Medicina-Interna

Medicina Interna Compendium Omniae Medicae Scientiae

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“CI SONO DUE TIPI DI MALATTIE: Quelle che non si curano, e quelle che guariscono da sole…” Prof. Andrea Riccardi

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“Ci sono due tipi di Malattie: ............................................................................................................................ 3 Parte Prima ...................................................................................................................................................... 10 Malattie immunologiche.................................................................................................................................. 10 Cap 1 Infezione da HIV............................................................................................................................... 11 Il virus...................................................................................................................................................... 11 Patogenesi dell’AIDS .............................................................................................................................. 12 manifestazioni cliniche della malattia ..................................................................................................... 13 Diagnosi di AIDS .................................................................................................................................... 17 Terapia..................................................................................................................................................... 18 Cap 2 Sarcoidosi.......................................................................................................................................... 19 Cap 3 Vasculiti ............................................................................................................................................ 22 Classificazione e patogenesi.................................................................................................................... 22 Panarterite Nodosa classica ..................................................................................................................... 22 Angioite granulomatosa allergica (sindrome di churg-strauss) ............................................................... 23 Granulomatosi di wegener....................................................................................................................... 23 arterite temporale..................................................................................................................................... 24 Arterite di takayasu.................................................................................................................................. 25 Vasculiti da ipersensibilità a stimoli esogeni .......................................................................................... 25 Sindrome poliangioitica mista ................................................................................................................. 27 Malattia di behcet .................................................................................................................................... 27 Crioglobulinemie..................................................................................................................................... 28 Cap 4 Artiti a patogenesi autoimmunitaria.................................................................................................. 29 Artrite reumatoide ................................................................................................................................... 29 Morbo di Still .......................................................................................................................................... 32 Spondilite anchilosante............................................................................................................................ 33 Sindrome di Reiter................................................................................................................................... 35 Artrite psoriasica ..................................................................................................................................... 36 Cap 5 Connettiviti e Miositi ........................................................................................................................ 37 Sindrome di Sjogren ................................................................................................................................ 37 Policondrite recidivante........................................................................................................................... 38 Sclerosi sistemica .................................................................................................................................... 38 Dermatomiosite e Polimiosite ................................................................................................................. 40 Polimialgia reumatica .............................................................................................................................. 42 Fascite eosinofila ..................................................................................................................................... 43 LES.......................................................................................................................................................... 43 Lupus Eritematoso Discoide.................................................................................................................... 46 Connettivite mista.................................................................................................................................... 47 Parte Seconda .................................................................................................................................................. 48 Malattie gastroenterologiche ........................................................................................................................... 48 Cap 1 Malattie Esofagee.............................................................................................................................. 49 Segni generali di interessamento esofageo .............................................................................................. 49 Reflusso esofageo.................................................................................................................................... 49 Carcinoma dell’esofago........................................................................................................................... 51 Cap 2 Patologia dello stomaco .................................................................................................................... 54 Gastriti ..................................................................................................................................................... 54 Ulcera gastroduodenale ........................................................................................................................... 56 → trattamento dell’HP con protocolli terapeutici appropriati ................................................................. 57 Sindrome di Zollinger-ellison.................................................................................................................. 57 Cancro dello Stomaco.............................................................................................................................. 58 Cap 3 La diarrea e la stipsi .......................................................................................................................... 60 Diarrea Acuta........................................................................................................................................... 60 Diarrea cronica ........................................................................................................................................ 62 Stipsi........................................................................................................................................................ 65 Cap 4 Patologia dell’Intestino ..................................................................................................................... 67 Sindromi da Malassorbimento................................................................................................................. 67

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Rettocolite Ulcerosa ................................................................................................................................ 68 Morbo di Crohn ....................................................................................................................................... 69 Cancro del Colon..................................................................................................................................... 70 Cap 5 Malattie Epatiche .............................................................................................................................. 73 Epatiti Croniche....................................................................................................................................... 73 Cirrosi Epatica ......................................................................................................................................... 80 Malattie epatiche da accumulo ................................................................................................................ 85 Carcinoma del Fegato.............................................................................................................................. 86 Cap 6 Malattie del Pancreas ........................................................................................................................ 89 Pancreatite acuta...................................................................................................................................... 89 Pancreatite cronica................................................................................................................................... 91 Carcinoma del Pancreas .......................................................................................................................... 93 Tumori pancreatici secernenti ................................................................................................................. 94 Cap 7 Malattie delle vie biliari .................................................................................................................... 96 Calcolosi Biliare ...................................................................................................................................... 96 Colecistite acuta....................................................................................................................................... 97 Parte Terza....................................................................................................................................................... 99 Patologie dell’Endocrino ................................................................................................................................. 99 Cap 1 Malattie della Neuroipofisi ............................................................................................................. 100 Diabete insipido..................................................................................................................................... 100 Sindrome da inappropriata secrezione di ADH ..................................................................................... 101 Cap 2 Patologie dell’adenoipofisi.............................................................................................................. 103 Ipopituitarismo ...................................................................................................................................... 103 Sindromi da iperfunzione ipofisaria ...................................................................................................... 105 Tumori Ipofisari..................................................................................................................................... 108 Cap 3 Tiroide............................................................................................................................................. 110 Ipertiroidismo ........................................................................................................................................ 111 Tiroiditi.................................................................................................................................................. 115 Ipotiroidismo ......................................................................................................................................... 116 Altre alterazioni della tiroide................................................................................................................. 119 Neoplasie della tiroide........................................................................................................................... 120 Cap 4 Surrene ............................................................................................................................................ 122 Ipercorticosurrenalismo (sindrome di Cushing) .................................................................................... 123 Insufficienza Cortisurrenalica................................................................................................................ 126 Sindromi da eccesso di mineralcorticoidi.............................................................................................. 129 Feocromocitoma .................................................................................................................................... 131 MEN (Multiple Endocrine Neoplasie) .................................................................................................. 133 Sindromi immunologiche endocrine multiple (PGA)............................................................................ 134 Cap 5 Alterazioni del metabolismo ........................................................................................................... 135 Ipocalcemia............................................................................................................................................ 135 Ipoparatiroidismo .................................................................................................................................. 137 Pseudoipoparatiroidismo ....................................................................................................................... 138 Ipercalcemia .......................................................................................................................................... 138 Iperparatiroidismo ................................................................................................................................. 140 Osteomalacia e rachitismo..................................................................................................................... 142 Osteodistrofia renale.............................................................................................................................. 143 Iperlipidemie.......................................................................................................................................... 144 Cap 6 Ipoglicemia, Iperglicemia e Diabete ............................................................................................... 150 Ipoglicemie ............................................................................................................................................ 150 Diabete................................................................................................................................................... 151 Cap 7 Patologie del Rene .......................................................................................................................... 162 Insufficienza Renale Acuta.................................................................................................................... 162 Insufficienza Renale Cronica................................................................................................................. 165 Calcolosi Urinaria.................................................................................................................................. 169 Infezioni delle vie urinarie..................................................................................................................... 172 Glomerulonefriti Acute ......................................................................................................................... 175

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Glomerulonefrite Cronica...................................................................................................................... 182 Ostruzione Urinaria ............................................................................................................................... 183 Malattie Renali Interstiziali (Nefriti)..................................................................................................... 186 Malattie Renali Vascolari ...................................................................................................................... 189 Parte Quarta ................................................................................................................................................... 192 Patologia dell’Apparato Respiratorio ............................................................................................................ 192 Cap 1 Insufficienza Respiratoria ............................................................................................................... 194 Cap 2 Atelettasia Polmonare ..................................................................................................................... 197 Cap 3 Asma Bronchiale............................................................................................................................. 198 Eziopatogenesi....................................................................................................................................... 198 Clinica ................................................................................................................................................... 201 Diagnosi................................................................................................................................................. 201 Terapia................................................................................................................................................... 203 Cap 4 BPCO .............................................................................................................................................. 207 Cap 5 Patologie respiratorie associate al sonno......................................................................................... 215 Apnea..................................................................................................................................................... 215 OSAS (Sindrome da Apnea Ostruttiva durante il Sonno) .................................................................... 215 Sindrome da Apnea Centrale durante il Sonno..................................................................................... 217 Cap 6 Patologie della Pleura...................................................................................................................... 219 Versamento Pleurico ............................................................................................................................. 219 Pleurite................................................................................................................................................... 221 Emotorace.............................................................................................................................................. 223 Pneumotorace ........................................................................................................................................ 223 Mesotelioma pleurico ............................................................................................................................ 226 Cap 7 Neoplasie del polmone.................................................................................................................... 228 Carcinoma Polmonare ........................................................................................................................... 228 Tumori neuroendocrini del polmone ..................................................................................................... 234 Metastasi polmonari .............................................................................................................................. 235 Cap 8 Fibrosi Interstiziale Polmonare ....................................................................................................... 237 Quadro Clinico Generale ....................................................................................................................... 237 Quadri Clinici Particolari ...................................................................................................................... 240 Cap 9 La Patologia Cardiopolmonare ....................................................................................................... 243 Cuore Polmonare acuto ......................................................................................................................... 243 Cuore Polmonare Cronico ..................................................................................................................... 243 Embolia Polmonare ............................................................................................................................... 245 Edema Polmonare Cardiogeno .............................................................................................................. 250 Sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS).......................................................................... 251 Cap 10 Malattie infettive del Polmone ...................................................................................................... 253 Polmonite............................................................................................................................................... 253 Forme Cliniche ...................................................................................................................................... 256 Ascesso Polmonare................................................................................................................................ 261 Tubercolosi polmonare .......................................................................................................................... 263 Altre forme di TBC ............................................................................................................................... 272 Parte Quinta ............................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Ematologia............................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 1 Introduzione .............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 1.1 Cenni di biochimica................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 1.2 Indici eritrocitari........................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 2 Le Anemie................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 2.1 Note generali ............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 2.2 ANEMIA SIDEROPENICA ..................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 2.3 ANEMIA DA disordine cronico................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 2.4 ANEMIA MEGALOBLASTICA.............................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 2.4.1 Anemia megaloblastica da carenza di vitamina B12.............. Errore. Il segnalibro non è definito. 2.4.2 Anemia megaloblastica da carenza di folati .......................... Errore. Il segnalibro non è definito. 2.5 Anemie sideroblastiche............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito.

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2.6 EMOGLOBINOPATIE ............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 2.6.1 Anemia falciforme o drepanocitosi ....................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 2.7 Talassemia ................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 2.7.1 β-talassemia ............................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 2.8 ANEMIE EMOLITICHE ......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 2.8 ANEMIE EMOLITICHE ENZIMOPENICHE........................ Errore. Il segnalibro non è definito. 2.9 Anemie emolitiche da difetto di membrana ............................. Errore. Il segnalibro non è definito. 2.10 APLASIE MIDOLLARI ........................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 3 Patologie dell’emostasi ............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 3.1 Introduzione............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 3.2 Malattie emorragiche................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 3.3 Trombofilie............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. CRIOGLOBULINEMIA ................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 4 Disordini mieloproliferativi ..................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 4.1 GAMMOPATIE MONOCLONALI ........................................ Errore. Il segnalibro non è definito. clinica .............................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 4.2 MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM................ Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 5 Leucemie.................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 5.1 Leucemie mieloidi ..................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 5.2 LEUCEMIE LINFOIDI............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 6 Sindromi mieloproliferative croniche ...................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 5.1 POLICITEMIA RUBRA VERA .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 5.2 TROMBOCITEMIA ESSENZIALE........................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 5.3 MIELOFIBROSI IDIOPATICA .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 7 Linfomi..................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 6.1 LINFOMA DI HODGKIN ....................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 6.2 LINFOMI NON HODGKIN .................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Tumefazioni linfoghiandolari .......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Parte terza ................................................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Malattie cardiovascolari .......................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 1 Fisiologia e sintomatologia delle malattie cardiache ................ Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 2. La cardiopatia ischemica.......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 2.1 Alterazioni elettrocardiografiche............................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 2.2 Alterazioni metaboliche............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 2.3 Anomalie di funzione meccanica .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 2.4 Sintomatologia dolorosa: Angina .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Angina Pectoris Stabile ................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Ischemia silente ............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Angina instabile............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Angina variante di Prinzmetal ......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 2.5 La diagnosi e la terapia dell’ ischemia del miocardio ............... Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 3 Infarto Miocardico Acuto.......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Distribuzione delle occlusioni: ........................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. →APSAC: 30 U ev lenta in 2-5 min. .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 4 Le Aritmie ................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 4.1 Alterazioni del nodo del seno .................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 4.2 Alterazioni della conduzione AV .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Classificazione................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 4.3 Tachiaritmie............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Tachicardie ...................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 5 Cardiopatie congenite................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 5.1 Cardiopatie congenite non cianogene con shunt ....................... Errore. Il segnalibro non è definito. Difetto del setto interatriale ............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Difetto del setto interventricolare .................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Persistenza del dotto arterioso di botallo......................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Shunt fra aorta ascendente e cuore destro ....................................... Errore. Il segnalibro non è definito.

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Canale atrioventricolare................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 5.2 Cardiopatie congenite non cianogene senza shunt .................... Errore. Il segnalibro non è definito. Stenosi aortica di grado moderato ................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Coartazione dell’aorta ..................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Stenosi polmonare ........................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 5.3 Cardiopatie congenite cianogene............................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Trasposizione completa dei grossi vasi ........................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Tetralogia di Fallot .......................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 6 Valvulopatie .............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Stenosi mitralica .............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Insufficienza mitralica ..................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Stenosi aortica ................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Insufficienza aortica ........................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Stenosi tricuspidale.......................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Insufficienza tricuspidale................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Valvulopatie polmonari ................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 7 Malattie del miocardio .............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 7.1 Miocardiopatie........................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Miocardiopatia dilatativa................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Miocardiopatia ipertrofica ............................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Cardiomiopatia restrittiva ................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 7.2 Miocarditi .................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 8 Malattie del pericardio e dell’endocardio.................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Pericardite acuta .............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Pericardite acuta virale .................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Pericardite acuta post-traumatica..................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Pericarditi croniche.......................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 8.2 Malattie dell’endocardio............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 9. L’ipertensione arteriosa............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 9.1 Ipertensione essenziale .............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 9.2 Ipertensione secondaria ............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Ipertensione renale........................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Ipertensione endocrina..................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 9.3 Gli effetti dell’ipertensione cronica........................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Effetti neurologici............................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Effetti renali..................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Effetti sul cuore ............................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 9.4 Terapia dell’ipertensione cronica .............................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 9.4 Ipertensione maligna ................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 9.5 CUORE POLMONARE............................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 9.6 EMBOLIA POLMONARE ....................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 10 L’aterosclerosi......................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 11 La malattia reumatica.............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 12 l’insufficienza cardiaca e lo shock .......................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 12.1 Insufficienza cardiaca .............................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 12.2 Lo shock .................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Ripristino della volemia: ................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 13 Le sindromi da iperviscosità ematica e l’emoreologia............ Errore. Il segnalibro non è definito. 13.1 Definizioni dell’emoreologia................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 13.2 Emoreologia clinica................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. manifestazioni cardiovascolari: ....................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 14 La malattia vascolare periferica e la trombosi ........................ Errore. Il segnalibro non è definito. 14.1 Sindromi vasospastiche ........................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 14.2 Trombosi Venosa..................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. trombosi venosa profonda ............................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Trombosi venosa superficiale.......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito.

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Tromboflebite migrante................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Sindrome dello stretto toracico superiore........................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 14.3 Ischemia cronica dell’arto inferiore........................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 14.4 ischemia acuta periferica ........................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 14.5 Insufficienza venosa degli arti inferiori.................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 15 Malattie cerebrovascolari ........................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 15.1 Ictus (stroke)............................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. 15.3 TIA .......................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. 15.4 Emorragia cerebrale................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. 2.5 Emorragia subaracnoidea .......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Parte Settima............................................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Argomenti Speciali.................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 1 Diagnosi differenziale delle sindromi dolorose cliniche........... Errore. Il segnalibro non è definito. Il Dolore Precordiale ....................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Addome Acuto................................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 2 Condizioni cliniche aspecifiche ................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Dispnea ............................................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Emottisi ........................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Ostruzione respiratoria .................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Emorragie Digestive (Caratteri generali) ........................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Emorragie digestive superiori.......................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. emorragie digestive inferiori ........................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Sindrome di mallory-weiss e di Boerhaave ..................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Ematuria .......................................................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Tosse................................................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 3 Alterazioni Metaboliche e della Coscienza............................... Errore. Il segnalibro non è definito. Acidosi e Alcalosi Metabolica, Chetoacidosi.................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Cap 4 Equilibrio acido-base ................................................................ Errore. Il segnalibro non è definito. acidosi e alcalosi.............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. Equilibrio Idrosalino del plasma...................................................... Errore. Il segnalibro non è definito. Le principali alterazione degli elettroliti ......................................... Errore. Il segnalibro non è definito.

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PARTE PRIMA MALATTIE IMMUNOLOGICHE

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CAP 1 INFEZIONE

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DA

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HIV

IL VIRUS L’HIV appartiene alla sottofamiglia dei lentivirus della famiglia dei retrovirus umani. L’HIV1 appartiene alla epidemiologia americana ed europea, l’HIV2 è africano. Essendo un RNA virus, la sua caratteristica è la trascrizione inversa del suo genoma tramite la trascrittasi. Ciclo vitale 1. Legame del virus alla cellula: interazione gp120 e recettore principale cellulare, CD4, tramite la porzione v1 dell’estremità N terminale del gp120. Il CD4 è espresso su: → macrofagi → linfociti TH1 → cellule dendridiche → cellule di Langherans Inoltre, recentemente è stata dimostrata la presenza di un corecettore, che deve essere presente contemporaneamente nella cellula per rendere efficace l’adesione dell’HIV. Esso è diverso per le varie categorie di cellule che il virus infetta, ed esattamente: → CXCR4 per i linfociti → CCR5 (recettore per una chemochina) per i macrofagi . Essendo questo recettore una proteina ridondante, esiste una teoria secondo la quale alcuni dei soggetti “non responders” all’infezione siano in realtà mutanti delettivi per questa proteina. 2. Fusione del virione con la membrana della cellula, a carico della gp41 che funziona da integrasi per la membrana fosfolipidica. 3. Trascrizione del genoma ad opera della trascrittasi, in DNA a doppia elica; il genoma integrato (detto provirus), rimane permanentemente nella cellula e può essere attivato da particolari stimoli o rimanere silente. 4. Assemblaggio delle proteine trascritte e tradotte a livello della membrana, dopo che esse hanno subito una serie di glicosilazioni e di miristilizzazioni. Al nucleo virale si aggiunge una copia dell’rna virale e avviene la gemmazione dalla membrana della cellula. Importante processo è quello del taglio delle proteine ad opera della proteasi virale, enzima indispensabile dato che il genoma integrato viene trascritto tutto intero, e le proteine prodotte devono essere tagliate per poter essere utilizzate. Proteine importanti sono: → VIF (viral infectivity factor) interviene nell’elaborazione finale dell’env. Indispensabile → VPU (p16) fa il budding → TAT (trans activator) p14. Permette la trascrizione del virione integrato nella cellula. E’ la proteina che viene attivata da fattori mitogeni per la cellula infettata. A sua volta, agisce come enhancer della sequenza LTR e quindi produce la trascrizione del virione. A differenza dei retrovirus oncogeni come HTLV1, il TAT è tossico per la cellula e per le cellule vicine, e non produce l’attivazione del gene per l’IL2. Non si crea quindi una immortalizzazione ad effetto oncogeno, perché la cellula muore poco dopo aver prodotto altre copie del virione. E’ essenzialmente per questo che l’HIV è citopatico e non oncogeno. Trasmissione dell’HIV Il virus si trasmette per via parenterale, tramite il contatto con i liquidi biologici, sangue e sperma in prima linea. Inoltre è trasmissibile con emoderivati, per il canale del parto (anche attraverso la placenta), attraverso il latte materno. Rapporto anale: rischio elevato per la fragilità della mucosa e la sua sottigliezza, per la presenza delle cellule di Langerhans molto recettive subito sotto di essa, per la facilità con cui queste pratiche sono traumatiche e danneggiano la mucosa.

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Rapporto vaginale: rischio minore perché la parete della vagina è meno soggetta ai traumi. La donna può contagiare il partner tramite i fluidi vaginali infetti, ma il rischio è F:M 20:1, perché il maschio è esposto per un periodo breve all’ambiente infetto, mentre lo sperma rimane nella cervice e nell’endometrio per molto tempo. Inoltre, i sottotipi di HIV hanno diversa velocità di penetrazione fino alle cellule mucose e sono quindi diversamente infettanti. Esiste una correlazione diretta fra presenza di lesioni genitali e rischio di infezione. Rapporto orale: meno rischioso degli altri, si associa comunque a buone possibilità di contagio, sia omo che eterosessuale, praticato su entrambi i genitali maschili e femminili Scambio di sangue o emoderivati: Il virus è poco concentrato nel sangue, circa 1000 u/mm3, ma questo è sufficiente a far si che il 95% dei soggetti trasfusi con sangue infetto abbia contratto l’infezione. Categorie a rischio sono: emofilici, tossicodipendenti (non solo le siringhe ma anche gli oggetti per la preparazione delle droghe), trasfusi con sangue intero e anche con piastrine, soggetti che hanno fatto utilizzo delle gamma globuline perché cronici o per altro motivo. Il rischio di infezione con trasfusione ed emoderivati è negli anni dal 1970 al 1985, quando è diventata obbligatoria la ricerca del virione nel sangue. Operatori sanitari: Il rischio di infettarsi dopo puntura con strumento chirurgico contaminato è basso, circa dello 0,3%, contro il 20-30% dell’epatite B. Il rischio è basso finché rimane poca la quantità di sangue, a causa della poca concentrazione di virus nel sangue. Il rischio di infezione dopo contatto con le mucose è ancora più basso (0,01-0,05%). Trasmissione madre – feto: L’infezione avviene sia durante la gravidanza che al momento del parto e durante il periodo neonatale. Fortunatamente è più facile che si abbia infezione dopo la nascita e al momento del parto. Il cesareo riduce notevolmente il rischio di trasmissione. Il rischio di trasmissione da madre non trattata al feto o neonato è del 25%, ed è proporzionale all’avanzamento della malattia e alla viremia. Se la madre contrae la malattia durante la gravidanza, il rischio infettivo è maggiore, a causa dell’elevata viremia che si verifica subito dopo il contagio. Colostro e latte materno sono certamente un buon veicolo di infezione.

PATOGENESI DELL’AIDS La malattia è legata alla progressiva e continua deplezione delle cellule TH1, organizzatori centrali delle risposte immune, e di tutte le cellule in generali CD4+, a seguito dell’effetto citopatico del virus, e alle manifestazioni secondarie di tipo neurologico legate all’infezione diretta delle cellule nervose. Sotto ad un certo livello di cellule Th1, il paziente diviene suscettibile alle infezioni opportunistiche che determinano lo stato di AIDS conclamato. Manifestazioni neurologiche e il sarcoma di Kaposi non possono essere associati alla diagnosi di AIDS conclamato perché esse decorrono prima di un grave decadimento della funzione immunitaria. Una volta entrato, l’HIV viene rimosso dal sangue da parte delle cellule dendridiche circolanti, che sono degli ottimi veicolatori del virus ai linfociti TH4 e ai monociti linfonodali, i bersagli più colpiti. Il virus viene quindi sequestrato nel linfatico (zona paracorticale dei linfonodi) e nella milza, dove si replica incessantemente fino dare una intensa viremia, che si osserva nelle prime settimane dell’infezione. La fase di disseminazione ematica che è caratteristica delle prime settimane di infezione si manifesta prima che sia possibile per l’organismo montare una risposta immune efficace. Questo produce una disseminazione a tutti i tessuti compreso il cervello. Spesso questa fase da una sintomatologia sovrapponibile a quella della mononucleosi infettiva. Dopo questa fase però il virus, pur infettando le cellule, smette di esprimere antigeni virali sulla loro superficie integrando il proprio genoma all’interno della cellla ospite, e quindi entra in uno stato di infezione cronica. Una volta che tutte le cellule infette sono in questa fase di “portatrici”, non si presentano più in circolo gli antigeni virali, la risposta immune della fase acuta cessa ed il paziente entra nella fase di latenza clinica.

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Durante la fase di latenza clinica il virus continua a replicarsi nei linfonodi, e si mantiene una minima viremia plasmatica. Negli individui infetti, il livello di CD4 scende costantemente e inesorabilmente, rimanendo il paziente asintomatico per tutta la durata della latenza. In questa fase le cellule infettate vengono continuamente sostituite da altre che vengono contaminate dalla viremia periferica e soprattutto dalla presenza del virus nelle APC follicolari dendridiche. Questo processo subisce un massiccio incremento soprattutto in quelle condizioni in cui le cellule infette vengono ad essere attivate: infezioni, allergie, stati di stress provocano la produzione di specifiche citochine che attivano la proliferazione T. L’andamento della malattia è invariabilmente progressivo, nel senso che per ogni cellula che muore un numero più grande di cellule viene infettato, mentre contemporaneamente diminuiscono le cellule target (i CD4+). Questo processo che se pure lento è esponenziale è aumentato drasticamente dalle infezioni, nelle quali il metabolismo e la riproduzione dei T aumenta e si porta dietro un incremento della sintesi di nuove particelle virali. Questo spiega perché, appena uscito dalla fase di latenza clinica, il quadro si aggrava rapidamente: ogni nuova infezione provoca un circolo vizioso.. Infine si arriva alla fase di infezione avanzata di HIV. Si ha quando, indipendentemente dalla sintomatologia, il soggetto registra una conta dei CD4 minore di 200. In quasi tutti i pazienti questo corrisponde ad una massiccia attivazione di patogeni opportunisti e di riattivazione di batteri e virus endogeni, più o meno controllati dal sistema immune, che risultano ora liberi e attivi. Non tutti i pazienti hanno un identico decorso clinico e non tutti possono essere considerati uniformabili a questo tipo di andamento. In effetti, esistono almeno due tipi di eccezioni per quello che riguarda la clinica. → Pazienti “long term survivors”: sono così definiti quei soggetti che ad una durata di 15 anni dalla malattia iniziale sono ancora vivi. La maggior parte di essi presenta sintomi gravi ed immunodeficienza, ma una percentuale di questi soggeti non scende mai al di sotto dei 200 CD4 senza che si conosca il motivo di tale latenza. → Pazienti “long term non progressors”: soggetti che a una distanza di 10 anni dall’infezione hanno un numero di CD4 assolutamente normale in assenza di una terapia specifica antiretrovirale. La non progressività appare causata da una combinazione di fattori, fra cui difetti del virus e eterozigosi per la mancanza del CCR5. MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA MALATTIA

Variano a seconda degli stadi clinici della malattia, passando da una fase acuta infettiva alle manifestazioni della fase avanzata. Si può empiricamente distinguere uno stadio precoce, uno intermedio e uno avanzato basandosi sulla conta dei CD4; mentre molte delle manifestazioni infettive sono tipiche dello stadio avanzato, il sarcoma di Kaposi e la malattia neurologica non sono correlate allo stato di immunodeficienza: si trovano solo nella malattia avanzata perché il virus ha avuto tempo di prova care questi danni. Manifestazioni della fase acuta Circa il 50 – 70% dei pazienti tende ad avere una serie di manifestazioni acute nel primo mese dopo l'infezione. Tali manifestazioni sono variabili e si accompagnano ad una elevata viremia e alti livelli di p24. E’ una sindrome che si presenta come una tipica infezione virale ed è paragonabile alla mononucleosi acuta. I sintomi più comuni sono: febbre, faringite, linfangite, cefalea con dolori retroculari, anoressia, disturbi digestivi, letargia; meningite, encefalite, neuoropatia periferica, mielopatia; esantema maculo- papuloso, ulcere cutanee e mucose. La principale perturbazione dei linfociti è l’inversione del rapporto CD4/CD8, che si verifica fin dalle prime fasi. La maggior parte dei pazienti ha uno stabile deterioramento del numero di CD4, che procede nella fase di latenza, ma alcuni possono transitoriamente riacquistare un livello di CD4 normale. Circa il 10% dei casi muore nella fase acuta. Manifestazioni della fase di latenza

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In questo periodo di asintomatismo la malattia progredisce con una velocità che è proporzionale alla quantità di HIV-rna presente nel siero. Molti pazienti non sono sintomatici per nulla, e lo sviluppo di una infezione opportunistica è il loro primo segno; altri hanno per tutto questo periodo di tempo una linfoadenopatia generalizzata. Con pochissime eccezioni, il numero dei CD4 diminuisce costantemente ad un ritmo di 50 u/ul all’anno. ARC (AIDS Related Complex) E’ il periodo di transizione fra la fase di latenza e quella conclamata. E’ caratterizzata da alcuni segni. → Linfoadenopatia generalizzata: presenza senza causa di due o più sedi extrainguinali di linfonodi ingrossati (>1cm) per oltre 3 mesi. Essendo un indice della attività immune contro l’HIV, la sua scomparsa è un segno prognostico negativo. Bisogna fare la diagnosi differenziale verso il sarcoma di Kaposi nella fase iniziale, e verso le infezioni batteriche opportuniste nella fase tarda (CD4 3M, prevalenza aumenta con l’età (picco di incidenza fra 35 e 50 anni). Predisposizione genetica associata all’HLA-DR4, ma coadiuvata da fattori ambientali, come il clima e il grado di urbanizzazione del territorio. Eziologia La causa è ignota; più accreditata è la causa da “virus lenti” con anomala risposta immune in soggetti predisposti (HLA-DR4 per la forma poliarticolare, HLA-DR5 per la forma sistemica, HLA-DR8 forma monoarticolare). Patogenesi Il primo movens è la liberazione di un antigene a livello articolare, e successivamente la produzione di IgG contro questo antigeni. In seguito i linfociti infiltrano la mucosa e producono anticorpi contro queste IgG; si producono dunque immunocomplessi e si provoca una infiammazione locale. Quindi: Produzione di antigeni (probabilmente virali) a livello articolari Infiltrato di linfociti e proliferazione sinoviale (formazione del panno). Produzione di anticorpi contro gli Ag Produzione di autoanticorpi diretti contro le Ig umane (fattore reumatoide). Produzione di immunocomplessi e attivazione del complemento (che provoca anche vasculite sistemica) Attivazione dei fibroblasti e degradazione della matrice cartilaginea Esposizione di neoantigeni e mantenimento del processo Inoltre nella AR i fibroblasti che ricoprono la sinovia sono particolarmente attivi nel produrre proteine che degradano la matrice cartilaginea (catepsina e collagenasi). Nelle aree dove c’è erosione ossea, sono attivi anche gli osteoclasti. Le manifestazioni della artrite reumatoide, sia sistemiche che locali, sono mediate da una serie di citochine prodotte a livello articolare dalla popolazione cellulare infiammatoria.. Non sono noti i meccanismi che danneggiano la cartilagine e l’osso: benché il liquido sinoviale, ricco di cellule infiammatorie migrate, contenga molti enzimi potenzialmente litici, il danno si verifica in corrispondenza del contatto fra la sinovia infiammata e la cartilagine articolare. Questo tessuto è detto panno, ed è formato da tessuto di granulazione prodotto da fibroblasti, piccoli vasi, e cellule mononucleati. Questo tessuto produce una grande quantità di proteine litiche, come la collagenasi e la stromelisina. Clinica Esordio: la malattia è una poliartrite cronica. All’esordio ci sono di solito sintomi insidiosi di affaticamento e di malessere sistemico, finché non si presentano i segni di sinovite. Gradualmente compaiono i segni specifici, con interessamento simmetrico di molte articolazioni, come mani, polsi, ginocchia, piedi. Il 10% dei pazienti esordisce in maniera brusca con febbre, linfoadenomeglia e splenomegalia. La simmetria è caratteristica della malattia, ma ci possono essere delle eccezioni.

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Sintomi articolari conclamati: Dolore aggravato dal movimento Rigonfiamento e pastosità Rigidità dopo periodi di riposo (tipica rigidità mattutina per più di un’ora) Articolazioni calde (specie il ginocchio) senza eritema. Inizialmente il dolore rende impossibile il movimento: la capsula sinoviale è gonfia per l’accumulo di liquido e per l’ipertrofia delle cellule sinoviali, e il paziente mantiene l’articolazione in flessione per permettere la massima estensione articolare. In seguito l’anchilosi fibrosa ossea provoca deformità stabili. Articolazioni più colpite: Interfalangee prossimali e metacarpo-falangee (difficilmente sono interessate le falangi distali) Sinovite delle articolazione dei polsi con sindrome del tunnel carpale Sinovite del gomito; presenta spesso delle contratture in flessione che sono deturpanti. Ginocchio, con ipertofia sinoviale, versamento cronico e lassità legamentosa La colonna cervicale è interessata, ma mai quella lombare Con il progredire della malattia, vari fenomeni concorrono alle manifestazioni di deformità permanenti: la distruzione della capsula o dei tessuti molli di supporto, la lassità dei legamenti, la distruzione della cartilagine, la trazione muscolare sbilanciata, eccetera. Oltre alle deformazioni della mano disegnate nella figura, esiste una deformazione a zeta della mano, con deviazione radiale del polso e deviazione ulnare delle dita, spesso associata a sublussazione delle falangi prossimali. Altra caratteristica è la deviazione interna del piede, (paziente che cammina sulle tibie), sublussazione dell’alluce e diverse altre. Manifestazioni extrarticolari Di solito non sono frequentissime, ma quando sono presenti possono essere la predominanza del quadro clinico. Sono associate a pazienti con alto titolo di fattore reumatoide (IgM anti FC delle IgG). Noduli reumatoidi: a livello delle strutture periarticolari, nelle aree soggette a pressione e nelle superfici estensiorie, ma anche nelle pleure o nelle meningi. Tipici olecrano, tendine d’Achille e occipite. Sono in genere asintomatici ma possono rompersi o infettarsi. Assomigliano a granulomi, e questo conferisce all’AR il titolo di malattia granulomatosa; sono costituiti da una zona centrale necrotica con fibrille di collagene, circondata da macrofagi a palizzata e una zona più esterna formata da tessuto di granulazione. Atrofia muscolare dei gruppi presenti in sede periarticolare. Vasculite reumatoide: può esistere in forma molto grave (polineuropatia, mononeuriti multiple, ulcere cutanee con necrosi del derma, gangrena digitale e infarto viscerale). Queste forme sono molto rare. Le forme più comuni sono comunque associate a soggetti con alto fattore reumatoide, e possono essere una neuropatia sensitiva distale o manifestazioni cutanee. Manifestazioni pleuriche e del polmone: pleurite, fibrosi interstiziale, polmonite e noduli, che se si associano alla pneumoconiosi possono produrre un processo fibrotico diffuso (S. di Caplan). I noduli possono ulcerarsi e dare origine a pneumotorace, o comprimere la laringe. Pericardite asintomatica nella maggioranza dei casi, ma che può anche diventare costrittiva. Sindrome di Felty: AR cronica associata a splenomegalia, trombocitopenia e neutropenia. Si ritrova in soggetti che hanno la malattia da molto tempo, ed ha alto fattore reumatoide, noduli sottocutanei e interessamento sistemico. La neutropenia, che è la principale evidenza clinica, porta allo sviluppo di infezioni. Osteoporosi: comune ed è aggravata dall’uso di glucocorticoidi.

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Circa il 15% dei malati va incontro ad una forma blanda con remissione spontanea e nessun danno permanente. In genere le alterazioni progrediscono in maniera più lenta man mano che la malattia avanza, con massima velocità solo nei primi sei anni. Ma quelle lesioni che fin dall’esordio compaiono precocemente, progrediscono a velocità molto rapida. La vita del paziente con AR è accorciata di 3-7 anni in media. In realtà la malattia di per se non è affatto pericolosa, se non per quelle forme con grave neutropenia, e per le complicazioni entero-emorragiche della terapia. Diagnosi Il quadro clinico, entro 1-2 anni, assume un quadro tipico inconfondibile: poliartite simmetrica delle grandi articolazioni con risparmio delle strutture scheletriche assiali, ad eccezione del rachide cervicale. Altri elementi sono la rigidità mattutina, la presenza di noduli, il fattore reumatoide, le lesioni ossee particolari. Il fattore reumatoide, sebbene sia il bersaglio di tutti i test per la malattia, non è affatto specifico ed è presente anche nel 5% dei soggetti sani. Questo numero aumenta con l’età, cioè proprio con l’incidenza della malattia, rendendolo ancor meno specifico. Oltre che nel 70% dei pazienti di AR, è presente anche nel LES, nella sclerodermia e in altre malattie. Tuttavia ha un significato prognostico, essendo più frequente nei pazienti con noduli o vasculite ed associato ad una prognosi peggiore. La anemia e la leucopenia sono indici di elevata attività della malattia. Ves elevata e proteina c-reattiva alta sono associati ad una prognosi peggiore. Criteri di evoluzione progressiva (prognosi peggiore) Presenza di più di 20 articolazioni con flogosi Noduli Alterazioni radiologiche già esistenti Persistenza dello stato infiammatorio Età avanzata Alto titolo di fattore reumatoide Alto titolo di proteina c-reattiva Espressione di HLA-DR di particolari classi beta. Terapia Essenzialmente è sintomatica ed empirica, ed ha 5 scopi: Attenuare il dolore Ridurre l’infiammazione Proteggere le articolazioni Mantenere la capacità funzionale Controllare il coinvolgimento sistemico Le varie terapie mirano ad una soppressione non specifica del processo infiammatorio, senza poter rimuovere la causa eziologica. Importanti sono la fisioterapia e l’esercizio fisico corretto. Riposo a letto e dieta leggera Farmaci antinfiammatori non steroidei: Controllano rapidamente la sintomatologia, ma possono far ben poco per limitare la progressione della malattia. Aumentare la dose fino al controllo sintomatologico. Diclofenac 150mg/die; Fenoprofene 3200mg/die; Ibuprofene 3200 mg/die Farmaci antireumatici che modificano il decorso della malattia: sono la D-penicillamina, gli antimalarici, la sulfasalazina e i sali d’oro. Nonostante la loro eterogenicità, questi farmaci sono capaci di diminuire l’attività della malattia, la sua progressione e i livelli sierici delle proteine reattive e del fattore reumatoide. Questi farmaci comprendono anche gli immunosoppressori blandi e i citotossici, come il metotrexate. Aurotiomalato di sodio a 10, 25 e poi 50 mg/settimana IM; sulfasalazina 500 mg/die a salire fino a 2000-3000 mg/die; penicillamina 250mg/die per 30-90 giorni; idrossiclorochina 200 mg/2 volte al die per 6-9 mesi, poi 200mg/die.

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Farmaci glucocorticoidi: riducono i sintomi, ma bisogna usarli il meno possibile perché hanno importanti effetti tossici. Prednisone 15-20 mg/die (nelle dermatiti da sali d’oro); prednisone 7,5 mg/die (nel controllo cronico della malattia) Immunosoppressivi: ciclofosfamide e azatioprina. Sono molto tossici e devono essere usati per quei pazienti che non hanno risposto alla terapia antireumatica. Metotrexato 2,5-20 mg/sett. a salire secondo le necessità; azatioprina 1mg/Kg/die a salire dopo 6-8 settimane; ciclofosfamide 25 mg/2 volte la settimana SC (meno usata per l’elevata tossicità). → Fisiochinesi terapia delle contratture in flessione e recupero del tono muscolare dopo il processo infiamamtorio. → Terapia chirurgica: sinoviectomia artroscopica in caso di insuccesso della terapia farmacologica; impianti di anca e ginocchio in caso di lesioni particolarmente invalidanti.

MORBO DI STILL Il morbo di Still è la forma giovanile dell’AR, ad insorgenza in genere compresa fra i 2 e 15 anni. Si conoscono tre varietà principali della malattia: Artrite cronica primaria, caratterizzata da febbre, compromissione degli organi interni, tumefazione delle articolazioni specie del ginocchio, polso, caviglia, dita delle mani, rachialgie. E' presente anche ingrossamento di milza e fegato; Artrite reumatoide poliarticolare, con scarso interessamento sistemico e più spiccata compromissione articolare. Nel 30% dei casi e' assente il Fattore Reumatoide (immunoglobulina con specificità anticorpale diretta contro le IgG) e la prognosi e' migliore; Artrite reumatoide pauciarticolare, alla quale però può associarsi una temibile iridociclite con danni oculari permanenti. Clinica e diagnosi In ognuna di queste forme è importante valutare il FR (serve anche per distinguerle fra loro). I due esami per identificarlo sono: Reazione di agglutinazione di emazie di montone → Waler Rose Reazione di agglutinazione in lattice → Reuma test → Forma sistemica E’ caratterizzata dalla prevalenza dei sintomi sistemici su quelli articolari. Viene anche chiamata Malattia di Still. 12% dell’ARG, colpisce i due sessi indifferentemente prima dei 5 anni di età. Un altri picco si ha fra 9-12 anni. L’esordio è in genere acuto altamente febbrile, di tipo intermittente, con escursione ampia (anche 5°) nella stessa giornata. Alla febbre si associano anche irritabilità, apatia, dimagrimento. Altri sintomi sono: Esantema: nell’80% dei casi, molto caratteristico. E’ un esantema maculare (1-2 mm) prevalente al tronco e agli arti che compare e scompare con la febbre Linfoadenite: distrettuale o generalizzata, è presente nel 75.85% dei casi. Spesso c’è anche epatosplenomegalia Pericardite, pleurite, peritonite: rare, e comunque spesso clinicamente poco significative Interessamento oculare: raro in questa forma (2% iridociclite) Interessamento renale: frequentemente la malattia sviluppa una amiloidosi secondaria che porta ad una pesante GN Articolazioni: in questa forma può mancare del tutto l’interessamento articolare, e per lungo tempo si possono avere solo delle semplici artralgie. Tuttavia non è impossibile la presenza di una sinovite che è: Simmetrica Piccole e grandi articolazioni Interessamento frequente del rachide cervicale I reperti di laboratorio di questa forma consistono in: I noduli e il fattore reumatoide di solito sono assenti Sono spesso assenti gli ANA Elevate la VES, Ig

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Leucocitosi > 20000 con neutrofilia assoluta Anemia (normocromica o ipocromica) Piastrinopenia → Forma poliarticolare 20% delle forme giovanili, predilige il sesso femminile. Si hanno: Forma sieropositiva: predilige l’età maggiore di 10 anni, ed ha in comune con l’AR dell’adulto il seguente pattern: Articolazioni piccole colpite simmetricamente Noduli reumatoidi Possibilità di vasculiti Forma sieronegativa: esordisce indifferentemente prima o dopo i 10 anni, ed ha molte differenze con l’AR dell’adulto: Spiccato interessamento delle grosse articolazioni Rachide cervicale Interessamento ATM Manifestazioni sistemiche (meno intense che nel morbo di Still, ma più dell’AR) In tutte e due le forme sono positivi gli ANA → Forma mono o oligoarticolare 60% delle ARG e viene divisa in: Forma al di sotto dei 6 anni, ANA positiva, con iridociclite (tipica delle femmine) Forma al di sopra dei 9 anni, HLAB27 positiva, con spondilite anchilosante quasi certa negli anni successivi (tipica dei maschi) In genere colpisce poche articolazioni, massimo 4, specialmente le grosse (principale il ginocchio), con andamento cronico. Non sono mai presenti importanti complicazioni sistemiche. L’unica cosa veramente temibile è l’iridociclite, che provoca inizialmente arrossamento e fotofobia , ma può cronicizzare portando rapidamente alla cecità. Può accompagnare insidiosamente la malattia oppure seguirla anche a distanza di mesi (importante il follow up oculistico periodico). Il laboratorio può essere anche del tutto negativo. Gli AMA sono però presenti nell’80% dei casi, e ancora di più se siamo di fronte ad una forma con complicanze oculari. La terapia, nelle varie forme, è quella dell’AR dell’adulto.

SPONDILITE ANCHILOSANTE La spondilite anchilosante costituisce, assieme all’artrite psoriasica, le artiti reattive, la sindrome di Reiter e le forme articolari delle IBD, il gruppo delle spondiloartropatie sieronegative, cioè con assenza del fattore reumatioide. Colpisce il rachide e le grosse articolarizioni, e presenta una stretta correlazione con l’antigene HLA B27 Sacroileite: la lesione più frequente è una infiammazione dell’articolazione sacroiliaca. Alla fine del processo l’articolazione risulta completamente saldata. Colonna: lesione principale è la infiammazione con tessuto di granulazione alla congiunzione fra l’anello fibroso della cartilagine distale e il margine dell’osso vertebrale, che forma così una escrescenza fra la vertebra e l’inizio della successiva articolazione, che viene detta sindesmofita. Crescendo, esso forma un ponte osseo fra le due vertebre adiacenti, dando alla fine il caratteristico aspetto della colonna a canna di bambù. Artrite periferica: mostra una iperplasia della sinovia, con infiltrazione linfoide e proliferazione del panno sinoviale. Entesiti: le entesi sono i siti di inserimento di tendini e legamenti nell’osso, e sono una sede tipica di danno, con infiammazioni che tendono a osseificare. Uveite anteriore acuta in circa il 20% dei pazienti. Insufficienza aortica in una piccola percentuale dei pazienti.

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Lesioni infiammatorie del colon e della valvola ciecale. Clinica Dolore sordo, a comparsa progressiva, localizzato in profondità nella regione dorso-lombare, che si acutizza al mattino e diminuisce gradualmente con il movimento. Dopo alcuni mesi dall’esordio, il dolore diventa intenso, con aggravamento notturno, che obbliga il paziente ad alzarsi dal letto e muoversi. Dolorabilità ossea che si accompagna (o precede) la rigidità può comunemente insorgere in: torace, articolazioni condrosternali, trocanteri, processi spinosi, creste iliache, talloni, tuberosità ischiatiche, anche e spalle. Artriti, generalmente asimmetriche, delle articolazioni periferiche. Pochi pazienti hanno anche dei sintomi sistemici Uveite anteriore acuta: è la manifestazione extrarticolare più comune, e si manifesta a volte come esordio della malattia. E’ tipicamente unilaterale, tende alla recidiva, e si manifesta con fotofobia, dolore e aumentata lacrimazione. Lesioni infiammatorie del colon e dell’ileo, associate del 5-10% dei casi con una malattia cronica intestinale conclamata. Nella fase iniziale della malattia è spesso presente una dolorabilità ossea provocata o spontanea, e predomina il quadro clinico una rigidità articolare con scarsa mobilità di colonna vertebrale, assieme ad una ridotta espansività del torace. Queste manifestazioni, che non pongono dubbi nella diagnosi differenziale con l’AR, sono legate non tanto al grado di erosione ossea, quanto alla rigidità muscolare che viene provocata dal dolore. . Il decorso della malattia è variabile, sia dal punto di vista delle lesioni ossee e delle articolazioni interessate, che da quello della gravità dell’anchilosi. E’ possibile la frattura della colonna irrigidita, per traumi anche lievi. E’ la complicazione più grave che può portare a tetraplegia. Diagnosi e laboratorio Gene HLA B27 nel 90% dei pazienti VES elevata Aumento della proteina C reattiva Lieve anemia, ALP lievemente aumentata Aumento delle IgA sieriche Assenza costante del fattore reumatoide e degli ab anti nucleo. Test di Schober: paziente in piedi a piedi uniti. Si segnano due punti nella colonna, a 5cm sotto e 10cm sopra la giunzione lombosacrale (linea che congiunge le spine iliache posterosuperiori). Si invita il soggetto a piegarsi in avanti il più possibile: normalmente la distanza fra i due punti segnati aumenta di più di 5cm. Se tale aumento è 5cm I criteri diagnostici per la spondilite anchilosante sono uno dei tre criteri sotto elencati in aggiunta alla sacroileite radiologicamente documentabile: Anamnesi di dolore della colonna di tipo infiammatorio: Età inferiore a 40 anni al momento della insorgenza Esordio insidioso Durata superiore a tre mesi Rigidità mattutina Miglioramento con il movimento Riduzione della motilità del rachide (test di Schober positivo) Riduzione della espansione toracica

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Terapia → FANS: a dose più bassa possibile, si utilizzano gli stessi dosaggi massimi previsti per l’AR → Corticosteroidi: limitato valore terapeutico, molti effetti collaterali. Si usano per l’irite acuta, oppure per via intrarticolare. → Sulfasalazina: 500 mg/die aumentando di 500 mg ogni settimana, fino a 2000 mg/die in 2 frazioni → Terapia radiante della colonna: ultima risorsa, aumenta di 10 volte il rischio di leucemia acuta.

SINDROME DI REITER Capostipite delle artiti reattive, è una artite sieronegativa con una triade caratterizzata da lesioni mucocutanee, cervicite o uretrite, congiuntivite. La patogenesi sembra legata alla presenza di Clamida Tracomatis nell’articolazione. Microrganismi concomitanti: Salmonella, Shigella, Campylobacter, Clamydia trachomatis. Predisposizione genetica: HLA-B27 Picco di incidenza: 18-40 anni M=F nelle forme reattive ad infezioni intestinali M>F nelle forme reattive ad infezioni veneree Aumenta l’incidenza nei pazienti AIDS. Varia da una clinica legata ad una artrite isolata monolaterale ad una patologia multisistemica. Nella maggioranza dei casi questo è anamnesticamente riferibile ad una infezione nell’arco delle 4 settimane precedenti. -Sintomi sistemici di solito presenti -Dolore muscolare con esordio acuto (diagnosi differenziale con artrite psoriasica) -Asimmetrica -Si diffonde ad ondate successive, interessando nuovi gruppi articolari a gruppi intervallati di 2-3 settimane. -Più colpite tutte le articolazioni della gamba e del piede, meno frequentemente le falangi delle dita. -Comuni le dattiliti con interessamento di tutto il dito, che si gonfia e assume l’aspetto “a salsicciotto” -Tendiniti, fasciti e dolore al rachide lombare sono manifestazioni comuni. Fuori dalle articolazioni, abbiamo: -Comune interessamento urogenitale, e sia nel maschio che nella femmina possono essere causate dall’agente infettante che causa anche la malattia, oppure dalla malattia come conseguenza di essa. -Comune interessamento oculare, da una congiuntivite fino alla uveite anteriore aggressiva, che può causare cecità -Lesioni cutanee comuni e caratteristiche: ulcere del cavo orale dermatosi cheratosica blenorragica: manifestazione caratteristica di vesciche che diventano ipercheratosiche, formano una crosta e poi scompaiono. Si formano con massima frequenza nella pianta dei piedi e nel palmo nelle mani, ma possono formarsi dovunque. Nei malati sieropositivi per HIV queste possono essere estremamente gravi ed estese. Nei maschi, balanite circinata, una lesione vescicolare multipla del glande poco dolorosa La diagnosi è essenzialmente clinica. Presentandosi i sintomi progressivamente nel tempo, è possibile che la diagnosi di certezza richieda diversi mesi. Dati di laboratorio: Nella fase acuta, VES elevata, anemia e aumento delle proteine di fase acuta Spesso è possibile rilevare un titolo anticorpale elevato per i patogeni responsabili, a dimostrazione di una infezione recente. Raramente l’infezione è ancora dimostrabile nella fase attiva della malattia. Positività per HLA-B27 (50%) Il trattamento consnsite nell’eradicazione della Clamidia con tetraciclina per 3 mesi. Le manifestazioni sistemiche in genere non richiedono trattamento, ad eccezione dell’irite che richiede corticosteroidi oftalmici. → iniezione di corticosteroidi nell’entesi → immunosoppressione Dal punto di vista sintomatologico, l’atrite può essere trattata come l’AR o con sulfasalazina.

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ARTRITE PSORIASICA Artite sieronegativa che si verifica nel 7% dei paziente con psoriasi cutanea o ungueale, specie se HLA b-27. Assume diversi aspetti clinici: Forma asimmetrica: dita a salsicciotto, interessa le interfalangee delle mani, meno comunemente ginocchia e caviglie. Caratteristico coinvolgimento delle unghie che non va parallelo all’artrite. La psoriasi precede anche di molti anni la comparsa di queste manifestazioni. Scarsa evoluzione verso la forma destruente. Forma simmetrica: simile all’AR, con rigidità mattutina e interessamento delle grandi articolazioni in modo simmetrico. Esordisce assieme alla psoriasi ed ha una frequenza doppia nelle donne. L’interessamento ungueale pressoché costante la differenzia dalla AR. Circa il 50% dei pazienti sviluppano artriti destruenti e mutilanti. Forma spondilitica: precede la malattia una psoriasi di alcuni anni. Si manifesta con artrite della colonna lombare associata a rigidità mattutina. Rispetto alla spondilite anchilosante tende a non essere erosiva e a progredire in modo meno aggressivo. Caratteristica l’infiammazione dei legamenti specie del tendine achilleo e della fossa plantare. Il trattamento è simile all’AR, specialmente sulfasalazina, al quale si associa il trattamento della psoriasi (etretinato 0,5-1 mg/die e fototerapia).

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CAP 5 CONNETTIVITI

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E

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MIOSITI

SINDROME DI SJOGREN Malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo che colpisce con una infiltrazione linfocitaria le ghiandole esocrine, e determina xerostomia (bocca secca) e secchezza oculare. Un terzo dei pazienti ha anche sintomi extraghiandolari. La malattia può essere primitiva o associata ad altre patologie reumatologiche autoimmuni. Colpisce le donne di mezza età (F>M 9:1) Patogenesi Infiltrazione linfocitaria delle ghiandole esocrine che provoca i sintomi di “secchezza” Attività oligo-monoclonale dei linfociti B che producono numerosi auto ab e giustificano la presenza di sintomi extraghiandolari Clinica La principale manifestazione è la mancanza di secrezione oculare e salivare, che provoca la secchezza di questi organi. A questo si associano una serie di manifestazioni legate all’interessamento di altre ghiandole e di siti extraghiandolari. Infine sono presenti dei sintomi sistemici.  La riduzione della secrezione ghiandolare è frutto di una flogosi cronica. E’ essenzialmente una distruzione bilaterale dell’epitelio congiuntivale e corneale (cheratocongiuntivite secca).I fenomeni più rilevanti a carico dell’occhio sono: 80% sensazione di corpo estraneo 76% bruciore 59% dolore 38% fotosensibilità 17% sensazione di secchezza Come si vede i sintomi dell’occhio sono per lo più correlati all’infiammazione piuttosto che alla secchezza. Ci sono alcuni test per valutare la funzionalità lacrimale (principale: test di Schirmer) e l’integrità della cornea (test al rosa Bengala). Test di Shirmer: si mette una striscia di carta assorbente sul fornice congiuntivale: se l’imbibizione della striscia è maggiore di 5mm, il test è positivo e la funzionalità lacrimale normale. Va ripetuto più volte perché la sua affidabilità è relativa. Test al rosa Bengala: si mette il colorante nella cornea e questo permette di valutarne l’integrità dopo l’osservazione con la lampada a fessura. Altre malattie che danno secchezza oculare sono la sclerosi multipla e l’ipovitaminosi A.  La componente orale è responsabile di una difficoltà a deglutire i cibi secchi, atto che si accompagna a bruciore. La mucosa orale si presenta secca ed iperemica. La carenza di salivazione produce anche un aumento della suscettibilità alle infezioni, data la sua azione antibatterica. Test importanti per valutare la funzionalità orale sono: Sialometria: incannulamento del dotto di Stenone e successiva stimolazione alla salivazione con succo di limone. E’ un test invasivo. Scintigrafia: consente di svelare fenomeni flogistici con un isotopo radiomarcato Sialografia: infusione del mezzo di contrasto nel dotto di Stenone. L’albero ghiandolare della salivare è alterato se ci sono stimoli flogistici. Biopsia: Evidenzia gli infiltrati linfocellulari focali tipici della malattia. Altre condizioni di xerostomia sono psicogene, da traumi, da farmaci, infezioni batteriche, infezioni virali (virus della parotite: singolo episodio), sarcoidosi (simula anche molti altri sintomi).  Le manifestazioni delle altre ghiandole sono meno frequenti: Trachea Tratto gastroenterico con riduzione della attività della mucosa gastrica fino all’atrofia, pancreatite Mucosa vaginale

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 Manifestazioni extraghiandolari si hanno in un terzo dei pazienti. Poliartrite che può simulare l’artrite reumatoide ma non è erosiva Interessamento polmonare subclinico Polineurite da vasculite dei vasi dei nervi Nefrite interstiziale con interessamento dei tubuli che può anche associarsi alla sindrome di Fanconi. Evento raro, limitato a quei pazienti che presentano la sindrome secondari ad altre manifestazioni cliniche sistemiche (LES, ecc). Vasculite dei vasi piccoli e medi, con porpora, orticaria recidivante, ulcerazioni cutanee e mononeurite multipla. Possibile insorgenza (associazione dimostrata) di linfomi a cellule B e di macroglobulinemia di Waldenstrom. Laboratorio e diagnosi Aumento della VES Anticorpi anti IgG, anti ENA e ANA (antigeni nucleari estraibili), Anti SSA rho e SSB La. Sono gli anticorpi più indicativi della sindrome di Sjogren (SS sta per Sjogren Sindrome) ma sono presenti anche nel LES Correlazione con HLA DR3 La diagnosi si fa con i test visti prima, con la valutazione clinica delle caratteristiche sintomatiche e con la laboratoristica. La correlazione con altre malattie anche gravi impone al diagnosi differenziale con tutte le condizioni che provocano xerostomia e secchezza oculare. temica Terapia → Sintomi oculari: trattamento della cheratocongiuntivite secca con lacrime artificiali prima del sonno, evitare gli ambienti ventilati e climatizzati. In casi resistenti, occlusione chirurgica del puntino lacrimale. → Complicanze orali: liquidi, masticare gomma, sostituto della saliva (carbossimetilcellulosa per sciacqui). Evitare i farmaci che diminuiscono la secrezione salivare (anticolinergici e antistaminici). → Connettivite: steroidi e immunosoppressori sono indicati soltanto occasionalmente a dosaggi bassi.

POLICONDRITE RECIDIVANTE Patologia cronico recidivante che colpisce la cartilagine, i connettivi (orecchio, articolazioni, naso, cartilagini delle vie respiratorie), rene e vasi sanguigni. M=F, mezza età. Esordisce caratteristicamente con dolore e tumefazione ad entrambi gli orecchi, associati ad una artrite simmetrica delle piccole e grandi articolazioni. Caratteristicamente interessate quelle condrocostali. Successivamente è interessata la cartilagine nasale, poi i connettivi oculari, i tessuti cartilaginei delle vie aree, e solo in ultima fase il rene e il cuore. Il decorso è caratterizzato da poussé che regrediscono in poche settimane o al contrario durano mesi-anni; nelle fasi finali il rammollimento dei connettivi finisce per provocare anomalie visivie, uditive, vestibolari. La diagnopsi è clinica; la biopsia del tessuto cartilagineo può dirimere eventuali dubbi. La malattia ha una prognosi pesante (30% muore a 5 anni per l’interessamento delle cartilagini respiratorie). Si può trattare con i FANS nei casi livi, altrimenti prednisone (30-60 mg/die, a scalare rapidamente) o metotrexato alla minima dose efficace (7,5-20 mg/settimana). La ciclofosfamide è risparmiata per i casi gravissimi.

SCLEROSI SISTEMICA Malattia autoimmune molto variabile, caratterizzata da una fibrosi progressiva dalla cute, dei vasi sanguigni e di organi come il polmone, il rene, il tubo digerente e il cuore. La gravità delle lesioni e l’interessamento sistemico variano nei pazienti. Esistono comunque tre grandi raggruppamenti clinici: Sclerodermia cutanea diffusa, che si manifesta con ispessimento cutaneo di tutti i distretti e un interessamento viscerale più grave

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Sclerodermia cutanea limitata, con ispessimento della cute delle estremità e del volto e interessamento sistemico contenuto (cioè CREST: Calcinosi, fenomeno di Raynaud, Esofago ipomobile, Sclerodattilia e Teleangectasia). Sclerosi sistemica senza interessamento cutaneo. La sopravvivenza è legata alla gravità delle manifestazioni a carico del cuore, dei reni e del polmone. La sclerosi sistemica può manifestarsi anche in associazione con le manifestazioni di altre connettiviti. Questi quadri clinici sono stati denominati Overlap Syndrome. F>M, 35-50 anni. Patogenesi Danno delle cellule andoteliali, dovuto ad una serie di meccanismi di danno immunomediati, provoca adesione piastrinica e ispessimento vascolare, con conseguene ischemia cronica e proliferazione fibrosa a valle. Nel processo sembrano però implicati direttamente anche i fibroblasti, attivabili in maniera eccessiva. Clinica Cute: Un compatto strato di collagene è ricoperto da un sottile strato di epidermide, connesso ad esso da una serie di digitazioni fatte dal collagene stesso. Inizialmente nello strato profondo del derma c’è un infiltrato leucocitario. Gli annessi cutanei sono atrofici. La prima fase è edema delle aree interessate, che sono prevalentemente avambracci, gambe e volto (le mani quasi mai). La fase edemigena, che dura qualche mese, lascia poi il posto ad un induramento con stretta aderenza al connettivo sottostante (cute ipomobile). Dopo qualche tempo (pochi anni) il processo finisce per interessare tutti i distretti. Un rapido interessamento in poco tempo indica un rischio maggiore di interessamento viscerale; di solito le manifestazioni durano 3-5 anni e poi cominciano a regredire, lasciando la cute rigida e atrofica, oppure si ha un ritorno allo stato normale. Complicazioni delle lesioni cutanee possono essere: Contratture in flessione per la ridotta estensibilità della cute delle articolazioni Ulcere che possono infettarsi Intensa pigmentazione della cute del volto, delle mani e in corrispondenza dei vasi sanguigni superficiali e dei tendini Secchezza della cute per la perdita delle componenti sebacee e sudoripare. Secchezza vaginale Gastroenterico: La manifestazione principale è una atrofia della tonaca muscolare dell’intestino, che generalmente risparmia il terzo superiore dell’esofago. Questa condizione favorisce lo sviluppo di diverticoli con larga base di impianto. Questa lassità della muscolatura provoca disturbi di svuotamento gastrico, disfagia da ostacolo al transito esofageo, pseudostruzione intestinale per insufficienza della peristalsi. L’ostruzione dei linfatici a causa della fibrosi può condurre invece ad una sindrome da malassorbimento con cachessia e anemia. L’intestino crasso atonico può portare a stipsi cronica e fecalomi, con ostruzione intestinale. Polmone: Fibrosi interstiziale diffusa, ispessimento della membrana alveolare e fibrosi peribronchiale. I setti alveolari, divenuti fibrosi, sono meno resistenti e possono rompersi, dando delle aree di enfisema bolloso. Altro filone sono i fenomeni di fibrosi delle arterie polmonari, con ipertensione e cuore polmonare cronico. Oggi i sintomi polmonari sono la principale causa di morte dei pazienti con sclerodermia (le manifestazioni renali si curano meglio). I sintomi evidenti sono la dispnea da sforzo progressivamente ingravescente, cui segue infine insufficienza del cuore destro, e una diminuzione della capacità vitale della VEMS, a causa della costrizione fibrosa dei bronchi. La prognosi dopo il verificarsi della ipertensione polmonare è di circa due anni. Muscoloscheletrico: Edema della sinovia con infiltrato leucocitario e fibrosi. Anche nel muscolo si ripete lo stesso quadro, con infiltrazione linfocitaria prima e fibrosi poi. Dolore, rigidità e tumefazioni delle dita delle mani e delle ginocchia. Si può avere una sindrome del tunnel carpale e artrite simmetrica che ricorda l’AR. Caratteristico delle fasi avanzate è il crepitio tipo “cuoio vecchio” delle articolazioni in movimento. Miosite. Riassorbimento osseo delle falangi distali, delle coste, delle clavicole e dell’angolo mandibolare. Cuore: Degenerazione delle fibre cardiache e fibrosi interstiziale Æ scompenso cardiaco

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Fibrosi del sistema di conduzione Æ aritmie Ispessimento delle coronarie Æ cardiopatia ischemica (necrosi a zolle da spasmo intermittente delle coronarie) Pericardite con o senza versamento Rene: Iperplasia delle arterie interlobulari, necrosi fibrinoide delle AA, ispessimento della membrana basale del glomerulo. Queste alterazioni sono le stesse della ipertensione maligna ma non sempre si associano all’aumento della pressione arteriosa. Nelle arterie intralobulari si verifica anche un fenomeno di vasospasmo di tipo Raynaud, che si accentua con il freddo. La malattia renale è la causa di morte della metà dei decessi associati a sclerodermia. Il rischio aumenta in quelli che sviluppano un ispessimento cutaneo diffuso fin dall’inizio. Si manifesta ipertensione maligna, con encefalopatia ipertensiva e oliguria e anuria fino all’insufficienza renale. Il motivo per cui si verifica questo è l’attivazione del sistema renina angiotensina a causa della insufficiente vascolarizzazione del rene (meccanismo ace dipendente). Fenomeno di Raynaud: vasocostrizione periodica e periferica, dipendente dal freddo, delle arterie delle mani, dei piedi e dei padiglioni auricolari. Nella fase costrittiva c’è cianosi e intorpidimento, mentre la fase di rivascolarizzazione si associa a dolore, arrossamento e parestesie. Il fenomeno può precedere la malattia sclerodermica di parecchi mesi, ma non ne è obbligatoriamente associato. Xerostomia Ipotiroidismo con anticorpi antitiroide. Diagnosi Aumento della VES Anemia da disordine cronico Anemia emolitica microangiopatica da slerosi necrotiche Aumento delle IgG Fattore reumatoide a basso titolo Anticorpi anti topoisomerasi I: si associano a fibrosi diffusa polmonare ed altre patologie viscerali Anticorpi anti centromero Anticorpi anti nucleari e anti nucleolari. La clinica è facilmente dirimente; identificata predisposizione con HLA-DR5, HLA-DR1 Terapia Non può essere guarita, ma è molto importante il trattamento della patologia d’organo. Importante è il monitoraggio della funzione renale, polmonare e della crasi ematica. → Terapia antipiastrinica, che può prevenire il danno della parete vascolare; → Glucocorticoidi per prevenire il danno infiammatorio, soprattutto la pericardite; → Penicilamina 0,5-1 g/die per diminuire l’ispessimento cutaneo → Prevenzione del fenomeno di Raynaud (nifedipina a 20mg/ X2 die); → Antiacidi per trattamento della esofagite da reflusso (cimetidina 300 mg prima dei pasti) → Tetraciclina PO 1g/die previene la soprainfezione batterica delle anse intestinali dilatate → FANS per i sintomi articolari; → Ace inibitori contro l’ipertensione renale Immunosoppressori come il metorxato hanno scarsi benefici.

DERMATOMIOSITE E POLIMIOSITE Malattie a presunta eziologia autoimmune che provocano un danneggiamento del muscolo scheletrico attraverso una infiammazione non suppurativa con infiltrato linfocitario. Polimiosite si ha quando viene risparmiata la cute, mentre nella dermatomiosite c’è anche un caratteristico rash cutaneo. Un terzo di questi casi si associa ad altre connettiviti, un decimo a neoplasie maligne. L’eziologia più probabile sembra una reattività crociata, legata ad aplotipi HLA DR3 e DRw52, di proteine muscolari ed antigeni del virus Coxsackie, capace già da solo di dare alcuni quadri di miosite. Ci sono 5 tipi di malattia: Polimiosite idiopatica primitiva

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Dermatomiosite idiopatica primitiva Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia Incidenza complessiva: 2-3/100000 abitanti. Clinica Nel muscolo le lesioni principali sono riconducibili ad una patognomonica infiltrazione di cellule infiammatorie (linfociti, macrofagi, plasmacellule e rari eosinofili) in sede perivenosa. Altro aspetto caratteristico è la degenerazione delle cellule muscolari, che accompagna l’infiltrazione. Nelle forme che hanno associata anche la dermatite si ha un interessamento notevole della componente capillare. → Polimiosite idiopatica primitiva – Un terzo di tutti i casi di malattia infiammatoria del muscolo. Di solito è progressiva nell’arco di mesi o anni, mentre in casi più rari produce rabdomiolisi e debolezza muscolare in pochi giorni (evento che prevale nelle donne, 2:1). Il soggetto lamenta debolezza prima ai muscoli prossimali prima dell’arto inferiore (difficoltà a genuflettersi e a salire le scale) poi di quelli superiori (difficoltà ad alzare le braccia e pettinarsi). Nella maggior parte dei casi questo procede senza dolore. Se a questo si associano anche sintomi di disfagia e debolezza dei flessori del capo, si deve cominciare a sospettare la polimiosite. Nel 75% dei casi sono risparmiati i muscoli distali e quasi mai sono interessati quelli oculari. Non si osservano di norma contratture e diminuzione dei riflessi, che anzi possono anche essere più vivaci del normale, forse per irritazione dei recettori muscolari. Complicazioni importanti ma non molto frequenti (5%) sono la grave compromissione respiratoria e l’insufficienza cardiaca. → Dermatomiosite idiopatica primitiva – Un terzo dei casi di miosite è associato con interessamento eritematoso della cute, diffuso o localizzato, eruzione maculo-papulare, dermatite da eczema (croste). Il reperto più classico è un rash cutaneo violaceo (eliotropo), delle mani, guance, naso (distribuzione a farfalla come quello del lupus), gomiti e ginocchia. Il rash si associa a volte a prurito, e la sua presenza in associazione con la miosite permette di formulare la diagnosi di dermatomiosite. Essa può essere idiopatica o associata al gruppo 3, 4 o 5 a seconda della patologia concomitante. → Dermatomiosite (polimiosite) associata a neoplasia – Non c’è differenza nei sintomi dalle altre forme. La neoplasia può seguire o precedere la miosite di uno o due anni, ed è molto più frequente nell’età adulta rispetto all’infanzia. E’ una situazione da tenere presente quando si effettua il follow-up di un paziente malato di polimiosite, e si devono eseguire controlli di screenig periodici. Neoplasie più frequenti sono quelle del polmone, ovaio, mammella, gastroenterico e malattie linfoproliferative. → Dermatomiosite (polimiosite) associata a vasculite (infantile) – L’8-20% di tutti i casi di miosite. La miopatia infiammatoria infantile è associata spesso a interessamento della cute e di altri organi con degenerazione e perdita di capillari. Questo porta a lesioni necrotizzanti del rene, della cute e di altri organi, escluso il cervello. Presenti spesso calcificazioni sottocutanee. → Dermatomiosite (polimiosite) associata a collagenopatia – Un quinto di tutti i casi di miosite compare in associazione (gruppo di overlap) con le sindromi del connettivo, specie sclerosi sistemica progressiva, artrite reumatoide, connettivite mista e LES. Per poter essere inserita fra le sindromi da overlap, la malattia deve presentare criteri diagnostici della miosite e delle connettiviti. Per far questo può essere necessaria l’elettromiografia, la biopsia muscolare e il dosaggio della CK. Nelle forme di artrite causate da connettiviti può risultare poco evidente una concomitante miosite a causa del disuso delle fibre muscolari delle articolazioni dolenti. Altre affezioni associate alla miosite: Sarcoidosi: raramente sintomatica, in circa ¼ dei pazienti è presente una infiammazione granulomatosa senza necrosi caseosa a carico dei muscoli.

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Miosite nodulare focale: sindrome ad evoluzione rapida con noduli focali infiammatori dolorosi, che talvolta si sviluppa in modo sequenziale in muscoli diversi. La diagnosi differenziale comprende per un nodulo singolo una neoplasia del tessuto muscolare per differenziarlo dall’infarto muscolare (poliarterite nodosa) e da fasciti proliferativi. Forme secondarie ad infezioni, HIV, corpi inclusi Fascite eosinofila: Infiltrazione della fascia profonda della cute, del perimisio e dell’epimisio da parte di cellule mononucleate ed eosinofili, con ispessimento cutaneo delle estremità, contratture e mioastenia. Diagnosi Enzimi muscolari. Al contrario di quello che si osserva nelle malattie epatiche, il grado di innalzamento degli enzimi in ordine di entità è il seguente: Ck, aldolasi, GOT, LDH, GPT. Elevamento della VES, fattore reumatoide e anticorpi anti nucleo Altri auto anticorpi in associazione con altre malattie Mioglobinuria quando l’interessamento muscolare è esteso Criteri diagnostici Rash cutaneo + ipostenia; Sofferenza muscolare all’EMG (segni di attività spontanea in assenza di segnali motori); Elevati livelli di CK; Biopsia muscolare positiva I primi tre criteri sono richiesti per la diagnosi di dermatomiosite, mentre nella polimiosite idiopatica ci vogliono tutti e quattro. Terapia Trattamento con glucocorticoidi (prednisolone 30-60 mg/m2/die) ad alte dosi fino al miglioramento (in genere dopo 1-4 settimane) e poi progressiva riduzione del dosaggio di 5mg/die ogni settimana. Consigliabile il trattamento a giorni alterni. Farmaci citotossici se con gli steroidi non si ottengono miglioramenti in 1-3 mesi (azatioprina, metotrexate, ciclofosfamide, ciclosporina.) Il trattamento viene seguito con il dosaggio della CPK, e alla normalizzazione di questo indice si tende a ridurre il dosaggio di prednisolone. La malattia tende a chiudere il quadro per le complicanze polmonari, cardiache e renali, ma di norma nel 75% dei casi c’è sopravvivenza a 5 anni. La prognosi è migliore con i bambini e migliora con la precocità del trattamento terapeutico. Molti pazienti riacquistano la normale funzionalità. Una recidiva si può manifestare in ogni momento.

POLIMIALGIA REUMATICA Malattia infiammatoria cronica dei muscoli prossimali senza astenia e atrofia, con aumento di VES e segni aspecifici di infiammazione, a patogenesi sconosciuta. E’ associata in alcuni pazienti all’arterite temporale con cefalea, disturbi visivi e dolore muscolare in corso di masticazione. F > M, età > 60 anni. Si manifesta acutamente con dolore del collo e del cingolo scapolare, a riposo (mattutina) e rigidità muscolare che si manifesta caratteristicamente dopo la cessazione delle attività fisiche (fenomeno del gelling). EMG: negativa Biopsia: negativa Segni associati: VES elevata Anemia normocromica normocitica PCR elevata

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Le articolazioni colpite da dolore e rigidità non hanno segni di erosione e di sinovite (diagnosi differenziale con AR) . Terapia → Prednisone mg/die (salire a 60mg/die in caso di concomitante arterite temporale). Scalare fino a dose minima efficace al controlo dei sintomi.

FASCITE EOSINOFILA Disordine simile alla sclerodermia caratterizzato dalla infiammazione simmetrica, con tumefezione e indurimento, delle braccia e delle gambe nella porzione distale. L’eziologia è sconosciuta. Tipica del sesso maschile, mezza età. Si manifesta con dolore, tumefazione e infiammazione della cute, in genere in maniera insidiosa con graduale riduzione dei movimenti. In seguito la zona colpita si indurisce e la cute diventa a buccia di arancia. Oltre agli arti, possono occasionalmente essere interessate la faccia, il tronco, e comparire la sindrome del tunnel carpale, mentre è costantemente assente il fenomeno di Raynaud. Compaiono infine contratture muscolari, astenia e perdita di peso. Dal punto di vista diagnostico si ha: Eosinofilia (stadi precoci) VES elevata Ipergammaglobulinemia di tipo IgG policlonale. No sieropositività per FR o ANA Si conferma la diagnosi con la biopsia muscolare o con la RM. La maggior parte dei pazienti risponde bene ad alte dosi di prednisone (40-60 mg/die), con successiva riduzione e sospensione della terapia in 2-5 anni. In alternativa idrossiclorochina (200-400 mg/die)

LES Malattia ad eziologia sconosciuta con lesioni tissutali e cellulari provocate da auto anticorpi anti DNA e deposizione di immunocomplessi. Colpisce le donne 9:1 nell’età fertile. I meccanismi immunopatogenetici sono: attivazione policlonale e antigene-specifica dei B e dei T mancata regolazione di questa attivazione

Anticorpi comuni del LES Antinucleo Anti-DNA

freq 98% 70%

Anti SM (peptidi associati a RNA) 30% Anti RNP

40%

Anti RO SS-A Anti LA SS-B

30% 10%

Alla base di queste alterazioni ci sono sia fattori genetici che ambientali. Le associazioni più comuni sono con alcuni aplotipi MHC (C4AQ0 e B8DR3DW2) e gli ab anti DNA. Altri dati suggeriscono la presenza di fattori genetici distinti dall’HLA, che le femmine esprimerebbero più dei maschi. I fattori ambientali sono ancor meno caratterizzati, in particolare risulta abbastanza chiarita solo l’associazione fra raggi UVA e dermatite lupoide (essendo molti pazienti fotosensibili). Insomma i soggetti hanno una predisposizione genetica al lupus: l’esposizione a differenti fattori ambientali ed altre variabili individuali sconosciute concorrono poi per realizzare diversi quadri clinici, ognuno dei quali soddisfa diversi criteri per la diagnosi di lupus con diverse manifestazioni cliniche. Clinica La malattia può esordire come patologia sistemica o interessare inizialmente un solo organo (nel qual caso altre alterazioni si sviluppano presto). Gli auto anticorpi sono sempre presenti fin dall’inizio. La malattia di norma segue un iter di continue riacutizzazioni dopo breve periodi di quiescenza, ma può anche avere una forma aggressiva rapidamente fatale. Solo il 20% dei pazienti va incontro ad una remissione completa. L’esordio, comunque, varia enormemente da caso a caso. Sintomi sistemici: Molto evidenti, nausea, febbre, anoressia, perdita di peso, malessere Muscoloscheletrico: Atralgie e mialgie con dolore spesso sproporzionato all’obbiettività clinica di un gonfiore simmetrico delle articolazioni (interfalangee, polsi e ginocchia). Noduli sottocutani e

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miopatia infiammatoria. Le poliatriti acute e intermittenti sono presenti nel 90% dei soggetti e possono persistere per anni prima che si abbiano altri sintomi. Cute: Rash maculare “a farfalla” nelle guance e nel dorso del naso, fotosensibile e non cicatrizzante, esteso anche alle orecchie. Comune anche un rash più diffuso delle aree esposte al sole, indice di una prossima riacutizzzione. Alopecia, con tendenza alla ricrescita dei capelli. Alcuni pazienti presentano un sottogruppo detto LECS (Lupus eritematoso cutaneo subacuto), caratterizzato da lesioni cutanee estese e ricorrenti, fotosensibili, ipopigmentate e non cicatrizzanti, ma non c’è coinvolgimento del SNC e del rene. Sia nel LECS, LES e LED si possono avere vasculiti, porpora, ulcera del cavo orale, gangrena delle dita. LED (Lupus eritematoso discoide): caratterizzato da lesioni deturpanti circolari, con una zona centrale cicatrizzante con perdita completa degli annessi. Tali lesioni sono del cuoio capelluto, del viso e delle aree scoperte delle braccia, schiena e collo. Il 20% dei LES sviluppa LED; il viceversa avviene solo nel 5% dei casi. Rene: In quasi tutti i pazienti si riscontrano depositi glomerulari di Ig e di immunocomplessi, ma solo nel 50% si ha una nefrite con proteinuria persistente. Di questi, molti presentano una glomerulonefrite mesangiale o proliferativa focale. Questi si limitano alla nefrite e non c’è bisogno di una terapia aggressiva. Altri sviluppano una GN proliferativa diffusa o una GN membranoproliferativa, in cui la progressione all’insufficienza renale è garantita se non c’è una terapia immunosoppressiva potente. Il monitoraggio degli indici renali e la scelta della terapia sono cose importanti. Vedi oltre per la classificazione della nefropatia lupica. SNC: Tutti i distretti possono essere interessati, sia le meningi che i nervi che il midollo spinale. Spesso le manifestazioni acute si hanno quando la malattia è già in fase avanzata. Le manifestazioni più frequenti sono modeste alterazioni cognitive, convulsioni di qualunque tipo, depressione e ansia. Sono presenti con minor frequenza una serie di manifestazioni neurologici focali. La diagnosi delle alterazioni neurologiche non è sempre facile perché possono non essere correlate agli altri segni di malattia, e quindi richiede l’esecuzione di analisi come l’osservazione del liquor e la RMN. Sistema vascolare: Una delle complicazioni più temute è il verificarsi di trombosi in ogni distretto. Invece che alle vasculiti, sembrano legate all’associazione fra anticorpi antifosfolipidi e processi coagulativi. Inoltre le continue alterazioni endoteliali associate alla deposizione degli immunocomplessi, e l’iperlipidemia secondaria alla terapia steroidea possono provocare coronaropatia con angina instabile. Ematologia: Anemia da disordine cronico. In casi più rari anemia emolitca può essere provocata dalla presenza di anticorpi anti-eritrociti. Piastrinopenia e linfocipenia in genere modeste. Più raramente è possibile che si verifichi una sindrome emofagocitica acuta con pancitopenia fulminante. Presenza di anticoagulante lupico, che è un ab anti fosfolipidi che può associarsi a trombocitopenia e stato di ipercoagulabilità (diversamente da come suggerisce il nome) e produrre una sindrome peculiare detta “sindrome da anticorpi antifosfolipidi”, con: Trombocitopenia Aumento del TPT Trombosi arteriosa o venosa Aborti spontanei (da trombosi dei vasi placentari) Perdita del feto nel 3° trimestre di gravidanza Apparato cardiopolmonare: Pericardite con versamenti che possono causare tamponamento. La pericardite costrittiva è rara. Miocardite con aritmia e morte improvvisa Pleurite ricorrente Polmonite lupica con infiltrato transitori Causa più comune di polmonite associata al LES è una atipica provocata da infezioni che evolve verso la fibrosi. Complicazioni rare ma pericolose sono l’ARDS e l’emorragie intralveolare massiva Gastroenterico: Nausea, diarrea e senso di malessere correlabili con una peritonite lupica. Altre manifestazioni possono essere vasculiti intestinali che possono portare alla perforazione. Come manifestazione della malattia di base o effetto della terapia si può avere una pancreatite acuta.

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Manifestazioni oculari: Vasculite retinica. Brutta manifestazione che può portare a cecità nell’arco di pochi giorni. Altre minori sono la congiuntivite, episclerite, neurite ottica e sindrome sicca. Altre manifestazioni: Adenopatia generalizzata Splenomegalia (10%) Endocardite di Libman-Sacks (vedi parte di cardiologia) Vasculite delle coronarie Nefrite lupica Compare nel 50% dei pazienti, ed è estremamente variabile dal punto di vista clinico e anatomopatologico. E’ la principale fonte di mortalità e morbilità nei pazienti con LES. La patogenesi è la deposizione di IC circolanti, e si diagnostica con l’agobiopsia renale, utile anche per la classificazione e il follow-up. Classificazione WHO della nefrite lupica Classe I Glomeruli normali Classe II Alterazioni mesangiali pure IIA: Normale in M.O., depositi mesangiali in I.F./ M.E. II B: Ipercellularità mesangiale e depositi Classe III Glomerulonefrite focale e segmentale IIIA: lesioni necrotizzanti attive IIIB: lesioni attive e sclerosanti IIIC: lesioni sclerosanti Classe IV Glomerulonefrite proliferativa diffusa IVA: senza lesioni segmentali IVB: con lesioni attive e necrotizzanti IVC: con lesioni attive e sclerosanti IVD: con lesioni sclerosanti Classe V Glomerulonefrite membranosa Pura Associata a lesioni della classe II Classe VI Glomerulosclerosi Diagnosi e laboratorio ANA (anti nuclear antibodies) sono il parametro più affidabile presente nel 95% dei malati con lupus ma non sono specifici. si ricercano come primo test di ruotine con IF. In seguito al positività per gli ANA si ricercano gli anticorpi contro il DNA a doppia elica (ds-DNA), con ELISA. Questi sono altamente specifici per il LES ma poco sensibili. Viene spesso trovato l’anticoagulante lupico (anticorpi anti fosfolipidi, alla cui famiglia appartiene anche l’AB anti cardiolipina, responsabile dei FP nei test per la sifilide), attraverso un test di immunoassorbimento mediante enzimi legati agli anticorpi. Altri anticorpi utilizzabili nella diagnosi sono: Anti-Ro (SSA) e Anti-La (SSB). Anticorpi della sindrome di Sjogren, affatto specifici Anti Sm. Altamente specifici ma poco sensibili Anti RNP e anti Jo-1 (meno usati) ANA + dsDNA + complementemia ridotta indicano malattia in fase attiva. Spesso c’è anche linfopenia CH50 (test di attivazione del complemento) è la misura più specifica dell’attività complementare ma è soggetto a molti errori di laboratorio. Sono possibili falsi positivi nelle reazioni per la sifilide, specialmente se sono presenti anticorpi antifosfolipidi. Per la diagnosi clinica di LES devono essere soddisfatti almeno 4 degli 11 criteri riportati qui di seguito: Rash malare Lupus discoide Fotosensibilità Ulcere al cavo orale Artrite

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Sierositi Nefropatia Danno neurologico Alterazioni ematologiche (compresa la sindrome da anticoagulante lupico, e quindi gli aborti ripetuti) Disordini immunologici Anticorpi antinucleo Prognosi: 2 anni Æ 90-95% 5 anni Æ 82-90% 10 anni Æ 71-80% 20 anni Æ 63-75% La causa più comune di morte è l’insufficienza renale, seguita dalle infezioni. I fattori associati ad una prognosi infausta sono alti livelli di creatinina sierica (>1,4 mg/dl), sindrome nefrosica con proteinuria >2,6g/24h, anemia, ipoalbuminemia e carenza del complemento. Molti pazienti vanno incontro a remissioni che possono durare anni. Circa il 50% di questi ci rimane per decenni, spesso per sempre. Terapia Non si cura in maniera specifica. La terapia è sintomatica e mira a controllare le riacutizzazioni acute gravi e a ridurre la sintomatologia a livelli accettabili, a costo degli effetti collaterali di alcuni farmaci. Malattia lieve o remittente FANS, antimalarici, idrossiclorochina, DHEA (per ridurre la dose di steroidi), per il trattamento delle artralgie in quei pazienti che presentano malattia lieve senza manifestazioni che mettono in pericolo la vita (20%). Anticoagulanti per impedire gli effetti della trombocitopenia e dell’anticoagulante lupoide. Malattia grave Immediata terapia corticosteroidea, a dosaggi diversi a seconda della manifestazioni: Porpora, anemia: 60 mg/die Sierosito: 20-60 mg/die Danno renale: 40-60 mg/die Terapia con immunosoppressori (azatioprina o ciclofosfamide) per danno renale grave e interessamento del SNC Eparina e Warfarina per trombosi o embolia polmonare Trattamento energico delle infezioni intercorrenti, soprattutto in gravidanza In gravidanza, trattamento preventivo con eparina per scongiurare gli aborti spontanei da trombosi dei vasi placentari

LUPUS ERITEMATOSO DISCOIDE Forma frusta di LES che colpisce prevalentemente la cute con macule nettamente circoscritte eritematose, con occlusione follicolare e desquamazione. Le macchie, inizialmente eritematose di 5-10 mm, si diffondono agli zigomi e alla radice del naso, e sul cuoio capelluto. Possono persistere per anni e recidivare: forme più gravi si hanno con macchie estese a tutta la regione superiore del corpo. In genere sono fotosensibili, compaiono sulla cute esposta e peggiorano con il sole; l’interessamento delle mucose è frequente e grave (specie in bocca). La singola lesione, non trattata, si estende graudalmente in periferia mentre la zona centrale si atrofizza lasciando una cicatrice che non retrae. E’ frequente l’alopecia, e possibile un coinvolgimento sistemico in genere non grave. Si diagnostica clinicamente, e l’unico problema è distinguere un LES con lesioni cutanee discoidi da un LED con interessamento sistemico (ma alla fine sono molto simili). Comunque, nel LED di solito non ci sono gli AB anti DS-DNA.

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Il trattamento è precoce: Limitazione dell’esposizione al sole, uso di filtri solari Lozoni topiche cortisoniche (betametasone) Idrossiclorochina per via sistemica

CONNETTIVITE MISTA Malattia caratterizzata dall’associazione di manifestazioni del LES, della sclerodermia, della polimiosite e dell’artrite reumatoide. La presenza di anticorpi anti RNP (ribonucleoprotenine) plasmatiche permette di catalogarla come una malattia a sé. Insorge preferenzialmente nella seconda-terza decade e colpisce di più le donne. I meccanismi patogenetici sono quelli delle malattie da cui deriva. Clinica Esordio classico: fenomeno di Raynaud, mani gonfie, artralgia, mialgia e astenia. Le varie manifestazioni che completano il quadro si sviluppano nel corso di mesi o anni. Tumefazione delle dita con possibile evoluzione verso la sclerodattilia. Alterazioni di tipo sclerodermico della cute delle estremità distali e del volto, mai del tronco Alcuni rash maculare (a volte discoide) e fotosensibilità Dolori, rigidità e tumefazioni delle articolazioni periferiche Deformità delle mani come nell’AR ma senza erosione ossea Lesioni muscolari tipiche della polimiosite, con alterazioni dell’EMG e aumento degli enzimi muscolari 85% dei pazienti presenta interessamento polmonare in genere asintomatico. Abbastanza comune la pleurite. 25% presenta glomerulopatia membranosa in genere molto lieve. 70% manifestazioni gastroenteriche, alterazioni dello sfintere esofageo e reflusso gastrico 30% pericardite e disturbi del cuore Anemia da disordine cronico Test di Coombs + nel 60% dei pazienti ma rara l’anemia emolitica Ipergammaglobulinemia e fattore reumatoide frequenti Anticorpi anti U1 RNP, specifici per una proteina di 70KD legata all’RNA a basso peso molecolare. Il trattamento di questa patologia è lo stesso delle forme cliniche che si presentano. Di per sé è abbastanza benigna, più della metà dei pazienti ha un decorso favorevole, ma dipende parecchio dal tipo di connettivite che si sviluppa in seguito. La sopravvivenza a 10 anni è dell’80%.

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PARTE SECONDA MALATTIE GASTROENTEROLOGICHE

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CAP 1 MALATTIE ESOFAGEE SEGNI GENERALI DI INTERESSAMENTO ESOFAGEO Disfagia Sintomo definito come sensazione di “blocco” del passaggio del cibo attraverso la bocca, la faringe o l’esofago, che non riguarda l’atto deglutizione ma si manifesta dopo di essa. Può essere o no accompagnata da dolore, nel qual caso si chiama odinofagia. Si distinguono principalmente due tipi di disfagia; → Disfagia meccanica: prodotta da un bolo di grosse dimensioni, da un restringimento o dalla compressione esterna del lume esofageo. → Disfagia motoria: difficoltà ad iniziare la deglutizione o anomalie della peristalsi prodotte da una alterazione della muscolatura dell’esofago. Paralisi faringea, sclerodermia esofagea, acalasia, spasmo diffuso esofageo. Anamnesi e dati importanti: Nella patologia meccanica si ha prima la disfagia per i solidi e poi anche per i liquidi; nella motoria subito per entrambi Nella sclerodermia si ha disfagia per i solidi sempre, e disfagia per i liquidi solo nella posizione supina La disfagia infiammatoria dura poche ore o settimane, mentre quella del carcinoma permane per mesi La aspirazione di cibo durante la deglutizione è segno di paralisi del faringe Un forte calo ponderale, sproporzionato alla disfagia, è segno di carcinoma Dolore esofageo Essenzialmente come pirosi retrosternale che si propaga verso l’alto o verso il basso, e quando è grave si estende ai lati del collo e del torace. Di solito la pirosi è sintomi di un reflusso, e si accompagna alla sensazione di liquido caldo in gola o a rigurgito di acido. Si accentua con la flessione in avanti del tronco e dopo i pasti, diminuisce nella posizione eretta, dopo l’assunzione di acqua o di saliva, o antiacidi. Per odinofagia si intende la comparsa di dolore durante l’ingestione del cibo, accompagnata da alterazioni del transito. E’ una condizione comune nelle esofagiti, da qualsiasi causa, ma non peptiche. Rigurgito Comparsa, senza conati, di materiale acido, gastrico o esofageo, in bocca. Se c’è una ostruzione dell’esofago distale, il cibo che torna in bocca è quello non digerito, associato a muco di sapore sgradevole. Se invece c’è una incontinenza di entrambi gli sfinteri esofagei, si ha un reflusso gastrico con acido e cibo non digerito amaro. Questo materiale se va nella laringe provoca tosse e senso di soffocamento che svegliano il paziente la notte. Raramente polmonite “ab ingestis”.

REFLUSSO ESOFAGEO La malattia da reflusso gastroesofageo è uno degli aspetti della malattia peptica. Questa forma colpisce il 10% della popolazione. E’ caratterizzata da lesioni della mucosa esofagea secondarie al reflusso in essa di materiale proveniente dallo stomaco (esofagite peptica), dal duodeno (esofagite biliare o alcalina). Epidemiologia La malattia interessa in maniera più o meno grave il 10% della popolazione, M/F = 2:1, V decade di vita. Incidenza 86/100000 mortalità 0.17/100000. Più frequente nei Paesi industrializzati. Patogenesi Il singolo episodio di reflusso si ottiene con la alterazione dei meccanismi antirefluesso dell’esofago e con la presenza di condizioni gastriche che lo facilitano. La barriera anti – reflusso sopporta pressioni di 20 – 30 mm Hg; la pressione gastrica è normalmente superiore a quella esofagea e il reflusso si crea quando il LES ha un tono basale inferiore a 6-8 mm Hg. Le cause della malattia possono essere dipendenti quindi dalla inadeguata chiusura della barriera o dall’aumento della pressione gastrica. Le fibre del LES non sono né adrenergiche né colinergiche, ma rispondono al VIP e al NO

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Cause esofagee: Ipotonia del LES (sclerodermia, fumo di sigaretta, beta adrenergici, esofagite, farmaci calcioagonisti e colinergici. Inappropriato rilascio del LES (aumento del numero e della durata dei rilasciamenti) Manovre chirurgiche ed endoscopiche Diminuzione della clearence esofagea facilitano la produzione Esofagite e diminuzione della resistenza della mucosa di lesioni del LES Cause gastriche: Ritardo dello svuotamento Reflusso duodeno – gastrico, da asincronismo della peristalsi dei due organi Aumento del volume gastrico (pasti abbondanti) Vicinanza del contenuto gastrico con la giunzione esofagea (clinostatismo) Aumento della pressione gastrica (obesità, gravidanza, ascite, abiti stretti) Ernia iatale da scivolamento (perdita della componente crurale della barriera) Il 10% delle situazioni riconosce un carattere idiopatico. Clinica Gli effetti del reflusso dipendono dalla sua entità, ossia da un insieme di vari fattori come: frequenza e durata degli episodi (il reflusso singolo è un evento fisiologico) quantità del materiale refluito e sue caratteristiche capacità di clearence dell’esofago potere neutralizzante della saliva Sintomi tipici sono la pirosi e il rigurgito (risalita nella bocca di materiale gastrico) Sintomi invece definiti atipici sono: il dolore toracico non cardiaco singhiozzo l’eruttazione odinofagia la scialorrea bolo isterico alterazioni del gusto disfagia (indica l’evoluzione a stenosi peptica) Complicazioni importanti della malattia da reflusso possono essere una modesta emorragia, lesioni dell’apparato respiratorio quando il reflusso è importante e c’è aspirazione del materiale refluito. Una importante sequela di complicazioni sono i danni alla mucosa: Esofagite lieve: infiltrato di cellule infiammatorie granulate, iperplasia delle cellule basali e allungamento delle papille dermiche, in assenza di lesioni endoscopiche di rilevante evidenza. Esofagite erosiva: lesioni evidenti all’endoscopia, con iperemia molto evidente, friabilità e ulcerazioni che provocano sanguinamento ed emorragia digestiva Stenosi peptica: danno della mucosa secondario alla fibrosi infiammatoria, produce disfagia ed è presente nel 10% dei soggetti con un reflusso. Le stenosi del reflusso sono lunghe pochi cm e distali (giunzione fra epitelio cilindrico cardiale e pavimentoso esofageo. Esofago di Barrett: progressiva sostituzione dell’epitelio pavimentoso pluristratificato dell’esofago con Grado I: edema con erosioni non confluenti Grado II: erosioni confluenti ma non di tutta la circonferenza esofagea Grado III: erosioni confluenti estese a tutta la circonferenza Grado IV: ulcerazioni e/o stenosi peptica

epitelio metaplastico, di tipo gastrico o intestinale, comunque colonnare. Il Barrett è da considerarsi a tutti gli effetti una lesioni displastica precancerosa, che aumenta il rischio di insorgenza di un adenocarcinoma esofageo. La diagnosi di Barrett era un tempo distinta in due sottogruppi (short e long Barrett) a seconda della lunghezza della lesione (maggiore o minore di 3 cm).

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I criteri oggi necessari alla diagnosi si basano invece sulla vicinanza del reperto dalla ZZL e sul tipo di metaplasia: in anatomia patologica, una metaplasia di tipo fondo gastrico non è da considerarsi un Barrett. La metaplasia intestinale di Barrett è di tre tipi: tipo gastrico tipo cardiale tipo intestinale: questa forma può evolvere in adenocarcinoma della giunzione esofago-gastrica, che si manifesta con calo ponderale e disfagia rapidamente progressiva. Diagnosi Anamnesi con fattori di rischio e indicazione dei sintomi tipici Evidenza di reflusso alla radiografia. Si ha solo nelle forme molto avanzate Registrazione del pH intramurale esofageo, con un elettrodo ingerito dal paziente, e Phmetria dinamica nelle 24 ore. L’elettrodo viene fissato 5cm al di sopra del LES, e il test è positivo quando il pH non cambia fra questo livello e lo stomaco, e diminuisce in seguito a manovre di compressione gastrica. I fenomeni di reflusso sono ortostatici nel 10-33%, clinostatici 25-46%, biposizionali nel 65-75% dei casi. Cut-off fissato a pH 4. Esofagogramma con pasto bariato. Utile per identificare le erosioni e le stenosi peptiche, nonché l’evidenza di un adenocarcinoma. EGDS con prelievi bioptici multipli: diagnosi del Barrett in assenza di alterazioni radiografiche. Evidenzia anche esofagite erosiva e stenosi peptica distale Manometria completa: fornisce informazioni sull’attività del LES e sulla funzione motoria dell’esofago. Test di Bernstein: infusione nell’esofago di HCL 0,1 N. Questo crea pirosi retrosternale solo nei pazienti con esofagite. Il test è controprovato dalla ingestione di soluzione fisiologica, che non provoca bruciore nei soggetti normali. Test di clearance acida dell’esofago: valutazione pHmetrica del numero di deglutizioni necessarie perché l’esofago si liberi di 10ml di soluzione di HCL 0,1 N. Terapia Riduce il reflusso, neutralizza l’acidità del materiale refluito, migliora la clearance esofagea, protegge la mucosa. Evitare cibi e sostanze ipotonizzanti del LES, evitare di dormire con la testa bassa, perdita di peso, abolizione delle cause che provocano aumento della pressione addominale Evitare l’assunzione di liquidi abbondanti durante i pasti Antagonisti per i recettori H2 Farmaci procinetici 30’ prima dei pasti e prima di dormire Inibitori della pompa protonica Dilatazione chirurgica e/o farmacologica della stenosi peptica Monitoraggio endoscopico dell’esofago di Barrett (evoluzione ad adenocarcinoma 8-10%). Trattamento chirurgico: avvolgimento del fondo gastrico attorno al LES Trattamento della malattia da reflusso biliare: neutralizzazione degli acidi biliari con colestiramina, NaAl, sucralfato (buon citoprotettore)

CARCINOMA DELL’ESOFAGO Interessa prevalentemente la parte media dell’esofago (parte toracica), ha una incidenza che non è elevatissima ma comunque estremamente variabile e una mortalità invece molto elevata (50%). Epidemiologia Aree ad alta incidenza che si spiegano con peculiarità delle abitudini alimentari. Maschi > femmine 3:1, eccetto in Iran. In Italia la situazione è la seguente: incidenza 6/105 maschi, 1,5 femmine (più frequente al nord, 10-12 casi) Età media di insorgenza verso la 5°-6° decade. Eziopatogenesi

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I fattori eziologicamente correlati sono molti e di varia natura. Tutte queste cause finiscono, in vario modo, per provocare un danno infiammatorio della mucosa, che si evolve in una rigenerazione continua. In seguito si ha displasia, metaplasia e cancro. In Africa, la presenza di cibi non conservati provoca la fermentazione

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Alcool Fumo Esofago di Barrett Acalasia (ristagno di cibo) Diverticolo Ingestione di caustici Radiazioni S. di Plummer Wilson Aflatossina fungina Reflusso gastrico persistente Condizioni socioeconomiche scadenti

Classificazione Ci sono due aspetti morfologici del cancro esofageo: il carcinoma, fino a poco tempo fa considerato il 75% dei tumori di questo tipo, che si sviluppa dall’epitelio squamoso, e l’adenocarcinoma, molto più raro, che prende origine dall’epitelio cilindrico dell’esofago distale che va incontro al Barrett, e solo da questo perché l’esofago non ha ghiandole mucose. Gli adeno sono più simili al tumore dello stomaco e hanno una alterazione della p-53. Le forme più frequenti sono ulcerative o polipoidi, queste ultime meno rappresentate.

Clinica Esordio: bruciore urente, disfagia progressiva inizialmente per i solidi e quindi per i liquidi, e rapido calo ponderale. Molto spesso al momento della diagnosi la malattia si presenta in uno stadio già inguaribile, poiché si avverte disfagia quando la stenosi supera il 60% del lume. Odinofagia, sensazione di corpo estraneo Rigurgito Calo ponderale Polmonite “ab ingestis” In presenza di una disfagia insorta di recente, ipotizzare sempre la neoplasia, anche se spesso la causa è benigna. Diagnosi Il carcinoma da segno di se quando occupa il 60% del lume, e in questo caso è regolarmente troppo tardi per un intervento chirugico. Ogni volta che si instaura una disfagia progressiva, si deve ipotizzare la possibilità di un carcinoma. L’esame di elezione è l’EGDS con biopsie multiple; importante l’ECO-EGDS per l’indagine in profondità della parete. La radiografia con mezzo di contrasto mette in evidenza lesioni già sintomatiche. Esami utili per la stadiazione sono: TAC Broncoscopia (analisi di metastasi e perché gli stessi fattori di rischio per il carcinoma dell’esofago sono implicati nella genesi di tumori del bronco e del collo) Ecografia RMN Laparoscopia (ricerca di metastasi) Tx: tumore non valutabile T0: assenza T1s: carcinoma intraepiteliale in situ T1: invasione sottomucosa T2: invasione muscolare T3: invasione avventizia T4: metastasi di organi prossimali

M0: no metastasi M1: metastasi presenti Ml: metastasi linfonodali a distanza

Nx: linfonodi non valutabili N0: no metastasi N1: metastasi regionali

Le possibilità di diffusione del tumore sono: Longitudinale, lungo la mucosa esofagea Per contiguità interessamento dell’albero bronchiale e aorta, pericardio e a. polmonare Diffusione linfatica: mediastinici posteriori , addome superiore e collo.

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Diffusione ematica: polmoni e fegato. Queste metastasi non hanno in genere nessuna possibilità di terapia risolutiva, nemmeno chirurgica. La prognosi è così sfavorevole soprattutto perché non avendo l’esofago una sierosa, la diffusione è immediata. Terapia Essendo la prognosi gravemente infausta (sopravvivenza a 5 anni 95%

Claritromicina + amoxicillina + metronidazolo + omeprazolo

85 – 90%

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ULCERA GASTRODUODENALE Ulcera gastrica Lesione profonda, penetrante anche negli strati al di sotto della muscolaris mucosae (a differenza delle erosioni). La maggior parte delle ulcere gastriche è localizzata nell’antro, immediatamente distale alla fine della mucosa acido secernente del corpo stomacico (cioè in media a 2/3 della piccola curvatura). Le ulcere che si sviluppano nel fondo gastrico sono spesso associate ad HP. Max incidenza nella sesta decade, modesta prevalenza dei maschi sulle femmine. La patogenesi della malattia è anche qui legata, come nell’ulcera duodenale, alla secrezione peptica. C’è una correlazione importante fra ulcera gastrica e duodenale e H. Pylori Altre cause importanti sono i FANS, responsabili del 15-20% delle ulcere, il reflusso duodeno gastrico, che produce ristagno di cibo e retrodiffusione degli idrogenioni, e tutte le cause di gastrite che, mantenendosi nel tempo, possono portare all’ulcera. Clinica Dolore epigastrico: evocato o accentuato dalla ingestione di cibo. L’ingestione di antiacidi è meno efficace nel controllarlo. Il dolore dell’ulcera gastrica è tipicamente post-prandiale, a differenza di quella duodenale in cui è notturno. Nausea e vomito anche in assenza di una ostruzione meccanica (nella duodenale si hanno quasi solo nella stenosi pilorica) Calo ponderale secondario all’anoressia e al rifiuto del cibo, causa scatenante del dolore Emorragia in circa il 25% dei casi Perforazione molto più frequente che nell’ulcera duodenale, a causa dell’età media più avanzata, del ritardo diagnostico e dell’interessamento peritoneale che è esteso Le complicanze sono: Sanguinamento (25%) Perforazione (20%) Cancro (> 5%) Diagnosi → Esame radiologico con pasto bariato e EGDS. Le ulcere gastriche sono più frequentemente localizzate nella piccola curvatura dell’antro. Le lesioni piccole e che non compaiono nel contesto di una massa sono di solito benigne (diametro < 3cm). Per definire con esattezza la natura si fanno 6 prelievi bioptici del fondo e dei margini. L’acloridria, pur essendo rara, è un indice piuttosto specifico di carcinoma gastrico. Importanti test per determinare la presenza di HP sono il test dell’ureasi su campione bioptico, il test del respiro con urea marcata. lcera duodenale Più del 90% delle ulcere duodenali si trovano nella prima porzione del duodeno, ad una distanza di 3 cm dal piloro. La prevalenza della malattia si assesta attorno al 10% nei soggetti con la malattia, ma cresce con l’età, raggiungendo un apice di circa 50-60% nei soggetti anziani. Si osserva raramente nei soggetti < 15 anni, al contrario della gastrica che si ha anche nei bambini di 5 anni. Ulcera duodenale Eziopatogenesi Si tratta di uno squilibrio fra fattori protettivi (muco e bicarbonato, PG, flusso sanguigno intramucoso, velocità di turnover cellulare di 24-36h), e fattori aggressivi (pepsina, acido), adiuvati da fattori ambientali come H. Pylori e il fumo. Il fattore più importante sembra però la citotossina vacuolizzante del gene Cag-A ta, e i ceppi che ne sono portatori sono quelli implicati nella patogenesi dell’ulcera duodenale. Altre cause importanti possono essere: FANS (azione gastrolesiva diretta o effetti sistemici mediati da PG e altre citochine) Insufficienza vascolare

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Altre infezioni Radio / chemioterapia Mentre il 95% dei soggetti con ulcera gastrica è HP+, solo l’80% di questi paziente risulta positivo per il batterio. Se si eradica l’infezione, la possibilità di avere recidive diminuisce fortemente. Clinica Dolore: Il dolore è il sintomo più tipico, in sede epigastrica, acuto a carattere urente. Compare tipicamente a 90 – 180 minuti dal pasto, ed è alleviato dall’ingestione di cibo. Compare inoltre la notte e spesso sveglia il paziente. Il cambiamento del tipo di dolore è di solito segno di prossime complicazioni come la perforazione Modalità di insorgenza: la malattia è tipicamente parossistica, con accessi dolorosi che durano giorni, settimane o mesi, dopo i quali si mantiene in remissione per periodi di tempo generalmente più lunghi. Il paziente spesso è asintomatico, così da sottovalutare la reale prevalenza della malattia. Iperalgesia epigastrica: localizzata sulla linea mediana. In caso di perforazione, addome a tavola con Blumberg diffusamente positivo Ulcera pilorica: è considerata come duodenale per le caratteristiche della mucosa pilorica, ed ha in effetti gli stessi sintomi, ad eccezione del fatto che il dolore si accentua con il cibo, e in caso di stenosi pilorica può anche accompagnarsi a vomito. Ematemesi, melena, più raramente enterorragia nel 20-30% dei casi In alcuni casi c’è dispepsia non ulcerosa: nausea, vomito, difficoltà digestive e senso di malessere generale in assenza di cause dimostrabili. In genere le complicanze sono diverse come frequenza da quelle dell’uclera gastrica. Sanguinamento Æ 30% Perforazione Æ 10% Stenosi pilorica cicatriziale Æ10% Cancro Æ < 1% Diagnosi EGDS indispensabile nella maggior parte dei casi per la conferma dell’indagine radiologica, e confermare il sospetto di un’ulcera come fonte di emorragia digestiva Radiologia (oggi non più usata) Biopsia gastrica, per ricercare la presenza di HP. Il duodeno è troppo sottile e la biopsia può dare una perforazione. Inoltre l’ulcera duodenale non si associa a progressione a carcinoma, mentre quella gastrica lo fa nel 5% dei casi, e la biopsia è più necessaria. Diagnosi per HP: Biopsia + test dell’ureasi sul materiale (invasivo) Sierologia, Test del respiro (non invasivo) Diagnosi differenziale con ulcera non infettiva e dispepsia non ulcerosa Terapia delle ulcere gastroduoenali (malattia ulcerosa peptica) → trattamento dell’HP con protocolli terapeutici appropriati → H2 antagonisti (cimetidina) → inibitori della pompa protonica (omeprazolo) → prostaglandine (misoprostol) per aumentare la secrezione mucosa → sucrlafato per aumentare la rapidità di guarigione dell’ulcera → abtuacudi: 15-30 ml dopo 1h e dopo 3h da ciascun pasto. Più usato: idrossido di alluminio → terapia chirurgica delle ulcere non trattabili

SINDROME DI ZOLLINGER-ELLISON Ulcere nel tratto intestinale superiore, marcata ipersecrezione acida gastrica, secondarie alla presenza di un tumore pancreatico non insulare gastrina secernente. I tumori, che sono spesso multipli e di dimensioni variabili da 1mm a oltre 20cm, si localizzano con uguale facilità nella testa del pancreas e nel duodeno. Il 90% di queste neoplasie si trovano nel triangolo dei gastrinomi, che è delimitato dalla giunzione coledoco cistica, dalla giunzione fra terzo medio e inferiore del duodeno, e dal punto fra collo e testa del pancreas.

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Circa 2/3 dei gastrinomi sono maligni, e un paziente su tre sviluppa metastasi, per lo più nei linfonodi regionali e nel fegato. Nelle fasi iniziali della malattia viene riscontrata una aumentata secrezione acida, con sintomi tipici dell’ulcera peptica, ma di entità maggiore, di più lunga durata, e di difficile risoluzione con la terapia farmacologica. Il 75% delle ulcere hanno la tipica localizzazione antrale, ma si trovano anche nel duodeno e nel digiuno. Meno frequentemente esistono anche steatorrea (inattivazione acida della lipasi pancreatica) e diarrea (da irritazione del tenue). La steatorrea può anche dipendere dalla incapacità delle micelle di aggregarsi a pH acido. La terapia ideale è la rimozione del gastrinoma. I trattamenti che in genere si fanno per le ulcere non producono grandi benefici, e c’è una grande individualità nella risposta ad essi.

CANCRO DELLO STOMACO In genere si tratta di adenocarcinoma, ma sono possibili anche linfomi, sarcomi, maltomi. L’adenocarcinoma ha alta incidenza in Giappone, Cile e Finlandia. In tutto il mondo l’incidenza di questi tumori è in costante e netta diminuzione, principalmente per il miglioramento delle condizioni di conservazione dei cibi. Italia: 25 casi /105 abitanti Età di insorgenza: 50-70 anni M/F Æ 2:1 Sopravvivenza a 5 anni: F 2:1. E’ favorita da fattori come sedentarietà, sindromi depressiva, scarsa asssunzione di liquidi e7o fibre durante i pasti, eccessiva inibizione o differimento dello stimolo defecatorio. Molti farmaci poi sono indicati come concause: preparati contenenti Fe++ o Ca++ anticolinegici Levodopa e antiparkinsoniani in generale Antidepressivi e antipsicotici

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→ Stipsi secondaria a numerose cause: Disturbo motorio primitivo Ostruzione del colon – retto Malattie sistemiche Malattie muscolari Lesioni neurologiche Farmaci Disturbi psichici Neoplasie Stenosi postischemiche Spasmo dello sfintere anale dovuto a ragadi o emorroidi Sindrome dell’intestino irritabile Cause endocrine: Ipertiroidismo, diabete, ipercalcemia, gravidanza Cause metaboliche: Disidratazione, cachessia, porfiria acuta intermittente Diagnosi Periodo di insorgenza: se è l’infanzia probabilmente è una stipsi congenita. L’insorgenza improvvisa va indagata alla ricerca di una neoplasia Domandare l’eventuale uso di farmaci e lassativi Valutazione della presenza di stress emotivi e fattori psichici Esame neurologico con la valutazione delle funzioni vegetative Esame addominale e rettale per evidenziare cicatrici chirurgiche e malformazioni congenite Colonscopia e sigmoidoscopia, possono evidenziare melanosi colica da uso di lassativi antrachinonici, ostruzioni e alterazioni della mucosa Clisma opaco Studio del transito colico, con pezzetti di plastica o markers radioattivi. Il tempo di eliminazione dell’80% di essi deve essere al massimo di 70 ore. Diagnosi differenziale: con la pseudodiarrea, in cui il paziente pur andando di intestino fino a 10 volte al giorno non riesce ad eliminare una massa fecale normale, perché elimina sangue e muco, e con il Soiring, un grosso fecaloma che dilata lo sfintere anale.

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CAP 4 PATOLOGIA

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DELL’INTESTINO

SINDROMI DA MALASSORBIMENTO Le sindromi da malassorbimento provocano: Deficit funzionali intestinali per via della presenza nel lume di sostanze metaboliticamente attive Deficit nutrizionali più o meno specifici a seconda delle malattie Dal punto di vista clinico la presenza di un malassorbimento si associa in genere a diversi segni. A seconda del tipo di sindrome e dell’età di comparsa alcuni di questi possono essere più o meno evidenti, o del tutto assenti. Causa Sintomo Deficit assorbimento calcio Ritardo di crescita e rachitismo Osteomalacia Spasmi carpopodalici Assenza di riflessi tendinei Deficit dell’assorbimento della vit K Ecchimosi cutanee Emorragie GE Metrorragie Permanenza di materiale osmoticamente attivo Diarrea Flatulenza e meteorismo Steatorrea Deficit nutrizionale Anemia microcitica (ferro) Anemia megaloblastica (folati, b12) Parestesie (tiamina) Glossite e stomatite angolare (riboflavina) Edema (deficit proteico) Debolezza muscolare (potassio) Per diagnosticare un malassorbimento sono fortemente indicativi diarrea, anemia e calo ponderale associati. Esistono diversi test da eseguire: Misurazione diretta dei grassi fecali: la steatorrea rappresenta una evidenza assoluta del malassorbimento, ma non è sempre presente Ispezione delle feci: feci untuose, mal formate, con presenza di materiale indigerito Test specifici dell’assorbimento: si usano in genere per l’intolleranza ai carboidrati. Il test di assorbimento dello xiloso è una misura diretta dell’assorbimento nella parte prossimale del piccolo intestino. Sideremia, ferritina, transferrinemia: indici del malassorbimento di ferro Test di assorbimento dei folati Test di assorbimento di B12 (cianocobalamina radiomarcata) L’Rx in genere è poco specifico, la biopsia del piccolo intestino a livello digiunale è molto più sensibile e si esegue di ruoutine durante la EGDS. Infine esistono due test sulla funzione pancreatica: Test di Lundh: misura della concentrazione di lipasi dopo somministrazione di secretina Test alla bentiromide: misura della scissione della betiromide da parte della chimotripsina pancreatica Intolleranza ai carboidrati Vedi diarree croniche Malattia celiaca Vedi diarree croniche Morbo di Wipple

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Detta anche lipodistrofia intestinale, è una rara malattia causata dall’infezione intestinale da parte del Tropheryma Whippelii. Il disordine interessa molte parti del corpo, ma in particolare la mucosa del piccolo intestino con lesioni caratteristiche (macrofagi schiumosi PAS positivi) che rendono la biopsia diagnostica. Sono frequenti: Malassorbimento (costante) Pigmentazione cutanea Sintomi articolari Perdita di peso e diarrea Anemia Interessamento polmonare (tosse e versamento pleurico) Linfoadenopatia ilare Dolore addominale La malattia se non trattata è progressiva e fatale, ma il patogeno è sensibile a molti antibiotici (specie cloramfenicolo e penicillina G procaina seguita da eritromicina). Linfangectasia intestinale Malformazione congenita o più raramente acquisita dei linfatici intestinali che si manifesta con ipoproteinemia e di conseguenza edema massivo, diarrea intermittente, ascite, dolore addominale. Si accompagnano anche linfocitopenia e marcata riduzione dell’albumina, IgA e IgG. L’assorbimento è compromesso quasi solo per le proteine (non sempre c’è steatorrea e l’assorbimento dello xiloso è normale), e si evidenzia il deficit con albumina marcata, che non viene asorbita. Si diagnostica con la biopsia duodenale che mette in evidenza le linfangectasie villari. La terapia è il supporto dietetico. Short Bowel Sindrome Sindrome da malassorbimento dovuta o alla resezione chirurgica di un tratto di piccolo intestino, o alla presenza di un bypass. L’inadeguata superificie assorbente causa deficit specifici: Inadeguato introido calorico → astenia, debolezza, dimagrimento Deficit di vitamine del gruppo B Deficit di CA e Mg → encefalopatia, convulsioni, rachitismo, tetania I carboidrati fermentano nel colon e provocano la produzione di acido D-lattico, che entra nel plasma ma non viene rapidamente metabolizzato, con conseguente acidosi Elettroliti: ipokaliemia e ipofosfatemia

RETTOCOLITE ULCEROSA Malattia infiammatoria che colpisce prevalentemente la mucosa del colon, specie del retto. L’interessamento della mucosa è continuo (senza aree di intervallo nel tratto colpito) e uniforme (la superficie è colpita a 360°).

La mucosa è danneggiata in superficie (basso rischio di perforazione), ed appare erosa e facilmente sanguinante all’endoscopia. La sintomatologia clinica varia molto a seconda delle forme cliniche, e può essere anche molto sfumata. Tipicamente, la malattia provoca scariche di diarrea muco-ematica e dolore addominale, con segni di interessamento sistemico come: VES elevata Anemia sideropenica Perdita di peso Tenesmo, anoressia L’andamento tipico è cronico recidivante, e sono possibili molte complicazioni. Le più frequenti sono: Varietà emorragica: una delle complicazioni della RCU è una vasculite necrotizzante della mucosa, e in questi casi può essere indispensabile la colectomia

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Megacolon tossico: atonia del colon con dilatazione dovuta ad interessamento della parte muscolare della parete con danneggiamento del plesso nervoso, che causa una dilatazione del colon stesso nota come megacolon tossico. Artropatia Pustola gangrenosa Carcinoma del colon: il rischio di questa complicazione aumenta proporzionalmente alla durata della malattia. Le neoplasie che insorgono in corso di RCU sono spesso multifocali, piatte e difficili da diagnosticare. Inoltre metastatizzano in maniera molto rapida. Dopo un certo numero di anni, è indicato effettuare delle colonscopie preventive, anche se il paziente è asintomatico, con biopsie multiple ogni 15-20 cm. Pericolangite (infiammazione degli spazi portobiliari e flogosi concentrica attorno ai dotti biliari intraepatici) con assenza di manifestazioni cliniche e innalzamento della ALP. Colangite sclerosante, infiammazione cronica ad eziologia ignota, che interessa i dotti intra ed extra epatici (infatti alcuni ritengono la pericolangite la forma intraepatica della colangite sclerosante), che non risponde a terapia cortisonica e che anzi aumenta il rischio di insorgenza di colangiocarcinoma. La diagnosi è essenzialmente clinica ed endoscopica, ma è indicativo anche il clisma opaco e la biopsia. Terapia → Riduzione delle fibre nella dieta → Riduzione della diarrea: anticolinergici, loperimide, difenossilato 2-3 volte al giorno → sulfasalazina per os 500 mg/2 volte al giorno → corticosteroidi: prednisone 40-60 mg/die a scalare → immunomodulatori: azatioprina e 6 mercaptopurina, ciclosporina → colectomia in urgenza o in elezione

MORBO DI CROHN IBD che può colpire tutto il tratto GE dalla bocca all’ano, ma tipicamente è localizzata alla regione dell’ileo terminale. In netto contrasto con la RCU, abbiamo: Interessamento profondo della mucosa, che in superficie appare a volte indenne Lesioni discontinue nel tratto colpito, con interessameto incompleto della mucosa Presenza di ulcere sottomucose serpiginose, che danno un aspetto ad “acciottolato romano” Reazione fibrosa degli strati profondi della parete intestinale, che provoca la formazione di fistole con gli organi vicini. La perforazione, invece, è rara Presenza di granulomi infiammatori nella sottomucosa, che si estendono in noduli fino a formare una massa palpabile in fossa iliaca destra. Sebbene dal punto di vista anatomopatologico il quadro sia lo stesso sia che ci sia un interessamento del tenue che del colon, la clinica, e in una certa misura il decorso, cambiano molto se c’è un interessamento dell’uno o dell’altro settore intestinale. I principali sintomi sono: Diarrea non sanguinolenta Febbre Dolore addominale Astenia Calo ponderale (rarissimo nella RCU, elemento per diagnosi differenziale) Ascessi anali Diarrea e dolore sono i sintomi predominanti nelle forma coliche, dove non è influenzato l’assorbimento intestinale. Il sanguinamento e soprattutto la proctorragia sono molto rari, perché la malattia interessa la parte profonda della parete e non la mucosa. Le complicanze ano-rettali, come le fistole, le ragadi, gli ascessi, devono sempre sollevare il sospetto di Crohn perché spesso si verificano prima che si evidenzino i sintomi classici.

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Le complicazioni sono: Fistole Sindrome da malassorbimento per l’ileite terminale Episclerite Uveite Eritema nodoso Ulcere aftose Ulcera peptica del duodeno, che può anche progredire a stenosi pilorica Calcolosi della colecisti, dovuta ad una diminuzione del riassorbimento della bile e aumento della sua litogenicità. Possono anche verificarsi calcoli di ossalato, sia per la disidratazione secondaria alla diarrea, sia per il maggior riassorbimento di ossalato stesso. pioderma gangrenoso irite ed episclerite nefrolitiasi (30%) Raramente si ha interessamento epatico a differenza della colite ulcerosa. Terapia → alleviamento sintomatologico dei crampi intestinali: anticolinergici, difenossilato (2-5 mg), loperamide (2-4 mg), codeina (15-30 mg) fino a 4 volte al giorno. → Sulfasalazina: acido 5 amminosalicilico retard a dosaggi minimi efficaci → Terapia corticosteroidea: prednisone ad alte dosi (40-60 mg/die) a scalare; idrocortisone (200-300 mg/die) a scalare → antibiotici a largo spettro contro gram – e anaerobi (metronidazolo 1-1,5 g/die); ciprofloxacina → Immunomodulanti: azatioprina (2-3,5 mg/Kg/die); 6 mercaptopurina (1,5-2,5 mg/die) → Terapia chirurgica: di solito necessaria solo nei casi di ostruzioni intestinali, ascessi o fistole intrattabili

CANCRO DEL COLON Il cancro del colon è una patologia molto frequente, seconda solo alla neoplasia del polmone, e causa le morte di oltre 50.000 pazienti all’anno solo negli USA. L’incidenza si aggira attorno a 300-400 casi /105 . Tale valore cresce con l’avanzare dell’età, raggiungendo un picco di incidenza attorno a 75-84 anni. I maschi, andando avanti con l’età, assumono un rischio moderatamente maggiore. Eziologia I fattori di rischio sono molteplici e tutti attentamente studiati, a causa della frequenza con cui questa patologia si presenta e della sua sfavorevole prognosi. Dieta: Nella maggior parte dei casi è il fattore ambientale che aumenta il rischio di incidenza di questa malattia, tanto che il max di incidenza si ha nei Paesi occidentali e nelle aree urbane. Così come accade per le patologie cardiovascolari, esiste una relazione diretta fra il cancro del colon e numero di calorie, grassi animali, proteine nella carne e oli. I fattori genetici non sono in questo caso influenti, dato che i gruppi migranti acquistano il rischio delle popolazioni ospiti. La dieta occidentale contiene più grassi animali, che probabilmente determinano un aumento della flora batterica intestinale anaerobica, che converte i sali biliari in cancerogeni, e inoltre è povera di fibre, con conseguente rallentamento del transito intestinale, ristagno di cibo e accumulo di cancerogeni nella mucosa. Soprattutto l’elevata introduzione di grassi animali sembra il principale fattore non ereditario, associato alla scarsa introduzione di vitamine antiossidanti come A,C,E Poliposi del colon: la poliposi del colon è una condizione ereditaria rara caratterizzata dall’insorgenza di migliaia di polipi in tutto l’intestino crasso. La mutazione si trasmette come carattere autosomico dominante, ed è caratterizzata da una delezione del braccio lungo del cromosoma 5, con perdita degli oncosoppressori implicati nella trasformazione maligna dei polipi adenomatosi. I pazienti affetti cominciano a sviluppare polipi entro il 25° anno di età, e se non trattati praticamente tutti hanno un carcinoma del colon. Una volta identificati questi pazienti devono essere trattati con colectomia totale. I figli di soggetti malati devono essere controllati fino al trentacinquesimo anno di vita, e per farlo basta la sigmoscopia in quanto i polipi si distribuiscono uniformemente in tutto il crasso.

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Cancro familiare non poliposico del colon: detta anche malattia di Lynch, è una condizione ereditaria autosomico-recessiva, caratterizzata da un’aumentata incidenza all’interno del gruppo familiare del cancro del colon. A differenza della poliposi, la frequenza di insorgenza del carcinoma è massima nella porzione prossimale del colon, e l’età di insorgenza è più bassa che nella popolazione generale. Spesso i pazienti hanno in associazione altre condizioni di neoplasie associate Malattia infiammatoria intestinale: come altrove messo in evidenza, esiste una stretta associazione, che si rafforza con il tempo, fra la RCU e l’insorgenza di una neoplasia del colon-retto. Altre condizioni ad alto rischio sono: Streptococcus Bovis, per ragioni non note, si associa ad un aumento dell’incidenza del tumore quando sostiene una batteriemia o una sepsi intestinale Fumo di sigaretta Anatomia patologica Colon SX: stenosanti scirrose polipoidi – ulcerative Colon DX: vegetanti o a cavolfiore Origine: x lo + dalle ghiandole mucose. Trattasi quindi di adenocarcinomi nel 95% dei casi. Negli ultimi anni la localizzazione a destra è aumentata. Clinica Colon SX Colon DX Sanguinamento rosso vivo assente (sangue occulto) Variazioni dell’alvo +++ (falsa diarrea o stipsi) -----Ostruzione + +/Anemizzazione +/++ Una variazione dell’alvo improvvisa in un paziente di mezza età deve indicare un allarme per un possibile carcinoma. Le variazioni dell’alvo non si manifestano molto se il tumore è localizzato a destra, perché le feci sono liquide quando arrivano dall’ileo, e quindi non vengono ostacolate dalla presenza del carcinoma. A sinistra si osservano anche crampi addominali, occasionale ostruzione e persino perforazione. Invece a destra c’è più spesso sanguinamento, che può essere anche così intenso da dare anemia acuta, tachicardia e palpitazioni, perché le lesioni carcinomatose spesso si ulcerano. I carcinomi del retto, che spesso si associano a ematochezia o proctorragia, danno regolarmente tenesmo, e basta l’esplorazione rettale per differenziarle da un carcinoma del colon. Diagnosi, prevenzione e screening Storia clinica Esame obiettivo CEA Clisma opaco con doppio mezzo di contrasto Colonscopia con biopsie multiple TAC RMN L’identificazione di neoplasie piccole, non infiltranti e in individui asintomatici migliora di gran lunga la terapia chirurgica, e questo è sufficiente a giustificare i programmi di screening in soggetti predisposti, ma anche nell’intera popolazione sopra i 50 anni. Di solito si fanno sui parenti di primo grado di malati. Inoltre più del 60% delle lesioni sono localizzate nel retto-sigma, e quindi facilmente accessibili. I protocolli per lo screening dei soggetti a rischio sono i seguenti:

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Screening a 50 anni Sangue occulto nelle feci Esplorazione rettale Colonscopia 4-5 anni totale

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Screening a 40 anni Esplorazione rettale Retto-sigma-scopia

Nei pazienti con il cancro del colon la prognosi dipende dal grado di penetrazione della parete e dall’interessamento linfonodale, e dalla presenza di metastasi a distanza. E’ stata quindi costituita la stadiazione di DUKES, equiparata al TNM, come riportato di seguito. Dukes

TNM

Numerica

Descrizione

Sopravvivenza a 5 anni Neoplasia limitata alla mucosa e alla sottomucosa A T1N0M0 1 >90 Neoplasia estesa alla muscolare B1 T2N0M0 2 85 Estesa alla sierosa o oltre essa B2 T3N0M0 2 70-80 Interessamento dei linfonodi regionali C TxN1M0 3 35-65 Metastasi a distanza D TxNxM1 4 5 La maggior parte delle recidive si hanno dopo 4 anni, e la sopravvivenza a 5 anni diventa un indicatore di guarigione abbastanza attendibile. Terapia Rimozione chirurgica radicale, con particolare attenzione alla presenza di metastasi a distanza. Il CEA è un prezioso aiuto per la prevenzione delle recidive, e il dosaggio semestrale dell’antigene deve essere effettuato per almeno 5 anni dopo l’intervento. Anche la periodica (ogni 3 anni) sorveglianza endoscopica e/o radiologica del colon è un elemento importante. In condizioni di tumori particolarmente estesi o infiltrati, è consigliabile la radioterapia preoperatoria. La chemio che di solito si fa con 5fluorouracile resta ancora poco efficace nel trattamento della malattia direttamente, ma può essere utile nel post-operatorio.

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CAP 5 MALATTIE EPATICHE EPATITI CRONICHE Malattie infiammatorie epatiche in cui la necrosi, l’infiammazione e i movimenti enzimatici durano oltre sei mesi. La classificazione oggi in uso è quella eziologica: Autoimmune Virale cronica B C B + Delta Altri virus Da farmaci Criptogenetica Ibrida (autoimmune + PBC; autoimmune +PSC) Dal punto di vista clinico, queste condizioni danno: Anoressia 63% Astenia 67% Ittero 48-98% Epatosplenomegalia 50% Spider nevi 53% Dolore addominale 12-40% Acne 21% Rash 9% Encefalopatia 0-9% Ascite – edemi 9-27% Varici esofagee 27% Irsutismo 6-25% Cushing 5% Il danno epatico di norma provoca dei movimenti enzimatici. Questi possono essere provocati e dagli epatociti, e dalle cellule delle vie biliari. Nel primo caso, saranno GOT e GPT ad essere alterati, mentre nel secondo saranno ALP e gammaGT. Altri indici importanti di funzionalità epatica sono il tasso di albumina sierica e il TPT. Questi infatti sono parametri che riguardano due sostanze prodotte dagli epatociti. In particolare il TPT è più affidabile, perché la protrombina ha una emivita di poche ore, e quindi la sua funzionalità è direttamente correlata alla produzione epatica. I valori normali di bilirubina sono di 1mg/dl , di cui il 40% è diretta, il 60% indiretta. Quella diretta è non coniugata. L’ittero franco si ha con valori al di sopra di 3 mg/dl, mentre fra 1 e 3 si parla di subittero. Epatite cronica autoimmune Malattia non frequente, caratterizzata da continua necrosi epatocellulare e infiammazione di solito con fibrosi, che tende a progredire verso la fibrosi e l’insufficienza epatica, a volte anche in modo molto rapido, essendo responsabile della morte del 40% dei pazienti nei primi 6 mesi di malattia. Patogenesi Gli anticorpi diretti contro strutture autologhe che si ritrovano con maggior frequenza, e che hanno una rilevanza diagnostica, sono in genere di tre tipi: ANA (antinucleo) SMA (anti muscolatura liscia) anti LKM (microsomi epatici) Altre proteine della membrana epatocitaria Un ruolo patogenetico importante ce l’ha anche l’immunità cellulomediata, soprattutto per la genesi delle artralgie, vasculiti cutanee e glomerulonefriti da immunocomplessi.

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Clinica Sebbene possa assomigliare ad una epatite acuta virale per il suo esordio improvviso, in genere la malattia è caratterizzata da un procedere con fasi alterne di remissione e riacutizzazione. In genere è associata ad altre manifestazioni, extraepatiche, soprattutto in giovani donne: Rash Artriti e artralgie Colite ulcerosa Pseudo-pericardite GN cronica Diabete mellito Miocarditi Tiroiditi Cirrosi epatica, indici di epatite e relative complicanze. In molte di queste pazienti ALP, globuline, bilirubina sono nella norma e le GOT e GPT sono solo moderatamente aumentate. Invece il TPT è spesso alterato, soprattutto nelle fasi avanzate della malattia. Esistono 4 forme cliniche di epatite autoimmuni: Tipo 1 Tipo 2a Tipo 2b Tipo 3 Autoanticorpi tipici ANA, SMA, pLKM2, anti p450, anti LKM, anti p450 anti SLA ANCA anti citosol epatico Antigeni ? p450 IID6 p450 IID6 Citoscheletro Overlapping con HCV 11% 44-86% 0% 70%F, di mezza età, Di solito bambini, nell’area mediterranea, una 90%F, caratteristiche Paziente con caratteristiche forma associata ad HCV che invece interessa simili a lupoidi pazienti di età più avanzata gruppo 1

quelle

del

Diagnosi I criteri diagnostici si dividono in criteri di certezza e di probabilità Criteri di certezza Assenza di markers di infezioni virali Assenza di fattori di rischio di contagio per via parenterale No assunzione di alcool o farmaci IgG >= 1,5 x valori normali ANA, SMA, anti-LKM: titolo almeno 1:80 GOT, GPT aumentate di 4-6 volte Necrosi periportale Assenza di lesioni biliari, granulomi, siderosi, depositi di rame. In questi casi è invece probabile una sindrome da overlapping. Queste purtroppo sono molto comuni e confondono la diagnosi. HLAB8, DR3, DR4 Criteri di probabilità Aumenti più contenuti di IgG, autoanticorpi Anticorpi anti SLA, ASGP-R (asialoglicoproteine – Recettore) HLA B8DR3/DR4 (criterio necessario) Sesso F Terapia La terapia è basata sui glucocorticoidi, che migliorano la sopravvivenza dei pazienti, il quadro clinico e biochimico, ma non sembra possano intervenire con efficacia nella prevenzione della cirrosi. Prednisone e Azatioprina. Epatiti infettive Epatite B

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L’HBV è un virus a DNA mantellato in grado di integrarsi nel genoma epatocitario determinando l’espressione dei geni virali. Ciò sembrerebbe essere alla base della correlazione tra epatite B e epatocarcinoma. Nel periodo iniziale dell’infazione si ha presenza in circolo di virioni insieme ad un eccesso di particelle di HbsAg, HbeAg, DNA e DNA polimerasi. Il virus si trasmette per via parenterale. I principali marcatori di infezione da HBV sono: HBsAg, prodotto del gene S, corrispondente alle proteine di superficie del virione, compare durante l’insorgenza dei sintomi e scompare prima della produzione degli anticorpi specifici (periodo finestra) dando origine al cosiddetto periodo di latenza.nei portatori sani e nell’epatite cronica non si ha scomparsa di HbsAg ne comparsa di HbsAb. HBcAg, prodotto del gene C, corrisponde invece al core nucleo capsidico del virione, non si isola mai nel siero, ma solo in coltura su biopsia epatica, in quanto rimane contenuto dentro l’epatocita o si trova associato alle proteine di superficie HBeAg, proteina solubile prodotta dal gene C, ma con un sito trascrizionale diverso. E’ in pratica la forma solubile del gene C, ed è il marker più attendibile di infezione da virus HBV.gli HbeAg hanno elevati livelli durante il periodo di incubazione che dura 1-3 mesi, sono indice di attiva replicazione virale e di trasmissività HBV DNA e HBV DNA-polimerasi sono gli indici più sensibili di replicazione virale e quindi di alta contagiosità, la loro comparsa coincide con quella dell’HBeAg Gli anticorpi contro il virus sono rappresentati da: HbsAb hanno funzione protettiva e la loro comparsa indica guarigione completa ed immunità che dura per tutta la vita HbeAb compaiono più precocemente rispetto agli HbsAb (non c’è periodo di latenza),la loro presenza indica scarsa o nulla trasmissività, non hanno funzione protettiva ma predittiva in quanto indicano prognosi positiva. Nell’epatite cronica non si ha scomparsa di HbeAb ne scomparsa di HbeAg HbcAg sono i primi a comparire sotto forma di IgM che indicano infezione recente e permangono per tutta a vita sotto forma di IgG che indicano guarigione ed immunità.la loro comparsa ha un importanza dal punto di vista diagnostico in quanto tra la scopmparsa dell’HbsAg e la comparsa dell’HbsAb trascorre un periodo definito finatra immunologica in cui l’unica prova dell’infezione è la presenza dell’HbcAb. Anche l’HbcAb non è un anticorpo protettivo. Attualmente l’HBV è la seconda causa di epatite virale, anche per via della prevenzione e della vaccinazione. Tuttavia la prevalenza rimane alta nel mondo (300 milioni circa, la maggior parte dei quali concentrati in Africa, dove il 10% della popolazione è siero+ ed è elevata anche l’incidenza dell’HCC primitivo. L’epatite B si attecchisce soltanto nel 35% dei contagiati, e può avere i seguenti aspetti: 85-90% tipica o autolimitante 5-10 cronica cronica attiva che evolve verso la guarigione anche se tardiva cronica persistente che evolve verso la cirrosi epatica portatore sano 1-3% fulminante → La forma acuta classica, detta anche itterica, inizia con febbre, artriti ed esantema maculo-papulare su base immunitaria; fa seguito poi il periodo itterico, che non è MAI accompagnato da febbre (se è presente Æ sospettare altre condizioni concomitanti come colangiti e anemia emolitica). Fattori prognostici negativi: clinici: torpore e inversione del rapporto sonno-veglia, segni di encefalopatia epatica, fegato diminuito di dimensioni (x necrosi massiva e non per reale risoluzione del processo infiammatorio) laboratoristici: aumento del tempo di protrombina, aumento delle transaminasi GOT (isoforma mitocondria-le)

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→ La forma cronica, dopo una fase iniziale ad alti livelli di replicazione il virus in cui si osservano in circolo i marcatori di replicazione virale (HbeAg, DNA e DNA polimerasi) si integra nel genoma dell’epatocita, l’ HbcAg scompare negli epatociti ed il danno necrotico infiammatorio diminuisce fino a scomparire del tutto. Non sono più dimostrabili in circolo i marcatori di replicazione virale quali HbeAg, DNA e DNA polimerasi mentre l’HbsAg continua ad essere presente. La probabilità di sviluppare una cronicizzazione dipende dall’età in cui è stata contratta l’infezione: generalmente questa nei bambini produce un’infezione acuta clinicamente silente che sfocia al 90% in una infezione cronica. Al contrario negli adulti la % di cronicizzazione è del 20% e la > parte di questi casi si associa a infezioni acute di scarsa/nulla evidenza clinica. La malattia cronica si presenta in un vario spettro di sintomi da asintomatica (solo modesto movimento delle transaminasi) ad una malattia debilitante con sintomi classici che progredisce fino all’insufficienza epatica terminale, preceduta da esacerbazioni passeggere. Spesso la diagnosi viene fatta quando compaiono i sintomi classici della cirrosi. I dati di laboratorio consistono in un’ipertransaminasemia (che può fluttuare tra 100 e 1000), con l’Alt > dell’Ast – il rapporto si inverte nella cirrosi. L’ALP non è indicativa e gli altri valori (bilirubina, PT, protidemia) si alterano solo nelle fasi terminali.si osserva riduzione delle γ−globuline. → Il portatore cronico è asintomatico e presenta nel siero la presenza di HbsAg senza altri marcatori di infezione. Non vi è presenza di HbsAb perciò il soggetto ha la capacità di trasmettere la malattia. Inoltre questi soggetti hanno una aumentata probabilità di andare incontro al CEC. I candidati migliori per l’avvio di una terapia antivirale sono pz. Immunocompetenti, con epatite B ben compensata in fase replicativa, meglio se acquisita in età adulta e la cui durata sia + bassa possibile ( di 1,5 Kg, di solito macronodulare (ma non sempre). Specifica è l’anemia, macrocitica, da carenza di B12, più raramente ipocromica da carenza di Fe++ e secondaria alla malnutrizione, ma anche alla diretta soppressione della funzionalità midollare da parte dell’alcool. In alcuni soggetti è stata descritta anche acantocitosi, dovuta all’ipercolesterolemia. Un dato importante è il rapporto GOT/GPT (AST/ALT) che è > 2. Questo rapporto, che è inverso rispetto a quanto si verifica nell’epatite virale, è legato alla inibizione diretta dell’alcool nella sintesi della ALT, che può essere rimossa con la somministrazione di PLP. A differenza della cirrosi da qualsiasi altra causa, quella alcolica richiede un trattamento con dieta iperproteica, per controbilanciare gli effetti della malnutrizione e della dispersione proteica con la paracentesi. Farmaci particolari come i diuretici devono essere somministrati con cautela, a causa del ridotto metabolismo epatico. In particolare, sedativi, che possono essere utili nel trattamento di un alcolista e delle crisi di astinenza hanno questo tipo di problema.

CIRROSI EPATICA Malattia cronica del fegato caratterizzata da un completo sovvertimento della normale architettura epatica per la necrosi con successiva formazione di noduli di rigenerazione (che mancano della normale architettura lobulare) in un tessuto cicatriziale di tipo fibrotico. La fibrosi a livello degli spazi interlobulari determina il sovvertimento dell’architettura vascolare epatica determinando ipertensione portale. In base alla dimensione dei noduli si possono distinguere 2 forme di cirrosi: Micronodulare con noduli 3 cm La conseguenza diretta della cirrosi è l’ipertensione portale e l’insufficienza epatica, che costituiscono le manifestazioni sintomatologiche della malattia. Insufficienza epatica Clinica: Sintomi epatici: Anoressia, Astenia, Ittero Sintomi da ipertensione portale: Epatosplenomengalia, dolorabilità epatica e dolore addominale, ascite, edemi, varici esofagee e circoli collaterali cutanei, caput medusae, emorroidi, raramente sindrome da ipersplenismo Sindromi da diminuzione del metabolismo degli steroidi: questa patologia provoca ginecomastia nel maschio, assieme a diminuzione della peluria, ipotrofia degli annessi cutanei e atrofia testicolare. Nella donna può produrre amenorrea e aumento del rischio di carcinoma della mammella. Molti casi di carcinoma mammario dell’uomo sono legati a queste condizioni di iperestrismo. La presenza di elevate concentrazioni di estrogeni è probabilmente alla basa della formazione, nei due sessi, di particolari telangectasie, in altre condizioni idiopatiche, dette nevi a stella (spider nevi). Si tratta di dilatazioni arteriose, che compaiono specie nel dorso delle mani e delle braccia, e che si caratterizzano per la direzione di riempimento che va dal centro alla periferia. Gli estrogeni hanno anche un effetto mineralcorticoidemimetico, e questo può portare a ritenzione idrica, aggravando il già compromesso bilancio idrico e l’ascite. Nella donna sono inoltre possibili la sindrome di Stein Lewental e cicli anovulatori, irsutismo, manifestazioni cushingoidi Sindrome da accumulo di sali biliari: Eritema palmare, ittero, prurito, accumulo articolare con infiammazione gottosa Diminuzione della sintesi delle proteine del plasma: la albumina, la principale proteina plasmatica, viene normalmente sintetizzata dal fegato e fra le sue funzioni c’è quella di regolare la pressione osmotica plasmatica. La sua concentrazione di 3-4 g/l è infatti la più elevata fra le proteine plasmatiche. La carenza di questo fattore produce edemi e aggrava il quadro dell’ascite Sindrome da accumulo di ammoniaca: encefalopatia epatica

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Diminuzione della sintesi dei fattori della coagulazione: la vitamina K assorbita a livello intestinale è utilizzata nel fegato per la produzione di tre fattori della coagulazione, attraverso la reazione addizione di glutammato. La vitamina K viene assorbita di meno anche per effetto dell’ascite che provoca una congestione dei vasi linfatici della mucosa intestinale, con diminuzione dell’assorbimento delle sostanze liposolubili. Questo effetto provoca sanguinamento grave delle eventuali complicanze emorragiche dell’ipertensione portale, e la presenza di petecchie emorragiche. Rende complicato lo svolgimento della paracentesi, e delle biopsie epatiche. Diminuzione del catabolismo dei farmaci: Il parenchima epatico è sede del complesso del citocromo p450 e del DEMS. Il mancato funzionamento di questi due sistemi è spesso alla base di reazioni eccessive e di facili intossicazioni da farmaci. L’alcolista che necessita del trattamento con farmaci neurolettici deve essere monitorato con estrema attenzione. Farmaci come il paracetamolo o l’eritromicina sono sconsigliati. Si possono invece dare il Tavor (arazepam) e il Serpox, che non hanno nessun metabolismo epatico. Laboratorio transaminasi sieriche (ALT e AST) sono in genere solo modestamente alterate γ−GT sono elevate soprattutto in corso di cirrosi alcolica o di epatocarcinoma essendo un indice sensibile della colestasi presente in queste forme fosfatasi alcalina risultano elevate nel 70% dei pazienti con cirrosi soprettutto nei casi ad impronta colestatica oppure in corso di cirrosi biliare o di epatocarcinoma. Albumina indice della capacità protidosintetica epatica è in genere ridotto soprattutto nei pazienti che presentano edemi e ascite Ipergammaglobulinemia policlonale (le IgA sono aumentate incorso di cirrosi alcolica, le IgG incorso di cirrosi autoimmune e le IgM in corso di cirrosi biliare primitiva) Tempo di protrombina è aumentato Fattori della coagulazione (in particolare fattore V e VII) sono ridotti Leucopiastrinopenia secondaria all’ipersplenismo dovuto all’ipertensione portale Anemia di tipo macrocitico in corso di cirrosi alcolica per deficit di filati e di vitamina B12 o anemia Fe carenziale secondaria al sanguinamento cronico delle vie digerenti Ipertensione portale La normale pressione della vena porta è molto bassa, a dispetto della grande quantità di sangue che vi circola, perché si ha normalmente una resistenza epatica molto bassa (circa 10-15 cmH2O). Quando la pressione supera 30, si instaura l’ipertensione. → Circoli collaterali L’assenza di valvole nel circolo venoso portale facilita il reflusso del sangue dall’interno del parenchima epatico alle radici della vena porta, dove la pressione è minore. Questo provoca l’accumulo di sangue nei distretti a monte, e la presenza di due complicazioni dell’ipertensione portele: i circoli collaterali e le varici esofagee. I principali circoli collaterali si hanno a livello delle anastomosi porto – cavali: Sistema del Retius: nello spazio retroperitoneale anastomosi esistenti fra le mesenteriche e le vene tributarie delle iliache esterne. Plesso emorroidario: la vena emorroidaria inferiore è tributaria della cava, mentre la media e la superiore vengono dalle mesenteriche Plesso coronario-stomacico: a livello gastrico esistono anastomosi fra le vene dello stomaco, tributarie della vena splenica, e le vene esofagee tributarie delle azigos. Æ varici esofagee Plesso periombelicale: anastomosi fra le vene del sistema della mammaria interna e dell’epigastrica e le vene collaterali del legamento falciforme del fegato Æ caratteristico segno di caput medusae: quando esiste anche ascite, assume le caratteristiche di una vera e propria ernia ombelicale. → Varici esofagee L’evento più frequente (50%) per quello che riguarda le emorragie digestive nell’etilista e nel cirrotico in generale è la rottura delle varici esofagee. Questa evenienza drammatica è responsabile della morte dei cirrotici in maniera inferiore soltanto al carcinoma epatocellulare.

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Le motivazioni per cui le varici esofagee sono con tanta frequenza un evento drammatico sono molte; esiste intanto una complessa serie di interazioni idrodinamiche che portano il circolo venoso dell’esofago ad avere una pressione decisamente elevata. Oltre a questo, le vene esofagee si trovano nel contesto di una parete piuttosto piccola, di spessore ridotto, e con l’assenza della sierosa; la vicinanza di strutture come i pilastri diaframmatici e lo sfintere esofageo inferiore possono inoltre comprimere le varici ed agevolarne la rottura. A tutto questo può aggiungersi la sindrome di Mallory – Weiss, ossia la erosione della mucosa della giunzione esofago-gastrica per il ricorrente verificarsi di episodi di pituitismo, nell’etilista cronico. Le conseguenze vanno dalla anemizzazione acuta più o meno grave allo shock anche fatale; è importante la diagnosi differenziale con altre cause di sanguinamento digestivo, anche in quei pazienti che hanno un processo conclamato di varici. L’endoscopia EGDS è il metodo migliore per verificare questo ed è anche la metodica di elezione nel trattamento del sanguinamento delle varici. → Ascite L’ascite si diagnostica di solito in seguito all’osservazione spontanea da parte del paziente di un gonfiore dell’addome progressivo, che può anche essere doloroso. Quando si raggiungono questi eventi, siamo almeno sui 500 – 1000 ml, che rappresentano la soglia di individuazione alla percussione. L’indagine ecografica è in grado di rilevare anche 100 – 200 ml di liquido libero nell’addome Inizialmente si deve eseguire la paracentesi con ago sottile allo scopo di prelevare 200 ml di liquido per analisi. Lo scopo della terapia è quello di ottenere una progressiva perdita di liquidi, da 500 a 1000 ml al giorno, attraverso la diuresi spontanea se possibile, oppure con l’uso di diuretici, o alla fine tramite paracentesi. → Peritonite batterica spontanea I pazienti con ascite e cirrosi tendono a sviluppare una malattia spontanea di infezione batterica del liquido peritoneale, nel senso che la sintomatologia non è giustificata da nessuna altra fonte di infezione sistemica. Il fenomeno riguarda un 10-20% di soggetti che hanno di solito una particolare composizione del liquido ascitico, caratterizzata cioè dalla carenza di albumina e di altre opsonine, che offrono una protezione nei confronti di batteri. → Sindrome epato-renale Grave complicazione del paziente con cirrosi ed ascite, questa malattia è caratterizzata da una disfunzione renale senza che vi sia una precisa causa eziologica. Clinicamente si manifesta con iperazotemia, aumento della creatina, diminuito riassorbimento di sodio e oliguria. La concentrazione urinaria di sodio escreto scende al di sotto di 10 mEq nelle 24h. La prova che non si tratta di un danno primitivo renale è data dal fatto che il rene di questi pazienti, se trapiantati, hanno una normale funzionalità. Può essere scatenata da una serie di fattori, come l’emorragia o l’uso massiccio di diuretici, ma può anche presentarsi in assenza di una causa precisa. La malattia sembra la conseguenza dello sbilanciamento dei flussi nel cirrotico, in particolare per via del sequestro splacnico di sangue. Questo mette il rene in una condizione di ipoperfusione e produce i danni descritti. Un’altra possibilità è un alterato equilibrio di prostaglandine e altri metaboliti dell’acido arachidonico. → Sindrome porto-sistemica L’encefalopatia epatica è una condizione caratterizzata da alterazioni neurologiche, dello stato di coscienza e del comportamento secondaria alla disfunzione epatica. Alcuni agenti implicati sono: Ammoniaca: probabilmente il principale, aumenta la sintesi di falsi neurotrasmettitori, della famiglia del glutammato. I livelli di ammoniaca sono regolarmente aumentati nel coma epatico, per diminuire dopo la risoluzione della fase acuta. Mercaptani: derivati dal metabolismo intestinale della meteonina Dimetili solfati Acidi grassi a catena corta Fenolo

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a-KG Falsi neurotrasmettitori: composti prodotti accidentalmente nell’intestino e non più rimossi dal metabolismo epatico. Fra questi figura anche il GABA stesso. Spesso, soprattutto nei pazienti con cirrosi stabilizzata, la sindrome si manifesta solamente in seguito a condizioni precipitanti, come una emorragia digestiva massiva, che mette grandi quantità di ammoniaca nell’intestino dal catabolismo dell’eme, oppure l’assunzione di una pasto ricco di proteine. Anche l’alcalosi iperkaliemica, provocata da vomito, da paracentesi o da eccessivo uso di diuretici, può essere un evento scatenante importante, perché produce il passaggio dell’ammoniaca dalla forma ionizzata (NH4+) alla forma neutra (NH3), ed è solo quest’ultima che passa la BBB. In genere poi qualsiasi complicazione riguardante il fegato scatena con facilità la sindrome. I segni principali sono: Asterixis: detto anche fremito epatico o “tremore a battito d’ali”, è una condizione in cui non si riesce più a mantenere volontariamente le estremità iperestese, per cui non si riesce a flettere indietro le mani, il capo, gli arti. Può essere messa in evidenza facendo alzare le braccia sopra al capo ed estendere le mani: si manifestano dei movimenti di tremore oscillatorio della punta delle dita e della mano, richiamanti un battito d’ala. Poiché questa manovra richiede una estensione volontaria, non può essere messa in evidenza nei pazienti in coma. Disturbi del sonno: l’inversione del ciclo sonno/veglia è una delle manifestazioni più precoci. Disturbi del comportamento: confusione, alterazione della personalità e dell’umore, della cura di sé, della grafia; sonnolenza diurna Fetor Hepaticus: caratteristico odore rancido dell’alito e delle urine, associato alla presenza di mercaptani. Aprassia costruzionale Alterazioni caratteristiche dell’EEG. Un rischio notevole associato a questi pazienti è l’apparente stato di lucidità mentale che può spingere a crederli capaci di guidare autoveicoli o effettuare lavori rischiosi. Spesso muoiono per incidenti stradali a causa dell’aprassia. La terapia è di tre tipi: Supporto al coma con respirazione artificiale eccetera. Eliminazione o trattamento dei fattori epatici Eliminazione delle sostanze responsabili: esclusione delle proteine dalla dieta, evitare la stipsi per diminuire la produzione intestinale di sostanze tossiche, trattare ed evacuare eventuali emorragie intestinali. A questo scopo è utile il lattulosio, che agisce sia da lassativo osmotico, che acidificando le feci e rendendo l’ammoniaca meno assorbibile perché in forma ionica. Questo intervento è efficace soprattutto nei pazienti con encefalopatia cronica. Desciviamo ora le varie cause di cirrosi epatica, esclusa quella alcolica che è già stata trattata. Cirrosi biliare primitiva Ostruzione infiammatoria dei dotti biliari intraepatici, con danneggiamento del parenchima e fibrosi progressiva. La malattia, associata con molte condizioni autoimmuni e la produzione di AMA, è dovuta ad un attacco dei linfociti CTL contro i dotti biliari. La malattia colpisce solo i piccoli dotti intraepatici, è completamente negativia alla ERCP e interessa per lo più le donne di mezza età. Clinicamente sono molto suggestivi: Ittero con prurito notturno, resistente agli antistaminici, senza bolle Aumento di IgM, AMA, bilirubina, ALP e AST Donna di mezza età I criteri clinici sono sufficienti per la diagnosi. Non risponde bene agli antinfiammatori e quindi si tratta in maniera sintomatica, soprattutto per il prurito.

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Cirrosi biliare secondaria Conseguenza dell’ostruzione persistente del coledoco o dei suoi affluenti principali, da qualsiasi causa. Nel bambino sono frequenti cause di ostruzione congenite, nell’adulto cause acquisite. Conseguenza dell’ostruzione persistente del coledoco o dei suoi affluenti principali, da qualsiasi causa. Nel bambino sono frequenti cause di ostruzione congenite, nell’adulto cause acquisite. Fra le prime sono importanti la fibrosi cistica e l’atresia congenita, mentre fra le seconde assumono importanza le colangiti, i tumori della testa del pancreas, e le calcolosi. La conseguenza della mancata rimozione di un ostacolo del genere è la stasi biliare. A livello del fegato c’è dapprima necrosi controlobulare, poi periportale. In seguito i dotti biliari portali e i dottuli proliferano, finché si sviluppa una colangite, che può anche essere complicata da infezione. Lo stravaso di bile produce alla fine aree dette “laghi biliari”, da dove inizia la degenerazione dello stroma e la fibrosi. Quando a questi processi si accompagna la rigenerazione nodulare del parenchima danneggiato, si ha la cirrosi biliare. In genere questo processo richiede 3-12 mesi, e durante questo periodo è possibile la reversione se si rimuove la causa di ostacolo. Colangite sclerosante Processo infiammatorio progressivo, idiopatico, con sclerosi e obliterazione delle vie biliari intraepatiche e spesso anche extraepatiche. La malattia si manifesta singolarmente, oppure in associazione con altri processi patologici infiammatori, come le IBD, traumi, processi infiammatori cronici, processi infiammatori a carico di organi circostanti; le infezioni singolari in pazienti AIDS provocano manifestazioni simili, ma anche a carico delle porzioni più distali dei dotti cistici. La clinica è segni e sintomi di ostruzione biliare cronica, come ittero, prurito, dolore dell’ipocondrio destro e colangite acuta. In seguito compaiono ostruzione biliare completa, cirrosi secondaria, insufficienza epatica e ipertensione portale con ascite. Diagnosi: reperto colangiografico con dotti ispessiti a corona di rosario. La CRPE è la tecnica di visualizzazione di elezione, anche se non può osservare i dotti intraepatici. La colangite sclerosante può essere la base diagnostica per la presenza di altre malattie sottostanti. Rispetto alla cirrosi biliare si distingue perché: La malattia colpisce dotti gradi e medi, ed è visibile alla retrograda Colpisce per lo più maschi in giovane età, ed è associata alla colite ulcerosa Acidi biliari elevati Negatività AMA AST, ALT normali La terapia con colestiramina controlla il prurito, mentre in caso di sovrinfezione batterica ci vogliono antibiotici specifici. La prognosi di questa malattia è sfavorevole (media di 4-10 anni) per la frequente ricorrenza di fibrosi e cirrosi biliare epatica. La colangite sclerosante primitiva è infatti una delle principali indicazioni per il trapianto di fegato. Cirrosi cardiaca Un danno cronico del fegato secondario a insufficienza cardiaca si può creare facilmente. Si deve distinguere però le forme cirrotiche dalle sofferenze ischemiche o congestizie reversibili che si creano in altre circostanze, e questo è possibile sulla base della presenza di fibrosi e di noduli di rigenerazione, gli aspetti tipici della cirrosi. La patogenesi è legata all’aumento del gradiente pressorio fra le vene epatiche e la vena centrolobulare, con conseguente necrosi centrale e successivamente fibrosi che dalla vena centrale si estende verso la periferia del lobulo, con caratteristico aspetto stellato. Macroscopicamente il fegato appare congesto, edematoso, a noce moscata, e può esserci epatomegalia dolorante per distensione della Glissoniana. Clinicamente, la malattia non presenta suggestivi segni di laboratorio, che se ci sono appaiono per lo più legati ad eventi acuti di ipoperfusione o di shock. I segni di congestione epatica, come la pulsatilità, scompaiono non appena si sviluppa la cirrosi.

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Invece l’ascite e gli edemi possono essere ben peggiorati dal sopraggiungere di una cirrosi, in quanto fanno già parte della sintomatologia dello scompenso cardiaco. La diagnosi è facile, ma si può confondere la cirrosi cardiaca con l’ascite grave e intrattabile della S. di Budd-Chiari. L’elemento per la diagnosi differenziale è la assenza, in quest’ultima patologia, di segni di insufficienza cardiaca.

MALATTIE EPATICHE DA ACCUMULO Le trattiamo a sé, ma sono comunque delle cause di cirrosi. Morbo di Wilson Malattia AR che consiste in un deficit di escrezione del rame, il quale si accumula nel fegato e nei nuclei lenticolari. L’esordio della malattia assume 4 forme distinte: Epatite acuta: clinicamente indistinguibile da una forma virale o da una mononucleosi, spesso guarisce spontaneamente senza che si sia posta la diagnosi di malattia di Wilson. Malattia parenchimale epatica: epatite cronica attiva e cirrosi. Si può instaurare da sola, oppure essere il risultato di una epatite acuta Cirrosi: a volte insorge direttamente senza sintomi prodromici di sofferenza epatica Epatite fulminante: rara ma in genere fatale, è caratterizzata da ittero progressivo, ascite, encefalopatia, ma senza eccessivi movimenti di enzimi epatici. In queste forma, ma anche durante le forma acute della malattia epatica, ci può essere una anemia emolitica negativa al test di Coombs. Accanto ai sintomi epatici, a volte l’insorgenza della malattia è caratterizzata dalla sintomatologia neurologica, legata alla degenerazione lenticolare. Tali sintomi comprendono tremore volontario e a riposo, spasticità, rigidità, corea, scialorrea, disfagia e disartria. Nonostante il rame si distribuisca ubiquitariamente nel cervello, non sono mai presenti alterazioni del sensorio. Un segno importante a livello oculare è una striscia circolare giallo brunastra nel limite esterno della cornea, detta anello di Kayser-Fleisher, indice di un importante accumulo di rame, che se assente esclude l’interessamento celebrale della malattia. Se si trovano sintomi neurologici in assenza dell’anello, non si è in presenza del morbo di Wilson. Nella maggior parte dei pazienti con questi disturbi sono presenti disturbi psichici, che possono anche non regredire interamente con la sola sospensione di rame, e che necessitano spesso una psicoterapia. La diagnosi si basa sui seguenti dati: Diminuzione della ceruloplasmina sierica (50-75mg/24h Biopsia epatica positiva per cirrosi Cupremia elevata Accumulo di rame nel fegato (>250 ug/g di peso secco epatico) Diminuzione dell’assorbimento di rame marcato Si tratta con la rimozione rapida del rame in eccesso appena posta la diagnosi, indipendentemente dai sintomi del paziente. A questo scopo la penicillamina in dosi elevate è la migliore risorsa. Per evitare due importanti effetti collaterali, l’effetto antipiridossinico e le reazioni immunitarie al farmaco, vengono in genere somministrati contemporaneamente piridossina e prednisolone (quest’ultimo durante i primi 20 giorni della terapia). Emocromatosi idiopatica Malattia ereditaria autosomica recessiva caratterizzata da un eccessivo assorbimento intestinale di ferro, che provoca degenerazione di diversi parenchimi, in particolare fegato, pancreas, cuore e ipofisi. Il termine emocromatosi è sbagliato, in quanto il ferro in eccesso non deriva dal sangue e il composto che si accumula non è l’emosiderina. Le manifestazioni più comuni sono la cirrosi, il diabete bronzino, la miocardiopatia e l’ipogonadismo ipogonadotropo.

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La malattia ha alta prevalenza (1 eterozigote su 10), e una incidenza di malati di circa 3 pazienti su 1000. L’assorbimento della mucosa di ferro normalmente corrisponde al fabbisogno, 1 mg/24h nell’uomo e 1,5 mg/24h nella donna con mestruazioni regolari. Nella malattia supera i 4mg. Non è noto il modo in cui la regolazione dell’assorbimento è alterata. Nelle fasi avanzate della malattia l’organismo può contenere anche 20 g di ferro, principalmente negli epatociti e nelle cellule di Kupfer, dove il contenuto di ferro aumenta da 50 a 100 volte la norma. Altro grosso serbatoio è il pancreas. Il fegato presenta un aspetto macroscopico ingrandito e nodulare. Al taglio appare spiccatamente color ocra. I depositi parenchimali epatici sono sottoforma di ferritina e emosiderina. Negli stadi precoci si trova un accumulo principalmente negli spazi periportali e nelle aree più esterne del lobulo epatico. Successivamente, questo stadio evolve verso la fibrosi perilobulare, e infine alla deposizione di ferro nei fasci fibrosi ispessiti che separano gruppi di lobuli. Il quadro è quindi simile alla cirrosi biliare, a parte naturalmente il ferro. A dispetto dell’epatomegalia e della fibrosi, che sono praticamente sempre presenti fin dagli stadi precoci, in più della metà dei malati la funzionalità epatica rimane normale. Anche la cirrosi tende a complicarsi con l’ascite in misura minore che in altre situazioni. Di grande rilievo è invece la tendenza a progredire verso epatocarcinoma, che rappresenta la causa di morte principale di questi pazienti.

CARCINOMA DEL FEGATO I tumori maligni del fegato possono derivare da due gruppi di cellule: → Le cellule di Kupffer e gli epatociti (epatocarcinomi) → Le cellule dell’epitelio dei condotti biliari (colangiocarcinoma Il carcinoma epatocellulare primitivo è una delle neoplasie più comuni, di solito con eziologia legata alla cirrosi (90%), e incidenza elevata in Paesi come l’Asia e l’Africa, dove in alcune zone raggiunge i 500 casi per 100 mila abitanti. In Europa è responsabile dell’1-2% delle neoplasie di riscontro autoptico; alle nostre latitudini il massimo dell’incidenza si osserva fra i 40 e i 50 anni. Eziologia → Condizioni che provocano cirrosi: Qualsiasi condizione che provoca un danno epatocellulare cronico e stimola la mitosi delle cellule epatiche aumenta il rischio di carcinoma. Fra queste sono importanti: Cirrosi alcolica Emocromatosi Deficit di a1AT Schistostomiasi Ipertirosinemia → Infezione associata da HBV e HCV: Il motivo dell’alta incidenza nelle aree di Africa e Asia è legato alla prevalenza di questi virus, che in molti casi provocano cirrosi. Il paziente con infezione cronica da HBV è a rischio di carcinoma anche se non ha la cirrosi (essendo il virus stesso un cancerogeno). → Carcinogeni chimici e tossine: Aflatossina B: tossina di un fungo (Asperigillus Flavus) che infetta in genere le derrate alimentari non correttamente conservate, tipico di alcune regioni dell’Africa dove queste vengono conservate nelle buche scavate per terra. Questa tossina sembra capace di interferire con l’espressione della p53. Vinilcloruro Amianto Anabolizzanti ed estrogeni Clinica Dolore addominale Calo ponderale Astenia Ittero e vomito Emoperitoneo Massa addominale

70-90% 35% 30% 8% 12% 43%

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I sintomi peraltro abbondanti possono passare inosservati con una certa facilità perché spesso in questi pazienti esiste un quadro sottostante di ascite, e quindi si interpreta la sintomatologia come un peggioramento di essa. Le complicanze più temibili dell'epatocarcinoma sono l'ittero ostruttivo, l'enterorragia da rottura di varici esofagee e l'emorragia intraperitoneale da rottura del tumore stesso Una percentuale di pazienti può avere anche una sindrome paraneoplastica, per lo più associata alla produzione da parte del tumore di: Eritropoietina Ipercalcemia aFP, CEA, ALP, gGT Ipoglicemia Ipercolesterolemia Porfiria cutanea tarda Diagnosi Ecografia: l’indagine di primo approccio per eccellenza, serve a monitorare la progressione della cirrosi e l’eventuale comparsa di noduli primitivi in soggetti ad alto rischio, in etilisti cronici, in malati di epatite C. TAC spirale: Tac differenziale che permette la risoluzione della diagnosi differenziale fra epatocarcinoma e angioma epatico sintomatico, dubbio che si pone in una minoranza di casi e che non può essere risolto dalla semplice ecografia perché il flusso sanguigno all’interno dell’angioma è troppo lento per dare origine all’effetto Doppler e così l’intera struttura sembra avascolare. Risonanza Magnetica Nucleare: Spesso è usata al posto dell’ecografia per la sua maggiore sensibilità, ma ha un costo più elevato ed è più complessa da utilizzare. Arteriografia dell’arteria epatica: Anche questa viene usata per la diagnosi differenziale con gli angiomi. Scintigrafia con tecnezio99: Permette l’individuazione delle cellule di Kupffer dentro la massa tumorale, che hanno una attiva captazione del mezzo di contrasto. La neoplasia epatica si differenzia così in epatocarcinoma e colangiocarcinoma, oltre che per altri segni di cui si dirà dopo. Gli esami di laboratorio, ricordati nella clinica della malattia, sono importanti anche per la diagnosi oltre che per il follow-up post-terapeutico. I livelli critici di aFP sono superiori a 500 ug/l, in quanto livelli inferiori si hanno nelle neoplasie di altro genere che metastatizzano al fegato, nell’epatite virale, eccetera. La persistenza di alti livelli, oltre a 1000, è indice abbastanza sicuro di neoplasia epatica in presenza di un quadro clinico compatibile. Risolutiva nei confronti di una lesione identificata mediante le tecniche di imaging è la biopsia epatica percutanea, oppure in via laparoscopica. Terapia Quando la malattia è scoperta per le sue manifestazioni cliniche in genere siamo davanti ad un quadro troppo avanzato perché sia possibile un intervento efficace, e la sopravvivenza media è bassa, sotto 1-2 anni. In genere però il paziente non trattato muore entro 3-6 mesi dall’evidenza clinica di neoplasia. I soggetti in cui può essere effettuata una diagnosi precoce con lo screening spesso possono essere trattati con migliore efficacia. La terapia chirurgica resta attualmente l’unico intervento in grado di dare realmente la possibilità di risoluzione. La sopravvivenza a 5 anni tuttavia è bassa, perché molti pazienti non possono essere trattati chirurgicamente. Terapia chirurgica: Si può fare un intervento del genere in una limitata serie di circostanze. Il paziente deve avere una neoplasia superficiale, facilmente raggiungibile per via laparoscopica. In circostanze come il quadro di una cirrosi, diventa difficile avere casi di persone in grado di sopportare un intervento chirurgico, per diversi motivi: la massa epatica da asportare può scompensare l’insufficienza, il quadro emo-coagulativo

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può essere eccessivamente alterato, i farmaci anestetici possono dare reazioni anormali a causa della diminuita biotraformazione. Purtroppo, nonostante esistano esami di screening per la popolazione a rischio, quali l'ecotomografia e lo studio di marcatori tumorali (AFP) e degli indici di funzionalità epatica, ancora frequentemente vengono diagnosticati HCC non suscettibili di trattamento radicale (resezione o trapianto epatico). La scarsa operabilità degli HCC è dovuta a diversi fattori, tra cui le dimensioni del tumore, la sua sede, le sue caratteristiche isto-patologiche, la gravità della cirrosi e quindi la scarsa riserva funzionale epatica, l'età avanzata del paziente, le condizioni fisiche scadenti. TACE: Tra le opzioni terapeutiche acquista, quindi, un ruolo significativo la chemioembolizzazione (transarterial chemoembolization, TACE). Partendo dal presupposto che i nodi di HCC sono spesso ipervascolarizzati e che la loro vascolarizzazione è per più dell'80% di origine arteriosa, a differenza del restante parenchima epatico che riceve il sangue prevalentemente dal sistema portale, questa metodica consente la somministrazione loco-regionale di farmaci chemioterapici e di procedere all'occlusione dei vasi arteriosi afferenti alla lesione, riducendo al minimo i danni al parenchima circostante. Alcolizzazione per via percutanea: Si tratta di un processo di iniezione di piccole quantità di alcool con una cannula intraperitoneale, nel luogo della lesione neoplastica. L’alcool etilico al 100% provoca la necrosi del tessuto tumorale. E’ un protocollo di minor efficacia rispetto alla chemioembolizzazione, e che ha il rischio di sgocciolamento del liquido nel peritoneo, con peritonite chimica. Inoltre è scarsamente applicabile nei tumori provvisti di capsula perché l’etanolo tende a diffondere eccessivamente dal sito di inoculo e a causare una perdita eccessiva di parenchima epatico. In questi casi, se proprio non esistono altre opzioni è opportuno fare più somministrazioni frazionate. Questa metodica ha il vantaggio di essere pratica, estremamente economica e con scarse complicanze (peritonite chimica e ascessi infetti) RITA: La irradiazione della lesione mediante un ago con diverse espansioni che trasmette microonde ad alta frequenza è un altro protocollo sperimentale. Il meccanismo d’azione terapeutico risiede nello sviluppo di calore (la testina dello strumento sviluppa fino a 110°C) che causa necrosi coagulativa come l’etanolo ma in maniera più controllabile. Vantaggi rispetto all’alcolizzazione: meno complicanze; svantaggi: metodica + complicata, necessita di anestesia locale o profonda se il tumore è abbastanza vicino alla glissoniana. Immunoterapia con Ab monoclonali coniugati con sostanze tossiche Trapianto potrebbe essere una valida alternativa, ma la frequenza di recidive, e la presenza di metastasi a distanza ne hanno scoraggiato l’applicazione.

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CAP 6 MALATTIE

DEL

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PANCREAS

PANCREATITE ACUTA Si tratta di una condizione di flogosi acuta, con fuoriuscita di enzimi pancreatici dal sistema duttale della ghiandola con elevazione degli enzimi pancreatici nel siero e nelle urine e con distruzione più o meno diffusa della ghiandola. Le forme acute si distinguono in: Edematose: sintomatologia modesta autolimitantesi Persistenti: gravi con possibile sviluppo di complicazioni Necrotico emorragiche: ad evoluzione fulminanti Eziologia I fattori eziologici che portano alla pancreatite sono moltissimi. I principali fattori con il loro meccanismo patogenetico sono: Alcool: in Europa è la prima causa di pancreatite acuta, sia per effetto diretto sulle cellule pancreatiche che per la sua capacità di attivare gli zimogeni intraduttali Calcolosi: il ristagno di bile nella papilla di Water provoca il reflusso di enzimi pancreatici o di bile stessa nel dotto di Wirsung. Neoplasie della testa del pancreas Fibrosi cistica Vasculiti Farmaci Condizioni idiopatiche In ogni caso il danno primario è il danneggiamento del parenchima funzionale da parte degli enzimi che normalmente sono inattivi (secreti come zimogeni) e compartimentalizzati. Il ristagno nel dotto per qualsiasi causa di ostruzione provoca l’autodigestione del tessuto ghiandolare e di conseguenza la lisi della ghiandola e del suo tessuto, con le conseguenze che ne derivano. In corso di pancreatite acuta il processo digestivo si estende molto nello spazio retroperitoneale, e inoltre, per motivi non chiari, si osserva una diffusione dei liquidi negli spazi extracellulari in tessuti anche molto distanti dal pancreas, come l’interstizio polmonare o il sottocute. Si sviluppa quindi ipotensione, sia per la difficoltà del cuore a far fronte alle esigenze di vascolarizzazione del tessuto periferico per la vasodilatazione e l’ipovolemia, con conseguente venomozione, sia per la liberazione delle sostanza vasoattive. Inoltre un altro effetto importante è la diminuzione della concentrazione di calcio, dovuta a diversi meccanismi: -diminuzione dell’albumina per effetto della produzione di essudato infiammatorio -precipitazione dei sali di calcio nelle arie di liponecrosi -diminuzione dell’attività delle paratiroidi -aumentata liberazione di calcitonina L’ipotensione si ripercuote soprattutto a livello di rene e polmone, dove si aggiunge anche il danno da essudato. Gli effetti di questo sono una sindrome polmonare simile all’ARDS e una sindrome uremica renale. Clinica → Dolore: il dolore pancreatico è presente praticamente sempre, ed ha caratteristica continua e diffusa, sordo e ottenebrante. Tipicamente è localizzato nell’ipogastrio, esteso ai lati e a sbarra nel terzo inferiore della schiena. Il paziente tende ad assumere la posizione antalgica a canna di fucile. Per la localizzazione del pancreas, raramente si osserva reazione peritoneale di difesa. → Nausea e vomito compaiono spesso come sintomatologia riflessa. Il vomito non è a getto, come il vomito centrale, e continua molto a lungo. Finito il vomito alimentare il paziente continua ad emettere succhi gastrici e bile.

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→ Segni di ecchimosi addominali ai fianchi (Gray-Turner) o nell’area periombelicale (Cullen) indicativi di uno stravaso ematico proveniente dal retroperitoneo → Ileo paralitico → Ittero per la compressione del coledoco da parte della testa del pancreas Alcuni importanti segni sistemici sono: Disidratazione, ipotensione e shock, depressione della funzionalità miocardica Danno polmonare con ARDS Anuria e sindrome uremico emolitica Comparsa di versamento pleurico basilare, frequentemente a sx per il rapporto della base del polmone con la base del pancreas. La valutazione clinica della gravità della pancreatite acuta è importante, perché un trattamento medico delle forme aggressive risulta efficace, mentre quelle blande possono risolvere spontaneamente anche in 24-48 h. I criteri predittivi di Ramson sono importanti per valutare la mortalità. Sono undici parametri, che a seconda di quanti sono positivi nel paziente indicano la mortalità: 0-3 criteri, 0.9%; 3-4 18%, 5-6 40%, >6 90% Sono distinti in criteri al momento del ricovero e in criteri dopo 48 ore di osservazione. Età > 55 anni Leucociti >16000 Glicemia > 200 LDH > 350 SGOT >250 Dopo le 48 h: Riduzione dell’Ht > 10% Azotemia > 50 Calcemia < 8 PO2 < 60 Deficit di basi fino a 4 mEq Sequestro di liquidi > 600ml Le complicanze della pancreatite sono l’ascesso e la pseudocisti, associate ad altre complicanze minori, meno frequenti. L’ascesso è la raccolta di materiale necrotico, sangue e succo pancreatico in una cavità costituita da aderenza fibrose post infiammatorie, ma prima di un rivestimento epiteliale proprio. L’infezione di questa raccolta, che si sviluppa nel pancreas, nelle sue vicinanze ma anche nella pelvi, porta alla formazione dell’ascesso. La pseudocisti, che raramente si forma per ostruzione del dotto in assenza di pancreatite acuta, alla sua origine ha sempre una comunicazione con il sistema duttale, ma la può perdere in seguito. Non si risolvono spontaneamente e sono caratterizzate dalla presenza di una dolorabilità alla palpazione della sede interessata, dove compare anche una dolorabilità diffusa. Non è rara la compressione dell’intestino a livello duodenale e la complicazione ostruttiva pilorica, con nausea e vomito. Meno frequenti sono le altre complicaizioni: Tetania: molto spesso legata al quadro di ipocalcemia Diabete mellito: danneggiamento della porzione insulare Emorragie gastrointestinali: dalle pseudocisti, dall’ischemia intestinale provocata dall’estensione del processo di flogosi, dall’erosione dei vasi da parte degli enzimi pancreatici Insufficienza renale acuta: ischemia ed azione tossica degli enzimi pancreatici a livello del tubulo Encefalopatia pancreatica: insufficienza epatica da ipotensione ed effetti diretti sulla mielina da parte delle lipasi ARDS: a livello polmonare il versamento pleurico e l’edema si sommano all’azione litica degli enzimi lipatici sul surfactante Tromboflebiti migranti Fistole e perforazioni intestinali

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Diagnosi Il quadro labolatoristico è abbastanza esteso: Amilasemia: aumenta in quantità variabili ma costantemente, da valori normali di 150-200 a punte di anche 8000. Il picco si ha rapidamente nei primi 2-3 giorni della sintomatologia ma altrettanto rapidamente scompare, anche in quei casi in cui si è determinata la distruzione completa della ghiandola. Amilasuria: nei pazienti con pancreatite acuta e normale funzionalità renale, la clearence dell’amilasi può essere rapida e si avrà amilasuria anche in assenza di amilasemia. Questo rimane persistente anche diversi giorni dopo la pancreatite cronica. Clearence renale: dopo una pancreatite acuta la clearence dell’amilasi è maggiore. Allora esiste un indice per valutare il rapporto fra amilasuria e clearence renale, cioè:

Amilasuria creatinemia × × 100 . Se questo valore è < 3, non si tratta di patologia pancreatica, fra amilasemia creatinuria 3 e 5 è incerto, oltre a 5 è sicuramente pancreas. Lipasemia: aumento tardivo ma persistente nel tempo. Calcemia: come si è detto diminuisce, ed è un criterio prognostico negativo Valori elevati di enzimi cellulari: LDH, GOT, GPT Attivazione del complemento Criteri metabolici di Ramson Bilirubina, ALP e γGT se c’è ostruzione al flusso biliare La diagnosi con le tecniche di imaging si avvale di: Radiografia diretta addome: si evita il mezzo di contrasto nella fase acuta, e si hanno soltanto segni indiretti come la presenza di dilatazione intestinale e livelli idroaerei. L’ansa sentinella è un segno di livello idroaereo a livello della prima ansa del digiuno, segno di flogosi pancreatica. Il segno del colon escluso è invece quando la distensione gassosa del colon appare dall’ascendente al trasverso, ma il discendente rimane escluso. RX torace: Aree di atelettasia delle basi, edema interstiziale del polmone, flogosi della pleura. Ecografia: poco diagnostica per via della presenza di strutture piene di gas prima del pancreas, evidenzia però le successive evoluzioni della malattia, lo stato degli organi vicini, calcoli e complicazioni come gli ascessi o le pseudocisti. Tac: esame migliore, l’unico che permette la stadiazione del processo pancreatico valutando l’estensione agli organi vicini. Laparotomia esplorativa Terapia La terapia medica è la terapia che viene utilizzata inizialmente nel trattamento della pancreatite acuta. Ha come scopo la correzione dello squilibrio elettrolitico, la sedazione del dolore e la copertura antibiotica. Si deve inoltre mettere a riposo il pancreas con alimentazione parenterale totale. Importante il posizionamento di un sondino per l’aspirazione delle secrezioni pancreatiche e la riduzione della pressione esercitata dallo stomaco sul pancreas. Il paziente deve rimanere a digiuno per circa 7 giorni. Importante anche il monitoraggio della pressione di O2 e dell’equilibrio acido base, eventualmente subito corretti. Solo nei casi gravi con ARDS è necessaria l’intubazione. Anche il lavaggio peritoneale può essere indicato. La terapia medica specifica per la messa a riposo della ghiandola è il trattamento con ranitidina (anti H2) somatostatina e sostanze inibitrici degli enzimi pancreatici, come il trasidol. Il trattamento chirurgico si fa quando c’è: fallimento della terapia medica necrosi pancreatica estesa segni di peritonismo diagnosi dubbia

PANCREATITE CRONICA

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Le cause della pancreatite cronica sono: Alcolismo Microlitiasi Gravidanza Cause idiopatiche pancreatite Ostruzioni da stenosi, calcolo o carcinoma Clinicamente, il singolo episodio di pancreatite cronica è simile a quella acuta, a volte è presente solo un dolore epigastrico che dura diverse ore o giorni. La triade sintomatologica classica (calcificazioni pancreatiche, steatorrea e diabete mellito) è presente solo nel 30% dei casi. La pancreatite cronica è infatti, a differenza di quella acuta, un fenomeno progressivo di distruzione del tessuto pancreatico. La distruzione provoca dolore, e la steatorrea si manifesta quando la riserva funzionale delle cellule è minore del 10%. Il dolore resta comunque il sintomo predominante: è intenso, difficile da trattare e può richiedere narcotici. L’assunzione di un pasto abbondante, specie se contenente alcool o grassi, lo fa aumentare. Possono esserci sintomi indicativi di malassorbimento, come perdita di peso e alterazione dell’alvo, ma senza che ce ne sia un motivo preciso motivo non c’è mai carenza di vitamine liposolubili. L’esame obiettivo è poco significativo → I livelli sierici di amilasi e lipasi sono nella norma, a differenza della forma acuta. Si esegue in genere un test di stimolazione con secretina, che risulta positivo solo nel 60% dei casi. Si possono dosare i livelli ematici di tripsina, che risulteranno classicamente bassi. Rx addome: per lo più è indicativa di lesioni calcifiche, che sono caratteristiche dell’abuso di alcool e indicano un danno grave del parenchima pancreatico. Le calcificazione in una certa % di pazienti non sono permanenti e possono anche scomparire. TAC CPRE: unica metodica non chirurgica che permette la visualizzazione diretta dei dotti. Distingue fra forma ostruttiva e non ostruttiva Ecografia: permette di escludere un carcinoma o una pseudocisti, e identifica calcificazioni e dilatazione duttale che costituiscono un segno importante di pancreatite cronica. La terapia si basa su Eliminazione dei fattori eziologici Controllo del dolore Trattamento delle complicanze a lungo termine Prevenzione del malassorbimento Questi scopi sono raggiunti in vario modo. Il trattamento del dolore ricorrente viene effettuato come nella pancreatite acuta. Poiché però spesso i narcotici danno assuefazione, si cercano strategie alternative per la riduzione del dolore. In molti casi la rimozione chirurgica del tratto morfologicamente alterato (individuabile con la CPRE) da sollievo e scomparsa del dolore. Spesso però, e soprattutto in pazienti alcolici, il danno al pancreas è esteso non segmentale, e questo comporta la necessità di asportare buona parte del tessuto con sviluppo di insufficienza esocrina ed endocrina. Dosi elevate di enzimi pancreatici possono ridurre il dolore ed aiutano a controllare la sindrome da malassorbimento. In effetti è sufficiente che vi sia una concentrazione di lipasi del 10% del normale per annullare la steatorrea, ma purtroppo con i farmaci attualmente in commercio questa concentrazione non viene raggiunta nemmeno somministrando concentrazioni elevate di enzimi. Per migliorare la concentrazione di lipasi, si somministra assieme ad essa degli inibitori della secrezione gastrica. Le restrizioni dietetiche sono importanti e devono essere applicate ai grassi e ai carboidrati, a beneficio delle proteine. Assolutamente da evitare l’alcool.

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CARCINOMA DEL PANCREAS Il carcinoma del pancreas è rappresentato per il 90% da adenocarcinomi duttali (cellule del dotto di Wirsung), mentre le forme a cellule insulari costituiscono il restante 5%. La testa del pancreas è interessata in maniera doppia, circa il 50% dei casi, rispetto al corpo (30%) e alla coda (20%). Si sviluppa attorno ai 50 anni, M=F, incidenza 10/105. Eziologia Fattori di rischio certi sono: Fumo di sigaretta Caffè Dieta iperlipidica Pancreatite cronica Contatto prolungato con i derivati del benzene Non sono invece associati a fattori di rischio eventi come alcolismo, diabete, colecistotomia. Clinica Se si esclude l’ittero, i sintomi di esordio sono in genere abbastanza insidiosi. L’ittero invece ha comparsa improvvisa, senza dolore iniziale, ed è provocato dall’ostruzione del coledoco. Infatti il tumore si accresce nel lume e invade la parete, obliterando il dotto. Una volta che questo evento ostruttivo si è verificato, si manifestano i segni della clinica, ma è comunque ormai troppo tardi per intervenire: il 98% delle persone che sviluppano una neoplasia pancreatica muoiono per le sue conseguenze. Dispepsia Perdita dell’appetito Astenia Calo ponderale (sempre presente, per malassorbimento e per anoressia) Dolore epigastrico a sbarra, spesso notturno, esacerbato dal cibo, di difficile controllo, che spesso richiede oppiacei, quando soprattutto si verifica una infiltrazione dei nervi splacnici e del peritoneo. E’ più forte se associato a neoplasie del tronco e della coda, ed è caratteristicamente attenuato dalla flessione delle gambe sul bacino. Urine ipercromiche Feci di aspetto chiaro Prurito Regola di Courvoisier: colecisti distesa e palpabile in assenza di colangite e senza colica biliare fa ipotizzare una neoplasia del pancreas. Più raramente, il tumore può comprimere le strutture vicine, dando ipertensione portale e splenomegalia. La malattia ha una diffusione locale molto rapida, perché il pancreas non ha la tonaca sierosa essendo un organo retroperitoneale. Per contiguità diffonde rapidamente a duodeno, stomaco, vasi retroperitoneali. Diffonde anche rapidamente per via linfatica e per via celomatica. Diagnosi La diagnosi precoce di questo carcinoma è molto difficile: infatti i sintomi e la clinica danno una evidenza minima soltanto quando la neoplasia si è già diffusa: questo accade per la rapidità di diffusione metastatica. I marker che esistono sono due: CEA: sensibile ma poco specifico CA19.9: sensibilità 81%, specificità 90%; non è però precoce. Attualmente si cerca di usarlo come programma di Screening. Ecografia: associata allo studio radiologico con mezzo di contrasto per escludere ulcera peptica ed ernia iatale. TAC: staging . Sensibilità per lesioni del diametro di almeno un cm, evidenzia l’80% delle lesioni maligne, può dare falsi positivi. Retrograda: diagnostica le stenosi del Wirsung. Pochi falsi negativi, ma diagnosi differenziale difficile con la pancreatite cronica. Agobiopsia con guida ecografica: conferma del sospetto clinico, evita l’intervento chirurgico, ma è associata a rischio di disseminazione (seeding).

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Angiografia: permette di valutare l’estensione della massa. Terapia Unica efficace è la resezione chirurgica completa. E’ possibile solo nel 10% dei casi, non associati a metastasi toraciche o addominali e la mortalità è alta. Tuttavia, poiché spesso solo con la chirurgia si distinguono neoplasie pancreatiche da altri tumori del coledoco o dell’ampolla, suscettibili di terapia risolutiva, vale la pena di tentare l’intervento. Inoltre i pazienti operati hanno una mortalità minore quando si presentano recidive. Un intervento palliativo è una protesi del Wirsung con un tubicino di materiale a memoria di forma.

TUMORI PANCREATICI SECERNENTI I tumori endocrini del pancreas appartengono ad una classe particolare di neoplasie che secernono ormoni e che hanno in comune la proprietà APUD (ammine precursor uptake & decarbossilation), ossia la capacità di produrre dalle ammine endogene sostanze come la serotonina, l’istamina e la dopamina. Oltre a questo, queste sostanze hanno la possibilità di sintetizzare, con un meccanismo differente, una serie di peptidi endogeni ad attività ormonale che ne permettono la classificazione specifica. I tumori del pancreas sono tumori a cellule insulari; tali cellule sono di quattro tipi, le A secernenti glucagone, le B secernenti insulina, le D che producono somatostatina e le PP che producono polipeptide pancreatico. Ognuna di queste cellule è in grado di secernere anche altri peptidi regolatori, come gastrina, VIP, ACTH eccetera. I tumori quindi possono secernere di tutto, e si classificano sulla base di quello che producono prima che secondo le cellule da cui prendono origine. Gastrinoma Descritto nel 1955 da Zollinger ed Ellison (vedi), il tumore che produce la sindrome omonima, sebbene raro, è la forma più frequente di neoplasia endocrina secernente. La sua incidenza è bassa anche nei gruppi selezionati. Dal 25 al 50% dei tumori del genere si associano alla sindrome MEN1, ossia alla presenza di neoplasie endocrine multiple, soprattutto con l’ipoparatiroidismo. Circa l’80% origina dalle isole pancreatiche, gli altri prendono origine dal triangolo dei gastrinomi come già detto altrove. Il comportamento biologico varia, ma in genere è abbastanza aggressivo: dalla metà a due terzi di questi tumori sono caratterizzati da andamento maligno, con metastasi al fegato e alle ossa. Sembra però che attualmente le metastasi siano in diminuzione al momento della diagnosi, anche grazie a criteri più selettivi e precisi. Questo è importante soprattutto per il fatto che questo tipo di neoplasie si asportano bene quando sono isolate. E inoltre le metastasi possono avere un comportamento diverso, e più aggressivo, delle neoplasie originarie. Insulinoma (a cellule beta) Abbastanza comune, subito dopo il gastrinoma, questi tumori hanno la caratteristica invariabile di produrre una ipoglicemia incontrollabile. Sono prevalenti nella popolazione con 8 casi su 10 milioni, ed insorgono per lo più fra il 5° e il 7° decennio di vita. La malattia si manifesta classicamente con la triade di Whipple, così definita: Ipoglicemia a digiuno Sintomi di ipoglicemia Reversibilità di questi dopo infusione endovenosa di glucosio. Attualmente la diagnosi viene posta considerando la presenza di ipoglicemia in presenza di normali o aumentati livelli di insulina. Tutto questo è anche accompagnato spesso da diversi sintomi legati alla ipersecrezione di insulina, e da obesità per eccesso di cibo ingerito ( e anche per aumento dell’anabolismo). Caratteristicamente, i sintomi associati alla lesione inizialmente sono intermittenti, perché la secrezione di insulina è transitoria. Questo è associato quindi spesso ad un periodo di digiuno. Con il progredire del tempo si instaurano costantemente. In genere i sintomi sono così precoci che la diagnosi si fa per tumori ancora molto piccoli. Non sono molto facili da rilevare perché sono piccoli (spesso < 2cm) ma nell’85% dei casi l’ecografia endoscopica riesce a rilevarli.

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Attenzione, per quei pazienti che non possono essere operati, a monitorare sempre la terapia cronica: in non pochi casi possono insorgere metastasi secernenti glucagone che implicano un radicale cambiamento dei farmaci somministrati. Vipoma (sindrome da diarrea acquosa) Malattia rara (1 caso su un 10 milioni) caratterizzata dalla presenza di un tumore entero-pancreatico produttore di VIP. Le manifestazioni cliniche sono secrezione endoluminare di potassio, con diarrea acquosa, ipokalemia e insufficienza renale. La diarrea può superare i 3 litri al giorno, e la perdita di bicarbonato con le feci produce acidosi e danneggia il rene. Il VIP induce la secrezione gastrica di glucagone, e anche la diminuzione del potassio. La secrezione di insulina è diminuita dalla perdita di potassio. Le cellule insulari che controllano la glicemia sono infatti così regolate. Il glucosio che entra dall’esterno attiva la glicolisi, produce ATP, e attiva la pompa del sodio, la quale pompa all’intero potassio. La [K+] è quindi proporzionale a quella del glucosio. L’insulina quindi viene secreta in presenza di alte concentrazioni di potassio, il glucagone durante la ipokalemia. Molti pazienti con VIPoma sviluppano iperglicemia. Glucagoma Serie di tumori che secernono diversi peptidi, ma che hanno in comune la produzione di glucagone. Unici, di grandi dimensione e a lenta crescita, più del 75% di questi tumori ha già metastatizzato, al fegato o alle ossa, al momento della diagnosi. In alcuni casi sono associati alla MEN1. Livelli di glucagone sopra ai 1000 ng/l sono indicativi, livelli più bassi possono essere associati al diabete ed altre patologie del fegato. Le alterazioni metaboliche nel catabolismo degli aminoacidi e nella produzione di glucosio producono iperglicemia, diminuzione della concentrazione di aminoacidi anche del 25%, e ipocolesterolemia. Una manifestazione caratteristica è un rash cutaneo migrante, a caratteristiche variabili da bolloso a psoriasico a crostoso. Il diabete è di solito modesto e non si associa a chetoacidosi. La terapia radicale chirurgica è risolutiva solo nel 30% dei casi: nonostante le dimensioni, infatti, non danno sintomi importanti per molto tempo. La chemioembolizzazione dell’arteria epatica e l’alcolizzazione danno risultati buoni, molto meglio della chemioterapia. La lenta crescita comunque permette una lunga sopravvivenza anche di quei pazienti che hanno già metastasi. Somatostatinoma Ultimai identificati nel campo dei tumori pancreatici, queste malattie hanno caratteristicamente una triade sintomatologica: Diabete mellito (probabilmente per la secrezione di altri peptidi) Colelitiasi Steatorrea (inibizione della secrezione pancreatica) La sede primaria è il pancreas, seguita dall’intestino tenue, in cui si manifesta però una sintomatologia più modesta. In genere sono unici, voluminosi e metastatici al momento della diagnosi. Molti tumori secernono somatostatina; le associazioni più comuni di somatostatinoma sono con la MEN-2.

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CAP 7 MALATTIE

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DELLE VIE BILIARI

CALCOLOSI BILIARE I calcoli sono decisamente più frequenti nei Paesi occidentali, e negli USA ne soffrono il 20% degli uomini e l’8% delle donne sopra i 40 anni. Sono strutture cristalline derivate dall’aggregazione o concrezione delle componenti della bile normali o patologici. Si dividono in: Calcoli di colesterolo Calcoli di pigmento (calcio bilirubinato, meno del 10% di colesterolo) Calcoli misti (colesterolo monoidrato, fosfolipidi, acidi e pigmenti biliari, proteine, acidi grassi) Quelli di pigmento sono il 20% del totale, gli altri il restante 80. Il colesterolo è una sostanza relativamente insolubile in acqua che ha bisogno di una sostanza lipidica per essere solubilizzato, la lecitina, e sostanze anfipatiche che sono in grado di formare con esse delle micelle, i sali biliari. I meccanismi che provocano la litiasi di colesterolo sono quindi principalmente di tre tipi: Aumento della produzione di colesterolo: Obesità Dieta ipercalorica Assunzione di farmaci come il clofibrato. Aumento dell’attività dell’HMG-CoA, enzima collo di bottiglia della sintesi del colesterolo Riduzione della conversione del colesterolo in acidi biliari Diminuzione della produzione di acidi biliari Diminuzione della capacità sintetica del fegato da difetti metabolici congeniti Riduzione della circolazione enteroepatica di sali biliari Riduzione della attività della 7alfaidrossilasi, enzima collo di bottiglia della sintesi epatica di acidi biliari. Formazione di vescicole difettive: normalmente le vescicole di colesterolo sono fatte in modo da essere convertite in formazioni più stabili di fosfolipidi e colesterolo. Durante la loro formazione, le vescicole possono acquistare troppo colesterolo, divenire instabile e favorire l’aggregazione di cristalli di colesterolo. Clinica In genere i calcoli della colecisti sono asintomatici, fino a quando non migrano nel coledoco o nel dotto cistico, e ne provocano infiammazione e/o ostruzione. A questo punto si verifica il classico episodio di contrazioni ripetute che provocano la colica biliare, con un dolore intenso, costante, avvertito come una pressione epigastrica o nell’ipocondrio destro, frequentemente irradiata all’area interscapolare o alla spalla destra. La colica inizia all’improvviso e dura anche 3-4 ore con notevole intensità. Può seguire una dolorabilità e un dolore sordo che dura per diverse ore. Spesso c’è vomito e un leggero rialzo della bilirubina, ma non superiore a 5 mg/dl. In genere, ovviamente, la colica è scatenata dai pasti, non necessariamente abbondanti. Il passaggio di calcoli nel dotto biliare si verifica nel 10-15% dei pazienti con colelitiasi, e aumenta in relazione all’età. In genere questi sono calcoli di colesterolo. Nella calcolosi primitiva del coledoco, invece, sono costituiti da pigmento, e si sviluppano in pazienti con malattie emolitiche croniche, parassitosi epatobiliare, anomalie congenite dei dotti biliari (malattia di Caroli), dilatazione, sclerosi o stenosi dei dotti. La calcolosi del coledoco finisce spesso per dar luogo, oltre alle coliche, a complicanze importanti: Colangite acuta: fin da subito in 3/4 dei casi si ha sovrapposizione di infezione batterica. Il quadro clinico tipico è rappresentato da febbre con brividi, ittero e colica biliare (triade di Charcot). La forma + comune è non suppurativa, che risponde al trattamento con antibiotico. Invece la forma suppurativa si associa alla presenza di nausea, vomito e possibilità di shock con batteriemia. Queste complicazioni si trattano con intervento endoscopico in maniera estremamente efficace.

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Ittero ostruttivo: si può avere quando si abbia una progressiva ostruzione del coledoco nell’arco di settimane o mesi. Di solito si associa alla fine a dolore, e se non lo fa è più indicativo di un carcinoma comprimente delle strutture circostanti. Inoltre, secondo il principio di Courvoisier, la colecisti non è palpabile (se lo è, indica carcinoma). La bilirubina, non più escreta nelle feci, si riversa nelle urine, formando bilirubinuria e feci acoliche. La bilirubinemia non sale mai tanto, non sopra a 5. Pancreatite: circa il 30% dei pazienti con calcolosi sviluppa pancreatite. Si diagnostica per il dolore, a sbarra, il vomito protratto con ileo paralitico, e la presenza di versamento pleurico sinistro. In genere l’interessamento pancreatico si risolve con la risoluzione della malattia litiasica. Diagnosi Radiografia dell’addome: di basso costo, ma individua solo quella quantità di calcoli che contengono calcio in quantità tale da essere radiopachi, cioè il 50% di quelli pigmentati e il 20-30% di quelli di colesterolo. Ecografia della colecisti: Rapida, identifica accuratamente il 95% dei calcoli, e permette il controllo contemporaneo anche del fegato, del pancreas e delle vie biliari. Essendo un esame in tempo reale, permette di ricevere anche informazioni sulla motilità e la contrattilità della colecisti stessa. Non è limitata da ittero e gravidanza, e identifica anche calcoli piccoli, di 2mm. La mancata visualizzazione della colecisti in un paziente a digiuno è indice abbastanza sicuro di una malattia di essa. Permette inoltre di differenziare la sabbia dai calcoli, in quanto la prima non produce ombre acustiche e si muove con il cambio di posizione Colecistografia orale: permette di verificare la pervietà del dotto cistico e la funzione di svuotamento della colecisti. Permette inoltre di vedere i calcoli e verificare se sono calcifici. Rispetto all’ecografia ha diversi svantaggi. Infatti non da risultati attendibili se: Bilirubina >2-4 mg/dl Impossibilità di ingerire compresse (disfagia) Escrezione epatica alterata Calcoli molto piccoli Scintigrafia: Identificazione accurata dei calcoli e contemporanea valutazione delle condizioni dei dotti biliari. Terapia Chirurgicamente, l’asportazione della colecisti profilattica nei confronti di complicazioni è limitata al verificarsi di tre fattori: Sintomi frequenti e importanti che interferiscono con la vita del paziente Pregressa complicazione della malattia Concomitante condizione che aumenta il rischio di malattia o calcoli molto voluminosi. In genere l’età inferiore a 50 anni è un fattore che rende ragione della necessità di operare, ma non è una regola. Il trattamento chirurgico per eccellenza è la terapia per via laparoscopica. Dal punto di vista medico, il presidio terapeutico principale è l’UDCA, un acido biliare secondario, (Uridin Deossi Colic Acid), che ha diverse attività: Diminuisce la formazione di colesterolo inibendo l’HMG-Coa riduttasi Produce una fase lamellare che scioglie il colesterolo Ritarda la nucleazione Il problema è che la terapia è lunga, costosa, attiva solo sui calcoli piccini e non mette al riparo da recidive. Può essere usata anche però come trattamento delle recidive dopo l’operazione C’è poi la frammentazione dei calcoli con onde sonore, che però non si usa molto perché la colecistectomia è molto efficace, e comunque ci possono essere recidive.

COLECISTITE ACUTA Colecistite litiasica Consegue in genere all’ostruzione del dotto cistico ad opera di un calcolo, ed è legata fondamentalmente a tre processi principali: Infiammazione meccanica provocata da un aumento di pressione intraluminare, con ischemia della mucosa e della parete della colecisti

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Infiammazione chimica causata dalla liberazione di lisolecitina, per azione degli enzimi dei PMN sulla lecitina biliare Infiammazione batterica, che rappresenta un fattore importante perché si è visto che circa il 50 – 80% dei calcoli ostruttivi si accompagna ad infezione, spesso da parte di Klebsiella, Streptococco, Stafilococco e Clostridio. La sintomatologia dolorosa iniziale è identica alla calcolosi biliare, di cui la colecistite costituisce infatti una complicazione. Il dolore però non tende a risolversi spontaneamente dopo 3-4 ore, ma diventa invece diffuso e peggio localizzato alla regione addominale destra. Anche in questo caso può irradiarsi alla spalla. Spesso c’è vomito, e compaiono segni di interessamento peritoneale dell’infiammazione, con dolore da rimbalzo che si accentua con l’ispirazione. Segno di Murphy generalmente positivo. Caratteristicamente c’è febbre. Altamente indicativa, in presenza soprattutto di una storia di calcolosi e coliche biliari, è la triade dolore addominale superiore destro, febbre, e leucocitosi, in genere fra 10 e 15 mila. L’aumenta della bilirubina è modesto, in genere entro 5 mg%, mentre le transaminasi possono salire ma non oltre valori di 5 volte la norma (200 U/l). L’ecografia evidenzia calcoli nel 90.95% dei casi. Nel 75% dei casi la malattia guarisce con la terapia medica, mentre nel 25% si possono avere complicazioni, vedi oltre, che devono essere trattate con la terapia medica. Quando ce ne sia la possibilità, l’intervento chirurgico precoce è decisamente indicato. Colecistite alitiasica Evenienza che si verifica nel 5-10% dei casi, l’assenza di calcoli nel dotto cistico durante una manifestazione di colecistite trova una spiegazione eziologica solo nella metà dei pazienti. Alcune situazioni in grado di precipitare la malattia, o associate statisticamente con essa sono: Traumi o gravi ustioni Infezioni “rare” della colecisti (Streptococco, salmonella, Leptospira, Colera) e parassitarie Vasculiti Adenocarcinoma ostruttivo della colecisti Malattie sistemiche come la sarcoidosi, cardiopatie, TBC, sifilide Clinicamente rimane indistinguibile dalla forma litiasica, e si differenzia solo per l’assenza di calcoli e in genere per l’associazione con un quadro sottostante di una malattia grave, della quale costituisce in pratica una complicazione. E’ inoltre associata ad un rischio molto maggiore di complicanze, e l’efficacia degli interventi terapeutici dipende dalla precocità della diagnosi, e dall’intervento chirurgico precoce con controllo della fase postoperatoria.

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PARTE TERZA PATOLOGIE DELL’ENDOCRINO

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CAP 1 MALATTIE

DELLA

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NEUROIPOFISI

La neuroipofisi produce due soli ormoni, sintetizzati a livello ipotalamico e qui secreti. Gli assoni ipotalamici originano da due nuclei indipendenti: Nucleo sopraottico Æ produce ADH Nucleo paraventricolare Æ produce Ossitocina → L’ADH agisce su un recettore (V2) situato nella superficie basale e laterale delle cellule epiteliali dei dotti collettori renali. Promuove la trasmigrazione sulla membrana di proteine canale (acquaporine) che aumentano la permeabilità del dotto stesso all’acqua e all’urea. Agisce anche nel tratto iniziale dell’ansa ascendente di Henle tramite il recettore V2 aumentando il trasporto di urea verso l’interno e di sodio verso l’esterno. Promovendo la fuoriuscita di urea dal dotto collettore e il riassorbimento nell’ansa di Henle, contribuisce a potenziare il meccanismo di concentrazione osmotica controcorrente e quindi potenzia il riassorbimento di acqua anche per questo. Il risultato è quello di aumentare la volemia e aumentare la concentrazione delle urine per riassorbimento dell’acqua e del sodio. Grazie all’ADH vengono riassorbiti mediamente circa 15-20 litri di urina al giorno. → L’ossitocina promuove la maturazione della ghiandola mammaria, il picco di prolattina dopo la poppata, le contrazioni uterine al momento dell’orgasmo, del parto, nel secondamento e nel post partum.

DIABETE INSIPIDO Si definisce diabete insipido centrale quella forma di diabete caratterizzata da polidipsia e poliuria per una diminuzione della secrezione di ADH, mentre il diabete insipido nefrogenico deriva da una insensibilità a livello renale all’ormone normalmente secreto. Cause ipofisarie (in ordine di frequenza): Tumori primitivi o metastatici intra e soprasellari Asportazione ipofisaria o chirurgia Malattie infiammatorie, granulomatosi di Wegener, Sarcoidosi, Tubercolosi Ischemia e traumi Forma idiopatica / familiare, con presenza di autoanticorpi o di riduzione della funzionalità dei neuroni ipotalamici Malattie infettive Gravidanza (spesso transitorio) Colpisce in genere gli adulti giovani o i bambini (età media 24 anni). Le cause di diabete insipido nefrogenico sono: Malattie croniche renali con diminuzione nella capacità di concentrare le urine Ipopotassiemia Ipocalcemia (alterazione della funzione tubulare) Farmaci (litio, fluoruro per osteoporosi, anestetici) Familiare / idiopatico Clinica Poliuria e polidipsia sono le manifestazioni cliniche più frequenti. Urine fino a 15-24 litri al giorno con minzione ogni 30-60 minuti di giorno e di notte. Spesso tuttavia le urine sono di 2-6 litri e la loro osm non è eccessivamente più bassa di quella del plasma. La sete, sebbene stimolata dall’iperosmolarità plasmatica, viene ridotta dalla somministrazione di AVP (a differenta del diabete insipido psicogeno o potomania). Tipicamente il senso della sete è conservato e questo di solito è sufficiente ad impedire la disidratazione, mentre invece nell’anziano e nei pazienti chirurgici o in rianimazione il problema è rilevante. Complicazioni possono essere l’insufficienza renale e la poliuria. Diagnosi

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Rapporto OSM plasmatica e urinaria Nel diabete insipido centrale o nefrogenico l’osmolarità plasmatica è aumentata e quella urinaria è diminuita, mentre nella potomania l’OSM del plasma e delle urine sono entrambe diminuite (diluizione dei fluidi biologici). Rapporto fra OSM plasmatica e concentrazione di ADH Nel diabete centrale la concentrazione ADH rimane bassa in ogni caso, indipendentemente dalla OSM del plasma, mentre in quello nefrogenico il livello di ADH sale assieme all’OSM del plasma, anche se l’ADH non riesce ad avere effetto Sospensione dei liquidi Alla sospensione dei liquidi, la diuresi diminuisce solo nella potomania, e non nel diabete insipido Test di disidratazione Si sospendono i liquidi per circa 6 ore, fino ad ottenere una osmolarità urinaria costante per almeno tre ore consecutive. In seguito viene fatto un bolo di 5 unità di ADH in soluzione acquosa. Dopo 30-60 minuti si preleva un campione di urine e si valuta l’OSM urinaria. Soggetto normale: aumento dell’OSM urinaria < 9% rispetto allo stato stabile Diabete insipido centrale: aumento OSM U > 9% Diabete insipido nefrogenico: nessun aumento OSM U Potomania: come soggetto normale. Dosaggio del livello di ADH Test estremamente costoso a cui si ricorre solo in casi di gravi dubbi: risulta aumentato nella forma centrale, aumentato o normale nella forma nefrogenica, e diminuito (per il feedback) nella potomania. Terapia Il diabete insipido centrale viene trattato con desmopressina, per OS, in formulazione spray. Nei casi di soggetto disidratato in coma iperosmolare si può fare un bolo di diaminodiarginina AVP. La desmopressina è utile per il trattamento cronico avendo lunga durata d’azione (circa 24 ore) ed essendo priva di significativi effetti collaterali ipertensivi. Il diabete nefrogenico viene trattato con la somministrazione di diuretici tiazilici, che riducono la concentrazione di sodio e quindi la VFG, provocando indirettamente un maggior riassorbimento di liquidi nell’ansa prossimale

SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH Causata da: Liberazione ipofisaria eccessiva: lesioni o traumi del SNC, malattie infettive del SNC. Produzione ectopica: sindromi paraneoplastiche da K broncogeno, prostata, duodeno, pancreas, ureteri, vescica; timoma, mesoteliomi, linfomi. La produzione ectopica si ha anche in patologie polmonari infiammatorie (polmoniti, TBC, ascessi, empiema) Mixedema Farmaci: ADH, desmopressina, ossitocina, clorpropamide, clofibrato Altre malattie: S. di Guillain Barrè, LES, porfiria acuta intermittente Non sono considerate cause della sindrome tutte quelle condizioni di ipersecrezione di ADH appropriate alla volemia o all’OSM del plasma. Si ha una escrezione urinaria con OSM elevata nonostante la normalità dell’OSM plasmatica. L’OSM urinaria è sempre sopra a 300 mOSM/l, il PS sopra a 1025-1030. La diminuzione OSM plasmatica provoca edema extracellulare, con disidratazione delle cellule per fuoriuscita di acqua dal loro interno, e quindi si possono avere danni al SNC. Il meccanismo che provoca principalmente i sintomi è l’iponatriemia: se questa si instaura lentamente e non supera i 135-130 mmol/l, allora si ha nausea, vomito, anoressia. Nelle forme gravi predominano i sintomi dell’edema cerebrale con irrequietezza, agitazione, tremori, fino alle convulsioni e il coma.

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La diagnosi si basa sui sintomi clinici ed evidenza di alti livelli di ADH in assenza di una causa che provoca appropriata secrezione di ADH. Presenza di basso volume e PS urinario e contemporanea presenza di elevata OSM plasmatica. Test da carico di acqua: dà difficoltà ad eliminare il carico di acqua Dosaggio dell’ADH Rapporto OSM U e OSM P: aumentato Si tratta prima di tutto la causa dell’inappropriata secrezione di ADH. Diminuzione dell’apporto idrico portando ad una graduale perdita di peso e di liquidi. Nei pazienti in coma o in intossicazione da acqua, si deve anche aggiungere una endovena di soluzione di NaCl al 3-5%.

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CAP 2 PATOLOGIE

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DELL’ADENOIPOFISI

IPOPITUITARISMO Eziologia Neoplasie: adenomi ipofisari voluminosi, craniofaringioma (tumore del residuo della tasca di Rathke), tumori metastatici. Sono la prima causa di ipopituitarismo. Lesioni vascolari: aneurismi, necrosi ischemica, sindrome di Sheehan (infarto emorragico dopo un parto in cui si verifica emorragia: a seguito dello shock si ha un brusco aumento della pressione sistemica per i meccanismi compensatori che provoca un vasospasmo delle arteriole ipofisarie, con necrosi ischemica della ghiandola. Inoltre durante la gravidanza l’ipofisi è ipertrofica, e si può danneggiare nei giorni successivi al parto), apoplessia (un tumore che cresce nella sella turcica può comprimere l’ipofisi anche senza danni, ma se subisce un brusco aumento di volume, si può avere un danneggiamento grave). Malformazioni: S. della sella vuota, agenesia ipofisaria, ipoplasia dell’ipofisi, idrocefalo (congenito o acquisito), anencefalia, encefalocele basale Sindromi genetiche o idiopatiche: S. di Kallmann, S. di Laurence-Moon-Biede, S. di Prader-Willis Disordini metabolici: emocromatosi, amiloidosi, mucopolisaccaridosi, malnutrizione Infiammazioni: meningoencefaliti, ipofisite linfocitaria (tipica delle donne peri partum, ma anche degli uomini, presenza di infiltrati linfocitari, Ab anti cellule lattotrope, origine autoimmune), sarcoidosi, istiocitosi X Traumi cranici Lesioni iatrogene: neurochirurgia, radioterapia, cortisonici Ipopituitarismo funzionale: stress, anoressia nervosa e malattie sistemiche o metaboliche possono portare ad una diminuzione reversibile della produzione di ormoni nell’ipofisi. Lo stress emotivo nel bambino può portare ad una diminuzione del GH con arresto della crescita, condizione nota come nanismo psicosociale. Nella sindrome della sella vuota abbiamo una debolezza congenita della dura madre, che provoca la dilatazione dello spazio aracnoidale e compressione dell’ipofisi Clinica Queste cause in genere distruggono tutta o quasi la ghiandola, e quindi si hanno sindromi da carenza multipla di ormoni. GH: nel bambino provoca nanismo, nell’adulto provoca alterazione della regolazione del metabolismo proteico e osseo (osteoporosi e obesità), ritardo della velocità della crescita, obesità, osteoporosi, ipoglicemia, riduzione della massa muscolare, aumento della sensibilità all’insulina, aumento del rischio di malattie CV LH: nel maschio Æ diminuzione del testosterone e della spermatogenesi; nella femmina Æ ipogonadismo, amenorrea. FSH: infertilità maschile e femminile, per diminuzione della spermatogenesi e della maturazione dei follicoli. TSH: ipotiroidismo ACTH: insufficienza surrenalica e diminuzione della pigmentazione cutanea per diminuzione di MSH ADH: diabete insipido Ossitocina: nessun effetto eccetto che al momento del parto e nella lattazione Prolattina: si manifesta raramente un difetto della lattazione, e più spesso nella sindrome di Sheehan, dove c’è un difetto primitivo della lattazione che precede di anni il danno all’ipofisi. Ormoni surrenalici: atrofia cutanea, astenia, ipotensione, crisi ipoglicemiche, ritenzione idrica, obesità L’ipopituitarismo può essere anteriore o posteriore, e non sempre si hanno tutti gli interessamenti ormonali insieme, quindi si distingue anche in parziale o completo. Cute: pallida (modesta anemia) e sottile, con rughe intorno agli occhi e alla bocca (deficit di melanotropina, ormoni surrenalici ), perdita di annessi cutanei (deficit di ACTH + gonadotropine)

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Caratteri sessuali: perdita di peli dal volto, dal corpo e dal pube nell’uomo e nella donna, perdita della libido, amenorrea e sterilità, diminuzione delle dimensioni di testicoli e prostata, atrofia dei genitali esterni femminili, dell’utero. Il diabete insipido è una questione controversa: in un paziente con ipopituitarismo totale la poliuria è mascherata. Infatti la carenza di cortisolo è alla base di una inappropriata secrezione di ADH che maschera il diabete insipido. All’inizio della terapia sostitutiva con cortisolo, il diabete si manifesta chiaramente. Diagnosi Valutazione dei valori basali e ritmo degli ormoni ipofisari: Le indagini di routine possono essere fatte sia sull’ormone ipofisario primario che sulla funzione ghiandolare controllata dall’ormone stesso; la valutazione dei valori basali avviene la mattina a riposo, a digiuno, dopo una notte di riposo soddisfacente. Invece il ritmo viene valutato per quegli ormoni prodotti con un ritmo circadiano, e si verifica la normalità di questo ritmo. Test di stimolazione rapida con ACTH: è considerato il più affidabile test di screening per la diagnosi di ipopituitarismo. Deve essere fatto entro le prime settimane o mesi di danno ipofisario acuto, in quanto i surreni dopo un certo periodo di tempo vanno in atrofia e non sono più responsivi all’ormone. Un risultato anomalo indica una sicura disfunzione dell’asse, un risultato negativo non la esclude Test di stimolazione all’insulina: dopo aver ottenuto una significativa ipoglicemia con l’insulina, si deve osservare un picco di cortisolo e di GH. Il GH è responsivo anche all’arginina (che libera il GH dall’inibizione della somatostatina), la L-dopa. Test con RF ipotalamici: non hanno in genere un valore diagnostico importantissimo, ma possono essere usati per predire i risultati della terapia stimolante con essi: TRH: poco utilizzato, non dirime i dubbi di ipotiroidismo centrale o periferico CRH: liberazione di ACTH. Utile per valutare la risposta dell’ipofisi allo stress e per la diagnosi differenziale fra Cushing e ipopituitarismo GnRH: liberazione di LH, FSH GHRH: liberazione di GH E’ importante anche la diagnostica per immagini, con: RX sella turcica: mette in evidenza erosioni, allargamenti, iperostosi, calcificazioni, ma solo ad un livello superficiale, e uno studio approfondito necessita sempre TC o RMN TC: quasi sempre possibile sostituirlo con la RMN, che ha meno radiazioni e risulta più sensibile. Rimane utile come valutazione della presenza di aneurismi e per l’analisi vascolare del campo operatorio RMN: viene prima somministrato gadolino che agisce come mdc. E’ l’esame di elezione per indagare la funzione dell’ipofisi, e viene ad individuare tutte le strutture circostanti l’ipofisi e le anomalie che la riguardano. Dimensioni normali ipofisi: 3-7 mm (fino a 9 nelle donne giovani). Il liquor è facilmente distinguibile dalla ghiandola, ed è facile la diagnosi della sindrome della sella vuota. Il gadolino non viene captato dagli adenomi funzionanti, o lo captano con ritardo. L’effetto del mdc non supera i 5 minuti. Si evidenzia in questo modo anche la sindrome della sella vuota. Normalmente la dura madre si spinge a chiudere superiormente la sella turcica fino a raggiungere il peduncolo: questo fa si che lo spazio aracnoideo con il suo liquor non sia a diretto contatto con il tessuto ipofisario, e che l’ipofisi sia normalmente a contatto solo con la dura madre, che l’avvolge attorno, e solo il peduncolo sia a contatto con la aracnoide. Nella sindrome della sella vuota si crea una erniazione aracnoidea nella dura, e si ha la sostituzione di parte o di tutta l’ipofisi con liquor. Nei pazienti in cui si è misurata la P del liquor, questa è risultata normale e quindi si pensa che la condizione sia per lo più indipendente dall’aumento della pressione endocranica. Questo non è sicuro perché nella maggior parte dei casi la sindrome della sella vuota è associata a cefalea, obesità, multiparità e ipertensione arteriosa, tutte condizioni che possono indicare ipertensione endocranica. E’ necessario distinguere la sella vuota primitiva, dovuta a debolezza del diaframma sellario, da quella dovuta alla degenerazione di un adenoma o tumore ipofisario.

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Nel primo caso, il volume della sella è normale, e si osserva liquor al posto del tessuto ipofisario mancante. Nel secondo, invece, si ha un aumento di volume della sella, con segni di compressione delle strutture vicine, e una successiva degenerazione del tumore che lascia uno spazio cistico al suo posto. Infine, per l’interessamento del chiasma ottico, si possono utilizzare esami oculistici specifici. Oftalmoscopia Campimetria visiva Potenziali evocati visivi

SINDROMI DA IPERFUNZIONE IPOFISARIA Iperprolattinemia L’azione della PRL sulla mammella inizia durante la gravidanza, inducendo la maturazione e lo sviluppo dei dottuli e l’accumulo di tessuto, ma non la produzione di latte, perché i livelli alti di estrogeni della gravidanza impediscono la lattazione a livello mammario (pur stimolando la produzione di PRL nell’ipofisi). Dopo la nascita i livelli di estrogeni cadono rapidamente e comincia la lattazione. Il controllo ipotalamico normalmente è negativo tramite la dopamina (recettori D2 ipofisari). Eziologia Ipotalamica Danneggiamento ipotalamico da qualsiasi causa, congenita o acquisita. La diminuzione della dopamina legata a questo può essere sufficiente a produrre un tumore secernente prolattina Danni al peduncolo ipofisario Insensibilità delle cellule lattotrope alla dopamina (mutazione recettore D2) Eccesso di estrogeni Æ stimolazione delle cellule lattotrope Aumento del TRH Æ stimola la produzione di TSH e prolattina insieme (motivo per cui spesso si associa ipotiroidismo e iperprolattinemia) Farmaci antagonisti della dopamina: fenotiazione, butirrofenoni, benzamidi; depletori della dopamina: reserpina, αmetildopa, estrogeni, cocaina. Ipofisaria Prolattinomi, tumori del peduncolo e dell’ipotalamo (craniofaringiomi), malattie sistemiche che danneggiano l’ipotalamo (sarcoidosi), stress, insufficienza renale cronica, cirrosi, ipotiroidismo. Sistemica Radioterapia Traumi toracici: ustioni, interventi chirurgici, neuriti della parete toracica agiscono simulando lo stimolo della suzione al capezzolo Herpes Zoster toracico Idipoatica Clinica Nella femmina da: Ipogonadismo e infertilità con assenza dell’ovulazione (PRL Æ diminuzione LH Æ diminuzione estrogeni) Galattorrea Amenorrea Irregolarità mestruali (dismenorrea, metrorragia) Irsutismo e obesità di tipo androide Disturbi del surrene con iperandrogenismo Alterazioni del campo visivo, cefalea ed altri disturbi da compressione e distruzione dell’ipofisi e delle strutture vicine da parte di un prolattinoma. Meno frequenti che nel maschio per via di altri sintomi più precoci che portano alla identificazione precoce dei tumori piccoli. La sintomatologia parziale può essere simile alla menopausa e mascherare una neoplasia prolattino secernente.

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Nel maschio i disturbi sono meno frequenti e si rilevano più tardivamente: Galattorrea (>30%) Alterazioni del campo visivo, cefalea ed altri disturbi da compressione e distruzione dell’ipofisi e delle strutture vicine da parte di un prolattinoma Impotenza Alterazioni della fertilità e seussalità Diagnosi → Livelli di prolattinemia Misurati a digiuno o un’ora dopo il pasto, non durante il sonno, in condizioni di riposo (stress, cibo e sonno aumentano). 25-100 ug/l Æ cause non neoplastiche di prolattinemia 100-300 ug/l Æ probabile prolattinoma > 300 ug/l Æ prolattinoma sicuro → Stimolazione con TRH Minimo o nullo incremento nei portatori di prolattinoma, mentre nei soggetti normali provoca un incremento di circa il 200%. Terapia Farmaci dopamino-agonisti (bromocriptina, fisiol) Dopamina Carbargelina Rimozione chirurgica dei prolattinomi per via transfenoidale attraverso il setto nasale Correzione di eventuali cause secondarie di iperprolattinemia (specie sospensione di farmaci) Aumento sintesi di GH Ha un caratteristico ritmo circadiano, con un picco al mattino attorno alle 8, che è il massimo della giornata, e un calo la notte. Durante il sonno e la giornata ha 4 o 8 picchi minori, in corrispondenza dei pasti e del sonno ad onde lente. Massima secrezione durante la pubertà, poi diminuisce gradatamente fino alla vecchiaia. La regolazione della secrezione viene fatta prevalentemente con GHRH ipotalamico e adrenalina, che liberano il GH dall’ipofisi direttamente, e inibita con la somatostatina. A sua volta, l’ormone ha effetti diretti e mediati da altre sostanze, le somatomedine o IGF. La principale di queste sostanze è la IGF 1 (somatomedina C), che viene prodotto da fegato, rene, condrociti, ipofisi e tratto GE. Gli effetti fisiologici del GH e delle sue somatomedine sono: Promozione della crescita nell’infanzia: correlazione non esattamente conosciuta Captazione degli aminoacidi e aumento della sintesi proteica (anche GH direttamente) Controregolazione glicemica in antagonismo con insulina (iperglicemia post ipoglicemica: l’ipoglicemia è un potente stimolo alla liberazione dell’ormone) Stimolazione della lipolisi Eziologia Adenoma Ipofisario: la causa più frequente Iperplasia delle cellule somatotrope (cellule eosinofile) Produzione ectopica di GH: carcinoidi bronchiali, intestinali, pancreatici, timici, carcinoma midollare della tiroide. Di solito la produzione di GH è meno efficiente di quella ipofisaria. Produzione di GHRH: provoca una forma di acromegalia più rara, ma clinicamente indistinguibile da quella ipofisaria.

Clinica

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→ Effetti anabolici Questi effetti provocano l’acromegalia, nei soggetti adulti, quando la crescita e la saldatura ossea è già avvenuta, e il gigantismo nel bambino. Ma a parte l’effetto sull’osso, gli effetti anabolici degli organi e delle cartilagini portano alle stesse conseguenze. Aumento della dimensioni delle mani e dei piedi, macroglossia, prognatismo (aumento delle dimensioni del volto, del naso, delle labbra e delle pieghe cutanee) Aumento delle dimensioni della laringe e del faringe Æ abbassamento del tono della voce, OSAS Aumento delle dimensioni del cuore Æ cardiomiopatia Diminuzione della forza muscolare Æ astenia Aumento della dimensione della gabbia toracica + OSAS Æ insufficienza respiratoria Ispessimento della cute, con sudorazione intensa per aumento del metabolismo basale, fibromi e irsutismo Aumento del volume articolare e osseo Æ anchilosi, dolenzia, artrite di ginocchia, polsi, interfalangee, sindrome del tunnel carpale, cefalea e parestesie, cifosi con aumento degli spazi intervertebrali per depositi cartilaginei Iperplasia arteriosa Æ ipertensione, ipertrofia ventricolare sinistra, aritmie, ICC. Gozzo diffuso eutiroideo (raramente ipertiroideo), per la stimolazione dell’IGF-1 sulla tiroide. Aneurismi intracranici. → Effetti metabolici Intolleranza al glucosio e resistenza all’insulina, con progressione al diabete mellito: l’intolleranza all’insulina provoca una risposta delle cellule β che possono andare incontro ad atrofia funzionale. Il GH promuove la lipolisi e l’aumento dei NEFA nel plasma sembra il principale meccanismo con cui si determina resistenza insulinica. Diagnosi Dosaggio ematico di GH e IGF Si può osservare la perdita del ritmo circadiano di GH, con livelli persistentemente elevati ma stabili. Il test non è molto sensibile per via della variabilità circostanziale che si può avere nei soggetti normali. Tuttavia, i tumori GH secernenti molto raramente rispondono alla somatostatina in maniera tale da ridurre il GH ai livelli normali. Inoltre rispondo a stimoli peculiari, come il TRH, e sono inibiti nella secrezione dai dopaminergici (nei soggetti normali invece la secrezione in risposta a questo stimolo aumenta). Se GH e IGF 1 sono comunque stabilmente e contemporaneamente alterati, allora si considera il test valido. Test con carico orale di glucosio E’ considerato il più attendibile. Si somministrao 100g di glucosio per os, e si misurao i livelli di GH a 60 e 120 minuti. Nel soggetto normale il GH diminuisce al di sotto di 2 ug/l (VN 40°C), tachicardia, fibrillazione atriale, scompenso cardiocircolatorio, agitazione psicomotoria, confusione mentale, psicosi, convulsioni fino al coma. Possono anche essere presenti nausea, vomito, dolori addominali, diarrea e disidratazione. Terapia La terapia in generale dell’ipertiroidismo è di tipo medico, radiometabolico e chirurgico. La terapia medica si basa sull’utilizzo di farmaci tireostatici quali i tiourileni: tiouracile (PTU), metiltiouracile, propiltiouracile, carbamidazolo, che determinano la riduzione della sintesi degli ormoni tiroidei per inibizione competitiva della TPO. In caso di gozzo uninodulare o multinodulare viene associato ai farmaci tiretossici anche il perclorato che serve per l’eliminazione dello iodio accumulato. Si tratta della terapia di prima scelta nel morbo di Basedow, in quanto è ancora possibile, diminuendo la stimolazione, portare la ghiandola ad una normale funzione Un utile impiego hanno anche i β bloccanti non selettivi privi di attività simpatico-mimetica intrinseca come il propanolo; essi non possono però sostituire i tireostatici perché controllano solo i sintomi. La terapia medica viene anche utilizzata in preparazione di quella chirurgica o radiometabolica. La terapia radiometabolica si basa sull’uso di radioiodio e viene in genere utilizzata quando non c’è risposta alla terapia medica. Non comporta rischi biologici in quanto la sostanza radioattiva agisce selettivamente sulle cellule tiroidee che hanno una elevata captazione di iodio e non sul tessuto circostante che quindi non risente degli effetti lesivi delle radiazioni. Tuttavia c’è un’elevata incidenza di ipotiroidismo tardivo. Le controindicazioni sono donne in gravidanza o allattamento e età minore di 20 anni. La terapia radiometabolica rappresenta la terapia di elezione in soggetti con gozzo uninodulare o multinodulare se non particolarmente grossi, oppure nel morbo di Basedow refrattario alla terapia medica.

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La terapia chirurgica viene utilizzata in soggetti che rifiutano la terapia radiometabolica e per gozzi di dimensioni maggiori di 4 cm che determinano sintomi da compressione della regione del collo (disfagia, disfonia, stridore laringeo). Viene fatta la tiroidectomia totale che determina ipotiroidismo postablativo che viene curato con terapia sostitutiva con L-T4. Per il Basedow refrattario alla terapia medica Æ tiroidectomia subtotale. Peculiarità delle varie cause di ipertiroidismo Morbo di Basedow-Graves Detto anche gozzo tossico diffuso, è la causa più comune di ipertiroidismo dell’adulto (prevalenza 2.5-3%). Colpisce più frequentemente donne tra i 20 ed i 50 anni. Presenta tre manifestazioni cliniche, l’ipertiroidismo con gozzo diffuso l’oftalmopatia la dermopatia Queste non sono presenti necessariamente tutte insieme e possono avere un decorso del tutto indipendente. L’eziopatogenesi è di tipo autoimmunitario legata allo smascheramento di Ag tiroidei che determinano una attivazione linfocitaria T con successiva stimolazione di linfociti B autoreattivi IgG che produco auto-Ab rivolti verso le strutture tiroidee. Fra questi sono importanti i TSAb, gli anticorpi tiroidostimolanti che attivano il recettore per il TSH. Per quanto riguarda le manifestazioni extratiroidee si ritiene che anch’esse siano causate da una reazione autoimmune contro un Ag comune, che potrebbe essere una proteina di 65 Kd espressa da fibroblasti e muscoli oculari.1 I sintomi clinici sono quelli tipici dell’ipertiroidismo cui nel 20-40% dei casi si aggiungono segni e sintomi oculari (oftalmopatia basedowiana o esoftalmo endocrino) e la dermatite. Æ Clinicamente si distinguono 2 categorie di manifestazioni oculari: Non infiltrativi: dipendono dall’ipertono simpatico e non sono specifiche del Basedow, potendosi trovare nelle altre forme di ipertiroidismo. Possono anche essere valutati i seguenti segni: segno di Graefe: invitando il paziente a fissare il dito indice dell’esaminatore che viene portato verso il basso la palpebra superiore segue con un certo ritardo il movimento del bulbo oculare verso il basso lasciando così scoperta una parte di sclera segno di Jeffroy la fronte non si corruga nello sguardo verso l’alto segno di Moebius: difetto di convergenza dei bulbi oculari segno di Darymple: ampiezza anormale della rima palpebrale per contrazione del muscolo elevatore della palpebra segno di Stellwag: rarità nell’ammiccamento Infiltrativi: caratteristiche del Basedow, sono dovute a un interessamento diretto dei muscoli intrinseci dell’occhio e del grasso retrobulbare. L’edema, l’infiltrato e la deposizione di mucopolisaccaridi a 1 Secondo un concetto che tenta di unificare tutte le sindromi tiroidee autoimmuni (morbo di Basedow, oftalmopatia, tiroidite di Hashimoto) le manifestazioni cliniche di queste sindromi deriverebbero dalla coesistenza di classi distinte di autoanticorpi: TSI: stimolanti la funzione (TSI = morbo di Basedow) TGI: stimolanti l’accrescimento (Thyroid Growth Stimulating Immunoglobulin, TGI = gozzo semplice e gozzo nodulare tossico) Anticorpi citotossici: tiroidite di Hashimoto Anticorpi bloccanti i recettori del TSH (tiroidite atrofica e mixedema). Secondo questa ipotesi le sindromi tiroidee autoimmuni rappresenterebbero uno spettro continuo in cui le singole manifestazioni possono comparire nello stesso paziente contemporaneamente o in epoche successive. Questo concetto trova riscontro nell’esperienza clinica.

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livello del tessuto retrorbitale determinano protrusione dei bulbi oculari o esoftalmo. Clinicamente, oltre ad un vero esoftalmo con protrusione dei bulbi oculari si ha interessamento dei tessuti molli con edema palpebrale, iniezione congiuntivale, fotofobia, chemosi, lagoftalmo. L’infiltrazione dei muscoli estrinseci dell’occhio provoca oftalmoplegia e di conseguenza diplopia. Æ Nell’1-5% dei casi è presente la dermopatia infiltrativa mixematosa a prevalente localizzazione pretibiale caratterizzata da edema cutaneo duro, con superficie ruvida a buccia d’arancio, di colorito acceso. Æ Il gozzo presente in corso di morbo di Basedow è di tipo diffuso cioè non presenta nodularità ed è dovuto all’iperplasia della ghiandola. La diagnosi è: → Indagini di I livello sono rappresentate dal dosaggio degli ormoni tiroidei liberi (che risultano aumentati) e del TSH che risulta soppresso per il feedback. Æ Indagini di II livello sono rappresentate dal dosaggio di auto-Ab anti-TSH, anti-PTO e anti-Tg, tireoscintigranfia con curva di captazione dello iodio e ecografia. La captazione di iodio radioattivo è elevata con un picco entro poche ore. Æ Le indagini di III livello sono la RMN della regione ipofisaria, che si fa solo se le altre sono negative, e per sospetto di un adenoma secernente TSH. Morbo di Plummer Detto anche gozzo uninodulare tossico, è caratterizzato da un ipertiroidismo moderato per la presenza di un nodulo iperfunzionante che sopprime la funzionalità del restante parenchima per la soppressione del TSH (e quindi si accompagna ad un livello basso di TSH). La scintigrafia mostra una singola area ipercaptante con scarsa o nulla fissazione del tracciante da parte del tessuto circostante (per la depressione indotta dalla riduzione del TSH). L’incidenza di reale ipertiroidismo clinico va dal 17 al 66% delle persone affette. Tra i sintomi prevalgono quelli cardiovascolari. Gozzo multinodulare tossico La stimolazione cronica del TSH sollecitata da vari stimoli (come la carenza di iodio), determina iperplasia della tiroide con successiva selezione ed espansione di alcuni cloni cellulari dotati di elevata ed autonoma capacità secretiva e replicativa, si vengono quindi a creare aree nodulari di autonomia funzionale che prendono il sopravvento sul restante parenchima determinando una riduzione del TSH (per effetto del feedback). Nella maggior parte dei casi compare dopo una lunga storia di gozzo semplice (dove il TSH è alto). Alla scintigrafia si osserva un accumulo di iodio in foci irregolari (aree ipercaptanti mescolate ad aree ipocaptanti) nel contesto della ghiandola o addirittura solo due o tre noduli, indicando una effettiva autonomia e iperattività di alcune aree, che non risentono della diminuzione del TSH e sono responsabili dell’ipertiroidismo. Si osserva un notevole incremento di volume della tiroide che può raggiungere anche dimensioni mostruose fino a 2000g. Clinicamente la tireotossicosi e l’ipertiroidismo sono meno gravi che nel morbo di Graves, e non sono presenti le alterazioni oculari e dermiche specifiche di quella malattia. Però le complicazioni a carico del CV sono predominanti e possono essere anche facilmente fatali. Ipertiroidismo centrale È dovuto ad inappropriata secrezione di TSH da parte di un adenoma ipofisario secernente o all’inappropriata secrezione ipotalamica di TRH. Se non è possibile rilevare l’adenoma si ipotizza un’insensibilità delle cellule tireotrope dell’ipofisi all’azione degli ormoni tiroidei, Si ha incremento di T3 e T4 accompagnato da elevati livelli di TSH. Ipertiroidismo da eccesso di iodio L’eccesso di assunzione di iodio può determinare ipertiroidismo soprattutto in presenza di gozzo preesistente in quanto l’incremento di substrato può attivare aree di autonomia funzionale.

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Inoltre l’incremento di iodio si può avere in caso di assunzione cronica di amiodarone. L’incremento di iodio determina incremento di sintesi di ormoni tiroidei che dura finchè non viene smaltito lo iodio accumulato (tireotossicosi iodio indotta di tipo I). Inoltre un metabolita del farmaco il desetilamiodarone (DEA) ha un effetto tossico determinando tireotossicosi distruttiva di tipo II che va trattata con terapia cortisonica. Resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei E’ una forma di ipertiroidismo ad alto TSH, dovuto al venir meno del feedback del T3 sull’ipofisi. I sintomi clinici e i valori di laboratorio sono identici a quelli dell’adenoma ipofisario (ipertiroidismo centrale) e si fa diagnosi differenziale solo con la TAC e RMN che non individuano masse adenomatose. Esiste anche una GRTH, ossia una resistenza dei tessuti periferici agli effetti dell’ormone. In entrambi i casi il blocco del feedback negativo determina un incremento di TRH, TSH, T3 e T4 che nel caso in cui i recettori per T3 e T4 a livello tissutale siano normali determinerà un quadro di ipertiroidismo (resistenza parziale) e nel caso in cui invece anche questi sino alterati determinerà un quadro di ipotiroidismo lieve (resistenza totale).

TIROIDITI Le affezioni infiammatorie della tiroide sono spesso causa di un transitorio ipertiroidismo, in quanto il processo distruttivo a carico della tiroide si associa a liberazione in circolo degli ormoni, con permanenza di elevate quantità di T4 e T3 per alcune settimane o mesi. Tiroidite acuta batterica È una infiammazione della tiroide secondaria ad infezione da parte di batteri piogeni che segue ad altri focolai primitivi di infezione (tonsilliti, sinusiti etc.) o ad un trauma della regione del collo con infezione di batteri dall’esterno. La tiroide di presenta tumefatta e dolorabile e la cute sovrastante è calda ed arrossata. La sintomatologia è caratterizzata da febbre con brividi e dolore nella regione anteriore del collo. La diagnosi si basa sul riscontro di segni infiammatori e sulla leucocitosi neutrofila. La terapia è di tipo antibiotico. Tiroidite virale o subacuta È detta anche tiroidite di De Quervain o tiroidite granulomatosa a cellule giganti. La ghiandola tiroidea presenta un incremento di volume lieve-modesto spesso asimmetrico (d.d. con il nodulo neoplastico: l’agoaspirato risolve il dubbio diagnostico). La tumefazione è vivamente dolente, localizzata in un’area limitata della ghiandola; talora si osserva un fenomeno del tutto caratteristico della malattia: la migrazione della tumefazione dolente in punti diversi della ghiandola (“tiroidite migrante”). Clinicamente la tiroidite ha un esordio brusco con febbre, malessere generale e dolore intenso nella regione tiroidea che si accentua con al tosse, la deglutizione e l’estensione del collo. La sintomatologia generalmente fa seguito ad affezioni del tratto respiratorio superiore (faringiti o laringiti). Durante la fase di infiammazione acuta si ha un transitorio ipertiroidismo dovuto alla distruzione dei follicoli ma solitamente nell’arco di 6-8 settimane la funzione tiroidea viene ripristinata. La diagnosi si basa sul riscontro di incremento della VES e delle proteine di fase acuta e leucocitosi, sulla presenza in anamnesi di un’infezione dell’URT. La terapia si basa su antinfiammatori e cortisonici ad azione sintomatica. Se non trattata questa forma tende ad essere recidivante. Tiroidite subacuta linfocitaria (indolore o silente) È una forma di tiroidite autoimmune generalmente postgravidica che non da segni sistemici ed in genere si risolve spontaneamente. L’ipertiroidismo transitorio è più frequente che nella tiroidite di De Quervain, dalla quale si differenzia anche per l’assenza di dolore e tumefazione e assente alterazione degli indici plasmatici di flogosi. Tiroidite cronica linfocitaria o tiroidite di Hashimoto È una infiammazione cronica della tiroide a patogenesi autoimmunitaria che si associa generalmente alla presenza di gozzo. È la causa più frequente di ipotiroidismo nell’adulto.

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È una malattia autoimmune organo-specifica a probabile base genetica che predilige l’età media ed il sesso femminile. Dal punto di vista eziopatogenetico, ha in comune con il Basedow la presenza di una reazione immunitaria contro la tiroide, ma invece che anticorpi stimolanti, prevalgono in questo caso l’infiltrato linfocitario e i sintomi sistemici. Esistono 2 varianti: variante gozzigena: è caratterizzata da un incremento di volume diffuso, talvolta asimmetrico della ghiandola (aspetto lievemente nodulare) e consistenza gommosa. Prevalgono l’infiltrazione linfocitaria e l’infiammazione, e si ha una degenerazione delle cellule follicolari che diventano cellule di Hurle subendo la così detta metaplasia ossifila e arricchendosi di mitocondri variante atrofica: è caratterizzata da abbondante fibrosi e scarso infiltrato linfoide. La tiroide non è in genere aumentata di volume o è ridotta ed è di consistenza dura. La diagnosi differenziale con la tiroidite di Riedel si basa sul fatto che in questa forma non si ha infiltrazione della capsula. Clinica: con il passare del tempo la forma gozzigena tende a trascorrere in quella atrofica, la funzione tiroidea decade progressivamente a causa della distruzione del parenchima e si instaura ipotiroidismo. Un contributo importante è dato anche dagli Ab bloccanti il TSH quando presenti. Occasionalmente si può verificare una fase transitoria di ipertiroidismo (hashitossicosi) associata ad oftalmopatia esoftalmica dovuta alla presenza di Ab stimolanti il recettore per il TSH come nel morbo di Graves. Con il tempo in ogni caso si manifesta ipotiroidismo che può essere in alcuni solo subclinico, cioè con semplice aumento dei livelli di TSH. Il rischio di sviluppare ipotiroidismo clinico dipende dai livelli di TSH (> 10mU/ml) e di Ab anti TPO. Tiroidite lignea o di Riedel È una malattia rara di origine sconosciuta che colpisce soggetti in età medio-avanzata soprattutto di sesso femminile. La flogosi determina una marcata atrofia ghiandolare con sostituzione del parenchima tiroideo da parte di materiale fibroso, e infatti spesso la tiroidite di Riedel viene scambiata per un nodulo maligno, anche perché generalmente il processo fibrosclerotico comincia da un punto localizzato e si estende piano piano a tutta la ghiandola e alle strutture vicine. La sintomatologia è determinata da segni di compressione da parte del gozzo: senso di soffocamento, disfagia e dispnea. L’esordio è però insidioso. Si ha sempre ipotiroidismo, ma possono essere coinvolte anche le paratiroidi. La terapia consiste nell’ablazione chirurgica (se vi sono segni di compressione di strutture limitrofe) e nella somministrazione di T4.

IPOTIROIDISMO È una sindrome clinica dovuta ad insufficiente azione degli ormoni tiroidei a livello tissutale. Può essere distinto in: → primitivo da riduzione della massa tiroidea: agenesia, disgenesia (deficit di differenziazione), ectopica (in genere dovuta a mancata migrazione completa del dotto tireoglosso). Questi eventi si hanno o per deficit della discesa nella tiroide tramite il dotto tireoglosso, oppure per mutazioni a carico dei numerosi geni coinvolti nel processo di maturazione della ghiandola. da ridotta funzione tiroidea: carenza grave di iodio, difetti dell’ormonosintesi, passaggio transplacentare di farmaci o anticorpi primitivo acquisito da riduzione della massa tiroidea: processi autoimmunitari (tiroidite di Hascimoto o morbo di Basedow) tiroidectomia o terapia con radioiodio (iatrogena), processi infiammatorio-degenerativi (tiroidite) da ridotta funzione: carenza di iodio, farmaci (sali di litio, perclorato, amiodarone, INFα), centrale → secondario (deficit di TSH) deficit isolato di TSH

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panipopituitarismo resistenza del recettore ipofisario al TSH ridotta attività biologica del TSH → terziario (riduzione di TRH) da resistenza completa agli ormoni tiroidei (GRTH, PRTH) Clinica Ipotiroidismo congenito (neonatale) E’ una malattia estremamente grave che se non riconosciuta e trattata tempestivamente determina danni irreversibili soprattutto a carico del SNC. Per questo motivo viene eseguito uno screening neonatale basato sul dosaggio del TSH e di T4 su campioni di sangue raccolti 3-5 giorni dopo la nascita. I segni e sintomi alla nascita includono: difficoltà respiratorie con cianosi ittero neonatale prolungato disturbi della suzione macroglossia cute marezzata stipsi pianto rauco ernia ombelicale fontanelle allargate (le fontanelle sono le aree fra le suture craniche ancora non saldate, formate da tessuto periostale e cartilageneo) difficoltà a mantenere il capo eretto e la posizione seduta (ipotonia e ipoattività muscolare) ipotermia Nelle forme non trattate si produce il quadro del cretinismo che è caratterizzato da grave ritardo mentale. Ipotiroidismo giovanile E’ caratterizzato da ipoevolutismo somatico (nanismo disarmonico per relativa brevità degli arti rispetto al tronco) e sessuale cui possono associarsi o meno deficit intellettivi. Non c’è invece il deficit mentale tipico del cretinismo. Ipotiroidismo dell’adulto Ha una prevalenza elevata (0.6-0.8%) con maggiore frequenza nell’età avanzata, nel sesso femminile e in zone con gozzo endemico. La causa più frequente è la tiroidite atrofica, possibile esito di una tiroidite di Hashimoto o di un morbo di Basedow. Æ In passato veniva anche denominato mixedema poiché è caratterizzato dall’accumulo per ridotto catabolismo di glicosaminoglicani in particolare acido ialuronico a livello del tessuto interstiziale. L’accumulo di queste sostanze idrofiliche determina edema che è particolarmente evidente a livello di cute, muscolo cardiaco e muscolo striato; il mixedema appare a livello del derma come un edema di consistenza dura che non subisce l’impronta del dito, spiccato particolarmente interno agli occhi e sul dorso di mani e piedi e nelle fosse sopraclavicolari. Frequentemente la sintomatologia è di modesta entità o addirittura assente (ipotiroidismo subclinico). Æ Nei quadri conclamati è presente la tipica facies ipotiroidea o mixematosa con espressione indifferente stordita e sonnolenta, ingrossamento delle labbra e macroglossia, alopecia del terzo esterno delle sopracciglia, occhi piccoli e socchiusi per la presenza di edema palpebrale. Æ La cute è pallida e fredda (a causa dell’anemia, della vasocostrizione e della scarsa attività proliferativa dello strato basale), secca e ruvida. Æ I peli del corpo ed i capelli crescono con lentezza, sono secchi e ruvidi privi di lucentezza e tendono cadere. Æ L’ispessimento mixematoso delle membrane faringee e laringee determina la voce rauca o bitonale. Un cambiamento improvviso della voce può essere, a volte, il sintomo di esordio.

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Æ È presente intolleranza al freddo. Questi sintomi sono molto caratteristici e vanno ricercati attentamente assieme a quelli gastrointestinali perché il paziente tende ad accettarli passivamente. Æ A livello del sistema cardiovascolare è presente bradicardia, riduzione delle pressione differenziale, ipotensione, riduzione della gittata cardiaca con polso piccolo e tardo, cardiomegalia (per mixedema a livello miocardico) che può associarsi a versamento pericardico. Æ A livello del SNC è presente rallentamento generale delle funzioni intellettive con lentezza nell’ideazione, eloquio lento, alterazioni del tono dell’umore e letargia, difetti di memoria. Æ A livello del sistema muscolare sono presenti crampi muscolari, parestesie e debolezza muscolare, soprattutto a carico dei muscoli prossimali del cingolo scapolare e pelvico. Questa condizione è detta pseudomiotonia ipertiroidea o sindrome di Hoffmann e si distingue dalla miotonia classica per la mancanza delle alterazioni elettromiografiche caratteristiche e per la buona responsività agli ormoni tiroidei. I riflessi tendinei sono lenti. Æ L’appetito è ridotto, vi è sovrappeso e stipsi da ridotta attività peristaltica, fino ad arrivare all’ileo paralitico. Nell’ipotiroidismo autoimmune vi può essere gastrite atrofica autoimmune. È presente ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia che determinano incremento dell’ incidenza dell’aterosclerosi. Æ La funzione respiratoria è caratterizzata da respiri lenti, ridotta responsività all’ipossia e facile depressione dei centri respiratori (Æ importante per la patogenesi del coma mixedematoso). Æ Si può avere iperprolattinemia, alterazioni del ciclo mestruale con polimenorrea e metrorragie. Vi può essere anemia dovuta a polimenorrea o menorragia o a carenza di ferro o di vitamina B12, nella gastrite atrofica. Æ I disturbi della sfera sessuale consistono in una diminuzione della libido, cicli anovulatori nella femmina e involuzione dei tubuli seminiferi nel maschio, già in una fase precoce della malattia. Questi disturbi della sfera genitale sono stati attribuiti alle molteplici alterazioni ormonali via via rilevate nell’ipotiroidismo: alterato metabolismo periferico degli estrogeni, ridotti livelli di SHBG, ridotta secrezione di progesterone, alterazione della ciclicità secretoria di LH ed FSH, iperprolattinemia. È probabile che tutte contribuiscano alle alterazioni cliniche a carico dell’apparato genitale. Coma mixematoso E’ lo stadio finale dell’ipotiroidismo non trattato è il che può essere scatenato dall’assunzione di sedativi o anestetici, traumi processi infettivi e altri eventi stressanti che causano ipossia cerebrale e depressione dei centri respiratori. Gli eventi che sono alla base del coma sono rappresentati da ritenzione di CO2, ipossia, squilibrio elettrolitico (iponatremia) e ipotermia (< 34°C per diminuita attività della pompa Na/K). Dalla correzione di questi dipende l’esito della vita del paziente. E’ importante riconoscere anche l’eventuale insufficienza corticosurrenalica concomitante come si verifica nell’ipotiroidismo secondario a ipopituitarismo. Il quadro clinico è caratterizzato da sonnolenza e letargia fino al coma con ipotermia, ipoventilazione, ipoglicemia iponatremia, shock e morte. Diagnosi La diagnosi di ipotiroidismo presenta una maggiore difficoltà rispetto a quella di ipertiroidismo a causa della lenta e insidiosa comparsa dei sintomi. Æ Le indagini di I livello sono rappresentate dal dosaggio di T3 e T4 e TSH. E’ importante soprattutto dosare la frazione di T4 libera, perché è quella che diminuisce più precocemente . Nell’ipotiroidismo si ha un aumento del rapporto T3/T4 rilasciati dalla ghiandola, che per sopperire alla carenza sintetizza l’ormone più attivo. È sempre presente riduzione di T3 e T4 che nell’ipotiroidismo primario si associa a incremento del TSH mentre nell’ipotiroidismo centrale si associa a TSH normale o basso. Æ Indagini di II livello sono il dosaggio di auto-Ab e l’ecografia. Æ Indagini di III livello sono scintigrafia, RMN e test da stimolazione con TRH. La scintigrafia permette di rilevare anche digenesie come la tiroide linguale. Si definisce ipotiroidismo subclinico la condizione in cui si hanno valori di T3 e T4 nell’ambito della norma accompagnati da un incremento di TSH.

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Sono anche presenti Ab antitiroide che indicano la presenza di una tiroidite cronica autoimmune. Terapia È di tipo sostitutivo con L-tiroxina (L-T4) a tempo indefinito che ha una elevata emivita che consente un’unica somministrazione di 1-2 µg/Kg la mattina a digiuno. Il motivo per cui non viene somministrato T3 è che il T4 necessita una trasformazione ad opera della deiodasi in T3 che avviene in modo graduale garantendo così una concentrazione plasmatica costante del farmaco ed una sua azione prolungata. Infatti il T3 viene inattivato molto in fretta rispetto al T4. Il fine della terapia è quello di mantenere costante il TSH, il T3 e il T4 che vengono monitorati ogni 6 mesi-1 anno.

ALTRE ALTERAZIONI DELLA TIROIDE Sindrome a basso T3 L’assetto ormonale dell’asse ipofisi-tiroide può variare, nel corso di malattie acute o croniche o di gravi carenze nutritive, anche in assenza di malattie primitive della tiroide o dell’ipofisi. Questa non rara eventualità, nota come sindrome del malato eutiroideo o “euthyroid sick syndrome”, dagli Autori di lingua inglese, è andata assumendo crescente importanza con l’estendersi del dosaggio degli ormoni tiroidei e del TSH anche a pazienti senza evidenze cliniche indicative di iper o ipotiroidismo. Le alterazioni interessano soprattutto i livelli circolanti di T 3 e T 4 o FT 3 e FT 4 , indipendentemente da variazioni della TBG. Si osserva un’ampia gamma di variazioni degli ormoni tiroidei che riflette le modificazioni dell’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide in rapporto alla modificata attività metabolica dei tessuti periferici. Il cambiamento più precoce e comune è rappresentato dalla riduzione dei livelli di T 3 (“low T 3 state”) causata dalla ridotta deiodinazione periferica della T 4 in T 3 , talora associata ad aumento della reverse T 3 una forma di T3 derivata dalla trasformazione della T4 in eccesso , biologicamente inattiva. Questa riduzione della T 3 in assenza di ipotiroidismo si osserva particolarmente in corso di croniche e gravi malattie e/o di malnutrizione, tutte condizioni in cui è utile ridurre il metabolismo energetico stimolato dalla T 3 . La riduzione della T3 può restare isolata oppure può associarsi ad aumento della T 4 , cosiddetta “ipertiroxinemia eutiroidea”, oppure, quando la gravità e la durata della malattia di base sono particolarmente evidenti, si può avere una riduzione della T 4 (“ipotiroxinemia senza ipotiroidismo”). Modeste riduzioni del TSH si possono evidenziare transitoriamente poco dopo l’inizio di una grave privazione calorica in pazienti che successivamente sviluppano uno stato da ridotta T 4 . Al contrario, il TSH può aumentare modestamente durante la convalescenza di gravi malattie extratiroidee. Tuttavia, i valori di TSH restano di regola nei limiti di norma e la loro misura è particolarmente utile per la diagnosi differenziale di queste alterazioni della T 3 e della T 4 dall’ipotiroidismo e dall’ipertiroidismo. Le singole alterazioni dell’assetto ormonale tiroideo in corso di affezioni sistemiche non sono caratteristiche di specifiche condizioni morbose, ma riflettono piuttosto la gravità della malattia di base e/o dello stato catabolico. Esse regrediscono totalmente con la guarigione della malattia di base. Gozzo semplice (non tossico) Per gozzo semplice si intende un incremento di volume della tiroide non determinato da infiammazioni (tiroiditi) o neoplasie, non accompagnato da alterazioni funzionali (ipertiroidismo o ipotiroidismo a differenza del gozzo tossico). Gozzo endemico: viene definito come patologia che colpisce almeno il 5% di una popolazione giovanile in una determinata area geografica. La principale causa di gozzo endemico è la carenza di iodio con gli alimenti. Il gozzo prima è diffuso, per via della stimolazione del TSH (provocata dalla diminuita ormonogenesi nella tiroide) a tutta la ghiandola, poi con il passare del tempo diventa multinodulare, con noduli funzionalmente attivi (noduli caldi) e noduli inattivi (noduli freddi). Ciò è dovuto al fatto che le cellule tiroidee sono eterogenee nella loro capacità di risposta al TSH e nella loro capacità replicativa Gozzo familiare: E’ dovuto ad una ridotta sintesi di ormoni tiroidei con incremento del TSH e quindi iperplasia compensatoria della ghiandola dovuta a difetti congeniti dell’ormonogenesi che vengono trasmessi per via ereditaria.Nel caso di difetto completo si ha un quadro di cretinismo con gozzo mentre in caso di difetto parziale si ha un gozzo non tossico con ipotiroidismo lieve

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Gozzo sporadico E’ una iperplasia della tiroide che si verifica in casi isolati in aree non endemiche. L’eziopatogenesi è ancora ignota: si suppone che i soggetti colpiti siano più sensibili ad una carenza iodica in quanto portatori di minimi difetti dell’ormonogenesi o che presentino una eccessiva escrezione urinaria di iodio. L’ipersecrezione di TSH è considerato il minimo comun denominatore di tutte le forme di gozzo semplice diffuso. La sintomatologia del gozzo è generalmente limitata al danno estetico che esso determina. Nei gozzi di maggiori dimensioni si può verificare una sindrome mediastinica con disfagia, dispnea e disfonia che assumono particolare importanza se il gozzo si estende dietro lo sterno (diventando anche più difficilmente visibile). In fase tardiva inoltre si può avere insorgenza di ipertiroidismo per il prevalere di aree autonome iperfunzionanti o ipotiroidismo per il prevalere di aree in degenerazione ipofunzionanti. Una complicazione possibile dei gozzi eutiroidei di tutti i tipi è la basedowficazione del gozzo, provocata dalla terapia sostitutiva con iodio: può avvenire infatti che questa terapia stimoli alcune aree della tiroide in misura maggiore di altre, con la creazione quindi di una o più zone iperattive e sregolate, che provocano ipertiroidismo.

NEOPLASIE DELLA TIROIDE Il cancro della tiroide corrisponde all’1-2% delle neoplasie oggi diagnosticate con una incidenza che sembra aumentare in relazione probabilmente a fenomeni come le fughe radioattive (si sviluppano tipi istologici ad aggressività crescente). Prevalenza: 1-2% della popolazione Incidenza: 40/1000 anno Fattori di rischio accertati sono: Carenza di iodio (collegata agli adenocarcinomi follicolari) Esposizione a fonti radioattive in età precoce e a bassa dose Familiarità (geni ras, gas, tsh-R, ret, trk, p53) Sindromi tumorali familiari Età e sesso Associazione con malattie tiroidee pregresse o contemporanee Obesità Adenocarcinoma papillifero Colpisce prevalentemente le donne fra 25 e 45 anni, non i bambini Tumore più frequente, rappresenta l’85% delle neoplasie maligne della tiroide. Rimane spesso localizzato nella ghiandola, e raramente si estende fino ad invadere le strutture adiacenti oltre la capsula tiroidea, segno prognostico, questo, estremamente grave. Spesso si trovano delle aree di calcificazione all’interno dei rami fibrovascolari, che sono detti corpi psammomatosi. La loro presenza è patognomonica e sta ad indicare che ci si trova davanti ad un tumore di vecchia data. Cresce molto lentamente ed ha una prognosi molto favorevole Adenocarcinoma follicolare 10% di tutte le neoplasie maligne, con prognosi lievemente peggiore del papillifero. Soprattutto sono frequenti e caratteristiche le metastasi ossee, alla scapola allo sterno e al cranio, che compaiono anche a 2030 anni dalla rimozione del tumore primitivo. Sia le metastasi che il tumore sono caldi e captano lo iodio. La metastasi avviene spesso per via ematica. Spesso viene fatta come trattamento una tiroidectomia totale, giustificata sia dalla malignità della neoplasia, sia dalla frequente necessità di trattare le metastasi con derivati dello iodio radioattivo: infatti se venisse conservata la tiroide, assorbirebbe lei tutto il medicamento, e sarebbe difficile anche, per lo stesso motivo, diagnosticare le metastasi con la scintigrafia. Adenocarcinoma insulare

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Aggressivo, ha una prognosi intermedia fra follicolare e l’anaplastico. Si sviluppa per lo più nelle aree carenti di I. Lì ci sono aree insulari di tessuto neoplastico, cellule tondeggianti e regolari. La prognosi, non molto drammatica, dipende dalla tempestività della diagnosi Adenocarcinoma midollare Rappresenta il 5% dei tumori della tiroide, e colpisce in genere gli adulti oltre i 50 anni. Si tratta di un APUD-oma, che origina dalle cellule C della tiroide, e che secerne prevalentemente calcitonina, che si trova in concentrazione elevata nei sieri dei pazienti, ma anche serotonina, ACTH, MSH, PG e somatostatina, nonché antigeni oncofetali come il CEA. La manifestazione primaria del tumore, indipendentemente dalla forma, può essere varia: Nodulo tiroideo + adenoma latero-cervicale omolaterale Adenoma latero-cervicale in assenza di nodulo palpabile Metastasi Compressione e/o infiltrazione delle strutture adiacenti (dispnea, disfagia, singhiozzo tardivamente compare tirage tracheale e infine crisi asfittiche) E’ un tumore aggressivo che metastatizza frequentemente ai linfonodi regionali ma anche al polmone, fegato, osso, SNC. Si tratta con la tiroidectomia totale, soprattutto se non fa parte della MEN II, nel qual caso è possibile un trattamento più conservativo Una possibile individuazione precoce è la ricerca del protoncogene ret con il test del c-dna. Carcinoma anaplastico Tumore più maligno e più aggressivo, la maggior parte dei pazienti muore nell’arco di qualche settimana o mese, perché si manifesta spesso che ha già dato metastasi diffuse e anch’esse aggressive. Si definisce anaplastico perché nel suo contesto non si trovano strutture tissutali come follicoli o cisti, e le cellule che lo compongono possono essere giganti o piccole: gli elementi giganti sono associate ad una malignità ancora più elevata. A volta può derivare dalla crescita maligna di altre neoplasie già discusse. L’invasività tissutale è impressionante e sono molto frequenti i danni a carico di altri organi e tessuti vicini, come l’infiltrazione della trachea e dell’esofago, e anche delle strutture vascolari. Nella maggior parte dei casi non è operabile, e si tratta soltanto in modo palliativo per ridurre i disturbi provocati dalla compressione

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CAP 4 SURRENE Formato da tre zone: → Glomerulare che secerne mineralcorticoidi sotto il controllo del sistema renina-angiotensina-aldosterone → Fascicolata e reticolare che producono glucocorticoidi e androgeni sotto il controllo dell’ACTH L’ACTH stimola la steroidogenesi corticosurrenalica e il trofismo della ghiandola, inoltre stimola anche l’espansione dei melanofori cutanei e mucosi tramite l’MSH. La secrezione ipofisaria di ACTH è stimolata dal CRH che determina una secrezione pulsatile e secondo un ritmo circadiano con un minimo alle 24 ed un massimo alle 6-8 (che però è anche influenzato dal ritmo sonno-veglia). La secrezione di ACTH dipende inoltre dalla vasopressina e da altri stimoli nervosi. → Il cortisolo è un ormone catabolico che determina: Riduzione della sintesi proteica soprattutto a livello muscolare con liberazione di aminoacidi che vengono utilizzati per la gluconeogenesi. Incremento della gluconeogenesi epatica, con iperinsulinismo Ad alti livelli determina resistenza tissutale all’insulina. Incremento della lipolisi con liberazione di glicerolo e acidi grassi liberi. A livello renale, aumento di escrezione di acqua libera. Riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio e ne incrementano l’escrezione urinaria riducendo così la calcemia. L’ipocalcemia determina di conseguenza un incremento del paratormone (iperparatiroidismo secondario) che mantiene una adeguata calcemia a spese di un incremento del riassorbimento osseo di calcio. L’incremento del PTH determina inoltre una riduzione del riassorbimento del fosfato con incremento della fosfaturia e incremento della fosfatemia. Inibizione della proliferazione dei fibroblasti e la sintesi di collagene causando assottigliamento della cute, facilità alle contusioni e ritardo di cicatrizzazione. Determinano anche assottigliamento delle pareti dei capillari con facile rottura. Effetto immunosoppressore su linfociti, monociti ed eosinofili. Riducono la secrezione dei mediatori dell’infiammazione derivati dall’acido arachidonico per inibizione della fosfolipasi A (azione antinfiammatoria). Sul sistema cardiovascolare il cortisolo è essenziale per mantenere una adeguata pressione arteriosa, in quanto determina un incremento del tono arteriolare e mantiene la gittata cardiaca (effetto inotropo positivo sul miocardio?). → Gli steroidi surrenali ad azione androgena sono il deidroepiandrosterone (DHEA), il suo derivato solfato (DHEA-S) e l’androstenedione. → Il principale ormone mineraloattivo è l’aldosterone, prodotto nella zona glomerulare del corticosurrene. Solo le cellule della zona glomerulare possiedono infatti il patrimonio enzimatico necessario alla sua biosintesi. Oltre all’aldosterone, altri steroidi surrenali, in particolare il corticosterone, il desossicorticosterone (DOC) e lo stesso cortisolo possono legarsi al recettore dei mineralocorticoidi, esercitando pertanto un’azione mineraloattiva che è tuttavia di scarsa rilevanza. La frazione libera del DOC capace di penetrare nelle cellule e legarsi al recettore è quantitativamente modesta rispetto alla quota libera di aldosterone, mentre il cortisolo viene inattivato dall’enzima 11-b idrossisteroido-deidrogenasi. I tessuti responsivi all’aldosterone esprimono questa attività enzimatica a concentrazioni più elevate rispetto ai tessuti non responsivi. l’effetto mineraloattivo consiste essenzialmente nel promuovere il rias-sorbimento di ioni sodio che vengono scambiati con ioni potassio e idrogeno a livello di vari sistemi secretori; riveste importanza preminente l’effetto mineraloattivo che l’aldosterone esplica a livello del nefrone distale, dove gli ioni sodio vengono riassorbiti dal lume del tubulo e gli ioni potassio e idrogeno vengono secreti nel lume tubulare e quindi eliminati con le urine. a differenza di quanto avviene per gli altri steroidi surrenali, il principale fattore di regolazione della produzione di aldosterone non è rappresentato dall’ACTH, ma dal sistema renina-an-giotensina. Altri fattori di regolazione sono rappresentati dal potassio, dallo stesso ACTH e, probabilmente, dal fattore natriuretico atriale.

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IPERCORTICOSURRENALISMO (SINDROME DI CUSHING) È un quadro clinico risultante da una prolungata esposizione ad elevati livelli di glucocorticoidi sia endogeni che esogeni . Eziopatogenesi Le forme di ipercorticosurrenalismo possono essere: Iperplasia surrenalica Da eccesso di produzione di ACTH Disfunzione ipotalamo-ipofisaria (secrezione di CRH) Adenoma ipofisario ACTH secernente (morbo di Cushing) Iperplasia ipofisaria Produzione ectopica di ACTH (sindrome paraneoplastica di carcinoma polmonare a piccole cellule, pancreatico, timoma, tumori ovarici, carcinoma midollare della tiroide) Æ insorgenza rapida Sindrome da carcinoide e feocromocitoma / paraganglioma Æ insorgenza lenta Iperplasia macronodulare surrenalica Displasia macronodulare surrenalica (sporadica o familiare) Neoplasia surrenalica Adenoma Carcinoma Casi iatrogeni (uso prolungato di ACTH o glucocorticoidi) Presenza di autoanticorpi contro recettori di ACTH. Il morbo di Cushing è la causa di gran lunga più frequente (68%) della sindrome di Cushing. Clinica Il quadro clinico si manifesta lentamente nel giro di 2-5 anni: le manifestazioni cliniche che accompagnano il paziente all’esordio sono molto aspecifiche e incostanti, e quindi la diagnosi iniziale di Cushing non è affatto facile. Æ Sintomi generali: tipicamente si osserva obesità centrale o androide detta anche tronculare poiché il tessuto adiposo si deposita a livello del tronco e del viso (facies lunare) e a livello delle fosse sopraclaveari (gibbo a gobba di bufalo) mentre gli arti sono sottili. Questo avviene perché nella malattia si determina iperinsulinismo (effetto iperglicemizzante e liberazione di aminoacidi dal muscolo dei glucocorticoidi) e ipercortisolismo. L’insulina provoca lipogenesi, il cortisolo lipolisi. La diversa sensibilità ai due ormoni dei tessuti adiposi delle varie parti del corpo fa si che nel tronco prevalga l’effetto dell’insulina, negli arti quello del cortisolo. Si determina anche ipertensione (85%) per l’effetto mineralcorticoide del cortisolo. Æ Cute: Il viso appare anche rosso e congesto in quanto il cortisolo determina anche un incremento di eritropoietina con conseguente poliglobulia. Si ha la presenza di strie cutanee rosso-violacee (strie rubre) a livello di addome, glutei e cosce dovute all’atrofia della cute e del tessuto sottocutaneo e anche alla distensione della cute (dovuta all’obesità) che fa intravedere i vasi sottostanti. La fragilità vasale determina ecchimosi per traumi anche modesti. I processi di cicatrizzazione delle ferite sono sempre lenti e difficoltosi. Vi può essere iperpigmentazione cutanea dovuta a d eccesso di ACTH. Si ha aumentata tendenza ad infezioni micotiche e candidosi orale a causa dell’immunosoppressione indotta dai glucocorticoidi. L’eccesso di androgeni determina irsutismo con acne e seborrea. L’atrofia muscolare determina astenia. Æ Osso e muscolo: è presente osteoporosi specialmente dei corpi vertebrali e delle coste: l’effetto è mediato dall’iperparatiroidismo che si instaura a causa del ridotto assorbimento di Ca nell’intestino: infatti nell’animale da esperimento l’osteoporosi recede con la paratiroidectomia. L’incremento di calcemia e calciuria predispone alla calcolosi renale. Astenia per ipotrofia delle masse muscolari, a causa delle deplezione di aminoacidi promossa dal cortisolo.

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Æ Genitale: molto frequente è anche lo stato di ipogonadismo con amenorrea o oligomenorrea secondaria, calo della libido e della potenza sessuale. Nel maschio i livelli di testosterone circolante sono ridotti; nella donna i livelli di estrogeni e progesterone circolanti sono di tipo anovulatorio, non subiscono cioè le fisiologiche oscillazioni legate al ciclo ovulatorio. L’origine di queste alterazioni non è definita nei suoi esatti meccanismi, ma sembrano legati all’interferenza dei glucocorticoidi con la regolazione della secrezione delle gonadotropine ipofisarie. Inoltre nelle donne con tumori surrenali ma non con adenoma ipofisario possono essere presenti virilismo e irsutismo a causa dell’iperandrogenismo. Æ SNC: a causa dell’azione dei glucocorticoidi a livello centrale soprattutto a livello limbico possono essere presenti labilità emotiva, ansia, irritabilità, disforia e depressione. Æ Altro: vi possono essere poliuria e polidipsia per l’incremento del VFG e la competizione del cortisolo con l’ADH e anche per l’ipopotassiemia e la eventuale coesistenza di diabete mellito, che comunque è raro visto che l’iperinsulinemia riesce per lo più a mantenere un buon controllo metabolico. Infine l’ipercortisolismo insorto in età puberale determina un ritardo dell’accrescimento corporeo forse per riduzione dell’espressione del recettore per la somatomedina C a livello della cartilagine epifisaria, indotta dal cortisolo. Diagnosi Dosaggio plasmatico di cortisolo, DHEA, androsterone e ACTH. I livelli nel morbo di Cushing sono normali o solo modestamente aumentati, tuttavia a causa della perdita del normale ritmo circadiano di secrezione rimangono elevati per tutta la giornata. Risulta quindi importante la valutazione del ritmo nictemerale, effettuata misurando la cortisolemia al mattino alle ore 8, nel pomeriggio tra le 16 e le 20 e nella notte tra le 23 e le 24. Nel soggetto normale la secrezione segue un ritmo circadiano con livelli di cortisolo. A seconda del tipo di produzione si può avere: Nella produzione ectopica di ACTH i livelli di questo ormone sono molto elevati e l’alto livello di cortisolo inibisce la normale secrezione ipofisaria di ACTH anche sotto stimolo. La secrezione autonoma di cortisolo da parte di neoplasie surrenaliche invece blocca la secrezione ipofisaria di ACTH che è pertanto ridotta e determina quindi atrofia della ghiandola controlaterale. Nell’iperplasia surrenalica l’ipercortisolismo può essere ACTH-dipendente o ACTH-indipendente a seconda dei casi e della fase della malattia. Dosaggio del cortisolo libero urinario (CLU) Può dare falsi positivi in caso di stress acuti intercorrenti, obesità o interferenze farmacologiche (terapia estrogenica). Test stimolatori o dinamici (consentono la valutazione della funzionalità del sistema ipotalamo-ipofisario): 1) Test di soppressione rapido con desametasone (test di Nougent è sensibile ma poco specifico) costituisce un utile e semplice test di screening. Valutato il cortisolo basale si somministra 1 mg di desametasone per os alle 24 e si preleva la cortisolemia al mattino successivo. Negli individui normali il cortisolo si riduce sotto i 5 µg/dl mentre nei pazienti con sindrome di Cushing rimane > 10 µg/dl cioè non c’è soppressione. Questo test può fornire risultati falsamente positivi in individui con obesità, iperestrogenismo, alcolismo, insufficienza renale cronica, depressione endogena, anoressia nervosa o durante l’assunzione di armaci che accelerano il catabolismo del desametasone (fenitoina e barbiturici). 2) Test di soppressione con basse dosi di desametasone (test di Liddle a bassa dose è sensibile e specifico) Si esegue somministrando 0.5 mg per os di desametasone ogni 6 ore per 2 giorni e valutando l’escrezione urinaria dei 17-OHCS (17-idrossicorticoidi = cortisolo, cortisone e loro metaboliti). Nell’individuo normale i valori si riducono al disotto di 4 mg/die, nei pazienti con sindrome di Cusching non c’è soppressione. È possibile rilevare anche il cortisolo libero plasmatico o urinario che nel paziente normale scendono rispettivamente al di sotto di 5 µg/dl e 20 µg/dl.

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3) Test di soppressione con alte dosi di desametasone (test di Liddle ad alta dose è sensibile e specifico) Si esegue somministrando 2 mg per os di desametasone ogni 6 ore per 2 giorni e valutando l’escrezione urinaria del CLU o dei 17-OHCS. Negli individui normali si ha una riduzione del 50%. La soppressione si verifica nei pazienti con morbo di Cusching in caso di microadenoma in quanto in questo caso la secrezione di ACTH è solo parzialmente e non completamente resistente al feedback negativo esercitato dal cortisolo, ma non in caso di secrezione ectopica o in caso di neoplasie surrenaliche. Questo test permette quindi la diagnosi differenziale in caso di ipersurrenalismo ACTH-dipendente tra la forma dovuta a secrezione ipofisaria di ACTH (morbo di Cushing) e le forme da secrezione ectopica. 4) Test di stimolazione con CRH. In caso di morbo di Cushing si può avere incremento di ACTH dopo somministrazione di CRH mentre in caso di secrezione ectopica di ACTH o di neoplasie surrenaliche la risposta è negativa. l’ipercorticosolismo inoltre può determinare: aumento dell’emoglobina e dell’ematocrito linfopenia e eosinopenia iperglicemia a digiuno e alterata tolleranza al glucosio ipokaliemia ipercalcemia e ipercalciuria Indagini strumentali TAC e RMN in sede sellare: permette di svelare la presenza di un microadenoma ipofisario ACTHsecernente. TC e RMN addome: consentono lo studio morfologico delle ghiandole surrenaliche Scintigrafia con J131-colesterolo: con la scintigrafia è possibile evidenziare un’area di aumentata fissazione in corrispondenza del tumore, mentre l’altro surrene è atrofico a causa della soppressione dell’ACTH Cateterismo dei seni petrosi (per vedere se l’adenoma è a destra o a sinistra della sella turcica) Viene fatto tramite cateterismo delle vene femorali e consente di raccogliere il sangue refluo da diversi organi fino all’ipofisi a livello dei seni petrosi inferiori. Serve per evidenziare la sede di produzione dell’ACTH. In caso di adenoma dell’ipofisi permette di vedere se questo si trova a destra o a sinistra della sella turcica mentre in caso di produzione ectopica permette di vedere la sede di produzione. Schema riassuntivo delle variazioni di ACTH nei vari tipi di tumore iprofisari: I livelli di ACTH non sono sempre indicativi di tumore ipofisario (non sempre aumenta, oppure aumenta per una disfunzione ipotalamica) L’ACTH è soppresso se c’è un tumore surrenale secernente glucocorticoidi E’ elevato se c’è un tumore ectopico che lo produce . Nel morbo di Cushing la sopprimibilità con desametasone è conservata, anche se il set-point è elevato, e si osserva un’esagerata risposta al CRH ipotalamico. Terapia Nel morbo di Cushing viene fatta l’asportazione chirurgica dell’adenoma per via transfenoidale. Nella sindrome di Cushing viene invece fatta surrenectomia associata a linfadenectomia in caso di tumore maligno. Nella chirurgia dei tumori surrenalici tenendo presente l’ipofunzione della ghiandola controlaterale e la deplezione improvvisa dell’ormone determinata dall’intervento è necessaria la somministrazione intra e postoperatoria di cortisone e ACTH finchè il surrene superstite non riprende la sua normale funzione. In età pediatrica viene fatta spesso telecobaltoterapia. Quadri clinici particolari Sindrome surreno – genitale: è dovuta a un tumore surrenale secernente anche androgeni con conseguente quadro di iperandrogenismo sovrapposto. Le masse muscolari quindi appaiono ipertrofiche e si ha irsutismo e acne assai più marcati. Si può avere alopecia con stempiatura tipicamente maschile. La voce è rauca. Se

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insorge in età prepuberale provoca pseudopubertà precoce, isosessuale nel maschio, eterosessuale nella femmina in cui si ha anche clitoridomegalia. I livelli plasmatici di DHEA – S sono molto elevati. Sindrome paraneoplastica da ACTH: la cachessia neoplastica può mascherare l’obesità androide ma rende più marcata l’atrofia muscolare. Oltre ad ipertensione, diabete insulino resistente si ha anche melanodermia e iperproduzione di androgeni e mineralcorticoidi. Iperplasia surrenalica nodulare: si ritiene derivi dalla cronica esposizione del surrene ad alte dosi di ACTH che provoca dapprima un’iperplasia diffusa poi questa forma che sviluppa un certo grado di indipendenza dall’ACTH stesso. Cushing da abnorme espressione recettoriale: condizioni molto rare in cui l’adenoma esprime recettori per il GIP o recettori β. Nel primo caso la secrezione di cortisolo è massima dopo i pasti. Sindrome pseudo-Cushing: problemi di diagnosi differenziale si pongono con l’obesità, l’alcolismo, la depressione. Nell’obesità la diagnosi differenziale è facile perché nel Cushing l’obesità non raggiunge mai livelli elevati. Nell’alcolismo e nella depressione, invece, si hanno alterazioni della secrezione degli steroidi di dubbia interpretazione: Anomalie del ritmo circadiano Aumento dei cataboliti urinari di 17-idrossisteroidi Resistenza al test di soppressione con desametasone a basse dosi Gli alcolisti hanno anche alcuni sintomi del cushing, i depressi solitamente no. Sia la sintomatologia che i valori di laboratorio si normalizzano alla cessazione della causa scatenante.

INSUFFICIENZA CORTISURRENALICA Eziologia Insufficienza corticosurrenale primitiva Detta anche malattia di Addison, è una condizione caratterizzata da spossatezza, ridotta funzione cardiaca, irritazione gastrica e pigmentazione della cute. E’ causata da una insufficiente secrezione di ormoni surrenalici, per disfunzione primitiva della ghiandola. Le cause dell’Addison possono essere parecchie: Autoimmunitarie (75%). Adenoleucodistrofia X linked (10%) Forma granulomatosa, soprattutto da TBC: questa era la causa più frequente quando Addison descrisse per la prima volta la malattia Forme genetiche: ipoplasia surrenalica congenita, S. da resistenza all’ACTH, Deficit enzimatici Forme rare: Il danneggiamento del parenchima surrenalico è la causa che porta alla disfunzione endocrina. Si deve raggiungere almeno il 90% di danno della ghiandola prima che la funzione ormonale sia significativamente compromessa. → L’insufficienza corticosurrenalica acuta è una condizione che deriva dalla brusca caduta dei livelli ematici degli ormoni surrenalici dovuta a: infarto emorragico delle surrenali in pazienti che abbiano subito un intervento chirurgico e che presentino CID massiva emorragia surrenalica in corso di sepsi associata a CID e shock (sindrome di WaterhouseFriderichsen) – soprattutto nel bambino. Oppure trombosi della vena surrenalica in pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi. peggioramento di una insufficienza surrenalica cronica scatenata da sepsi o da un intervento chirurgico o da farmaci inibitori della steroidogenesi (ketoconazolo, aminoglutetimide). brusca sospensione della terapia sostitutiva.

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→ Forma autoimmune ICSP E’ una patologia autoimmune organo specifica che colpisce individui soprattutto tra la 3° e la 5° decade, ed è la forma più frequente di Addison (60-75%). In circolo sono presenti ACA (Anti – Cortex Antibodies) diretti verso la 21 idrossilasi, enzima chiave della steroidogenesi. → Forma tubercolare È secondaria alla diffusione linfoematogena della TBC post-primaria, frequente è l’interessamento contemporaneo anche dell’apparato urogenitale. L’esame strumentale che permette la diagnosi definitiva è la TAC che permette di distinguere 3 diverse forme: forma atrofica bilaterale caratterizzata da calcificazioni bilaterali forma pseudoneoplastica (tipica) caratterizzata da una ghiandola ingrandita con margini regolari e densità omogenea più accentuata in periferia forma mista in cui è presente una ghiandola ingrandita e una atrofica → Forma legata all’adenoleucodistrofia legata alla X E’ una malattia neurologica da accumulo caratterizzata da progressiva demielinizzazione della sostanza bianca dovuta ad una alterazione del cromosoma X che determina un alterazione del metabolismo degli acidi grassi a lunga catena (VLCFA) a livello dei perossisomi. Oltre a manifestazioni neurologiche sono presenti manifestazioni surrenaliche e ipogonadismo ipergonadotropo caratterizzato da interessamento testicolare per riduzione del testosterone e disfunzioni erettili. Insufficienza surrenalica secondaria Cause lente: Adenoma ipofisario destruente Ipofisite Craniofaringioma Cause rapide: Necrosi e/o sanguinamento ipofisario Clinica Forma primaria Le manifestazioni cliniche sono dovute principalmente alla carenza di cortisolo tranne le alterazioni idroelettrolitiche e l’ipovolemia che sono dovute al deficit di aldosterone. Quando la perdita di tessuto surrenalico supera il 90% si ha un quadro completo di insufficienza surrenalica cronica. In caso invece di eventi acuti quali emorragie o infarti bilaterali il quadro clinico insorge improvvisamente e drammaticamente (crisi addisoniana). I principali segni e sintomi sono: Stanchezza, vertigini, ansia e depressione: l’astenia rappresenta il sintomo principale della malattia. All’inizio si manifesta dopo un periodo di stress, mentre successivamente si ha sempre, e il paziente è costretto a rimanere a letto. Anoressia e dimagrimento Ipotensione ortostatica Dolori addominali soprattutto in regione epigastrica con nausea, vomito e diarrea (diagnosi differenziale con ulcera peptica) Iponatremia (inizialmente compensata da un’aumentata ingestione di sale) e ipovolemia Iperkaliemia (Æ aritmie ipocinetiche come asistolia, blocco AV ecc…) Ipoglicemia, ipercreatinemia e iperazotemia (conseguenti all’ipovolemia) Anemia, neutropenia con linfocitosi e eosinofilia Perdita dei peli ascellari e pubici nella donna, a causa della perdita degli androgeni surrenali

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Esaltazione di olfatto, gusto e udito Irrequietezza e alterazioni dell’umore L’elemento caratteristico della forma primitiva è la melanodermia da incremento dell’ACTH e dei peptidi POMC-derivati che si manifesta con iperpigmentazione cutanea soprattutto nelle parti esposte alla luce e nelle zone sottoposte a pressione (viso, ginocchia, gomiti, mani). Anche le cicatrici insorte dopo l’inizi della malattia sono scure. Questo ovviamente non si manifesta nella forma secondaria, dove manca la secrezione di ACTH che causa a sua volta iposurrenalismo Spesso si osservano chiazze scure a livello della cute ma anche delle mucose di bocca, lingue, areole mammarie, capezzoli, letto ungueale, regione perianale e perivaginale. La pigmentazione mucosa è normale nella razza nera tranne a livello della lingua (se la cute è già scura come nei neri si devono osservare le mucose e le pieghe cutanee, inguinali e palmari). Spesso le aree melanodermiche contrastano con la vitiligo che può essere presente. La crisi iposurrenalica si manifesta con anoressia, nausea, diarrea, vomito e dolori addominali prevalentemente epigastrici con un quadro che può simulare un addome acuto. Queste crisi compaiono spesso dopo qualsiasi evento stressante che sarebbe agevolmente superato da individui normali. Forma secondaria Le manifestazioni cliniche sono le stesse di quelle del morbo di Addison tranne la mancanza di iperpigmentazione (“Addison bianco”) e di sintomi da mancanza di aldosterone quali squilibri idroelettrolitici e ipovolemia. Possono essere presenti anche sintomi da compressione ipofisaria quali cefalea e disturbi visivi. Altri sintomi legati al danno ipofisario sono: amenorrea, riduzione della libido e impotenza. Microrchitismo Ipotiroidismo Ritardo puberale Diabete insipido: a questo punto si instaura un quadro di diabete, con pigmentazione cutanea, che si differenzia dal diabete bronzino solo per avere anche i sintomi dell’Addison e non quelli di emocromatosi Diagnosi Si basa sul riscontro di una ridotta cortisoluria e dei suoi metaboliti 17-OHCS. I livelli ematici di cortisolo DHEA e DHEA-S sono ridotti mentre quelli di ACTH sono elevati. ACTH basale: >100 pg/ml Cortisolo basale: < 3ug/dl Cortisolo dopo Synacthen (simile all’ACTH) 250 ug: < 20 ug/dl dopo 1 ora Cortisolo dopo Synacthen 1ug: < 11 ug/dl dopo 1 ora Il test di stimolo con ACTH permette di escludere un’insufficienza corticosurrenale primitiva se la cortisolemia supera i 18 g/dl a 30 o a 60 minuti dalla somministrazione endovenosa di ACTH esogeno (250 g di Cortrosyn o ACTH 1-24 ); viceversa, la mancata risposta del cortisolo all’ACTH esogeno permette di porre con sicurezza diagnosi di morbo di Addison. Il test di stimolazione con CRH invece è un indice della risposta ipofisaria. Altri parametri: ipokaliemia iperazotemia e ipercreatininemia (da insufficienza pre-renale) ipercalcemia (meccanismo ignoto) iponatriemia (88%) anemia esosinofilia

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Terapia La terapia della crisi surrenalica deve essere iniziata il più rapidamente possibile con dosi massive di idrocortisone emisuccinato somministrato per via parenterale. La terapia cronica si basa sulla somministrazione di dosi sostitutive di idrocortisone o cortisone acetato che è rapidamente assorbito e convertito a cortisolo a livello epatico. La somministrazione di mineralcorticoidi viene utilizzata solo nell’iposurrenalismo primario e non in quello secondario e si basa sull’uso di 9 fludrocortisone. Altrimenti è necessario solo un supplemento di sale con la dieta.

SINDROMI DA ECCESSO DI MINERALCORTICOIDI Sono condizioni causate da un incremento della produzione di aldosterone che può avvenire sia in modo autonomo (iperaldosteronismo primitivo) che in seguito allo stimolo da parte del sistema renina angiotensina (iperaldosteronismo secondario). Le cause di iperaldosteronismo primitivo sono: Adenoma della corticale secernente (morbo di Conn) o raramente carcinoma 65% Iperplasia della glomerulare bilaterale semplice, micronodulare o macronodulare (forma idiopatica) 3040% Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi (familiare I) 1-3% Secrezione ectopica forma familiare II associata a MEN I (rare) Le cause di iperaldosteronismo secondario sono: primitiva iperproduzione di renina (reninismo primitivo) dovuto ad un tumore secernente renina in genere localizzato a livello delle cellule iuxtaglomerulari (pericitoma) iperproduzione di renina secondaria all’ipovolemia (cirrosi, sindrome nefrosica, scompenso cardiaco) o alla ridotta perfusione renale (stenosi dell’arteria renale : ipertensione nefrovascolare) Adenoma Il sintomo principale in questa forma è l’ipertensione arteriosa, per l’aumento del volume cellulare secondario all’aumento di sodio e aumento delle resistenze arteriose (l’aldosterone è anche un vasocostrittore) Iperaldosteronismo sopprimibile Anomalie in cui si trova presente nella zona fascicolata, che normalmente non produce aldosterone, un enzima chimerico, comprendente le funzioni dell’11 β idrossilasi e dell’aldosterone sintetasi, che normalmente rappresentano le tappe limitanti per la sintesi dell’aldosterone. Questa produzione ectopica in eccesso è facilmente controllabile con desametasone (diagnosi differenziale) Eccesso apparente di mineralcorticoidi È una condizione di ipertensione con riduzione di renina non associata a iperaldosteronismo primario, ne esistono 3 forme: congenita in cui vi è un deficit dell’enzima 11β−idrossisteroidodeidrogenasi che è un enzima che trasforma il cortisolo che si lega a specifici recettori per i glucocorticoidi di tipo I (mineralcorticoidi) in cortisone, in sua essenza il cortisolo esercita una azione mineralcorticoide determinando ipertensione con basso aldosterone e renina, da diagnosi viene posta tramite il dosaggio del rapporto cortisolo/cortisone nelle urine che è aumentato e dei metaboliti urinari TH cortisolo e TH cortisone da liquirizia che contiene l’acido glicirrizico che blocca l’enzima11β−idrossisteroidodeidrogenasi (anche i flavonoidi del pompelmo possono avere questa azione) da farmaci. I pazienti con deficit di 11β−idrossisteroidodeidrogenasi sia acquisito che congenito possono essere trattati con desametasone che inibisce la secrezione di ACTH e quindi la produzione di cortisolo. Il desametasone si lega con minore affinità ai recettori per i mineralcorticoidi. Clinica Nelle forme primitive l’incremento di aldosterone determina riduzione della secrezione di renina in quanto lo stimolo alla secrezione di renina è rappresentato (oltre che dal tono simpatico e dalla pressione arteriosa)

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dalla concentrazione di sodio a livello del tubulo contorto distale che risulta aumentata a causa dell’incremento del riassorbimento tubulare di Na. Æ Sono presenti i sintomi di ipertensione senza edema: l’edema non si verifica perché l’aldosterone agisce sui tubuli distali e riassorbe sodio, ma si produce anche il peptide natriuresico senoatriale che diminuisce il riassorbimento di sodio in quelli prossimali (sfuggita dall’aldosterone) Æ L’ipopotassiemia determina astenia muscolare (per il ruolo del K nell’eccitazione a livello neuromuscolare), alterazioni elettrocardiografiche quali riduzione di ampiezza fino all’inversione dell’onda Q, comparsa dell’onda U, depressione del segmento ST, extrasistoli e tachiaritmie fino alla fibrillazione ventricolare. Inoltre l’ipertensione può determinare alterazioni del ventricolo di sinistra fino allo scompenso cardiaco. Æ L’alcalosi ipokaliemica determina tetania, spasmi e mioclonie: essa è determinata dal fatto che nel tubulo distale il sodio può alternativamente venire scambiato con K o H. Per ogni H controscambiato con Na, viene riassorbito un HCO3-. Æ A livello renale si instaura nefropatia ipokaliemia con poliuria, nicturia, isostenuria a causa del danno tubulare e della ridotta sensibilità, che determina una ridotta capacità di concentrazione (diabete insipido nefritogeno). Æ È predente intolleranza al glucosio a causa dell’azione antinsulinica esercitata dall’aldosterone. Diagnosi I dati di laboratorio sono: Ipokaliemia (in paziente iperteso non in trattamento con diuretici): se non recede con la somministrazione esogena di K è fortemente suggestiva di iperaldosteronismo. Ipertensione Iperkaliuria (insensibile alla riduzione dell’apporto di potassio con la dieta) Urine neutre o alcaline per tentativo di compenso dell’alcalosi metabolica Incremento dell’aldosterone plasmatico ed urinario Intolleranza ai carboidrati (per ipopotassiemia che provoca la diminuzione di insulina e la diminuzione del metabolismo muscolare, con conseguente riduzione dell’uso di glucosio). Æ Nelle forme di aldosteronismo primario è presente anche una riduzione della PRA (attività reninica plasmatica) che viene dosata prima in condizioni di riposo ed in posizione supina e poi dopo attività fisica in ortostatismo. Nel soggetto normale infatti l’attività fisica determina un incremento di produzione di renina e di aldosterone (a causa dell’attivazione simpatica). In caso di adenoma surrenalico e iperplasia sensibile ai glucocorticoidi la PRA non si modifica mentre in caso di iperplasia surrenalica si ha un incremento della PRA che comunque è inferiore alla norma. Nell’iperaldosteronismo secondario invece si verifica un incremento della PRA: in questa affezione l’evento iniziante è la diminuzione della volemia e la conseguente ipoperfusione renale. Le indagini strumentali si basano su: TAC, ecografia o RMN che sono in grado di localizzare l’adenoma scintigrafia con J colesterolo arteriografia selettiva surrenale cateterismo venoso con analisi della concentrazione di aldosterone nel sangue refluo da diversi distretti Se con le tecniche di diagnostica per immagini non si riesce a evidenziare l’adenoma e la PRA è bassa, occorre ricercare le cause di ipoafflusso ematico renale: ipotensione ipovolemica stenosi dell’arteria renale (ipertensione renovascolare) alterata ripartizione dei fluidi (edemi)

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iponatremia Se non si trova niente di tutto ciò indagare sul consumo di liquirizia, che contiene acido glicirrizico, una sostanza ad azione sodio – ritentiva che produce un quadro assai simile con ipertensione. Terapia Il trattamento di scelta dell’adenoma e del carcinoma consiste nella surrenalectomia monolaterale mentre per l’iperplasia surrenale viene trattata con una terapia medica. L’ipokaliemia viene trattata con lo spironolattone e l’ipertensione con i Ca-antagonisti che contribuiscono anche alla riduzione della secrezione di aldosterone visto che questa è determinata dall’incremento del Ca intracellulare. In caso di refrattarietà alla terapia medica viene eseguito l’intervento chirurgico.

FEOCROMOCITOMA E’ una rara causa di ipertensione secondaria che va prontamente riconosciuta perché è suscettibile di terapia chirurgica risolutiva. E’ più comune nei giovani e in età media. Eziologia È un tumore che origina dai feocromociti. I tumori che originano dai feocromociti possono essere distinti in: feocromocitoma propriamente detto, che origina nella midollare del surrene feocromocitoma extrasurrenale o paraganglioma, che origina a livello dei paragangli Mentre il feocromocitoma produce adrenalina e noradrenalina il paraganglioma produce solo noradrenalina. Il feocromocitoma è nel 90% dei casi benigno e monolaterale. Fisiopatologia Per differenze enzimatiche, il paraganglioma produce NOR, il feo ADR. La NOR del paraganglioma agisce su recettori α>β Æ sintomi ipertensivi predominanti La ADR del feo agisce sia su α che β Æ ipertensione, tachicardia, sindromi metaboliche da iperglicemia Clinica La sintomatologia può rivelarsi in modi tipico e completo oppure può essere assai scarsa ed il riscontro del tumore può essere occasionale alla TAC o alla RMN. La principale manifestazione è una ipertensione secondaria endocrina che nel 60% dei casi è persistente (grave e resistente ai comuni trattamenti anti-ipertensivi) anche se sono presenti oscillazioni pressorie e crisi parossistiche e nel 40% dei casi si presenta soltanto con crisi ipertensive. Sono quindi possibili 3 condizioni: ipertensione parossistica in normoteso ipertensione stabile ipertensione stabile con crisi ipertensive Le crisi ipertensive sono dovute alla brusca liberazione in circolo di catecolamine causata da una stimolazione sul tumore che può essere di vario tipo: Alcol e farmaci (metoclopramide, cloropromazina, antidepressivi triciclici, caffeina, teofillina) Incremento della pressione sulla massa tumorale: esercizio fisico, cambi di postura, tosse, defecazione, minzione, attività sessuale Ansia, dolore, pasto abbondante, variazioni di temperatura Le crisi ipertensive si manifestano con frequenza variabile più volte durante una settimana, ma anche più vote al giorno e durano da pochi minuti fino a 15 minuti. Tipicamente si ha una notevole differenza tra la pressione in ortostatismo ed in clinostatismo con la cosiddetta ipotensione posturale o ortostatica in quanto non vi è il normale riflesso di attivazione

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ortosimpatica poiché il sistema ortosimpatico è già completamente attivato, mentre il rene e gli altri sistemi di controllo della pressione cercano di abbassarla. In caso di feocromocitoma che produce sia NA che adrenalina si ha anche tachicardia che non è presente in caso di paraganglioma che non produce adrenalina (poiché nei paragangli non è presente l’enzima FNMT) I sintomi associati in corso di crisi ipertensiva sono: Cefalea Cardiopalmo (con angina pectoris nell’anziano) Stato ansioso e tremore (azione dell’adrenalina a livello del SNC) Sudorazione profusa Astenia e dimagramento Disturbi visivi Nausea, vomito, dolori addominali e toracici La sintomatologia di base (negli intervalli fra le crisi) è caratterizzata da: Estremità fredde Perdita di peso (per incremento del catabolismo e riduzione dell’appetito) Stipsi (per riduzione della motilità intestinale) Fenomeno di Raynauld (iperattivazione α adrenergica) Sudorazione (attivazione delle salivari) È presente inoltre intolleranza al glucosio dovuta all’inibizione della sintesi di insulina e alla stimolazione della gluconeogenesi epatica causate dall’adrenalina, che predispone all’insorgenza di un diabete mellito secondario. Complicanze sono: Emorragia cerebrale Cardiomiopatia da catecolamine dovuta a lesioni ischemiche indotte dalla vasocostrizione mediata dalle catecolamine o per un loro effetto tossico diretto Infarto del miocardio (a causa dell’incremento del consumo di ossigeno del miocardio dovuto alle catecolamine) Aneurisma dissecante Encefalopatia ipertensiva Retinopatia ipertensiva (arteriole della retina vasocostrette “a fil di ferro”) Lesioni ischemiche intestinali, renali e a livello degli arti Megacolon (per l’atonia intestinale) La mancata attivazione adrenergica in condizioni di stress inoltre predispone i pazienti con feocromocitoma non diagnosticato a shock durante un trauma o un intervento chirurgico. Diagnosi Anamnesi: di grande aiuto per la tipicità delle crisi ipertensive Clinica Esami di laboratorio Test Esami strumentali Le indagini di laboratorio si basano sul dosaggio urinario delle catecolamine e dei loro metaboliti soprattutto l’acido vanilmandelico AVM e omovanilico (soprattutto in caso di paraganglioma), e della dopamina, nelle urine. E’ importante soprattutto raccogliere le urine e acidificarle nelle 24h dopo un parossismo ipertensivo. Il dosaggio plasmatico delle catecolamine è importante non tanto in condizioni basali in cui potrebbe essere normale ma nelle crisi ipertensive.

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Viene fatto poi il test al regitin che si basa sulla somministrazione in corso di ipertensione di fentolamina, un α-bloccante reversibile a rapida azione in bassa dose il quale in corso di feocromocitoma tipicamente determina un calo rapido di pressione di breve durata (crollo della pressione in meno di 1 secondo). Il motivo è anche qui la impossibilità di mantenere in azione i meccanismi di compenso il quanto il simpatico è già attivo al massimo. Una volta posta la diagnosi eziologia si pone il problema della localizzazione: la massa tumorale è visibile alla TAC e alla RMN e una sua migliore localizzazione viene fatta con angiografia (oggi meno) e cateterismo venoso, con prelievi a livello di diversi distretti, soprattutto per localizzazioni extrasurrenalici. Terapia La terapia di elezione è quella chirurgica che deve però essere preceduta da terapia medica in quanto in assenza di questa quando si toglie il tumore si ha una brusca vasodilatazione con shock. La terapia medica preparatoria si basa su: α-litici e β-bloccanti espansione del plasma. Lo scopo di questa preparazione preoperatoria è quello di preparare il circolo periferico e di conseguenza il sistema cardiovascolare del paziente ai più bassi regimi pressori che si instaurano subito dopo l’escissione della neoplasia con l’espansione del plasma, e prevenire l’immissione in circolo di catecolamine liberate dall’escissione del tumore con i bloccanti. Nei pazienti con tumori maligni non asportabili o metastatizzanti si può fare esclusivamente terapia medica sintomatologica.

MEN (MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIE) Tutte le MEN condividono alcune caratteristiche: Origine a partire da uno o più cloni cellulari in grado di produrre ormoni o amine biogene attive (APUD) di derivazione dal neuroectoderma Progressione istologica da iperplasia ad adenoma e talvolta anche carcinoma Trasmissione ereditaria di tipo autosomico dominante. Multicentricità dell’alterazione iperplastica, perché ogni clone cellulare deriva da una singola cellula Clinica Posto che le singole alterazioni endocrine non differiscono in alcun modo da quelle presenti in forma isolata, distinguiamo 3 quadri clinici in base all’associazione delle ghiandole coinvolte: MEN I È detta anche sindrome di Wermer ed è caratterizzata da: Adenomi insulari (in base al polipeptide secreto si distinguono gastrinomi, glucagomi, insulinomi, VIPomi, somatostatinomi; in base ad esso dipendono anche i sintomi*) Adenomi ipofisari Adenoma o iperplasia delle paratiroidi (regola delle tre P: Pituitary, Pancreas, Paratiroidi) MEN IIA È detta

anche

sindrome

di

Sipple

ed

è

caratterizzata

da:

Carcinoma midollare della tiroide: al contrario della forma sporadica si presenta per lo più in giovane età e ha un’origine multifocale. Feocromocitoma Iperplasia (raramente adenoma) delle paratiroidi MEN IIB Questa sindrome è caratterizzata da carcinoma midollare della tiroide e da feocromocitoma, come la MEN II, dalla quale si differenzia per alcuni aspetti:

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i pazienti hanno un habitus marfanoide (eccessiva lunghezza degli arti, cifoscoliosi, aracnodattilia, ectopia del cristallino); il carcinoma midollare è più aggressivo e tende a manifestarsi in età più giovanile (intorno ai 20 anni); le paratiroidi sono interessate molto raramente (2% dei casi); solo nella metà dei casi è possibile dimostrare una trasmissione autosomica dominante; i restanti casi sono sporadici. è presente neurofibromatosi (crescita eccessiva di tessuto nervoso a livello della cute e delle mucose di lingua, labbra, cavo orale, congiuntive, cornea e tratto gastrointestinale) Diagnosi Non esistono esami specificamente diagnostici per la MEN, a parte la genetica molecolare, che permette di rilevare le alterazioni genetiche: esse sono utili per stabilire la sospetta familiarità di neoplasie come carcinoma della tiroide, feocromocitoma e adenoma delle paratiroidi, che poi sono i più diffusi. Prevenzione Data la familiarità di queste sindromi è di importante la prevenzione nei confronti dei familiari. Fondamentale nella MEN II è la prevenzione nei confronti del carcinoma della tiroide, pertanto viene effettuata una rimozione della tiroide.

SINDROMI IMMUNOLOGICHE ENDOCRINE MULTIPLE (PGA) Si tratta di affezioni immunologiche che coinvolgono contemporaneamente più di una ghiandola e sono distinte in tre forme. Sindrome polighiandolare autoimmune 1 Primo decennio di vita, caratterizzata dalla triade: Candidiosi mucocutanea Insufficienza surrenale Ipoparatiroidismo E’ detta anche poliendocrinopatia autoimmune candidosi-distrofia-ectodermica (APECED in inglese). Si associa ad altre alterazioni come una reazione autoimmune che a volte compromette le cellule β del pacreas con sviluppo di diabete ID, alterazioni cutanee e ungueali, anemia perniciosa per alterazioni delle cellule parietali gastriche. Sindrome polighiandolare autoimmune 2 Infiltrazione linfocitaria di surrene e tiroide Diabete mellito di tipo I Ipogonadismo E’ detta anche sindrome di Scmidt, e spesso il risultato dell’alterazione tiroidea è la disfunzione della ghiandola in senso ipotiroideo o ipertoriodeo, ma può anche rimanere silente. Si associano anche alterazioni dermatologiche, e ancora di più con timoma e miastenia gravis. Difetto autosomico dominante ad espressione variabile legato ad HLA-DR3 o DR4 Sindrome polighiandolare autoimmune 3 Variante della due con anomalie isolate del pancreas, del surrene e della tiroide, che si manifestano come pancreatite autoimmune , o insufficienza surrenale¸o tiroidite di Hashimoto. Anche qui predisposizione genica con HLA DR3.

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CAP 5 ALTERAZIONI

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DEL METABOLISMO

IPOCALCEMIA È una riduzione dei livelli plasmatici di calcio al di sotto dei nomali livelli (8.5 = limite inferiore). Eziopatogenesi Le cause possono essere numerose: ipoparatiroidismo deficit di PTH pseudoipoparatiroidismo resistenza al PTH IRC in cui vi è deficit di attivazione renale della vitamina D Tubulopatie con perdita di calcio Sindromi da malassorbimento che sono associate a riduzione dell’assorbimento di calcio e vitamina D Colestasi in cui di ha deficit di assorbimento di vitamina D per deficit dei sali biliari e riduzione della sua attivazione epatica Pancreatite acuta in cui si ha liberazione di acidi grassi che chelano il calcio (saponificazione dei grassi) Iperfosforemia dovuta a somministrazione endovenosa di fosfati o loro liberazione in seguito a rabdomiolisi o citolisi indotta da chemioterapia in neoplasie rapidamente proliferanti (linfomi, leucomi acute iperleucocitosiche) o all’uso di clisteri con fosfato soprattutto in corso di patologie enteriche in cui si ha aumentata permeabilità al fosfato Metastasi ossee osteoblastiche tipiche del carcinoma della prostata o della mammella (dovute al fatto che le cellule neoplastiche liberano sostanze che stimolano gli osteoblasti) sono dette anche osteosclerotiche poichè l’osso appare più denso Deficit di vitamina D per riduzione della produzione cutanea (anziani, ridotta esposizione ai raggi UV) Inefficacia della vitamina D per deficit dell’idrossilasi renale (rachitismo vitamina D dipendente) o per deficit dei recettori periferici del calcitriolo (rachitismo vitamina D resistente) che si associa a iperparatiroidismo secondario a ipocalcemia con inefficacia del PTH a causa della mancanza dell’azione sinergica della vitamina D Farmaci come i difosfonati che bloccano l’azione degli osteoclasti Terapia anticonvulsivante che determina alterazione del metabolismo della vitamina D Ipocalcemia ipercalciuria familiare Clinica La sintomatologia dipende dalla gravità e dalla durata dell’ipocalcemia. Forme acute: predominano la tetania e altri segni/sintomi addebitabili a una brusca diminuzione dei livelli di calcio. Forme croniche: di più tardiva diagnosi, predomina la deposizione di sali di fosfato tricalcico a livello dei tessuti molli. Forme acute Una rapida riduzione della concentrazione plasmatica di calcio determina la cosiddetta crisi tetanica caratterizzata da un incremento dell’eccitabilità neuromuscolare. I primi sintomi compaiono quando la calcemia è < 7.5 e la morte si verifica quando è = 4. In caso di una rapida riduzione della calcemia si ha direttamente tetania e morte entro 30 minuti. La tetania è in genere preceduta da parestesie (formicolio) a livello periorale o delle dita delle mani o dei piedi e da cefalea. Successivamente compaiono spasmi dei muscoli degli arti e del volto. Agli arti superiori è caratteristica l’adduzione del braccio al tronco con flessione dell’avambraccio sul braccio e della mano sull’avambraccio. Si ha inoltre l’adduzione del pollice con flessione delle articolazioni metacarpofalagee ed estensione delle articolazioni interfalangee (mano da ostetrico) e contrazione dei muscoli interossei. Il dorso si presenta arcuato e gli arti inferiori sono iperestesi.

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Meno frequente è lo spasmo podalico caratterizzato dai piedi in flessione plantare. A livello del volto è presente spasmo del muscolo orbicolare con protrusione delle labbra (“muso di carpa”). Alla contrazione dei muscoli striati fa quindi seguito al contrazione dei muscoli lisci con disfagia, crisi asmatiche, spasmo dello sfintere di Oddi con colica intestinale biliare. Possono essere presenti aritmie in particolare extrasistoli cui può seguire tachiaritmia ventricolare con arresto cardiaco. Nei casi gravi soprattutto nei bambini si possono avere spasmi laringei anche gravi e potenzialmente fatali e convulsioni generalizzate che possono essere di 2 tipi: → Crisi tetaniche generalizzate → Crisi epilettiche dovute al fatto che l’ipocalcemia riduce la soglia di eccitabilità dei foci epilettici (il ripristino della calcemia riduce il numero delle crisi senza modificare il quadro dell’EEG) Al di fuori delle crisi la tetania latente può essere svelata tramite: Segno di Chvostek : rapida contrazione dei muscoli dell’emivolto (contrazione dell’orbicolare con deviazione omolaterale della rima orale) in seguito alla percussione del nervo faciale davanti al trago o subito sotto il processo zigomatico Segno di Trousseau : comparsa della mano da ostetrico dopo pochi minuti di compressione sul braccio mediante sfigmomanometro ad una pressione di poco superiore a quella sistolica Questi due importanti segni semeiologici possono essere messi meglio in evidenza facendo iperventilare il paziente. Coesiste inoltre uno stato di ipereccitabilità psichica. Forme croniche Comparsa di segni di sofferenza del SNC con turbe mentali quali ansia, labilità emotiva e depressione. Nei pazienti giovani si può avere un variabile ritardo mentale. Al contrario nelle forme acute predominano l’irritabilità e le crisi d’ansia. → Calcificazioni dei gangli della base che inducono sindromi simil-parkinsoniane (per deposizione di fosfato di calcio?). → Cataratta per calcificazione del cristallino. → Deposizione di sali di calcio lungo il decorso dei tendini con formazione dei piccole modularità diffuse. → Disturbi trofici dei tessuti di origine ectodermica: cute secca, facilmente desquamata, incremento della frequenza di infezioni da candida, peli diradati al pube ed alle ascelle, unghie fragili e deformate con striature trasversali, radici dei denti ipoplasiche e smalto fissurato con striature giallastre. → Sindrome da malassorbimento per deficit di sintesi dei sali biliari e degli enzimi pancreatici. → Allungamento del QT e aritmie ipocinetiche, come blocco AV. Diagnosi → All’elettromiografia si evidenzia una riduzione della soglia di eccitabilità con comparsa di risposte ripetitive o di attività continua dopo un singolo stimolo. → All’ECG sono presenti alterazioni tipiche quali allungamento dell’intervallo QT e onde T ampie appuntite e simmetriche. → Per la diagnosi eziologica è fondamentale il dosaggio del Mg (per escludere l’ipomagnesemia) del PTH e della creatininemia in caso di IRC. → La tetania ipocalcica deve essere differenziata dalla tetania che compare in corso di alcalosi. Prima di tutto è importante distinguere le forma di ipocalcemia acuta transitoria che possono essere dovute a ipoalbuminemia o ad alcalosi. In caso di ipocalcemia cronica è importante l’anamnesi nutrizionale che può evidenziare un deficit apporto dietetico di vitamina D o di calcio o una storia di alcolismo. Un ipocalcemia di recente insorgenza in un adulto difficilmente è dovuta ad un ipoparatiroidismo o uno pseudoipoparatiroidismo visto che queste condizioni sono in genere congenite. Importante è indagare eventuali interventi chirurgici sul collo e l’assunzione di farmaci.

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Le indagini di laboratorio si basano sul dosaggio di: Calcemia Fosforemia PTH Metaboliti della vitamina D Determinazione della risposta del cAMP urinario al PTH esogeno Terapia Correzione delle cause quando possibile. Terapia cronica con sali di calcio e vitamina D. Le crisi tetaniche devono essere prontamente trattate tramite infusione endovenosa di calcio gluconato (prima di sapere il risultato della calcemia!), fino alla parziale remissione dei sintomi o comunque finchè la calcemia non supera i 7 mg/dl. Si passa quindi all’assunzione di Ca x os.

IPOPARATIROIDISMO È una condizione caratterizzata da un deficit di PTH. Le cause sono diverse: Asportazione chirurgica delle paratiroidi o lesione vascolare accidentale che ne comprometta la vascolarizzazione (spesso dopo un periodo transitorio di ipoparatiroidismo la funzione paratiroidea si normalizza per ipertrofia compensatoria o recupero funzionale del tessuto residuo) Agenesia o disgenesia delle paratiroidi (isolata o in corso di Sindrome di DiGeorge o sindrome della terza e quarta tasca branchiale che è caratterizzata anche da aplasia del timo con conseguenti alterazioni dell’immunità cellulare) Ipoparatiroidismo idiopatico autoimmune (isolato o in corso di sindrome polighiandolari di tipo I) o da disordine genetico Infiltrazione delle paratiroidi da parte di metastasi tumorali o emocromatosi o morbo di Wilson Ipomagnesemia poiché il Mg è necessario per la secrezione e l’attività funzionale a livello dei tessuti del PTH nonostante che l’ipomagnesemia analogamente all’ipocalcemia di per se incrementi la produzione di PTH (ipoparatiroidismo funzionale): Cause intestinali: alimentazione parenterale, malnutrizione soprattutto in corso di alcolismo, malassorbimento, lassativi, sondino naso-gastrico Cause renali: diuretici dell’ansa, aminoglicosidi, amfotericina e cisplatino (antiblastici), diuresi osmotica (diabete) Fisiopatologia Il deficit di PTH determina a livello osseo una riduzione del riassorbimento di calcio e fosfato, a livello renale una ridotta escrezione di fosfato e bicarbonato e un incremento dell’escrezione urinaria di calcio (ipercalciuria) e a livello intestinale un ridotto riassorbimento di calcio secondario al deficit di sintesi di calcitriolo. Il deficit di calcio plasmatico è particolarmente grave poiché si ha la concomitante presenza di iperfosforemia che determina un incremento del calcio complessato e di alcalosi (per riduzione di escrezione di bicarbonato) che aumenta la quota di calcio legato alle proteine. Clinica Il quadro clinico è quello dell’ipocalcemia che è particolarmente grave perché nelle altre forme si ha un compenso con l’incremento del PTH che in questo caso non può avvenire. Se l’esordio è graduale comunque la sintomatologia può essere vaga e aspecifica e può non essere riconosciuta per molto tempo. Diagnosi Si basa su livelli bassi o non dosabili di PTH in presenza di ipocalcemia e iperfosforemia. Questi ultimi due dati sono virtualmente diagnostici in assenza di insufficienza renale dimostrabile. La fosforemia può però essere normale se il paziente fa una dieta povera di fosfati o assume farmaci antiacidi come l’idrossido di Al che ne limitano l’assorbiemento. Sono presenti anche bassi livelli di vitamina D per ridotta attivazione renale. Se si ha ipocalcemia la calciuria è normale mentre se si ha la normalizzazione della calcemia tramite terapia sostitutiva si ha ipercalciuria.

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La diagnosi di ipoparatiroidismo funzionale viene fatta tramite il dosaggio del Mg plasmatico che deve essere < 1.5 mEq/dl. Terapia La terapia dell’ipoparatiroidismo di basa sull’uso di sali di calcio e calcitriolo. Il PTH non è usato perché nelle formulazioni disponibili può causare reazioni allergiche frequenti e gravi. I sali di calcio e la vitamina D in caso di ipoparatiroidismo ripristinano il bilancio del calcio ma non compensano il ridotto riassorbimento tubulare del calcio, anzi la normalizzazione della calcemia tende ad aumentare la calciuria. L’ipercalciuria è pericolosa perché determina la formazione di calcoli pertanto è importante il controllo tramite i diuretici tiazidici. La terapia dell’ipomagnesemia si basa sulla somministrazione di Mg per via endovenosa che va continuata oltre la normalizzazione della magnesiemia per reintegrare anche le scorte intracellulari di Mg.

PSEUDOIPOPARATIROIDISMO È una condizione di resistenza all’azione del PTH di cui esistono 2 forme: Pseudoipoparatiroidismo di tipo I A o osteodistrofia ereditaria di Albright (OEA) che determina non solo resistenza al PTH ma anche ad altro ormoni peptidici che utilizzano il cAMP come secondo messaggero (FSH, LH e TSH). Pseudoipoparatiroidismo di tipo I B e tipo II in cui il difetto è di tipo recettoriale ed è specifico per il PTH La resistenza periferica al PTH determina una iperplasia compensatoria delle paratiroidi con incremento del PTH (iperparatiroidismo secondario). Nella prima forma la somministrazione esogena di PTH determina incremento dell’escrezione urinaria di cAMP e fosfati, mentre nella seconda forma determina un incremento della escrezione di cAMP ma non di fosfati. Il trattamento è analogo a quello dell’ipoparatiroidismo.

IPERCALCEMIA Condizione di aumentata presenza di calcio nel plasma. Eziologia La forma più comune è l’iperparatioridismo, che per la sua rilevanza clinica è trattato a se. Altre condizioni sono riportate qui di seguito. L Terapia con litio: nel 10% dei bipolari trattati con litio si reperta una condizione di ipercalcemia dopo lungo tempo, che dipende direttamente dal litio e regredisce con la cessazione della terapia. L Ipercalcemia ipocalciurica familiare: difetto di “percezione” della calcemia da parte delle paratiroidi e del tubulo renale, che provoca eccessiva secrezione di PTH ed eccessivo riassorbimento di sodio dal rene. La diagnosi differenziale con le forme primitive di iperparatiroidismo viene fatta in base a: Livelli di PTH: normali in questa forma, elevati nell’ iperparatiroidismo Riassorbimento renale di calcio: maggiore del 99% in questa La sintomatologia non è elevata, e l’ipercalcemia è prevalentemente asintomatica. La rimozione parziale del tessuto paratiroideo non da alcun beneficio, e la rimozione totale viene invece a provocare ipoparatiroidismo, meno ancora auspicabile. L Malattia di Jansen: attivazione costitutiva del recettore del PTH, che provoca una gravissima ipercalcemia con riassorbimento osseo massiccio, difetti dello scheletro. Fra l’altro è una causa di bassa statura. Raramente i soggetti arrivano all’età adulta. L Ipercalcemia paraneoplastica: frequente, difficile da trattare, non facilmente riconoscibile, questa forma di ipercalcemia si accompagna a molti tumori, ed è dovuta alla produzione di mediatori da parte delle cellule tumorali che sono simili, ma distinti, dal PTH. L Eccesso di vitamina D: la forma congenita di questa alterazione è estremamente rara. Nei bambini, inoltre, alcune condizioni in cui viene ad essere eccessivamente prodotta la D, come nei linfomi, possono provocare ipercalcemia in quanto il feedback negativo sulla produzione di PTH risulta meno efficace che negli adulti.

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L’intossicazione da vitamina D, che avviene solamente per somministrazioni iatrogene, può essere responsabile di una forma abbastanza grave di ipercalcemia. L Sarcoidosi e altre malattie granulomatose: per le malattie granulomatose si suppone che i macrofagi abbiano il ruolo di sintetizzare la D3, per studi effettuati su pazienti anefrici che hanno però livelli elevati di questo ormone, avendo la sarcoidosi. D’altra parte, l’uso degli steroidi per controllare la malattia di base influisce anche nel metabolismo del calcio. L Ipercalcemia idiopatica dell’infanzia: sindrome di Williams, è una malattia metabolica multipla dell’infanzia caratterizzata da ipercalcemia, facies elfica (orecchie lunghe, tratti assottigliati), stenosi aortica e ritardo mentale. L’ipercalcemia è sostenuta da un aumento dell’assorbimento intestinale di calcio. L Ipercalcemia da elevato rimaneggiamento osseo: si ha nell’ipertiroidismo e nell’immobilizzazione, dove raramente accade che il riassorbimento osseo da non uso sia così consistente da provocare ipercalcemia. Si possono avere quadri del genere, a volte, nei bambini. L Diuretici tiazilici: nei soggetti normali danno un modesto e transitorio aumento di calcio, con la presenza di altre malattie che interferiscono il metabolismo del calcio il problema diventa importante. Il farmaco aumenta la risposta ossea e renale al PTH, con ipocalciuria. I tiazidici sono infatti usati come terapia dell’ipoparatiroidismo. L Insufficienza renale cronica: la perdita di calcio con le urine in corso di insufficienza renale è una condizione molto frequente, e importante per l’associazione di essa con iperplasia delle paratiroidi. Il risultato è che durante l’insufficienza renale si può verificare un iperparatiroidismo detto secondario (trattato in seguito). Nei pazienti con IR da lungo tempo si manifestano anche altre due patologie: Deposizione di alluminio nell’osso, che è un fenomeno che si verifica nei dializzati ed è dovuto alla dialisi. Condizione nota come “sindrome da basso rimaneggiamento osseo”, cioè una condizione di stasi del rimodellamento osseo che porta a fragilità per diminuzione del turn over. Diagnosi Dosaggio radioimmunologico del PTH: è aumentato nell’iperparatiroidismo primario e secondario nonostante l’ipercalcemia, è diminuito nelle cause secondarie di ipercalcemia, normale o non dosabile nei tumori. Livelli di D3: aumentati in molti pazienti con iperparatiroidismo primitivo, e intossicazione da vitamina D Test specifici di malattie causa di ipercalcemia (tiroide, test genetici eccetera) Terapia Il trattamento acuto avviene con diversi farmaci, ma in ogni caso il trattamento cronico deve essere fatto con la rimozione della causa scatenante, in quanto il trattamento farmacologico a lungo termine dell’ipercalcemia non è sufficiente. Misure di ordine generale sono l’idratazione, l’aumento dell’apporto di sale, la diuresi forzata. La combinazione di queste tre terapia si basa sul fatto che molto spesso le forme di ipercalcemia acuta provocano una disidratazione per vomito o inanizione. La disidratazione influisce sulla capacità renale di clearence, e quindi sulla possibilità di eliminare il calcio con le urine. Una volta reidrato il paziente e riportata alla norma la VFG, è opportuno dare diuretici e sodio, che viene escreto insieme al calcio. Soluzione fisiologica e furosemide sono l’accoppiata da usare in questi casi Bisfosfonati: analoghi del pirofosfato con elevata affinità per l’osso. Stabili e resistenti alle fosfatasi, hanno la caratteristica di inibire l’attività degli osteoclasti. Calcitonina: inibisce gli osteoclasti e svolge una importante attività sul riassorbimento tubulare. Mitramicina: simile ai bisfonati, ma con tossicità maggiore per cui di impiego raro. Nitrato di gallio: inibisce il riassorbimento osseo ma agisce in modo potenzialmente nefrotossico. Glucocorticoidi: aumentano l’escrezione urinaria e riducono l’assorbimento intestinale, ma promuovono nel contempo il riassorbimento osseo. Per questo non sono utili nell’iperparatiroidismo primario, ma solo nel trattamento delle neoplasie, dove uniscono un modesto effetto ipocalcemizzante ad altri effetti specificamente antitumorali.

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Dialisi peritoneale: per il trattamento dell’IR. Nella dialisi si perdono grandi quantità di fosfato, che se non reintegrato può far diminuire il prodotto di solubilità e precipitare l’ipercalcemia.

IPERPARATIROIDISMO Eccessiva secrezione di PTH. Se ne distinguono 2 tipi: primitivo ipercalcemico secondario normocalcemico: in genere compensatorio e reversibile tuttavia nel tempo può sfuggire dal controllo e diventare autonomo e irreversibile (iperparatiroidismo terziario). Iperparatiroidismo primitivo L’iperparatiroidismo primitivo può essere sostenuto da: adenoma (solitamente unico): si associa ad atrofia delle rimanenti tre ghiandole iperplasia a cellule principali o a cellule chiare: la prima si associa quasi sempre ad adenomatosi multipla, in particolare MEN I o IIa, mentre la seconda non ha familiarietà carcinoma: meno frequente La secrezione inappropriata di PTH provoca l’intensa stimolazione dell’attività osteoclastica ed il conseguente incremento dei processi di riassorbimento osseo provocano demineralizzazione, con dismissione in circolo sia dei componenti minerali (calcio e fosforo) sia dei componenti della matrice proteica (idrossiprolina). Le modificazioni patologiche che ne conseguono a carico dell’apparato scheletrico sono note come “osteite fi-brocistica” A livello renale si ha iperfosfaturia ma anche ipercalciuria, poiché quando la calcemia sale sopra a 12 mg/dl viene superato il carico tubulare massimo riassorbibile. L’eccesso di calcio circolante può provocare deposizione di sali di calcio nei tessuti molli quando il prodotto di solubilità Ca X P supera i limiti fisiologici (circa 40). Particolarmente colpiti da questo fenomeno sono la cornea (cheratite a banda), i tendini (tendiniti calcifiche), le cartilagini articolari (condrocalcinosi), il parenchima renale (nefrocalcinosi), il pancreas. Si ritiene comunemente che la deposizione di sali di calcio sia responsabile della pancreatite che frequentemente si associa all’iperparatiroidismo; mancano tuttavia sicuri dati a sostegno di questa possibilità. Inoltre si ha una blanda forma di diabete insipido nefrogenico con modesta poliuria. I sintomi vengono distinti in 3 gruppi: → Sintomi riferibili all’ipercalcemia Alterazioni del sistema nervoso consistenti in disturbi dell’ideazione, perdita della memoria recente, labilità emotiva, sonnolenza, fino al coma. Affaticabilità muscolare e astenia intensa, che interessano soprattutto la muscolatura prossimale degli arti. Disturbi a carico del tubo digerente, quali vomito e dolori epigastrici. In alcuni pazienti è presente un’ulcera duodenale. Interessamento renale che può estrinsecarsi con il quadro della nefrocalcinosi e della calcolosi renale ricorrente. Quest’ultima rappresenta la complicanza più frequente dell’iperparatiroidismo. Osteitefibrocistica diffusa di von Recklinghausen, che rappresentava in passato l’elemento patologico più caratteristico dell’iperparatiroidismo primitivo, viene oggi raramente osservata, verosimilmente in rapporto alla più precoce diagnosi della malattia ed alla sua correzione. → Crisi ipercalcemia SNC: stato stuporoso fino al coma Rene: necrosi tubolare acuta con IRA Æ il paziente da poliurico (per deficit della capacità di concentrazione delle urine diviene improvvisamente oligurico/anurico Cuore: diminuzione dell’eccitabilità con bradicardia e arresto sinusale Per la diagnosi, si valutano i livelli di PTH immunoreattivo inappropriatamente elevati. Se invece sono bassi ricercare altre cause di ipercalcemia come: Intossicazione da vitamina D

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Mieloma multiplo ( 1 ) Sarcoidosi ( 1 ) Intossicazione da vitamina A ( 1 ) Sindrome di Burnett (Milk-alkaly Syndrome) Immobilizzazione prolungata Tireossicosi ( 1 ) Insufficienza corticosurrenale ( 1 ) Morbo di Paget ( 1 ) ( 1 ): in queste condizioni l’ipercalcemia non è però mai severa. Le altre alterazioni ematochimiche (iperuricemia, anemia, VES alta ecc..) non sono specifiche e perciò poco utili. La radiografia dell’apparato urinario può mostrare calcoli o fini calcificazioni del parenchima renale. La radiografia del cranio mostra diffuse alterazioni, in eccesso o i difetto della mineralizzazione ossea, con aspetto “a sale e pepe”. La mineralometria mostra una (grave) ipomineralizzazione ossea, che conferma la riduzione della densità ossea all’Rx. Terapia. Per l’iperparatiroidismo primitivo si ricorre alla chirurgia. La terapia medica invece è utile per la correzione delle crisi ipercalcemiche: essa è volta a mantenere una diuresi abbondante e favorire l’eliminazione renale di Ca: questo si fa con diuretici dell’ansa e somministrando soluzioni isotoniche. Iperparatiroidismo secondario Condizione endocrino-metabolica provocata, in assenza di una malattia intrinseca delle paratiroidi, da ipocalcemia cronica. Le condizioni patologiche che causano un’ipocalcemia cronica tale da determinare aumento compensatorio della secrezione di PTH sono molteplici, ma solo l’insufficienza renale cronica provoca però un iperparatiroidismo secondario che ha rilevanza dal punto di vista clinico. In particolare, i pazienti in emodialisi cronica possono sviluppare alterazioni ossee, causate dall’iperparatiroidismo, che vengono descritte con il termine di osteodistrofia renale. L’iperparatiroidismo si instaura gradualmente, in rapporto alla progressiva compromissione della funzione renale e alla riduzione del filtrato glomerulare. Quando il filtrato glomerulare scende al di sotto dei 40 ml/min, si riduce infatti l’eliminazione urinaria dei fosfati con conseguente iperfosfatemia, che provoca variazioni di senso opposto della calcemia. L’ipocalcemia induce un aumento compensatorio del PTH, e l’ormone, tramite la sua azione di inibizione del riassorbimento tubulare dei fosfati e di stimolo del riassorbimento osseo, riporta alla norma i livelli circolanti di fosforo e calcio. Con questo meccanismo, la calcemia viene mantenuta entro i limiti normali a spese di un’iperplasia delle paratiroidi e di un’iperincrezione di PTH. La distruzione dei nefroni provoca diminuzione della calcemia, anche in rapporto al ridotto assorbimento di calcio a livello intestinale, per rallentata sintesi di vitamina 1,25(OH)2 D 3. Nell’iperparatiroidismo secondario ad insufficienza renale cronica, le alterazioni del tessuto osseo ascrivibili all’ipersecrezione di PTH (osteite fibrocistica) si sommano a quelle dovute alla carenza del metabolica attivo della vitamina D, 1,25(OH)2 D 3 (osteomalacia), all’osteoporosi legata all’acidosi metabolica uremica ed agli eventuali trattamenti con steroidi glicoattivi. L’osteodistrofia domina il quadro clinico dell’iperparatiroidismo secondario ad insufficienza renale. Raramente Nelle fasi iniziali ipocalcemiche si possono avere sintomi di labilità neuromuscolare e tetania simili a quelli descritti nell’ipoparatiroidismo e/o calcificazioni dei tessuti molli. Il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario è di tipo sintomatico e si integra con quello dell’insufficienza renale cronica. Le misure terapeutiche variano in rapporto con la gravità della compromissione renale e con le alterazioni biochimiche che l’accompagnano.

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Nei primi stadi si somministrano una dieta povera di fosfati, supplementi di calcio, sostanze che riducono l’assorbimento intestinale di fosfati (idrossido di alluminio) e piccole dosi di vitamina D. Negli stadi avanzati può essere indicata la paratiroidectomia subtotale.

OSTEOMALACIA E RACHITISMO Gruppo di affezioni caratterizzato dalla mancanza di vitamina D e/o di fosfati organici, che si traducono in un difetto di sintesi della matrice ossea. Fra le molte cause che possono provocare questo (insufficienza renale, difetti enzimatici di idrossilazione del colecalciferolo, mancanza di esposizione al sole, deficit dietetici) assumono particolare importanza due tipi di affezione: Rachitismo vitamina D dipendente di tipo I: malattia autosomica recessiva caratterizzata dalla ridotta attività dell’1α idrossilasi renale. Il deficit inizia a manifestarsi verso i 4-5 anni di vita in soggetti con normale assunzione di calcio e vitamina D, normalmente esposti alla luce solare. Rachitismo vitamina D dipendente di tipo II: trasmessa anch’essa come autosomica recessiva, ed è un disordine misto che interessa i recettori della vitamina D ma anche dei glucocorticoidi, ormoni tiroidei, mineralcorticoidi (interessa infatti un dominio zinc-finger ricorrente in tutti i recettori per ormoni steroidei) Il rachitismo fa generalmente il suo esordio entro il 1° anno di vita, potendosi però manifestare fino al periodo prepubere. Di solito la causa è imputabile a: → carenza di vit. D → esposizione solare carente → turbe dell’assorbimento intestinale (mucoviscidosi, celiachia e tutte le cause che si accompagnano a steatorrea) → scarsa introduzione con gli alimenti: soprattutto neonati divezzati tardivamente o alimentati con latte vaccino mal diluito non arricchito di Vit. D → prematurità (i prematuri hanno un > growth rate e pertanto hanno > richiesta di Vit. D → soggetti con pelle molto scura (blocco delle radiazioni UV) → carenza di 1,25 (OH)2 vit. D3 → insufficienza epatica cronica → terapia anticomiziale (fenobarbital e idantoina deviano la 25- idrossilazione verso altri composti) → insufficienza renale cronica (mancata idrossilazione in posizione 1: non si forma il composto attivo): si verifica iperfosfatemia, ipocalcemia e iperparatiroidismo che comporta un marcato riassorbimento osseo (osteodistrofia renale) → rachitismo pseudocarenziale ereditario di Prader: il tipo I è il difetto della 1-idrossilasi renale, nel tipo II c’è la resistenza degli organi bersaglio: si caratterizza per deformità ossee, a volte con fratture, ritardo di crescita Fisiopatologia Il deficit riduce a livello intestinale l’assorbimento del calcio. Ciò provoca un aumento di PTH, ma con una escrezione di fosfato a livello renale. L’ossificazione, cioè la deposizione del calcio nell’osso, avviene come idrossiapatite, una forma che richiede una presenza elevata sia di calcio che di fosfato. Inoltre, l’aumento di PTH provoca direttamente un modesto riassorbimento osseo, che aggrava il quadro clinico. Al di sotto di un valore soglia critico, l’ipofosfatemia provoca già da sola osteomalacia. Clinica A seconda dell’età di insorgenza, si distinguono due quadri fondamentali: L Rachitismo del bambino Le alterazioni ossee sono prevalentemente a livello del cranio, con caratteristico rammollimento e ritardo di chiusura delle fontanelle. In seguito, si hanno deficit della crescita degli arti inferiori che ostacolano la deambulazione, difetti della dentizione, e deformità progressive delle ossa della pelvi e degli arti. Le forme più gravi possono accompagnarsi a gravi ipocalcemie con tetania, spasmo della laringe e convulsioni.

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L Osteomalacia dell’adulto Il quadro in genere non è così drammatico, a causa del ridotto fabbisogno di calcio e della minor attività richiesta per il mantenimento, e non per la costruzione, della massa ossea. Ci sono dolori ossei spontanei con dolorabilità alla pressione, e deformità spesso piccole e inosservate. Il dolore all’articolazione coxofemorale può determinare andatura antalgica e debolezza muscolare che spesso provoca difficoltà nei movimenti. A volte si può avere il quadro del bacino a cuore di carta da gioco, fratture spontanee delle vertebre e infine anche collasso vertebrale. Diagnosi Il rachitismo è facilmente diagnosticabile, l’osteomalachia un po’ meno a causa della minor gravità del quadro. E’ importante una diagnosi eziologica. Deficit di vitamina D: livelli di calcio normali, ridotta fosforemia e aumento del PTH Insufficienza renale: iperofosfatemia con ipocalcemia di grado variabile, I livelli di ALP e di OHPr urinaria sono di solito aumentati per via di un elevato turn over osseo. Le alterazioni radiologiche più evidenti si hanno a livello della cartilagine di accrescimento. Nei casi conclamati, le alterazioni delle ossa lunghe sono caratteristiche, e a differenza dell’osteoporosi interessano sia la corticale che la trabecolare dell’osso. Terapia Carenza vitaminica o scarsa esposizione al sole Æ ergocalciferolo D2 o colecalciferolo D3 Olsteomalacia da assorbimento intestinale Æ stesso trattamento ma con posologia più alta o per via parenterale Deficit metabolici di idrossilazione della D Æ metaboliti attivi o analoghi sintetici a seconda del livello del blocco Forme con contemporanea riduzione dei fosfati Æ vitamina D più fosfati per OS.

OSTEODISTROFIA RENALE Si tratta di una serie di danni a carico dell’osso provocati essenzialmente dalla insufficienza renale. Questa è anche la prima causa di iperparatiroidismo secondario, che si manifesta nel 50% dei pazienti in dialisi da oltre 10 anni. Oltre che per i motivi che esporremo sotto, la presenza di insufficienza renale si associa a problemi ossei anche tramite la dialisi stessa. Essa infatti induce nell’organismo un aumento dell’alluminio, che interferisce con l’ossificazione. Patogenesi La distruzione di nefroni e la diminuzione della VFG provoca una diminuzione della clearence di fosfati e iperfosfatemia. Il fosfato in eccesso si lega con il calcio e produce ipocalcemia, e quindi si ha aumento di PTH. Questo è l’ipeparatiroidismo secondario: il PTH normalizza la calcemia promuovendo il riassorbimento di calcio dall’osso e stimolando la secrezione urinaria di fosfato. Oltre a questo, il quadro è aggravato dalla perdita di parenchima renale e quindi della capacità di produrre 1α idrossilasi renale, e quindi di produrre D3. Clinica Possiamo avere due quadri, quello dell’osteoite fibrosocistica, provocato dall’iperparatiroidismo (vedi), sovrapposto al quadro dell’osteomalacia Questi quadri compaiono quando il FG è < di 40 ml/min. Per valori di FG < di 60 ml/min si manifestano invece soltanto le alterazioni dette prima (ipocalcemia e iperfosfatemia). I quadri progrediscono con l’aggravamento dei parametri biochimici e della situazione dell’osso, fino alle fratture spontanee che non regrediscono e alla calcificazione metastatica dei tessuti. Il motivo per cui in corso di IR si crea una calcificazione metastatica dei tessuti è da ricercarsi prevalentemente nell’aumento dei fosfati (nonostante la presenza di PTH, visto che il tessuto renale è danneggiato), in presenza di una calcemia sostanzialmente normale (mantenuta a spese, però, del tessuto osseo). In queste condizioni si ha abbastanza facilmente il superamento del prodotto di solubilità calcio fosfato, e quindi la calcificazione metastatica.

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Altro sintomo tipico è il prurito¸ legato alle microprecipitazione di fosfati nel derma, con attivazione dei mastociti. Il quadro osseo può essere infine aggravato dall’alluminio presente nel bagno dialitico o nella terapia con chelanti dei fosfati, contenenti sali di alluminio. Il metallo si accumula a livello osseo rendendo ancor meno efficace le produzione dell’osso. Diagnosi Si tratta essenzialmente di eseguire esami che permettano di rilevare i quadri clinici descritti altrove di osteite fibrosocistica e osteomalacia, e i parametri di laboratorio descritti nella clinica. Terapia Normalizzare i livelli di Ca++, fosfati e PTH, correggere anomalie ossee, prevenire le calcificazioni metastiche e naturalmente correggere l’IR. Si deve iniziare precocemente il trattamento così da prevenire l’iperfosfatemia. Riduzione dei fosfati alimentari, chelanti del fosforo (con cautela per il loro contenuto di alluminio) La soluzione unica è il trapianto renale. In questo caso però si può arrivare al quadro dell’iperparatiroidismo terziario, in cui le paratiroidi sono diventate ipertrofiche e la produzione di PTH continua in eccesso anche una volta risolta l’IR. Allora si deve fare anche un paratiroidectomia subtotale.

IPERLIPIDEMIE Ci sono diversi tipi di lipoproteine. Lipoproteina Densità (g/dl)

Diametro (nm)

Trigliceridi (%)

Colesterolo (%)

Fosfolipidi (%) Chilomicroni 0,95 75-1200 80-95 2-7 3-9 VLDL 0,95-1,006 30-80 55-80 5-15 10-20 IDL 1,006-1,019 25-35 20-50 20-40 15-25 LDL 1.019-1,063 18-25 5-15 40-50 20-25 HDL 1,063-1,21 5-12 5-10 15-25 20-30 I chilomicroni provvedono al trasporto dei lipidi esogeni dall'intestino ai vari tessuti, le VLDL-IDL-LDL trasportano i lipidi endogeni dal fegato ai tessuti periferici o di nuovo al fegato, le HDL sono responsabili del trasporto inverso del colesterolo dai tessuti periferici al fegato. Assieme ai chilomicroni sono assemblate le tutta una serie di apoproteine, che ne condizionano la funzione e il metabolismo Apopoproteina Funzione Apo-B48 Sintesi intestinale; proteina strutturale dei chilomicroni Apo-B100 Prevalente sintesi epatica; proteina strutturale delle VLDL, IDL,LDL e di legame con i recettori per le LDL Apo-E Sintesi epatica; proteina di legame per i recettori LDL e forse per i recettori LRP; si ritrova nei chilomicroni, nelle VLDL, IDL e nelle HDL Apo-A-I Sintesi intestinale (chilomicroni) ed epatica; proteina strutturale delle HDL; attiva LCAT Apo-A-II Sintesi intestinale (chilomicroni) ed epatica; presente in alcune HDL con funzione ignota Apo-A-IV Sintesi intestinale (chilomicroni) ed epatica; faciliterebbe il trasferimento di altre apoproteine tra HDL e chilomicroni Apo-C-I Sintesi epatica; presente in tutte le lipoproteine tranne le LDL, inibirebbe la captazione di chilomicroni e VLDL remnants Apo-C-II Sintesi epatica; presente in tutte le lipoproteine tranne le LDL, attiva la lipasi lipoproteica Apo-C-III Sintesi epatica; presente in tutte le lipoproteine tranne le LDL, inibisce la lipasi lipoproteica e inibirebbe la captazione epatica di chilomicroni e VLDL remnants Apo (a) Sintesi epatica, forse interferisce con la fibrinolisi e sarebbe un fattore di richio cardiovascolare Iperlipidemie primitive Per iperlipidemie si intendonole alterazioni quantitative dei lipidi plasmatici secondarie ad una aumentata sintesi o ad un ridotto catabolismo delle lipoproteine (iperlipoproteinemie).

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Sono considerati desiderabili livelli di trigliceridi < 160 mg/dl e di colesterolo < 200 mg/dl. Il modo più semplice di classificare le iperlipemie consiste nel distinguerle in: → Ipercolesterolemie → Ipertrigliceridemie → forme miste. Descriviamo brevemente alcune delle forme più frequenti: → Ipercolesterolemia familiare monogenica: È una malattia autosomica dominante, dovuta ad una mutazione dei recettori ApoB-LDL. I soggetti omozigoti non possono captare le LDL per via recettoriale, mentre i soggetti eterozigoti hannouna riduzione della captazione recettoriale delle LDL del 50%. Le LDL in eccesso di accumulano nel plasma ed infiltrano la parete delle arterie iniziando il processo di aterosclerosi e si accumulano nei macrofagi e negli istiociti dando origine agli xantomi. Il quadro clinico della forma omozigote è molto precoce e caratterizzato dalla comparsa di xantomi cutanei e tendinei e di un'aterosclerosi coronarica accelerata con episodi di infarto già nella seconda decade di vita. Le manifestazioni della forma eterozigote sono simili ma più tardive. Le complicanze vascolari compaiono nella terza/quarta decade di vita nel sesso maschile e circa 10 anni dopo nelle donne. La colesterolemia è elevata sin dalla nascita e gli eterozigoti con meno di 20 anni hanno valori compresi tra 230 e 500 mg%, gli adulti valori tra 300 e 600 mg%. → Ipercolesterolemia familiare poligenica: ha notevole importanza da un punto di vista clinico in quanto comprende da sola circa l'85% di tutte le ipercolesterolemie. La diagnosi viene posta in tutti i casi di ipercolesterolemia con fenotipo IIa che insorgono dopo la pubertà, senza xantomi tendinei e presenti in meno del 10% dei parenti di primo grado. In pratica, si tratta di una diagnosi di esclusione delle forme a trasmissione autosomica dominante (ipercolesterolemia familiare, iperlipoproteinemia a fenotipi multipli). La terapia si avvale della dieta, attività fisica, resine e/o statine. → Deficit familiare di LPL: Questo deficit enzimatico si trasmette per via autosomica recessiva e comporta un blocco del metabolismo dei chilomicroni. I chilomicroni non essendo catabolizzati dalla LPL si accumulano nel plasma. Nei capillari pancreatici essi sono sottoposti all’azione della lipasi pancreatica che idrolizza parzialmente i trigliceridi con formazione di acidi grassi e lisolecitina che sono tossici per il parenchima pancreatico e possono portare all’insorgenza di una pancreatite acuta. Le prime manifestazioni cliniche si hanno nell'infanzia e sono caratterizzate da quadri di addome acuto conseguente a pancreatiti ricorrenti e dalla presenza di xantomi eruttivi (papule giallastre con alone eritematoso distribuite nelle zone cutanee sottoposte a pressione). L'accumulo di istiociti ricchi di trigliceridi causa epatomegalia e splenomegalia, mentre non si osserva un aumento dell'aterosclerosi. La terapia consiste in una dieta povera di grassi (circa 20 g/die) con preferenza di grassi a catena intermedia (6-10 atomi di carbonio) che si legano direttamente all'albumina e non necessitano dei chilomicroni per essere trasportati in circolo. → Ipertrigliceridemia familiare: Si tratta di un'affezione frequente a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da un incremento delle VLDL e raramente anche dei chilomicroni La patogenesi non è chiara, sembra esserci un difetto del catabolismo delle VLDL o un incremento della sintesi epatica di trigliceridi che vengono incorporati a formare VLL di maggiori dimensioni. L’aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi compare in genere in età adulta ed è generalmente moderato e asintomatico. L’ipertrigliceridemia può tuttavia peggiorare a causa di fattori scatenanti quali diabete mellito, assunzione di alcol o di estrogeni. In questo caso poiché le VLDL ed i chilomicroni competono per la LPL si verifica anche un incremento dei chilomicroni e possono comparire xantomi eruttivi e pancreatite acuta

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L'ipertrigliceridemia compare dopo la pubertà; spesso si manifesta in pazienti adulti con diabete mellito di tipo II, ipertensione arteriosa, obesità ed iperuricemia contribuendo al quadro della sindrome plurimetabolica. La diagnosi si basa sulla presenza di una trigliceridemia compresa tra 200 e 500 mg% (fenotipo IV, raramente V), in assenza di patologie associate, o superiore a 500 se è presente diabete e nel riscontro di ipertrigliceridemia in almeno il 50% dei parenti di primo grado. La terapia consiste nella dieta ed, eventualmente, olii di pesce e/o fibrati. → Forme miste: esistono anche due forme a fenotipi multipli. Iperlipidemie secondarie → Dislipidemia diabetica Nel diabete mellito di tipo I la carenza di insulina determina una riduzione dell’attività della LPL con conseguente ridotto catabolismo delle VLDL e dei chilomicroni. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 rispetto ai non-diabetici hanno più di frequente elevati livelli di trigliceridemia e ridotti livelli di colesterolemia HDL, mentre colesterolemia totale e LDL sono simili a quelli della popolazione non-diabetica. L’ipertrigliceridemia spesso precede la comparsa clinica del diabete ed è caratteristica della sindrome plurimetabolica caratterizzata da: → insulino-resistenza e iperinsulinemia → obesità androide o centrale → dislipidemia (aumento dei trigliceridi e riduzione delle HDL) → alterazioni endoteliali con incremento del PAI che predispongono all’aterosclerosi Si ritiene che il primum movens della sindrome metabolica sia l’eccesso di grasso viscerale che associato alla sedentarietà si traduce in un aumentato afflusso di acidi grassi non esterificati (NEFA) al fegato. I NEFA si depositano localmente (steatosi epatica) e promuovono la gluconeogenesi. In periferia, i NEFA competono con il glucosio per l’utilizzazione muscolare. Si verifica, pertanto, un incremento della glicemia che stimola la secrezione insulinica. Iperinsulinemia ed iperglicemia a loro volta inducono ulteriore insulinoresistenza. L’insulino-resistenza comporta un aumento della lipolisi, aumentato afflusso di NEFA al fegato, minore inibizione della produzione delle VLDL che si arricchiscono in trigliceridi e permangono più a lungo in circolo a causa della ridotta idrolisi da parte della lipasi lipoproteica. Pertanto, la dislipidemia diabetica si caratterizza per la presenza della cosiddetta triade aterogena : → Ridotto colesterolo HDL → Aumento LDL piccole e dense → Ipertrigliceridemia La particolare aggressività aterogenetica è dovuta al diminuito trasporto inverso del colesterolo e alla facilità con cui le LDL piccole e dense attraversano l’endotelio e vanno incontro ad ossidazione. → Dislipidemia in corso di ipotiroidismo Gli ormoni tiroidei sono necessari per il normale metabolismo delle lipoproteine. Nell’ipotiroidismo è presente ipercolesterolemia con incremento delle LDL a causa della riduzione del loro catabolismo per diminuzione dell’apo B100. L’ipertrigliceridemia quando presente è dovuta ad una ridotta attività della LPL che determina un accumulo delle VLDL. L’ipotiroidismo anche subclinico può rendere manifesta l’iperlipidemia della disbetalipoproteinemia familiare in soggetti asintomatici. La terapia con L-tiroxina corregge la dislipidemia. → Dislipidemia in corso di sindrome di Cushing L’incremento dei glucocorticoidi anche iatrogeno determina un iperlipidemia combinata con incremento sia di colesterolo che di trigliceridi (VLDL e LDL).

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Ciò è causato dall’insulino-resistenza che determina un incremento delle VLDL che vengono successivamente catabolizzate a LDL. → Dislipidemia da eccesso di GH È determinata dall’insulino-resistenza. → Dislipidemia da eccesso di estrogeni Gli estrogeni determinano un incremento della sintesi epatica di VLDL e del loro catabolismo periferico. Il risultato netto è un incremento dei trigliceridi. → Dislipidemia in corso di sindrome nefrosica A causa dell’albuminuria si ha un incremento compensatorio della sintesi epatica di albumina che determina anche un incremento della sintesi di VLDL. L’incremento delle VLDL e di conseguenza delle LDL determina un incremento del colesterolo e dei trigliceridi ematici. → Dislipidemia in corso di IRC (uremia) Si ha ipertrigliceridemia dovuta ad un incremento delle VLDL. Le cause sono l’insulino-resistenza e il ridotto catabolismo delle VLDL da parte della LPL. → Dislipidemia in corso di colestasi A causa dell’ostruzione delle vie biliari si ha il reflusso di colesterolo e fosfolipidi nel plasma dove è tipicamente presente anche una proteina anomala la lipoproteina X (LP-X)che è una particella vescicolare priva di apoproteina B e ricca di colesterolo non esterificato e di lecitina che è presente anche nella CBP. Si ha quindi ipercolesterolemia che può determinare la comparsa di xantomi cutanei piani e xantomi striati palmari. → Dislipidemia da alcolismo In corso di alcolismo si ha ipertrigliceridemia in quanto l’etanolo inibisce l’ossidazione epatica degli acidi grassi che si accumulano e vengono esterificati in trigliceridi. Questi in parte si accumulano nel fegato dando steatosi epatica ed in parte entrano a far parte delle VLDL. L’incremento delle VLDL difficilmente determina una ipertrigliceridemia in quanto aumenta anche il loro catabolismo, ma ciò si verifica in caso di predisposizione genetica. → Dislipidemia da farmaci Sia i β−bloccanti che i diuretici tiazolici possono determinare un modico incremento dei trigliceridi dovuto ad un incremento della sintesi epatica di VLDL. I diuretici possono anche aumentare il colesterolo e le LDL, mentre i β−bloccanti determinano una riduzione delle HDL. Diagnosi Nella gran parte dei casi per diagnosticare un'iperlipoproteinemia sono sufficienti l'anamnesi familiare, l'esame clinico ed il dosaggio della colesterolemia e della trigliceridemia. Raramente, deve essere richiesta per un sospetto tipo III (rapporto tra colesterolo e trigliceridi nel plasma è compreso tra 0,3 e 1) l'elettroforesi lipoproteica e l'isoelettrofocusing, nel tipo I il dosaggio dell'ApoC-II e dinanzi ad un'ipercolesterolemia familiare la sequenza aminoacidica dell'ApoB-100. Terapia La terapia delle dislipidemie si avvale della dieta, dell’attività fisica e dei farmaci ipolipemizzanti. L’obiettivo è quello di ridurre il rischio aterosclerotico nei pazienti con ipercolesterolemie e quello di pancreatite acuta neipazienti con ipertrigliceridemia. L’intesità dell’azione terapeutica deve essere maggiore in presenza di altri fattori di richio cardiovascolare (cardiopatia ischemica, diabete mellito, fumo, ipertensione arteriosa, familiarità). Dieta Il migliore risultato (riduzione del 10-15% dei lipidi plasmatici) si ottiene con una dieta con un apporto calorico proveniente dai grassi compreso tra il 26 ed il 30% delle calorie totali.

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Mantenendo le calorie totali apportate dai grassi saturi a valori inferiori al 7-10% si riesce a contenere l’introito giornaliero di colesterolo a valori inferiori a 300 mg%. Riduzioni ulteriori dei grassi dietetici non sono vantaggiose perché costringono ad aumentare troppo l’introito dei carboidrati che a loro volta tendono ad aumentare la trigliceridemia. Bisogna assicurare 20 g di fibre per ogni 1000 Kcal introdotte, l’incremento delle fibre è importante per la loro azione sull’assorbimento intestinale dei lipidi e dei glucidi. Il massimo beneficio si ottiene quando la dieta è associata all’esercizio fisico. Esercizio fisico L’esercizio fisico di tipo aerobico praticato in maniera regolare (per esempio 20 minuti al giorno oppure 3540 minuti 3\4 volte a settimana) riduce il rischio di mortalità cardiovascolare. Gli effetti benefici dell’esercizio fisico sono: Calo di peso Abbassamento della pressione arterioso Aumento HDL e riduzione LDL Terapia farmacologica I principali farmaci ipolipemizzanti sono i sequestranti biliari, i fibrati e gli inibitori della sintesi del colesterolo (statine). → I sequestranti biliari (colestiramina, colestipolo) sono delle resine a scambio ionico che agiscono attraverso il legame ai sali biliari che ne impedisce il riassorbimento intestinale (circolo entero-epatico). Questo meccanismo ha l’inconveniente di ridurre la concentrazione di colesterolo libero negli epatociti che aumenta la sintesi di colesterolo endogeno. Tuttavia la riduzione del pool intracellulare di colesterolo determina anche l’incremento dell’espressione dei recettori per le LDL. Gli effetti indesiderati delle resine includono stipsi, meteorismo e riduzione dell’assorbimento di altri farmaci (digossina, coumadin) che, pertanto, vanno somministrati ad almeno tre ore di distanza. Inoltre, i sequestranti biliari tendono ad aumentare la trigliceridemia, soprattutto nei pazienti con ipertrigliceridemia. Per questo motivo è opportuno evitare l’uso isolato della resina nei pazienti con dislipidemia combinata. La posologia della colestiramina varia da 4 a 20 g/die, in un'unica somministrazione; per migliorare la palatabilità la resina può essere disciolta in un succo di arancia. → I fibrati (gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato, tabella 7) non modificano sostanzialmente o riducono di poco la colesterolemia LDL, aumentano il colesterolo HDL dal 5 al 20% e riducono la trigliceridemia dal 30% al 60%. Il fenofibrato riduce significativamente uricemia e fibrinogenemia. I fibrati sono indicati nel trattamento della disbetalipoproteinemia familiare e della ipertrigliceridemia. La terapia con fibrati (gemfibrozil) è in grado di ridurre la mortalità coronarica in prevenzione secondaria. Tra gli effetti collaterali dei fibrati vanno tenuti presenti l’intolleranza gastrica, la litiasi biliare e la miopatia. Quest’ultima complicanza può essere prevenuta monitorando ogni 3-6 mesi GOT, GPT e CPK ed evitando la somministrazione dei fibrati ai pazienti con insufficienza renale. → Le statine riducono il colesterolo LDL in percentuali variabili tra il 10 ed il 50% a seconda del dosaggio e del tipo di statina, non modificano sostanzialmente o aumentano di poco il colesterolo HDL. Per quanto riguarda la trigliceridemia gli effetti variano da non-significativo a decrementi sino al 30%. La simvastatina e, soprattutto, l’atorvastatina hanno un maggiore effetto ipotrigliceridemizzante. Statine Posologia die Simvastatina 5-20 mg Cerivastatina 0,2-0,3 mg

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10-40 mg 20-40 mg 10-80 mg

Le statine riducono la colesterolemia mediante l’inibizione dell’enzima chiave della sintesi del colesterolo (HMGCoA reduttasi) . La riduzione del colesterolo libero intracellulare aumenta l’espressione sulle membrane cellulari dei recettori per le LDL. L’azione ipotrigliceridemizzante è dovuta ad una minore produzione epatica di VLDL. Gli effetti collaterali includono disturbi gastrointestinali e raramente miosite. Perciò, è opportuno un controllo di CPK, GOT e GPT dopo 1-2 settimane dall’inizio della terapia. Il raggiungimento degli obiettivi terapeutici può richiedere l’associazione statine+fibrati. Questa terapia all’inizio aveva creato allarme per il rischio di miosite e rabdomiolisi.

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CAP 6 IPOGLICEMIA, IPERGLICEMIA

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E

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DIABETE

IPOGLICEMIE Si definisce ipoglicemia il riscontro di valori glicemici inferiori a 50 mg/dl. A tale rilievo biochimico, generalmente si accompagna una sintomatologia caratteristica, che può venire confusa con crisi comiziali e che può portare il paziente al ricovero in reparto neuropsichiatrico. Classificazione Si distinguono essenzialmente due forme di ipoglicemia: Æ Ipoglicemie di origine esogena (generalmente dovute all’introduzione di una sostanza che determina l’ipo-glicemia); Æ Ipoglicemie di origine endogena distinte in organiche e funzionali. A. Ipoglicemie esogene. Da insulina. Ipoglicemizzanti orali. Sulfaniluree ad azione protratta (clorpropamide) Alcool. È una causa molto frequente, la cui azione si esplica a livello epatico con inibizione della gliconeogenesi. Le crisi ipoglicemiche in questi casi sono favorite dalla denutrizione e dal digiuno. B. Ipoglicemie endogene organiche. Insulinomi. Sono tumori benigni o maligni delle cellule pancreatiche, che secernono insulina senza il meccanismo di controllo fisiologico. Le ipoglicemie da insulinomi si manifestano a digiuno e si aggravano con il digiuno prolungato, poiché i livelli insulinemici si mantengono abnormemente elevati, rispetto alle glicemie. Talvolta si riscontra iperincrezione insulinica endogena in caso di adenomi delle paratiroidi, della tiroide o delle surrenali e dell’ipofisi (endocrinopatie familiari multiple tipo I e II). Tumori extrapancreatici. La patogenesi delle ipoglicemie dovute a questi tumori rimane discussa; Malattie congenite del metabolismo dei carboidrati. Galattosemia, in cui l’ipoglicemia risulta da un blocco della dismissione epatica di glucosio Glicogenosi nella quale l’ipoglicemia è legata alla ridotta dismissione epatica di glucosio per mancanza della glucosio-6-fosfato-fosfatasi nel tipo I, per mancanza della amilo-1,6-glucosidasi (enzima deramificante) nel tipo III, per marcata riduzione della fosforilasi epatica nel tipo VI C. Ipoglicemie endogene funzionali. Da svariate cause individuali, esercizio fisico eccetera. Sintomatologia Le manifestazioni cliniche dell’ipoglicemia sono dovute a due meccanismi: sofferenza cellulare; manifestazioni dovute alla reazione adrenergica. Sofferenza cellulare. Si manifesta essenzialmente con una sintomatologia neurologica, per il fatto che i neuroni sono strettamente glucosio-dipendenti per i loro processi metabolici vitali. Si potranno riscontrare quindi cefalea, astenia, disturbi comportamentali, disturbi visivi (diplopia), convulsioni ed eventualmente coma. La sofferenza cellulare può esplicarsi anche attraverso sintomatologia di tipo anginoso. Manifestazioni adrenergiche. Conseguenti all’ipoglicemia sono predominanti quando la caduta glicemica è rapida: sudorazione, tremore, tachicardia, senso di fame, irritabilità, palpitazioni. Tali manifestazioni sono dovute alla liberazione degli ormoni controinsulari, in particolare delle catecolamine, che agiscono in senso iperglicemizzante nel tentativo di ricomporre l’omeostasi glucidica. Diagnosi Prima tappa per una corretta diagnosi è la conferma di livelli glicemici inferiori alla norma, attraverso la determinazione biochimica della glicemia che deve risultare inferiore a 55 mg% a digiuno ed intorno a 45 mg% nella fase tardiva di una ipoglicemia provocata (carico orale di glucosio seguito per 5 ore). Seconda tappa molto importante è la raccolta di una anamnesi accurata riguardo all’insorgenza della sintomatologia ipoglicemica ed alla sua risoluzione (importante l’orario in cui vengono riferite le ipoglicemie)

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con accurato rilievo alle sostanze ingerite o ad eventuali terapie farmacologiche. Dovranno quindi essere analizzati i dati clinici obiettivi relativi a patologie concomitanti o scatenanti (tumori, endocrinopatie, ecc.). Le indagini strumentali dovranno procedere quindi secondo lo schema seguente. 1. Determinazione contemporanea di insulinemia e glicemia in condizioni basali per più volte.. In persone normali il rapporto è inferiore a 0,4 mentre nella maggior parte dei casi di insulinoma, il rapporto insulina/glucosio è superiore a 0,4, spesso oltre 1,0. 2. Determinazione di insulinemia e glicemia durante digiuno di 24-48-72 ore. Nei soggetti normali i livelli insulinemici tendono ad abbassarsi, mentre negli insulinomi i livelli rimangono quelli di partenza. Terapia → Intervento chirurgico in caso di insulinoma. → Trattamento farmacologico (diazossido, difenilidantoina, β-bloccanti) e dietetico (dieta povera di carboidrati) nelle ipoglicemie reattive. → Trattamento causale nelle altre situazioni. Nella crisi ipoglicemica somministrazione di glucosio ev o per os, oppure glucagone im o ev.

DIABETE Il diabete è una sindrome caratterizzata da: Iperglicemia con alterazioni del metabolismo proteico, lipidico ed eletterrolitico Poliutiria e polidipsia, polifagia con dimagrimento Parestesie, astenia e debolezza muscolare Pruriti vulvari per aumento delle infezioni genitali (favorite dall’aumento del glucosio) Il criterio per la identificazione di un livello di cut off della malattia non è più quello della distribuzione normale della glicemia nella popolazione, ma l’identificazione del livello minimo di glicemia in grado di provocare danni a lungo termine. Glicemia 2 ore dopo carico orale di glucosio: 75 g di glucosio in 200-300 ml di acqua. Misurazione prima e 2 ore dopo l’assunzione. Positivo se dopo 2 ore la glicemia rimane sopra a 200 mg/dl Test a digiuno < 90 normalità 90 – 100 soggetto da tenere sotto osservazione 100 – 110 forte sospetto di intolleranza al glucosio 110-126 intolleranza al glucosio (rischio lieve) > 126 diabete (rischio elevato) Classificazione → Diabete mellito di tipo I o insulino-dipendente IDDM Forma a patogenesi immunitaria In passato veniva indicato come forma giovanile, può manifestarsi ad ogni età ma insorge in genere prima dei 20 anni. Rappresenta il 15-20% di tutte le forme, la prevalenza è del 0.2-0.5%. E’ associato ad una reazione autoimmune contro le cellule di tipo beta. La patogenesi è legata sia ad una predisposizione genetica che a fattori ambientali. La predisposizione genetica è dovuta ad una alterazione dell’immunoregolazione testimoniata dal fatto che i pazienti nel 10% dei casi soffrono anche di altre malattie di natura autoimmunitaria: sono più suscettibili a sviluppare IDDM i pazienti con HLA DQ 3.2 e HLA DR3 La distruzione delle cellule B è correlata alla presenza di auto-Ab: ICA contro le insule pancreatiche ICSA contro la superficie insulare C’AMC Ab citotossici anti-insule IAA anti-insulina GAD anti-glutamatodecarbossilasi

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Il processo autoimmune è scatenato da fattori esterni (infezioni, stress, traumi…). La distruzione autoimmunitaria delle cellule B determina una riduzione di queste con conseguente riduzione della produzione di insulina. La distruzione può avvenire in modo più o meno rapido, in genere quando il diabete si presenta nel bambino la distruzione è rapida.

→ Diabete mellito di tipo II o non insulino-dipendente NIDDM Patogenesi multifattoriale e alimentare. Ruolo dell’insulino-resistenza In passato veniva indicato come diabete dell’adulto, insorge generalmente in età adulta, dopo i 40 anni. Rappresenta l’85-90% di tutte le forme. La caratteristica fondamentale del diabete di tipo II è la presenza di resistenza insulinica e il deficit relativo di secrezione insulinica cioè inadeguato al carico di glucosio presente in circolo. Nei soggetti con predisposizione genetica a sviluppare diabete mellito di tipo II la malattia è precipitata da fattori ambientali che di per sé sono in grado di determinare insulino-resistenza (che non determina diabete negli individui normali): → Obesità: presente nell’80% dei pazienti con NIDDM spesso nell’ambito della sindrome plurimetabolica: causa direttamente iperinsulinemia, anche nei pazienti non diabetici, in quanto il tessuto adiposo è relativamente insensibile all’azione dell’insulina e continua a liberare acidi grassi nella vena porta che arrivano poi al fegato e vengono trasformati in glucosio. → Gravidanza → Farmaci → Malnutrizione in utero → Patologie endocrine → Rare mutazioni del gene per l’insuline L’insulino-resistenza è l’incapacità dei tessuti a utilizzare il glucosio la quale determina iperglicemia che stimola le cellule B alla produzione di insulina con iperinsulinismo compensatorio. L’iperinsulinismo inoltre comporta una riduzione dei recettori periferici dell’insulina contribuendo a determinare la resistenza insulinica. Spesso inoltre coesistono difetti postrecettoriali a livello dei tessuti periferici. → Sindrome plurimetabolica (sindrome da insulinoresistenza) Si tratta di una condizione derivata dalla presenza di insulinoresistenza. Questa produce obesità androgena e ipertensione, iperinsulinemia. Questi fattori, con l’alterazione del metabolismo lipidico, producono alterazioni dell’emodinamica e della parete arteriosa (importante anche l’aumento dell’attività dell’inibitore del plasminogeno prodotta dall’iperinsulinemia). Tutto questo produce alla fine aterosclerosi. La resistenza insulinica conduce alla fine ad una forma di diabete molto simile a quello di tipo 2, ma con una notevole prevalenza delle malattie cardiovascolari. In realtà, si può dire che la sindrome plurimetabolica è un aspetto del diabete di tipo 2. Altri aspetti particolari dovuti alla resistenza insulina sono la acantosi nigricans (una iperpigmentazione della cute con formazione di papillomi) e la sua associazione con la sindrome dell’ovaio policistico. Su queste sindromi, i farmaci che aumentano la secrezione di insulina hanno effetto positivo → Diabete gestazionale Effetto diabetogeno della gravidanza. Può essere di tipo 1 o 2 come storia clinica Insorge nel 2% della gravidanze e si associa ad una più elevata mortalità e morbilità perinatale. La tolleranza glucidica in genere si normalizza dopo il parto. Entro 10 anni circa il 40% di queste donne sviluppa diabete manifesto. → Diabete associato a difetti genetici di funzione In passato veniva definito MODY e veniva considerato come una forma giovanile del diabete di tipo II.

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→ Altre forme secondarie Diabete associato a patologie del pancreas esocrino: Pancreatite, pancreatopatia fibrocalcifica (?), pancreatectomia, neoplasie pancreatiche, fibrosi cistica, emocromatosi. Diabete associato ad endocrinopatie: Sindrome di Cushing, feocromocitoma, ipertiroidismo, glucagoma, acromegalia, tutte patologie che si associano ad incremento di ormoni anti-insulinici. Diabete indotto da infezioni: CMV e virus della rosolia (rosolia congenita) Diabete indotto da farmaci: Glucocorticoidi, ormoni tiroidei, α ο β−agonisti, tiazidi, INFα,acido nicotinico Diabete associato a sindromi genetiche: Distrofia muscolare, distrofia miotonica, lipodistrofia generalizzata, leprecaunismo, atassia-telangectasia, sindrome di Turner. Evoluzione Diabete di tipo I Può avere una fase di latenza in cui il meccanismo autoimmunitario comincia ad aggredire e distruggere le cellule beta. Questo periodo di tempo può essere anche molto lungo, e i soggetti possono essere indicati in base alla presenza di autoanticorpi. Questi, nelle fasi successive della malattia, quando vengono distrutte tutte le insule, possono scomparire. S possono identificare soggetti predisposti e anche soggetti protetti sulla base di aplotipi. 3 ab sono indicativi di sviluppare il diabete entro 3 anni nel 100% dei casi. Nessun soggetto senza anticorpi sviluppa diabete di tipo 1. La secrezione cellulare di insulina diminuisce costantemente durante lo sviluppo della malattia ben prima che ci siano sintomi. Se si prende il pz in questa fase la durata della latenza può essere molto aumentata (luna di miele) o addirittura si può bloccare il danno con gli immunosoppressori, ma la terapia è più pesante della sostituzione di insulina e quindi non la si usa. Esiste una variante detta LADA, che è il diabete autoimmune ad insorgenza nell'adulto, con una caratteristica lentezza che ha fatto supporre erroneamente che si trattasse di diabete di tipo 2, e si differenzia solo con gli autoanticorpi (specie anti Gad, tipici degli adulti, mentre nei bambini sono più spesso presenti anti insulinici) Diabete di tipo II Lunga fase di latenza asintomatica con assenza di ab. Il paziente spesso si presenta dal medico non per i sintomi classici del diabete, che spesso mancano, ma per la presenza di gravi complicazioni (ulcere, alterazioni oculari…). Il decorso clinico della malattia in genere si articola in 3 fasi: 1. La resistenza insulinica determina iperinsulinemia compensatoria che mantiene normale il controllo glicemico 2 . Aumento della resistenza insulinica con deficit relativo di insulina e intolleranza al glucosio con comparsa di iperglicemia post-prandiale 3 . Riduzione assoluta della secrezione insulinica con insorgenza di iperglicemia a digiuno e diabete franco (per questo motivo la terapia del diabete di tipo II inizialmente non si basa sull’insulina ma sul miglioramento dell’insulino-resistenza, soltanto tardivamente viene somministrata insulina) il tardivo declino della produzione di insulina è determinato dagli effetti tossici dell’iperglicemia sulle cellule B e dall’esaurimento funzionale del pancreas. l’iperglicemia nel diabete scompensato quindi potenzia la resistenza insulinica e il difetto di secrezione insulinica da parte delle cellule B. Diabete gestazionale Normalmente, anche se non richiede insulina per la sopravvivenza, viene trattato più aggressivamente del diabete di tipo 2, per ottenere una assoluta normalizzazione della glicemia in caso di gravidanza. Se la dieta non è sufficiente, e i farmaci ipoglicemizzanti orali non bastano, si ricorre anche all’insulina.

Fisiopatologia

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Diminuzione di insulina

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Aumento degli ormoni controregolatori

Liposi

Proteolisi

Nefa nell’adipocita

NEFA

Aumento produzione e diminuzione utilizzo del glucosio

Gluconeogenesi Chetogenesi IPERGLICEMIA Diminuzione della riserva di alcali ACIDOSI

COMA

Glicosuria Diuresi osmotica Diminuzione elettoroliti Disidratazione cellulare Ipovolemia Insufficienza renale

Clinica Nel diabete mellito di tipo I l’esordio della malattia è in genere improvviso. → Poiché il glucosio è osmoticamente attivo vengono perse con le urine notevoli quantità di liquidi ed elettroliti determinando poliuria che nel bambino può dare luogo ad enuresi nel bambino la soglia renale da carico di glucosio è di 160 mg/dl, non di 180). La perdita di liquidi e l’iperglicemia determinano iperosmolarità plasmatica con disidratazione cellulare e conseguente attivazione del centro della sete con polidipsia. → Si possono anche avere disturbi visivi per l’esposizione del cristallino e della retina ai liquidi iperosmolari. I danni retinici, complicanza acuta a lungo termine, non si associano mai a perdita della visione, in quanto la porzione di retina che deve essere danneggiata prima di arrivare alla cecità è enorme. → Inoltre l’iperglicemia essendo nefrotossica può determinare la presenza di parestesie transitorie. L’ipovolemia determina inoltre vertigini, ipotensione posturale e astenia. → L’incremento dei processi catabolici a livello muscolare e del tessuto adiposo determina dimagrimento nonostante la polifagia e la proteolisi aggrava l’astenia muscolare. Le alterazioni del metabolismo proteico contribuiscono a determinare la ritardata cicatrizzazione delle ferite e nel bambino il deficit di accrescimento. → La lipolisi favorisce l’ipertrigliceridemia e la formazione dei corpi chetonici. L’iperglicemia cronica determina inoltre infezioni cutanee ricorrenti come foruncolosi e nelle donne vaginite cronica da candida. Inoltre infezioni frequenti sono: tubercolosi, pielonefriti, infezioni cutanee e polmoniti. ALTERAZIONE SINTOMI SEGNI Iperglicemia Stanchezza e malessere generale Diuresi osmotica Polidipsia, sete, poliuria Disidratazione, ipotensione Stato ipercatabolico Perdita di peso Debolezza, diminuzione della massa grassa Perdita di elettroliti Crampi, palpitazioni Anomalie ECG, EMG, aritmie Iperosmolarità Ipersonnia, obnubilamento del Disfunzioni cerebrali, EEG, coma sensiorio Chetoacidosi Alterazioni del respiro, dolore Respiro di Kussmaul, peritonismo addominale (a volte simula difesa addominale)

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Nel diabete di tipo II i sintomi sono gli stessi più sfumati. Il dimagrimento è meno evidente in quanto i pazienti sono obesi. Molti pazienti sono asintomatici e la malattia viene diagnosticata in corso di indagini eseguite per altre patologie. Le complicazioni sono più rare e meno gravi. In fase di scompenso questi pazienti vanno incontro al coma iperosmolare non chetoacidotico, dovuto alla disidratazione, a causa della poliuria e dell’inadeguata assunzione di liquidi (nell’anziano il senso della sete è ridotto). Ci sono poi alcune complicanze acute Chetoacidosi Avviene in corso di diabete di tipo I, ma ci sono anche parecchie cause esterne che lo possono provocare. La chetoacidosi può essere la prima manifestazione clinica del diabete o può insorgere nel corso del trattamento per varie forme di stress (infezioni, traumi, interventi chirurgici) caratterizzate dalla possibilità di un incremento transitorio di ormoni controinsulari, che aggravano criticamente la carenza di insulina. La chetoacidosi determina nausea e vomito che peggiorano l’ipovolemia, tachipnea per eliminare l’acetone (che determina il cosiddetto alito di mele marce) e la CO2 in modo da compensare l’acidosi con respiro di Kussmaul (respiri rapidi e profondi) e dolore e resistenza addominale fino ad un quadro di addome acuto Laboratorio: Ú l’iperglicemia è sempre maggiore di 200 mg/dl e spesso tra 400 e 700 mg/dl con glicosuria importante. Ú Si ha incremento della chetonemia e della chetonuria. Ú Il livello plasmatico dei bicarbonati è diminuito e la pCO2 è < 40 mmHg per il tentativo di compensare l’acidosi. Ú La kaliemia è normale o aumentata e deve essere monitorizzata per il rischio di aritmie. Inizialmente si verifica iperkaliemia perché in corso di acidosi si verifica scambio di K+ intracellulare con H+ extracellulare. Con l’inizio della terapia a causa del ripristino del volume plasmatico e dell’effetto dell’insulina sui canali del K+ si ha ritorno del K+ nella cellula e quindi riduzione della sua concentrazione plasmatica. Ú Si ha incremento del gap anionico e iperosmolarità che quando raggiunge i 300 mOsm/Kg determina coma. Ú Si ha incremento di acidi grassi e acido lattico. Ú Si hanno inoltre variazioni ormonali con incremento degli ormoni antinsulari: GH, cortisolo e catecolamine. Ú Modesto aumento dell’osmolarità plasmatica Ú Perdita della riserva di basi Ú Acidosi Terapia Il primo provvedimento da prendere è il rimpiazzo di liquidi tramite infusione di soluzione fisiologica che ristabilisce la perfusione renale permettendo l’eliminazione del glucosio (25%), dei corpi chetonici e degli ormoni antinsulari (in particolare le catecolamine che sono incrementate anche per l’ipotensione). Inoltre il ripristino della volemia permette una adeguata perfusione tissutale che agevola l’azione dell’insulina a livello dei tessuti. Nella fase acuta in cui si deve garantire la sopravvivenza del paziente è necessaria l’infusione di 1l/h mentre nella fase di recupero metabolico (glucosio plasmatico ritornato a valori intorno a 200 mg/dl) si passa a 250 e poi 150ml/h. L’insulina va somministrata per via endovenosa che ha una migliore cinetica di assorbimento rispetto alla via sottocutanea in cui la vasocostrizione peggiora l’assorbimento. Inizialmente vanno somministrate 6U/h (quantità maggiori determinano soltanto un aumento dei rischi dopo la normalizzazione della glicemia) successivamente vanno somministrate 2-4U/h fino alla normalizzazione della glicemia. La somministrazione può essere fatta anche per via intramuscolare, in questo caso si somministrano prima 20U e poi 5-6U/h.

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Nel momento in cui la glicemia inizia a diminuire va somministrato anche glucosio nella fisiologica (5-10 mg/dl) con una dose di 250 ml/h il quale serve a facilitare lo smaltimento dei corpi chetonici. Il potassio va somministrato in dosi di 20-30 mM/h con velocità di infusione tale da mantenere una concentrazione plasmatica pari a 4-5 meq/l. Se il pH scende al di sotto di 6.9 va fatta somministrazione di HCO3- 50 meq/h fino a che il pH non torna 7. Gli effetti controproducenti della somministrazione di bicarbonati sono: nessun beneficio se la riduzione di pH è minima, riduzione del feedback negativo sulla produzione di acidi, effetto negativo sullo smaltimento dei corpi chetonici. Se l’osmolarità è maggiore di 350 mosm/l viene fatta anche terapia anticoagulante a causa della sindrome da iperviscosità che si instaura. Coma iperosmolare Si ha in pazienti con diabete mellito di tipo II in cui la secrezione residua di insulina è sufficiente a prevenire la chetogenesi ma non l’iperglicemia. È determinato da un ridotto apporto di liquidi che non è in grado di compensare la disidratazione intracellulare iperosmotica, secondaria alla poliuria da iperglicemia. Colpisce soprattutto individui anziani con riduzione del senso della sete o impossibilità di bere. L’ipovolemia che ne consegue determina riduzione della VFG che peggiora l’ipoglicemia in quanto determina una riduzione della escrezione renale di glucosio. L’iperglicemia è a valori compresi tra i 600 e i 2400 mg/dl con notevole incremento dell’osmolarità che supera i 350 mosm/l. La sintomatologia è caratterizzata da poliuria e polidipsia con marcata disidratazione e interessamento del SNC con obnubilamento del sensorio fino al coma. Queste viste adesso sono complicanze acute, ma il diabete può andare incontro a importanti manifestazioni cliniche dirette, anche se tardive della malattia. Macroangiopatia È una forma di aterosclerosi che colpisce i soggetti diabetici con una frequenza maggiore di 2-5 volte rispetto ai soggetti non diabetici, in particolare quelli affetti da IDDM (sindrome plurimetabolica). Clinicamente si manifesta con: cardiopatia ischemica vasculopatia a livello dei grossi vasi ischemia dei vasi periferici cerebropatia La causa dell’aterosclerosi accelerata è la modificazione dell’assetto lipidico che si verifica in corso di diabete dovuto sia alle alterazioni del metabolismo lipidico indotte dalla carenza di insulina che dalla glicosilazione delle proteine plasmatiche. La glicosilazione delle glicoproteine infatti comporta un ridotto catabolismo delle LDL che non sono più riconosciute dal loro recettore e un incremento del catabolismo delle HDL. Altri fattori importanti per il processo aterosclerotico, frequentemente presenti nei pazienti diabetici, sono alterazioni emoreologiche quali l’aumentata adesività ed aggregabilità piastrinica, l’iperfibrinogenemia e l’aumento della viscosità ematica. La macroangiopatia dipende anche dalla coesistenza di diversi fattori di rischio che vanno quindi attentamente controllati: Ú fumo Ú alcol Ú dieta iperlipidica Ú ipertensione arteriosa che è il principale fattore di rischio che deve essere monitorizzato

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Microangiopatia E’ caratteristica del diabete poiché è dovuta essenzialmente all’iperglicemia. Colpisce i vasi arteriosi periferici del diametro di 90 cm, (arteriole) a livello di tutti i distretti cioè ubiquitariamente ma si manifesta principalmente in alcuni distretti: occhio : retinopatia (principale causa di cecità per motivi non traumatici) rene : nefropatia (una delle cause principali di IRC) nervi : neuropatia sia somatica che autonomica arti inferiori : ulcere trofiche fino alla gangrena (principale causa di amputazioni non traumatiche) Il fattore scatenante la microangiopatia è rappresentato dall’iperglicemia anche se un ruolo fondamentale sembra essere svolto anche dalla predisposizione genetica. A differenza della macroangiopatia la microangiopatia non dipende dalla coesistenza di altri fattori di rischio. Se l’esposizione all’iperglicemia dura a lungo, almeno 4 settimane, si ha: la formazione di rpdotti di glicosilazione che attivano i linfociti e i macrofagi, provocando il danneggiamento infiammatorio della parete del vaso l’aumento di produzione di sorbitolo e fruttosio, che determinano danno osmotico cellulare L’ischemia da fibrosi a sua volta determina il rilascio di fattori di crescita endoteliali che stimolano l’angiogenesi. La neoangiogenesi però da luogo alla formazione di vasi anomali che aggravano la patologia in quanto essendo di forma anomala danno facilmente microaneurismi ed alterazione del tessuto in cui crescono. Retinopatia diabetica È una complicazione che dipende dalla durata e dallo stato di compenso del diabete. In genere dopo 25 anni è sempre presente e dopo 30-40 anni il 35% dei pazienti non trattati ha una retinopatia grave che è in grado di compromettere anche la visione. → Fase preclinica • Microaneurismi: sono spesso localizzati al polo posteriore, isolati o a gruppi. Sono difficili da rilevare all’esame oftalmologico, mentre invece si vedono bene con la fluorangiografia retinica • Edema retinico: consegue alla permeabilità dei capillari e provoca ispessimento della retina. Questo può portare a discromie e diminuzione del visus • Maculopatia: complicanza della retinopatia che può verificarsi in qualsiasi momento a partire dagli stadi iniziali, e che si manifesta come diminuzione del visus • Emorragie retiniche: sono di due tipi. A fiamma (allungate e superficiali, vicino alle fibre nervose), o a punto (scure e rotondeggianti, negli spazi più profondi). Sono molte e numerose, ma di scarso significato clinico • Essudati duri: accumuli principalmente di materiale lipidico, e microglia che lo fagocita. La comparsa di questi essudati è indice di sofferenza ischemica e caratterizza la così detta fase preproliferativa, nella quale inizia lo stimolo alla formazione di neovasi. Effetti sulla visione Le lesioni di questa fase compromettono la visione soltanto se cadono nella macula, o se questa è interessata da qualche fenomeno secondario. Maggiore è la durata del diabete, maggiore è la probabilità che si crei una lesione maculare. → Fase clinica Forma progressiva caratterizzata dalla formazione di un tessuto fibrovascolare, extraretinico, posto in un piano anteriore rispetto alla retina e a contatto con l’umor vitreo. Questa formazione dipende da un fattore angiogenetico liberato dalle cellule retiniche ischemiche; La vascolarizzazione retinica è anarchica, e accanto ad aree ipervascolarizzate vi sono aree non perfuse e ischemiche, che mantengono la neoangiogenesi. • Emorragie preretiniche: i vasi fragili crescono nello spazio fra la retina e il vitreo, e quando si rompono formano una raccolta ematica in questo spazio

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• Emorragie vitreali: occasionalmente il sangue si raccoglie nell’umor vitreo, con formazione di una ematoma che può portare al riempimento di tutto l’occhio di sangue, con perdita della visione all’improvviso. • Distacco di retina da trazione: il ciuffo di neovasi formati sulla retina si porta con se una quantità di tessuto connettivale, formando dei ponti fibrosi con la retina stessa. Tutta questa struttura fibrosa forma quindi una trazione retinica che se è a livello maculare è una causa di calo del visus, ma se è estesa può provocare il distacco della retina • Glaucoma neovascolare: se l’ischemia retinica è molto grave, i neovasi si formano anche sull’iride (probabilmente viene prodotto più fattore angiogenetico e questo si diffonde di più anche anteriormente). In questo modo si forma la rubeosi dell’iride (iride completamente attraversata dai neovasi), che esita nella completa chiusura dell’angolo irido-corneale con formazione di glaucoma. Qui siamo ad uno stadio terminale della patologia retinica, in cui il controllo medico è molto difficile, e il controllo glicemico inutile. Nefropatia diabetica Il termine nefropatia diabetica sta ad indicare l’insieme delle lesioni che si instaurano in un rene diabetico, esse interessano principalmente i glomeruli ma anche le arteriole e l’interstizio possono essere colpiti. La nefropatia diabetica rappresenta una complicazione cronica che insorge nel 50% dei pazienti con diabete di tipo I e nel 20% dei pazienti con diabete di tipo II. Le alterazioni morfologiche glomerulari sono date da: → Ispessimento della membrana basale glomerulare che fa parte del quadro della microangiopatia diabetica che si accompagna anche a quello del mesangio e della membrana basale dei tubuli → Glomerulosclerosi obliterativa diffusa (frequente nei soggetti affetti da diabete da più di 10 anni) che è data da un aumento diffuso della matrice mesangiale che si espande obliterando la componente cellulare giungendo ad occupare l’intero glomerulo; → Glomerulosclerosi nodulare (detta anche malattia di Kimmelstiel – Wilson o glomerulosclerosi intercapillare) caratterizzata da masse ovoidi o sferiche ialine situate alla periferia del glomerulo La patogenesi è strettamente connessa con quella della microangiopatia diabetica ed è cioè principalmente dovuta all’incremento della sintesi di collageno di tipi IV e alla riduzione dei proteoglicani a livello della MBG che le conferiscono la carica negativa. Inizialmente la vasodilatazione a livello glomerulare determina un incremento della VFG fino a 160 ml/min che determina incremento del volume del rene documentabile ecograficamente. Successivamente con l’incremento della permeabilità capillare glomerulare compare microalbuminuria che inizialmente è transitoria e compare soltanto dopo sforzi fisici. Tuttavia in seguito la microalbuminuria diventa persistente e compare quindi la microalbuminuria. A questo punto le lesioni renali non sono più reversibili con un buon controllo glicemico e si ha un progressivo deterioramento della funzione renale. Si instaura ipertensione sistemica in seguito all’attivazione del sistema renina-angiotensina determinato dalla riduzione della VFG. Alterazioni vascolari: 1. stenosi dell’arteria renale con conseguente ipertensione renovascolare dovuta alla macroangiopatia diabetica. 2. arteriolosclerosi ialina che coinvolge non solo l’arteriola afferente ma anche la efferente (evento raro nei non – diabetici) e che può dare nefroangiosclerosi con ipertensione o insufficienza renale. Neuropatia → Mononeuropatie: si tratta di un evento legato all’occlusione dei vasa vasorum dei grossi tronchi in più. L’esordio in genere è acuto, accompagnato da dolore provocato dall’ischemia e da deficit motorio. Sono colpiti prevalentemente i nervi cranici (III, IV, VI) e il mediano, l’ulnare, il femorale, il peroniero e lo sciatico. Alterazioni dell’udito, della vista e sindrome del tunnel carpale sono i sintomi più frequenti.

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→ Neuropatia perferica simmetrica: forma in assoluto più comune, si manifesta prevalentemente agli arti inferiori. Il quadro clinico è caratterizzato da parestesie, ipoestesie e dolore. Ed è insidioso e progressivo. Ci sono due cose caratteristiche: la scarsità di dolore, che se è presente si manifesta soprattutto di notte, e la perdita di sensibilità progressiva dalla periferia a salire (a calza). La patogenesi è probabilmente legata ad alterazioni di tipo metabolico dovute all’accumulo intracellulare di sorbitolo a livello delle cellule di Schwan che comporta demielinizzazione dei nervi. Ai deficit sensitivi possono associarsi anche deficit motori con debolezza ed ipotrofia dei muscoli intrinseci delle mani e dei piedi. I deficit motori possono anche determinare malposizione dell’appoggio plantare. Tutto ciò determina la cosiddetta artropatia di Charcot, caratterizzata da disfunzioni articolari, edema e deformazione del piede. → Neuropatia autonomica. Si tratta dell’interessamento del sistema nervoso vegetativo. Pùò essere asintomatica o determinare: Ú Disturbi della sudorazione Ú Incremento della salivazione soprattutto prima dei pasti Ú Arresto respiratorio con morte improvvisa Ú Assenza del riflesso pupillare alla luce Ú Tachicardia, perdita della normale aritmia sinusale respiratoria (a causa di riflessi cardiovascolarianomali) ipotensione arteriosa ortostatica (per riduzione del riflesso ortosimpatico) Ú Edema neuropatico (da vasodilatazione) importante da differenziare dall’edema cardiaco Vasculopatia Particolarmente importanti nei pazienti diabetici sono le alterazioni aterosclerotiche a carico dei vasi degli arti inferiori. Il quadro clinico può essere quello della claudicatio intermittens per interessamento dei grossi vasi o ulcere a livello dei piedi per interessamento delle arterie di piccolo calibro e delle arteriole. Si ha inoltre la formazione di shunt arterovenosi che riducono l’irrorazione degli arti. A livello degli arti inferiori infatti sono presenti diverse alterazioni legate alla neuropatia Alterazioni dermatologiche Le lesioni dermatologiche tipiche del diabete sono 2: Ú Necrobiosis lipidica diabeticorum che è caratterizzata da lesioni a placca con un centro giallastro e argini spesso rialzati e iperpigmentati, che si localizzano soprattutto sulla superficie anteriore degli arti inferiori e tendono ad ulcerarsi Ú Dermopatia diabetica caratterizzata da lesioni di tipo papulare localizzate per lo più nella regione pre – tibiale che guarendo lasciano un’area atrofica iperpigmentata Altre complicazioni → Riduzione degli ormoni controregolatori in risposta all’ipoglicemia (che determina nel diabete in fase avanzata un incrementato rischio di crisi ipoglicemiche) → A livello gastroenterico: disturbi della motilità esofagea, ritardo dello svuotamento gastrico fino alla gastroparesi, disturbi dell’alvo con stipsi e diarrea e incontinenza fecale (che possono determinare alterazione dell’assorbimento degli alimenti che può interferire con il controllo della glicemia) → I disturbi genitourinari sono prevalenti nei maschi: disturbi della minzione, ipotonia della vescica con incremento del residuo minzionale, eiaculazione retrograda ed impotenza Terapia Obiettivi: Evitare complicanze acute Prevenire complicanze croniche E’ importante differenziare il trattamento del diabete di tipo I e quello di tipo II: alla fine entrambi i tipi di pazienti diventano dipendenti dall’insulina, ma il diabete I richiede subito il trattamento con essa. Invece un trattamento con cortisonici è in grado di ridurre notevolmente la comparsa del deficit insulinico, nel diabete di tipo I, se iniziato quando si abbia la positività agli autoanticorpi. In questo modo, il soggetto manifesta un rallentamento marcato della progressione del danno insulare e a volte una temporanea regressione di esso (luna di miele).

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Gli obiettivi da tenere sotto controllo sono: Glicemia < 140 dopo i pasti, < 110 a digiuno (nei soggetti diabetici da anni anche 25-35%). Iniziano alterazioni di: Acido urico Fosfati Ca++ H+ IRC grave: compaiono alterazioni biochimico metaboliche di uremia (FG >20-25%). Inizia a manifestarsi una modesta acidosi metabolica. Nei nefroni residui la capacità di concentrare l’ammonio e quindi di eliminare acidi fissi aumenta molto, cosa che permette di reggere l’equilibrio del pH a lungo. Iniziano le alterazioni dell’escrezione dei sali meglio eliminati dal rene, come: Na+ K+ IRC avanzata: sintomatologia uremica iniziale (FG 70). Normalmente il prodotto di solubilità del Ca++ e fosfato è 3-10. Dolori scleletrici Debolezza muscolare (ipocalcemia) Prurito Deformità ossea Ritardo di crescita nei bambini Rottura dei tendini Sclerosi ossea Impotenza sessuale Alterazione del SNC, MO, cuore Calcificazioni vascolari Depositi di calcio nel sottucute → ulcere cutanee

Alterazioni cardiovascolari La ritenzione dei liquidi in corso di uremia porta alla produzione di ICC e di edema polmonare. Questa, come avviene per la pancreatite, può avvenire anche in assenza di significative alterazioni della volemia, per alterazioni della permeabilità capillare, da imputare alla presenza in circolo di sostanze dette “tossine uremiche”, che discuteremo dopo, e che sono sostanzialmente cataboliti non depurati dal rene. Frequente anche l’ipertensione, comunissima complicanza, è dovuta principalmente all’ipervolemia e all’aumento di renina. La dialisi è di solito sufficiente a controllarla. Spesso l’ipertensione prolungata provoca cardiomiopatia dilatativa, dovuta anche alla presenza di tossine nel plasma.

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Una pericardite uremica si verifica in praticamente tutti i pazienti non dializzati, mentre con la dialisi diventa una evenienza ranra. L’anemia, normocromica normocitica, è invece una complicazione molto frequente, dovuta ad un insieme di fattori: ↓ EPO (molto importante) Emolisi intravascolare uremica (meno importante) Presenza di sostanze inibitrici dell’eritropoiesi che deprimono la funzione midollare Sanguinamento cronico da gastroenterite uremica (vedi) La risoluzione dell’anemia è importante per il miglioramento delle condizioni di vita del paziente. Infine, alterazione CV frequente è quella a carico dell’emostasi. La fragilità capillare e la tendenza al sanguinamento rendono molto frequenti le emorragie digerenti, intracraniche o del sacco pericardico. Le alterazioni che portano a questo stato sono: ↓ del fattore 3 della coagulazione, dovuta all’aumento di guanidilsuccidina (una delle tossine uremiche, vedi oltre) Alterazioni dell’aggregazione e dell’adesitività piastrinica, dovute alla presenza di tossine plasmatiche Aumento del tempo di protrombina Alterazioni neuromuscolari Alterazioni della memoria, ottundimento, insonnia sono fra i sintomi più precoci. Irritabilità, perdita dell’abituale comportamento Tremori, incoordinazione, crampi, singhiozzo Asterixis, mioclono, corea e stupor sono tipici della uremia terminale La neuropatia periferica è precoce, e inizia alle gambe con un senso di fastidio e di prurito, a cui segue irrequietezza motoria (sindorme delle gambe senza riposo) e senso di fastidio ai piedi e alle gambe. In seguito si ha la perdita dei riflessi osteo-tendinei, e infine la tetraplegia. Per questo i primi segni di compromissione neuromuscolare sono da considerare una indicazione al trapianto renale. La demenza dialitica è una condizione dei pazienti che sono in dialisi da lungo tempo (aprassia del linguaggio, mioclono, demenza e convulsioni), dovuta all’alluminio. Altre alterazioni Aumento della suscettibilità alle infezioni: si hanno alterazioni importanti della produzione linfocitaria e danni alle strutture linfonodali. Alle infezioni segue una curva termica ridotta, per alterazioni della funzione ipotalamica della regolazione della curva termica. Importante anche il consumo del complemento per l’attivazione impropria contro le membrane artificiali nei dializzati. Gastroenterite uremica: nausea, vomito, anoressia e sanguinamento intestinale sono le condizioni più frequentemente associate a uremia terminale. La riduzione dell’uremia previene la nausea e il vomito. L’alito uremico anche è una complicazione frequente. Importante anche l’ulcera peptica, dovuto sia ad un incremento di gastrina che ad un aumento di HP. Associazione fra IRC e diverticolosi del colon. Alterazioni metaboliche: Tirosina, aldosterone, cortisolo sono alterati ↓ notevole degli estrogeni (amenorrea precoce nell’uremia) Bassi livelli di T, impotenza Alterazioni della maturazione sessuale degli adolescenti Ipotermia: forse inibizione della Na/K ATPasi da parte di qualche tossina uremica Lieve intolleranza al glucosio (pseudodiabete uremico), che non da in genere iperglicemia a digiuno Ridotta tolleranza alle proteine: incapacità di eliminare i prodotti del metabolismo delle proteine. ↑ trigliceridi, ↓ HDL, colesterolo di solito normale, ↑ Lp(A). Un motivo è l’inibizione della lipoproteinlipasi A da parte delle tossine uremiche, che non viene corretta in modo significativo dalla dialisi

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Alterazioni elettrolitiche: Sodio: risulta essenzialmente una ridotta tolleranza. Di per sé non si verificano alterazioni della volemia significative, ma se si assume sale o un carico di liquidi, il rene può non essere in grado di smaltirli, e allora si creano ICC e edema polmonare. Un introito di liquidi di 500 ml/die è ben tollerato. Anche i meccanismi di risparmio di sodio e acqua sono compromessi, e quindi una perdita eccessiva (sudorazione, vomito, diarrea) possono condurre alla disidratazione Potassio: finchè la VFG rimane al di sopra dei 10 ml/min, di solito non si hanno alterazioni, a meno che vi sia un carico endogeno (emolisi, infezioni) o esogeno. La mancanza di iperpotassiemia si osserva fino alle fasi finali dell’uremia, ed è dovuta all’aldosterone che riesce a mantenere l’eliminazione di potassio elevata nel colon. Per questa ridotta riserva, si devono usare con cautela: Diuretici risparmiatori di potassio Ciclosporina Beta-bloccanti Acidosi metabolica: comune e inevitabile man mano che progredisce il danno renale. L’assunzione di citrato o bicarbonato di sodio sono spesso sufficienti a correggere l’acidosi. Alterazioni dermatologiche: Anemia → pallore Ecchimosi ed ematomi → difetti dell’emostasi Prurito, lesioni da grattamento → calcificazioni metastatiche Atrofia cutanea → malnutrizione da anoressia Secchezza, sottigliezza della cute → disidratazione La sindrome uremico-emolitica Le numerose complicazioni che si sono descritte si manifestano nel modo più grave alla fine dell’IRC, formando nel complesso la sindrome uremica. Questa, sul piano clinico è caratterizzata da: Acidosi metabolica scompensata Alterazioni elettrolitiche (iperpotassiemia, ipercalcemia, ritensione di sodio, ipervolemia) Alterazioni neurologiche fino al coma Brina uremica, marcata anemia ed emolisi, alito uremico Ipertensione, alterazioni ormonali (soprattutto PTH) ↑ creatinemia e azotemia Responsabili di questa condizione sono le tossine uremiche, prodotti del metabolismo degli aminoacidi che non sono eliminabili se non dal rene . Fra le più importanti: Acido guanidinsuccinico → interferenza con la coagulazione Sarcosina e metilguanidina → metabolita della creatinina Terapia Si tratta di una serie di misure conservative che vengono instaurate precocemente per controllare quei fattori di rischio che possono influenzare la progressione della malattia. A questi protocolli devono essere affiancate le misure preventive nei confronti delle cause eziologiche (soprattutto diabete ed ipertensione) e la cura della malattie che possono progredire a IR. ACE-inibitori: trattamento dell’ipertensione, che ha significato sia preventivo che terapeutico. La diminuzione di angiotensina fa ridurre la PFG e quindi diminuisce la proteinuria. Essendo la PFG il momento principale della patogenesi della malattia, la terapia è molto efficace. Restrizioni dietetiche: diminuzione dell’apporto di Na+ (controllo ipertensione), ma anche di fosfato e di calcio nelle fasi avanzate. La dieta ipoproteica previene l’iperparatiroidismo. Il motivo è che diminuisce l’apporto di fosfati, e siccome il compenso del PTH avviene non per il calcio, ma per il fosforo, non si verifica aumento di PTH. Idrossido di alluminio: lega il fosfato in eccesso. Effetti collaterali sul metabolismo osseo. Non associare con la dialisi Carbonato di Ca++: si da per os. Una parte del calcio si libera nello stomaco e viene assorbito, e previene l’ipercalcemia. Il calcio in eccesso si lega nell’intestino ai fosfati e ne diminuisce l’assorbimento. Ferro ed EPO: correzione dell’anemia

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Destrosio-insulina o resine a scambio ionico: correzione dell’iperkaliemia. Restrizione degli alimenti contenti potassio. No ace inibitori e beta bloccanti Diuretici: edema. Furosemide a forti dosi, eliminano potassio, sodio e acqua in eccesso. Può essere necessario ricorrere ai farmaci detti sopra se la secrezione di potassio non è soddisfacente. Allopurinolo: solo se esiste il rischio concreto di gotta.

CALCOLOSI URINARIA Il calcolo è una concrezione formata da sostanze organiche o inorganiche che prendono origine talvolta nei serbatoi o nei canali escretori dell’apparato urinario. Alcuni fattori sembrano legati all’aumento della calcolosi: Razza (aumento in popolazione euroasiatica) Età (3°-5° decade) Sesso (M 3:1) Ereditarietà (per lo più nella calcolosi uratica, vedi) Geografia (USA, Europa, India) Clima (alte temperature, clima secco Æ disidratazione) Dieta (calcio, ossalati, dieta ipeproteica, scarso apporto idrico) Ci sono 5 tipi di calcoli che hanno alla base della loro genesi molti meccanismi, in parecchi casi comuni: Calcoli di calcio: ossalato di calcio, fosfato di calcio, carbonato di calcio, misti 65% Calcoli di urea 23% Calcoli fosfo-amino-magnesiaci: legati alle infezioni, in diminuzione 2,5% Calcoli cistinici 0,5% Calcoli misti: di solito infezione sopra un nucleo di calcio o urato 9% Eziologia Litiasi da ipercalciuria Deriva dalla eccessiva escrezione di Ca++ nelle urine. Saturazione: ipercalciuria o iperuricemia Diminuzione del volume urinario Alterazione del pH (acidificazione → precipitazione dei sali) Deficit di citrati e di sali di magnesio Assorbitiva: in corso di dieta ad alto contenuto di calcio, ipervitaminosi D, ipofosfatemia. Il calcio viene assorbito in eccesso nell’intestino, e il surplus viene escreto nel rene. Perdita renale: mancato riassorbimento di calcio nel rene (ad esempio per deficit di PTH). In questo caso avremo ipocalcemia e calciuria. Danni primitivi dei sistemi di trasporto: come nella mancanza di PTH si ha deficit di riassorbimento dai tubuli e calciuria, ma qui la ipocalcemia è prevenuta dal PTH, che aumenta il riassorbimento osseo e intestinale. In questo modo, il calcio nel rene aumenta ancora. Secondaria: Iperparatiroidismo Ingestione eccessiva di carboidrati e glucosio Patologie varie con decalcificazione ossea Candidiosi, neoplasie maligne metastatizzanti alle ossa, Mieloma multiplo, leucemia, linfoma, Ipertiroidismo, intossicazione da vitamina D Sarcoidosi (aumento dell’assorbimento intestinale) Cushing e intossicazione da glucocorticoidi (aumento del riassorbimento osseo) Litiasi da iperossaluria Primitiva: difetto enzimatico-metabolico Secondaria : Aumento assorbimento di ossalato dall’intestino: Enterite regionale Morbo celiaco Malattie croniche pancreatiche o biliari

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Resezione ileale Bypass ileali Eccessivo apporto di ossalato alimentare (cioccolata) Alterato rapporto Ca++/ossalato nella dieta Iatrogeno (una volta si dava fosfato di cellulosa per diminuire la concentrazione di calcio) ↑ produzione endogena di ossalato Litiasi da iperuricosuria I calcoli di urato sono di solito molto piccoli, e quindi la calcolosi vera e propria è rara. Si ha più spesso la formazione di una fine granulazione nei depositi dell’urina (renella) sui quali si depositano poi però cristalli di calcio. Si può avere indipendentemente dall’aumento della produzione di purine: Eccesso di proteine nella dieta Farmaci uricosurici Iporuicemia da tubulopatia urato-disperdente Sindrome di Lesh-Nyhan Deficit selettivo del riassorbimento tubulare di acido urico (molti diuretici e alcuni antibiotici sono escreti con lo stesso trasportatore degli urati e possono dare competizione) Deficit non selettivo come nella malattia di Fanconi, in cui diminuiscono le capacità di riassorbimento di tutto il tubulo prossimale (nefrone a collo di cigno) Da aumento di produzione di purine: Disordini mieloproliferativi (eccessiva produzione di purine) Vari disordini enzimatici Litiasi cistinica La cisteinuria, una malattia del metabolismo in cui non si ha riassorbimento tubulare della cisteina, produce anche calcolosi urinaria. Questo tipo di calcoli si hanno solo nei portatori di questa malattia, a volte anche negli omozigoti. Alti aminoacidi che sono eliminati in eccesso con le urine sono troppo solubili per formare calcoli. Litiasi infettiva Due sono i meccanismi alla base della formazione di calcoli durante le infezioni del tratto urinario: Germi urealitici Æ scissione dell’urea Æ radicali ammonio Æ microcristalli di struvite Æ sovrasaturazione urinaria Æ calcolosi. L’ammonio libero alcalinizza le urine facilitando il fenomeno. Reazione immunitaria Æ mucoproteine Æ polimerizzazione Æ matrice proteica Æ nucleazione eterogenea Æ calcolosi I calcoli che si formano sono detti racemosi, a corna di cervo, e spesso sono lo stampo delle vie urinarie. Clinica I calcoli hanno varie sedi a seconda delle quali si hanno vari quadri sintomatologici: Rene: calici, pelvi Æ stenosi della giunzione pielo-ureterale Ureteri: calcoli di origine renali , più raramente primitiviÆ ureterocele, ectopia, stenosi, neoplasie, infezioni, compressione Vescica: calcoli di origine ureterale o vescicale (se presenti alterazioni del detrusore o lesioni neurologiche) Uretra Prostata I sintomi più frequenti della calcolosi sono: Colica reno ureterale: il dolore si presenta in modo gravativo quando il calcolo provoca la distensione delle vie escretrici e della capsula renale per via del ristagno di urina. Invece si presenta a spasmi quando la muscolatura si contrae cercando di vincere l’ostruzione. Il dolore è diffuso al fianco, e irradia all’inguine e allo scroto (o alle grandi labbra). Ematuria macroscopica: presente in circa 1/3 dei casi, a volte costituisce la sola manifestazione clinica. In genere la microematuria c’è sempre, mentre quella macroscopica spesso segue la colica. A

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differenza delle neoplasie delle alte vie escretrici, c’è prima dolore e poi sangue (nelle neoplasie il dolore è provocato dai coaguli che dopo un sanguinamento si accumulano nell’uretere). Pollachiuria, urgenza minzionale, stranguria: questi disturbi urinari si hanno solo se il calcolo è abbastanza basso da essere vicino alla vescica. I sintomi dolorosi e l’ematuria si aggravano dopo una passeggiata, o una gita in macchina Diagnosi di calcolosi renale Anamnesi Esame obiettivo: massa palpabile da idronefrosi (raro), dolorabilità a: Giordano Punto prevertebrale Punto pielocostale Punto ureterale superiore ed inferiore Esami di laboratorio L’esame delle urine rileva una microematuria eccettuati i casi in cui ci sia ostruzione completa del tratto urinario. Presente sempre una modesta leucocituria. L’osservazione diretta al microscopio dei cristalli a volte permette la diagnosi del tipo di calcolo. Il dosaggio urinario dei sali da alcune indicazioni: Uricosuria → calcoli di urato Iperossaluria → calcoli di ossalato Cistinuria → calcoli di cistina Aumento di ammonio (< 50 mEq/24h), urinocoltura positiva → infezione Aspetto radiografico La radiografia diretta addome, in varie proiezioni per differenziare i calcoli renali da quelli biliari e dai linfonodi, riesce ad identificare accuratamente tutti i calcoli radiopachi. L’opacità dei diversi tipi di calcoli è variabile: Radio opachi: fosfato di calcio, ossalato di calcio, carbonato di calcio, calcoli misti (UTI) Debolmente opachi: fosfato di ammonio-magnesio (struvite), cisteina Trasparenti: urato, xantinici, ammonio Aspetto ecografico All’ecografia, ogni calcolo che sia trasparente o meno respinge efficacemente gli ultrasuoni, producendo al di sotto di esso un cono d’ombra facilmente identificabile. Altri esami Urografia: permette di raccogliere molte informazioni sulla posizione del calcolo (ma non sulla natura) e di effettuare diagnosi differenziale con altre affezioni litiasiche delle vie biliari. Non deve essere eseguita durante o dopo una colica renale, perché il mezzo di contrasto aggrava la distensione di esse. Viene utilizzata essenzialmente per conoscere meglio il campo di indagine ed evidenziare eventuali anomalie anatomiche che possono aver contribuito alla genesi del calcolo. Angiografia: utile per l’identificazione di malformazioni del rene TAC: importante per vedere l’estensione di un eventuale processo infiammatorio Terapia della calcolosi I presidi si basano sul trattamento e rimozione del calcolo e sul trattamento delle condizioni litogeniche. Terapia medica dell’episodio acuto FANS, antispastici, antidolorifici, agenti parasimpaticolitici che diminuiscono la peristalsi delle vie escretrici. L’utilizzo di antispastici deve essere limitato, ed è meglio usare antidolorifici che non interferiscono sulla peristalsi, in quanto essa facilita l’eliminazione del calcolo. Nei pazienti che non hanno una dilatazione eccessiva e che hanno calcoli bassi, è utile anche l’idratazione. Essa deve essere adeguata e distribuita nelle 24 ore per evitare sovraccarichi. Terapia medica di elezione Litiasi calcica: dieta e idratazione (previene le recidive), fosfati, citrati, diuretici tiazidici (promuovono il riassorbimento di Ca++ nell’ansa di Henle), allopurinolo (previene la nucleazione del calcio sull’acido urico e promuove l’escrezione di esso)

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Litiasi uratica: dieta a basso contenuto di purine, alcalinizzazione delle urine, inibitori della sintesi di urati, allopurinolo (inibitore della xantino ossidasi) Litiasi ossalica: idratazione, dieta ipossalica, piridossina (favorisce la conversione di ossalato a glicina), colestiramina nell’ossaluria enterica, somministrazione di calcio orale. Eliminazione di spinaci, bietole, tè, cacao, noci, vitamina C Litiasi cistinica: idratazione e alcalinizzazione delle urine Litiasi da struvite: trattamento antinfettivo con sulfametassazolina + trimetoprim La profilassi è dietetica e iperidratazione. Eventualmente farmaci che inibiscono l’assorbimento di composti responsabili di una precedente calcolosi. Naturalmente devono essere trattate tutte le condizioni predisponenti alla calcolosi. Terapia chirurgica Soltanto il 6-8% dei casi non risolvibili con la terapia medica viene indicato per la chirurgia, perché vi sono terapie non chirurgiche di grande efficacia. La chirurgica è riservata a nefrolitiasi racemose, a calcoli con sviluppo caliceale, con stenosi degli infundiboli o del giunto pielo-uretrale.

INFEZIONI DELLE VIE URINARIE Le infezioni delle vie urinarie (UTI) sono fra le affezioni batteriche più comuni dopo quelle delle vie respiratorie. La presenza di batteri nel tratto urinario, eccezion fatta per la prima porzione dell’uretra, è sempre patologica. Batteriruria: presenza di germi nelle urine di almeno 100.000 unità per ml. Se i germi si riscontrano nelle urine dopo la loro emissione si parla di contaminazione delle urine per raccolta o conservazione non sterile. L’infezione urinaria manifesta richiede la presenza contemporanea di batteriuria e di leucocituria, oltre ai segni clinici di infezione. Circa l’1-3% dei neonati di ambo i sessi ha una batteriuria asintomatica. Nella stragrande maggioranza dei casi si tratta di batteri intestinali commensali gram - della famiglia delle enterobatteriacee. Sono poi possibili infezioni da pseudomonas, proteus. Meno frequenti i gram + (strepto e stafilococco) e i batteri specifici del tratto genitale (gonococco, neisseria, clamidie e micoplasmi). Frequenti nell’età infantile senza preferenze nei due sessi (nei primissimi anni, il maschio è più a rischio). Dai 15 ai 40-50 anni sono più frequenti nelle femmine (uretra corta, sbocco vicino all’ano, perdite mestruali con apporto di sangue che è un terreno di crescita per i germi). I rapporti sessuali favoriscono le infezioni per la risalita dei germi. Sopra i 60 anni sono i maschi ad avere la maggior frequenza, per l’incidenza dell’ipertrofia prostatica. Fattori predisponenti: Vaso anomalo Calcolo: non essendo aggredibile dagli antibiotici, il calcolo è una sorgente inesauribile di germi Uretere retrocavale Neoplasie Alterazioni dei meccanismi a valvola della vescica (reflusso) Ostruzioni congenite del giunto vescico-ureterale Flogosi Compressioni estrinseche Uretrocele Sbocchi anomali Aumento del volume prostatico Brevità dell’uretra femminile Stitichezza ed errata igiene intima (fenomeni dismicrobici con l’uso eccessivo di prodotti battericidi) Gravidanza Attività sessuale Patogeni:

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I germi gram – (E. Coli, Streptococco fecale, Proteus, Pseudomonas) sono responsabili da soli del 95% delle infezioni. Importante in questi ceppi è la capacità di aderire alle strutture epiteliali con apposite CAM che permettono al batterio di resistere al wash-out delle vie urinarie. Proteus mirabilis: presenza di ureasi, che facilita la formazione di calcoli di struvite La normalità dell’alvo ha una notevole importanza, in quanto il ristagno delle feci in ampolla ne favorisce la colonizzazione da parte di patogeni che poi possono trasmettersi all’apparato urinario. Clinica Cistite acuta Vari quadri istologici, fino ad arrivare all’evenienza della gangrena vescicale, gravissima. Sintomi patognomonici sono: Pollachiuria Urgenza minzionale (spesso incontinenza) Dolore alla minzione (soprattutto nella fase della contrazione finale della vescica) Tenesmo Ematuria, ma più rara La febbre è rara nella cistite. Se presente assieme a sintomi urinari deve far sospettare una infezione delle alte vie o una prostatite. La diagnosi differenziale fra cistite e altre infezioni alte dell’apparato urinario è possibile sulla base di due considerazioni: l’associazione piuria – batteriuria – sintomi urinari c’è solo con interessamento infettivo della vescica, e la febbre c’è solo con interessamento delle alte vie urinarie. La piuria senza sintomi urinari può comparire nelle alte infezioni (e si accompagna a febbre), mentre i sintomi urinari da soli compaiono nelle forme neurogene o nel carcinoma vescicale. Cistite cronica Processi infiammatori a lungo decorso in cui si ha l’estensione del processo in profondità nella mucosa della vescica, con una spiccata evoluzione alla sclerosi. Possono dipendere da diverse condizioni, come la presenza di germi particolarmente virulenti, o fattori che favoriscono il ristagno in vescica dell’urina. Oltre alla sclerosi, permane l’arrossamento e la soffusione emorragica della mucosa, e si notato vegetazioni infiammatorie (pseudopolipi) simili a quelli della colite ulcerosa. I sintomi della cistite cronica non sono mai di tipo generale infettivo. Localmente ci sono sintomi urinari simili alla cistite acuta, ma meno intensi: Dolenzia e dolorabilità poco intensi Pollachiuria, che se aumenta repentinamente è un segno di evoluzione verso la sclerosi vescicale Ematuria microscopica Piuria e batteriuria sempre abbondati Pielonefrite Di solito si tratta di colonizzazione ascendente della pelvi da parte dei germi gram – intestinali, ma può anche essere dovuta alla diffusione dal sangue di batteri, soprattutto nei casi di ischemia renale o di ostruzioni della via escretrice. La sintomatologia è di vario tipo: Sintomi settici generali: febbre, brividi e sudorazione, a intervalli irregolari durante la giornata, associate ad inappetenza e nausea, e alterazioni della’alvo. Sintomi urinari: Dolore vivo alla regione lombare interessata, a volta anche dall’altro lato Difesa muscolare dal lato interessato Tenesmo e pollachiuria sono molto meno presenti che nelle infezioni basse Piuria ed ematuria anche intense Sintomi di insufficienza renale

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Nel bambino questi sintomi possono essere anche completamente diversi e si può avere febbricola, vago dolore lombare e anemia. Nelle pielonefriti croniche i sintomi sono in genere più sfumati con febbricola, vago dolore, disturbi della minzione e modesta insufficienza renale. Diagnosi L La diagnosi eziologica delle infezioni urinarie si avvale di: Esame urine e del sedimento urinario + urinocoltura: non si deve mai fare l’urinocoltura da sola Tamponi uretrali Spermiocoltura Le raccolte di urina devono essere eseguite in modo scrupoloso per evitare la contaminazione. Il metodo migliore è quello del mitto intermedio, e poi non si devono superare i 30-60’ dalla raccolta alla semina, altrimenti si avranno cariche falsamente elevate. Alcune strisce reattive cambiano colore in presenza di raccolte di leucociti e nitriti nelle urine permettono un test rapido. Dip-slide: vetrino contenente un terreno di coltura appropriato che si immerge nelle urine, e poi se vede se dopo 24 ore si trovano almeno 100.000 colonie per vetrino. Se si trovano meno batteri potrebbero essere microbi esterni contaminanti (problema ridotto con il mitto intermedio). Se il paziente urina molto perché beve la soglia di positività può essere abbassata fino a 30.000 colonie. Un valore di 10.000 colonie riscontrato in un paziente che è stato trattato con antibiotici può essere considerato positivo. Prove con dischetti con antibiotici: individuazione dell’antibiogramma del patogeno coinvolto L La diagnosi dei localizzazione si avvale sia della sintomatologia clinica, che quando è chiara orienta decisamente verso una localizzazione precisa delle infezioni urinarie, sia di indagini dirette e indirette: Tampone ureterale bilaterale: invasivo, rischio di infezione ascendente Washout vescicale secondo Fairlet: svuotamento vescicale con catetere, riempimento della vescica con soluzione antibiotica, che viene rimossa dopo un’ora. In seguito si raccoglie di nuovo l’urina e si fa la coltura. In caso di infezione alta, l’urina risulta ancora contaminata Test di dimostrazione nel siero e nelle urine di anticorpi Dimostrazione di aumento delle proteine immunologiche delle urine (Tamm-Horsfall, β2 microglobulina, isoenzima 5 dell’LDH) VES, proteina C reattiva L Infine, la diagnosi patogenetica mira a identificare quelle condizioni che possono favorire le infezioni urinarie nel paziente: ecografia TAC RMN RX Allo scopo di identificare stasi, reflusso, calcolosi e tumori. L La diagnosi differenziale è importante con le condizioni di leucocitosi asettica. Queste sono comunemente: Ostruzione, nefrocalcinosi, malattie tubulointerstiziali Rene policistico Anamalie anatomiche Germi inusuali Terapia L La terapia delle infezioni batteriche si avvale di due tipi di presidi: le misure volte alla riduzione della stasi dell’urina nelle vie urinarie, e la chemioterapia antibatterica vera e propria. Spesso il primo tipo di intervento, con l’aumento dell’apporto idrico e la minzione completa, riesce a far regredire le infezioni più lievi, accompagnando soprattutto nella donna una completa e corretta igiene dei genitali dopo il rapporto sessuale.

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La chemioterapia deve essere mirata e iniziata dopo l’identificazione del patogeno e l’esecuzione dell’antibiogramma e determinazione della MIC. La coltura deve essere fatta tenendo conto delle particolari esigenze di crescita di batteri come ureaplasma, micoplasma e clamidia. Queste colture vanno richieste su preciso sospetto clinico. Si deve tener conto anche nella scelta dell’antibiotico delle sue caratteristiche di diffusione dal sangue ai vari tessuti (testicolo e prostata) e della diluizione che esso subisce nelle urine. Clamidia e ureaplasma Æ macrolidi Gram - Æ fluorochinoloni, cotrimossaziolo (bactrim) Rimuovere sempre le eventuali concause di infezione delle vie urinarie L Condizioni particolari Gravidanza: per indurre tolleranza al feto che rappresenta un oggetto estraneo, il sistema immunitario si abbassa. Inoltre il peso dell’utero sulla vescica e sugli ureteri favorisce il ristagno Infezione da TBC delle vie urinarie: oggi in aumento, l’infezione si diffonde per via ematica o linfatica (molto raramente si può avere la colonizzazione ascendente dalla vescica ad un rene sano). Si formano granulomi che possono interessare le vie urinarie (esiti in stenosi, perforazioni o fistole) o nel parenchima (esito in una condizione in cui il rene appare in zone alternate rilevate e retratte, ed è sostituito da tessuto caseificato circondato da tralci di reazione fibrosa, detto rene mastice tubercolare).

GLOMERULONEFRITI ACUTE Dal punto di vista clinico, conviene sempre distinguere la sintomatologia di queste sindromi a seconda del tipo di sindrome che provocano (nefrosica o nefritica). SINDROME NEFRITICA Ematuria: macroscopica, prevalente (> 5GR/mm3) Proteinuria: < 50 mg/Kg/die Cilindruria: ialino-granulosa od ematica Iperazotemia e ipercreatininemia Ipertensione arteriosa Oliguria ed eventuale ritenzione Edemi localizzati da ritenzione idrica Proteinemia normale

SINDROME NEFROSICA Proteinuria: prevalente, massiva (> 1g/die) Ipoproteinemia: 5GR/mm3 Leucocituria: > 5-10 GB/mm3 Proteinuria: lieve fino a 150mg/24h, grave oltre 1g/24 ore Batteriuria: > 100000 colonie per ml Ematuria Glomerulare (sindrome nefritica) Ematuria è l’emissione di sangue e globuli rossi con le urine. In età pediatrica questa è una condizione molto più frequente che nell’età adulta. Pertanto, nel bambino si considera come una anomalia urinaria asintomatica quando non vi siano altri segni o sintomi suggestivi di sindromi a carico di altri organi/apparati. In prima istanza è importante distinguere fra: ematuria microscopica: non visibile a occhio nudo ematuria macroscopica: urine a lavatura di carne o a fondo di caffè, a seconda del tempo trascorso dal sanguinamento In caso di ematuria si valuta: Entità: test di Addis Hamburger. Conta degli elementi figurati nel sedimento con camera di Burker. Stabilire la provenienza di ematuria, se glomerulare o non glomerulare

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Distinguere una ematuria da causa glomerulare da una extraglomerulare è importante, e si fa tramite diversi parametri ricavabili dall’osservazione del sedimento con microscopia a contrasto di fase. Carattere Ematuria nefritica Ematuria non glomerulare Globuli rossi Deformati e fratturati Integri Cilindri + Coaguli di sangue + Proteinuria Spesso No o minima Leucocituria No SI in corso di infezione Batteriuria NO Spesso SI Segni associati Edemi e ipertensione Colica, disuria, stranguria Essa può indicare la sequela di glomerulonefriti acute post-infettive pregresse, oppure la presenza di malattie glomerulari di vario tipo: Malattia di Berger GN membrano proliferativa GN membranosa GS segmentaria focale GN in corso di: LES Vasculiti (SH) E’ importante sapere che alcune forme (Alport, Berger, SH) hanno episodi di macroematuria su microematuria di base, che sono scatenate da flogosi delle alte vie respiratorie. Il modo per distinguerle è soprattutto l’anamnesi di lesioni associate alla Alport o alla SH, oppure la diagnosi istologica per la Berger Proteinuria glomerulare (sindrome nefrosica) La proteinuria può essere: Lieve: Non patologica → febbricola, sforzi… Patologica → tubulare o glomerulare Massiva con edemi Sempre → glomerulopatia La sindrome nefrosica è perfettamente rappresentata dalla malattia “a lesioni minime”. In generale, comunque, la proteinuria (elemento fondamentale di una sindrome nefrosica) è una conseguenza di un incremento patologico della permeabilità della membrana di filtrazione o della diminuzione dei meccanismi di riassorbimento (o di entrambi). La proteinuria è considerata selettiva quando il filtro, sebbene troppo permeabile, continua a selezionare le proteine in base a peso molecolare. E’ non selettiva quando piccole e grosse proteine passano in uguale misura. Per vedere la selettività della proteinuria non basta l’elettroforesi, ma si devono confrontare le quantità di proteine filtrate con la concentrazione ematica. Esistono quindi due indici: Indice di Cameron: Clearance IgG/Clearance della trasferrina Indice di Mc Lean: clearance Alfa2macroglobulina/clearance trasferrina Tali indici sono entrambi positivi per proteinuria non selettiva se il rapporto è superiore a 0,1. Le stigmate cliniche sono: → Ipoproteinemia con inversione del rapporto A/G visto che si verifica soprattutto perdita di albumina in particolare quando il danno glomerulare è limitato (proteinuria selettiva coinvolge soprattutto albumina 60000 e trasferrina 76000) ma si può anche avere perdita di globuline se il danno è più marcato e quindi passano il filtro glomerulare anche proteine di peso molecolare più alto

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Ipoalbuminemia (albuminemia minore di 3g/dl) che determina riduzione della pressione oncotica con l’insorgenza di edema discrasico generalizzato → Ritenzione di Na+ dovuta all’incrementata secrezione di aldosterone mediata dall’incremento dell’ormone antidiuretico secondaria all’ipovolemia → Riduzione del complemento e delle immunoglobuline che determina aumentata tendenza alle infezioni soprattutto da germi capsulati gram + (stafilococchi e pneumococchi) visto che l’immunità umorale rappresenta il principale meccanismo di difesa verso questi microbi → Riduzione del fibrinogeno per perdita attraverso le urine e per presenza del processo flogistico a livello renale → Perdita di antitrombina III con aumentata suscettibilità alla trombosi (stato di ipercoagulabilità) che determina una facile insorgenza di complicazioni trombotiche o tromboemboliche (ex. Trombosi dell’arteria renale è molto frequente) → Perdita dei fattori di regolazione del metabolismo lipidico aumentata sintesi epatica di lipoproteine ed alterato catabolismo delle lipoproteine con incremento sierico di LDL e VLDL (in alcuni pazienti anche diminuzione delle HDL), ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia (iperlipemia) che determinano la presenza di un siero lattescente e l’aumentata suscettibilità all’aterosclerosi → Lipiduria con presenza di corpi lipidici ovali nelle urine che rappresentano le lipoproteine riassorbite dall’epitelio tubulare e poi liberate insieme alle cellule degenerate → L’edema oltre all’aumento della pressione oncotica è dovuto anche a: Aumento del fattore antidiuretico Ritenzione di Na+ per aumentato riassorbimento tubulare secondario alla resistenza all’ormone natriuretico aumentato → Ipertensione (rara, quando presente è un importante segno prognostico negativo). Aumento dell’aldosterone L’edema si manifesta in modo caratteristico a livello periorbitale, dove lo stroma connettivale è molto lasso. → Pallore, astenia, anoressia e depressione. La depressione segue la diminuzione dell’attività tiroidea per via della riduzione della globulina che lega gli ormoni tiroidei. A seguito della proteinuria si possono avere diverse alterazioni a carico del metabolismo lipidico, con incremento del colesterolo, dei trigliceridi e delle HDL. La relazione non è nota, ma probabilmente sono implicate la perdita urinaria di apoproteina C e di LCAT (che promuovono rispettivamente la mobilitazione degli acidi grassi e la degradazione del colesterolo) Le cause di proteinuria nefrosica sono: Malattie renali primitive (glomerulonefriti) Malattie metaboliche (diabete, amiloidosi, mieloma) Malattie sistemiche (LES, PAN, vasculiti) Malattie circolatorie Sostanze nefrotossiche (bismuto, mercurio) Allergie Infezioni Gravidanza e altre cause occasionali Glomerulopatie primitive Si distinguono in nefritiche, nefrosiche, miste MISTE NEFRITICHE Gn postinfettiva GN membranoproliferativa Gn rapidamente progressiva GN membranosa Gn proliferativa focale di Berger GN con ialinosi focale segmentale

NEFROSICHE GN a lesioni minime e

Glomerulonefrite acuta post infettiva Nella maggior parte dei casi compare dopo 1-4 settimane dall’infezione dell’orofaringe o della cute da parte dello streptococco β emolitico di gruppo A (M12, ma anche 1, 4, 49. Il danno è provocato da Ic circolanti che si fermano nella membrana basale.

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→ Proflieferazione mesangiale ed endoteliale → depositi di IC nel mesangio e nella MB → proliferazione della MB con humps caratteristici La glomerulonefrite proliferativa diffusa rappresenta il prototipo della sindrome nefritica essendo caratterizzata da oliguria, ematuria tipicamente dismorfica (emazie alterate di forma poiché di origine glomerulare) con cilindri eritrocitari nelle urine, lieve ematuria, edema periorbitale ed ipertensione. L’ematuria è solo inizialmente di tipo “macroematuria” e viene sostituita in 4-8 settimane da ematuria microscopica. L’evoluzione della glomerulonefrite nei bambini è varia: Nel 97% dei casi si risolve spontaneamente Nell’1% dei casi evolve nella forma rapidamente progressiva Nel 2% dei casi subisce una lenta e progressiva evoluzione a glomerulonefrite cronica con o senza recidive del quadro nefritico attivo (si ah un periodo di latenza con una continua e progressiva distruzione di glomeruli fino all’insufficienza renale cronica) Negli adulti la prognosi è meno buona, solo il 60% dei casi guarisce spontaneamente Reperti di laboratorio importanti per la diagnosi sono l’elevazione del titolo degli anticorpi antistreptolisinici (TAOS = Ab anti-streptolisina O) e l’ipocomplementemia, Iperimmunoglobulinemia policlonale e la biopsia glomerulare. Non esiste una terapia specifica. Importante il trattamento sintomatico e di prevenzione dell’ipertensione, con: → riposo a letto → dieta: apporto idrico limitato, restrizione di sodio; in caso di iperazotemia ridurre l’apporto proteico → antibiotici: non interferiscono con la malattia in atto, ma possono aumentare la rapidità di eliminazione del patogeno e interrompere il processo di creazione di anticorpi. Si usa penicillina retard, in caso di allergia, eritromicina. Glomerulonefrite rapidamente progressiva È una forma molto grave di glomerulonefrite che determina una sindrome nefritica con rapido e progressivo declino della funzione renale che esita in una insufficienza renale irreversibile nel giro di settimane o mesi. Si presume che questo avvenga quando la permeabilità dei capillari glomerulari è tanto aumentata da permettere il passaggio di fibrina nello spazio di Bowman e quindi stimolare una intensa reazione proliferativa. E’ una complicanza di diverse GN (anche della postinfettiva) e di altre condizioni renali (SH, LES…) → proliferazione dell’epitelio → stravaso di fibrina e formazione di semlune che obliterano lo spazio di Bowman → distruzione della MB Questi processi sono diffusi, globali e sincroni. La glomerulonefrite proliferativa diffusa si manifesta con i segni clinici di sindrome nefritica e generalmente tende a progredire fino alla severa oliguria nell’arco di qualche settimana. Tipica è la presenza costante di un normale livello di complementemia, in tutte le frazione Terapia Dialisi cronica o trapianto. La terapia eparinica, in alcune condizioni, provoca un rallentamento dell’evoluzione della malattia. Esistono protocolli di trattamento con eparina, cortisone, immunosoppressori. Glomerulonefrite proliferativa focale (sindrome di Berger) Parleremo specificamente della Nefropatia ad IGA o malattia di Berger, che è una forma di glomerulonefrite caratterizzata fondamentalmente dalla deposizione a livello mesangiale di IgA. La malattia

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colpisce i bambini o i giovani adulti e si manifesta 1-2 giorni (diagnosi differenziale con la GN postinfettiva) dopo una infezione della mucosa delle vie respiratorie, gastrointestinali o urinarie. → proliferazione focale e segmentale del mesangio (assiale) → depositi mesangiali di IgA → processo focale e segmentale, non sincrono La nefropatia da IgA si manifesta con quadri clinici vari: → Ematuria ricorrente (micro o macroscopica) con periodi di intervallo libero variabile da 10 giorni ad alcuni anni (spesso riesacerbazioni in corso di successivi episodi infettivi) → Sindrome nefrite franca, con macroematuria, non distinguibile dalla clinica della GN postinfettiva. Il decorso è benigno nei pazienti pediatrici, con evoluzione alla guarigione spontanea, mentre diventa di tipo lentamente progressivo negli adulti, dove nel 50% dei casi si instaura insufficienza renale cronica nell’arco di 20 anni. Caratteristico l’incremento isolato delle IgA sieriche, al quale non si associa ipocomplementemia per via della scarsa tendenza delle IgA a legare il complemento. La biopsia è, naturalmente, risolutiva. Terapia La malattia non risponde al trattamento con corticosteroidi o immunosoppressori: per questo, e per la sua relativa benignità, non si fa terapia. Glomerulopatia membrano proliferativa È una sindrome mista nefritica-nefrosica caratterizzata da una proliferazione prevalentemente a carico del mesangio (è detta infatti anche glomerulonefrite mesangio-capillare). E’ distinta in due tipi: → Tipo I: si basa fondamentalmente sull’attivazione del complemento tramite la via classica cioè tramite gli IC depositati → Tipo II: è presente nel siero di quasi tutti i pazienti il fattore nefritogeno C3 (C3NeF) che si lega alla C3convertasi della via alternativa stabilizzandola. Il C3NeF è costituito da una IgG che rappresenta probabilmente un autoAb. Istologicamente, si osserva comunque: → proliferazione intracapillare del mesangio → aspetto della parete capillare a binario di treno → ispessimento della MB Nel 65% dei casi si associa a sindrome nefritica mentre nel 35% dei casi a sindrome nefrosica, alternativamente può presentarsi solo con ematuria o proteinuria asintomatica. L’ipocomplementemia con deplezione del C3 è costante. Indipendentemente dalla modalità di esordio la malattia ha un decorso lentamente progressivo e circa il 50% dei pazienti va in contro ad insufficienza renale nell’arco di 10 anni. In alcuni pazienti si può avere evoluzione in glomerulonefrite rapidamente progressiva. Sebbene il complemento possa subire delle oscillazioni e tornare anche alla normalità in molti pazienti, non torna mai alla norma dopo 4-8 settimane come invece accade nella GN postinfettiva. Glomerulonefrite membranosa È la principale causa di sindrome nefrosica nell’adulto (infatti è rara nell’infanzia) e rappresenta il prototipo della sindrome nefrosica.

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La maggior parte dei casi (85%) è idiopatica. Un 15% invece e secondario a: Malattie infettive Malattie sistemiche autoimmunitarie (10% dei pazienti con LES) Diabete (nonostante il dott. Buoncristiani sostenga di no!) Neoplasie Recidiva di trapianto Gravidanza Queste condizioni sono accomunate dal fatto di provocare un’antigenemia persistente o la formazione continua di ICC che sta alla base della patogenesi della malattia (infatti questa manifestazione si ha in qualsiasi forma di malattia da siero). → ispessimento della MB ed endotelio → depositi subepiteliali di IC → protrusione della MB a dente di pettine “spikes” → infine sclerosi dei glomeruli La malattia in genere inizia con una sindrome nefrosica che si instaura gradualmente, e non raggiunge mai una eccezionale gravità: la funzione renale di solito è solo modestamente compromessa. Nel 25% dei casi la prognosi è benigna mentre nel 75% dei casi la malattia è progressiva, con un peggioramento graduale fino alla uremia terminale (dopo circa 10 anni). La sintomatologia è quella tipica della sindrome nefrosica in particolare sono presenti letargia, anoressia depressione e strie biancastre alle unghie. L’ipertensione è poco evidente. Terapia Steroidi e immunosoppressori sono piuttosto efficaci Glomerulonefrite con ialinosi focale e segmentale È caratterizzata da sclerosi di alcuni ma non tutti i glomeruli (focale) in particolare quelli iuxtamidollari, e nei glomeruli colpiti solo una parte del ciuffo capillare è coinvolta (segmentale). 80-90% quadro nefrosico, 10-20% quadro nefritico. Probabilmente è un fattore plasmatico come una citochina o una tossina circolante che viene catturata in zone di maggiore permeabilità del glomerulo a causare il danno epiteliale. → distruzione della MB focale → aumento del mesangio → ialinosi con piccole gocciole lipidiche Con la progressione della malattia un numero sempre maggiore di glomeruli viene interessato e la sclerosi si diffonde all’interno di ogni glomerulo, tanto che il glomerulo finisce per diventare una sfera ialina. Ciò porta con il tempo ad una sclerosi totale dei glomeruli con riduzione del flusso glomerulare che determina atrofia e sclerosi tubulare (alcuni tubuli possono essere dilatati per compenso). Si manifesta con una sindrome nefrosica con intensa proteinuria, lipiduria ed edema. Nel 90% c’è anche microematuria. L’ipertensione arteriosa in fase iniziale non c’è praticamente mai. L’episodio acuto si esaurisce in pochi giorni, ma resta una proteinuria significativa (che non significa una prognosi sfavorevole, come invece si può dire per la persistenza di microematuria). E’ caratteristica la normalità di tutte le frazioni del complemento. Il 20% dei pazienti presenta una forma a decorso rapido (sclerosi focale maligna) che evolve in insufficienza renale entro 3-5 anni. La prognosi nei bambini invece è migliore.

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Terapia Alcune forme sono sensibili ai corticosteroidi: verificare caso per caso. Glomerulonefrosi con lesioni glomerulari minime La glomerulonefrosi lipoidea o “malattia a lesioni minime” è il prototipo della sindrome nefrosica. Colpisce prevalentemente la prima infanzia, da 2 a 4 anni, predominanza maschile. Questa sindrome è caratterizzata da: → Edemi (anasarca) → Proteinuria (> 1g/24 ore) → Proteinemia < 6g% → Albuminemia < 3g% → Iperlipemia Si ha quando la perdita delle proteine in 24 nelle urine supera i 4mg/Kg (40 mg in un bambino di 10 anni). → disfunzione immunitaria (mediata da una citochina?) che provoca la variazione delle cariche anioniche della MB glomerulare, con iperfiltrazione → fusione dei pedicelli dei podociti (patognomonico) per lo stesso motivo → assenza di lesioni alla MO . I podociti inoltre si presentano come metabolicamente attivi (aumento del metabolismo delle sostanze fagocitate) Le lesioni epiteliali sono reversibili con un’appropriata terapia con corticosteroidi. Nonostante la massiva proteinuria (di tipo selettivo) la funzione renale rimane buona e non sono presenti ipertensione ed ematuria. Si ha un ottima risposta alla terapia con corticosteroidi (90%) anche se la patologia tende a recidivare. Eziologia

Patogenesi Ematochimica

Esame urine

Diagnosi Terapia Microscopia ottica

Lesioni minime Altre forme Alterazioni primitive della carica Immunocomplessi elettrostatica delle MB, probabilmente provocate da cloni di T suppressor aberranti Danno glomerulare da linfochine Danno della membrana da IC e attivazione del complemento ↓albumina ↓ C3,C4 ↑colesterolo, LDH, trigliceridi ↓IgG ↑IgM = C3, C4 albuminuria albuminuria lipiduria proteinuria non selettiva cilindri spesso ematuria cilindruria abbondante proteinuria selettiva Esami ematochimici e urinari Solo biopsia renale Ottima risposta ai corticosteroidi Variabile Negativa Peculiare

Immunofluorescenza Negativa Microscopia elett. Fusione dei pedicelli (patognomonico) Tipo ipersensibilità I; IV

IgG, complemento, fibrinogeno Negativa III

Terapia Prednisone 2 mg/Kg/die per 4 settimane; poi 1 mg a giorni alterni per altre 4 settimane.

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Aggiungere potassio, vitamina D, calcio per il periodo del trattamento. Le recidive si trattano nello stesso modo. Glomerulonefriti secondarie Sindrome di Schonlein-Henoch (peliosi reumatica o porpora anafilattoide) Vedi parte I Glomerulonefrite del LES Vedi parte I Sindrome di Goodpasture Molto rara nell’infanzia, è una malattia prodotta dalla presenza di anticorpi rivolti contro il collagene di tipo IV, presente sia a livello della membrana alveolo-capillare che di quella glomerulare. E’ probabile che questi antigeni vengano esposti all’azione del SI dall’inalazione di agenti tossici o dall’azione di virus. La malattia inizia quasi sempre con sintomi polmonari e quindi il processo, con tutta probabilità, inizia negli alveoli. Dal punto di vista clinico si hanno: Emottisi recidivanti Macroematuria con rapida instaurazione di IR Si vedono all’immunofluorescenza degli anticorpi anti membrana basale e inoltre ammassi lineari di IC e complemento. Si tratta con steroidi e immunosoppressori combinati. Ancora meglio instaurare una plasmaferesi precoce. Malattia policistica Il rene policistico esiste in due forme: Infantile: trasmissione autosomica recessiva → sindrome nefritica Adulta: trasmissione autosomica dominante → ematuria, ipertensione, insufficienza renale a partire dalla pubertà Sindrome di Alport Malattia nella quale la glomerulonefrite familiare è associata a : sordità nervosa dislocazione del cristallino cataratta posteriore distrofia corneale I maschi tendono ad essere colpiti non più frequentemente, ma in modo più grave delle femmine. (eredità autosomica dominante con maggiore espressività nei maschi). Le alterazioni renali sono causate da una sintesi difettiva di MBG a causa di eterogenee alterazioni genetiche (ex. Alterazioni dei geni per il collageno di tipo IV). La malattia in genere si presenta con ematuria macro o microscopica,associata a cilindri eritrocitari. I sintomi compaiono all’età di 5-20 anni e progrediscono verso l’insufficienza renale che si instaura tra i 20 ed i 50 anni. Il reperto urinario è quello di una glomerulonefrite emorragica recidivante. Non esiste terapia. Ematuria familiare benigna Malattia a trasmissione dominante (rari casi recessiva), caratterizzata da episodi di macroematuria recidivanti, che diventa in seguito persistente. E’ però, a differenza della sindrome di Alport, libera da complicazioni a carico d altri organi e non progredisce verso l’insufficienza renale.

GLOMERULONEFRITE CRONICA Può essere considerata come lo stadio terminale verso cui evolvono numerose malattie glomerulari tra cui:

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→ glomerulonefrite rapidamente progressiva → glomerulonefrite membranosa → glomerulonefrite membranoproliferativa → nefropatia da IgA → glomerulosclerosi focale → glomerulonefrite poststreptococcica Morfologia I reni sono simmetricamente ridotti di volume ed hanno la superficie corticale diffusamente granulare a causa dell’ipertrofia dei glomeruli superstiti (anch’essi peraltro destinati alla sclerosi dovuta all’iperfiltrazione – importante meccanismo di progressione dell’IRC indipendente dalla patologia di base, vedi capitolo su IRC). In sezione la corticale è assottigliata e si osserva un aumento del grasso peripelvico. I glomeruli vanno incontro a ialinosi e si trasformano in masserelle eosinofile e PAS positive. Lo spazio capsulare di Bowmann si riempie di materiale ialino è costituito da proteine plasmatiche intrappolate, matrice simil-membrana basale e collagene. Poiché la glomerulonefrite si accompagna a ipertensione vi può essere una cospicua sclerosi arteriosa o arteriolare. Si può anche osservare una marcata atrofia tubulare associata a fibrosi interstiziale ed infiltrazione linfocitaria. Clinica: Generalmente la glomerulonefrite cronica si manifesta insidiosamente e progredisce lentamente verso l’uremia. In alcuni esistono sintomi aspecifici (astenia, debolezza, dolori muscolari), in alcuni casi invece la malattia viene scoperta per caso nel corso di un esame di routine, con proteinuria ed iperazotemia. La maggior parte dei pazienti presente ipertensione, e a volte le complicanze vascolari e cerebrali portano il paziente all’attenzione. Senza una continua dialisi o il trapianto, l’esito è la morte.

OSTRUZIONE URINARIA Forma acuta Ostruzione intraluminare Compressione estrinseca Alterata contrattilità dovuta a cause neurologiche come la spina bifida Può essere mono o bilaterale, e in diverse sedi: Pielica Ureterale Vescicale Sottovescicale

Cause congenite Ureterali: (alte, medie, basse) stenosi, valvole, polipi, ureterocele Vescicali: neuropatie, diverticoli Uretrali: valvole, diverticoli Cause acquisite Iperplasia prostatica benigna Neoplasie benigne primitive (vescica, uretra, prostata ) e secondarie (utero, vescica, colon) Emopatie (infiltrazioni leucemiche, coaguli, compressione linfomatosa, precipitazione di paroproteine) Fibrosi retroperitoneale (traumi, farmaci come il propanololo, aneurismi) Vascolari (aneurismi, vasi anomali, vasculiti) Agenti biologici (schistosomiasi, TBC, actinomicosi, miceti) Neurologiche Ostetriche e ginecologiche

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Chirurgiche (ginecologiche, urogenitali, generali) Post trapianto (linfocele, urinomi, stenosi, coaguli) Urolitiasi Nefropatia ostruttiva da urato (precipitazione nei tubuli distali, calcoli) Tutte le ostruzioni, acute o croniche, si accompagnano a stasi, con aumento della pressione e danno delle strutture a monte. E’ il rene a risentire di più di questa situazione, con alterazioni della sua funzione temporanee o permanenti, a seconda della tempestività della rimozione dell’ostacolo. Una volta che si verifica una ostruzione al deflusso di urina, si verificano in successione i seguenti eventi: Aumento della pressione endoluminale rapido (ipertonia) dalla norma di 6,5 mmHg fino anche a 70 mmHg 1 ora dopo l’ostruzione, con aumento della peristalsi dell’uretere (ipercinesia) Stabilizzazione dell’attività peristaltica (l’uretere si “rende conto” dell’impossibilità di superare l’ostacolo). Dalla 24° ora si raggiunge un valore pressorio pari al 50% di quella della prima ora, che rimane stabile per circa 8 settimane Tutta questa attività pressoria ha delle conseguenze nella funzione renale e sulla sua morfologia e funzione → Microscopica Appiattimento della papilla e dilatazione del nefrone distale Infiltrato monocitario interstiziale e periglomerulare Aumento dello spazio di Bowmann Dilatazione e necrosi dei tubuli collettori, con appiattimento dell’epitelio tubulare Riduzione dello spessore della midollare e della corticale → Microscopica Progressiva dilatazione delle vie escretrici alte Edema renale con aumento di peso e atrofia parenchimale (successivi l’uno all’altro) Colore blu scuro, venato del parenchima → Modificazioni sulla funzione tubulare ↑ P intraureterale e intrelobulare ↑ Riassorbimento di sodio, acqua, urea → Modificazioni della via escretrice Ipertrofia e iperplasia muscolare a monte dell’ostruzione Proliferazione di collagene Æ alterata trasmissione dell’impulso miogeno Æ disturbo della peristalsi (le fibre muscolari si trasformano in fibre connettivali) Quando il collagene diventa prevalente sulla muscolatura la situazione è irreversibile. La diminuzione della componente muscolare della parete produce una diverticolosi vescicale. Nell’uropatia ostruttiva alta si ha anche dilatazione e allungamento dell’uretere che produce la flessione della parte bassa di esso, ora sovrabbondante, condizione nota come inginocchiamento ureterale. Alterazioni funzionali Diminuzione della VFG Diminuzione del flusso ematico renale (fino anche al 75%). Il flusso ematico diminuisce di più della VFG, e c’è aumento della frazione di filtrazione Æ ischemia relativa Æ renina Æ ipertensione arteriosa sistemica Diminuzione della capacità di concentrare le urine (insensibilità all’ADH) Alterazione di tutte le fasi del processo di controllo dell’equilibrio acido/base Anuria riflessa del rene non interessato (attivazione del simpatico, fattore renotrofico umorale?) Meccanismi di compenso Aumento della pressione e della peristalsi Stravaso di urina negli spazi peripelvici o perirenali Reflusso pielo-caliceale (idronefrosi cronica)

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Reflusso pielo-linfatico (soltanto per ostruzioni parziali con bassa pressione) Tali meccanismi consentono il mantenimento della pressione di filtrazione glomerulare normale ed evitano il grave accumulo di cataboliti nel sangue. Clinica Ipertensione arteriosa Dolore (distensione della capsula) Insufficienza renale rapidamente progressiva Eritrocitosi (aumento EPO) Anuria riflessa neurogena Micro/macro ematuria Proteinuria (rara, se presente reflusso) Globo vescicale Ipertrofia ureterale e vescica a colonne Calcolosi e infezioni da ulteriore danno parenchimale Il dolore è simile alla colica per l’ostruzione acuta, mentre invece compare durante la minzione se la causa è un reflusso. Nella stenosi del giunto pielo-ureterale compare invece dopo idratazione o per l’utilizzo di diuretici. Il dolore può anche mancare per l’ostruzione parziale monolaterale, che si determina lentamente. Possono essere associati sintomi gastro-intestinali (ileo paralitico, vomito), per irritazione dell’uretere Infezioni, pileonefrite, litiasi possono portare all’idronefrosi. Complicanze: Infezioni urinarie resistenti o ricorrenti Calcolosi infettiva Ipertensione Policitemia Ascite neonatale Disuria (poliuria per ostruzione monolaterale parziale) Colica renale Diagnosi Le alterazioni prenatali sono asintomatiche (spesso molte alterazioni congenite possono essere alla base dell’uropatia ostruttiva) e si vedono all’ecografia materna Quelle postnatali si dividono in acute e croniche: Acute: dolore colico, ematuria (rara) Croniche: asintomatiche o paucisintomatiche: dolore gravativo, disuria di grado variabile, infezioni, ematuria, calcolosi Terapia Il primo obiettivo è la salvaguardia delle vie urinarie alte: se è possibile si inizia subito una terapia conservativa, ma se le condizioni del paziente sono molto alterate può essere necessario ristabilire la funzione renale con un intervento evacuativo e poi iniziare la terapia. Catetere utile per ostruzioni delle vie urinarie basse, e successivamente terapia delle condizioni che hanno prodotto la stenosi (ad es. prostatite o calcolosi) Pielostomia ecoguidata: catetere percutaneo che drena il bacinetto renale Dopo una ostruzione, la diuresi aumenta in maniera tanto più intensa quanto più grande è il carico osmotico di fluidi e suluti trattenuti. E’ più intensa dopo risoluzione di una UO bilaterale o su rene unico. Nella terapia occorre prevedere questo e instaurare un bilancio idrico ridotto per non prolungare l’iperdiuresi, facendo attenzione a non disidratare il paziente. Ostruzione urinaria cronica Nella forma ostruttiva cronica¸ invece, gli effetti a lungo termine dell’AT II sono un aumento della espressione del gene per il TGF-beta1, e un aumento della sintesi della matrice mesangiale. Si hanno inoltre: ↓ FPR ↓↓ VFG ↑ PG vasocostrittrici

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↓ osmolarità midollare (deficit di concentrazione dell’urina) Danno strutturale anossico (da vasocostrizione) ↓ attività di trasporto degli elettorliti Dal punto di vista clinico si osservano: Insufficienza renale progressiva Ipertensione Poliuria insensibile all’ADH (diabete insipido nefrogenico) Natriuresi pronunciata Acidosi Iperkaliemia Ipercalcemia

MALATTIE RENALI INTERSTIZIALI (NEFRITI) Si tratta di un gruppo eterogeneo di malattie che interessano i tubuli e l’interstizio molto di più dei glomeruli e dei vasi. Possono essere divise in acute, caratterizzate principalmente da edema interstiziale, infiltrato di PMN, ed aree sparse di necrosi delle cellule epiteliali, e da forme croniche, in cui il quadro predominante e quello della fibrosi e dai danni ai diffusi tubuli (dilatazioni, atrofia, ispessimento della membrana basale), e in cui l’infiltrato è rappresentato prevalentemente da monociti. L’eziologia delle forme acute e croniche può essere la stessa. In alcuni casi gli agenti lesivi agiscono in maniera rapida o sono presenti in dosaggi molto alti, e allora si determina una forma acuta, mentre invece in altre situazioni l’agente agisce lentamente o a dosaggi bassi, e il danno si estende in modo cronico. Il deficit che si manifesta spesso è aspecifico, e sia la biopsia che l’analisi del sedimento urinario non permettono di effettuare una diagnosi eziologica esatta. Eziologia Agenti tossici: analgesici, piombo, antibiotici, mezzo di contrasto, metalli pesanti Metaboliti endogeni: urato, calcio, carenza di potassio, ossalato, cisteina… Neoplasie Malattie immunitarie: ipersensibilità (acuta), Sjogren, amiloidosi, rigetto di trapianto, estensione di glomerulonefriti, HIV Vasculiti: nefroangiosclerosi, aterosclerosi, anemia falciforme Malattie ereditarie: S. di Alport, malattie cistica midollare, rene policistico, rene a spugna midollare Malattie infettive: pielonefriti acute e croniche Farmaci Altro: radiazioni, reflusso vescico-ureterale Nefropatia da agenti tossici Il rene è molto sensibile agli agenti tossici, per tre motivi: Riceve il 20% della gittata cardiaca, e quindi passano per il rene molti più tossici di qualunque altro organo. La midollare e la papilla producono una concentrazione interstiziale di soluti molto elevata, e pur ricevendo il 10% del PFR sono la parte del rene più vulnerabile al danno da tossici proprio per questo motivo. Il pH acido di molte parti del tubulo può modificare le caratteristiche di ionizzazione e solubilità di alcuni composti, confinandoli nell’interstizio e producendo quindi un danno maggiore. Sebbene il rene sia vulnerabile agli insulti tossici, accade spesso che essi si manifestino tardivamente e in modo non specifico, e si devono diagnosticare con l’aiuto di dati anamnestici e occupazionali, difficili da raccogliere perché spesso l’esposizione a questi fattori è occulta. Al contrario di molte altre condizioni, i tossici provocano un danno renale che può regredire con la semplice cessazione dell’esposizione. Analgesici

→ Fenacetina in associazione con acido acetilsalicilico, paracetamolo o caffeina.

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Il danno si produce nella midollare. Qui infatti il metabolita paracetamolo si concentra di dieci volte all’interno dei vasa recta. E’ proprio al loro interno che comincia il danno, con una reazione infiammatoria che porta ad ischemia della papilla, necrosi, fibrosi e infine calcificazione. Risulta protettiva l’idratazione (↓ la concentrazione di paracetamolo), e invece l’acetilsalicilato aumenta il danno perché disaccoppia la fosforilazione ossidativa nei mitocondri renali e inibisce la sintesi di PGE2, il principale vasodilatatore renale. Dosi tossiche: 1-3 g/die, oppure 2 Kg cumulativi con altri analgesici. Il peggioramento è graduale e proporzionale all’uso. Dati caratteristici: Piuria asettica (50%) Ematuria ed occasionalmente coliche renali (da incuneamento di frammenti necrotici nella papilla renale) Anemia non proporzionale al grado di insufficienza renale Modesta proteinuria ( 110 mmHg) si instaura una spiccata proteinuria ed ematuria microscopica che successivamente progrediscono verso l’insufficienza renale. Stenosi dell’arteria renale È una causa relativamente rara di ipertensione definita ipertensione chirurgica poiché può essere guarita tramite trattamento chirurgico, risolutivo nel 70-80% dei casi. La causa più frequente di stenosi dell’arteria renale (70% dei casi) è l’occlusione da parte di una placca ateromasica posta all’origine dell’arteria: la placca è di solito di tipo eccentrico spesso con trombosi sovrapposta. Tuttavia la stenosi può anche essere provocata dalla displasia fibromuscolare dell’arteria renale. Il restringimento del lume arterioso determina secondo un meccanismo consueto ischemia renale con attivazione del sistema renina-angiotensina e conseguente ipertensione sistemica. Microangiopatia trombotica Rappresenta un gruppo di malattie caratterizzate da trombosi delle arterie interlobulari, delle arteriole afferenti e dei glomeruli associata a necrosi ed ispessimento delle pareti vasali.

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Eziopatogenesi I meccanismi patogenetici sono rappresentati dal danno endoteliale e dalla trombosi intravascolare. I fattori scatenanti possono essere: endotossine e citotossine batteriche citochine virus Ab anti-endotelio Essi agiscono fondamentalmente tramite il denudamento della parete endoteliale e la diminuita produzione di prostaglandine ed ossido nitrico (che normalmente determinano vasodilatazione e inibiscono l’aggregazione piastrinica) aumentando quindi la vasocostrizione e l’aggregazione piastrinica. Clinica Sono presenti anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia e insufficienza renale.

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PARTE QUARTA PATOLOGIA DELL’APPARATO RESPIRATORIO

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CAP 1 INSUFFICIENZA RESPIRATORIA È una sindrome clinica dovuta all’inefficienza della funzione respiratoria che si manifesta tramite l’incapacità di mantenere i gas respiratori in concentrazioni normali. L’insufficienza respiratoria viene valutata in base alle concentrazioni dei gas ematici nel sangue arterioso. La normale concentrazione di ossigeno a livello arterioso è pari a 104 mmHg a livello dei capillari polmonari e 95 mmHg a livello dei tessuti periferici, una sua riduzione determina ipossiemia. Convenzionalmente si definiscono diagnostici di insufficienza respiratoria valori di pO2 < 60 mmHg La normale concentrazione di anidride carbonica nel sangue arterioso è pari a 40 mmHg un suo incremento determina ipercapnia. Si definiscono diagnostici di insufficienza respiratoria valori di pCO2 > 45 mmHg. L’insufficienza respiratoria può essere classificata in: Tipo I o parziale caratterizzata esclusivamente da ipossiemia Tipo II o globale caratterizzata da ipossiemia e ipercapnia o ipocapnia, che si può ulteriormente distinguere in: compensata quando il PH rimane normale per intervento di meccanismi di compenso (tamponi ematici, variazioni della ventilazione, rene) scompensata quando si associa a variazione del PH come acidosi o alcalosi per compromissione dei meccanismi di compenso o perchè questi non hanno avuto ancora il tempo di intervenire Insufficienza polmonare dovuta ad alterazione del parenchima polmonare che determinano riduzione degli scambi gassosi soprattutto a carico dell’ossigeno che è caratterizzata da ipossiemia manifesta insufficienza di pompa dovuta a cause extrapolmonari che determinano riduzione della ventilazione che è caratterizzata da ipossiemia accompagnata anche da ipercapnia Possiamo inoltre distinguere in base alla rapidità di insorgenza e alla gravità delle alterazioni emogasanalitiche: → insufficienza acuta E’ la forma severa determinatasi in un arco temporale molto breve. Qualora sia caratterizzata da ipercapnia si accompagna sempre a acidosi scompensata in quanto i meccanismi di compenso non hanno tempo per entrare in azione. Cause sono: edema polmonare acuto embolia polmonare massiva pneumotorace iperteso polmoniti ARDS → insufficienza cronica E’una forma a più lenta insorgenza e in genere associata ad una minore severità del quadro clinico. Cause di insufficienza cronica sono: disordini del controllo ventilatorio affezioni della parete toracica malattie neuromuscolari malattie del parenchima polmonare (BPCO, interstiziopatie, pneumoconiosi, embolia polmonare ricorrente) → insufficienza cronica riacutizzata

Eziopatogenesi

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Le cause di insufficienza respiratoria possono essere distinte in 4 gruppi: alterazione del rapporto ventilazione-perfusione caratterizza in modo variabile tutte la forme di patologia polmonare diffusa. Riduzione V/Q (riduzione della ventilazione) determina sia ipossiemia che ipercapnia Aumento V/Q (riduzione della perfusione) determina solo ipossiemia in quanto visto che la diffusibilità della CO2 è 200 volte maggiore di quella dell’ossigeno anche in condizioni di ridotta perfusione gli scambi sono sufficienti shunt venoarterioso (destro-sinistro) rappresenta la condizione di estrema riduzione del rapporto V/Q alterazione della diffusione alveolo-capillare dei gas cause di alterazione della diffusione sono la fibrosi polmonare, la polmonite interstiziale e l’edema polmonare. ipoventilazione alveolare dovuto a cause extrapolmonari o a malattie polmonari o della gabbia toracica che comportano un incremento delle resistenze polmonari al flusso o un’alterazione della meccanica respiratoria con incremento del lavoro respiratorio e quindi fatica ed esaurimento funzionale dei muscoli. L’insufficienza respiratoria si instaura per gradi successivi: insufficienza latente: si instaura solo dopo sforzo insufficienza manifesta: si instaura anche a riposo con ipossiemia senza ipercapnia acidosi compensata: caratterizzata da ipossiemia con ipercapnia e PH normale grazie ai meccanismi di compenso : iperventilazione, tampone ematico, incremento del riassorbimento renale di HCO3acidosi scompensata: con riduzione del PH, elevato incremento della pCO2 e con ridotta dispnea coma carbonarcotico Clinica Sintomi legati all’ipossiemia: Cianosi = colorazione bluastra delle mucose della cute e del tetto ungueale Vasodilatazione periferica indotta dall’ipossia e eventualmente dall’acidosi tachicardia riflessa e incremento della pressione arteriosa a causa dell’effetto del riflesso barocettivo sul sistema cardiovascolare Turbe del ritmo cardiaco (aritmie) Vasocostrizione ipossica polmonare con incremento della resistenza delle arteriole precapillari che tende a diventare irreversibile e a portare al cuore polmonare cronico in caso di ipossia cronica Poliglobulia determinata dall’ipossia renale cronica che determina un incremento di eritropoietina, determina un incremento della viscosità ematica peggiorando l’ipertensione sistemica e polmonare e rallentando il flusso a livello tessutale con conseguente ulteriore riduzione dell’apporto di ossigeno (il trasporto medio di ossigeno infatti cresce in funzione dell’ematocrito fino ad un determinato punto poi decresce a causa dell’incremento della viscosità) Dispnea determinata dall’incremento della ventilazione Turbe neurologiche come disturbi dell’attenzione, dell’umore, incoordinazione motoria, agitazione psicomotoria e insonnia Sintomi legati all’ipercapnia: Alternanza del ritmo del respiro tra giorno e notte Respiro periodico Sonnolenza diurna Iperventilazione con dispnea Vasodilatazione renale e coronarica Vasodilatazione cerebrale che determina incremento della filtrazione del liquor e quindi aumento della pressione endocranica Cefalea frontale gravativa che compare soprattutto al mattino presto e scompare durante il giorno Tremori continui, turbe sensoriali, disturbi dell’equilibrio, obnubilamento del sensorio fino al coma carbonarcotico

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L’ipercapnia è un forte stimolo alla ventilazione e pertanto può determinare dispnea in condizioni acute ma quando la situazione diventa cronica la stimolazione della ventilazione viene meno e si ha riduzione della dispnea. L’iperventilazione a lungo termine determina un incremento del lavoro respiratorio non viene tollerato a lungo in quanto si instaura la cosiddetta fatica muscolare. Diagnosi Viene fatta tramite l’emogasanalisi arteriosa. Vengono monitorizzati: PO2 PCO2 PH ematico Concentrazione di bicarbonati Ciò permette di valutare oltre al grado di ipossiemia e ipercapnia anche la rapidità con cui l’ipercapnia si è instaurata in base al fatto che si è realizzato un compenso su base metabolica (incremento del riassorbimento di bicarbonati) o meno. → L’inquadramento della patologia di base che ha determinato l’insufficienza respiratoria viene fatto attraverso diversi esami strumentali: Spirometria ECG (per evidenziare il cuore polmonare cronico) Ecocardiogramma Scintigrafia polmonare Angiografia Cateterismo cardiaco La quantità di urine emesse nella 24 ore è un indice dello stato di perfusione renale che può essere ridotta per un alterata portata cardiaca o per una vasocostrizione renale. Può essere utile una valutazione dell’azotemia, della creatinemia e degli elettroliti sierici. Una iperkaliemia può anche seguire all’acidosi per scambio tra gli ioni K+ intracellulari e gli ioni H+ extracellulari. Elementi predittivi diurni dei disturbi notturni: PO2 diurna < 60 mmHg Saturazione di O2 90% Sonnolenza diurna fumo Terapia Il trattamento dell’insufficienza cronica è volto fondamentalmente a risolvere la patologia di base. Nell’insufficienza acuta o nella riacutizzazione dell’insufficienza cronica il trattamento è volto ad assicurare una corretta ossigenazione e a correggere l’eventuale acidosi. La correzione dell’ipossiemia può essere effettuata tramite la somministrazione di ossigeno (ossigenoterapia) attraverso cannule nasali controllando il flusso di ossigeno erogato o attraverso maschere che consentono di determinare la percentuale di ossigeno dell’aria inspirata la quale non deve mai superare il 50% poichè percentuali superiori possono avere effetti tossici sulle strutture alvelolocapillari. In alternativa viene utilizzata la ventilazione meccanica.

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CAP 2 ATELETTASIA POLMONARE Collasso di una porzione di polmone precedentemente espansa. Può essere determinata da: → Ostruzione completa delle vie aeree (l’ostruzione incompleta da luogo all’enfisema a valvola) può essere monolaterale o bilaterale, totale o localizzata (lobare, segmentale, lobulare). Le principali cause sono: tappo di muco (in corso di asma bronchiale, bronchiectasie, postoperatorio, bronchite cronica) aspirazione di corpi estranei o coaguli tumori polmonari compressione estrinseca (linfonodi, aneurismi) → Compressione dall’esterno del parenchima le principali cause sono: versamenti pleurici, pneumotorace edema polmonare sollevamento del diaframma che comprime i lobi inferiori (ex. in caso di ascite) massa mediastinica flogistica o neoplastica cisti o tumore polmonare Le atelettasie localizzate di piccole dimensioni non comportano manifestazioni cliniche e sono in genere scoperte dall’Rx torace o determinano complicazioni infettive. Le atelettasie estese, lobari o totali, che insorgono acutamente si manifestano con un quadro di insufficienza respiratoria acuta dominata da dispnea, tosse secca, dolore toracico di tipo costrittivo e turbe del ritmo cardiaco. Quasi sempre compare anche febbre a causa dell’instaurarsi di un processo infettivo sovrapposto All’esame obiettivo in caso di ostruzione da cause intrinseche estesa l’emitorace interessato appare ipoespanso e ipoespansibile, vi è riduzione o scomparsa del FVT e del murmure vescicolare e ottusità alla percussione. In caso di atelettasia da compressione da cause estrinseche invece l’emitorace è iperespanso e ipoespansibile. Segni radiologici di atelettasia lobare Dislocazione delle scissure, proporzionale alla variazione di volume dello spazio atelettasico. Vi sono alterazioni delle scissure (come la concavità inferiore della grande scissura di destra) indicative di atelettasia di un particolare lobo. Risalita dell’emidiaframma interessato (specie nel lobo inferiore) Spostamento del mediastino verso l’area atelettasica; la parte superiore del mediastino si sposta nelle atelettasie superiori, viceversa quella inferiore. Iperinflazione del polmone residuo dello stesso lato o del polmone controlaterale. Il parenchima iperdisteso si presenta trasparente con attenuazione (per distanziamento) della trama vascolare. Dislocazione dell’ilo verso l’aria atelettasica Riduzione dell’ampiezza degli spazi intercostali per “restringimento” del parenchima atelettasico. Bisogna assicurarsi che non dipendano dalla scoliosi del paziente Assenza del broncogramma aereo: nel contesto degli altri addensamenti, infatti, si osservano sempre, per contrasto, uno o più bronchi che proiettano sopra la loro immagine, normalmente invisibili. Nell’atelettasia questo non succede. Questo segno è importante nella diagnosi differenziale con le altre opacità.ù Importante la prevenzione delle complicanze infettive tramite antibioticoterapia. Quando possibile viene effettuata la rimozione della causa ostruente tramite broncoscopia

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CAP 3 ASMA BRONCHIALE È una malattia infiammatoria cronica ostruttiva nella quale coesistono 3 aspetti principali: spasmo della muscolatura liscia bronchiale edema e infiammazione delle vie aeree essudazione intraluminale di muco e residui cellulari sfaldati In individui suscettibili questa infiammazione determina episodi di broncoostruzione diffusa reversibile spontaneamente o dopo terapia che si manifesta clinicamente con: dispnea espiratoria sibili senso di costrizione al torace tosse l’infiammazione è inoltre responsabile di un incremento della responsività delle vie aeree a diversi stimoli aspecifici (iperreattività bronchiale aspecifica) che pur con gradi diversi caratterizza tutta la vita del paziente. In base all’andamento nel tempo della brocoostruzione è possibile distinguere: asma accessionale intermittente in cui gli attacchi asmatici di breve durata (da qualche minuto ad ore) si risolvono spontaneamente o inseguito a terapia medica e sono seguiti da periodi di remissione in cui il paziente si presenta asintomatico asma continuo caratterizzato dal perdurare nel tempo di un certo grado di ostruzione bronchiale asma instabile caratterizzato da una spiccatissima iperreattività bronchiale che da luogo al caotico susseguirsi di fasi di ostruzione intervallate da periodi di relativa attenuazione, spesso evolve verso lo stato asmatico asma notturno caratterizzato dal ricorrere dell’ostruzione asmatica nella notte o nelle prime ore del mattino a causa di: posizione supina (il clinostatismo determina incremento del letto capillare) sonno profondo abbassamento della temperatura riduzione della ventilazione e delle clereance muco-ciliare aumento dell’attività vagale e riduzione dell’attività del NANC calo notturno di adrenalina cortisolo e istamina a causa del ritmo circadiano esposizione ad allergeni presenti nel letto (acari) stato di male asmatico caratterizzato da ostruzione di grado severo poco responsiva alla terapia broncodilatatrice (dura oltre 12 ore senza miglioramento) che rappresenta una condizione grave che può condurre entro breve tempo all’insufficienza respiratoria. Nei paesi industrializzati la prevalenza dell’asma è intorno al 3-5%. La morbilità è elevata mentre la mortalità è insignificante. Nella maggior parte dei casi l’esordio della malattia avviene entro i primi 20 anni di vita. Nei casi ad esordio più tardivo la malattia in genere risulta più severa e meno reversibile. Prima dei 10 anni M:F=2:1 poi M:F=3:2.

EZIOPATOGENESI Classicamente l’asma è divisibile in 2 tipi: asma estrinseco dovuto ad una reazione di ipersensibilità di tipo I, comprende l’asma allergico, l’asma professionale e l’aspergillosi broncopolmonare allergica. Spesso l’anamnesi familiare e/o personale è positiva per altre malattie allergiche quali rinite, orticaria o eczema, frequentemente associate anche nel bambino in esame. L’asma insorge per lo più nell’infanzia o nell’adolescenza. I livelli sierici di IgE sono aumentati a causa di una predisposizione genetica (alterazione del cromosoma 11).

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asma intrinseco o idiosincrasico dovuto a meccanismi non immuni tra cui l’esposizione a farmaci, sostanze irritanti, stress, sforzi o infezioni. Non familiarità, né associazione con altre malattie atopiche, livelli sierici di IgE normali In genere la malattia si manifesta in seguito ad una infezione delle vie aeree superiori, in un’età per lo più superiore a 25 anni. . In generale se l’insorgenza della malattia è precoce la componente allergica tende a prevalere mentre se la comparsa è tardiva l’eziologia può essere di tipo non allergico o misto. → Fattori causali (posti all’origine della malattia): fattori genetici sono fondamentali per quanto riguarda l’asma allergico in cui la predisposizione atopica è ereditata come carattere autosomico dominante. La costituzione atopica consiste nella predisposizione a produrre IgE verso particolari Ag e causa le crisi asmatiche Fattori allergici Esistono numerosi allergeni che possono determinare gli attacchi asmatici: acari della povere, pollini (attacchi asmatici stagionali legati al periodo di fioritura della pianta – l’allergia ai pollini interessa i bambini di almeno 5-6 anni, poiché viene acquisita in almeno 3-4 stagioni), allergeni di origine animale (cani, gatti, cavalli), miceti o muffe (periodo invernale) Fattori farmacologici Farmaci che possono indurre l’attacco asmatico sono i β−bloccanti. I FANS ed in particolare l’acido acetilsalicilico inibendo la via ciclossigenasica del metabolismo dell’acido arachidonico potenziano la via alternativa lipossigenasica con produzione di leucotrieni. Anche i solfiti possono promuovere la genesi dell’asma, essi sono utilizzati nell’industria farmaceutica o alimentare come conservanti o come disinfettanti. Fattori inquinanti Anche gli inquinanti atmosferici come ozono, diossido di azoto e diossido di zolfo in condizioni climatiche che fanno aumentare la loro concentrazione. →Fattori scatenanti (responsabili dell’insorgenza degli attacchi asmatici acuti poiché in grado di stimolare la ipereattività bronchiale aspecifica) Esercizio fisico L’iperventilazione induce una perdita di calore e di umidità delle vie aeree che determina disidratazione la quale stimola i recettori vagali (asma da sforzo) Infezioni delle vie aeree Sono gli stimoli che più frequentemente sono in grado di riacutizzare le manifestazioni sintomatologiche dell’asma. Le infezioni in particolare virali infatti determinano lo sviluppo di una intensa risposta infiammatoria caratterizzata da un aumentato numero di leucociti e eosinofili. Inoltre l’infezione altera la struttura dell’epitelio bronchiale favorendo la penetrazione di agenti esterni e abbassa la soglia di sensibilità dei recettori vagali subepiteliali nei confronti delle sostanze irritanti. Fattori irritativi ambientali Aria fredda e umida, fumo di sigaretta, smog, gas di scarico. Fattori emozionali Agiscono determinando iperventilazione. Anche l’ansia legata alla paura dell’ascesso asmatico è in grado di facilitare l’insorgenza dell’ascesso stesso creando un circolo vizioso. Reflusso gastroesofageo Agisce tramite 2 distinti meccanismi: l’irritazione della mucosa esofagea può stimolare le terminazioni vagali determinando un ipertono vagale con risposta riflessa di broncocostrizione il materiale refluito in esofago può essere aspirato nelle vie aeree determinando una risposta irritativa diretta

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L’asma è provocato da una ipereattività specifica (agli allergeni scatenanti) e da una ipereattività aspecifica (dovuta allo stato di sensibilizzazione dell’albero respiratorio). La genesi dell’asma può dunque essere legata ad una serie di tappe: sensibilizzazione è la condizione indispensabile al manifestarsi della predisposizione all’asma. Le cellule dendridiche della mucosa delle vie aeree operano la presentazione dell’antigene ai linfociti T che si differenziano nel fenotipo Th2 in grado di interagire con i linfociti B stimolandoli alla produzione di IgE. reazione immediata nel soggetto allergico sensibilizzato l’esposizione all’antigene scatena la produzione di IgE le quali si legano ai recettori FCεRI espressi sulla superficie di basofili e mastociti determinando la liberazione dei mediatori flogistici preformati contenuti all’interno dei loro granuli e la sintesi di nuovi mediatori a partire dall’acido arachidonico. Mediatori preformati sono: istamina determina broncocostrizione, incremento della permeabilità vasale e della secrezione ghiandolare, ha azione chemiotattica per gli eosinofili e eccita le terminazioni vagali fattore chemiotattico per gli eosinofili (ECF) fattore chemiotattico per neutrofili (NCF) serotonina mediatori neosintetizzati sono: prostaglandine D2 e F2 inducono broncocostrizione e vasodilatazione leucotrieni C4 D4 e F4 inducono prolungata broncocostrizione, aumento della permeabilità vasale e della secrezione ghiandolare PAF induce aggregazione piastrinica e rilascio di istamina e serotonina dai loro granuli trombossano A2 enzimi proteolitici che determinano danno epiteliale Il risultato dell’azione combinata dei diversi mediatori è rappresentato dalla broncocostrizione, dall’incremento della produzione di muco e dall’edema secondario alla vasodilatazione e all’incremento della permeabilità capillare. Si ha inoltre l’apertura delle giunzioni intercellulari che permette la penetrazione dell’Ag al di sotto dell’epitelio dove vengono reclutate altre cellule immuni con un meccanismo di amplificazione. reazione tardiva è una risposta infiammatoria che non solo riesacerba la broncocostrizione ma determina anche l’iperreattività nel momento in cui la broncoostruzione cessa, che è sostenuta soprattutto da eosinofili. Questi librano: proteina basica maggiore (MBP) proteina cationica degli eosinofili (ECP) proteina X (EPX) A determinare la reazione tardiva contribuisce anche la flogosi neurogena. La lesione dell’endotelio infatti rende più facilmente accessibili agli stimoli le terminazioni nervose non mielinizzate (fibre C) del sistema NANC la cui stimolazione da origine sia ad un riflesso mediato per via vagale sia ad un riflesso assonico per cui in seguito a stimolazione antidromica si realizza il rilascio di mediatori ad azione broncocostrittrice e flogogena (VIP e sostanza P). → Alla base dell’asma intrinseco sta l’iperreattività bronchiale aspecifica che è caratterizzata da una risposta di spasmo a diversi stimoli della muscolatura liscia bronchiale. Alla base dell’iperreattività aspecifica sta l’esistenza di alterazioni di uno o più meccanismi di regolazione del tono della muscolatura liscia bronchiale. →Diversi stimoli (soprattutto infezioni virali) sono in grado di determinare flogosi con alterazione dell’endotelio con riduzione della soglia dei recettori vagali la cui attivazione determina broncocostrizione. Il normale tono bronchiale è il risultato della regolazione nervosa e quella biochimica: pertanto l’iperreattività bronchiale può essere data da iperreattività colinergica (congenita o acquisita) o iporeattività β adrenergica (congenita o acquisita).

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CLINICA La broncostenosi determina un incremento delle resistenze al flusso nella vie aeree che si manifesta soprattutto in corso di espirazione e determina un incremento del lavoro respiratorio. La sintomatologia dell’asma è caratterizzata dalla triade: dispnea prevalentemente espiratoria con tachipnea, espirazione prolungata e costrizione toracica, messa in opera dei muscoli respiratori accessori tosse inizialmente stizzosa e non produttiva poi produttiva sibili udibili soprattutto in espirazione è presente cianosi del prolabio e delle estremità e tachicardia. →la presenza nel bambino di disturbi gastroenterici può essere indicativa di allergia al latte vaccino La fine dell’attacco è di solito contrassegnata dalla comparsa di tosse produttiva con espettorazione di tappi di muco a stampo (spirali di Curschman) → all’esame obiettivo: ispezione: durante l’inspirazione rientramento degli spazi intercostali e sovraclaveari, impiego dei muscoli respiratori accessori; nell’asma cronico deformazioni toraciche pseudo-rachitiche, per la presenza di enfisema palpazione: FVT ↓/assente percussione: l’iperinflazione determina iperfonesi e abbassamento delle basi polmonari auscultazione: permette di rilevare i tipici rumori aggiunti da stenosi bronchiale: fischi e sibili. L’intensità di questo reperto è espressione del grado di severità della broncoostruzione, tuttavia quando l’ostruzione è veramente serrata la ventilazione è abolita e con essa cessano i rumori respiratori. In questi casi il silenzio auscultatorio costituisce un segno prognostico negativo. Vi possono essere segni di impegno dei muscoli accessori della respirazione reclutati per superare il notevole carico resistivo. Importanti sono anche i segni cardiovascolari quali la tachicardia riflessa (per riflesso chemiocettivo) e il polso paradosso dovuto all’abbassamento notevole delle pressione intrapleurica necessario per superare le notevoli resistenze al flusso. Nel corso degli ascessi gravi possono anche comparire ipossiemia e cianosi.

DIAGNOSI All’anamnesi vanno ricercate informazioni sull’ambiente in cui vive il bambino (casa, asilo, scuola…), con particolare attenzione al tipo di arredamento. Altrettanto utile è chiedere se soffre di altre malattie allergiche, epoca e modalità di insorgenza dei disturbi, l’eventuale stagionalità e la presenza di eventuali fattori scatenanti. La valutazione clinica deve essere integrata da quella spirometrica che consente di determinare il livello di severità della ostruzione e la sua reversibilità e l’esistenza di una iperreattività nelle fasi di latenza clinica. L’inquadramento funzionale comprende anche il monitoraggio delle variazioni del grado di ostruzione bronchiale durante tutta la giornata. Tramite la spirometria è possibile misurare diversi indici: capacità vitale (CV) che risulta ridotta volume residuo (VR) che risulta aumentato VEMS o FEV1 che risulta ridotto ma in quantità minore della CV da cui deriva una riduzione dell’indice di Tiffenau La valutazione spirometrica permette inoltre anche di costruire la curva flusso-volume (utilizzando lo pneumotacografo) che è caratterizzata da una riduzione del picco di flusso (PEF) e da una concavità verso l’alto della fase discendente della curva che corrisponde all’espirazione. La riduzione di flusso si ha soprattutto nella seconda fase della curva in cui la pressione transpolmonare non è influenzata dal lavoro respiratorio, qui a causa dell’incremento delle resistenze al flusso vi è una maggiore

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caduta della pressione endoalveolare che determina una riduzione della pressione transpolmonare fino alla sua negativizzazione che determina il collasso delle vie aeree. La curva pressione-volume inoltre permette di valutare la compliance polmonare che risulta aumentata a causa dell’iperinflazione che riduce il ritorno elastico del polmone. La diagnosi differenziale con le diverse patologie broncocostruttive (bronchite cronica e enfisema) viene fatta tramite il test di reversibilità alla broncostruzione. Nell'asma infatti tipicamente l’ostruzione è di tipo reversibile cioè regredisce dopo somministrazione di un broncodilatatore tranne che nelle forme croniche. Il test farmacodinamico di broncodilatazione consiste nella valutazione della variazione degli indici spirometrici e della curva volume-flusso dopo somministrazione di un broncodilatatore (β-agonista a breve durata di azione in genere il salbutamolo) rispetto ai valori di base. L’iperreattività bronchiale viene valutata tramite il test di broncostimolazione o broncoreattività. La risposta di broncocostrizione nei confronti di stimoli fisici aspecifici quali aria fredda, soluzioni non isotoniche, iperventilazione, esercizio fisico è del tipo tutto o nulla, cioè solo i soggetti iperreattivi la mostrano, mentre i soggetti normali non rispondono in alcun modo. Al contrario la risposta nei confronti di mediatori chimici spasmogeni è dose dipendente in quanto individui normali la mostrano a dosi molto più basse rispetto ad individui iperreattivi. Utilizzando quindi un mediatore spasmogeno quale la metacolina (parasimpaticomimetico) o l’istamina somministrati per via aerosolica a dosi crescenti si possono valutare le variazioni della VEMS rispetto al valore di base. Per distinguere un soggetto normoreattivo da uno iperreattivo si valuta la concentrazione di mediatore in grado di determinare una riduzione della VEMS del 20%. Se dopo aver raggiunto la dose soglia si continua ad aumentare la concentrazione di mediatore si osserva che: Nel soggetto normale si ha una dose-soglia più elevata ed una pendenza della curva dose-risposta minore la quale a livelli di ostruzione medio-lievi raggiunge un plateau oltre cui per quanto cresca la dose la VEMS non si riduce ulteriormente Nel soggetto iperreattivo la soglia è più bassa, la pendenza della curva è maggiore e questa e il plateau viene raggiunto a livelli di ostruzione marcati o non può essere raggiunto nel corso del test perché troppo pericoloso Questo test oltre a permettere di distinguere il soggetti normoreattivo da quello iperreattivo (asmatico in fase di normalità) permette di quantificare la gravità della malattia asmatica in base alla pendenza della curva, che è crescente dall’asma lieve verso l’asma grave, e al livello del plateau. Il riconoscimento di una broncoostruzione rapidamente ingravescente (assenza di plateau) è un indice prognostico negativo in quanto identifica soggetti a rischio per eventi broncostruttivi gravi che possono anche essere fatali. L’emogasanalisi durante gli attacchi asmatici evidenzia ipossiemia accompagnata da ipocapnia secondaria ad iperventilazione riflessa (riflesso chemiocettivo), il reperto di una normocapnia non deve trarre in inganno ed essere ritenuto indice di miglioramento in quanto esso segnala il cessare dell’iperventilazione e dunque costituisce un indice prognostico sfavorevole. La formula leucocitaria può essere normale o mostrare ipereosinofilia. L’ECG può essere normale o mostrare tachicardia sinusale. L’RX torace può essere normale o mostrare segni di ipertensione. In caso di asma allergico vanno fatte indagini allergologiche: il prick test è molto semplice da attuare: si appoggiano sulla cute diversi estratti contenenti i più comuni Ag e si scarifica la pelle: il test è positivo se compare un pomfo di diametro > 3 mm dopo 20’.

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In casi dubbi si esegue una valutazione radioimmunologica delle IgE totali (PRIST) e quella delle IgE verso specifici allergeni (RAST). Il test di provocazione specifico che consiste nell’inalazione in aerosol di soluzioni molto diluite di allergeni viene poco usato a causa della sua pericolosità. → Allo scopo di definire le linee guida per il trattamento è stata fatta una stadiazione in 4 livelli: livello 1. sintomi intermittenti di breve durata (80% del teorico, variabilità < 20% livello 2-3. riacutizzazioni > 1-2 volte la settimana che influenzano l’attività ed il sonno, sintomi di asma notturno > 2 volte al mese, sintomi cronici che richiedono l’uso di β-agonisti a breve durata, PEF o FEV1 60-80% con variabilità del 20-30% livello 4. riacutizzazioni frequenti, sintomi continui, frequenti sintomi di asma notturno, attività fisica limitata dall’asma, PEF o FEV1 30% → Diagnosi differenziale la dispnea in corso di asma va differenziata dalla dispnea cardiaca (cosiddetto asma cardiaco) in quanto quest’ultima migliora con la posizione seduta, è caratterizzata da un espettorato non vischioso ma trasudatizio schiumoso e rosato (dovuto all’edema polmonare) e si associa non a sibili ma a rantoli crepitanti alle basi. L’asma va differenziata dalla bronchite cronica in cui non esistono periodi asintomatici e la tosse è presente cronicamente anche se possono sovrapporsi fasi acute di dispnea espiratoria, la tosse inoltre è tipicamente produttiva. L’edema della glottide e le ostruzioni organiche da corpo estraneo o da neoplasia si associano ad una dispnea che è prevalentemente inspiratoria e non espiratoria. → Prognosi La prognosi quoad vitam è buona infatti solo raramente gli attacchi asmatici possono portare a morte. La prognosi quoad valetudinem dipende dalla storia naturale della malattia comunque a differenza di altre patologie ostruttive, l’asma nella maggior parte dei casi non va in contro a progressione involutiva manifestando per tutta la vita un carattere irregolarmente intermittente.

TERAPIA La terapia dell’asma comprende attualmente le seguenti classi di farmaci: Corticosteroidi per via topica Broncodilatatori Teofillina Cromoni Anti leucotrieni Antistaminici

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β2 agonisti Effetto diretto di rilasciamento della muscolatura liscia nel bronco Inibizione del tono del parasimpatico Inibizione del rilascio di mediatori dai mastociti (inibizione della PLA2) Aumento della clearence mucociliare Diminuzione della permeabilità vascolare Sono somministrati di solito per aerosol, più raramente, in pazienti con difficoltà ad assumerli, per via orale o IM, con aumento degli effetti sistemici. Si è passati da farmaci aspecifici, come l’adrenalina, a β agonisti selettivi come l’isoproterenolo, fino a β2 selettivi come il salbutamolo. Salbutamolo e terbutalina: per via inalatoria, effetto breve (4-6 ore) che si instaura in mezz’ora. Salmeterolo: durata più lunga, circa 12 ore, ma effetto che si instaura lentamente .

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Il loro uso a scopo profilattico è discusso in quanto facilmente vanno incontro a fenomeni di downregulation che limitano poi la loro efficacia nell’attacco acuto. Si è notato che l’uso di questi farmaci in protocolli terapeutici di associazione con glucocorticoidi diminuisce questa downregulation, ma può dare una ipokaliemia potenzialmente seria. Effetti collaterali: Nell’asma hanno come effetto collaterale specifico il tremore, oltre agli effetti avversi dei β agonisti già descritti; se usati erroneamente come misura profilattica danno facilmente tolleranza (→inefficacia nell’attacco acuto!). Farmaci xantinici Composti come la teofillina, la caffeina e la teobromina sono composti naturali farmacologicamente attivi usati a lungo nella cura dell’asma. Sono farmaci in declino, che possono essere usati negli attacchi molto gravi e che hanno una basso indice terapeutico. Si tratta quindi di farmaci di seconda scelta o di associazione con gli steroidi. Esiste allo studio anche la enprofillina, che sembra avere minori effetti collaterali su rene e SNC, e una durata d’azione più breve (t/2 = 2 ore). La teofillina è la più potente, seguita dalla caffeina. Antimuscarinici Principalmente usato è l’ipatropio bromuro, che viene usato in associazione con β agonisti e steroidi. Questo farmaco, e l’analogo tiotropio, sono somministrati per via inalatoria ed hanno un effetto praticamente solo a livello locale. A differenza di altri antimuscarinici, l’ipatropio non diminuisce la clearence mucociliare, anzi, può avere un effetto benefico diminuendo la secrezione di muco. Effetto massimo dopo 30 minuti, che dura per 3-5 ore. Non passa la BBB Rispetto all’atropina, ha degli importanti vantaggi: Durata d’azione più lunga Assenza di effetti sistemici Non diminuisce la clearence mucociliare

Glucocorticoidi Non presentando effetti di broncodilatazione, questi farmaci non sono molto efficaci nella fase immediata dell’attacco asmatico. La loro utilità però è eccellente nel trattamento dell’asma cronico con una notevole componente infiammatoria. Hanno molteplici effetti: Stimolano la sintesi di NEP e ACE che diminuiscono la bradichinina polmonare Riducono la downregulation dei recettori β2 Riducono la produzione di IL3, la citochina che promuove lo sviluppo dei mastociti, e il loro uso a lungo termine riduce quindi la sensibilità bronchiale agli allergeni. L’azione si esplica circa dopo un’ora dalla somministrazione, a causa della loro attività prevalentemente di induttori della trascrizione. In genere vengono impiegati beclometasone e budesonide, che vengono somministrati per via inalatoria. L’aerosol presenta dei problemi, per questo si hanno anche farmaci appositamente studiati, come la flumesonide, fluticasone propionato, beclometasone dipropionato. Hanno infatti la caratteristica di essere assorbiti per via orale, ma di subire un enorme effetto di primo passaggio che rende la biodisponibilità orale molto bassa. Questo è importante, perché la somministrazione per aerosol richiede una corretta coordinazione fra inalazione e vaporizzazione, che è difficile da ottenere e quindi circa il 90% del farmaco erogato viene deglutito. Questo però non limita i danni che possono crearsi nel cavo orale (candidosi e disfonia), che possono comunque essere ridotti dall’uso di opportuni adattatori In sperimentazione ci sono gli steroidi dissociati, una classe di composti come il butixocort 21 propionato, tiopredone, cicloesomide. Questi farmaci agiscono soltanto come repressori genici: hanno quindi un minor effetto antinfiammatorio, ma sono quasi del tutto privi di effetti collaterali. I primi risultati non sono però del tutto incoraggianti, in quanto non è vero che gli enzimi repressori sono responsabili solo di effetti antinfiammatori e quelli induttori solo di effetti collaterali.

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Cromoni Sodio cromoglicato e Nedocromil Sebbene non se ne conosca bene il motivo, esercitano un effetto di riduzione della risposta asmatica immediata e tardiva, che è massimo nei bambini. Per far questo devono essere usati come terapia profilattica. La loro azione è in genere abbastanza blanda, e si manifesta con: Diminuzione dell’infiltrato infiammatorio Stabilizzazione delle mastcellule Inibizione del rilascio di neuropeptidi Il meccanismo d’azione pare essere legato a due fenomeni: Inibizione dell’attività dei riflessi neuronali a stimoli irritanti e delle fibre C Attivazione di una proteina che inibisce l’aumento di Ca++ intracellulare Sono assorbiti molto poco per OS e vengono dati in genere per via inalatoria. Vengono usati nella prevenzione dell’asma lieve, soprattutto nei bambini, nei quali possono essere usati anche come farmaci antinfiammatori sistemici, nella terapia dell’asma in associazione a GC (diminuzione del dosaggio), come farmaci di seconda scelta nell’asma. Antagonisti dei cistenil-leucotrieni I cistenil-leucotrieni (CL) sono il LTC4, D4 ed E4, che sono responsabili della broncocostrizione e dell’essudazione plasmatica. Hanno effetto cioè sulla muscolatura liscia e quindi sono detti miotropici, mentre il LTA4 e il B4 sono chemiotattici, hanno effetti sulle cellule infiammatorie e sono detti quindi leucotropici. I CL vengono prodotti in grande quantità dal polmone in relazione a stimoli allergeni, e sono responsabili di diversi effetti Broncocostrizione innescata da esercizio fisico, allergeni, freddo, anafilassi Stimolo della mucosecrezione Diminuzione della clearence mucociliare Essudazione In commercio esistono già 3-4 composti che hanno attività di antagonisti recettoriali del CL. Sono farmaci nuovi, ancora in fascia A e molto costosi, come Zafirluncast, Pranlucast. La loro utilità è dubbia per il fatto che un dosaggio equiefficace di glucocorticoidi non da apprezzabili effetti collaterali. Sono quindi farmaci molto buoni ma con scarsa efficacia. Protocolli terapeutici dell’asma L’attacco di asma deve essere trattato con broncodilatatori al bisogno. La profilassi cambia a seconda della gravità dell’asma. Accesso lieve: salbutamolo (< 4 anni: 2 mg in aerosol in 2 ml di fisiologica ogni 2 h; > 4 anni: 0,2-0,3 mg ogni 2-3 h); in alternativa salbutamolo per os (ma l’effetto si ha solo dopo 60-90’), fenoterolo spray o trimetochinolo – la terapia va mantenuta per almeno 2-3 gg Accesso di media gravità: β-stimolanti; teofillina 5-6 mg/Kg ogni 6 h; corticosteroidi (prednisone 1 mg/Kg in 2-3 somministrazioni x os; desametasone 0,2 mg/Kg); se dopo 4 h si apprezza un miglioramento si scalano le dosi soprattutto quelle dei corticosteroidi, altrimenti si passa a trattare come l’accesso grave Accesso grave: β-agonisti; terapia idratante; corticosteroidi (come sopra ma a dosaggi lievemente >: betametasone 0,3 mg/Kg in bolo e poi ogni 24 h in infusione continua); teofillina (6 mg/Kg in bolo iniziale, poi aminofillina 1 mg/Kg/h x 5-6 h; se c’è miglioramento si può continuare con i soli broncodilatatori; talvolta si rende necessaria l’ossigenoterapia con O2 umidificato e riscaldato a 5 ml/min Si fanno emogasanalisi ripetute, monitorizzando la FR e la FC: se dopo 24 h i sintomi migliorano si passa al trattamento come per l’attacco di media gravità. Profilassi

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Primaria: evitare nella madre durante la gravidanza e l’allattamento cibi potenzialmente allergizzanti come latte vaccino, uovo, pesce, arachidi, crostacei. Tali cibi vanno evitati anche nel neonato, che va nutrito con latte artificiale “alternativo”. Importante la profilassi ambientale (pulizia della casa, arredamento, presenza di animali). Nei soggetti che già presentano sintomi si fa una profilassi secondaria farmacologica: sodio cromoglicato (4 inalazioni/die) oppure chetotifene (stesso meccanismo d’azione) antistaminici xantine (molto validi ma con basso indice terapeutico: tendenza a dare vomito, tachicardia, convulsioni) steroidi immunoterapia specifica (induzione di anergia tramite inoculazione SC dell’allergene): applicabile solo se l’allergia è specifica

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CAP 4 BPCO È uno stato di malattia caratterizzato dalla presenza di un ostruzione al flusso delle vie aeree di tipo progressivo che può essere parzialmente reversibile e accompagnato da uno stato di iperreattività bronchiale. È una condizione clinica eterogenea che sta fra due quadri estremi, quello della bronchite cronica e quello dell’enfisema. Il denominatore comune della broncopatia cronica ostruttiva è infatti la limitazione al flusso delle vie aeree che è direttamente proporzionale alla forza di ritorno elastico polmonare e inversamente proporzionale alla resistenza delle vie aeree. Una riduzione di flusso pertanto può essere provocata: da una riduzione del ritorno elastico (come avviene in corso di enfisema) per distruzione della trama elastica del polmone per aumento delle resistenze a causa della riduzione del calibro delle vie aeree per rimodellamento infiammatorio (come avviene in corso di bronchite cronica) Cinque sono i quadri clinici che si associano alla BPCO: → La bronchite cronica semplice viene definita come una patologia caratterizzata da una abnorme produzione di muco nell’albero tracheobronchiale che si manifesta clinicamente con tosse produttiva cronica o ricorrente presente per la maggior parte dei giorni per un minimo di 3 mesi l’anno e per almeno 2 anni consecutivi. → La bronchite cronica mucopurulenta rappresenta l’evoluzione della bronchite cronica in cui l’espettorato inizialmente mucoso diventa mucopurulento a causa della sovrapposizione di infezioni batteriche. → La bronchite cronica ostruttiva si verifica quando l’ostruzione delle vie aeree a causa dell’infiammazione cronica diventa irreversibile. → Per bronchite cronica asmatica si intende la forma con crisi accessionali di dispnea e respiro sibilante in seguito ad infezione delle vie respiratorie o esposizione a sostanze irritanti. → L’enfisema è una condizione morbosa caratterizzata da una dilatazione abnorme degli spazi aerei distalmente al bronchiolo terminale che si associa ad una alterazione distruttiva delle pareti alveolari senza fibrosi. Mentre la bronchite cronica quindi è primariamente una malattia delle vie aeree di conduzione, l’enfisema è una malattia del parenchima polmonare che soltanto secondariamente determina una alterazione delle vie di conduzione. La distruzione dei setti fibrosi alveolari infatti determina una riduzione della tensione radiale che mantiene pervi i bronchioli terminali. Mentre la distruzione della componente elastica polmonare è un fattore irreversibile le cause che determinano la broncostenosi in corso di bronchite cronica sono fattori parzialmente reversibili: contrazione e ipertrofia della muscolatura bronchiale distruzione e obliterazione dei bronchioli terminali ipersecrezione di muco neoformazione e ipertrofia delle ghiandole caliciformi mucipare e mucose Patogenesi La bronchite cronica e l’enfisema condividono gli stessi meccanismi patogenetici. L’eziopatogenesi si basa sul rapporto tra fattori aggressivi esogeni e meccanismi di difesa dell’organismo. Esiste infatti una predisposizione individuale alla malattia ma l’intervento di fattori esogeni è fondamentale per il suo sviluppo. → Fattori di rischio ambientali per la BPCO sono: fumo di tabacco inquinamento atmosferico esposizione lavorativa a sostanze irritanti

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alcol infezioni virali in età infantile dieta povera di antiossidanti (vitamine A,C,E che antagonizzano l’antiproteasi) fumo passivo in età infantile sostanze ossidanti (idrocarburi e nitrosamine) Fra questi fattori, il più importante è senza dubbio il fumo di tabacco che determina alterazioni delle vie aeree in diversi modi: ipersecrezione mucosa: l’irritazione cronica determina ipertrofia e iperplasia delle caliciformi mucipare e delle ghiandole mucose della sottomucosa con conseguente incremento della secrezione mucosa induzione della flogosi: il fumo richiama i macrofagi alveolari e accentua la tendenza al rilascio di enzimi proteolitici, radicali ossidanti e fattore chemiotattico per neutrofili, che rilasciano ulteriori quantità di proteasi e radicali dell’ossigeno; inattivazione delle antiproteasi: i componenti ossidanti del fumo agiscono sulle antiproteasi riducendone l’attività alterazione dell’efficienza della clereance muco-ciliare che facilita le infezioni in particolare da Streptococcus Pneumoniae e Haemophilus Influenzae lesione dell’endotelio paralisi del battito ciliare perdita delle ciglia incremento della densità delle secrezioni ridotta efficienza della tosse → Fattori di rischio costituzionali sono: deficit di α1-antitripsina alterazioni di α1-antitripsina deficit ponderale alla nascita infezioni virali precoci (adenovirus) atopia (IgE elevate) iperreattività bronchiale disfunzione delle cellule neuroendocrine bronchiali Fra questi fattori, è importante soprattutto il deficit di antitripsina: l’α1-antitripsina è una α1-globulina prodotta dal fegato ad azione antiproteasica. Essa diffonde dal sangue a livello dell’alveolo dove esercita la sua azione protettiva nei confronti degli enzimi ad azione proteasica rilasciati in particolare dai neutrofili. La produzione di questa proteina è posta sotto il controllo di 1 gene presente nel cromosoma 14 (locus dell’inibitore della proteasi PI) che è trasmesso come carattere mendeliano. Il 90% della popolazione è omozigote per il carattere M (fenotipo PI MM) che determina normali livelli sierici di enzima (1.5-2 mg/ml) e capacità di incremento di sintesi in risposta a opportuni stimoli. Sono diffusi poi l’allele S (meno efficace nella produzione) e quello Z (ancora meno efficace). La presenza di almeno un allele Z si associa ad una lieve riduzione di sintesi dell’enzima mentre l’omozigosi PI ZZ è caratterizzata da notevole riduzione dei livelli sierici 10 sec associato ad una riduzione della saturazione di ossigeno >4%, è considerata patologica quando compare con una frequenza > 5 episodi l’ora. Vi sono 3 tipi di apnea: Apnea centrale in cui vi è la mancanza dell’impulso nervoso alla respirazione e quindi l’assenza del movimento dei muscoli toraco-addominali che determinano l’interruzione del flusso respiratorio (interruzione dell’attività meccanica respiratoria) Apnea ostruttiva in cui si ha l’impulso respiratorio e quindi il mantenimento dell’attività meccanica respiratoria ma il flusso di aria cessa a causa dell’occlusione delle vie aeree cui seguono movimenti toracici che cercano di vincere l’ostruzione Apnea mista in cui si ha una apnea centrale seguita da una apnea ostruttiva (probabilmente l’apnea centrale fa seguito ad una fase di iperventilazione che ha determinato ipocapnia con depressione dello stimolo alla ventilazione) Sono dovute a diversi fattori: Cessazione della stimolazione centrale connessa con lo stato di veglia Nel sonno ad onde lente la ventilazione rimane ancora sostenuta dallo stimolo chimico mentre durante il sonno REM la ventilazione risente di meno degli stimoli chimici e diventa irregolare con intervalli con ventilazione rapida e superficiale e apnee. Riduzione del tono della muscolatura scheletrica Nel sonno ad onde lente l’attività dei muscoli intercostali e accessori della respirazione è ridotta fino a scomparire nel sonno REM. Riduzione del tono della muscolatura del faringe Riduzione della risposta di adattamento della ventilazione al carico (per esempio da ostruzione delle vie aeree) Riduzione della pO2 e aumento della pCO2 a causa dell’ipoventilazione (la riduzione della pO2 non determina delle variazioni significative della saturazione dell’ossiemoglobina a causa della forma della curva di saturazione dell’Hb che si trova per questi valori nel suo plateau) Aumento delle resistenze delle vie aeree superiori che determina vibrazione delle pareti del faringe (russamento) soprattutto nei soggetti obesi e di sesso maschile e in posizione supina

OSAS (SINDROME DA APNEA OSTRUTTIVA DURANTE IL SONNO) La causa dell’apnea ostruttiva è rappresentata dall’incremento delle resistenze delle vie aeree superiori con restringimento del faringe. Il restringimento del faringe può essere dovuto a: → Cause anatomiche Un aumento delle resistenze delle vie aeree superiori al flusso si può avere per riduzione del calibro di queste a causa di diverse patologie o variazioni anatomiche: Accumulo di tessuto adiposo nel collo (obesità centrale soprattutto nei maschi) Alterazione di strutture scheletriche Retrognazia (retrazione del mento) Micrognazia Brachicefalia Ipertrofia del mento, del palato molle, dell’ugola o delle tonsille (soprattutto nel bambino) Macroglossia BPCO → Cause funzionali Il faringe non possiede uno scheletro osteocartilagineo di sostegno e la sua pervietà è esclusivamente assicurata dal tono del muscoli dilatatori. Una riduzione del tono dei muscoli del faringe, come avviene durante il sonno in particolare REM, determina il collabimento delle sue pareti in corso di ispirazione in cui la contrazione dei muscoli inspiratori determina una depressione intratoracica che si trasmette anche al faringe.

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L’obliterazione parziale del lume faringeo determina il russamento mentre l’obliterazione totale determina l’apnea. Sono importanti nella patogenesi dell’OSAS anche fattori ambientali come il fumo, l’alcol e l’uso di sedativi. Fisiopatologia L’episodio di apnea ostruttiva in genere avviene durante la fase di sonno REM in cui si ha il massimo di ipotonia dei muscoli dilatatori del faringe. L’ostruzione delle vie aeree determina una interruzione del flusso respiratorio che in base alla sua durata determina un certo grado di ipossia e ipercapnia. In seguito allo stimolo ipossico e ipercapnico si verifica una stimolazione alla respirazione con uno sforzo da parte dei muscoli respiratori sempre più intenso che determina la comparsa dell’arousal cioè di un alleggerimento del sonno che solo raramente viene avvertito dal paziente come un vero e proprio risveglio in cui si ha un brusco e forte incremento di attività dei muscoli dilatatori del faringe e quindi ripresa del flusso aereo. La ripresa del flusso è accompagnata da un intenso russamento e da una iperventilazione indotta dal riflesso barocettivo che determina anche un incremento del tono ortosimpatico con incremento della frequenza cardica e della pressione arteriosa per vasocostrizione. L’iperventilazione riesce in breve tempo a riportare i valori dei gas arteriosi ai livelli preapnoici. L’incremento della pressione sia sistemica che polmonare è inoltre dovuto alla vasocostrizione indotta dall’ipossia che si verifica in corso di apnea. Inoltre lo sforzo respiratorio determina una riduzione della pressione intratoracica con aumento del ritorno venoso che determina bradicardia riflessa con battiti ectopici sopraventricolari che possono indurre l’insorgenza di aritmie che possono a loro volta essere responsabili di morte cardiaca improvvisa. La diminuzione della pressione toracica determina inoltre un incremento della pressione transmurale aortica con conseguente aumento del postcarico del ventricolo di sinistra che può contribuire all’insufficienza ventricolare sinistra. D’altra parte l’ipertensione polmonare può contribuire all’insorgenza del cuore polmonare cronico e quindi all’insufficienza ventricolare destra. Clinica L’OSAS si instaura in genere in soggetti che sono stati a lungo russatori. Il russamento acquista tipicamente un carattere intermittente, ossia si osserva un ripetersi ciclico di pause dovute all’apnea seguite da brevi sequenze di atti respiratori più frequenti e con forte russamento. Inizialmente le apnee compaiono soltanto durante la fase REM e possono essere presenti solo quando viene assunta la posizione supina. Nei casi più gravi si succedono ininterrottamente per tutto il tempo del sonno, intervallate solo da brevi pause ventilatorie e sono indipendenti dalla posizione assunta. La presenza dell’arousal determina la frammentazione del sonno e la comparsa di sonnolenza diurna nei casi più gravi accompagnata anche da deterioramento intellettuale, variazioni della personalità, disturbi comportamentali. La sonnolenza diurna associata all’obesità configura la sindrome di Pickwick. Nei casi più gravi l’ipoventilazione notturna determina una condizione di insufficienza respiratoria cronica con ipossiemia, ipercapnia e ipertensione polmonare persistenti anche durante la veglia, soprattutto se il paziente soffre di altre patologie che determinano ipossiemia come la BPCO (sindrome da ovelapping). Complicanze a breve termine dell’OSAS sono: Incidenti stradali e lavorativi Aritmie Convulsioni Epilessia Complicanze a lungo termine: Malattie cerebrovascolari ipertensive (infarto del miocardio e ictus) Ipertensione polmonare con cuore polmonare cronico Diagnosi Criteri maggiori di diagnosi sono: Russamento tipicamente intermittente

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Sonnolenza diurna (soggettiva) Il russamento può anche non essere associato all’apnea. Oltre i 50 anni il 50% degli individui russa e di questi il 50% ha anche apnea. La sonnolenza diurna è valutabile attraverso dei questionari in cui si valuta la possibilità di addormentarsi in particolari situazioni cui si da un punteggio. All’esame obiettivo vanno indagate le alterazioni delle vie aeree, alterazioni craniofacciali (esame otorinolarigoiatrico) obesità, ipertensione, aritmie (visita cardiologica). Indagini strumentali sono: MSLT (multiple sleep latency test) che valuta la latenza e durata della fase REM e permette di valutare obiettivamente la sonnolenza diurna (diagnostico se > 20 minuti) Ossimetria notturna che permette di valutare le cadute di saturazione ossiemoglobinica, è l’indagine di screening che permette di confermare la diagnosi se i criteri clinici sono positivi o permette di escludere la diagnosi se i criteri clinici sono negativi, se invece i criteri clinici sono positivi e l’ossimetria è negativa si procede alla polisonnografia che non viene fatta di routine perchè è un test dispendioso e complicato Polisonnografia che comprende il monitoraggio degli stadi del sonno (tramite EEC), dell’attività ventilatoria (flusso aereo oronasale e movimenti toracoaddominali) della saturazione ossiemoglobinica (ossimetria) dell’elettrocardiogramma e della posizione corporea Valutazione ORL (pervietà nasale, stato locale di ugola tonsille e palato molle, ostruzione retrolinguale e retroparietale (?) Cefalometria (diametri Rx) non più utilizzata tranne che per il diametro orizzontale della mandibola TC e RMN collo Terapia → Modifiche comportamentali: riduzione di fumo, alcol e sedativi dimagrimento in individui obesi variazione di posizione durante il sonno → Ventilazione a pressione positiva continua (CPAP) Consiste nell’erogazione di aria a pressione positiva attraverso una mascherina nasale la quale sostiene meccanicamente le vie aeree superiori controbilanciando le forza che tendono a farle collabire. Questo apparecchio permette di abolire le apnee ed il russamento ma non modifica la saturazione dell’ossiemoglobina perciò va integrato con l’ossigenoterapia realizzata arricchendo l’aria erogata con ossigeno. L’applicazione della CPAP va continuata a lungo termine in quanto l’interruzione determina la recidiva delle apnee. Non tutti i pazienti però sono in grado di tollerarla a causa di effetti collaterali quali secchezza delle vie nasali e della bocca e sensazione di freddo. → Terapia chirurgica di uvulopalatofaringoplastica che consiste nell’asportazione dei tessuti molli faringei in modo da ampliare il calibro delle vie aeree superiori (indicazione nel 5% dei casi poichè risolve solo la componente anatomica e non quella funzionale) → Apparecchiature di ortodonsia che applicate prima di andare a dormire mantengono la pervietà delle vie aeree spostando la mandibola e prevenendo l’adesione della lingua alla parete posteriore del faringe Altri interventi chirurgici in casi specifici: accorciamento del muscolo genioglosso, correzione della retrognazia, asportazione di polipi nasali e tonsille ipertrofiche La somministrazione di benzodiazeprine è controindicata.

SINDROME DA APNEA CENTRALE DURANTE IL SONNO È caratterizzata dalla presenza di apnee centrali della durata di almeno 10 secondi provocate da disfunzioni del centro del respiro e che quindi al contrario delle apnee centrali non si associano a sforzi respiratori evidenziabili poligraficamente.

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Durante il sonno la pCO2 scende al di sotto della soglia necessaria per l’innesco della ventilazione e si sviluppa una apnea (compensatoria) che determina un innalzamento della PCO2 fino a quando questa non ritorna al valore critico in grado di innescare la respirazione. Se a questo punto interviene un risveglio (come si ha nelle fasi di addormentamento in cui si ha una fluttuazione tra sonno e veglia) l’ipercapnia che si è instaurata determina una iperventilazione, quindi si ha il riaddormentamento cui segue l’ipoventilazione. Se il ciclo si ripete si configura il respiro periodico o di Cheyne-Stokes che è caratterizzato da dall’alternarsi di periodi di progressivo incremento dell’ampiezza degli atti respiratori alternati a fasi di decremento fino all’apnea. Le cause di apnea centrale sono: Deficit o incremento di attività del centro del respiro Malattie neuromuscolari Patologie associate a iperventilazione e quindi ipocapnia come malattie cardiovascolari o polmonari che determinano ipossiemia Permanenza ad alte quote che determina ipossiemia o ipossia L’apnea centrale può fare anche parte di una sindrome da ipoventilazione alveolare primitiva o secondaria. La sindrome da ipoventilazione alveolare primitiva o maledizione di Odine è una malattia caratterizzata da assenza del controllo chimico della respirazione. I pazienti affetti sono in grado di mantenere una adeguata ventilazione durante la veglia grazie agli stimoli connessi con lo stato di vigilanza ma cessano di ventilare nel sonno specie non REM, quando la ventilazione dipende fondamentalmente dallo stimolo chimico. La malattia si manifesta sin dai primi giorni di vita con ipoventilazione, cianosi, apnee e convulsioni specialmente durante il sonno non REM. La sindrome da ipoventilazione alveolare secondaria è dovuta a lesioni delle strutture centrali secondarie a processi infettivi o vascolari. Clinica La sintomatologia è caratterizzata principalmente da insonnia (frequenti risvegli notturni) associata eventualmente ad ipersonnia. Come la OSAS le complicanze delle forme più severe sono principalmente rappresentate da disturbi cardiovascolari di natura ipertensiva e aritmie. Terapia L’acetazolamide (100 mg/die) inibitore dell’anidrasi carbonica ha dato in una cerata percentuale di casi buoni risultati riducendo il numero e la durata delle apnee. La somministrazione di ossigeno a basso flusso comporta una riduzione delle apnee.

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CAP 6 PATOLOGIE

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DELLA

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PLEURA

VERSAMENTO PLEURICO È un abnorme accumulo di liquido nella cavità pleurica conseguente ad una alterazione dei processi di filtrazione e di riassorbimento del liquido pleurico. La quota di eccesso di filtrazione deve essere 30 volte maggiore del normale in modo da superare le capacità di riassorbimento dei linfatici e da determinare un allontanamento dei 2 foglietti pleurici di almeno 1 cm. Eziopatogenesi Dal punto di vista eziopatogenetico i versamenti pleurici vengono differenziati in alla natura del liquido pleurico: Versamento trasudatizio indica che si ha una alterazione sistemica dei fattori che determinano il bilancio di produzione del liquido pleurico e che la pleura funziona solo da serbatoio senza partecipare alla patologia Versamento essudatizio indica che si ha una alterazione locale dei fattori e un incremento della permeabilità capillare indice di una patologia infiammatoria della pleura stessa (pleurite), in questo caso quindi la pleura è coinvolta nella patologia Fisiopatologia Il versamento polmonare determina il collasso (atelettasia del polmone sottostante) in rapporto alla sua entità. In genere un versamento cospicuo determina una riduzione del volume polmonare di 1/3 mentre i restanti 2/3 non sono coinvolti a causa dell’incremento di volume della gabbia toracica. La variazione degli indici volumetrici di funzionalità polmonare si hanno solo in corso di versamenti massivi. In genere non si verifica una significativa alterazione degli scambi gassosi in quanto per vasocostrizione ipossica delle zone atelettasiche il sangue viene deviato verso le zone ventilate e non si verifica alterazione del rapporto V/Q. Clinica La sintomatologia dipende dall’entità del versamento e dalla velocità con cui esso si è formato e dalla natura del versamento. Nei versamenti di cospicua entità è presente dispnea dopo modico sforzo e talvolta anche a riposo, la dispnea è dovuta all’alterazione della meccanica polmonare da parte del versamento di cospicua entità. In caso di pleurite ci può essere presente un dolore pleurico da irritazione in sede epicritica (cioè dove è presente l’infiammazione) in genere di tipo gravativo ed esacerbato dagli atti del respiro e dalla tosse. Il dolore da luogo al respiro interciso cioè determina l’interruzione dell’atto respiratorio. Il dolore pleurico tende ad attenuarsi e a scomparire quando compare la raccolta liquida. Si ha tosse dovuta alla stimolazione dei recettori pleurici. Obiettività → All’esame obiettivo è presente asimmetria del torace con l’emitorace interessato iperespanso e ipoespansibile. → Alla palpazione il FVT appare ridotto o scomparso. → All’auscultazione sono presenti gli sfregamenti pleurici. Sono più evindenti in fase iniziale (quando il liquido accumulato è poco) e in fase di guarigione (quando i liquido è stato in parte riassorbito). → Il murmure vescicolare appare ridotto e assente nel terzo inferiore del polmone interessato (zona atelettasica). È presente al limite superiore del torace un soffio pleurico che rappresenta l’anomala trasmissione del soffio laringeo attraverso il versamento pleurico, → Alla percussione è presente ottusità.

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Nei versamenti pleurici di origine infiammatoria il margine superiore descrive una linea a convessità superiore (linea di Damioseau-Ellis) che parte dalla linea vertebrale si dirige in alto e in fuori fino a raggiungere il punto più alto in corrispondenza della linea ascellare posteriore e lì scende verso il basso e in avanti descrivendo una curva con convessità in alto in anteroposteriore. Tra la linea di Damioseau-Ellis e la colonna vertebrale si ha un’area di iperfonesi denominata triangolo di Garland che corrisponde alla massa di polmone areato spinto verso l’alto e verso l’interno dal liquido. In caso di grave versamento è presente nella regione paravertebrale dell’emitorace sano una zona di ottusità detta triangolo di Grocco dovuto allo spostamento del mediastino in senso posteroinferiore sotto la spinta del liquido dell’emitorace opposto. → Il paziente in genere mantiene il decubito laterale inizialmente quando il versamento è di piccola entità sul lato sano poichè la pressione sul lato malato aggrava il dolore pleurico successivamente, quando il versamento si fa abbondante e scompare il dolore, sul lato malato in modo che il lato sano abbia una maggiore mobilità ventilatoria. Diagnosi La diagnosi di natura del versamento è consentita dall’esame del liquido estratto tramite toracentesi. L’esame chimico-fisico del liquido pleurico permette di stabilire in primo luogo se il versamento è di natura essudatizia o trasudatizia: Trasudato: concentrazione proteica < 3 g/dl, PS < 1015 e bassa cellularità Essudato: concentrazione proteica > 3 g/dl, PS > 1015 e alta cellularità Normalmente i tipi cellulari presenti sono elementi ematici e cellule mesoteliali di sfaldamento. Criteri di Light per definire un versamento di tipo essudatizio: Rapporto proteine del liquido/ siero > 0.5 Rapporto concentrazione LHD liquido/siero >0.6 Concentrazione LHD del liquido pleurico > di 2/3 rispetto alla concentrazione sierica massima di LDH in condizioni normali L’essudato può essere di diversa natura: Sieroso Siero-fibrinoso Purulento Emorragico Importante è anche il PH del liquido pleurico: → essudato + PH acido: Empiema Neoplasia Connettiviti TBC Emotorace Pancreatite Perforazione esofagea Fistola pancreatico pleurica → trasudato + PH acido Urinotorace (per rottura dell’uretere) L’esame colturale consente di identificare eventuali ceppi batterici sopratutto se il liquido si presenta purulento e di verificare la loro sensibilità a vari antibiotici tramite l’antibiogramma. L’esame citologico permette di identificare elementi atipici in caso di pleurite neoplastica.

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La ricerca delle cellule neoplastiche può essere eseguita tramite Ab monoclonali soprattutto in caso di neoplasie come il mesotelioma in cui c’è una scarsa esfoliazione. Altre alterazioni citologiche possono essere: Linfocitosi in caso di pleurite di natura infettiva in particolare TBC (un tappeto di linfociti attivati è tipico delle forme granulomatose) o linfoma Eosinofilia suggestiva di infezioni fungine o parassitarie o pneumotorace o sindrome di Chung-Strauss Basofilia suggestiva di linfoma Esami aggiuntivi in casi particolari sono: Concentrazione di glucosio Ematocrito Dosaggio di colesterolo e trigliceridi Auto-Ab Adenosindeaminasi All’Rx torace il versamento determina un’area di opacità di densità omogenea localizzata in genere in posizione declive. Il proiezione LL il limite superiore del versamento è invece concavo verso l’alto con punti più elevati anteriormente e posteriormente. In presenza di versamento massivo l’emitorace appare completamente opacato e si verifica abbassamento del diaframma, aumento dell’ampiezza degli spazi intercostali e spostamento del mediastino verso il lato sano. L’ecografia è in grado di evidenziare versamenti anche molto piccoli, non visibili all’Rx che appaiono anecogeni e possono costituire una finestra acustica per lo studio delle strutture sottostanti. L’ecografia inoltre può essere agevolmente effettuata al letto del paziente e fornisce una guida per il drenaggio del versamento. Alla TC il versamento si dispone secondo una tipica configurazione a menisco posteriore. La TC fornisce utili informazioni sulla natura del versamento e sulla situazione del parenchima polmonare e del mediastino. Può essere fatta anche una toracoscopia che si basa sull’introduzione di uno strumento ottico attraverso uno spazio intercostale che permette di avere una visione diretta del cavo pleurico ed effettuare prelievi bioptici mirati o il brushing.

PLEURITE È una infiammazione dei foglietti pleurici che si accompagna a versamento di tipo essudatizio nel cavo pleurico causato principalmente dall’incremento della permeabilità capillare a livello pleurico. In base al tipo di essudato possiamo distinguere: Pleurite sierosa Pleurite siero-fibrinosa Pleurite emorragica Pleurite purulenta o empiema In genere la parte la parte fluida dell’essudato viene riassorbita e la componente fibrinosa va in contro a risoluzione o organizzazione con formazione di aderenze fibrose. Le principali cause di versamento pleurico essudatizio: Neoplasia Patologia infettiva Embolia polmonare Patologia digerente (perforazione esofagea, pancreatite, ascesso, ernia diaframmatica) Collagenopatie Sarcoidosi (si associa alla presenza di granulomi a livello della pleura) Sindrome di Dressler = pericardite + pleurite sierofibrinosa + polmonite interstiziale

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Sindrome di Megis = tumore ovarico o fibroma uterino che danno ascite con passaggio di liquido dalla cavità peritoneale a quella pleurica Farmaci (isoniazide, nitropantofoina = disinfettante delle vie urinarie) Radiazioni uremia Emotorace chilotorace Embolia polmonare L’embolia polmonare determina ipertensione polmonare e quindi versamento di tipo trasudatizio il quale però può diventare anche essudatizio per 2 motivi: Vi può essere un infarto polmonare con infezione secondaria Vi può essere necrosi dei capillari con conseguente incremento della permeabilità Pleurite parapneumonica Una frequente causa di pleurite è la polmonite batterica tipica soprattutto Pneumococco, Stafilococco o microrganismi anaerobi. Il liquido pleurico rivela leucocitosi con incremento soprattutto di PMN. La concentrazione di glucosio, LDH e il PH sono fondamentali per differenziare un versamento complicato da uno non complicato: Versamento non complicato: PH > o = 7.3, concentrazione di glucosio > 60 mg/dl e LDH < 500 U/l , si risolve tramite terapia antibiotica Versamento complicato: PH < 7.1, concentrazione di glucosio < 40 mg/dl e LDH > 1000 U/l , si procede immediatamente al drenaggio Pleurite tubercolare Nel periodo primario la pleurite costituisce una manifestazione di elevata reattività, mentre nella fase postprimaria essa può manifestarsi secondariamente a: diffusione a partenza da un focolaio nel parenchima sottostante propagazione da un linfonodo disseminazione ematogena Molto frequentemente si manifesta una pleurite siero-fibrinosa a carattere quindi essudativo. L’evoluzione della pleurite di solito è la formazione di briglie aderenziali con retrazione cicatriziale che può anche essere importante e portare a grave deficit funzionale. La diagnosi si basa sull’esame colturale del liquido pleurico ma può essere difficoltosa a causa dello scarso numero di microrganismi presenti nel campione. Altre caratteristiche del versamento tubercolare sono il carattere essudativo (proteine > 50 g/l) il PH acido la linfocitosi e la concentrazione di glucosio < 30 mg/dl. È importante anche la ricerca dell’adenosindeaminasi (ADA) un enzima che si occupa della trasformazione dell’inositolo. La diagnosi definitiva di pleurite tubercolare può in alcuni casi derivare dalla dimostrazione dei tipici granulomi su campioni di biopsia pleurica. Pleuriti in corso di collagenopatie Sono frequenti in corso di: LES (20%) AR (5%) Che sono patologie sistemiche che si associano a sierositi ricorrenti cioè infiammazione delle sierose in seguito a deposito di IC o loro formazione a livello locale. Gli IC attivano il complemento con produzione di anafilotossine che incrementano la permeabilità capillare ed hanno azione chemiotattica nei confronti delle cellule infiammatorie, soprattutto linfociti T. La diagnosi viene fatta tramite il titolo di Ab specifici: AR, fattore reumatoide (?) > 1 : 320 LES, ANA > 1 : 160 Pleuriti neoplastiche

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Sono dovute a diffusione transcelomatica di diversi tumori in particolare: Carcinoma della mammella Carcinoma dello stomaco Carcinoma del rene Carcinoma dell’ovaio linfoma La pleurite neoplastica può anche essere dovuta ad un tumore primitivo della pleura il mesotelioma o da un tumore polmonare con vivace angiogenesi o tendenza ad infiltrare i linfatici. Non sempre è possibile dimostrare nel liquido pleurico la presenza di cellule neoplastiche. Il liquido pleurico può essere siero-ematico o francamente emorragico. Pleurite in corso di patologie GE La perforazione esofagea, in caso di ulcere perforanti o EDGS, si associa a mediastinite con versamento pleurico. Sia la pancreatite acuta che quella cronica si possono associare a versamento pleurico. In entrambi i casi si ha presenza di amilasi nel liquido pleurico, la diagnosi differenziale viene fatta dosando gli isoenzimi: salivari = perforazione esofagea pancreatiche = pancreatite acuta o cronica

EMOTORACE È caratterizzato dalla presenza di sangue nel cavo pleurico frammisto a numerosi coaguli che se di grave entità porta quasi invariabilmente a morte. In caso di sanguinamenti di 100-200 cc il sangue viene riassorbito e i coaguli vanno in contro ad organizzazione con formazione di aderenze pleuriche. La principale causa è un trauma toracico o la rottura di vasi epigastrici, delle intercostali o del parenchima polmonare. La rottura dei vasi maggiori del mediastino è rara ma provoca un emotorace massivo. La presenza di un grave sanguinamento è drammatica perché oltre allo shock ipovolemico e all’anemizzazione acuta, si assiste anche alla insufficienza respiratoria da impossibilità di espansione polmonare. Può essere dovuto anche ad endometriosi pleurica. La diagnosi differenziale tra una pleurite emorragica e un emotorace viene fatta in base al valore dell’ematocrito del liquido pleurico: se l’ematocrito è maggiore del 50% di quello del sangue periferico si tratta di emotorace o in base alla concentrazione di globuli rossi: > 100.000 GR/ml si tratta di emotorace. La diagnosi viene fatta con Rx torace, TC e ecografia e solo raramente si deve arrivare alla toracocentesi esplorativa. L’opacamento di un campo polmonare intero indica una perdita ematica di almeno due litri, mentre la opacità di un seno costo-diaframmatico indica 500 ml. Se c’è anche aria (emo/pneumotorace) si hanno dei livelli idroaerei. A seconda della gravità della perdita e del sanguinamento in atto, si ricorre a diverse metodiche: il sanguinamento si tratta con drenaggio pleurico se è superiore a 500 ml (il catetere di drenaggio viene posto nell’VIII spazio intercostale), e con toracotomia di urgenza se la perdita si mantiene per oltre 200 ml/h. Il sangue nella pleura si coagula molto lentamente, e con adeguati trattamenti dopo essere stato raccolto può venir reinfuso.

PNEUMOTORACE Viene definito come la raccolta di aria all’interno della cavità pleurica con conseguente retrazione del parenchima polmonare sottostante. Eziopatogenesi → Pneumotorace spontaneo Primitivo che si sviluppa in soggetti apparentemente sani in modo acuto e senza alcuna causa apparente

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secondario che si instaura come complicazione di una malattia polmonare in particolare enfisema e bronchite cronica (anche fibrosi cistica, infezioni da pneumocistis (AIDS), tumori, polmoniti con ascesso,neoplasie mediastiniche, metastasi polmonari o pleuriche, tubercolomi sub-pleurici che si rompono formando una fistola), colpisce per lo più gli anziani e deriva da rottura di bolle pleuriche → Pneumotorace traumatico iatrogeno diagnostico (cateterismo sbagliato, agobiopsie, toracentesi ecc.) o terapeutico in epoca preantibiotica veniva utilizzato per favorire il collasso di caverne tubercolari in modo da velocizzarne il riassorbimento, oggi l’unica indicazione l’emostasi di emorragie irrefrenabili traumi toracici penetranti o non penetranti (dovuto a lacerazione pleuropolmonare) Fattori scatenanti in grado di determinare la rottura delle bolle con passaggio dell’aria nello spazio subpleurico sono: Sport Sforzo fisico intenso Tosse e starnuti Fattori predisponenti inoltre sono: Fumo di tabacco Patologie polmonari e tosse cronica Nel neonato si può avere una forma spontanea primitiva dovuta all’aspirazione di sangue o muco che danneggia il tessuto polmonare immaturo. Fisiopatologia L’evoluzione dello pneumotorace dipende dal comportamento della breccia pleuropolmonare o parietale che ha dato luogo al formarsi della raccolta aerea: Pneumotorace aperto: si verifica quando la breccia rimane pervia, l’aria entra nel polmone durante l’inspirazione e ne esce durante l’espirazione e nel cavo pleurico la pressione tende ad eguagliare quella atmosferica. Quest’aria impedisce l’espansione del polmone malato che risulta collassato all’ilo, ma ad ogni inspirazione il cavo pleurico si espande, e il mediastino devia dal lato del polmone sano (sbandamento del mediastino), il quale risulta quindi limitato nella sua possibilità di espansione. Il meccanismo pendolare del mediastino inoltre comprime anche il cuore e le cave, diminuendo il RV. Il risultato è la insufficienza respiratoria associata a compressione e insufficienza cardiaca, che possono essere minacciose per la vita del paziente. Pneumotorace chiuso completo: quando la breccia si chiude spontaneamente, meno grave, perché in questo caso l’aria nella cavità pleurica è stabile e non c’è comunicazione con l’esterno e viene gradualmente riassorbita. Si ha quando un trama penetrante porta con se un lembo che all’aumentare della pressione pleurica forma un tappo che impedisce il rifornimento dello pneumotorace. Se la quantità d’aria entrata è piccola, il polmone non collassa del tutto. In questo caso si parla di pneumotorace chiuso parziale, quando la breccia si chiude prima del collasso del polmone. Pneumotorace iperteso: quando la breccia si occlude in maniera incompleta, in modo da consentire la penetrazione dell’aria in inspirazione ma non la sua fuoriuscita in espirazione. Per effetto di questo meccanismo a valvola il cavo pleurico tende ad aumentare sempre più di volume e la pressione al suo interno aumenta gradualmente fino a raggiungere valori superiori a quelli atmosferici. Questo provoca nel mediastino lo stesso effetto dello pneumotorace aperto, ma più marcato perché si raggiungono pressioni maggiori. Come intensità, uno pneumotorace parziale è il più lieve (frequente al primo episodio) mentre quello totale e quello iperteso sono imponenti, così come quello aperto se la lesione è consistente. Clinica I sintomi dipendono dal grado di collasso e di compressione che si attua sul polmone e sul cuore. Le forme lievi e piccole, parziali, possono anche essere asintomatiche. I sintomi più comuni sono: Dolore improvviso all’emitorace interessato (irritazione e distensione della pleura parietale) Dispnea

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Nello pneumotorace spontaneo lieve o modesto la dispnea da sforzo e la tosse tendono a regredire fino a scomparire. Nello pneumotorace di maggiori dimensioni invece la dispnea aumenta di intensità. Nello pneumotorace ipertensivo la dispnea è ingravescente fino all’insufficienza respiratoria e si associa a tachicardia, cianosi, sudorazione e ipotensione fino allo shock, nel tamponamento cardiaco. Può essere presente turgore giugulare per angolazione della vena cava superiore (?). Diagnosi All’ispezione l’emitorace interessato si presenta ipomobile e iperespanso, alla palpazione è presente riduzione del FVT, alla percussione è presente ipertimpanismo e all’ascoltazione riduzione del murmure vescicolare. RX torace in ortostatismo evidenza ipertrasparenza nella cavità pleurica ed ipotrasparenza del polmone collassato. L’assunzione di un radiogramma in fase espiratoria da indicazioni sul tipo di pneumotorace: se è chiuso solo il polmone si ridurrà di volume mentre se è aperto il volume del polmone e dello pneumotorace si ridurranno in modo identico. In caso di pneumotorace iperteso il polmone si presenta delle dimensioni di un pugno, completamente collassato presso l’ilo, il diaframma è abbassato, gli spazi intercostali sono allargati e il mediastino è spostato controlateralmente. La TC, in caso di dubbio, è diagnostica nel 100% dei casi ed è in grado di valutare la patologia polmonare sottostante. Si tende a non usarla nei pazienti giovani perché non risulta in genere necessaria l’analisi del parenchima polmonare (che raramente è compromesso). Complicazioni Pneumotorace bilaterale: assai grave, mette in pericolo la vita del paziente. Quando si verifica, il soggetto giunge in genere asfitico o in coma (se giunge), ed è indicato l’intervento di drenaggio pleurico di emergenza Pneumomediastino: rara condizione in cui l’aria si espande anche nel mediastino attraverso una soluzione di continuità della pleura parietale Enfisema sottocutaneo: rara condizione in cui l’aria si espande anche nel tessuto sottocutaneo attraverso una soluzione di continuità della pleura viscerale Emotorace: conseguenza di una lacerazione di briglie aderenziali o rottura di vasi durante il collasso del polmone, l’emotorace complica l’evoluzione dello pneumotorace in quanto il sangue ha tendenza alla coagulazione e tende facilmente all’organizzazione con formazione di briglie di fibrina che possono portare al fibrotorace Mancata risepansione del polmone: per la presenza di grosse bolle pleuriche che non si richiudono, oppure per l’accumulo di secreto o sangue. Infezione (pio-pneumotorace): aumenta il rischio quando c’è una perdita d’aria molto intensa dal polmone o rimane per lungo tempo un drenaggio pleurico. Terapia La prima manovra da fare in un pneumotorace aperto è cercare di chiuderlo. La finalità è la riespansione del polmone, l’eliminazione delle cause, la profilassi delle recidive. Se la raccolta d’aria è di 2 dita dalla parete toracica all’RX si prescrive un trattamento conservativo con riposo a letto e ossigenoterapia, che diminuendo la PN2 nell’aria alveolare, facilita il riassorbimento dell’azoto dalla pleura. Se lo pneumotorace è più importante va trattato. Il drenaggio pleurico si fa tramite toracotomia (dal secondo spazio intercostale lungo la linea emiclaveare, al margine superiore della costa per non toccare il fascio vascolonervosi) con inserimento di un tubo collegabile ad una valvola ad acqua che impedisce il rifornimento dello pneumotorace dall’esterno. Il drenaggio va fatto nella porzione più alta perché i gas tendono a spostarsi verso l’alto e anteriormente: II spazio intercostale ad 1 cm dalla parasternale. Per motivi pratici si fa una incisione nel IV-V spazio intercostale e si introduce il drenaggio per via ascellare. Si inserisce anche un secondo catetere alla 5° costa per facilitare il drenaggio di raccolte ematiche.

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Questi cateteri si collegano con una pompa aspirante. Il pneumotorace iperteso rappresenta una condizione di emergenza cardiorespiratoria e richiede un immediato trattamento con la puntura toracica per permettere il deflusso dell’aria sottopressione per poi trattare la lesione della parete toracica e mettere un drenaggio aspirante. Eventuali bolle pleuriche vanno recise, anche se questo non è sufficiente a scongiurare le recidive. Nei soggetti che hanno avuto più episodi o in quelli a rischio, si creano delle aderenze pleuriche (pleurodesi) tramite l’iniezione di colla di fibrina, oppure si fa raschiatura pleurica o pleurectomia parietale. Questo fa si che se interviene un altro episodio, il polmone non collassa.

MESOTELIOMA PLEURICO È una neoplasia primitiva della pleura che trae origine dalle cellule di rivestimento (mesotelio) dei foglietti pleurici parietale e viscerale. Il mesotelioma è una tumore che riguarda la pleura principalmente, ma può colpire anche pericardio e peritoneo. È una neoplasia relativamente rara. L’età più colpita è tra i 60-70 anni. Eziopatogenensi Il principale fattore di rischio è l’esposizione all’asbesto, un altro fattore di rischio recentemente scoperto è l’infezione da SV 40. La forma di asbesto più cancerogena per il mesotelioma è la crocidolite seguita dall’amosite e dal crisotilo. Sono implicate le fibre di asbesto di dimensioni 1-10µ. Entrambi i sessi, 10-15% dei casi a livello peritoneale. Clinica La modalità di esordio più frequente è spesso rappresentata da un versamento pleurico di discreta entità, spesso unilaterale e più frequente a destra, ingravescente in breve tempo e recidivante. Compare quindi dolore toracico sordo e profondo, che in seguito diventa intenso e costante. Se è interessata la pleura parietale il dolore è ben localizzato, mentre se è interessata la pleura viscerale è riferito in regione mediana. Altri sintomi più tardivi sono la dispnea da sforzo e tosse, accompagnati dalla cachessia neoplastica con dimagrimento, malessere, astenia. Altri sintomi sono febbre con brividi, artralgia, ipoglicemia. L’infiltrazioine del pericardio determina versamento pericardico. L’esofago, raramente interessato, da tardivamente disfagia. Diagnosi Alla toracentesi è possibile riscontrare una certa resistenza alla penetrazione dell’ago nello spazio pleurico, il liquido pleurico appare sieroso, siero-ematico o francamente ematico. Il PH del liquido pleurico è quasi sempre basso a differenza degli altri versamenti pleurici neoplastici. L’Rx torace dimostra le cosiddette bozzellature pleuriche: opacità a partenza pleurica, circoscritte o diffuse omogenee a margini netti che sporgono verso il parenchima polmonare. È visibile inoltre il versamento pleurico che quando è massivo però può mascherare la presenza delle bozzellature che sono però visibili tramite TC o ecografia. La diagnosi di mesotelioma può essere sospettata tramite l’esame citologico del sedimento del versamento pleurico, ma è necessaria la conferma istologica tramite biopsia. La biopsia per essere indicativa deve essere invasiva: l’agobiopsia da sola è associata al 26% dei successi diagnostici mentre la toracoscopia + biopsia al 38%. Terapia In caso di mesotelioma fibroso può essere fatta la resezione chirurgica cui nel 90% dei casi segue la guarigione, nel 10% dei casi invece compaiono recidive. Il mesotelioma maligno invece raramente risulta suscettibile di exeresi completa (pleurectomia) il suo trattamento si fonda sulla radio-chemioterapia. La prognosi varia in relazione allo stadio della malattia ma risulta comunque grave.

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Come terapia palliativa può essere utile la pleuroadesi chimica diretta a determinare una irreversibile sinfisi dei foglietti pleurici, che trova indicazione in caso di versamenti cospicui e recidivanti che determinano dispnea e peggioramento della qualità di vita dei pazienti.

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CAP 7 NEOPLASIE

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DEL POLMONE

CARCINOMA POLMONARE Con il termine carcinoma del polmone si intendono le neoplasie maligne a partenza dalle diverse componenti epiteliali del polmone. Epidemiologia È strettamente correlata al fumo di tabacco: il fumatore ha un rischio aumentato di 10 volte, il forte fumatore ha un rischio aumentato di 20 volte. È al primo posto in quanto a cause di morte per neoplasia. L’incidenza ultimamente è aumentata soprattutto nel sesso femminile a causa dell’incremento dell’abitudine al fumo di tabacco. Eziopatogenesi La patogenesi è multifattoriale legata all’iterazione tra fattori genetici e ambientali. Predisposizione genetica Fumo: agisce con le sostanze cancerogene che contiene e provocando la metaplasia squamosa dell’epitelio. Esposizione all’asbesto: Il 10% dei pazienti affetti da asbestosi muore di cancro polmonare. Latenza di 2040 anni, frequenti nei soggetti fumatori (stretto effetto sinergico). Questo si verifica perché le fibre di asbesto adsorbono le sostanze cancerogene del fumo di sigaretta e altri inquinanti ambientali, moltiplicando quindi i fattori di rischio esistenti. Non fumatore non esposto all’asbesto: RR 1 Non fumatore esposto all’asbesto: RR 1,4 Fumatore non esposto all’asbesto→ RR 5 Fumatore esposto all’asbesto → RR 90 Si tratta spesso di cr a cellule squamose. Inquinamento ambientale e professionale: radon, cromo, idrocarburi, nickel Aree di precedenti cicatrici (carcinoma broncogeno) La neoplasia origina dalla mucosa bronchiale e tende a svilupparsi sia all’interno del lume bronchiale (sviluppo enbronchiale) che verso l’esterno (sviluppo extrabronchiale) infiltrando dapprima la parete bronchiale e poi il parenchima circostante (sviluppo intraparenchimale). Il prevalere dell’una o dell’atra modalità di accrescimento dipende dal calibro del bronco colpito e quindi dalla sede della neoplasia. I n base alla distribuzione topografica possiamo distinguere: forma centrale (75%) che interessa i bronchi di I II e III ordine forma ilare interessa i bronchi principali o lobari e si sviluppa inizialmente all’interno del lume. Essa si estende anche in senso circonferenziale ed in profondità nella parete bronchiale fino a superarla ed invadere il parenchima polmonare e quindi le strutture mediastiniche. Forma parailare interessa i bronchi di medio calibro, segmentari e sottosegmentari, il cui lume viene precocemente ostruito, precoce è anche il superamento della parete bronchiale e lo sviluppo intraparenchimale forma periferica (25%) che interessa i bronchi > III ordine la neoplasia è completamente intraparenchimale in quanto viene a svilupparsi elusivamente all’esterno dell’albero bronchiale. La sede determina la diffusione e l’evoluzione. Carcinoma epidermoide o squamoso E’ l’istotipo più frequente, prende origine da una zona di metaplasia squamosa dell’epitelio bronchiale ed è correlato al fumo di tabacco. In genere è centrale e origina presso l’ilo, presenta un accrescimento lento e una tendenza più tardiva all’invasione metastatica. Le metastasi di questo tipo di tumore sono essenzialmente per via linfatica e tardivamente ematica.

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Linfatiche: i linfonodi più frequentemente interessati sono quelli polmonari, poi ilari e infine mediastinici dello stesso lato, e successivamente si estende anche ai linfonodi controlaterali. Soltanto infine si raggiungono le sedi linfatiche fuori dal torace. Quando si riscontra una tumefazione palpabile a livello sopraclaveare, siamo di fronte alla inoperabilità della malattia. Ematiche: ossa, cervello, surreni e fegato in ordine di frequenza Il carcinoma squamoso va incontro ad abbondante desquamazione superficiale e questo insieme alla localizzazione ilare facilita il ritrovamento delle cellule neoplastiche all’esame citologico dell’espettorato o del broncoaspirato. È poco responsivo al trattamento chemio-radioterapico. Ha una prognosi relativamente migliore rispetto agli altri istotipi. Adenocarcinoma Origina dalle cellule epiteliali o ghiandolari bronchiali spesso a livello di cicatrici dovute a pregressi processi patologici parenchimali ( in particolare TBC). È meno correlato al fumo di tabacco. È più aggressivo del carcinoma epidermoide ed in genere la diagnosi è più tardiva. È generalmente periferico. Ha una notevole tendenza alla metastatizzazione. Da metastasi per via ematica e per via linfatica, e ha una prognosi grave, perché spesso compaiono prima i segni delle metastasi (che sono rapide) e poi quelli del tumore stesso. Carcinoma anaplastico a grandi cellule Può essere sia centrale che periferico (principalmente periferico), meno frequente nel sesso femminile. È probabilmente una variante estremamente indifferenziata delle altre forme. E’ molto aggressivo, e le metastasi avvengono sia per via linfatica che ematica e molto rapidamente. Quelle linfatiche sono più comuni a livello ilare. Microcitoma È un apudoma, origina cioè dalle cellule neuroendocrine che contengono all’interno del loro citoplasma i tipici granuli di neurosecreto. Ha un elevatissimo indice di replicazione (il suo tempo di raddoppiamento è pari 5 giorni). È in genere centrale e localizzato in sede ilare, è frequente all’apice polmonare. È fortemente associato al fumo. È la neoplasia a più elevato carattere di malignità e dotata di maggiore capacità di diffusione a distanza per via linfatica o ematica tanto che nell’85% dei casi alla diagnosi la neoplasia presenta già diffusione sistemica. Si possono distinguere infatti 2 situazioni: 35% limitato (intratoracico) 65% diffuso (extratoracico) È frequentemente associato a sindromi paraneoplastiche. La principale produzione ormonale riguarda ACTH, ADH e paratormone, ma anche serotonina, calcitonina, MSH ed EPO. È altamente responsivo alla radio-chemioterapia. La prognosi è pessima. Clinica → I carcinomi broncogeni causano alterazioni secondarie del parenchima polmonare a valle del bronco interessato. L’ostruzione parziale del bronco può determinare l’insorgenza di un enfisema localizzato (enfisema a valvola) mentre l’occlusione totale può provocare l’insorgenza di atelettasia.

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→ I carcinomi endobronchiale che infiltrano il bronco lobare medio di destra determinano atelettasia sia del lobo inferiore che del lobo medio (perchè il bronco lobare inferiore origina da quello medio) quelli che infiltrano il bronco lobare superiore di sinistra determinano atelettasia sia del lobo superiore che della lingula (perché bronchi lingulari originano dal bronco lobare superiore). L’atelettasia e l’alterato drenaggio del muco può creare le condizioni favorevoli per bronchiti purulente o bronchiectasie tipicamente ricorrenti. Il carcinoma broncogeno può propagarsi per: Contiguità quando la neoplasia supera i limiti del parenchima polmonare ed infiltra gli organi contigui, le forme centrali tendono ad invadere le strutture mediastiniche mentre quelle periferiche le strutture parietali (pleura parietale, coste, nervi intercostali, parete toracica, plesso branchiale, diaframma) Via endocelomatica nel cavo pleurico dando luogo ad una pleurite neoplastica tipicamente emorragica Via linfogena ai linfonodi bronchiali, tracheali e mediastinici Via ematogena a tutto l’organismo soprattutto surreni, fegato, encefalo e osso (la metastatizzazione per via ematica è molto precoce per il microcitoma, tipica anche dell’adenocarcinoma e del carcinoma indifferenziato mentre tardiva nel carcinoma squamoso) Si distinguono quindi tre tipi di tumore, per ognuno dei quali ci sono dei criteri T specifici, per ogni stadio. Essi sono i tumori ilari, i tumori intraparenchimali, e i tumori periferici.

Stadio T1

T2 T3 T4

ILARE

INTRAPARENCHIMALE

PERIFERICO

Occupa un bronco segmentario o lobare (assenza di evidenza broncoscopica di invasione prossimale ad un bronco lobare) Bronco lobare o principale ma almeno 2 cm distale alla carena dello sterno Bronco principale a meno di 2 cm dalla carena dello sterno Invasione strutture mediastiniche, vertebre, grossi vasi, carena*

Minore di 3 cm

Lontana viscerale

dalla

pleura

Maggiore di 3 cm

Infiltrazione di cellule neoplastiche nella pleura viscerale, fattore negativo. Invasione della pleura Invasione della parete mediastinica e del pericardio toracica e del diaframma

Micrometastasi: prognosi favorevole e linfonodi di volume normale Metastasi massiva: nell’adenocarcinoma i linfonodi interessati sono di volume normale, nell’anaplastico sono maggiori di 1,5 cm (limite di risoluzione della TAC) Con diffusione extracapsulare nel tessuto connettivo lasso circostante (controindicazione all’intervento) Skip metastasi: trasmissione nella catena linfonodale a salti da un linfonodo all’altro. Il concetto di linfonodo sentinella, il primo che viene colonizzato di solito in un particolare tipo di neoplasia, è un concetto teorico che si applica perché non ci sono altri mezzi più certi, ma in realtà la diffusione linfatica è un concetto estremamente variabile che dipende da moltissimi fattori, fra cui la variazione anatomica e l’eventuale calcificazione secondaria alla TBC. Mentre il T preoperatorio è abbastanza affidabile, l’N non lo è per niente, a causa della possibilità di avere micro metastasi che sono difficilmente visibili. N0: assenza di metastasi N1: linfonodi delle regioni peribronchiali e ilari omolaterali (linfonodi polmonari) N2: linfonodi mediastinici omolaterali e sottocarenali N3: linfonodi mediastinici e ilari controlaterali o sovraclaveari o scalenici sia omolaterali che controlaterali I linfonodi che possono essere interessati sono: Linfonodi bronchiali: ilari (10-11-12) della biforcazione 7, tracheobronchiali 3

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Linfonodi mediastinici anteriori: prevascolari (davanti alla cava superiore) preaortocarotidei (davanti all’arco aortico e alla carotide comune sinistra) linfonodi della catena trasversa (davanti al tronco brachiocefalico sinistro) linfonodi diaframmatici Linfonodi mediastinici posteriori: iuxtaortici, iuxtaesofagei (8), interaortoesofagei, mediastinici posteriori diaframmatici Linfonodi della finestra aortopolmonare (5) tra arteria polmonare ed arco aortico in prossimità del nervo ricorrente, possono determinare disfonia N1 Linfonodi paraortici 6 N2

Stadio IIIB

T T1 T2 T1 T3 T2 T3 T3 T2 T1 T4

N N0 N0 N1 N0 N1 N1 N2 N2 N2 N3

M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0

Stadio IV

T1-4

N0-3

M1

Stadio IA Stadio IB Stadio IIA Stadio IIB Stadio IIIA

Non c’è interessamento linfonodale Ci può essere interessamento solo dei linfonodi polmonari omolaterali

linfonodi mediastinici omolaterali, invasione di strutture vitali

senza

Linfonodi mediastinici controlaterali, con invasione di strutture mediastiniche vitali ma senza invasione extratoracica Metastasi a distanza

N.B. il limite di operabilità si situa tra lo stadio IIIA e IIIB anche se i tumori con T4 limitati alla carena possono essere operabili in alcuni casi. Segni e sintomi generali di neoplasia sono: Astenia febbre Anorresia Calo ponderale Anemia Sono dovuti alla compromissione dello stato generale o della funzionalità ventilatoria. Sintomi locali precoci sono: Tosse insistente e stizzosa da stimolo irritativo (nei bronchitici cronici il sintomo di allarme è rappresentato da un cambiamento delle caratteristiche della tosse che diventa più insistente e non risponde più alla terapia abituale) Dolore toracico che può essere puntorio, diffuso o localizzato, continuo o parossistico, provocato dall’irritazione delle terminazioni nervose pleuriche o bronchiali Sintomi locali tardivi sono: Emoftoe (striatura di sangue nell’espettorato) o emottisi (abbondante quantità di sangue nell’espettorato: “ boccata di sangue”) dovuti ad ulcerazione del carcinoma Episodi broncopneumonici recidivanti dovuti al fatto che l’occlusione totale del bronco con la formazione di una zona atelettasica o la subocclusione con ristagno di secrezioni favoriscono l’insorgenza di infezioni (la broncopolmonite si risolve con la terapia antibiotica per ripresentarsi però precocemente con le stesse caratteristiche e con la stessa localizzazione) Wheezing = sibilo inspiratorio e espiratorio dovuto a riduzione del lume ed aumento delle secrezioni, può essere scambiato per una crisi di broncospasmo (d.d. con asma in cui il sibilo è espiratorio e se trattato con cortisonici scompare) Tirage = retrazione della fossa sopraclaveare con evidenza dei muscoli accessori in quanto l’incremento delle resistenze al flusso aereo determina l’impiego dei muscoli respiratori accessori Cornage = rumore di imminente asfissia da ostruzione tracheobronchiale

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→ a forma intraparenchimale e quella subpleurica sono nel 15% dei casi asintomatiche o danno luogo ad una sintomatologia legata al coinvolgimento di organi extrapolmonari. L’interessamento pleurico si manifesta con dolore puntorio e versamento pleurico. La diffusione per contiguità al mediastino da luogo alla sindrome mediastinica: Disfonia e voce bitonale (alternativamente grave ed acuta) da alterazione del ricorrente Disfagia da compressione estrinseca sull’esofago Sindrome della vena cava superiore con turgore giugulare, cianosi ed edema del capo del collo e degli arti superiori (edema a mantellina) Paralisi di un emidiaframma per infiltrazione del frenico Disturbi cardiaci per interessamento del vago Sindrome di Bernard-Horner (ptosi palpebrale, enoftalmo, miosi, assenza di sudorazione e vampate) per paralisi del simpatico cervicale Sindrome di Pantor-Ciuffini = sindrome di Bernard-Horner + sintomi da compromissione del plesso brachiale (fenomeni paralitici a livello della mano con atrofia muscolare) tipica del tumore dell’apice polmonare Sintomatologia dolorosa di tipo radicolare per interessamento dei nervi intercostali Il carcinoma broncogeno in particolare il microcitoma si può associare anche a sindromi paraneoplastiche: Ematologiche Endocrine e metaboliche Neuromuscolari Muscoloscheletriche Dermatologiche Cardiovascolari Sindrome da carcinoide Diagnosi È importate indagare all’anamnesi l’esposizione a fattori di rischio. L’Rx torace in anteroposteriore e laterale perché le zone retrocardiaca e ilare che non sono ben visibili. Nelle forme centrali sono visibili segni indiretti dovuti ad atelettasia, enfisema, bronchiectasie o broncopolmonite, mentre nelle forme periferiche è presente una opacità disomogenea a margini indistinti e contorno irregolare che può presentare nel suo contesto aree di necrosi e livelli gassosi da escavazione o la formazione di un ascesso. La presenza di metastasi ai linfonodi ilari può determinare ingrandimento dell’ilo. Il dolore della spalla irradiato al braccio (sindrome di Pancoast) è tipicamente provocato da un tumore del solco polmonare superiore che non è visualizzabile all’Rx perché mascherato dal sovrapporsi delle strutture osteomuscolari, deve essere quindi fatta una TC dell’apice polmonare o RM. Neoplasia benigna > 1.5 cm Margini regolari Assenza di calcificazioni Stazionario per almeno 2 anni Età < 48 anni fumatore

Neoplasia maligna < 1.5 cm Margini irregolari Presenza di calcificazioni piccole diffuse, eccentriche Aumento di dimensioni nel tempo Escavazione con pareti sottili (livelli idroaerei) e noduli satelliti Età > 48 anni Non fumatore

In caso di positività dell’Rx o quando nonostante la negatività permanga il sospetto di carcinoma viene fatta la TC che permette di definire in modo più dettagliato le caratteristiche dell’opacità e studiare i suoi rapporti con le strutture circostanti.

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L’esame citologico dell’espettorato soprattutto nelle forme periferiche permette la caratterizzazione delle cellule neoplastiche che si sfaldano nel bronco, ma possono essere presenti numerosi falsi negativi se si ha l’ostruzione del bronco da parte della massa o di un tappo di muco. La broncoscopia può fornire molteplici elementi diagnostici diretti (presenza di masse vegetanti o infiltrazione stenosante della parete bronchiale) e indiretti (stenosi da compressione estrinseca, edema e iperemia della mucosa) e permette il prelievo di campioni bioptici in caso di carcinoma endobronchiale e di materiale citologico attraverso la broncoaspirazione, l’agoaspirazione, lo spazzolamento o il lavaggio broncoalveolare. Nel caso di forme periferiche non visibili endoscopicamente la diagnosi istologica può essere effettuata una agobiopsia polmonare TC-guidata o una toracoscopia o toracotomia esplorativa. Per confermare il sospetto sui dati della TC di metastasi o infiltrazione linfonodale possono essere effettuate la mediatinoscopia cervicale o anteriore e la toracoscopia. Possono essere dosati anche i markers tumorali di cui il più usato è il CEA. I marker tumorali più che per la diagnosi vengono utilizzati per il follow-up del paziente dopo la terapia chirurgica soprattutto se questa ha comportato una normalizzazione dei livelli ematici del marker, in quanto un loro innalzamento è indice di recidiva o di metastasi. Terapia La terapia di un paziente con carcinoma polmonare dipende da: stadio, condizioni generali, età e tipo istologico, infatti l’approccio terapeutico del microcitoma è completamente diverso rispetto alle altre forme. Non microcitomi Unica risolutiva per il carcinoma non a piccole cellule è la resezione chirurgica, e la radio e la chemio offrono un presidio collaterale. Le controindicazioni assolute al trattamento chirurgico sono: Metastasi extratoraciche Versamento pleurico con cellule maligne Metastasi mediastiniche Altre indicazioni al ruolo della chirurgia vengono dalla stadiazione del tumore. Gli stadi I e II sono suscettibili di exeresi estesa e la radioterapia postoperatoria solo come complemento in alcuni casi selezionati. In generale nello stadio I (che è N0) il trattamento è caratterizzato esclusivamente dalla chirurgia, se il paziente è inoperabile per età o condizioni di salute l’alternativa è la radioterapia con dose radicale (60 Gy) sull’emitorace interessato. Nello stadio II (che è N+) l’intervento chirurgico è seguito dalla radioterapia postoperatoria con dose 50 Gy. Lo stadio IIIA si può operare solo in casi selezionati con exeresi estesa preceduta o seguita da radiochemioterapia. Il IIIB non è resecabile, l’indicazione chirurgica è esclusivamente a scopo palliativo. I tumori in stadio IV non hanno indicazioni chirurgiche tranne quelli con metastasi cerebrale che è l’unica che viene asportata. In generale in caso di tumori inoperabili (dallo stadio IIIB in poi) si utilizza l’associazione di radiochemioterapia sia per il controllo locale della malattia sia per colpire le metastasi. Nello stadio IV la radioterapia viene eseguita al momento di comparsa dei sintomi (20 Gy in 5 frazioni). Il tumore di Pancoast (quello nel solco superiore con retrazione della cute sopraclaveare) si tratta sempre con exeresi associata alla radioterapia pre o post operatoria.

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La chemioterpia si usa nel trattamento delle forme inoperabili, ottenendo un ritardo nella progressione della malattia, mentre nello stadio III viene utilizzata per retrostadiare il tumore cioè per operare su lesioni più circoscritte e negli stadi I e II viene utilizzata per colpire le micrometastasi. Il laser e la fototerapia trovano indicazioni come palliazione in un tumore allo stadio terminale che occlude un bronco. Microcitoma Nel microcitoma le possibilità terapeutiche sono limitate alla chemioterapia ed alla radioterapia in quanto la chirurgia non è attuabile data l’elevatissima probabilità di recidiva locale e di metastatizzazione già in atto (ultimamente si tende a dare un approccio chirurgico anche a questi tumori con stadio I). Il microcitoma ha una buona risposta alla chemioterapia che comporta una remissione temporanea perché presto si selezionano stipiti cellulari chemioresistenti con ripresa della malattia. → Neoplasia limitata (intratoracica) Chemioterapia seguita da radioterapia adiuvante (dose 50 Gy), seguita dall’exeresi chirurgica radicale solo se c’è un minimo residuo: lobectomia o pneumectomia + linfadenectomia ilomediastinica. Viene fatta anche irradiazione dei linfonodi sopraclaveari e di tutto l’encefalo allo scopo di prevenire le metastasi (profilassi craniocefalica). Aumentando la dose di radiazioni aumenta la sopravivenza (?). → Neoplasia diffusa (extratoracica) Solo chemioterapia, la radioterapia è indicata solo a scopo palliativo ella sede sintomatica (emottisi, metastasi cerebrali, ossee etc.).

TUMORI NEUROENDOCRINI DEL POLMONE Comprendono i tumori che originano dal sistema neuroendocrino diffuso presenti a livello polmonare. Tumori funzionanti che rilasciano in circolo ormoni che sono in grado di determinare una sindrome clinica Tumori non funzionanti che non rilasciano ormoni in circolo e che rilasciano ormoni che non sono in grado di determinare una sindrome clinica (sono quindi asintomatici finchè non raggiungono dimensioni tali da determinare sintomi da compressione). In genere i tumori funzionanti al momento della diagnosi sono di piccole dimensioni in quanto in genere la diagnosi è precoce visto che questi determinano delle sindromi cliniche, al contrario i tumori non funzionanti in genere al momento della diagnosi sono di grandi dimensioni in quanto si manifestano solo quando danno sintomi da compressione. Il comportamento biologico di questi tumori è variabile. Possono essere benigni o maligni con differenti gradi di aggressività. Non ci sono criteri istologici di malignità la quale dipende dalla presenza di metastasi ematiche o linfonodali. Anche le dimensioni non si correlano con l’aggressività ma sono ben correlate con la gravità della sindrome. I tumori funzionanti determinano una sintomatologia clinica determinata dalla secrezione inappropriata di uno o più ormoni quando questi sono biologicamente attivi. Si tratta quindi di una vera e propria sindrome paraneoplastica la cui entità è correlata alla massa tumorale in quanto una maggiore dimensione del tumore implica anche una maggiore produzione e dismissione in circolo delle sostanze biologicamente attive. I tumori non funzionanti invece determinano esclusivamente una sintomatologia da compressione. I tumori neuroendocrini del polmone possono essere classificati in: aneuploidia P53 Tumori a basso grado di malignità

Alteraz. Cr. 3p

Età media

Sopravviv.

http://www.hackmed.org 4% Carcinoide tipico CT Tumori a medio grado di malignità 50% --+ Carcinoide atipico CA Tumori ad alto grado di malignità 75% +++ Tumore neuroendocrino a grandi cellule LCNEC +++ Carcinoma a 80% piccole cellule SCLC

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50 anni

95% a 5 anni 87% a 10 anni

-

56 anni

60% a 5 anni 40% a 10 anni

58%

60 anni

33% a 5 anni 10% a 10 anni

100%

62 anni

15% a 5 anni 5% a 10 anni

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Clinica Nel 50-60% dei casi sono asintomatici. Nelle forme centrali con ostruzione bronchiale (crescita endoluminale) si verificano sintomi tipici quali tosse, infezioni ricorrenti facilitate dalle bronchiectasie a monte, emoftoe. Nel 5-10% dei casi si possono verificare sindromi neuroendocrine soprattutto in tumori voluminosi con metastasi epatiche. I tumori periferici rappresentano un reperto occasionale o in seguito a manifestazioni neuroendocrine causate dalla secrezione di sostanze biologicamente attive: ACTH HCG MSH È frequente anche l’associazione con MEN I, timoma e leiomiosarcoma. Diagnosi La diagnosi su biopsia è particolarmente difficile. I tumori centrali endoluminali hanno una base di impianto ridotta ma che si continua con la cartilagine sottostante perciò non è possibile la resezione endoscopica. Criteri istologici prognostici sono: numero di mitosi, contenuto di DNA e aneuploidia. Un marker di differenziazione neuroendocrina importante è la enolasi neurospecifica NSE un enzima glicolitico i cui livelli aumentano parallelamente all’evoluzione della malattia e si riducono in caso di risposta alla terapia. Terapia Il microcitoma viene considerato un tumore inoperabile e pertanto trattato con polichemioterapia. Nei rimanenti casi invece il trattamento si fonda sulla terapia chirurgica o sulla radio-chemioterapia che dipende dallo stadio. La lobectomia o pneumectomia è indicata in caso di: Forma centrale Tumori LATS Invasione linfonodale È fondamentale la linfadenectomia mediastinica. Può essere fatta anche la scintigrafia con octreotide-DPTA che ha un ruolo non solo terapeutico (trattamento si a del tumore primitivo che delle metastasi) ma anche nella stadiazione e nel follow-up (recidiva = area di captazione).

METASTASI POLMONARI Numerosi tumori possono dare delle localizzazioni secondarie al polmone sia per via ematica che linfatica.

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All’Rx torace le metastasi ematogene derivate soprattuto da carcinomi di mammella, reni e tiroide, si presentano come opacità uniche o più frequentemente multiple, rotondeggianti o ovalari, a margini netti e regolari. Si localizzano indifferentemente in qualsiasi parte del polmone. Le loro dimensioni possono variare da millimetri (metastasi miliariformi) a 10 cm o più (metastasi a palla di cannone). Talvolta il loro numero è tale da occupare la maggior parte del parenchima polmonare (metastasi a tempesta di neve). Le metastasi per via linfatica che derivano principalmente da tumori del pancreas, dello stomaco e della mammella, si manifestano come opacità interstiziali reticolo-nodulari che rappresentano la cosiddetta linfangite carcinomatosa. La linfangite carcinomatosa è caratterizzata dalla triade: Linfoadenopatia ilare Opacità lineari a strie centrifughe che si dipartono da questa verso la periferia che poi si ramificano Ispessimento regolare dell’interstizio peribronchiale con architettura polmonare conservata e formazioni di pseudonoduli (dovuti alla dilatazione dei vasi linfatici) Questo tipo di lesione è ben caratterizzabile tramite la HRTC.

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CAP 8 FIBROSI INTERSTIZIALE POLMONARE QUADRO CLINICO GENERALE Comprendono un’ampia gamma di disordini che coinvolgono primariamente il parenchima polmonare in modo diffuso. Comprendono il 15% delle pneumopatie. Presentano diversa eziologia ed evoluzione ma danno luogo ad un quadro anatomopatologico e clinico simile. Colpiscono il tessuto interstiziale parenchimale perilinfatico, perivascolare, peribronchiale e peribronchiolare e spazi ivi compresi e anche le strutture parenchimali: epitelio ed endotelio alveolare. Eziologia e classificazione Dal punto di vista clinico si dividono in: acute: infettive, allergiche, tossiche, emodinamiche, vasculitiche, emorragiche, ARDS, idiopatiche episodiche: polmonite eosinofila, vasculite emorragica, sindrome di Chung-Strauss, alveolite allergica eosinofila, polmonite criptogenetica organizzata da agenti occupazionali e ambientali: polveri organiche fibrosanti (silicosi, asbestosi) non fibrosanti (siderosi) con granulomatosi (berilliosi) da farmaci: antibiotici, droghe, blemicina, amiodarone (farmaco antiaritmico di notevole efficacia) cronica da cause sistemiche: connettiviti, neoplasie, vasculiti, sarcoidosi, amiloidosi, TBC miliare cronica senza cause sistemiche: fibrosi polmonare idiopatica, neoplasie, proteinosi alveolare N.B: interstiziopatie che non hanno evoluzione fibrotica sono: proteinosi alveolare polmonite da P.Carinii (soprattutto in soggetti con AIDS) amiloidosi polmonare linfoangioleiomiosi Dal punto di vista eziologico, le cause sono: → Primitive o idiopatiche quando ad eziologia sconosciuta: Sarcoidosi Associate a vasculiti o collagenopatie (AR, LES, granulomatosi di Wegener) Sindrome di Goodpasture Emosiderosi polmonare idiopatica Polmonite eosinofila Istiocitosi X Proteinosi alveolare Polmonite interstiziale desquamativa Fibrosi polmonare idiopatica (alveolite fibrosante criptogenetica) → Secondarie quando ad eziologia nota pneumoconiosi da farmaci da infezioni Patogenesi Indipendentemente dall’eziologia le interstiziopatie condividono 2 fasi evolutive: fase parenchimale precoce caratterizzata da infiammazione parenchimale a livello alveolare (alveolite) fase interstiziale tardiva dovuta all’estensione del processo infiammatorio all’interstizio ed ai vasi che determina un quadro di fibrosi interstiziale Anche le vie aeree possono essere interessate dal processo flogistico determinando una bronchiolite obliterante che interessa prevalentemente i bronchioli respiratori. La proliferazione e l’attivazione dei fibroblasti determina un incremento della sintesi di matrice extracellulare. È molto importante il ruolo dei fibroblasti nell’evoluzione del processo infiammatorio.

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Normalmente infatti si ha una autoregolazione da parte dei fibroblasti grazie alla produzione della prostaglandina E2 che svolge una azione inibitoria sui monociti e quindi indirettamente anche sull’attivazione dei fibroblasti stessi. Se lo stimolo infiammatorio infatti è intenso non si ha questo feedback negativo e l’evoluzione è verso la fibrosi. Il danno a livello del parenchima si manifesta con: Danno endoteliale che determina un incremento della permeabilità capillare con conseguente passaggio di essudato nello spazio interstiziale (edema infiammatorio) accompagnato anche da infiltrato Danno epiteliale con necrosi degli pneumociti di tipo I e iperplasia compensatoria degli pneumociti di II tipo che tentano di ricostruire l’integrità dell’alveolo, la presenza di detriti cellulari derivati dalla necrosi insieme all’essudato che contiene materiale proteico e fibrina determina la formazione di membrane ialine L’edema alveolare in corso di alveolite e poi la fibrosi determinano ispessimento della barriera alveolocapillare con conseguente riduzione degli scambi gassosi che coinvolge soprattutto l’ossigeno in quanto l’anidride carbonica possiede una maggiore capacità di diffusione. Si ha quindi ipossiemia associata in genere a ipocapnia da iperventilazione compensatoria. L’ipossia determina vasocostrizione dei capillari polmonari che sommandosi alle alterazioni fibrotiche del letto vascolare determina un incremento delle resistenze polmonari e quindi ipertensione polmonare che porta al cuore polmonare cronico. Inoltre la ridotta perfusione determina un alterazione del rapporto V/Q. Il danno vascolare è anche dovuto all’interessamento diretto dei piccoli vasi da parte del tessuto fibrotico. Clinica Nelle forme acute è presente dispnea rapidamente ingravescente mentre nelle forme croniche si ha dispnea progressiva inizialmente da sforzo e poi anche a riposo. È presente tosse secca persistente che successivamente diventa produttiva a causa della possibile concomitanza di alterazioni bronchitiche o bronchiectasiche. Può essere presente emottisi (a causa delle anastomosi tra il circolo polmonare e quello generale ?). Sono presenti anche segni di coinvolgimento generale quali: Astenia Malessere generale Perdita di peso febbre Nelle forme terminali della malattia è presente insufficienza respiratoria con cianosi e ippocratismo digitale e cuore polmonare cronico. All’esame obiettivo sono presenti fini rantoli crepitanti basali bilaterali teleinspiratori che non si spostano con i colpi di tosse. La diagnosi differenziale con gli sfregamenti pleurici si fa premendo sulla parete toracica con il fonendoscopio: mentre gli sfregamenti pleurici si riducono i crepitii in corso di interstiziopatia aumentano. Possono essere presenti i segni obiettivi di ipertensione polmonare quali l’accentuazione della componente polmonare del II tono o lo sdoppiamento del II tono e i segni del cuore polmonare cronico (insufficienza ventricolare destra): turgore giugulare, epatosplenomegalia e edemi declivi. Le cause di morte sono: insufficienza respiratoria scompenso cardiaco dovuto a ipertensione polmonare carcinoma broncogeno (dovuto all’alterazione immunologica)

Laboratorio vi possono essere segni sistemici di patologia infiammatoria:

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incremento della VES ipergammaglobulinemia policlonale IC circolanti Diagnosi È importante un’accurata anamnesi volta a cogliere: Durata e ricorrenza dei sintomi Lavoro, viaggi, ambiente (ex. esposizione ad aria condizionata), farmaci Fumo, abitudini È importante anche l’anamnesi familiare perchè alcune forme hanno una certa familiarità e sono dunque legate ad una predisposizione genetica. → L’Rx torace rappresenta l’indagine di primo livello utile come orientamento ma raramente risolutiva. Nella fibrosi polmonare idiopatica si ha un maggiore interessamento dei lobi inferiori e successivo coinvolgimento periferico e subpleurico. Nelle fasi precoci in genere sono presenti opacità reticolari o reticolo-nodulari limitate alle basi polmonari, nelle fasi successive si ha una coinvolgimento periferico subpleurico e quindi progressiva estensione a tutto il polmone con aspetto cistico dovuto all’enfisema parasettale (aspetto a nido d’api). Possono essere presenti i segni radiografici di ipertensione polmonare (cuore polmonare cronico) quali addensamento ilare per congestione delle arterie polmonari e cardiomegalia. La trasparenza di fondo si riduce quando l’ispessimento dell’interstizio è di entità tale da soffocare gli spazi aerei in esso compresi inducendo una velatura a vetro smerigliato. → La tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRTC) consentendo una visione molto dettagliata del parenchima polmonare documenta l’estensione e l’attività della malattia e può indirizzare o evitare la biopsia. L’attività della malattia dipende dal tipo di alterazione presente: Aspetto a vetro smerigliato è indice di intensa attività infiammatoria: aumento della densità parenchimale dovuto ad ispessimento delle pareti alveolari (alveolite) con struttura parenchimale normale Aspetto reticolonodulare è indice di evoluzione del processo fibrotico fino all’aspetto a nido d’api (honeycombing): opacità circolari conformate ad alveare associate a piccole aree di aspetto pseudocistico Tale distinzione è fondamentale a scopo terapeutico in quanto solo negli stadi attivi il trattamento con corticosteroidi può avere risultati. → La scintigrafia con Gallio radioattivo non è molto sensibile e viene utilizzata solo in caso di sospetto di sarcoidosi (a causa della captazione da parte dei macrofagi). → La conferma diagnostica può essere ottenuta dalla biopsia tramite broncoscopia o microtoracotomia che può evidenziare le alterazioni istologiche tipiche di alcune malattie come ad esempio i granulomi in corso di sarcoidosi. → Le prove di funzionalità respiratoria sono tipiche della sindrome restrittiva: Riduzione dei volumi polmonari statici (CT, CFR, CV e VR) Riduzione della capacità di diffusione alveolocapillare del CO (DLCO) → L’emogasanalisi rivela ipossiemia a riposo o in corso di test da sforzo. → Nel follow-up del paziente è importante la spirometria e la DLCO: VC > 10% giudizio favorevole VC = 0-5% stabile

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→ L’esame del BAL può essere diagnostico in alcune circostanze: polveri inorganiche, infezioni opportunistiche, tumori. La valutazione del BAL è importante anche per la prognosi e la terapia: Elevato numero di linfociti = buona risposta agli steroidi Elevato numero di PMN = risposta possibile a ciclofosfamide Elevato numero di PNM+eosinofili = difficile risposta ai farmaci (prognosi peggiore) Terapia L’attenuazione della risposta infiammatoria e immunitaria polmonare viene fatta con: Cortisonici (prednisone) Immunosoppressori (azatioprina e ciclofosfamide)

QUADRI CLINICI PARTICOLARI Fibrosi polmonare idiopatica È detta anche UIP (polmonite interstiziale usuale) o alveolite fibrosante criptogenetica o sindrome di Hamman-Rich. Colpisce prevalentemente il sesso maschile e in età 40-50 anni. Il decorso clinico è progressivo e può portare a morte per insufficienza respiratoria. Nella fase precoce (alveolite) i polmoni hanno consistenza aumentata e microscopicamente si ha: Danno endoteliale con conseguente incremento della permeabilità capillare e quindi edema interstiziale Danno epiteliale con conseguente passaggio dell’edema all’interno dell’alveolo e quindi edema alveolare La presenza di proteine e fibrina contenute nell’edema e di cellule necrotiche derivate dal danno alveolare porta alla formazione di membrane ialine. Si ha inoltre infiltrato infiammatorio ricco di linfociti nei setti alveolari. Lo pneumocita di I tipo è particolarmente sensibile all’azione tossica dei mediatori liberati dalle cellule infiammatorie (radicali dell’ossigeno e proteasi) e va in contro a necrosi. Successivamente si ha iperplasia degli pneumociti di II tipo che tentano di ricostruire la continuità dell’epitelio alveolare con formazione di un epitelio cilindrico o cuboidale (fetalizzazione dell’epitelio). Con il progredire della patologia si verifica l’organizzazione fibrosa dell’essudato e incorporazione delle membrane ialine grazie alla deposizione di membrana basale sopra la quale si ha rigenerazione dell’epitelio. Si ha inoltre ispessimento dei setti e la fibrosi interstiziale per deposizione di collagene da parte dei fibroblasti attivati. Negli stadi finali della malattia (fibrosi polmonare) il polmone appare costituito da spazi rivestiti da epitelio cubico o cilindrico separati da tessuto fibroso (polmone a favo d’api). Polmonite interstiziale desquamativa È caratterizzata dalla presenza a livello alveolare di numerosi macrofagi contenenti lipidi e granuli PAS+. È presente inoltre iperplasia delle cellule di rivestimento dei setti che desquamano a livello degli spazi aerei. Questo aspetto istologico corrisponde all’aspetto radiologico a vetro smerigliato presente soprattutto a livello dei lobi inferiori. Alcuni pazienti sviluppano successivamente un fibrosi interstiziale significativa, perciò secondo alcuni autori la DIP può essere considerata come uno stadio precoce della fibrosi interstiziale idiopatica. Polmonite lipidica È una infiammazione del parenchima polmonare causata da aspirazione di sostanze grasse minerali, vegetali o animali: Olio di fegato di merluzzo Purganti oleosi

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Gocce o spray o aerosol (mentolo in olio di oliva) Black fat Latte o panna lipidol (usato in radiografia) Microscopicamente sono presenti granulomi con cellule schiumose costituite dai macrofagi che hanno fagocitato i lipidi. I granulomi guariscono con la fibrosi. Sindrome di Goopasture È una sindrome caratterizzata dalla triade: glomerulonefrite rapidamente progressiva polmonite interstiziale necrotizzante emorragica presenza di Ab circolanti anti-membrana basale polmonare e glomerulare rivolti verso una glicoproteina del collagene di tipo IV, gli anticorpi sono in genere di tipo IgG la malattia colpisce prevalentemente maschi nella II o III decade di vita. Eziopatogenesi Ha una patogenesi di tipo autoimmunitario essendo provocata da Ab anti-GBM rivolti verso un epitopo del collagene di tipo IV che cross-reagiscono anche con la membrana basale degli alveoli polmonari. La causa che determina la formazione di questi autoanticorpi è tuttora sconosciuta.. Vi può essere anche una anomalia di catabolismo e sintesi della membrana basale che amplifica il meccanismo. Le lesioni istologiche sono analoghe a quelle che si verificano nel corso di GN rapidamente progressiva pertanto per la diagnosi è fondamentale il coinvolgimento dell’apparato respiratorio. Nel polmone l’evoluzione è verso la fibrosi interstiziale caratterizzata da depositi di emosiderina (a differenza dell’emosiderosi si ha anche coinvolgimento del parenchima). A livello renale è peculiare l’aspetto dell’IF che presenta depositi di IgG lineari e diffusi con caratteristico aspetto a fumo di sigaretta. Alla microscopia elettronica si osserva un ispessimento dello spazio subepiteliale della parete dei capillari glomerulari che corrisponde alla sede di deposizione degli Ab-anti MBG. Clinica Il primo sintomo che compare in genere è caratterizzato dall’emoftoe di variabile entità (dallo sputo striato di sangue fino all’espettorato francamente emorragico). All’emoftoe può associarsi anche tosse e dispnea. La sintomatologia polmonare può precedere quella renale o presentarsi contemporaneamente. L’intervallo tra la sintomatologia polmonare e quella renale può variare da qualche settimana a molti anni. La sintomatologia renale è variabile. In alcuni pazienti si osserva microematuria con funzione renale normale per molti anni che tuttavia può peggiorare rapidamente nel corso della riacutizzazione della malattia (episodio di emoftoe). In caso invece di danno renale esteso si può avere con episodio di macroematuria con oliguria iperazotemia e ipercreatinemia con progressione verso la IRC. Diagnosi Si basa sulla dimostrazione degli auto-Ab a livello ematico che sono presenti nel 90% dei casi. Anche l’immunofluorescenza dimostra depositi lineari diffusi di IgG a livello della membrana basale sia glomerulare che polmonare. Le indagini di laboratorio possono rivelare la presenza di una anemia Fe-carenziale causata dalle perdite ematiche a livello polmonare. Nell’espettorato del paziente è possibile rivelare la presenza di macrofagi con granuli di emosiderina. L’Rx torace rivela la presenza di emorragie localizzate soprattutto a livello ilare e basale. Recentemente è stata proposta la metodica dell’inalazione di CO radiomercato che ha affinità per l’Hb per evidenziare l’estensione delle aree emorragiche. Terapia

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Si basa sull’uso di corticosteroidi, immunosoppressori e sulla plasmaferesi. Emosiderosi polmonare primitiva È una rara malattia caratterizzata da episodi idiopatici ricorrenti di emorragia alveolare diffusa con presenza di depositi di emosiderina nel parenchima polmonare e tendenza evolutiva verso la fibrosi interstiziale. Presenta molti aspetti in comune con la sindrome di Goodpasture ma al contrario di questa colpisce bambini e giovani adulti e minore coinvolgimento del parenchima polmonare. Clinica La malattia è caratterizzata episodi ricorrenti di emoftoe che possono essere intervallati da periodi di completa remissione clinica. Le manifestazioni cliniche in fase avanzata sono complicate dall’insorgenza della pneumopatia restrittiva e dall’anemia cronica. Diagnosi L’Rx torace evidenzia aree di addensamento parenchimale soprattuto in sede perilare e nelle forme croniche avanzate i segni di fibrosi interstiziale. Nelle fasi acute di emorragia interstiziale si ha un incremento della capacità di diffusione alveolocapillare del CO dovuta alla presenza di emazie stravasate nel lume alveolare. La biopsia polmonare evidenzia depositi di emosiderina tramite colorazioni immunoistochimiche come colorazione di Perls e l’esame del BAL evidenzia la presenza di macrofagi carichi di emosiderina. È importante anche la diagnosi differenziale con altre forme di patologie polmonari secondarie che determinano emorragia o filtrazione di eritrociti nello spazio alveolare e quindi deposito di emosiderina con emosiderosi secondaria (ex. insufficienza ventricolare sinistra).

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CAP 9 LA PATOLOGIA CARDIOPOLMONARE CUORE POLMONARE ACUTO Per cuore polmonare o cardiopatia ipertensiva destra si intende la risposta del cuore di destra ad un aumento acuto o cronico del postcarico cioè ad un aumento della pressione polmonare causata da malattie dei vasi o del parenchima polmonare. La forma acuta si verifica in tutte le circostanze in cui si ha una brusca riduzione del letto vascolare polmonare di almeno il 50%. Il cuore polmonare acuto è un evento improvviso e drammatico che esita nell’insufficienza ventricolare destro e non permette al cuore di adattarsi con meccanismi compensatori quali l’ipertrofia. Si osserva una marcata dilatazione del ventricolo destro che assume una forma ovoidale a volte con assottigliamento della parete. La principale causa è rappresentata dall’embolia polmonare massiva. In genere si tratta di un embolo che si pone a cavallo del tronco polmonare (embolo a sella). Gli emboli possono anche essere piccoli e multipli in quanto anche se non sono in grado di ostruire le arterie polmonari maggiori possono determinare un loro vasospasmo per liberazione di fattori vasocostrittivi (istamina o serotonina) da parte delle piastrine. Clinica È presente dolore toracico simil-anginoso. L’ipertensione polmonare determina dispnea, tachipnea e ipossiemia. L’aumento improvviso del postcarico del ventricolo di destra determina un incremento della pressione ventricolare e ipertensione venosa centrale. La riduzione del precarico del ventricolo di sinistra determina riduzione della portata cardiaca e attivazione ortosimpatica con pallore, sudorazione profusa. Si può avere anche sincope o shock cardiogeno. È presente ipotensione e polso accelerato di ampiezza ridotta. È presente anche un ritmo di galoppo presistolico dovuto alla vigorosa contrazione atriale che deve pompare il sangue nella cavità ventricolare destra dove a causa dell’aumento del postcarico di ha un incremento di pressione.

CUORE POLMONARE CRONICO È dovuto ad ipertensione polmonare che si instaura cronicamente e progressivamente permettendo al cuore di destra di operare meccanismi di adattamento quali l’ipertrofia e la dilatazione. L’ipertensione è secondaria all’aumento delle resistenze vascolari da diverse cause: → broncopatia cronica ostruttiva (asma, bronchite cronica o enfisema) che si associano ad aumento del volume residuo con incarceramento dell’aria negli alveoli che schiaccia le pareti alveolari ed i setti in cui decorrono i capillari che vengono quindi compressi (inoltre nell’enfisema si ha una distruzione dei setti), inoltre la pressione aerea determina una riduzione della pressione transmurale dei vasi → malattie polmonari interstiziali che determinano distruzione dei setti e ispessimento della barriera alveolo-capillare a causa della fibrosi, la quale causa ipossia con conseguente vasocostrizione anomalie della gabbia toracica come cifoscoliosi o malattie neuromusclolari o obesità marcata (sindromi Pickwichiane) che alterano la dinamica respiratoria determinando ipossia cui segue vasocostrizione e riduzione della pompa toraco-addominale che facilita il ritorno venoso al ventricolo destro → tromboembolismo ricorrente in cui gli emboli si organizzano dando origine a trombi che riducono il calibro vasale

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→ malattie primitive che colpiscono le arterie come le arteriti o sclerosi vascolare polmonare primitiva o sclerosi vascolare indotta da farmaci o tossine o radiazioni o secondarie a collagenopatie → ipertensione polmonare primitiva → malattie che inducono costrizione delle arteriole polmonari inducendo acidosi metabolica o ipossiemia (ipossia cronica delle alte quote, ostruzione delle vie aeree principali, ipoventilazione idiopatica alveolare) E’ presente una notevole ipertrofia del ventricolo destro che può raddoppiare in sezione e raggiungere lo stesso spessore del ventricolo di sinistra. All’ipertrofia fa seguito la dilatazione. L’eccessiva dilatazione ventricolare destra porta ad insufficienza funzionale della valvola tricuspide con dilatazione atriale destra con stasi che facilita l’insorgenza di trombosi. La stasi può essere facilitata anche dalla fibrillazione. L’incremento della pressione ventricolare telesistolica determina anche incremento della pressione venosa centrale. La stasi si trasmette in via retrograda al circolo venoso sistemico (congestione venosa) determinando epatosplenomegalia congestizia e quindi edemi declivi (fovea digitale persistente). A livello epatico è presente pseudocirrosi cardiaca. L’ipertensione polmonare cronica determina anche aterosclerosi polmonare con presenza di placche aterosclerotiche in particolare a livello del tronco polmonare. Clinica Lo scarso flusso di sangue nel piccolo circolo determina ipossia e quindi ipossiemia (riduzione della saturazione di ossigeno nel sangue arterioso) con ischemia renale che stimola la produzione di eritropoietina la quale determina poliglobulia (aumento dell’ematocrito e della quantità di emoglobina nel sangue). La poliglobulia determina incremento della viscosità del sangue con aumentata possibilità di trombosi, soprattutto di flebotrombosi favorita dalla stasi venosa che può determinare embolia polmonare. L’ipossiemia determina anche colorito cianotico. L’ipertensione polmonare determina edema con conseguente dispnea da sforzo che tipicamente non regredisce con la posizione seduta e respiro frequente e superficiale a riposo. Possono essere presenti i segni dello scompenso cardiaco destro. All’esame obiettivo l’ipertrofia ventricolare destra eccentrica determina itto palpabile in sede parasternale destra. Possono essere presenti una accentuazione della componente polmonare del II tono, lo sdoppiamento costante del secondo tono (per aumento della durata della sistole del ventricolo di destra) ed un ritmo di galoppo protodiastolico ventricolare destro (a causa della dilatazione) che aumenta durante l’ispirazione che determina un incremento del riempimento ventricolare destro. Può essere presente anche un galoppo protosistolico atriale determinato dall’incremento della pressione ventricolare destra. Il polso giugulare evidenzia un onda a prominente. È spesso rilevabile anche un soffio sistolico da insufficienza tricuspidale che aumenta durante l’ispirazione. La causa di morte più frequente è l’insufficienza ventricolare destra o infezioni polmonari ricorrenti che riducono ancora di più il parenchima polmonare funzionante. diagnosi

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L’ecocardiogramma rivela la dilatazione del ventricolo destro. L’Rx torace evidenzia i segni dell’ipertensione arteriosa polmonare: accentuazione del 2° arco di sinistra (tronco polmonare) e degli ili (diramazioni principali dell’arteria polmonare) cui fa seguito un brusco restringimento (aspetto a racchetta) con riduzione del disegno polmonare (aspetto ad albero potato). L’ECG rivela un onda P ad alto voltaggio ed una deviazione a destra del ventricologramma. L’emogasanalisi rivela la presenza di ipossiemia. L’arteriografia polmonare può rivelare la presenza di alterazioni delle arterie polmonari.

EMBOLIA POLMONARE È una sindrome clinica caratterizzata dall’ostruzione al flusso sanguigno polmonare operata da uno o più emboli che si arrestano a livello della circolazione polmonare. Eziopatogenesi Nel 99% dei casi la causa è una tromboembolia cioè l’embolo si distacca da un trombo. Il trombo può avere partenza da: trombosi venosa profonda degli arti inferiori: surali profonde, poplitee, iliache, femorali (70-80% dei casi), nel 50% dei pazienti con TVP è possibile dimostrare la presenza di una embolia polmonare trombosi in altri distretti venosi sistemici (in particolare a livello pelvico: plesso periprostatico, periuterino e vene ovariche) ventricolo e atrio destro (soprattutto in condizione di dilatazione o di fibrillazione atriale) endocardite tromboembolica ventricolo e atrio di sinistra in presenza di una comunicazione anomala (embolia paradossa) trombosi della succlavia da CVP L’embolia polmonare può far parte della malattia tromboembolica venosa che si manifesta ora con sintomi e segni di tromboembolia polmonare ora con sintomi e segni di trombosi venosa profonda ricorrente, la quale è caratterizzata da uno stato di ipercoagulabilità ematica. L’embolia primitiva dell’arteria polmonare è estremamente rara (meno dell’1% dei casi). → La trombosi polmonare si verifica solo in caso di aterosclerosi polmonare che fa seguito a ipertensione polmonare. → Le altre forme patogenetiche dell’embolia polmonare sono: Embolia grassosa Embolizzazione di liquido amniotico Embolia settica Embolia da corpi estranei Embolia neoplastica Embolia parassitaria L’embolia grassosa consegue alla penetrazione in circolo di grassi neutri originati dal midollo osseo mobilizzato da un focolaio di frattura; si verifica dopo 1-3 giorni dal trauma e può passare misconosciuta nelle forme lievi, come essere rapidamente letale nelle forme massive. L’embolia settica è di solito associata ad endocardite batterica della valvola tricuspide o più frequentemente, a migrazione di tromboemboli infetti delle vene periferiche (in pz. tossicodipendente o portatori di cateteri endovasali, o con shunts per emodialisi o con infezioni pelviche). Il germe quasi sempre coinvolto è lo Stafilococco aureo. Le forme più note di embolia da corpi Estranei sono le talcosi, osservate in soggetti tossicodipendenti che si iniettano, per via endovenosa, polveri di talco, sostanza comunemente usata come supporto a farmaci per somministrazione orale.

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Le embolie da migrazione endovascolare di parassiti (più frequentemente del genere Schistosoma o di cellule tumorali) hanno evoluzione clinica assai lenta; In tutti questi casi la fisiopatologia ed il quadro clinico sono prevalentemente riconducibili all’ARDS in quanto gli emboli sono spesso di piccole dimensioni (microemboli) e determinano una reazione infiammatoria che è predominante sugli effetti dell’ostruzione vascolare. Fisiopatologia Le conseguenze dell’ostruzione dipendono dalle dimensioni dell’embolo: emboli di grandi dimensioni possono occludere l’arteria polmonare principale o uno dei suoi rami maggiori o disporsi a cavallo della biforcazione del tronco polmonare (embolo a sella) emboli di piccole dimensioni ostruiscono ramificazioni dell’arteria polmonare e dalle condizioni della circolazione bronchiale che dipende dalla capacità di pompa del ventricolo sinistro che può essere ridotta soprattutto in individui anziani. Il trombo si localizza preferenzialmente nel polmone di destra. A seconda delle condizioni del circolo, si avranno diversi esiti derivati dall’embolia: se la circolazione bronchiale non è compromessa si ha emorragia polmonare che si manifesta come un’area rossastra priva di necrosi con spazi alveolari allagati senza compromissione dell’architettura alveolare se la circolazione bronchiale è compromessa si ha infarto, che colpisce in genere i lobi inferiori e tende ad essere multiplo l’infarto polmonare è emorragico, è caratterizzato da necrosi ischemica, ha la forma di un cuneo con l’apice rivolto verso l’ilo che corrisponde in genere alla sede dell’ostruzione. Poichè il flusso polmonare è distribuito nel polmone in base al gradiente idrostatico cioè è maggiore alla base e minore all’apice, gli emboli polmonari occludono preferenzialmente le arterie dei lobi inferiori. Ciò ha come conseguenza la ridistribuzione del flusso polmonare verso i segmenti non occlusi, prevalenti nella metà superiore del polmone. La riduzione della perfusione polmonare determina aumento del rapporto V/Q con ipossiemia associata a ipocapnia secondaria a iperventilazione. Gli emboli normalmente vanno incontro a risoluzione attraverso la retrazione e la fibrinolisi. Quando ciò non si verifica e si ha organizzazione degli emboli con formazione di placche fibrose. Se si verificano episodi ricorrenti di tromboembolia la progressiva ostruzione arteriosa determina aumento della pressione polmonare con conseguente cuore polmonare cronico (ipertensione polmonare postembolica). Clinica L’embolia polmonare può dare luogo a diversi quadri clinici. dispnea acuta quando la compromissione del letto vascolare polmonare è inferiore al 50% (embolia polmonare submassiva). L’esordio è generalmente improvviso con dispnea, tachipnea (iperventilazione compensatoria), dolore toracico di tipo pleurico cioè che si accentua con il respiro e spesso ipossiemia con ipocapnia da iperventilazione. L’ipossiemia determina tachicardia riflessa. All’esame obiettivo può essere presente cianosi dovuta all’ipossiemia e si possono avere rantoli crepitanti dovuti all’edema. infarto polmonare quando la circolazione bronchiale è compromessa. Si manifesta con emottisi (l’infarto è di tipo emorragico) tosse, pleurite, febbre, leucocitosi, infiltrato polmonare e versamento, di solito si associa anche a ipossiemia. cuore polmonare acuto

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quando la compromissione del letto vascolare polmonare è superiore al 50% (embolia polmonare massiva). Si manifesta con dolore toracico similanginoso, dispnea, tachipnea, ipossiemia, ipertensione venosa centrale, sincope o shock cardiogeno. cuore polmonare cronico quando si hanno frequenti episodi di embolia che determinano una compromissione cronica del letto vascolare polmonare a causa dell’organizzazione degli emboli che determinano una riduzione del lume dei vasi polmonari (ipertensione polmonare postembolica). Si manifesta con dispnea cronica, astenia, ipossiemia, ipertensione polmonare severa fino allo scompenso cardiaco destro. Diagnosi Due obiettivi principali e sequenziali: Diagnosi di TEP Dimostrazione dei fattori causali Diagnosi di TEP → RX torace Avendo una bassa sensibilità e specificità è poco importante per la ricerca dei segni positivi di ETP mentre è importante per escludere altri tipi di patologia che possono essere responsabili della sintomatologia. Mette in evidenza: Dilatazione dell’arteria polmonare (accentuazione del 2° arco cardiaco sinistro) innalzamento del diaframma per la riduzione del volume toracico e della ventilazione causata dal dolore toracico e per la perdita del surfactante nelle zone ipoperfuse che determina atelettasia riduzione del disegno polmonare nel territorio ischemico a valle dell’ostruzione con ipertrasparenza (segno di Westermark) che è l’equivalente radiologico dell’ipoperfusione evidenziata dalla scintigrafia comparsa di infarto polmonare come opacità a forma di cuneo con apice all’ilo e base verso il margine polmonare o come opacità convessa verso l’apice polmonare (gobba di Hampton) strie lamellari che corrispondono a zone di atelettasia in genere nei lobi inferiori (rare) versamento pleurico spesso di modesta entità e monolaterale (presente nel 50% dei pazienti) → Scintigrafia polmonare ventilatoria e perfusionale La scintigrafia perfusionale permette di documentare la distribuzione del flusso polmonare tramite la radioattività di aggregati di albumina marcati con un isotopo radioattivo iniettato per via endovenosa che danno una immagine positiva del polmone, in caso di occlusione vascolare si evidenzia quindi un area di ridotta captazione. → TC spirale La TC con m.d.c. consente l’analisi del distretto vascolare. Permette di visualizzare emboli all’interno dei vasi polmonari fino alle arteria segmentarie mentre è meno sensibile per le arterie subsegmentarie. Permette inoltre la visualizzazione del parenchima polmonare suggerendo eventuali diagnosi alternative. → Angiografia polmonare (angiopneumografia) È un esame invasivo che si esegue durante cateterismo destro, consente la visualizzazione dei vasi polmonari tramite iniezione del mezzo di contrasto nell’arteria polmonare. Evidenzia l’ostruzione del circolo polmonare che si manifesta come un difetto di riempimento a margine convesso, con passaggio di una scarsa quantità di mezzo di contrasto a valle dell’occlusione (immagine a coda di topo). Da dimostrazione diretta degli emboli polmonari e fornisce una mappa precisa di distribuzione delle occlusioni vascolari. Assume una grande importanza nelle embolie gravi non solo per un preciso bilancio prechirurgico ma anche per la possibilità di intervento terapeutico diretto attraverso tecniche di radiologia interventistica: fibrinolisi locoregionale. → Emogasanalisi

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Evidenzia ipossiemia (PO2 21 giorni) disseminazione batterica (batteriemia) che può complicarsi con sepsi (i germi capsulati non danno CID a meno che non vi siano dei deficit immunitari) e disseminazione metastatica con meningite, endocardite e artrite (in epoca preantibiotica era frequente la triade del Marchiofava: polmonite, endocardite, meningite) NB: la polmonite da Stafilococco (che è facilmente chemioresistente) tende ad essere necrotica con formazione di microascessi. Nel bambino non si verifica necrosi tissutale ma si hanno delle formazioni cistiche che possono venire insufflate di aria con formazione di pneumatoceli che si manifestano come bolle (l’aria costringe in basso il liquido). Forma broncopolmonare la broncopolmonite è preceduta sempre da una bronchite o bronchiolite. Possiamo distinguere 2 forme: forma endobronchiale = bronchiolo o bronco + parenchima a valle forma peribronchiale = bronco + parenchima adiacente (coinvolgimento per via linfatica o per contiguità) Macroscopicamente è caratterizzata da focolai di consolidamento disseminati o confluenti che interessano soprattutto i lobi inferiori, dove più facilmente tendono a ristagnare i secreti. Le lesioni elementari sono analoghe a quelle della polmonite lobare ma sono asincrone cioè sfalsate nel tempo poichè i germi arrivano in tempi diversi. La lesione è in genere profonda e raramente subpleurica. a focolai disseminati in cui non c’è mai interessamento pleurico a focolai confluenti (pseudolobare) in cui ci può essere interessamento pleurico In genere la broncopolmonite guarisce spontaneamente ma può dare luogo ad ascesso polmonare o rarissimamente a carnificazione polmonare con fibrosi polmonare circoscritta.

In entrambi i casi (polmonite lobare o broncopolmonite), l’essudato infiammatorio determina ispessimento della barriera alveolocapillare con riduzione degli scambi gassosi che determina ipossia che non si associa a ipercapnia a causa dell’iperventilazione compensatoria.

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L’ipossia si manifesta con cianosi e dispnea. La cianosi è massima nell’epatizzazione rossa quando la presenza dell’essudato riduce l’ossigenazione del sangue senza impedirne il circolo con aumento del rapporto V/Q, mentre nello stadio di epatizzazione grigia la cianosi si riduce perchè la compressione dei capillari determina l’esclusione delle zone interessate dalla circolazione polmonare (rapporto V/Q normale). In questa fase inoltre la polmonite lobare non trae giovamento dall’ossigenoterapia perchè le zone colpite sono escluse sia dalla ventilazione che dalla perfusione. L’esordio è in genere brusco con febbre alta (39-41°) e brividi improvvisi. La febbre è continua o subcontinua nella polmonite da pneumococco mentre è continuo-remittente nella polmonite da altri batteri ed è intermittente nella polmonite stafilococcica. Il paziente accusa malessere generale con spiccata adinamia ed è presente cianosi, dispnea e tachicardia. Spesso è presente un dolore toracico di origine pleurica puntorio localizzato in corrispondenza del focolaio broncopneumonico, accentuato dalla tosse e dalla respirazione che determinando l’interruzione del respiro profondo determina tachipnea e polipnea (respiro superficiale). La tosse dapprima secca diventa produttiva con espettorato mucopurulento e talvolta croceo (rugginoso), soprattutto nelle fasi finali. Nella polmonite da anaerobi l’espettorato è marroncino e maleodorante, nella polmonite da Pseudomonas è verdastro e nella polmonite da Stafilococco è purulento e denso. Può essere presente herpes labialis da riattivazione In alcuni pazienti si può avere distensione addominale da meteorismo che può essere di entità tale da assumere l’aspetto di un ileo paralitico. Nell’evoluzione spontanea si ha sfrebbramento per crisi dopo 7-9 giorni con sudorazione profusa. Quando si instaura terapia antibiotica si ha un miglioramento del quadro clinico in circa 24 ore ma nel 50% dei pazienti la temperatura si normalizza dopo 4-6 giorni. → All’esame obiettivo l’emitorace interessato è ipoespansibile, è presente ottusità dovuta al consolidamento polmonare, aumento del FVT, rantoli crepitanti soprattutto nel periodo iniziale (crepitatio index) e nella fase di risoluzione (crepitatio redux) e eventualmente un soffio bronchiale (nella fase di epatizzazione rossa in cui il consolidamento è tale da non permettere l’ingresso di aria). È presente broncofonia: facendo pronunciare al paziente il numero 33 sembra che il suono parta dalla zona addensata. La pleurite parapneumonica o reattiva determina sfregamenti pleurici e il soffio pleurico. → L’Rx torace mostra nella polmonite lobare un area di opacità omogenea e densa a contorni netti con estensione lobare o sublobare. È spesso presente un broncogramma aereo cioè la proiezione dell’immagine iperchiara del bronco pervio sullo sfondo di del parenchima opaco. In caso di broncopolmonite invece sono presenti opacità alveolari multiple a chiazze con tendenza alla distribuzione segmentaria, il broncogramma aereo può essere assente per la partecipazione del bronco. → È in genere presente una spiccata leucocitosi neutrofila fino a 15-25000 con presenza anche di forme immature come forme a banda (non segmentate) o metamielociti. → L’esame colturale dell’espettorato permette di giungere alla diagnosi eziologica tramite esame a fresco e poi esame colturale. In forme particolarmente gravi possono essere utilizzate anche tecniche invasive quali biopsia, puntura retrosternale e broncoscopia con biopsia o BAL (iniezione di sostanza fisiologica tramite l’endoscopio e poi aspirazione). → Va fatta anche l’emocoltura che è positiva nel 30% dei casi e la ricerca dell’antigeni solubili nel sangue e nelle urine tramite latex test, che è una metodica che non viene inficiata dall’antibioticoterapia perché la distruzione batterica determina un incremento dell’eliminazione dell’Ag.

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Di solito la polmonite batterica tipica si risolve spontaneamente dopo 7-10 giorni, ma se va in contro a complicazioni può anche portare a morte. → Polmonite da Pneumococco: penicillina G (ampicillina, cefalosporine, rifampicina, teicoplanina). → Polmonite da Stafilococco: cloxacillina, rifampicina, teicoplanina, vancomicina. → Batteri gram negativi anaerobi: leftazine, tienamicina, aminoglicosidi, piperacillina. → Anaerobi: cefoxitina, metronidazolo, clindamicina. L’antibiotico di prima scelta delle CAP è la claritromicina, mentre nei pazienti ospedalizzati, immunodepressi o comunque > 60 anni è consigliabile l’associazione tra una cefalosporina di III generazione e un aminoglicosidi o un carbapenemico. È disponibile anche la vaccinazione antipneumococcica costituita da numerosi Ag capsulari di diversi sierotipi. Polmonite atipica È così chiamata per differenziarla da quella tipica cioè quella lobare. Viene infatti definita come in infiammazione acuta con caratteristiche cliniche e radiologiche diverse dalla polmonite Pneumococcica. Al contrario della polmonite tipica infatti si ha mancanza di essudato alveolare e alterazioni infiammatorie a focolai limitate al setto alveolare e all’interstizio (polmonite interstiziale). A questo gruppo appartiene anche la SARS (coronavirus), responsabile dell’epidemia del 2003, e l’epidemia influenzale del 1918 provocata da un virus infulenzale con antigeni H5N1. È causata da vari microrganismi: Mycoplasma Pneumoniae Clamidia Pneumoniae Rickettzie Virus influenzali tipo A e B Virus respiratorio sinciziale Adenovirus Rhinovirus Virus parainfluenzale Virus della varicella Virus della rosolia Ciascuno di questi agenti può causare una semplice infezione delle vie aeree superiori (raffreddore) o una infezione più grave delle basse vie respiratorie che è associata a elementi favorenti: Bambini o anziani Malnutrizione Alcolismo Malattie debilitanti La gravità della polmonite può dipendere anche da una superinfezione batterica. Il coinvolgimento bronchiale infatti può determinare necrosi dell’epitelio ciliato con riduzione della clereance muco-ciliare e quindi aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche. L’estensione può essere: Lobare Zonale Unilaterale Bilaterale A differenza della polmonite tipica non si ha consolidamento polmonare, e l’interessamento alveolare è limitato, in quanto il processo si estende tipicamente all’interstizio.

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Una caratteristica della polmonite atipica è la cosiddetta dissociazione clinico-patologica cioè il fatto che alla sintomatologia clinica non corrispondano reperti all’esame obiettivo o questi sono molto scarsi (l’RX invece da una immagine ben visibile). L’esordio è in genere graduale con febbre remittente irregolare senza brividi. In genere si ha tosse secca insistente anche se questa può essere anche assente. L’escreato è scarso e mucoso, raramente striato di sangue se il processo infiammatorio porta alla rottura di vasi. È presente bruciore retrosternale tipo trachite che si accentua con i colpi di tosse. Si ha febbre, cefalea, astenia e mialgia. Difficilmente si hanno sintomi pleurici. All’esame obiettivo non sono presenti particolari reperti. In genere non si verifica ispessimento della barriera alveolo-capillare e quindi non si ha dispnea e cianosi. → Nel 20% dei casi infatti l’esame obiettivo è completamente negativo. → All’Rx sono presenti opacità alveolari disomogenee a limiti non netti (a vetro smerigliato) o opacità reticolo-nodulari. Alla spirometria nelle forme lobari o interstiziali si possono avere dei quadri di tipo restrittivo con riduzione dei volumi statici e dinamici. Gli esami di laboratorio evidenziano una linfocitosi con incremento relativo di monociti e linfociti ( non è presente leucocitosi neutrofila). La VES e gli altri indici aspecifici sono di poco alterati. → Mycoplasma Pneumoniae: tetracicline, macrolidi → Clamydia Psittaci: tetracicline. → Coxiella Burnetii: tetraciline, macrolidi. → Pneumocistis Carinii: cotrimoxazolo. N.B. le tetracicline non vengono utilizzate nel bambino perché determinano ipoplasia dentaria ed anomalie delle ossa. inizio febbre brivido Dolore toracico tosse espettorato Sindrome influenzale Dispnea e cianosi Frequenza del polso Herpes labialis EO torace Rx torace Leucocitosi neutrofila VES e altri indici aspecifici emocoltura CIE latex Sensibilità a penicillina aminoglicosidi Sensibilità a tetracilcine macrolidi

Polmonite atipica graduale Remittente irregolare assente retrosternale Secca stizzosa mucoso Presente assenti Bradicardia relativa Assente Povertà di reperti Opacità estese smerigliato assente Variabili negativa negativa e negativa e positiva

a

Polmonite tipica Brusco Continua o subcontinua Presente Pleurico Produttiva Purulento rugginoso Quasi sempre assente (può precedere la polmonite in caso di soprainfezione) Presenti Tachicardia Spesso presente Segni di addensamento vetro Opacità dense Presente Alterate Positiva Positiva Positiva negativa

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Polmonite da Mycoplasma Pneumoniae È detta anche polmonite atipica primaria ed è la più frequente forma di polmonite interstiziale. Micoplasma Pneumoniae non possiede parete cellulare e pertanto non risponde alla penicillina. La diffusione è ubiquitario a carattere endemico. Colpisce tutte le età ma più frequentemente bambini e giovani adulti. La modalità di trasmissione è interumana legata all’inalazione di goccioline provenienti dal nasofaringe o per contatto diretto con una persona infetta o con oggetti contaminati di recente con secrezioni del naso o della gola di un paziente con infezione acuta. Sono colpite soprattuto comunità studentesche, militari, famiglie. Si associa a epidemie di infezioni delle vie respiratorie superiori che poi possono progredire a polmonite. L’incubazione è di 14 giorni. La diagnosi viene fatta tramite indagini sierologiche (FC, EAI, IFA) che ricercano gli Ab verso il microrganismo e tramite la ricerca del movimento sierologico aspecifico rappresentato dalle agglutinine a frigore. Malattia dei legionari È così chiamata una forma di polmonite causata da Legionella Pneumophila un batterio gram – che viene coltivato con difficoltà a causa delle sue notevoli esigenze nutrizionali. Il serbatoio è a livello di acquitrini e terreni umidi, ma anche sistemi di refrigerazione e di riscaldamento e sistemi di aria condizionata. Si annida in particolare nelle giunture. Generalmente è responsabile di CAP ma può dare anche epidemie ospedaliere (secondo la legge basta la segnalazione di 2 casi in 6 mesi perché l’ospedale venga chiuso). Colpisce soprattutto bambini, anziani e pazienti immunodepressi o debilitati. Si trasmette tramite l’inalazione di aerosol contaminato. La prima epidemia fu documentata nel 1976 e si verificò nei partecipanti ad un raduno dei reduci della II guerra mondiale svoltosi a Philadelphia. È una broncopolmonite (alveolite) a focolai diffusi confluenti o non confluenti. Frequentemente tende a complicarsi con microascessi. Le lesioni hanno carattere distruttivo con tendenza all’organizzazione ed alla formazione di cicatrici. Il periodo di incubazione è di circa 6 giorni. È presente febbre elevata con brividi, tosse, dispnea, dolore pleurico e sputo striato di sangue (per rottura di piccoli vasi durante l’ascessualizzazione). Sono presenti anche sintomi generali come malessere, cefalea, mialgie, anorresia, diarrea, nausea, vomito. È presente anche bradicardia relativa e si può avere perdita del sensorio. Si ha modesta leucocitosi ( non è presente leucocitosi neutrofila) e incremento della VES. Sono presenti anche manifestazioni extrapolmonari quali anomalie neurologiche, pericardite, endocardite e insufficienza renale. Queste sembrano essere dovute alla produzione di numerose esotossine e di una endotossina. La letalità è del 7-15%. → All’Rx è presente addensamento polmonare e versamento pleurico. L’interessamento sistemico determina incremento delle transaminasi, alterazione degli indici di funzionalità renale e iponatremia. → La diagnosi eziologica viene fatta tramite indagini sierologiche o immunofluorescenza indiretta su espettorato o aspirato transtracheale o biopsia polmonare. → La coltura non pone problemi di contaminazione perché il terreno è talmente selettivo che impedisce la crescita di eventuali specie contaminanti. → È possibile anche la ricerca dell’Ag urinario della Legionella.

ASCESSO POLMONARE È un processo necroticosuppurativo del parenchima polmonare (polmonite purulenta necrotizzante). Sono frequentemente interessati Stafilococcus Aureus e Streptococchi e germi anaerobi normalmente localizzati nel cavo orale.

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Il meccanismo patogenetico più importante è rappresentato dall’evoluzione di una polmonite da aspirazione per cui fattori predisponenti sono: infezioni del cavo orale alterazione della deglutizione (coma, anestesia) ostruzione delle vie aeree di tipo meccanico da corpi estranei o neoplasie ostruzione delle vie aeree di tipo funzionale da BPCO particolarmente seria è l’aspirazione di contenuto gastrico poichè contribuiscono all’infiammazione anche l’azione irritante del cibo e l’azione lesiva del succo gastrico. Altre cause di ascesso polmonare sono: complicazione di infezioni batteriche soprattutto in pazienti immunodepressi embolie settiche soprattutto da tromboflebiti e endocarditi batteriche vegetanti che determinano infarto settico carcinoma endobronchiale che determina ostruzione con atelettasia o subocclusione con ristagno di secrezioni che favoriscono episodi broncopneumonici ricorrenti diffusione da focolai di infezione in organi contigui: esofago, cavo pleurico, spazio subfrenico, colonna vertebrale ferita penetrante disseminazione ematogena (a differenza dell’ impianto di un embolo settico si ha la presenza solo dei germi senza materiale trombotico e sono presenti tanti piccoli ascessi multipli, foruncolosi, anziché solo alcuni più grandi) Gli ascessi da aspirazione sono molto più frequenti nel polmone di destra poichè il bronco principale di destra forma un angolo rispetto alla trachea che è meno marcato rispetto a quello del bronco di sinistra e sono in genere singoli. La localizzazione inoltre è in rapporto alla posizione del paziente: paziente in piedi: segmenti basali del lobo inferiore di destra paziente in decubito laterale destro: segmento apicale del lobo inferiore, segmento basale del lobo superiore paziente in decubito laterale sinistro: segmento superiore del lobo inferiore Gli ascessi che si hanno come complicanza di polmoniti o bronchiectasie sono invece multipli diffusi e a localizzazione basale. Gli ascessi conseguenti a batteriemia o emboli settici sono multipli e possono colpire qualsiasi regione del polmone (più frequenti in lobi superiori che sono più colpiti da infarto polmonare) L’ascesso è costituito da una cavità che deriva dalla necrosi del parenchima polmonare. La cavità contiene pus se è prodotta da piogeni o materiale pus-simile maleodorante se è prodotta da batteri anaerobi. Nel suo processo di crescita l’ascesso tende a distruggere la parete di un bronco svuotandosi al suo interno. Se il bronco drena tutto il contenuto dell’ascesso questo appare vuoto se invece ne drena una parte si ha presenza di materiale necrotico pus e aria che da origine a livelli idroaerei. In caso in cui non ci sia comunicazione con il bronco se l’ascesso è da piogeni non sono presenti livelli idroaerei mentre se l’ascesso è da anaerobi possono comunque essere presenti livelli idroaerei dovuti alla produzione di gas da parte dei batteri stessi. Quando avviene lo svuotamento il contenuto dell’ascesso viene eliminato all’esterno tramite espettorato purulento che se caratterizzato da abbondanza di materiale da luogo alla cosiddetta vomica. Se l’ascesso è di piccole dimensioni tende alla guarigione che è accelerata dalla terapia antibiotica, se invece diventa di grandi dimensioni difficilmente tende a guarire ed è necessaria la terapia chirurgica che evita l’insorgenza di complicazioni.

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Complicazioni quando l’ascesso è subpleurico tende a determinare, analogamente alla polmonite, una pleurite fibrinosa circoscritta, se però l’ascesso si apre nel cavo pleurico si ha la diffusione dei microrganismi nel cavo pleurico con formazione di una pleurite purulenta fino all’empiema se si forma una fistola tra ascesso e cavo pleurico e c’è comunicazione tra l’ascesso ed un bronco si realizza una fistola broncopleurica che provoca uno pneumotorace detto piopneumotorace l’apertura dell’ascesso nel mediastino da origine a mediastinite dall’ascesso possono partire emboli settici che determinano ascessi a distanza in particolare l’ascesso cerebrale quando un ascesso (primario) si apre in un bronco durante la espulsione parte del suo contenuto (pus o materiale necrotico contenente batteri) viene diffuso nelle parti declivi rispetto al bronco drenante con formazione di ascessi secondari che a differenza degli ascessi multipli sono asincroni il materiale necrotico della cavità ascessuale non drenata diventa facilmente sede di infezioni sovrapposte da parte di saprofiti e lo stato di infezione continua porta alla gangrena polmonare con formazione di ampie cavità Clinica l’esordio può essere acuto con sintomatologia simile a quella di una polmonite: febbre, brividi, dolore toracico, tosse con escreato purulento di odore fetido in caso di infezione da anaerobi. A volte invece se l’ascesso è la complicanza di un episodio infettivo la sintomatologia è più sfumata. Può anche essere presente tosse senza espettorato. Quando un ascesso di dimensioni grandi si svuota in un bronco si può avere la vomica rappresentata da emissione di abbondante quantità di espettorato purulento e emorragico. Se alla vomica segue il totale svuotamento dell’ascesso si può assistere al miglioramento del quadro clinico. All’esame obiettivo è presente ottusità, riduzione del murmure e crepitii circoscritti. Diagnosi All’Rx torace è presente un addensamento omogeneo nel cui contesto appare precocemente un’area più chiara segno dell’escavazione. La presenza di un’immagine escavata con all’interno livelli idroaerei è indice di svuotamento dell’ascesso in un bronco. La broncoscopia permette il prelievo del materiale purulento dal bronco di drenaggio su cui può essere fatto l’esame microbiologico. I dati di laboratorio evidenziano leucocitosi neutrofila ed incremento della VES.

TUBERCOLOSI POLMONARE È una malattia infettiva cronica granulomatosa a prevalente localizzazione polmonare causata dal Mycobacterium Tuberculosis (può anche non essere granulomatosa perché questo dipende dalle capacità di risposta dell’ospite). L’infezione da parte del germe costituisce la condizione necessaria ma non sufficiente perchè si instauri la malattia che si verifica infatti solo nel caso in cui si creino particolari rapporti tra il germe e l’ospite. Infezione = condizione che consegue al contatto con il M.T. , viene espressa dall’ipersensibiità tubercolinica Malattia = processo morboso secondario all’infezione caratterizzato da segni e sintomi clinici. Epidemiologia 1/3 della popolazione mondiale presenta l’infezione (90-98% nei paesi invia di sviluppo, 60% di individui in età lavorativa). L’incidenza della malattia è di 8 milioni l’anno con una mortalità di 2.8 milioni. In Italia fino al 1989-90 c’è stato un declino dell’incidenza poi c’è stata un inversione di tendenza dovuta all’incremento di condizioni predisponenti quali HIV e immunodepressione. Altri fattori predisponenti sono: malnutrizione (anche in corso di malattia peptica o malassorbimento) alcolismo cirrosi malattie croniche debilitanti diabete

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linfoma di Hodking trattamento con corticosteriodi o immunosoppressori malattie croniche polmonari età avanzata (il soggetto con età > 65 è più suscettibile in particolare alla riattivazione) La coninfezione con l’HIV in particolare determina una deplezione di linfociti T CD4+ molto grave (la TBC d’altra parte può determinare la riattivazione del virus: effetto sinergico). Fattori che determinano una maggiore incidenza nei paesi in via di sviluppo sono: affollamento cattive condizioni igieniche povertà guerre civili scarso impegno governativo condizioni economiche scadenti in passato venivano colpiti soprattutto bambini e giovani adulti, ultimamente si è avuto uno spostamento dell’età in avanti. La diffusione della malattia dipende dalle capacità di resistenza della popolazione. Degli infettati il 90% è infetto ma non contagioso, il 10% è malato e di questi il 50% è contagioso, quindi di tutti gli infettati il 5% è diffusore della malattia. Per mantenere un trend di infezione stabile quindi un diffusore deve infettare almeno 20 persone (il 5% di 20 è 1). Eziologia La TBC viene contratta per infezione da parte di: Mycobacterium Tuberculosis Mycobacterium Bovis che viene ingerito tramite il latte non pastorizzato e determina TBC intestinale Il Mycobacterium Tuberculosis o bacillo di Koch ha particolari caratteristiche: Gram+, asporigeno, acido alcol resistente ciò ne permette l’identificazione con particolari tecniche di colorazione (metodo di Ziehl-Nielsen) aerobio stretto, per questo motivo infetta soprattutto le zone apicali del polmone ben ventilate e si accresce più rapidamente nelle caverne, mentre non sopravvive in condizioni di necrosi caseosa l’accrescimento è ritardato da PH acido (< 6.5), anaerobiosi, acidi grassi a lunga catena, condizioni che si hanno in corso di necrosi caseosa lenta moltiplicazione (circa 20 ore) e metabolismo ciò è legato al lento esordio e progressione della malattia presenza di mutanti primitivamente chemioresistenti che rende necessaria una polichemioterapia presenza di lipidi di superficie che conferiscono resistenza alla disidratazione e agli agenti chimici, per questo motivo i bacilli possono sopravvivere a lungo nell’ambiente esterno senza tuttavia moltiplicarsi sensibilità ai raggi ultravioletti che determina l’inattivazione del batterio alla luce solare I micobatteri inoltre sono in grado di sopravvivere all’interno dei macrofagi tramite l’inibizione della fusione tra fagosoma e lisosoma. Sono inoltre capaci di inibire in diversi modi la risposta immune. Vi sono 2 sorgenti di infezione: Uomo: tramite espettorato emesso con la fonazione, lo starnuto o la tosse, ma anche tramite le altre secrezioni biologiche, le urine e le feci (in corso di TBC miliare) Bovini: tramite il latte infetto Le vie di infezione principale sono: Respiratoria Intestinale

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Cutanea tramite l’infezione di ferite (TBC cutanea) Si può anche avere infezione durante il passaggio nel canale del parto (cheratocongiuntivite). Il rischio di trasmissione è in funzione di diversi fattori: carica batterica emessa: dipende dal tasso di produzione e eliminazione da parte del soggetto contagioso, un paziente infetto può anche non essere infettante, la capacità di produzione dipende da gravità e stadio di TBC, il maggiore pericolo è costituito dai pazienti portatori di caverne, in quanto essendo queste lesioni comunicanti con l’albero bronchiale sono caratterizzate da un’alta pO2 che favorisce la proliferazione batterica Frequenza e durata di esposizione al contagio: il rischio è maggiore per soggetti conviventi in ambienti ristretti con pazienti che eliminano i bacilli con l’espettorato (ex. familiari) Condizioni dell’ambiente: gli ambienti chiusi, poco illuminati e scarsamente areati aumentano la concentrazione dei bacilli nell’aria Condizioni di recettività dell’ospite: condizioni generali e immunitarie Patogenesi I micobatteri si trovano nell’ambiente all’interno dei cosiddetti nuclei bacilliferi (droplet) che vengono trasportati dai flussi d’aria anche a notevoli distanze, la trasmissione quindi non è necessariamente diretta ma può essere anche indiretta per contaminazione ambientale. Essi hanno dimensioni di 1-3µ e contengono 1-3 bacilli vivi e vitali. Una volta inalati i nuclei bacilliferi di maggiori dimensioni vengono intrappolati nello strato mucoso delle vie aeree e drenati all’esterno tramite la clereance mucociliare, le particelle più piccole (circa 50%) invece penetrano fino a livello alveolare dove determinano una flogosi (alveolite siero-fibrino-emorragica) del tutto aspecifica con essudato e numerosi PMN. Successivamente subentrano i macrofagi alveolari che fagocitano attivamente i microrganismi. Nei macrofagi non attivati i micobatteri sono in grado di sopravvivere e moltiplicarsi grazie al cosiddetto fattore cordale che inibisce la fusione tra fagosoma e lisosoma. I macrofagi attivati invece sono in grado di indurre il killing intracellulare dei bacilli tramite soprattutto la produzione di enzimi lisosomali e radicali dell’ossigeno. L’insieme del focolaio di flogosi parenchimale e della linfoadenopatia collegati da fenomeni linfoangitici prende il nome di complesso primario. L’ipersensibilità di tipo ritardato si manifesta in genere dopo 4 settimane dall’infezione e determina una reazione di tipo specifico nei confronti del batterio rappresentata dalla formazione del granuloma tubercolare o tubercolo. In genere il granuloma viene incapsulato da un processo di fibrosi cui può seguire la deposizione di sali di calcio che da il caratteristico aspetto agli esiti radiologici della lesione (evoluzione fibrocalcifica). All’interno del focolai può anche crearsi una zona di necrosi tessutale (necrosi caseosa) in cui si crea un ambiente ostile alla sopravvivenza dei micobatteri. Ciò avviene in condizioni in cui la carica microbica è elevata e si ha una maggiore produzione di TNF da parte dei macrofagi che vengono attivati dal lipoarabinomannano. La necrosi caseosa determina delle condizioni di riduzione del metabolismo dei bacilli (PH acido,acidi grassi a lunga catena, anaerobiosi) ed ha perciò lo scopo di distruggere il bacillo, ma determina anche delle lesioni parenchimali. In queste condizioni i micobatteri possono soccombere dando origine ad una lesione sterile o possono crearsi delle condizioni di equilibrio per cui i batteri sopravvivono in condizioni di metabolismo molto torpido (murati vivi) anche per tutta la durata della vita del paziente e possono riattivarsi in particolari condizioni favorevoli. La riattivazione delle lesioni quiescenti sta alla base del fenomeno di riattivazione endogena. In una minoranza dei casi la capacità aggressiva dei batteri supera le capacità di difesa immunologiche e le lesioni non vengono circoscritte ma il materiale caseoso va in contro a colliquazione formando un materiale fluido che costituisce un ottimo materiale di coltura per M.T. che vi si moltiplica attivamente cosicchè

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quando questo viene espulso attraverso le vie aeree si ha facilmente la diffusione dell’infezione nelle vie aeree e il contagio tramite l’espettorato. In sostanza quindi il tipo di risposta dipende dal bilancio tra la produzione di TNF e INFγ: ΙΝFγ è fondamentale perchè determina l’attivazione macrofagica e stimola l’immunità cellulo mediata (aspetto produttivo) ΤΝF sta invece alla base della formazione della necrosi caseosa e quindi delle lesioni parenchimali (aspetto distruttivo) Gli spettri possibili di evoluzione dopo il contatto con il batterio sono: → Guarigione (90%) Guarigione completa con fibrosi:cicatrice fibrosa; mantux positiva; no riattivazione Complesso primario (tipico o atipico), sterilizzazione dell’infezione, guarigione per fibrosi; mantux positiva, no riattivazione → Infezione latente (5%) Complesso primario con batteri “murati vivi” nel contesto della lesione, lesione infetta, mantux positivo, possibilità di riattivazione rio → Progressione (5%) Complesso primario attivo, lesioni progressive immediatamente dopo il contagio Tubercolosi post primaria, lesioni progressive ma non immediatamente dopo il contagio Tubercolosi subprimaria: fenomeni che si hanno parallelamente all’evoluzione del complesso prima Tubercolosi cronica: forme complesse e distruttive di tubercolosi, che si formano dopo anni di malatia Forme cliniche Complesso primaro tipico (evoluzioni) Può svilupparsi oltre che nel polmone anche nell’intestino e nella cute. Nel polmone predilige la parte superiore del lobo inferiore, la parte inferiore del lobo superiore soprattutto a livello subpleurico dove c’è una elevata PO2. → L’infezione polmonare si manifesta inizialmente con una triade sintomatologica chiamata complesso primario di Ghon. Esso è caratterizzato da: focolaio parenchimale subpleurico (di solito nel polmone di destra, nella scissura interlobare fra superiore e medio) linfangite consensuale (cioè dalla stessa parte del focolaio parenchimale) caratterizzata da strie grigiorossastre Adenopatia satellite: linfonodi aumentati di volume e ridotti di consistenza, al taglio colorito rossastro con punteggiatura giallastra (espressione di necrosi caseosa) istologicamente come il focolaio parenchimale Poiché nella prima fase della infezione i micobatteri si disseminano per via ematogena, questo complesso primario non si trova necessariamente solo nel polmone, e anche se la sua genesi in altri organi è un evento raro, è comunque possibile. Il complesso primario si forma immediatamente, prima ancora che si formi la reazione di DTH. Quindi si può osservare una doppia morfologia di questo complesso: Forma recente: nodulo simile ad una ciliegia di 1-1.5 cm di diametro, rossastro ben delimitato, reazione aspecifica (alveolite siero-fibrino-emorragica: cellule alveolari desquamate, essudazione sierosa, fibrina, leucociti, eritrociti)

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Forma tardiva: reazione granulomatosa (dopo l’instaurazione della DTH, 2-4 settimane): nodulo grigio giallastro più o meno differenziato verso un granuloma con vallo linfocitario e anello fibroblastico (più o meno sviluppato in rapporto alla resistenza che il paziente ha sviluppato) Il decorso di questo complesso primario è variabile. Complessi primari atipici (evoluzione) Ci sono alcune condizioni, dipendenti da molteplici fattori individuali e di carica batterica, in cui il complesso primario non ha la morfologia descritta prima oppure differisce per altre caratteristiche. Questi complessi primari sono detti atipici pur non essendo così rari, e hanno una notevole importanza diagnostica. Impianto contemporaneo di BK con creazione di focolai multipli: come già ricordato, ciascuno di questi focolai è identico al complesso di Ghon cioè ha la sua adenite satellite e lesione linfonodale caseosa Focolaio caseoso gigante: complesso primario, che si manifesta con un granuloma di grandi dimensioni che è difficilmente guaribile. Polmonite e/o bronchite caseosa che si differenzia da quella della forma postprimaria perché vi è necessariamente l’adenite satellite Adenite ilare gigante: sviluppo preponderante delle lesioni linfonodali rispetto al focolaio parenchimale. Tubercolosi sub-primaria Si tratta dell’insieme di eventi che si accompagnano in alcuni casi alla tubercolosi primaria e che si svolgono indipendentemente dal destino del complesso primario. Sono infatti conseguenti alla iniziale disseminazione ematogena del bacillo di Koch, che è responsabile anche del complesso primario. La TBC sub-primaria rappresenta dunque il destino della quota di batteri che si localizzano altrove rispetto al complesso primario. Le evoluzioni della TBC subprimaria sono: Nessuna: è la norma Focolai circoscritti di Simon: simili al complesso primario ma senza l’adenite satelliteTBC subprimaria diffusa: forma di TBC disseminata distinta da quella miliare, perché non origina da uno o più complessi primari, ma direttamente da bacilli liberi nel sangue Tubercolosi post-primaria Possiamo distingure: forme essudative: la polmonite gelatinosa, la polmonite caseosa, la broncopolmonite tubercolare forme produttive: la tubercolosi miliare e la tubercolosi cronica degli apici polmonari → Tubercolosi miliare Fa seguito alla disseminazione linfoematogena a partire dai linfonodi ilari, ma anche da focolai parenchimali del polmone e addirittura da focolai extraparenchimali. Il circolo capillare polmonari è solitamente abbastanza a maglie strette da bloccare ulteriori diffusioni sistemiche della malattia. Tuttavia non è infrequente la disseminazione ematogena proveniente dal polmone per shunt arterovenosi o altro e quindi il coinvolgimento di molti parenchimi (rene, milza, fegato, retina e midollo osseo sono i bersagli principali). Il coinvolgimento isolato di altri organi senza interessamento polmonare è un evento molto raro. I focolai miliari sono aree di addensamento grigio-giallastro del diametro variabile da pochi mm a diversi cm, e in fase evolutiva variabile (tubercolo o caverna). Sono piccoli e numerosi e ricordano i grani di miglio (da cui miliare). Esisteno 4 forme di TBC miliare: TBC miliare acuta diffusa: molto grave, si ha quando dal linfonodo ilare del complesso primario entrano in circolo in un unico momento una grande quantità di micobatteri che trovano una forte resistenza nell’organismo. I tubercoli distruggono il parenchima polmonare determinando dispnea cianosi e tosse. Vi può essere una forma tifoidea con interessamento del SNC e una forma meningea.

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TBC miliare acuta protratta: origina quando si libera improvvisamente una grande quantità di micobatteri ma in un organismo più resistente. La resistenza dell’organismo però non assicura una completa rimozione dei micobatteri (esaurimento della resistenza) ed infatti dopo una fase di remissione si osserva una batteriemia molto intensa, alla quale fa seguito nella maggioranza dei casi una localizzazione nel SNC con meningite tubercolare fulminante. TBC miliare subacuta diffusa: nonostante il nome, la sintomatologia può essere ad insorgenza molto brusca con emottisi. Ha un decorso progressivo e più lungo (4-6 mesi). Si origina quando c’è una rapida immissione in circolo di una bassa carica bacillare, in un individuo a scarsa resistenza. Essendo prolungata nel tempo, questi hanno tempo di colliquare e svuotarsi e si formano frequentemente caverne con disseminazione broncogena nelle parti più declivi del polmone. TBC miliare cronica: ha un decorso molto lungo, di circa 9-10 anni, ma non può essere definita una forma di riattivazione perché non entra mai in una forma di latenza. Soltanto, la sua attività è molto lenta. In ogni caso, l’evoluzione più o meno rapida della malattia è un lento declino della funzionalità polmonare per fibrosi progressiva del parenchima e interessamento dei bronchi, oppure il quadro può esitare in una emottisi fatale per interessamento dei vasi (svuotamento di una caverna nel bronco con erosione di un vaso). → Tubercolosi cronica degli apici polmonari È una forma di TBC post-primaria molto frequente 70-90% caratterizzata dalla riattivazione di un focolaio apicale che decorre in maniera lenta e ha una evoluzione in genere benigna verso la regressione spontanea o la calcificazione. La localizzazione all’apice polmonare è dovuta all’elevata tensione di O2 e alla diffusione agevolata dalla posizione eretta. → Polmonite gelatinosa Si tratta di una variante della forma precedente, ad estensione però lobare o sublobare. Si hanno focolai multipli essudativi-caseosi, inizia subdolamente con sintomi flu-like e lieve dispnea. L’evoluzione tipica è la cavitazione e svuotamento, emottisi o fibrosi. La fluidificazione però caratteristicamente inizia in punti diversi e ciò determina l’aspetto a mollica di pane o a favo d’api all’RX dovuto alla diversa densità. → Polmonite caseosa È una forma molto grave caratterizzata da una necrosi caseosa abbondantissima, che interessa uno o più lobi. Sono presenti aderenze pleuriche. Il lobo interessato è aumentato di volume e consistenza la superficie di taglio è grigio-gillastra o giallastra quando c’è molta necrosi caseosa, asciutta e molto friabile. → Broncopolmonite tubercolare é una grave forma di disseminazione di lesioni essudativo-caseose, a focolai multipli bilaterali. Si verifica o in condizione di infezioni sostenute da M particolarmente virulenti (spesso farmaco resistenti) oppure in pazienti particolarmente sensibili in cui prevale la reazione essudativa di ipersensibilità. La disseminazione può avvenire per via broncogena o ematogena. L’evoluzione è l’exitus per IRA a seguito dell’estesa cavitazione. Nel polmone può essere difficile riconoscere i processi tubercolari a causa dell’estesa distruzione del parenchima e della prevalenza della reazione broncopneumonica. Tubercolosi Cronica Il quadro di apertura è in genere essudativo-caseoso seguito dallo svuotamento con formazione di una caverna. L’evoluzione è a tappe con alternanza di quiescenza e riattivazione che dipende da: Prevalenza della resistenza: lesioni stazionarie, quiescenti con fibrosi Prevalenza dell’ipersensibilità: necrosi caseosa con diffusione apico-caudale Quando un focolaio primario, accrescendosi, perfora un bronco, il materiale caseoso o colliquato al suo interno viene espettorato.

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La perdita di questo materiale a pH acido e l’aumento della tensione di O2 all’interno del granuloma favorisce la crescita del micobatterio. Allora il tubercolo continua a crescere svuotandosi di continuo nel bronco, e forma lesioni cavitarie anche molto grandi (caverne). Estendendosi, questo processo può interessare anche le strutture tubercolari vicine. Queste lesioni esitano quasi sempre in ulcere necrotiche che se riescono a ripararsi per fibrosi possono provocare stenosi anche significative. Molto pericolosa, anche se rara, l’invasione della laringe e del tratto intestinale. Anche la pleura viene inevitabilmente interessata dalle forme avanzate di queste lesioni tubercolari. A seconda degli stadi, avremo: Versamenti pleurici sierosi Empiema pleurico tubercolare Pleurite obliterante fibrosa massiva I quadri di presentazione clinica della malattia sono notevoli ed eterogenei in quanto condizionati dalla reattività del soggetto e dall’entità della carica infettante. Sono presenti sintomi sistemici rappresentati da: Febbricola pomeridiana Senso di freddo sudorazioni notturne anorresia perdita di peso mialgia astenia Sintomi locali sono: tosse secca e stizzosa in caso di lesioni chiuse o produttiva in caso di lesioni aperte (caverne in fase di attività) con espettorato che può essere più o meno infettante emoftoe o emottisi, in condizioni di malattia avanzata in cui si ha erosione dei vasi bronchiali dolore toracico di tipo pleurico accentuato dal respiro profondo e dalla tosse (dovuto a pleurite tubercolare) dispnea anche in rapporto al dolore toracico che limita i movimenti respiratori le indagini di laboratorio possono evidenziare: incremento della VES ipergammaglobulinemia ipoalbuminemia anemia da disordine cronico nella forma miliare sono presenti segni di insufficienza respiratoria acuta e di coinvolgimento extrapolmonare: irritazione meningea (cefalea e rigidità nucale) epatosplenomegalia ascite alterazioni renali Eritema nodoso: nodulo dermo-ipodermico prima rosso-violaceo che in seguito diventa giallo-verdastro e quindi scompare senza lasciare sequele Congiuntivite flittenulare: piccole flittene a livello della congiutiva Complicanze chirurgiche TBC polmonare chemioresistente: ciò avviene soprattutto quando ci sono lesioni anatomiche favorenti la persistenza dell’infezione (bronchiettasie, caverne) o per infezione da M. atipici. Le condizioni sono per lo più discrete, ci può essere tosse muco-purulenta associata a segni radiologici di disseminazione aerogena (in tal caso bisogna intervenire chirurgicamente)

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Tubercoloma: aspetto radiologico patognomonico, con forma rotonda, margini netti, calcificazioni lamellari. Se quest’ultima mancano ci vuole la TAC (mostra l’assenza di vascolarizzazione) e l’agoaspirazione transparietale per la diagnosi differenziale. Sequele bronchiali: consistono in bronchiettasie accompagnate o meno da broncolitiasi e stenosi. Le prime due si accompagnano invariabilmente a emoftoe e broncopolmoniti ricorrenti e alterazioni sclerocicatriziali parenchimali spesso bilateralmente. Le stenosi cicatriziali invece interessa per lo più il bronco SX per via della sua > lunghezza, < spessore, lo stretto rapporto con l’arteria polmonare che può comprimerne le pareti malaciche; esse si manifestano con dispnea da sforzo a carattere accessionale in corrispondenza dell’accumulo di secreto. Sequele polmonari: rappresentate per lo più da caverne deterse e non collabite. Possono causare emottisi e bronchiettasie o divenire il ricettacolo di infezioni fungine (aspergillomi e micetomi). La diagnosi differenziale con il cancro ascesso si basa sulla morfologia delle pareti e variazioni decubitali dell’incluso. Diagnosi L’esame obiettivo nella forma primaria è negativo se il focolaio primario è piccolo e situato in periferia, se invece è superficiale e associato a notevole adenopatia si ha: segno di Kramer = ipofonesi interscapolovertebrale a livello C2-C4 segno di De La Camp = ipofonesi sulle prime vertebre dorsali Nella tubercolosi postprimaria si ha nella fase iniziale una modesta ipofonesi sottoclaveare e rantoli crepitanti mentre nella fase avanzata si ha ottusità, soffio bronchiale e rantoli bollosi o cavitari. All’anamnesi va indagata la sede di provenienza del soggetto, le fonte eventuale di contatto e la frequenza di contatto, la presenza di eventuali malattie che possono aver portato ad un deficit di ICM, la eventuale terapia con immunosoppressori. È molto importante indagare la presenza di infezione da HIV e la tossicodipendenza. Iter diagnostico Di fronte ad un sospetto clinico vengono fatte indagini di I livello: test con tubercolina esame di espettorato (almeno 3 campioni al mattino a digiuno) Rx torace → La diagnosi di infezione viene fatta in base al test alla tubercolina che valuta la presenza di ipersensibilità verso derivati proteici purificati del batterio (PPD) attraverso iniezione intradermica (test di Mantoux). La reazione è standard: introduzione sottocute di 5 unità, non va praticata più profondamente per evitare il wash out da parte del circolo. La risposta viene valutata misurando il diametro maggiore dell’area di indurimento della cute che si sviluppa entro 48-72 ore: test positivo = diametro maggiore di 10 mm test negativo = diametro minore di 5 mm test dubbio = diametro compreso tra 5 e 10 mm In genere l’area di indurimento è di 16-17 cm, nelle aree in cui le infezioni da MOOT sono ubiquitario le reazioni di 5-12mm sono considerate negative, mentre nelle aree senza endemia da MOTT le reazioni da 512 mm sono sospette. Si può avere la presenza di falsi negativi in condizioni di depressione dell’ICM o in alcune forme di TBC attiva in cui c’è un esaurimento di cellule infiammatorie. Falsi negativi si possono avere anche in condizioni di anergia (perdita della memoria immunologica?) in particolare nell’anziano, in questo caso il test va ripetuto dopo 1 settimana in cui si può avere positivizzazione (conversione per effetto Pasteur di richiamo immunologico). La positività al test tubercolinico indica l’infezione (pregressa o in atto) e non lo stato di malattia.

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→ La diagnosi di malattia tubercolare viene fatta tramite la dimostrazione di M.T. nei fluidi biologici, in primo luogo l’espettorato, alternativamente il broncoaspirato, l’aspirato gastrico e il liquido pleurico. Il liquido pleurico inoltre presenta linfocitosi e vi si può dosare l’adenosildeaminasi. In caso di TBC miliare possono essere analizzati altri materiali come le urine in caso di interessamento renale. È importante che non sia stata fatta una chemioterapia per escludere cause infettive diverse dalla TBC con antibiotici che hanno effetto anche sul M.T. perchè questo può condizionare la diagnosi. Inizialmente viene fatto un esame microscopico diretto a fresco del materiale dopo colorazione con ZiehlNeelsen che può dare origine a falsi negativi pertanto fatta la coltura. La coltura viene fatta su terreni solidi (Lowenstein Jensen, Middlebrook) in particolare il terreno di Petragnani o liquidi con acido palmitico radiomercato, la crescita normalmente richiede 3-6 settimane ma con metodi radioattivi si può ottenere in 2 settimane. La risposta colturale può comunque essere negativa anche in caso di malattia in atto in caso di lesioni tubercolari chiuse. In attesa della risposta dell’esame colturale viene intrapresa comunque la terapia. → All’Rx torace la TBC primaria è caratterizzata dal corrispettivo radiologico del complesso primario: opacità polmonare dovuta al focolaio essudativo ingrandimento dell’ombra ilare omolaterale dovuta alla linfoadenopatia satellite strie a partenza ilare che si dirigono verso il focolaio corrispondenti alla linfoangite consensuale Se il complesso primario è andato incontro a guarigione possono residuare calcificazioni sia a livello del parenchima che dei linfonodi. Nella TBC secondaria non sono presenti i segni del complesso primario e il quadro radiologico delle fasi iniziali può essere poco significativo. Se si formano caverne queste hanno il tipico aspetto di ipertrasparenza rotondeggiante delimitato da una parete sottile.

→ Indagini di II livello sono rappresentate da: metodiche colturali rapide PCR su RNA (non DNA che è presente anche nei bacilli morti) TAC che completa l’Rx torace Terapia In alcune categorie a rischio in caso di negatività alla tubercolina viene fatta la vaccinazione tramite inoculazione di ceppi attenuati di M.bovis (bacillo di Calmette e Guerin BCG) che induce lo stato di ipersensibilità. Nei soggetti tubercolinopositivi a rischio può essere fatta un chemioprofilassi con isoniazide 300 mg/die per 6 mesi (12 mesi nei pazienti immunodepressi): familiari di pazienti con TBC soggetti immunodepressi per varie cause soggetti HIV positivi l’isoniazide possiede però epatotossicità, nei pazienti che non la tollerano può essere utilizzata rifampicina 600 mg7die per os per 6 mesi. Il trattamento della TBC viene fatto con una combinazione di farmaci. La polichemioterapia serve a evitare la chemioresitenza cioè la selezione di ceppi resistenti ad un determinato farmaco data la frequenza di insorgenza di ceppi mutageni. Attualmente la terapia di scelta è: isoniazide 300 mg

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rifampicina 600 mg pirazinamide 25-35 mg/Kg etambutolo 15-25 mg/Kg Per 2 mesi. isoniazide rifampicina Per i successivi 4-7 mesi. È fondamentale monitorare la risposta alla terapia, tramite esame dell’espettorato (sia microscopico che colturale) ogni settimana nelle prime 6 settimane di trattamento e 1 volta al mese dopo la negativizzazione della coltura. La persistenza dei sintomi dopo 3 mesi dall’inizio della terapia fa nascere il sospetto della presenza di resistenza ai farmaci o di non aderenza alla terapia.

ALTRE FORME DI TBC Pleurite Tubercolare Nel periodo primario la pleurite costituisce una manifestazione di elevata reattività, mentre nella fase postprimaria essa può manifestarsi secondariamente a: diffusione a partenza da un focolaio nel parenchima sottostante propagazione da un linfonodo disseminazione ematogena Molto frequentemente si manifesta una pleurite siero-fibrinosa a carattere quindi essudativo. Altre forme meno comuni sono le pleuriti fibrinosa secca, purulenta, emorragica, eosinofila. Possono derivare da un processo primario o post-primario, essere estese a tutto il polmone o localizzarsi in posizioni circoscritte. L’evoluzione della pleurite di solito è la formazione di briglie aderenziali con retrazione cicatriziale che può anche essere importante e portare a grave deficit funzionale. La pleura risulta ispessita con depositi di calcio, e nel cavo pleurico si repertano spesso blocchi di fibrina oppure calcio. Un forma oggi poco frequente ma molto grave è la pleurite purulenta, con formazione di essudato empiemico diffuso, che deriva essenzialmente dalla rottura di sacche granulomatose sotto la pleura stessa, o più frequentemente da una fistola bronco-pleurica. Diagnosi Si basa sull’esame colturale del liquido pleurico ma può essere difficoltosa a causa dello scarso numero di microrganismi presenti nel campione. Altre caratteristiche del versamento tubercolare sono il carattere essudativo (proteine > 50 g/l), il PH acido, la linfocitosi e la concentrazione di glucosio < 30 mg/dl. È importante anche la ricerca dell’adenosindeaminasi (ADA) un enzima che si occupa della trasformazione dell’inositolo. La diagnosi definitiva di pleurite tubercolare può in alcuni casi derivare dalla dimostrazione dei tipici granulomi su campioni di biopsia pleurica. Forme di TBC miliae Meningite tubercolare Generalmente è dovuta alla rottura di un tubercolo subependimale nello spazio subaracnoideo, più che a diretta localizzazione ematogena. Si manifesta come complicanza della TBC miliare dopo molte settimane di malattia, con un marcato coinvolgimento delle meningi alla base del cervello, formazione di un essudato spesso, gelatinoso, dal ponte al chiasma ottico, che può consolidare e occludere lo spazio subaracnoideo, dando origine a idrocefalo ostruttivo. Il coinvolgimento delle arterie sotto forma di arterite obliterant può causare ischemia o infarto cerebrale.

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Inizia subdolamente con irritabilità, accompagnata da astenia e febbricola, poi da cefalea sempre più intensa e vomito, arrivando alla sindrome meningea conclamata, accompagnata eventualmente da paralisi dei nervi cranici. L’esito è letale nel 100% dei casi non trattati, in un tempo medio di 6 settimane. Il liquor si presenta limpido e a glicorrachia diminuita: poiché tali caratteristiche si hanno anche nella meningite linfomatosa è importante fare l’esame citologico per la ricerca di cellule atipiche se i micobatteri non sono visibili all’esame microscopico diretto. Tubercolosi renale È dovuta all’impianto del bacillo di Koch livello del parenchima renale per via ematogena. L’infezione inizia a livello della corticale (visto che ha una elevata tensione di O2) dove si formano tubercoli microscopici che nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. In alcuni casi i tubercoli si ingrossano e si fondono con quelli contigui formando delle cavità che distruggono il parenchima e si aprono a livello dei calici e della pelvi disseminando così i bacilli lungo la via escretrice per via discendente. A livello renale la fibrosi accentua il danno parenchimale e può determinare una stenosi serrata dei calici e del giunto pielo-ureterale. A livello ureterale si formano stenosi cicatriziali. A livello vescicale la fibrosi determina una riduzione della compliance. Dalla vescica i bacilli inoltre possono raggiungere anche prostata dotti deferenti e vescichette seminali determinando alterazioni che possono portare fino all’infertilità. → Le forme renali chiuse evolvono in genere in maniera subclinica ma talvolta è presente dolore sordo a livello delle logge renali. → Nelle forme aperte alla pelvi il dolore può essere intenso talvolta con i caratteri di colica renale dovuta al passaggio di coaguli o materiale caseoso a livello dell’uretere. Con il progredire dell’infezione lungo le vie urinarie diventano prevalenti i sintomi derivanti dal coinvolgimento della vescica: disuria, urgenza minzionale, pollachiuria, nicturia e dolore soprapubico. L’escrezione urinaria del bacillo di Koch è in genere intermittente per cui devono essere analizzati campioni ripetuti di urina. L’esame dell’urina rivela anche la presenza di piuria ed un PH acido (quando normalmente la piuria dovuta ad altri tipi di infezione si associa a PH alcalino). L’Rx diretta addome mette in evidenza calcificazioni multiple del parenchima renale. L’ecografia e la TC mettono in evidenza i processi ulcero-caseosi. L’urografia discendente può evidenziare caverne parenchimatose in comunicazione con calici deformati e distorti e stenosi uretrali alternate a tratti più o meno dilatati. Le complicazioni a livello renale e delle vie urinarie vanno trattate chirurgicamente. Tubercolosi ossea Si manifesta come osteomielite o artrite delle grandi articolazioni. La massima incidenza è a 3 anni, ma si possono avere anche manifestazioni tardive. La localizzazione alle vertebre da luogo alla spondilite tubercolare. Peritonite tubercolare La localizzazione a livello del peritoneo può fare seguito alla diffusione ematogena o per contiguità. La peritonite tubercolare si verifica con maggiore frequenza negli alcolisti con cirrosi dove può essere confusa con la semplice ascite. Possiamo distinguere una forma ascitica e una anascitica, fibrocaseosa o fibrosclerosante. La sintomatologia è caratterizzata da un dolore addominale ad esordio graduale, diffuso, profondo, continuo o subcontinuo, con nausea e vomito saltuari. In caso di una forma fibroaderenziale si possono verificare episodi occlusivi o subocclusivi. Sono presenti i sintomi generali: astenia, anorresia, anemizzazione, calo ponderale, febbricola. L’obbiettività addominale è in genere negativa se non per la presenza di ascite. La diagnosi deriva dall’esame colturale e chimico-fisico del liquido ascitico che non sempre consente di evidenziare la presenza di bacilli tubercolari ma comunque assume delle caratteristiche peculiari: aumentata concentrazione proteica, peso specifico > 1016, eccesso di linfociti, concentrazione di glucosio < 30 mg/dl.

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A volte è necessaria la biopsia peritoneale per via laparotomia o laparoscopica. La terapia è quella medica della TBC, le complicanze occlusive richiedono l’intervento chirurgico. Tubercolosi intestinale Può rappresentare la manifestazione primaria di infezione da M. bovis o essere la conseguenza della deglutizione di micobatteri in corso di TBC cronica. Sono presenti dolori addominali indeterminati. Pericardite caseosa È presente in corso di tubercolosi miliare. Sono presenti i tipici noduli miliari e nel liquido pericardico c’è anche la componente caseosa. Si ha precipitazione di calcio in corrispondenza dei 2 foglietti pericardici con evoluzione in pericardite cronica fibrocalcifica costrittiva.