Mekanisme Karsinogenesis, Metastase and Macam Karsinogen

1.MEKANISME KARSINOGENESIS Karsinogenesis adalah proses pembentukan neoplasma atau atau tumor ganas dan terjadinya melalui tiga tahap:

1.1. Inisiasi kanker Tahap ini menggambarkan perubahan genetik dalam sebuah sel somatik normal tunggal via mutasi dan masuk ke dalam jalur/mekanisme perkembangan abnormal yang berpotensi neoplastik. Sel target proses ini umumnya mempunyai karakteristik sel seperti sel stem dan terjadi dalam waktu singkat. Sel terinisiasi antara lain karena mutasi titik pada DNA atau kerusakan yang lebih besar pada kromosom seperti dilesi, duplikasi, translokasi atau aneuploidi. Pada tahap inisiasi sudah terjadi perubahan permanen di dalam genom sel akibat kerusakan DNA yang berakhir pada mutagenesis. Sel yang telah berubah ini tumbuh lebih cepat dibandingkan dengan sel normal di sekitarnya. Pada tahap ini proses mutasi akan mengaktivasi atau menghambat proto-onkogen. Yang mengubah fungsi protoonkogen dan tumor suppressor gene antara lain adalah karsinogen yang mengubah struktur DNA, radiasi yang memicu pembentukan spesies kimia reaktif dan radikal bebas, dan virus. Tahap inisiasi berlangsung dalam satu sampai beberapa hari.

1.2. Tahap Promosi Kanker Promosi kanker yang merupakan perkembangan awal sel yang terinisiasi membentuk klon melalui pembelahan; berinteraksi melalui komunikasi sel ke sel; stimulasi mitogenik, faktor diferensiasi sel, dan proses mutasi dan non mutasi (epigenetik) yang semuanya mungkin berperan dalam tahap awal pertumbuhan pra-neoplastik. Pada tahap ini sel mengalami sejumlah perubahan tambahan dalam genom yang berpotensi mengakselerasi ketidakstabilan genom sel. Promosi membutuhkan waktu beberapa tahun. Tahap promosi berlangsung lama bisa lebih dari sepuluh tahun. Suatu proses panjang yang disebabkan oleh kerusakan yang melekat dalam materi genetik di dalam sel. Melalui mekanisme epigenetik akan terjadi ekspansi sel-sel rusak membentuk premalignansi dari populasi multiseluler tumor yang melakukan proliferasi. Senyawa-

senyawa yang merangsang pembelahan sel disebut promotor atau epigenetik karsinogen.

1.3. Tahap Progresi Kanker Tahap ini diawali dari transformasi malignansi yang menggambarkan perubahan genomik yang cepat dimana populasi klonal sel yang berevolusi akan mengarah pada perkembangan malignansi/keganasan jika tidak dihambat oleh lingkungan mikro dalam sel. Progresi malignansi sebagai fase karsinogenik dengan perbanyakan sel yang telah mengalami transformasi yang relatif tertunda sampai mengalami peningkatan keganasan dan mampu untuk bermigrasi ke jaringan normal di sekitarnya dan yang lebih jauh (metastasis). Kanker yang dapat dideteksi secara klinis membutuhkan waktu beberapa tahun bergantung pada perkembangan vaskularisasi kanker, proses inflamasi dan interaksi dengan lingkungan mikro dan komunitas seluler di sekitar sel transforman berada. Progresi adalah tahap karsinogenesis yang paling dekat dengan data klinis. Pada tahap perkembangan (progression), terjadi insta-bilitas genetik yang menyebabkan perubahan-perubahan mutagenik dan epigenetik. Proses ini akan menghasilkan klon baru sel-sel tumor yang memiliki aktivitas proliferasi, bersifat invasif  (menyerang) dan potensi metastatiknya meningkat. Selama tahapan ini, sel-sel maligna berkembang biak menyerbu jaringan sekitar, menyebar ke tempat lain. Jika tidak ada yang menghalangi pertumbuhannya, akan terbentuk dalam jumlah yang cukup besar  untuk mempengaruhi

fungsi tubuh, dan

gejala-gejala kanker

muncul. Tahap

terakhir ini

berlangsung

selama lebih dari satu

tahun, sehingga

seluruh

karsinogenesis

dapat berlangsung

selama dua puluh

tahun.

Tahapan

Karsinogenesis

2.Metastase Metastasis atau penyakit metastasis (kadang-kadang disingkat mets), adalah penyebaran penyakit dari satu organ atau bagian untuk organ lain yang tidak berdekatan atau bagian. Terjadi metastasis oleh empat rute: Infiltratif : Adalah penyebaran ke jaringan sekitarnya, terjadi secara perlahan- lahan, sel-sel kanker menyebuk ke dalam jaringan sehat sekitarnya atau si dalam ruang antara sel. Limfigen: sel-sel kanker masuk ke dalam pembuluh dan merupakan embolis masuk ke dalam kelenjar getah bening regional dan melekat pada sompainya Hematogen: sel –sel kanker menyebar ke pembuluh darah Implantasi : Transplantasi. Pengangkutan mekanis fragmen sel tumor dengan instrumen bedah selama operasi atau penggunaan jarum selama prosedur diagnostik 3.Macam-macam karsinogen.

Karsinogen (carcinogene) adalah bahan yang dapat memicu terjadinya kanker atau keganasan. Karsinogen dapat memengaruhi DNA atau suatu protein yang berperan pada pengaturan siklus  pembelahan sel, seperti protooncogene atau tumor supressorgene. Pada umumnya karsinogen dapat dibedakan menjadi tiga kelompok, yaitu bahan kimia, radiasi, dan virus. Kelompok ini selalu ada di alam dan diperkirakan akan mengalami peningkatan yang tajam selaras dengan perkembangan budaya atau perilaku manusia.  Bahan Kimia Penyakit kanker merupakan penyakit yang misterius karena penyebabnya belum diketahui secara  pasti. Namun, pada tahun 1908 penyakit ini mulai dipelajari karena saat itu dilaporkan bahwa angka kejadian kanker sangat tinggi pada pekerja industri kimia, tetapi pada saat itu belum diketahui dengan jelas hubungan antara chemical-mutagenesis dan carcinogenesis. Dalam perjalanan waktu bare diketahui bahwa bahan kimia dapat memicu terjadinya suatu keganasan karena dapat menimbulkan mutasi pada DNA. Terjadinya penyakit keganasan dikelompokkan menjadi dua fase, yaitu initiation phase dan promotion phase. Hal ini dapat dijelaskan apabila bahan yang bersifat karsinogenik masuk ke dalam tubuh, maka di dalam tubuh  bahan ini langsung mengalami proses detoksifikasi untuk kemudian diekskresi. Selain itu, bahan karsinogenik tersebut terlebih dahulu dimetabolisme dalam tubuh. Kemudian, hasil metabolismenya didetoksifikasi dan berikutnya diekskresi. Apabila proses ini ini tidak  dapat dilakukan oleh tubuh, maka hasil metabolit dari bahan karsinogenik ini akan mengadakan ikatan dengan rantai DNA, sehingga DNA menjadi cacat (defect). Sebagai akibat dari adanya kecacatan DNA, tubuh berusaha untuk melakukan perbaikan DNA yang dikenal dengan DNA repair.

Bila perbaikan DNA ini tidak berhasil, sel yang bersangkutan (sel yang memiliki DNA abnormal) tersebut akan dieksekusi atau dimusnahkan. Apabila proses eksekusi ini tidak mampu dilakukan oleh tubuh, maka sel tersebut memiliki DNA cacat yang bersifat permanen. Kondisi ini dikenal dengan initiation phase. Selanjutnya, sel yang memiliki DNA cacat tersebut akan mengalami proliferasi dan diferensiasi, serta berkembang menjadi malignant (ganas). Kondisi ini dikenal dengan promotion phase.  Karsinogen Bahan Pemicu Kanker  Beberapa contoh dari bahan kimia yang kerjanya langsung memicu terjadinya kanker (DirectActing Carcinogenesis) adalah sebagai berikut: 1. Alkylating Agents a. dimethyl sulfate,  b. B-Propiolactotte, c. ethylmethane sulfonate (EMS). 2. Polycyclic dan Heterocyclic Aromatic Hydrocarbons a. benz(a)anthracene,  b. benzo(a)pyrene, c. dibenz(a,h)anthracerie. 3. Aromatic Amines a. 2-Naphtylamine (p-naphthylanzine),  b. benzidine, c. dimethylarninoazobenzene. Pada dasarnya mayoritas bahan kimia yang bersifat karsinogenik memiliki sifat yang sarna, yaitu memicu terjadinya suatu mutasi gen.Bahan kimia yang bersifat sebagai alkylating agents, artinya  bila individu terpapar oleh bahan kimia tersebut, maka DNA pada sel dart individu yang  bersangkutan akan mengalami “Alkylation” di mana terjadi metilasi pada pasangan basa nukleotidanya yaitu Guanin mengalami metilasi menjadi 06-methyl guanine atau menjadi bulky group addition.