Metabolismo Del Etanol

METABOLISMO DEL ETANOL

I.

DESARROLLO DEL TEMA

1. Absorción y distribución del etanol Tras la ingestión de etanol, su absorción empieza inmediatamente a través de la mucosa bucal y como vapor en los alveolos pulmonares. Sin embargo, la cantidad de etanol que es absorbido mediante estos dos sistemas es prácticamente despreciable, y se considera que todo el alcohol ingerido va al estómago y es absorbido por simple difusión a través del epitelio gástrico gástrico y de la primera porción del intestino delgado de manera similar a como ocurre con el agua; a nivel cuantitativo parece que el etanol se absorbe fundamentalmente en el intestino delgado, debido a que en este órgano la presencia de microvellosidades aumentan de forma notable en la superficie, que posibilita dicha absorción. Con el estómago vacío, el etanol ingerido pasa rápidamente a través de este y es absorbido principalmente en el intestino delgado (duodeno y yeyuno), de manera que a los 5 min ya se detecta su presencia en sangre y la máxima concentración plasmática se alcanza alrededor de los 30 min. La comida sólida y las soluciones hipertónicas retrasan el vaciado gástrico, de forma que cuando el etanol es consumido durante las comidas o con el estómago todavía lleno, una parte del etanol es absorbida en el estómago. La absorción del alcohol, iniciada inmediatamente después de la ingestión, continua mientras exista un gradiente de concentración de etanol entre el tracto gastrointestinal y la sangre de la red de capilares. Entonces la velocidad de absorción depende de factores genéticos, la concentración de alcohol y el tipo de bebida alcohólica, el consumo de drogas, la presencia de comida en el estómago y la velocidad de vaciado gástrico, entre otros. Una vez absorbido, el etanol entra en la vena porta, atraviesa el hígado del que sale a través de la vena hepática hacia el corazón, el cual lo envía a los pulmones y, tras su retorno, alcanza la circulación periférica. Una vez el etanol en sangre, este se distribuye por todos los tejidos y fluidos

del organismo, atravesando libremente todas las membranas y barreras biológicas. El etanol se distribuye en el organismo proporcionalmente al contenido de agua presente en cada tejido. El establecimiento del equilibrio ocurre más rápidamente en los órganos y tejidos mejor vascularizados que tienen un elevado flujo de sangre, tales como el cerebro, hígado, pulmones y riñones.

2. Eliminación El etanol no se acumula en ningún órgano específico ni tampoco interacciona preferentemente con ningún componente celular, de forma que es eliminado casi totalmente a través del metabolismo oxidativo, principalmente en hígado. Por otra parte, el etanol cruza sin dificultad la barrera placentaria y la hematoencefálica. Con idéntica facilidad el etanol accede a los pulmones desde el torrente sanguíneo y se vaporiza en el aire a una velocidad constante, siendo por ello posible determinar la concentración sérica de este alcohol desde los niveles contenidos en el aire exhalado. La mayor parte de eliminación del etanol se produce por metabolismo, pero existe un escaso porcentaje de etanol que es eliminado, sin sufrir transformación alguna, que es alrededor del 2-10% del etanol absorbido, a través de los riñones, por la orina; de los pulmones, por la respiración; de la piel, por el sudor; por las heces y el aire exhalado, además por el metabolismo extrahepático del etanol, en el cual destacan el estómago, intestino, pulmón y riñón.

3. Metabolismo El hígado es capaz de metabolizar de 10 a 15 ml de etanol por hora, un dato curioso es que el hígado debe trabajar al máximo para metabolizar el alcohol y deja que los ácidos grasos, que deberían empaquetarse en triglicéridos, se acumulen ocasionando a la larga graves consecuencias como hígado graso. En el organismo podemos encontrar cambios químicos y biológicos, debido a la ingesta del etanol, provocando dos principales metabolismos, que son: el metabolismo hepático y el extrahepático.

3.1.

Metabolismo hepático: El hígado es el principal órgano implicado en la eliminación del alcohol y muchas otras sustancias. El etanol es eliminado a través de dos procesos oxidativos mediante los cuales se convierte primero en acetaldehído y posteriormente en acetato. El acetato pasa al torrente sanguíneo y a los tejidos, donde se incorpora en parte al ciclo de Krebs en forma de acetil coenzima  A y es metabolizado a dióxido dióxido de carbono y agua. agua. En la célula hepática, la oxidación de etanol a acetaldehído puede darse a través de tres sistemas enzimáticos con orígenes, estructuras y mecanismos de reacción diferentes: el sistema microsomal de oxidación de etanol (MEOS) en el retículo endoplásmico liso o vía del sistema microsomal de oxidación, la catalasa localizada en los peroxisomas o vía de las catalasas, y la  ADH localizada en el citosol o vía de la enzima alcohol deshidrogenasa. Se considera que la mayor parte de la eliminación del etanol, aproximadamente el 90%, tiene lugar por la vía enzimática de la ADH.

3.1.1. La vía de la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH):  ADH1 es la principal responsable de la eliminación de etanol en hígado con una capacidad de 2mmol etanol/min. Se ha sugerido la posible contribución de ADH2 del hígado humano, pero sus constantes cinéticas con el etanol hacen pensar que sea limitada. Esta enzima cataliza la conversión reversible de los alcoholes a sus correspondientes aldehídos y cetonas utilizando NAD (Nicotinamida-Adenina-Dinucleótido) como cofactor:

 ALCOHOL + NAD = ALDEHIDO (CETONA) (CETONA) + NADH + H

De este modo, se oxida el etanol a acetaldehído por medio de la transferencia de hidrógenos desde el substrato al cofactor (NAD) dando lugar en la conversión a su forma reducida (NADH). La ADH hepática cataliza la oxidación de etanol a AcH y la reducción simultanea de NAD a NADH. Esta enzima está localizada en el citosol presentando una constante de afinidad (Km) relativamente baja, y funciona a su capacidad máxima con cantidades relativamente pequeñas de alcohol en sangre. El paso que limita el rango en este proceso es el rango en el que el hígado regenera NAD desde el NADH. Para lograr esto, el piruvato es reducido a lactato por el NADH y el lactato pasa a la sangre. Su velocidad de reacción no se incrementa i ncrementa por la presencia de etanol en cantidades grandes.

3.1.2. Vía del sistema microsomal del etanol (MEOS): Esta vía es un sistema enzimático alternativo a la ADH. Su intervención llega a ser significativa solo cuando la ADH es inhibida, cuando los niveles de etanol en el organismo son muy altos y en el consumo crónico del etanol. Como factor determinante tenemos al citocromo P -450, que se relaciona más directamente con este es el citocromo P-450 2E1 ya que presenta una afinidad alta por el etanol, además presenta un alta Km (8-10 mmol/l), en comparación con la ADH. Por otra parte, aunque las concentraciones basales indican que el 2E1 representa menos del 1% de la actividad total de los citocromos existente, la actividad del MEOS puede ser inducida por varias drogas, entre ellas, la ingesta crónica de etanol. La ecuación siguiente da cuenta de la oxidación del etanol por parte de este isoenzima:

C2H5OH + NADPH + H+ + O2 → CH3CHO + NADP+ + 2H2O

La función fisiológica del P-450 2E1 está relacionada con la obtención de glucosa vía metabolismo, en situaciones en las que estos niveles son bajos y los lípidos son la fuente energética fundamental. Sin embargo, su inducción puede llevar a hepatotoxicidad, debido a que muchos tóxicos potenciales requieren del metabolismo microsomal para ejercer sus efectos deletéreos sobre la célula.

3.1.3. Vía de las catalasas: catalasas: La catalasa es una enzima localizada en los peroxisomas. En un principio se creía que la catalasa era responsable únicamente de la degradación de H 2O2; sin embargo, Keilin y Hartree (1945) demostraron que la catalasa podía mediar la peroxidación del etanol a AcH en presencia de H2O2. Posteriormente, se demostró espectrofotométricamente que la catalasa y el H2O2 forman un compuesto primario, al que se ha dado el nombre de compuesto 1, que reacciona con el etanol para formar AcH y H2O. Así, la oxidación de etanol por parte de la catalasa se realiza mediante el compuesto 1, formado por el H2O2  y la catalasa a través de una reacción peroxidátiva en la que se forma AcH y agua desde el compuesto 1 y el etanol que actúa como dador de hidrógenos. De este modo la catalasa oxidaría etanol a AcH de acuerdo con la siguiente reacción:

CH3CH2OH + (catalasa+ H2O2) → CH3CHO (AcH) + 2H2O

Posteriormente se demostró que la peroxidación del etanol está determinada, por una parte, por la concentración de etanol y, por otra, por el rango de peróxido.

3.1.4. Aldehído deshidrogenasa (ALDH): El acetaldehído producido por la oxidación del etanol a través de cualquiera de las vías antes descritas, es metabolizado en acetato por el aldehído deshidrogenasa hepática. Como segundo paso, se da la oxidación del acetaldehído a acetato. Se produce prácticamente en su totalidad en el hígado a través del aldehído deshidrogenasa (ALDH) que requiere de NAD+ como aceptor de electrones. Existen múltiples formas moleculares de la ALDH en el hígado, pero solo ALDH1 y ALDH2 parecen estar involucradas en la oxidación del acetaldehído siendo ambas son dependientes de NAD+. Por otra parte, la ALDH2 presenta una baja Km para el  AcH (2-3

µM)

y un valor de Km  alto para el NAD (70

µM),

mientras que la ALDH1 presenta una alta Km (30µM) para el  AcH, y una baja Km (8µM) para el NAD.  A diferencia de la ADH, ADH, que se encuentra encuentra exclusivamente exclusivamente en el citosol, la ALDH se encuentra en los microsomas y en la mitocondria así como en el citosol. Las formas multimoleculares de la enzima, poseen diferentes propiedades físicas y catalíticas, que se pueden encontrar en la mayoría de los orgánulos subcelulares. En condiciones normales es la enzima de la matriz mitocondrial, la ALDH2, la que es efectiva en la oxidación del AcH porque está presente en relativamente grandes cantidades y tiene un Km muy pequeño para este aldehído. Como se ha comentado, hay otras formas diferentes de ALDH en el citosol pero la ALDH citoplasmática no se adapta bien a la oxidación de pequeñas cantidades de AcH y el tener una alta Km para esta sustancia además el estar presente en pequeñas cantidades, hace que

sean menos importantes que la ALDH2 en el metabolismo del  AcH. La reacción catalizada por la ALDH es esencialmente irreversible en la dirección de la formación de acetato y la elevada eficiencia catalítica de la ALDH 2 y el alto rango de reoxidación de NADH a NAD+ por la mitocondria permite el metabolismo del etanol en un rango razonable raz onable en el hígado.

 Aldehído + NAD+ + H2O → Acido- + NADH + 2H+

El AcH que escapa a la oxidación queda libre para difundir dentro de la sangre o causa sus efectos tóxicos mientras aún está en el hígado. kUna vez obtenido el acetato, interviene la tioquinasa, utilizando CoA y ATP, la transforma en acetil-CoA (molécula clave en numerosas rutas anabólicas y catabólicas) y entonces se degrada predominantemente en el ciclo de Krebs a CO2 y H2O.

Figura 1. Sistema enzimático de oxidación del etanol

Figura 2. Las vías y los lugares en donde ocurre su reacción

3.2.

Metabolismo extrahepático La restante actividad de ADH, en formas de ADH1 y ADH4, se distribuye en numerosos órganos extrahepáticos, lo que demuestra un cierto nivel de oxidación de etanol en los distintos tejidos y células del organismo. Al igual que en el hígado, donde la l a oxidación del etanol es la causa más importante de la enfermedad alcohólica hepática, la actividad ADH extrahepática podría también constituir el origen de muchas patologías en diferentes órganos alcohólicos.

3.2.1. Metabolismo cerebral del etanol: Como se ha mencionado anteriormente, la oxidación del etanol se da primordialmente en el hígado. A pesar de ello, existen ciertas posibilidades de que,

exista un metabolismo cerebral del etanol, y esto es debido a la demostración

de

la

existencia

de

diferentes

sistemas

enzimáticos capaces de metabolizar etanol, encontrados en el sistema nervioso central. Aunque el mapa enzimático es menos conocido en comparación con el hígado y por lo descubierto un tanto diferente. Fundamentalmente, en el cerebro de humanos, la isoforma más abundante de esta enzima es la clase 1. Sin embargo, esta isoforma, como ya hemos señalado, tiene baja afinidad por el etanol y difícilmente es activada por éste; ya que aun en severas

intoxicaciones

etílicas,

no

se

alcanzan

las

concentraciones necesarias para que su contribución sea relevante. Esta enzima se encontró en el citosol y el núcleo, pero no se detectó en los microsomas o mitocondrias, esta localización por tanto está limitada al citoplasma neural y solo para algunas neuronas. La restricción de la enzima a un pequeño número de neuronas en el sistema nervioso central puede ayudar a explicar la dificultad dif icultad en demostrar la existencia de la enzima en la totalidad de los homogenados cerebrales.  Además, podría indicar que la actividad de la ADH a nivel local local de las neuronas puede ser importante aunque a nivel global su actividad sea baja. También

se

ha

descrito

la

presencia

de

citocromos

pertenecientes al complejo enzimático MEOS, y en concreto, se ha demostrado que el CYP-450 cerebral es inducido por el etanol como ocurría en el hígado, y la presencia e inducción de esta enzima microsomal en el cerebro es de mucha importancia.  Al existir evidencia de que el 2E1 hepático es normalmente inducido por los sustratos a los que metaboliza, su inducción cerebral es una prueba indirecta para la hipótesis de la oxidación cerebral del etanol en acetaldehído. Se sabe que la distribución cerebral del CYP2E1 en humanos no es uniforme; concentrándose sobre todo en neuronas del córtex cerebral,

células de Purkinje y granulares del cerebelo, el giro dentado y el hipocampo. De esta manera, aunque solamente cantidades muy pequeñas de alcohol sean oxidadas en el cerebro, la generación local del acetaldehído puede tener importantes consecuencias funcionales. Por ejemplo, esta inducción ha sido asociada con la aceleración de la lipidoperoxidación y posiblemente con los efectos tóxicos del etanol y la alteración de las membranas neurales. Cabría plantear que aunque no hay duda de la presencia del CYP2E1, de su inducción, y de la contribución potencial para la neurotoxicidad del etanol, su papel actual en el metabolismo del etanol y su acción en el cerebro no está clara Finalmente, existe un gran número de pruebas de que el sistema catalasa-peróxido de hidrógeno se halla presente y activo en el sistema nervioso central. Algunas investigaciones han presentado pruebas indirectas de la oxidación del etanol a acetaldehído en el cerebro de la rata.

3.2.2. Metabolismo oxidativo del etanol en otros otros tejidos: Los tejidos de otros órganos corporales tales como el riñón, el corazón, o el estómago también presentan uno o más de los sistemas enzimáticos mencionados, y por tanto, son capaces, de oxidar etanol a acetaldehído. El metabolismo más estudiado ha sido el digestivo. En el estómago humano se han descrito tres clases de ADH: ADH clase 1, ADH clase 3, ADH clase 4, que esta última parece casi exclusiva para este tejido ya que no se encuentra en el hígado. La mayoría de la oxidación gástrica del etanol tiene lugar en la mucosa mediante la ADH clase 1, clase 3 y clase 4. La ADH clase 3 está constituida por subunidades ᵧ que presentan polimorfismo (1 y 2) y propiedades cinéticas diferentes, dependiendo de la subunidad.

La ADH 4 humana, exhibe una alta Km para el etanol (37mM) y mucha actividad enzimática, lo que hace pensar en una importante función protectora contra la penetración de alcoholes externos en el organismo.  Aunque también e ha observado la presencia presencia de catalasa en el el estómago, su contribución al metabolismo del etanol no está clara, ya que dicho metabolismo puede ser bloqueado con inhibidores de ADH1 y ADH4. Otros mencionan que el metabolismo gástrico pudiera disminuir la cantidad de alcohol que penetra en el torrente circulatorio y actuar así, como un metabolismo de primer paso. No obstante, este concepto ha sido controvertido y otros autores han señalado que el efecto de primer paso se llevaría a cabo en el hígado y no en el estómago.

II.

CONCLUSIONES En este punto se va a proporcionar y facilitar una visión global sobre el trabajo realizado. Las conclusiones serían las siguientes: 

El hecho de que el alcohol sea una bebida, muy aceptada socialmente y estén involucradas en diferentes y continuas actividades, no elimina el alto riesgo que representa para la salud.



Las células que expresan ADH serán capaces de oxidar etanol, a las concentraciones alcanzadas tras su consumo normal. En consecuencia, se producirán en estas células desequilibrios metabólicos, como el exceso de NADH, así como generación de acetaldehído, que podrían ser la base de algunos de los efectos neurotóxicos del consumo de alcohol.



Como se ha mencionado la enzima ADH que hay en el citoplasma de la célula se metaboliza en un acetaldehído y posteriormente se oxida en acetato, en una reacción por ALDH, presente en las mitocondrias, pero en gran medida la tolerancia al alcohol va a

depender de los niveles de esta enzima y de los niveles de alcohol ingerido. 

Cabe resaltar que las investigaciones, para identificar el metabolismo del etanol en otros lugares del organismo, aún siguen siendo estudiadas. Siendo la más abarcada la intervención de la  ADH en el sistema nervioso central, con sus funciones de eliminación de alcoholes y aldehídos citotóxicos, entre ellos el etanol. Esta función sería especialmente significativa en el sistema ventricular y en los vasos sanguíneos asociados al sistema nervioso central, formando parte de la barrera hematoencefálica.



Por último, la ingesta del etanol en exceso ocasiona daños a nivel general del organismo, haciéndolo trabajar más allá de lo establecido,

con

la

finalidad

de

eliminarlo.

Provocando

desequilibrios y posteriormente enfermedades crónicas.

III.

LinkografÍa

http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:http://www.revistas.unal.edu.co/in dex.php/revfacmed/article/download/23096/23864 - introducción https://blogdeunbioquimico.wordpress.com/2013/08/18/que-ocurre-cuando-se-ingierealcohol/ - introducción http://www.ebah.com.br/content/ABAAAfKpQAJ/metabolismo-del-etanol?part=2 – desarrollo del tema http://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/3482/semr02de15.pdf?sequence=2 – desarrollo del tema http://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/10504/15TMDEA.PDF - desarrollo del tema http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:http://www.revistas.unal.edu.co/in dex.php/revfacmed/article/download/23096/23864 - desarrollo del tema https://books.google.com.pe/books?id=X2YVG6Fzp1UC&pg=PA624&lpg=PA624&dq=el+acetat o+en+el+ciclo+de+krebs+metabolismo+del+etanol&source=bl&ots=o4ePosJs1o&sig=1SRbfmh2yx7WlV9761cLXsn72w&hl=es419&sa=X&ved=0ahUKEwjHiueEyJbMAhVIRyYKHenQDIUQ6AEIOjAF#v=onepage&q=el%20acet ato%20en%20el%20ciclo%20de%20krebs-%20metabolismo%20del%20etanol&f=false – desarrollo del tema- pagina 624

http://www.tesisenred.net/bitstream/handle/10803/3482/semr15de15.pdf?sequence=15  – desarrollo del cuerpo http://cervecetorium.blogspot.pe/2014/07/cuanto-tiempo-dura-el-alcohol-en-la.html conclusión