Metabolismo de la leucina

 Al acumularse, sobre todo α -cetoácidos, estos se eliminan por vía renal y aportan a la orina el

olor característico que le ha dado a la enfermedad su nombre característico. La acumulación en la sangre produce encefalopatía neonatal grave con alto riesgo de secuelas neurológicas permanentes y de muerte sin tratamiento adecuado. El efecto principal de los metabolitos acumulados se produce en el cerebro, ocasionando en efecto tóxico directo' que se traduce en disfunción y eventualmente muerte de las neuronas. (Valladares P., 2012) Para identificar esta enfermedad es necesario realizar exámenes de orina. En recién nacidos lo ideal es hacer una tamiz metabólico neonatal el cual consiste en pinchar el talón del recién nacido para extraer la sangre. Se identifica la enfermedad por espectroscopia de masas de los α-cetoácidos o se emplean diferentes métodos como son pruebas bioquímicas, cromatografía

en capa fina, cromatografía en Tándem y cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masa Es necesario diferenciar la fase en la que se encuentra el paciente (fase aguda o fase de mantenimiento). Los objetivos en la fase de descompensación metabólica aguda se basan en tres puntos:



Eliminar los metabolitos tóxicos: se consigue mediante diálisis peritoneal, hemodiálisis o exanguinotransfusión



Soporte nutricional: dieta permanente pobre en BCAA



Conseguir anabolismo. Tiamina

Otras alteraciones del metabolismo de la leucina Tabla 1 posibles enfermedades del metabolismo de aminoácidos ramificados. Acidosis orgánica Deficiencia enzimática Aspectos distintivos Leucinosis

Complejo deshigrogenasa

Orina con olor jarabe de arce. Acidosis α- y cetosis

de

cetoacidos Isovalérica

Isovaleril-CoA

Orina con olor a pie sudado

deshidrogenasa 3-Metil

3-metilcrotonil-CoA

Olor a orina de gato. Formas graves

crotonilglicinuria

carboxilasa

con hipoglucemia y acidosis

3-Metil glutaconica tipo

3-metilglutaconil

I

hidratasa

3-hidroxi-3-

3-hidroxi-3-metilglutaril

Hipoglucemia y acidosis sin cetosis.

metilglutarica

CoA liasa

 Altera el catabolismo de la leucina y la

CoA Retraso en el lenguaje

síntesis de cuerpos cetónicos

Fig. 11 Catabolismo de los aminoácidos ramificados, se Indican puntos de bloqueo en los que se originan

las acidurias orgánicas más frecuentes de estas vías metabólicas. 1 = enfermedad del jarabe de arce; 2 = aciduria isovalérica; 3 = aciduria 3-metilcrotónica; 4 = aciduria 3-hidroxi-3-meti glutárica; 5 = alteración de la cetolísis; 6 = aciduria propiónica; 7 = aciduria metilmalónica,

El diagnostico de estas alteraciones del catabolismo tanto de la leucina como el de los otros aminoácidos ramificados se basa en el estudio de ácidos orgánicos en orina, ya que todas ellas muestran un perfil característico (Arderiu X. 1998)

Fig.12 Los exámenes de orina son útiles en la diagnostico de acidurias

BIBLIOGRAFÍA Libros

Hernández A. (2010). Tratado de nutrición: Bases fisiológicas y bioquímicas de la nutrición. Buenos Aires: Médica Panamericana.  Arderiu X. (1998). Bioquímica clínica y patología molecular. España: Reverté. Fejerman N. (2007). Neurología Pediátrica. Buenos Aires: Medica Panamericana. Stryer L. (1995). Bioquímica. España: Reverté. Devlin T.(2004). Bioquímica libro de texto con aplicaciones bioquímicas. España: Reverté. Nelson D. y Cox M. (2008). Lehninger Principles of Biochemistry. U.S.A.: W.H. Freeman and Company. Isidro F. (2007). Manual del entrenador personal. España: Ed. Paidotribo Artículos

Yoshiharu S. y col (2004). Exercise Promotes BCAA Catabolism: Effects of BCAA Supplementation on Skeletal Muscle during Exercise. *Department of Materials Science and Engineering, Nagoya Institute of Technology, 5. 06/04/2015, De The Journal of Nutrition Base de datos. Valladares P. (2012). Enfermedad de orina en jarabe de arce clásica: La importancia del examen clínico en trastornos neurometabólicos: La detección precoz y manejo oportuno. Salud en tabasco, 18, 36-41. 06/04/2015, De Redalyc Base de datos. Páginas de internet

Vázquez E.. (04 de Octubre de 2003). Los aminoácidos cetogénicos. 03/04/2015, de UNAM Sitio web: http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/aminoacidos%20cetogenicos.html

Fig. 4 Vías de formación de aminoácidos. Las etapas que no se producen en el organismo humano se

representan con líneas continuas

La leucina, junto con la metionina, treonina, lisina, isoleucina y valina son aminoácidos esenciales, sus rutas biosínteticas son complejas e interconectadas. En muchos casos las rutas en bacterias, hongos y plantas difieren significativamente. De estos aminoácidos, la valina y la leucina proceden de la familia biosínteticas del piruvato po rque proceden de este, además están conectadas entre sí.

Un intermediario en la biosíntesis de valina, el α -ceto-isovalerato es el

punto de inicio de cuatro reacciones posteriores que darán lugar a la leucina.

El piruvato que dará lugar a la valina sufre 4 reacciones antes de transformarse en α -ceto-isovalerato, donde puede sufrir una reacción

de transaminación por la enzima valina aminotransferasa para formar valina, o puede seguir una ruta de cuatro reacciones más para la creación de leucina. Cuando se va a formar leucina el α -ceto-isovalerato forma α-Isopropilmalato con la entrada de un Acetil-CoA y la acción de la α-Isopropilmalato sintasa, después este metabolito sufre una

isomerización por la isopropilmalato isomerasa cambiando la posición de un grupo hidroxilo dando lugar al β -Isopropilmalato en cual con la β Isopropilmalato deshidrogenasa se oxida a α -Cetoisocaproato con el

cofactor NAD+ liberando CO2 y NADH + H +, por último el isocaproato sufre una reacción de transaminación por la leucina aminotransferasa que tiene como resultado la leucina.( Nelson D. y Cox M., 2008)

Fig. 5. a La biosíntesis de la leucina comienza con un metabolito procedente de la biosíntesis de valina

Fig. 5. b Biosíntesis de la Leucina

Fig. 5. c Enzimas involucradas en la biosíntesis de la Leucina

DEGRADACION El metabolismo de los aminoácidos es bastante diferente en los distintos tejidos y órganos. La mayoría de los aminoácidos se metabolizan en el hígado, con la excepción de los aminoácidos ramificados, que son utilizados por el músculo y los tejidos periféricos. (Devlin T.2004) Hay reacciones capaces de separar el grupo amino de los aminoácidos y convertirlos en urea. Mientras que los grupos carbonados forman intermediarios metabólicos principales que puedan convertirse en glucosa u oxidarse en el ciclo del ácido cítrico. Los aminoácidos se pueden denominar como glucogénicos o cetogénicos, según el compuesto al que se degraden. Los glucogénicos son aquellos que pueden degradarse a piruvato, α -

Cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato u oxalacetato. Los cetogénicos son aquellos que se degradan a acetil-CoA o acetoacetil-CoA. Muchos aminoácidos son tanto glucogénicos como cetogénicos. Sin embargo la leucina y la lisina son exclusivamente cetogénicos.

Fig. 6 Degradación de los aminoácidos; cetogénicos o glucogénicos

Los aminoácidos valina, leucina e Isoleucina comparten varias características: su estructura química, que contiene un resto alifático ramificado, su carácter esencial y su catabolización energética preferente en el músculo y otros tejidos periféricos El metabolismo de los aminoácidos de cadena larga BCAA (branched chain aminoacids) es especial y se inicia en el musculo. Durante su metabolismo se forma NADH, por lo que constituye una excelente forma de energía. La BCAA aminotransferasa está presente en el musculo a una concentración mayor que en el hígado. (Hernández A. 2010). La leucina se transamina al correspondiente α -

cetoácido, el α -Cetoisocaproico (requiere PLP), el cual sufre una descarboxilación oxidativa que lo convierte en Isovaleril-CoA, esta reacción es realizada por el

Fig. 7 Reacciones llevadas a cabo en la degradación de la leucina

complejo deshidrogenasa de α -cetoácidos de cadena ramificada (α-cetoácidos de valina e

isoleucina también). Este complejo tiene su forma más activa en el hígado en estado de alimentación, y en el musculo en estado de inanición, reflejando el metabolismo de los BCAA de la dieta en el hígado y de los BCAA en el musculo para suministrar energía durante el ayuno. El complejo deshidrogenasa de los α-cetoacidos requiere TPP como cofactor. El isovaleril-CoA se deshidrogena hasta β -metilcrotonil-CoA, reacción catalizada por la isovaleril-CoA deshidrogenasa, en la que el aceptor de hidrogeno es el FAD. El β -metilcrotonilCoA se carboxila para formar β -metilglutaconil-CoA consumiendo un ATP reaccion que tiene como catalizador a la enzima β -metilcrotonil-CoA carboxilasa (requiere biotina) . Posteriormente β-metilglutaconil-CoA se hidrata con ayuda de la β -metilglutaconil-CoA y forma 3-Hidroxi-3-

metilglutaril-CoA (HMG-CoA), el cual se escinde en acetil-CoA y acetacetato por la HMG-CoA liasa.

Fig. 8 Reacciones terminales en la degradación de la leucina

El β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA es un intermediario en la síntesis citosolica de esteroides. Como

la degradación de los BCAA tiene lugar en las mitocondrias, las dos reservas no se mezclan. En la degradación de la leucina participan 7 coenzimas: PLP en la transaminación; TPP, lipoato, FAD y NAD+ en la descarboxilación oxidativa; FAD de nuevo en la deshidrogenación y biotina en la carboxilación. No se conocen derivados nitrogenados funcionalmente importantes de los aminoácidos ramificados Está claro que su destino metabólico principal es la producción directa o indirecta de energía.

EFECTOS EN LA SALUD Suplementos BCAA

Se aconseja una suplementación con BCAA en deportes de resistencia de larga duración porque evita la caída de aminoácidos en el plasma y se retrasa la aparición de fatiga. Además (Shiomura Y. y col.,) encontraron que administración de suplementos de BCAA antes y después

del ejercicio tiene efectos beneficiosos para disminuir el daño muscular inducido por el ejercicio y promueve la síntesis de proteínas musculares y perdida de grasa porque la estimulación de la oxidación de ácidos grasos parece estar vinculada a un incremento de oxidación de BCCA, que ocurren durante el ejercicio. Esto se debe a que los BCAA al ser transportados por la sangre, al igual que el triptófano, compiten por su transportador de albumina. Si la concentración de BCAA es mayor el organismo se encuentra en una fase de anabolismo. (Isidro F. 2007)

Beneficios de los suplementos de BCAA 

Tienen un efecto anticatabólico importante



Favorecen la síntesis proteica



Favorecen la perdida de grasa en dietas hipocalóricas



Importante fuente de combustible durante los estados de agotamiento de carbohidratos

Fig. 9 Suplemento de BCAA

Enfermedad de jarabe de maple

Dado que la leucina, isoleucina y valina se metabolizan inicialmente, de forma similar: una transaminación seguida de una descarboxilación oxidativa por la acción del complejo deshidrogenasa de los α -cetoácidos que es la misma para todos los aminoácidos ramificados.

Una deficiente actividad de este complejo causa la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, en la que se acumulan los tres aminoácidos y α -cetoácidos ramificados (Fejerman N.

2007) en todos los líquidos corporales (plasma, orina)

Fig. 10 Los enfermos que padecen MSUD tienen una deficiente actividad de complejo deshidrogenasa de los α-cetoácidos

RESUMEN La leucina es un aminoácido esencial ramificado que se encuentra en gran variedad de alimentos de origen tanto animal como vegetal. Se sintetiza de manera compleja como todos los aminoácidos esenciales, la leucina en particular, tiene su punto inicial de síntesis en un metabolito de la síntesis de valina, el cual al usar una enzima diferente a la que cataliza la síntesis de valina (aminotransferasa) da lugar a otro metabolito que sufre otras tres reacciones para formar leucina. Este aminoácido, además de ser bloque de construcción de proteínas, tiene funciones como estimulante de la síntesis proteica, activando la vía mTOR que está implicada en el control de inicio de la transcripción de ARNm, así como el crecimiento de células. El metabolismo de la leucina es similar al de los otros aminoácidos de cadena ramificada: valina e isoleucina sobre todo en las primeras reacciones de degradación, por lo cual, un metabolismo anormal de este aminoácido como de la valina e isoleucina puede provocar por una deficiente actividad de las enzimas involucradas en su metabolismo, lo que puede provocar algunas acidurias orgánicas y leucinosis enfermedad que se caracteriza por que la orina de los que la parecen tiene un olor a jarabe de arce. Esta enfermedad debe y puede detectarse desde los primeros días de nacido, de lo contrario puede provocar retraso mental y en algunos casos hasta la muerte. Varios experimentos en ratas han demostrado que los BCAA tienen un efecto anticatabólico importante y favorecen la síntesis proteica, razón por la cual son recomendados para los atletas de alto rendimiento.

 ANTECEDENTES La leucina (Leu, L) es un aminoácido no polar, alifático, por lo cual su grupo alquilo (-R) no se ioniza, y no se solvata en el agua con facilidad. Está codificado en el ARN mensajero como UUA, UUG, CUU, CUC, CUA o CUG. La leucina es un aminoácido esencial pues no puede ser sintetizado por el organismo, así que tiene que ser obtenido mediante la ingesta directa de los alimentos. Ya que independientemente de su papel como

Fig 1. Leucina

elemento de estructuras de proteínas y polipéptidos, regula vías metabólicas clave necesarias para el crecimiento, desarrollo reproducción e inmunidad La leucina es un aminoácido exclusivamente cetogénico, ya que puede donar su esqueleto de carbono en forma de acetoacetato, el cual posteriormente puede transformarse en acetil-CoA o bien degradarse directamente a acetil-CoA (Vázquez E., 2003)

FUENTES DE OBTENCION  Animal 

Leche y derivados lácteos, huevos, carne (pollo, cerdo, ternera etc.)



Pescado (salmón, mero, sardina, etc.)

Vegetal 

Legumbres: garbanzos, lentejas, habas, judías, cacahuates etc.



Frutos secos y semillas: avellanas, nueces, almendras, piñones etc.

Fig.2 Alimento de origen animal fuente de leucina. Fig. 3 Alimentos de origen vegetal fuente de leucina

FUNCIÓN  Algunas de las funciones de la leucina son: 







Interviene en la formación y reparación del tejido muscular, ayudando a su vez a proteger los músculos.  Ayuda a regular los niveles de azúcar en sangre.  Actúa como energía en entrenamientos de alto esfuerzo.  Ayuda a aumentar la producción de la hormona del crecimiento.

 Además, produce un efecto estimulante/regulador en la síntesis proteica. El mecanismo se hace regulando dicha síntesis a partir de una señal intracelular para estimular el inicio de la traducción. A través de la vía mTOR (vía de la diana de la rapamicina de mamíferos). La familia de proteínas mTOR está implicada en el control del inicio de la transcripción del ARNm, la formación de ribosomas, la regulación del crecimiento, proliferación y muerte celular. Pero la función que se relaciona con la leucina, es su capacidad de detectar un exceso de aminoácidos y como consecuencia desempeña un papel clave en la regulación del crecimiento e hipertrofia muscular.  Aunque aún se trata de saber cómo funciona realmente este proceso, se ha descubierto que la vía mTOR es extremadamente sensible a la leucina. Pruebas recientes han demostrado que cuando se toma L-Leucina se activa mTOR, lo que activa la síntesis de proteínas (crecimiento muscular) y aumenta la capacidad de una célula para crear nuevas proteínas (tejido muscular)

METABOLISMO BIOSINTESIS Las vías para la biosíntesis de los aminoácidos son variadas. Sin embargo, todas presentan un aspecto en común: los esqueletos carbonados de los aminoácidos proceden de intermediarios de la glucolisis, de la vía de las pentosas o del ciclo de Krebs (Stryer L. 1995)

Fig. 4 Vías de formación de aminoácidos. Las etapas que no se producen en el organismo humano se

representan con líneas continuas

La leucina, junto con la metionina, treonina, lisina, isoleucina y valina son aminoácidos esenciales, sus rutas biosínteticas son complejas e interconectadas. En muchos casos las rutas en bacterias, hongos y plantas difieren significativamente. De estos aminoácidos, la valina y la leucina proceden de la familia biosínteticas del piruvato po rque proceden de este, además están conectadas entre sí.