TERAPÉUTICA Dr. José Molina López
[email protected] López
[email protected] Departamento de Microbiología y Parasitología !acultad de Medicina "#$M. DROGAS ANTIBACTERIANAS Introducción.
Los agentes antimicrobianos pueden inter%erir di%erentes %unciones &ue lle'a a cabo la bacteria tales como la síntesis de sus (cidos nucleicos de proteínas o para el procesamiento de amino(cidos o az)cares del medio necesarios para la la biosíntesis de sus o membranas celulares. Las drogase%ectos* antibacterianas actuar en una o m(s (reas del %uncionamiento delparedes microorganismo y producir dos principales la muertepueden de la l a bacteria design(ndose entonces como agentes bactericidas o sólo in+ibir el desarrollo y reproducción del germen llam(ndose entonces agentes bacteriostáticos. Clasificación de los antibióticos antibióticos !ecanis!o de acción.
De acuerdo al mecanismo de acción &ue presentan los antibióticos se clasi%ican en siete grandes grupos* "ecanis!o de acción
,n+ibición de la síntesis de la pared celular Da-o a la membrana plasm(tica ,n+ibición de la síntesis de proteínas ,n+ibición de la síntesis de (cidos nucleicos $ntimetabolitos ,n+ibidores de betalactamasas $nti%ímicos
E#e!$los
Penicilinas ce%alosporinas 'ancomicina bacitracina oxacilina na%cilina Polimixina nistatina an%otericina $minoglucósidos cloran%enicol eritromicina tetraciclina /i%amicina actinomicina D (cido nalidíxico cipro%loxacina nor%loxacina 0rimetoprim sul%onamidas sul%onamidas 1ulbactam cla'ulanato tazobactam 2tambutol pirazinamida isoniazida estreptomicina ri%ampicina
3tra clasi%icación muy utilizada agrupa a los antibióticos sobre la base de su estructura &uímica y los denomina como %amilias o clases de antibióticos* a4 $minoglucósidos b4 5e%alosporinas c4 5loran%enicol d4 Macrólidos y lincomicinas e4 6uinolonas y %luoro&uinolonas %4 Penicilinas o betalact(micos g4 1ul%onamidas +4 0etraciclinas Antibióticos %ue in&iben la s'ntesis de la $ared celular(
$ct)an a distintos ni'eles de la biosíntesis del peptidoglucano capa esencial esencial para la super'i'encia de las bacterias bacterias y el da-o se produce por la pérdida de la rigidez de la célula bacteriana &ue puede causarle la muerte7 por lo tanto son considerados como agentes bactericidas. La síntesis del peptidoglucano se lle'a lle 'a a cabo en tres etapas y los l os distintos antimicrobianos pueden a%ectar cada una de ellas. Los representantes de este grupo g rupo son las penicilinas y ce%alosporinas.
Antibióticos de fa!ilia de $enicilinas
Antibióticos de fa!ilia de cefalos$orinas
)enicilinas Naturales
)ri!era generación *es$ectro estrec&o+
8 Penicilina 9 :bencil4
8 5e%adroxil
8 Penicilina 9 procaína 8 Penicilina 9 benzatina
8 5e%azolina 8 5e%alexina 8 5e%aloridina 8 5e%alotina 8 5e%apirina 8 5e%adrina 8 5e%minox Segunda generación *es$ectro au!entado+
)enicilinas 8 Penicilinaorales ;
8 !eniticilina 8 Propicilina
8 5e%aclor 8 5e%amandol 8 De%onicid 8 5e%oranide 8 5e%uroxima 8 Loracarbe% 8 5e%otetan 8 5e%oxitin 8 5e%prozil 8 5e%onicida Tercera generación *a!$lio es$ectro+
Se!isint,ticas
< /esistentes a penicilinasa 8 Meticilina 8 #a%cilina 8 5loxacilina 8 Dicloxacilina 8 3xacilina 8 !lucloxacilina
8 5e%dinir 8 5e%ixime 8 5e%operazona 8 5e%otaxima 8 5e%tazidima 8 5e%triaxona 8 5e%podoxima 8 5e%ditoren pi'oxilo 8 5e%tibuteno 8 0azice% 8 5e%piramida 8 5e%sulodin
A!$lio es$ectro
8 $mpicilina 8 $moxicilina 8 acampicilina 8 Pi'ampicilina 8 5arbenicilina 8 0icarcilina 8 $zlocilina 8 Mezlocilina 8 Piperacilina 8 $palcilina
Cuarta generación *es$ectro !e#orado+
8 5e%epime 8 5e%etecol 8 5e%&uinone 8 !lomoxe% 8 5e%oselis 8 5e%ozopran 8 5e%pirome 8 5e%laprenam
A!ino$enicilinas
8 =etacilina 8 2spicilina 8 Metampicilina 8 0alampicilina 8 5iclacilina
A!idino$enicilinas
8 Mecilinam y 8 Pi'mecilinam Antibióticos %ue da-an la !e!brana cito$lás!ica(
#umerosos catiónicos aniónicospueden causar:polimixina la desorganización de la de membrana. de los antibióticos &ue act)an aagentes este ni'el est( la ypolimixina y la colistina 24 in+ibidores b acteriasDentro bacterias gramnegati'as &ue tienen lípidos de carga negati'a en su super%icie. 1u acción es desorganizar la permeabilidad de la membrana ocasionando la salida de cationes de la célula bacteriana. Las polimixinas no son de uso sistémico pues pueden unirse a 'arios ligandos de células del tejido corporal y son tóxicas para aparato renal y sistema ner'ioso. 3tro antibiótico &ue
act)a en la membrana es la gramicidina la cual produce desacoplamiento de la %os%orilación oxidati'a y la %ormación de poros por donde puede +aber pérdida del contenido citoplasm(tico de la bacteria. Antibióticos %ue in&iben la s'ntesis de ácidos nucleicos(
Muc+os agentes antimicrobianos pueden inter%erir a di%erentes ni'eles en la síntesis de los (cidos nucleicos. Pueden in+ibir la síntesis de nucleótidos o causar una intercon'ersión de nucleótidos pueden inter%erir con polimerasas in'olucradas en la replicación y transcripción del $D#. "n grupo numeroso de agentes inter%ieren con la síntesis de purinas y pirimidinas dando lugar a intercon'ersión de nucleótidos o actuando como an(logos de nucleótidos e incorporarse a la cadena de polinucleótidos. La ri%ampicina un antibiótico in+ibe la acti'idad de la /#$ polimerasa bacteriana dependiente de D#$ uniéndose en en %orma no co'alente pero muy %irme a esta enzima. La /#$ /# $ polimerasa es una enzima cuyas cadenas polipeptídicas se unen a un %actor &ue con%iere especi%icidad para el reconocimiento de los sitios promotores precisos re&ueridos para iniciar la transcripción del D#$. La ri%ampicina se une a subunidades de la /#$ polimerasa e inter%iere especí%icamente con la iniciación del proceso pero no tiene e%ecto después de &ue la polimerización se +a iniciado. La in+ibición de la replicación del D#$ puede pro'ocarse por antimicrobianos &ue in+iben la acti'idad de la D#$ girasa in'olucrada en el rompimiento y reunión de tiras de D#$. La girasa est( e st( constituida por dos componentes $ y . 2l (cido nalidíxico una &uinolona se une al componente $ de la D#$ girasa e in+ibe su acción. a cción. 2l (cido nalidíxico tiene acción antimicrobiana sólo contra especies gramnegati'as aun&ue recientemente se +a sintetizado un deri'ado carboxil %luorinado &ue in+ibe bacterias grampositi'as. La subunidad de la D#$ girasa puede ser in+ibida por p or agentes como la no'obiocina un antibiótico de uso restringido debido a su toxicidad.
Antibióticos de la fa!ilia de las %uinolonas fluoro%uinolonas )ri!era generación *es$ectro estrec&o+
8 5inoxacina 8 >cido nalidíxico 8 >cido oxolínico 8 >cido pipemidico 8 >cido piromídico 8 !lume&uina Segunda generación *a!$lio es$ectro+
8 5ipro%loxacina 8 2noxacina 8 !leroxacina 8 Le'o%loxacina 8 Lome%loxacina 8 #or%loxacina 8 3%loxacina 8 Per%loxacina 8 /u%loxacina 8 $mnino%loxacina Tercera generación *es$ectro !e#orado+
8 9ati%loxacina 8 9repa%loxacina 8 1par%loxacina 8 0osu%loxacina 8 Le'o%loxacina 8 Pazu%loxacina 8 0ema%loxacina 8 alo%loxacina 8 #adi%loxacina
Cuarta generación
8 5lina%loxacina 8 Moxi%loxacina 8 0ro'a%loxacina 8 1ita%loxacina 8 9emi%loxacina Antibióticos %ue in&iben la función riboso!al(
Los ribosomas ?1 bacterianos est(n constituidos por dos subunidades designadas como subunidad A1 y subunidad B1. 2stas subunidades constituyen el sitio de acción de agentes antimicrobianos localiz(ndose en ellas proteínas especí%icas a las cuales se unen las l as drogas. Los aminoglucósidos :estreptomicina neomicina Canamicina amiCacina tobramicina gentamicina espectinomicina paromomicina4 son az)cares complejos obtenidos de 'arias especies de 1treptomyces e inter%ieren con la %unción ribosomal bacteriana especí%icamente con la subunidad A1. La espectinomicina se une a proteínas di%erentes del ribosoma no es bactericida y se usa ampliamente en el tratamiento de la gonorrea. Las tetraciclinas act)an también en la subunidad ribosomal A1 in+ibiendo la unión del aminoacil /#$t al ribosoma sólo &ue esta unión no es de%initi'a sino temporal por lo cual ejerce sólo un e%ecto bacteriost(tico. 2l uso de las tetraciclinas es amplio en la terapéutica de in%ecciones causadas por bacterias del los géneros 5+lamydia 5+ lamydia y Mycoplasma. La paromomicina se une también a la subunidad ribosomal A1 y causa blo&ueo del /#$t con la consecuente liberación de cadenas incompletas. 0res clases importantes de 2l drogas act)an en ribosomal B1* cloran%enicol y lincinoides :lincomicina clindamicina4. cloran%enicol eslaunsubunidad agente bacteriost(tico &ue act)a contramacrólidos organismos grampositi'os y gramnegati'os in+ibiendo la %ormación de uniones peptídicas al blo&uear la enzima peptidil trans%erasa. Los macrólidos :eritromicina oleandomicina4 son compuestos con grandes anillos de lactona y al a l unirse a la subunidad B1 inter%ieren con la acti'idad de la peptidil trans%erasa con la translocación o con ambas %unciones. 2l 2 l m(s importante es la eritromicina &ue act)a sobre bacterias grampositi'as y algunas gramnegati'as como =aemop+ilus 5+lamydia y Legionella in+ibe la %ormación de cadenas nue'as del péptido y es bacteriost(tico. b acteriost(tico.
Antibióticos %ue in&iben la s'ntesis de $rote'nas In&iben la subunidad riboso!al /s
< !amilia de $minoglucósidos 8 2streptomicina 8 8 9entamicina 1isomicina 8 #etilmicina 8 #eomicina 8 anamicina 8 0obramicina 8 Paromomicina 8 $miCacina 8 DibeCacina 8 ,sepamicina 8 2spectinomicina Otro antibiótico de diferente fa!ilia %ue in&ibe la subunidad /s
8 0etraciclinas In&iben la subunidad riboso!al 0/s
< !amilia de Macrólidos 8 2ritromicina 8 3leandomicina 8 2spiramicina 8 Josamicina
8 5laritromicina 8 Diritromicina 8 $zitromicina 8 /oxitromicina 8 0ilosina 8 Miocamicina Antibióticos de otras fa!ilias %ue in&iben la subunidad 0/s
8 Lincomicina 8 5lindamicina 8 5loran%enicol Antibióticos del gru$o anti!etabolitos(
0anto el trimetoprim como las sul%onamidas inter%ieren en el metabolismo de los %olatos por blo&ueo competiti'o en la 0anto biosíntesis de los tetra+idro%olatos precursores del (cido %ólico. Las sul%onamidas blo&uean competiti'amente la con'ersión del pteridina y (cido ParaEaminoEbenzoico :P$$4 a (cido de +idro%ólico. 2l trimetoprim tiene una gran a%inidad para la enzima de+idro%olato reductasa y al unirse a ella in+ibe la síntesis de tetra+idro%olatos necesarios para la síntesis de D#$ /#$ y proteínas de la pared celular bacteriana. Antibióticos in&ibidores de betalacta!asas(
Las betalactamasas son enzimas producidas por algunas especies bacterianas y son las responsables de la resistencia &ue presentan dic+as bacterias +acia antibióticos &ue en su estructura &uímica presentan el anillo betalact(mico :como penicilinas y ce%alosporinas4 ya &ue las betalactamasas rompen ese anillo con lo cual blo&uean la acti'idad antimicrobiana de las esos compuestos. Los antibióticos in+ibidores de las betalactamasas son el (cido cla'ul(nico cla 'ul(nico tazobactam y sulbactam. Antibióticos antif'!icos( Resistencia a los anti!icrobianos e integrones(
Las bacterias pueden ser intrínsecamente resistentes a m(s de una clase de antimicrobiano o pueden tornarse resistencia por mutación de no'o o 'ía la ad&uisición de genes de resistencia de otras bacterias. La mayoría de los determinantes de resistencia a antibióticos est(n codi%icados en elementos genéticos tales como pl(smidos transposones integrones y casetes de genes. Los integrones son elementos genéticos capaces de reconocer y capturar casetes de genes &ue portan determinantes de resistencia a antibióticos. "n integrón incluye un promotor el gen para la integrasa &ue cataliza la recombinación y una secuencia de nucleótidos &ue %unciona como sitio de recombinación :att,4. Los integrones se encuentran como secuencias lineales de B a F pb &ue %orman parte de una gran molécula de D#$ como son pl(smidos o cromosoma bacteriano. Los casetes de genes contienen solo un gen y una secuencia corta adicional llamada elemento base BG :BGEpb o att54 &ue %unciona como un sitio de recombinación especí%ico. 9eneralmente genes &ue portan pueden esos elementos carecenpor deelpromotor unaintegrón 'ez &ue&ue el casete es integrado i ntegrado y pasa a %ormar parte dellos integrón sus genes ser expresados promotory del est( corriente arriba.
"ecanis!o de resistencia
E#e!$los
2nzimas &ue destruyen al antibiótico $lteración del receptor del antibiótico ,nacti'ación del antibiótico ,nacti'ación del antibiótico 5amb 5a mbio ioss en en la pe perm rmea eabi bililida dad d de de mem membr bran ana a Metilación enzim(tica del /#$ HA1
etalactamasas ce%alosporinasas Proteínas de unión a la penicilina $cetilación del cloran%enicol $cetilación de aminoglucósidos 0etr trac acic iclilina na clo clora ran% n%en enic icol ol 2ritromicina y lincomicina
ombas de expulsión ypass
2xpulsan al antibiótico al exterior 1íntesis de una enzima resistente a la inacti'ación
