Melanoma

MELANOMA

Dr. Iván Mosquera V. Médico Residente de IV Año Servicio de Cirugía General

 Hospital Regional Rafael Hernández L.

MELANOCITOS Células de la crest crestaa neural n eural Melanoblasto  ±  ±  ±  ±

Piel ,mucosa ,mucosa ( basal epidermis) epidermis) Ojo Aracnoides Esófago superior

5-10% células de la capa basal Melanocito Melano citoss secr secret etan an los granúlos granúlos de melanina  ± Fagocitados por queratinocitos, que los degradan y redistribuyen Protección RUV Captación de radicales citotóxicos.

ANATOMIA Generalidades  ± Órg Órgan ano o má máss gr gran ande de de dell cu cuer erpo po  ± 15 15% % del del pe peso so co corp rpor oral al  ± Epide Epidermis rmis:: cór córne neo, o, lúci lúcido do,, gr gran anulo uloso so,, esp espino inoso so y ger germin minat ativo ivo  ± De Derm rmis: is: fib fibra rass co colá láge gena nass y te tejid jido o co cone necti ctivo vo fib fibro roso so  ± Hipodermis

Clinical cal Derma Dermatolo tology gy . Mela Melanoma; noma; edic edición ión Habif Clini

5ta

Anatomía de la Piel  ± La epidermis 98% queratinocitos 2% melanocitos, C. Merckel y Langerhans  ± La dermis célula fibroblasto contiene los anexos, glándula sebácea, folículo piloso, glándula sudorípara, terminales sensoriales  ± Existen 2 plexos arteriovenosos, uno superficial en contacto con la epidermis y uno profundo en contacto con el tejido celular  subcutáneo

Habif Clinical Dermatology . Melanoma; edición

5ta

INTRODUCCION Transformación maligna de los melanocítos d/e NCDB  ± 91.2% piel  ± 5.3% ocular  ± 1.3% mucosal  ± 2.2% primario desconocido

4% todos los tumores malignos de piel Responsable 80% de todas las muertes por cáncer de piel. Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition NCCN GUIDELINES VERSION 1- 2011 MELANOMA

EPIDEMIOLOGIA Para el 2009 USA se estimó  ± 68,729 nuevos casos dx  ± 8,650 morirán

2004  ± Riesgo de un individuo en USA de desarrollar melanoma invasivo era de 1 en 65

2005  ± 1 de cada 55 USA desarrollará un melanoma en el transcurso de su vida Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition NCCN GUIDELINES VERSION 1- 2011 MELANOMA

EPIDEMIOLOGIA Incidencia  ± Australia y Nueva Zelanda, con 30 a 60 100.000 a Ocupa el 4to lugar en frecuencia

 ± Estados Unidos 5to prevalencia CA 

7mo   ± Escandinavia 10 mo  ± Inglaterra, Escocia y Gales 8vo

Incidencias  ± Italia, Bélgica, Polonia con menos de 10 casos por 100.000a  ± Japón es el país con menor incidencia, con menos de 2 casos por 100.000a

World

age-standardised incidence rates, malignant melanoma, by sex, 2002 estimates

EPIDEMIOLOGIA Edad promedio 59ª Mortalidad general USA 2002 14% Mortalidad M.M. mestastásico USA 2002 a 5ª 35 85% Raro en la infancia  ± 1% a 4% de los casos nuevos de M.  20 años  ± 0,3% 14 años  ± Australia porcentaje más alto 15 años con diagnóstico M. 0,3% y 0,9% Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition

Huynh PM, Grant-Kels JM, Grin CM. Childhood

melanoma: update and treatment. Int J Dermatol. 2005;44:715-23.

Incidencia Europea estandarizada por edad, tasas de mortalidad y según sexo del melanoma maligno1975-2003

Incidencia

Estandarizada por tasa 100,000 habitantes para MM según raza y sexo periodo 1998 ± 2002 USA

BIOLOGÍA DEL MELANOMA CUTANEO Normal

Benigno/premaligno

Melanocitos

LESION MALIGN A / INV ASION LOCAL

p16 Integrins p53

Normales NEVOS

Metastasis

Bifásico Monofásico

DISPLASICOS FASE TEMPRANA

c-kit  E-cadherin 

DE CRECIMIENTO RADIAL FASE

Meses --- Años melanoma in situ M invasión superficial d/p Metastasis

TARDIA DE

C. Rápido C. Nodular Involucra solo parte LCR Metastasis

CRECIMIEMTO VERTICAL

Melanoma Metastásico

FACTORES DE RIESGO Factores del individuo Factores genéticos Factores ambientales

FACTORES DE RIESGO INDIVIDUO Principal factor de riesgo M. previo 12% desarrollarán segundo 1ario Menos en acrales y mucosa

Pctes inmunosuprimidos  ± Niños inmunodeficiencias genéticas  ± Enfermedades malignas previas Linfoma de Hodgkin

 ± Tratamiento con quimioterapia  ± Transplantados  ± VIH Xeroderma pigmentoso

Piel Blanca, cabello rubio o rojo, ojos azules

FACTORES DE RIESGO INDIVIDUO Precursores  ± Lesión precursora ocurre antes y en el mismo sitio de la neoplacia Nevo Melanocitico congénito Nevo común Melanocítico Nevo Displásico o atípico Melanoma in situ

Instituto Nacional de Cancerología de México 2008

NEVOS MELANOCITICOS Los nevos melanocíticos (lunares)  ± Consta de melanocitos modificados (células névicas) Células ovales, más grandes La falta dendritas Citoplasma más abundante Gránulos secundarios Scottish Melanoma Group

Identificó que el número total de nevus benignos es el F.R. más importante de melanoma en la población caucásica del norte de Europa. RR 12 para 8 o más NMB. Habif Clinical Dermatology . Melanoma; edición

5ta

NEVOS MELANOCITICOS Nevos melanocíticos adquiridos  ± Aparecen después de 6 meses de edad  ± evolucionan con la edad ( con la migración de los melanocitos a la dermis)  ± Números pico en la edad adulta y luego disminuir  ± Producen menos melanina  ± Subdivide : Unión Compuesto Dérmicos Instituto Nacional de Cancerología de México 2008

NEVOS MELANOCITICOS Nevos melanocíticos adquiridos  ± Riesgo proporcional # nevos.  35 --- RR igual a la unidad 50 o más --- RR 5-17 % 100 --- RR 23%

Instituto Nacional de Cancerología de México 2008

NEVOS MELANOCITICOS Nevos melanocíticos adquiridos  ± Los nevos de Unión nidos de células se producen en unión dermo-epidérmica

NEVOS MELANOCITICOS Nevos melanocíticos adquiridos  ± Nevos compuestos Nidos se extienden profundamente en la dermis tienden a ser más elevado y en forma de cúpula

Habif Clinical Dermatology . Melanoma; edición

5ta

NEVOS MELANOCITICOS Nevos melanocíticos adquiridos  ± Nevus dérmico nidos no tienen contacto con epidermis

Habif Clinical Dermatology . Melanoma; edición

5ta

NEVOS MELANOCITICOS Los nevos congénitos  ± Presente en el nacimiento  ± División según tamaño

Pequeños 1,5 cm Medianos 1,5 cm y  19,9 cm Gigantes  20 cm en adultos o 9 cm en la cabeza o 6cm en el tronco de un neonato o  5% S.C.  ± Más uniformemente pigmentados

 ± 1% Neonatos

Habif Clinical Dermatology . Melanoma; edición

5ta

NEVOS MELANOCITICOS Los nevos congénitos  ± Riesgo Global de malignidad 1  2 %

Nevus en traje de baño (garment naevi ), en 1 de 500.000 nacimientos.  ± Transformación maligna hasta en 5% de los casos Seguimiento Clx de por vida

M. 1era Década vida Se desarrolla en la Subepidermis ( dx clx difícil)

Melanosis neurocutánea Nevo congénito + proliferación melanocitos maligna en Leptomeninges Habif Clinical

Dermatology . Melanoma; edición 5ta

benigna o

NEVOS CONGENITOS

Habif Clinical

Dermatology . Melanoma; edición 5ta

NEVOS DISPLASICOS o ATIPICOS CARACTERISTICAS  ± Sitios no expuestos al sol  ± Bordes irregulares y variabilidad en pigmentación  ± Manifestan como cientos de lesiones  ± Estables en apariencia  ± Nuevos nevos puede aparecer a lo largo de la vida  ± Asimetría A menudo asociados con aumento de riesgo familiar de melanoma  ± Sd. Nevo Atípico RR 20.6 al 100% degenerar Habif Clinical

Dermatology . Melanoma; edición 5ta

NEVOS DISPLASICOS o ATIPICOS CLASIFICACION DE KRAEMER DEL SINDROME DE NEVO ATIPICO Tipos

Nombre

Características

A

ESPORADICO

Sólo un miembro de familia tiene nevo atípico

B

FAMILIAR

Dos o más familiares afectados por nevos atípico

C

EPORADICO Y MELANOMA

Un familiar con nevo atípico y melanoma

D1

FAMILIAR Y MELANOMA

Dos o más familiares tienen nevos atípicos y sólo uno tiene melanoma

D2

FAMILIAR Y MELANOMA

Dos o más familiares tienen nevos atípicos y dos o mas familiares con melanoma

Instituto Nacional de Cancerología de México 2008

NEVOS DISPLASICOS o ATIPICOS RR se incrementa hasta 500 veces en familias con este síndrome y con antecedentes de melanoma.

Habif Clinical

Dermatology . Melanoma; edición 5ta

FACTORES GENÉTICOS 6% y 12% de los M.M. patrón familiar 25% de estos casos se ha identificado  ± Mutación gen CDKN2A cromosoma 9 Los estudios que han cuantificado el efecto de esta mutación sugieren que su presencia representa  ± Riesgo alto para el desarrollo de melanoma en Australia  ± Riesgo intermedio en USA.

 ± Mutación CDK4 cromosoma 12  ± Polimorfismo en el receptor de la melanotropina (melanocytestimulating hormone, MSH), MC1R, codificado en el cromosoma 16q24 Relacionado con los individuos pelirrojos.

 ± Mutación gen supresor de tumores p53

FACTORES AMBIENTALES

El sol es el principal factor de riesgo ambiental para melanoma, factible de modificar.

CLASIFICACION SEGÚN FOTOTIPO DE PIEL

Fototipos IV a VI, el melanoma es raro  ± región subungular,  ± las palmas y plantas. A pesar de la baja incidencia, la mortalidad en estos pacientes es mayor

FACTORES AMBIENTALES Cámaras para bronceado Gallagher et al. 2005  ± Demostró un incremento estadísticamente significativo en el riesgo de desarrollar melanoma en los individuos que utilizaban cámaras de bronceo en comparación con los no expuestos (OR=1,25)

Gallagher RP, Lee TK. Adverse effects of ultraviolet radiation: a brief review. Prog Biophys Mol Biol. 2006;92:119-31.

FACTORES AMBIENTALES Radiación  15 Gy aumento RR 13 MM No se ha encontrado relación entre  ± Selenio  ± Consumo de cigarrillo  ± Uso de anticonceptivos orales

Adolescent melanoma: risk factors and long term survival. Eur J Surg Oncol. 2006;

DISTRIBUCION ANATOMICA CABEZA Y CUELLO ESPALDA

PIERNAS

PATOGENESIS Interacciones de factores genéticos y ambientales Riesgo individual  ± Mutaciones heredadas  ± Polimorfismos en los genes asociados a melanoma  ± Magnitud de la exposición solar aguda o crónica

Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition

PATOGENESIS Los principales genes reconocidos en el melanoma son el CDKN2A y el CDK4,  ± Involucrados en el control del ciclo celular.  ± 20% a 50% de casos familiares de melanoma se encuentran mutaciones en CDKN2A.

Los polimorfismos en el receptor MC1R,  ± clave en la formación de melanina en respuesta a la radiación ultravioleta  ± Asociados con incremento en el riesgo de melanoma

Mutaciones en PTE N  ± un gen involucrado en la inducción de proteínas supresoras del ciclo celular y de la apoptosis  ± 30% a 60% de los melanomas no familiares. Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition

PATOGENESIS En la proliferación y transformación maligna de los melanocitos se han involucrado mutaciones activadoras de los oncogenes  ± N-R AS y BR AF , Mut. N-Ras detectan 15% a 20% MM Mut. gen BR AF   ± 50% de todos los melanomas  ± 80% de los melanomas no inducidos por daño solar

Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition

Diagnóstico Clínico Sospecha cambios en lesiones  ± Meses  ± Dias, Semanas

Tamaño y color 70%

1985 ABCDE 2-8% MELANOMAS NO PIGMENTADOS

Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition

PRESENTACION CLINICA Melanoma de extensión superficial Lentigo maligno Melanoma nodular Melanoma acral lentiginoso Subtipos clínicos poco frecuentes de melanoma maligno:  ± Melanoma desmoplásico  ± Melanoma maligno nevoide  ± Melanoma maligno variante sintetizador de pigmento de origen

dérmico

 ± Melanoma de desviación mínima.  ± Melanoma lentiginoso de las mucosas. Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition

Melanoma de extensión superficial Sitios más frecuentes Cabeza y Cuello 50% Mácula o placa asimétrica Bordes irregulares Tonos varían azul oscuro, rosa, café y negro Crecimiento Bifásico Sol 30 y 50ª 60% Novo Nevos displásicos y adquiridos Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition

Lentigo maligno 15% M.M. 20% Cabeza y Cuello Tiene Fase de C.Radial + prolongada >15a Mácula asimétrica color pardo, bordes irregulares Adultos Areas expuestas al Sol Limita a la epidermis y no sobrepasa la membrana basal, por lo cual sólo presenta crecimiento radial. Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition

Melanoma nodular 20% MM Origen en la Dermis Carece de Fase Radial (monofásica) 30% cabeza, cuello y tronco 5ta decada Areas expuestas y no expuestas sol

Nódulo con bordes regulares Color uniforme Negro o sin pigmento (amelanótico) lo que le da el color rosa o rojo Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition

Melanoma acral lentiginoso Palmas, plantas y lechos ungulares Mácula o placa pigmentada de coloración oscura y bordes irregulares

Distribución  ± 10% raza blanca  ± 50% asiáticos  ± 60% a 70% raza negra

Monofásico Agresivo Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, 8th Edition

Melanoma acral lentiginoso Lesión lecho ungeal

Habif Clinical Dermatology . Melanoma; edición

5ta

PATRON DE DISEMINACION Formas de diseminación  ± Enf. Ganglionar Regional  ± Metástasis a Distancia  ± En Tránsito  2cm  ± Lesiones Satélites 2cms

50% 30%

20%

 ± La diseminación hematógena afecta Tejido subcutáneo Pulmones Cerebro Higado

INSTITUTO ONCOLÓGICO NACIONAL DE MÉXICO 2008 MELANOMA

DIAGNOSTICO Ex.Fx.  ± Lupas, luz de Wood y fotografía. Espectro de luz 360 nm es absorbida por la melanina  ± Dx Lentigo maligno porque revela la distribución irregular del pigmento y permite definir los bordes de la lesión.

 ± Fotografías clínicas iniciales.  ± Microscopía confocal láser Examen in vivo de la epidermis y la dermis papilar, con una resolución muy aproximada a la histológica

 ±

Ultrasonido

Vascularización y espesor

 ± Dermatoscopia Tran KT, Wright NA, Cockerell CJ. Biopsy of the pigmented lesion, when and how. J Am Acad Dermatol 2008

DIAGNOSTICO BIOPSIA  ± NCCN márgenes laterales de 1 a 3 mm en todas las lesiones sospechosas de melanoma. Biopsia insicionales deben limitarse  ± Lesiones áreas anatómicas funcionales específicas palmas, plantas, dedos regiones subungulares genitales

 ± Compromiso cosmético Cara y orejas Lesiones de gran tamaño x dificultad cierre primario

Tran KT, Wright NA, Cockerell CJ. Biopsy of the pigmented lesion, when and how. J Am Acad Dermatol 2008

DIAGNOSTICO Investigar todos los MM  1mm por metástasis  ± Rx Torax  ± USG abdominal  ± CT T.A.P  ± Laboratorios LDH

Diagnóstico inmunohistoquímico Subtipos de MM requieren IHQ x  ± M de células fusiformes  ± M Amelanótico  ± M metastáticos

Los anticuerpos vimentina y S100 se encuentran virtualmente en todas las lesiones melanocíticas. La proteína S-100 presenta una alta sensibilidad para lesiones melanocíticas (95% en melanomas primarios y metastáticos)

Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010

Histopatología como Factor Pronóstico

Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010

Histopatología Nivel de Clark de la invasión dérmica  ± Este es un indicador pronóstico menos confiable que el Breslow  ± Sujeto distintas clasificación según observador.  ± No se utiliza para definir los melanomas T1 en el sistema de estadificación del AJCC 2010  ± Excepto cuando los niveles de Clark IV o V se utilizar para definir el melanoma T1b En raros casos cuando el recuento mitótico no se puede determinar en un melanoma no ulcerada T1 Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010

Histopatología Nivel I:epidermis (melanoma in situ) Nivel II:dermis papilar, pero no alcanza la interfase papilar reticular de la dermis. Nivel III: Infiltración dermis papilar, pero no penetra la dermis reticular. Nivel IV: Infiltración en la dermis reticular pero no en el tejido subcutáneo. Nivel V: Infiltración a través de la dermis reticular en el tejido subcutáneo.

Habif Clinical Dermatology . Melanoma; edición

5ta

SOBREVIDA SEGÚN T 2008 AJCC

Porcentaje de sobrevida en relación con la presencia de ulceración y la medida de Breslow .

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. Network NCC; 2006.

ESTADIFICACION

2010 American Joint Committee Committee on Cancer (AJCC)

T1a melanom melanomaa  1.0 mm de profun profundidad didad , sin ulceración ulceración o  1 mitosis mitosis / mm2

T1b melanoma  1.0 mm de profun pro fundidad didad , nive nivell IV or V, sin ulce ulcerac ración ión

T1b melanom melanomaa  1.0 mm de profun profundidad didad , 2 con ulce ulcerac ración ión o  1 mit mitosis osis / mm

T2a melanom T2a melanomaa 1 - 2 mm de profundidad profu ndidad , sin ulceració ulceración n

T2b melanoma 1  2 mm de profundidad profu ndidad , con ulceración

T3a melanoma 2 - 4 mm de profundidad , sin ulceración

T3b melanoma 2  4 mm de profundidad , con ulceración

T4a melanoma  4 mm de profundidad , sin ulceración

T4b melanoma 4 mm de profundidad , con ulceración

2010 American Joint Committee on Cancer (AJCC)

Un Nódulo metastásico oculto MICROMETASTASIS

Un Nódulo metastásico palpable MACROMETASTASIS

2-3 Nódulos metastásicos oculto MICROMETASTASIS

2-3Nódulos metastásicos palpable MACROMETASTASIS

Metastasis en tránsito o satélite sin evidencia metástasis linfática.

Más de 1 nódulo con lesiones metastásicas Transito Satélites O más de 4 nódulos palpables