Mecanismo de La Toxicidad

 

II. Mecanismos de toxicidad. La toxicología es la disciplina científica que estudia la detección, los efectos y los mecanismos de acción de venenos y sustancias químicas tóxicas. La toxicidad es un fenómeno relativo, que depende de la estructura y propiedades de un compuesto químico, así como de su dosis. Las curvas dosis-respuesta se obtienen habitualmente en animales de experimentación expuestos a concentraciones diferentes de un producto químico. A pesar de las limitaciones inherentes al estudio de la toxicidad en animales de experimentación, se han establecido varios principios toxicológicos importantes mediante este enfoque experimental. Las sustancias químicas exógenas se absorben tras su ingestión, inhalación o contacto con la piel, y después se distribuyen hacia diferentes órganos. Las sustancias químicas se metabolizan con frecuencia, a menudo a través de vías múltiples, dando lugar a productos que pueden ser mas o menos tóxicos que la sustancia original. tarde, uno El o más dede estos productos interactuar la macromolécula diana, química dando lugar a unMás efecto tóxico. punto toxicidad suelepueden ser el órgano en elcon que se produce el metabolismo o la excreción de los metabolitos tóxicos. La dosis administrada (dosis externa) puede no ser la misma que la dosis biológica efectiva que alcanza el órgano y la macromolécula diana. Los principios básicos del metabolismo xenobiótico son los siguientes: La mayor parte de las sustancias xenobióticas son lipófilas, facilitando su transporte sanguíneo mediante lipoproteínas y su capacidad para atravesar las membranas lipídicas. Los tóxicos lipófilos son metabolizados a metabolitos hidrófilos en dos pasos. En las reacciones de fase I, se añade un grupo funcional polar al compuesto original. Suelen ser reacciones de oxidación y dan lugar a productos intermedios reactivos y electrófilos como metabolitos primarios. primari os. Estos metabolitos pueden ser eliminados o bien pueden participar partici par en las reacciones de fase II. Las de Fase II dan lugar a la conjugación de los productos con sustratos endógenos que presentan una mayor hidrosolubilidad y son más fácilmente excretados. Existen variaciones genéticas en el nivel de actividad de las enzimas que participan en el metabolismo de las sustancias xenobióticas. Asi el sistema de oxidasa de función mixta, o sistema de la monooxigenasa dependiente del citocromo (P-450), presenta múltiples isoenzimas. En el metabolismo de una sustancia química tóxica pueden estar implicadas múltiples vías. El predominio de una vía sobre s obre las demás puede explicar las diferencias en la toxicidad y potencial carcinógeno observadas entre las distintas especies, sexos y grupos de edad. Los factores endógenos como los nutricionales y hormonales alteran alt eran las actividades enzimáticas implicadas en el metabolismo de las sustancias xenobióticas. Los factores exógenos (sustancias químicas, fármacos, drogas, alcohol y estrés) pueden inducir o inhibir diversas actividades de las enzimas que metabolizan las sustancias xenobióticas. Otras vías de reparación pueden modificar la interacción entre el metabolito final y la macromolécula diana, dando lugar l ugar a un incremento o disminución de la sensibilidad frente a los efectos tóxicos y carcinógenos de las sustancias xenobióticas. Las principales vías bioquímicas implicadas en el procesamiento de los productos químicos tóxicos son bien conocidas y las reacciones más importantes de la fase I son:

 

1. Sistema de la monooxigenasa dependiente del citocromo P-450. Se localiza en el retículo endoplásmico lisoy esta constituido por: una proteína hem (citocromo P-450); la NADPH-P-450 reductasa, que transfiere electrones desde la forma reducida de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) hasta el citocromo-P450 fosfatidilcolina. La actividad de este sistema es mayor en el hígado, seguido de la piel, pi el, el pulmón y la mucosa gastrointestinal. Un ejemplo de la activación de una sustancia xenobiótica por el citocromo P-450 es el metabolismo del benzo[a]pireno con la formación de un metabolito secundario que se une de manera covalente al DNA y da lugar a tumores t umores en el pulmón y la piel. El benzo[a]pireno es uno de los diversos carcinógenos químicos presentes en el humo de los cigarrillos. 2. Sistema de la monooxigenasa con fiavina. Este sistema también se localiza local iza en el retículo endoplásmico liso de los hepatocitos. Induce la oxidación oxidaci ón de la nicotina y de otras aminas contenidas en el humo de los cigarrillos. 3. Cooxidación dependiente de la peroxidasa. Esta reacción está catalizada por la prostaglandina-H sintasa, una enzima implicada en el metabolismo del ácido araquidónico. Se localiza en el retículo endoplásmico liso y muestra una elevada actividad en las vesículas seminales, los riñones y la vejiga urinaria. Aparece implicada en el metabolismo de la 2-naftilamina, un producto químico que se encuentra en los compuestos sintéticos y que está asociado as ociado a un incremento en el riesgo de ccáncer áncer vesical. Cada una de esas reacciones oxidativas pueden generar radicales libres del oxígeno como productos intemiedios. Algunos de los metabolitos primarios son también radicales fuertemente reactivos con electrones no emparejados (radicales centrados por nitrógeno y carbono derivados de la 2-naftilamina. Nuestras células poseen múltiples mecanismos de defensa frente a los radicales libres, como las superóxido dismutasas, la catalasa y la glutatión reductasa. Las vitaminas C y E, así como los betacarotenos, también actúan como antioxidantes endógenos. El glutatión reducido reduci do es un mecanismo de defensa importante frente a los radicales libres del oxígeno y los metabolitos tóxicos de las sustancias xenobióticas. El metabolismo de los xenobióticos puede dar lugar al agotamiento del glutatión celular reducido debido a: déficit de cisteína o selenio, necesarios para la glutatión sintetasa excesivos ciclos redox de productos químicos como el herbicida paraquat. Este compuesto sufre una oxidación y reducción cíclicas en los pulmones, dando lugar a la generación de cantidades excesivas de especies reactivas del oxígeno, que causan lesión pulmonar aguda y edema pulmonar. El estrés oxidante se produce cuando quedan superados los mecanismos de defensa endógenos frente a los radicales libres. Los productos de las reacciones de fase I se conjugan habitualmente con sustratos endógenos para dar lugar a productos tenninales hidrosolubles que pueden ser eliminados del cuerpo. Son las reacciones de fase II de las cuales las más importantes son: 1. Glucuronidación. Una vía altemativa para el metabolismo de la naftilaminas es la oxidación mediante el citocromo P-450 seguida de la glucuronidación en el hígado. El metabolito glucurónido secundario se elimina con la orina. En condiciones de acidez en la orina, da lugar a un producto final carcinogeno, la Nhidroxi-2-naftilamina. La incidencia de cáncer de la vejiga urinaria es mayor en los trabajadores expuestos a colorantes sintéticos. 2. Biometilación. El mercurio inorgánico (HgCL2), da lugar a necrosis de los túbulos contorneados proximales del riñón. La exposición laboral se produce en industrias i ndustrias en las que se manufacturan germicidas, germi cidas, fungicidas, material de electrónica y plásticos. El mercurio puede ser metilado por microorganismos acuáticos que son posteriormente ingeridos por peces herbívoros. h erbívoros. Este pescado es ingerido por peces carnívoros a sufacilidad vez, pueden utilizados como alimento al imento el ser humano. El metilmercurio absorbe conque, mayor en el ser sistema gastrointestinal que por el mercurio inorgánico, y atraviesa se

 

fácilmente la barrera hematoencefálica y la placenta. El feto es especialmente susceptible al metilmercurio; las consecuencias de la exposicion de la madre son: lesión cerebral fetal retraso mental muerte. El dimetilmercurio es aún más tóxico; se absorbe a través de la piel o por inhalación y puede dar lugar a neurotoxicidad grave con muerte. 3. Conjugación con glutatión. Una vía frecuente para la destoxificación de los metabolitos primarios es su conjugación con glutatión reducido; estos metabolitos hidrosolubles son s on fácilmente eliminados por la bilis y en la orina. El monómero cloruro de vinilo se utiliza con mucha frecuencia en la fabricación de plásticos y da lugar a angiosarcoma hepático en los trabajadores expuestos. El cloruro de vinilo es activado hasta un producto intermedioreactivo por acción del citocromo cit ocromo P-450 en el hígado. Este producto intermedio i ntermedio se pueden unir de manera covalente a macromoléculas celulares, cel ulares, o bien puede ser metabolizado a cloroacetaldehído y conjugado para formarglutatión reducido, siendo fácilmente eliminado de esta manera. FACTORES QUE MODIFICAN EL EFECTO FARMACOLÓGICO

UNO DE LOS PROPÓSITOS esenciales del ejercicio médico es que a cada paciente se le trate como un caso particular, por lo que en la individualización de la terapia es necesario considerar los factores relacionados con el medicamento, el sujeto, la técnica de administración, administració n, el ambiente o la interacción con otras sustancias susceptibles de modificar el efecto esperado, etcétera. Algunos de estos factores pueden dar lugar a diferencias cualitativas en la acción medicamentosa, como en los casos idiosincrasia (respuestas de alergia(hipersensibilidad), anormales genéticamente determinadas); otros producen cambios cuantitativos que anormale ameritans la corrección de la dosis.

A continuación veremos brevemente algunos de los factores más importantes: Errores de medicación y cooperación del paciente. En la realidad, pocos pacientes siguen

correctamente las instrucciones de administración de un medicamento recomendadas por el médico. Quizás el factor más importante que determina la cooperación del paciente sea la relación que establece con su médico. La confianza del paciente es necesaria, pues a medida que ésta aumente, así también aumentará la responsabilidad del médico para proveer su ayuda profesional. Efectos placebo. Estos se asocian con la toma de cualquier fármaco, inerte o no, y se

manifiestan frecuentemente con alteraciones del estado de ánimo y cambios funcionales relacionados con el sistema nervioso autónomo. Es necesario en este aspecto hacer algunas distinciones: placebo puro es cualquier sustancia esencialmente inerte (p. ejem., cápsulas de lactosa, inyecciones de solución salina); placebo impuro  se refiere a una sustancia con propiedades farmacológicas bien establecidas pero que se emplea a dosis insuficientess para producir un efecto propio. insuficiente Edad . Es indispensable tomar precauciones especiales con los niños, en particular al

administrar hormonas u otros fármacos que influyan el crecimiento y desarrollo. Dadas las diferencias entre los volúmenes relativos de fluidos biológicos, menor unión a las proteínas plasmáticas, inmadurez de las funciones renal y hepática, etc., de niños prematuros o muy pequeños es forzoso ajustar las dosis. Los ancianos pueden tener respuestas anormales por incapacidad para inactivar o eliminar fármacos o por alguna patología agregada.

 

Sexo. En ocasiones las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis dada del

fármaco, quizá por tener menor masa corporal. Durante el embarazo, particularmente en el primer trimestre, debe evitarse todo tipo t ipo de fármacos que puedan afectar al feto. Horarios de administración. De particular importancia en la administración oral son los

irritantes en las comidas, los sedantes o estimulantes en relación con el ciclo sueño-vigilia y los ritmos biológicos en general. En este contexto, la cronofarmacología, nueva rama de la farmacología, estudia la interacción entre los ritmos biológicos y la respuesta farmacológica. Pueden existir diferencias hasta del 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo del horario en la que el fármaco se administre. Tolerancia. Se refiere a la disminución del efecto farmacológico después de la

administración repetida de una misma dosis, o a la necesidad de aumentar la dosis para administración obtener el mismo efecto farmacológico que se consigue al iniciar el tratamiento. Cuando ésta aparece puede existir también tolerancia cruzada, relativos a los efectos de fármacos semejantes que interactúan con el mismo sitio receptor. Variables fisiológicas. El balance hidroelectrolítico, el equilibrio ácido-básico, la

temperatura corporal y otras variables fisiológicas son capaces de alterar el efecto farmacológico. Factores patológicos. La existencia de alguna enfermedad puede modificar la respuesta

farmacológica. Desde los casos evidentes de disfunción hepática o renal, en los que el peligro de toxicidad por acumulación es claro, hasta casos más sutiles como las deficiencias nutricionales (frecuentes en nuestro medio), hormonales, etcétera.

En los casos de alergia medicamentosa es crítico realizar un interrogatorio cuidadoso del paciente y sus familiares para detectar oportunamente esta posibilidad y evitar la administración del alergeno (sustancia que produce la alergia). Aunque en algunas ocasiones es posible una desensibilización, ésta sólo puede intentarse para un caso preciso y sabiendo que los efectos son rara vez permanentes (la alergia puede reaparecer). En caso de sospechar alergia es necesario tener a la mano antihistamínicos, antiinflamatorios y adrenalina. Entre los casos de idiosincrasia farmacológica (reactividad anormal a un fármaco genéticamente determinada), encontramos varios tipos de respuestas: efectos irregularmente prolongados, mayor sensibilidad al fármaco, efectos totalmente nuevos, capacidad de respuesta disminuida, distribución anormal del agente en el organismo, etc. La base genérica de estas alteraciones incluye las deficiencias enzimáticas, la producción de proteínas anormales, moléculas transportadoras alteradas o receptores modificados estructuralmente. Los casos de resistencia adquirida (estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida a fármacos que en general producen inhibición del crecimiento o muerte celular) que se observan frecuentemente frecuentemente con antibióticos, en particular en el medio hospitalario, deben ser tratados en forma especial. Finalmente, mencionemos la tolerancia y la dependencia física que se advierte en casos de agentes que afectan la función cerebral y mental (los llamados psicotrópicos) y que pueden asociarse a cuadros de abstinencia potencialmente peligrosos para el sujeto. (Nuevamente veremos este tema en la  la Quinta Parte Parte..)

 

Estos factores capaces de modificar el efecto farmacológico son de índole farmacocinética o farmacodinámica relativas al sujeto. No debemos olvidar que las interacciones medicamentosas son otra fuente potencial de cambios de la respuesta al tratamiento médico. El uso de varios fármacos al mismo tiempo es una práctica relativamente habitual habi tual y en ocasiones esencial para lograr la mejoría del paciente. El médico debe cerciorarse de que la combinación prescrita no dará lugar a interacciones indesea indeseables bles entre los fármacos.

CUADRO VIII.I.

Factores que modifican el efecto farmacológico. 

DOSIS PRESCRITA

 

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DOSIS ADMINISTRADA

 

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Cooperación paciente Errores medicación

del de

Ritmo y magnitud de la absorción Tamaño y composición corporal Distribución en fluídos biológicos

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CONCENTRACIÓN EN EL SITIO DE ACCIÓN

 

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INTENSIDAD DE EFECTO

 

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Unión tejidosen plasma y Ritmo de eliminación Variables fisiológicas Factores patológicos Factores genéticos Interacción con otros fármacos Desarrollo de tolerancia Interacción fármaco-receptor Estado funcional Efectos placebo

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS 

La introducción de nuevos fármacos en la clínica es un proceso que incluye estudios en animales (preclínicos) y en humanos (clínicos). En general, estas nuevas sustancias de novo, a partir de la modificación estructural de fármacos provienen ya sea deazar síntesis ya existentes o por (como el famoso ejemplo de Flemming y la penicilina), aunque

 

debemos mencionar aquellas sustancias sustancia s que se prescribían para cier ciertos tos casos y resultaban eficaces en otros (como el hallazgo de las propiedades antidepresivas de la isoniazida en pacientes que la estaban recibiendo como antituberculoso). En el cuadro VIII.2 se enumeran enu meran las la s div diversas ersas fases del d desarrollo esarrollo de nuev nuevos os medicamentos.

CUADRO VIII.2.

Fases del desarrollo de nuevos medicamentos.

Fase  ENSAYO PRECLÍNICO  

Objetivos 

Sujetos 

Pruebas de Animales laboratorio para determinar efectos farmacológicos y seguridad

Tiempo (años) 

1a2

ENSAYO CLÍNICO 

Fase I

Determinar Grupo efectos y dosis pequeño de eficaces y tóxicas voluntarios sanos