Mieloma Multiple

Mieloma múltiple El mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas que se caracteriza por la afectación multifocal del esqueleto. Aunque predomina la enfermedad ósea, se puede diseminar en etapas finales de su evolución hacia ganglios linfáticos y lugares extraganglionares, como la piel. El mieloma múltiple causa el 1% de todas las muertes por cáncer en países occidentales. Su incidencia es mayor en varones y en personas de ascendencia africana. Principalmente, se trata de una enfermedad de la tercera edad, con una incidencia máxima a los 65-70 años.

Patogenia molecular Los genes de Ig en las células del mieloma siempre muestran signos de hipermutación somática. A partir de aquí, se considera que el origen de la célula es un linfocito B poscentro germinal que se aloja en la médula ósea y se ha diferenciado a célula plasmática. Es interesante que en algunos estudios se indicara que el tumor se origina y mantiene a partir de células similares a las células germinativas, que se parecen a los linfocitos B pequeños que responden a señales generadas por la vía hedgehog para la autorrenovación. La proliferación y supervivencia de las células del mieloma dependen de varias citocinas, principalmente IL-6. La IL-6 es un importante factor de crecimiento para las células plasmáticas que producen las propias células tumorales y las células del estroma residentes en la médula. Se encuentran concentraciones séricas altas de IL-6 en pacientes con enfermedad activa, y su presencia se asocia a un mal pronóstico. El crecimiento y la supervivencia de las células del mieloma también aumentan gracias a las interacciones físicas directas con las células del estroma de la médula ósea, que se han convertido en el objetivo de nuevos abordajes terapéuticos. Los factores producidos por las células plasmáticas neoplásicas median en la destrucción ósea, la principal característica patológica del mieloma múltiple.

Particularmente importante es que la proteína MIP1 alfa derivada del mieloma estimula la expresión del activador del receptor del ligando NF- k B (RANKL) por las células del estroma de la médula ósea, lo cual, a su vez, activa los osteoclastos. Otros factores liberados desde las células tumorales, como los moduladores de la vía Wnt, son inhibidores potentes de la función de los osteoblastos. El efecto neto es un importante descenso de la reabsorción ósea, lo que provoca hipercalcemia y fracturas patológicas.

Morfología El mieloma múltiple normalmente se presenta como tumores destructivos de células plasmáticas (plasmacitomas) que afectan al esqueleto axial. Los huesos más afectados (en orden descendente de frecuencia) son la columna vertebral, costillas, cráneo, pelvis, fémur, clavícula y escápula. Las lesiones comienzan en la cavidad medular, erosionan el hueso esponjoso y destruyen progresivamente la corteza ósea, causando fracturas patológicas, que son más frecuentes en la columna vertebral, pero que pueden afectar a cualquier hueso. En el estudio radiológico, las lesiones oseas aparecen como defectos en sacabocados, normalmente de 1-4 cm de diámetro y macroscópicamente consisten en masas tumorales blandas, de aspecto gelatinoso y color rojo. Con menor frecuencia, la diseminación de la enfermedad ósea mielomatosa produce desmineralización difusa (osteopenia) en lugar de defectos focales. La médula contiene un número elevado de células plasmáticas, incluso lejos de las masas tumorales evidentes, que normalmente constituyen más del 30% de la celularidad. Las células plasmáticas pueden infiltrar el intersticio o se presentan en sábanas que remplazan por completo los elementos normales. Al igual que sus homólogos benignos, las células plasmáticas malignas tienen una zona clara perinuclear debido al aparato de Golgi

prominente y un núcleo en posición excéntrica. Pueden predominar las células plasmáticas de aspecto relativamente normal, plasmablastos con cromatina nuclear vesicular y un nucléolo único prominente, o las células multinucleadas de aspecto extraño. Otras variantes citológicas derivan de las alteraciones de la síntesis y secreción de Ig, que a menudo provocan la acumulación intracelular de proteínas intactas o parcialmente degradadas. Estas variantes son las células flameas con citoplasma rojo brillante, las células de Mott con múltiples gotículas citoplasmáticas en racimo de uvas y células que contienen otras inclusiones, como fibrillas y bastones y glóbulos cristalinos. Las inclusiones globulares se denominan cuerpos de Russell (si son citoplasmáticas) o cuerpos de Dutcher (si son nucleares). En la enfermedad avanzada pueden verse infiltrados de células plasmáticas en el bazo, hígado, riñones, pulmones, ganglios linfáticos y otras partes blandas. Normalmente, las concentraciones altas de proteínas M hacen que los eritrocitos en frotis de sangre periférica se peguen entre sí en series lineales, un signo que se denomina formación de pilas de monedas. Se trata de un signo característico, pero no específico, ya que puede verse en otras afecciones en las cuales también están elevadas las Ig, como el lupus eritematoso y las primeras etapas de la infección por el VIH. Más raramente, las células tumorales inundan la sangre periférica, dando lugar a la leucemia de células plasmáticas. Las proteínas de Bence Jones se excretan por el riñón y contribuyen a la afección renal conocida como riñón del mieloma.

Características clínicas Las características clínicas del mieloma múltiple se deben a: 

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Los efectos del crecimiento de células plasmáticas en los tejidos, en particular los huesos; La producción de una cantidad excesiva de Ig, que a menudo tiene propiedades fisicoquímicas anormales La supresión de la inmunidad humoral normal.

La reabsorción del hueso provoca fracturas patológicas y dolor crónico. La hipercalcemia consecuente da lugar a manifestaciones neurológicas, como confusión, debilidad, letargo, estreñimiento y poliuria, y contribuye a la disfunción renal. El descenso de la producción de las Ig normales sienta las bases para las infecciones bacterianas recurrentes. La afectación de la inmunidad celular no es

muy intensa. La insuficiencia renal tiene un gran significado, que es la segunda causa de muerte después de las infecciones. La patogenia de la insuficiencia renal que se presenta hasta en el 50% de los pacientes, es multifactorial. No obstante, el factor aislado más importante parece ser la proteinuria de Bence Jones, ya que las cadenas ligeras excretadas son tóxicas para las células epiteliales de los túbulos renales. Algunas cadenas ligeras (en particular, las de las familias Lambda 6 y 3) tienen tendencia a causar amiloidosis del tipo AL, que a su vez exacerban la disfunción renal y se depositan también en otros tejidos. En el 99% de los casos, la analítica revela valores elevados de Ig en sangre o cadenas ligeras (proteínas de Bence Jones) en orina. Las Ig monoclonales se detectan primero como «picos» de proteínas anormales en la electroforesis de suero u orina, y después se identifican más concretamente mediante fijación. La mayoría de los mielomas se asocian a más de 3 g/dl de Ig en suero o más de 6 g/dl de proteínas de Bence Jones en orina. La Ig monoclonal más frecuente («proteína M») es IgG (~55% de los pacientes), seguida por IgA (~25% de los casos). También hay mielomas que expresan IgM, IgD o IgE, pero son raros. El exceso de producción y agregación de proteínas M, normalmente del subtipo IgA y o IgG, provoca síntomas relacionados con la hiperviscosidad (que se describe al hablar del linfoma linfoplasmocitario) en el 7% de los casos. Tanto las cadenas ligeras libres como la proteína M sérica se observan simultáneamente en el 60-70% de los casos. No obstante, aproximadamente en el 20% de los pacientes sólo hay cadenas ligeras libres. En torno al 1% de los mielomas son no secretores, por tanto, la ausencia de proteínas M detectables no excluye completamente el diagnóstico. El diagnóstico clínico-patológico de mieloma múltiple se basa en los resultados radiológicos y analíticos. Se sospecha en presencia de cambios radiológicos distintivos, pero el diagnóstico definitivo requiere el estudio de la médula ósea. La afectación medular da lugar a una anemia normocítica normocrómica, acompañada a veces por leucopenia y trombocitopenia moderadas. El pronóstico es variable, pero es malo en general. La mediana de la supervivencia es de 4-6 años, y aún no se han conseguido curaciones. Los pacientes con múltiples lesiones óseas raramente sobreviven sin tratamiento durante más de 6-12 meses, mientras que los pacientes con «mieloma quiescente» pueden estar asintomáticos durante años.

Distinguir de macroglobulinemia de Waldenström pico M = IgM (Síntomas de hiperviscosidad); ninguna lesión ósea lítica. La macroglobulinemia de Waldenström es un síndrome en el que los niveles altos de IgM provocan síntomas relacionados con la hiperviscosidad de la sangre. Se presenta en adultos mayores, principalmente asociado a un linfoma linfoplasmocitario. Los fármacos citotóxicos inducen la remisión en el 50-70% de los casos, y los nuevos abordajes terapéuticos aumentan la esperanza. Las células del mieloma son sensibles a los inhibidores del proteasoma, un orgánulo celular que degrada las proteínas no deseadas y mal plegadas. Las células del mieloma tienden a acumular las cadenas de Ig mal plegadas y desemparejadas. Los inhibidores inducen la muerte celular al exacerbar esta tendencia inherente y también parecen retrasar la reabsorción ósea mediante sus efectos en las células del estroma. La talidomida y compuestos relacionados también son activos frente al mieloma, aparentemente alterando las interacciones entre las células del mieloma y las células del estroma de la médula ósea, e inhibiendo la angiogenia. Los bisfosfonatos, unos fármacos que inhiben la reabsorción ósea, reducen las fracturas patológicas y limitan la hipercalcemia. El trasplante de médula ósea prolonga la vida, pero no ha demostrado efectos curativos.

Pruebas y exámenes Los exámenes de sangre pueden ayudar a diagnosticar esta enfermedad y algunos abarcan: 

Nivel albúmina

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Nivel de calcio

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Nivel de proteína total

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Exámenes de sangre para la actividad renal

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Hemograma o conteo sanguíneo completo (CSC)

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Exámenes de sangre y orina para verificar e identificar proteínas o anticuerpos (inmunofijación)

de

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Exámenes de sangre para medir de manera rápida y precisa el nivel específico de determinadas proteínas llamadas inmunoglobulinas (nefelometría)

Las radiografías de los huesos pueden mostrar fracturas o áreas de hueso huecas. Si el médico sospecha que usted puede tener este tipo de cáncer, se llevará a cabo una biopsia de médula ósea. Las pruebas de la densidad ósea pueden mostrar pérdida de hueso.

Tratamiento A las personas con casos leves de la enfermedad o con un diagnóstico dudoso por lo general se las vigila cuidadosamente sin hacer tratamiento. Algunas personas presentan una forma de mieloma múltiple de desarrollo lento que tarda años en causar síntomas. Los medicamentos comprenden:

para

el

tratamiento

del

mieloma

múltiple

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Se pueden usar dexametasona, melfalán, ciclofosfamida, doxorubicina, talidomida, lenalidomida (Revlimid) y bortezomib (Velcade) solos o combinados.

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Los bisfosfonatos (pamidronato o ácido zoledrónico) para reducir el dolor óseo y prevenir fracturas.

La radioterapia se puede realizar para aliviar el dolor óseo o tratar un tumor óseo. Se pueden ensayar dos tipos de trasplante de médula ósea: 

El autotrasplante de médula ósea o de células madre hace uso de las células madre propias.

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El alotransplante hace uso de las células madre de otra persona. Este tratamiento conlleva riesgos serios, pero ofrece la posibilidad de mejorar la sobrevida.

Las personas con mieloma múltiple deben beber mucho líquido para evitar la deshidratación y ayudar a mantener una actividad renal apropiada. También deben ser cautelosas cuando se someten a exámenes radiográficos que utilizan medio de contraste.

Aportes actuales Se han estado realizando investigaciones importantes sobre el mieloma múltiple en muchos hospitales universitarios, centros médicos y otras instituciones en todo el mundo. Cada año, los

científicos averiguan más acerca de lo que produce la enfermedad y las formas de mejorar los tratamientos. Actualmente se están probando muchos medicamentos nuevos. Los investigadores han descubierto recientemente que los tejidos de apoyo de la médula ósea y las células óseas producen factores de crecimiento que aumentan el crecimiento de células de mieloma. A su vez, las células de mieloma producen sustancias que causan que las células óseas experimenten cambios que debilitan a los huesos. Estos descubrimientos están ayudando a los investigadores a desarrollar nuevos medicamentos para bloquear a estos factores de crecimiento, desacelerar el cáncer y reducir la destrucción de los huesos. Por ejemplo, las células estromales de la médula ósea producen interleucina 6 (IL-6). Debido a que la IL-6 es un potente factor de crecimiento para las células del mieloma múltiple y eventualmente destruye el hueso, una parte de los esfuerzos de investigación actuales se centra en crear formas de bloquear la función de la IL-6. Se ha descubierto otro factor de crecimiento llamado RANKL. Este factor de crecimiento estimula las células que son responsables de disolver los huesos. El RANKL parece que es producido en cantidades mayores de lo normal en la médula ósea de las personas con mieloma múltiple. En pacientes con mieloma múltiple, se estuvo estudiando un medicamento llamado denosumab que bloquea el RANKL. Aunque los estudios preliminares eran promisorios, los estudios posteriores realizados en pacientes con mieloma múltiple tratados con denosumab encontraron que estos tenían una mayor probabilidad de morir que aquellos tratados con bifosfonatos. Además, una forma de arsénico, trióxido de arsénico, se está estudiando como un tratamiento para el mieloma. Asimismo, en pacientes con mieloma se están estudiando medicamentos que bloquea el crecimiento de vasos sanguíneos. Otro tipo de medicamento que se está probando en el mieloma bloquea una importante molécula, llamada farnesil transferasas, en el crecimiento del tumor. La investigación también ha estado dirigida a mejorar los trasplantes. Un método nuevo consiste en hacer un autotrasplante (propio) seguido de un alotrasplante (donante). Hasta el momento, los resultados han sido mixtos. Se necesitan hacer más estudios sobre este método. Una prueba completamente nueva, llamada perfiles de expresión genética, se ha desarrollado en los últimos años. Esta prueba pudiera indicar si y cuando un paciente con mieloma múltiple necesitará recibir quimioterapia. Sin embargo, será

necesario trabajar mucho más con esta prueba antes de que se pueda utilizar rutinariamente.

Bibliografía http://www.cancer.org/espanol/cancer/mielomamultiple/guiadetallada/ mieloma-multiple-whats-new-new-research Libro Patología estructural y funcional 8 ed. Robbins y Cotran http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000583.htm