Migrasi, Diferensiasi, Dan Aspek Genetik Neural Crest

Migrasi, Diferensiasi, dan Aspek Genetik  Neural Crest

Pada masa embrional terjadi invaginasi ektoderm yang akhirnya akan membentuk neural tube dan neural crest. Sebenarnya neural crest ini adalah bagian dorsal dari neural tube.  Neural Crest ini terdiri te rdiri atas sel-sel sel-s el multipoten. Neural crest ini kemudian akan berdiferensiasi dan bermigrasi ke berbagai tempat, seperti sistem saraf, kulit, gigi, kepala, wajah, hati, kelenjar adrenal, dan saluran pencernaan. Bagain saraf yang yang dibentuk oleh neural crest ini adalah sistem saraf perifer perife r yang mencangkup neuron dan sel-sel ganglianya.1,2,3 Pengetahuan tentang neural crest ini dimulai dengan pemaparan neural crest pada tahun 1868 oleh Wilhelm. Menurut pemaparan beliau neural crest mulai melakukan migrasi sebelum neural tube selesai menutup atau tepatnya tepatn ya pada Carnegie Stages (CS) 12 to 18. 1,2

gambar 1Carnegie Stages Proses migrasi neural crest cell (NCC) ini juga dapat diidentifikasi dengan  pengukuran senyawa-senyawa diantaranya adalah fibroblast growth factor (FGF). Sox9,

Sox10 dan Pax3 pada masa premigratory NCC, pada saat NCC telah aktif bermigrasi akan muncul senyawa lain, yakni Pax7 dan AP-2alpha. Untuk mengetahui migrasi lokal, digunakan label HNK-1 untuk migrasi NCC yang sedikit dan p75(NTR) untuk porsi besar dari migrasi NCC. Selain itu BMP4 and BMP7 juga menginduksi terbentuknya protein Slug dan RhoB pada sel neural crest. Pengukuran ini dianggap penting karena kegagalan migrasi neural crest ini diketahui dapat mengakibatkan banyang penyakit diantaranya adalah megakolon kongenital. Untuk kepentingan terapi ini maka sedang dibudi-dayakan pembuatan neural crest dari stem sel dengan alur sebagai berikut:1,2

Stem Cell

Neuroectodermal

Neural Crest

gambar 2 Migrasi Neural Crest 4 Pada gambar diatas warna merah menandakan bahwa adanya migrasi neural crest, warna hijau menunjukan protein RhoB yang meninggalkan neural crest, dan warna kuning menungjukan aktifasi keduanya.4

Perpindahan

protein

RhoB ini menimbulkan reaksi mendorong

dan

sitoskeleton

menarik

sehingga

memcu

terjadinya migrasi. Protein Slug  juga

berfungsi

untuk

mendisosiasi tight junction antar sel.

Hal

lain

terjadinya

yang

memicu

migrasi

hilangnya

adalah

N-cadherin

pada

 permukaan sel. Beberapa protein yang juga memicu terjadinya migrasi

antara

fibronectin,

lain

laminin,

adalah tenascin,

 beberapa molekul kolagen, dan  proteoglycans. Namun ada juga  protein

yang

menghambat

migrasi yakni ephrin proteins. Protein

ini

diekspresikan

di

 bagian posterior tiap sclerotome. Ephrin protein yang muncul akan dikenali oleh reseptor Ephrin di sclerotome. Pada saat ephrin sudah melekat direseptor maka  protein

tirosin

kinase

akan

terfosforilasi dan mengganggu  pergerakan sitoskeleton sehingga sel tidak bisa bermigrasi. Selama  proses migrasi tersebut, terjadi kerjasama antara neural crest melalui kompleks gap juntion.2,4

Derivat Nural Crest

Derifat neural crest bisa dikelompokkan berdasarkan jenisnya dan berdasrkan asalnya. Berdasarkan jenisnya bisa dilihat pada tabel disamping ini: Table 1Derivat Neural Crest3 Berdasarkan asal/lokasinya derivat neural crest dapat dikelompokkkan sebagai  berikut:1,2,3 a.

Cranial neural crest Bagian ini berasal dari dorsolateral neural crest dan menjadi lengkung pharyngeal (mandibuar). Kantung dan lengkung pharyngeal akan menjadi thymic cells, gigi odontoblasts, tulang tengah telinga dan rahang. Bagian lain yang membentuk bagian cranial adalah craniofacial mesenchyme yang akan membentuk kartilago(sclera), tulang, otot, saraf cranial, glia, dan jaringan ikat di wajah.

 b. Thoracic neural crest cells menjadi cholinergic neurons. c.

Cardiac neural crest Sel asalnya berada antara cranial dan trunk neural crest. Hasilnya berupa neuron, kartilago, and jaringan ikat (Pharyngeal arches 3,4,6). Juga membentuk pembuluh darah berupa Heart outflow tract. Heart outflow tract adalah dari

aortic

arch/pulmonary artery septum menuju large arteries wall musculoconnective tissue. d.

Trunk neural crest Sel-selnya berasal dari dua 2 alur utama somit (dorsolateral) dan antara somit dan neural tube (ventrolateral). Dorsolateral akan menjadi melanosit dan melakukan kolonilisasi dengan kulit dan folikel rambut dibagian lamina basalis.Sedangkan  bagian ventrolateral akan membentuk dorsal root ganglia (sensorik), saraf simpatik, medula adrenal dan saraf arteri.

e.

Vagal and sacral neural crest Sesuai namanya neural crest ini tersusun atas 2 bagian yakni vagal (neck) yang terdiri atas somit1-7 dan bagian sacral berasal dari bagian posterior ke somit 28. Bagian ventralnya

terdiri

atas

splanchnic

mesenchyme

dari

sistem

gastrointestinal.

Splanchnic mesenchyme akan membentuk saraf parasimpatik di usus. Bagian ini juga membentuk adrenergic neurons.

gambar 3Derivat Neural Crest5

Diferensiasi sel Neural Crest Secara garis besar diferensiasi neural crest terbagi atas 4 yakni:2, 5 a.  Neuron dan sel glia sensori, simpatik dan parasimpatik. Perbahan sel neural crest menjadi sel saraf sensori ditentukan oleh adanya suatu faktor transkripsi, yakni neurogenin. Bone morphogenetic protein 2 (BMP2) memicu neural crest untuk menjadi neuron. Sedangkan glial growth factor (GGF) dan neuregulin menghambat  pembentukan neuron dan memicu pembentukan sel glia dari neural crest. Sel saraf sensori ini sama dengan saraf motori dan interneuron mulai berhenti membelah pada masa fetal  b.

Sel epineprin (medula) kelenjar adrenal.

c.

Pigmen (melanosit) dipicu oleh faktor marakrin berupa endothelin-3.

d.

Tulang dan jaringan ikat (kepala).

e.

Saraf cranial V, VII, IX, dan X.

gambar 4 Daerah Neural Crest4

Gen-gen yang berperan dalam migrasi neural crest: Gen

Fungsi

Hoxa-1

Migrasi rhombomere 4 neural crest ke kantong pharyngeal kedua dan struktur telinga.

Hoxb-1

Migrasi rhombomere 4 neural crest ke kantong pharyngeal kedua dan struktur telinga.

Hoxa-2

Pembentukan pharyngeal kedua

Hoxa-3

Pembentukan throids, kenejar paratiroid, tulang pendek, dan pembuluh  jantung Table 2 gen Neural Crest2

Kegagalan dalam poliferasi, migrasi dan difrensiasi neural creast dapa mengakibatkan abnormalitas. Jarang ditemukan terjadinya abnormalitas wajah dan jantung pada orang yang

sama. Abnormalitas pada bentuk dan fungsi dari neural crest dapat menyebabkan beberapa  penyakit diantaranya adalah Waardenburg syndromes, holoprosencephaly (HPE) and the craniosynostoses.3,6 Waardenburg syndromes  adalah penyakit yang ditandai dengan pigmentasi yang

a.

tidak normal  b.

 Holoprosencephaly adalah kelainan pada otak depan dan malformasi wajah. craniosynostoses adalah kelainan karena agenesis atau prematur osifikasi pada

c.

 struktur kranial karena mutasi hormon FGFR. d.

1

 Melanoma karena gangguan melanosit 

. Neural Crest Development. [homepage on the Internet]. 2012 [cited 2012 May 24]. Available

from:

UNSW

Embriology,

Web

site:

http://php.med.unsw.edu.au/embryology/index.php?title=Neural_Crest_Development 2

. The Neural Crest. [homepage on the Internet]. No date [cited 2012 May 24]. Available from: NCBI, Web site: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10065/

3

 DonkelaarMJT, Lammens M, Hori A. Clinical neuro embriology. Springer:Berlin;2006. P. 191-19

4

Gilbert SF. Developmental Biology. 6th edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000.

5

 MariebEN, Wilhelm PB, Mallatt J. Human Anatomy. 6 ed. Pearson:San Francisco;2010. P. 367-369, 458, 478

6

 Sadler TW. #9ed. Langman embriologi.Wolters Kluwer ;Philadephia;2004. P. 95