Morfofisiopatologia Humana I

Actividad Orientadora 1 SEMANA: 1 TEMA: 1. Procesos patológicos. Métodos de estudio. Título: Procesos patológicos. Clasificación. Génesis de los procesos patológicos. La disciplina Morfofisiopatología Humana tiene como su objeto de estudio la etiopatogenia, los cambios morfofuncionales producidos a nivel molecular, celular, de tejidos y órganos, como respuesta a la agresión, así como la utilidad de los métodos de estudio para su diagnóstico, para contribuir a la formación científica del médico en respuesta a las necesidades sociales. Está integrada por las unidades curriculares Morfofisiopatología Humana I y II. La unidad curricular Morfofisiopatología Humana I: 1. Aborda el estudio de la etiología y clasificación de los procesos patológicos en el humano. 2. Interpreta los patrones generales de respuesta celular y tisular frente a la agresión. 3. Estudia la etiopatogenia de los procesos patológicos genéticos 4. Proporciona los conocimientos necesarios para explicar la utilidad de las evidencias que se obtienen a través de los métodos imagenológicos y del laboratorio. El hombre, como ser biopsicosocial, se encuentra sometido a las influencias ambientales que lo rodean, por tanto, sus componentes celulares, que no son sistemas estáticos y ni rígidos, están sujetos a constantes cambios como resultado de los procesos fisiológicos, sin alterar las funciones tisulares, gracias a los mecanismos homeostáticos que existen, cuando estos mecanismos se alteran por diversas causas, ocurre un proceso patológico. Proceso Patológico. Concepto Un proceso patológico se define como el trastorno fisiopatológico donde se producen en el organismo alteraciones morfofuncionales, moleculares, celulares y sistémicas, que se reflejan en los síntomas y signos de la enfermedad. Los procesos patológicos se producen de forma dinámica. Para su estudio es importante definir los aspectos que forman su núcleo básico, estos son: 1. La etiología que estudia las causas que los originan 2. La patogenia que estudia los mecanismos y desarrollo de la enfermedad. 3. Los cambios morfológicos son las alteraciones estructurales en las células, los tejidos y los órganos.

4. La fisiopatología aborda las consecuencias de estos cambios morfológicos. 5. La semiología estudia los síntomas y signos de la enfermedad. 6. La patocronía estudia la evolución de la enfermedad en el tiempo. La interpretación adecuada de estos aspectos brindará una base de conocimientos para la sistematización en el estudio y el diagnóstico de las diferentes enfermedades. Clasificación de los procesos patológicos Los procesos patológicos, se pueden clasificar teniendo en cuenta diferentes criterios  Anatomoclínicos.  Fisiopatológicos.  Patocrónicos.  Causales. En el estudio de la disciplina utilizaremos esta última clasificación que los divide en dos grandes grupos, es decir atendiendo a su etiología se clasifican los procesos patológicos en: 1. Genéticos 2. Adquiridos Procesos de etiología genética Los mecanismos de regulación a nivel molecular, específicamente a nivel del genoma, garantizan la formación de un organismo y todas las funciones inherentes al mismo, cuando en estos mecanismos se produce alguna alteración y no cumplen sus funciones, aparece un proceso patológico de etiología genética. Una enfermedad genética o trastorno genético se define como una condición patológica establecida por el efecto biológico consecuente a una alteración del genoma Para la mejor comprensión de la génesis de las enfermedades genéticas se debe rememorar, la estructura del gen, sus propiedades, la organización del genoma humano, el concepto y clasificación de las mutaciones y los aspectos relacionados con el estudio de los cromosomas humanos contenidos estudiados en Morfofisiología Humana I. Los procesos patológicos de etiología genética en dependencia del defecto que presente el material genético se clasifican en: 1. Monogénicos: enfermedades causadas por simples mutaciones o alteración de un solo gen.

2. Cromosómicos: enfermedades causadas por la alteración de la estructura o el número de los cromosomas, afectándose más de un gen. Estas alteraciones son llamadas también aberraciones cromosómicas. 3. Multifactoriales: enfermedades producidas por la interacción de alteraciones de varios genes y factores ambientales. Algunos autores incluyen en la clasificación el grupo de enfermedades mitocondriales, sin embargo estas se incluyen en las herencias no clásicas o interferencias biológicas. Otros por ser trastornos producidos por alteraciones en genes únicos la clasifican como enfermedades monogénicas, aunque no sigan un patrón de herencia mendeliano. Las enfermedades monogénicas que obedecen a simples mutaciones afectan genes únicos y se transmiten siguiendo patrones de herencia mendeliana. Ejemplos de estas enfermedades son: 1. la polidactilia que se caracteriza por la presencia de uno o más dedos, en las manos, los pies o ambos a la vez… 2. la fibrosis quística trastorno multisistémico que causa la formación y acumulación de un moco espeso y pegajoso, afectando fundamentalmente: pulmones, intestinos, hígado y páncreas Las aberraciones cromosómicas pueden ser: 1. Numéricas: Cuando se altera el número de cromosomas, ejemplo el Síndrome de Down al existir un cromosoma de más en el par 21, que provoca retraso mental, fascie característica, macroglosia con lengua que protruye y malformaciones cardiovasculares. 2. Estructurales: Cuando se presentan cambios en la estructura de los cromosomas, ejemplo el Síndrome de Crid Dut Chat o maullido del gato, donde se pierde el brazo corto del cromosoma 5 Las enfermedades multifactoriales se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales, y a la acción aditiva de dos o más genes. Entre los ejemplos están el que se menciona en la viodeoconferencia como la Artritis reumatoidea, pero también está la Hipertensión Arterial, la Diabetes Mellitus, el Cáncer, Asma Bronquial, y otras enfermedades comunes del adulto. El desarrollo o no de esta enfermedad, depende de la interacción del genoma en cuestión con factores ambientales.) 1. ¿Con cuáles ramas de la ciencia se relaciona la Morfofisiopatología? 2. ¿Cuáles son los aspectos que forman el núcleo básico de los procesos patológicos? 3. ¿Cómo se clasifican los procesos patológicos atendiendo a sus causas? 4. ¿Cómo se clasifican los procesos patológicos de etiología genética y mencione ejemplo de ellos?

Procesos de etiología adquirida. Una vez abordados los procesos patológicos genéticos estudiaremos los adquiridos, recuerden que estos se clasifican, atendiendo a la naturaleza del agente causal. Los procesos patológicos adquiridos son los más frecuentes en la práctica médica, tienen como origenes diversas causas, endógenas y/o ambientales y se manifiestan a lo largo de la vida del individuo. Según el agente causal los procesos patológicos adquiridos se clasifican por: 1. Agentes físicos 2. Agentes químicos 3. Agentes biológicos 4. Alteraciones hemodinámicas 5. Alteraciones inmunológicas 6. Alteraciones nutricionales 7. Envejecimiento, 8. Los factores psicosociales 9. La iatrogenia 10. Causa desconocida o idiopáticos 11. Multicausalidad: En ocasiones un agente etiológico para una enfermedad no es suficiente, hay que tener en cuenta esta clasificación.

Agentes Físicos Los agentes físicos, ocupan un lugar importante como causa de procesos patológicos, especialmente los relacionados con accidentes tanto de tránsito, como laborales y domésticos. Las lesiones que ellos provocan dependen de la modalidad del agente agresor, estas pueden ser provocadas por las variaciones extremas de temperatura como es el caso de las temperaturas elevadas que producen quemaduras con coagulación de las proteínas y por consiguiente muerte celular lo que se acompaña por un incremento brusco del metabolismo celular no acorde con el suministro de oxígeno por la circulación. Las temperaturas muy bajas dañan los tejidos por enlentecimiento de la circulación, alteraciones vasculares y microcoagulación. También por sustracción del agua intracelular que produce aumento de la concentración de sodio dentro de la misma. La electricidad es otro agente físico que puede producir diversos procesos patológicos estos dependen de la intensidad, el trayecto, la procedencia y la

naturaleza de la corriente (alterna o continúa). Ejemplo de los procesos patológicos provocados por la electricidad son las Quemaduras y la Fibrilación ventricular Las radiaciones electromagnéticas, son causa importante de enfermedad sus efectos dependen de la transferencia de energía a la materia sobre la cual incide. Entre las más importantes tenemos las radiaciones ionizantes y las solares. La génesis de los procesos patológicos por las radiaciones está determinada por acción directa sobre los constituyentes celulares a través de la excitación molecular o la ionización. También se señala la interferencia con la síntesis de ADN, inhibición de la mitosis y la producción de mutaciones. Otros agentes físicos causantes de enfermedades son:  el movimiento  la gravedad  los cambios en la presión atmosférica  las vibraciones  los ruidos Agente Químicos Los agentes químicos son sustancias que al actuar sobre el organismo en determinadas condiciones, pueden producir alteraciones morfológicas y funcionales capaces de exteriorizarse como un proceso patológico. Entre los agentes químicos más frecuentes que causan daño tenemos: 1. Los Contaminantes atmosféricos: como es el monóxido de carbono que provoca lesión celular por hipoxia. 2. Sustancias de la industria textil y del plástico. 3. Plaguicidas, fertilizantes y productos de limpieza. 4. Tóxicos de origen animal: como son los venenos de serpientes y los transmitidos por las picaduras de insectos como son las abejas, arañas y otros. 5. Sustancias como el alcohol y las drogas, tales como: la marihuana, la heroína, la cocaína, entre otras. Las intoxicaciones medicamentosas son causa frecuentes de procesos patológicos afectan principalmente al sistema nervioso central, el respiratorio y el digestivo. El uso inadecuado e indiscriminado de fármacos y medicamentos como el paracetamol, los anticonceptivos orales y los esteroides entre otros, pueden dar lugar a la aparición de alteraciones orgánicas variadas que van desde alteraciones bioquímicas imperceptibles, que no originan cambios estructurales visibles, hasta un severo deterioro celular e hístico en órganos vitales con graves alteraciones funcionales que pueden hasta ocasionar la muerte.

Los procesos patológicos por alteraciones hemodinámicas son causa importante de morbilidad y mortalidad en el hombre. Las más frecuentes en la práctica médica son: 1. La hipoxia 2. La isquemia La hipoxia puede producirse por:  Las concentraciones disminuidas de oxígeno ambiental, como ocurre en las grandes alturas  La reducción de la saturación del oxígeno de la hemoglobina como sucede en las anemias o en la intoxicación por monóxido de carbono.  La disminución del riego sanguíneo a los tejidos como sucede en la insuficiencia cardíaca. La isquemia se produce por: 1. La obstrucción mecánica de un vaso arterial, ejemplos las trombosis y las embolias. La caída brusca de la tensión sanguínea. 2. Las grandes pérdidas de sangre, ejemplo: el shock hipovolémico en el curso de traumas importantes. 3. La reducción del drenaje venoso de un tejido, como ocurre en la torsión ovárica Se orienta para el estudio independiente confeccionar un cuadro resumen donde se establezcan las principales diferencias entre la hipoxia y la isquemia para ello debe revisar la bibliografía que se orienta en el CD de la asignatura. Agentes Biológicos Las principales categorías de los agentes biológicos que pueden causar procesos patológicos son: 1. los parásitos 2. los hongos 3. las bacterias 4. los virus Además existen los priones, partículas proteicas muy simples que tienen la capacidad para provocar daño. Existen una serie de definiciones que se deben orientar al estudiante revisar para iniciar el estudio de estos agentes, deben hacer énfasis en los conceptos de: patógeno, virulencia, patogenicidad y gérmenes oportunistas. A pesar de las diferencias en tamaño, metabolismo, mecanismos de patogenicidad y en general en toda su biología, tienen en común la capacidad de infectar y lesionar al hombre. Los agentes biológicos pueden establecer la infección y el daño tisular de dos formas:

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forma directa: al contactar y penetrar en las células del hospedero y causar la muerte celular, liberar toxinas que destruyen a las células a distancia y enzimas que degradan los componentes tisulares, dañan los vasos sanguíneos y producir necrosis isquémica. forma indirecta: al inducir respuestas inmunitarias en el hospedero, dirigidas contra el invasor, las cuales producen daño tisular adicional, habitualmente mediadas por reacciones de hipersensibilidad. Además los parásitos causan lesión o daño celular de forma mecánica, ya sea por obstrucción como sucede cuando se alojan en conductos del organismo, como el intestino y las vías biliares y por compresión de órganos vecinos.

Trastornos Inmunitarios Los procesos patológicos por trastornos inmunitarios son el resultado de las respuestas inmunitarias alteradas e inadecuadas. Para su estudio estos procesos se agrupan en: 1. Reacciones de hipersensibilidad cuando la respuesta inmune es exagerada. 2. Inmunodeficiencias: Cuando la respuesta es insuficiente. 3. Enfermedades autoinmunes: cuando una respuesta inmunitaria es inadecuada o no deseada. Se comentarán a continuación aspectos relacionados con la génesis de estos procesos. La inflamación mediada por efectores de la respuesta inmune es la responsable de las reacciones de hipersensibilidad, el asma bronquial es un ejemplo de este tipo de trastorno inmunitario. La génesis de las inmunodeficiencias primarias se debe a defectos intrínsecos de las células que integran el sistema inmune y en la mayoría de los casos están genéticamente determinadas. Estos defectos pueden implicar fallos en la maduración o defectos en la función celular. Las inmunodeficiencias secundarias se deben a la acción de agentes externos, que pueden ser físicos, químicos, biológicos entre otros. Un ejemplo de este tipo de trastorno inmunitario es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Las enfermedades autoinmune, son poligénicas y multifactoriales y dependen de una compleja interacción de factores genéticos, inmunológicos, hormonales y ambientales en la imagen se muestra una lesión eritematosa en la piel, uno de los signos clínicos del lupus eritematoso, enfermedad autoinmune provocada por anticuerpos contra componentes propios. Desequilibrios nutricionales.

Los desequilibrios nutricionales son causa importante de procesos patológicos, para su estudio se agrupan en: - Síndromes clínicos de malnutrición proteica calórica. - Cuadros de deficiencia específicos de vitaminas y minerales. - Los producidos por exceso de nutrientes, como ocurre en la obesidad. La malnutrición proteica - calórica agrupa los síndromes clínicos causados por déficit de proteínas y calorías. Entre las causas que la originan están: 

Factores sociales como son la pobreza, las guerras, las catástrofes, la elaboración inadecuada de los alimentos  La Anorexia y bulimia nerviosa.  La mala absorción intestinal  Las enfermedades agudas y crónicas con aumento de las demandas metabólicas.  El alcoholismo crónico  Los tratamientos con fármacos que bloquean la absorción y/o el metabolismo de determinados nutrientes…. Las dos formas principales de malnutrición proteico calórica graves son el marasmo y el kwashiorkor. Es importante enfatizar que en el marasmo la malnutrición se produce por la disminución marcada en la ingestión calórica. Mientras que el kwashiorkor es una forma de malnutrición más grave que el marasmo, donde la disminución de las proteínas es relativamente mayor que la disminución de las calorías totales. La génesis de los cuadros específicos de avitaminosis puede ser primaria, por la no ingestión de vitaminas, o secundaria, por trastornos de la absorción intestinal, transporte en la sangre, almacenamiento en los tejidos o conversión metabólica. Un ejemplo de avitaminosis es la neuropatía óptica, debido a un defecto carencial del complejo vitamínico B. Las causas frecuentes de deficiencias de minerales son:  el suplemento inadecuado en preparaciones utilizadas en la nutrición parenteral  la interferencia en la absorción por constituyentes de la dieta  errores innatos del metabolismo que dan lugar a alteraciones en la absorción de los oligoelementos. Un ejemplo de enfermedad por déficit de mineral es la anemia por déficit de hierro.

Obesidad. Es el trastorno nutricional más frecuente en los países industrializados, consiste en un incremento del tejido adiposo. En la etiología multifactorial de la obesidad, como proceso patológico intervienen factores genéticos y ambientales. En la actualidad se han identificado varios genes de la obesidad que codifican para los componentes moleculares del sistema neuroendocrino, pero a pesar de los avances, las bases genéticas de las formas más frecuentes de la obesidad humana siguen sin esclarecerse. Entre los factores no genéticos que causan obesidad tenemos:  Factores ambientales  Culturales: exceso de alimentos hiper energéticos y hábitos de vida sedentaria.  La nutrición: excesiva sobre todo de grasas durante los primeros años de la infancia  Factores endocrinos: como la hiperinsulinemia de la diabetes tipo II, el síndrome de Cushing, el hipotiroidismo y los insulinomas, entre otros.  Factores metabólicos: causados por la regulación anormal de los nutrientes, desarrollando un trastorno del equilibrio energético con el almacenamiento excesivo de los triglicéridos en el tejido adiposo.  Factores psicógenos: por estrés o depresión que afectan la regulación de la sensación de hambre.  Factores neurológicos: por lesión en el hipotálamo. La obesidad predispone a múltiples procesos patológicos sistémicos como son: la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares, el síndrome de hipoventilación, la diabetes mellitus tipo II, la litiasis vesicular, la artrosis, la gota y ciertos tipos de cáncer, entre otros. El envejecimiento o senilidad. El envejecimiento es un proceso “fisiológico”, dinámico caracterizado por las modificaciones que causa el transcurso del tiempo, en el que intervienen factores genéticos y aspectos geo – sociales o ambientales. Para explicar la génesis del envejecimiento existen diversas teorías basadas en la biología celular por ejemplos:  La teoría del envejecimiento programado propone que las células están programadas para un número limitado de divisiones celulares, que luego de un número fijo de divisiones, todas las células quedan detenidas en un estado terminal sin capacidad de división, esto se conoce como senescencia celular.

 La otra teoría de Envejecimiento por desgaste: esta plantea que el envejecimiento es el resultado de fenómenos aleatorios de exposición continua a factores exógenos, que provocan una acumulación progresiva de alteraciones moleculares y celulares y el deterioro progresivo del organismo. La estrecha relación existente entre la actividad psíquica (reflejo del medio) y el funcionamiento de ciertos órganos, se explica cuando al existir alteraciones en el ámbito psicosocial aparecen alteraciones funcionales y estructurales en diferentes órganos, aparatos y sistemas, ya que existen vías que relacionan la actividad psíquica con el resto de los componentes de la integralidad del ser humano, las cuales fueron estudiadas en la disciplina Morfofisiología Humana. Existen otros factores que hay que tener presente en la práctica médica al analizar la génesis de un proceso patológico de etiología adquirida, por ejemplo: 1. La iatrogenia (de iatros, médico; genia, engendrar) abarca todos los efectos nocivos que pueden derivarse de la gestión médica e incidir sobre los pacientes y sus familiares, o menos frecuentemente sobre otras personas. Puede ser producida por acción verbal, quirúrgica y medicamentosa del personal médico y paramédico. 2. La multicausalidad: explica la génesis de un proceso patológico cuando interactúan varios de los factores antes descritos, sin reconocer un factor causal único, como ocurre en la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, algunas neoplasias, entre otros.

CONCLUSIONES -

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Los procesos patológicos según su etiología se clasifican en: Genéticos y Adquiridos Los procesos patológicos de etiología genética, atendiendo al daño en el material hereditario, se agrupan en: Enfermedades monogénicas, Aberraciones cromosómicas y Enfermedades multifactoriales. Los procesos patológicos adquiridos, pueden ser provocados por: agentes físicos, químicos, biológicos, por Alteraciones hemodinámicas, inmunológicas y nutricionales, por envejecimiento, iatrogenia y factores psicosociales. . Existen procesos patológicos de etiología aún desconocida y otros en los que se considera la multicausalidad.

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bibliografía.

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Patología Estructural y Funcional. Selección de temas .Robbins. Cap.2 .páginas 30-50. Introducción a la Genética Médica de Araceli Lantigua Cruz, editorial Ciencias Médicas. 2004, página 4- 36..

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SEMANA: 2 Actividad Orientadora 2 TEMA: 1: Procesos patológicos. Métodos de estudio. TÍTULO: Métodos de estudio generales para el diagnóstico y la pesquisa activa de los procesos patológicos. Métodos Diagnósticos En la práctica médica, se hace imprescindible el uso de los métodos diagnósticos, para realizar el estudio de los diferentes procesos patológicos que afectan a los seres humanos, los que están muy relacionados con el desarrollo científico técnico de cada país. El éxito del diagnóstico correcto en estas investigaciones depende en gran medida, de la calidad de la muestra que se estudie, por lo cual, antes de explicar los diferentes métodos, haremos referencia a los tipos de muestra y a los requisitos necesarios para su correcta obtención. Muestra Biológica. Concepto Se define la muestra biológica como la porción proveniente de tejidos o fluidos obtenida para su análisis y diagnóstico. Los tipos de muestra y su forma de utilizarse varían en relación al laboratorio que la procesará. Entre las muestras más utilizadas para exámenes se encuentran la sangre, la orina, las heces fecales, el líquido cefalorraquídeo, el semen, la saliva, el sudor, el líquido amniótico, entre otros. Tipos de Muestras Biológicas 1 La sangre, cuya parte líquida es el plasma, es útil para el diagnóstico de las alteraciones de la hemostasia, de esta se obtiene el suero para efectuar determinaciones bioquímicas. El recuento de los elementos formes se realiza con sangre total y permite evidenciar procesos patológicos de diferentes naturaleza. 2 La orina, es el fluido que se utiliza para determinar procesos patológicos del sistema urinario. 3 Las heces fecales, son muy útiles en el diagnóstico del parasitismo intestinal y en los procesos patológicos digestivos. 4 El semen se utiliza en el estudio de la infertilidad masculina. 5 La saliva fundamentalmente en el monitoreo de medicamentos y en la detección de estupefacientes. 6 El sudor es la muestra de elección para la detección de electrolitos en el diagnóstico de la fibrosis quística pancreática 7 Los líquidos patológicos como las secreciones, y los acumulados de cavidades virtuales como el empiema, son extremadamente útiles para

orientar hacia la etiología y para establecer el tratamiento de determinadas enfermedades. 8 El líquido amniótico reviste gran importancia en el diagnóstico de los procesos patológicos durante el embarazo y el desarrollo fetal, este se obtiene por punción abdominal bajo control ecosonográfico. 9 El líquido cefalorraquídeo es imprescindible en el estudio de los procesos patológicos del Sistema Nervioso Central. (Se observa en una imagen de la videoconferencia como se realiza su obtención a través de la punción lumbar). 10 Los fragmentos de tejidos pueden ser obtenidos en pacientes vivos o fallecidos, la utilidad de este tipo de muestra será abordado en el acápite métodos diagnósticos de la anatomía patológica. Requisitos generales para la toma de muestra. Consideraciones bioéticas. Con el objetivo de lograr la confiabilidad de los resultados es necesario tener presente los requisitos para la correcta obtención de la muestra, estos son: 1. La indicación médica debe ser precisa según el proceso patológico a estudiar. 2. Orientar adecuadamente al paciente sobre el examen a realizar respecto a, cómo, dónde y cuándo el paciente debe tomarse la muestra. 3. Informar las indicaciones que debe cumplir para contribuir a la calidad del mismo, ejemplo, el ayuno, las contraindicaciones, el consumo de algunos medicamentos, evitar el estrés y el ejercicio físico intenso. Es importante que el paciente sea advertido acerca del tiempo necesario que debe permanecer sin ingerir alimentos. Por ejemplo, si a un paciente le indicamos un estudio de lípidos, este debe acudir al laboratorio con ayuno de más de 8 horas y menos de 12, de no ser así, encontraríamos cifras elevadas de triglicéridos. El ejercicio físico intenso, es otro factor que modifica algunos parámetros metabólicos como son los niveles de glucosa, triglicéridos, ácido úrico y urea, fundamentalmente. La ingestión de medicamentos es otro factor que puede modificar los valores de ciertos resultados analíticos, por ejemplo los anticonceptivos orales incrementan los valores de triglicéridos, glucosa y fosfatasa alcalina. Es importante el procedimiento correcto para la obtención de la muestra por un personal bien capacitado, para garantizar su representatividad, así como su identificación con los datos generales del paciente. La confección de la solicitud del estudio a realizar, debe tener contemplando todos los datos generales de la anamnesis, del examen físico del paciente, el diagnóstico presuntivo o impresión diagnóstica de la enfermedad y el resultado de los exámenes complementarios ya realizados.

Interpretación de los resultados de los exámenes diagnósticos Para la interpretación de los resultados de los exámenes diagnósticos es importante conocer los antecedentes patológicos personales porque algunas enfermedades de base alteran el resultado de determinadas investigaciones complementarias y esto debe tenerse en cuenta si le indicamos al paciente otros estudios no relacionados con dicha enfermedad. Ejemplo si estudiamos un paciente con gota los resultados del laboratorio pueden informar una Hiperuricemia

Requisitos de la toma de muestra y conservación La conservación y el transporte de las muestras, de acuerdo al requerimiento del estudio, son indispensables para garantizar la calidad de los resultados de los exámenes realizados. La obtención de las diferentes muestras biológicas no siempre necesita de los mismos requisitos, esto dependerá del estudio diagnóstico a realizar, por ejemplo, si se necesita obtener una muestra para estudios microbiológicos es indispensable lo siguiente: • Seleccionar el lugar anatómico adecuado. • Evitar la contaminación con la microbiota normal. • Obtener la muestra antes de la administración de antimicrobianos. • Evitar el contacto con antisépticos y desinfectantes. • Recoger el volumen adecuado. • Utilizar recipientes estériles apropiados.

Consideraciones Bioéticas Las consideraciones bioéticas son un elemento importante que el médico nunca debe olvidar para la indicación y realización de los diferentes exámenes diagnósticos. Mencionaremos algunas de estas consideraciones.  Ningún examen complementario debe ser realizado sin la aprobación del paciente o sus familiares, lo cual forma parte del consentimiento informado. Cada uno de los métodos de estudio, sus beneficios, riesgos, contraindicaciones, complicaciones y resultados, incluyendo el de muestra no útil, deben ser explicados detalladamente al paciente y los resultados de los exámenes son confidenciales.  Es imprescindible que el médico integral comunitario conozca los riesgos laborales a que se somete cuando recolecta y transporta una muestra potencialmente infecciosa. Durante la realización de estos procederes se

expone a riesgos biológicos, debido al continuo contacto con los pacientes, y a la necesidad de manejar objetos y productos sépticos, por esta razón es necesario que se cumplan las normas de protección que incluyen el uso de guantes, bata sanitaria y material desechable, entre otras.

Métodos de estudio. Para el diagnóstico de los procesos patológicos se emplean diferentes métodos de estudio, que nos permiten obtener las evidencias de las alteraciones morfofuncionales que ocurren a nivel de las diferentes células, tejidos y órganos. Los diferentes laboratorios y departamentos diagnósticos donde se realizan estos estudios incluyen: 1. El Laboratorio de Anatomía Patológica donde se procesan muestras de tejidos y células provenientes de las biopsias, incluyendo las citologías y las necropsias. 2. El Laboratorio Clínico y de Inmunología en la mayoría de los casos funcionan como una misma entidad, donde se procesan muestras de todos los fluidos biológicos. 3. Laboratorio de Microbiología y Parasitología. Fundamentalmente procesa fluidos y secreciones en busca de microorganismos patógenos. 4. Laboratorio de Genética. Donde se analizan diversas muestras de fluidos y tejidos para el diagnostico de alteraciones en los cromosomas, enfermedades de origen metabólico y precisar con técnicas de biología molecular las alteraciones en la molécula de AND, ARN y otras proteínas en diferentes enfermedades. 5. Departamento de Imagenología: No utiliza muestra biológica, su accionar es en busca de imágenes de los diferentes procesos patológicos mediante el equipamiento tecnológico. 6. Departamentos de registros de las actividades de células, tejidos y órganos donde se incluyen los estudios de electrocardiografía, electroencefalografía, electromiografía, potenciales evocados, así como de la variación de flujos aéreos o circulación.

 Clasificación de los métodos de estudio. Existen diferentes criterios para la clasificación de los métodos de estudio. Estudiaremos los mismos en relación al fundamento para obtener las evidencias diagnósticas y los laboratorios o departamentos donde se realizan los estudios.       

Métodos bioquímicos. Métodos microbiológicos. Métodos inmunológicos. Métodos moleculares Métodos citológicos e histológicos. Métodos de diagnóstico por imágenes. Métodos basados en el registro de la actividad de células, tejidos y órganos. Esta clasificación brinda la posibilidad de conocer de forma general algunos elementos básicos de cada uno de los métodos, con independencia del laboratorio donde se lleve a cabo el proceder. En la práctica algunos de estos métodos son comunes a varios laboratorios. Departamento de Imagenología. Los métodos imagenológicos son de gran utilidad en la obtención de evidencias en el diagnóstico de un número considerable de procesos patológicos. Estos métodos se clasifican atendiendo al mecanismo de producción de las imágenes en: 1. Radiaciones ionizantes. 2. Sonido. 3. Campo magnético 4. Radionúclidos. Los rayos x son radiaciones electromagnéticas descubiertas por el físico alemán William Conrad Röengten en 1895; se le nombró Rayos X, la R por el apellido del descubridor y la X por lo desconocido de las radiaciones. Este mecanismo se fundamenta en que la producción de una radiación necesita de un tubo de Rayos X donde al acelerarse los electrones en un cátodo con carga negativa se produce el frenado de electrones en el ánodo positivo, obteniendo el 99 % de calor y el 1% de energía. En la figura de la videoconferencia se muestra este mecanismo de producción de imágenes.

Tipos de estudios radiográficos. Los estudios radiográficos pueden ser simples, contrastados e intervencionistas. Para la realización de los estudios radiográficos contrastados se utilizan diferentes medios:  Gases como aire, oxígeno, dióxido de carbono y nitrógeno.  Sales de metales pesados como el Bario que se utiliza para contrastar vías digestivas.  Compuestos yodados que pueden ser hidrosolubles y liposolubles. Ejemplos de estudios radiográficos.  Entre los estudios radiográficos simples se muestran en la presentación una Radiografía de tórax normal y una de senos perinasales.  En los contrastados se muestra en la presentación una tomografía axial computarizada utilizada en el diagnóstico de una malformación arteriovenosa cerebral.  Los intervencionistas se utilizan como guía para realizar una biopsia, puncionar una cavidad o recanalizar una arteria. Medidas de Protección en los estudios radiológicos Por el daño celular que provoca la utilización de las radiaciones ionizantes, su uso impone la aplicación de medidas de protección, las cuales son: 1. No realizar estudios radiológicos a embarazadas cuando las condiciones no aconsejen lo contrario. 2. Evitar el uso sistemático en niños. 3. Cumplir la vigilancia clínica y analítica del personal que trabaja con radiaciones. 4. Utilizar bloqueadores como el plomo al paso de las radiaciones por ser un metal de alto peso que sirve como protector. Métodos de estudio que emplean el Sonido. Este mecanismo emplea ondas de sonido para la producción de imágenes, las que al chocar con un objeto provoca un eco, cuya imagen es llevado a una pantalla catódica recibiendo el nombre de ecografía o ultrasonido diagnóstico. La ecosonografía no provoca efectos biológicos indeseables. Su utilización es variada en la práctica médica, pues además de evidenciar procesos patológicos, sirve de guía para realizar procederes como biopsias y evacuación de líquidos de cavidades virtuales. Posee acción terapéutica sobre los tejidos, la cual es muy utilizada durante la rehabilitación de procesos patológicos que afectan el sistema osteomioarticular.

Métodos de estudio que emplean el Campo Magnético. La carga eléctrica celular del cuerpo humano frente a la creación de un campo magnético produce imágenes reales anatómicas, lo que se conoce como Resonancia Magnética (RM), la cual no provoca efectos biológicos indeseables sobre quienes se lo aplican. Entre las indicaciones más frecuentes para este tipo de estudio están las que se realizan sobre los órganos no movibles, ejemplos: cerebro, huesos y articulaciones. (Se muestra en una imagen de la videoconferencia un corte longitudinal del encéfalo donde se aprecian todas sus estructuras anatómicas). Métodos de estudio que emplean los Radionúclidos. Este mecanismo de producción de imágenes se fundamenta en la detección de radiaciones gamma que emite el paciente a partir de la captación a nivel celular de sustancias marcadas radiactivamente, que se le administran por vía oral o endovenosa como es el yodo 131. Este examen es de gran utilidad en el estudio de las enfermedades del tiroides, pulmón, hueso y corazón. Se muestra en la videoconferencia una gammagrafía ósea, la flecha que indica una zona ennegrecida en los huesos del carpo de la mano derecha evidencia una isquemia aséptica.

Métodos de Estudio Anatamopatológicos. Concepto y clasificación. Concepto: Los métodos de estudio anatomopatológicos se basan en el examen microscópico y macroscópico para la detección de las alteraciones estructurales, de células, tejidos y órganos, producida en el transcurso de los procesos patológicos. Clasificación Estos métodos se clasifican en 1. Fundamentales: la biopsia, la citología (actualmente considerada por numerosos autores como un tipo de biopsia) y la autopsia o necropsia. 2. Especiales o investigativos La biopsia es un procedimiento mediante el cual se obtiene de un ser vivo un fragmento de tejido, tanto en forma de porción orgánica, como de elementos disgregados con el objetivo de someterlo a un examen macroscópico y microscópico para establecer un diagnóstico. Tipos de Biopsia Existen diferentes tipos de biopsia dependiendo de las formas o modo de obtener la muestra, estas son:

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Incisional: Este tipo de biopsia consiste en la extirpación de un fragmento de la lesión a estudiar. Es útil en lesiones de gran tamaño y en las que por su localización sea imposible la resección completa. Ej. Muestra tomada de una lesión localizada en los tejidos blandos retroperitoneales. Excisional: se realiza extirpación de toda la lesión junto con un margen de tejido sano que no debe ser menor de 1cm. Se realiza fundamentalmente en lesiones pequeñas, de fácil acceso. Ej. Lesión de piel Aspirativa por trócar: Consiste en la obtención de un cilindro de tejido por medio de un trócar que se introduce en el órgano afectado. Se utiliza fundamentalmente para estudiar lesiones en órganos profundos o de difícil acceso como pulmones, riñones, hígado, próstata, vejiga y otros. Por congelación o Transoperatoria: Es aquella que se realiza en el curso de una intervención quirúrgica con el objetivo de brindar un diagnóstico rápido y orientador para que el cirujano tome una decisión sobre la conducta y tratamiento a seguir durante el acto quirúrgico. Su mayor valor radica en determinar la naturaleza benigna o maligna de una lesión Por ponche: Se realiza con instrumentos específicos denominados ponchadores, por medio de los cuales se obtienen uno o más fragmentos de tejidos, en diferentes localizaciones en el área de la lesión u órgano afectado. Ej. Ponches a diferentes niveles del tubo digestivo por vía endoscópica. El curetaje o legrado: La obtención de la muestra se realiza por el raspado con una cureta, cucharilla u otro instrumental apropiado, que permita extraer el tejido de revestimiento de una cavidad, conducto u orificio. Ej. Muestra que se toma del endometrio. Postoperatoria o postquirúrgica: Es el estudio de la totalidad de la muestra o pieza quirúrgica para su diagnóstico. El tiempo de procesamiento es entre 5 y 7 días. Extendido citológico: Es el estudio de las células aisladas y sus alteraciones. Actualmente se considera una modalidad de biopsia. Se puede obtener un extendido por impronta, por aspiración o por descamación.

Estos tipos de biopsias se realizan con el objetivo de determinar o corroborar la naturaleza de una enfermedad, establecer el comportamiento biológico de las neoplasias, delimitar la extensión de una lesión y comparar evolutivamente el curso de una enfermedad. La necropsia, es el estudio de un cadáver mediante la observación cuidadosa, incluyendo la apertura de sus cavidades, y el examen de sus órganos y tejidos, con el propósito de conocer las causas de muerte y las enfermedades que afectaron al paciente.

Tipos de Necropsia Existen dos tipos de necropsias en la práctica médica 1. Necropsia clínica realizada en fallecidos por causas clínicas o de muerte natural. 2. Médico legal o forense, realizada en fallecidos por causas violentas o sospechosas de criminalidad.

Métodos de estudios en los Laboratorios de Genética En los laboratorios de genética se emplean diferentes métodos de estudio en dependencia del proceso patológico que se necesite estudiar. Estos incluyen: I. Los métodos citogenéticos como:  Estudio del cariotipo humano  El estudio de la cromatina sexual  El estudio cromosómico molecular Estos métodos son empleados para diagnosticar los trastornos cromosómicos. El cariotipo humano. Es el ordenamiento de los cromosomas según su forma y la posición del centrómero, en grupos de letras desde la A a la G y en pares del 1 hasta el 22. Observe en la figura de la videoconferencia un cariotipo normal de bandas G. Para este estudio se utilizan células de diferentes tipos como: las amnióticas, las células tomadas de las vellosidades coriónicas, las de sangre periférica y las obtenidas del cordón umbilical así como las de médula ósea, entre otras. El estudio de la cromatina sexual constituye una técnica sencilla, económica y rápida para identificar la presencia del cromosoma X y algunas patologías relacionadas con él, la muestra citológica se obtiene mediante el raspado de la mucosa oral. II. Los Métodos bioquímicos, se emplean específicamente para el diagnóstico de las enfermedades de origen metabólico, ejemplo los errores congénitos del metabolismo como la Fenilcetonuria y las hemoglobinopatías como la sicklemia. III. Los métodos moleculares Son aquellos que tienen como fundamento el estudio de moléculas como el ADN, ARN y proteínas a través del aislamiento del ADN, su fragmentación con la utilización de las enzimas de restricción y el empleo de sondas moleculares, utilizadas para detectar secuencias complementarias de nucleótidos de cadenas de ADN o ARN con marcadores específicos para localizar y caracterizar genes que se expresan con caracteres normales y patológicos. Atendiendo a si la alteración molecular está caracterizada o no se clasifican en: Métodos directos. Que se aplican cuando se conoce la alteración específica a nivel molecular para su localización.

Métodos indirectos. Se aplican cuando la alteración no está caracterizada y no puede ser rastreada para realizar el diagnóstico por lo que se emplean sondas que identifique un segmento vecino al gen de interés. Un ejemplo de método molecular de análisis directo es la reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) la cual consiste en la amplificación in vitro de secuencias específicas del ADN. Una vez amplificada la molécula del ADN, se procede al reconocimiento de la alteración a través de las enzimas de restricción, en este caso la alteración se identifica en el fragmento del ADN estudiado, lo que permite localizar mutaciones a nivel del ADN y ofrecer el diagnóstico génico de varias enfermedades genéticas. La potencialidad de este método permite su aplicación en otros laboratorios para:  El diagnóstico y manejo de enfermedades infecciosas identificando secuencias de ADN de organismos virales o bacterianos.  El diagnóstico de las enfermedades neoplásicas y en la detección de recidivas después del tratamiento.  Esta técnica se ha convertido en una herramienta fundamental en campos tan diversos como las investigaciones relacionadas con el clonado de genes, la detección de clones recombinantes, el estudio de ADN de fósiles.  En medicina forense y criminalística. Métodos de estudio en Laboratorio Clínico En el laboratorio clínico se emplean varios métodos de estudio: 1. Bioquímicos 2. Citológicos 3. Inmunológicos Según el procedimiento analítico estos incluyen los exámenes de: 1. química sanguínea. 2. los estudios hormonales. 3. de hematología básica y especializada. 4. los estudios de la hemostasia. 5. los exámenes químico y citológico de la orina, liquido cefalorraquídeo. líquido amniótico, entre otros. Los estudios de química sanguínea, se encargan de evidenciar las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, las proteínas, los lípidos, el agua y los electrolitos, además el equilibrio ácido-base, las enzimas séricas, los oligoelementos, las hormonas, los niveles de medicamentos y otras alteraciones

que ocurren en los diferentes procesos patológicos que estudiarán en esta asignatura. Para realizar estos estudios de química sanguínea se emplean métodos bioquímicos que son aquellos que para obtener la evidencia se basan en reacciones químicas que utilizan los principios de instrumentación para el análisis bioquímico. Estos pueden ser cualitativos y cuantitativos por la forma de mostrar el resultado. Los cualitativos expresan el resultado describiendo la apariencia del producto final de la reacción química, como un color o una turbiedad que se relaciona con la concentración del analito a medir. Ejemplo: La determinación de glucosuria o glucosa en orina por la reacción de Benedict o a través de la utilización de tiras o cintas reactivas como se muestra en la imagen de la videoconferencia donde se observa el color azul si la orina no contiene glucosa, si la glucosuria es positiva mostrará otros colores como verde, amarillo, naranja o rojo ladrillo que son directamente proporcionales a las concentraciones de glucosa cada vez mayor. Los métodos cuantitativos expresan el resultado numéricamente de acuerdo al sistema internacional de unidades. Estos métodos son colorimétricos pues se caracterizan por la presencia de color que es medible y cuya intensidad es directamente proporcional a la concentración del analito. Ejemplo: en la determinación de creatinina sérica se produce una reacción de color amarillo que es más intensa en la medida que está en mayor concentración el analito en la muestra. Los estudios hematológicos son: básicos y especiales, los primeros determinan hemoglobina, hematocrito, recuento de células sanguíneas, los índices hematológicos o constantes corpusculares y precisan la velocidad de sedimentación globular. Los estudios hematológicos especiales se encargan de evidenciar las alteraciones que se observan en las extensiones coloreadas de sangre periférica y de médula ósea así como coloraciones citoquímicas y algunos estudios citológicos realizados con microscopía electrónica, todos ellos muy útiles para diagnosticar procesos patológicos como anemias de diversas etiologías, y algunos tipos de neoplasias, entre otros. Observe en la lámina periférica de la videoconferencia la presencia de células linfomonocitarias en el síndrome mononucleósico. Estudios de la hemostasia. En estos estudios se agrupan todas las pruebas que exploran los mecanismos de:  La coagulación sanguínea  La fibrinólisis

 La actividad plaquetaria. Estos estudios evidencian las alteraciones que se presentan en los procesos patológicos con afectación primaria de la hemostasia, ejemplo: la hemofilia A donde existe ausencia, déficit o alteración de la estructura bioquímica del Factor VIII de la coagulación. Examen químico de la orina. Mediante estos exámenes se obtienen evidencias de la composición de la orina y el funcionamiento renal, en diferentes procesos patológicos, estos incluyen: 1. El parcial de orina. 2. Los estudios especiales del sedimento urinario como la cituria y el conteo de Addis. 3. La cuantificación de algunas sustancias como proteínas (microalbuminuria y proteinuria de 24 horas). 4. El filtrado glomerular evidencia las alteraciones en las funciones de filtración, reabsorción y excreción renal, útil para el diagnóstico de la insuficiencia renal tanto aguda como crónica. Examen químico de otros líquidos biológicos. En el laboratorio clínico también se realiza el examen químico y citológico de otros líquidos biológicos de las cavidades corporales, como el líquido articular, el líquido cefalorraquídeo, los líquidos patológicos localizados en cavidades virtuales como el líquido pleural, pericárdico, ascítico o abdominal. Este estudio ayuda a definir el mecanismo de producción de las alteraciones encontradas en los mismos, diagnosticándose en algunas muestras la presencia de exudado o trasudado, lo que orienta al médico acerca de la causa que originó el proceso patológico. Métodos de estudio inmunológicos. Los métodos inmunológicos son aquellos procedimientos analíticos cuyo principio se basa en la elevada especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo. La exquisita especificidad de esta reacción, ha generado una gran diversidad de métodos inmunológicos empleados por diferentes laboratorios diagnósticos. Entre los más utilizados están:  la aglutinación que se caracteriza por su sencillez, rapidez, fácil implementación y utilidad en el diagnóstico de enfermedades infecciosas e identificación de los grupos sanguíneos.  la técnica de ELISA se emplea en la pesquisa y el diagnóstico de enfermedades infecciosas, como la hepatitis B, el SIDA, la enfermedad de Chagas y el dengue entre otras.

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.La inmunofluorescencia, es útil para localizar e identificar la presencia de antígenos celulares en diferentes muestras biológicas así como detectar los anticuerpos en el suero de pacientes con diversas enfermedades. En los últimos años ha sido ampliamente utilizada en la identificación de marcadores tumorales, en la caracterización fenotípica de poblaciones celulares, en el diagnóstico de enfermedades infecciosas y autoinmunes. En la imagen de fondo que se muestra en la videoconferencia, se visualiza una prueba de inmunofluorescencia positiva para la detección de anticuerpos antinucleares, examen útil en el diagnóstico de enfermedades autoinmunes. La citometría de flujo, constituye una tecnología extremadamente potente para el análisis cuantitativo y la caracterización de poblaciones celulares, marcadas con uno o más anticuerpos fluorescentes.

Métodos de estudio microbiológicos El propósito fundamental del laboratorio de microbiología médica, es el aislamiento e identificación de los microorganismos que causan enfermedad en el hombre y determinar la susceptibilidad “in vitro” a los agentes antimicrobianos. Para identificar los agentes biológicos se utilizan diferentes métodos, en dependencia del tipo de agente que se sospeche. Estos métodos de estudio microbiológicos pueden ser directos o indirectos. Los métodos directos permiten la identificación del microorganismo en muestras de sangre, LCR, heces, orina y tejidos En ellos se incluyen los métodos tradicionales como la microscopia y el cultivo. Por otro lado están los métodos no convencionales fundamentados en las técnicas de biología molecular como la reacción en cadena de la polimerasa y los métodos inmunológicos para determinar antígenos microbianos Los métodos indirectos se realizan cuando no es posible aislar e identificar el microorganismo en un cultivo o determinar su presencia mediante técnicas de genética molecular y es necesario realizar otros estudios que de manera indirecta evidencian la presencia del agente a través de la respuesta inmunitaria que el organismo desarrolla frente al mismo. Aquí se incluyen las pruebas serológicas para la detección de anticuerpos específico frente al agente, empleando métodos inmunológicos. Ejemplo: el Antígeno de superficie para la hepatitis B Las pruebas de hipersensibilidad retardada miden la respuesta inmune celular frente al agente infeccioso por lo que su positividad evidencia la exposición al agente infeccioso. Un ejemplo lo tenemos en la prueba de la tuberculina positiva como resultado de una exposición presente, pasada, o inducida por BCG lo que es útil como un elemento para llegar al diagnóstico.

Utilizaremos la categoría parásito para ejemplificar los métodos que se utilizan en el diagnóstico de los diferentes agentes biológicos. Los parásitos se diagnostican a través de:  Exámenes de sangre  Métodos coproparasitoscópicos o coproparasitológicos  Exámenes directos de secreciones urogenitales, esputos, aspirados y biopsias.  Técnicas de cultivo parasitario  Métodos de diagnóstico molecular  Estudios serológicos.

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Conclusiones Existen diferentes tipos de muestra biológica, ellas se utilizan en dependencia del laboratorio y estudio diagnóstico a realizar. De la correcta toma de muestra y conservación depende la calidad de los resultados de los exámenes a realizar. Entre los requisitos generales para asegurar las condiciones óptimas de la muestra biológica es importante orientar adecuadamente al paciente en relación al ayuno, la ingestión de medicamentos que pueden interferir en los resultados así como evitar el estrés y el ejercicio físico intenso. El fundamento y aplicación de los métodos de estudio varia en los diferentes laboratorios y departamentos diagnósticos los mismos se utilizan para evidenciar las alteraciones estructurales y funcionales que ocurren a nivel de células, tejidos y órganos en los diferentes procesos patológicos.

bibliografía. 1. Introducción a la Genética Médica de Araceli Lantigua Cruz, editorial Ciencias Médicas. 2004, capítulo 7 y 12, páginas 65-67, 74 y 140. 2. Elementos de Anatomía Patológica General. Colectivo de autores cubanos, páginas 40– 42, 48 – 51. 3. Introducción a la Patología. Literatura complementaria. José Hurtado de Mendoza y colaboradores. 4. Manual de la asignatura Morfofisiopatología Humana I. 5. Laboratorio Clínico. Suardíaz, Cruz, Colina. Sección I. Generalidades. Cap.9.Pág77.

SEMANA: 3 Actividad Orientadora 3 TEMA: 2: Dinámica de la lesión y muerte celular. TÍTULO: Adaptación y muerte celular En la asignatura Morfofisiología humana 1, estudiaron que la célula normal vive en estado de equilibrio con su medio, lo que se denomina homeostasis, y mantiene una organización capaz de producir energía. En condiciones ambientales adversas causadas por estrés fisiológico, o por la acción de cualquier influencia perjudicial externa o interna, la célula debe adaptarse para poder sobrevivir, y manejar las nuevas demandas, en este proceso, sufre cambios estructurales y funcionales reversibles, que pueden desaparecer al dejar de actuar la causa que lo produjo la incapacidad de adaptación a las nuevas demandas, o la acción de estímulos nocivos intensos, desencadenan una serie de eventos que producen lesión celular. Adaptación Celular La adaptación celular es un estado reversible de la célula en respuesta a demandas fisiológicas excesivas o algunos estímulos patológicos, preservando su viabilidad y modulando su funcionamiento. Permite a la célula responder adecuadamente a estos estímulos sin sufrir daño. Explicaremos a continuación los tipos de adaptaciones celulares. Tipos de Adaptaciones Celulares  La atrofia: es la disminución en el tamaño de las células por reducción de sus componentes estructurales. Cuando se afectan un grupo considerable de células, todo el tejido o el órgano disminuye su tamaño y su función, puede ser fisiológica o patológica, En la imagen de la videoconferencia se observa una atrofia fisiológica, observen la disminución de tamaño del útero después del parto y una atrofia patológica renal, noten el menor tamaño del riñón en relación con el tamaño normal del órgano  La Hipertrofia: es el aumento en el tamaño de las células, lo que da lugar a un aumento en el tamaño del órgano puede ser fisiológica y patológica y ocurre generalmente en órganos con células que no se dividen, ejemplo de causa fisiológica, es el aumento de la masa muscular que alcanzan los deportistas y fisiculturistas por incremento de la carga de trabajo. La célula muscular agrandada consigue un nuevo equilibrio que le permite funcionar a un mayor nivel de actividad. Un ejemplo de hipertrofia patológica, es la cardíaca por hipertensión arterial como se muestra en la imagen de la

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videoconferencia, observen en los cortes transversales del corazón, la gruesa pared ventricular por aumento de la masa muscular. La hiperplasia: es el aumento de tamaño de un órgano o tejido, originado por el aumento en el número de sus células. Se produce si las células son capaces de sintetizar ADN, permitiendo la división mitótica y por tanto, la proliferación celular; puede ser fisiológica y patológica. Un ejemplo de hiperplasia fisiológica de causa hormonal, es el aumento de tamaño de la mama femenina durante el embarazo por proliferación del epitelio glandular, (observar en la videoconferencia, en la imagen histológica de la mama, el incremento del número de acinos y comparar con la mama de una mujer joven no embarazada, donde existe menor cantidad de acinos). Un ejemplo de hiperplasia patológica es el de la glándula tiroides causado por estímulo hormonal (observar en la videoconferencia un tiroides de tamaño normal en contraste con otro hiperplásico). La metaplasia: es una forma de adaptación celular en la cual una célula de tipo adulto epitelial o mesenquimatosa, es sustituida por otro tipo celular adulto mejor capacitada para soportar el ambiente adverso, lleva implícito la pérdida de función, y si la causa persiste, puede inducir a transformación neoplásica. La metaplasia más frecuente es de epitelio cilíndrico a escamoso, como ocurre en el tracto respiratorio en respuesta a la irritación crónica en el fumador habitual, donde se pierde la función ciliar. (Apreciar en la radiografía que se muestra en la videoconferencia la sustitución de las células musculares estriadas por tejido óseo en la miositis osificante esto evidencia una metaplasia mesenquimatosa).

Las adaptaciones metabólicas se evidencian por exámenes analíticos de tipo bioquímicos, que cuantifican las concentraciones de sustancias como calcio, fosfatos, triglicéridos y colesterol, además de la actividad de algunas enzimas que aumentan en algunos procesos de adaptación celular. Ejemplo: en la etapa del crecimiento la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina sérica se eleva debido a la osteogénesis que ocurre. Las adaptaciones estructurales se evidencian mediante exámenes morfológicos de tipo imagenológicos y anatomopatológicos. Los exámenes imagenológicos más utilizados son los Rx simples y contrastados, la TAC así como la ecosonografía. Los exámenes diagnósticos anatomopatológicos son las biopsias y las necropsias. El tipo de biopsia a utilizar está en correspondencia con las características de la lesión y su localización anatómica. Las necropsias son útiles como estudio confirmativo post mortem. En la siguiente tabla siguiente aparece un resumen las adaptaciones

celulares estructurales más frecuentes y los estudios útiles para su diagnóstico. Adaptación celular estructural.

Exámenes más utilizados para evidenciarl Atrofia cerebral. TAC a Hipertrofia cardiaca (cardiomegalia). Rx simple de tórax. Hiperplasia endometrial. Ecosonografía, biopsia por curetaje. Hiperplasia mamaria. Mamografía, ecosonografía, biopsias aspirativas con aguja fina y gruesa, biopsia transoperatoria o por congelación y biopsia Hiperplasia prostática. Ecosonografía, biopsiapostquirúrgica. aspirativa por aguja fina y gruesa guiada por imagen y biopsia postquirúrgica. Hiperplasia/ hipertrofia tiroidea. Ecosonografía, biopsia aspirativa por aguja fina, biopsia transoperatoria o por congelación y biopsia Hiperplasia verrugosa de la piel. Citología exfoliativa, biopsia excisional. postquirúrgica. Metaplasia escamosa de cuello uterino. Citología exfoliativa, biopsia por ponche y biopsia postquirúrgica. Metaplasia del tubo digestivo, de Rx simples y contrastados, los sistemas urinario y respiratorio. ecosonografía, citología exfoliativa, biopsia aspirativa, biopsia por ponche, biopsia transoperatoria o por Metaplasia ósea Rx simple,y biopsia ecosonografía, biopsia congelación postquirúrgica. Post quirúrgica.

Evolución de la lesión celular. A partir de este momento, se explicará la evolución de la lesión celular, se enfatizará en que es el resultado de un estrés tan intenso o de una exposición a agentes inherentemente lesivos, donde las células ya no son capaces de adaptarse. En su evolución una lesión celular reversible puede regresar a la normalidad o progresar a un estadio irreversible y culminar con la muerte celular cuando estudien este contenido ahondarán en las definiciones: lesión celular reversible, irreversible y muerte celular.

Causas de la lesión celular. Las causas de la lesión celular son variadas, observar en la videoconferencia que coinciden con las de los procesos patológicos, ya estudiadas en el tema 1. Entre las alteraciones hemodinámicas, la privación de oxígeno a las células y tejidos, que puede ser por hipoxia o por isquemia, constituye la causa más frecuente de lesión y muerte celular.

Lesión hipóxica e isquémica: Es la causa más frecuente de lesión celular, se debe mayoritariamente a:  La falta de la irrigación sanguínea (isquemia), como en la aterosclerosis, las trombosis y las embolias que pueden llevar al infarto, entre otras.  La pérdida de la capacidad de transporte de oxigeno en la sangre, como en diferentes formas de anemia y la intoxicación por monóxido de carbono, que produce una carbonomonoxihemoglobina estable que bloquea el transporte de oxígeno.  El envenenamiento de las enzimas oxidativas intracelulares, como en la inactivación de la citocromooxidasa por el cianuro. Cuando los tejidos no reciben oxígeno, no pueden producir ATP por la vía aeróbica, por lo cual están obligados a hacerlo a través del metabolismo anaeróbico. En el capítulo 1 se hizo referencia a las diferencias entre hipoxia e isquemia, independientemente de esto, ante una lesión por hipoxia-isquemia se alteran el pH y una serie de acontecimientos bioquímicos que llevan a una lesión celular variable en intensidad en dependencia de la duración de la isquemia y los tipos de células afectadas. A continuación resumimos la secuencia de acontecimientos en el daño celular por hipoxia.  Pérdida de la fosforilación oxidativa y la generación de ATP.  Insuficiencia de la bomba de sodio- potasio con salida de potasio al espacio extracelular e ingreso de sodio y agua, lo cual produce hinchazón o tumefacción celular.  Pérdida progresiva de glucógeno y disminución de la síntesis proteica. 

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Dispersión del citoesqueleto con pérdida de las características estructurales (pérdida de microvellosidades, formación de burbujas en la superficie celular y aparición de figuras de mielina). Hinchazón de las mitocondrias.

 Dilatación del retículo endoplasmático. En este momento pueden producirse consecuencias funcionales graves, por ejemplo, el músculo cardíaco, deja de contraerse a los 60 segundos de oclusión coronaria, sin embargo, esta pérdida de contractilidad no significa muerte celular, si se restablece el aporte de oxígeno, estas alteraciones desaparecen, son reversibles. Si la isquemia persiste, continúa la evolución de los eventos, aparece la lesión irreversible y la muerte celular (necrosis). Los principales acontecimientos son:  Intensa tumefacción de las mitocondrias, daño extenso de las membranas plasmáticas e hinchazón lisosomal.  Entrada masiva de calcio hacia el interior de la célula.  Muerte celular y degradación de los componentes celulares y escape de las enzimas al espacio extracelular y entrada de macromoléculas del espacio intersticial.  La célula muerta puede reemplazarse por grandes masas compuestas por fosfolípidos en forma de figuras de mielina que posteriormente son fagocitadas por otras células o degradadas a ácidos grasos, estos residuos de ácidos grasos pueden calcificarse. En la lesión por hipoxia- isquemia ocurre muerte celular por necrosis. Actualmente existen datos de la probable contribución de la apoptosis activada por liberación de moléculas pro-apoptóticas provenientes de la mitocondria dañada. Existen lesiones por hipoxia- isquemia que van seguidas de una restauración del riego sanguíneo o reperfusión a los tejidos isquémicos, lo que da lugar a la recuperación de las células, siempre que estén lesionadas de forma reversible. Sin embargo, dependiendo de la intensidad y duración de la lesión isquémica, un número variable de células puede continuar la evolución hasta la muerte, mediante necrosis y apoptosis tras restaurar el riego sanguíneo. Esta lesión isquemia - reperfusión es un proceso clínicamente importante en situaciones como en los infartos miocárdicos y cerebrales. Para la lesión de reperfusión se han propuesto varios mecanismos:  Generación aumentada de radicales libres de oxígeno por el parénquima, las células endoteliales y los leucocitos que infiltran el parénquima.  Transición de la permeabilidad mitocondrial favorecida por las especies reactivas oxígeno.  Asociación de la lesión isquémica con inflamación que produce lesión

adicional.

Patogenia de la lesión celular. La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas, en uno o más componentes celulares, por lo cual, las células sufren cambios secuenciales, bioquímicos y morfológicos según progresa la lesión. Para comprender la patogenia de la lesión celular, deben rememorar la estructura y función de la célula y sus organelos, estudiadas en la asignatura Morfofisiología humana I Principios generales en la patogenia de la lesión celular. La respuesta celular al estímulo nocivo depende del tipo, la duración y la intensidad del mismo. Las consecuencias del daño celular dependen del tipo, el estado y la capacidad de adaptación de la célula expuesta. Los cuatro sistemas bioquímicos vulnerables a cualquier tipo de daño celular son: 1. la integridad de las membranas celulares 2. la respiración aeróbica 3. la síntesis de proteínas 4. la preservación del material genético de la célula Las consecuencias del daño celular afectan a gran cantidad de elementos celulares, independientemente del sitio de ataque inicial, evento denominado “Consecuencias globales”. Los cambios morfológicos se hacen evidentes, sólo después de haberse afectado algún sistema bioquímico dentro de la célula. Principales Mecanismos bioquímicos (moleculares) que intervienen en la lesión celular 1. Depleción de ATP 2. Pérdida de la homeostasis del calcio 3. Aumento del calcio intramitocondrial 4. Acúmulo de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo). 5. Defectos en la permeabilidad de la membrana 6. Daño mitocondrial 

Depleción de ATP: Su afectación primaria se asocia a la hipoxia / isquemia, a la hipoglicemia y a la lesión química (tóxica). La pérdida de ATP produce un fallo de las bombas iónicas (daño en la bomba Na-K), en la biosíntesis de proteínas y la lipogénesis.

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O2 y Radicales Libres de Oxígeno: En las células se generan constantemente

metabolitos de oxígeno altamente reactivos. Su sobreproducción contribuye a daño celular en procesos como radiación, agentes químicos, inflamación, daño hipóxico– reperfusión, envejecimiento celular y agentes microbianos que inducen la fagocitosis. Pueden dañar lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, particularmente componentes claves de la membrana celular. Se producen en pequeñas cantidades, pero toda célula tiene sistemas de control y disposición para destruirlos, los sistemas antioxidantes, como las vitaminas A, C, E, el hierro, el cobre y las enzimas especializadas catalasa y superóxido dismutasa. Un desequilibrio entre los sistemas generadores y limpiadores de radicales libres da lugar al estrés oxidativo, situación que se asocia a la lesión celular observada en muchos procesos patológicos, además ellos son capaces de iniciar acciones autocatalíticas que dan lugar a su vez a otros radicales libres propagando el daño en cadena. 

Pérdida de la homeostasis del calcio: El calcio en condiciones normales se encuentra en concentraciones bajas intracelularmente, almacenado a nivel de la mitocondria y el retículo endoplasmático. Durante el daño isquémico, aumentan los niveles de Ca citoplasmático, debido a un incremento en la permeabilidad de la membrana celular y por liberación mitocondrial y reticular de calcio, como consecuencia final se va a producir un aumento de la permeabilidad inespecífica de la membrana celular y la activación de grupos enzimáticos (ATPasa, endonucleasas, fosfolipasas, proteasas), que además son capaces de iniciar acciones autocatalíticas que a su vez generan radicales libres, propagando el daño en cadena.

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Daño Mitocondrial: Las mitocondrias son dianas importantes de casi todos los estímulos lesivos, incluyendo hipoxia y toxinas, en ella se producen cambios morfológicos. Pueden lesionarse por aumento del Ca2+ citosólico, por estrés oxidativo, por degradación de fosfolípidos a través de las vías de fosfolipasas A2 y esfingomielina y por sus productos de degradación (peroxidación lipídica).Ocurre la formación de canales de alta conductancia en la membrana interna mitocondrial, que aunque es reversible en los primeros estadios, se hace permanente si persiste el estímulo desencadenante. Cuando la permeabilidad mitocondrial se hace irreversible, la célula sufre un “golpe mortal”. El daño de las mitocondrias puede asociarse a la salida del citocromo C al citosol, este acontecimiento patológico es con probabilidad un determinante clave de la muerte celular.

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Defecto en la membrana celular (membranas plasmáticas, mitocondriales y

lisosomales): Su

agresión

directa

puede

ser

producida

por

toxinas

bacterianas, proteínas víricas, lesiones inmunitarias (sobre todo por componentes citolíticos del complemento), agentes físicos y químicos. Los mecanismos bioquímicos que pueden contribuir al daño de la membrana son la disfunción mitocondrial, la pérdida de fosfolípidos de la membrana, anormalidades citoesqueléticas, especies de oxígeno reactivo y productos de descomposición de los lípidos. Cuando se presenta un daño a nivel de la membrana celular, se pierde el equilibrio osmótico con aflujo de líquidos e iones y pérdidas de proteínas, enzimas, coenzimas, y ácidos ribonucleicos, además se pierden metabolitos vitales en la reconstrucción del ATP. Utilizaremos el mecanismo de producción de la lesión celular por hipoxia debido a la oclusión parcial en una de las arterias coronarias para explicar la sucesión de acontecimientos bioquímicos y morfológicos que se producen. Mecanismo de Producción de la Lesión Celular por Hipoxia La oclusión vascular disminuye la presión de oxígeno dentro de la célula, la fosforilación oxidativa y la generación de ATP esto afecta muchos procesos de síntesis y degradación celular y trae como consecuencias: 1. insuficiencia de la bomba de sodio – potasio 2. se obtiene la energía a partir de la glucólisis anaeróbica 3. falla la bomba de calcio 4. hay dispersión del citoesqueleto con pérdida de las características estructurales. 5. Se hinchan las mitocondrias y se dilata el retículo endoplásmico. Hasta este punto la lesión es reversible y puede tener consecuencias funcionales graves. Si la isquemia persiste, evoluciona a la lesión irreversible morfológica y funcionalmente, seguida de muerte celular, caracterizada por: - intensa tumefacción de las mitocondrias - daño extenso de las membranas plasmáticas - hinchazón y ruptura de los lisosomas.

Conclusiones. 1. La adaptación y la lesión o daño celular reversible e irreversible constituyen las etapas de transformación morfológica y funcional que pueden sufrir las células, cuando son sometidas a estrés fisiológico y a estímulos patológicos, en dependencia de la intensidad y el tiempo de duración de estos. 2. Los tipos de adaptaciones celulares son la atrofia, la hipertrofia , la hiperplasia y la metaplasia. Cada uno de ellos tienen características morfológicas específicas que las diferencian y le permiten mantener la función celular. 3. Los principales mecanismos bioquímicos y las alteraciones morfológicas subcelulares en la lesión celular por hipoxia son: la disminución de la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP, la pérdida de la homeostasis del calcio con entrada masiva al interior celular, la tumefacción y disfunción mitocondrial y los defectos en la función y ruptura de las membranas plasmáticas. Bibliografía. 1. Patología Estructural y Funcional. Selección de temas. Robbins. SL. Capítulo 1, páginas 3 – 5. 2. Patología Estructural y Funcional. Robbins. S.L. Selección de temas. Capítulo1, páginas 8 –14. 3. Patología Estructural y Funcional. Selección de temas. Robbins. SL. Capítulo 2, páginas 34 – 41. 4. Manual de la asignatura Morfofisiopatología Humana I. 5. Galería de imágenes/galería de Patología/Lesión celular/Adaptaciones celulares. 6. Neopat. Sistema de clases prácticas de Patología General.

SEMANA: 4 Actividad Orientadora 4 TEMA: 2: Dinámica de la lesión y muerte celular. TÍTULO: Alteraciones morfológicas y funcionales de la lesión celular. Para la mejor comprensión de estos contenidos, rememoren los conceptos: adaptación celular, lesión celular reversible, lesión celular irreversible y muerte celular. • Adaptación celular: estado nuevo, alterado o reactivo, intermedio entre la célula normal y la sometida a un estado de alarma (esfuerzos fisiológicos más excesivos) o a algunos estados patológicos, en el que la célula preserva su viabilidad y modula su función en respuesta a tales estímulos. • Lesión celular (daño celular): Es el conjunto de alteraciones bioquímicas y morfológicas que se producen en una célula después que sobre ella actúa un agente lesivo; tanto si la adaptación no es posible o si se exceden los límites de la misma. • Lesión celular reversible: Son los cambios bioquímicos y morfológicos que sufren las células como resultante de una lesión no mortal, los cuales desaparecen una vez que el agente lesivo ha dejado de actuar. • Lesión celular irreversible: Son los cambios bioquímicos y morfológicos que sufren las células como resultante de una lesión mortal, las cuales son irreversibles, aunque el agente lesivo deje de actuar. • Muerte celular: Son los cambios morfológicos que se observan en la célula irreversiblemente lesionada. Existen dos patrones que difieren en su morfología, mecanismos de producción e importancia en los procesos fisiológicos y patológicos del organismo: Necrosis y Apoptosis.

Lesión Celular Reversible. La lesión celular reversible, se reconoce por dos cuadros morfológicos:  la tumefacción celular, nombrada también cambio o vacuolización hidrópica por algunos autores.  La metamorfosis grasa o cambio graso (esteatosis). La tumefacción celular es la primera manifestación de casi todas las formas de lesión celular, resulta de la pérdida de la función de las bombas iónicas de las membranas plasmáticas dependientes de energía. Los órganos más afectados son el hígado, el corazón y los riñones. Cuando están afectadas muchas células en un órgano, este aumenta de tamaño, de peso y se torna pálido y turgente. Al

examen en el microscopio óptico, se observan pequeñas vacuolas claras dentro del citoplasma. El cambio graso ocurre en la lesión hipóxica y en varias formas de lesión tóxica y metabólica, los órganos más afectados son el corazón y el hígado, cuyas células dependen o intervienen en el metabolismo graso. En el hígado, la acumulación progresiva de grasa produce aumento de volumen y de peso, hasta de 3 a 6 kilogramos, tomando aspecto amarillo, blando y grasiento. Microscópicamente, se manifiesta por la aparición de vacuolas claras de diferentes tamaños en el citoplasma de los hepatocitos que pueden llegar a romperse y formar quistes grasos. Para identificar el contenido de la vacuola se utilizan técnicas especiales de coloración, para corroborar si el contenido de las vacuolas claras intracitoplasmáticas, es agua o grasa, se realiza la técnica de coloración especial Rojo oleoso (se puede observar en la imagen de la videoconferencia la grasa teñida de color rojo). Cambio graso en el hígado Utilizaremos el hígado por ser el órgano más afectado por el cambio graso, para explicar el papel de las evidencias diagnósticas en este proceso patológico. Las principales causas que producen cambios grasos en el hígado o esteatosis hepática son el alcoholismo y la dieta rica en grasas, para realizar el diagnóstico de esta lesión celular reversible , se utilizan varios exámenes de laboratorio clínico que evidencian el daño estructural y funcional, y la ecografía como método imagenológico. En este proceso patológico, entre las determinaciones que se alteran, se eleva la actividad de las enzimas intrahepáticas aspartato aminotransferasa y alanino amino transferasa. Aprecien en la VO la ecografía hepática, la imagen de color blanquecino, que corresponde con una ecogenicidad aumentada del hígado compatible con esteatosis hepática.

Lesión Celular Irreversible Una lesión celular irreversible, seguida de muerte celular, es producto de la respuesta a un estímulo persistente o suficientemente intenso desde el inicio de la agresión. Existen dos patrones de muerte celular: la apoptosis y la necrosis. La apoptosis, interviene en procesos fisiológicos y patológicos, es una forma de muerte celular inducida por un programa intracelular estrechamente regulado. La necrosis, siempre es un proceso patológico, y se refiere a los cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo, como resultado de la acción progresiva de las enzimas lisosomales. Cambios morfológicos en la necrosis celular.

Los cambios morfológicos citoplasmáticos y nucleares de una célula necrótica al microscopio óptico son: • En el citoplasma: aumento de la eosinofilia, aspecto homogéneo y vacuolado, como comido de polillas y calcificación de la célula muerta. • Los nucleares aparecen como uno de los siguientes patrones:  Picnosis: caracterizada por encogimiento nuclear y aumento de la basofilia.  Cariolisis: desvanecimiento de la cromatina.  Cariorrexis: fragmentación nuclear. Patrones morfológicos básicos de las células necróticas. Una vez que las células necróticas han sufrido estas alteraciones, el conjunto de ellas puede adoptar cuatro patrones morfológicos básicos: a) necrosis por coagulación b) colicuativa o liquefactiva c) caseosa d) enzimática de las grasas La apariencia morfológica de cada uno de estos cuadros de necrosis, es el resultado de la desnaturalización de las proteínas o de la digestión enzimática de las células por los mecanismos de autólisis y heterólisis. Necrosis por coagulación: Su causa más frecuente es la hipoxia e isquemia en todos los tejidos excepto en el sistema nervioso central, el patrón primario es la desnaturalización de las proteínas macroscópicamente, el aspecto del foco de necrosis varía con el tiempo de establecida la muerte celular, si es reciente se observa pálido, firme y algo tumefacto, posteriormente se torna amarillenta y se reblandece, microscópicamente la célula se torna eosinofila y conserva sus contornos. El ejemplo clásico de este tipo de necrosis es el infarto agudo del miocardio por oclusión de una de las arterias coronarias. Observen en la VO el área amarillenta de necrosis, y en la vista microscópica la eosinofilia celular, la ausencia de núcleos y la permanencia de los contornos celulares, detalle conocido como imagen en fantasma o en lápida sepulcral. Estos cambios morfológicos, requieren horas para desarrollarse, por ello , cuando el paciente fallece en las primeras 8 a 12 horas de iniciada la lesión celular irreversible, no se detectan cambios macroscópicos, ni al microscopio óptico. Necrosis colicuativa Las causas más frecuentes de Necrosis colicuativa son las lesiones isquémicas a nivel del sistema nervioso central debido a oclusión arterial. Macroscópicamente el área necrótica esta reblandecida, con el centro licuado debido a la proteólisis y digestión progresiva por autólisis y heterólisis,

convirtiéndose en un líquido proteináceo que ocupa una cavidad quística. Microscópicamente el contenido de la cavidad consiste en restos celulares necróticos y células gliales que contienen material fagocitado, las imágenes de la VO muestran un área quística de infarto cerebral y sus alteraciones histológicas. Necrosis caseosa La Necrosis caseosa: es una variante de la necrosis de coagulación, se produce por algunos microorganismos especialmente el micobacterium tuberculosis. Macroscópicamente los focos de necrosis son de color blanco amarillento, blandos, granulares, friables, semejantes al queso seco, bien delimitados del tejido vecino normal. Microscópicamente, se observa el área de necrosis rodeada por una pared inflamatoria granulomatosa. En la imagen de la VO se observa el área de necrosis caseosa en el curso de la tuberculosis pulmonar. Necrosis Enzimática de las Grasas. En el curso de una pancreatitis aguda ocurre Necrosis Enzimática de las Grasas la que Macroscópicamente se evidencia por focos necróticos pequeños, firmes, amarillo-blanquecinos, a nivel del tejido adiposo pancreático, peripancreático, mesenterio y epiplón, como resultado de una reacción de saponificación. Microscópicamente, los focos de células grasas necróticas presentan contornos vagos y presencia de depósitos de calcio granulosos, basófilos y amorfos, llamados jabones, rodeados de una reacción inflamatoria. Evolución de la necrosis La necrosis, en su evolución va seguida de inflamación local y del proceso de reparación en el esquema de la VO se representa la evolución de la necrosis por coagulación en un infarto agudo del miocardio. Observen las células del miocardio normal, la necrosis de coagulación en el área afectada con intensa eosinofilia entre las 12 y las 18 horas, la presencia de reacción inflamatoria a polimorfonucleares neutrófilos en el área de necrosis aproximadamente a las 24 horas, seguida del proceso reparativo por cicatrización a partir de la tercera semana de evolución. Efectos de la necrosis celular sobre el resto del organismo El efecto de la necrosis celular sobre el resto del organismo depende del órgano afectado. Así ponemos algunos ejemplos:  La necrosis extensa del epitelio tubular renal resulta en una insuficiencia renal aguda que puede provocar la muerte del paciente.  El hígado es un órgano de gran reserva funcional, por lo que la necrosis tiene que ser muy extensa para que se afecte la función hepática.  Una necrosis esplénica tiene poca repercusión funcional sobre el organismo, ya que la esplenectomía es compatible con la vida.

 El infarto cerebral con necrosis colicuativa puede dejar secuelas de incapacidad motora permanente porque las células nerviosas no pueden ser reemplazadas. Evidencias diagnósticas en los diferentes tipos de necrosis A continuación expondremos las evidencias diagnósticas imagenológicas y de laboratorio clínico en los diferentes tipos de necrosis. En las necrosis, el aparato enzimático de la célula se destruye, por lo que las enzimas salen a la circulación general y su actividad puede ser evidenciada, ejemplos: • En la pancreatitis aguda la amilasa y la lipasa séricas se elevan proporcionalmente a la intensidad del daño celular. • Durante el infarto cerebral la isoenzima Creatina kinasa cerebral incrementa su actividad considerablemente en el plasma. • Infarto agudo del miocardio las enzimas aspartato amino transferasa, Creatina kinasa miocárdica y láctico deshidrogenasa incrementan su actividad en el tiempo. Evidencias diagnósticas imagenológicas El tejido afectado por la necrosis puede ser evidenciado por varios mecanismos de producción de imágenes, en esta resonancia magnética nuclear de cerebro les mostramos en la VO un ejemplo de infarto cerebral con necrosis liquefactiva. Aquí te mostramos en la VO una tomografía axial computarizada abdominal donde puedes observar un área de necrosis con hemorragia sobreañadida, en la cola del páncreas, en el curso de una pancreatitis aguda. Esta imagen te muestra un Rayos X de tórax donde se aprecian en ambos lóbulos pulmonares superiores zonas de radiotransparencias rodeadas por radiopacidad que corresponden a la necrosis caseosa de un paciente que padece de tuberculosis pulmonar. Apoptosis En la apoptosis, el otro tipo de muerte celular, la célula apoptótica se observa al microscopio óptico, como una masa redondeada de citoplasma con coloración intensamente eosinofila y fragmentos de cromatina nuclear y no se acompaña de reacción inflamatoria. Se debe conocer para aclarar al estudiante cualquier duda respecto a este tipo de muerte celular que la apoptosis. Es una forma importante y distintiva de muerte celular cuyo objetivo es el de eliminar las células del huésped que ya no son necesarias. Causas de apoptosis.

1. Destrucción programada de las células durante la embriogénesis. 2. Involución dependiente de hormonas (Ej. Destrucción de las células endometriales durante el ciclo menstrual, regresión de la mama lactante después del destete, involución prostática después de la castración.) 3. Deleción celular en las poblaciones celulares en proliferación (Ej. Epitelio de las criptas intestinales.) 4. Muerte celular en tumores, tanto en la regresión como en el crecimiento celular activo. 5. Muerte de neutrófilos en la respuesta inflamatoria aguda. 6. Muerte de células inmunitarias, tanto linfocitos B como T por depleción de citocinas. 7. Muerte celular inducida por células T citotóxicas, como en el rechazo inmunitario celular y en la enfermedad injerto contra huésped. 8. Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de conductos como sucede con páncreas, parótida, riñón. 9. Lesión celular en ciertas enfermedades virales (Ej. Cuerpos de Councilman en la hepatitis viral.) 10. Muerte celular por estímulos nocivos cuando se administran en dosis bajas como el calor, radiación, fármacos. Estos mismos agentes a dosis elevadas producen muerte celular y necrosis. Morfología. Los siguientes rasgos morfológicos caracterizan a las células que sufren apoptosis: 1. Constricción celular: disminuye el tamaño celular, el citoplasma se condensa, los organitos se encuentran más agrupadas. 2. Condensación de la cromatina: la cromatina se agrega por debajo de la membrana nuclear en masas bien delimitadas. El núcleo puede romperse en dos o más fragmentos. 3. Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos: las células apoptóticas muestran inicialmente intensa vesiculación en la superficie, después sufren fragmentación en numerosos cuerpos apoptóticos rodeados de membrana

y compuestos de citoplasma y organitos agrupados, con o sin un fragmento nuclear. 4. Fagocitosis de las células o cuerpos apoptóticos: realizada por las células sanas adyacentes, ya sean parenquimatosas o macrófagos. Los cuerpos apoptóticos se degradan rápidamente dentro de los lisosomas y las células adyacentes migran o proliferan para reemplazar el espacio ocupado por la célula apoptótica suprimida. Esta descripción es aplicable a la apoptosis en condiciones fisiológicas como durante la embriogénesis y la delección de células inmunitarias. Los estímulos pueden producir formas indeterminadas de muerte celular con características de necrosis y de apoptosis que ha sido denominada necrosis secundaria. El estudio histológico en los tejidos teñidos con H/E demuestra que la apoptosis afecta a células aisladas o a pequeños grupos de células. La célula apoptótica aparece como una masa redondeada u oval de citoplasma intensamente eosinófilo en cuyo interior se observan fragmentos de cromatina nuclear densa. A diferencia de la necrosis, en la apoptosis se conserva la membrana plasmática, esto, unido a que los cuerpos apoptóticos son fagocitados rápidamente, hace que la apoptosis no se acompañe de respuesta inflamatoria. Mecanismos. La apoptosis puede ser activada por diferentes señales o estímulos que conducen a la muerte celular y que van desde una falta de hormonas o factores tróficos hasta agentes lesivos específicos. Este proceso consta de 4 componentes: 1. Vías de señalización, que inician la apoptosis. 2. Control e integración, donde moléculas reguladoras intracelulares inhiben, estimulan o favorecen la apoptosis. 3. Fase de ejecución común, es el programa de muerte real y que se lleva a cabo principalmente por la familia caspasa de las proteasas. 4. Eliminación de las células muertas por fagocitosis.

1. Vías de señalización. Los estímulos apoptóticos generan señales que son transmitidas a través de la membrana plasmática hasta moléculas reguladoras o directamente hacia objetivos intracelulares. Los estímulos para la apoptosis pueden ser negativos (inhibidores)

o positivos, en el primer caso para supervivencia celular, en el segundo para su muerte. Entre los estímulos negativos tenemos hormonas, factores de crecimiento y citocinas. Los estímulos positivos pueden ser las interacciones receptor-ligador en la membrana plasmática, especialmente los relacionados con el factor de necrosis tumoral. Pueden también estimular la apoptosis el calor, la radiación, las infecciones virales. 2. Control e integración. Es llevada a cabo por proteínas específicas que establecen la conexión entre las señales de muerte y el programa de ejecución. Estas proteínas pueden determinar lo inevitable de la muerte celular o abortar las señales potencialmente letales. En esta fase se incluyen dos esquemas que no son mutuamente excluyentes: a) Transmisión directa de señales mediante proteínas adaptadoras como un ligando Fas-Fas o de un receptor TNF que finalmente activan las caspasas y también para la destrucción de células efectoras por linfocitos T citotóxicos, mediante la secreción de perforina, una molécula capaz de formar poros y producción de granzima B que activa las caspasas. b) El segundo esquema se refiere a la familia de proteínas Bcl-2 que tiene función mitocondrial reguladora. Las señales apoptóticas producen: 

Poros en la membrana interna mitocondrial provocando tumefacción mitocondrial.  Aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa, con liberación de un activador de la apoptosis, el citocromo c, desde las mitocondrias al citosol. En ciertas células Bcl-2 puede también suprimir la apoptosis fijando proteínas del citosol y secuestrándolas en la membrana mitocondrial como es el caso de la Apaf-1 cuya función es la activar las caspasas, también inhibe la liberación del citocromo c. En la regulación de la apoptosis están vinculadas otras proteínas importantes como la p53, que es un gen de supresión tumoral que se acumula cuando hay lesión del ADN, para el ciclo celular (en la fase G1) para que se repare la lesión, si la reparación fracasa, entonces induce apoptosis. El gen p53 estimula normalmente la apoptosis, pero cuando está mutado o ausente como ocurre en algunos tumores, favorece la supervivencia celular. 3. Fase de ejecución.

Es realizada por las caspasas (la “c” refleja un mecanismo de proteasa de cisterna, el término “aspasa” capacidad para fragmentar residuos de ácido aspártico. Hay dos tipos de caspasas:  

Iniciadoras como la caspasa 9 que se une a Apaf-1, y la caspasa 8, estimulada por el ligador Fas-Fas y, Caspasas ejecutivas, que alteran el citoesqueleto al fragmentar las proteínas del mismo y de la matriz celular.

4. Eliminación de las células muertas. Las células apoptóticas y sus fragmentos presentan moléculas marcador en su superficie que facilitan su reconocimiento precoz y eliminación por células adyacentes o fagocitos, proceso tan eficaz que las células muertas desaparecen sin dejar huella y en ausencia casi completa de inflamación. Trastornos asociados a inhibición de apoptosis e incremento de la supervivencia celular:  Cáncer.  Trastornos autoinmunes (si no son eliminados los linfocitos autoreactivos). Trastornos relacionados con aumento de la apoptosis y muerte celular:   

Enfermedades neurodegenerativas (atrofia muscular espinal). Lesión isquémica (infarto del miocardio) y accidente cerebrovascular. Depleción linfocítica inducida por virus (SIDA).

Conclusiones 1. Los cuadros morfológicos de la lesión celular reversible son: la tumefacción celular y los cambios grasos con etiopatogenia y características morfológicas diferentes. 2. Los cuadros morfológicos de lesión celular reversible se caracterizan histológicamente al microscopio óptico, por vacuolas claras intracitoplasmáticas que contienen agua o grasa respectivamente, las cuales se identifican a través de coloraciones especiales. 3. La lesión celular reversible, se acompaña de trastornos en la función de los órganos afectados. El cambio graso en el hígado se evidencia a través de los exámenes de laboratorio que exploran la función hepática y la ecosonografía. 4. La necrosis y la apoptosis son patrones de muerte celular diferentes en cuanto a las causas, los mecanismos de producción y los cambios morfológicos 5. Los patrones morfológicos básicos de necrosis resultan de la desnaturalización de las proteínas o de la digestión enzimática de las células, ellos son: por coagulación, colicuativa o licuefactiva, caseosa y enzimática de las grasas, con particularidades en cuanto a su etiopatogenia, morfología y evidencias diagnósticas, y similitudes en cuanto a los factores que rigen su evolución y repercusión funcional. bibliografía. 1. Patología Estructural y Funcional. Selección del Robbins. Capítulo1, página 20-28. 2. Patología Estructural y Funcional. Robbins. 7ma edición, Capítulo1, página 2628. 3. Manual de la asignatura Morfofisiopatología humana I. 4. Galería de imágenes/imágenes de patología / lesión y muerte celular/ lesión celular irreversible.

SEMANA: 5 Actividad Orientadora 5 TEMA: 2: Dinámica de la lesión y muerte celular. TÍTULO: Acumulaciones intracelulares de sustancias. Acumulaciones Intracelulares Las acumulaciones intracelulares, son manifestaciones de los trastornos del metabolismo celular, donde se almacenan materiales en cantidades anormales en el interior de la célula. Atendiendo a la naturaleza y el origen de la sustancia acumulada se dividen en tres categorías: 1. Constituyentes celulares normales acumulados en exceso, como el agua, las grasas, los carbohidratos y los lípidos. 2. Sustancias anormales. 3. Pigmentos. Los dos últimos de procedencia endógena y exógena. Estas sustancias pueden acumularse transitoria o permanentemente y pueden ser inocuas o altamente tóxicas para las células, provocando trastornos funcionales. Constituyentes celulares anormales. Ejemplos de los constituyentes celulares normales acumulados en exceso:  la presencia de vacuolas de agua en la tumefacción celular renal.  el acúmulo de grasa en vacuolas intracitoplasmáticas en el cambio graso hepático.  la presencia de cristales de colesterol en la placa de ateroma en la aterosclerosis.  el depósito de glucógeno en los túbulos renales, en los hepatocitos y en otras estructuras en la diabetes mellitus. La aterosclerosis y la diabetes mellitus son exponentes de las alteraciones del metabolismo de los lípidos y de los carbohidratos Sustancias anormales Ejemplo de acumulaciones de sustancias anormales endógenas.  los defectos genéticos enzimáticos como el de alfa 1 antitripsina causante de cirrosis hepática. Observen en la videoconferencia la fotomicrografía de un corte de hígado teñido con la reacción de PAS, la presencia de glóbulos intracitoplasmáticos de color rojo naranja correspondientes al acúmulo de la proteína mutante acumulada en esta enfermedad.

Ejemplo de acumulaciones anormales exógenas: es el acúmulo de partículas de carbón y sílice inhaladas de la atmósfera, causante de la silicosis y antracosis. Pigmentos Los pigmentos son sustancias coloreadas acumuladas en el interior de la célula y que por lo general, no desencadenan una respuesta inflamatoria. Tenemos dos tipos: 1. Los exógenos, provienen del exterior del cuerpo, el más frecuente es el contaminante aéreo, por ejemplo el polvo de carbón, muy frecuente en la vida urbana, causante del ennegrecimiento de los tejidos pulmonares, conocida como antracosis y otra forma de pigmentación exógena en la piel es la producida por los tatuajes. 2. Los endógenos, entre los que están la melanina, un constituyente normal de las células, que en ocasiones se acumula de forma anómala. Observen en la imagen de la videoconferencia la coloración oscura de un melanocarcinoma en la piel, y el depósito del pigmento melánico, de color marrón negruzco, en sus células. Otros pigmentos endógenos son la bilirrubina, la lipofuscina y la hemosiderina, causante de la hemosiderosis y la hemocromatosis, de las cuales se orientará estudiar la causa, el aspecto morfológico y las alteraciones funcionales de estas enfermedades. Diabetes Mellitus y Aterosclerosis como ejemplo de acumulaciones intracelulares. Entre las acumulaciones intracelulares estudiaremos la diabetes mellitus como ejemplo principal de un trastorno en el metabolismo de la glucosa y la aterosclerosis, caracterizada por acúmulo de colesterol y sus ésteres en las células musculares lisas y en los macrófagos en la capa íntima de las arterias de gran y mediano calibre. Aterosclerosis La aterosclerosis, es una enfermedad que afecta las arterias elásticas y musculares de mediano y gran calibre y se caracteriza por la formación de placas lipídicas fibro - inflamatorias en la túnica íntima, denominadas ateromas, éstas sobresalen en la luz vascular, la obstruyen y debilitan la media subyacente. Las placas de ateroma se localizan fundamentalmente en las arterias elásticas, como la aorta y sus ramas coronarias, cerebrales, renales e ilíacas. El desarrollo de la placa de ateroma ha sido un proceso dinámico a lo largo de varios decenios, las estrías adiposas representan la lesión más temprana de la aterosclerosis, éstas apenas se elevan sobre la superficie endotelial, por lo cual

no afectan el flujo sanguíneo, pueden llegar a medir un centímetro y son de color amarillento, están compuestas por células espumosas llenas de lípidos, observen en el esquema el engrosamiento de la íntima y las células responsables del mismo. La placa de ateroma es una lesión focal elevada en la íntima, con un centro blando, amarillento y grumoso de lípidos, principalmente colesterol y sus ésteres, cubierto por una envoltura fibrosa, blanca y firme. La lesión avanzada presenta complicaciones como son ulceración, hemorragia, calcificación, trombosis, abscedación y fragmentación sobreañadida a la placa, y atrofia de la media subyacente con dilatación aneurismática de la pared del vaso. La prevalencia y la gravedad de la enfermedad están relacionadas con factores de riesgo no modificables: como la edad, el sexo y la genética, y los potencialmente controlables: relacionados con la dieta y estilos de vida, como son las hiperlipidemias, la hipertensión, el tabaquismo y la diabetes mellitus, entre otros.

La aterosclerosis produce disminución aguda o crónica de la perfusión arterial provocando isquemia a los órganos y tejidos. El esquema de la videoconferencia representa la historia natural de la enfermedad en relación con las características morfológicas y las complicaciones, las más frecuentes son:  infarto agudo del miocardio  muerte súbita cardiaca  cardiopatía isquémica crónica  infarto cerebral  encefalopatía isquémica  gangrena de los miembros inferiores  oclusión mesentérica  aneurismas aórticos. Evidencias analíticas diagnósticas de los trastornos del metabolismo lipídico. Los trastornos del metabolismo lipídico pueden evidenciarse a través del lipidograma completo, encontrando incremento de las lipoproteínas de baja y muy baja densidad además de los niveles de colesterol total. Cualquier tipo de lípidos se puede acumular en las células: triglicéridos, colesterol/ésteres de colesterol y fosfolípidos. Ejemplos:  La acumulación de triglicéridos en las células parenquimatosas hepáticas y

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miocárdicas en el cambio graso. La aterosclerosis, donde se acumula colesterol y sus ésteres en las células musculares lisas y los macrófagos dentro de la capa íntima de la aorta y las arterias de gran y mediano calibre. Los xantomas, son masas tumorales producidas por células espumosas (macrófagos) cargadas de colesterol, agrupadas en el tejido conectivo subepitelial de la piel y tendones, típicos de los estados hiperglicémicos. Durante la inflamación y la necrosis. En los focos inflamatorios, se acumulan macrófagos cargados de colesterol proveniente de la fagocitosis de las membranas de las células lesionadas, de fosfolípidos y figuras de mielina. En la colesterolosis, caracterizada por el acúmulo focal de macrófagos cargados de colesterol en la lámina propia de la vesícula biliar. En la enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad lisosómica donde existe deficiencia hereditaria de la enzima esfingomielinasa, que interviene en la degradación de los lípidos. La infiltración grasa del estroma, forma de acumulación extracelular de lípidos dentro de las células del tejido conectivo del estroma, sobre todo en el páncreas y el corazón, generalmente sin afectar su función.

Diabetes Mellitus La diabetes mellitus, no es una entidad patológica aislada, es un grupo de trastornos metabólicos cuya característica común es la hiperglicemia producida como consecuencia de defectos en la secreción de insulina, defectos en la acción de la misma o de una combinación de ambos. Tipos de Diabetes Mellitus 1. Diabetes Mellitus tipo 1: caracterizada por una deficiencia absoluta de insulina debido a la destrucción autoinmunitaria de las células beta del páncreas. 2. Diabetes Mellitus tipo 2: que se debe a una combinación de la disminución de la capacidad de los tejidos periféricos para responder a la insulina, efecto conocido como resistencia periférica a la acción de la insulina, y una respuesta secretora inadecuada de las células beta pancreáticas con influencia de factores ambientales como el sedentarismo, la obesidad y los factores genéticos, es la más frecuente. Existen además gran variedad de causas monogénicas y secundarias responsables de los otros casos.

Cambios morfológicos en la Diabetes Mellitus. Los cambios morfológicos en la diabetes mellitus son variables, están relacionados con las complicaciones sistémicas tardías debido a la afectación de las arterias de gran y mediano calibre (enfermedad macrovascular), las membranas basales de los vasos de pequeño calibre (enfermedad microvascular) que es la base sobre la que se desarrolla la nefropatía, la retinopatía y algunas formas de neuropatía diabética. El inicio de las complicaciones, su gravedad y el número de órganos afectados está en dependencia del control metabólico de la enfermedad. Alteraciones morfológicas en el páncreas Paradójicamente en el páncreas las lesiones son inconstantes y de poco valor diagnóstico, puede cursar incluso con el órgano normal. Las alteraciones morfológicas pancreáticas pueden aparecer en cualquier tipo de diabetes, pero son más frecuentes en la tipo 1. La enfermedad macrovascular, expresada por aterosclerosis, acelerada en arterias musculares de gran y mediano calibre como la aorta y sus ramas, es responsable de los infartos del miocardio, la cardiopatía aterosclerótica, los infartos cerebrales y la gangrena de las extremidades inferiores, que constituyen las principales causas de muerte en estos pacientes. La enfermedad microvascular o microangiopatía diabética, es uno de los cambios morfológicos más distintivos de la enfermedad, se caracteriza por el engrosamiento difuso de las membranas basales de los capilares de la piel, los músculos esqueléticos, la retina, los glomérulos renales y los nervios periféricos, entre otros. Los riñones constituyen el órgano diana principal en esta enfermedad, pueden encontrarse tres tipos de alteraciones: 1. lesiones glomerulares 2. lesiones vasculares, principalmente aterosclerosis de las arterias renales y arterioloesclerosis hialina. 3. pielonefritis aguda y crónica Observen en la videoconferencia las imágenes histológicas la glomeruloesclerosis intercapilar nodular o enfermedad de Kimmelstiel Willson, lesión patognomónica o típica de la diabetes mellitus, caracterizada por nódulos ovoides de matriz mesangial en la periferia de las asas glomerulares y la arterioloesclerosis hialina con engrosamiento de las paredes de las arteriolas. La pielonefritis aguda y crónica es la inflamación renal de etiología infecciosa, frecuentemente causada por bacterianas y hongos, es más grave y

frecuente en los pacientes diabéticos. Una forma especial de pielonefritis aguda en la diabetes mellitus es la papilitis necrotizante caracterizada por necrosis de coagulación en una o más papilas pueden ser uni o bilateralmente. Como consecuencia de la nefropatía diabética, puede aparecer insuficiencia renal crónica que constituye la segunda causa de muerte en estos pacientes, sólo superada por el infarto del miocardio.

Complicaciones tardías de la diabetes mellitus. Los efectos de la diabetes mellitus sobre una serie de órganos vitales producen complicaciones que pueden resultar invalidantes como: la enfermedad vascular cerebral y la periférica, dolorosas como la neuropatía o que ponen en peligro la vida como la enfermedad coronaria y la nefropatía diabética. Evidencias diagnósticas en la Aterosclerosis y Diabetes Mellitus. En la aterosclerosis y la diabetes mellitus con el empleo de la Imagenología se evidencian las alteraciones que ocurren en el sistema cardiovascular producto de la estenosis y la obstrucción. Se utilizan: 1. RX simple. 2. La ecografía dopler pulsada, 3. Exámenes contrastados radiológicos como la arteriografía y la angiotac. Ejemplos: en la radiografía de abdomen simple que muestra la videoconferencia se aprecian imágenes radiopacas que corresponden con ateromatosis de los vasos arteriales abdominales. En esta arteriografía abdominal se aprecia oclusión total de la aorta y en esta angiotac se aprecia oclusión por aterosclerosis. Evidencias analíticas diagnósticas en la Diabetes Mellitus. La carencia parcial o total de insulina afecta el metabolismo celular, por lo cual podemos evidenciar analíticamente hipoinsulinemia, hiperglicemia, glucosuria, hipertrigliceridemia, e hipercolesterolemia. Calcificaciones patológicas La calcificación patológica es el depósito anormal de sales de calcio en los tejidos. Existen diferentes tipos de calcificaciones. Tipos de Calcificaciones patológicas o Calcificación Distrófica: consiste en el depósito de sales de calcio en tejidos degenerados o muertos con niveles séricos de calcio normales y sin alteraciones en su metabolismo, se observa en las zonas de necrosis, las placas de ateromas y las válvulas cardiacas envejecidas o

dañadas. Macroscópicamente los depósitos de sales de calcio se observan como granulaciones de color blanquecino de tamaño variable. Sus consecuencias funcionales dependen de su localización, ejemplo: en los casos de necrosis caseosa tuberculosa pulmonar no existen alteraciones funcionales, mientras que en las válvulas mitral o aórtica dificultan el flujo sanguíneo porque reducen la flexibilidad de las valvas y estrechan los orificios valvulares, sitios en los que causa disfunción del órgano afectado. o Calcificación Metastásica: es el depósito de sales de calcio en tejidos normales, debido a la hipercalcemia, alteración del metabolismo del calcio observada en diversas enfermedades como la intoxicación por vitamina D, la insuficiencia renal crónica y el hiperparatiroidismo entre otras. Su localización más frecuente es el intersticio de la mucosa gástrica, los riñones, los pulmones, las arterias sistémicas y las venas pulmonares. El aspecto morfológico es semejante al descrito en las calcificaciones distróficas y aunque generalmente no producen disfunción orgánica, la afectación masiva de los pulmones y los riñones puede ser causa de insuficiencia respiratoria aguda o insufiencia renal. o Calcinosis: es el depósito de sales de calcio en la piel, el tejido celular subcutáneo, los músculos y los tendones, este tipo de acumulación cálcica no produce afectación visceral. o Litiasis o cálculos: tienen composición variada, entre sus constituyentes están las sales de calcio, se localizan frecuentemente en el riñón, las vías urinarias excretoras y la vesícula biliar, donde pueden traer consecuencias funcionales y complicaciones graves. Alteraciones Subcelulares. Para explicar la lesión celular hemos tomado a la célula como unidad, sin embargo, existen procesos patológicos que se asocian con alteraciones en las organitos celulares y en el citoesqueleto. Las alteraciones más demostrativas se producen en los lisosomas, en el retículo endoplásmico y en las mitocondrias. Ejemplo: la antracosis, enfermedad producida por persistencia de los residuos no digeridos de partículas de carbono inhaladas de la atmósfera por fallo en el catabolismo lisosomal, observen en la imagen que muestra la videoconferencia el color negruzco de los depósitos antes descritos macroscópicamente en el pulmón e histológicamente en un ganglio linfático de drenaje pulmonar. Envejecimiento celular Los cambios estructurales y funcionales característicos del envejecimiento celular son resultado de la declinación progresiva en la capacidad proliferativa de

la duración de la vida de las células, y de los efectos de la exposición a influencias exógenas. La imagen en la videoconferencia muestra acumulación de pigmento de lipofuscina, de color dorado, que representa un producto de la peroxidación lipídica y evidencia el daño oxidativo en las personas de edad avanzada.

Conclusiones. 1. Las acumulaciones intracelulares de sustancias según su naturaleza y su origen pueden ser por exceso de :  Sustancias normales como agua, lípidos, proteínas, carbohidratos.  Sustancias anormales de procedencia endógena y sustancias de procedencia exógena. 2. La lesión básica de la aterosclerosis es el ateroma o placa ateromatosa y tiene tres variedades morfológicas:  Estrías adiposas, bandas adiposas o lesión grado I  Placas fibrosas o lesión grado II.  Placa grave, complicada o lesión grado III. 3. El control de los factores de riesgo influye en la gravedad de la aterosclerosis. 4. Los vasos sanguíneos más afectados en la aterosclerosis son las arterias coronarias, las cerebrales, las renales y las de los miembros inferiores e intestinos, dando lugar a infartos miocárdicos, cerebrales y mesentéricos, cardiopatía isquémica crónica, aneurismas de la aorta, gangrena y muerte súbita. 5. La importancia clínica de la aterosclerosis radica en la capacidad de provocar trastornos funcionales graves por isquemia, en dependencia de la localización y el tipo de lesión ateromatosa. 6. Las calcificaciones patológicas son el acúmulo anormal de sales de calcio en los tejidos. 7. La calcificación distrófica, la calcinosis y las litiasis producen trastornos funcionales en dependencia de su localización. 8. La calcificación metastásica generalmente no producen trastornos funcionales. 9. Las principales cambios morfológicos responsables de las complicaciones sistémicas tardías, en la Diabetes Mellitus son: los cambios arteriales que dan lugar a la enfermedad macrovascular, las alteraciones en las membranas basales de los vasos de pequeño calibre causantes de la microangiopatía, las lesiones renales que provocan nefropatía, las alteraciones en la retina causantes de retinopatía y el daño a nivel de los nervios que provoca la neuropatía.

10. El control de la glicemia es la vía principal para minimizar la aparición de las complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus porque estas dependen de la intensidad y la cronicidad de la hiperglicemia 11. Las evidencias analíticas son imprescindibles para diagnosticar y evolucionar la diabetes mellitus 12. Las evidencias imagenológicas son útiles en el diagnóstico de la aterosclerosis. 

bibliografía

1. Patología Estructural y Funcional. Selección del Robbins. Capítulo1, páginas 28-32. 2. Patología Estructural y Funcional. Robbins. 7ma edición, Capítulo1, páginas, 28-53. 3. Manual de la asignatura Morfofisiopatología humana I. 4. NEOPAT. Material complementario de Anatomía patológica. Aterosclerosis. 5. Galería de imágenes/imágenes de patología / lesión y muerte celular/ aterosclerosis.

SEMANA: 6 Actividad Orientadora 6 TEMA 3: Respuesta tisular frente a la agresión. DESARROLLO Motivación. Hoy orientaremos el tema de Inflamación, recordarán que es un mecanismo inespecífico de defensa, por tanto sin ella las infecciones serian incontroladas y las heridas nunca curarían, su objetivo final es eliminar la causa inicial de la lesión y sus consecuencias, pero puede resultar perjudicial y ser causa de procesos patológicos. Para ampliar los conocimientos en este tema, abordaremos el siguiente contenido: Inflamación. Concepto. La inflamación se define como una reacción compleja ante agentes lesivos, consta de respuestas vasculares, migración, activación de leucocitos y reacciones sistémicas. La misma se clasifica en aguda y crónica de acuerdo al tiempo de evolución: 1. la aguda tiene un comienzo rápido y es de duración relativamente corta (minutos, horas o días) 2. la crónica es de duración más larga, puede extenderse durante meses o años. La respuesta inflamatoria tiene lugar en el tejido conjuntivo vascularizado, e implica al plasma, las células circulantes, los vasos sanguíneos y los constituyentes celulares y extracelulares del tejido conjuntivo. Las respuestas vascular y celular de la inflamación están mediadas por factores químicos procedentes del plasma o de las células y que son activados por el propio estímulo inflamatorio. Componentes de la respuesta inflamatoria 1. Las células circulantes: neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos, basófilos y plaquetas. 2. Las células del tejido conectivo: mastocitos, fibroblastos y macrófagos. 3. La matriz extracelular que contiene elastina, colágeno, y proteoglucanos.

4. También participan amplificando la respuesta, otros sistemas de proteínas plasmáticas como las del complemento, cininas y factores de la coagulación. Causas de las inflamaciones agudas Las reacciones inflamatorias causas, las más comunes son:

agudas están desencadenadas por diversas



las infecciosas producidas por bacterias, virus, y parásitos. Te mostramos como ejemplo en la videoconferencia una piodermitis, lesión inflamatoria aguda de causa bacteriana.



Físicos



Químicos



las reacciones inmunitarias



la necrosis tisular



los cuerpos extraños.

Mecanismos de Producción de la Inflamación El mecanismo de producción de la inflamación aguda incluye: 

cambios vasculares



acontecimientos celulares

Cambios vasculares 

Los cambios vasculares están dados por las modificaciones en el calibre de los vasos, dando lugar al aumento en el flujo sanguíneo debido a la dilatación arteriolar y a la apertura de los lechos capilares.



Las alteraciones en la estructura de la microvasculatura con incremento de la permeabilidad vascular lo que permite la salida de la circulación de proteínas plasmáticas y los leucocitos.

Acontecimientos celulares o fenómenos leucocitarios.

Los acontecimientos celulares o fenómenos leucocitarios están dados por el movimiento de los células hacia el sitio del estímulo inflamatorio, el primer paso es: 1. La marginación: los leucocitos que normalmente ocupan la parte central del flujo vascular acompañando a los eritrocitos, son desplazados hacia la periferia, poniéndose en contacto con el endotelio vascular. 2. Los leucocitos de forma individual y en filas se colocan sobre el endotelio y se adhieren de forma transitoria lo que se denomina rodamiento. 3. Estos leucocitos posteriormente se adhieren firmemente en el endotelio y lo tapizan fenómeno denominado pavimentación o adhesión. 4. Seguidamente los leucocitos se dirigen hacia las uniones de las células endoteliales atraviesan la membrana basal y salen al espacio extravascular, acontecimiento denominado Migración. 5. Posteriormente estas células se dirigen al sitio de la lesión de forma unidireccional, orientadas por un gradiente químico, proceso denominado quimiotaxis. Se observa la quimiotaxis en la imagen de la videoconferencia. 6. Finalmente la presencia de neutro filos y macrófagos en el sitio de la lesión realizan la fagocitosis del agente nocivo. Esta imagen por microscopia electrónica en la VO muestra un neutrófilo que va a fagocitar una bacteria. Te presentamos un esquema en la videoconferencia que resume las etapas de la fagocitosis: -

Se fija la bacteria a evaginaciones de seudópodos.

la membrana llamada

-

Se ingiere la bacteria y se forma un fagosoma.

-

El fagosoma se fusiona con el lisosoma.

-

Las enzimas lisosómicas digieren el material capturado.

-

Se expulsan de la célula los productos de digestión.

Mediadores Químicos Todos estos eventos están mediados por la acción de sustancias químicas llamados mediadores que proceden de las células ó del plasma, estos son activadas por el propio estímulo inflamatorio. La histamina se considera el primer

mediador de la fase inmediata que provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad, ella se encuentra en los mastocitos, basófilos y plaquetas. Los mediadores químicos son la causa de los acontecimientos que se han descrito de la inflamación aguda. Sus principios generales son: 1. Los mediadores se originan del plasma o de las células. 

Los derivados del plasma están presentes en forma de precursores que deben ser activados (Ej. El complemento).  Los derivados de las células permanecen secuestrados dentro de las células en gránulos que deben ser secretados (Ej. La histamina en los mastocitos) o deben ser sintetizados de novo (Ej. Las prostaglandinas, citocinas). Las principales células que secretan o sintetizan mediadores son las plaquetas, neutrófilos, monocitos/macrófagos, mastocitos, endotelio, músculo liso, fibroblastos, células epiteliales. 2. La mayor parte de los mediadores se unen a receptores específicos situados en las células diana. Algunos presentan actividad enzimática directa como las proteasas lisosomales o producen lesión de tipo oxidativo como los metabolitos del oxígeno. 3. Un mediador puede estimular la liberación de mediadores por parte de la célula diana que a su vez, pueden ampliar o contrarrestar el estímulo inicial. 4. Los mediadores pueden actuar sobre uno o algunos tipos de células diana, o sobre múltiples tipos de células. A su vez, su efecto puede ser diferente según el tipo de célula y tejido sobre el que actúan. 5. Los mediadores tiene una vida corta, pueden degradarse como los metabolitos del ácido araquidónico, ser inactivados por enzimas, como hace la cinasa con la bradicinina, son barridos, como hacen los antioxidantes con los metabolitos tóxicos del oxígeno o son inhibidos como hacen los inhibidores del complemento. 6. La mayor parte de los mediadores pueden producir efectos perjudiciales. Características morfológicas de la inflamación aguda Los cambios vasculares y celulares aguda se traducen clínicamente por:

que ocurren en la respuesta inflamatoria

1. calor y rubor, debido a vasodilatación y aumento de la vascularización. 2. edema a consecuencia de la salida de líquido y extravasación de leucocitos. 3. dolor por la participación de fibras nerviosas.

4. impotencia funcional. Sus características morfológicas microscópicas fundamentales son: 1. la exudación de líquidos y de proteínas plasmáticas 2. la migración de leucocitos predominantemente los polimorfonucleares neutrófilos. Evolución de la reacción inflamatoria aguda La reacción inflamatoria aguda, puede evolucionar hacia: la resolución completa cuando la agresión está limitada, es de vida corta, o ha habido poca destrucción tisular y las células parenquimatosas dañadas pueden regenerarse.También puede evolucionar a una curación por reemplazo del tejido necrótico por fibrosis el cual se produce cuando la destrucción tisular es cuantiosa como ocurre en los abscesos, cuando la agresión inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneración, o cuando existe una exudación abundante de fibrina. El tejido destruido se reabsorbe y finalmente es reemplazado por fibrosis. La otra evolución es hacia una inflamación crónica. Inflamación Crónica Inflamación crónica: ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no se puede resolver, debido a la persistencia del agente nocivo ó a alguna interferencia en el proceso normal de curación. La inflamación crónica es de duración prolongada, dura semanas, meses o años, se caracteriza porque la inflamación active, la destrucción tisular y el intento de reparacion suceden simultáneamente. Histológicamente se observa, la presencia de linfocitos y macrófagos, necrosis tisular inducida por la persistencia del agente agresor o por las células inflamatorias, e intentos de curación con la proliferación de pequeños vasos sanguíneos y fibrosis. Causas de la inflamación crónica 1.Ciertos microorganismos provocan infecciones persistentes, ejemplo: el bacilo tuberculoso de baja toxicidad evoca una reacción inmunitaria denominada hipersensibilidad retardada caracterizada morfológicamente por una reacción inflamatoria crónica granulomatosa. 2. La inhalación prolongada de agentes exógenos como son las partículas de sílice da lugar a una neumopatía inflamatoria crónica llamada silicosis. También la aterosclerosis es un proceso inflamatorio crónico de la pared arterial inducido por componentes lipídicos endógenos tóxicos del plasma.

3. Las reacciones inmunitarias contra componentes propios, se desarrollan por persistencia del autoantígeno, dando lugar a una respuesta inflamatoria crónica como ocurre en la Artritis reumatoidea. Patrones Morfológicos Básicos de de la Respuesta Inflamatoria Dependiendo de la intensidad de la reacción inflamatoria, sus causas y la localización en los diferentes tejidos, se producen variaciones en los patrones morfológicos básicos de la respuesta inflamatoria. Los cambios morfológicos explican las consecuencias funcionales que se producen en los procesos patológicos de causa inflamatoria, y se evidencian a través de los métodos diagnósticos imagenológicos y de la anatomía patológica. En particular los procesos patológicos caracterizados por repuesta inflamatoria crónica se acompañan de secuelas funcionales debido a la destrucción tisular y a la reparación por tejido conectivo. Patrones morfológicos de la inflamación. Generales de la inflamación aguda. •

Inflamación serosa.

•

Inflamación fibrinosa.

•

Inflamación supurativa o purulenta.

Generales de la inflamación crónica. •

Inflamación mononuclear.

•

Inflamación granulomatosa.

De ambos tipos de inflamación. •

Úlceras, pueden ser agudas y/o crónicas.

•

Inflamación citopática y citoproliferativa.

•

Inflamación necrotizante.

Características y evidencias diagnósticas La Inflamación serosa: se caracteriza por un fluido acuoso pobre en proteínas denominado derrame, que procede del suero sanguíneo o de las células mesoteliales que revisten las cavidades serosas como la pleura, peritoneo y pericardio. Se observa en quemaduras superficiales, infecciones virales, pleuritis tuberculosa, entre otras. En la radiografía de tórax de la videoconferencia se

aprecia radiopacidad marginal del hemitórax derecho compatible con derrame pleural. La inflamación fibrinosa: depende del resultado de la permeabilidad aumentada donde moléculas mayores como el fibrinógeno atraviesan la barrera vascular, se forma la fibrina y se deposita en el espacio extravascular. Observen en la videoconferencia la imagen macroscópica y microscópica de una pericarditis fibrinosa y su evidencia imagenológica a través de una radiografía de tórax donde se aprecia el aumento del diámetro del área cardiaca por la acumulación del exudado fibrinoso en el pericardio. La inflamación supurativa o purulenta: es causada por bacterias piógenas como estafilococos, neumococos, meningococos, y otras. Se caracteriza por la aparición de grandes cantidades de exudado purulento, constituido por neutrófilos, células necróticas y líquido de edema como se observa en la videoconferencia la imagen macroscópica y microscópica de una meningitis bacteriana. En la Resonancia Magnética Nuclear se aprecian núcleos de hiperintensidad que traducen el engrosamiento de las meninges por el exudado purulento. Ulcera: Es la solución de continuidad, defecto o excavación local en la superficie de un órgano, epitelio o mucosa, causado por descamación del tejido inflamatorio necrótico. Pueden ser agudas y crónicas y observarse en el sistema digestivo, en las extremidades inferiores y en el cuello uterino, entre otras localizaciones. Te mostramos en la videoconferencia imágenes macroscópicas y microscópicas de una ulcera péptica y su evidencia imagenológica a través de una radiografía de estómago y duodeno donde se aprecia una lesión ulcerosa en el tercio medio de la curvatura menor gástrica. Te presentamos una lámina donde se visualiza una lesión ulcerada de estomago que se corrobora con el estudio imagenológico. El granuloma: es un patrón distintivo de reacción inflamatoria crónica, la lesión característica es el granuloma, caracterizado por acumulación focal de macrófagos activados, denominados células epitelioides, rodeadas por una corona de células mononucleares, principalmente linfocitos y la presencia de células gigantes . El prototipo de inflamación granulomatosa es la tuberculosis, en la radiografía de tórax se aprecian radiopacidades redondeadas que adoptan forma nodular de ambos lóbulos superiores. Inflamación necrotizante: Se caracteriza por destrucción tisular intensa, con necrosis. Presencia de pocas células inflamatorias, lo que hace que estas lesiones parezcan infartos con alteración o perdida de la tinción nuclear basofílica y preservación de los contornos celulares. Algunos patógenos como el clostridium perfringens productor de poderosas toxinas son responsables de este tipo de

patrón de respuesta. De igual manera parásitos como la Entamoeba hystolitica produce úlceras en el colón y abscesos hepáticos caracterizados por una destrucción tisular intensa con necrosis por licuefacción. Inflamación citopática y citoproliferativa: Por lo general los virus producen este tipo de reacción. Las lesiones se caracterizan por necrosis celular o proliferación de las células, habitualmente con pocas células inflamatorias. Algunos virus se replican dentro de la célula y forman agregados víricos visibles como cuerpos de inclusión por ejemplo virus del herpes, e inducen fusión de las células para formar células gigantes multinucleadas. El daño celular focal en la piel puede hacer que las células epiteliales se desprendan, formando ampollas (fig .8-9). Algunos virus pueden hacer que las células epiteliales proliferen (verrugas venéreas producidas por el virus del papiloma humano). Finalmente los virus pueden causar cambios displásicos y contribuir al desarrollo de neoplasias. Patrón Inflamatorio seudomembranoso. Esta forma de reacción inflamatoria se caracteriza por la formación de una membrana que suele estar constituida por fibrina precipitada, epitelio necrótico y leucocitos. La reacción se observa exclusivamente en superficies mucosas, de ordinario en la faringe, la laringe, las vías respiratorias y el tubo intestinal. La formación de la membrana resulta de una reacción inflamatoria aguda desencadenada por una toxina necrosante por ejemplo la exotoxina diftérica, que causa la muerte de las células epiteliales superficiales seguida de descamación y secreción abundante de exudado fibrinosupurativo que aprisiona los restos necróticos y celulares y se forma una membrana semejante al caucho de color blanco grisáceo sucio que reviste la superficie inflamada y erosionada. Respuesta de vasos y ganglios linfáticos a la inflamación A continuación abordaremos el papel de los vasos y ganglios linfáticos en la eliminación de un agente agresor. El sistema de vasos y ganglios linfáticos filtra y vigila los fluidos extravasculares y junto con el sistema fagocítico mononuclear constituye otra línea de defensa del organismo. En las lesiones graves los linfáticos pueden inflamarse secundariamente, esto provoca una linfangitis y lo mismo sucede en la linfadenitis con los ganglios linfáticos de drenaje, esta se caracteriza histológicamente por hiperplasia de los folículos y de las células fagocíticas que tapizan los senos ganglionares. Si los efectores del sistema inmune localizados en los ganglios linfáticos no detienen la infección, el microorganismo alcanza la circulación vascular dando lugar a una bacteriemia

La reacción inflamatoria local se acompaña de una respuesta sistémica o general conocida como reacción de fase aguda, caracterizada por la inducción de fiebre, leucocitosis y aumento de las proteínas de fase aguda. Muchos efectos generales de la fase aguda se deben a la acción combinada de citocinas. Los cambios sistémicos asociados con la inflamación de causa infecciosa, pueden llevar al síndrome sistémico de respuesta inflamatoria con consecuencias graves pudiendo llegar a producirse shock, coagulación intravascular diseminada, y distrés respiratorio del adulto. Evidencias diagnósticas en laboratorio clínico de la reacción inflamatoria de fase aguda. La reacción de fase aguda puede evidenciarse con los exámenes de laboratorio clínico. 

Leucograma: Por lo general, existe un incremento del conteo de leucocitos totales denominado leucocitosis. Los tipos de leucocitos que aparecen aumentados se relacionan con la naturaleza del proceso patológico, si es de origen bacteriano encontraremos elevados los polimorfonucleares neutrófilos, si es de origen viral los linfocitos, y si es de origen parasitario los eosinófilos.



El aumento en la velocidad de sedimentación globular: indica la presencia e intensidad de un proceso patológico inflamatorio, nunca es diagnóstica de una enfermedad específica.



Los reactantes de fase aguda son determinadas proteínas plasmáticas, que aumentan su concentración sérica hasta mil veces más durante la reacción de fase aguda como ejemplo la proteína C reactiva, el fibrinógeno, los componentes del complemento, entre otras. La cuantificación de ellas está directamente relacionada con la intensidad y duración del proceso inflamatorio.

Conclusiones. 1. Las causas más frecuentes de reacciones inflamatorias agudas son: los agentes biológicos, físicos y químicos, y se caracterizan morfológicamente por la exudación de líquidos y proteínas plasmáticas además de la presencia de polimorfonucleares neutrófilos. 2. Las reacciones inflamatorias crónicas son causadas por: infecciones persistentes, exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos y reacciones inmunitarias. Y se caracterizan morfológicamente por la presencia de linfocitos y macrófagos, la proliferación de pequeños vasos sanguíneos y fibrosis. 3. La inflamación aguda evoluciona hacia la resolución completa, la curación por fibrosis o a la cronicidad. 4. Los patrones morfológicos de inflamación aguda y crónica son los responsables de las consecuencias funcionales que se producen en los procesos patológicos de causa inflamatoria, se identifican según la intensidad de la reacción inflamatoria, sus causas y la localización en los diferentes tejidos, y se evidencian a través de los métodos diagnósticos imagenológicos y de anatomía patológica. 5. El sistema de vasos y ganglios linfáticos junto al sistema fagocítico mononuclear son una importante línea de defensa que actúa para eliminar el agente agresor. 6. Los efectos locales de la inflamación aguda, desencadenados por reacciones vasculares y celulares, son rubor, calor, tumor, dolor e impotencia funcional y se acompaña de una respuesta sistémica o general, caracterizada por inducción de fiebre, leucocitosis y aumento de las proteínas de fase aguda.  bibliografía 1. Patología Estructural y Funcional. Robbins. 7ma edición. Capítulo 2. Páginas 49- 85. 2. Galería de imágenes/ Imágenes de Patología/ Inflamación. 3. NEOPAT. Material complementario de Anatomía patológica. Inflamación inespecífica aguda y crónica.

SEMANA: 7 Actividad Orientadora 7 TEMA 4: La reparación como respuesta tisular ante la agresión. TÍTULO: Reparación tisular. Formas de reparación. Motivación. El mito griego de Prometeo, donde un buitre arrancaba el hígado del héroe cada noche, pero en la mañana le había crecido nuevamente ilustra la reparación tisular mecanismo de vital importancia para la supervivencia del organismo que trataremos en esta videorientadora en el día de hoy. Por lo que abordaremos los siguientes contenidos

Reparación tisular. Concepto. La renovación fisiológica es el proceso mediante el cual el organismo sustituye las células que envejecen por otras células jóvenes con iguales propiedades. Ejemplos: la producción de eritrocitos en la médula ósea y la sustitución de las células epidérmicas normalmente descamadas. A diferencia de la renovación, la reparación tisular, que es la capacidad del organismo para restituir o reemplazar las células dañadas o muertas, y reparar los tejidos después de la inflamación con el fin de restablecer la continuidad anatómica y de ser posible la actividad funcional. Existen dos formas de reparación: la regeneración, cuando se produce a expensas de las células del parénquima del órgano lesionado y la cicatrización o curación, cuando se realiza por las células del estroma o tejido conectivo.

Clasificación de las células según su capacidad de regeneración El tipo de proceso reparativo que se lleva a cabo en un órgano o tejido lesionado depende de la capacidad de regeneración que tengan sus células. Las células se clasifican según su capacidad de regeneración en: lábiles, estables y permanentes. En la asignatura Morfofisiología Humana I estudió el ciclo celular, la especialización de las células determina limitaciones de multiplicación en algunos tipos de ellas.

Las células lábiles, están en el ciclo continuamente, proliferan durante toda la vida, y se multiplican para sustituir a las que envejecen. Ejemplos, las células de la piel, las células epiteliales que recubren el sistema digestivo y respiratorio, la vagina, el cuello uterino, las trompas de Falopio, la mucosa endometrial así como las células de la médula ósea y la de los órganos linfoides y hematopoyéticos. Las células estables, aquellas que conservan su capacidad de regeneración, aunque en estado normal no lo hacen, pueden entrar en el ciclo celular... Ejemplos, las células parenquimatosas de los órganos glandulares como el hígado, el páncreas y las glándulas salivales , las células de los túbulos renales, y las células mesenquimatosas como los fibroblastos, los osteoblastos, los condroblastos , las del músculo liso y las células del endotelio vascular. Las células permanentes, son las que no se reproducen después del nacimiento, tienen alto grado de especialización, por lo cual una lesión extensa determina una pérdida de la función. Ellas son: las neuronas, los conos y bastoncillo de la retina y las fibras musculares miocárdicas y estriadas. Regeneración parenquimatosa. Concepto Luego de estas precisiones podemos plantear que la regeneración parenquimatosa es la sustitución del tejido lesionado por células parenquimatosas del mismo tipo. Ocurre en órganos constituidos por células lábiles y estables, siempre que se haya conservado el estroma, especialmente la membrana basal, quien parece ser la estructura más necesaria para la regeneración ordenada y propicia la recuperación de la integridad anatómica y funcional del órgano. El ejemplo clásico es la regeneración hepática después de una hepatectomía parcial u otro tipo de daño. Es importante precisar que aunque las células lábiles y estables pueden proliferar, esto no significa que las lesiones de estos tejidos experimenten siempre una reconstrucción completa de su estructura normal, pues para que sea posible esta reparación ordenada es necesario que se conserve la armazón subyacente o estroma de sostén de las células parenquimatosas.

Cicatrización. Concepto La cicatrización es la sustitución del tejido lesionado por tejido conjuntivo en forma de cicatriz, se produce a partir de una reacción local inespecífica del tejido conectivo vascularizado que trata de restituir la continuación anatómica del tejido lesionado, mediante el depósito de matriz extracelular. Es una respuesta fibro -

proliferativa que lo que hace es que “parchea” más que restaura el tejido, se caracteriza por: 

ocurrir en los tejidos constituidos por células permanentes y en aquellos formados por células lábiles o estables, donde la matriz extracelular esté seriamente lesionada, recuerden que ella incluye la membrana basal.



la formación de un tejido transitorio y especializado, denominado tejido de granulación este tejido joven comienza a formarse aproximadamente 24 horas después de la lesión, macroscópicamente es blando, edematoso, rosado, vascularizado y de aspecto granular localizado en la superficie de las heridas, histológicamente se observan vasos sanguíneos de nueva formación, proceso denominado angiogénesis, que permiten el paso de proteínas y hematíes hacia el espacio extravascular.

Ejemplos donde ocurre cicatrización y fibrosis. Entre los ejemplos de procesos patológicos donde ocurre cicatrización y fibrosis como forma de reparación están: 1. la curación de las heridas cutáneas. 2. el infarto agudo del miocardio en caso de no fallecer el paciente. 3. inflamaciones de la pleura, el peritoneo y el pericardio. 4. la curación de úlceras gástricas provocadas por infección crónica debido a Helicobacter pylori. 5. la cirrosis hepática. 6. algunas enfermedades pulmonares como la silicosis. Principios generales de la reparación. Tomaremos como ejemplo la curación de las heridas de la piel para explicar los principios generales de reparación, que se aplican en la mayoría de los tejidos. La curación de las heridas cutáneas se clasifica en:  Cicatrización primaria o por primera intención: como ocurre en la incisión quirúrgica limpia, no infectada, aproximada por suturas quirúrgicas.  Cicatrización secundaria o por segunda intención: que se produce en heridas con pérdida extensa de células y tejidos, ocurre en quemaduras, heridas infectadas y úlceras entre otras.

En ambos tipos de cicatrización se distinguen los siguientes procesos: 1. Migración y proliferación de fibroblastos hacia el lugar de la lesión, desencadenada por una serie de factores de crecimiento y citocinas provenientes de las plaquetas, de las células inflamatorias sobre todo de los macrófagos, y del endotelio activado. La fibrosis se produce dentro del armazón del tejido de granulación de los neovasos y da lugar al depósito de la MEC que se forma inicialmente en el sitio de reparación. En la fibrosis intervienen dos procesos: 1) emigración y proliferación de los fibroblastos en el sitio de lesión y 2) depósito de MEC por estas células. Proliferación de los fibroblastos: El tejido de granulación posee muchos vasos sanguíneos recién formados. El VEGF favorece la angiogénesis, pero también el aumento de la permeabilidad vascular, lo que produce depósito de proteínas plasmáticas como fibrinógeno y fibronectina plasmáticos en la MEC. Esto proporciona un estroma provisional para la penetración de los fibroblastos. La migración de fibroblastos al sitio de lesión y su posterior proliferación son desencadenadas por diferentes factores de crecimiento (PDGF, EGF y otros). Estos factores de crecimiento proceden de las plaquetas, células inflamatorias y células endoteliales. El factor de crecimiento más importante es el TGF-β, que es producido por la mayoría de las células del tejido de granulación y produce migración y proliferación de fibroblastos, mayor síntesis de colágeno y fibronectina y menor degradación de la matriz extracelular. Tiene además acción quimiotáctica sobre los monocitos y actividad angiogénica. Depósito de matriz extracelular (MEC): Conforme avanza la reparación, disminuye el número de células endoteliales y de fibroblastos que proliferan. Paulatinamente, los fibroblastos adquieren mayor capacidad de síntesis y depositan mayores cantidades de MEC. Los colágenos fibrilares forman la mayor parte del tejido conjuntivo donde hay reparación, y son importantes para que las heridas durante su curación, adquieran resistencia. La síntesis de colágeno por los fibroblastos comienza bastante pronto (del tercero a quinto días) y se mantiene durante varias semanas según sea el tamaño de la herida. Muchos de los factores de crecimiento que regulan la proliferación de los fibroblastos, estimulan también la síntesis de MEC. En último término, la armazón del tejido de granulación se convierte en una cicatriz formada por fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otros componentes de la MEC. Según la cicatriz se desarrolla, prosigue la regresión vascular para

finalmente, transformarse el tejido de granulación ricamente vascularizado en una cicatriz pálida y avascular.

2. Neoformación vascular o angiogénesis, comienza a las 48-72 horas de establecida la lesión y continúa durante varios días, luego disminuye paulatinamente contribuyendo a la palidez de la cicatriz. Los vasos sanguíneos se forman gracias a dos procesos, la vasculogénesis, en la que los precursores de las células endoteliales (angioblastos) forman la primitiva red vascular durante el desarrollo embrionario, y la angiogénesis o neovascularización, en la que los vasos preformados generan brotes o retoños capaces de formar nuevos vasos. Este último proceso es de gran importancia para la inflamación crónica y la fibrosis, para e crecimiento tumoral y para la formación de una circulación colateral. Para que se desarrollen nuevos vasos capilares es necesario atravesar varias etapas: 

Degradación proteolítica de la membrana basal del vaso progenitor para que pueda formarse un retoño capilar.  Migración de las células endoteliales hacia el estímulo angiogénico.  Proliferación de células endoteliales inmediatamente por detrás del borde de avance de las células que migran.  Maduración de las células endoteliales e inhibición del crecimiento y la remodelación en forma de tubos capilares.  Reclutamiento de las células periendoteliales (incluidos los pericitos) que servirán de sostén a los tubos endoteliales. Todos estos pasos son regulados por las interacciones de los factores de crecimiento, las células vasculares y la MEC. Factores de crecimiento. Hay muchos factores de crecimiento que tienen efecto angiogénico, los principales son el VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) y las angiopoyetinas 1 y 2. Proteínas de la matriz extracelular como reguladoras de la angiogénesis. Un elemento esencial de la angiogénesis es la movilidad y migración de células endoteliales. Esto está controlado por una serie de proteínas como son las integrinas, esenciales para la formación y mantenimiento de los vasos recién formados, proteínas de la matriz como la tromboespondina 1, que desestabilizan las interacciones célula-matriz y favorecen la

angiogénesis y proteasas que tienen importancia en el proceso de remodelación que ocurren durante la invasión endotelial. 3. Depósito de matriz extracelular y la formación de la cicatriz con aumento de la síntesis de colágeno por los fibroblastos y disminución de su degradación. 4. Maduración y remodelado de la cicatriz, donde continúa la regresión vascular y el tejido de granulación se transforma en una cicatriz avascular y pálida, ocurre el equilibrio entre la síntesis de matriz extracelular y su degradación. Para que el tejido de granulación sea sustituido por una necesario que se produzcan cambios en la composición de remodelación es el resultado final no sólo del proceso de colágeno y otras proteínas de la MEC, sino también de un degradación de estos componentes.

cicatriz, la MEC. síntesis proceso

es La de de

La degradación del colágeno y otras proteínas de la MEC se realiza por una familia de metaloproteinasas de la matriz, cuya actividad depende de los iones de cinc. Las metaloproteinasas son: 

Colagenasas intersticiales: descomponen colágenos fibrilares de los tipos I, II y III.



Gelatinasas o colagenasas tipo IV que degradan al colágeno amorfo y la fibronectina.



Estromelisinas: actúan sobre los proteoglucanos, la laminina, fibronectina y colágenos amorfos.



Metaloproteinasas de la matriz unidas a la membrana, asociadas a la membrana celular.

Estas enzimas son producidas por fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviales y algunas células epiteliales. Su secreción depende de estímulos como factores de crecimiento (PDGF, FGF), citocinas (IL-1, TNF-α), fagocitosis, estrés físico. Son inhibidas por la secreción de TGF-β y por esteroides. Una vez formadas, las metaloproteinasas activadas pueden ser inhibidas por inhibidores titulares de las metaloproteinasas producidos por la mayoría de las células mesenquimatosas. Pasos de la cicatrización por primera y segunda intención.

En el esquema de la videoconferencia se representan los pasos secuenciales en la curación de las heridas por primera y segunda intención. 

cicatrización primaria, que la incisión produce la muerte de un número limitado de células epiteliales y de tejido conectivo así como la pérdida de la continuidad de la membrana basal , la formación de un coágulo de sangre que contiene fibrina y células sanguíneas, cuya deshidratación forma la costra que cubre la herida para luego continuar con el mecanismo esquematizado anteriormente.



En la cicatrización por segunda intención, existe un amplio defecto tisular con pérdida de faneras, que se rellena con un gran coágulo de fibrina, la reacción inflamatoria es más extensa porque existe mayor cantidad de residuos y detritus celulares a eliminar, se forma mayor cantidad de tejido de granulación y ocurre el fenómeno de contracción de la herida donde participan los miofibroblastos, con formación de una cicatriz más abundante y adelgazamiento de la epidermis a un ritmo más lento.

Factores modificantes del proceso reparativo El proceso de reparación no siempre se desarrolla satisfactoriamente, existen factores locales y sistémicos que influyen en el mismo. Factores locales Riego sanguíneo, Denervación, Infección local, Cuerpo extraño, Hematoma, Estrés mecánico, Tejido necrótico, Protección (ropas), Técnicas quirúrgicas, Tipo de tejido. 1. Infección: retrasa la curación. 2. Factores mecánicos como la movilización precoz de la herida. 3. Cuerpos extraños: suturas innecesarias, materiales quirúrgicos, fragmentos de hueso, vidrio, metal, son obstáculos para la curación. 4. tamaño, localización y clase de la herida: las heridas pequeñas curan más rápido. Aquellas heridas localizadas en zonas ampliamente vascularizadas como la cara curan más rápidamente que las de zonas poco vascularizadas como los pies. Factores Sistémicos

Edad, Anemia, Fármacos, Genéticos, Hormonas, Diabetes, Neoplasias, Malnutrición, Obesidad, Infección sistémica, Temperatura, Trauma, Hipovolemia, Hipoxia, Uremia, Déficit de vitaminas, Déficit de metales. 1. Nutrición: el déficit de proteínas y la carencia de vitamina C inhiben la síntesis de colágeno y retrasan la curación. 2. Estado metabólico: la diabetes mellitus por ejemplo puede retrasar la curación. 3. Estado circulatorio: un riego sanguíneo insuficiente como el producido en la arteriosclerosis o por alteraciones de las venas que entorpecen el drenaje venoso (várices) dificulta la curación. 4. Hormonas: los esteroides poseen efectos antiinflamatorios al inhibir la síntesis de colágeno.

Complicaciones en el proceso de curación de las heridas Durante el proceso de curación de las heridas pueden surgir complicaciones por anomalías en cualquiera de sus componentes, estas se agrupan en tres categorías generales: 

La formación deficiente de la cicatriz, que puede ser por inadecuada cantidad y/o calidad del tejido de granulación o la formación defectuosa de matriz extracelular.



La formación excesiva de componentes de la reparación.



La formación de contracturas

Aspectos patológicos en la curación de la herida cutánea. La formación deficiente de la cicatriz provoca dehiscencia de la herida, en esta influyen las deficiencias metabólicas, la hipoproteinemia, la malnutrición y la caquexia cancerosa. Provoca también formación de hernias de incisión y ulceración en las heridas de los miembros inferiores en pacientes con várices o aterosclerosis marcada, en pacientes con neuropatía periférica diabética y en aquellos con afectación de la médula espinal por sífilis terciaria, lepra u otras patologías. Las alteraciones del proceso reparativo producidas por la formación excesiva de sus componentes están en dependencia del elemento en exceso: si es tejido de granulación, se forma el tejido de granulación exuberante, si proliferan los

fibroblastos y otros elementos del tejido conectivo da lugar a los desmoides y a la fibromatosis agresiva y si es colágeno, provoca cicatrices hipertróficas y queloides. La formación de contracturas es una exageración en el proceso de contracción con deformidades de la herida y el tejido circundante. Se desarrolla sobre todo en las palmas de las manos, las plantas de los pies y en la zona anterior del tórax, frecuentemente después de las quemaduras. Profundicen en el papel que desempeñan los factores modificantes del proceso reparativo en la aparición de las complicaciones del mismo. Importancia médica del proceso reparativo El proceso reparativo es importante porque: 1. Propicia el restablecimiento de las lesiones cuando ocurre regeneración parenquimatosa se mantiene la estructura y función del órgano lesionado 2. Cuando ocurre cicatrización, se restituye la arquitectura tisular con formación de una cicatriz que puede acompañarse de disfunción permanente. 3. El conocimiento de este proceso permite elaborar un criterio médico de la evolución de una enfermedad y su repercusión funcional. Evidencias Diagnósticas del proceso de reparación La sustitución del tejido normal por tejido fibroso como ocurre en los procesos de reparación por cicatrización, se evidencia a través de los exámenes imagenológicos. Entre los utilizados con más frecuencia están las radiografías simples y contrastadas y la ecografía. Aprecien en la radiografía de tórax que se muestra en la videoconferencia, como secuela de una tuberculosis pulmonar, la radiopacidad en ambos lóbulos superiores con aspecto de fibrosis. La imágen que ofrece la TAC permite confirmar el diagnóstico. La sustitución del tejido pulmonar normal por fibrótico produce alteraciones funcionales por pérdida del intercambio alveolo capilar.

Conclusiones: 1. En la reparación por regeneración se sustituyen las células lesionadas por células parenquimatosas del mismo tipo, se restituye la estructura y la función del órgano. 2. En la reparación por cicatrización se restituye la arquitectura del órgano lesionado con una cicatriz, puede producir incapacidad funcional. 3. La formación de tejido de granulación por proliferación de vasos sanguíneos y fibroblastos caracteriza a la reparación por cicatrización y fibrosis. 4. La curación de las heridas cutáneas se clasifica en cicatrización por primera intención, como ocurre en la incisión quirúrgica limpia, no infectada, aproximada por suturas quirúrgicas y en cicatrización secundaria o por segunda intención, en heridas con pérdida extensa de tejidos. 5. Los siguientes detalles morfológicos caracterizan a la cicatrización por segunda intención y la diferencian de la cicatrización por primera intención : la reacción inflamatoria es más extensa porque existe mayor cantidad de residuos celulares a eliminar, se forma mayor cantidad de tejido de granulación , y ocurre el fenómeno de contracción de la herida. 6. Existen factores locales y generales que modifican el proceso reparativo e influyen en la aparición de sus complicaciones. 7. Las complicaciones del proceso reparativo producen trastornos funcionales y se evidencian a través de los exámenes imagenológicos.  bibliografía. 1. Patología Estructural y Funcional. Robbins. 7ma edición. Capítulo 3. Páginas 89 - 117. 2. Manual de la asignatura Morfofisiopatología Humana I. 3. Neopat. Sistema de clases prácticas de Patología General/ (cicatriz de infarto antiguo). Galería de imágenes/imágenes de patología /reparación.

SEMANA: 8 Actividad Orientadora 8 TEMA 5: Procesos patológicos de etiología genética Título: Transmisión de simples mutaciones. Los procesos de etiología genética son mucho más frecuentes de lo que se suele considerar. Enfermedades como el cáncer y las cardiovasculares que constituyen las dos causas más frecuentes de muerte, tienen un importante componente genético. Se estima que el 50% de los abortos espontáneos del primer trimestre del embarazo tiene una anomalía cromosómica demostrable. Aproximadamente el 1% de todos los recién nacidos son portadores de una anomalía cromosómica y cerca del 5% de los individuos menores de 25 años de edad desarrollan una enfermedad grave con un componente genético importante. La etiología de los defectos congénitos no siempre es genética, pueden ser resultado del efecto de un agente ambiental, esto posibilita establecer una vigilancia epidemiológica que permita identificar si existe algún agente físico, químico o biológico que esté actuando como teratógeno y tomar las medidas preventivas correspondientes. El impetuoso desarrollo de la tecnología y en especial de la biología molecular en el estudio del genoma humano, ha brindado mejores medios para el diagnóstico y posible tratamiento de innumerables trastornos genéticos. Al estudiar este tema, le orientamos los conocimientos básicos para comprender la etiopatogenia de los procesos patológicos genéticos así como la utilidad de los medios diagnósticos para su estudio y prevención, aspecto importante a considerar en la formación de los médicos involucrados en la atención integral comunitaria de salud. En la población encontramos muchas enfermedades que se transmiten en las familias de padres a hijos, entre ellas tenemos la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, el cáncer, el enanismo, la sicklemia, entre otras. Hay otros fenómenos como el S. Down o mongolismo que aparecen en familias sin antecedentes del mismo. Estos procesos patológicos que tienen relativa frecuencia tendrán su explicación con el tema que orientaremos. Hoy iniciaremos el análisis de los procesos patológicos de etiología genética, pero antes es necesario precisar algunos aspectos ya conocidos. En la asignatura Morfofisiología humana I, ustedes estudiaron la célula eucariota, la que se presenta como un complejo sistema biomolecular, con un alto grado de organización estructural y funcional, constituyendo la unidad básica de los organismos superiores.

El núcleo celular constituye la estructura que distingue la célula eucariota y su componente fundamental es la cromatina, un complejo supramolecular formado por ADN y proteínas principalmente histonas, este sufre un proceso de empaquetamiento en la etapa G2 del ciclo celular y se hacen visibles en forma de cromosomas al inicio de la mitosis. La integridad de ninguna otra molécula es tan apreciada para la célula como la del ADN, cuando este sufre un daño y no es reparado por los mecanismos que la garantizan, se presenta una Mutación, las que por su extensión pueden ser génica o cromosómica. Estas alteraciones que afectan el material hereditario originan un gran número de procesos patológicos. En esta actividad orientadora les presentaremos aquellos procesos patológicos originados por mutaciones que afectan genes únicos. En el primer tema de la Morfofisiopatología Humana I se estudió la clasificación de los procesos patológicos, según su etiología se clasifican en genéticos y adquiridos. Clasificación de los procesos patológicos genéticos. Los genéticos atendiendo al daño en el material hereditario, ocasionan procesos patológicos y se clasifican en: 1. Monogénicos 2. Cromosómicos 3. Multifactoriales Hoy estudiarán los originados por la transmisión de simples mutaciones o sea los monogénicos. Los procesos patológicos genéticos derivados de mutaciones en genes únicos, siguen la herencia mendeliana, por lo que resulta importante que revisen algunos conceptos ya estudiados como: Genotipo, Fenotipo, Dominancia, Recesividad, Homocigótico, Heterocigótico, Genes alelos, Líneas puras, F1 y F2, Retrocruce, y Loci.

Genotipo: es la constitución genética de un individuo para un carácter determinado, convencionalmente se representa en letras. Fenotipo: es la expresión del genotipo y puede ser macroscópica como el color de los ojos o microscópica como el tipo de hemoglobina. Dominancia: es la relación que se establece entre dos alelos que determinan un mismo carácter. Ejemplo: los alelos A y B del grupo sanguíneo son dominantes sobre el O. Siempre que están presentes se expresan aunque sea en una sola dosis.

Recesividad: son los alelos que se expresan si están en doble dosis en el genotipo de un individuo. Ejemplo un individuo es sicklémico si hereda de cada uno de sus padres un alelo con hemoglobina S, sería genotipo SS y enfermo. Los padres generalmente son AS, portadores. Homocigótico: cuando ambos alelos del genotipo son iguales. Ejemplo pueden ser homocigótico dominante (AA), homocigótico recesivo (aa) para un carácter determinado. Heterocigótico: cuando los alelos del genotipo para un carácter son diferentes, es decir, uno será (A) dominante y el otro (a) recesivo, representándose Aa. Genes alelos: son las formas alternativas de un mismo gen. Por ejemplo designamos la T mayúscula para la talla alta y la t minúscula para la talla baja, así son las formas alternativas de un gen para un carácter que es la talla. Loci: es el plural de locus y éste es el lugar o sitio que ocupa un gen en el cromosoma. Confección del árbol genealógico Para estudiar los procesos patológicos de etiología genética adquiere enorme importancia el interrogatorio al paciente y sus familiares, pero, adicionalmente, es vital establecer los lazos de parentesco entre los individuos afectados y los supuestamente sanos, por eso se utiliza el llamado árbol genealógico o pedigrí en el que mediante símbolos internacionalmente reconocidos, se describe la composición de una familia, los individuos sanos y enfermos, así como el número de abortos, fallecidos, entre otros. En la figura de la videoconferencia se muestran los principales símbolos utilizados para confeccionar un árbol genealógico y aquí se lo presentamos.

Patrones de Herencia Mendelianos En la clasificación de los patrones de herencias mendelianos se tienen en cuenta dos factores: la localización del gen mutado y las características de su expresión fenotípica en dependencia de la dosis en que se segrega. Los genes humanos están ubicados en los cromosomas autosómicos y en los sexuales. Se pueden expresar con una sola dosis (dominantes) y en otros casos necesitan doble dosis (recesivos) para su expresión. En dependencia a estos factores, analicemos cómo se clasifican los patrones de herencia mendelianos. Si el gen mutado se localiza en un autosoma, y se expresa con una sola dosis, o sea en forma heterocigótica, el patrón de herencia será autosómico dominante. Si está en un autosoma, y necesita una doble dosis para expresarse el patrón es Autosómico recesivo. Si el alelo mutado se ubica en un cromosoma sexual, y con una sola dosis ya expresa el carácter que determina, el patrón es Dominante ligado al sexo. Si

está localizado en un cromosoma sexual, y necesita una doble dosis para su expresión, será un patrón de herencia recesivo ligado al sexo. La mayoría de las enfermedades genéticas ligadas al sexo, son causadas por genes mutados localizados en el cromosoma X, por lo que también se les nombra herencias ligadas al cromosoma X. A la herencia determinada por genes localizados en el cromosoma Y, se le llama herencia Holándrica o ligada al Y, pero son muy pocos los procesos patológicos que responden a la misma. Asi podemos resumir los cuatro tipos de patrones de herencia  Herencia autosómica dominante  Herencia autosómica recesiva  Herencia dominante ligada al sexo  Herencia recesiva ligada al sexo Cada uno de estos patrones de herencias tiene criterios que los identifican. Analicemos, a través de un proceso patológico las características de una herencia autosómica dominante. La polidactilia es un proceso patológico de herencia autosómica dominante, se caracteriza porque las personas afectadas presentan más de cinco dedos en las manos, en los pies o en ambos. ¿Cómo se transmite este carácter en una determinada familia? Para dar respuesta a esta interrogante les proponemos el análisis del siguiente estudio familiar en el árbol genealógico que se muestra en la videoconferencia donde se presenta la polidactilia y se cumples los siguientes criterios.

Criterios de la herencia autosómica dominante  Existen varios individuos con la polidactilia o afectados en la familia

    

Los afectados son hijos de padres afectados Se afectan por igual hombres y mujeres Como regla, la mitad de la descendencia de un afectado hereda la afección. Los individuos sanos tienen hijos sanos. Están afectados tanto hombres como mujeres, lo cual excluye la posibilidad de que el gen causante de la afección esté ubicado en el cromosoma X.  El patrón ofrece un aspecto vertical.  Los afectados tienen un riesgo de recurrencia de un 50% en la descendencia.  Existen afectados en todas las generaciones. Son estos precisamente, los criterios que debemos definir ante un árbol genealógico para plantear como modelo de herencia la autosómica dominante. Es importante al realizar un estudio familiar saber representar el genotipo de las personas sanas y afectadas atendiendo al tipo de herencia, para ello analicemos el siguiente estudio familiar utilizando el mismo ejemplo. Representamos con la letra P mayúscula el gen de la polidactilia y con la letra p minúscula su alelo normal. En este estudio, las personas afectadas tendrán un genotipo P MAYÚSCULA y una p minúscula, o sea, SON HETEROCIGÓTICOS (Pp), y las sanas presentan un genotipo p minúscula (pp) por lo que son HOMOCIGÓTICOS RECESIVOS. Para analizar la herencia ligada al sexo, es necesario rememorar algunos aspectos ya estudiados. Relacionado con la determinación del sexo recuerden que:  Las mujeres tienen un solo tipo de cromosoma sexual el X en doble dosis (XX).  Los hombres presentan un cromosoma sexual X y un cromosoma sexual Y.(XY)  Las mujeres son homogaméticas o sea todos sus gametos tienen igual constitución, 23 X.  Los hombres son heterogaméticos o sea tienen gametos 23, X y 23,Y .POR ESTA RAZÓN DETERMINAN EL SEXO DE SU DESCENDENCIA. Por tener un solo cromosoma X, a los individuos de sexo masculino no se les pueden aplicar los términos "homocigoto" o "heterocigoto" para genes ubicados en este cromosoma. Si un hombre porta en su cromosoma X, un gen recesivo o dominante siempre expresará el carácter, y por tanto será HEMICIGOTO. Vea el esquema siguiente que ejemplifica lo que explicamos anteriormente:

Analizaremos a continuación las características de una herencia dominante ligada al cromosoma X. Aunque el gen sea dominante, si está ubicado en el cromosoma X, el árbol genealógico suele mostrar algunas diferencias con respecto al de la herencia autosómica dominante. Observen en el árbol genealógico de la videoconferencia que se cumplen los siguientes criterios.

Criterios de la Herencia Dominante ligada al cromosoma X  Aunque los afectados usualmente son hijos de afectados, y la mitad de la descendencia presenta la afección, no podemos identificar varones que

hayan heredado la alteración de su padre, o sea, no hay trasmisión de varón a varón, puesto que los padres dan a sus hijos el cromosoma Y.  Igualmente, llama la atención que hay un predominio de mujeres afectadas, pues mientras estas pueden heredar el gen de su madre o de su padre, los varones sólo lo adquieren de su madre.  Una mujer afectada transmitirán al 50% de su descendencia el gen mutado, mientras que el hombre tendrá el 100% de hijas afectadas y sus hijos varones serán sanos. Conozcamos como se representan los genotipos de las personas que responde a este tipo de herencia. Tomemos como ejemplo el raquitismo hipofosfatémico o resistente a la vitamina D, esta enfermedad ocurre incluso cuando la ingesta dietética de vitamina D es adecuada, se afectan hombres y mujeres aunque las alteraciones en las mujeres son menos severas. Denominemos al gen dominante con la letra R MAYÚSCULA que transmite la enfermedad, mientras que denominamos al gen recesivo con la letra r minúscula que representa el gen recesivo y no la transmite. Las personas afectadas presentan los genotipos siguientes: si es masculino, en el cromosoma X se ubica el gen R mayúscula que transmite la enfermedad y tendrá el genotipo: XR Y Una mujer afectada, puede presentar dos genotipos: XRXR con una doble dosis del gen mutado localizado en sus cromosomas sexuales o con una sola dosis del gen dominante, ubicado en uno de sus dos cromosomas X (XRXr). El hombre sano presenta el genotipo: XrY (ligado al cromosoma X el gen r minúscula como se muestra) y la mujer sana presenta el genotipo XrXr y tendrá ligado a sus cromosomas X los genes r minúscula. Conozcamos cuales son los rasgos que distinguen a las herencias recesivas. Analicemos el siguiente árbol genealógico:

Criterios de la herencia autosómica recesiva El carácter que se transmite en el estudio familiar que les presentamos en la VO, sigue un patrón de herencia autosómico recesivo, que se caracteriza por:  Llama la atención la aparición de individuos afectados fruto de dos familias sin antecedentes previos.  Esto ocurre cuando ambos padres de estos individuos son heterocigóticos para la mutación, la cual por ser recesiva no se expresa en presencia del alelo normal que es dominante.  Existe un 25% en cada embarazo, de que ambos padres trasmitan el alelo mutado, independientemente del sexo del nuevo individuo.  Se afectan por igual hembras y varones  Por aparecer usualmente en la descendencia de un matrimonio sano y sin antecedentes previos se dice que su patrón es horizontal.  Otro aspecto a señalar es, que cuando existe consanguinidad, aumenta la probabilidad de aparición de estos tipos de afecciones, debido a que ambos padres comparten una parte de su genoma proporcional al grado de parentesco entre ellos. ¿Qué genotipo presentan las personas afectadas por un carácter autosómico recesivo? Mediante un proceso patológico que responde a esta herencia daremos respuesta a esta interrogante. El albinismo oculocutáneo es una enfermedad autosómica recesiva, cuyo rasgo distintivo es la ausencia de pigmentación de la piel, ocasionada por la deficiencia de la enzima tirosinasa, que es necesaria para la formación del pigmento melanina a partir de la tirosina. En este caso el gen recesivo representado por la letra (a) minúscula es el que transmite la mutación, por lo que los individuos afectados tendrán un genotipo homocigótico recesivo (aa). Los padres de este niño son fenotípicamente normales; pero ambos portan el alelo que transmite la enfermedad o sea son Heterocigóticos (Aa).

Veamos el siguiente árbol genealógico que ejemplifica la herencia recesiva ligada al cromosoma X, observen sus características:

Criterios de la herencia recesiva ligada al cromosoma X  La probabilidad de descendencia afectada dependerá del sexo del progenitor que porta la mutación.  Un hombre enfermo tendrá 100% de hijas portadoras y 100% de hijos sanos.  Una mujer portadora tendrá 50% de sus hijas portadoras y 50% de hijos varones afectados.  La mayoría de individuos afectados serán los del sexo masculino; cuando reciben de su madre el gen recesivo que trasmite la enfermedad. La hemofilia es una enfermedad que se transmite siguiendo un patrón de herencia recesivo ligada al cromosoma X. Está causada por deficiencia en el factor VIII, que interviene en el proceso de coagulación sanguínea. Sus características clínicas varían desde una leve hemorragia tras un traumatismo importante o cirugía, hasta hemorragias espontáneas en músculos y articulaciones. Para representar los genotipos de este proceso patológico denominaremos con la letra H Mayúscula el gen normal dominante para este carácter y con la h minúscula el gen recesivo de la hemofilia. Tenemos que tener presente el sexo ya sea femenino o masculino. Una mujer sana tendrá el alelo dominante normal ligado a sus cromosomas X, o sea es homocigótica dominante (XHXH). Si es sana, pero portadora de la hemofilia ligado a uno de sus cromosomas X estará el alelo recesivo que transmite la enfermedad, en este caso es heterocigótica (XHXh). En el caso de estar afectada se presenta una doble dosis del alelo

mutado ligados a sus cromosomas sexuales, por lo tanto es homocigótica recesiva (XhXh) para este carácter. En el hombre sano, el alelo dominante normal está ligado a su cromosoma X y estará representado así: XHY. Si es hemofílico el alelo ligado será el recesivo que transmite la enfermedad y será su genotipo XhY.  Detenga la videoconferencia en la diapositiva 23 y haga un resumen parcial y preguntas de comprobación.  Le orientamos revisar la bibliografía y hacer un cuadro comparativo de los cuatros patrones estudiados, representando en cada caso los genotipos de las personas sanas y afectadas en el libro de texto de Robbins 7ma Edición, en el capítulo 5 en las páginas 153 y 154, encontrarán ejemplos de procesos patológicos que responden a los patrones de herencias estudiados. Además de utilizar el texto de Introducción a la genética de Aracelis Lantigua para la profundización de estos aspectos.  Continúe la proyección de la videoconferencia en la diapositiva 24 hasta el final. En la herencia mendeliana se presentan ciertas variaciones en el modo de transmisión de las simples mutaciones que pueden complicar el análisis de un rasgo, estas variaciones están explicadas por los fenómenos biológicos que a continuación abordaremos. Fenómenos biológicos que dificultan el análisis de los patrones de herencia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

La penetrancia La expresividad de los genes La Inactivación del cromosoma X Las Herencias influidas y limitadas al sexo Las nuevas mutaciones con expresión dominante Efecto pleiotrópico del gen La Heterogeneidad genética Genes letales.

Analicemos a través de un estudio familiar de la polidactilia, como dos de estos fenómenos biológicos, dificultan el análisis de la transmisión de simples mutaciones. Recuerden que en una herencia autosómica dominante, los individuos sanos no transmiten la enfermedad a su descendencia, sin embargo, al analizar el árbol genealógico que muestra la videoconferencia, en la segunda generación dos miembro de la familia fenotípicamente sanos tienen descendencia afectada. En

este caso ellos heredan el gen de la polidactilia pero no expresan el carácter, y al transmitir el gen a su descendencia ésta si lo expresan presentando la polidactilia. Este fenómeno se conoce con el nombre de penetrancia reducida del gen, donde el gen aunque esté presente no se expresa en el 100% de quienes lo portan, siendo este un carácter autosómico dominante. En el mismo estudio familiar observen que el fenotipo de los individuos afectados varía, o sea el gen se expresa de forma diferente, en algunos la polidactília se presenta en una mano, en otros en las dos, de la misma forma se presenta en los pies, y en los casos severos la enfermedad afecta los cuatro miembros, esta variación fenotípica se denomina expresividad variable del gen. En esta existe variación en la expresión del gen.  Se orienta el estudio de los demás fenómenos que interfieren en el análisis de la transmisión de simples mutaciones, deben revisar la bibliografía orientada. La Inactivación del cromosoma X La inactivación del cromosoma X tiene lugar en el estado de mórula alrededor del tercer día después de la fertilización y ocurre en el sexo femenino. Es decir de los dos cromosomas X de la mujer, uno está inactivo determinando consecuencias clínicas y genéticas:  Compensación de dosis: iguala la dosis de productos de genes del genotipo femenino con el hemicigótico masculino para genes localizados en el cromosoma X, determinando concentraciones proteicas similares en ambos sexos para genes ligados al X.  Variaciones en la expresión de mutaciones en mujeres heterocigóticas: por ejemplo la presencia de síntomas más o menos severos en mujeres portadoras de Hemofilia A, distrofia muscular de Duchenne, distrofias retinianas recesivas ligadas al cromosoma X.

Herencia influida y limitada por el sexo Una mutación puede estar influida por el sexo por las diferencias en el metabolismo endocrino entre el hombre y la mujer. Por ejemplo la calvicie se debe al efecto de un gen que se expresa como autosómico dominante, sin embargo en una familia con la mutación solo los hombres padecen calvicie y las mujeres después de la menopausia tendrán su cabello escaso. Un ejemplo de herencia limitada al sexo, como su nombre indica, es aquella donde están comprometidas mutaciones en genes autosómicos cuya expresión solo tiene lugar en órganos del sistema reproductor masculino o femenino. Un ejemplo es el útero tabicado que solo se expresa en el sexo femenino.

Las nuevas mutaciones dominantes Cuando ocurre una mutación de novo que se expresa como dominante, o sea en un genotipo heterocigótico, ocurre que padres sanos y sin antecedentes familiares previos pueden tener hijos o hijas afectados. Una enfermedad donde ocurre esto frecuente es en la Acondroplasia o enanismo. Efecto pleiotrópico del gen Con el término de pleiotropía o efecto pleiotrópico del gen se hace referencia a todas las manifestaciones fenotípicas en diferentes órganos o sistemas que son explicadas por una simple mutación. Un ejemplo clásico para explicar este fenómeno lo constituye lo constituye el síndrome de Marfán, cuya mutación afecta al gen FBN1 que codifica para la proteína estructural fibrilina y provoca la alteración en diferentes órganos: esquelético, ocular y cardiovascular. La Heterogeneidad genética Puede ser de dos tipos: Heterogeneidad alélica: varias mutaciones en el mismo gen producen un fenotipo determinado o enfermedad. La fibrosis quística se produce por más de 800 mutaciones en el mismo gen. Heterogeneidad no alélica: mutaciones localizadas en distintos cromosomas producen la misma enfermedad. Ejemplo la retinosis pigmentaria tiene herencia autosómica recesiva y dominante, y ligada al X recesiva. Genes letales Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen letalidad en un genotipo específico. Ejemplo la incontinencia pigmenti, enfermedad ligada al cromosoma X dominante solo se afectan las mujeres y no tiene varones afectados pues mueren y hay frecuente abortos espontáneos. Ligamiento. Concepto. Clasificación. La ley de la segregación independiente de los genes no siempre se cumple, lo que se expresa por variaciones en las proporciones fenotípicas esperadas, conoceremos las causas de estas desviaciones y sus características partiendo del análisis de un cruzamiento. En la VO se muestra el cruzamiento de dos líneas puras, de flores moradas y polen redondo, con otra de flores blancas y polen alargado. En la F1 el 100% de la descendencia es heterocigótica y presenta un fenotipo morado de polen redondo, lo que corresponde al carácter dominante. Al hacer el retrocruce, según lo planteado en la segunda ley de Mendel, la proporción fenotípica esperada en la F2 sería un 25% de flores moradas con polen redondo, un 25% de flores moradas con polen alargado, un 25% de

flores blancas de polen redondo y un 25% de flores blancas con polen alargado, sin embargo esto no ocurre y en la descendencia se obtienen:  Un 50% de flores moradas con polen redondo  Un 50 % de flores blancas de polen alargado Como ustedes pueden observar el fenotipo de la descendencia es idéntico al paterno ¿por qué ocurre esto? La respuesta se fundamenta en el fenómeno del ligamiento que ocurre cuando los genes se encuentran ubicados tan cercanos en el mismo cromosoma que no se separan y se trasmiten unidos en forma de bloque a los gametos. En este caso no se cumple la ley de la segregación independiente de los genes. El ligamiento puede ser de dos tipos: 1. Completo: cuando los genes ligados están tan unidos que se anula el entrecruzamiento y se segregan juntos al mismo gameto. 2. Incompleto: cuando estando juntos , pero la distancia no es tan pequeña para anular el entrecruzamiento y aparecen gametos recombinantes en número restringido

Ligamiento Completo entre Locus 1 y 2

Ligamiento Incompleto entre Locus 1 y 2 Los alelos de loci ligados presentan determinadas ubicaciones en los cromosomas, cuando dos alelos dominantes se encuentran en el mismo cromosoma homólogo se dice que están EN ACOPLAMIENTO, y presentan una posición CIS. Si se ubican en cromosomas homólogos opuestos de los padres estarán en REPULSIÓN, en este caso los genes ligados están en posición TRANS. Para comprender el fenómeno de ligamiento debemos partir del análisis del proceso de recombinación genética.

El proceso de recombinación tiene lugar en la profase de la meiosis I y también en las mitosis de células somáticas y consiste en el intercambio de fragmentos entre cromosomas homólogos, originando nuevas combinaciones de genes ligados. En la imagen de la VO les mostramos la recombinación entre cromosomas homólogos, en uno de ellos se ubican los genes: A MAYUSCULA, B MAYUSCULA Y C MAYUSCULA y en el otro los genes: a minúscula, b minúscula y c minúscula. Los genes A MAYUSCULA Y B MAYUSCULA en el proceso de entrecruzamiento como están tan cercanos NO SE RECOMBINAN, LA RECOMBINACIÓN ocurre a nivel del segmento B-C porque están más separados. Producto de este proceso se obtiene un CROMOSOMA RECOMBINANTE que difiere al de sus padres como muestra la figura de la VO. La frecuencia de recombinación es el cálculo de la proporción de hijos recombinantes respecto al número total de hijos, se expresa en porciento y define la distancia aproximada entre los genes ligados. La imagen de la VO muestra un estudio familiar, donde se analiza la frecuencia de recombinación entre los genes A mayúscula y C mayúscula, representada por la letra griega sita, en la descendencia estudiada se presentan tres hijos recombinantes en relación a los 11 hijos de esta familia, la frecuencia de recombinación es aproximadamente de un 0.27 en este caso el ligamiento es incompleto Si la frecuencia de recombinación (sita) es:  Si la frecuencia de recombinación es igual a 0 el ligamiento es completo  Si es menor que 0.5 el ligamiento es incompleto  Si es igual o mayor a 0.5, los genes no están ligados y se cumple la ley de la segregación independiente formulada por Mendel y no hay ligamiento. Aplicaciones de los estudios de ligamiento en la práctica médica El estudio del ligamiento ha sido muy utilizado para localizar genes en los cromosomas humanos causantes de procesos patológicos genéticos, permitiendo el diagnóstico, el aislamiento de genes específicos y el asesoramiento genético. En la imagen de la videoconferencia les mostramos un estudio de ligamiento para un diagnóstico prenatal de la hemofilia, en el mismo se utilizan los marcadores genéticos A1 Y A2, observen que al gen recesivo de la hemofilia se encuentra ligado el marcador A1 mientras que el A2 se liga al alelo dominante normal. El resultado del estudio determinó que el feto es normal para la hemofilia. Evidencias diagnósticas de las enfermedades monogénicas Para evidenciar los procesos patológicos causados por transmisión de simples mutaciones, resulta necesaria la identificación de los productos génicos anormales o de sus efectos clínicos para realizar estos estudios se emplean diferentes

métodos. A través de los métodos moleculares se puede estudiar el ADN, las proteínas y el ARN utilizando la tecnología del ADN recombinante. Los métodos moleculares directos se utilizan si la mutación es conocida, estos son: 1. Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) 2. Southern blotting. 3. Secuenciación de ADN.  Para conocer las particularidades de estos métodos revisen la bibliografía orientada. Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) Se basa en la propiedad que tienen las dos cadenas de ADN de disociarse y reasociarse por calentamiento y enfriamiento. Consiste en la práctica en ciclos que consta de las siguientes etapas:  La desnaturalización: es la primera fase donde se separan las cadenas de ADN por calor (temperatura de 94 grados Celsius).  Alineamiento o hibridación: es la unión con dos cebadores o cadenas complementarias de un segmento de ADN que se desea amplificar.  Síntesis o extensión: una ADN polimerasa en presencia de excesos de trifosfatos de desoxirribonucleótidos alarga los cebadores incorporando los desoxinucleótidos cuyas bases sean complementarias al ADN molde. Así se obtienen muchas cantidades del segmento de ADN específico que nos interesa. Una vez obtenida la secuencia de ADN amplificada (con varias copias) por PCR, se debe proceder a la identificación de mutaciones a través del análisis con enzimas de restricción. Los estudios o métodos indirectos se emplean cuando no se conoce la mutación: 1. Realizando estudios de ligamiento con el empleo de los polimorfismos del ADN como marcadores genéticos En un gran número de enfermedades genéticas no se posee información sobre la secuencia génica, por lo tanto hay que emplear estrategias alternativas para localizar el gen mutante basándose en su ligamiento a marcadores genéticos detectables. En la imagen de la videoconferencia les mostramos el empleo del estudio del ligamiento utilizando marcadores genéticos para localizar genes portadores de enfermedades. Observen en la imagen que se muestra en la videoconferencia un estudio molecular del ligamiento utilizando marcadores genéticos, donde se resuelve un caso de medicina forense al determinar una paternidad dudosa. Observen en la

figura que muestra la videoconferencia el ADN de la madre, el niño y los dos posibles padres. Las flechas muestran los marcadores utilizados, los que identifican como padre al número 1.

Evidencias Diagnósticas Los estudios bioquímicos, han permitido identificar proteínas y enzimas que originan alteraciones monogénicas específicas. Un ejemplo de ello es el estudio de la sicklemia o anemia falciforme, proceso patológico de etiología genética que responde a una sustitución de una base por otra. Las bases mutacionales de esta enfermedad está determinada por una alteración en la segunda base del triplete que codifica al ácido glutámico el cual es sustituido por valina en la posición 6 de la cadena beta de la hemoglobina. En la imagen de la VO se observa una corrida electroforética de hemoglobina sobre gel de agarosa,

donde se pueden apreciar los diferentes tipos de hemoglobinas que pueden ser evidenciadas por este método diagnóstico. Observen en los pocillos 6 y 8 la presencia de Hb A y de Hb S, lo que corresponde a pacientes portadores del rasgo sicklémico. En el posillo 6 solamente precipita una sola banda electroforética confirmando el diagnóstico de Hb SS, tratándose entonces de un paciente enfermo de Sicklemia. Los estudios inmunológicos celulares y humorales aportan importantes evidencias para el diagnóstico de procesos patológicos de etiología genética. Un ejemplo es la Aganmaglobulinemia, enfermedad recesiva ligada al cromosoma X causada por mutaciones en una específica tirosina quinasa de las células B. El diagnóstico de esta inmunodeficiencia se confirma a través de pruebas humorales al encontrarse niveles bajos de inmunoglobulinas y la ausencia de linfocitos B. Los varones afectados desarrollan con frecuencia múltiples infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio y de la piel. Las evidencias aportadas por los laboratorios de anatomía patológica provienen del estudio morfológico macro y microscópico a nivel de células, tejidos y órganos. Como ejemplo, en la fibrosis quística una enfermedad de herencia autosómica recesiva por mutaciones en genes que regulan el transporte de los iones de cloro al interior de la célula, se afecta la secreción de líquidos en las glándulas exocrinas y epitelios de revestimiento, y se producen cambios morfológicos variables que dependen de las glándulas afectadas. En las imágenes macro y microscópica del páncreas de una persona con fibrosis quística, se observan dilatación quística y obstrucción de los conductos por mucus, lo que produce atrofia y fibrosis del órgano. Las evidencias diagnósticas imagenológicas, aportadas por los Rayos X, el ecosonograma, la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética resultan de gran utilidad en la pesquisa prenatal y estudios postnatales de procesos patológicos de etiología genética. En la imagen les mostramos un estudio ecosonográfico de la sección transversal de la mano de un feto mostrando polidactilia. El Rayos X corresponde a la sindactilia, defecto genético que presenta una herencia autosómica dominante.

Conclusiones. 1. Los patrones de herencias mendeliana se clasifican en:  Patrón de herencia autosómico dominante.  Patrón de herencia autosómico recesivo.  Patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X  Patrón de herencia recesivo ligado al CROMOSOMA X 2. Los fenómenos biológicos que interfieren el análisis de la transmisión de simples mutaciones son:  La penetrancia.  Expresividad de los genes.  El fenómeno de Inactivación del cromosoma X.  las Herencias influidas y limitadas al sexo.  las Nuevas mutaciones con expresión dominante.  El Efecto pleiotrópico del gen.  La heterogeneidad  los genes letales. 3. El ligamiento se presenta cuando dos o más genes diferentes están ubicados tan juntos en el mismo cromosoma que se segregan unidos, puede ser: completo e incompleto. 4. Para evidenciar los procesos patológicos monogénicos, se emplean diferentes métodos: bioquímicos, inmunológicos, de anatomía patológica, métodos moleculares directos e indirectos y los métodos imagenológicos..

SEMANA: 9 Actividad Orientadora 9 TEMA 5: Procesos patológicos de etiología genética Título: Interferencias biológicas de la transmisión de simples mutaciones y bases bioquímicas de la expresión de los trastornos genéticos. En la actualidad, se ha hecho más evidente que la transmisión de determinadas enfermedades monogénicas, no siguen los principios mendelianos clásicos. Cada una de estas interferencias biológicas se han detectado y estudiado a partir de anormalidades genéticas que presentan un comportamiento no esperado para simple mutaciones. A la luz de los nuevos conocimientos en la investigación del Genoma Humano se ha logrado esclarecer contradicciones y expresiones anormales que no tenían explicación, gracias al conocimiento de estas interferencias biológicas. Los procesos metabólicos en todas las especies ocurren mediante determinados pasos, cada uno de ellos controlado por una enzima en particular, la cual es producto de un gen específico que la codifica. Existen un gran número de proteínas conocidas y aún faltan otras por conocer. Estas participan en diferentes funciones celulares y vías metabólicas, cuando se alteran las mismas generalmente están relacionadas con procesos patológicos monogénicos específicos. Al estudiar este contenido, conocerás la etiopatogenia de algunas de estas alteraciones que se identifican por la relación del efecto pleiotrópico de la mutación y el rol de la proteína afectada en el organismo.

Los avances en la aplicación de las nuevas tecnologías para el estudio del ADN y los resultados obtenidos de las investigaciones del Proyecto del genoma humano, han logrado esclarecer contradicciones y expresiones anormales que dificultaban el análisis de las herencias mendelianas, estas interferencias biológicas que presentan un comportamiento no esperado en la transmisión de simples mutaciones son: Interferencias biológicas  La Herencia mitocondrial.  Las Mutaciones dinámicas.  La Impronta genómica.  Las Disomías uniparentales.  El Mosaicismo gonadal La respuesta a la interrogante planteada al inicio de esta actividad se explica a través de una de estas interferencias, la Herencia mitocondrial, por lo que les proponemos su análisis.

Herencia Mitocondrial Vean las características del siguiente árbol genealógico:

Recuerden que el genoma humano está localizado en el núcleo y las mitocondrias, por tanto además del ADN nuclear, hay miles de mitocondrias que poseen su propio ADN bicatenario y circular. Existen mutaciones de simples genes localizadas en el ADN mitocondrial que originan determinadas enfermedades. Para comprender este tipo de herencia resulta necesario puntualizar los siguientes aspectos. En la herencia mitocondrial pueden estar afectados tanto hembras como varones, pero los hombres afectados nunca transmiten la enfermedad, pues el espermatozoide no aporta mitocondrias en la fecundación, las mitocondrias sólo se transmiten a través del óvulo, cuyo citoplasma es más grande. Resulta muy difícil predecir cuantos descendientes afectados tendrá una mujer enferma, esto depende de la cantidad de mitocondrias con mutaciones de cada óvulo. Resulta necesario que conozcan los términos de Homoplasmia y Heteroplasmia. Cuando en las personas el ADN mitocondrial de todas mitocondrias es idéntico, muestra lo que se denomina Homoplasmia, sin embargo puede aparecer una mutación en este ADN y se producen dos tipos de ADN mitocondrial, el mutado y el no mutado recibiendo el nombre de heteroplasmia. Si aparece una homoplasmia en el ADN mitocondrial mutado, todos los hijos de la mujer afectadas tendrán la enfermedad. Cuando se trata de heteroplasmia existe la probabilidad de que al distribuirse las mitocondrias al óvulo, éste reciba el ADN mutado o el ADN normal, en este caso los

descendientes pueden o no estar enfermos y una mujer con una mutación mitocondrial puede tener hijos sanos. Las enfermedades asociadas con herencia mitocondrial son muy raras. Se han reportado alrededor de 60 mutaciones mitocondriales. Como las mitocondrias tienen un importante papel en el metabolismo celular, los órganos más susceptibles a las mutaciones mitocondriales son los del sistema nervioso central, el músculo esquelético y el corazón. La neuropatía óptica de Leber es un prototipo de estos trastornos, enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta con una pérdida progresiva de la visión central. A continuación analizaremos otra interferencia biológica conocida como Mutaciones Dinámicas Mutaciones Dinámicas Las mutaciones dinámicas ocurren cuando en los genes se presentan en alguna región de su estructura repeticiones de tripletes de bases nitrogenadas y su expresión está en dependencia de la expansión de estos tripletes. En este tipo de mutación puede presentarse el fenómeno de anticipación, que consiste en la aparición más temprana de los síntomas y signos de la enfermedad y con una mayor gravedad en las nuevas generaciones, el cual está relacionado estrechamente con la amplificación del triplete Desde el punto de vista molecular se describen dos grupos de síndromes debido a mutaciones dinámicas: los causados por expansiones inestables por repeticiones muy largas, fuera de secuencias codificantes y el grupo de expansiones del triplete CAG, de repeticiones más cortas dentro de las secuencias codificantes. El síndrome a partir del cual se introdujo esta nueva categoría genética, recibe el nombre de Síndrome frágil X. El gen mutado está localizado en el cromosoma X y presenta un incremento del triplete Citocina Guanina Guanina (CGG) la enfermedad se expresa cuando el gen tiene un número mayor de 200 repeticiones del triplete. En este tipo de proceso patológico, los varones enfermos presentan retraso mental y un fenotipo característico (orejas grandes, mandíbula prominente, macroorquidismo, brazos largos y manos grandes denominado fenotipo de Martin Bell). El único signo distintivo que permite detectar esta enfermedad al menos en el 90% de los varones pos puberales es el macroorquidismo o sea los testículos están aumentados de tamaño. En el esquema siguiente pueden ver como se transmite la mutación en una familia.

La clínica y los estudios neurofisiológicos, de anatomía patológica, los imagenológicos y especialmente los de genética molecular, aportan las evidencias diagnósticas de las enfermedades originadas por mutaciones dinámicas. En la actualidad con el empleo de las técnicas de la biología molecular, se han podido detectar portadores y realizar estudios presintomáticos y prenatales permitiendo elevar la calidad de vida de estas personas y sus familiares. Impronta Genómica Les mostramos en la videoconferencia la imagen de dos Síndromes, el Síndrome de Angelman y el Síndrome de Prader Willi observen como difieren el uno del otro:  El Angelman se caracteriza por epilepsia, dificultades severas en el aprendizaje, una marcha inestable o ataxia, y un estado de ánimo alegre  El Prader Willi se caracteriza por una estatura baja, obesidad, hipogonadismo, y dificultades en el aprendizaje. Ambas enfermedades se deben a una misma mutación: una deleción en el brazo largo del cromosoma 15. Para la mejor comprensión de estos planteamientos analicemos el mecanismo de producción de estos síndromes.

Los avances en la tecnología del ADN han permitido dar explicación a este fenómeno a través de la fundamentación de una nueva categoría genética llamada Impronta genómica que se define como la huella que deja en el genoma del nuevo individuo la contribución haploide materna y paterna. En el mecanismo de impronta genómica se inactiva selectivamente el alelo materno o paterno como se muestra en la imagen de la videoconferencia. Por esto, existen enfermedades genéticas que pueden tener variaciones en su expresión, dependiendo de que la mutación este bajo un control de impronta materna o paterna. En el ejemplo que les presentamos cuando el gen materno está bajo control de impronta y la mutación se presenta en el cromosoma de la madre, se expresa el Síndrome de Angelman. Si el mecanismo de impronta se presenta en el cromosoma paterno y la misma mutación ocurre en este se presenta el Síndrome de Prader Willi Los estudios de la genética molecular permiten evidenciar con exactitud estas enfermedades. En la imagen de la videoconferencia se observa mediante un estudio de citogenética molecular, un cariotipo normal y la deleción que origina el Síndrome de Prader Willi y el Angelman.

¿Por qué una mujer fenotipicamente sana tiene dos hijos acondroplásicos en dos matrimonios diferentes? ¿Por qué si la hemofilia responde a un patrón de herencia recesivo ligado al X, un padre hemofílico tiene un hijo afectado si su madre es sana? Se orienta a los estudiante revisen en la bibliografía orientada el mosaicismo gonadal y las disomías uniparentales, interferencias biológicas que darán respuestas a estas interrogantes. Mosaicismo Gonadal Se trata de mutaciones que aparecen en las células germinales (óvulos y espermatozoides maduros) de los progenitores, que a su vez originan gametos afectados que dependen del número de generaciones de células germinales afectadas. Los progenitores son sanos y se sospecha cuando por la recurrencia de un defecto específico como si fuera una nueva mutación de carácter dominante en una familia sin antecedentes de este defecto. El ejemplo más conocido es el de la acondroplasia o enanismo, mutación con herencia autosómica dominante, donde hay individuos sanos que han tenido varios hijos con el defecto en diferentes matrimonios. Este mosaicismo hay que diferenciarlo del mosaicismo somático, que es el que ocurre en las células somáticas prenatalmente y genera asimetrías corporales o posnatalmente generando tumores. No se transmite a la próxima generación. Disomías Uniparentales Se produce cuando un par cromosómico es transmitido por el óvulo o el espermatozoide por una sola vía parental, dando lugar a una disomía uniparental materna o paterna. Se descubrió este fenómeno en los años 1988 y 1989 donde estudiando un niño con fibrosis quística por estudios moleculares se confirmó que había heredado los dos cromosomas 7 de un solo padre. El mecanismo mas probable de producción de disomías uniparentales, es la no disyunción con pérdida del cromosoma procedente del gameto monosómico normal que generaría una trisomía, lo que se ha denominado rescate trisómico. En la figura se muestra como ocurre esta interferencia en la meiosis I y en la II

Los Síndromes de Angelman, Prader Willi y Beckwith- Wiedemann son los más estudiados. Profundice estos temas en el texto básico Introducción a la Genética Médica de Aracelys Lantigua Capitulo 10 paginas 122-130. Se hará una parada de la videoconferencia en la diapositiva 19 y se hará un resumen parcial y preguntas de comprobación. Se continúa en la diapositiva 20 hasta el final. Bases bioquímicas de la expresión de los trastornos genéticos. Un defecto genético puede dar lugar a la formación de una proteína anormal o a la reducción de algún producto, lo que provoca un determinado proceso patológico, en dependencia del tipo de proteína afectada y la función que ella realiza en el organismo. Clasificación de las proteínas Las proteínas atendiendo a su patrón de expresión se clasifican en:  Generales y permanentes.  Locales y permanentes.  Locales y temporales. Existen un grupo de proteínas especiales que se expresan en tejidos específicos y los genes que las codifican se encuentran en todo el genoma, pero sólo se

expresan en lugares y momentos definidos. Dentro de estas proteínas, existen un grupo que desempeñan funciones determinadas. Estas se agrupan en: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Proteínas enzimáticas. Proteínas de transporte y almacenamiento. Proteínas estructurales de células y órganos. Proteínas involucradas en la homeostasis. Proteínas que se expresan durante el desarrollo. Proteínas involucradas durante la proliferación y la diferenciación celular. Proteínas que actúan en el metabolismo intracelular y la comunicación entre las células. Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas originan un grupo importante de procesos patológicos. Defectos en proteínas enzimáticas. Los defectos enzimáticos, se conocen con el nombre de errores innatos del metabolismo, incluyen defectos en aminoácidos, carbohidratos, ácidos orgánicos, lípidos complejos, ácidos grasos, purinas, y porfirinas. Les presentamos el siguiente ejemplo, causado por un déficit enzimático. La fenilcetonuria es una alteración de causa genética descrita en los humanos y se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, el gen que codifica esta enzima está ubicado en el brazo corto del cromosoma 12 y se hereda siguiendo un patrón de herencia autosómico recesivo. Como consecuencia del defecto enzimático se acumula fenilalanina, que es convertida en ácido fenilpirúvico y otros metabolitos que son excretados por la orina. El bloqueo enzimático conduce a una deficiencia de tirosina, con el consecuente déficit en la formación de melanina, por esta razón las personas afectadas presentan la piel despigmentada, son rubios y de ojos claros, además muestran retraso mental, epilepsia y otras alteraciones. Defectos en enzimas de transporte y almacenamiento Muchas sustancias biológicamente activas tienen que ser transportadas a través de la membrana celular, este transporte se realiza mediante los mecanismos siguientes: por endocitosis mediada por receptores o por una proteína de transporte. Existen un grupo importante de procesos patológicos causados por un defecto genético en estos sistemas de transportes. Analicemos algunos de ellos. La hipercolesterolemia familiar responde a un patrón de herencia autosómico dominante, consecuencia de una mutación en el gen que codifica el receptor de la lipoproteína de baja densidad , implicada en el transporte y el metabolismo del

colesterol, esto trae como consecuencia una reducción en la síntesis o en la función de los receptores de la lipoproteína al interior de la célula y secundariamente a una síntesis excesiva de colesterol lo cual origina la aparición de xantomas tendinosos y la ateroesclerosis prematura en la vida adulta. En las imágenes de la videoconferencia les mostramos, las piernas y las manos de un paciente afectado por la hipercolesterolemia familiar, en la que se observan Xantomas múltiples. El ejemplo más ilustrativo de anormalidades en las proteínas de transporte son las hemoglobinopatías, ya que la hemoglobina es una proteína de transporte de oxígeno, que funciona a nivel de los tejidos de nuestro organismo. Mutaciones en los genes que la codifican, originan diferentes procesos patológicos, por ejemplo: La sicklemia y las talasemias. Otros ejemplos de mutaciones que se presentan en estas proteínas es en la que transporta el cobre que da lugar al Síndrome de Menkes y la que transporta el cloro a través de la membrana que produce la fibrosis quística. En el caso de una deficiencia hereditaria de una enzima lisosomal funcional, se acumulan metabolitos insolubles en los lisosomas, interfiriendo en las funciones celulares normales, lo que produce enfermedades por almacenamiento lisosomal. El Síndrome Hunter es la más severa de las mucopolisacaridosis, se hereda siguiendo un patrón de herencia recesivo ligado al X, el defecto genético origina una actividad enzimática reducida de la alfa L idu-ronidasa y como consecuencia se almacenan en los lisosomas gránulos de dermatán sulfato que se excreta por la orina. Los varones con el Síndrome de Hunter poseen una facies característica, deterioro mental y físico progresivo, entre otras alteraciones. Estos pacientes fallecen generalmente en la adolescencia. Defectos de proteínas estructurales Como ejemplo de mutaciones que afectan proteínas de estructura tenemos el Síndrome de Duchenne que se origina por una alteración en un gen localizado en el brazo corto del cromosoma X que codifica la proteína distrofina. Los varones afectados presentan un engrosamiento de las pantorrillas y atrofia de la musculatura de los muslos y al progresar la enfermedad, se presenta aumento de la debilidad muscular que conlleva al encamamiento.

Defectos en proteínas involucradas en la Homeostasia

El ejemplo más conocido y frecuente en el ser humano de los defectos de proteínas involucradas en la homeostasia es la Hemofilia A, la cual se produce por la no producción del factor VIII de la coagulación y provoca trastornos en la coagulación de la sangre. Tiene un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X y se afectan en mayoría los varones.

Defectos de proteínas que se expresan durante el desarrollo En esta clase de proteínas se encuentran los factores de transcripción cuyas mutaciones génicas dan lugar a defectos congénitos. Por ejemplo mutaciones génicas en el gen PAX6 expresan defectos del desarrollo del iris llamado aniridia. Un ejemplo bien conocido dentro de este grupo como la acondroplasia o enanismo es producido por mutación del gen del receptor del factor de crecimiento fibroblástico 3(FGFR3). Defectos en proteínas involucradas en la proliferación y diferenciación celular Los genes que codifican para estos tipos de proteínas ejercen control positivo y negativo en la regulación de las divisiones celulares. Han sido detectadas en el estudio del cáncer, son de dos tipos fundamentales los oncogenes y las proteínas supresoras del tumor. La neoplasia endocrina múltiple o MEN 2 es un ejemplo conocido que ilustra el defecto de proteína receptora proteína quinasa (oncogen RET) y el retinoblastoma, tumor maligno ocular de la infancia expresada por mutaciones que afectan la función de un tipo de proteína supresora tumoral. Defectos en proteínas que actúan en el metabolismo intracelular y la comunicación entre las células. Estas son proteínas con funciones especiales, entre ellas se encuentran: 



Proteínas receptoras de metabolitos con función intercelular: como los receptores de las proteínas de baja densidad, las mutaciones de los genes que codifican para estas proteínas producen la hipercolesterolemia familiar. Proteínas receptoras de luz: como la rodopsina, de las mutaciones de los genes de la rodopsina producen un tipo de retinosis pigmentaria autosómica dominante. También en este grupo se encuentra los genes de

proteínas receptoras de la hormona de crecimiento donde mutaciones en ellos provoca un enanismo extremo. Evidencias diagnósticas Para evidenciar los procesos patológicos causados por alteraciones que afectan la expresión de las proteínas se realizan estudios bioquímicos, como la detección de enzimas relacionadas con el metabolismo, la electroforesis, estudios moleculares, estudios de anatomía patológica y de imagenología. Los estudios bioquímicos evidencian las alteraciones estructurales y funcionales de las proteínas. Se utilizan diversos métodos diagnósticos como: 1. Cuantificación de la actividad de algunas enzimas en el suero, 2. Cuantificación de sustratos que se acumulan por defectos de estas enzimas y de proteínas 3. Electroforesis de Hb Todos estos métodos revelan enfermedades como: la hipercolesterolemia familiar, las anemias hemolíticas congénitas y algunas inmunodeficiencias de etiología genética, entre otras. Los estudios moleculares se emplean frecuentemente para evidenciar procesos patológicos causados por mutaciones que afectan determinadas proteínas. En la imagen de la videoconferencia les mostramos un estudio molecular específico, utilizado en la Sicklemia para el diagnóstico de genes productores de hemoglobinopatías A través de los estudios imagenológicos se aportan evidencias que demuestran las alteraciónes morfofisiopatológicas originadas por almacenamiento de lípidos en los tejidos. En la videoconferencia les mostramos una tomografía axial computarizada abdominal, donde se aprecia aneurisma ateroesclerótico de la aorta abdominal y en el ecosonograma hepático, se observa aumento de la ecogenicidad por hígado graso. Los estudios de anatomía patológica, evidencian las alteraciones en órganos y tejidos producto de enfermedades ocasionadas por daños en determinadas proteínas, como las lipoproteínas de baja densidad. Las imàgenes muestran el aspecto macro y microscòpico de las placas ateromatosas graves en la aorta. Conclusiones 1. Las interferencias biológicas son: la Herencia mitocondrial, las Mutaciones dinámicas, la Impronta genómica, las Disomías uniparentales y El Mosaicismo gonadal. 2. Las interferencias biológicas presentan patrones de herencia no clásicos que dificultan el análisis de la segregación de simples mutaciones, cada una de estas interferencias presentan mecanismos de producción propios.

3. Las mutaciones monogénicas que afectan proteínas especìficas originan diversos procesos patológicos. 4. Los estudios bioquímicos, moleculares, imagenológicos y de anatomía patológica permiten evidenciar los procesos patológicos causados por interferencias biológicas y alteraciones en proteínas específicas

SEMANA: 10 Actividad Orientadora 10 TEMA 5: Procesos patológicos de etiología genética Titulo: Aberraciones Cromosómicas. . Constitución cromosómica normal del humano La citogenética es la ciencia que estudia los cromosomas y sus alteraciones. En la década del cincuenta, se desarrollan las técnicas factibles de análisis cromosómico llevando al descubrimiento de que varias alteraciones descritas con anterioridad se debían a una alteración del número de cromosomas, quedando así establecidas la etiología del Síndrome de Down, Síndrome de Turner y Síndrome de Klinelfelter. Posteriormente se reconocieron otros síndromes de trisomías autosómicas y gradualmente otras malformaciones múltiples dadas por pérdida o ganancia de material hereditario. En la asignatura Morfofisiología humana I, estudiaron los cromosomas humanos, su estructura y función, en este tema se tratarán aspectos relacionados con sus anomalías. Las anomalías de los cromosomas están presentes en al menos un 10% de los espermatozoides y en el 25% de los ovocitos maduros. Aproximadamente el 50% de abortos espontáneos presentan una alteración cromosómica, fundamentalmente si ocurren en el primer trimestre de la gestación. Recuerden que la constitución normal es de 46 cromosomas distribuidos en 44 autosomas y dos cromosomas sexuales. El complemento cromosómico femenino es de 46, XX y el masculino 46, XY. Los cromosomas autosomas determinan las características no sexuales del ser humano y los cromosomas sexuales determinan las características sexuales del ser humano. Cariotipo. Concepto El cariotipo es el ordenamiento de los cromosomas de acuerdo al tamaño, posición del centrómero y patrón de bandas específico, en grupos que van de la A a la G, y en pares del uno al veintidós. Observen en la imagen de la videoconferencia un cariotipo normal del sexo femenino, donde se visualizan dos cromosoma X

Aberraciones Cromosómicas A las anormalidades o defectos cromosómicos, se les denomina aberraciones cromosómicas, se clasifican en dos grandes grupos:  Las numéricas cuando se altera el complemento normal de 46 cromosomas por exceso o por defecto y  Las aberraciones estructurales que afectan la estructura de uno o varios cromosomas. Aberraciones cromosómicas Numéricas Estas pueden ser de dos tipos, recordando que la dotación cromosómica en las humanos es 2n(n=23): 1. Aneuploidías: cuando el cariotipo presenta un múltiplo no exacto del número haploide de cromosomas. 2n-1(monosomía), 2n+1(trisomías). Ejemplos de estos son los Síndrome de Down, Turner, Klinelfelter. 2. Poliploidías: cuando las células presentan un múltiplo exacto superior al número diploide de cromosomas, 3n triploidía, 4n tetraploidía, las cuales en el humano son poco viables y se han reportado en estudios de material abortivo. Se ve con frecuencia en vegetales.

Mecanismos de producción de las Aneuploidías Los mecanismos de producción de las aneuploidías están determinados por: 1. El proceso de no disyunción o no separación de un par cromosómico específico, durante la anafase de cualquiera de las dos divisiones meióticas, o en la mitosis del cigoto. 2. Anafase retardada Ustedes conocen que la meiosis es un tipo especial de división celular, propia de las células sexuales donde de la línea germinal diploide 2n, se generan los gametos, células altamente especializadas que se caracterizan por tener un número haploide n de cromosomas

Disómicos Normales

Nulisómicos

Disómicos

Nulisómicos

Observen en la imagen de la VO el proceso de no disyunción o no separación de los cromosomas al segregarse a los gametos. Si la no disyunción ocurre en la

primera división meiótica se originan gametos disómicos que reciben dos cromosomas y gametos nulisómicos sin ninguna dotación de cromosomas. Si la no separación se presenta en la segunda división meiótica se forman gametos disómicos, nulisómicos y gametos normales monosómicos. Si durante la fecundación un gameto disómico es fecundado se produce una Trisomía, 2n+1, fenómeno en el cual existen tres representantes de un cromosoma en lugar del par que caracteriza al estado diploide del organismo. Si se fecunda un gameto nulisómico se presenta una monosomía donde existe un sólo representante de los dos cromosomas homólogos. Durante la meiosis en la etapa de la anafase, los cromosomas homólogos migran hacia los polos de la célula. Una anafase retardada da lugar a una monosomía, al quedar retrasado un cromosoma, que se pierde en una de las dos células resultantes. Las aneuploidías pueden presentarse en los cromosomas autosómicos y en los sexuales. Como ejemplos de aneuploidias que afectan los cromosomas autosómicos tenemos las siguientes:  El Síndrome de Down fue descrito por primera vez por el Doctor Langdon Down en 1866, pero la causa cromosómica no se estableció hasta 1959, al ser estudiados los cromosomas humanos. En el cariotipo se observa un cromosoma de más en el par 21, por esta razón se le denomina también trisomía 21. La causa más común de esta alteración es la no disyunción en la meiosis I materna y se incrementa en dependencia de la edad de la madre. Los niños con Síndrome de Down, presentan determinados rasgos fenotípicos, como: hipotonía, facies característica con fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba denominada desviación mongoloidea de las hendiduras palpebrales, orejas pequeñas, lengua prominente, puente nasal deprimido, también son de baja talla, de manos pequeñas y con un pliegue palmar único que se encuentra en el 50 por ciento de los casos. En ausencia de cardiopatía severa, la esperanza de vida es buena. Presentan retraso mental de moderado a severo.  Otros síndromes originados por aneuploídias en los autosomas son: el Síndrome de Patau o trisomía 13,donde se presenta un cromosoma de más en el par 13 y el Síndrome de Edwards o trisomía 18 donde el cromosoma adicional se ubica en el par 18. Estos Síndromes se deben a una no disyunción meiótica y también se asocian a la edad materna avanzada. Las malformaciones que presentan estos niños son mucho más graves y diseminadas que las del Down, como consecuencia mueren en el primer año de vida. Conociendo este contenido podemos plantear que el hijo de la pareja problema que les presentamos al final de la orientadora

anterior y retomamos al inicio de esta, presenta un proceso patológico de etiología cromosómica, en este caso una trisomía 18. Ejemplo de aneuploidías que afectan los cromosomas sexuales  El síndrome de Turner: se debe a una monosomía parcial o completa del cromosoma X, presenta 45 cromosomas y un solo cromosoma X, es la anomalía más frecuente de los cromosomas sexuales en las mujeres. En el fenotipo se observan características como: implantación baja del cabello posterior, tórax ancho con pezones separados, cuello palmeado, ancho . Los signos más distintivos en la mujer adulta es su baja talla y la amenorrea primaria con desarrollo nulo de caracteres sexuales secundarios y ausencia de vello axilar y pubiano, no desarrollo mamario, genitales infantiles y atróficos e infertilidad.  El síndrome de Klinefelter es una enfermedad que se presenta cuando existe en el varón dos o más cromosomas X, presenta 47 cromosomas, es causa de espermatogénesis reducida e infertilidad masculina. La mayoría de los pacientes son de talla alta, con caderas redondeadas, testículos y pene pequeños, la voz grave y la barba, puede haber ginecomastia o sea desarrollo de las mamas y el retraso mental es poco frecuente. Fórmula cromosómica de los síndromes estudiados. Resulta importante que ustedes reconozcan los síndromes estudiados a través de su fórmula cromosómica, pues esto les permitirá como médico integral comunitario interpretar un informe de estudios genéticos. En el cuadro de la VO les mostramos las fórmulas cromosómicas de los síndromes estudiados. Síndrome Down o Trisomía 21 Patau o Trisomía 13 Edwards o Trisomía 18 Turner o Monosomía X Klinelfelter

Femenino 47, XX, +21 47, XX, +13 47, XX, +18 45, X -

Masculino 47, XY, +21 47, XY, +13 47, XY, +18 47, XXY, 48XXXY

Mecanismos de producción de la Poliploidías. Las poliploidías en el humano son eventos no viables, pero ocasionalmente se reportan triploidías (3n) y tetraploidías (4n). Sus causas son:





Las triploidías son una falla en la maduración de la ovogénesis y de la espermatogénesis. La expresión fenotípica de estas, solo se han descrito en fetos abortados y depende del origen del gameto inmaduro. Las tetraploidías son el resultado de una falla en el cleveage, segmentación o división del citoplasma a partir de la primera división cigótica.

Aberraciones cromosómicas estructurales. Las aberraciones cromosómicas estructurales, se caracterizan porque siempre existe un punto de ruptura en el cromosoma, y posteriormente un reordenamiento anormal o pérdida de fragmentos. Estas pueden ser de dos tipos: 1. Balanceadas: cuando el individuo que porta la anormalidad cromosómica es fenotípicamente normal y las manifestaciones clínicas se limitan a fallas reproductivas. No existe ganancia ni pérdida de material hereditario. 2. No balanceadas: cuando la persona expresa en su fenotipo alguna anormalidad, cuya severidad depende del cromosoma afectado y la magnitud del defecto. Siempre existe ganancia o pérdida de material hereditario. Es necesario recordar algunas características de la estructura de los cromosomas como que están divididos por el centrómero, distinguiéndose en ellos brazos largos (representados por la letra q) y brazos cortos (representados por la letra p). Atendiendo a la posición del centrómero se clasifican en: Metacéntricos: cuando el centrómero se ubica muy próximo al centro del cromosoma y los brazos largos y cortos impresionan que tienen igual longitud. Submetacéntricos: cuando el centrómero está desplazado hacia un extremo y se identifican bien los brazos cortos y largos. Acrocéntricos: cuando el centrómero está muy desplazado a un extremo que .los brazos cortos son extremadamente pequeños. Existen 5 pares y ellos son : 13,14,15,21 y 22. Una vez hecho este breve recordatorio explicamos las diferentes aberraciones estructurales. Las aberraciones cromosómicas estructurales se clasifican en: 1. Translocaciones 2. Isocromosomas 3. Deleciones 4. Inversiones 5. Duplicaciones

Translocaciones. Las translocaciones se presentan, cuando hay ruptura por lo menos en dos cromosomas y en la reparación se intercambian fragmentos de cromosomas no homólogos, uniéndose los segmentos rotos de un cromosoma con el otro cromosoma roto. Existen dos tipos de translocaciones:  Las translocaciones recíprocas equilibradas donde existen roturas únicas en cada unos de los cromosomas con intercambio de material genético.  Translocaciones robertsonianas o por fusión céntrica donde la ruptura ocurre al nivel de los centrómeros entre cromosomas Acrocéntricos (13, 14, 15,.21,22) , originándose un cromosoma muy grande y perdiéndose los fragmentos pequeños. La importancia de esta translocación se debe a la producción de una descendencia anormal como ocurre al presentarse el síndrome de Down por la translocación entre los cromosomas acrocéntricos 14 y 21 de un padre fenotípicamente normal. Inversiones Las inversiones consisten en rupturas y reparaciones invertidas del segmento cromosómico involucrado pueden ser:  Paracéntricas si la ruptura no incluye el centrómero  Pericéntricas si incluyen el centrómero. Deleciones. Las deleciones se presentan cuando hay ruptura y pérdida de segmentos de un cromosoma. Las deleciones pueden ser:  Intersticiales: cuando existen dos puntos de ruptura perdiéndose el segmento entre ellos.  Terminales: cuando existe en punto de ruptura y se pierde el segmento terminal. Las deleciones también producen la formación de cromosomas en anillos, esto ocurre en el caso de presentarse una doble ruptura en los segmentos terminales y al producirse la reparación uniéndose los extremos del cromosoma que quedan y se pierden los extremos rotos El Síndrome de Cri Du Chat o maullido de gato es el síndrome de deleción más frecuente, se origina por una deleción en el brazo corto del cromosoma 5. Se

acompaña de microcefalia, hipotonía muscular y retraso mental, y el lactante afectado emite un llanto característico, por alteraciones en las cuerdas vocales, de aquí su nombre de síndrome del maullido de gato. Isocromosomas: es un defecto que ocurre durante la separación de cromátides hermanas en la meiosis II, generando cromosomas anormales que contienen información de los brazos largos solamente o de los brazos cortos solamente por una separación transversal de las cromátides y no longitudinal como debe ser, el cromosoma así formado solo tiene información de los brazos cortos o de los largos. Ejemplo de Síndromes producidos por esta causa está el Turner por isocromosoma del X. Duplicaciones: existe una duplicación de segmentos cromosómicos por entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos durante la profase de la primera división meiótica. Hay ganancia de material genético por lo que es una alteración estructural no balanceada. Esta aberración genera trisomías cromosómicas parciales. De las aberraciones cromosómica estructurales que hemos estudiado se incluyen en las No balanceadas: isocromosoma, deleciones, duplicaciones. Y entre las balanceadas: translocaciones, inversiones. Terminología Internacional para representar los cromosomas Existe una terminología internacional para representar los cromosomas y sus anomalías les mostramos en la VO algunas de ellas. En la siguiente tabla se representan. p q + del inv t

i

Brazo corto Brazo largo Ganancia

47,XY,+21 Masculino Trisomía 21 Pérdida 46,XY,5p- Masculino Síndrome maullido del gato Deleción 46,XX,del(4p) Femenino deleción brazo corto Inversión 46,XX,inv (9) Femenino con inversión del cromosoma 9 Translocación 46,XX,-14,t(14;21) Femenino con translocación entre los cromosomas 14 y 21 Isocromosoma 46,X,i(Xq) Femenino con isocromosoma brazos largos

r

Cromosoma en anillo

X 46,X,r(X)Femenino con cromosoma X en anillo

un

Les presentamos en esta fórmula cromosómica: 46, XY, t(9;22) (q34;q;11) el ejemplo que corresponde a un varón, con translocación entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 a nivel de las bandas 34 y 11 esta alteración corresponde al cromosoma Filadelfia, que se observa en la leucemia mieloide crónica. Estudio de la cromatina sexual En la mujer uno de sus cromosomas X está inactivado, en el período de interfase se tiñe intensamente, y se observa como una pequeña masa heterocromática fijado a la membrana del núcleo celular que se denomina corpúsculo de Barr. Para realizar el estudio la muestra se obtiene de un raspado de la mucosa oral, luego se colorea y se observa al microscopio común. El número de cuerpos de Barr que se observan corresponde al número de cromosomas X-1 por lo que en una célula normal femenina, se observa un cuerpo de Barr. En el segundo ejemplo que muestra la videoconferencia, dos corpúsculos, lo que corresponde a la presencia de tres cromosomas X y la última imagen muestra 3 cuerpos de Barr que indica la presencia de cuatro cromosomas X. El estudio de la cromatina sexual nos permite identificar la presencia del cromosoma X en recién nacidos con genitales externos no definidos, y que requiere de un diagnóstico rápido. La cromatina sexual es el estudio que se utiliza para la identificación durante la interfase celular de los cromosomas X o Y. En el primer caso constituye la evidencia de la replicación tardía de uno de los cromosomas X, conocida como cuerpo de Barr. Permite, utilizando una técnica sencilla, obtener información rápida de la presencia o ausencia de ellos sin necesidad de realizar cultivo celular en: recién nacidos con genitales ambiguos, niñas con baja talla, individuos femeninos o masculinos infértiles, determinar el sexo de deportistas femeninos de alto rendimiento. En el caso del cromosoma sexual Y, el cuerpo Y se observa en interfase en las células teñidas con colorantes fluorescentes, solo es observado con microscopio de luz ultravioleta y un cuerpo Y corresponde con la presencia de un cromosoma Y. Por lo que será positivo solo en presencia del cromosoma Y en los hombres. . Evidencias Diagnósticas de las aberraciones cromosómicas

Para evidenciar los procesos patológicos originados por alteraciones en los cromosomas, se emplean diferentes técnicas citogenéticas, como el estudio del cariotipo y el estudio de la cromatina sexual antes explicados .Observen en la imagen de la videoconferencia un cariotipo donde se diagnostica un Síndrome de Turner El año 1977 marca el inicio de la era de la citogenética molecular, los avances en este campo, han permitido identificar defectos submicroscópicos del ADN y delinear algunos síndromes denominados de genes continuos. En este cariotipo de la videoconferencia se muestra una translocación entre los cromosomas 2 y 3 y una deleción en el brazo largo del cromosoma 6 y la próxima imagen que muestra la videoconferencia observen un cromosoma en anillo y en la siguiente aprecien la fluorescencia en los tres cromosomas 21, que evidencian un síndrome de Down. Los estudios imagenológicos, como el ecosonograma, inocuo para el feto y la madre, esclarecen las hipótesis diagnósticas relacionadas con alteraciones cromosómicas en la imagen se observa un hidrops fetal que en ocasiones acompañan el síndrome de Turner. Los estudios anatomopatológicos corroboran el diagnóstico como se observan en la imagen que les mostramos, un feto con síndrome de Turner y un severo hidrops. Conclusiones 1. Las aberraciones cromosómicas son enfermedades genéticas que se presentan por alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas y se clasifican en numéricas y estructurales 2. Las Aberraciones numéricas pueden ser aneuploidías y poliploidías 3. Las aneuploidías se originan principalmente por la no disyunción de los cromosomas homólogos durante las divisiones meióticas y la división mitótica del cigoto y una anafase retardada también es causa de aneuploidías. 4. Las aneuploidías afectan los cromosomas autosómicos y sexuales. 5. Las poliploidías no son viables, la causa principal que las origina es la no maduración de los gametos durante el proceso de la gametogénesis. 6. Las aberraciones de estructura se presentan cuando se altera la estructura de los cromosomas y pueden ser balanceadas y no balanceadas. 7. Las aberraciones de estructura se presentan cuando se altera la estructura de los cromosomas y pueden ser balanceadas y no balanceadas. 8. Los tipos de aberraciones de estructura son: deleciones, translocaciones, inversiones, duplicaciones e isocromosomas. 9. El estudio de la cromatina sexual o corpúsculo de Barr evidencia el sexo cromatínico, permite el estudio de los intersexos, y las alteraciones cromosómicas donde está involucrado el cromosoma X.

10. Las evidencias diagnósticas que ofrecen los estudios de citogenética molecular y la imagenología permiten el diagnóstico prenatal y postnatal de alteraciones cromosómicas, lo cual se corrobora con los estudios anatomopatológicos.

SEMANA: 11 Actividad Orientadora 11 TEMA 5: Procesos patológicos de etiología genética Titulo: Marcadores genéticos y el estudio de los genes en las poblaciones.

Los marcadores genéticos tienen características que permiten el análisis relativamente simple de la segregación de los alelos que presentan sus loci. Por otra parte estos son polimórficos y por eso brindan la posibilidad real de identificarlos dada sus frecuencias. Los grupos sanguíneos, determinantes antigénicos de los eritrocitos, fueron unas de las primeras áreas de comprensión de la biología básica, que condujo a avances significativos en la medicina clínica. Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) juegan un papel fundamental en la práctica médica. La genética poblacional es el estudio de la distribución de los genes en las poblaciones y de cómo las frecuencias de los genes y los genotipos se mantienen constantes o cambian. Esta rama de la genética tiene mucho en común con la epidemiología en el estudio de los factores ambientales y genéticos, que determinan la frecuencia y distribución de los procesos patológicos en las comunidades humanas.

Marcadores genéticos. Características. Herencia. Un marcador genético se define como un locus con alelos fácilmente clasificables que pueden ser utilizados para estudios genéticos poseen determinadas características que los identifican:  Presentan un modelo simple de herencia.  Son de fácil determinación.  Presentan una frecuencia relativamente alta en las poblaciones y  La expresión del carácter que determinan no se afecta con el ambiente, la edad, ni el sexo. Los sistemas de grupos sanguíneos son marcadores genéticos que presentan determinadas características. Son pequeños polisacáridos ubicados en la membrana plasmática de las células formando glicolípidos. Desde el punto de vista inmunológico son antígenos contra los cuales el organismo produce anticuerpos. Y son fáciles de clasificar por una simple reacción de hemoaglutinación. En la unidad curricular Morfofisiología Humana III ustedes estudiaron el sistema de grupos sanguíneos ABO los que se consideran marcadores sanguíneos por excelencia, recuerden que para clasificar los fenotipos del sistema ABO, se emplean los anticuerpos anti A y anti B. Observen las reacciones de

hemoaglutinación que identifican los fenotipos A, B, AB y O en el cuadro les mostramos los genotipos que determinan cada grupo sanguíneo. Los alelos A y B presentan DOMINANCIA COMPLETA sobre el alelo O que es recesivo, pero si los alelos A y B están juntos en el genotipo, ambos se expresan y determinan el fenotipo AB, por lo que son alelos: CODOMINANTES. Anti A Anti B Fenotipos Genotipos Alelos +(reacción positiva)

-(reacción negativa)

A

AA, AO

A dominante sobre O

-

+

B

BB, BO

B dominante sobre O

+

+

AB

AB

AyB Codominantes

-

-*

O

OO

O recesivo

Los alelos que codifican para el sistema ABO son llamados alelos múltiples porque todos determinan un mismo carácter o sea los alelos que determinan el grupo sanguíneo se ubican en un mismo locus en el brazo largo del cromosoma 9, en la región 34. Son más de dos alelos que se encuentran en la población con una frecuencia importante, lo que una persona solo tiene dos de ellos. Herencia del sistema de grupo sanguíneo ABO Para analizar la herencia del sistema ABO, tienen que saber representar los genotipos que corresponden a cada grupo como se muestra en la tabla anterior. Retomemos el ejemplo que les presentamos al inicio de la actividad, la mujer presenta un fenotipo A, el esposo es del grupo B y tienen un hijo del grupo sanguíneo O. Las personas del grupo A pueden tener un genotipo, AA o AO y las del grupo B, BB o BO. Si tienen un hijo con grupo O, ambos padres tienen que portar el alelo recesivo O , lo que implica que la madre tenga un genotipo AO y el padre BO, de esta manera se justifica el nacimiento de un hijo del grupo sanguíneo O. Los demás hijos pueden ser del grupo A , AB y B. En la práctica médica se presentan procesos patológicos por conflictos entre el grupo sanguíneo heredado por el hijo de una madre con determinado grupo sanguíneo, este se denomina conflicto ABO que puede llevar a la muerte del recién nacido por aumento exagerado de la bilirrubina que se impregna en el centro nervioso respiratorio provocando un kerníctero fatal.

Quedaría el cruzamiento que explica ese ejemplo según la tabla siguiente: Gametos Paternos

A

O

B

AB

BO

O

AO

OO

Sistema de grupo sanguíneo RH El sistema de grupo sanguíneo Rh también cumple los requisitos para ser considerado un marcador genético, se encuentra ubicado en el cromosoma 1 en las regiones 34 y 36. La reacción antígeno – anticuerpo del sistema Rh, nos ha permitido identificar dos subgrupos poblacionales: Los Rh positivos y Los Rh negativos. Para este locus existen dos alelos definidos por las letras D mayúscula y d minúscula El alelo D mayúscula es dominante sobre el alelo d minúscula recesivo. Las personas Rh positivas presentan los alelos D mayúscula y D de mayúscula o sea son homocigóticos (DD) dominantes o D mayúscula y d minúscula que son heterocigóticos (Dd). Los Rh negativo serán homocigóticos recesivos o sea con los alelos d minúscula y d minúscula (dd). Anti D

Fenotipo

Genotipos

Alelos

+

Rh +

DD, Dd

D dominante sobre d

-

Rh -

dd

d recesivo

Herencia del sistema de grupos sanguíneo Rh Analicemos la herencia del sistema Rh, para ello les presentamos este estudio familiar, donde los padres Rh positivos tienen una descendencia con dos hijos Rh positivos y uno Rh negativo, el genotipo de los padres es Dd o sea son heterocigóticos, ambos portan el alelo recesivo d minúscula que lo transmiten al hijo negativo, al realizar el cruzamiento observen que la descendencia tiene la posibilidad de presentar un 75 porciento de hijos Rh positivos y un 25 porciento de hijos Rh negativos, como se presenta en esta tabla.

Gametos paternos

D

d

D

DD

Dd

d

Dd

dd

Sistema de grupos sanguíneos MN El sistema de grupo sanguíneo MN presenta una herencia muy sencilla, es utilizado en la práctica médica en algunos estudios clínicos y poblacionales. En el cuadro se ilustra las reacciones de hemoaglutinación utilizando los anticuerpos M y N. Los genes alelos de este sistema M y N son codominantes y están ubicados en el brazo largo del cromosoma 4 en las bandas 28 Y 31. Así el genotipo MM, determina el fenotipo M, el genotipo MN determina el fenotipo MN ya que existe codominancia entre los alelos y las personas con genotipo NN presentan un fenotipo N. Así se representa en la tabla siguiente Anti M Anti N Fenotipo Genotipos Alelos +

-

M

MM

M

+

+

MN

MN

M y N codominantes

-

+

NN

NN

N

Sistema Mayor de Histocompatibilidad (MHC) El complejo de histompatibilidad mayor está compuesto por un grupo de loci estrechamente ligados en el brazo corto del cromosoma 6. Clase II

LOCI DP

Clase III

DQ

Clase I

DR B

C

A

Este grupo presenta tres clases, clasificadas sobre las bases de diferencias funcionales y estructurales, denominadas clases I, II y III. En la clase I se ubican los locis A, B y C y en la clase II los locis DP, DQ y DR, cada uno de ellos presentan una gran heterogeneidad alélica, observen en la imágen de la videoconferencia, la diversa cantidad de alelos que se ubican en cada locus lo que determina la baja posibilidad de que dos personas compartan un genotipo para este sistema. Las clases I y II corresponden al sistema HLA. Estos genes están involucrados en los rechazos de tejidos trasplantados. Polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción del ADN (RFLP) Los marcadores genéticos por excelencia son los obtenidos a nivel del ADN por enzimas que cortan la cadena en determinados sitios, llamadas enzimas de restricción. Estos marcadores presentan un carácter polimórfico y son fáciles de ubicar en los cromosomas, tienen un patrón simple de herencia con codominancia. La imagen en la videoconferencia muestra un estudio molecular con el empleo de un marcador polimórfico en una familia, las muestras de ADN fueron tratadas con una enzima de restricción y posteriormente se realiza una corrida electroforética de los fragmentos de acuerdo a su peso molecular. El análisis de segregación de los alelos para este marcador polimórfico tiene para esta familia los alelos 1,2 y 3 que determinan los genotipos: 1/3, 1/2, 1/1, 2/3.

Aplicaciones en la práctica médica de los marcadores Los marcadores genéticos se utilizan como instrumentos de investigación en: 1. El análisis del ligamiento que permite identificar mutaciones en genes únicos, para el diagnóstico preclínico y prenatal. 2. Se han empleado en el mapeo genético para asignar genes de enfermedades a cromosomas específicos. 3. En la medicina forense en los casos de determinación de paternidad dudosa y otros. 4. En el estudio de los sistemas de grupos sanguíneos ABO y Rh garantiza transfusiones seguras y previene la enfermedad hemolítica del recién nacido. 5. Los estudios del sistema de Histocompatibilidad evidencian o no la compatibilidad genética entre el donante y el receptos garantizando el éxito en los trasplantes de órganos.

Genética poblacional. Concepto La genética poblacional estudia la distribución de los genes en las poblaciones y de cómo las frecuencias de los genes y de los genotipos se mantienen constantes o cambian en dicha población. Los principios que rigen la GENÉTICA POBLACIONAL son:  La Ley de Hardy Weinberg  Los factores principales que rompen el equilibrio en las poblaciones  Las categorías en las que se basa el manejo del estudio de las poblaciones. Ley de Hardy Weinberg La ley de Hardy – Weinberg enuncia que los genotipos generados por dos o más alelos de un locus, se distribuyen en las poblaciones, en correspondencia con sus frecuencias, y que las frecuencias génicas como genotípicas que ellos generan se mantienen constantes de generación en generación. El equilibrio enunciado en la ley de Hardy Weinberg se cumple en: 1. Poblaciones muy grandes 2. Matrimonios al azar

3. Tasa de mutación sea constante 4. No existan factores de selección ni de migración Frecuencia Fenotípica Para realizar un estudio poblacional resulta necesario determinar las frecuencias fenotípicas, teniendo en cuenta el patrón de herencia que sigue la transmisión de la mutación y la relación de expresión entre genes, o sea determinar cuál es el dominante, el recesivo o si existe codominancia entre ellos. La frecuencia fenotípica es la relación del número de individuos que presentan el fenotipo en estudio entre el número total de individuos de la población y se expresa en porciento: Frecuencia Fenotípica= Total de individuos con el fenotipo en estudio Total de individuos en la población Analicemos el siguiente ejemplo: en una población de 1000 personas , 700 son Rh positivas, para determinar la frecuencia fenotípica de los Rh positivos se establece la relación entre el número de personas con este fenotipo y el número total de la población, lo que determina que el 70 porciento presenta un fenotipo Rh positivo.

Frecuencia genotípica Representa las veces en que aparece cada uno de los genotipos generados por las combinaciones, dos a dos de los alelos involucrados en el locus en estudio, en relación con el total de genotipos (que será igual al total de individuos contemplados en el estudio). Los resultados de este análisis se dan tanto en porcentaje como en proporción. Frecuencia Génica Se refiere al número de veces en que un alelo se encuentra presente en relación al total de alelos de la población en estudio para ese locus. Los resultados siempre se dan en proporciones y la suma de las frecuencia de cada alelo siempre es 1(p+q=1). Fundamentación matemática de la Ley de Hardy Weinberg Existe una fundamentación matemática para dar explicación a la ley de Hardy Weinberg.. En términos algebraicos y teniendo a las letras p y q como equivalentes a dos alelos para un locus específico, en una población en equilibrio la suma de:

p+q=1 p: corresponde a la frecuencia génica del alelo dominante y q: a la frecuencia génica del alelo recesivo. Como estudiamos organismos diploides, las frecuencias genotípicas que se presenten en la población, teóricamente serán igual al desarrollo de un binomio cuadrado perfecto: (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 Donde p2 corresponde a la frecuencia genotípica del homocigótico dominante (AA), q2 a la frecuencia genotípica del homocigótico recesivo (aa) y 2pq (Aa) determina la frecuencia genotípica de los heterocigóticos.

La genética poblacional permite realizar:  Estudios preventivos al conocer las frecuencias génicas y genotípicas que causan determinadas enfermedades.  Estudios epidemiológicos que permiten caracterizar las frecuencias génicas para identificar polimorfismos de marcadores genéticos que determinan enfermedades comunes.  Estudios antropológicos, biológicos y de medicina forense, que proporcionan datos de las frecuencias de alelos no relacionados con enfermedades y que contribuyen a la diferenciación fenotípica de las persona. Conclusiones 1. Los marcadores genéticos son rasgos que resultado de mutaciones que se expresan como fenotipos de fácil identificación, que no cambian ni con la edad, ni con el sexo, presentan un patrón simple de herencia y son frecuentes. Los sistemas de grupos sanguíneos y el complejo mayor de histocompatibilidad tienen estas características. 2. Los alelos del sistemas ABO son alelos múltiples, A y B presentan dominancia completa sobre el alelo O y cuando se encuentran juntos en el genotipo su relación de expresión es de codominancia. 3. En el sistema Rh se incluye varios antígenos, el alelo D es muy antigénico, por los que las personas que lo poseen serán Rh positivas ( DD o Dd ) y las que carecen de él, son Rh negativas ( dd ) . 4. El complejo de histocompatibilidad mayor, está compuesto por un grupo de genes muy ligados, localizados en el brazo corto del cromosoma 6 y presentan gran heterogeneidad alélica.

5. Sobre las bases estructurales y funcionales los genes del sistema de histocompatibilidad se agrupan en tres clases, I, II y III. La I y II corresponden al sistema HLA muy relacionado con el rechazo que el organismo hace al trasplante de órganos y tejidos. 6. Los marcadores genéticos de excelencia, son los obtenidos al nivel del ADN, por enzimas de restricción como los polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción del ADN (RFLP). 7. La genética poblacional estudia la distribución de los genes en las poblaciones y cómo las frecuencias que ellos determinan se mantienen constante o cambian.

SEMANA: 12 Actividad Orientadora 12 TEMA 5: Procesos patológicos de etiología genética Titulo: Marcadores genéticos y el estudio de los genes en las poblaciones. En el genoma humano, existen grupos de genes que simultáneamente participan en la expresión de determinados caracteres, los cuales en algunos momentos son susceptibles a cambios o modificaciones provocados por factores ambientales. En los procesos de herencia multifactorial se encuentran involucrados tanto factores genéticos como ambientales. Este tipo de herencia se encuentra ampliamente aceptada y estudiada en la actualidad, dado los avances en el estudio del genoma humano, lo que ha permitido explicar el modelo de herencia de muchos caracteres, los cuales incluyen los defectos congénitos y enfermedades comunes en el adulto como la hipertensión, diabetes y el cáncer, entre otras. La mayoría de los procesos patológicos de etiología genética en la actualidad no tienen un tratamiento satisfactorio. Los medios más efectivos para su para su prevención lo constituyen el Asesoramiento Genético y el Diagnóstico Prenatal, fundamentados en los principios de la ética médica.

Herencia Multifactorial La Herencia multifactorial es aquella que está determinada por la acción aditiva de grupos de genes que interactúan con el medio ambiente para expresar un carácter que puede ser precipitado o modificado por los efectos ambientales. Para comprender la herencia multifactorial resulta necesario precisar los términos de: Herencia poligénica: determinada por varios genes en diferentes loci que tienen un efecto aditivo para dar lugar a un fenotipo. Herencia cuantitativa: que estudia la transmisión de rasgos que se miden y que tienen una expresión continua. Los caracteres genéticos con herencia multifactorial se agrupan en:  Rasgos cuantitativos  Defectos congénitos  Enfermedades comunes del adulto Existen rasgos normales cuantitativos continuos como: la talla, el peso, el índice de refracción, el conteo de crestas dactilares, la tensión arterial, el coeficiente de inteligencia, entre los más notables que tienen una herencia multifactorial.

La talla es un rasgo cuantitativo con herencia multifactorial. Analicemos el siguiente ejemplo: para un sistema de tres loci los genes A mayúscula, B mayúscula y C mayúscula tienen un mayor efecto aditivo sobre la altura de una persona, que sus correspondientes alelos por separado. Observen en el histograma las barras que representan el número de personas con una determinada talla y en su interior los genotipos que la expresan en los extremos de la curva están los más altos con un genotipo homocigótico para los alelos A mayúscula, B mayúscula y C mayúscula y los menos altos con un genotipo homocigótico a minúscula, b minúscula, c minúscula. En el centro se ubican el mayor número de personas que tienen una altura media. Si se lleva a una gráfica los valores de la talla, se obtiene una curva en forma de campana, conocida como curva de Gauss que muestra la distribución normal y continua de los genotipos y fenotipos generados, los extremos de la curva representan a la población de mayor y menor talla.

Con estos elementos ya podemos comprender porque los hermanos que les presentamos difieren en su altura, .en este caso ellos heredaron de sus padres diferentes genes que aportaron un efecto aditivo para la expresión de la talla, recuerden que el efecto ambiental influye en la expresión de un rasgo con herencia multifactorial. Con el objetivo de separar los roles relativo a los genes y al ambiente se han desarrollado varios términos que deben conocer ellos son: Heredabilidad: que expresa la variación total de un carácter atribuible a los factores genéticos o aportación genética, en oposición a los factores ambientales.

Susceptibilidad genética: base genética de un individuo que al ponerse en contacto con condiciones ambientales adversas, desencadena la expresión del defecto. Agregación familiar: que expresa la frecuencia de familiares afectados con la misma enfermedad de herencia multifactorial. Predisposición genética: determinada por la susceptibilidad genética individual y el desarrollo o no de la enfermedad depende de la interacción del genoma en cuestión con los factores ambientales. Para comprender mejor estos términos hagamos el siguiente análisis: Les presentamos un ejemplo del estudio de la incidencia de un defecto multifactorial como el labio leporino un defecto congénito de la línea media facial donde no hay un cierre adecuado del labio superior durante la embriogénesis. Al realizar la investigación de la incidencia del defecto entre los familiares de primer grado (padres, hijos y nietos) la predisposición genética aumenta cuando hay mayor agregación familiar y por tanto la incidencia será mucho mayor en este grupo de familiares que la observada en la población general Si la incidencia poblacional y familiar son parecidas, la agregación familiar es de baja frecuencia y entonces la heredabilidad será baja, y el papel preponderante lo tiene el ambiente. Si la incidencia familiar del defecto es mayor que la poblacional, la agregación familiar aumenta, la heredabilidad será alta, entonces la predisposición genética predomina sobre los factores ambientales. Características Generales de la Herencia Multifactorial Para resumir las características generales de la herencia multifactorial podemos plantear: 1. Es una herencia determinada por la interacción de grupos de genes con un efecto aditivo y el medio ambiente. 2. Presenta rasgos cuantitativos que se miden, determinados por la acción aditiva de los poligenes en la expresión de un carácter y la participación del ambiente que puede modificar estos rasgos. 3. La heredabilidad determina el rol genético en la herencia multifactorial. Si la heredabilidad es alta el rol genético es mayor que el ambiental. Si la heredabilidad es baja el rol genético es menor que el ambiental. 4. Aunque el defecto congénito o enfermedad tienen evidencia de herencia familiar no es posible distinguir un patrón de herencia mendeliano de la misma. 5. La presencia de familiares de primer grado afectados se debe a la predisposición genética o sea a la probabilidad de que sus genotipos sean más parecidos.

6. La probabilidad de afectados entre familiares de segundo o tercer grado declina o es menor porque sus genotipos son menos parecidos. 7. La probabilidad de nuevos individuos afectados en la familia es mayor mientras más individuos afectados hay en la misma, lo que se explica por el mayor parecido de sus genotipos o predisposición genética. 8. La consanguinidad aumenta la probabilidad de hermanos con genotipos poligénicos similares y susceptibles de los mismos defectos congénitos o enfermedades. 9. Entre los gemelos monocigóticos y dicigóticos no hay la misma concordancia para los defectos congénitos, siendo mayor para los primeros por tener igual genotipo.

Defectos Congénitos Otro grupo de caracteres genéticos que responden a la herencia multifactorial son los defectos congénitos Un defecto congénito es toda aquella anormalidad de estructura anatómica visible al examen clínico del recién nacido, o posterior al nacimiento cuando se hace patente el defecto funcional de un órgano interno afectado anatómicamente, por ejemplo cardiopatías, defectos renales o del sistema excretor, defectos de las vías biliares, de las vías digestivas, entre otros. Actualmente muchas de estas anomalías pueden ser detectadas antes del nacimiento. Causas de los defectos congénitos Existen diversas causas que pueden originar una anormalidad congénita, como 1. Las anormalidades cromosómicas 2. Los defectos en genes únicos 3. La herencia multifactorial que es responsable de casi todas las anormalidades congénitas, donde factores genéticos y ambientales están claramente implicados, representando un 30 a un 40 porciento 4. Los agentes ambientales conocidos como teratógenos también son causa de anormalidades congénitas. Estos se clasifican en Exógenos: biológicos(elementos TORCH( toxoplasmosis, citomegalovirus, rubéola, herpes virus), SIDA, Sífilis), químicos ( medicamentos, alcohol, drogas y medicamentos), Físicos( calor, radiaciones) y Endógenos( enfermedades maternas Diabetes, trastornos del tiroides) Clasificación de los defectos congénitos Los defectos congénitos se clasifican por su magnitud en: mayores y menores. Los defectos mayores tienen un compromiso funcional importante para la vida del individuo, requieren de atención temprana, algunas veces de urgencia y por

tanto tienen también repercusión social. Su frecuencia es del 2 al 3 % en los recién nacidos. Los menores son defectos estructurales relativamente frecuentes, que denotan un crecimiento desproporcionado de una parte anatómica, no tienen un significado relevante en la atención médica y tampoco tienen un significado especial a nivel social. Estas anomalías menores también son descritas como signos dismórficos, y se presentan en una frecuencia aproximada del 15%. Los defectos congénitos también se clasifican de acuerdo a su clínica y etiopatogenia en:  Malformación  Deformación  Disrupción  Displasia Una Malformación: es la pobre formación de un tejido debido a defectos genéticos, ya sean monogénicos, cromosómicos o multifactoriales que inciden en el desarrollo embriofetal. Ejemplos, labio leporino y/o paladar hendido, defectos del cierre del tubo neural, como la anencefalia y el mielomeningocele. La mayoría de las malformaciones que afectan a un órgano único muestran una herencia multifactorial, implicando la interacción de varios genes y la influencia de factores ambientales. La Disrupción: es un defecto congénito que se presenta por rupturas de tejidos genéticamente bien formados. En las imágenes que muestra la videoconferencia se observa en la mano y pie de un bebé, amputaciones digitales debidas a bridas amnióticas. Por definición una disrupción no es genética, aunque ocasionalmente factores genéticos predispongan a este tipo de eventos. Las Displasias: se originan por la organización anormal de las células de un tejido. Ejemplo, la displasia del esqueleto como la displasia tanatofórica, debidas a mutaciones del gen FGFR3 donde casi todas las partes del esqueleto se ven afectadas. Observen en la radiología de este recién nacido las costillas cortas, cuerpos vertebrales planos y el fémur curvado. También pueden presentarse otras enfermedades como las displasias ectodérmicas, donde se ven afectados el pelo, las uñas y los dientes. La Deformación: es consecuencia de efectos de fuerzas inusuales sobre tejidos genéticamente bien formados por lo general ocurre en los últimos meses de gestación. Ejemplos, la displasia congénita de la cadera y el pie zambo, las causas más frecuentes de deformaciones son: por la disminución del líquido amniótico, por un conflicto de espacio intrauterino debida a la presencia de gemelos o a un útero estructuralmente anormal como en el útero infantil o útero tabicado.

Etiología ambiental de los defectos congénitos Teratógenos: es todo agente que actúa durante la embriogénesis o fetogénesis produciendo daño estructural o funcional en órganos y tejidos. Se sospecha la acción de un teratógeno por los siguientes índices de teratogenicidad: 1. Infertilidad o abortos espontáneos 2. Defectos de la morfogénesis 3. Las deficiencias del crecimiento prenatal. 4. Muerte fetal 5. Alteraciones funcionales del SNC Clasificación de los agentes teratógenos 1. Exógenos: llegan a la madre en su relación con el ambiente externo. Estos son:  Biológicos: son agentes infecciosos que atacan el producto embriofetal en el útero, provocan inflamación de tejidos en diferentes grados de desarrollo y ocasiona con frecuencia muerte celular no programada. La patogénesis de la mayoría de los defectos se debe a disrupción de los tejidos formados. Entre estos están los virus como la rubéola, herpes, citomegalovirus, SIDA, poliovirus, varicela zoster. Estos producen microcefalia, calcificaciones cerebrales, convulsiones, déficit auditivo y visual, prematuridad y CIUR. También se encuentran las bacterias como la sífilis y parásitos como la toxoplasmosis que produce corioretinitis.  Químicos: Se agrupan en químicos ambientales que contaminan el medio ambiente como los mercuriales y los pesticidas; drogas no prescriptas como el consumo de alcohol (primera causa de retraso mental de causa ambiental), tabaco, marihuana, opiáceos, medicamentos comunes no prescriptos como la talidomida, salicilatos; y los fármacos prescriptos como los agentes anticancerígenos, anticoagulantes, antibióticos aminoglucósidos (estreptomicina, gentamicina), anticonvulsivantes como trimetadiona, fenobarbitúricos, fenitoína y el ácido retinoico.  Físicos: radiaciones ionizantes y el calor son los más conocidos. 2. Endógenos: se deben a alteraciones endocrino metabólicas de la madre como Diabetes y trastornos del tiroides que actúan sobre el desarrollo embrionario y fetal. Regulación genética

Ustedes estudiaron en la unidad curricular Morfofisiología Humana I el desarrollo embrionario, todos los eventos que ocurren en este proceso están regulados genéticamente a través de los siguientes mecanismos:  El Crecimiento y la diferenciación celular, basado fundamentalmente en la mitosis. Los genes que intervienen en este proceso en su mayoría son los factores de transcripción, que regulan los procesos de síntesis del ARNm. En este mecanismo de regulación también intervienen, proteínas reguladoras del ciclo celular, factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y hormonas.  El mecanismo de Motilidad celular o fenómeno de migración celular: Es el mecanismo mediante el cual muchas estructuras corporales se distribuyen y ordenan. La migración celular no ocurre sin rumbo sino regulada genéticamente por ejemplo, la fibronectina marca el camino y el colágeno marca el destino final de la migración.  La Muerte celular programada o apoptosis: es el mecanismo por medio del cual se eliminan células y estructuras vasculares transitorias que permite la aparición de orificios, la formación de tubos y conductos.  La Inducción celular: es un fenómeno regido jerárquicamente desde el punto de vista genético, en forma de cascada donde los tejidos inductores determinan la identidad de otros tejidos y por esta vía se producen los mecanismos de diferenciación, migración y apoptosis. Control Genético del desarrollo embrional Existen grupos de genes involucrados en el desarrollo embrional, mutaciones en ellos ocasionan defectos congénitos de diversas magnitudes, estos grupos son:  Los genes de segmentación  Los homeóticos.  Los de cajas pareadas llamados PAX  Los genes con caja HMG..(GENES SOX)  Los genes T ,  Los genes de transcripción en dedos de zinc  Los genes de traducción de señales  Los genes receptores de factores de crecimiento fibroblástico Como ejemplos de mutaciones en los genes que regulan el desarrollo les mostramos en la videoconferencia imágenes que ilustran mutaciones en los genes HOX D involucrados en la embriogénesis de las extremidades: la sindactilia causada por mutaciones en los genes de transcripción en dedos de zinc producen proteínas estructurales que involucran la molécula de zinc y la acondroplasia

enfermedad causada por mutaciones en los genes receptores de factores de crecimiento fibroblástico, cuyas proteínas se relacionan con los factores de crecimiento  Oriente el estudio independiente en el capítulo 17 del libro Introducción a la genética médica revisen otros ejemplos de procesos patológicos ocasionados por mutaciones en los demás grupos de genes. La herencia multifactorial de los defectos malformativos se caracterizan por: 1. La variación genotípica subyacente. 2. La predisposición para un defecto particular 3. El efecto fenotípico se produce cuando el nivel de predisposición genotípica y ambiental marca un umbral a partir del cual se expresa el defecto. 4. A mayor severidad del defecto corresponde un genotipo más afectado.

Enfermedades comunes Las enfermedades comunes son las denominadas enfermedades complejas del adulto, con la participación de genes específicos en su desarrollo y la influencia del medio ambiente. El término común se refiere a la frecuencia con que aparecen y arbitrariamente se tienen en cuenta valores de un afectado por cada 1000 individuos de la población. Ejemplos de enfermedades comunes son: el cáncer, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, el asma bronquial, la úlcera péptica, las demencias y otras. Para el análisis de la herencia de estas enfermedades deben enfatizar en los siguientes aspectos: la herencia de las enfermedades comunes está determinada por el componente genético, relacionado con la susceptibilidad genética individual y la interacción del genoma en cuestión, con factores ambientales tales como:  la dieta  la actividad que realice  la exposición al ambiente y otros, que junto a las características particulares de la respuesta inmune del individuo pueden operar durante el desarrollo de una enfermedad común. El componente genético de una enfermedad común, puede sospecharse por:  La agregación familiar  La Variación de la frecuencia de la enfermedad en varios grupos étnicos Las enfermedades comunes suelen ser muy heterogéneas. Por otra parte no todo individuo susceptible desarrolla la enfermedad, lo que hasta cierto punto demuestra la eficiencia de medidas preventivas específicas.

La incidencia familiar en las enfermedades complejas varía de acuerdo al grado de parentesco. En la tabla de la videoconferencia les mostramos un ejemplo de la incidencia familiar de la esclerosis múltiple, enfermedad neurodegenerativa de etiología multifactorial. Observen que los parientes de primer grado tienen en riesgo mayor de padecer la enfermedad, que los de segundo grado y estos a su vez mayor que los de tercero, en esta caso la incidencia familiar es mayor que la poblacional. Grado de Parentesco % Parientes de primer grado 3a5 Parientes de segundo grado 2a3 Parientes de tercer grado 1 Población en general 0.1 Existen diferentes factores que deben tenerse presente para estudiar las enfermedades comunes estos incluyen: - la historia familiar - examen físico - la severidad de la enfermedad - la edad de inicio - los exámenes de laboratorio - las Diferencias entre grupos poblacionales A partir de esta explicación pueden ustedes valorar, la importancia de estos conocimientos para la prevención de estas enfermedades en la comunidad. Ejemplo de enfermedad común La hipertensión arterial es una de las enfermedades comunes del adulto más frecuentes. Varios estudios han demostrado que entre el 10% y el 25% de la población mundial es hipertensa. Esta enfermedad conduce a un aumento de la morbimortalidad debido a un elevado riesgo de accidentes vasculares cerebrales, enfermedades coronarias y renales. Las personas hipertensas pertenecen a dos grupos una de inicio precoz en el adulto, consecuencia de otros trastornos como nefropatías y anomalías en ciertas glándulas endocrinas en este caso se denomina hipertensión secundaria y un segundo grupo de comienzo generalmente en la edad media de la vida y no existe ninguna causa reconocible y se denomina hipertensión esencial. Este último grupo es el que caracteriza como enfermedad común del adulto. Existen diferentes factores que se asocian con la hipertensión arterial. Estos incluyen: 1. Factores ambientales: como los elevados niveles de sodio en la dieta, la obesidad, la ingesta de alcohol y el sedentarismo, se reconocen como

asociados a un elevado riesgo de hipertensión. Los factores sociales y el strés, también se asocian a esta patología. Por estudios realizados se plantea que los factores ambientales son de gran importancia en la etiología de la hipertensión. 2. Factores genéticos: los estudios familiares y de gemelos han demostrado que la hipertensión familiar y que la presión arterial se correlaciona con el grado de parentesco existente entre los miembros de la familia. Además se ha demostrado diferencias en la prevalencia de la hipertensión entre diferentes poblaciones. Evidencias diagnósticas Desde el punto de vista genético se hacen grandes esfuerzos para identificar y aislar los genes involucrados en las enfermedades multifactoriales, para lo cual se han realizado diferentes estudios como: 1. Análisis del ligamiento 2. Polimorfismos asociados a enfermedades 3. Estudios familiares, poblacionales y epidemiológicos entre otros La clínica, las evidencias que aportan diferentes laboratorios y los métodos imagenológicos, son de gran utilidad para el diagnóstico y la prevención de estos procesos patológicos Asesoramiento Genético El Asesoramiento Genético es un proceso de comunicación que tiene que ver con los problemas humanos asociados con la ocurrencia o riesgo de recurrencia de un trastorno genético en una familia. Este proceso incluye el intento de una o más personas entrenadas, para ayudar al individuo y a la familia a:  COMPRENDER la situación clínica, incluyendo el diagnóstico, el curso probable de la misma, y el posible manejo.  APRECIAR la forma en que los factores hereditarios contribuyen a la enfermedad y el riesgo de recurrencia en parientes específicos  ENTENDER las alternativas u opciones para manejar el riesgo  ELEGIR un curso de acción que parezca apropiado para ellos, en vista de sus riesgos, objetivos familiares, sus principios éticos, religiosos.  AJUSTARSE lo mejor posible a un miembro de la familia afectado y/o al riesgo de recurrencia.

Riesgo Genético. Concepto

Un elemento básico para brindar un adecuado asesoramiento genético lo constituye el riesgo genético, que se define como la probabilidad de que un trastorno genético aparezca en una familia (riesgo de ocurrencia), o que estando presente recurra en otro miembro (riesgo de recurrencia). Clasificación del riesgo genético El riesgo genético se clasifica de dos formas 1. De acuerdo a la magnitud en cifras:  ALTO: cuando es mayor o igual a 15 %  MODERADO: si se encuentra entre 5 y 15 %  BAJO : cuando es Menor o igual a 5 % 2. De acuerdo a la fuente de información en que se basa el estimado:  Riesgo Mendeliano  Riesgo Empírico  (libro Introducción a la genética médica, las páginas 254 y 255 donde se ilustran tablas del riesgo genético de los grupos de enfermedades genéticas estudiadas.) Riesgos Mendelianos El estimado se basa en predicciones teóricas y solo pueden ser dados cuando se reconozca claramente una herencia mendeliana, en esto nos ayuda la confección del árbol genealógico y los conocimientos sobre los criterios de los patrones de herencia. Así:  Si la enfermedad tiene un patrón autosómico dominante el riesgo de recurrencia es de 50% y es alto.  Si la enfermedad tiene un patrón autosómico recesivo el riesgo es de recurrencia es de 25% y es alto.  Si la enfermedad es recesiva ligada al sexo el riesgo es de 50% de varones afectados y 50% de hembras portadoras. Riesgos empíricos El estimado se basa en datos observados en estudios epidemiológicos y poblacionales obtenidos por métodos estadísticos. Es el riesgo disponible para la mayoría de trastornos genéticos no mendelianos: cromosómicos y multifactoriales. Ejemplo en estas tablas que a continuación presentamos en rasgos con carácter multifactorial: Ejemplo Incidencia % Riesgo de padres Riesgo para un normales de 2do. padre afectado de Hijo afectado % un hijo afectado % Anencefalia 0.20 5 -

Labio leporino/Paladar hendido

0.10

4

4

Ejemplo en la siguiente tabla del riesgo empírico de Síndrome de Down (enfermedad de origen cromosómico) en relación con la edad materna: Edad Materna Nro. De casos por 1000 Riesgo al nacimiento nacidos vivos 35 3.09 1/340 37 2.94 1/324 40 10.50 1/95 43 15.72 1/64 45 33.64 1/30

Diagnóstico prenatal. Concepto. Métodos de estudio El diagnóstico prenatal se define como el método para investigar la salud del feto en desarrollo. Tiene como OBJETIVOS:  Detectar anomalías en la vida fetal y permitir la interrupción del embarazo, cuando lo desee la pareja.  Proporcionar información a la familia  .Ayudar a prepararse para un parto difícil  Tranquilizar y disminuir la ansiedad a los grupos de alto riesgo. Métodos de acceso al feto Los métodos de acceso al feto pueden ser: 1. Métodos invasivos:  la amniocentesis tradicional y la precoz  la biopsia de las vellosidades coriónicas  la cordocentesis  la biopsia de tejidos fetales  la fotocopia 2. Métodos no invasivos  Diagnóstico Preimplantacional  La obtención de células fetales en la circulación materna  Los Imagenológicos como el ecosonograma. Los métodos imagenológicos son los más utilizados para investigar la salud del feto en desarrollo. En el primer trimestre se realiza a la embarazada un estudio

ecosonográfico para determinar cómo va la evolución del feto, si existen embarazos múltiples, anomalías congénitas, lesiones placentarias y volumen del líquido amniótico. En la ecosonografía que mostramos en la videoconferencia se aprecia la imagen de un feto normal en el primer trimestre, donde se observan sus miembros superiores e inferiores. Les mostramos en la videoconferencia ejemplos de anomalías congénitas fetales detectadas por ultrasonido la primera imagen corresponde a un feto en el primer trimestre del embarazo, que al realizar la biometría del diámetro biparietal (DBP), se encontró ausencia de calota craneal fetal, lo cual sugiere la existencia de anencefalia. Les mostramos un ecosonograma del área cardíaca fetal, donde se observa falta del desarrollo del tabique interventricular, originando una anomalía congénita, conocida como comunicación interventricular (CIV). Observen un ecosonograma, que evidencia una malformación congénita abdominal, originada por un defecto en la pared anterior del abdomen con salida de asas intestinales recubierta de una membrana, esta anomalía se denomina onfalocele

Técnicas diagnósticas Para el diagnóstico prenatal, se emplean diferentes técnicas:  Las citogenéticas: el cariotipo, citogenética molecular como el empleo de los marcadores fluorescentes y la cromatina sexual  Las técnicas bioquímicas, que incluye los estudios metabólicos e inmunoquímicos  Las técnicas de estudios moleculares directos e indirectos Todos estos estudios se tienen que llevar a cabo respetando los principios éticos y con el consentimiento informado de los pacientes. Principios éticos La aplicación del asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal se tiene que llevar a cabo respetando los principios generales de la ética médica como son: 1. Autonomía 2. Beneficencia 3. No maleficencia 4. La Justicia

En la actualidad, con los avances del estudio del genoma humano y la práctica de nuevas tecnologías genéticas y reproductivas, se presentan serios dilemas éticos, entre ellos se encuentran:  el Acceso a los servicios  la voluntariedad en los Servicios  el análisis con los pacientes  la confidencialidad  la privacidad de la información  el diagnóstico prenatal y el aborto selectivo  los aspectos relacionados con el Asesoramiento Genético no directivo y directivo.

Conclusiones 1. La herencia multifactorial está determinada por la acción aditiva de grupos de genes y su interacción con el ambiente. Presenta rasgos continuos y discontinuos, los factores genéticos involucrados están determinados por la predisposición genética, y la heredabilidad. 2. Existen factores genéticos y ambientales que provocan defectos congénitos, que se clasifican según su magnitud, en mayores y menores. Atendiendo a la clínica y a su etiología se clasifican como: malformaciones, deformaciones, disrupciones y displasias. 3. Las enfermedades comunes son las denominadas enfermedades complejas, con la participación de genes específicos en su desarrollo y la influencia del medio ambiente. 4. EL asesoramiento genético es el proceso de comunicación que tiene que ver con los problemas humanos asociados con la presencia de un trastorno genético en una familia. 5. El riesgo genético es la probabilidad de que un trastorno genético aparezca en una familia por primera vez, o que estando presente recurra en otro miembro . Se clasifica de acuerdo con la fuente de información en : riesgo Mendeliano y Empírico y de acuerdo a su magnitud en alto, moderado y bajo 6. El diagnóstico prenatal se define como el método para investigar la salud del feto en desarrollo. Estos métodos pueden ser: Invasivos y no invasivos. 7. El diagnóstico prenatal es el método para investigar la salud del feto en desarrollo, puede ser por procedimientos invasivos y no invasivos. 8. Los estudios genéticos se realizan con el consentimiento informado de los pacientes o de sus familiares y respetando los principios de la ética médica.