Mecanismos de señalización y acción farmacológica

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA Escuelas Ciencias de la Salud Medicina

Mecanismos de señalización y acción farmacológica FARMACOLOGIA BASICA Dr. J. A. Rosas A.

Grupo 402 Gutiérrez Ceballos, Edgardo. Romero Jiménez, Erick Omar. Salazar Osuna, Olga Esther.

Introducción.  Interacción receptor-efectos farmacológicos. 





Ecuaciones y curvas concentración-efecto. concentración-efecto.

Importante comprender mecanismos moleculares de un fármaco. Señalización transmembrana. 

Mediante mecanismos moleculares distintos. 

Cada mecanismo esta adaptado mediante familias de proteínas para transmitir muchas señales diferentes. 



Familias de proteínas: receptores en la superficie celular y dentro de la célula. Enzimas y otros: generan, amplifican, coordinan y terminan t erminan señalización mediante segundos mensajeros en citoplasma.

Introducción.  Interacción receptor-efectos farmacológicos. 

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Ecuaciones y curvas concentración-efecto. concentración-efecto.

Importante comprender mecanismos moleculares de un fármaco. Señalización transmembrana. 

Mediante mecanismos moleculares distintos. 

Cada mecanismo esta adaptado mediante familias de proteínas para transmitir muchas señales diferentes. 



Familias de proteínas: receptores en la superficie celular y dentro de la célula. Enzimas y otros: generan, amplifican, coordinan y terminan t erminan señalización mediante segundos mensajeros en citoplasma.

5 mecanismos de señalización transmembrana.

1. Compuesto químico liposoluble cruza membrana y actúa sobre un receptor intracelul 2. Señal se une a dominio extracelular de una proteína transmembrana. Estimula actividad enzimática de dominio citoplasmático.

3. Señal se une a dominio extracelular de receptor transmembrana unido  con proteína tirosina cinasa separada . Activando a la misma. 4. Señal se une con conducto iónico.  Regula abertura directamente.

Receptores intracelulares para sustancias liposolubles. 

Incluye a los esteroides. 



Corticoesteroides, mineralcorticoides, esteroides sexuales, vitamina D.

Hormono tiroidea. 

Receptores: estimulan transcripción de genes, uniéndose a secuencias de DNA del gen que deba regularse. 



Elementos de respuesta: secuencias blanco de DNA.

Receptores con “actividad genética”.  

Pertenece a una familia de proteínas específicas. Análisis de estos mediante técnicas de DNA recombinante: 

Conocer mecanismo molecular.

Importancia terapéutica del mecanismo de

las hormonas ante expresión génica.  1. Todas estas hormonas producen sus efectos de entre 30 minutos y varias horas. 

Tiempo necesario para la síntesis de proteínas nuevas. 



Por lo tanto: NO alteran estado fisiológico rápidamente.

2. Los efectos pueden persistir horas o días después que la concentración del agonista se reduzca a 0. 

Persistencia del efecto: recambio lento de enzimas y proteínas. 

Efectos benéficos (o tóxicos), disminuye lentamente después de suspender la administración.

Enzimas transmembrana reguladas por ligando, incluidas tirosina cinasa del receptor. 



Media los primeros pasos de la señalización de la insulina, EGF, PDGF, ANP, TGF- β. Receptores, polipéptidos y contienen:  

Dominio extracelular para unión con la hormona. Dominio enzimático citoplasmático. 



Proteínas tirosina cinasa, serina cinasa o ciclina guanililo.

Dominios conectados por segmento hidrófobo del polipéptido.

Vía de señalización del receptor tirosina cinasa:

Unión del ligando

Con dominio extracelular

Cambio conformacional

Las moléculas del receptor se unen unas con otras

Aproxima dominios tirosina-cinasa: activa 

Receptores activados, catalizan fosforilación de tirosina



Inhibidores de tirosinas cinasas receptoras. Trastornos neoplásicos. 

Anticuerpos monoclonales (ej., trastuzubam, cetuxibam). 



Se unen con dominio extracelular de receptor particular e interfieren en la unión del factor de crecimiento.

Compuestos químicos de “molécula pequeña” (ej.,

gefinitib, erlotinib). 

Inhiben actividad de cinasa en el receptor en el citoplasma.



Intensidad y duración de EGF, PDGF y otros. 

Se limitan por: regulación descendente del receptor. Unión del ligando • Induce: endocitosis acelerada en los receptores Degradación de éstos receptores





Velocidad > a síntesis de receptores  reducción de los receptores

Otras receptoras, para factor de crecimiento nervioso. Induce endocitosis Receptores NO se degradan con rapidez Trasladan en vesículas • •

Desde p. distal del axón Hasta cuerpo celular.



TGF-β 



Actúa en clases receptoras: serina y treonina.

ANP: Regulador de volumen sanguineo y tono vascular 

Actúa en: ciclasa de guanililo. 

Genera GMP cíclico.

Todos los receptores (tirosina cinasa, serina treonina, ciclasa de guanililo), tienen actividad en su forma dimérica.

Receptores de citocinas.  Responden a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos. 



Incluyen: Hormona del crecimiento, eritropoyetina, varios tipos de interferón.

Mecanismo muy similar a tirosina cinasa. 

Excepto: actividad de proteína de tirosina cinasa NO es intrínseca a la moléculas receptora. 

En lugar: una proteína de tirosina cinasa separada (JAK), se une al receptor.

Receptores p/citocina: dímeros

JAK se activan

Fosforilan residuos de  tirosina 

Residuos de tirosina fosf., activan secuencia de señalización

Unión a STAT*

JAK fosforilan STAT unidas

Dos moléculas de STAT forman dímeros

Dímero STAT-STAT se disocia del receptor ~núcleo

*STAT Transductores de señal y activadores de la transcripción

Conductos activados por ligando y por voltaje. • fármacos •

señales

• •

• verapamilo •

Bloqueo –simulación -ligando Acetilcolina, serotonina, GABA, glutamato Aumento de la conductancia Alteración del potencial eléctrico Inhibe conductos de calcio activados por voltaje . Corazón y musculo liso vascular. AChR

Proteínas G y segundos mensajeros Proteínas G

Receptores para

GS

Aminas adrenérgicas beta, Adenilato ciclasa- AMPc guagón , histamina etc Aminas adrenergicas alfa, Adenilato ciclasa- AMPc acetilcolina, opioides, etc Abre conductos caridacos K+ Estímulos olfativos Adenilato ciclasa- AMPc

G1, G , G3 2

Golf G0 Gq GT1, GT2

Neurotransmisores cerebrales acetilcolina, bombesina, serotonina .. Fotones

Efector vía de señalización

N/A Fosfolipasa 6 diacilglicerol Fosfodiesterasa de GMP CGMP Foto trasduccion.

AGONISTA

RECEPTOR GDP

G-GTP

LIBERA Pi

HIDRÓLISIS DE GTP GTP

G-GTP

ACTIVIDAD

Regulación del receptor

Segundos mensajeros bien establecidos

Estimulación de cinasas de proteínas • •

Dímero R Y Cadenas C activas. Cadenas C transmiten ATP A enzimas

Cinasa fosforilasa • •

Sintasa de glucógeno Almacenamiento y regulación de carbohidratos.

Fosfatasas especificas e inespecíficas. • •

5 AMP POR FOSFODIESTERASA. CAFEINA inhibición competitiva degrada CAMP.

Calcio y fosfoinositidas Hormonas Neurotransmisores Factores de crecimiento

SE UNEN

Receptores vinculados con proteínas G Tirosina cinasas receptora ESTIMULACIÓ N

EN DOS SEGUNDOS MENSAJEROS

LA 4,5-bifosfato de SEPARA Fosfolipasa C

fosfatidilinositol

•Diacilglicerol (DAG) •1,4,5-trifosfato de

inositol (IP3)

Proteína cinasa C Liberación de calcio









El IP3 se desactiva con la desfosforilación

El diacilglicerol se fosforila para producir ácido fosfatídico El calcio se elimina en forma activa del citoplasma mediante bombas de calcio La vía de señalización calcio-fosfoinositida tienen una gran importancia en farmacoterapia

Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) 





El cGMP se produce cuando los ligandos detectados por receptores en la superficie celular estimulan a la ciclasa de guanililo unida a la membrana. Mucosa intestinal y músculo liso vascular Las acciones de cGMP en estas células se terminan por degradación enzimática del nucleótido cíclico y por El aumento en la concentración de cGMP compromete al musculo liso desfosforilacion de los sustratos de la

La síntesis de cGMP puede incrementarse por dos mecanismos de señalización transmembrana Emplean dos ciclasas de guanililo distintas Péptido auricular natriurético Ciclasa de guanililo Reside en el dominio intracelular del receptor Óxido nítrico Acetilcolina, histamina Ciclasa de guanililo citoplasmática LA ACTIVA

Interrelación entre mecanismos de señalización  Calcio-fosfoinositida y cAMP se oponen entre sí en algunas células y son complementarias en otras. 

Estos segundos mensajeros, cAMP y fosfoinositida, actúan juntos para estimular la liberación hepática de glucosa.

Fosforilación 



Amplificación

Regulación flexible

Amplificación  



La unión del grupo fosforilo a un residuo de serina, treonina o tirosina amplifica mucho la señal reguladora inicial.

Regulación  Flexible  Las distintas especificidades de sustrato de las múltiples cinasas de proteínas reguladas por segundos mensajeros representan puntos de ramificación en las vías de señalización que se regulan de forma independiente.



* Los inhibidores de las cinasas de proteína tienen un gran potencial como agentes terapéuticos, sobre todo en enfermedades neoplásicas. 

* Trastuzumab

Conclusión  Es importante reconocer los procesos moleculares ya que nos permiten saber , porqué algunos fármacos tienen efectos que persisten en tiempos diferentes, aun después de que el fármaco desaparece. 



Es importante para conocer , porqué las respuestas a otros fármacos disminuyen rápido luego de una administración repetida o prolongada. Posiblemente conociendo los mecanismos, pueda haber desarrollo de nuevos fármacos.