Medicina Veterinaria Curso de Oncologia Veterinaria

CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

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Las Asociaciones de Médicos Veterinarios Especialistas en Pequeñas Especies y Los Colegios de Médicos Veterinarios Zootecnistas del Área Metropolitana de la Cd. De México.

Celebrado los días 30, 31 de Julio y 1 de Agosto de 2001 Sede Auditorio 1 Unidad de Congresos del Centro Médico Siglo XXI Duración: 18 horas

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La reproducción parcial o total de los trabajos no podrá efectuarse sin la previa autorización por escrito del autor y citando estas memorias como referencia.

La información contenida, así como estilo y ortografía en cada uno de los escritos, es responsabilidad de los autores.

Los trabajos expuestos en el curso que no aparecen en estas memorias es debido a que el autor no hizo entrega del trabajo en la fecha solicitada.

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PONENTES

MVZ. Carlos García Alcaráz. MVZ Froylán Soberanes Fragoso MVZ. Francisco José Álvarez Berger MVZ. Gabriel Ramírez MVZ. Hugo Tapia MVZ. EDV Ignacio Carlos Rangel Rodríguez MVZ. José Luis Zamora MVZ., Ph.D. Lucía Angélica García Camacho MVZ. Luis Nolasco MVZ. Esp. Manuel A. Flores García MVZ. Ma. Elena Esparza MVZ. Miguel Fernández Valiñas

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INDICE .................................................................... FISIOPATOLOGÍA TUMORAL MVZ., Ph.D. Lucía Angélica García Camacho ACERCAMIENTO AL PACIENTE CON CÁNCER Y SÍNDROME PARANEOPLÁSICO. .................................................................. MVZ Esp. Froylán Soberanes Fragoso

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CITOLOGÍA PRÁCTICA EN EL DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER. .................................... MVZ. Francisco José Álvarez Berger

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TOMA DE MUESTRAS CITO-HISTOPATOLOGICAS.................................................... MVZ. EDV Ignacio Carlos Rangel Rodríguez

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QUIMIOTERAPIA. CONCEPTOS BÁSICOS.............................................................. MVZ. Miguel Fernández Valiñas

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LINFOMA CANINO Y FELINO .................................................................. MVZ. Francisco José Álvarez Berger

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LEUCEMIA CANINA Y FELINA. .................................................................. MVZ. Carlos García Alcaráz

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LA TANATOLOGÍA EN MEDICINA VETERINARIA...................................................... MVZ. Ma. Elena Esparza

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SOPORTE NUTRICIONAL DEL PACIENTE CON CÁNCER MVZ. Esp. Manuel Alejandro Flores García

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FISIOPATOLOGÍA TUMORAL MVZ., Ph.D. Lucía Angélica García Camacho Responsable del Arrea de Análisis Clínicos y Patología, Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM I.

COMENTARIOS GENERALES Y DEFINICIONES A. El término neoplasia se refiere a

una masa anormal de tejido que es

independiente del control de crecimiento que se ejerce en los tejidos y células del organismo. Los términos neoplasia y tumor son empleados indistintamente para indicar crecimientos benignos o malignos y por tal motivo son erróneamente equiparados como sinónimos a pesar de que el término tumor es más ambiguo debido a que sólo indica cualquier masa localizada de tejido. El término cáncer se utiliza para referirse a

las

neoplasias malignas ya sea que se trate de un carcinoma si el tejido es de origen epitelial o de un sarcoma si el tejido es de origen mesenquimatoso. B. El cáncer no es una enfermedad individual sino una colección de enfermedades con la característica común del crecimiento incontrolado del tejido canceroso. Las propiedades genotípicas y fenotípicas de un tipo de cáncer son características de cada tejido en particular. C. La sine que non de la malignidad es la capacidad de invadir tejidos y diseminarse y crecer en tejidos distantes del sitio de origen (metástasis). El tumor en su sitio de origen es el tumor primario mientras que las lesiones metastásicas son referidas como tumores secundarios. 1. La mayoría de los canceres en sus sitios primarios pueden ser tratados efectivamente. Por el contrario, las fallas terapéuticas eventuales son generalmente debidas a las complicaciones asociadas con las metástasis.

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_________________________________________________________________________ 2. Para un cáncer dado, las probabilidades de metástasis correlacionan directamente con el tamaño del tumor primario. En algunos casos, el tamaño del tumor primario es tomado como evidencia de malignidad. Sin embargo, no es verdad que los diferentes tipos de cáncer con el mismo tamaño tengan las mismas probabilidades para las metástasis; los canceres de tamaño similar pero desarrollados en tejidos diferentes tienen velocidades variables de metástasis. 3. Las células cancerosas en los sitios de metástasis pueden a su vez producir metástasis. 4. Muchos cánceres se encuentran diseminados en el momento del diagnóstico primario y por lo tanto requieren terapia sistémica. Los procesos de etapa y grado del cáncer son utilizados para documentar la diseminación del cáncer o para establecer la probabilidad de que un cáncer haya diseminado previamente al diagnóstico primario. a. La etapa del cáncer se basa en el tamaño del tumor y en grado de diseminación hacia nódulos linfoides y sitios distantes. b. El grado del cáncer se basa en las características citológicas e histológicas de la neoplasia tales como pleomorfismo nuclear, índice mitótico, grado de diferenciación y evidencia de invasión del estroma. c. Las células tumorales que se han diseminado a partir del sitio primario pero que no son detectadas por los métodos de diagnóstico disponibles en la actualidad son referidas como metástasis ocultas. Las células cancerosas que sobreviven a la terapia antitumoral se conocen como cáncer residual. Ambas pueden permanecer latentes durante años y luego súbitamente desarrollarse hacia metástasis clínicamente aparentes. D. La morbilidad y mortalidad del cáncer puede ser debido a: 1.

Pérdida el parénquima normal del órgano por sustitución o

compresión por el tejido neoplásico en los sitios primarios o secundarios

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_________________________________________________________________________ dejando un parénquima insuficiente para la función normal del órgano. Los tejidos con gran reserva funcional como el hígado, pulmón y riñón pueden requerir una sustitución extensiva por el tejido canceroso antes de que la disfunción orgánica se presente. 2.

Formación de lesiones primarias o secundarias pequeñas que no

reemplazan una gran cantidad de tejido normal pero que interfieren con la función normal por encontrarse en sitios críticos (p.ej. encéfalo y médula espinal, tumores que bloquean el flujo uretral o biliar, y tumores en miocardio que interfieren con la ruta de conducción). 3.

Producción de sustancias activas por las células tumorales. a. Neoplasias en pituitaria que producen hormona corticotrópica excesiva. b. Tumores que causan hipercalcemia debido a la producción de péptidos análogos a la hormona paratiroidea (p.ej. carcinomas apócrinos de sacos anales en perros y algunos linfomas). c. Producción de sustancias como el factor de necrosis tumoral (TNF-α) que producen una marcada emaciación del paciente aún cuando la carga tumoral sea pequeña.

4. Las causas finales y comunes de muerte por cáncer incluyen: a. Infecciones secundarias b. Lesiones en sitios críticos tales como hemorragias cerebrales. c. Anormalidades metabólicas asociadas con disfunción orgánica y productos tumorales. d. Complicaciones terapéuticas (leucopenia, trombocitopenia, etc). E. La mayoría de las neoplasias se desarrollan a partir de una célula única transformada y por lo tanto son clonales en origen. 1. El desarrollo del cáncer requiere de la acumulación de múltiples anormalidades genotípicas y fenotípicas. Durante la fase de progresión del desarrollo del cáncer que se discutirá más adelante, las células

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_________________________________________________________________________ neoplásicas continúan adquiriendo cambios que pueden incrementar su potencial maligno. El potencial de malignidad de una célula cancerosa se refieren al grupo de propiedades que contribuyen a su capacidad para la invasión de tejidos y generar metástasis tumorales. Un cáncer lo suficientemente grande para ser detectado clínicamente (alrededor de 1 gramo) ya tiene una larga historia natural: Se ha estimado que un tumor con una masa de 1 gramo está constituida por aproximadamente 109 células neoplásicas y ha sufrido por lo menos 30 divisiones mitóticas. 2. Las células dentro del mismo tumor son heterogéneas con respecto a sus propiedades genotípicas y fenotípicas. Mientras que cada cáncer se deriva de un precursor único, la adquisición de mutaciones adicionales y fenotipos adicionales por parte de las células individuales dentro de un tumor puede ocurrir independientemente de los cambios que ocurren en otras células del mismo tumor.

Si un

cambio

o

adquirido

confiere

una

ventaja

de

crecimiento

de

supervivencia, entonces esta subclona incrementará su número dentro de la masa tumoral. Algunos de estos cambios adquiridos también confieren una capacidad incrementada para la invasión y metástasis. Esta heterogeneidad puede ser debido a: a. Diferencias genéticas adquiridas entre las células cancerosas b. Expresión genética alterada sin alteración en los genes las cuales pueden ser conducidas por las diferencias en los factores microambientales locales (p.ej. hormonas, factores de crecimiento, interacciones con la matriz extracelular, etc.) 3. La heterogeneidad puede ser dirigida por las presiones de selección impuestas por la terapia. Esto tiene un importante significado clínico por el hecho de que células cancerosas residuales que sobreviven a una ronda de terapia (hormonal, radioterapia y quimioterapia) puede formar lesiones recurrentes que son resistentes a dicha terapia. Algunos buenos ejemplos

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_________________________________________________________________________ lo constituyen los canceres de glándula mamaria o de próstata los cuales sufren regresión inicial en respuesta a una apropiada terapia hormonal pero que recurren como lesiones que no responden al tratamiento hormonal. II.

CARCINOGÉNESIS A. Las etiologías que contribuyen al desarrollo del cáncer incluyen a virus oncogénicos (papilomavirus, herpesvirus y particularmente retrovirus), radiaciones, agentes químicos y determinantes genéticos, incluyendo mecanismos de reparación de ADN. B. “La Carcinogénesis puede resultar de la acción de gran variedad de insultos químico, físico, biológicos y/o genéticos a las células o de una combinación de estos.” (Cancer 72:3 Suppl, 962-70, Aug. 1993). La carcinogénesis (tumorigénesis) es el proceso por el cual las células normales son transformadas hacia células neoplásicas. Las células que sufren este proceso a menudo se refieren como células transformadas. Los siguientes puntos conciernen a carcinogénesis: 1. El proceso involucra a una población de células susceptibles. No todas las células son igualmente susceptibles a las presiones carcinogénicas. 2. Es un proceso con fases múltiples. Estas fases comprenden a la iniciación, promoción y progresión 3. Es un proceso multigenético. La carcinogénesis involucra cambios en la expresión de múltiples genes, lo cual no es sorprendente cuando se considera los variadas formas en las que una célula maligna difiere de una célula normal. 4. Los genes que particularmente son el blanco para el cambio durante la carcinogénesis son aquellos conocidos como proto-oncogenes (uno o más de los cuales quedan activados) y como genes supresores de tumores (uno o más de los cuales quedan inactivados).

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_________________________________________________________________________ 5. Estos cambios en la expresión genética conducen crecimiento progresivamente autónomo y disregulado de las células transformadas. 6. Aunque múltiples células dentro de la población de células susceptibles peden estar desarrollando transformación, las neoplasias (el producto final del proceso de carcinogénesis) generalmente resultan del crecimiento clonal de una célula solitaria. Sin embargo, aunque derivadas de una única clona estas células transformadas son genéticamente inestables y rápidamente acumulan cambios genéticos adicionales por lo que con el tiempo divergen en una población de células neoplásicas mostrando una gran variedad de propiedades genotípicas y fenotípicas. Por tal motivo, la siguiente definición de carcinogénesis refleja todas las propiedades descritas anteriormente: “Carcinogénesis es un proceso que consta de múltiples fases producidas por daños genéticos y epigenéticos que son inducidos por un carcinógeno en células susceptibles las cuales adquieren una ventaja de crecimiento selectivo y sufren expansión clonal como resultado de la activación de proto-oncogenes y/o inactivación de genes supresores de tumores.” (Cancer Res. 51, suppl 18:5023s5044s. Sep. 15, 1991) III. GENES

CRÍTICOS EN CARCINÓGENESIS

Antes de abordar las fases de la carcinogénesis, discutiremos brevemente los grupos de genes cuya estructura y/o patrón de expresión alterados es a menudo crítico en este proceso y que son los blancos frecuentes de los carcinógenos: oncogenes, genes supresores de tumores y genes reguladores de la apoptosis.

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_________________________________________________________________________ A.

Proto-oncogenes: Están presentes y son funcionales en todas las células normales. Cuando el daño causado por carcinógenos físicos, químicos o virales altera la secuencia normal y/o el nivel de expresión de estos proto-oncogenes y son entonces referidos como oncogenes. Por lo tanto la versión normal es la de proto-oncogene y la versión estructural l o con expresión anormal es la del oncogene. La proteína codificada por un oncogene es a menudo referida como una oncoproteína. 1. Los oncogenes se clasifican de acuerdo a su localización en la ruta de trasmisión de señales celulares tales como factores de crecimiento (p.ej. c-sis), receptores de factores de crecimiento (p.ej. c-erb), proteínas transmisoras de señales (p.ej. c-ras), proteínas reguladoras nucleares (p.ej. c.myc, c-fos) 2. Los oncogenes son activados por una variedad de procesos que incluyen a las mutaciones que producen una estructura alterada y a la regulación anormal en la expresión de genes (translocaciones cromosomales y amplificaciones de genes).

B. Genes supresores de tumores: Son aquellos cuya función normal es regular la proliferación celular. La pérdida de estos genes (o su falta de expresión ) es un evento común en muchos tumores. El gene p53 comúnmente sufre mutaciones. Las funciones de estos genes incluyen a moléculas de adhesión celular (gene DCC), reguladores de la trasmisión de señales (gene NF-1) y reguladores de la transcripción nuclear (p53 y Rb). C. Genes reguladores de la apoptosis: Estos genes son importantes en la carcinogénesis porque la apoptosis es un mecanismo importante para la eliminación de células dañadas genéticamente (de las cuales muchas pueden ser pre-neoplásicas o neoplásicas). Al respecto se describe que los productos del gene bcl-2 y del grupo de genes relacionados a blc-2 previenen la apoptosis (y por tanto la sobre-expresión de estos genes

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_________________________________________________________________________ previenen la eliminación de células mediante apoptosis) y que la proteína p53 mutada falla en conducir a las células hacia la ruta apoptótica de muerte celular. IV.

Fases de la carcinogénesis: Iniciación, Promoción y Progresión. A. “La primer fase de la carcinogénesis, la iniciación, resulta de una alteración genética irreversible, probablemente a partir de una o más mutaciones simples, transversiones, transiciones y/o pequeñas supresiones de ADN” (Cancer 72:3 Suppl, 962-70, Aug, 1993). 1.

Las células iniciadas resultan de una exposición subletal a un agente iniciador (p.ej. un carcinógeno químico).

2.

Las células iniciadas tienen un daño genético permanente sostenido (demasiado tarde para la reparación de ADN durante esta fase) el cual es transmitido a su progenie. El daño celular inducido por un carcinógeno no debe ser tan severo que incapacite a la célula para replicar su ADN y llevar a cabo la división celular. Después de una ronda de replicación, el daño en el ADN se “fija” y por lo tanto es permanente.

3.

Las célula iniciadas no son neoplásicas pero tienen in riesgo mayor de volverse neoplásicas bajo circunstancias apropiadas.

B. La promoción involucra los procesos donde las célula iniciadas sufren una expansión clonal selectiva y desarrollan tumores benignos. 1. El proceso de promoción involucra la producción y el mantenimiento de una hiperplasia crónica específica (proliferación celular sostenida). Esta proliferación incluye

una combinación de replicación celular

incrementada y una muerte celular disminuida (falla en la pérdida apoptótica celular). 2. La promoción es la fase de proliferación de las células alteradas que permanece dependiente de la presencia continua del estímulo promotor: el crecimiento no es autónomo durante esta fase (los tumores

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_________________________________________________________________________ benignos, los cuales representan el producto final de la promoción, pueden exhibir crecimiento disregulado pero no crecimiento autónomo).

C. La promoción resulta de mecanismos epigenéticos: La promoción no involucra cambios en la estructura del ADN sino más bien en la expresión del genoma mediado a través de interacciones del agente promotor con receptores celulares. (Cancer 72:3 Suppl, 962-70, Aug, 1993). Aunque los promotores no son mutagénicos (no causan cambios directos en el ADN), mutaciones adicionales pueden llegar a ocurrir porque las células en rápida división son genéticamente inestables y porque algunos promotores promueven la producción de radicales libres e inician daño celular oxidativo. Lo anterior puede dañar el ADN y las enzimas que participan en la replicación y reparación del ADN. D. La progresión constituye la conversión maligna e involucra la conversión de lesiones premalignas hacia lesiones malignas (p.ej. papilomas Þ Carcinoma epidermoide). 1. La progresión a la malignidad implica la acumulación de cambios adicionales genéticos que incrementan la velocidad de crecimiento, la capacidad de invasión y de metástasis de la lesión. “La fase final e irreversible de progresión se caracteriza por inestabilidad cariotípica y crecimiento maligno.” (Cancer 72:3 Suppl, 962-970, Aug, 1993). 2. La fase final de desarrollo del cáncer ocurre espontáneamente y se incrementa por la formación y propagación de errores genéticos debidos a la proliferación celular acrecentada que se lleva a cabo durante la fase de promoción.

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_________________________________________________________________________ V.

INVASIÓN Y METÁSTASIS

Como se mencionó anteriormente, el criterio absoluto de malignidad consiste en la capacidad de una neoplasia de invadir y generar tumores en sitios distantes del origen primario. Por tal motivo dentro de la fisiopatología tumoral es primordial discutir algunos puntos relevantes del proceso de metástasis.

A. Los patrones de metástasis se refieren a las probabilidades de que un cáncer se disemine de su sitio primario, las rutas de diseminación y lo más importante, el grupo de tejidos que son generalmente colonizados por un tipo de cáncer dado. 1. La tendencia de diseminación se refiere a la experiencia colectiva que revela que ciertos tumores invaden localmente pero que raramente generan metástasis (p.ej. carcinoma epidermoide), otros producen metástasis después de un tiempo prolongado de tiempo, mientras que un tercer grupo más agresivo causan metástasis tempranas frecuentes un poco después del diagnóstico clínico (sarcomas osteogénicos). 2. Las rutas de metástasis incluyen: a. Vasos linfáticos los cuales no tienen membrana basal. Se indica que esta es la ruta preferencial de los carcinomas pero esta ruta también es descrita para algunos sarcomas por lo que esta aseveración no siempre es cierta ni es precisa. b. Vasos sanguíneos: La intravasación y extravasación generalmente ocurre a nivel capilar donde la barrera es limitada a una capa de células endoteliales y la membrana basal subyacente. c. Transcelómica: Está se lleva a cabo en las cavidades del cuerpo a través de diseminación por continuidad a lo largo de la superficies serosas y a través de exfoliación de células cancerosas hacia las efusiones de las cavidades y su implantación en las superficies serosas (mesotelioma y carcinoma ovárico).

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_________________________________________________________________________ 3. Patrones de colonización: La experiencia colectiva con varios canceres ha revelado tendencias de tumores particulares para colonizar con preferencia a ciertos tejidos. Por ejemplo, carcinomas de glándula mamaria tienden a diseminarse a ganglios linfáticos regionales, hueso, pulmones y cerebro pero no hacia riñón. Carcinomas de pulmón colonizan con más frecuencia al cerebro que al hígado. Los sitios preferenciales de metástasis están influenciados por dos factores primarios: a. El acceso vascular a los tejidos, mismo que depende de la anatomía vascular. A menudo, más no siempre, las metástasis se desarrollan con preferencia dentro del primer lecho capilar que encuentran las células tumorales. El hígado y pulmón son los órganos de “primer paso” más comunes. Algunas veces, el acceso vascular no es tan obvio. Por ejemplo se reporta que la propensión del cáncer de próstata de diseminarse a la espina vertebral está influenciado por la comunicaciones entre la vena caudal y las venas paravertebrales y que un flujo sanguíneo retrógrado de la vena cava a las venas paravertebrales pueden ocasionar metástasis. b. Las propiedades específicas de los tejidos y de las células tumorales que influencian la localización y la proliferación de las células tumorales dentro de varios órganos (esto se conoce como la teoría de la metástasis de la “semilla” y el “terreno”). Los sitios metastásicos

no

pueden

predecirse

siempre

considerando

solamente la irrigación sanguínea. Las células tumorales pueden desviarse de lechos capilares y formar metástasis en sitios más distantes que les proveen de las condiciones favorables para la localización y crecimiento de estas células. B. La cascada metastásica. Para formar una metástasis las células cancerosas deben de ser capaces de:

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_________________________________________________________________________ 1. Formar un nódulo neoplásico primario: Para formar un nódulo mayor de 1 mm de diámetro aproximadamente en cualquier sitio las células tumorales deben ser capaces de

promover angiogénesis tumoral puesto que el

aumento de volumen depende del aporte sanguíneo. Esta dependencia se refleja en la mayor proliferación y/o la supervivencia de células tumorales en las áreas más cercanas los vasos sanguíneos con necrosis en las áreas distantes a estos. La angiogénesis tumoral requiere de la elaboración de factores de crecimiento los cuales pueden ser producidos por las células neoplásicas o estas pueden estimular a las células estromales para producir sustancias angiogénicas. Además la porosidad de los neocapilares en los tumores debido a la pobre formación de las membranas basales facilitan la invasión de las células tumorales hacia los vasos. 2. Invadir las membranas basales epiteliales y/o endoteliales mediante: a. Alteración de los contactos entre célula-célula y célula-matriz extracelular (MEC). Debido a que los contactos normales participan en el control de crecimiento de las células normales, la perdida o modificación de estos contactos facilitan el escape de dicho control. La expresión de integrinas es importante tanto para la interacción de las células cancerosas con la MEC como en la transmisión de señales que activan el citoesqueleto lo cual facilita la migración celular. b. Degradación de las membranas basales y/o de las proteínas de la MEC. Dicha degradación lleva a cabo por medio de proteasas secretadas por las células cancerosas y participa en tres puntos importantes de la cascada metastásica: la invasión del estroma en el sitio primario, la digestión de membranas basales endoteliales durante la extra e intravasación y la invasión del estroma en los sitios secundarios.

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_________________________________________________________________________ c.

Migración (quimiotaxis) a través del estroma y entre las células endoteliales: La estimulación de la quimiotaxis es por medio de factores de crecimiento, de moléculas que emanan del tejido y productos de la digestión por proteasas. Estos péptidos pueden atraer a su vez otras células cancerosas de la circulación. Las integrinas de las células tumorales median las interacciones celulares y transmiten señales para estimular el movimientos del citoesqueleto.

d. Intravasación: Las células cancerosas se adhieren al aspecto estromal de la membrana basal de los vasos sanguíneos, digieren la membrana y migran a través de las células endoteliales. 3. Diseminación y supervivencia dentro de la circulación: El torrente sanguíneo es un medio hostil para las células tumorales debido a la presencia de turbulencias, proteasas séricas y mecanismos inmunes antitumorales (células citotóxicas naturales y linfocitos T citotóxicos). Las células pueden ser transportadas como células individuales o como agregados tumorales que les permita resistir el estrés de la circulación. 4. Arresto dentro de vasos capilares o linfáticos en los sitios distantes: El arresto puede ser mecánico en los vasos de menor calibre o a través de la adhesión específica entre las células tumorales y las células endoteliales lo cual contribuye a una metástasis órgano-especifica. 5. Extravasación e invasión del estroma en el sitio secundario: Este paso implica procesos similares a los descritos para la invasión del estroma y la intravasación en los sitios primarios. 6. Proliferación en el microambiente del nuevo órgano: Al igual que en el sitio primario el desarrollo de nódulos mayores de 1 mm. depende de la neovascularización. Los tumores secundarios generalmente proliferan en respuesta a los factores específicos derivados del los tejidos en los sitios secundarios.

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_________________________________________________________________________ 7. Evasión de las respuestas inmunes antitumorales que puedan encontrarse en cualquiera de los pasos anteriores. Los componentes necesarios para una respuesta inmune antitumoral incluyen: antígenos tumorales que evoquen la respuesta inmune, células inmunes que interactúen con las células tumorales y la expresión de antígenos de histocompatibilidad mayor (MHC-I)

en

las

células

tumorales.

Los

principales

mecanismos

antitumorales están mediados por linfocitos T citotóxicos y células citotóxicas naturales (NK). Los mecanismos más comunes de escape de las células tumorales incluyen a la perdida o disminución en la expresión de MHC-I, ausencia o disminución de antígenos asociados a los tumores y la falta de exposición de las células tumorales a las células efectoras sobre la periferia de la masa tumoral. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA 1. Cotran, R.S., Kumar, V., and Collins, T. 1999. Pathologic basis of disease. 6th edition. W.B. Saunders Company. USA. 2. Moulton, J.E. 1990. Tumors in Domestic Animals. Third edition. University of California Press. USA. 3. Slauson, D.O., Cooper, B.J. 1990. Mechanisms of disease: A textbook of comparative general pathology. Second edition. William &Wilkins, USA. 4. Withrow, S.J., MacEwen, E.G. 1989. Clinical Veterinary Oncology. J.B. Lippincott Company, USA.

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ACERCAMIENTO AL PACIENTE CON CÁNCER Y SÍNDROME PARANEOPLÁSICO. MVZ Esp. Froylán Soberanes Fragoso Clínica para Perros y Gatos “Aragón Center” Tel/Fax: 57-83-52-16, 57-78-43-29 e-mail: [email protected] INTRODUCCIÓN. Integrar el diagnóstico de que el paciente que tenemos en consulta padece cáncer, puede en algunos casos ser sumamente fácil (masas visibles), siguiendo una metodología básica (historia clínica, examen físico, punción con aguja delgada y/o biopsia), pero en otros casos puede llegar a convertirse en un verdadero reto diagnóstico para el médico internista, ya que los signos clínicos presentes pueden ser provocados por el cáncer directamente al invadir órganos e impedir o alterar su función, o bien indirectamente al provocar signos en otros órganos a través de lo que se conoce como síndrome Paraneoplásico. Lo que obliga al médico a realizar exámenes de sangre (hemograma y perfil bioquímico), orina (E.G.O.), radiografías simples y con medio de contraste, ultrasonografía, punción de medula ósea, etc., e interpretar los resultados en forma lógica y siempre relacionarlos en el contexto del paciente, para ubicar el tumor primario, su posible metástasis y sus relaciones con el síndrome paraneoplásico. Los puntos clave a considerar en el diagnóstico del paciente con cáncer son: •

Seguir una metodología básica (ECOP)

•

Interpretar resultados con el paciente

•

Si hay dudas repetir el estudio

•

Coordinación con el patólogo

•

Sí los signos no cuadran pensar en síndrome paraneoplásico

•

Identificar tumor primario, metástasis, invasión de ganglios y síndrome paraneoplásico

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_________________________________________________________________________ SÍNDROME PARANEOPLÁSICO El síndrome Paraneoplásico puede definirse como los signos sistémicos causados por efectos remotos del cáncer o su metástasis. Es importante que el médico

veterinario

sea

capaz

de

identificar

y

manejar

los

síndromes

paraneoplásicos, ya que estos pueden incrementar la morbilidad y mortalidad del cáncer. Su aparición puede ser el primer signo de que el paciente padece cáncer y puede en algunos casos ser tan severos que impidan o compliquen la terapia de tumor primario, además en algunos casos pueden indicar la recurrencia del cáncer. Los síndromes paraneoplásicos son variados y para comprenderlos mejor se pueden clasificar como:

A) Producción ectópica de péptidos hormonales (hipercalcemia, hipoglucemia) B) Anormalidades hematológicas C) Anormalidades hemostáticas D) Desordenes neuromusculares E) Disfunción renal F) Síndrome de hiperviscocidad/paraproteinemia G) Caquexia paraneoplásica H) Misceláneos A) PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE PÉPTIDOS HORMONALES HIPERCALCEMIA DE MALIGNIDAD El cáncer es la causa más común de hipercalcemia en perros y gatos, resultando en depresión, falla renal, encefalopatía, coma y muerte. Cualquier neoplasia puede causar hipercalcemia, pero la causa más común es el linfoma (20%-40% de perros con linfoma presentan hipercalcemia), siguiéndole el

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_________________________________________________________________________ adenocarcinoma de células apócrinas de sacos anales ( lo presentan hasta un 80%-90%). Hay dos mecanismos fisiopatológicos para que se presente la hipercalcemia en cáncer: A) Hipercalcemia osteolítica local: se presenta por invasión de células malignas en hueso y medula ósea, liberándose factores que favorecen la resorción de hueso (PTH, PGE2 ) y factores activadores de osteoclastos como FNT, IL-1 y linfotoxina. Este tipo de hipercalcemia se presenta en mieloma múltiple, linfoma y neoplasias mamarias. B) Hipercalcemia humoral: aquí se presentan factores humorales circulantes que estimulan la resorción osteoclástica del hueso e incrementan la reabsorción de calcio renal. Generalmente el factor humoral involucrado es el péptido relacionado a la parathormona (PTHrP) y en algunas ocasiones el calcitriol u otros factores. Este tipo de hipercalcemia se presenta en linfoma, adenocarcinoma de células apócrinas de sacos anales ( ACASA). La hipercalcemia de malignidad tiene un efecto negativo en el pronóstico de los pacientes con cáncer: pacientes con linfoma sin hipercalcemia tienen una vida promedio (con quimioterapia) de 6-12 meses en comparación a los pacientes con linfoma e hipercalcemia donde su vida promedio (con quimioterapia) es de solo 3 meses. Los pacientes con ACASA sin hipercalcemia tienen una vida promedio de 12 meses y los pacientes con ACASA e hipercalcemia solo duran 6 meses.

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EVALUACIÓN DEL PACIENTE HIPERCALCÉMICO La identificación de la hipercalcemia (mas de 12 mg/dl) en el examen de rutina (bioquímico) debe hacernos sospechar de neoplasia (ya que es la causa principal), especialmente cuando existe ligera hipofosfatemia, ya que la única causa de hipercalcemia e hipofosfatemia es el hiperparatiroidismo primario (raro en perros). Otras causas no neoplásicas de hipercalcemia que deben considerarse son: error del laboratorio, falla renal, enfermedades granulomatosas, enfermedad de Addison, intoxicación con vitamina D, lesiones esqueléticas, crecimiento fisiológico. La historia del paciente hipercalcémico puede incluir poliuria, polidipsia, anorexia, vómito y perdida de peso. Debido a que el linfoma es la causa más común de hipercalcemia la regla es dejarla fuera primero, aspirando los ganglios linfáticos, aún cuando no se aprecie linfadenopatía, si persiste la duda realizar biopsia de ganglio para evaluación histopatológica y tomar radiografías de abdomen y pulmón buscando masas, hepatomegalia, esplenomegalia, etc. Si con esto no se confirma el diagnóstico realizar biopsia de medula ósea y finalmente se puede realizar la prueba de respuesta a esteroides para linfoma oculto con 2mg/kg de prednisona oral 2 veces al día durante 2 días y monitorear niveles de calcio en sangre para observar si el calcio retorna a su valor normal dentro de las siguientes 12-48 horas. MANEJO TERAPÉUTICO DE LA HIPERCALCEMIA El punto más importante del manejo del paciente con hipercalcemia de malignidad es identificar y eliminar el tumor primario. El tratamiento de la hipercalcemia depende de su severidad y de su relación con signos clínicos. En elevaciones ligeras (12.5mg/dl) con signos clínicos mínimos solo requieren de la hidratación del paciente. En elevaciones moderadas con signos clínicos: se debe expandir el volumen vascular con 100-130ml/kg de solución salina para

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_________________________________________________________________________ incrementar la tasa de filtración glomerular, con la consecuente disminución de la absorción renal de calcio e incremento en la excreción de sodio y calcio. En pacientes bien hidratados se puede administrar furosemida a dosis de 2-4mg/kg endovenoso o por vía oral 2 veces al día. La furosemida inhibe la resorción de calcio a nivel de asa de henle. Se puede utilizar también prednisona a dosis de 0.5-1mg/kg oral 2 veces al día ya que inhibe el factor activador de osteoclastos, prostaglandinas, y la absorción de calcio a nivel intestinal. Debido a que los esteroides tienen efectos citotóxicos contra linfoma, no se deben de administrar antes de confirmar el diagnóstico de linfoma, porque puede dificultar aún mas el diagnóstico. Otros medicamentos utilizados son la calcitonina (disminuye la actividad de osteoclastos) a dosis de 4-8 mrc unit/kg subcutáneo, la mitramicina a25 micr/kg endovenoso 1-2 veces por semana, los bifosfonatos que se unen a la hidroxiapatita en hueso e inhiben la disolución de cristales a dosis de 5mg/kg al día oral en perros. HIPOGLUCEMIA La hipoglucemia es una manifestación común del síndrome Paraneoplásico en perros y gatos. La concentración normal de glucosa en plasma varia de 70-120 mg7dl., un paciente es considerado hipoglucémico cuando su glucosa sanguínea es de 50mg/dl o menos: los mecanismos propuestos de hipoglucemia en cáncer son: secreción de insulina o un factor similar a insulina por el tumor, falla de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis y metástasis hepática. Los principales tumores asociados con hipoglucemia son. De origen pancreático los insulinomas y de origen extrapancreático los carcinomas hepatocelulares, hemangiosarcomas, carcinomas mamarios y el carcinoma pulmonar. La causa más común de hipoglucemia de origen extrapancreático es la producción

de un factor de

crecimiento insulínico (IFG) por el tumor, este factor se une a receptores celulares estimulando el crecimiento celular resultando en efectos anabólicos sobre músculo, tejido adiposo e hígado. Los signos clínicos varían dependiendo del

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_________________________________________________________________________ grado y duración de la hipoglucemia, así como de la tasa de disminución de la glucosa, generalmente predominan los signos neurológicos como son: debilidad, ataxia, ceguera, convulsiones, coma. En adición a los signos nerviosos una caída rápida de la glucosa sanguínea activa el sistema adrenérgico mostrando los pacientes temblores, taquicardia, vómito, hambre y varios grados de ansiedad. La evaluación diagnóstica consiste en realizar un hemograma completo, perfil bioquímico, E.G.O., rayos X de tórax y abdomen, ultrasonografía abdominal, determinación de glucosa sanguínea y la determinación de los niveles de insulina comparados con los de glucosa sanguínea. El tratamiento de la hipoglucemia consiste en tratar la neoplasia primaria (resección quirúrgica, radiación y quimioterapia) para controlar los signos clínicos. Sí no es posible retirar el tumor primario o su metástasis, entonces se puede considerar el manejo paliativo de la hipoglucemia con alimentaciones frecuentes con una dieta alta en proteína y carbohidratos complejos,

ó la administración de glucocorticoides ya que

disminuyen la toma periférica de glucosa al interferir con los receptores de insulina, además estimulan la glucogenólisis y gluconeogénesis hepática, la dosis de prednisona recomendada es de 0.25mg/kg 2 veces al día, o la administración de diazoxido (benzotiazida no diurético) el cual inhibe la secreción de insulina por los islotes pancreáticos, inhibe la toma celular de glucosa y estimula la liberación de epinefrina, la dosis es de 5mg/kg 2 veces al día vía oral incrementando hasta 30mg/kg, las reacciones adversas que pueden presentarse son taquicardia, anorexia, vómito, diarrea, hiperglicemia, cataratas y supresión de la medula ósea. También puede utilizarse los beta bloqueadores (bloquean la liberación de insulina) como el propanolol, o los análogos de la somatostatina (sandoztatin) que decrece la producción hormonal en una variedad de tumores neuroendocrinos, la dosis es de 10-20 micr 2-3 veces al día.

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_________________________________________________________________________

HIPERHISTAMINEMIA Este síndrome se asocia con el tumor de células mast (mastocitoma). La histamina liberada por este tumor se une a los receptores para histamina H1 y H2. en células parietales de la mucosa gástrica esto resulta en hiperacidez, incremento en el flujo sanguíneo mucosal, edema y subsiguiente ulceración con melena, hematemesis y dolor abdominal. En un estudio se encontró que el 80% de perros con mastocitoma, a la necropsia tuvieron ulceración gástrica. El tratamiento consiste en realizar la resección quirúrgica con premedicación con bloqueadores H2 como la ranitidina, famotidina, etc. B) ANORMALIDADES HEMATOLÓGICAS Las alteraciones paraneoplásicas pueden presentarse en todas las líneas celulares como células sanguíneas rojas (anemia o policitemia), células blancas (leucocitosis, leucopenia, eosinofilia) o en plaquetas (trombocitopenia, o trombocitosis). ANEMIA Es la anormalidad hematológica más común asociada con cáncer en humanos y animales. La anemia puede ser ocasionada por enfermedad crónica, invasión de medula ósea por células tumorales, perdida de sangre, supresión medular por quimioterapia, anemia megaloblástica, deficiencia de hierro y vitaminas, anemia hemolítica por microangiopatía y aplasia pura de células rojas. En muchos pacientes no es clara la causa de la anemia y entonces se le denomina “anemia de enfermedad crónica”, esta se asocia con una disminución en la vida promedio de los eritrocitos,

metabolismo y almacenaje de hierro

alterado y una respuesta disminuida de la medula ósea. Clínicamente esta anemia

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_________________________________________________________________________ es reconocida como normocítica normocrómica, con celularidad normal de medula ósea y metabolismo disminuido de hierro y secuestro de hierro en el sistema reticuloendotelial. La anemia de enfermedad crónica se ha asociado con una gran variedad de tumores, la anemia hemolítica por microangiopatía se ha asociado principalmente con

hemangiosarcoma

y

tumores

hepáticos

y

la

anemia

hemolítica

inmunomediada con tumores hemolinfáticos. La evaluación diagnóstica de la anemia consiste en realizar hemograma con reticulositos, perfil bioquímico, E.G.O., serología para retrovirus felino (gato), radiografías de tórax y abdomen, ultrasonografía abdominal, aspirado de medula ósea, perfiles de coagulación y prueba de Coombs. El tratamiento varía según la etiología y se puede ayudar al paciente con transfusiones, suplementación de hierro, drogas inmunosupresoras (anemias inmunomediadas), esplecnotomía, eritropoyetina recombinada humana. POLICITEMIA Es un síndrome paraneoplásico raro en perros y gatos. En humanos los tumores renales provocan mas del 50% de las policitemias asociadas a cáncer, siguiéndole los carcinomas hepatocelulares con el 25%. En perros los tumores renales primarios y secundarios provocan la mayoría de los casos reportados. Las causas propuestas son: producción ectópica de eritropoyetina o hipoxia inducida por el tumor, lo que gatilla la liberación de eritropoyetina, elaboración de un factor inducido por el tumor en el metabolismo de la eritropoyetina. Otra causa puede ser la policitemia vera, la cual es un desorden mieloproliferativo que resulta en la proliferación clonal de precursores de las células rojas. La eritrocitosis de origen paraneoplásico puede ser distinguida de la policitemia vera por la ausencia de pancitosis o esplecnomegalia. Los signos clínicos son resultado de la hiperviscocidad, dilatación de vasos, flujo sanguíneo impedido, hipoxia tisular, hemorragia y trombosis. El manejo consiste en retirar la neoplasia, si esto no es

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_________________________________________________________________________ posible se puede reducir el hematocrito a menos de 55% por flebotomías periódicas, reemplazando con solución salina. LEUCOCITOSIS Una elevación en el conteo de leucocitos se ve frecuentemente en algunos tumores como linfoma y hemangiosarcoma. El mecanismo fisiopatólogico por el cual se incrementan los leucocitos no esta perfectamente identificado, pero puede deberse a la elaboración por el tumor de factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos), estimulación local de medula ósea por células malignas, necrosis tumoral infecciones secundarias, cuando se presenta una leucocitosis mayor de 75000/ml, se le conoce como reacción leucemoide y se ha asociado con carcinoma tubular renal, pólipos adenomatosos rectales y fibrosarcomas en perros, en el gato se ha visto frecuentemente con carcinomas de glándulas sudoríparas. NEUTROPENIA En pacientes con cáncer puede ser causado por la terapia antineoplásica o por metástasis a medula ósea. La neutropenia paraneoplásica se ha observado en carcinoma de células escamosas en el gato y en adenocarcinoma mamario y tiroideo en perros. EOSINOFILIA PARANEOPLÁSICA Se ha observado en perros con adenocarcinoma mamario, mastocitomas, diversos carcinomas y neoplasias proliferativas. El mecanismo fisiopatológico exacto no se conoce pero se ha postulado que puede ser por un factor eosinofiláctico producido por el tumor, liberación de substancias quimiotácticas de

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_________________________________________________________________________ la necrosis tumoral, formación de complejos inmunes con liberación de histamina y la formación de factores quimiotácticos para linfocitos T. C) ANORMALIDADES HEMOSTÁTICAS Para que se de la hemostasis se requiere que los diferentes componentes de la hemostasis trabajen adecuadamente: plaquetas, cascada de coagulación, sistema fibrinolítico e integridad vascular. El cáncer puede afectar uno o más de estos componentes y traer como consecuencia desordenes hemostáticos. En un estudio de 100 perros con cáncer no tratado se encontró que en un 83% hubo una o más anormalidades en las pruebas de coagulación. El cambio más común fue la alteración en los niveles de fibrinógeno y las anormalidades que más se asociaron con cuadro clínico fueron la trombocitopenia y la coagulación intravascular diseminada (C.I.D.). Las neoplasias pueden alterar la hemostasis al dañar la integridad vascular (vasculitis), alterar el número y función de las plaquetas (trombocitopenia, complejos inmunes), afectando la cascada de coagulación y formación del coagulo (disminución en la producción, liberación de fosfolípidos) o al afectar la lisis del coagulo. La trombocitopenia puede originarse por una disminución en la producción de plaquetas (mieloptisis, quimioterapia, tumores secretores de estrógenos, etc.), por un uso incrementado de plaquetas (CID, hemorragia asociada a tumor), destrucción de plaquetas (inmunomediada, disminución en su vida media, microangiopatia) o por secuestro de plaquetas (esplecnomegalia, hepatomegalia). El cáncer es la causa más común de CID (39%), la fisiopatología es muy compleja e involucra la interacción entre productos producidos por el tumor, células mononucleares, citocinas y un endotelio alterado. Una inapropiada coagulación puede ser estimulada por la producción de proteínas procoagulantes

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_________________________________________________________________________ por el tumor y monocitos,

los

tumores también elaboran substancias

proagregantes de plaquetas que promueven la formación inicial del coagulo. Además la elaboración del FNT por los macrófagos activados altera la superficie endotelial exponiendo el colágeno subendotelial de los vasos dañados promoviendo la coagulación,. El CID se ha reportado con frecuencia en hemangiosarcoma, carcinoma mamario inflamatorio y adenocarcinoma tiroideo. D) DESORDENES NEUROMUSCULARES

Los efectos remotos del cáncer en el sistema nervioso pueden resultar en una variedad de signos clínicos en el paciente, la causa exacta de cómo afecta el cáncer al sistema nervioso no es perfectamente conocido los signos pueden referirse al sistema nervioso central en su porción cerebral o en la medula o bien a neuropatías periféricas. En los perros es más común que el desorden paraneoplásico afecte al sistema nervioso periférico. Los tumores que más se asocian a neuropatías periféricas en perros son el linfoma, la leucemia mielomonocítica, insulinoma y adenocarcinoma prostático y pancreático. Las neuromiopatías paraneoplásicas se han reportado en timomas, carcinomas broncogénicos, adenocarcinoma intestinal, linfoma, carcinoma de ductos biliares, etc.. los mediadores de daño nervioso propuestos son: moléculas biológicamente activas, neurotoxinas, citocinas, deficiencias nutricionales y autoinmunidad. E) DISFUNCIÓN RENAL Las enfermedades paraneoplásicas renales pueden presentarse por la deposición de amiloide, paraproteinemias, hipercalcemia y deposición de complejos inmunes asociados al tumor. En perros es común la glomerulonefritis por neoplasias. También se ha reportado en 33-40% de los perros mastocitomas localizados y en 69% de mastocitomas sistémicos.

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_________________________________________________________________________

F) SÍNDROME DE HIPERVISCOCIDAD / PARAPROTEINEMIA: El síndrome de hiperviscocidad sérica es una constelación de signos que resultan del incremento en la viscosidad sérica. Esto ocurre generalmente en enfermedades que causan gammopatía monoclonal, siendo las neoplasias la causa más común en perros y gatos, con el mieloma múltiple como la neoplasia más común, y en algunos casos raros el linfoma o la leucemia linfocítica. Los signos

clínicos

más

reportados

son

el

daño

retinal

(hemorragias,

desprendimiento), incremento en la carga de trabajo del corazón (taquicardia, hipertrofia cardiaca, falla cardiaca), disfunción neuronal (depresión mental, convulsiones, signos vestibulares) y anormalidades en la coagulación. Las anormalidades hematológicas asociadas con mieloma múltiple incluyen anemia no regenerativa, trombocitopenia, leucopenia e hiperproteinemia. En el perfil bioquímico se puede encontrar azotemia, hipercalcemia, hipoalbuminemia e hiperglobulinemia. El uroanálisis puede indicar disminución de la capacidad de concentrar la orina, a veces se pude encontrar proteinuria, aunque las tiras comerciales no detecten las proteínas de Bence Jones asociadas con el mieloma múltiple. Las pruebas de coagulación pueden ser anormales. Se debe realizar electroforesis de proteínas séricas para determinar si la elevación de globulinas es monoclonal o policlonal, también se pude mandar orina para electroforesis y detectar las proteínas Bence Jones, las cuales están presentes en el 30-40% de los perros con mieloma múltiple.

Se debe realizar también la evaluación de

medula ósea para identificar la enfermedad. El tratamiento consiste en tratar el tumor primario, pero aunque la quimioterapia reduce la concentración de inmunoglobulinas, los efectos sobre la viscosidad sérica no son inmediatos, por lo

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_________________________________________________________________________ que en pacientes con complicaciones severas pueden beneficiarse de plasmaferesis periódicas. G) CAQUEXIA PARANEOPLÁSICA (se verá en el tema de nutrición) H) MISCELÁNEOS OSTEOPATÍA HIPERTRÓFICA: Se caracteriza por un crecimiento de hueso periosteal en miembros generalmente en metatarsos y metacarpos, que progresa cranealmente. Este síndrome paraneoplásico se asocia principalmente a masas neoplásicas pulmonares. La causa exacta de la proliferación fibrovascular de tejido blando y hueso no es conocida, aunque se sospecha de la producción de substancias vasoactivas por el tumor o de estimulación neurológica que incrementa el flujo sanguíneo de las extremidades. Generalmente al retirar el tumor primario se resuelve el problema en las extremidades. BIBLIOGRAFÍA 1.-Fox,L.E.: The paraneoplastic disorders. In Current Veterinary Therapy. Kirk XII. 530-542. 1995. 2.-Ogilvie, G. K.:Paraneoplastic syndromes. In Veterinary internal medicine. 513521. 1995 3.- www.vetmed.isu.edu/oncology 4.-Henry, C.J.: Oncologic emergencies.in the North American Veterinary Conference. 394-396. 1999. 5.-Ogilvie,K.G.: Paraneoplastic syndromes of the cat. in the North American Veterinary Conference.437-438. 1999. 6.-Ward,H.: Management of cancer-associated hipercalcemia. In the North American Veterinary Conference. 450. 1999.

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_________________________________________________________________________ 7.-Dobsan,J.M.: Workins up the cancer case, clinical staging. British Small Animal veterinary Association. Infodisk´99. 8.- Withrow, S.J.: Approaches to cancer diagnosis and treatment. . British Small Animal veterinary Association. Infodisk´99. 9.-Mauldin, G.E.: Paraneoplastic syndromes. British Small Animal veterinary Association. Infodisk´99. 10.- Villiers E., Dobson, J.: Multiple myeloma with associated polyneuropathy in a German shepherd dog. Journal of Animal Practice. 39:249-251. 1998. 11.-Hohenhaus A E.: Syndromes of hiperglobulinemia:diagnosis and therapy. In Current Veterinary Therapy. Kirk XII. 523-530. 1995. 12.- Madewell, B. R., Griffey, S.M.: Modern diagnostic strategies for cancer: sampling guidelines. In Current Veterinary Therapy. Kirk XIII. 452-458. 2000. 13.-Ruslander, D. Page, R.: Perioperative management of paraneoplastic syndromes. Vet Clin of the North Am. 25:1:47-62. 1995. 14.-Rogers, K.:Coagulation disorders associated with neoplasia in the dog. Vet Med 55-61. 1992. 15.-Forrester S.D., Relford, R.L.: Serum hyperviscosity syndrome: its diagnosis and treatment. Vet Med 48-54 1992. 16.-Dyer, K.: Hypoglycemia:A common metabolic manifestation of cancer. Vet Med 41-47 1992. 17.-Sharkey,L.C. et al: Production of granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony stimulating factor by carcinomas in a dog and cat with paraneoplastic leukocytosis. J Vet In Med 10:405-408. 1996. 18.-Hogan,D.F.,et al: Paraneoplastic thrombocytosis-induce systemic thrombolism in a cat. JAAHA 35:483-486. 1999. 19.-Mariani.C.L., et al: Paraneoplastic polyneuropathy and subsequent recovery following tumor removal in a dog. JAAHA 35 302-305. 1999. 20.- Padgett, S.L. et al: Gingival vascular hemartoma with associated paraneoplastic hyperglycemia in a kitten. JAVMA 210:7: 914-915. 1997.

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_________________________________________________________________________ 21.-Thomas,J.S.: Hematologic abnormalities in neoplastic patients.Proc. 14 th ACVIM forum 1996. 22.- Thomas,J.S.:Hemostatic abnormalities oncologic conditions. Proc. 14 th ACVIM forum 1996. 23.-Raskin,E.R.: Biochemical abnormalities in neoplastic patients. Proc. 14 th ACVIM forum 1996.

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_________________________________________________________________________

CITOLOGÍA PRÁCTICA EN EL DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER MVZ. Francisco José Álvarez Berger 1

La citología es una herramienta de gran utilidad en la práctica del médico veterinario para el diagnóstico del cáncer. En la mayoría de los casos, las muestras pueden ser recolectadas de una manera fácil, rápida, barata y con un riesgo nulo o mínimo para el paciente. Aunque en algunas ocasiones es necesario remitir la muestra a un citopatólogo calificado para la obtención de un diagnóstico definitivo, el realizar las citologías en nuestras clínicas es de gran utilidad debido a que las muestras pueden ser preparadas, teñidas e interpretadas durante el tiempo de consulta, estableciendo en la mayoría de los casos un diagnóstico rápido, económico y preciso que nos permite identificar la causa del proceso (inflamación o neoplasia, benigna o maligna), determinar un tratamiento específico, determinar el pronóstico o bien determinar el método diagnóstico que debiera ser realizado posteriormente. Si a través de la citología se diagnostica un proceso neoplásico maligno, o si no se establece con precisión la causa del proceso, la muestra debe ser remitida a un citopatólogo o una biopsia debe ser realizada para un estudio histopatológico para confirmar el diagnóstico e iniciar un tratamiento específico. Es muy importante que el diagnóstico citológico debe ser utilizado en conjunto con toda la información clínica disponible y ser considerado puramente como una herramienta adicional en el trabajo diagnóstico del paciente. TÉCNICAS DE RECOLECCIÓN Las muestras citológicas pueden ser recolectadas por diferentes técnicas: impresión, raspado y punción con aguja fina. La técnica de recolección utilizada depende de la localización anatómica y características del tejido para hacer el 1

Servicios Veterinarios Darwin, Copérnico 173 Anzures México DF. Tels 55451070 Correo electrónico: [email protected]

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_________________________________________________________________________ muestreo. Cuando es posible, varias muestras deben ser recolectadas con el fin de dejar algunas sin teñir por si es necesario realizar tinciones especiales o remitir las muestras. Impresión. Consiste en presionar la muestra o lesión sobre un portaobjetos, se utiliza en lesiones externas o en tejidos removidos durante la cirugía. Tiene como desventaja que se obtiene una muestra superficial recolectando pocas células, sangre o bacterias secundarias a la lesión, lo que la mayoría de las veces oculta el diagnóstico. La utilización de un hisopo es de gran utilidad en tractos fistulosos, oído y vagina. Raspado. Se realiza un raspado del tejido o lesión con una hoja de bisturí, el material colectado es colocado sobre un portaobjetos para realizar un frotis por deslizamiento. Se utiliza en lesiones externas o en tejidos removidos durante la cirugía y tiene como ventaja que se obtiene una mayor cantidad de células del tejido a estudiar en comparación a la impresión. Aspiración con aguja fina. Se utiliza para la obtención de muestras cutáneas, subcutáneas, ganglios linfáticos, órganos abdominales o torácicos y masas intracavitarias. Se utiliza una aguja del número 21 a 25 y jeringas de 12 cc, el tamaño de la aguja depende de la consistencia de la masa u órgano con el fin de obtener una suficiente cantidad de células evitando la contaminación con sangre. Cuando se aspiran masas superficiales cutáneas o subcutáneas la simple preparación del sitio para una inyección es suficiente, pero para muestrear dentro de cavidades corporales, se debe de rasurar y preparar el área de manera quirúrgica. La aguja unida a la jeringa es introducida y se aplica una succión de la mitad a dos terceras partes de la jeringa tres a cuatro veces y la aguja es redireccionada tres veces repitiendo la operación, se libera la presión negativa y la aguja es extraída de la masa u órgano. Para extraer la muestra de la aguja, se separan la aguja de la jeringa, se llena de aire la jeringa, se coloca la aguja en la

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_________________________________________________________________________ jeringa y se expulsa el aire y material sobre un portaobjetos para la realización de un frotis por deslizamiento. TINCIÓN Una vez que los frotis se han realizado, se secan al aire y se tiñen para su observación en el microscopio. Las técnicas de tinción prácticas para el uso en la clínica veterinaria por el corto tiempo de elaboración, son las tinciones de Romanowzky rápidas (como el Diff Quik) y el Nuevo Azul de Metileno. El Diff Quik tiene las características de aportar un buen detalle celular, buena diferenciación de organelos citoplasmáticos y microorganismos y un detalle nuclear aceptable, además las muestras pueden ser fijadas y guardadas para un estudio posterior. El Nuevo Azul de Metileno presenta la ventaja de proporcionar un mejor detalle nuclear, sin embargo no proporciona un buen detalle citoplasmático y las muestras no pueden fijarse ni guardarse. Se recomienda realizar muestras con ambas tinciones para el estudio de las mismas. INTERPRETACIÓN La observación de la muestra debe realizarse de manera lógica y estandarizada. Toda la muestra debe ser observada microscópicamente con el objetivo 10X, con esta magnificación se pueden detectar características anormales como grupos de células representativas para el estudio (las zonas de células intactas y no distorsionadas a causa de la preparación son las que deben ser elegidas), artefactos en la muestra o de la tinción y determinar si la muestra y tinción son adecuadas. Una vez identificadas las áreas con celularidad única o aumentada y son elegidas las zonas a estudiar se debe observar con el objetivo 40X donde se puede distinguir la composición celular y la presencia de microorganismos. El objetivo de 100X se utiliza para observar la morfología celular, los detalles

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_________________________________________________________________________ citoplasmáticos y nucleares y para la confirmación de la presencia de ciertos microorganismos. Lo primero es reconocer si las células del tejido recolectadas son normales o anormales para ese tejido en particular. Si es anormal se debe de identificar la presencia y tipo de células inflamatorias, ya que en muchos procesos inflamatorios, las células pueden sufrir cambios morfológicos. Si el proceso no es inflamatorio, se puede sospechar de una neoplasia y se debe determinar el tipo celular (epitelial, mesenquimal o de células discretas), una vez clasificado el tipo tisular, se consideran los criterios de malignidad con el fin de clasificar el proceso como benigno o maligno. Inflamación. Los procesos inflamatorios se caracterizan citológicamente por la presencia de células inflamatorias, el tipo de células presentes, depende del agente etiológico involucrado y del curso del proceso. Los neutrófilos predominan en infecciones bacterianas, mientras que los eosinófilos predominan en procesos alérgicos o parasitarios, así mismo los neutrófilos predominan en procesos agudos, mientras que los macrófagos y linfocitos en procesos crónicos. En ocasiones muchas neoplasias presentan procesos de inflamación o infecciosos secundarios, y en otros casos, los procesos inflamatorios pueden presentar cambios morfológicos celulares que mimeticen una neoplasia (hiperplasia, displasia), por lo que si no se puede determinar la causa, una biopsia debe ser tomada para un estudio histopatológico.

Neoplasia. Si los componentes celulares de la muestra indican un proceso neoplásico, se debe diferenciar entre una neoplasia epitelial, mesenquimal o de células discretas o redondas y si la neoplasia es benigna o maligna. Las neoplasias benignas presentan características prácticamente indistinguibles del

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_________________________________________________________________________ tejido normal. Para establecer si esta es maligna, se consideran los criterios de malignidad. •

Tejidos epiteliales. Las muestras presentan una alta celularidad En general la mayoría de las células se encuentran en grupos o racimos y

pocas

se

encuentran

de

manera

individual

con

bordes

citoplasmáticos poco definidos. Las células presentan forma oval a redonda, grandes, de moderado a abundante citoplasma basofílico y núcleo redondo con intensidad de tinción suave y un patrón de cromatina fino. Presencia de uno o más nucleolos prominentes. Dependiendo del origen pueden presentar citoplasma vacuolado. •

Tejidos mesenquimales. Muestras con poca celularidad. Las células individuales (no tienden a agruparse) y presentan forma fusiforme (prolongaciones citoplasmáticas) o forma poligonal, de tamaño mediano a pequeño con citoplasma claro, pueden presentar bordes citoplasmáticos indefinidos. Núcleo redondo a oval, de intensidad media y patrón de cromatina fino. El nucleolo poco o no visible.

•

Tejidos de células discretas o redondas. Celularidad alta. Células pequeñas

a

medianas,

redondas

e

individuales.

Bordes

citoplasmáticos bien definidos, núcleo redondo. Los nucleolos no son visibles. CRITERIOS DE MALIGNIDAD Para estimar el potencial de malignidad, es más confiable tomar en cuenta el criterio de malignidad en el núcleo mas que el del citoplasma, debido a que en general, el núcleo sufre menos modificaciones en procesos inflamatorios, hiperplásicos o displásicos que el citoplasma. El reconocimiento de mas de tres criterios de malignidad en el núcleo en un alto porcentaje de las células es una

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_________________________________________________________________________ evidencia fuerte de malignidad. Cuando uno o dos criterios son reconocidos en algunas células, el tumor puede ser benigno o maligno, donde se sugiere la toma de una biopsia. Si no es reconocido ningún criterio de malignidad en el núcleo, existe una evidencia fuerte de que se trate de una neoplasia benigna. Si no se determina con seguridad el tipo del proceso, las muestras deben ser referidas a un citopatólogo calificado o realizarse un estudio histopatológico. CRITERIOS GENERALES Celularidad. En general las muestras con alta celularidad sin un componente inflamatorio significante, son malignas. Este criterio es apropiado únicamente en tejidos epiteliales y mesenquimales. Pleomorfismo. La mayoría de los tejidos normales presentan una población celular uniforme tanto en forma como en tamaño. En neoplasias malignas, esta uniformidad de forma y tamaño (anisocitosis) se pierde, al grado en que en algunos casos llega a ser muy difícil la distinción del tipo tisular. Localización. Un criterio simple y obvio es la localización anormal de una población celular en particular o sea, encontrar cualquier tipo celular neoplásico en tejidos que normalmente no presenten ese tipo celular. Por ejemplo encontrar células epiteliales neoplásicas en ganglios linfáticos indica la presencia de una metástasis. CRITERIOS NUCLEARES Tamaño nuclear. En tejidos normales, hiperplásicos y neoplásicos benignos, el tamaño nuclear es relativamente uniforme. En procesos neoplásicos malignos la anisocariosis (diferentes tamaños nucleares) es prominente. Si los núcleos varían

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_________________________________________________________________________ de 1.5 a 2 veces el tamaño respecto a otras células del mismo tipo de tejido, la malignidad es altamente sospechosa. Forma nuclear. Así como el tamaño nuclear, la forma del núcleo se conserva de manera uniforme en procesos benignos. En poblaciones celulares malignas se puede encontrar una mezcla de núcleos redondos, ovoides, hendidos o con forma bizarra. Radio Núcleo/Citoplasma. El radio o proporción núcleo / citoplasma se mantiene uniforme en tejidos normales, hiperplásicos y neoplásicos benignos. La variación de estoa proporción entre células de una población monótona de células no inflamatorias es altamente indicativa de malignidad. Se debe considerar que ciertas poblaciones celulares epiteliales como el epitelio transicional de la vejiga o el epitelio escamoso, normalmente exhiben una variación en el radio núcleo / citoplasma. Nucleolo. Muchos tejidos normales presentan células con uno o múltiples nucleolos, pero en general, estos son pequeños, redondos y de tamaño uniforme entre las células del mismo tejido. En procesos hiperplásicos y neoplásicos benignos, las células pueden presentar múltiples nucleolos, sin embargo mantienen de manera uniforme su forma normal y tamaño pequeño. Muchas poblaciones celulares malignas presentan múltiples y/o prominentes nucleolos con posibles variaciones en el tamaño y forma entre diferentes células o en el núcleo de la misma célula. Si una marcada variación en los nucleolos es identificada, es indicativo de malignidad. Patrón de la cromatina nuclear. La uniformidad en el patrón de la cromatina nuclear es una regla en tejidos normales, hiperplásicos y neoplásicos benignos. El patrón puede variar dependiendo del tipo de tejido, como estar finamente distribuido en tejidos mesenquimales normales o bien de manera densa en tejidos

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_________________________________________________________________________ linfoides normales, pero manteniéndose de manera constante en ese tejido. En general en procesos malignos, el patrón es de forma acordonada y tiende a distribuirse de una manera desigual con agregaciones en algunos sitios. Deformación nuclear. En tejidos normales o proliferativos benignos, la organización celular se mantiene, esto evita la distorsión de células adyacentes manteniendo una forma y tamaño celular y nuclear uniforme. En algunos procesos proliferativos malignos, esta organización se pierde provocando una compresión y distorsión celular y nuclear. Figuras mitóticas. El hallazgo de figuras mitóticas significa que el tejido presenta un alto rango de división celular y no precisamente indica malignidad, sin embargo el encontrar figuras mitóticas anormales, en donde el material nuclear es distribuido en mas de dos direcciones o de manera desigual, es sugestivo de malignidad, excepto en el caso del tumor venéreo transmisible donde a pesar de ser común encontrar figuras mitóticas anormales, tiene un comportamiento benigno. Múltiples núcleos. En ciertos tipos celulares como en los macrófagos que llegan a presentar varios núcleos (células gigantes) y hepatocitos que llegan a presentar dos núcleos, es normal que presenten multinucleación. Sin embargo, si múltiples núcleos de tamaño variable y diferencia en el número en una célula en particular, es indicativo de malignidad, así como encontrar variaciones en el tamaño nuclear en una misma célula multinucleada, indica una división con distribución anormal de la cromatina nuclear, aunque figuras mitóticas no sean encontradas. CRITERIOS CITOPLASMÁTICOS Basofilia. Las células inmaduras y altamente activadas presentan un citoplasma basofílico debido a la gran cantidad de ARN citoplasmático en comparación a las

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_________________________________________________________________________ células bien diferenciadas de la población que no presentan una marcada síntesis proteica. Muchas células malignas presentan una maduración anormal del citoplasma provocando la tinción basofílica del mismo. Obviamente al ser una característica de células inmaduras, este criterio no es fuertemente indicativo de malignidad, por lo que debe ser considerado en conjunto con otros criterios de malignidad nuclear. Vacuolización. Muchas células normales de diferentes tejidos presentan vacuolas en su citoplasma como los macrófagos que tienen una función fagocítica, o bien en células epiteliales secretorias (tejido glandular) pueden presentar algunas vacuolas similares, uniformes, claras y alrededor del núcleo. También muchas células en diversos estados de degeneración como hidrópica o grasa, presentan vacuolización. En ocasiones, las células del epitelio glandular maligno pueden presentar vacuolas únicas y de gran tamaño causando la compresión del núcleo sobre la periferia, el encontrar varias células con estas características puede ser significativo de malignidad. Canibalismo. La fagocitosis de células del mismo tejido es un proceso que se llega a presentar en macrófagos, neutrófilos, células epiteliales malignas y en tumores de células discretas. El canibalismo puede llegar a ser indicativo de malignidad sobre todo si se encuentra de manera extensa, pero como en los demás criterios de malignidad citoplasmáticos, debe ser considerado en conjunto con otros criterios de malignidad nuclear.

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TOMA DE MUESTRAS CITO-HISTOPATOLOGICAS MVZ EDV Ignacio Carlos Rangel Rodríguez Responsable del Laboratorio de Citopatología, Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM El diagnóstico morfológico de la entidad neoplásica en todos los casos representa la base para establecer una terapéutica y un pronóstico de sobrevida. Por lo que las muestras necesarias para este fin deben llegar al laboratorio en óptimas condiciones. Dentro de los métodos morfológicos de diagnóstico usados rutinariamente se encuentran la citopatología y la histopatología. Ambos presentan ventajas y desventajas, y en muchas ocasiones resultan complementarios. Ya que al combinar los métodos citológicos con los histológicos, manejándolos como entidades pre y pos quirúrgicas respectivamente, la emisión del diagnóstico y

la toma de

decisiones terapéuticas resultan ser mucho más enriquecedoras. Es decir, utilizar ante una tumoración un método no invasivo, rápido, económico , extraordinariamente seguro y confiable para establecer el tipo de proceso que originó la tumoración (inflamatorio vs. Neoplásico) como es la citología y posterior a la cirugía un método diagnóstico que nos permita hacer una evaluación de la arquitectura de la neoplasia para estimar la posibilidad de recidiva y metástasis regional y a distancia. MUESTRAS CITOLOGICAS La citología permite examinar grupos celulares de diferentes partes del organismo, convirtiéndola en una herramienta diagnóstica muy importante para el clínico. La colección de muestras citológicas como se mencionó con anterioridad es muy sencilla, económica y segura para el paciente; y dependiendo del sitio de localización de la tumoración y de las características clínicas adicionales que presente se determinará que método de muestreo es

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_________________________________________________________________________ el más conveniente para cada caso. Por lo que hay que tener muy claro, que el éxito del diagnóstico citológico depende en gran medida de la calidad de la muestra obtenida; es decir, de la presencia de material celular suficiente, de la preparación adecuada de los frotis y de su óptima conservación. En general, existen dos grandes métodos de preparación de muestras para su estudio, dependiendo de la cantidad de líquido que presenten. De esta manera tenemos: a) Método directo: Este se emplea cuando la muestra es “celular”: Es decir, que presenta muy escasa cantidad de líquido, por lo que el material colectado se coloca directamente sobre un portaobjetos para realizar el frotis. Ejemplos de este método son la punción con aguja fina (PAF), raspados e improntas y las secreciones obtenidas directamente de pezones. b) Método indirecto: En este caso las muestras obtenidas son líquidas y para realizar el frotis es necesario primero concentrar la población celular mediante centrifugación. Ejemplos de este tipo de muestras son las efusiones, orina y lavados. I. IMPRONTAS En el caso de neoplasias cutáneas, este procedimiento sólo puede realizarse si la piel que recubre la neoplasia se encuentra ulcerada. En este caso, basta con hacer contactar un portaobjetos (limpio y desengrasado) con la zona de lesión; sin embargo, esta primera impresión sólo refleja un proceso bacteriano secundario y/o inflamación. Por lo que es recomendable una vez hecho esto, limpiar perfectamente el área ulcerada con solución salina fisiológica, para retirar el detrito y secar con un paño o papel absorbente, ya que el exceso de líquido (solución salina o sangre) disminuye la adhesividad de las células al portaobjetos. Una vez que la úlcera ha sido limpiada se procede a contactar el portaobjetos con la úlcera; estas impresiones deben realizarse sin ejercer

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_________________________________________________________________________ presión al momento de contactar ambas superficies, procurando además realizar varias impresiones en la misma laminilla, para su posterior fijación. Es importante resaltar que mediante esta técnica de muestreo el material obtenido es mínimo, comparado con la PAF y más aún, en neoplasias que se originan de tejido conectivo (como los fibrosarcomas) este método no es conveniente, debido a que sólo proporciona laminillas acelulares. II.- RASPADOS Los raspados pueden realizarse de neoplasias a nivel de piel siempre y cuando esta se encuentre ulcerada, de mucosas u otros órganos y dependiendo de cada caso en particular hay que tener en cuenta las siguientes recomendaciones: a) Si el tumor se encuentra a nivel cutáneo o subcutáneo, pero que crea soluciones de continuidad en la piel, se debe retirar el detrito celular con solución salina fisiológica (el agua rompe las células) y secar con un paño que no suelte pelusa. Posterior a este con una espátula o con el mismo portaobjetos se “raspa” muy suavemente la lesión para obtener una pequeña cantidad de células, que van a depositarse sobre un portaobjetos para realizar el frotis, ya sea por aplastamiento o como se acostumbra para muestras sanguíneas. b) Otra manera de realizar los raspados, es mediante la utilización de hisopos, método que se aplica básicamente para mucosas. El hisopo a utilizar debe humedecerse previamente en solución salina fisiológica; esto es muy importante, pues con este sencillo paso se evita la deshidratación de las células, o que estas sean absorbidas por el hisopo durante el proceso de muestreo; aunque en lesiones muy húmedas (serosanguinolentas o mucoides) este paso no es crítico. Para tomar la muestra basta con frotar suave y firmemente el hisopo sobre el área de interés, para posteriormente deslizarlo con movimientos rotatorios sobre

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_________________________________________________________________________ un portaobjetos, fijándola inmediatamente después según el tren de tinción a utilizar.

III. PUNCIÓN CON AGUJA FINA La punción con aguja fina o delgada, también referida como biopsia por aspiración con aguja fina, es la técnica de elección cuando se trata de descartar o evidenciar la presencia de una neoplasia, ya que a diferencia de los métodos anteriores esta proporciona una mayor celularidad que incluye las células neoplásicas, aquellas que provienen del estroma del órgano y las que provienen de la vasculatura. El material requerido para realizar la PAF es el siguiente: - Jeringa de 10 ml con aguja calibre 21 o 22 - Portaobjetos - Portajeringas (no indispensable) - Material para identificar la muestra: puede ser un lápiz diamante o con punta de carburo de tungsteno, o simplemente cinta adhesiva y un lápiz. - Fijador, que puede ser alcohol etílico 96o, o bien fijador en aerosol. a) Procedimiento de muestreo El procedimiento de muestreo es extremadamente sencillo. Una vez que se ha delimitado la tumoración, se realiza asepsia tal cual se hace en cualquier venopunción, utilizando alcohol etílico 96o o benzal, se deja un pequeño vacío (0.5 ml es suficiente) en la jeringa y se introduce la aguja en la tumoración; en este momento se realiza presión negativa intensa ( él embolo debe llegar a la marca de 8 a 9 ml), la cual se mantiene durante todo el proceso de muestreo y se procede a efectuar movimiento de adelante hacia atrás o “de entrada y salida”, procurando que la aguja se mantenga todo el tiempo dentro de la tumoración. Esto es para asegurar extraer suficiente material, mismo que en la mayoría de los casos queda confinado en el cuerpo de la aguja y cubeta de la

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_________________________________________________________________________ misma. El tiempo requerido para realizar el muestreo es mínimo (sólo algunos segundos). Una vez que se considera que la PAF ha sido suficiente, se libera la presión negativa y cuando el embolo queda estático se retira la aguja del tumor y se procede a realizar los frotis. Para hacer mucho más eficiente la toma de muestras existen en el mercado adaptadores para la jeringa, los cuales facilitan enormemente la obtención rápida de una excelente muestra; estos adaptadores comúnmente se denominan “pistolas portajeringas”. b) Elaboración de los frotis La técnica más empleada para la elaboración de los frotis es la de squash o por aplastamiento (Figura 1).

Una vez que la aguja se ha retirado de la

tumoración, esta se separa de la jeringa, la cual se llena por completo con aire y posteriormente se vuelve a conectar la aguja (que es la que contiene el material en la mayoría de los casos) y se expele el material sobre un portaobjetos limpio y desengrasado, colocándose un segundo portaobjetos sobre este (A). Una vez hecho esto, por simple adhesión se expande el material sobre el portaobjetos, y en caso de que esto no suceda se puede aplicar presión digital muy suave para que el material se expanda (B). El segundo portaobjetos es deslizado suave y rápidamente sobre el primero (C) y se separan (D); es en este momento en el que se procede a fijar las los frotis. Cabe hacer mención que el paso C proporciona frotis de buena calidad, aunque si se aplica una presión digital excesiva dará como resultado una gran destrucción celular.

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Figura 1.- Técnica por “aplastamiento” para realizar frotis citológicos

c) Métodos de fijación La fijación de los especimenes citológicos depositados en una laminilla es vital para evitar cambios en la morfología celular que indiscutiblemente van a alterar e incluso nulificar la interpretación de los hallazgos microscópicos

.

Actualmente se utilizan dos métodos de fijación basados en el estatus de hidratación de la célula al momento de la fijación. Cada uno conlleva ventajas y desventajas sobre el otro; sin embargo, no se contraponen, más aún son complementarios. Aunque dependiendo la formación del citopatólogo, este preferirá alguno de los dos, ya que las tinciones y la interpretación de los hallazgos microscópicos es un tanto diferente entre uno y otro. 1.- Fijación en seco: También denominada fijación al aire, o mal llamada muestras sin fijar. En esta una vez que se ha realizado el frotis se debe secar lo más rápido que sea posible, incluso puede recurrirse a realizar movimientos en abanico. Ya que el frotis se ha secado; es decir, que las células presentes en ese frotis están totalmente secas se procede a aplicar el fijador sobre la laminilla por un periodo no menor a tres minutos. El fijador de elección para estos casos es el metanol. 48

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_________________________________________________________________________ Este tipo de fijación se utiliza primordialmente para tinciones tipo Romanowsky (Wright, Giemsa, Diff-Quik, etc.) 2.- Fijación en Húmedo: También denominada por algunos autores como fijación en alcohol. En este caso, al terminar de realizar el frotis este debe contactar con el fijador en un periodo no mayor a tres segundos, sin permitir que la laminilla se seque. Es decir la célula debe estar perfectamente hidratada al momento que se fija, de ahí el nombre de fijación en húmedo. Si se utiliza alcohol etílico 96o como fijador, la laminilla debe sumergirse en este por un periodo mínimo de quince minutos. Transcurrido este tiempo, la laminilla se saca del fijador y se seca al aire, para ser remitida al laboratorio. El uso de alcohol, es una manera sencilla y económica para fijar los especimenes citológicos, pero no es la única; ya que pueden emplearse fijadores en aerosol, los cuales crean una capa protectora sobre las células, lo que las preserva en óptimas condiciones, sobre todo si las laminillas tardaran varios días en llegar al laboratorio, como es el caso de las muestras remitidas a través del correo o de la mensajería. En este caso, una vez realizado el frotis y antes de que se seque el material, se debe aplicar una capa del aerosol sobre la laminilla a una distancia no menor a 20 cm y dejar secar al aire. En el mercado, existen muy diversas marcas de fijadores citológicos en aerosol, conocidos coloquialmente como “citospray”, los cuales tienen un costo muy accesible. La muestras fijadas en húmedo son las óptimas para realizar la tinción de Papanicolao, que es la tinción citológica por excelencia. Además de H. - E. , y toda la gama de histoquímicas. Todo lo anterior debe dejar muy claro que es de vital importancia comunicar al laboratorio el método de fijación que se ha empleado en cada caso, para que el laboratorio seleccione el tren de tinción más conveniente en cada caso.

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_________________________________________________________________________ IV. ASPIRACIÓN DE LIQUIDOS Cuando la neoplasia se ubica dentro de una cavidad corporal, existe la posibilidad de colectar las células neoplásicas, mediante el examen de la efusión que se genera a partir de la misma. Por lo que como en todo buen material citológico la óptima preservación redituará en un excelente detalle celular. El tiempo transcurrido entre la toma y el procesamiento antes de que sufra deterioro celular es variable pues depende del pH, contenido proteico, actividad enzimática y de la presencia o ausencia de bacterias. Por lo que en la practica médica es imposible predecir la conjugación de estos factores, aún en líquidos obtenidos del mismo sitio anatómico, por lo que se debe tener en cuenta las siguientes recomendaciones: a) La muestra debe ser colectada en tubos pareados, uno de los cuales debe contener E.D.T.A. como anticoagulante b) La muestra debe permanecer refrigerada todo el tiempo posterior a la toma c) El tiempo entre la toma y el procesamiento no debe superar las 24 hrs. En el caso de las efusiones. d) Si el tiempo de envió supera las 24 hrs. La muestra debe prefijarse realizando una dilución 1:10 con alcohol etílico 96o y mantenerse en refrigeración. MUESTRAS HISTOPATOLÓGICAS El examen microscópico del tejido tumoral como tal, aparte de evidenciar la estirpe histológica y grado de malignidad de acuerdo a la morfología celular; permite hacer una evaluación de la arquitectura del tejido, proporcionando datos que nos es posible valorar en un estudio citológico, como es la invasión del estroma por células neoplásicas, la permeación vascular y linfática, el modo de crecimiento de la neoplasia y los bordes quirúrgicos. Por lo que remitir una biopsia en condiciones óptimas de fijación, permitirá una mejor visualización de

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_________________________________________________________________________ los cambios en el tejido y así poder establecer con claridad un diagnóstico morfológico definitivo y un pronóstico de sobrevida. Como es bien sabido el fijador de elección para este caso es una solución de formol al 10%. Sin embargo, lo que en la mayoría de los casos se pasa por alto es que este formol debe estar amortiguado a un pH de 7.4. A este pH el proceso de fijación de la muestra es mucho más eficiente y se crean menos artefactos visuales que en una solución de formol que no este amortiguada. Por lo que queda de manifiesto que el sólo mezclar formol con agua no es suficiente para lograr una óptima fijación. Otro punto muy importante de remarcar es que el tejido que se remitirá al laboratorio debe estar sumergido en suficiente formol en una proporción de 10 a 1. Es decir, por cada volumen de tejido se deben incluir nueve volúmenes de formol; ya que si la proporción de formol es menor, el proceso de fijación será mucho más lento y, en la mayoría de los casos será incompleto; pues sólo se fijará la parte exterior del tejido y el resto sufrirá cambios autolíticos irreversibles. El tamaño de la pieza quirúrgica se debe valorar para determinar si esta se enviara completa al laboratorio o sólo fragmentos de esta. La mayoría de los patólogos preferimos recibir la pieza completa, ya que esto nos proporciona un panorama más amplio de la neoplasia y nos permite seleccionar las porciones más idóneas del tejido para establecer el diagnóstico. Si se opta por esta opción es conveniente marcar o referir los bordes quirúrgicos, ya se con hilos de colores o con tinta china. Este último tiene la ventaja de que la delimitación del borde se puede observar microscópicamente. En el caso que no se pueda remitir la pieza quirúrgica completa se deben seleccionar fragmentos representativos las diferentes porciones de la neoplasia. Teniendo en cuenta que como mínimo se debe remitir un fragmento superficial de la neoplasia, de la porción central y otra del borde quirúrgico. Puesto que no sólo es importante establecer el tipo de neoplasia, sino que también debe considerarse si el borde quirúrgico presenta o no células

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_________________________________________________________________________ neoplásicas. Dato que es muy importante para determinar si una neoplasia (aunque sea benigna) puede recidivar. En el caso particular de tejidos extremadamente duros es conveniente realizar un corte longitudinal en toda la pieza quirúrgica, para favorecer la rápida fijación; pues son un tanto menos permeables al fijador. Lo mismo sucede en el caso de hueso o tejido osteoide, que por su dureza requiere un tiempo mayor de fijación. Así en los osteosarcomas por ejemplo, se deber remitir porciones blandas al tacto y aquellas muy duras. Sin perder de vista que este diagnóstico tardará el doble de tiempo que un tejido blando, porque después de que se ha fijado, se debe descalcificar el osteoide para entonces poder ser procesado para su estudio microscópico. Finalmente es muy conveniente recordar que tejidos congelados no sirven para realizar

una histopatología,

porque las células al congelarse se

cristalizan y al descongelarse se rompen, dando imágenes microscópicas que pueden confundir o encubrir el diagnóstico de la neoplasia. Todo lo anteriormente expuesto, nos permite concluir que la correcta toma de muestras es vital para establecer un diagnóstico microscópico confiable y por ende, ofrecer a nuestros paciente un mejor tratamiento y pronóstico de sobrevida.

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QUIMIOTERAPIA. CONCEPTOS BÁSICOS. MVZ. Miguel Angel Valiñas. Continuamente se registran avances en el tratamiento de animales con diversos tipos de tumores. Antes de iniciar el tratamiento de las enfermedades neoplásicas con drogas anticancerígenas es esencial el completo entendimiento de los principios básicos de la quimioterapia. Una estrategia terapéutica debe ser claramente definida para cada paciente con cáncer. Antes de que la terapia sea instituida el paciente debe ser completamente evaluado y estabilizado y el tumor debe ser identificado histológicamente para poder determinar su estado. Los agentes quimioterápicos son usados para la remisión, inducción, intensificación, y consolidación de la terapia. La remisión es obtenida cuando todas las evidencias clínicas del tumor han desparecido. La intensificación es el proceso en el cual los agentes quimioterápicos son introducidos para eliminar cualquier resto de célula cancerosa resistente. La consolidación es la fase del tratamiento en el cual diferentes drogas son administradas después de la remisión para lograr mantener al paciente en esta etapa. Los agentes quimioterápicos también pueden ser utilizados como adyuvantes de otras modalidades de tratamiento antineoplásico. Los efectos benéficos de la quimioterapia son inversamente proporcionales a la cantidad de tumor presente, por lo tanto, el tumor debe ser reducido siempre que sea posible al menor número posible de células neoplásicas.

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_________________________________________________________________________ Los agentes quimioterápicos pueden ser considerados como una buena opción para pacientes con procesos malignos como leucemia, linfoma, mieloma, carcinomas, osteosarcomas, tumor venéreo transmisible y hemangiosarcoma, entre otros. PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO. Los estudios más recientes sugieren que el tratamiento combinado debe de elegirse siempre sobre el tratamiento simple. El tratamiento múltiple generalmente es más efectivo, presenta menos resistencia tumoral y menor toxicidad por la disminución proporcional de las dosis. DOSIFICACIÓN El objetivo primordial es usar la dosis que combine los menores efectos tóxicos con los máximos efectos terapéuticos, debiendo recordar que en quimioterapia la dosis más efectiva es frecuentemente muy cercana a la dosis tóxica. La dosificación en quimioterapia es frecuentemente dada en base al área de superficie corporal en metros cuadrados. La dosificación puede depender de muchos factores incluyendo la habilidad del animal para metabolizar y eliminar a los agentes quimioterápicos. Es muy importante recordar que la respuesta a la quimioterapia es inversamente proporcional a la cantidad del tumor presente por lo cual el éxito de la terapia depende directamente del adecuado uso del agente quimioterápico indicado considerando la dosis ideal y el tiempo de duración y aplicación del protocolo.

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_________________________________________________________________________ TOXICIDAD La mayoría de los agentes quimioterápicos matan o causan daño a las células que se encuentran en mitosis. Las toxicosis clínicas más importantes incluyen supresión de la médula ósea, toxicidad gastrointestinal, alopecia, toxicidad cardiaca, cistitis y neurotoxicidad. MIELOSUPRESIÓN. Es la toxicidad mas frecuentemente encontrada en los protocolos quimioterápicos. Neutropenia y trombocitopenia son los primeros y más comunes signos de supresión de médula ósea. El nadir de la neutropenia ocurre normalmente entre los seis y los diez días posteriores al inicio del tratamiento. El animal afectado debe ser tratado con los adecuados antibióticos bactericidas (cefalosporinas, trimetoprim, sulfadiacina), adecuada terapia de líquidos, terapia nutricional, y adecuadas medidas de manejo. Cuando las drogas usadas para el tratamiento induzcan mielosupresión, su uso debe ser descontinuado hasta que el conteo sanguíneo haya recuperado niveles normales. TOXICIDAD GASTROINTESTINAL Los signos clínicos de lesión gastrointestinal producidos como efecto del uso de agentes quimioterápicos incluyen frecuentemente vómito, diarrea, y anorexia. El tratamiento debe incluir antieméticos (metoclopramida, y cloropromacina), protectores de mucosa y antibióticos de amplio espectro, de igual manera, es esencial un adecuado soporte con fluidos y terapia nutricional.

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_________________________________________________________________________ CISTITIS Es sabido que la ciclofosfamida es capaz de inducir cistitis hemorrágica estéril, esto puede prevenirse administrando la droga por la mañana, propiciando un incremento del consumo de agua añadiendo sal a la dieta y combinando el tratamiento con glucocorticoides buscando inducir polidipsia y poliuria secundaria. NEUROTOXICIDAD Vincristina, fluorouracilo y cisplatino han sido reportadas como drogas causantes de neurotoxicidad en animales propiciando generalmente una neuropatía periférica. Debido a la frecuencia en la presentación de signos en los gatos, el tratamiento con fluorouracilo está contraindicado. No existe prevención alguna para los posibles efectos neurotóxicos de los agentes quimioterápicos y una vez presentados los signos éstos son irreversibles.

DROGAS COMUNMENTE USADAS EN QUIMIOTERAPIA VETERINARIA. Las drogas usadas en quimioterapia pueden ser clasificadas como agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, alcaloides y hormonales según se muestra en el cuadro anexo: CLASIFICACIÓN DE QUIMIOTERAPICOS

ALQUILANTES

CICLOFOSFAMIDA CLORAMBUCIL MELFALAN CISPLATINO

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_________________________________________________________________________ CARBOPLATIN ANTIMETABOLITOS

FLUOROURACILO AR. DE CITOSINA METOTREXATE

ALCALOIDES

VINICRISTINA VINBLASTINA

ANTIBIÓTICOS

DOXORRUBICINA MITOXANTRONA BLEOMICINA

HORMONALES

PREDNISONA

AGENTES ALQUILANTES Los agentes alquilantes son drogas no específicas de ciclo que actúan produciendo entrecruzamiento del DNA. La mayoría de ellos son derivados del gas mostaza.

ANTIMETABOLITOS Son drogas que actúan interfiriendo en la biosíntesis de las ácidos nucleicos mediante la sustitución de los metabolitos normales produciendo también inhibición de reacciones enzimáticas.

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ALCALOIDES Los alcaloides de plantas evitan la producción de tubulina lo que inhibe la formación de microtúbulos impidiendo la creación del huso acromático deteniendo el proceso de mitosis en metafase. ANTIBIÓTICOS Los antibióticos forman complejos estables con el DNA inhibiendo por tanto la formación de DNA y RNA. HORMONALES Se cree que las hormonas actúan interfiriendo los receptores celulares que estimulan el crecimiento, Los ejemplos más comunes de hormonas usadas en el tratamiento de cáncer son los glucocorticoides usados en linfoma y tumor de células cebadas.

No existe un protocolo único definido para el uso de los agentes quimioterápicos ya que cada caso deberá ser evaluado individualmente dependiendo del tipo de neoplasia a tratar, el tipo de combinación utilizada el estado general del paciente y la experiencia y valoración que el clínico dé en cada caso.

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LINFOMA CANINO Y FELINO Francisco José Álvarez Berger 1 ETIOLOGÍA Y PATOGENIA El linfoma, linfosarcoma o linfoma maligno es una neoplasia de linfocitos malignos que se origina en órganos sólidos como nódulos linfáticos, hígado, bazo u otro órgano con tejido linfoide, distinguiéndose de la leucemia linfoide ya que esta tiene su origen en médula ósea. El linfoma es una de las neoplasias más susceptibles a la quimioterapia, por lo que se le ha considerado como modelo de estudio en la respuesta a diversos fármacos y protocolos quimioterapéuticos. El linfoma canino es uno de los tumores malignos más comunes en el perro, siendo el tumor hematopoyético que se presenta con mayor frecuencia en esta especie. Tiene una incidencia de 6 a 30 casos de cada 100,000 perros en riesgo. La edad de presentación es en perros de edad media a avanzada (6 a 12 años de edad), teniendo una mayor predisposición en ciertas razas como Boxer, Terrier Escocés, Basset Hound, Airedale Terrier, Chow Chow, Pastor Alemán, Poodle, San Bernardo, Bulldog Inglés, Beagle y Cobrador Dorado. La causa del linfoma se desconoce, se sugieren factores genéticos como parte de su etiología, pero otros factores tanto ambientales como infecciosos, también pueden estar relacionados. Factores ambientales asociados al desarrollo de cáncer en humanos se han asociado al desarrollo de linfoma en el perro. Se sugiere que la exposición con algunos herbicidas, notablemente al ácido 2, 41

Servicios Veterinarios Darwin, Copérnico 173 Col. Anzures México DF Tels 55451070 Correo electrónico: [email protected]

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_________________________________________________________________________ diclorofenoxiacético, se asocia con un riesgo incrementado de los perros a padecer linfoma. La hipótesis de que algún retrovirus esté involucrado en la presentación del linfoma no se ha confirmado, aunque sí se han encontrado partículas virales con características similares a las de retrovirus en cultivos de tejido de linfoma canino. La exposición a campos magnéticos de baja frecuencia creados por corrientes eléctricas, también se ha reportado como una causa de incremento en el riesgo de desarrollo de linfoma en el perro. Las alteraciones en el sistema inmune, como la trombocitopenia inmunomediada, se han asociado con un riesgo mayor en el desarrollo de linfoma canino; en humanos se ha observado un

mayor

riesgo

de

presentar

cáncer

linforeticular

en

personas

con

inmunosupresión, así como los pacientes con transplante de órganos presentan un mayor riesgo en desarrollar linfoma. En el gato los tumores hematopoyéticos abarcan un 33% de los tumores en esta especie, siendo el linfoma el 90% de los tumores hematopoyéticos en el gato. Se estima una frecuencia de 200 casos por cada 100,000 de gatos en riesgo. Aproximadamente el 70% de los gatos con linfoma presentan infección con el virus de la leucemia viral felina. Se presentan dos picos de edad de presentación en el gato, el primero alrededor de los 2 años de edad y el segundo entre 10 y 12 años de edad. En general, los gatos jóvenes con linfoma son positivos a la leucemia viral felina, mientras que los gatos de edad avanzada son negativos. También se ha relacionado al virus de la inmunodeficiencia felina en la patogénesis del linfoma felino, sin embargo aún no ha sido totalmente demostrado. SIGNOS CLÍNICOS El linfoma al caracterizarse como una proliferación maligna de células linfoides, puede presentarse en cualquier órgano que contenga tejido linfoide. Se reconocen cuatro formas de presentación anatómica del linfoma en el perro y el gato, que son multicéntrica (generalizada), alimentaria, mediastínica (tímica) y

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_________________________________________________________________________ extranodal (renal, neural, ocular y cutánea). Sin embargo, independientemente del sitio de origen, la enfermedad finalmente puede diseminarse e involucrar otros tejidos linfoides y no linfoides, particularmente el bazo, hígado y médula ósea. La presentación anatómica difiere entre el perro y el gato, siendo la forma multicéntrica la más común de los casos en el perro (80%), mientras que las formas alimentaria y mediastínica son las más comunes en el gato. La forma multicéntrica se caracteriza por una linfadenopatía generalizada (linfadenomegalia de 2 a 15 veces el tamaño normal) con o sin hepatomegalia, esplecnomegalia o lesiones extranodales. En ciertos casos sólo se pueden encontrar uno o más ganglios linfáticos afectados. También es común encontrar signos clínicos no específicos como fiebre, letargia, pérdida de peso y anorexia. Si la linfadenomegalia es muy marcada, pueden causar obstrucción mecánica de los vasos linfáticos y sanguíneos, causando edema en miembros y cara, así mismo pueden llegar a causar una compresión parcial de las vías respiratorias causando tos en el paciente. Un 10 a un 20% de los perros con linfoma multicéntrico presentan hipercalcemia. Los pacientes hipercalcémicos presentan poliuria, polidipsia, anorexia, vómito, diarrea, debilidad, depresión y arritmias cardiacas. La forma mediastínica se caracteriza por la presencia de signos respiratorios como disnea, intolerancia al ejercicio y tos. Algunos pacientes llegan a presentar disfagia y regurgitación. Estos signos se deben a la compresión causada por la linfadenomegalia del ganglio linfático mediastínico anterior y por una efusión pleural maligna. La hipercalcemia se presenta en un 40 % de los casos en el perro. La hipercalcemia es un signo paraneoplásico muy raro en gatos. En el linfoma alimentario, se presentan signos gastrointestinales como vómito, anorexia, diarrea mala absorción y pérdida de peso. Pueden ocurrir signos

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_________________________________________________________________________ de obstrucción intestinal o peritonitis. Suele presentarse como una masa solitaria o bien de manera difusa en el tracto gastrointestinal. Los ganglios mesentéricos, hígado y bazo pueden o no estar involucrados. El linfoma exranodal presenta signos clínicos inespecíficos (letargia, anorexia, perdida de peso, poliuria, polidipsia) o específicos del órgano o sistema involucrado. Los ganglios linfáticos pueden o no estar afectados. Las presentaciones extranodales comunes en el perro son cutánea y ocular, mientras que en el gato las más comunes son ocular, renal y neural. El linfoma cutáneo es la forma extranodal más común en el perro, abarcando del 3% al 8 % de los linfomas en el perro. Se clasifica en epiteliotrópico (presencia de linfocitos neoplásicos en la epidermis) que tiende a tener un origen de células T, y no epiteliotrópico (presencia de linfocitos neoplásicos en la dermis) con origen generalmente de células B. Se caracteriza por la infiltración de linfocitos neoplásicos en cualquier área de la piel, y puede ocurrir como una forma primaria o bien como resultado de la diseminación del tumor a partir de otras áreas anatómicas. Es muy fácil confundir el diagnóstico por su presentación clínica tan variable y porque puede tener similitud con otras enfermedades cutáneas. En ocasiones los pacientes son presentados para una segunda opinión después de haber estado en terapias sistémicas y tópicas con antibióticos, antimicóticos o esteroides, y que no han sido exitosas a causa de un diagnóstico erróneo. Las lesiones pueden ser aisladas o generalizadas, e incluyen nódulos, placas, pústulas, úlceras, eritroderma, despigmentación o dermatitis exfoliativa. El tamaño de las áreas afectadas va desde pequeñas (milímetros) hasta grandes placas o nódulos (varios centímetros). Inicialmente aparecen lesiones coalescentes de parches eritematosos con alopecia y escaras, en cara y cabeza, que progresan al tronco. Esta forma evoluciona a placas eritematosas circulares a irregulares, algunas con ulceración central y formación de costras en bordes mucocutáneos. El prurito es variable. Tanto los parches como las placas pueden sufrir regresión y

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_________________________________________________________________________ reaparecer tiempo después, o progresar en una forma más agresiva, apareciendo nódulos de tamaño variable, solitarios o múltiples, firmes, elevados, de color rojo oscuro, brillosos, con escalas o ulcerados, y con exudado seroso que tiende a formar costras. Si las costras son removidas, la piel se observa hemorrágica e hiperémica. Es común encontrar infecciones bacterianas secundarias, que ocasionan un mayor prurito y mal olor. En este estado el progreso hacia los ganglios linfáticos u otros órganos puede ocurrir. En más de un tercio de los casos, la cavidad oral está involucrada, y presenta lesiones en forma de nódulos o placas eritematosas en mucosa, encías y labios. Los perros con presentación epiteliotrópica tienden a tener un mayor tiempo de supervivencia que los que presentan un linfoma cutáneo no epiteliotrópico. El linfoma renal es relativamente común en gatos, pero es raro en perros. Los signos clínicos incluyen signos de insuficiencia renal. Los riñones se pueden encontrar aumentados de tamaño, firmes e irregulares y generalmente la afección es bilateral. El linfoma ocular se presenta en ambas especies, reconociéndose en el perro con mayor frecuencia de manera secundaria a la forma multicéntrica, mientras que en el gato es más común encontrarlo de forma primaria. Los signos clínicos y lesiones incluyen uveítis, hemorragia retinal, infiltrado conjuntival, queratitis intersticial, hipema, hipopión, glaucoma, masas oculares, afección retinal e infiltración al nervio óptico. El linfoma neural puede afectar tanto al sistema nervioso central como al periférico. Los signos clínicos asociados con esta presentación incluyen convulsiones y anormalidades neurológicas multifocales. Existe una relación en su presentación con la forma renal en los gatos.

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_________________________________________________________________________ DIAGNÓSTICO Aunque el linfoma es una enfermedad sistémica, es importante determinar la extensión de la enfermedad en los distintos órganos e identificar condiciones secundarias o no relacionadas que necesiten ser tratadas o controladas antes de instituir un tratamiento. Se deben de realizar varios procedimientos para establecer el diagnóstico definitivo y grado de linfoma incluyendo un hemograma, química sanguínea, urianálisis y pruebas para la detección del virus de la leucemia felina y de la inmunodeficiencia felina en gatos.. El diagnóstico se basa normalmente en los resultados de los datos clínicos incluyendo la biopsia. Existen distintos grados en la presentación de la enfermedad, para clasificarlos, se evalúa la extensión de la enfermedad, presencia de signos paraneoplásicos y/o la existencia de una enfermedad oculta. En esta clasificación se reconocen si los signos de enfermedad sistémica están presentes o no. Se utiliza el esquema de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para su clasificación (cuadro 1). Esta se basa en los resultados del examen físico, resultados de pruebas de laboratorio, estudios imagenológicos, evaluación citológica de aspirados con aguja fina de tejidos linfoides y médula ósea afectados, evaluación histológica de tejidos linfoides afectados, biopsia de médula ósea y evaluación oftalmológica. Si se encuentran presentes signos sistémicos del sistema nervioso central, el examen de líquido cefalorraquídeo debe ser realizado.

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_________________________________________________________________________

CUADRO 1 CLASIFICACIÓN DE GRADOS CLÍNICOS DEL LINFOMA EN PERROS Y GATOS POR LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD •

Grado I Cuando un solo ganglio linfático o tejido linfoide de un solo órgano se encuentra implicado

•

Grado II Cuando una cadena ganglionar se encuentra implicada.

•

Grado III Implicación generalizada de todos los ganglios linfáticos.

•

Grado IV Implicación del hígado y/o bazo con o sin los grados I a III.

•

Grado V Manifestación en sangre periférica, implicación de la médula ósea con o sin grados I a IV.

•

Subgrado a Sin signos sistémicos.

•

Subgrado b Con signos sistémicos. Aunque un aspirado con aguja fina de un nódulo linfático, puede dar un

diagnóstico de linfoma, una biopsia de tejido debe ser realizada para confirmar el diagnóstico y para clasificar histológicamente al tumor.

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_________________________________________________________________________ En el laboratorio clínico es común encontrar anormalidades. La anemia es una de las anormalidades más comunes que se encuentran asociadas con linfoma, se presenta por arriba de un 38 % de los casos. Esta generalmente es de tipo normocítica, normocrómica, no regenerativa (anemia de enfermedad crónica), aunque no se ha encontrado una causa clara de la anemia, esta puede ser secundaria a una inflamación crónica asociada a la enfermedad, a un tiempo de vida disminuido de los eritrocitos, a un metabolismo anormal de hierro o bien a una respuesta disminuida de la médula ósea a la eritropoyetina. La trombocitopenia se reporta por arriba del 58 % de los casos en perros y no es tan común en los gatos, esta generalmente esta causada por una disminución en la producción plaquetaria secundaria a una invasión directa a la médula ósea (mieloptisis) y una capacidad disminuida de la médula para producir megacariocitos. Las variaciones en el conteo total leucocitario ocurren en la mayoría de los casos, en un estudio de 24 perros, se presentó leucopenia en un 19 % y leucocitosis en un 32 %. La hipercalcemia es un signo paraneoplásico común asociado al linfoma canino, siendo poco común en los gatos. Se ha reportado en un 10 % a 40 % de los perros con este tumor. Los mecanismos propuestos para la hipercalcemia en perros con linfoma incluyen una osteólisis localizada y una hipercalcemia humoral de malignidad. La osteólisis localizada puede ser producida por una infiltración directa y una resorción de hueso por factores activadores de osteoclastos, que son producidos y liberados por células tumorales. La hipercalcemia humoral es el mecanismo que comúnmente produce hipercalcemia en perros con linfoma, se piensa que ocurre secundario a la producción inducida por el tumor de un péptido relacionado a la hormona de la paratiroides (PTHrP) que estimula una resorción ósea osteoclástica remota de las células tumorales. La hiperproteinemia se presenta rara vez en perros y gatos con linfoma. En menos de un 5 % de los casos, se puede encontrar una elevación de IgG, IgA o IgM producida por linfocitos malignos tipo B. La alteración de las proteínas séricas

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_________________________________________________________________________ puede causar un síndrome de hiperviscosidad, causando diatesis hemorrágica, signos nerviosos, lesiones oculares y lesiones renales. La radiología es una herramienta de gran ayuda para determinar la extensión de la enfermedad. Las radiografías torácicas revelan un aumento de tamaño de los ganglios linfáticos retroesternales o taqueobronquiales, infiltrados pulmonares, masas mediastínicas, y/o efusión pleural. Las anormalidades detectadas en radiografías abdominales incluyen un aumento de tamaño del hígado, bazo, ganglios linfáticos iliacos, y/o efusión abdominal. La ultrasonografía abdominal también es de gran ayuda para confirmar anomalías en el tamaño, textura y estructura de los órganos, y para confirmar el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos internos. Aunque la evaluación citológica de la aspiración con aguja fina de un ganglio linfático o de un órgano afectado nos revela un diagnóstico clínico de linfoma, la biopsia del tejido debe ser realizada. Una biopsia o la remoción total de un nódulo linfático tienen un mayor valor diagnóstico y pronóstico que frotis citológicos solos, debido a que en la biopsia se conserva la arquitectura del nódulo linfático para ser evaluada proveyendo una mayor cantidad de tejido para su análisis. La citología de aspirados o biopsias de médula ósea deben ser realizadas para confirmar la implicación de esta, así mismo la citología del líquido cefalorraquídeo en casos de linfoma neural debe ser elaborada para confirmar el diagnóstico.

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_________________________________________________________________________

TRATAMIENTO DEL LINFOMA MULTICÉNTRICO Una vez que se ha llegado a un diagnóstico definitivo y se ha establecido el grado clínico correcto, se debe llevar a cabo una discusión con el propietario en cuanto al pronóstico y tratamiento. El propietario debe ser informado sobre las probabilidades de remisión y supervivencia, duración de estas, costos del tratamiento y efectos secundarios. Le debe ser entregada una copia del protocolo que se va a administrar junto con el programa de los tratamientos y revisiones. La probabilidad de alcanzar una cura en un perro o gato con linfoma es remota, pero sin tratamiento, la mayoría de los casos mueren por la enfermedad en un tiempo de 4 a 6 semanas. La quimioterapia sistémica continúa siendo la terapia de elección para el linfoma, esta produce en la mayoría de los casos una resolución de los signos clínicos y anormalidades en los resultados de laboratorio vistos en la presentación del caso, por varios meses sin el compromiso de la calidad de vida. Con el uso de protocolos quimioterapéuticos combinados, los gatos tienen une expectativa de vida de 6 a 9 meses y aproximadamente un 20% de los gatos se encuentran vivos después de 1 año, mientras que los perros tienen una expectativa de vida de 12 a 16 meses y alrededor de un 20 % se encuentran vivos después de los 2 años de haber sido diagnosticado. Existen muchos protocolos quimioterapéuticos efectivos contra el linfoma y la mayoría de los pacientes toleran los efectos secundarios con baja o nula toxicidad. Un hemograma completo debe ser realizado antes de cada tratamiento e idealmente deben mantenerse 2,500 neutrófilos/mcl, si estos se encuentran por debajo de este número, se debe esperar 5 a 7 días para repetir el hemograma hasta alcanzar este número y poder administrar el tratamiento.

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_________________________________________________________________________ Aunque el uso de protocolos con un solo fármaco puede ser efectivo, la mayoría de los protocolos están conformados por varios fármacos debido a que el uso simultáneo de fármacos con diferentes mecanismos de acción, son mas efectivos en la destrucción celular y desarrollan una menor resistencia a fármacos. Los fármacos que conforman este tipo de protocolos, deben ser efectivos como agentes únicos contra el tipo de tumor específico, deben tener diferentes mecanismos de acción y no presentar toxicidad coincidente. Los protocolos combinados con mayor duración de remisión son los que incluyen a la doxorrubicina. PROTOCOLO COPLA PARA EL TRATAMIENTO DEL LINFOMA CANINO Semana

Fármaco

Dosis

L-asparginasa

10,000 U/m2 IM

Vincristina

0.7 mg/m2 IV

Prednisona

30 mg/m2 PO SID por 7 días

Ciclofosfamida

200 mg/m2 IV

Prednisona

20 mg /m2 PO SID por 7 días

2

Doxorrubicina

30 mg/m2 IV

3a5

Durante este periodo, el ciclo administrado durante las

Inducción 0

1

semanas 0 a 2 se repite semanalmente, excepto que la L-asparginasa y la prednisona no son utilizadas. 7 a 17

Durante este periodo, el ciclo administrado durante las semanas 3 a 5 se repite cada dos semanas

Mantenimiento 20

Vincristina

0.7 mg/m2 IV

23

Ciclofosfamida

200 mg/m2 IV

26

Vincristina

0.7 mg/m2 IV

29

Mitoxantrona

6.0 mg/m2 IV

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_________________________________________________________________________ 32 a 53

Durante este periodo, el ciclo administrado en las semanas 20 a 29 es repetido dos veces en intervalos de tres semanas

Consolidación L-asparginasa

10,000 U/m2 IM

Vincristina

0.7 mg/m2 IV

57

Ciclofosfamida

200 mg/m2 IV

58

Vincristina

0.7 mg/m2 IV

59

Ciclofosfamida

200 mg/m2 IV

56

*Un hemograma completo debe de realizarse antes de cada tratamiento **Una química completa debe ser realizada al empezar el tratamiento y después mensualmente ***Un electrocardiograma debe ser realizado antes de cada tratamiento con doxorrubicina PROTOCOLO COPA PARA EL TRATAMIENTO DEL LINFOMA FELINO Semana

Fármaco

Dosis

1

Vincristina

0.65 mg/m2 IV

Ciclofosfamida

300 mg/m2 PO (administrar en la clínica)

Prednisona

40 mg/m2 PO SID por 7 semanas

2

Vincristina

0.65 mg/m2 IV

3

Vincristina

0.65 mg/m2 IV

4

Vincristina

0.65 mg/m2 IV

Ciclofosfamida

300 mg/m2 PO (en la clínica)

7

Doxorrubicina

1 mg/kg IV

10

Doxorrubicina

1 mg/kg IV

13

Doxorrubicina

1 mg/kg IV

16

Doxorrubicina

1 mg/kg IV

19

Doxorrubicina

1 mg/kg IV

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_________________________________________________________________________ 22

Doxorrubicina

1 mg/kg IV

25

Doxorrubicina

1 mg/kg IV

*Un hemograma completo debe de realizarse antes de cada tratamiento **Una química completa debe ser realizada al empezar el tratamiento y después mensualmente ***Un electrocardiograma debe ser realizado antes de cada tratamiento con doxorrubicina TRATAMIENTO DEL LINFOMA EXTRANODAL La mayoría de las veces, linfomas solitarios (ganglios solitarios, masas cutáneas o gastrointestinales) eventualmente se vuelven sistémicos, y aunque se han obtenido curas después de la excisión quirúrgica o radioterapia de linfomas solitarios, son muy raras, por lo que generalmente se recomienda que a pesar de que la neoplasia pueda ser tratada quirúrgicamente o con radioterapia, se administre un protocolo quimioterapéutico. Linfoma alimentario El tratamiento del linfoma alimentario es generalmente complicado debido a la disfunción del tracto gastrointestinal. Si el tumor se encuentra de manera localizada y puede ser removido quirúrgicamente, aunque no siempre es necesariamente indicada, posteriormente una quimioterapia combinada con doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y L-asparginasa debe ser administrada y los resultados generalmente son buenos, aunque los tiempos de supervivencia son más cortos que en la presentación multicéntrica. En la presentación del linfoma alimentario difuso se utiliza la quimioterapia combinada, pero los resultados por lo general no son tan favorables. Linfoma neural

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_________________________________________________________________________ La mayoría de los linfomas neurales se presentan de manera secundaria al linfoma multicéntrico, aunque puede presentarse de forma primaria. En gatos y perros con linfoma del sistema nervioso central, la quimioterapia con o sin radioterapia es la modalidad de tratamiento de elección. Los protocolos deben incluir arabinósido de citosina (citarabina) como parte del mismo, ya que este fármaco alcanza grandes concentraciones en líquido cefalorraquídeo, debiéndose administrar por vía endovenosa por infusión lenta en una dosis de 100 a 200 mg/m2 durante 2 a 4 días de infusión continua. El arabinósido de citosina puede ser utilizado por vía intratecal a dosis de 20 a 40 mg/m2 diluido en solución Ringer dos veces por semana para un total de seis a ocho dosis. Linfoma ocular La implicación ocular generalmente esta dada por el daño ocular causado por la forma multicéntrica y si las lesiones oculares no son severas la vista puede ser recuperada una vez que el linfoma he presentado remisión. Sin embargo, el ojo puede estar afectado directamente por implicación tumoral y siendo que el ojo se comporta de manera similar a la barrera hematoencefálica, es difícil obtener concentraciones intraoculares adecuadas de los fármacos quimioterapéuticos, por lo que se recomienda utilizar protocolos quimioterapéuticos que incluyan al arabinósido de citosina por infusión endovenosa lenta. Se puede utilizar quimioterapia subconjuntival utilizando arabinósido de citosina a dosis de 20 a 40 mg/m2 diluido en solución Ringer dos veces por semana para un total de seis a ocho dosis. La enucleación es una alternativa. Linfoma cutáneo El tratamiento del linfoma cutáneo primario pocas veces es exitoso, en caso de ser secundario al linfoma multicéntrico la respuesta es más favorable. En el caso del linfoma cutáneo primario, la mayoría de los tratamientos deben ser considerados

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_________________________________________________________________________ paliativos, pero al aliviar algunos signos clínicos, son de gran ayuda. Por ejemplo los baños regulares con champúes basados en sulfuros hacen sentir al paciente más confortable y mejora su apariencia, aunque no tenga ningún efecto sobre la enfermedad primaria. La prednisona puede ser utilizada para el control del prurito en una dosis de 0.1 a 2 mg/kg cada 24 a 48 horas, y sin embargo no tiene un efecto apreciable en el tiempo de supervivencia. Las lesiones localizadas deben ser tratadas por medio de cirugía o radioterapia. Muchos fármacos y combinaciones de éstos han sido utilizados en el tratamiento del linfoma cutáneo con resultados variables. Los mejores tiempos de supervivencia

generalmente

se

dan

como

resultado

de

protocolos

quimioterapéuticos combinados con doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y L-asparginasa. La utilización de L-asparginasa como único agente en una dosis de 30 mg/kg intramuscular semanalmente, induce una remisión de linfoma cutáneo epiteliotrópico, sin embargo las remisiones no son duraderas y no se ha alcanzado una cura. La quimioterapia tópica puede ser utilizada en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T. La mecloretamina es aplicada, ya sea como solución acuosa o como ungüento. El paciente debe ser rasurado y se deben utilizar guantes para su aplicación. La respuesta a la terapia es variable y en ocasiones sólo actúa como un paliativo, además al ser un tratamiento riesgoso por presentar una alta incidencia de dermatitis en personas expuestas, y ser carcinogénica, su uso no es muy recomendado. Existen reportes variables sobre el uso de los retinoides como la isotretinoina y el etretinato en el tratamiento de linfoma cutáneo canino. El mecanismo de acción de los retinoides se desconoce, aunque se sostiene que los retinoides al ser análogos de la vitamina A, y ésta, al tener la función de ayudar a la regulación del crecimiento y diferenciación de las células, pueden actuar regulando la

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_________________________________________________________________________ diferenciación epitelial y crear un efecto de reversa en la diferenciación de malignidad. Las dosis de los retinoides reportada para el linfoma son de la isotretinoina 3 a 4 mg/kg oral al día, y del etretinato 1.25 a 1.45 mg/kg oral al día.

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_________________________________________________________________________

LEUCEMIA CANINA Y FELINA. MVZ. Carlos García Alcaráz Las leucemias deben considerarse neoplasias malignas de precursores de leucocitos, caracterizadas por: l) sustitución difusa de la médula ósea por células leucémicas proliferantes; 2) Número y formas anormales de leucocitos inmaduros en sangre circulante, y 3) infiltraciones difusas del hígado, bazo, ganglios linfáticos y otras zonas de toda la economía.

En las primeras fases de los estados

mieloproliferativos, hay una disminución o una inadecuada producción de las células de la médula ósea, la cual puede manifestar problemas funcionales sin ninguna otra evidencia de neoplasia.

La presencia en la circulación o en la

médula de anormalidades morfológicas o citopenia se denomina mielodisplasia o preleucemia, la cual puede progresar a una auténtica neoplasia o leucemia. Generalmente la leucemia se caracteriza por un aumento del número de glóbulos blancos en la circulación de la sangre periférica, invirtiendo la proporción acostumbrada entre glóbulos rojos y blancos circulantes.

Ocasionalmente, en

algunas leucemias, la cantidad de glóbulos blancos en lugar de estar aumentada está disminuida, denominándose entonces leucemia aleucémica o leucopénica. Sin embargo, el número de glóbulos blancos que circulan en la sangre periférica (aumentado o disminuido) es solo el reflejo de un problema muy grave, cuya relación con la índole mortal que guarda la enfermedad tiene poco que ver. En las leucemias, la anemia, la trombocitopenia, la desaparición por sustitución de los leucocitos con morfología y funcionamiento normal por células leucémicas y la invasión de diversos órganos y tejidos confieren a esta enfermedad su carácter desastroso y mortal. Los problemas mieloproliferativos en los perros y en los gatos en su inicio se caracterizan por una inadecuada o disminuida producción de la médula ósea. A esta condición se le conoce como mielodisplasia o preleucemia y clínicamente es difícil de diagnosticar. La edad de presentación varia entre los 4 y los 11 años, sin

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_________________________________________________________________________ predilección de raza.

Fiebre, por lo general de origen infeccioso debido a

neutropenia o a la producción de pirógenos causados por la misma enfermedad. Anemia y trombocitopenia, producirán cansancio, astenia, palidez, petequias. Hepatomegalia y esplenomegalia que varia desde discreta hasta muy evidente debido probablemente a hematopoyesis extramedular o a un incremento del secuestro y destrucción de las células anormales. Los

perros

normoblastenia.

con

mielodisplasia

pueden

tener

pancitopenia,

con

Pueden encontrarse eritrocitos nucleados y un número

anormalmente alto de reticulocitos,, as¡ mismo puede haber grandes y extrañas plaquetas, cuya función es inadecuada.

El examen de la médula ósea se

caracteriza por contener células con anormalidades en la maduración, pero el número de blastos no suele superar el 30 %. El síndrome preleucémico puede preceder a una auténtica leucemia mieloide por meses y aun por años, es más frecuente en gatos que en perros. Las leucemias se clasifican en agudas y crónicas; as¡ mismo se pueden subclasificar según el tipo particular de glóbulos blanco que interviene,, en: l) linfocítica o linfoblástica y 2) mielocítica o mielógena, la cual incluye eritroleucemia, leucemia megacariocitica y leucemia mielomonocítica. Si reunimos ambas clasificaciones,, podría simplificarse:

l) leucemia linfocítica aguda o

linfoblástica (LLA); 2) leucemia linfocítica crónica; 3) leucemia mielocítica aguda o mieloblástica (LNU); 4) leucemia mielocítica crónica (LMC).

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_________________________________________________________________________

Las leucemias agudas se caracterizan por tener un curso rápido y agresivo, de presentación abrupta y que en caso de no tratarse conducen a la muerte en poco tiempo. La presencia de células inmaduras (blastos) en la corriente sanguínea o en la médula son características de este tipo de leucemias. En las leucemias crónicas la presentación es insidiosa, indolente, de curso prolongado y se caracterizan por la predominancia de precursores celulares tardíos, bien diferenciados, como sucede en la leucemia linfocítica crónica con la presencia de linfocitos o de neutrófilos en los casos de leucemia mieloide crónica. El conocimiento del tipo de leucemia se hace importante para la emisión del pronóstico, por ejemplo en los casos de leucemia aguda mielocítica o no linfoide el pronóstico es muy pobre. Este tipo de leucemia es el más común en perros abarcando aproximadamente el 70% de los casos de leucemias. Para deteminar el tipo de leucemia (mielocítica o línfoide) aguda, las tinciones convencionales de sangre o médula ósea utilizando Giemsa o Wright no son la mejor opción. Las tinciones citoquímicas son las adecuadas para determinar si los blastos son linfoides o mieloides y para subclasificar las leucemias mieloides en mielocíticas, monocíticas o mielomonocíticas. INCIDENCIA. La leucemia en humanos en una forma frecuente de neoplasia. En estado Unidos es la sexta causa de muerte por cáncer. En veterinaria la incidencia en de leucemia en nuestro país es desconocida, en tanto que en el gato muchos de los casos están relacionados con el virus de la leucemia felina, aunque la mayoría de los gatos contagiados por este virus, no presenten leucemia como una de sus principales manifestaciones clínicas. En cuanto a la incidencia en las diversas razas de perros se ha visto que en los casos de mielodisplasia cualquier raza puede afectarse en la misma proporción y que el rango de presentación varia entre los 4 y los 11 años. En la leucemia aguda no linfoide o mieloide las razas

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_________________________________________________________________________ grandes tienen mayor predisposición siendo la edad de presentación entre los 12 meses y los 12 años con una media de seis años. Las hembras parecen afectarse en mayor proporción que los machos. En la leucemia linfoblástica aguda las razas grandes en general y Pastor Alemán y en especial son presentados con mayor frecuencia. En las leucemias linfocíticas crónicas y en las mieloides crónicas no parece haber ninguna predilección de raza en tanto que en ambas la edad promedio de presentación varia entre los 7 y los 10 años. A diferencia del humano en las leucemias mieloides crónicas no se ha descubierto ningún patrón de anormalidades cromosómicas, como sucede en los casos de leucemias granulocíticas crónicas. En los Japoneses y en general en las razas orientales la leucemia linfocítica crónica es muy rara. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA. Excepto en ciertos casos confirmados de presencia del virus de la leucemia felina (VLeFe) en gatos los orígenes de la leucemia son tan misteriosos como el resto de las formas de cáncer y otra vez con excepción de la presencia de VleFe no hay factor etiológico único que pueda adaptarse a todos los tipos de leucemia. Los factores leucemogenesicos son: l) el origen celular en varias leucemias, 2) la naturaleza de la alteración prolifertativa en las células transformadas, 3) los cambios en el genoma responsables de la expresión del fenotipo leucémico y 4) los factores etiológicos responsables de las alteraciones genómicas. Todas las leucemias tiene su origen en proliferaciones monoclonales de células madre hematopoyéticas. En humanos los marcadores cromosómicos como el cromosoma Filadelfia y el análisis de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa son la prueba de que se trata de alteraciones clonales aunque en los perros aun no se haya descubierto todavía ningún marcador cromosómico. Desde hace tiempo se sabe que la mayoría de las células malignas de los canceres en el humano, tienen anormalidades cromosómicas, as¡ sucede con los canceres de pulmón, ovario, páncreas y neuroblastomas, en los que se han

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_________________________________________________________________________ descubierto ausencia de bandas especificas del cariotipo que afectan a los autosomas, en ciertas formas de leucemia y linfomas se ha observado traslocación de los cromosomas, casi siempre en el 8 y 14 o 2 y 9 esto nos conduce sospechar que algunas formas de cáncer se encuentran encerradas en el interior de ciertos genes (oncogenes) y que la expresión de estos genes puede presentarse por ciertos factores desencadenantes que reordenen el código de ADN.

En los animales seguramente deben existir estas alteraciones

cromosómicas, sin embargo se necesita todavía mayor estudio acerca de este fenómeno genético. Se puede concluir, que en algunas formas de cáncer hay ciertos factores predisponentes (genéticos) y otros determinantes (químicos, físicos) que pueden hacer, que en caso de confluencia, estos oncogenes se manifiesten clínicamente.

LEUCEMIAS AGUDAS EN PERROS Y EN GATOS Las leucemias agudas se dividen en: no linfoides o mieloides y Linfoblásticas o linfoide.

LEUCEMIAS AGUDAS EN PERROS. LEUCEMIA AGUDA NO LINFOIDE (LANL) En perros se presenta con mayor frecuencia que la leucemia linfocítica aguda (LLA) la diferenciación entre ellas es muy importante, ya que en caso de la LNLA él pronostico es pobre.

Las tinciones convencionales no nos permiten

distinguir entre LNLA y LLA por lo que es necesario utilizar las tinciones citoquímicas para averiguar la estirpe de cada leucemia en particular. La presentación de la LNLA es aproximadamente del 70% de todas las leucemias, se manifiesta con mayor frecuencia en las hembras y aunque no hay predisposición de raza, en las razas grandes el número de diagnosticas ha sido mayor. La edad de presentación varia entre uno y doce años. MANIFESTACIÓN CLÍNICA Sospechar de LNLA en base a los signos clínicos es difícil, son vagos e inespecíficos. Letargia, anorexia, pérdida abrupta de peso sin causa aparente son

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_________________________________________________________________________ las manifestaciones más comunes.(* Nota del autor y de sus colaboradores en el consultorio médico veterinario ubicado en Cervantes Saavedra 625 Col Irrigación Tel. 5557-2619 y 5557-0875.

"Pérdida de peso inexplicable, hígado, riñón o

cáncer") En aproximadamente 30% de los casos el animal presenta cojera cambiante, debida a la infiltración subperióstica de células malignas o infartos óseos. El autor ha visto un caso de un Bull terrier de cinco meses de edad con infiltración ósea maligna generalizada con destrucción del maxilar y de la mandíbula con pérdida de los dientes y hemorragia en las encías. En ocasiones, aparecen signos neurológicos. La presencia de ictericia significa una infiltración leucémica importante en el hígado o por hemólisis. La duración de los signos rara vez es mayor de un mes siendo el promedio dos semanas. EXAMEN CLÍNICO. Durante el examen clínico suele apreciarse esplenomegalia notoria la superficie del bazo es suave a la palpación hepatomegalia y discreta linfoadenopatía, a diferencia de la que presentan los perros con linfoma; y la mayor parte de los perros con leucemia están clínicamente enfermos, mientras que más del 50% de los perros con linfoma son asintomáticos Hemorragias petequiales, palidez de mucosas.

La presentación de hiphema, glaucoma

secundario, hemorragias retinianas con desprendimiento de retina, así como coriorretinitis, quemosis y conjuntivitis son los trastornos oculares asociados con Frecuencia y se presentan en aproximadamente el 30% de los casos de perros con LNLA. DIAGNÓSTICO. Los perros con LNLA tienen abundantes blastos en sangre periférico y médula ósea. Si el diagnóstico se basa únicamente en la morfología celular con tinciones de Wrigth o Giemsa es difícil diferenciar si los blastos son linfoides o mieloides además la subclasificación de las leucemias mieloides en mieloides, monocíticas o miolomonociticas no se consigue con estos tintes las tinciones citoquímicas son imprescindibles en estos casos para determinar el origen de las células.

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_________________________________________________________________________ En la mayoría de los casos, los perros con LNLA tienen auténtica leucemia (sangre periférico con células anormales) con cuentas leucocitarias que varían desde los 85,000 y 95,000 aunque algunos presenten un bajo número 1500 ("aleucémicos") En estos casos también es frecuente la trombocitopenia, la anemia (Ht 30%) y la aparición de una reacción leucoeritroblástica (aumento de los glóbulos rojos nucleados y granulocitos inmaduros.) Algunos perros con LNLA también tienen micromegacariocitos circulantes. TRATAMIENTO

El tratamiento en las LNLA es en la mayoría de los casos desconsolador, la muerte ocurre en casi todos los casos muy poco tiempo después de haber manifestado signos clínicos, la supervivencia varia entre tres y seis semanas. Más del 50% de los perros mueren como consecuencia de septicemias o hemorragias durante la quimioterapia de inducción. PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA PARA LNLA

1.-Citosina de arabinosido 5-10 mg/m2, S.C cada 12 horas durante 2-3 semanas; posterionnente en semanas alternas 2.-Citosina de arabinosido 100 mg/m2, S.C o 1.V diario durante 2-6 día 6-Tioguanina 50 mg/m2 PO cada 24-48h 3-Citosina de arabinosido 100 mg/m2 S.C. o 1.V. diariamente durante 2-6 días 6-Tioguanina, 50 mg/m2 PO cada 24-48 h Doxorrubicina 1 0 mg/m2 I.V. una vez a la semana. 4.-Citosina de arabinosido 100-200 mg/m2, en goteo 1. V. durante 4 horas. Mitoxantrona, 4-6 mg/m2, en goteo 1.V. durante 4 h; re3petir cada 3 semanas. Como antes se dijo el pronóstico es pobre en los perros con LNLA, la quimioterapia no es exitosa, además de ser muy agresiva, a esto hay que sumar la falta de transfusiones especializadas como de granulocitos, y plaquetas y el blindaje antimicrobiano. 81

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LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA (LLA) La leucemia linfoblástica aguda, es un término acuñado para describir una enfermedad linfoide que ataca principalmente la médula ósea, la cual es hipercelular y generalmente reemplazada por blastos. INCIDENCIA Aunque cualquier raza puede estar afectada la raza pastor Alemán y otras razas grandes se presentan a consulta con mayor frecuencia. SIGNOS CLÍNICOS. Los signos clínicos de la LLA suelen manifestarse entre una o doce semanas previas al diagnóstico. Al igual que en los casos de LNLA las manifestaciones clínicas iniciales no son claras.

Letargia, anorexia, vómito, diarrea, dolor

abdominal, poliuria, polidipsia y cojeras cambiantes son los signos clínicos más comunes, confundirlos con cualquiera de las entidades nosológica que afectan el sistema digestivo no es raro. EXAMEN FISICO. Un porcentaje alto más del 50% de los perros están delgados, tiene linfoadenopatía discreta, palidez de mucosas. Esplenomegalia y hepatomegalia en aproximadamente el 70% de los casos. Si el sistema nervioso central se afecta con infiltración de linfoblastos el perro presentará incoordinación, depresión y paresis. Entre los diagnósticos diferenciales están linfoma en grado V, aunque los perros con linfoma suelen estar en buena condición clínica. DIAGNÓSTICO. Como se advirtió previamente la tinción citoquímica es necesaria para diferenciar entre LNLA y LLA ya que el pronóstico en esta último no es tan malo como en la LNLA. La cuenta leucocitaria es con Frecuencia elevada 1 00,000 y

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_________________________________________________________________________ hasta 600,000, aunque también como en la LNLA puede haber casos aleucémicos o pancitopénicos debido a mieoloptisis. La trombocitopenia y la anemia también son frecuentes. La administración corticosteroides hace que todas las cuentas leucocitarias se normalicen, por lo que no es conveniente administrarlo hasta no haber obtenido un diagnóstico definitivo. TRATAMIENTO

1.-

Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2 PO cada 24 h por un semana Posteriormente 20 mg/m2 PO en días alteraos

2.-

Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2 PO cada 24 h por una semana Posteriormente 20 mg/m2 en días alteraos.

3.-

Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2 cada 24 h por una semana Posteriormente 20 mg/m2 en días alteraos L-Asparginasa 10,000-20,000 Ul/m2 IM o SC una vez cada 2-3 semanas.

4.-

Vincristina 0.5 mg/m2 una vez a la semana Prednisona 40-50 mg/m2 cada 24 horas por una semana Posteriormente 20 mg/m2 en días alteraos Ciclofosfamida 50 mg/m2 PO en días alternas Citosina de arabinosido 4-6 mg/m2 en goteo IV durante 4 Horas; repetir cada 3 semanas.

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LEUCEMIA VIRAL FELINA. En Escocia, en 1964 la tarde era brumosa, la lluvia fina y persistente había caído durante varios días casi sin interrupción, la tierra feraz, empapada, cumplía su propósito. Permitir la vida. Jarret con una sonrisa apenas esbozada, manifestaba satisfacción, miraba a través de la ventana de su laboratorio, observando.

El

agua

escurría

por

los

cristales

produciendo

imágenes

distorsionadas, ora aumentadas, ora ondulantes de las vacas y ovejas que pastaban en las verdes colinas cercanas a su laboratorio. Jarret y sus colaboradores acababan de descubrir partículas virales en un gato y demostrando su transmisión, habían comprobado que este virus era el causante de la muerte por linfosarcoma en varios gatos que habitaban en la misma casa. En 1966 Kawakami siguiendo los experimentos de Jarret aisló el virus del suero de un gato con linfosarcoma.

Ardí, es el investigador que más ha

profundizado en el estudio del virus de la leucemia felina y en 1969 y en 1973 desarrolló técnicas para la detección del virus y demostró que el virus se transmite horizontalmente entre los gatos y que además es capaz de inducir varias condiciones neoplásicas y no neoplásicas. Se especula que el virus de la leucemia felina fue adquirido por los gatos a partir de un virus de los ancestros de la rata, posiblemente hace más de un millón de años, la relación entre el ARN del virus de la leucemia felina y el ADN del virus de la leucemia murina así lo demuestran. VIRUS DE LA LEUCEMIA VIRAL FELINA. El virus de la leucemia viral felina (VleFe) se clasifica: Familia: Retroviridae Género: Oncornavirus Se relaciona antigénicamente con el virus de la leucemia murina.

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SEROTIPOS /BIOTIPOS. El VleFe tiene tres subtipos A, B y C, los cuales se distinguen básicamente por sus antígenos superficiales. Al mismo tiempo estos tres subtipos tienen propiedades biológicas diferentes. El subtipo A no se replica en células de perros en tanto que el B y C si lo hacen. Solo el subtipo B se replica en células de cerdo. La clasificación de los subtipos del VleFe (A, B y C) depende de la especificidad de los antígenos de la cubierta. Los gatos infectados por el VleFe pueden desarrollar gracias a una recombinación genética de las secuencias del DNA de la célula felina y a las del ARN del VleFe el virus del sarcoma felino (VSFe). Aunque el VSFe es antigénicamente similar al VleFe no es contagioso ya que para su replicación requiere de la presencia obligada del VleFe. El VSFe es sarcomatogénica y su presencia va emparejada a neoplasias. En los gatos se ha descubierto otro oncornavirus endógeno, el cual no se ha probado que sea productor de enfermedad, a este virus se le ha denominado RD114. Cinco son las proteínas estructurales básicas del VleFe: P10 y P12 son proteínas estructurales de conformación. P15 es una proteína de la cubierta. Su importancia radica en su poder inmunosupresión. P27, es una proteína interna de mayor importancia, la cual se libera como antígeno soluble al plasma. Se produce en abundancia en las células infectadas y la mayoría no se asimila en las partículas virales. GP70 es una glucoproteína es la de mayor peso molecular (70,000 daltons), se encuentra en la cubierta externa y es capaz de estimular la producción de anticuerpos para neutralizar el virus (NV). Sobre la superficie de todas las células linfosarcomatosas producidas por el virus de la VleFe o de otras células transformadas (VSFe) estén produciendo virus o no, hay una proteína glucosilada conocida como antígeno de la membrana

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_________________________________________________________________________ celular del oncornavirus felino (AMCOF). Si la célula no está transformada, el antígeno no se encuentra a pesar de que la célula esté produciendo virus VleFe, el AMCOF es pues, un antígeno específico del tumor. La presencia de anticuerpos contra este antígeno es importante para la destrucción por lisis de los tumores o de las células transformadas por el VleFe. RESISTENCIA DEL VLEFE. El VleFe puede sobrevivir hasta tres días en medio húmedo, pero se inactiva en tres a cinco minutos por desecación. DESINFECCIÓN. Los desinfectantes comunes, el alcohol, hipoclorito de sodio y detergentes inactivan al virus en pocos segundos. ESPECIES SUSCEPTIBLES. En la actualidad solo se ha demostrado que el gato es el único animal naturalmente susceptible al VleFe. En forma experimental se han infectado cachorros recién nacidos y fetos de perros en los que se produjo linfosarcomas. Experimentalmente se pueden producir tumores en perros, conejos, ovejas, titis, macacos y monos Rhesus. ZOONOSIS. Aunque los subtipos B y C son capaces de crecer en cultivos celulares de células humanas nunca se ha diagnosticado un caso de infección de VleFe en humano. Numerosos experimentos con voluntarios humanos (inoculación), búsqueda de evidencias serológicas entre veterinarios, criadores de gatos, propietarios de gatos con VleFe, personas con cáncer y positivos a VIH han resultado siempre negativos.

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FUENTES DE INFECCIÓN. Los gatos virémicos con VleFe eliminan por la saliva virus en concentraciones de 5x10,000 a 2x10,000 partículas infectantes por ml. La eliminación por otras vías es menor. TRANSMISIÓN. El virus se disemina y contagia de gato a gato (horizontal) el acicalamiento, los estornudos y mordiscos son los medios más importantes de contagio. El coito la lactación también pueden ser medios de transmisión. En vista de la fragilidad del virus para sobrevivir fuera del gato, la transmisión por fomites (juguetes, cajas de arena, platos) es más difícil. La transmisión epigenética, es decir, por vía placentaria o por leche es tal vez la más común en los gatitos, sin embargo, se considera que el lameteo materno es el mayor

de los factores, ya que la saliva es la vía de mayor

eliminación viral. DISTRIBUCIÓN. El VleFe se encuentra distribuido por todo el mundo. Las evidencias serológicas de infección en 1986 indicaban que el promedio varia del 6% en zonas despobladas (de gatos) hasta más del 50% en las áreas urbanas. Habría que actualizar esta estadística, puesto que en mi práctica personal el número de casos de gatos con VleFe ha disminuido drásticamente. El conocimiento de la enfermedad y la vacunación rutinaria en casi todos los gatos, nos ha permitido controlar la enfermedad.

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Varias son las enfermedades en las que el VleFe puede estar involucrado.

Hay evidencia que indica que todos los linfosarcomas felinos son causados por VleFe aunque no todos sean productores de VleFe. INCIDENCIA DE LINFOSARCOMA. Comparado con perros y con humanos el linfosarcoma en gatos es mucho más frecuente. En el estado de California en el año de 1989 la incidencia de linfosarcoma y leucemia en gatos era de 41.1 casos por 100,000 gatos por año. Aproximadamente el 42% de los casos se presentan en gatos de tres o menos años de edad. Aparentemente no hay predisposición de raza y el linfosarcoma abarca el 33% de todos los casos de tumores en gatos.

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_________________________________________________________________________ PATOGÉNESIS. El cuadro muestra lo que probablemente sucede en un gatito de menos de seis semanas de edad con exposición prolongada a dosis que van de moderadas a altas de VleFe del biotipo o biotipos virulentos (las infecciones a menudo son mixtas de los subtipos A y B).

En el gato adulto o en el que solo hay una breve exposición a dosis bajas de virus o del tipo menos virulento, existe la posibilidad de que la infección aborte. El desarrollo de anticuerpos de neutralizantes del virus (NV) durante las tres primeras semanas postexposición con o sin producción de anticuerpos ANCOF impide la infección. En contra de la respuesta inmune del gato, están las propiedades inmunosupresoras del VleFe (P15). Esta inmunosupresión se debe en parte la acción lítica del virus destruyendo linfocitos y granulocitos y en parte a la formación de complejos inmunes, los cuales por si mismos son inmunosupresores, 89

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_________________________________________________________________________ pero es principalmente debido como resultado directo de la inhibición de la maligna transformación de la proteína por el virus. Si la inmunosupresión domina entonces el gato se convierte en virémico persistente. Utilizando gatitos susceptibles de 16 semanas de edad en situación de exposición natural Pedersen demostró que 15% de los gatitos nunca tuvieron viremia detectable y permanecieron sanos, 35% desarrollaron viremia transitoria (=2 semanas y tuvieron leve si es que algún signo clínico) y el restante 50% se convirtió en virémico persistente. La viremia persistente permite al VleFe todas las oportunidades para el desarrollo de sus veredas patogénicas. Estos caminos abarcan: a) inmunosupresión continua que permite enfermedades adyacentes y cronicidad de las infecciones. b) Destrucción directa de la células, afectando particularmente los elementos reticuloendoteliales y los medulares, produciendo anemia y panleucopenia, pero causando también otros efectos como atrofia del timo en gatitos y enterocolitis. c) Transformación celular con proliferación incontrolada (neoplasias). Las células más comúnmente afectadas por esta transformación son los linfoblastos, particularmente los linfoblastos T, sin embargo casi cualquier célula retículoendotelial puede transformarse. La transformación generalmente afecta a un tipo de célula clona celular, como son los linfocitos mediastínicos o intestinales. El retraso que puede ser de meses e incluso años que con frecuencia se observa, entre la infección por VleFe y la aparición de neoplasia sugiere que puede haber un factor desconocido que actúa como gatillo. d) La formación de complejos inmunes, además de tener efecto inmunosupresor, puede producir daño a las membranas basales como a los glomérulos renales, produciendo glomerulonefritis. e) Los problemas reproductivos, particularmente el aborto y mortalidad neonatal se asocian con frecuencia al VleFe, sin embargo la patogénesis con respecto a esta acción todavía no se conoce.

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INCUBACIÓN. Después de la inoculación experimental en gatos susceptibles, el tiempo en que se presenta la aparición de la viremia persistente es de entre dos y ocho semanas, pero la inducción de leucemia o linfosarcoma requiere entre tres meses y tres años. Al inicio de la fase aguda de la infección por VleFe, puede haber fiebre, linfoadenopatía y malestar, en la mayoría de los casos son tan leves que pasan desapercibidos. En el cuadro de exposición al virus se detallan las consecuencias, de la invasión por el VleFe. Los gatos con viremia persistente suelen morir tres años después de haberse iniciado la infección, lo cual es una mortalidad cinco veces superior que la de gatos no infectados. La muerte inducida por causas no neoplásicas consecuente con la infección por VleFe es 2.6 muertes por cada una de las muertes debidas a causas neoplásicas debidas a VleFe. Una vez desarrollada la enfermedad el pronóstico es grave, 40% de los gatos infectados mueren las siguientes cuatro semanas después de la aparición de los signos y 70% mueren a las 8 semanas.

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SIGNOS CLÍNICOS. Los signos clínicos asociados al VleFe y sus consecuencias son variados. En los debidos a neoplasias la manifestación dependerá del órgano o tejido afectado. Cuando se trata de manifestaciones no neoplásicas los signos pueden ser

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_________________________________________________________________________ específicos de un sistema, como en la enterocolitis o muy vagos como en la inmuno supresión. A. ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS. I. Linfosarcoma. (LSFe). Abarca el 90% de todos los tumores hematopoyéticos de los gatos. Se han hecho cuatro clasificaciones: Multicéntrico, tímico, digestivo y sin clasificar.

Los signos específicos comprenden, hiporexia, anorexia,

depresión, letargia, pérdida de peso y fiebre. La progresión de los signos puede ser rápida o lenta. a). LSFe multicéntrico.

En esta forma común de tumor, se afectan nódulos

linfáticos, el bazo, hígado y riñones en cualquier combinación. La adenopatía periférica no es dolorosa. Cuando los riñones son los afectados puede haber poliuria y polidipsia. Si el hígado está lesionado se presentará ictericia. Muchos son los casos que cursan con anemia no regenerativa normocítica y normocrómica. b). LSFe tímico (mediastino anterior) También es común, en algunos lugares (geográficos) el más común. Este tumor emerge de los linfocitos T de origen tímico, pero ocurre tiempo después de que el timo ha involucionado, sin embargo se ve más a menudo en gatos jóvenes (3.1 años de edad promedio) que en otro linfosarcoma, pero puede suceder a cualquier edad. La tumoración generalmente se localiza en el mediastino anterior y puede alcanzar gran tamaño antes de que demuestre signos clínicos. La semiología clásica en estos casos es diseña, debida a derrame pleural, deformación del tórax “tórax de barril”, regurgitación. En la porción anterior del tórax se puede palpar una masa. El examen radiográfico, la toracocentésis y la palpación suelen ser suficientes para demostrar la presencia de LSFe. c). LSFe digestivo, es también otra presentación común. La neoplasia se puede encontrar en cualquier parte del aparato digestivo, involucrando a menudo los nódulos linfáticos mesentéricos. El promedio de edad de presentación es de ocho años y la incidencia de tumores no productores de VleFe es de 76.8%. Vómito ,

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_________________________________________________________________________ diarrea o constipación son los signos más comunes. Las neoplasias abdominales se pueden palpar con facilidad. La pérdida de peso es notable. d). Sin clasificar. Es la forma menos común de LSFe. Abarca una variedad de lugares con tumores solitarios o múltiples. En orden de frecuencia, la piel, ojos, SNC, SNP, cavidad nasal y huesos. Los gatos afectados por lo general tienen 8.6 años de edad promedio. Las neoplasias cutáneas suelen ser múltiples. La adenopatía y la leucemia linfocítica se asocia con frecuencia. Por lo general no son productores de VleFe. El linfosarcoma ocular puede ser primario o por diseminación. Muchas de las estructuras oculares y palpebrales incluyendo el tercer párpado, iris, cuerpo ciliar y retina pueden afectarse. Por lo común son de color gris, con áreas elevadas o infiltrados en retina o coroides, La presentación de hemorragia retiniana asociado a linfosarcoma ocular se presenta de vez en cuando. Cuando el LSFe se presenta en el SNC puede manifestarse por tetraparésis o paraparesias. La presentación nasal es rara, y deberá hacerse el diagnóstico diferencial con otros tumores nasales, granulomas de criptococosis y pólipos. El linfosarcoma óseo también es raro. Se manifiesta por cojera, que afecta a los huesos largos. Radiológicamente se ve zona de lisis y formación periosteal de neotejido. OTROS TUMORES LINFOIDES. El mieloma de células plasmáticas es raro. El bazo, hígado y nódulos linfáticos son los órganos que se afectan con mayor frecuencia, y las células malignas producen gamopatía monoclonal y complejos de cadenas ligeras (proteínas de Vence-Jones) que se pueden encontrar en la orina y en el suero. Los auténticos tumores de timo, los timomas también son raros. Se parecen mucho al linfosarcoma del mediastino anterior, pero la toracocentésis mostrará

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_________________________________________________________________________ pequeños linfocitos maduros en lugar de las grandes células tipo blastos que se observan en el linfosarcoma. ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS. (EMP) La EMP es un término que se refiere a un grupo de trastornos primarios de la médula ósea, el cual afecta a las células mesenquimatosas primitivas, (reticuloendoteliosis), eritroblastos (mielosis eritémica), mielobastos (leucemia granulocítica

o

monocítica)

megacarioblastos

(leucemia

megacariocítica),

fibroblastos (mielofibrosis) osteoblastos (osteoesclerosis u osteocondromatosis). Los gatos con EMP tendrán anemia no regenerativa, normocítica y normocrómica. En la sangre periférica y en médula ósea habrá células neoplásicas de la serie mieloide granulocítica o eritroide. El aumento excesivo de la eritropoyesis extramedular produce esplenomegalia, hepatomegalia y linfoadenopatía. La trombocitopenia que se presenta favorece las hemorragias. La leucemia eosinofílica es la única enfermedad mieloproliferativa en gatos que no es inducida por el VleFe y es de muy rara presentación. Enfermedades no neoplásicas. a)

Anemia no regenerativa.

Es el tipo de anemia que se ve con mayor

frecuencia en los gatos. Se caracteriza por una cuenta baja en reticulocitos, normocrómica, normocítica. Entre 60 y 70% de los gatos con anemia no regenerativa son virémicos a VleFe. La anemia puede presentarse aislada o confluir con otras manifestaciones de VleFe. El subtipo C de la VleFe es el principal implicado en esta manifestación y su efecto se debe a la histolisis de los precursores eritrocíticos. Las mucosas del gato afectado se ven pálidas, hay diseña taquipnea, taquicardia, cansancio y polidipsia. El hematocrito puede ser tan bajo como 4% y el conteo de glóbulos rojos alcanza los 750,000. Algunos gatos se recuperan transitoriamente para tener recidivas posteriores.

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_________________________________________________________________________ b)

Síndrome similar a la panelucopenia / enterocolítis. Este síndrome se confunde fácilmente con la parvovirosis o panleucopenia felina. Es una combinación de signos gastrointestinales (anorexia, vómito, diarrea y hematoqueccia) signos generales como fiebre, anorexia, depresión y signología hematológica (neutropenia y anemia). La historia de vacunación contra panelucopenia ayuda. El síndrome suele ser fatal, sin embargo algunos gatos se recuperan.

c)

Atrofia del timo. Los gatitos infectados con el VleFe durante la gestación puede destruirse el timo, provocando una disminución de la respuesta inmune ya de por sí disminuida por la presencia de VleFe (P15). La presentación de infecciones fatales en estos gatitos no se hace esperar, especialmente por E. Coli. En los gatitos sanos el timo es grande, un timo pequeño o ausente es signos de infección por VleFe.

d)

Problemas relacionados con inmunosupresión inducidos por el VleFe. El aspecto inmunodepresor del VleFe significa que los gatos positivos a VleFe están más propensos a padecer ciertas enfermedades o a desarrollar ciertas afecciones crónicas graves, que en otros casos serian leves. Por ejemplo, la anemia

infecciosa

felina

(haemobartonelosis)

peritonitis

felina

(PIF),

toxoplasmosis sistémica, enfermedades crónicas respiratorias, estomatitis persistente o gingivitis. e)

Problemas reproductivos. En los criaderos en los que hay VleFe la reproducción es pobre, los abortos son frecuentes y las faltas de concepción y reabsorción fetal se presentan a menudo. Los mortinatos y los gatitos débiles y de bajo peso al nacimiento son otros de los problemas reproductivos que se presentan con el VleFe.

f)

Glomerulonefritis. La glomerulonefritis membranosa debido al depósito de complejos inmunes en la membrana glomerular se presenta positivo a VleFe en aproximadamente el 30% de los gatos.

g)

Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) Cuatro de cada siete gatos con AHAI son positivos a VleFe.

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DIAGNÓSTICO. En ciertos casos los signos clínicos son evidentes, sin embargo en otros, la manifestación seminológica es confusa. Para emitir un diagnóstico correcto a veces es necesario efectuar pruebas inmunológicas para detectar la presencia del VleFe. En el mercado hay varios laboratorios que venden este tipo de pruebas. TRATAMIENTO. Se han intentado infructuosamente varios tratamientos. No se recomienda alguno.

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LA TANATOLOGÍA EN MEDICINA VETERINARIA. MVZ. Ma. Elena Esparza Por tener la importancia que tiene la tanatolgía, el estudio debe empezar con una clara visión de lo que es el hombre, sus necesidades, sus emociones y sus respuestas para entender y comprender sus dolores. Sobre todo esos sufrimientos que son los más fuertes que existen: el de la muerte y la desesperanza. Y es cuando se da el ser y qué hacer del tanatólogo. Todo este conocimiento gira alrededor de los propietarios que pierden a su mascota en circunstancias de enfermedad terminal, traumática y la aplicación de la eutanasia por vejez o circunstancias adversas. La tanatología es una disciplina científica ya que basa sus conocimientos en la observación, en la descripción, en la investigación, en la información y la organización. Y de esta manera brinda la ayuda al hombre que sé esta enfrentando a su propia muerte o a la de un ser querido para él. La tanatología cura el dolor de la muerte y la desesperanza. El médico veterinario tiene que enfrentar situaciones difíciles, ya que en la práctica profesional estamos en continua lucha con el sentir del dueño y la enfermedad de la mascota. ¿Qué siente el médico veterinario... •

¿Cuándo tiene que dar un diagnóstico fatal?

•

¿Cuándo tiene que aplicar la eutanasia?

•

¿Cuándo tiene que enfrentar el dolor de sus clientes antes de que muera el animal? 98

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¿Cuándo fallece el paciente? Es ese sentimiento de frustración por la impotencia de enfrentar estas

situaciones. Con esto me doy cuenta que como profesionales de esta área, somos seres humanos sensibles, llenos de amor, entrega, caridad, respeto y comprensión, pero que como tales, queremos entregar un conocimiento ético y profesional, el cual nos brinda la Tanatología, como herramienta de apoyo para aplicarla en nuestros consultorios. Por lo tanto se requiere estudiar una especialización tanatológica, ya que ésta es un estudio especial, profundo, serio, científico que prepare al profesionista como tanatólogo. La finalidad de la tanatología es proporcionar la “muerte apropiada”. Cuando hablamos de una buena muerte, implicamos que es la adecuada, no sólo para el que muere, sino también para los principales sobrevivientes: una muerte con la que ellos puedan vivir. Su objetivo principal es ayudar a morir con dignidad, plena aceptación y total paz.

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SOPORTE NUTRICIONAL DEL PACIENTE CON CÁNCER MVZ Esp. Manuel Alejandro Flores García Clínica Privada. Hospital Veterinario. Canal de San Juan 316 entre Sur 27 y Sur 28 A Col. Agrícola Oriental. 1999 3751 / 5763 0788. E mail: [email protected] INTRODUCCIÓN. Si bien es cierto, diagnosticar un proceso tumoral en un paciente requiere de un examen físico y anamnesis completa, probablemente la opinión de un patólogo clínico o un citopatólogo sea complemento a nuestro diagnóstico. Sin embargo, algo se debe de hacer con el paciente que acarrea una serie de problemas. Los tres puntos a tratar en este caso serán: Quimioterapia, Cirugma y Soporte Nutricional. Pareciera que los primeros dos procedimientos fueran completamente curativos o al menos evitan que las células neoplásicas continúen multiplicándose, sin embargo, el soporte nutricional no debe de hacerse a un lado, debido a que numerosos procesos metabólicos se han visto alterados como consecuencia de que la célula neoplásica es altamente activa desde el punto de vista metabólico. Desde el punto de vista nutricional dos parámetros consideraremos como los más importantes para tomar decisiones de acuerdo a la dieta que debamos de utilizar. El primero es la caquexia ocasionada por el cáncer, y posteriormente la anorexia que complica y complementa al otro. Para comprender perfectamente todo este tipo de alteraciones es necesario analizar los procesos metabólicos normales de una célula para poder compararla con la cancerigena.

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METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS. La glucosa es un monosacárido que tiene la particularidad de ser la molécula básica para iniciar las rutas metabólicas necesarias para el almacenamiento en forma de glucógeno o su degradación para formar ATP. Las rutas anabólicas se conocen como aquellas rutas en las cuales la glucosa debe de almacenarse para posterior utilización según las necesidades corporales. Es bien sabido que el glucógeno hepático y muscular son las formas más comunes de almacén y dependen de mecanismos enzimáticos y hormonales. La insulina es la hormona responsable de permitir el ingreso de glucosa a las células y de esa forma permite la glucogenogénesis a través de la incorporación de cadenas de mono y disacáridos, polisacáridos y carbohidratos que van enriqueciendo la cadena de azúcares. Si algún fenómeno estimula la liberación de hormonas glucogenolíticas, tales como glucagón, adrenalina, tiroxina, hormona del crecimiento entre otras, el glucógeno es degradado a glucosa y posteriormente ésta sigue dos rutas metabólicas. En una de ellas conocida como glucólisis aerobia, se forma ácido pirúvico y acetil coenzima A que ingresa al ciclo de Krebs, fosforilación oxidativa de mitocondrias y el resultado final serán 38 moles de ATP. Si la ruta seleccionada es la anaeróbica, el producto intermediario es lactato y el resultado final es la pobre producción de 2 ATP. Generalmente, dado que las necesidades energéticas son extensas, la glucólisis aerobia es la más importante, y solamente los procesos de ejercicio extremo, enfermedades debilitantes, anorexia prolongada y otras, desperdician la glucosa en solo 2 ATP por la ruta anaeróbica. Las células neoplásicas generan su energía a través del famoso Ciclo de Cori en el cual el lactato sirve de combustible para la síntesis de energía. Prácticamente, los carbohidratos son la fuente predilecta de multiplicación celular tumoral por lo que

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_________________________________________________________________________ una de las estrategias de manejo nutricional implica la restricción de azúcares que sé vera posteriormente. METABOLISMO DE PROTEÍNAS. Las proteínas son cadenas de polipéptidos y aminoácidos de los cuales al menos en el perro y el gato 12 son esenciales, es decir, no los sintetiza el organismo y requieren forzosamente su suplementación. El catabolismo proteico muscular en los pacientes con cáncer es avanzado, lo cual repercute en el peso del paciente y modificaciones en el balance de nitrógeno. Los tumores pueden sintetizar energía también a través de aminoácidos, lo cual es extremadamente importante principalmente cuando la degradación proteica excede a la síntesis. Este desequilibrio

puede

alterar

la

respuesta

inmunitaria,

las

funciones

gastrointestinales y los procesos de cicatrización de heridas quirúrgicas. Las modificaciones en el comportamiento de balance de aminoácidos dependen de que algunas citocinas y el factor de necrosis tumoral además de comportarse como estimulantes de la anorexia, evitan la incorporación de aminoácidos a la síntesis de proteínas y seleccionan la ruta de acceso directa a la célula neoplásica. La arginina, un aminoácido dibásico, es esencial para el gato y el perro. La arginina proviene de la síntesis endógena renal a partir de la citrulina derivada del intestino y se convierte en ornitina y urea por acción de la enzima arginasa. Este aminoácido produce efectos secretores potentes sobre varias glándulas endocrinas y neuroendocrinas. La administración intravenosa de arginina induce la secreción de hormona del crecimiento, prolactina, insulina glucagón, factor de crecimiento 1 de tipo insulina, polipéptido pancreático, somatostatina y catecolaminas. Se presentan además efectos benéficos sobre

el sistema

inmunitario, en especial las reacciones inmunitarias dependientes de los linfocitos

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_________________________________________________________________________ T. Así mismo, la arginina puede influir sobre el crecimiento tumoral, el índice matastásico

y

el

tiempo

de

sobrevivencia

en

pacientes

con

cáncer.

METABOLISMO DE LÍPIDOS. Los procesos oxidativos de lípidos como la beta oxidación, capaz de generar energía a partir de ácidos grasos permite a la célula normal disponer de rutas alternas de energía. Las células neoplásicas presentan alteraciones para la degradación lipídica y es por ello que la mayor parte de las dietas seleccionadas para

pacientes

con

cáncer

tienen

cantidades

exageradas

de

grasa.

Los lípidos simples son moléculas compuestas de ácidos grasos libres unidos a moléculas de glicerol. Los ácidos grasos se conocen como saturados e insaturados, los últimos esenciales porque el organismo no los puede sintetizar, sin embargo en la dieta independientemente que sean insaturados o no, las cadenas de ácidos grasos de hasta 20 átomos de carbono dependen de la capacidad de saturación y de mecanismos enzimáticos que elongan la cadena dependiendo de las necesidades del organismo. Los lípidos compuestos como el colesterol, las lipoproteínas, los lipopolisacáridos, esfingosina, etc. Juegan un papel poco representativo en el metabolismo de grasas por parte de la célula tumoral. Los ácidos grasos omega 3 y 6 como alternativa en el tratamiento nutricional juegan un papel importante dentro de la fisiología tumoral. Una de las moléculas más importantes que es capaz de agregarse con las acilceramidas es el ácido linoleico.. Los fosfolípidos son hidrolizados en ácidos grasos libres mas ácido fosfórico, el colesterol se esterifica, y los esfingolípidos son convertidos en ceramidas, todos con la finalidad de formar la barrera lipídica de la piel. Los lípidos intercelulares contienen ciertamente fosfolípidos, sin embargo, son ricos también en ácidos grasos (del 15 al 25%), ceramidas (40 al 50 %), colesterol (20 a

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_________________________________________________________________________ 25 %) y sulfato de colesterol (5 al 10%). Es aquí donde por ejemplo, la proporción de ácidos grasos omega 3 y 6 guarda estrecha relación con los mecanismos de inflamación de la piel, debido a su alta concentración en el tejido intercelular. Las ceramidas son muy importantes, debido a que son los principales acarreadores

de ácidos grasos de cadena larga y de ácido linoleico, además,

se fijan covalentemente a la membrana de las células cornificadas y su ausencia resulta en la disolución de la barrera hidrofóbica. En los casos es los cuales esto sucede, hay una separación entre las células cornificadas y las células del nivel que le anteceden, de tal forma que los gránulos lamelares pierden la capacidad de aglutinarse y pierden agua . Todo este proceso promueve la activación de una enzima llamada colesterol sulfatasa, la cual al hidrolizar al colesterol separa las capas aún mas, de tal forma que hay pérdida excesiva de células de la capa cornificada, lo cual conocemos como una descamación progresiva y continua. La envoltura de corneocitos es principalmente proteica, sin embargo esta proteína se mantiene en su posición gracias a la envoltura de hidroxiceramidas que se acumulan de acuerdo a los procesos descritos anteriormente. La unión de ambas moléculas se lleva a cabo por enlaces covalentes los cuales se sabe varían de 30 a 32 niveles. A lo largo del contacto entre ambas moléculas, los ácidos grasos son capaces de contactarse con los de los gránulos lamelares, dando lugar a la formación de una capa

auxiliar

impermeable al agua como mecanismo de

defensa ante la pérdida de células en forma excesiva. ÁCIDOS GRASOS. En forma normal, y con base en múltiples cursos a los cuales hemos referido la importancia de los ácidos grasos en medicina veterinaria, y principalmente de pequeñas especies, mencionaremos lo siguiente. Si hemos comprendido en que sitios del estrato córneo se llevan a cabo las reacciones más importantes desde el punto de vista bioquímico relacionadas con los lípidos,

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_________________________________________________________________________ observaremos por lo tanto, que los ácidos grasos son esenciales para dichas funciones. En la dieta de un perro “común y corriente”, es de 8%, 15 % o el porcentaje de inclusión de grasa en el alimento, esta representado principalmente por ácidos grasos. En forma natural, dichos ácidos son cadenas de átomos de carbono que se acumulan en forma de pares, es decir, el ácido graso más pequeño de todos es el que contenga 2 átomos de carbono, y en forma normal la cadena puede prolongarse hasta 22. Todos los ácidos grasos que consume un perro o gato, pertenecen a la familia de los omega 6. La familia omega 6 se obtiene del consumo de maíz, principal ingrediente de las dietas balanceadas para pequeñas especies. Se les llama omega 6, debido a que considerando la fórmula de un ácido graso, y contando desde el grupo metilo (CH3) hacia el grupo carboxilo (COOH), la primer doble ligadura se encuentra en el carbono 6 y omega debido a que el último carbono de la molécula debe ser llamado de acuerdo a la ultima letra del alfabeto griego. Por ejemplo: CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-

.COOH

Los ácidos grasos de membrana así como los ácidos grasos intercelulares debido a su fuente de origen pertenecen a la familia de omega 6 y él más representativo de ellos es el famoso ácido araquidónico de 20 átomos de carbono. Este ácido graso, en forma normal, cuando sucede una lesión de la membrana celular, o se han separado los estratos córneo y granuloso, se expone a dos rutas metabólicas importantes, que generan un fenómeno inflamatorio de distintos grados. Las rutas metabólicas son la intracelular (cicloxigenasa lipoooxigenasa) y la extracelular (enzimas hidrolíticas). Lipooxigenasa

Ciclooxigenasa

Una vez que el ácido araquidónico es expuesto a la actividad de estas dos enzimas, puede seguir la ruta de Ciclooxigenasa, la cual da como lugar la

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_________________________________________________________________________ formación de 3 eicosanoides o mediadores químicos de la inflamación. Las prostaglandinas, las prostaciclinas y los tromboxanos. De estos, la PGG2 y la PGH2 se consideran precursoras de todos los demás eicosanoides, entre los que contamos son la PGH3, la PGI2, la PGE2 y el TBXA2. La PGE2 es vasodilatadora en la piel y promueve entre otros eventos, la migración y acumulación de células inflamatorias. La otra ruta metabólica incluye la actividad de 3 enzimas, la lipooxigenasa 5,12 y 15. Cuando la LO5 degrada al ácido araquidónico, los productos finales son el ácido 5 hidroxieicosatetraenoico, quien es precursor de leucotrienos A,B,C,D y E de la serie 4. En dermatología, el LTB4 es el más importante de todos, debido a que estimula la quimiotaxis de neutrófilos, el transporte de calcio a nivel de membranas y la liberación de TBXA2, para vasodilatar a este nivel y permitir la estancia prolongada de células inflamatorias. Por otro lado, la LO12 y LO15 dan lugar

respectivamente

a

la

formación

de

los

ácidos

12

y

15

hidroxieicosatetraenoicos, quienes potencializan el efecto vasodilatador del área. Todos estos mediadores químicos son capaces de estimular la síntesis de ADN de los queratinocitos basales cuyo efecto promueve la vasodilatación local y con ello incrementar el fenómeno inflamatorio. Así mismo, el LTB4 se ha encontrado en múltiples problemas de piel en perros tales como piodermas, atopias, seborrea entre otros además de que es capaz de producirse por queratinocitos por la presencia de LTA4 como consecuencia de una reacción en cadena. En la practica privada conocemos de sobre los efectos ocasionados por todos estos mediadores químicos, desde la formación de lesiones primarias de piel, hasta la formación de lesiones secundarias severas acompañadas por infecciones bacterianas secundarias y prurito, el cual generalmente complica el cuadro.

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_________________________________________________________________________ Al suplementar ácidos grasos omega 3

establecemos un mecanismo de

competencia entre estos y los omega 6 por un complejo enzimático que incluye a la 6 desaturasa, malonil CoA, 9 desaturasa y 4 desaturasa. En condiciones normales estas enzimas catalizan la reacción de elongación de ácidos grasos para acoplarlos a la membrana celular como moléculas de 20 átomos de carbono. Como los ácidos grasos omega 3 no se encuentran en los ingredientes típicos de formulación de raciones ni tampoco en las caseras, la formación de ácido araquidónico se convierte en algo inevitable. De esta forma, cuando en la dieta incluimos ingredientes que contienen ácidos grasos omega 3 como aceite de peces de agua fría, algunas variedades de soya, y algunas variedades de algas marinas, y se lograra una proporción aproximada de 5:1 a 10:1 de ácidos grasos omega 6 y 3 respectivamente, es suficiente para que compitan por el complejo enzimático aún cuando exista menor cantidad de ácidos grasos omega 3. El ácido graso precursor del araquidónico, y que tiene 18 átomos de carbono, y pertenece a la secuencia de omega 6 es el linoleico. Así mismo, los omega 3 también tiene un ácido graso precursor de 18 átomos de carbono que se llama linolénico y que da lugar a la formación del ácido graso eicosapentaenoico, de 20 átomos de carbono. Este ácido graso es el equivalente del araquidónico, solamente que pertenecen a dos familias distintas. Los efectos fisiológicos que se originan como consecuencia de un ácido graso u otro son muy diferentes, lo que deriva en la importancia de reconocer cual es más benéfico para la piel. Al suplementar ambos ácidos grasos, en una proporción aproximada de 5:1 a 10:1 de omega 6.3 el resultado da como lugar la formación de eicosanoides sintetizados por la lipooxigenasa y ciclooxigenasa de la misma manera que lo harán con el araquidónico, debido a que no importa el número de carbonos que contenga la molécula. Siendo así, los eicosanoides sintetizados a partir de la degradación del ácido eicosapentaenoico son la PGE1, que actúa como inhibidor directo de la degradación de ácido araquidónico, la síntesis de ácido 15

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_________________________________________________________________________ hidroxieicosapentaenoico, que es un inhibidor de síntesis de leucotrienos, y la síntesis de Leucotrieno B5 (LTB5) que a nivel de piel, y comparado con el LTB4 , es hasta un 80% menos inflamatorio, quimiotáctico para neutrófilos e inhibidor de la liberación de calcio. Esto quiere decir en general, que los eicosanoides formados a partir de la degradación de ácidos grasos omega 3, presentan eventos inflamatorios hasta un 80 % menos intensos que los originados por los omega 6. La dosis de ácidos grasos aunque en muchos textos no se ha confirmado, se recomienda

aproximadamente

de

40

mg

por

Kg

de

peso

de

ácido

eicosapentaenoico y 25 mg por Kg de peso de ácido docosahexaenoico cada 24 horas. Con ésta dosis, no importa cuantos mg. de omega 6 consuma el paciente, lo cierto es que se mantiene la proporción fisiológica

antiinflamatoria

discutida

anteriormente. En algunos textos recientes, se incluye la participación de ácidos grasos omega 9 como moduladores más potentes de la inflamación de piel, sin embargo, debido a que son ácidos grasos derivados del oleico, y ser monosaturados, necesitan aparentemente un

acarreador

para ejercer adecuadamente sus funciones. Se

desconoce si ese

acarreador

sea una vitamina, mineral o un mismo ácido

graso de alguna cadena. Con toda seguridad en un par de años sabremos que efectos

podrá

tener

la

suplementación

de

ácidos

grasos

omega

9.

Los ácidos grasos tienen efectos moduladores principalmente del factor de necrosis tumoral, la interleucina y las citoquinas, dando como resultado que el paciente restablezca su consumo de alimento normal. VITAMINAS Y MINERALES. A continuación se presenta un esquema comparativo de las necesidades de vitaminas y minerales para perros y gatos recomendados por la AFFCO y su

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_________________________________________________________________________ comparación con el promedio que encontramos en los suplementos comerciales para pequeñas especies. Nutrimento Medición

Necesidades

Aporte

Calcio

%

1.0

3.0

Fósforo

%

0.8

2.5

Potasio

%

0.6

0.4

Sodio

%

0.3

0.3

Cloro

%

0.45

0.25

Magnesio

%

0.04

0.09

Hierro

mg / Kg.

80

2.25

Cobre

mg / Kg.

7.3

0.05

Manganeso

mg / Kg.

5.0

0.06

Zinc

mg / Kg.

120

1.5

Iodo

mg / Kg.

1.5

0.05

Selenio

mg / Kg.

0.11

-----

Vitamina A

UI / Kg.

5000

1500

Vitamina D UI / Kg.

500

150

Vitamina E

UI / Kg.

50

15

Tiamina

mg / Kg.

1.0

0.24

Riboflavina

mg / Kg.

2.2

0.65

Ac. Pantotinico

mg / Kg.

10

0.68

Niacina

mg / Kg.

11.4

3.4

Piridoxina

mg / Kg.

1.0

0.24

ácido Fólico mg / Kg.

0.18

0.05

Vitamina B12 mg / Kg.

0.022

0.007

Colina

1200

40

mg / Kg.

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_________________________________________________________________________

RELACIÓN ENTRE NUTRICIÓN-CANCER-REPERFUSIÓN Los derivados del oxigeno Radicales Libres

son un grupo de moléculas

altamente reactivas que son liberadas al cuerpo como productos del metabolismo normal celular. También son creados después de un daño, enfermedad o exposición a ciertos factores medioambientales, tales como radiación o contaminación. Estas moléculas son muy inestables y reaccionan con otras moléculas en el cuerpo causando daño a las membranas celulares, al DNA(código genético) y otras estructuras, y rompen los procesos fisiológicos normales. En algunas situaciones los Radicales libres son benéficos. Por ejemplo son producidos por neutrófilos ayudando a destruir bacterias patógenas, virus y otros agentes infecciosos. Sin embargo estos pueden tener un efecto destructivo en las células en cantidades excesivas y producir enfermedades degenerativas como artritis, cáncer, arterosclerosis, cataratas y asma. FORMACIÓN DE RADICALES LIBRES. Son generados cuando él oxígeno es metabolizado por las células, por ejemplo la producción de energía. Estos átomos o moléculas formados con un electrón han sido perdidos desde la pared estructural exterior .Los radicales libres son inestables y activamente

buscan estar asociados con un electrón

desapareado atrayendo este desde otras moléculas en orden para estabilizarse. Pueden reaccionar con otras moléculas, el radical libre es neutralizado o no es activo. Sin embargo la segunda molécula es ahora dañina y puede llegar a ser un radical libre capaz de dañar otras moléculas .Esto crea un efecto incontrolable, que resulta en el daño de miles de moléculas antes de que la reacción sea detenida. ESTRÉS OXIDATIVO Ocurre cuando los radicales libres son producidos a mayor proporción que las defensas antioxidantes corporales, resultando potencialmente en daño a las

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_________________________________________________________________________ células o tejidos. Este imbalance puede resultar desde un incremento a la exposición de radicales libres y a un decremento en la capacidad antioxidante. Las reacciones desencadenadas en la reperfusión involucran la formación de oxidantes citotóxicos, los cuales son derivados de moléculas de oxigeno siendo en su mayoría radicales (moléculas con un electrón impar girando en su órbita más externa) los cuales son radicales libres derivados del O2.Es importante conocer su formación para entender el daño por reperfusión. La molécula de O2 puede aceptar un total de 4 electrones para formar agua y puede ser reducida (aceptar electrones) en pasos univalentes para generar 3 tipos de metabolitos de O2.

O2 O2

H2O2

OH

H2O

Superoxido Peróxido de H. Radical oxidrilo

Agua

Los RL pueden dañar a los tejidos, alterar proteínas estructurales, sistemas enzimáticos,

daño

al

ADN

celular

y

componentes

celulares

lipídicos

(membranas);el daño a membranas lisosomales resulta en escape de enzimas proteolíticas que causan mayor destrucción celular. Los iones hidroxilos reaccionan con el agua en la membrana de los organelos resultando en la producción de mas iones hidroxilo, perpetuando así el ciclo de destrucción celular. Existen algunos mecanismos propuestos del origen de los radicales libres derivados del O2 durante la isquemia y reperfusión a los tejidos (cuadro 1). La mayoría de los investigadores coinciden en que la mayor fuente de RL de O2 es a través del sistema XANTIN OXIDASA . Durante la isquemia el ATP es degradado a ADP, AMP, adenosin, inosin y finalmente a hipoxantina. Por otra parte la enzima xantin deshidrogenasa (XD) es convertida a xantin oxidasa (XO) por proteasas dependientes de calcio.

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_________________________________________________________________________

Cuando el tejido es reperfundido la hipoxantina acumulada reacciona con el O2 en presencia de XO para formar xantina, la que será convertida a su vez en ácido zrico por otra XO, formando además aniones superóxido, los que se pueden combinar con peróxido de hidrógeno en presencia de hierro para formar radicales hidroxilo. Otros orígenes potenciales de RL de O2 incluyen la producción de radicales superóxido a través de la oxidación mitocondrial, la vía de las ciclooxigenasas del metabolismo del ácido araquidónico, neutrófilos activados y de la oxidación de catecolaminas. Si todos estos mecanismos ocurren simultáneamente, se creara un círculo vicioso que tendrá como consecuencia mayor daño celular a nivel local y sistémico, pudiendo provocar arritmias ventriculares, falla renal, necrosis hepática y muerte cerebral. Cuadro1. TOMADO MICHAEL

DE: MEDICAL COMPLICATIONS OF GASTRIC DILATATION/VOLVULUS IN THE DOG. S.

GARVEY:

EMERGENCY

MEDICINE

&

CRITICAL

CARE

SYNEY

1991.

PATOLOGÍAS Los RL en cantidades excesivas pueden tener un efecto destructivo en las células y producir enfermedades degenerativas como artritis, cáncer, arterosclerosis, cataratas y asma. Las siguientes patologías que se enumeran son las más importantes relacionadas con RL: 1)Enfermedades cardiovasculares, 2) Cáncer, 3)Desordenes neurológicos, 4)Disfunción del sistema inmune,

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_________________________________________________________________________

5)Cataratas, 6)Artritis, 7)Intoxicaciones, 8)Isquemia-reperfusión de órganos. Dentro de estas patologías, están las que modifican la expectativa de vida (cáncer, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer), y las que afectan la calidad de vida (cataratas, desórdenes neurológicos, artritis. En consecuencia, si existen patologías asociadas a situaciones de estrés oxidativo, es de interés establecer un nivel optimo de defensas antioxidantes el cual podrá prevenir la enfermedad, mejorar la calidad de vida y/ o aumentar la expectativa de vida. ANTIOXIDANTES: La FDA define los antioxidantes como aquellas sustancias que ayudan a la conservación de los alimentos retrasando el deterioro, ranciedad o decoloración resultante de los procesos de oxidación. Estos compuestos no corrigen los efectos de la oxidación, una vez que ésta ha empezado, sino que retrasan el proceso oxidativo y evitan la destrucción de las grasas del alimento. Por lo tanto, deben incluirse en la mezcla y procesado iniciales del alimento. La inclusión de antioxidantes en alimentos comerciales para animales evita el proceso de ranciedad, mantiene el sabor, olor y textura del alimento y evita la acumulación de sustancias toxicas terminales (radicales libres), productos de la degradación lipídica. Los antioxidantes pueden clasificarse en dos tipos principales: los productos naturales y los de origen sintético.

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_________________________________________________________________________

VITAMINA E O TOCOFEROLES Es el antioxidante natural más abundante. Biológicamente funciona como un antioxidante en los tejidos corporales y protege las grasas de los alimentos de su destrucción oxidativa. El alfatocoferol presenta la función biológica más importante en los tejidos corporales. Por el contrario, el gamma y el deltatocoferol presentan una baja actividad biológica, pero son más eficaces que el alfatocoferol como antioxidantes alimentarios. La mezcla de tocoferoles, que contenga delta y gammatocoferol proporciona los antioxidantes naturales más eficaces y también muestran una eficacia máxima en la protección de las grasas animales presentes en los alimentos para animales. Sin embargo, la amplia utilización de tocoferoles como antioxidantes en los alimentos para animales, generalmente viene limitada por su escasa disponibilidad y por el elevado costo de estos conservantes. VITAMINA C. El ácido ascórbico funciona naturalmente como antioxidante atrapando oxigeno. Sin embargo, es un compuesto hidrosoluble y no se disuelve fácilmente en la fracción lipídica de los alimentos, lo que limita su función como antioxidante de las grasas en los alimentos comerciales para animales. Tiene una acción sinérgica con otros antioxidantes, como la vitamina E y el hidroxitolueno butilado, y se incluye

frecuentemente

en

los

alimentos

para

animales

con

este

fin.

El ascorbil palmitato es un compuesto de estructura similar al ácido ascórbico. Aunque el primero no se encuentra normalmente en la naturaleza, su hidrólisis da lugar a ácido ascórbico y ácido palmítico, un ácido graso libre, siendo ambos compuestos de origen natural. La función antioxidante del ascorbil palmitato es el resultado

de

la

porción

de

ácido

ascórbico

que

posee

la

molécula.

Por lo general, la utilización de compuestos naturales como antioxidantes primarios en los alimentos comerciales para animales tienen un valor limitado. El nivel de estos antioxidantes que debe incluirse para conseguir una protección

114

CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

_________________________________________________________________________ suficiente es muy elevado. La mayoría de los antioxidantes naturales soportan mal la fase de procesado. Ello indica la dificultad para mantener su estabilidad y la actividad antioxidante, una vez que el alimento ha sido sometido a condiciones de temperatura, presión y humedad elevados durante su procesado. La mayoría de los antioxidantes naturales no soportan estas condiciones, por lo que deben incluirse con exceso en el alimento, para compensar su pérdida durante el procesado. Cuando se utilizan antioxidantes naturales en los alimentos para animales, los productos de elección son los tocoferoles mixtos, generalmente en combinación con ácido ascórbico. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estos ingredientes naturales se utilizan fundamentalmente para complementar la acción de los antioxidantes

sintéticos

que

también

se

incluyen

en

el

alimento

Los antioxidantes sintéticos de los alimentos para animales incluyen el hidroxianisol butilado(BHA), el hidroxitolueno butilado(BHT), la butilhidroquinina terciaria(TBHQ), y la etoxiquina. El BHA y el BHT son, probablemente, los antioxidantes sintéticos más comunes que se utilizan hoy en día. Estos dos compuestos están aprobados para su utilización en alimentos destinados al consumo humano y animal, y tienen un efecto antioxidante sinérgico cuando se utilizan conjuntamente, además de que soportan bien el procesado del alimento y tienen una elevada eficacia en la protección de las grasas animales, aunque su eficacia

es

algo

menor

cuando

se

utilizan

con

aceites

vegetales.

.La concentración máxima permisible de etoxiquina en todos los alimentos para animales es de 150 mg/kg del producto final. Los alimentos que contienen este aditivo

deben

incluirlo

en

la

lista

de

ingredientes

como

conservante.

Los antioxidantes sintéticos son los mejores por su eficacia, resistencia durante el procesado del alimento y coste. Por el contrario, la escasa resistencia de los antioxidantes naturales al procesado, su inestabilidad y la necesidad de niveles elevados para obtener una protección eficaz, hace que se dificulte su utilización como única fuente de compuestos antioxidantes.

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CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

_________________________________________________________________________

ANTIOXIDANTES

MÁS COMUNES UTILIZADOS EN LOS ALIMENTOS PARA ANIMALES.

COSTE DISPONIBILIDAD

RESISTENCIA

DURANTE

EL

PROCESADO EFICACIA

NATURALES Tocoferoles ácido ascórbico Ascorbil palmitato Elevado

ElevadoElevado

BajaBajabaja

EscasaEscasaescasa

BajaBajabaja SINTÉTICOS Hidroxianisol butilado Hidroxitolueno butilado Butilhidroquinina terciaria Etoxiquina BajoBajoBajoBajo

ModeradaModeradaEscasaBuena

BuenaBuenaBuenaExcelente

ElevadaElevadaElevadaElevada

CALCULO DE LAS NECESIDADES DE ENERGÍA. El primer paso para determinar el alimento a suplementar, consiste en calcular las necesidades de energía para el paciente en curso. Por otro lado es necesario considerar la densidad energitica de la dieta para realizar el balance necesario y con base en ello determinar la cantidad exacta de alimento (expresado en gramos) para dar a la mascota. 70 x Peso del paciente 0.75

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_________________________________________________________________________

El resultado es expresado en Kcal de energía de basal. La energía basal se refiere a la cantidad de energía que requiere un paciente al dma para mantener sus actividades vitales tales como respirar, mantener latido cardiaco, etc.) Para calcular las necesidades energiticas de mantenimiento (es decir, la energía que requiere para mantenerse vivo mas la necesaria para realizar funciones básicas como correr, caminar, etc). El resultado se multiplica por 2 en cachorros y por 1.5 en animales adultos. En los pacientes que presentan cáncer al resultado se le debe de agregar el 100 % más. Estando seguros de que el paciente consume la cantidad de Kilocalorías suficientes,

no

debe

de

preocupar

la

pérdida

de

peso

constante.

La alimentación enteral es la vía preferida para el apoyo nutricional porque es la más sencilla, económica y fisiológica que la parenteral. Además, los beneficios a nivel de la mucosa intestinal, la síntesis de inmunoglobulina de tipo A, los sistemas de protección de membrana aunados a la adecuada irrigación del tejido son los factores que buscamos mantener para estar seguros de que la mucosa intestinal esta funcionando y absorbiendo perfectamente. Si queremos mejorar el consumo del alimento, la presentación tanto en temperatura como en consistencia es lo más recomendable. Las dietas firmes y duras son menos palatables que ligeramente calientes y en forma más sencilla de administración como las papillas. Ocasionalmente la sola dieta no es consumida por el paciente y el uso de agentes estimulantes del apetito es necesario. En el caso de los gatos la administración Intravenosa de diazepam a dosis de 0.1 a 0.2 mg por Kg. de peso son suficientes para inducir el consumo de alimento. La ciproheptadina tiene un efecto marcado para

inducir

el

apetito,

sin

embargo

117

no

es

de

fácil

búsqueda.

CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

_________________________________________________________________________ Las técnicas de administración enteral son socorridas en los casos en los cuales el paciente se muestra completamente renuente a comer. La micronutrición enteral se ha recomendado como una de las alternativas nutricionales de mantenimiento en el paciente con cáncer. La Micronutrición enteral es una técnica de soporte nutricional propuesta por Crowe en 1991, y en la cual se suplementan pequeñas cantidades de agua, electrolitos y nutrimentos de fácil absorción tales como glucosa, aminoácidos y péptidos pequeños, y en muy raras ocasiones se incluye la suplementación de lípidos, que generalmente se integran como ácidos grasos omega 3 y 6. Al presentar un ayuno prolongado como consecuencia de vómito, los pacientes hospitalizados exhiben una serie de eventos fisiológicos en los cuales se trata de compensar la falta de energía y por ello activan una serie de rutas metabólicas encaminadas a mantener ATP como sustrato celular. Es más como la beta oxidación y la gluconeogénesis por proteínas ayudan a mantener los niveles de energía corporales, pero a su vez ocasionan perdida de peso en el paciente. Todos estos eventos se conocen como hipermetabolismo. Este es un evento fisiológico de

salvamento

que se activa por el agotamiento de las reservas de

glucógeno, además de instaurarse con el acoplamiento de mecanismos hormonales mediados por catecolaminas, glucagón, tiroxina y glucocorticoides. Como consecuencia de ayunar, los pacientes se deshidratan, disminuye el flujo sanguíneo a la mucosa intestinal, lo cual predispone a la formación de ulceraciones, además de facilitar la traslocación bacteriana, eventos que complican la recuperación y empeoran el pronóstico de los pacientes. La micronutrición enteral se encarga de evitar todos estos sucesos fatales en los pacientes a través de la suplementación de

micro dosis

constantes de

preparados con nutrimentos y evitar así todos los eventos fisiológicos relacionados

118

CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

_________________________________________________________________________ con el hipermetabolismo.

Los pacientes que cursan con cualquier problema de

cáncer, insuficiencia renal, problemas hepáticos, politraumatizados, etc. Son susceptibles a ser manejados desde le punto de vista nutricional con micronutrición. MATERIAL Y MÉTODOS. Se utilizaron para este estudio, 60 casos naturales de cachorros entre 2 y 3 meses de edad con vómito y diarrea asociados a problemas infecciosos. La mitad de ellos fue sometido a ayuno por 3 días y la otra mitad a micronutrición enteral desde el momento en que se hospitalizaron. Los 60 casos fueron sometidos a terapia de fluidos con Sol. Hartmann calculando su administración conforme a los siguientes datos: 1. % de deshidratación x Kg. de peso del paciente x 10 2.

volumen

de

mantenimiento:

Kg.

de

peso

x

60

(cachorros)

3. 50 ml por vómito y 100 por cada diarrea Así mismo fueron sometidos a terapia antibiótica con Sulfadoxina-Trimetoprim a dosis de 15 mg por Kg. de peso cada 12 horas por vía intravenosa. También fueron tratados con Ranitidina a dosis de 2 mg por Kg. de peso vía intravenosa cada 12 horas. A todos los pacientes se les tomaron muestras de sangre para Hemograma y muestras de excremento para Coproparasitoscópico. Los 30 pacientes sometidos a micronutrición enteral se les comenzó a administrar por vía oral a través de una jeringa 0.4 ml por Kg. de peso cada 2 horas una solución elaborada de la siguiente manera:

119

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_________________________________________________________________________ a. 75 ml de agua b. 15 gramos de azúcar c. 25 ml de solución Hartmann d. 5 ml de solución de aminoácidos al 3 % Todos los pacientes fueron pesados desde su ingreso al Hospital y monitoreados cada 6 horas durante 3 días consecutivos. RESULTADOS. En la siguiente tabla se registran los promedios de pesos de los grupos en ayuno (Grupo A) y con micronutrición enteral (Grupo B). Las mediciones de peso se evaluaron cada 6 horas hasta el tercer dma de estancia. La columna de la derecha en cada grupo representa el porcentaje de peso perdido comparado con el peso inicial al momento del ingreso. GRUPO A

PORCENTAJE GRUPO B

PORCENTAJE

0 horas

3.300 Kg.

100 %

3.180 Kg.

100

%

6 horas

3.201 Kg.

3%

3.116 Kg.

2

%

12 horas

3.135 Kg.

5%

3.084 Kg.

3

%

18 horas

3.102 Kg.

6%

3.058 Kg.

4

%

24 horas

3.069 Kg.

7%

3.058 Kg.

4

%

30 horas

2.970 Kg.

10 %

3.058 Kg.

4

%

36 horas

2.871 Kg.

13 %

3.021 Kg.

5

%

42 horas

2.772 Kg.

16 %

3.021 Kg.

5

%

48 horas

2.475 Kg.

25 %

3.021 Kg.

5

%

54 horas

2.310 Kg.

30 %

3.058 Kg.

4

%

60 horas

2.145 Kg.

35 %

3.084 Kg.

3

%

66 horas

1.980 Kg.

40 %

3.116 Kg.

2

%

72 horas

1.815 Kg.

45 %

3.116 Kg.

2

%

120

CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

_________________________________________________________________________

ANÁLISIS DE RESULTADOS. De acuerdo a lo ilustrado en la tabla anterior, podemos observar que en el grupo A, entre las primeras 36 y 48 horas se comienzan a manifestar las pérdidas de peso mas significativas, que van de un 10 hasta un 25 %, lo cual se atribuye principalmente al estado hipermetabólico en el cual el paciente se encuentra. Así mismo, al tercer dma de hospitalización se observa que las pérdidas de peso promedio se dan hasta 45 %, parámetro en el cual las posibilidades de sobrevida se van reduciendo. Hay estudios en los cuales, se sigue monitoreando el peso corporal en pacientes sometidos a ayuno después del tercer día de estancia hospitalaria, y en los casos que sobreviven, se observa que retornan a una actividad

normal

sin estar al menos al 50 % de peso cuando fueron

hospitalizados. Afortunadamente el

peso compensatorio

en cachorros les

permite recuperar el peso perdido aproximadamente 15 días después de ser dados de alta. Los pacientes del grupo B, en promedio presentan una pérdida de peso hasta de un 5 % en el periodo critico de 36 a 48 horas, lo cual es bastante significativo en términos de sobreviviencia, dado que los eventos fisiológicos relacionados con el hipermetabolismo están ausentes y garantiza que el paciente presente una mínima

posibilidad

de

muerte

durante

la

estancia

hospitalaria.

Cabe mencionar que los pacientes sometidos a la terapia de micronutrición enteral presentaron episodios ocasionales de vómito durante las primeras 24 horas, sin que esto modificara la dosificación de la micronutrición enteral ni tampoco

tuviese

una

relación

significativa

121

con

la

pérdida

de

peso.

CURSO DE ONCOLOGÍA EN PEQUEÑAS ESPECIES

_________________________________________________________________________ De acuerdo a múltiples investigaciones, y en las cuales los datos obtenidos de este trabajo no difieren en forma significativa, los pacientes dados de alta se han observado hasta por periodos posteriores de 1 mes, sin presentar en ningún caso, pérdida progresiva de peso o retardo del crecimiento. Características de las dietas a suplementar: PERFILES

NUTRICIONALES DE ALIMENTOS SELECCIONADOS PARA PROBLEMAS DE

CÁNCER:

PRODUCTOS

PROT.

GRASAS

ELN

AC.GRASOS ARGININA

CANINOS

45.7

28.7

17.4

2.6

2.05

A/d Hill4s

38.1

25.0

29.2

1.83

2.12

N/d Hill4s

37.2

32.1

21.5

7.3

3.1

Euka mx cal p

40.1

29.0

22.7

0.9

Np

Euka mx cal g

44.2

29.6

19.1

0.93

Np

Euka mx cal pg

44.0

41.9

7.8 0.

79

Np

Purina CV

42.5

26.8

23.1

Np

Np

A/d Hill4s

45.7

28.7

17.4

2.6

2.05

P/d Hill4s

48.8

31.5

11.2

0.43

2.67

Euka mx cal g

44.2

29.6

19.1

0.93

Np

Euka mx cal pg

44.0

41.9

7.8

0.79

Np

Purina CV

42.5

26.8

23.1

Np

Np

Scfd húmedo

48.0

32.2

12.1

np

np

FELINOS

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_________________________________________________________________________

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