kerja bila obat telah berinteraksi dengan sisi reseptor biasanya protein membrane akan menimbulkan renspon biologik. Tujuan utama pada fase ini adalah optimisasi dari efek  biologik.

g. Efek terapi

→obat

pada akhirnya memberikan efek terapi atau pengobatan pada pasien.

Yang diharapkan dapat memberikan kesembuhan pada pasien.

13

BAB IV PENUTUP

4.1

Kesimpulan

Sistem penghantaran obat ( DDS ) Intranasal adalah suatu teknologi penyampaian obat alternative yang diciptakan untuk mencapai tempat kerja yang optimal di intranasal. Adapun kelebihan ke dari sistem oenghantaran obat intranasal, antara lain : 1. Dapat digunakan untuk beberapa macam terapi pengobatan baik lokal maupun sistemik. 2. Target pemberian obat pada penyakit melalui daerah sekitar nasal langsung pada tempat kerja, hal ini berbeda dengan sistem konvensional dimana kerja tidak langsung pada tempatnya. 3. Dosis obat saluran nasal dapat diabsorpsi secara maksimal ( > 90 % ).

14

DAFTAR PUSTAKA

1. ANSEL

H.C.

: Introduction

to

Pharmaceutical

Dosage

Form.Lea

Febiger.

Philadelphia.1969. p. 54 - 70. 2. JOLLOW D.J. AND B.B. BRODIE:Mechanism of Drug Absorptionand of Drug solution. Pharmacology 8 :21 - 32, 1972. 3. MARTIN E.W. : Dispensing of Medication.Formerly Husa s Phar-maceutical Dispensing. Easton, Pensylvania. Mack Publishing Com-pany,1971. p. 63 - 82, 88. 4. RIEGELMAN

S.

:

Physiological

and

Pharmacokinetic

Complexitiesin

Bioavailabilitytesting. Pharmacology 8 :120 - 122, 1972. 5. Shargel., leon, Yu., Andrew, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, AIrlangga University Press, Surabaya. 6. SWARBRICK J : Current Concepts in The Pharmaceutical Science ,Biopharmaceutics .Lea Febiger. Philadelphia. 1970.p. 57 - 80.

15

16