Manual Patologia

 Benedicto Chuaqui

CAPITULO 1: CONCEPTOS BASICOS Patología La patología es el estudio de las enfermedades en su amplio sentido, es decir, como procesos o estados anormales de causas conocidas o desconocidas. La palabra deriva de pathos, vocablo de muchas acepciones, entre las que están: «todo lo que se siente o experimenta, estado del alma, tristeza, pasión, padecimiento, enfermedad». En la medicina pathos tiene la acepción de «estado anormal duradero como producto de una enfermedad», significado que se acerca al de «padecimiento». En este sentido corresponde en latín a vitium. La palabra griega usada para designar la enfermedad como proceso, es nosos; la latina, morbus. Hoy se entiende por nosología la descripción y sistematización de las enfermedades.

Enfermedad El concepto actual de enfermedad corresponde en esencia a la idea formulada en el siglo XVII por Sydenham, que las concibió como entidades reconocibles por manifestaciones características, entre ellas, por una evolución o curso natural típico. Esta idea de especies morbosas, que corresponden a formas típicas de enfermar, se ve reforzada cuando un a especie morbosa puede caracterizarse también por una causa determinada. Gracias a esta concepción una misma enfermedad puede reconocerse como repetida en diferentes enfermos y así se hace posible el estudio del diagnóstico y tratamiento de las distintas enfermedades. La enfermedad se concibe así como una abstracción hecha de entre los fenómenos patológicos que presentan ciertos pacientes; p acientes; la delimitación de una tal entidad exige, sin embargo, la observación y conocimiento acabados de las manifestaciones particulares de cada caso. Esta es la noción de enfermedad que parece evidente hoy día en la sociedad occidental. Ahora cuesta más comprender la idea que se tuvo hasta los tiempos de Sydenham, a saber, la noción de la nosos hipocrática, según la cual la enfermedad se concebía como afección individual. Sigerist la explica así: «¿Qué es la enfermedad? Es nada más que la lucha entre la fisis, la naturaleza del hombre, y el mal, siendo el síntoma la expresión de estas luchas. lu chas. Hipócrates reconoce tan sólo la enfermedad como tal, pero no las enfermedades, el paciente y su enfermedad están inseparablemente unidos, como un hecho único que nunca se repite». Ese hecho único se explica sin embargo sobre una base teórica, una especie de fisiopatología general, que corresponde a la doctrina hipocrática de humores.

Etiología y Patogenia La etiología es el estudio de las causas de enfermedad. El proceso patológico mismo, esto es la serie de cambios patológicos excluidas las causas que la originan, se llama patogenia. La patogenia puede estudiarse desde distintos puntos de vista, básicamente, del funcional, como lo hace la fisiopatología, o del morfológico, como lo hace la patología general. Ambos se complementan en la comprensión de la patogenia. La patología general es una morfopatología que consiste fundamentalmente en el estudio de los aspectos morfológicos de la patogenia. Sólo ocasionalmente las causas de la enfermedad son reconocibles por los métodos de la morfopatología.

La Génesis Causal La génesis causal representa la explicación de la enfermedad en términos de la noción causaefecto. Aquí interesa conocer por qué se producen los cambios patológicos y, en particular, por qué

se origina la enfermedad. La génesis causal, por lo tanto, es inherente a lo que trata la etiología, pero el análisis causal puede extenderse también a la patogenia. Así, la patogenia aparece comprendida en términos de mecanismos patogenéticos cada uno con una causa y un efecto. Si se trata de mecanismos en cadena, el efecto de uno pasa a ser causa de otro. La fisiopatología consiste esencialmente en el análisis causal de las perturbaciones de la función. La complejidad del organismo humano constituye una seria limitación en el análisis causal de la enfermedad, de ahí que los conocimientos en este aspecto sean muy fragmentarios En la génesis causal referida a los agentes etiológicos de la enfermedad, pueden distinguirse causas desencadenantes del proceso morboso y causas predisponentes, el conjunto de las cuales de denomina constelación causal. Las causas de enfermedad se han concebido primero, siguiendo la noción natural de causa, de manera determinista, es decir, como condición necesaria y suficiente. Esta es la concepción que domina en la época de los grandes descubrimientos de la bacteriología. Posteriormente, con el descubrimiento de individuos sanos portadores de ciertos microorganismos considerados causas de enfermedad, se introdujo la noción n oción de causa como condición necesaria, pero no suficiente. Así, el bacilo de Koch, el de Eberth o el citomegalovirus, son causas necesarias para el desarrollo de una tuberculosis, de una tifoidea y de la enfermedad por citomegalovirus, respectivamente, pero, además, se requieren otras condiciones del organismo para que haya enfermedad. Lo mismo vale para los agentes llamados oportunistas. Estas otras condiciones, entre ellas por ejemplo una inmunodepresión, corresponden a causas predisponentes. Por último, ha surgido la noción de génesis causal multifactorial, en que la acción patógena se mide como probabilidad. Según esta concepción, para saber si un supuesto factor pertenece a la constelación multifactorial, hay que comparar estadísticamente el valor de la probabilidad de que se dé la enfermedad cuando dicho factor está presente junto a otros, con el de la probabilidad cuando están presentes sólo estos últimos. Las causas de enfermedad parecen ser mucho más numerosas que las posibles formas de reacción del organismo. En general, diversas causas pueden provocar la misma reacción. Esta situación estimula la investigación de algún factor patogenético común entre esas diversas causas, si se quiere establecer en forma más determinada una relación de causa-efecto. Por otra parte, se da también la situación de que una misma causa puede producir diversas formas de reacción. En este caso cabe investigar los factores condicionantes que expliquen la aparente diversidad de efectos. Rara vez puede inferirse la causa a partir de una forma de reacción. En este caso, se habla de reacción específica.

Génesis Formal La génesis formal se llama también morfogénesis. En ella interesa saber cómo se producen las alteraciones morfológicas que se suceden en una enfermedad y cuáles pudieran caracterizar el proceso patológico. El estudio comparativo de la génesis formal permite conocer mejor l as formas de reacción del organismo, hace posible caracterizar muchas enfermedades y facilita descubrir la génesis causal. La patología morfológica y morfología en general, se sustentan en el concepto de forma. La forma es expresión de un alto grado de orden de la materia y en los organismos vivientes ella aparece determinada dentro de un plan genético. En el estudio de la forma en patología hay que distinguir la forma visible y su significado. La forma visible alterada es objeto de la descripción, el significado se expresa en una interpretación de las alteraciones.

Niveles de Organización El organismo puede concebirse como un sistema jerarquizado de distintos niveles de organización, en que en cada nivel aparecen propiedades diferentes a las que existen en los niveles inferiores. Las propiedades nuevas que aparecen en un nivel de organización, pueden concebirse como dependientes de las relaciones que adoptan entre sí los componentes de ese nivel. Así por ejemplo, si esas relaciones están representadas por ciertos puntos de contacto entre esferas, se forma un tetraedro, que evidentemente tiene propiedades distintas a las de las esferas, por ejemplo, no rueda sobre un plano inclinado (figura 1.1).

Figura1.1. Representación esquemática de distintos niveles de organización: a la izquierda, esferas aisladas sobre un plano; a la derecha unidas ("organizadas") en un tetraedro. Dichos niveles tienen algunas propiedades diferentes. Un caso de la física es el fenómeno ondulatorio: la onda misma es expresión de una cierta forma de interacción de las partículas entre sí. En biología clásicamente se distinguen los siguientes niveles: células, tejidos, órganos y organismo. En patología cabe considerar el histión como un nivel intermedio entre tejido y órgano: el histión elemental está representado por el tejido conectivo vascularizado. Desde este punto de vista organicista se comprende que un nivel pueda perder una propiedad sin que lo haga un nivel inferior. Así por ejemplo, el organismo puede morir mientras los órganos quedan vivos durante un tiempo, hecho que se aprovecha actualmente en la cirugía de trasplantes. En términos de la patología, algunos fenómenos son posibles sólo en ciertos niveles: la unidad de la inflamación es el histión, no pueden inflamarse células ni tejidos aislados; un tejido puede sufrir hiperplasia; una célula, no. El nivel en que se da el infarto es el de órgano.

Patología General A través del enfoque morfológico se han podido delimitar en la patología general pocos procesos elementales a los que pueden reducirse las alteraciones morfológicas de todas las enfermedades. Dichos procesos elementales son el objeto de estudio de la patología general. Estas categorías son: a.

la patología celular, b. las alteraciones del crecimiento y diferenciación, c. los trastornos circulatorios y d. la inflamación.

En la concepción de Virchow de la patología celular se considera la célula como la unidad de la enfermedad; esto supone que toda enfermedad puede explicarse en último término por alteraciones en el nivel celular. En esta concepción se desestima la importancia de niveles de organización intermedios entre célula y organismo como substratos de los fenómenos patológicos.

Esta idea parece irrealizable, sin embargo, la patología celular sigue siendo de gran importancia para comprender la patogenia de muchas enfermedades.

ETIOLOGIA GENERAL Clásicamente las causas de enfermedad se separan en dos grandes grupos: las causas externas, constituidas por variados factores físicos y químicos y age ntes animados, y las causas internas, en las que, entre otros, se incluyen los factores genéticos. En un organismo previamente sano, es difícil concebir que surja un factor genético como causa primaria de enfermedad, sobre todo si se considera que ciertos factores físicos, como las radiaciones ionizantes, pueden alterar el material genético. Desde este punto de vista pareciera que todas las causas internas de enfermedad son secundarias a la acción de factores externos. ¿De qué manera se explicaría la aparición espontánea de una alteración genética? Ello es posible, sin embargo, si la replicación del material genético se entiende desde un punto de vista probabilista, de modo que la replicación normal se da con altísima probabilidad, pero inferior a uno.

Causas internas a) Alteraciones genéticas: mutaciones (alteraciones puntuales a nivel molecular) y aberraciones cromosómicas (alteraciones cromosómicas cuantitativas o cualitativas perceptibles con microscopía de luz).

b) Predisposición. Se entiende por tal la mayor susceptibilidad de ciertos individuos para ciertas enfermedades. Estas condiciones predisponentes pueden estar relacionadas con el sexo, la edad o la raza. Así por ejemplo, hay predisposición del sexo masculino para la úlcera y cáncer gástrico; del sexo femenino, para la litiasis de la vesícula biliar; de los niños, para los sarcomas y de los adultos, para los carcinomas; de las mujeres de raza negra, para los miomas uterinos; de la raza judía, para la enfermedad de Gaucher. En algunos casos, la predisposición está relacionada con antígenos del sistema de histocompatibilidad mayor.

c) Constitución. La constitución puede concebirse como el conjunto de los caracteres del fenotipo determinados por el genotipo. La constitución no se modifica, por lo tanto, por acción de factores ambientales, como la alimentación, ejercicio, etcétera. La idea de constitución en el sentido referido se halla ligada a la de los tipos constitucionales o biotipos, según la cual los individuos pueden agruparse en torno a pocos tipos de rasgos físicos y psíquicos característicos. Los sistemas tipológicos usados hoy más frecuentemente son el de Kretschmer y el de Sheldon, en cada uno de los cuales se distinguen tres tipos básicos: en el de Kretschmer, el pícnico, el atlético y el leptosómico; en el de Sheldon, el endomorfo, el mesomorfo y el ectomorfo.

Kretschmer partió de enfermos mentales, en que notó que ciertas psicosis se daban preferentemente en individuos de ciertos rasgos físicos; posteriormente extendió sus observaciones a individuos normales. En la concepción de Kretschmer, lo físico y lo psíquico se investigan como dos aspectos de un mismo individuo; los biotipos representan aquí tipos globales.

Tipo pícnico: individuo rechoncho, de formas redondeadas, estatura mediana, cuello corto y ancho, cabeza y abdomen voluminoso, ángulo esterno-costal obtuso, tejido adiposo abundante especialmente en el vientre; miembros y hombros delgados, musculatura floja (figura 1.2). Temperamento cicloide o ciclotímico: individuo sociable, amable, de buen genio, pero cambiante, explosivo; de fuerte sentido de la realidad concreta. Mayor frecuencia de psicosis maníaco-depresiva; diabetes, enfermedades de la vesícula biliar, hipertensión arterial, arterioesclerosis.

Figura 1.2 Representación squemática del tipo pícnico.

Tipo atlético: talla y longitud de miembros, mediana a grande; hombros anchos, tórax voluminoso, ángulo esterno-costal recto, caderas angostas, relieves óseos faciales, prominentes; musculatura muy desarrollada (figura 1.3). Temperamento viscoso o ixotímico: individuo sosegado, circunspecto, de mente lenta; comedido, formal, hasta torpe y tosco, pobre en reacciones, pero explosivo, violento; tendencia a la actividad física, gusto por los deportes pesados. Mayor frecuencia: epilepsia.

Figura 1.3 Representación squemática del tipo atlético.

Tipo leptosómico: tronco y miembros esbeltos, delgados; hombros estrechos y caídos, musculatura débil, cráneo pequeño, manos delgadas, tórax aplanado, ángulo esternocostal agudo, rostro alargado y estrecho (figura 1.4). Temperamento esquizoide o esquizotímico: hipersensitivo, tímido, temeroso, nervioso, amante de la naturaleza y de los libros. Otros individuos de este tipo son insensibles, obtusos, dóciles. Mayor frecuencia de tuberculosis y úlcera gástrica y de esquizofrenia.

Figura 1.4 Representación squemática del tipo leptosómico.

Sheldon hizo sus investigaciones en individuos normales: cuatro mil estudiantes hombres de 18 a 20 años de edad; después extendió sus observaciones al sexo femenino. La concepción de Sheldon es diferente a la de Kretschmer. Para Sheldon lo determinante es el somatotipo, los rasgos del temperamento, que aparecen como un epifenómeno, se investigan separadamente y después se estudia la correlación con el somatotipo. Distingue tres tipos de rasgos del temperamento: viscerotonía, somatotonía y cerebrotonía. En un

80% de los casos hay correlación entre endomorfismo y viscerotonía, entre mesomorfismo y somatotonía y entre ectomorfismo y cerebrotonía. e l aspecto Endomorfismo y viscerotonía: en general, el endomorfismo concuerda con el somático del tipo pícnico, pero en Sheldon el endomorfo puro es de huesos delgados; sistema piloso poco desarrollado, distribución pilosa pubiana feminoide; tendencia a la calvicie. Piel delgada, aterciopelada, como piel de manzana. El pícnico corresponde a un endomorfo con componente mesomorfo. La viscerotonía se caracteriza por la extraversión, amabilidad, gusto por la comodidades materiales, placer por la comida. El endomorfo típico es braquicéfalo.

Mesomorfismo y somatotonía: también, en general, hay concordancia entre mesomorfismo y el aspecto somático del atlético, pero en e n Sheldon el mesomorfo puro es de caderas anchas, robustas y poderosas. El atlético corresponde a un mesomorfo con componente ectomorfo. Otros caracteres son: cabello grueso, distribución pilosa típicamente masculina, piel gruesa, como piel de d e naranja. La somatotonía se caracteriza por movimientos firmes y enérgicos, gusto por la aventura y el ejercicio físico, modales intrépidos y directos, ansia de poder, agresividad competitiva, poca compasión. En el mesomorfo puede haber braquicelia como dolicocefalia.

Ectomorfismo y cerebrotonía: el ectomorfo concuerda casi enteramente con el aspecto físico del leptosómico. El ectomorfo presenta escaso desarrollo de las estructuras visceral y somática (osteomuscular), en cambio, en relación con la masa, ofrece la mayor superficie corporal. Típicamente es dolicocéfalo. La piel es delgada, como la del endomorfo, pero áspera, como piel de cebolla, con tendencia a las arrugas. En la cerebrotonía predominan la introversión, timidez, hiperexitabilidad, concentración de la atención y rapidez de reacciones. Sheldon caracteriza las psicosis desde el punto de vista de la constitución, no por el predominio de un componente, sino por su insuficiente representación. La psicosis maníaco-depresiva estaría asociada a una cerebropenia, los estados paranoides, a una visceropenia, y algunas formas de esquizofrenia, a una somatopenia. En los somatotipos de Sheldon los componentes se indican en el siguiente orden: endomorfismo, mesomorfismo, ectomorfismo, ectomorfismo, y cada uno se expresa en una escala de uno a siete, de lo que resultan 343 combinaciones posibles. Sheldon encontró una representación concreta en el grupo estudiado, de sólo 76 combinaciones; la suma del valor de cada componente osciló entre 9 y 12 (inclusive). Aproximadamente sólo un 10% de los individuos representaba un somatotipo puro o casi puro (con un componente de 7 ó 6). Es decir, la mayor parte de los individuos son mixtos en el sistema de Sheldon, lo que en palabras suele expresarse con sólo dos prefijos, el primero correspondiente al componente que predomina. Sheldon no encontró representación del somatotipo 444. En el sistema de Kretschmer, en cambio, alrededor de las dos terceras partes de los individuos correspondía al tipo pícnico, atlético o leptosómico, lo que concuerda con que estos tipos corresponden en general a somatotipos mixtos de Sheldon.

Factores físicos como causas externas de en fermedad a) Factores mecánicos traumáticos. Las lesiones por estos factores están representadas fundamentalmente por interrupción de la continuidad de los tejidos, en especial de la piel como cubierta protectora y de los vasos. Las consecuencias posibles y más importantes son tres: infección, hemorragia y shock.

b) Trastornos por aumento de presión atmosférica. El hombre soporta mejor aumentos de la presión que disminuciones. Puede soportar hasta valores de tres veces el normal. El trastorno más frecuente está representado por la enfermedad por descompresión, que se observa en buceadores. Cada diez metros de profundidad en el agua corresponden a una atmósfera. La enfermedad por descompresión se presenta generalmente después de estar a más de dos atmósferas (más de diez metros de profundidad). El incremento de presión aumenta la cantidad de gases disueltos en la sangre, especialmente el nitrógeno. Si la descompresión al ascender es brusca, se forman burbujas en la sangre de las l as que resultan embolias aéreas.

c) Trastornos por descenso de la presión atmosférica. El hombre soporta presiones de hasta un 50% del valor normal, lo l o que corresponde aproximadamente a una altura de 5.500 metros. Los efectos de la hipoxia se sienten sin embargo desde alturas de 2.500 metros. La baja tensión de oxígeno produce, p roduce, como mecanismo de compensación, una vasoconstricción periférica, lo que lleva a un aumento del volumen de sangre circulante; esto produce a su vez una hipertensión pulmonar, la cual, junto con el daño celular hipoxidótico de los endotelios y neumocitos, condiciona un edema pulmonar, que es la lesión más grave en la enfermedad de la altura.

d) Hipertermia local. El aumento excesivo de calor en los tejidos puede producir necrosis y coagulación de proteínas.

e) Hipertermia general. En la hipertermia general o golpe de calor, se produce como mecanismo de regulación, una vasodilatación periférica, lo que lleva a una disminución del volumen sanguíneo en las vísceras y con ello, a una hipoxia. Falla además la bomba de sodio y se produce hipercalcemia. La muerte se produce por falla circulatoria, respiratoria y electrolítica. la f) Hipotermia local. Las alteraciones consisten fundamentalmente en trombosis en la microcirculación y en la formación de cristales de hielo, que dentro de las células condiciona un aumento de la presión osmótica. Ambas alteraciones llevan a una necrosis.

g) Hipotermia general. El organismo humano se comporta como homeotermo hasta una temperatura corporal de alrededor de 20°C; 20°C; como mecanismos reguladores aumentan las oxidaciones con mayor desprendimiento de calor. Por debajo de 20°C se comporta como poiquilotermo, no responden los mecanismos reguladores y las oxidaciones se deprimen, lo que puede aprovecharse para hibernación o hipotermia en las operaciones. Desde 20°C hacia abajo, se produce sin embargo falla circulatoria, especialmente paro cardíaco, lo que no tiene mayores consecuencias en las operaciones con máquina de circulación extracorpórea.

h) Trastornos por la corriente eléctrica. Ellos dependen del tipo de corriente, de la frecuencia en caso de corriente alterna. Además,dependen del voltaje, de la resistencia al paso de la corriente por los tejidos, de la intensidad, del tiempo de exposición y del trayecto de la corriente en el cuerpo. Es más peligrosa la corriente alterna que la continua, de poco uso por lo demás. Los efectos de la corriente eléctrica en los tejidos son de tres tipos: térmico, electrolítico y el llamado efecto específico. El efecto térmico es el que domina en las corrientes de alto voltaje (y por lo tanto, de alto amperaje en los tejidos), el calor desprendido sigue la ley de Joule. El efecto electrolítico no es de mayor importancia y aparece principalmente en caso de corriente continua: alrededor del ánodo se produce alcalinización con necrosis de coagulación; alrededor del cátodo, acidificación con necrosis de colicuación.

El efecto específico consiste en perturbaciones en la generación y conducción de estímulos nerviosos, sea como excitación: contractura tetánica de los músculos flexores de la mano, por ejemplo; fibrilación ventricular, sea como inhibición: paro cardíaco, detención de los centros cardio-respiratorios. Especialmente peligrosas en cuanto al efecto específico son corrientes:

1. alternas de 30 a 150 ciclos, 2. de voltajes relativamente bajos: 100 a 500 V y 3. con amperajes, en su paso por el organismo, de 80 a 4000 mA. En relación con el organismo, las condiciones especialmente peligrosas son:

1. situación de órganos vitales, como corazón y encéfalo, en el trayecto rectilíneo entre punto de entrada y de salida;

2. baja resistencia de la piel: normalmente del orden de 10.000 Ohm, pero puede ser de sólo 200 Ohm, en zonas mojadas de piel delgada, o de cerca de 200.000 Ohm, en zonas de piel gruesa con hiperqueratosis. Aparentemente, lo decisivo es la intensidad de la corriente en el organismo, cuya resistencia promedio es de alrededor 1.000 Ohm, sin embargo, el componente más importante de la resistencia está dado por la resistencia de la piel. Así, para la red habitual de 220 V y una resistencia cutánea de 10.000 Ohm, resulta una intensidad de 22 mA, por debajo de los márgenes peligrosos; pero para una resistencia cutánea de 1.000 Ohm, la intensidad es de 220 mA, es decir, dentro de los márgenes peligrosos.

i) Lesiones por radiaciones ionizantes. Estas radiaciones pueden ser de carácter ondulatorio, como los rayos X, o corpuscular, como las partículas a y b. Hay dos teorías para explicar la forma de actuar de estas radiaciones en los tejidos, la teoría del blanco o acción directa y la teoría de acción indirecta. Según la teoría del blanco, las radiaciones ionizantes alteran directamente las macromoléculas, en especial el ácido desoxirribonucleico. Según la teoría de la acción indirecta, el efecto patógeno se produce a través de la radiolisis del agua, que se ioniza y genera radicales libres (superóxidos) de alta reactividad. Los radicales libres, según esta teoría, actúan luego sobre los ácidos nucleicos y enzimas. Los mecanismos protectores del organismo frente a superóxidos están restringidos al eritrocito (catalasas y dismutasa de superóxido). Las lesiones por radiación tienen un período de latencia, lo que habla en favor de la teoría de la acción indirecta. Las alteraciones pueden ser: necrosis, supresión de la actividad mitótica y diversas alteraciones de macromoléculas. La vulnerabilidad de un tejido frente a las radiaciones ionizantes es proporcional a la capacidad proliferativa e inversamente proporcional al grado de diferenciación del tejido. Los efectos principales de los radicales libres se producen en los lípidos de las membranas celulares y en los enlaces sulfidrilos de las proteínas (figura 1.5). En particular, dichos radicales pueden provocar peroxidación de los lípidos dentro de las membranas de la célula y organelos, con lo que se dañan las mitocondrias y retículo endoplasmático. En las proteínas pueden producirse puentes de enlaces disulfídricos (los aminoácidos más lábiles son metionina y cistina). En el ácido desoxirribonucleico pueden producir mutaciones.

Figura 1.5. Arriba: estructura bioquímica de la membrana celular normal. Abajo: alteraciones producidas por radicales libres.

CAPÍTULO 2. PATOLOGÍA CELULAR DAÑO CELULAR Concepto La acción de una noxa sobre una célula puede producir una alteración celular o daño que puede ser compensado y provocar cambios estructurales transitorios, todas los cuales regresan una vez que cesa la acción de la noxa. A este daño se le denomina daño celular subletal o reversible. Si los mecanismos de adaptación son superados, entonces hay lesiones celulares y subcelulares permanentes, irrecuperables y letales para la célula y se habla de daño celular letal o irreversible, antesala de la muerte celular (figura 2.1). Cuanto más grave es el daño celular tanto mayor es la probabilidad -sin llegar a la certeza- de que la célula no se recupere. Desde este punto de vista, el proceso que se desarrolla hasta la necrosis celular se manifiesta bajo el microscopio de luz en alteraciones que, aunque en algún momento indiquen daño celular grave, en principio son reversibles y por lo tanto no permiten predecir con certeza que sobrevendrá la fase irreversible.

Figura 2.1 Representación esquemática de las alteraciones reversibles e irreversibles producidas por hipoxia (Modificado de Wyllie AH en Cell death in biology and pathology. Chapman & Hall, Londres, 1981) Existe un continuo entre las lesiones reversibles e irreversibles y no hay un marcador funcional ni morfológico que permita predecir el paso de la primera fase a la segunda (punto sin retorno). Las alteraciones morfológicas del daño celular son aparentes sólo después que un sistema bioquímico crítico se ha alterado. En general, las manifestaciones del daño irreversible toman más tiempo en desarrollarse que las del daño reversible. Las reacciones de la célula a una noxa dependen del tipo de noxa, su duración e intensidad. Por ejemplo, pequeñas dosis de una toxina o isquemia de corta duración pueden producir un daño reversible, en tanto dosis más grandes o una isquemia más prolongada pueden resultar en muerte celular o en daño irreversible que lleva a la muerte celular. El tipo, estado y adaptabilidad de la célula afectada también determinan las consecuencias del daño. El estado nutritivo y hormonal así como las necesidades metabólicas son importantes en respuesta al daño. El daño celular puede ser agudo o crónico, siendo el primero resultado de una acción muy corta de un agente nocivo y el segundo, la persistencia de la acción de éste. En este último caso existen dos posibilidades: o la célula se muere o se adapta a la situación patológica. La adaptación celular se traduce en atrofia, hipertrofia, metaplasia, displasia, acumulación i ntracelular de diversas sustancias y, según algunos, también neoplasia. El daño agudo puede ocasionar, por ejemplo, para el caso de la isquemia, necrosis celular, pero cuando la isquemia es relativa y crónica, se produce atrofia. Los agentes causantes de daño celular pueden corresponder, según su naturaleza, a cualquiera de los tratados en el capítulo 1, en la sección sobre etiología general. Las células y sustancia

intercelular se afectan en diverso grado, desde leves perturbaciones del metabolismo celular, hasta la muerte celular con cese definitivo del proceso metabólico. En la evolución del daño celular, la alteración de la función celular puede ser importante, pero persisten en todo caso siempre las funciones vitales como respiración y conservación de la permeabilidad selectiva de las membranas.

DAÑO CELULAR REVERSIBLE Las alteraciones celulares reversibles se producen frecuentemente en el citoplasma y se acompañan de un trastorno del metabolismo celular. Ellas constituyen una gran parte de la patología celular. En la aparición anormal de substancias químicas en el citoplasma, clásicamente se hacía la distinción entre infiltración y degeneración. En la primera, el material se atribuía a la penetración de una substancia desde el exterior de la célula; en la segunda, a la transformación química del propio citoplasma. Degeneración significaba, además y en particular, la aparición de una substancia por transformación de material celular. Estos términos no debieran usarse por la imposibilidad de distinguir estos mecanismos. La idea de degeneración en este sentido puede sustentarse hoy en la degeneración Walleriana en relación con las vainas de mielina y en la degeneración mixoide de la matriz extracelular. En la primera, en la fase sudanofílica aparecen triglicéridos que no son componentes de la mielina y que no se explican por la penetración desde el exterior sino por transformación de la mielina. En el segundo, los mucopolisacáridos ácidos que se acumulan en la matriz extracelular tampoco proceden del exterior, sino que se ponen de manifiesto al perder su unión con proteínas. En la práctica, sin embargo, es muy difícil saber por la sola observación de una lesión, su patogenia y la causa precisa que la ocasionó. Este análisis de la célula enferma ha permitido identificar directamente alteraciones relacionadas con el metabolismo del agua, proteínas, lípidos, hidratos de carbono y pigmentos. Esto puede realizarse hoy día en forma bastante simple con cualquier microscopio de luz y con técnica histológica e histoquímica muy elemental. En cambio, el uso de nuevos métodos en histopatología, como el microscopio electrónico de transmisión y de barrido, procedimientos inmunohistoquímicos, etcétera, han permitido reconocer en la ultraestructura celular, al teraciones que podríamos clasificar mejor de acuerdo con los organelos o compartimientos predominantemente comprometidos. Con fines didácticos podrían clasificarse las alteraciones asociadas a daño celular según los compartimientos u organelos donde ellas ocurren, pero la mayoría de las veces hay participación simultánea o secundaria de diversos compartimientos. Fuera de este criterio ultraestructural, se atiende a la naturaleza química cuando se trata de sustancias de aparición anormal dentro de la célula. Las alteraciones morfológicas asociadas al daño celular reversible comprenden: tumefacción celular o tumefacción turbia, alteración hidrópica o transformación hidrópica y esteatosis.

ALTERACION DE MITOCONDRIA Y RETICULO ENDOPLASMATICO La tumefación turbia se presenta como un órgano aumentado de tamaño y de consistencia y pálido con pérdida de la transparencia y aspecto turbio y cocido del órgano afectado. Estas alteraciones se observan especialmente en órganos parenquimatosos como el hígado, corazón, riñones, musculatura estriada. Histológicamente corresponde fundamentalmente a una tumefacción celular y mitocondrial, aumento de volumen de la mitocondria que se debe a un mayor contenido en agua en su matriz mitocondrial y presencia a su vez de grumos o depósitos proteicos en gotas finas en el

citosol, la célula aparece tumefacta y con un aspecto granular del citoplasma; el aspecto turbio se debe a la mayor dispersión de la luz causada por éstos gránulos (efecto Tyndall) (figura 2.2).

Figura 2.2 Tumefacción turbia en células del epitelio tubular renal. Nótese la disminución de calibre del lumen y el aspecto granular del citoplasma. La patogenia de la tumefacción turbia por hipoxia-anoxia se inicia a nivel mitocondrial con reducción de la producción de energía, es decir, del ATP, lo que modifica el transporte activo de iones de la membrana celular y de la bomba de sodio-potasio, especialmente del sodio y agua intracelular. La liberación de ion calcio y su aumento intramitocondrial inhibe aún más la fosforilación oxidativa, aumenta así la glicólisis anaeróbica y con ello la acumulación de ácido láctico en el citoplasma, el pH desciende, lo que conduce a un mayor daño de membranas y aumento de la permeabilidad celular. La patogenia de la tumefacción turbia observada por acción de una sustancia tóxica como el tetracloruro de carbono (CCl4), se inicia en el retículo endoplásmico liso de la célula hepática, donde el CCl4 sufre una biotransformación a un radical activo, el tricloruro de carbono (CCl3), el que reacciona con ácidos grasos no saturados de lípidos de membranas desencadenando una peroxidación lipídica. Se produce primero tumefacción del retículo endoplásmico liso con formación de vacuolas y cisternas; tumefacción de mitocondrias por inhibición de la fosforilación oxidativa con insuficiencia de ATP y daño de la membrana plasmática. La consecuencia es la entrada de sodio y agua a la célula. Ambas patogenias son diferentes en su comienzo, pero luego imposibles de diferenciar. La persistencia de la causa de la tumefacción turbia lleva a daños más graves en la célula, pero aún reversibles, como lo es la transformación microvacuolar mitocondrial, que resulta de una extrema acumulación de agua en el interior de la mitocondria, la que aumenta tres a cinco veces su tamaño normal. Si siguen persistiendo las causas de tumefacción turbia, pueden producirse daños

irreversibles. Una mayor acumulación de ion calcio intramitocondrial en su matriz, primero en forma de fosfatos de calcio amorfos, y más adelante en forma de cristales de hidroxiapatita, es otro índice de daño irreversible. La mayor acidez celular lleva a la liberación y activación de enzimas lisosomales, con lo que se produce una degradación hidrolítica de diversas sustancias: ribonucleoproteínas, desoxirribonucleoproteínas, lipógenos, etcétera, con lo que se inicia la coagulación del citoplasma (necrosis). La degradación de membranas de organelos celulares puede llevar a una acumulación de lípidos (gotas lipídicas) en el citoplasma o acumulación de ella por hacerse imposible su metabolización. Las alteraciones morfológicas mitocondriales que siguen a la tumefacción turbia son primero la cristólisis o desaparición de las crestas mitocondriales y luego la condriólisis o disolución de la mitocondria entera. La transformación hidrópica se caracteriza por la aparición de vacuolas citoplasmáticas ópticamente vacías (figura 2.3). Pueden tener diversos tamaños y corresponden al microscopio electrónico a acumulación de agua en mitocondrias, retículo endoplásmico rugoso y también en el citosol. En la transformación hidrópica predomina en general una acumulación de agua en el retículo endoplásmico, la que se observa al microscopio de luz como vacuolas pequeñas, medianas o grandes, por lo que pueden distinguirse transformación hidrópica microvacuolar, mediovacuolar y macrovacuolar (figura 2.3).

Figura 2.3 Transformación hidrópica. Las vacuolas citoplasmáticas pueden ser de tamaño variable. Cuando la causa persiste y el daño celular es mayor, la lesión se hace entonces irreversible caracterizándose por rupturas de membranas de diversos organelos celulares incluyendo el retículo endoplásmico y mitocondrias, se produce así una lisis parcial de la célula, lesión que se observa al microscopio de luz como un espacio vacío y aparición de los signos de daño celular irreversible. Al microscopio electrónico, hay alteraciones en la membrana celular con disminución de microvellosidades, figuras de mielina, pérdida de uniones intercelulares, protrusiones del citoplasma; las mitocondrias aparecen tumefactas con floculación, densidades amorfas; el retículo endoplásmico aparece dilatado con desprendimiento y disgregación de ribosomas; los nucleólos están desorganizados en elementos granulares y fibrilares.

ACUMULACION DE LIPIDOS Los lípidos se clasifican en lípidos neutros, que forman en el agua gotas de grasa y pueden ser transportados en medios acuosos al agregárseles proteínas, y en lípidos polares que poseen en su molécula una parte hidrofílica y otra hidrofóbica y forman así en el agua una doble capa con superficies hidrofílicas e interior hidrofóbico. Véase tabla 7.

En las preparaciones corrientes los triglicéridos acumulados en el citoplasma aparecen como espacios circulares ópticamente vacíos correspondientes a las gotas de grasa extraída en el proceso de inclusión del tejido. Las gotas pueden ser pequeñas -menores que el núcleo-, medianas -del tamaño del núcleo o algo mayores- y grandes, que pueden ocupar todo el citoplasma. En este caso los núcleos se hallan rechazados y comprimidos. Los ésteres del colesterol y los lípidos polares, exceptuando los cerebrósidos, dan al citoplasma un aspecto espumoso. El colesterol (o colesterina) aislado es extracelular, se presenta en forma de cristales aciculares, no rara vez rodeados o englobados por célulares gigantes de reacción a cuerpo extraño. Los lípidos pueden teñirse. Para ello hay que hacer cortes en congelación, procedimiento en que los lípidos no son extraídos de los tejidos y, por otra parte, se usa un colorante liposoluble. Los más corrientes son el Sudán IV y el Rojo Escarlata. Los ésteres del colesterol se distinguen del resto de los lípidos porque con luz polarizada producen las llamadas Cruces de Malta.

ESTEATOSIS(INFILTRACION GASEOSA) La esteatosis es la acumulación anormal de grasa, mayoritariamente en forma de triglicéridos, en el citoplasma de células parenquimatosas como por ejemplo hepatocitos. Se reconocen dos tipos de esteatosis: esteatosis microvacuolar y esteatosis macrovacuolar. En la primera se trata habitualmente de un daño celular agudo, en el que la células aparecen al microscopio de luz con múltiples vacuolas pequeñas intracitoplasmáticas sin desplazamiento del núcleo y que son positivas con tinciones para grasas; en la segunda, que traduce un daño crónico, el citoplasma está ocupado por una sola gran vacuola, que desplaza y rechaza el citoplasma y el núcleo hacia la periferia (figura 2.4).

Figura 2.4 Esteatosis hepática. Los hepatocitos tienen una gran vacuola grasa que desplaza el núcleo.

La presencia de triglicéridos en forma de gotas citoplasmáticas visibles al microscopio es, en general, un hecho patológico, salvo en escasa cuantía y de modo transitorio en el epitelio hepático y enteral después de una comida. La aparición de gotas de grasa en la célula puede entenderse como expresión de un desequilibrio entre la oferta y utilización. Los triglicéridos se utilizan en el organismo como material energético y de estructura, para lo cual se requiere previa fosforilación. Además, se necesita oxígeno para la utilización como material energético. En la fosforilación intervienen los factores lipotrópicos, entre ellos los amino-ácidos colina y metionina. La infiltración grasosa no debe confundirse con la lipomatosis: aumento local de tejido adiposo. La lipomatosis más frecuente se presenta como tejido de reemplazo en órganos atróficos, como ganglios linfáticos. En otros casos, como en el corazón (lipomatosis cordis) no hay una explicación clara.

Patogenia Pueden distinguirse tres mecanismos de esteatosis, estudiados principalmente en el hígado. La esteatosis saginativa se produce por una oferta aumentada de triglicéridos. La esteatosis retentiva se debe a frenación de la utilización de los triglicéridos por falta de oxígeno, como en la anemia crónica e hiperemia pasiva, o de factores lipotrópicos, como en el alcoholismo. Tanto en la esteatosis saginativa como en la retentiva, la célula conserva su estructura y actividad metabólica normal. La infiltración grasosa se produce en una célula que no muestra un daño previo. En cambio, la esteatosis regresiva ocurre como consecuencia de una lesión celular, principalmente del condrioma, como sucede en la diversas intoxicaciones (cloroformo, tetracloruro de carbono, fósforo, toxinas bacterianas y otras). En este caso la lesión celular impide que la célula pueda utilizar las grasas.

Formas de Esteatosis Hepatica y Miocardica En el hígado pueden distinguirse las siguientes formas de infiltración grasosa:

1) la esteatosis focal y de células aisladas, 2) la centrolobulillar, 3) la perilobulillar y 4) la difusa. La esteatosis focal -grupos de hepatocitos con infiltración grasosa irregularmente distribuidos- y de células aisladas corresponde generalmente a una esteatosis regresiva. Además, es la forma de infiltración transitoria normal después de ingestión de alimentos. La esteatosis centrolobulillar puede ser retentiva, como en anemias crónicas, o regresiva, como en algunos procesos tóxicoinfecciosos. La forma perilobulillar generalmente es retentiva, como en la hiperemia pasiva. También puede ocurrir en intoxicaciones y en la esteatosis saginativa: los hepatocitos perilobulillares son los primeros en recibir tanto las substancias tóxicas como la grasa transportada al hígado. La forma difusa corresponde al hígado graso (figura 2.5).

Figura 2.5 Esteatosis hepática difusa. La esteatosis compromete prácticamente todos lo hepatocitos del lobulillo.

Se trata de un esteatosis retentiva no hipoxidótica y, al parecer, inicialmente perilobulillar. Se presenta en ciertos estados de desnutrición del lactante y en los alcohólicos. El hígado está aumentado de tamaño, puede pesar 2 kilos o más, la cápsula se halla a tensión, la consistencia es pastosa; la superficie de corte, amarilla, opaca, aceitosa. Microscópicamente el epitelio hepático recuerda al tejido adiposo, los hepatocitos contienen uniformente grandes gotas de grasa que repletan el citoplasma y desplazan y comprimen los núcleos. Algunos hepatocitos vecinos así comprometidos coalescen y forman pequeños quistes oleosos (li podiastemas). La infiltración grasosa perilobulillar de la hiperemia pasiva, de carácter retentivo, se explica, por una parte, por una hipoxia de intensidad insuficiente para producir necrosis, como suele ocurrir en la zona centrolobulillar, y, por otra parte, porque la eventual infiltración grasosa centrolobulillar queda encubierta por la hemorragia de esta zona. La inconstante esteatosis centrolobulillar en la hiperemia pasiva es de pequeña gota y principalmente de carácter regresivo, secundaria al daño celular hipoxidótico. Hay dos formas de esteatosis del miocardio: la difusa y la llamada corazón atigrado. Ambas son de gotas pequeñas. La difusa es regresiva, ocurre por acción del alcohol, en la difteria e intoxicaciones. El corazón atigrado corresponde a una infiltración grasosa zonal retentiva, por hipoxia. Este aspecto se debe a la forma de vascularización: los segmentos arteriales de los pequeños vasos intramiocárdicos se disponen alternando sucesi vamente con los venosos. Como la hipoxia es mayor en estos últimos, la infiltración ocurre su alrededor. El aspecto atigrado se nota a través del endocardio especialmente en los músculos papilares.

ACUMULACION DE ESTERES Y COLESTEROL Macrófagos de citoplasma espumoso por ésteres de colesterol se producen en diversas lesiones: en la íntima arterial en el desarrollo de las placas ateromatosas; en el corion de la mucosa de la vesícula biliar en la colesterolosis vesicular, en los xantelasmas, xantomas, en el colesteatoma del oído medio, entre otras. Los xantelasmas o pseudoxantomas son plaquitas amarillentas que se presentan especialmente en los párpados. Pueden estar asociados a hipercolesterolemia. Los xantomas son tumores histiocitarios. El colesteatoma del oído medio es secundario a la rutura del tímpano por inflamación o trauma: el revestimiento del oído externo, con sus glándulas sebáceas se extiende al oído medio, donde se acumula material rico en colesterol y sus ésteres.

Figura 2.6 Representación esquemática de una célula xantomatosa, una célula multinucleada de Touton y una célula gigante multinucleada con fagocitosis de colesterol y estrés de colesterol.

Acumulación de Substancias Proteicas

La más importante corresponde a los corpúsculos o cuerpos de Mallory. Se producen en hepatocitos y se encuentran especialmente en la hepatitis alcohólica y cirrosis hepática de Laennec, rara vez en otras lesiones hepáticas. Por lo tanto, la presencia de cuerpos de Mallory significa, con alta probabilidad, daño hepático alcohólico. Son masas hialinas, eosinófilas, en forma de grumos aislados o en conglomerados, que aparecen primero alrededor del núcleo y después pueden ocupar gran parte del citoplasma. (Son PAS negativos). Los hepatocitos que los contienen pueden sufrir diversas alteraciones, incluso necrosis, alrededor de la cual se forma una corona de polimorfonucleares. Los cuerpos de Mall ory pueden desaparecer. En la hepatitis y cirrosis alcohólicas esto ocurre después de 3 meses de suspensión de la ingesta de alcohol. Ultraestructuralmente están constituidos por filamentos de citoqueratinas. Microscópica y ultraestructuralmente son similares a los cuerpos de Lewy, que se observan en neuronas de la Substantia nigra en la enfermedad de Parkinson.

ACUMULACION DE GLICOGENO

El glicógeno, dependiendo de su cuantía, puede dar al citoplasma un aspecto espumoso, vacuolar o de célula vegetal. Citoplasma espumoso por el glicógeno tienen normalmente los hepatocitos. Las acumulaciones patológicas, que se limitan casi exclusivamenten a las glicogenosis, producen el aspecto de tejido vegetal. El glicógeno es demostrable cuando el tejido es fijado en medios no acuosos como el alcohol absoluto; se tiñe de rojo con el carmín de Best, azul pardo con el yodo, es PAS positivo, reacción que se negativiza cuando el tejido es pretratado con enzimas como la diastasa o amilasa. Al microscopio electrónico, se presenta en forma de partículas o gránulos que forman rosetas de 80 a 100 nm.

ALTERACION DE LOS LISOSOMAS Las principales alteraciones lisosomales están relacionadas con las enzimas contenidas en estos organelos. Una insuficiente actividad lítica de bacterias fagocitadas por macrófagos, se produce en la enfermedad de Whipple: en los macrófagos especialmente de la mucosa yeyunal se observan cuerpos baciliformes PAS positivos, que se encuentran dentro de los lisosomas. En inflamaciones crónicas de la vía urinaria, por un mecanismo similar se producen las células de Hansemann: macrófagos con gránulos mineralizados con sales de calcio y hierro. Estos gránulos corresponden a lisosomas que no han eliminado bacterias y en que se han depositado sales minerales. En la mucosa urinaria se forman placas blanquecino amarillentas, blandas: malacoplaquia (malakós, blando; pláks, placa) Un vasto grupo de enfermedades hereditarias, poco frecuentes, está caracterizado por deficiencias enzimáticas específicas de los lisosomas. Estos defectos enzimáticos se traducen en la acumulación de la substancia no metabolizada. De ahí que estas enfermedades se llamen enfermedades de almacenamiento o depósito o tesaurismosis (the-saurismo = almacenar, depositar, atesorar). De regla, el almacenamiento se produce dentro de los lisosomas, que se alteran, agrandan y conservan las membranas. Sin embargo, en la enfermedad de von Gierke la acumulación de glucógeno se produce en el citosol. En las tesaurismosis la células comprometidas se alteran de una manera regular. En las glucogenosis el citoplasma aparece ópticamente vacío en una preparación corriente y la célula parece delimitada por una gruesa membrana a manera de cutícula. Los epitelios, como el hepático, dan el aspecto de tejido vegetal. En las tesaurismosis por almacenamiento de lipoides, el citoplasma de las células comprometidas, en general, ofrece un aspecto espumoso. Pero en la enfermedad de Gaucher, el citoplasma aparece finamente estriado, como cabellera de mujer.

ALTERACIONES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR Las alteraciones de la matriz extracelular o sustancia fundamental se consideran dentro de la patología celular esencialmente por la estrecha relación que esta substancia tiene con la célula misma: aquélla, tanto en su componente amorfo como en el fibrilar, es un producto de la célula; además, a diferencia de otros productos celulares la substancia fundamental, aunque no constituye una unidad viva como la célula, tampoco es un material inerte, sino que muestra alteraciones frente estímulos similares a los que alteran la célula. Las alteraciones principales de la substancia fundamental son la degeneración hialina del tejido conectivo, la degeneración hialina vascular, la amiloidosis, la degeneración fibrinoide del colágeno y la degeneración mixoide.

El término hialino (hyalos, vidrio) tiene en este contexto el siguiente significado descriptivo: material homogéneo, vítreo, amorfo, de contenido proteico. En este sentido el amiloide también es una substancia hialina. En las preparaciones histológicas el material hialino es eosinófilo, sin embargo con la tinción de van Gieson se distinguen el hialino del tejido conectivo, que se tiñe de rojo (fucsinófilo) y el hialino vascular y el amiloide, que se tiñen de amarillo (acidófilo).

DEGENERACION HIALINA DE TEJIDO CONECTIVO Esta alteración se observa en las serosas tras la organización de fibrina, así, en las pleuras y en la serosa esplénica; en el endocardio tras la organización de trombos murales. En estas condiciones se forman placas homogéneas, firmes, blanquecinas, de pocos milímetros de espesor a un centímetro o más, que le dan a la superficie aspecto de porcelana. El bazo así comprometido se llama bazo en caramelo. Placas similares se producen en la pleura en la asbestosis pulmonar. Esta degeneración hialina se ve también en cicatrices. No siempre se trata de un proceso patológico, ocurre en órganos involutivos, como en los folículos atrésicos y en los cuerpos albos del ovario. Al microscopio, las zonas comprometidas aparecen fuertemente fucsinófilas; las fibras colágenas, engrosadas y fusionadas entre sí; las fibras elásticas y los fibroblastos tienden a desaparecer. Al microscopio electrónico, las fibrillas colágenas muestran una estructura normal, pero no se hallan dispuestas en haces, sino aislada y desordenamente. El tejido hialinizado se puede calcificar. La hialinización del colágeno IV corresponde al ensanchamiento de las membranas basales. Se la observa en túbulos renales, seminíferos y la mucosa bronquial. El mismo carácter tiene el engrosamiento de la pared capilar en glomérulos renales y pequeños vasos en la diabetes mellitus (microangiopatía diabética).

DEGENERACION HIALINA VASCULAR En la íntima y entre las fibras musculares de la túnica media de arteríolas, se pueden depositar substancias proteicas del plasma. La pared arteriolar se engruesa, las fibras musculares se atrofian, y la arteríola comprometida aparece como un anillo grueso, pobre en núcleos y de lumen estrecho. La hialinización arteriolar se observa en la senectud, en la diabetes mellitus y en las arteríolas renales como consecuencia de hipertensión arterial.

AMILOIDE Y AMILOIDOSIS Amiloide Es un nombre genérico para designar diversas sustancias que tienen en común estar contituidas por proteína fibrilar b-plegada. Este tipo de estructura no ocurre normalmente en las proteínas de los mamíferos. En nombre de amiloide, dado por Virchow, se debe a la similitud con el almidón en cuanto a la afinidad tintorial con el yodo. El depósito de amiloide es extracelular y corresponde siempre a una condición patológica, la amiloidosis, no rara vez progresiva y letal. El daño local principal que produce la infiltración amiloidea es la atrofia. Estos depósitos pueden ser localizados (en un órgano), o generalizados (en muchos órganos). Las amiloidosis constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades puesto que las cadenas polipeptídicas del amiloide tienen diversa composición de amino-ácidos. Sin embargo, la estructura física del amiloide (figura 2.7) es similar en todas las sustancias amiloídeas conocidas. Su componente principal es la fibrilla amiloídea, que está formada por dos filamentos helicoidales y que tiene 7 a 10 nm de diámetro. Las fibrillas amiloideas son visibles fácilmente al microscopio electrónico y aparecen dispuestas desordenamente. El amiloi de tiene, además, el componente P, que es una glicoproteína, y el componente C, matriz amiloídea químicamente heterogénea.

Figura 2.7 Configuración b pñegada de dos filamentos de amiloide formando una fibrilla y demostrando los sitios deunión del Rojo Congo (en negro). De acuerdo con la secuencia aminoacídica de la fibrilla amiloidea, se distinguen diversos tipos de amiloide. En cada tipo se ha encontrado en el suero sanguíneo de los enfermos, una proteína precursora, que tiene la misma secuencia aminoacídica que la del amiloide del caso depositado en los tejidos. En la nomenclatura actual los tipos de amiloide se designan abreviadamente, de la siguiente manera: S significa proteína sérica precursora; a continuación, A significa amiloide, y la letra que le sigue denota el tipo. Los principales tipos son los siguientes: A (proteína A, obtenida de la fase aguda), L (cadena liviana de inmunoglobulina), F (familiar), E (endocrina) y S (senil). Así por ejemplo, SAL significa: proteína sérica precursora del amiloide de cadena liviana de inmunoglobulina (figura 2.8).

Figura 2.8 Estructura física del amiloide

Patogenia Un importante avance en la comprensión de la patogenia de la amiloidosis, ha sido el hallazgo de proteínas séricas precursoras. En principio, esto permitiría detener o reducir el depósito de amiloide en los tejidos bajando el nivel sanguíneo de la proteína precursora o eliminándola. Sin embargo, no

se conoce exactamente el mecanismo por el cual se produce el depósito en los tejidos a partir de la proteína sérica. Se cree que se realiza por clivaje enzimático. Por este mecanismo se ha logrado obtener in vitro fibrillas amiloídeas a partir de proteína de Bence-Jones, que corresponde a cadenas polipeptídicas livianas kappa o lambda. Pero no siempre se logra formar fibrillas. Además, in vivo en el mieloma, en que se excretan grandes cantidades de proteína de Bence-Jones por la orina, no se producen siempre depósitos de sustancia amiloídea. Lo mismo sucede en el amiloide AA: sólo bajo ciertas circunstancias se obtiene in vitro fibrilla amiloídea. El precursor sérico del amiloide AA es un componente normal del suero humano que se comporta como una proteína reactiva en la fase aguda y que aumenta en las inflamaciones, infecciones, traumatismos, cirugía, tumores diseminados y otras condiciones patológicas. Pero la causa de la transformación in vivo de esta proteína en fibrilla amiloídea es desconocida. Experimentalmente se ha podido comprobar que el suero humano tiene capacidad de degradar fibrillas AA; en cambio, el suero de pacientes con artritis reumatoide tiene esta capacidad muy reducida, como también el suero de algunos pacientes con inflamaciones crónicas. En la actualidad se tiende a pensar que el depósito amiloídeo es un proceso dinámico en el que, por una parte, hay una constante neoformación de fibrillas amiloídeas a partir de precursores séricos, pero también existe una degradación constante de estas mismas fibrillas que llegan sólo a la amiloidosis cuando el segundo proceso es excedido por el primero.

Reconocimiento del Amiloide Los órganos con amiloidosis presentan aumento de volumen a pesar de la atrofia parenquimatosa que produce la infiltración amiloidea; la consistencia está aumentada, es firme y elástica; la superficie de corte es vítrea. Si uno corta de un órgano macizo comprometido como el hígado, una lámina de un par de milímetros de espesor y la coloca sobre una hoja con un texto escrito, se puede leer éste a través del tejido. El amiloide se reconoce sólo mediante métodos morfológicos. En tejidos frescos de autopsias, mediante la prueba del lugol. Se sumerge por unos minutos un corte delgado de tejido fresco, el tejido con infiltración amiloidea toma una color caoba. Si este corte de tejido se sumerge en una solución de ácido sulfúrico al 5%, el color vira a un tono verde-azulado con que se destaca mejor la zona comprometida. El reconocimiento histológico se hace mediante la tinción con Rojo de Congo, colorante que tiñe al amiloide de color pardo rojizo. El tejido así teñido debe ser examinado bajo luz polarizada, con la que el amiloide presenta característicamente un dicroismo verde. Dicroismo es la propiedad de ciertos cristales birrefringentes de absorber en una determinada dirección, uno de los rayos polarizados, de manera que el cristal, en esa dirección, parece de otro color: si la luz incidente es blanca, en esa dirección aparece del color complementario al del rayo absorbido. Si antes de realizar la tinción de Rojo de Congo el tejido es tratado con una solución de permanganato de potasio, un grupo de sustancias amiloídeas deja de teñirse con Rojo de Congo y de mostrar el dicroismo:es el amiloide sensible al permanganato de potasio, que corresponde generalmente a las forma AA (figura 2.9). Las substancias amiloideas resistentes al permanganato de potasio corresponden, entre otros, a los amiloides AL, AS, endocrinos y familiares con neuropatía. El examen mediante el microscopio electrónico permite reconocer con seguridad pequeñas cantidades de sustancia amiloídea al demostrar las fibrillas típicas. El método inmunohistoquímico con el uso de anticuerpos específicos de cada tipo, está comenzando a usarse en la actualidad. Se distinguen dos formas de distribución: la generalizada y la localizada en un órgano.

Figura 2.9 Posibles alteraciones previas al depósito de amiloide en las formas AL y AAA.

Amiloidosis Localizada Se producen en la piel, glándula tiroides, islotes de Langerhans, corazón, cerebro. El depósito de amiloide en los islotes de Langerhans aumenta con la edad, siendo muy frecuente por sobre los 70 años. Es más acentuado en diabéticos de tipo II (diabetes mellitus del adulto) de larga data, pero su relación exacta con esta enfermedad se desconoce. El amiloide también se puede formar en tumores productores de algunas hormonas polipeptídicas como los insulinomas o nesidioblastomas funcionantes, el carcinoma medular del tiroides, en tumores secretores de hormona de crecimiento, etcétera.

Amiloidosis Generalizadas En esta forma pueden distinguirse cinco grupos principales:

1. 2. 3. 4. 5.

la primaria o idiopática, la asociada a discrasia inmunocítica, la secundaria o reactiva, las heredofamiliares y la senil.

La primaria o idiopática puede ser de tipo AL o AA, la asociada a discrasia inmunocítica es de tipo AL, la secundaria o reactiva es de tipo AA y las heredofamiliares de tipo AF salvo la asociada a fiebre mediterránea, que es de tipo AA. El tipo de la senil es AS. La distribución de la infiltración amiloidea en las formas primaria y asociada a discrasia inmunocítica es similar: vasos sanguíneos, miocardio, musculatura del tracto gastrointestinal, lengua, nervios y vasos renales. Así, clínicamente se presenta cardiomegalia, malabsorción intestinal, macroglosia, polineuropatía, insuficiencia renal crónica. En la forma secundaria se afectan de regla: hígado, bazo, riñones (glomérulos, vasos, intersticio) (figuras 2.10 y 2.11)), glándula suprarrenales, mucosa y vasos submucosos del tracto gastrointestinal. Las amiloidosis heredofamiliares, si bien son generalizadas, se presentan con el compromiso preponderante de un órgano: riñones en la fiebre mediterránea familiar (enfermedad hereditaria autosómica recesiva), nervios, corazón y riñones respectivamente en otras tres a miloidosis hereditarias autosómicas dominantes. La amiloidosis senil es muy frecuente después de los 70 años. Se comprometen aorta, suprarrenales, vesículas seminales, articulaciones, lengua, islotes de Langerhans, hipófisis, encéfalo y corazón. El compromiso cardíaco puede llevar a la muerte.

Figura 2.10. Amiloidosis renal. Depósito de amiloide en glomérulo que ocupa el mesangio y oblitera capilares.

Figura 2.11. Amiloidosis hepática. Izquierda: Depósito incipiente de amiloide en espacio de Disse. Derecha: Depósito de amiloide en fase avanzada con adelgazamiento de trabéculas y atrofia de hepatocitos.

En el bazo el depósito puede ocurrir predominantemente en la pulpa blanca o en la roja. Cuando se afecta la pulpa blanca, macroscópicamente destacan los folículos en forma de nodulillos blanquecinos y se denomina bazo de sagú (figura 2.12). En cambio, cuando se afecta la pulpa roja, el depósito de amiloide es predominantemente en la pulpa roja, la superficie de corte del bazo muestra aspecto de jamón cocido y se lo llama bazo lardáceo.

Figura 2.12. Amiloidosis esplénica (bazo de sagú). Depósito de amiloide en pulpa blanca. Hasta mediados del siglo XX las amiloidosis más frecuentes eran las secundarias a procesos inflamatorios crónicos (tuberculosis, lepra, linfogranuloma venéreo, supuraciones crónicas como

bronquiectasias, abscesos, empiemas pleurales, osteomielitis crónica), a parasitosis y a ciertos tumores (cáncer del recto, pulmón, útero, esófago, riñón, linfoma de Hodgkin y otros linfomas). Estas amiloidosis hoy día son menos frecuentes principalmente debido al mejor tratamiento de los procesos inflamatorios, que ahora en menor proporción se hacen crónicos. La amiloidosis secundaria a la artritis reumatoide ha mantenido su frecuencia: alrededor del 10% de los casos. Las amiloidosis de mayor frecuencia relativa en la actualidad son las AL asociadas a discrasia inmunocíticas, en que la cadena liviana de inmunoglobulina precursora es producida por células B como se observa en el 20% de los tumores derivados de estas células: los mielomas. Pertenecen a este grupo de discrasias inmunocíticas o plasmocelulares la macroglobulinemia de Waldenström, enfermedades de cadena pesada y otros tumores inmunocíticos. Los depósitos amiloídeos pueden desaparecer cuando la causa que los produce es tratada. Esto puede suceder, por ejemplo, en tuberculosis, parasi tosis y supuraciones crónicas tratadas y en tumores extirpados relacionados con amiloidosis generalizadas. La reabsorción es más rápida en el hígado y bazo, donde toma meses, en cambio, es más lenta en el glomérulo, donde demora años. Del total de las amiloidosis generalizadas la asociada a discrasia inmunocítica representa en la actualidad más de la mitad de los casos, siguen en frecuencia las seniles, algunas localizadas, las del grupo AA y por último, las familiares.

DEGENERACION FIBRINOIDE Al microscopio de luz, las fibras colágenas con esta alteración aparecen tumefactas y homogéneas y tienden a fragmentarse. Esto se debe a una insudación de líquido rico en proteínas, entre éstas, fibrina entre las fibrillas normales. De ahí que las fibras así alteradas se tiñan de manera similar a la fibrina, en particular, toman el color amarillo con la tinción de van Gieson. La degeneración fibrinoide se observa en enfermedades del mesénquima, en los nódulos reumatoide y reumático, en el nódulo de Aschoff, y en varias otras enfermedades.

DEGENERACION MIXOIDE Esta alteración consiste en la acumulación de mucopolisacáridos ácidos en el tejido conectivo con alteración de los elementos fibrilares. Las fibras colágenas y elásticas se fragmentan y desaparecen, las fibras musculares lisas se alteran y pueden desaparecer. Suelen producirse, además, cavitaciones que contienen mucopolisacáridos. La al teración se debe probablemente a la liberación de estas substancias normalmente a unidas a proteínas, se trata por lo tanto de una mucofanerosis. Esta unión, con poca agua, encubre las propiedades histoquímicas de los mucopolisacáridos libres. Las localizaciones más frecuentes de la degeneración mixoide son: sinovial, aorta y válvulas cardíacas. En la sinovial la alteración aparece clínicamente como un quiste sinovial. En la aorta se denomina enfermedad de Erdheim o medionecrosis microquística de la aorta y suele constituir el substrato anatómico del aneurisma disecante de la túnica media. En las válvulas cardíacas es más frecuente en la mitral.

ALTERACIONES DE LOS PIGMENTOS Los pigmentos son sustancias de color propio. Casi todos los de importancia en patología, se presentan forma de gránulos intracitoplasmáticos. Sin embargo, algunos son solubles e imbiben difusamente los tejidos, como por ejemplo, los pigmentos lipocromos, liposolubles, que le dan el color amarillo al tejido adiposo. La bilis puede verse como grumos intracitoplasmáticos, como cilindros extracelulares o puede impregnar de verde difusamente los tejidos.

Por otra parte, los pigmentos de mayor importancia en patología son endógenos, es decir, se forman dentro del organismo. Entre los exógenos hay que considerar el pigmento antracótico y los de las pigmentaciones tóxicas.

Pigmentos Endógenos Los más importantes de este grupo en patología morfológica son: la melanina, dos lipopigmentos: la lipofucsina y el pigmento ceroide, dos derivados de la hemoglobina: la bilirrubina y el pigmento de la malaria, y los pigmentos férricos correspondientes genéricamente a la hemosiderina.

Melanina La melanina (de mélas, negro) es un pigmento pardo negruzco, intracelular. Al microscopio de luz se presenta en forma de gránulos pequeños. El color varía del amarillo pardusco al café o negro. Las funciones principales de la melanina en el hombre son dos: protección frente a radiaciones, particularmente la ultravioleta y el poder de captación de radicales citotóxicos. Además, los melanoblastos participan en la inducción de la diferenciación de ciertas células (neuronas sensoriales y simpáticas, células cromafines de la médula adrenal, glía y células de Schwann). Los melanocitos se originan en la cresta neural, de la cual, en forma de melanoblastos migran a tres sitios: la piel (epidermis y bulbos pilosos), el ojo (coroides, iris y retina) y, unas pocas, a la aracnoides. La melanina se produce en los melanosomas a partir de la tirosina. La reacción crítica es la conversión de la tirosina en dopa (3,4-hidroxifenilalanina) por hidroxilación catalizada por la tirosinasa. Esta reacción es muy lenta en ausencia de esta enzima. El melanosoma pasa por diversos estados a lo largo de la cadena de reacciones que terminan en la melanina (melanosoma IV). Los melanocitos secretan los granúlos de melanina, que son fagocitados por queratinocitos, que los degradan y redistribuyen. La melanina también es transferida a la dermis, donde es captada por macrófagos (melanofágos). Químicamente hay dos tipos básicos de melanina: la eumelanina, parda a negra, y la feomelanina, amarilla a rojiza. La síntesis de esta última depende principalmente de la presencia de grupos sulfidrilos después de la producción de dopaquinona. El tipo más importante en el hombre, hasta el momento, es la eumelanina. El número de melanocitos de la piel por unidad de área es similar en las distintas razas, el color de la piel depende fundamentalmente de la cantidad y distribución de los corpúsculos de melanina en las capas superficiales de la epidermis. La neuromelanina, contenida en neuronas de la Substantia nigra, Locus coeruleus y núcleo dorsal del vago, es un pigmento bastante diferente de la melanina: químicamente se produce por oxidación de las catecolaminas dopamina y norepinefrina, ultraestructuralmente se parece más a la lipofuscina que a la melanina. La melanina puede demostrarse mediante reacciones histoquímicas. Las más usadas están basadas en el poder reductor de la melanina, así en el método de Fontana-Masson la melanina reduce el nitrato de plata que se precipita sobre los gránulos del pigmento dando una coloración negra. Otro método se basa en la capacidad del melanocito de sintetizar melanina a partir de tirosina o de dopa. En la reacción positiva de dopa se aporta esta substancia y el tejido se pigmenta ostensiblemente. Puede ser importante verificar la presencia de melanina, por ejemplo, en casos de tumores para establecer si trata de un melanoma, un tumor, en general, de alto grado de malignidad.

Hiperpigmentación Melánica Las dos categorías básicas son la hiperpigmentación melánica difusa y la local. A cada una pertenecen numerosas entidades clínicas. En general, en ellas la hiperpigmentación resulta principalmente de dos mecanismos: aumento de la producción de melanina en la epidermis e incontinencia de melanina en los melanocitos. Este último proceso es la liberación del pigmento por trastorno de su tranferencia a los queratinocitos o por lesión de la capa basal de la epidermis. La radiación ultravioleta, especialmente la B (A, longitud de onda 320-400 nm y B, 290-320 nm), desencadena el primer mecanismo, en el que en este caso se han podido distinguir diversos factores, entre ellos: proliferación e hipertrofia de melanocitos, incremento del número de melanosomas, aumento de la actividad de la tirosinasa, e intensificación de la transferencia de melanina.

Hiperpigmentación Melánica Difusa En general, en esta categoría se encuentra aumento de la producción de melanina. Entre las numerosas condiciones que cursan con esta forma de melanosis están: trastornos endocrinos como la enfermedad de Addsion (estimulación aumentada por ACTH y b-MSH) y tumores funcionantes de la adenohipófisis, diversos trastornos metabólicos: desnutrición acompañadas de carencias vitamínicas (probablemente por aumento de la activid ad de la tirosinasa), enfermedades hepáticas crónicas (aumento de estrógenos), hemocromatosis (liberación de tirosina al unirse el hierro depositado con el grupo sulfidrilo), ingestión de ciertas drogas y metales (aumento de la actividad de la tirosinasa).

Hiperpigmentación Melánica Local En la melanosis circunscrita se dan los dos mecanismos antes indicados. Aumento de la producción de melanina se encuentra en el melasma, las efélides (pecas), las manchas café con leche de la neurofibromatosis, las máculas del síndrome de Pe utz-Jehgers (ciertos pólipos intestinales e hiperpigmentación macular de labios y mucosa bucal) y síndrome de Albright (displasia fibrosa poliostótica, pubertad precoz e hiperpigmentación macular). El melasma es una hiperpigmentación macular pardo amarillenta o pardo verdosa de la cara y línea abdominal media de las embarazadas. No se conoce exactamente cuál es el factor estimulante de esta hiperpigmentación, probablemente se debe a mayor estimulación por estrógenos y progesterona. La llamada incontinencia de melanina o pigmentaria se produce principalmente en la melanosis postinflamatoria especialmente tras las dermatitis que cursan con lesión de la capa basal de la epidermis (liquen y dermatitis liquenoides por ingestión de drogas). En esta situación, la melanina es fagocitada por melanófagos en la dermis superficial.

Hipopigmentación Melánica La hipopigmentación puede obedecer a mecanismos diversos. Las entidades más importantes representativas de estos mecanismos, son las siguientes: Albinismo parcial (piebaldismo), de herencia autosómica dominante, caracterizado por áreas hipomelanóticas cutánea congénitas (cara anterior del tronco, porción media de extremidades) y en cuero cabelludo bajo un mechón blanco. Se debe a una migración melanoblástica o diferenciación melanocítica anormales.

Vitiligo, trastorno adquirido que consiste en máculas despigmentadas que se agrandan y coalescen formando extensas áreas de leucoderma. De preferencia se afecta la piel de cara, dorso de manos, axila, ingle, ombligo, genitales, rodilla y codo. Alrededor del 25% de los pacientes tienen un trastorno autoinmunitario. La hipótesis más aceptada para explicar la pérdida de melanocitos es la inmunitaria, según la cual se produce una citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos. La leucoderma por acción de substancias químicas también se debe a destrucción de melanocitos. Albinismo (oculocutáneo), trastorno caracterizado por una disminución o ausencia de melanina en ojos, pelo y piel. Corresponde a un grupo genéticamente heterogéneo, en el cual la forma mejor conocida es la clásica, debida a falta de tirosinasa (por mutaciones del gen de la tirosinasa en el brazo largo del cromosoma 11). Las manchas cenicientas de la piel en la esclerosis cerebral tuberosa y el albinismo oculocutáneo parcial del síndrome de Chédiak-Higashi se deben a una estructura anormal de los melanosomas. En otras formas de albinismo con tirosinasa normal la leucoderma se produce por disminución del número o de la melanización de los melanosomas o de ambos. En la leucoderma postinflamatoria y también en la del síndrome de Chédiak-Higashi hay una disminución de la transferencia de melanina.

Melanosis Coli Es una pigmentación café-negruzca de la mucosa del intestino grueso producida por absorción de productos aromáticos por uso excesivo de laxantes derivados del antraceno. El pigmento es un derivado de la antraquinona y está unido a proteínas degradadas. El pigmento tiene propiedades tintoriales e histoquímicas distintas de la melanina. Se acumula en el citoplasma de macrófagos de la lámina propia de la mucosa intestinal. La alteración carece de mayor importancia clínica.

Lipopigmentos Los lipopigmentos se presentan en forma de gránulos o grumos con autofluorescencia amarillo o amarillo pardusca; están formados por lípidos poco solubles y por proteínas. Los más frecuentes son la lipofucsina o pigmento fusco y el pigmento ceroide o hemofuscina. A los lipocromos pertenecen también, entre otros más, el pigmento que se observa en la célula hepática en el síndrome de Dubin-Johnson y el pigmento ceroide neuronal de la lipofuscinosis o idiocía amaurótica juvenil.

Lipofuscina El pigmento fusco, conocido también como pigmento de desgaste, se observa frecuentemente en células parenquimatosas de órganos o tejidos con atrofia normal o patológica, así por ejemplo, en la atrofia fusca del hígado y en la atrofia fusca del corazón. También es frecuente en neuronas nerviosas del sistema nervioso central y de ganglios simpáticos, además, en la zona fascicular de la corteza suprarrenal y en el epitelio de las vesículas seminales. El pigmento fusco tiene su origen en productos de desecho celular que se acumulan primero en autofagosomas; a éstos se unen lisosomas constituyéndose los autofagolisosomas, en los que se

realiza la degradación a productos que se vuelven a utilizar por la célula. Este es un proceso fisiológico donde teóricamente no debiera sobrar nada. Sin embargo, por circunstancias no del todo aclaradas, se produce una desviación hacia la peroxidación de lípidos con formación de ácidos grasos insaturados, que se acumulan como residuos en autotelolisomas o cuerpos residuales de mayor tamaño, visibles al microscopio de luz como gránulos de lipofuscina. La sudanofilia se va perdiendo en estos gránulos a medida que los ácidos grasos no saturados se van transformando. Este pigmento es autofluorescente amarillo café. En general, la lipofuscina se produce cuando hay aceleración de los procesos de recambio celular, cuando hay destrucción de organelos y cuando se producen metabolitos que aumenten la peroxidación lipídica. Fuera de la atrofia, se produce en ciertas intoxicaciones y en consumo exagerado de ciertos analgésicos y de algunos antibióticos y otras drogas. En estas condiciones se forma lipofuscina especialmente en el hígado.

Pigmento Ceroide El pigmento ceroide fue observado primero en relación con hemorragias, por lo que se le llamó hemofucsina. Las hemorragias son la condición más frecuente que da origen a este pigmento, pero puede formarse en relación con focos necróticos y destrucciones traumáticas de tejido. Se parece al pigmento fusco, pero es siempre patológico y se produce en el citoplasma de macrófagos en forma de gránulos pardos. Estos corresponden a heterofagosomas, más precisamente, a heterolipofagolisosomas, en los que la mayoría de los lípidos son hidrolizados y degradados con formación de ácidos grasos insaturados (peroxidación lipídica). Finalmente estos lípidos pierden su estructura molecular y solubilidad por lo que permanecen en telolisomas como cuerpos residuales. En su última etapa estos cuerpos residuales son similares a aquellos correspondientes al pigmento fusco de las células parenquimatosas. De esta manera, la génesis del pigmento fusco y ceroide es la que diferencia fundamentalmente a ambos: autofagosomas en el primero, heterofagosomas en el segundo.

Pigmento Malárico Este pigmento se observa en macrófagos de diversos órganos junto a hemosiderina. Es negro y granular. Es producido por los plasmodios de la malaria a partir de la hemoglobina, contiene fierro difícil de evidenciar. Se observa especialmente en el hígado, bazo, ganglio linfático, que adquieren un color gris o gris negruzco.

Pigmento Biliar El pigmento biliar en su forma figurada se observa al microscopio de luz sólo en condición patológica, en la ictericia y particularmente, en el hígado. Se presenta en forma de grumos intracitoplasmáticos y de cilindros en los canalículos biliares (figura 2.13). En casos de ictericias acentuadas se lo observa también en células del epitelio de túbulos renales.

Figura 2.13. Pigmento biliar. Dilatación de canalículo biliar el que aparece relleno de bilis densa (en negro)

Se cree que el pigmento biliar, especialmente en forma de bilirrubina directa, puede tener una acción citotóxica y producir necrosis de ciertas células, en particular de neuronas. Esta lesión neuronal con impregnación de pigmento biliar se observa en el prematuro en que la bilirrubina directa puede atravesar la barrera hémato-encefálica.

Pigmento de Formalina Se forma por acción del formol sobre la hemoglobina. Corresponde a un artefacto en forma de grumos negros, predominantemente en zonas del tejido con acentuada hiperemia o hemorragias recientes.

Hemosiderina El organismo almacena el fierro en forma de dos compuestos: la hemosiderina y la ferritina. La hemosiderina es un compuesto insoluble de hidróxido férrico y de una proteína, probablemente apoferritina, es decir, la misma que forma parte de la ferritina, que es hidrosoluble e invisible al microscopio de luz. El fierro de la hemosiderina procede casi siempre del contenido en la hemoglobina, pero puede tener otro origen, de ahí que en este caso se use a veces el término de siderina. En la práctica se usa hemosiderina en ambos casos. Normalmente en el organismo humano hay 3 a 4 g de fierro, dos tercios de los cuales están en la hemoglobina, mioglobina y enzimas. El otro tercio corresponde al fierro de depósito (ferritina y hemosiderina) almacenado en macrófagos del bazo, médula ósea e hígado. El contenido total de fierro del organismo es regulado por la absorción intestinal, de tal manera que hay mayor absorción en personas con déficit de fierro. La ferritina es un complejo formado por ion férrico y una proteína, la apoproteína (figura 2.14). Las partículas de ferritina se encuentran dispersas en el citoplasma o, cuando tienen mayor contenido de fierro, dentro de lisosomas formando los siderosomas. Los siderosomas pueden fusionarse y

formar grandes autofagolisosomas, en que la degradación de la apoferritina hace al compuesto insoluble e indistinguible de la hemosiderina. El fierro se encuentra aquí en forma trivalente. A este fierro trivalente debe la hemosiderina su color amarillo.

Figura 2.14. Génesis formal de la hemosiderosis.

El fierro puede ingresar a la célula en forma micromolecular al acoplarse la transferrina a receptores de la superficie celular o en forma macromolecular por fagocitosis de eritrocitos, mioglobina, fierro coloidal, etc. La primera forma conduce a la formación de la reserva de ion férrico y ferritina. La segunda forma se realiza por la formación de un heterofagosoma y luego heterofagolisosomas de gran tamaño. Estos últimos son visibles mediante el microscopio de luz en forma de grumos de color amarillo parduscos u ocres, refringentes y corresponden a los clásicos corpúsculos de hemosiderina (figura 2.15).

Figura 2.15. Hemosiderófagos con pigmento intracitoplasmático en forma de gránulos polifacetados. Nótese la presencia de gránulos libres extracelulares.

Tanto la hemosiderina como la ferritina pueden demostrarse mediante la reacción del Azul de Prusia, en la que el ferrocianuro de potasio y ácido clorhídrico forman, en presencia del fierro, el ferrocianuro férrico de color azul. La hemosiderina se presentará en forma de grumos azules dispersos en el citoplasma. La ferritina, en suficiente cantidad, da al citoplasma una coloración azulada difusa sin grumos en microscopía de luz.

Depósitos Locales de Hemosiderina Estos depósitos son secundarios a una hemorragia. La sangre al ser fagocitada por macrófagos es degradada y se produce la hemosiderina, que se forma al 6º día de ocurrida la hemorragia. Si se trata de un hematoma, macroscópicamente el material hemático, a medida que se acumula hemosiderina, va tomando una coloración amarillo ocre y se va espesando hasta convertirse en una masilla. En los pulmones con extravasación intraalveolar de eritrocitos, particularmente en la estasis sanguínea crónica, la hemosiderina da al tejido un color rojo ladrillo.

Hemosiderosis Generalizada Secundaria Se producen por un mayor aporte de fierro proveniente de la destrucción de glóbulos rojos. La hemosiderina se acumula primero en el sistema fagocitario reticuloendotelial, si el aporte es mayor se forma en células parenquimatosas del hígado, páncreas, miocardio. En estados más avanzados puede ser imposible de diferenciar morfológicamente de la hemocromatosis. Aportes excesivos se deben generalmente a transfusiones de sangre repetidas. Otra condición importante es la hemolisis producida en válvulas cardíacas artificiales y anemias hemolíticas.

Hemocromatosis o Hemosiderosis Primaria Es una enfermedad idiopática y familiar debida a una absorción intestinal de fierro muy aumentada, 2 a 3 veces la normal. Es más frecuente en el hombre en razón de 9:1, se presenta en general alrededor de los 40 años de edad. Los órganos con mayor acumulación de fierro son el hígado y páncreas que suele acompañarse de fibrosis. En el hígado se produce una cirrosis: cirrosis pigmentaria siderótica. En el páncreas se compromete la secreción de insulina, lo que lleva a la llamada diabetes bronceada por el color oscuro que toma la piel de estos pacientes debido a la hiperpigmentación melánica. Se producen depósitos de siderina en casi todos los órganos, especialmente importantes son los del corazón, donde pueden causar una insuficiencia cardíaca. La tríada clásica es: cirrosis hepática, hiperpigmentación cutánea y diabetes.

Pigmentos Exógenos Antracosis Es la pigmentación negra de los tejidos debida a la acumulación de pigmento de carbón. La más frecuente es la antracosis pulmonar. Las partículas de este pigmento insoluble, al ser aspiradas son fagocitadas por macrófagos alveolares y neumocitos tipo I y, transportadas por los macrófagos, alcanzan la vía linfática y llegan a los ganglios linfáticos regionales. El depósito en los linfáticos forma bajo la pleura o una red, antracosis reticular, o manchas en los sitios de confluencia de los vasos, antracosis macular. La acumulación del pigmento alrededor de los bronquios acentúa el dibujo de la ramificación del árbol bronquial. Las partículas de carbón, de 1 a 2 micrones de diámetro, son inertes y no causan daño en el tejido donde se encuentran. Cuando la antracosis es muy acentuada y se produce además destrucción del tejido pulmonar por otras causas, el pigmento del carbón puede irrumpir en la circulación sanguínea y acumularse en células de otros órganos: en células de Kupffer, en macrófagos del bazo, médula ósea y en riñones, entre otros. La llamada induración antracótica se debe a la asociación de antracosis con silicosis. La tisis atra corresponde a un pulmón muy antracótico con reblandecimiento o excavación debida generalmente a tuberculosis. Si el carbón penetra por vía digestiva en grandes cantidades, como en mineros del carbón y fogoneros se produce antracosis en las placas de Peyer del intestino delgado y en ganglios linfáticos mesentéricos.

Pigmentaciones Tóxicas Estas pigmentaciones se deben a sales metálicas empleadas en algunos tratamientos o en ciertos trabajos industriales. Las sales de plata se reducen en presencia de la luz y producen manchas gris azuladas o parduscas, la argirosis. Al microscopio aparecen como gránulos negros. Las sales de oro inyectadas dan lugar a manchas violáceas por reducción ante la luz. El mercurio, plomo, bismuto y antimonio por la formación de súlfuros, producen una pigmentación lineal gris azulada o negra en la mucosa bucal, especialmente en el borde dental de las encías. El arsénico aumenta la actividad de la tirosinasa y así produce una hiperpigmentación melánica, la cual puede simular una enfermedad de Addison.

CALCIFICACION PATOLOGICA

Formas de calcificación patológica Calcificación patológica es la que ocurre fuera del esqueleto y dientes (calcificación heterotópica) y la que en forma anormal afecta al tejido esquelético, como son la osteoporosis u osteopenia, correspondiente a una atrofia del tejido óseo por balance negativo; la osteoesclerosis, que es lo contrario de la osteoporosis, es decir un balance positivo de la síntesis del tejido óseo: enfermedad marmórea o de Albers-Schönberg; el raquitismo y la osteomalacia, que es una falta de mineralización del hueso. El raquitismo, falta de calcificación endocondral, es debido a un déficit de vitamina D, responsable de la atracción del ion calcio. Otras son alteraciones secundarias del tejido óseo por hiperparatiroidismo con aumento de la reabsorción ósea (resorción osteoclástica), presencia de metástasis osteoclásticas de cánceres de la próstata, mama, bronquio, riñón, tiroides, etcétera. Clásicamente se ha distinguido en las calcificaciones heterotópicas: La calcificación distrófica y la metastásica.

a) La calcificación distrófica es la que ocurre en células y tejidos previamente alterados, sobre sustancias anormales o productos patológicos, cuerpos extraños. En e stos casos no necesariamente existen niveles de calcio y fosfato elevados en sangre. Está relacionada con el producto de degradación celular que sirve como núcleo de calcificación por un mecanismo no dependiente de energía y que puede tomarse como una variante del que se efectúa en las vesículas de la matriz. Aquí la calcificación se inicia con frecuencia en forma de aposición sobre superficies de membranas ricas en fofatidilserina y responsables de la formación de complejos de fosfatidilserina-ion calcio, este último extracelular. La presencia de sustancias que captan ion calcio como los fosfolípidos ácidos, constituyentes de las membranas, juega en este proceso un papel primordial. Los restos de células necróticas sufren de esta manera una calcificación secundaria o distrófica; a veces puede tratarse de restos de bacterias, como sucede en la placa dental o dentro de los lisosomas en la malacoplaquia. Las concreciones son calcificaciones producidas sobre sustancias anormales en glándulas, conductos u órganos huecos y se pueden observar macroscópicamente como arenilla (próstata, mama); reciben el nombre de cálculos o piedras cuando son muy duros y de mayor tamaño. En cambio, cuando son pequeños aproximadamente 20 mm, se llaman calcosferitos. Son frecuentes los cálculos de la vía biliar, urinaria, parótida y páncreas.

b) La calcificación metastásica es la que se produce en relación con hipercalcemia, es decir, por un transporte elevado de calcio de un lugar del organismo, en este caso desde el hueso, a otro lugar donde se deposita en forma de una metástasis cálcica, razón a la que debe su nombre. La movilización del calcio en hipercalcemias (carbonatos y fosfatos) se produce en el hiperparatiroidismo primario y secundario, hipervitaminosis D, metástasis osteclásticas, inmovilización ósea, etcétera. La calcificación metastásica se realiza predominantemente en aquellos lugares de excreción de ácidos (estómago: ácido clorhídrico, riñón: ácido úrico, pulmón: anhídrido carbónico) donde precipita el calcio por alcalinización de pH. Aparentemente, la calcificación metastásica se realiza por un mecanismo dependiente de energía. El reconocimiento del depósito de calcio en los tejidos, puede realizarse mediante la reacción de Von Kossa, que corresponde a un método de sustitución del Ca por Ag. El nitrato de plata da fosfato de plata o carbonato de plata, es decir, la Ag se une sólo a la parte aniónica de las sales de calcio (fosfatos o carbonatos), compuesto que es de color amarillo y que expuesto al sol o a la luz adquiere color negro por reducción de la plata. También pueden usarse colorantes derivados de la antraquinona como la alizarina que tiñe las sales de calcio de color rojo, pero que también puede teñir otras sustancias. Los oxalatos de calcio y fosfatos de calcio pueden demostrarse por su birrefringencia bajo luz polarizada.

ATROFIA Concepto Atrofia es la disminución del tamaño de un órgano por pérdida de masa protoplasmática. Cabe precisar:

a) a diferencia de la hipoplasia, en que la pequeñez del órgano se debe a una detención del desarrollo sin que el órgano alcance el tamaño normal, en la atrofia se trata de una reducción de tamaño adquirida, es decir, después que el órgano normalmente desarrollado alcanzó el tamaño normal;

b) la atrofia puede darse en diversos niveles de organización: en células aisladas, tejidos y órganos. Un ejemplo de atrofia de órganos es la del cerebro; las superficies cortical y ependimaria tienden a acercarse entre sí, los surcos se ensanchan y las circunvoluciones se adelgazan (especialmente en los lóbulos frontales), el sistema ventricular se dilata y el espacio perivascular se amplía (perceptible a veces en forma de cribas) (figura 2.16). La pérdida de masa protoplasmática referida al organismo entero se llama emaciación, marasmo o caquexia. Emaciación significa simplemente adelgazamiento morboso; marasmo y caquexia denotan una consunción extrema, supuestamente reversible en el marasmo e irreversible en la caquexia;

Figura 2.16. Atrofia cerebral: surcos ensanchados, circunvoluciones adelgazadas y dilatación de ventrículos.

c) en la atrofia, la pérdida de masa protoplasmática afecta principalmente al parénquima de los órganos, por eso en los órganos atróficos el estroma suele ser prominente y parecer aumentado, como se observa típicamente en el bazo. Algo similar ocurre en el corazón atrófico, en que los vasos, menos afectados que el miocardio, parecen demasiado grandes y las arterias coronarias se hacen flexuosas. Esta desproporción entre el tamaño de los vasos y el del órgano puede servir para distinguir una atrofia de una hipoplasia, como en el caso del riñón;

d) la pérdida de masa protoplasmática en la atrofia se produce lentamente a través de un proceso de desequilibrio entre anabolismo y catabolismo, en particular no se trata de una pérdida de masa protoplasmática por necrosis, lo que representa en verdad una pseudoatrofia. Ejemplos de

pseudoatrofias son la llamada atrofia amarilla aguda del hígado y la atrofia roja subaguda del hígado, en que la pérdida de masa protoplasmática se debe a una necrosis masiva; otro ejemplo es la llamada atrofia granular de la corteza cerebral, en que se producen pequeñas depresiones debidas a necrosis electiva de neuronas y microinfartos;

e) no todas las atrofias son patológicas: existen ortoatrofias y patoatrofias. La ortoatrofia se ve en las gónadas, útero y trompas después de la vida fértil y en general en diversos órganos dentro de los procesos involutivos de la senectud, así, en el bazo, en el timo, en las arterias y en diversos órganos; el corazón es uno se los pocos órganos que no sufre atrofia senil. La ortoatrofia suele acompañarse de aumento de fibras colágenas, así, en la mucosa tubaria, en el miometrio y en los vasos. En las arterias disminuyen las fibras musculares y elásticas, lo que se aprecia en la aorta en una disminución de la elasticidad.

Patogenia La estructura celular normal, aparentemente estática, es sin embargo expresión de un equilibrio dinámico entre anabolismo y catabolismo, procesos que se refieren fundamentalmente a proteínas: proteosíntesis y proteolisis. En el músculo esquelético, por ejemplo, se desintegran y sintetizan alrededor de 75 gramos de proteínas al día. La vida media de las proteínas en el organismo es proporcional a la pequeñez de la molécula y al grado de basicidad, e inversamente proporcional al peso molecular. Desde este punto de vista se distinguen clásicamente dos formas patogenéticas de atrofia: l a atrofia hipoplástica, por inhibición del anabolismo, y la atrofia reabsortiva, por aceleración del catabolismo. Ejemplo de la primera es la atrofia muscular por inanición, ejemplo de la segunda es la atrofia muscular por desuso. La pérdida de masa protoplasmática puede deberse a una disminución del tamaño de las células, lo que constituye una atrofia simple (figura 2.17), o a una disminución del número de las células, lo que constituye una atrofia numérica. Ambos tipos pueden coexistir.

Figura 2.17. Atrofia simple. A la izquierda túbulos renales normales; a la derecha, atrofia simple del epitelio tubular.

No está aclarado el proceso por el que se produce una disminución del número de células en la atrofia numérica. Al parecer, en algunos casos mueren células atróficas sin dejar rastros (apoptosis). Por ejemplo, esto sucede en algunas enfermedades del sistema nervioso central como la esclerosis lateral amiotrófica y en enfermedades similares en los niños llamadas genéricamente atrofia muscular espinal. Estas se caracterizan por una atrofia numérica de las neuronas de las astas anteriores de la médula espinal. Las neuronas restantes muestran signos de atrofia y alteraciones degenerativas inespecíficas. En otros casos, como en los tejidos lábiles, la atrofia numérica parece deberse principalmente a una inhibición de la regeneración de las células que se van destruyendo normalmente. En general, la atrofia numérica es más frecuente en tejidos lábiles; la atrofia simple, en los tejidos estables. En algunos órganos, especialmente el corazón e hígado, la atrofia simple suele acompañarse de una acumulación de lipofuscina, lo que se manifiesta macroscópicamente en un tinte pardo obscuro. Esta condición se llama atrofia fusca. La atrofia simple también puede acompañarse de otras alteraciones paratróficas, como infiltración grasosa, degeneración vacuolar, condensación de la substancia de Nissl y otras más. En este caso puede hablarse de una atrofia degenerativa. La atrofia neuronal simple suele ser de este tipo.

Causas Clásicamente se distinguen cuatro formas de atrofia según la causa: la por inanición, por presión, por desuso y por denervación. La atrofia por inanición corresponde en términos más generales a una atrofia por falta de aporte nutritivo a las células. Patogénicamente se trata de una atrofia por disminución de la proteosíntesis. Ejemplo típico es la atrofia de los órganos desnutridos. También a esta forma pertenece la atrofia por isquemia. La atrofia por presión es frecuente en el riñón en casos de obstrucción de las vías urinarias inferiores y también en la compresión de órganos por masas tumorales, quísticas o aneurismáticas. En esta forma de atrofia al parecer también juega un papel la isquemia determinada por compresión de vasos. Probablemente se produce también por disminución de la proteosíntesis. La atrofia por desuso o inactividad es frecuente en los pacientes que están largo tiempo en reposo, al que son particularmente sensibles la musculatura esquelética y los huesos. La atrofia de los huesos se manifiesta en una osteoporosis. En la atrofia por desuso se produce una aceleración de la proteolisis. La atrofia por denervación está bien documentada en la musculatura esquelética tanto en la sección de un nervio, por ejemplo en casos de traumatismo, como en lesiones irreversibles de los cuerpos neuronales, por ejemplo en poliomielitis. En estos casos no tiene lugar el estímulo nervioso del músculo a través de la motoneurona inferior, estímulo con el cual se mantiene aun en reposo el debido tono muscular. Los patólogos clásicos hablan de un estímulo trófico, sin embargo, actualmente el carácter de ese estímulo no se concibe tanto en la mantención de un trofismo como en la mantención de una actividad. En este sentido, la atrofia por denervación representaría mas bien una forma particular de atrofia por inactividad. De hecho en ella se ha comprobado una aceleración de la proteolisis al igual que en la atrofia por desuso. Por último, también pueden distinguirse una atrofia endocrina. En este caso la acción de una hormona estimulante de una glándula endocrina también consiste en un estímulo de la actividad glandular y, en este sentido, la atrofia endocrina representaría otro caso particular de la atrofia por inactividad. En la atrofia endocrina hay ejemplos de ortoatrofia como la del endometrio después de

la menopausia, y de patoatrofias, como la atrofia del endometrio en la enfermedad de Addison. La osteoporosis senil es una forma de atrofia ósea de patogenia mixta: atrofia por inactividad y atrofia endocrina.

ALTERACIONES DEL NUCLEO El estudio del núcleo es de gran importancia en patología de neoplasias y alteraciones de los cromosomas. El recuento de mitosis de un tejido es el número de mitosis por 10 campos de aumento mayor y el índice mitótico, la fracción de mitosis expresada en porcentaje. Tienen elevado índice mitótico las neoplasias malignas que son especialmente agresivas. Núcleos poliploides existen normalmente en el 10% de las células miocárdicas, hepáticas, de órganos endocrinos (lóbulo anterior de la hipófisis, islotes de Langerhans), vesícula seminal, megacariocitos, y aumenta con la edad en algunos órganos (hígado, vesícula seminal). Son patológicas las poliploidías en la regeneración celular después de daño tisular (necrosis en hígado, en túbulos renales, etcétera), hipertrofia de células miocárdicas, etcétera. Núcleos aneuploides se encuentran en síndromes malformativos y neoplasias malignas. La cromatina nuclear se ve en dos formas: condensada denominada heterocromatina, o expandida, llamada eucromatina. En esta última se pueden observar en microscopía electrónica largas cadenas de ADN y partículas que corresponden a ADN alrededor de histonas, componente denominado nucleosoma. Una disminución en la función y metabolismo celular, como sucede en la atrofia simple se acompaña de un aumento de la heterocromatina. Cuando la heterocromatina es muy irregular, desordenada y variable, se denomina discariosis, lo que se observa en neoplasias malignas. Hay neoplasias donde se pierde heterocromatina (carcinoma papilar del tiroides, carcinoma de epitelios cilíndricos, etc.) y los núcleos muestran un aspecto claro y homogéneo en su zona central, sin llegar a ser vacuolados (núcleos esmerilados). El nucléolo, especialmente desarrollado en células con síntesis proteica activa, está formado en gran parte por ARN (ácido ribonucleico) al que se debe su basofilia; contiene además algo de ADN, que corresponde a las regiones del organizador nucleolar (RON), donde asas de ADN localizadas en los cromosomas acrocéntricos pueden demostrarse mediante hibridización in situ para localizar los genes ribosomales. El hombre posee cinco pares de cromosomas acrocéntricos y cada un o de ellos tiene dos RON, lo que da un total de 20 regiones para cada célula diploide. Estas regiones están asociadas a ciertas proteínas argirofílicas, característica útil para demostrar estas regiones mediante impregnación argéntica, con la que se ven como puntos negros en el nucléolo. El análisis cuantitativo de NOR puede ser usado para diferenciar neoplasias malignas de benignas, inferir su ploidía, su estado de actividad celular y su grado de malignidad. Células con dos o más núcleos se denominan multinucleadas y son normales en el sinciciotrofoblasto, hígado, músculo estriado, miocardio, osteoclastos, condroclastos. Son patológicas: células de cuerpo extraño, de Langhans, de Touton en acumulaciones de lípidos, células gigantes en neoplasias benignas y malignas, células de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin, hepatitis congénita con células gigantes. Su patogenia puede atribuirse a mitosis sin separación del citoplasma o a fusión de células entre sí. Un daño celular mayor puede acompañarse de condensación de cromatina nuclear en forma de grumos o gruesos fragmentos alrededor del nucléolo y adosados a la membrana nuclear. Esta alteración puede seguir a una fase irreversible: acentuada hipercromatosis marginal o marginación de la cromatina nuclear, cariorrexis, condensación centrípeta de la cromatina nuclear o picnosis y disolución o cariólisis.

Se denomina atipia nuclear a variaciones anormales del tamaño, forma y constitución del núcleo (hipercromasia-aneuploidia) generalmente con polimorfismo nuclear. Las inclusiones nucleares pueden corresponder a pseudoinclusiones citoplasmáticas, especialmente frecuentes en neoplasias, o a verdaderas inclusiones nucleares delimitadas por membranas y que se pueden producir durante la telofase. Las inclusiones nucleares de glicógeno son especialmente frecuentes en el hígado en diabéticos y su patogenia es desconocida. De todas las inclusiones nucleares las de mayor importancia por su significado diagnóstico son las de tipo viral, del ADN viral, como las que se observan por citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus papiloma humano de la verruga vulgar, herpes, etc. Virus no visibles a través de sus inclusiones, especialmente en fase d einfección latente, pueden ser marcados con anticuerpos monoclonales específicos, como por ejemplo, el virus papiloma humano (HPV) en cervicitis crónica del útero, en condiloma acuminado, etcétera, virus de Epstein-Barr en carcinoma nasofaríngeo y enfermedades linfoproliferativas asociadas a inmunosupresión.

DAÑO CELULAR IRREVERSIBLE Muerte Celular El daño irreversible se traduce morfológicamente en muerte celular, de la cual reconocemos dos tipos: necrosis y apoptosis.

NECROSIS La necrosis puede definirse como la muerte celular patológica reconocible por los signos morfológicos de la necrofanerosis. Estos son: en el citoplasma, hipereosinofilia y pérdida de la estructura normal; en el núcleo, picnosis, cariolisis o cariorrexis (figura 2.18). La picnosis es la retracción del núcleo con condensación de la cromatina; la cariolisis, la disolución del núcleo; la cariorrexis, la fragmentación del núcleo en trozos con cromatina condensada. Las alteraciones del citoplasma y núcleo son coexistentes. La picnosis, cariolisis y cariorrexis no constituyen etapas de la alteración nuclear; representan, aparentemente, formas distintas de reacción.

Figura 2.18. Signos de la necrofanerosis. A la izquierda, célula normal; a la derecha, cariorrexis (arriba), picnosis nuclear (al medio) y cariólisis (abajo). Hipereosinofilia representada por mayor densidad de puntos.

En esta definición se destacan dos ideas: por una parte, el carácter patológico de la necrosis como la manifestación más grave de enfermedad a nivel celular; por otra, la base morfológica, dada por los signos de la necrofanerosis, en el reconocimiento de la necrosis. La primera idea excluye de la necrosis toda muerte celular que no sea manifestación de enfermedad, es decir la apoptosis que ocurre en la muerte celular normal en los tejidos lábiles, es decir, en los que están sometidos normalmente a un recambio de células, como los eritrocitos, las células epidérmicas, las células de los epitelios respiratorio y digestivo, etcétera. Se excluye también la muerte celular dentro del proceso de remodelación de órganos en desarrollo. No abarca tampoco la muerte celular que ocurre en el organismo muerto, como fenómeno cadavérico. No comprende, por último, la muerte de células separadas del organismo y producida por la acción de líquidos fijadores, pues dicha muerte no es manifestación de enfermedad. La segunda idea excluye de la necrosis otras formas de muerte celular patológica o apoptosis asociada a condiciones patológicas, que no se manifiestan en los signos de la necrofanerosis, así por ejemplo, la muerte celular por la que puede producirse una atrofia numérica.

Necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis Desde el momento en que actúa una noxa, se producen en la célula alteraciones morfológicas y funcionales que durante algún tiempo son reversibles si cesa la acción nociva. De hecho, a la microscopía de luz no se conoce ninguna alteración en la célula aún viva que indique con certeza daño celular irreversible conducente a necrosis. Con microscopía electrónica se han descubierto alteraciones que, según lo muestra la llamada necrosis de reperfusión (véase más adelante), indican en la célula viva muerte inevitable. Estas lesiones, llamadas irreversibles, consisten en floculaciones de la matriz de las mitocondrias. Puede considerarse que la célula muere en el momento en que la pérdida de funciones vitales es irreversible aunque cese la acción nociva. Signos de funciones vitales de la célula son: movimientos celulares (perceptibles con microscopía de contraste de fases), tinción granular del citoplasma con colorantes vitales sin tinción del núcleo, respiración celular (manifestada por consumo de oxígeno) y existencia de un potencial de membrana.

Necrobiosis Se llama necrobiosis el proceso celular que media entre el momento en que la célula muere y el momento en que se presenta la necrofanerosis. Durante este periodo la célula no muestra alteraciones a la microscopía corriente; con este método de examen la necrobiosis dura 6 a 8 horas. Con el microscopio de fase contrastada pueden verse algunas alteraciones nucleares a las 2 horas de ocurrida la muerte celular y a las 4 horas: núcleo granular y núcleo con halo brillante, respectivamente. Con el microscopio electrónico se encuentran las primeras alteraciones consideradas irreversibles entre 1 y 2 horas después de iniciada una isquemia experimental en el epitelio hepático y tubular renal y de 20 a 60 minutos en las fibras miocárdicas, esto es muy poco antes del momento en que parece ocurrir la muerte celular (60 minutos en los epitelios indicados, 30 minutos en fibras miocárdicas). El concepto de necrobiosis, sin embargo, nació del estudio con microscopía de luz.

Necrofanerosis Los signos de necrofanerosis están definidos claramente con microscopía de luz, se presentan, por lo general, no antes de 6 horas de ocurrida la muerte celular y pueden persistir días o semanas e

incluso meses. En neuronas necróticas del hombre los primeros signos de la fase siguiente, la necrolisis, se observan en el núcleo a los 5 días de ocurrida la muerte celular.

Necrolisis Se denomina necrolisis el proceso de desintegración y disolución de la célula necrótica, proceso que en ciertas condiciones se acompaña de infiltración de células polinucleares y remoción de los detritus celulares por macrófagos.

Nomenclatura El concepto de necrosis se refiere esencialmente a células, la destrucción de la sustancia intercelular en la necrosis es un hecho secundario e inconstante y que se observa bajo ciertas condiciones. En todo caso, no es uniforme la terminología usada para designar la destrucción del material intercelular que puede acompañar a una necrosis. Algunos autores hablan por ejemplo de "necrosis de fibras colágenas", uso que aquí no se comparte. El término de necrosis comprende la muerte celular y el proceso que le sigue, es decir, la necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis (figura 2.19). Los autores angloamericanos lo usan de manera algo diferente: el momento en que ocurre daño celular irreversible lo llaman "punto sin retorno" ("point of no return"), a la muerte celular que se produce en ese momento, la llaman simplemente "muerte celular", y denominan "necrosis" el proceso que sigue a la muerte celular refiriéndose en particular a la necrofanerosis.

Figura 2.19. Esquema de las fases de la necrosis.

Genesis Causal Los factores que pueden producir necrosis son de naturaleza tan variada como los indicados en la etiología general. Dos son sin embargo los que se han usado más frecuentemente para comprender la patogenia de la necrosis: la hipoxia por isquemia y ciertos factores tóxicos como las radiaciones ionizantes.

Patogenia a. Necrosis por hipoxia En este modelo la alteración primaria en la célula se produce en las mitocondrias, en las que se frena la oxidación fosforilativa y disminuye así la producción de ATP. El descenso de ATP tiene fundamentalmente dos consecuencias: puesta en marcha de la glicolisis (anaeróbica) y detención de los procesos activos que requieren ATP. La glicolisis lleva a un rápido consumo del glicógeno, acumulación del ácido láctico y descenso del pH, al que se atribuye la condensación de la cromatina nuclear. Los procesos activos que se detienen son tres: bomba de sodio, agregación de los polirribosomas junto a la membrana del retículo endoplasmático y captación de calcio en las mitocondrias. Así, se producen entrada de agua y sodio a la célula y dispersión de los polirribosomas. La célula y las mitocondrias aparecen hinchadas; los gránulos mitocondriales desaparecen; el retículo endopl asmático se halla dilatado; los polirribosomas dispersos. Estas alteraciones son reversibles y se desarrollan en los primeros 15 minutos de hipoxia. Alrededor de los 20 minutos se producen cristolisis y aparecen floculaciones de la matriz de las mitocondrias, que indican aparentemente lesión irreversible de la célula. Estas floculaciones parecen corresponder a proteínas desnaturalizadas. No está aclarado exactamente por qué se produce esta alteración. Normalmente la concentración de iones de calcio en el líquido extracelular es muy superior a la concentración de ese elemento en el citosol: los valores respectivos son del orden de 10-3 y 107M. En condiciones normales, las mitocondrias captan iones de calcio cuando tiende a subir la concentración en el citosol. La concentración dentro de las mitocondrias es del orden de 10-5M. Cuando el descenso de ATP es acentuado, se produce salida de iones de calcio de las mitocondrias al citosol, lo que activa las fosfolipasas y proteasas, que actúan entonces sobre la membrana celular, el citoesqueleto y la membrana de los organelos, y producen rupturas de membranas y filamentos. Las rupturas de la membrana celular indican también daño celular irreversible y permiten gran aflujo de iones de calcio al citosol, la lesión de l a membrana mitocondrial hace que el flujo de iones de calcio inunde también las mitocondrias: así se produce la mineralización mitocondrial. La lesión de la membrana lisosomal permite la salida de las enzimas lisosomales, con lo que se produce la autodigestión (autólisis).

b. Necrosis por radiación En este modelo la noxa corresponde a radicales libres producidos por la radiación ionizante. La lesión primaria se produce en la membrana celular. Las alteraciones que siguen son similares a las de las últimas fases de la necrosis por hipoxia, fases en que la entrada de iones de calcio al citosol, la activación de las enzimas y las lesiones de las membranas celulares desempeñan el papel principal. Las lesiones mitocondriales se producen tardíamente en comparación con la necrosis por hipoxia. Entre otras noxas que actúan de manera similar a las radiaciones ionizantes, está el tetracloruro de carbono.

c. Necrosis de reperfusión En este modelo estudiado en la isquemia experimental del miocardio y de particular importancia en la patología humana, a diferencia de la necrosis por hipoxia, la necrosis se produce no durante isquemia, sino cuando se la interrumpe reperfundiendo sangre. Se trata de una isquemia

prolongada, pero transitoria, de unos 20 minutos, es decir, que alcanza a producir floculaciones de la matriz mitocondrial. Al reperfundir el te jido en este estado, el fenómeno se manifiesta característicamente por bandas de contracción que comprenden varios sarcómeros y que se alternan con bandas de rarefacción, en las que las miofibrillas aparecen rotas y las mitocondrias desplazadas en acúmulos (figura 2.20). En las bandas de contracción, en cambio, el material filamentoso aparece disgregado y aglutinado. Se cree que al final del período de isquemia se producen alteraciones celulares tales que hacen reaccionar anormalmente a la célula frente a la reperfusión con la producción de altas cantidades de radicales libres, que, en comparación con la necrosis hipóxica por isquemia mantenida, alteran precozmente la membrana celular y el citoesqueleto con rápida mineralización de las mitocondrias. En este modelo se superponen así los mecanismos de los dos modelos antes descritos.

Figura 2.20. Necrosis de reperfusión de fibras miocárdicas. Partes de dos fibras separadas por un disco intercalar; a la derecha, fibra normal; a la izquierda, fibra con bandas de contracción, entre éstas rarefacción de filamentos, mitocondrias mineralizadas y desplazadas en acúmulos.

Formas de Necrosis Clásicamente se distinguen dos formas principales: la necrosis de coagulación y la necrosis de colicuación. Los signos que permiten distinguir estas formas son esencialmente macroscópicos y se observan, por lo tanto, cuando la necrosis alcanza dimensiones adecuadas, como los infartos.

a. Necrosis de coagulación La zona necrótica, cuando ya hay necrofanerosis, aparece tumefacta, amarillenta; en los infartos, carece de la estructura normal. Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un infarto, puede haber destrucción de la trama fibrilar, como sucede en las necrosis masivas del hígado. Al microscopio, las células comprometidas presentan los signos típicos de la necrofanerosis (figura 2.21). En general, se reconoce la estructura del órgano por las siluetas de las células y fibras. Se habla de una necrosis estructurada.

Figura 2.21. Aspecto microscópico de la necrosis de coagulación en miocardio. A la derecha, fibras con signos de necrofanerosis: picnosis nuclear, hipereosinofilia del citoplasma, pérdida de la estiración normal.

El proceso necrolítico se desarrolla lentamente; si la necrosis es extensa, se produce un proceso reparativo que deja una cicatriz. Si es pequeña y afecta sólo el parénquima, se colapsa la trama fribilar. La necrosis de coagulación tiene dos variantes: la necrosis de caseificación y la necrosis cérea o de Zenker. Necrosis de caseificación. Ella presenta una superficie de corte homogénea, blanquecino amarillenta, con un aspecto similar al queso (mantecoso). Ocurre con mayor frecuencia en la tuberculosis, en la forma exudativo-caseosa, en la que primero se produce un exudado, que se caseifica junto con el tejido inflamado (figura 2.22).

Figura 2.22. Necrosis de caseificación en pulmón. A la izquierda alvéolo con exudado antes de la caseificación. Esta afecta tanto al exudado como las paredes alveolares (indicado por lineas). A la derecha, zona caseificada.

En la necrosis de caseificación constantemente se necrosan las células y se destruye la trama fribilar; las más resistentes a esta destrucción son las fibras elásticas. Al microscopio el tejido comprometido aparece como una masa eosinófila en la que, en general, las siluetas de las estructuras son confusas; se habla por eso de una "necrosis no estructurada". Los caracteres particulares de la necrosis de caseificación se deben a ciertas substancias grasas, que en el bacilo

tuberculoso corresponden a lipopolisacáridos. La caseificación puede producirse también en otras inflamaciones, como en la sífilis y en el carcinoma de células renales, llamado también hipernefroma, que contiene substancias grasas. Necrosis cérea. Zenker describió esta lesión en los músculos abdominales en la fiebre tifoidea, en la que se presenta especialmente en las porciones inferiores de los músculos rectos. El aspecto macroscópico es similar al de la cera: focos amarillo-verdosos, opacos, homogéneos. La lesión puede verse en la musculatura esquelética en otras enfermedades infecciosas. Al microscopio el sarcoplasma muestra una fuerte hipereosinofilia (figura 2.23). Por extensión se ha descrito una necrosis cérea en el miocardio, donde las fibras comprometidas presentan un aspecto microscópico similar. En ocasiones las masas hipereosinófilas del sarcoplasma no se acompañan de alteraciones del núcleo; en estos casos no se trata de una necrosis; se habla entonces de coagulación del sarcoplasma o degeneración cérea o de Zenker.

Figura 2.23. Necrosis y degeneración cérea de fibras musculares esqueléticas. Arriba, una fibra normal; debajo de ella, una con necrosis cérea; abajo, dos fibras con degeneración cérea (sin alteraciones nucleares)

b. Necrosis de colicuación La necrosis de colicuación se presenta casi exclusivamente en el sistema nervioso central, con mayor frecuencia en infartos cerebrales, en que es más manifiesta en la substancia blanca; puede ocurrir también en el páncreas como componente de pancreatitis necróticas. Está condicionada en particular por características del tejido comprometido. No se trata de una forma esencialmente diferente de la necrosis de coagulación, se trata, en particular, de una necrosis con rápida e intensa necrolisis producida por una intensa actividad enzimática. Ello se manifiesta macroscópicamente en la transformación de la zona comprometida en una cavidad, en cuyos bordes se aprecia al microscopio una intensa actividad macrofágica. En el cerebro las zonas de cavitación comienzan a producirse en la tercera semana de evolución de un infarto; los macrófagos, que corresponden a la microglía, aparecen a los cuatro días de evolución. Ellos contienen material graso producto de la desintegración de la mielina, en forma de gotitas y gránulos, por lo que esos macrófagos reciben el nombre de "corpúsculos gránulo-adiposos"; suelen contener además, hemosiderina, producto de la degradación de la hemoglobina fagocitada (figura 2.24).

Figura 2.24. Corpúsculo gránulo-adiposo en encefalomalacia: microglía con gotitas de material graso y partículas de hemosiderina en el citoplasma.

Los caracteres particulares de la necrosis de colicuación en el tejido nervioso, especialmente de la substancia blanca, se explican por su pobre contenido en proteínas y su alto contenido en substancias grasas. Se sabe que en la necrosis de coagulación el pH, después de descender bajo lo normal, sube y se mantiene sobre siete durante la necrofanerosis; debido a esta alcalinidad la actividad enzimática es baja, y el material necrótico, de alto contenido proteico, es lisado lentamente. En la necrosis de colicuación el pH se mantiene ácido, lo que favorece la actividad enzimática. El medio ácido se explica por la liberación de ácidos grasos producidos en la desintegración de la mielina. En el páncreas, la necrosis de colicuación se explica por el alto contenido en enzimas proteolíticas de éste órgano. El páncreas también tiene un alto contenido en lipasas, que, al necrosarse las células, se liberan y actúan sobre el tejido adiposo vecino: se produce una adiponecrosis (mal llamada "necrosis grasa"). En la adiponecrosis se lisan los triglicéridos y se liberan grandes cantidades de ácidos grasos; se producen así jabones de calcio lo que da un aspecto finamente granular basófilo a los focos necróticos. En algunos procesos séptico-toxémicos, en algunos casos de hipoxia y en algunas inflamaciones, se producen en el miocardio focos microscópicos de miolisis del parénquima con conservación de la membrana basal de las fibras comprometidas (figura 2.25). El intersticio tampoco se compromete. La lesión no se da a nivel macroscópico. Se trata también de una necrosis con rápida necrolisis; los mecanismos patogenéticos no se conocen.

Figura 2.25. Miólisis en miocardiocitos. Las fibrs comprometidas, en su mayor parte con citoplasma de aspecto vacío, con escaso material granular y filamentoso.

GANGRENA La gangrena no es una forma especial de necrosis, es una forma particular de evolución de una necrosis, la cual está condicionada por ciertos gérmenes. Estos gérmenes actúan sobre las proteínas, especialmente sobre la hemoglobina, y los productos de descomposición dan la coloración negruzca característica de la gangrena. Patogenéticamente hay dos formas distintas de gangrena: la isquémica y la infecciosa.

a. Gangrena isquémica Se produce en la piel y tejidos blandos subyacentes, con mayor frecuencia en las extremidades inferiores debido a obstrucción arterioesclerótica. La necrosis se produce por la isquemia y sobre el tejido necrótico actúan secundariamente los gérmenes saprófitos de la piel. Según cuáles sean las condiciones del tejido comprometido, se produce una gangrena isquémica seca o húmeda.

Gangrena seca. En esta forma la evaporación del agua produce rápidamente una desecación de la piel comprometida, que se transforma en una lámina acartonada, pardo negruzca, seca. El territorio comprometido queda bien demarcado, los gérmenes no penetran en la profundidad, no se produce intoxicación del organismo.

Gangrena húmeda. Especialmente cuando hay edema o la piel está húmeda, los gérmenes penetran en los tejidos subyacentes, donde proliferan y dan origen a un estado tóxico; el territorio comprometido, pardo verduzco, no queda bien delimitado.

b. Gangrena infecciosa En esta forma la necrosis y la gangrena son producidas por gérmenes; gérmenes anaeróbicos qu e actúan sobre tejidos ya desvitalizados generalmente por una inflamación. Esta forma de gangrena se observa en las vísceras, en que el territorio comprometido aparece reblandecido, friable, en forma de colgajos, a veces con burbujas de gas producido por los gérmenes. La gangrena

infecciosa es altamente tóxica, se la encuentra como complicación de bronconeumonías o pneumonías, apendicitis, colecistitis, metritis y otras inflamaciones.

Necrosis Electiva Parenquimatosa Frente a las noxas más comunes, en especial, a la hipoxia, el parénquima de un órgano sufre una necrosis antes que las células del estroma y antes que se produzca una destrucción de la trama fibrilar. Se habla de una necrosis electiva del parénquima, en que se manifiesta la vulnerabilidad selectiva del parénquima. Esta necrosis se da como necrosis celular aislada o de pequeños grupos. La necrosis electiva del parénquima es una lesión frecuente, que las más de las veces se produce por hipoxia o acción tóxica. La hipoxia, con frecuencia, se debe a un shock o a una isquemia.

Necrosis Organicas Frecuentes Miocardio Las necrosis más frecuentes del miocardio son las que se dan en los infartos y las necrosis electivas parenquimatosas por hipoxia. Estas últimas se producen de preferencia en los territorios terminales de irrigación, es decir, en la zona subendocárdica.

Encéfalo Al igual que en el miocardio, las necrosis más frecuentes del encéfalo corresponden a infartos y a necrosis electivas parenquimatosas por hipoxia. Estas últimas se producen en ciertas zonas del encéfalo, entre ellas de preferencia en las capas profundas de la corteza cerebral de ciertas áreas parietales y occipitales. No se sabe si esta mayor selectividad en la distribución de necrosis parenquimatosa del encéfalo se debe a condiciones metabólicas celulares, que hacen más susceptibles ciertas neuronas (teoría de la patoclisis, Vogt) o a condiciones de irrigación menos favorables (teoría vascular, Spielmeyer).

Hígado En el hígado los infartos son muy raros. Se distinguen la necrosis masiva, las necrosis focales y las zonales. La necrosis masiva se observa en hepatitis y en intoxicaciones. Suele haber destrucción de la trama fibrilar. Con alta frecuencia conducen a la muerte. Las necrosis focales representan de regla necrosis electivas de parénquima en forma de células aisladas o pequeños grupos de hepatocitos necróticos. La necrosis celular aislada se observa en hipoxias, en estados tóxicos y en ciertas inflamaciones; las necrosis focales se producen en general en estas dos últimas condiciones. Se trata de pequeños grupos de hepatocitos necróticos distribuidos irregularmente en los lobulillos. En las necrosis zonales, que suelen ser puramente parenquimatosas, se afecta regularmente una zona del lobulillo. Las necrosis centrolobulillares, o más propiamente las necrosis acinares del área 3, son las más frecuentes, especialmente en hipoxias; pueden producirse también en ciertas

intoxicaciones. La necrosis mediolobulillar es muy rara, ejemplo típico es la que ocurre en la fiebre amarilla. La necrosis perilobulillar es relativamente rara, se produce en la eclampsia en la que se acompaña generalmente de hemorragias en esa zona, y en ciertas intoxicaciones.

Riñón Las necrosis en el riñón se presentan en los infartos, que son frecuentes; en la necrosis electiva del epitelio de los túbulos renales, también frecuentes; en la necrosis papilar, relativamente frecuente; y en la necrosis cortical, rara. La necrosis electiva parenquimatosa afecta preferentemente el epitelio de los túbulos proximales, donde se produce por hipoxia o en ciertas en intoxicaciones; en ciertos casos de hipoxia puede comprometerse la membrana basal. La necrosis puede afectar célul as aisladas o gran parte del epitelio tubular. La necrosis papilar renal, en que se afectan las papilas y a veces gran parte de la médula, se observa casi siempre en relación con otras enfermedades o lesiones renales. Entre las primeras se encuentra ante todo la diabetes mellitus; entre las segundas, la pielonefritis. No rara vez coexisten ambas. Probablemente el factor patogenético más importante es la isquemia. La necrosis cortical renal, en la que pueden afectarse pequeñas partes o la casi totalidad de la corteza, en el adulto se ve especialmente en complicaciones del embarazo, como en el desprendimiento prematuro de la placenta. Probablemente el factor patogenético principal es la isquemia; la necrosis cortical renal en el recién nacido ocurre con mayor frecuencia que en el adulto.

APOPTOSIS Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retracción citoplasmáticas con fragmentación nuclear (cariorrexis) desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. Estas señales pueden originarse en la célula misma o de la interacción con otras células. La apoptosis tiene un significado biológico muy importante, que es opuesto al de la mitosis en la regulación del volumen tisular. La apoptosis contribuye a dar la forma a los órganos durante la morfogénesis y elimina células inmunológicamente autorreactivas, las células infectadas y las genéticamente dañadas, cuya existencia es potencialmente dañina para el huésped. La apoptosis no presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. Los signos morfológicos de la apoptosis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la apoptosis las alteraciones nucleares representan los cambios más significativos e importantes de la célula muerta y los organelos permanecen inalterados incluso hasta la fase en que aparecen los cuerpos apoptóticos. En la apoptosis destacan las alteraciones morofológicas del núcleo frente a las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destrucción progresiva de la estructura con alteración definitiva de la función normal en un daño irreversible; este daño está desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecánicos. La apoptosis se ha conocido con otros nombres: cuerpos de Councilman (hígado), cuerpos cariolíticos (criptas intestinales), cuerpos tingibles (ganglio l infático), cuerpos de Civatte (piel), cuerpos hematoxilínicos (varios)

Al microscopio de luz, las células apoptóticas se observan como células pequeñas, hipereosinófilas, de citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear basófilo. El citoplasma en fases más avanzadas aparece fragmentado, que varían de tamaño considerablemente. La cromatina aparece como masas hiperbasóflas, densas. La fagocitosis de los cuerpos apoptóticos no induce a los macrófagos para que estimulen una respuesta inflamatoria. Al microscopio electrónico, en la fase temprana hay condensación de la cromatina, para formar masas crescénticas uniformemente densas, delimitadas; el nucleólo presenta d isposición periférica de la cromatina con formación de gránulos osmiofílicos hacia el centro del núcleo; el núcleo fibrilar proteico forma una masa granular compacta usualmente adosada a la superficie interna de la cromatina condensada. Los desmosomas aparecen desestructurados y estructuras de superficie como microvellosidades están desorganizadas. El volumen celular está disminuido y la densidad celular aumentada, los organelos citoplasmáticos aparecen compactos y la silueta de la célula (citoplasma y núcleo) está convoluta (figura 2.26).

Figura 2.2.6. Apoptosis. Esquema comparativo con necrosis. Arriba, célula normal. A la izquierda, signos de necrofanerosis; a la derecha, cambios nucleares de la apoptosis con cuerpos apópticos. Nótese la conservación de organelos en apoptosis.

En la fase avanzada el núcleo se observa fragmentado y con condesación de la cromatina. En el citoplasma hay agregación de filamentos intermedios, formación de grumos de proteínas ribosomales, agrupación concéntrica de retículo endoplásmico rugoso, l as células con abundante citoplasma forman prolongaciones muy prominentes. Finalmente éstas se separan para formar los

fragmentos denominados cuerpos apoptóticos. In vivo, estos cuerpos son rápidamente fagocitados por células epiteliales adyacentes, fagocitos mononucleares e incluso células neoplásicas. Esta fagocitosis y degradación rápida pueden explicar la ausencia de inflamación en este fenómeno. Esta secuencia de alteraciones ocurre muy rápidamente: la retracción citoplasmática y la aparición de prolongaciones sucede en minutos y los cuerpos apoptóticos son digeridos en algunas horas. La fragmentación rápida y regular del ADN es característica. Hay fragmentación inicialmente en trozos de 300 pares de bases y luego de 50 pares de bases con división del ADN internucleosomal de doble hebra. Esto origina fragmentos de 186 pares de bases y múltiplos de ellos (multímeros), lo cual se observa en electroforesis en gel de agarosa como el llamado "patrón en escalera". La fragmentación se produce por activación de endonucleasas dependientes de calcio. Muchos de los cambios celulares se atribuyen a la acción de enzima convertidora de interleuquina 1b y granzima B. La transglutaminasa tisular produce agregados proteicos subplasmalemales, que evitan la liberación de enzimas intracelulares particularmente dañinas. Los genes que participan en el control de la apoptosis son p53, c-myc y bcl-2. El aumento de la proteína p53 se asocia a una detención del ciclo celular favoreciendo la reparación de ADN dañado, que de no ser posible termina con la eliminación de la célula. c-myc induce apoptosis y aunque hay expresión aumentada, ésta pareciera no ser esencial para desencadenar por sí sola apoptosis. La expresión de bcl-2 confiere resistencia de las células a la apoptosis y así promueve la sobrevivencia celular y por lo tanto favorece las mutaciones y la transformación neoplásica. Apoptosis ocurre en desarrollo normal, diferenciación cel ular terminal, recambio celular normal en tejido adultos, pérdida celular cíclica en tejido maduros, involución, atrofia patológica en tejidos hormono-dependientes y obstrucción mecánica, y regresión de hiperplasia, inmuni dad celular, neoplasia, quimioterpia y toxinas. Se ha hablado de muerte celular programada. Esto se debe a que algunas células aparecen como programadas a morir en un cierto momento como parte de la función o desarrollo normal de los tejidos. Por ejemplo, el desarrollo embrionario (delección de órganos transitorios, conformación de órganos como en metamorfosis, fusión de fisuras y surcos como el paladar, etc), recambio celular normal como en epidermis y maduración normal de células como linfocitos en centros germinales de linfonodos. Hay ciertas enfermedades asociadas a aumento o disminución de apoptosis (Tablas 1 y 2).

Tabla 1. ENFERMEDADES ASOCIADAS A INHIBICION DE APOPTOSIS (aumento de la proliferación). 1. Cancer linfoma no Hodgkin folicular (bcl2 +) carcinoma (p53 +) tumores hormono-dependientes carcinoma de mama carcinoma de próstata carcinoma de ovario

2. Enfermedades Autoinmunitarias Lupus eritematoso sistémico Glomerulonefritis autoinmunitaria

3. Infecciones Virales virus herpes poxvirus adenovirus (E1B)

Tabla 2. ENFERMEDADES ASOCIADAS A AUMENTO DE APOPTOSIS (disminución de proliferación = aumento de muerte celular) 1. Sida 2. Enfermedades Neurodegenerativas Enf. de Alzheimer Enf. de Parkinson Esclerosis lateral amiotrófica Retinitis pigmentosa Degeneración cerebelosa

3. Sindrome Mielosdisplásticos Anemia Aplástica

4. Daño Isquemico Infarto del miocardio Apoplejía Daño por reperfusión

5. Daño Hepatico por Alcohol

CAPÍTULO 3. TRASTORNOS CIRCULATORIOS HIPEREMIA Concepto Hiperemia es el aumento del contenido sanguíneo intravascular de un órgano, segmento de órgano o tejido vascularizado. Según Ricker, el grado de hiperemia depende de la intensidad del estímulo y no de su naturaleza. Así, los estímulos débiles producen hiperemia por excitación de los nervios vasodilatadores. Se trata de una hiperemia dentro de los márgenes fisiológicos. Los estímulos de mediana intensidad producen una vasoconstricción por excitación de los nervios vasoconstrictores, como ocurre en la primera fase del trastorno circulatorio de la inflamación. Los estímulos intensos producen vasodilatación por parálisis de los nervios vasoconstrictores, con aceleración de la corriente sanguínea, y más tarde, parálisis de los vasodilatadores y con ello éstasis circulatoria. Aceleración de la corriente sanguínea y luego éstasis circulatoria se producen en la segunda fase del trastorno circulatorio de la inflamación.

HIPEREMIA ACTIVA O ARTERIAL

El aumento del contenido sanguíneo intravascular se debe en este tipo de hiperemia a un aumento del aporte arterial de sangre (figura 3.1). Macroscópicamente el órgano con hiperemia activa toma un color rojo vivo, muestra un volumen aumentado y mayor temperatura. Hiperemia activa fisiológica se observa en general en órganos con aumento de su actividad, como en las glándulas de secreción interna o en el músculo esquelético. Hiperemias patológicas ocurren por diversos estímulos: irritación mecánica, hi pertermia local, en particular radiación solar, substancias químicas diversas. Hi peremia activa patológica se observa en la inflamación.

HIPEREMIA PASIVA O VENOSA En este caso el aumento del contenido sanguíneo intravascular se debe a un drenaje insuficiente de sangre venosa (figura 3.1). Macroscópicamente el órgano afectado muestra aumento de volumen, cianosis y disminución de la temperatura local. La hiperemia afecta a todos los órganos cuando hay insuficiencia cardíaca. Se trata de una hiperemia pasiva general, en la que cabe distinguir la que afecta los órganos de la circulación mayor (por insuficiencia cardíaca derecha) y la que afecta los pulmones (por insuficiencia cardíaca izquierda). Cuando el impedimento del drenaje venoso está en una vena tributaria de las cavas, la hiperemia resultante se considera local.

Figura 3.1. a) estado normal b) hiperemia local c) isquemia d) hiperemia venosa

Hiperemia pasiva general El órgano donde se manifiesta primero y más notoriamente la hiperemia pasiva en la insuficiencia cardíaca derecha, es el hígado, órgano situado en la vecindad de la aurícula derecha. Aproximadamente la mitad del peso del hígado está dado normalmente por sangre, contenido que en la hiperemia pasiva puede llegar a duplicarse. En la hiperemia pasiva hepática se distinguen tres fases: congestión, atrofia cianótica e induración cianótica. En la fase de congestión el hígado está aumentado de tamaño, cianótico; los sinusoides, especialmente hacia la zona centolobulillar, están ingurgitados de sangre. En el perilobulillo puede haber infiltración grasosa, lo que se

manifiesta macroscópicamente por un tinte amarillento de esta zona. Las alteraciones de esta fase corresponden también a las de una hiperemia pasiva aguda. En esta fase puede haber hemorragias centrolobulillares. Si persiste la éstasis sanguínea, se constituye la atrofia cianótica: las trabéculas hepáticas sufren atrofia simple y a veces numérica en el centro de los lobulillos, donde suele aparecer hemosiderina; en la zona perilobulillar (figura 3.2) se encuentra característicamente infiltración grasosa.

Figura 3.2. Hiperemia pasiva venosa en hígado. Zona centrolobulillar (abajo, a la derecha, parte de una vena central). Sinusoides ingurgitados, trabéculas atróficas (Modificado de Hamperl, 1966)

Macroscópicamente ello se manifiesta en una exageración de la arquitectura lobulillar: perilobulillos amarillentos, centro lobulillares rojo ocre, lo que constituye el «hígado moscado». Las alteraciones descritas en las zonas centrolobulillares se extienden a toda el área acinar 3 (figura 3.3); como éstas son contiguas, el color rojo ocre aparece en forma de un enrejado que encierra las zonas perilobulillares (áreas acinares 1) amarillentas, mejor preservadas: este islote de lobulillo tiene como centro el espacio porta («lobulillo invertido, portal» lobulillo de Sabourin).

Figura 3.3. Estructura acinar del hígado. Nótese que la zona central del lobulillo clásico está formada por el área 3 de varios acinos, los cuales se extienden de una vena centrral a otra. (Modificado de Anderson, 1982)

Dicha red ocre con islotes amarillentos es lo que confiere al hígado con atrofia cianótica el aspecto de nuez moscada. Las alteraciones descritas no se explican sólo por atrofia de presión, también interviene un factor hipóxico, que explica la infliltración grasosa (retentiva) en el área acinar 1 y la necrosis que suele encontrarse en el área 3, necrosis que puede presentarse también en la

primera fase. La atrofia y necrosis explican la disminución de tamaño del hígado con atrofia cianótica. En la induración cianótica se agrega fibrosis preferentemente alrededor de la vena central. Ocasionalmente se observan fenómenos regenerativos del parénquima hepático con formación de nodulillos y distorsión de la arquitectura, lo que ha hecho hablar de «cirrosis cardíaca». En el bazo y riñones la hiperemia pasiva crónica produce alteraciones similares a las descritas en el hígado: congestión, atrofia e induración, alteraciones que se producen, sin embargo, en fases no tan bien definidas como en el hígado. En los pulmones, en la fase inicial o en la hiperemia aguda se produce ingurgitación capilar, edema en el intersticio, edema alveolar y extravasación de algunos eritrocitos. El edema pulmonar puede conducir a la muerte. La hiperemia pasiva pulmonar crónica se manifiesta primeramente por induración debido al aumento de fibrillas reticulares y colágenas en el intersticio, consecuencia probablemente del edema intersticial persistente (figura 3.4). La membrana basal de los capilares se engruesa. Macroscópicamente es un pulmón rojo e indurado. Posteriormente aparece un tinte ocre debido a la formación de hemosiderina a partir de eritrocitos extravasados en los alvéolos y fagocitados por macrófagos descamados («células cardíacas»). Es la i nduración rojo morena pulmonar.

Figura 3.4. Hiperemia pasiva pulmonar crónica: tabiques alveolares engrosados por engurgitación capilar, fibrosis y aumento de fibroblastos. En el lumen, hemosiderófagos (Modificado de Hamperl, 1966)

Hiperemia pasiva local En este caso pueden distinguirse dos situaciones según la disposición del sistema venoso local: en una, el sistema venoso normal presenta anastomosis numerosas y amplias, como ocurre en las venas superficiales del antebrazo. En la otra, las anastomosis son de menor calibre y poco numerosas, como sucede en la mayor parte de los territorios venosos del organismo humano. En la primera situación, un obstáculo a la corriente venosa no tiene mayores consecuencias porque la sangre que encuentra el obstáculo halla otras vías de paso a través de las anastomosis. En la segunda situación, una obstrucción venosa persistente provoca primero una hiperemia pasiva con los signos ya mencionados, hiperemia que se resuelve lenta y progresivamente a medida que se desarrollan anastomosis con otro territorio venoso. El estímulo para el desarrollo de

estas nuevas vías es la propia hipertensión venosa en alguna vena afluente situada antes de la obstrucción, vena afluente en que se invierte el sentido de la corriente sanguínea (figura 3.5).

Figura 3.5. Hiperemia venosa local. Inversión del sentido de la corriente sanguínea en una vena afluente antes del obstáculo y desarrollo de anastomosis.

La circulación colateral se realiza entre las dos cavas (circulación cava-cava) en casos de obstrucción de la vena femoral o de la cava inferior. Así, cuando la obstrucción se halla en la femoral por debajo del ligamento de Poupart y después de la desembocadura de la vena epigástrica superficial (tributaria de la safena interna), las anastomosis se desarrollan entre venas epigástricas superficiales (o subcutáneas abdominales) y las torácicas inferiores, ramas de la axilar. Cuando la obstrucción está en la cava inferior cerca de las ilíacas primitivas, las anastomosis se desarrollan entre las epigástricas profundas (tributarias de la ilíaca externa) y la vena mamaria interna, tributaria de la subclavia. En la obstrucción venosa portal, sea en la vena porta misma o en sus ramas intrahepáticas (como es el caso en la cirrosis hepática), se desarrolla una circulación colateral entre ramas de la porta y ramas de las cavas (circulación porto-cava).

Figura 3.6. Circuñación colateral en la obstrucción portal.

Estas nuevas vías se desarrollan entre las siguientes ramas: (figura 3.6) entre la vena coronaria estomáquica y las esofágicas inferiores, ramas de las ázigos; entre las hemorroidales superiores y las inferiores, ramas de la ilíaca interna; entre pequeñas venas intestinales y venas tributarias de la cava inferior, anastomosis llamadas venas de Retzius; aparición de las venas de Sappey, o portas accesorias, que comprenden dos grupos: anastomosis entre las venas del ligamento falciforme del hígado y las venas diafragmáticas inferiores, ramas de las cava inferior, y anastomosis entre las venas paraumbilicales y epigástrica profunda, mamaria interna, epi gástricas superficiales y torácicas inferiores. Estas últimas anastomosis superficiales se disponen radialmente alrededor del ombligo («cabeza de medusa»). Las venas de todos estos territorios aparecen dilatadas, lo que es particularmente importante en el caso de las esofágicas inferiores porque estas venas dilatadas con esclerosis y adelgazamiento de la pared (várices esofágicas) pueden romperse y producir una hemorragia mortal.

La causa de una obstrucción venosa puede estar en el lumen, en la pared o por fuera de la vena (causa extrínseca). La más frecuente es la trombosis. La obstrucción del lumen puede estar dada por tejido tumoral. Entre las lesiones parietales están las fleboesclerosis e inflamaciones retráctiles. Causas extrínsecas son compresiones por tumores o quistes, l igaduras y torsiones.

HIPOXIA GENERAL Y ANEMIA LOCAL Etimológicamente anemia significa falta total de sangre, condición que, estrictamente, no se da nunca en todo el organismo. Más propiamente debiera hablarse de oligoemia, pero se ha impuesto el uso de no hacer esta diferencia y, en general, anemia como falta total o parcial. En patología morfológica se habla de anemia local para denotar falta total o parcial de sangre en un órgano o parte de él, significado con el que también suele usarse el término isquemia. El factor patogenético más importante que trae consigo la anemia es la hipoxia, es decir, la baja tensión de oxígeno en los tejidos. El estado funcional característico causado por la hipoxia se denomina hipoxidosis. Como se verá más adelante, las consecuencias que puede tener la hipoxia desde el punto de vista morfológico son muy diversas. Hay mecanismos patogenéticos que llevan a una hipoxia general sin que necesariamente haya anemia. La hipoxia local, en cambio, está ligada a una isquemia.

Hipoxia General Según su patogenia pueden distinguirse las siguientes cuatro formas:

1) Hipoxia anóxica. En esta forma llega a la sangre una cantidad insuficiente de oxígeno. La hemoglobina por tanto no está saturada. Se produce por ejemplo en la anestesia general, en que los gases anestésicos reemplazan parte del aire; en la respiración de óxido de nitrógeno, en la estrangulación, en la asfixia por inmersión, en la obstrucción traqueal por cuerpo extraño, en las enfermedades que causan parálisis de la musculatura respiratoria como en casos de poliomelitis o en la miastenia gravis o en casos de algunos narcóticos.

2) Hipoxia anémica. En este caso la alteración primaria corresponde a una cantidad insuficiente de hemoglobina capaz de transportar oxígeno, como ocurre en las grandes hemorragias y otras anemias y en la intoxicación por óxido de carbono.

3) Hipoxia circulatoria. En esta forma está disminuido el flujo de sangre por los tejidos, la tensión de oxígeno en la sangre y la cantidad de hemoglobina no están alteradas. Esa insuficiencia circulatoria se produce típicamente en el shock, en el paro cardíaco, en ciertas arritmias y en la estenosis mitral acentuada. Esta condición corresponde a la insuficiencia circulatoria periférica.

4) Hipoxia histotóxica. En esta forma está impedida la respiración celular por inhibición de las enzimas de la cadena respiratoria, como se ve en la intoxicación por cianuro.

Anemia Local o isquemia La isquemia, o anemia local, puede definirse como la falta parcial o total de aporte de sangre a un órgano o a parte de él. Isquemia viene del verbo griego ischein, que significa contener, retener. La primera alteración que se observa macroscópicamente en un órgano isquémico, es la palidez. Si

se trata, como las más de las veces, de sólo un sector de un órgano, esa zona corresponde a un determinado territorio vascular. De regla la isquemia tiene una causa local por una obstrucción arterial. A veces, sin embargo, no es así: en la insuficiencia circulatoria periférica puede ocurrir, además del trastorno general, una isquemia en determinados territorios de irrigación. E stos, en general, corresponden a los territorios en que el riesgo de que la irrigación se haga insuficiente es mayor, a saber, en los territorios terminales y los limítrofes, como son la mucosa intestinal, las capas subendocárdicas del miocardio y ciertas zonas del encéfalo y médula espinal. En estos casos hay una hipoxia general producida por la insuficiencia circulatoria a la que se suma localmente la disposición particular del árbol arterial de ciertos territorios. Las causas locales pueden estar en el lumen, en la pared o por fuera de la arteria. Entre las primeras están la trombosis y la embolía, particularmente importantes en arterias de mediano y pequeño calibre. La alteración parietal más frecuente es la arterioesclerosis: la placa ateroesclerótica, por una parte, puede provocar una trombosis cuando se ulcera; por otra parte, cuando predomina el componente fibroso puede producir una estenosis por retracción de los tejidos. Otra causa parietal está representada por los espasmos, hoy demostrados por métodos radiológicos en arterias cerebrales y coronarias. Entre las causas extrínsecas están la compresión, ligadura y torsión. El efecto nocivo de la isquemia es mayor que el de la pura hipoxia. Por un lado, en la isquemia hay falta de aporte no sólo de oxígeno sino además de otras substancias nutritivas, por ejemplo, de glucosa, substancia importante para el metabolismo de algunas células como las neuronas; por otro lado, en la isquemia tampoco hay una remoción adecuada de metabolitos en la zona venosa, así, entre ellos, se acumula ácido láctico, con lo que desciende el pH, lo cual acentúa las perturbaciones metabólicas producidas por la hipoxia. Los efectos de la isquemia dependen de diversos factores. Los más importantes son cinco: duración e intensidad de la isquemia, rapidez con que se instala, grado de sensibilidad o vulnerabilidad de los tejidos y disposición anatómica del árbol vascular. Desde el punto de vista morfológico las consecuencias pueden ser: ninguna, necrosis electiva parenquimatosa, infarto o atrofia según como se den los factores indicados.

Duración de la isquemia Hay isquemias transitorias y otras persistentes. Una transitoria puede no tener consecuencias si es fugaz. Un efecto particular que puede tener una isquemia transitoria, como se ha visto en el miocardio, es la llamada necrosis de reperfusión. Se produce en isquemias de alrededor de 20 minutos. Lo particular es que la necrosis no se produce durante la isquemia sino cuando vuelve a llegar sangre, eso es, durante la reperfusión. Al parecer, durante la isquemia se liberan substancias de las células hipoxidóticas que reaccionan con el oxígeno de la sangre que vuelve a llegar con producción de superóxidos. La necrosis de reperfusión se manifiesta morfológicamente por bandas de contracción en el sarcoplasma.

Intensidad de la isquemia Ella depende principalmente del grado de obstrucción arterial: isquemia absoluta en caso de oclusión, isquemia relativa en caso de obstrucción parcial. En general, los infartos son consecuencia de una isquemia absoluta persistente. Los infartos por isquemia relativa suelen ser hemorrágicos. Una isquemia relativa persistente de menor intensidad lleva a una atrofia. En las

arterias coronarias una reducción del lumen de menos del 25% no tiene consecuencias (lo que pudiera denominarse «calibre de reserva»). Una reducción del 25 al 49% representa una estenosis leve; del 50 al 74%, una moderada, y del 75 al 99% una acentuada (una del 100% es oclusión). Una estenosis relativa persistente puede ser un estímulo para el desarrollo de colaterales (ramas que circundan la obstrucción dentro de una misma arteria) y de anastomosis (rama entre arterias diferentes). Un ejemplo ilustrativo es la coartación de la aorta (en su forma típica en el istmo de la aorta). Aquí la irrigación por la aorta descendente se hace posible por el desarrollo de anastomosis entre la mamaria interna y las intercostales con inversión del sentido de la corriente en estas últimas (figura 3.7). Referida a la aorta, se trata de una circulación colateral.

Figura 3.7. Coartación aórtica: desarrollo de colaterales principalmente entre mamarias internas e intercostales con inversión del sentido de la corriente de estas últimas.

Rapidez con que se instala la isquemia La isquemia, cuanto más bruscamente se produce, es tanto más grave. En algunos casos de arterioesclerosis coronaria de predominio esclerótico, la estenosis se va produciendo paulatinamente, de manera que entretanto se desarrollan colaterales o anastomosis sin que se produzca un infarto aun después de ocluida la arteria.

Sensibilidad o vulnerabilidad de los tejidos Los parénquimas son más vulnerables a la hipoxia que el estroma, de ahí que pueda producirse electivamente una necrosis de aquél sin compromiso del estroma. Las células de los distintos parénquimas tienen también tiempos diferentes de sobrevida a la anoxia: las neuronas, de 5 a 10 minutos; las fibras miocárdicas, 20 a 30 minutos; las células del epitelio de los túbulos renales, alrededor de una hora; las células fijas del tejido conectivo, varias horas. Siguen a la neurona, en grados decrecientes de sensibilidad, la oligodendroglía, la astroglía y la microglía.

Disposición anatómica del árbol vascular En algunos órganos, las arterias se ramifican a manera de las ramas de un árbol, sin que haya anastomosis a nivel arterial entre las distintas ramas: es la circulación arboriforme o terminal, como en el miocardio, riñón y bazo (figura 3.8).

Figura 3.8. A la izquierda, circulación de tipo reticular: oclusión de una rama arterial sin consecuencias. A la derecha, circulación de tipo terminal; oclusión de una rama con isquema consecutiva.

En otros órganos hay tales anastomosis: es la circulación anastomótica o reticular, que existe típicamente en el intestino (figura 3.8). En este caso, puede producirse una oclusión de una rama sin que ocurra isquemia. Esto depende naturalmente del calibre de la rama obstruida y del calibre de las anastomosis existentes. Anastomosis a nivel arterial existen también en la red superficial del cerebro. Una disposición equivalente a la circulación reticular es la doble circulación de algunos órganos como el pulmón y el hígado (figura 3.9).

Figura 3.9.

A) disposición de tipo reticular B) doble circulación

INFARTO Concepto Infarto es la necrosis del parénquima y estroma en un territorio vascular producida por isquemia. La necrosis del estroma se acompaña de destrucción del material intercelular. La palabra i nfarto viene del latín infarcire, que significa rellenar (infarctum = rellenado). En efecto, en un infarto anémico reciente la zona comprometida aparece tumefacta como rellena de fibrina. El infarto es por lo tanto una lesión que se da sólo a nivel de órgano o de estructuras compuestas organoides, como una mucosa. No pueden infartarse células o tejidos aislados. El concepto, además, lleva implícita una determinada patogenia: la isquemia.

Forma del Infarto El infarto adopta aproximadamente la forma del territorio vascular comprometido en el espesor del órgano. Puesto que a partir de una arteria las ramificaciones se suceden abarcando un espacio cada vez mayor, el infarto tiene una forma parecida al de una pirámide o una cuña (figura 3.10). Se lo describe típicamente como cuneiforme. El vértice está hacia la zona arterial obstruida, la base corresponde al territorio distal. La obstrucción suele estar antes del vértice, pero en el infarto hemorrágico del pulmón de regla se halla englobada en el infarto.

Figura 3.10. Forma habitual del infarto (zona cuneiforme)

Cuando en el espesor de un órgano las ramificaciones arteriales son cortas y se disponen más o menos en la misma dirección, la forma del infarto es laminar, como en la corteza cerebral o en el intestino. En el riñón el infarto por obstrucción de una arteria arciforme, de la que sus ramas nacen casi en ángulo recto, tiene la forma de una pirámide trunca; en cambio, los por obstrucción de una lobular o interlobulillar son cuñas completas.

Disposición del Infarto La disposición del infarto depende de la del árbol vascular. En los órganos que tienen hilio, las arterias atraviesan el espesor del órgano desde el hilio a la periferia a medida que se van

ramificando. El territorio terminal se halla en la superficie externa, donde se producirá la base de la cuña infartada (figura 3.11). Este modelo vale para el infarto renal, el esplénico y el pulmonar. La posición del vértice depende del calibre de la arteria obstruida, suele estar en el espesor del órgano, pero en los grandes infartos se encuentra cerca del hilio.

Figura 3.11. Disposición de los infartos. A) en órganos con hilio (ejemplo: riñón) B) en órganos sin hilio (ejemplo: corazón)

Otros órganos carecen de hilio, las arterias se distribuyen por la superficie externa y desde allí penetran en el espesor. Este modelo se da en los órganos huecos, como el corazón y el intestino (figura 3.11). En el corazón la base de la cuña infartada se encuentra hacia el endocardio; el vértice, hacia el epicardio. En el intestino el territorio terminal corresponde a la mucosa. En el encéfalo y la médula espinal el sistema de irrigación es similar al del corazón.

Causas de Isquemia en el Infarto La causa más frecuente es la obstrucción arterial por embolía trombótica o por trombosis. La embolía trombótica es con mucho la causa más frecuente de los infartos pulmonares, renales y esplénicos. A la inversa, la inmensa mayoría de los infartos del miocardio se debe a trombosis. En los infartos cerebrales la embolía trombótica es más frecuente que la trombosis, pero ésta no es rara. Existen, sin embargo, infartos sin oclusión arterial (obstrucción arterial completa). Los factores más importantes que condicionan estos infartos son la estenosis arterial y la hipotensión. Otro factor importante en el corazón es una brusca demanda de trabajo que exija un aumento de flujo mayor que la reserva coronaria. En estos infartos se compromete el sector que tiene mayor riesgo de que la irrigación se haga insuficiente. Estos sectores son los territorios terminales y los limítrofes; territorios terminales son, en el intestino, la mucosa; en el miocardio, las capas subendocárdicas. Es probable que en algunos territorios limítrofes, como en los cerebrales superficiales, puedan producirse infartos por insuficiencia circulatoria periférica, como en el shock, sin que medie otro factor, aparte el dado por la disposición particular del árbol arterial y la hipotensión (figura 3.12).

Figura 3.12. Territorios limítrofes del cerebro: arriba, entre arteria cerebral media y anterior; abajo, entre arteria cerebral media y posterior.

TIPOS DE INFARTO Los tipos fundamentales son el infarto anémico y el hemorrágico. Además, pueden distinguirse el infarto séptico y el llamado infarto venoso.

Infarto anémico Los infartos anémicos se producen en órganos con irrigación de tipo arboriforme (terminal). A ellos pertenece el corazón, el riñón y el bazo. El infarto en estos órganos presenta sin embargo un aspecto hemorrágico en las primeras 24 horas. Ello se debe a la extravasación de sangre contenida en los vasos que se necrosan. A partir del segundo día, a medida que se reabsorbe esta sangre, van apareciendo los caracteres macroscópicos típicos de la necrosis de coagulación (figura 3.13). Se trata por lo tanto de un componente hemorrágico inicial y sólo pasajero, que no quita el carácter de anémico de estos infartos, puesto que a la zona comprometida no sigue llegando sangre. En la substancia blanca cerebral el infarto anémico no alcanza a aparecer hemorrágico ni siquiera al comienzo debido a que los vasos son poco numerosos.

Figura 3.13. Infarto anémico renal. A la izquierda, estructura conservada; a la derecha, necrosis de coagulación; al centro, banda de infiltración leucocitaria. (Modificado de Hamperl, 1966)

Infarto hemorrágico El hecho general que explica el carácter hemorrágico de algunos infartos es que sigue llegando sangre a la zona isquémica aunque en cantidad insuficiente para mantener la vitalidad de los tejidos (figura 3.14). Las condiciones más frecuentes en que se da este hecho son: 1. 2. 3. 4.

obstrucción parcial, migración de un émbolo trombótico, irrigación de tipo anastomótico (reticular) y doble circulación.

Figura 3.14. Infarto hemorrágico del pulmón: necrosis y hemorragia (zona achurada) (Modificado de Hamperl, 1966)

La obstrucción parcial se debe las más de las veces a una ateroeclerosis estenosante. Los infartos sin oclusión son frecuentes en el intestino y no son raros en el encéfalo y corazón. La migración de un émbolo trombótico con impactación de los trozos del émbolo en ramas más distales, permite que vuelva a llegar sangre al territorio proximal ya necrosado, mientras el distal sigue ocluido. El infarto es hemorrágico en el territorio proximal y anémico en el distal. Ello se observa ocasionalmente en infartos cerebrales. Una circulación anastómica típica se da en el intestino, donde los infartos siempre son hemorrágicos porque a la zona isquémica sigue llegando sangre por las anastomosis. Una doble circulación tienen el pulmón y el hígado. En el pulmón la oclusión de una rama de la arteria pulmonar no basta para producir un infarto si no hay hiperemia pasiva con la consecuente hipertensión venosa. En este caso la circulación bronquial es capaz de suplir la isquemia a través de anastomosis broncopulmonares distales a la oclusión. Si hay hipertensión venosa, la presión de la corriente bronquial puede ser insuficiente para producir un flujo sanguíneo adecuado, y en tal caso se produce una isquemia con inundación de sangre que llega en cantidad insuficiente por las arterias bronquiales (figura 3.15).

Figura 3.15. Patogenia del infarto hemorrágico del pulmón: obstrucción de una arteria pulmonar (A.p.) e hiperemia venosa. La circulación bronquial en este caso es insuficiente. A.b. Arteria bronquial; V.p. Vena pulmonar; V.b. vena bronquial Modificado de Eder y Gedik, 1986)

En el hígado la situación es similar: en general se produce un infarto hemorrágico cuando hay oclusión de una circulación e hipertensión venosa. Si hay oclusión de ambas circulaciones el infarto hepático es anémico. Los infartos hepáticos son raros, los pulmonares, muy frecuentes. En la substancia gris del encéfalo los infartos de regla son hemorrágicos. Ello se explica por la rica irrigación de este tejido (unas 4 veces mayor que la de la substancia blanca), de tal forma que aun reduciendo el aporte como para producir un infarto, sigue llegando algo de sangre.

Infarto séptico Se produce por una embolia trombótica infectada. La lesión está constituida en parte por un infarto, en parte por una inflamación con frecuencia purulenta. Los infartos sépticos suelen ser múltiples y pequeños por la tendencia del émbolo a disgregarse en pequeñas masas debido a los gérmenes. El infarto séptico pulmonar es menos hemorrágico que el infarto puro y no tiene como condición una hiperemia pasiva.

Infarto venoso Se denomina así la infiltración hemorrágica de un órgano o de un sector de él, producida por el bloqueo brusco del drenaje venoso. El tejido comprometido se disgrega, las células muestran alteraciones paratróficas y luego necrosis. Las causas más frecuentes son la trombosis venosa, como en el riñón y encéfalo, y la torsión del pedículo vascular, como en el testículo y anexos

uterinos. La torsión afecta más a las venas que arterias. La denominación es impropia puesto que la lesión no se produce primariamente por isquemia sino por hiperemia venosa.

EVOLUCION DEL INFARTO El tejido necrótico del infarto desencadena a su alrededor primero una reacción inflamatoria, que a partir de las 24 horas se manifiesta en una infiltración leucocitaria (figura 3.16). La liberación de enzimas leucocitarias contribuye a la lisis del tejido necrótico. En la segunda mitad de la primera semana se produce una proliferación de macrófagos que inician la remoción de los detritus. Aproximadamente después de una semana aparece tejido granulatorio alrededor del infarto; a medida que avanza el proceso de reabsorción y reparación se va retrayendo la zona infartada que termina con el reemplazo por una cicatriz. En los infartos con necrosis de colicuación, como en el encéfalo, queda una cavidad con escaso material líquido.

Figura 3.16. Evolución del infarto del miocardio: a) necrosis de coagulación; b) además, infiltración leucocitaria; c) tejido granulatorio joven con abundantes macrófagos (células redondas grandes) d) cicatriz joven (Modificado de Rubin y Farber, 1988)

TROMBOSIS Concepto

Trombosis es la formación de una masa hemática sólida dentro de los vasos y durante la vida. La masa se llama trombo. No hay que confundir la trombosis con la coagulación de la sangre, ni el trombo con los coágulos. Durante la vida, la coagulación ocurre fuera de los vasos, ya sea dentro del organismo, como en los hematomas, ya sea fuera de él, como en el tubo de ensayo. En ambos casos el mecanismo de la coagulación se desencadena por liberación de tromboplastina (tromboplastinógeno) principalmente de las plaquetas a medida que se destruyen al adherirse a los tejidos y paredes del tubo. Después de la muerte se producen coágulos dentro de los vasos por liberación de tromboplastina de las células endoteliales a medida que se desprenden de los vasos y lisan. Hay dos tipos de coágulos post mortem o cadavéricos: el cruórico (de cruor, sangre) y el lardáceo (de lardum, tocino). El coágulo cruórico primero es rojo y se produce cuando la masa coagulada incluye todos los elementos hemáticos más o menos en la proporción en que están en la sangre. El coágulo lardáceo es amarillento y está formado preferentemente por fibrina, se produce después de haber sedimentado los elementos figurados de la sangre. A diferencia de los trombos, estos coágulos son brillantes, elásticos, no adhieren firmemente a al pared vascular y no ocluyen el lumen. Los trombos son opacos, friables, adherentes y tanto en las venas como en las arterias de pequeño y mediano calibre tienden a ocluir lumen.

TIPOS DE TROMBOS Macroscópicamente hay dos tipos: el trombo rojo o de coagulación y el trombo blanco o de aposición. Además, se distinguen los microtrombos, que se producen en la microcirculación, especialmente en vénulas y capilares. En todos los trombos el componente principal es la fibrina, pero desde el punto de vista de la patogenia, las plaquetas desempeñan el papel primordial. En el trombo rojo los elementos figurados de la sangre, incluyendo la fibrina, se encuentran mezclados desordenadamente. El trombo blanco típico es de aspecto coraliforme dado por finas crestas transversales (capas plaquetarias que alternan con capas de leucocitos) que alternan con zonas deprimidas. Las zonas deprimidas, más anchas que las salientes, están formadas por una red fibrina que contiene eritrocitos (figura 3.17).

Figura 3.17. Estructura microscópica del trombo por aposición: bandas de trombocitos (punteado fino), bandas de leucocitos (puntos negros) y fibrina con eritrocitos (zonas rayadas) (Modificado de Hamperl, 1966)

Patogenia Los factores patogenéticos principales son tres: lentitud d e la corriente sanguínea, lesión endotelial y alteraciones hematológicas que afectan la coagulación. La trombosis por lentitud de la corriente sanguínea ocurre principalmente en el territorio venoso, en especial, en venas dilatadas; también es frecuente en la aurícula izquierda en la estenosis mitral. En estos casos se forma un trombo rojo por un mecanismo similar al de la coagulación normal de la sangre (trombo de coagulación). Es posible que también juegue un papel una lesión endotelial hipóxica. La trombosis por lesión endotelial ocurre de preferencia en el territorio arterial en relación con placas ateroescleróticas ulceradas; además, en arteritis; en el ventrículo izquierdo es relativamente frecuente en el infarto del miocardio; en las válvulas cardíacas y en el endocardio parietal la trombosis por lesión endotelial es muy frecuente en endocarditis. Típicamente se forma un trombo blanco a partir de un tapón plaquetario que se produce en la parte en que la membrana basal ha quedado expuesta a la sangre: las plaquetas se adhieren al colágeno y liberan substancias que provocan la agregación de nuevas plaquetas y la formación de fibrina; a esta masa se adhieren nuevas plaquetas y así sucesivamente se forma el trombo por aposición (conglutinación o precipitación). En los aneurismas aórticos el trombo suele ser mixto, con un trombo blanco en relación con la pared arterial alterada, y una masa de trombo rojo; a veces el trombo mixto de los aneurismas es estratificado como en hojas de cebolla, en que alternan trombos rojos y blancos laminares. Los microtrombos son manifestación de alteraciones generales de l a coagulación.

EVOLUCION DE LOS TROMBOS Los posibles procesos que pueden ocurrir en un trombo son: organización con retunelización (recanalización del vaso) (figura 3.18), calcificación (distrófica), fragmentación y migración, infección, ésta a veces con reblandecimiento purulento; por último, crecimiento por formación de nuevas masas trombóticas, lo que habitualmente ocurre en la columna sanguínea proximal al trombo, pero también puede suceder en la sangre estancada más allá de él.

Figura 3.18. Vena con trombo organizado y retunelizado. (Modificado de Hamperl, 1966)

Complicaciones Las principales son tres: obstrucción (especialmente importante en el territorio arterial), embolía trombótica e infección.

EMBOLIA Concepto Embolia es el transporte de una masa extraña por la corriente sanguínea con enclavamiento en el árbol vascular. La masa extraña se denomina émbolo y puede ser sólida, líquida (insoluble en la sangre) o gaseosa. La impactación de la masa es un hecho distintivo de la embolia y de particular significación clínica. El enclavamiento ocurre casi siempre en una arteria. Excepciones son la embolia en una rama de la vena porta y las microembolias con enclavamiento en capilares. La impactación se produce cuando el diámetro del vaso se hace menor que el del émbolo.

Sitios del Enclavamiento Un émbolo originado en las cavidades cardíacas izquierdas o en una arteria se impacta en una arteria de la circulación mayor; uno que parte de las cavidades cardíacas derechas o de una vena se enclava en la arteria pulmonar o en una de sus ramas. Excepción a esta regla es la embolia paradójica, en la que se enclava en una arteria de la circulación mayor pasando por una comunicación interauricular o, más rara vez, por una interventricular o por el conducto de Botal.

CLASES DE EMBOLOS Embolos sólidos

Estos son los más frecuentes, muy en particular el émbolo trombótico, originado de un trombo. La embolia trombótica puede ser masiva, representada por un gran émbolo que incluso puede enclavarse en la bifurcación de la arteria pulmonar (émbolo cabalgante) o por numerosas masas embólicas trombóticas. La embolia trombótica puede ser mortal sin ser masiva ni mucho menos. Otros émbolos sólidos relativamente frecuentes son el de médula ósea, el de material ateromatoso y el de tejido tumoral. La embolia de médula ósea se produce en pacientes con fracturas en que fragmentos de este tejido penetran en venas desgarradas. La embolia ateromatosa puede ser espontánea a partir de una placa de ateroma ulcerada, o iatrogénica, por trituración de una placa al pinzar la aorta durante una operación. La embolia de tejido tumoral se puede observar en la diseminación hematógena de algunos tumores, entre ellos el coriocarcinoma, el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el melanoma, el carcinoma de células renales. De menor importancia son las microembolias con impactación en capilares: embolia de megacariocitos, de células hepáticas en traumatismos del hígado, de sinciciotrofoblasto en el tercer trimestre del embarazo y de material extraño introducido en fleboclisis.

Embolos líquidos A estos pertenecen la embolia grasosa y la de líquido amniótico. La fuente principal de la primera son las fracturas en que penetra grasa a las venas proveniente de células adiposas rotas. La embolia de líquido amniótico se observa ocasionalmente en partos complicados en que ese material penetra a las venas a través de desgarros del miometrio. El líquido amniótico contiene diversas partículas en suspensión: lanugo, gotas de grasa, células descamadas, trofoblastos, etcétera. Esta embolia puede ser mortal, la gravedad que puede tener esta embolía no está aclarada, probablemente el líquido amniótico tiene un efecto tóxico en la sangre.

Embolos gaseosos Estos se dan en la embolia gaseosa por descompresión y en la embolia aérea. En la primera, los émbolos están formados principalmente de nitrógeno, que se separa de la sangre en forma de burbujas al disminuir bruscamente la presión. La embolia aérea ocurre hoy día como complicación de la circulación extracorpórea.

EVOLUCION DE EMBOLOS Los émbolos trombóticos tienden a ser organizados y recanalizados. Antes que comience la organización, pueden fragmentarse y migrar. Los émbolos ateromatosos, los émbolos de tejido y el material insoluble de fleboclosis pueden provocar una reacción a cuerpo extraño dentro de los vasos. Las gotas de grasa tienden a fragmentarse y las pequeñas gotas son fagocitadas. El aire es reabsorbido.

Efectos Locales de la Embolia El más importante es la isquemia producida por la obstrucción.

HEMORRAGIA

Concepto y Nomenclatura Hemorragia es la salida de sangre del aparato circulatorio. Generalmente es una extravasación, arterial o venosa; la hemorragia de origen cardíaco es menos frecuente. La sangre puede quedar en los tejidos, puede acumularse en las cavidades naturales del cuerpo o puede perderse al exterior. La infiltración hemorrágica de los tejidos puede consistir en petequias (pequeñas hemorragias discoidales o anulares de hasta 2 mm de diámetro) o de sugilaciones o sufusiones (hemorragias laminares mayores; el primer término se emplea preferentemente para la piel, el segundo, para las mucosas). Equimosis es equivalente, para algunos, a petequias, para otros, a sugilaciones y sufusiones. La sangre puede acumularse en el espesor de un órgano labrándose una cavidad; dicha colección hemática se llama hematoma. Según la cavidad corporal en que se acumule la sangre, se habla de: hemotórax, hemopericardio, hemoperitoneo, hemartrosis, hematosálpinx, hematometra. Para las colecciones sanguíneas en los espacios meníngeos suele hablarse de hematoma: subdural, subaracnoideo. Según el sitio de origen o la vía de eliminación de la sangre, se habla de: epistaxis (origen nasal), hemoptisis (origen pulmonar de sangre expulsada expulsad a con la expectoración), hematemesis (vómito de sangre), melena (deposición de sangre negruzca, digerida), hematoquezia (eliminación de sangre fresca por vía anal, originada en el recto), hematuria (sangre en la orina), menorragia (hemorragia de origen uterino dentro del período menstrual), metrorragia (hemorragia de origen uterino fuera del período menstrual).

Patogenia Según la patogenia se distinguen dos formas: la hemorragia por rexis y la hemorragia por diapédesis. La primera es de origen arterial, venoso o cardíaco, la segunda se produce en la microcirculación, preferentemente en capilares por lesión de la pared (endotelio o membrana basal o ambos). La rotura de una arteria, a rteria, de una vena o del d el corazón son causas de hematomas, de colecciones hemáticas en una cavidad o de hemorragias infiltrativas laminares. La hemorragia capilar se manifiesta típicamente en forma de petequias, pero puede dar origen a pérdidas pé rdidas cuantiosas de sangre, a hemorragias laminares y a colecciones hemáticas mayores.

Hemorragias por rexis Se trata aquí de una solución de continuidad en la dimensión macroscópica o de la microscopía de luz. La rotura se produce por debilidad de la pared, que se hace incapaz de resistir la presión sanguínea. La sola hipertensión es incapaz i ncapaz de romper un vaso sano o la pared cardíaca indemne. Las lesiones más frecuentes que condicionan la ruptura de un vaso son las lesiones traumáticas, necrosis, inflamaciones, procesos degenerativos que disminuyen la resistencia de la pared (degeneración mixoidea en la enfermedad de Erdheim, fibrosis y adelgazamiento de la pared en las venas ectásicas, disminución del espesor de la pared arterial en aneurismas), alteraciones de la estructura de la pared vascular como resultado de displasias. Las causas más frecuentes de la rotura cardíaca son el infarto y las lesiones traumáticas. Un caso particular de rotura es la corrosión

de la pared vascular por un proceso primeramente extravascular. Ello no es raro en la úlcera gástrica o duodenal o en una caverna pulmonar tuberculosa, en que el vaso es englobado en la necrosis. Esta forma se llama hemorragia por diabrosis.

Hemorragia por diapédesis En esta forma patogenética la hemorragia se produce principalmente en capilares, con menor participación de vénulas y aun menor, de metarteriolas. La lesión endotelial o la alteración de la membrana basal producen un aumento de permeabilidad p ermeabilidad vascular de tal magnitud que permite el paso pasivo de los elementos hemáticos. La lesión endotelial puede consistir en diversas alteraciones paratróficas, en necrosis o desprendimiento del endotelio. Los factores que con mayor frecuencia producen lesión le sión endotelial con hemorragias capilares, son la hipoxia y los tóxicos. Una patogenia similar tiene el componente hemorrágico de algunas inflamaciones. Un factor que altera la membrana basal es la avitaminosis C. También se encuentra una membrana basal alterada en las telangiectasias de angiodisplasias

Hemorragias por trastorno de la hemostasis Los trastornos de la hemostasis pueden manifestarse en forma de petequias de causa inaparente, como en ciertas alteraciones de las plaquetas, o en hemorragias copiosas ante traumatismos que normalmente no provocan hemorragias o, si lo hacen, ellas se detienen sin mayores consecuencias gracias al mecanismo de la coagulación. Esto ocurre en deficiencias de algún factor de la coagulación, como en el caso de la hemofilia.

EFECTOS DE LA HEMORRAGIA Pueden distinguirse efectos generales y efectos locales. Entre los primeros los más frecuentes son:

a) shock hipovolémico, b) muerte por hemorragia aguda; c) anemia por pequeñas hemorragias repetidas. Los efectos locales se deben principalmente a la presión que ejerce la sangre a su alrededor. En esta acción mecánica puede tratarse de compresión de órganos o, además, de dislaceraciones de tejido, como se observa en el borde de los hematomas cerebrales. La gravedad del efecto local depende naturalmente del órgano comprometido. Así, un pequeño hematoma de 5 a 10 ml puede ser fatal en el mesencéfalo.

EVOLUCION DE HEMORRAGIAS Las pequeñas hemorragias pueden reabsorberse sin dejar rastros o sólo algunos macrófagos con hemosiderina. En este último caso, las l as hemorragias laminares aparecen como manchas amarillentas. En las leptomeninges puede producirse, además, fibrosis, la cual puede bloquear la reabsorción del líquido cefalorraquídeo en las vellosidades de Pacchioni y provocar una hidrocefalia. También una hematrosis puede dejar como secuela una fibrosis con perturbación funcional. En las grandes colecciones hemáticas la sangre no alcanza a reabsorberse por completo y se produce una organización con tejido granulatorio que se transforma en una cápsula fibrosa, la sangre en el interior se transforma en masa pastosa achocolatada por la abundante hemosiderina.

La formación de tal cápsula no se observa, sin embargo, en los hematomas cerebrales, que pueden reabsorberse casi enteramente, de modo que la cavidad inicial queda convertida en una hendedura de contenido pastoso ocre.

SHOK Concepto Puede definirse como insuficiencia generalizada de la microcirculación periférica, normovolémica o hipovolémica, con daño celular y tisular metabólico grave. La microcirculación comprende todos los vasos sanguíneos de diámetro igual o inferior a 300 mm, es decir arteriolas, arteriolas terminales, capilares, vénulas postcapilares y vénulas. En esta zona se produce el intercambio de sustancias nutritivas, metabolitos, intercambio gaseoso, regulación hidro-electrolítica y del volumen plasmático, transporte de hormonas y vitaminas y reacciones in munitarias. Para que la microcirculación funcione normalmente es necesario que la perfusión sea adecuada y que la pared vascular esté íntegra. La perfusión adecuada depende de la presión arterial, de la regulación normal del tono arterial, de la integridad del endotelio capilar, del drenaje linfático y venoso normales, viscosidad sanguínea normal, etcétera. Otras definiciones de shock que pueden considerarse como representativas del estado del conocimiento al respecto en dos épocas diferentes. di ferentes. Por ejemplo, Simeone (1964) lo definió como una condición clínica caracterizada por síntomas y signos que aparecen cuando el débito cardíaco es insuficiente para llenar el árbol vascular arterial con presión sanguínea suficiente para proveer a los órganos y tejidos de un flujo sanguíneo adecuado. En cambio, Eder y Gedigk (1986) hablaban de insuficiencia circulatoria aguda, en la que existe una desproporción entre el débito cardíaco y las l as necesidades (requerimiento) sanguíneas de la periferia corporal (tejidos periféricos).

CLASIFICACION Según la causa puede reconocerse el siguiente espectro de formas de shock: shock hipovolémico, shock cardiogénico, shock séptico, shock neurogénico, shock anafiláctico, shock traumático, shock endocrino.

Patogenia El shock evoluciona en minutos a horas. No todas las formas son mortales. En el curso del shock pueden reconocerse arbitrariamente tres fases:

Fase 1. Hipotensión compensada (shock precoz)

Fase 2. Hipoperfusión tisular

Fase 3. Daño celular y orgánico o shock irreversible En la fase 1 prácticamente no se observan alteraciones morfológicas y las alteraciones celulares son compensadas bioquímicamente. En la fase 2, hay signos de daño celular reversible y en la fase 3 pueden aparecer los signos de daño irreversible y muerte celular.

PATOMORFOLOGIA GENERAL Las alteraciones morfológicas se hacen visibles ya en la fase 2 (tumefacción turbia, transformación hidrópica y esteatosis). En la fase 3 se observan necrosis celular aislada o de segmentos (infartos microscópicos y mayores) como signo de isquemia y daño metabólico grave, microtrombos hialinos como signo de coagulación intravascular diseminada (CIVD) y hemorragias como signo de coagulopatía por consumo secundaria a la CIVD. Los microtormbos hilainos corresponden a formaciones intravasculares, eosinófilas, granulares, constituidas por fibrina, plaquetas y escasos eritrocitos. Usualmente no se observan adheridos a endotelio ni muestran signos de organización. La forma suele ser alargada, pero se pueden encontrar formas estrelladas y globulosas. Se encuentran habitualmente en microcirculación, es decir arteriolas, capi lares y vénulas

PATOMORFOLOGIA ESPECIAL Las alteraciones morfológicas de shock adquieren características particulares en los órganos. En el pulmón hay edema, hemorragia alveolar, microtrombos hialinos, membranas hialinas alveolares, descamación de macrófagos alveolares (primera semana); hiperplasia de neumocitos II, fibrosi s intersticial e intraalveolar, aumento de fibroblastos intersticiales (segunda semana). En riñón, transformación hidrópica microvacuolar tubular proximal renal, microtrombos hialinos, hemorragias intersticiales y glomerulares, necrosis tubular, microinfartos corticales. En el páncreas se encuentra necrosis parenquimatosa y adiponecrosis multifocal, fenómenos de disquil ia, hemorragias, necrosis aislada de células acinares. La glándula suprarrenal muestra depleción de lipoides corticales, pseudotúbulos corticales, plasmocitosis cortical, necrosis celular aislada, h emorragias medulares y corticales, microtrombos hialinos, especialmente capsulares. En el hígado hay hiperemia, hemorragia y necrosis centrolobulillares con infiltración leucocitaria a partir del tercer día, degeneración vacuolar, necrosis celular aislada, microtrombos en vasos del espacio porta, leucocitosis sinusoidal. El corazón frecuentemente muestra necrosis celular aislada, hemorragias subendocárdicas («en llamarada») especialmente en la cara izquierda del tabique interventricular, necrosis y hemorragia de células del aparato éxcito-conductor o de la musculatura de trabajo, microtrombos, miólisis de predominio subendocárdico. Estómago e intestinos presentan la llamada gastroenterocolopatía isquémica (microtrombos, hemorragias, necrosis, eventualmente infiltración leucocitaria y flebitis aguda). El cerebro muestra hemorragias de predominio cortical, con o sin reblandecimiento, en zonas limítrofes (arteria cerebral anterior con media o arteria cerebral media con posterior), hemorragias con o sin reblandecimiento en núcleos grises basales y microtrombos hialinos.

CAPÍTULO 4. INFLAMACIÓN INFLAMACION La inflamación puede definirse como una reacción defensiva local integrada por alteración, exudación y proliferación. Se le ha llamado «el síndrome local de adaptación». La reacción es desencadenada por estímulos nocivos de muy diversa naturaleza: físicos, químicos y microorganismos como bacterias, hongos y parásitos. El carácter defensivo se entiende desde el punto de vista local, aunque una inflamación puede conducir a la muerte del individuo si se desarrolla en órganos vitales. El calor y el rubor se explican por la hiperemia activa que se produce en la inflamación; la tumoración, por el exudado; el dolor, por la irritación de las terminaciones nerviosas producida por la alteración y el descenso del pH que acompaña al exudado. Desde el punto de vista del nivel de organización, el proceso inflamatorio se da en el histión. En una inflamación completamente desarrollada siempre están presentes los tres componentes que la integran, aunque uno suele predominar.

La inflamación es un proceso de aspectos y localizaciones muy variados. El aspecto macroscópico fue caracterizado por Celso por cuatro signos, que se conocen hoy como los signos cardinales de la inflamación: rubor y tumor con calor y dolor. Posteriormente se agregó un quinto signo: la perturbación funcional. Hasta pasada la edad media la inflamación era considerada una enfermedad, y sólo en el siglo XVIII se reconoció que se trataba de una reacción adaptativa de defensa frente a muy variadas causas (Hunter). Cohnheim, en el siglo XIX, destacó la importancia del trastorno circulatorio en la inflamación y su particularidad de acompañarse de un trastorno de la permeabilidad vascular. En el aspecto morfológico otro avance importante lo marcó el descubrimiento de la fagocitosis por Metchnikoff (1884).

CONCEPTO DE HISTION Un tejido propiamente tal está dado por una agrupación de células del mismo tipo, sea adosadas estrechamente, como en los epitelios, sea reunidas por substancias intercelulares relativamente abundante, como el tejido conectivo. Los tejidos aislados son por tanto avasculares. El histión, en el concepto general y estructura más simple, corresponde al llamado tejido conectivo vascular, que representa un nivel de organización superior al de una agrupación celular (figura 4.1). El histión incluye, además de los vasos, terminaciones nerviosas. Según este concepto, los órganos están integrados por histiones específicos. El componente específico está dado por el parénquima del órgano correspondiente. Así pueden distinguirse como histiones complejos o específicos, el nefrón, hepatón, pneumonón, etc.

Figura 4.1. Representación esquemática del histión simple: tejido conectivo vascular con terminaciones nerviosas. (Modificado de Letterer, 1959)

COMPONENTE ALTERATIVO La alteración puede concebirse principalmente como resultado directo de la acción nociva. La alteración puede estar dada por diversas alteraciones paratróficas del parénquima o del tejido conectivo, o por necrosis, pero constantemente consiste en un daño endotelial e incluso necrosis. Al microscopio de luz puede percibirse tumefacción o desprendimiento endoteliales, tumefacción y basofilia de células conectivas. Ultraestructuralmente se han descrito separación, vacuolización,

desprendimiento, formación de pseudópodos y necrosis de células endoteliales. La lesión endotelial representa la lesión principal en el componente alterativo de la inflamación.

COMPONENTE EXUDATIVO Está formado por plasma y elementos hemáticos figurados: leucocitos (célul as polinucleares), monocitos, eritrocitos y fibrina. Estos elementos se encuentran extravadados en un espacio natural (exudado) o en el intersticio (infiltrado inflamatorio).

a. Patogenia del exudado en general El exudado se produce como consecuencia de un trastorno en la microcirculación. Dicho trastorno consiste en hiperemia activa y aumento de la permeabilidad vascular. El exudado se produce principalmente en el segmento venular. En el desarrollo de la hiperemia activa pueden distinguirse tres fases:

1) fase transitoria de constricción arteriolar por estímulo de los nervios vasoconstrictores; 2) vasodilatación con aceleración de la corriente sanguínea, vasodilatación producida por la acción de substancias vasoactivas y posiblemente por reflejo axonal antidrómico;

3) éstasis sanguínea acompañada de un aumento de viscosidad de la sangre por pérdida de plasma y a veces de microtrombosis. Las substancias vasoactivas están representadas por productos celulares: histamina, serotonina, prostaglandinas y productos de destrucción celular; y por factores plasmáticos: productos de la activación del sistema de cininas, del complemento, de fibrinólisis y de la coagulación. La principal substancia vasoactiva en el hombre es la histamina.

b. Patogenia del exudado de plasma El exudado de plasma está hecho de agua, solutos de bajo peso molecular y proteínas. El agua y solutos de bajo peso molecular salen de los vasos por acción de factores mecánicos; las proteínas, por aumento de la permeabilidad vascular.

1) Exudación de agua y solutos de bajo peso molecular La exudación de estos elementos se produce por aumento de la presión de filtración: Pf = Ph - Po. Normalmente rigen los siguientes valores: en el segmento arteriolar Pf = 32 - 25 mmHg, en el venular: Pf = 12 - 25. Debido a la hiperemia activa se produce un aumento de la presión hidrostática con valores del orden de los 45 mmHg en el segmento arteriolar y de 25 mmHg en el venular. Al aumento de la presión de filtración contribuye además la disminución de la presión oncótica por pérdida de proteínas. El agua y los solutos de bajo peso molecular atraviesan el endotelio por los pequeños espacios intercelulares y también a través del citoplasma por pinocitosis.

2) Exudación de proteínas El aumento de la permeabilidad vascular traduce una alteración de la pared de los vasos pequeños. Esta alteración está condicionada por dos factores: acción de substancias vasoactivas y lesión endotelial. El estudio experimental del aumento de la permeabilidad vascular ha mostrado que las substancias vasoactivas producen por sí solas un aumento precoz pero sólo transitorio de la permeabilidad vascular, en tanto la lesión endotelial se traduce en un aumento persistente de la permeabilidad vascular. En el hombre la lesión endotelial es el factor principal del aumento de la permeabilidad vascular. Entre las substancias vasoactivas que aumentan la permeabilidad se cuentan también las substancias quimiotácticas. Las substancias vasoactivas aumentan la permeabilidad vascular por contracción de las células endoteliales y ampliación del espacio intercelular. La exudación de proteínas se manifiesta en lo que clínicamente se llama exudado: líquido con densidad mayor de 1018. En la clínica se denomina trasudado a un líquido con densidad de 1018 o menos.

c. Patogenia de la exudación de células La exudación de células hemáticas se debe a un proceso activo en el caso de los leucocitos y monocitos y, a un proceso pasivo en el caso de los eritrocitos.

1) Exudación de leucocitos (células polinucleares) El proceso activo de la exudación celular corresponde a la quimiotaxis, puesto que en la inflamación las sustancias quimiotácticas se concentran en el espacio extravascular. En el desplazamiento referido de los leucocitos pueden distinguirse las siguientes fases: (figura 4.2) marginación de estas células en la corriente sanguínea, es decir, se disponen en la periferia de ésta; adhesión de los leucocitos al endotelio y, por último, migración de los leucocitos a través de la pared vascular. La migración se realiza por el espacio intercelular y luego por la membrana basal. En el paso por el espacio intercelular los leucocitos se alargan, se aplanan y emiten prolongaciones a manera de pseudópodos. Al paso de los leucocitos por la membrana basal, se produce una disolución temporal de ésta.

Figura 4.2. Exudación de leucocitos, marginación, adherencia y migración. (Modificado de Cotran et al, 1989) Los agentes quimiotácticos de los leucocitos son los siguientes: las substancias liberadas en la activación de los sistemas plasmáticos en cascada; productos de la destrucción o alteración tisulares, entre ellos las prostaglandinas; microorganismos diversos; l os propios leucocitos ya emigrados, y diversas proteínas desnaturalizadas.

2) Exudación de otras células hemáticas La exudación de monocitos, granulocitos eosinófilos y posiblemente también de linfocitos, se produce igualmente por quimiotaxis, cuyos agentes no están todavía bien determinados. Los granulocitos eosinófilos muestran una respuesta quimiotáctica positiva para ciertas bacterias y el factor C5 del complemento. Los monocitos tienen menor movilidad que los granulocitos neutrófilos y su respuesta quimiotáctica ocurre después.

3) Exudación de eritrocitos La salida de eritrocitos es pasiva y está condicionada principalmente por el grado de lesión endotelial. En resumen, la exudación está determinada por factores mecánicos, substancias vasoactivas, lesión endotelial y agentes quimiotácticos.

d. Destino de los leucocitos y monocitos exudados Los leucocitos, de gran movilidad y precoz respuesta quimiotáctica, tienen en los tejidos una vida autolimitada de alrededor de 2 días. Son células altamente especializadas, con abundante depósito de glicógeno, muestran activa glicólisis con bajo consumo de O2. Son incapaces de resintetizar lisosomas, gránulos y membranas. Están dotadas de capacidad macrofágica y se hacen rápidamente inactivas. Los monocitos tienen escaso depósito de glicógeno, que toman del liberado

por los leucocitos principalmente. Pueden resintetizar lisosomas y membranas, por lo que pueden sobrevivir, transformarse en macrófagos y así pasar a constituirse en un componente proliferativo de la inflamación.

COMPONENTE PRODUCTIVO Está representado por la proliferación de células del tejido conectivo, fijas y móviles; por la proliferación de células llegadas de la sangre: linfocitos, plasmocitos y monocitos transformados en macrófagos; ocasionalmente por la proliferación de célul as parenquimatosas y, por último, por la formación de un tejido granulatorio. En una inflamación puede formarse tejido granulatorio no sólo dentro de un proceso reparativo y de organización de exudado, sino también como fenómeno propiamente inflamatorio. Esto puede ocurrir cuando hay gran proliferación de macrófagos con formación de masas de estas células que sobreviven con aporte nutritivo a través de vasos de neoformación.

EFECTOS DE LA INFLAMACION A través de los efectos que se señalan a continuación puede entenderse el carácter defensivo local del proceso inflamatorio. Ellos son:

a) dilución de toxinas por el líquido del exudado; b) aporte de oxígeno y de anticuerpos por el flujo del exudado; c) remoción de metabolitos tóxicos por el flujo del exudado; d) formación de una red de fibrina, que delimita el proceso inflamatorio; e) estímulo del proceso inmunitario por transporte de microorganismos y toxinas a los ganglios linfáticos a través del flujo del exudado, y f) fagocitosis, microfagia y macrofagia de agentes nocivos. La fagocitosis se realiza en tres fases: adhesión, formación de la vacuola fagocítica y formación del fagosoma (por fusión de un lisosoma con la vacuola fagocítica).

FORMAS DE LA INFLAMACION Clínicamente se distinguen la inflamación aguda y la crónica. La inflamación aguda suele ser de iniciación brusca, con síntomas muy manifiestos y de corta duración. La inflamación crónica suele ser de instalación paulatina, de síntomas apagados y de larga duración. Las inflamaciones agudas son en general de predominio alterativo o, más frecuentemente, exudativo; las inflamaciones crónicas siempre tienen un componente productivo importante. Existen, sin embargo, inflamaciones agudas predominantemente productivas linfoplasmocitarias, como algunas miocarditis y neumonitis intersticiales causadas por virus. También hay inflamaciones crónicas con abundante exudado, como son las supuraciones crónicas, entre ellas las osteomielitis crónicas purulentas y los abscesos. La salpingtis y la pielonefritis crónicas suelen tener abundante exudado leucocitario. Desde el punto de vista morfológico se distinguen tres formas según el componente predominante: la inflamación alterativa, la exudativa y la productiva (o proliferativa).

a. Inflamaciones alterativas Las inflamaciones con predominio del componente alterativo son relativamente poco frecuentes. Ejemplos de esta forma son inflamaciones necrotizantes en que el componente principal está representado por necrosis, como algunas bronquiolitis, miocarditis, angeítis y encefalitis. No necesariamente el componente alterativo corresponde a una necrosis, así por ejemplo, en la

miocarditis diftérica pueden predominar, en la primera semana de evolución, alteraciones paratróficas de las fibras miocárdicas (figura 4.3).

Figura 4.3. Inflamación alterativa. Miocarditis diftérica: predominio del componente alterativo en forma de necrosis y tumefacción de fibras micárdicas. (Modificado de Hamperl, 1966) Las inflamaciones alterativas suelen darse en órganos que tienen relativamente poco estroma, como el encéfalo, corazón e hígado. Cuando la alteración se da principalmente en el parénquima, algunos autores hablan de inflamación parenquimatosa.

b. Inflamaciones exudativas Estas son frecuentes. Según el carácter del exudado, pueden distinguirse dos grupos: inflamaciones catarrales, con un exudado líquido, que fluye, e inflamaciones fibrinosas, en que el exudado está dado principalmente por un material semisólido, que no fluye. Catarral viene del verbo griego katarrein, que significa fluir, caer (referido a un líquido). Dicho adjetivo suele tener un uso más limitado referido a ciertas inflamaciones catarrales (con células descamadas o con mucus).

1. Inflamaciones catarrales Según cuál sea el componente predominante del exudado catarral, se distinguen la inflamación serosa, leucocitaria (o purulenta) y la hemorrágica. La inflamación serosa está representada por un edema inflamatorio, constituido por plasma a veces con algo de fibrina y escasos leucocitos (figura 4.4). Estas pocas células son las que sirven para distinguir histológicamente el edema inflamatorio del edema; en la clínica ello suele hacerse midiendo la densidad del líquido, que traduce la cuantía de las proteínas.

Figura 4.4. Inflamación serosa en pulmón: alvéolo con abundante plasma y escasos leucocitos. En la inflamación leucocitaria predominan las células leucocitarias en el exudado. Ellas tienden a sufrir rápidamente alteraciones degenerativas: tumefacción del citoplasma, vacuolización, degeneración grasosa, necrosis (figura 4.5).

Figura 4.5. Transformación de un leucocito en piocito: progresiva vacuolización y tumefacción del citoplasma hasta la necrosis con carriorrexis. (Modificado por Hamperl, 1966) Los leucocitos así alterados se denominan piocitos. Como estas alteraciones ocurren rápidamente debido a que los leucocitos extravasados tienen una vida corta, de regla se encuentran piocitos en una inflamación leucocitaria y, por lo tanto, se habla indistintamente de inflamación leucocitaria e inflamación purulenta (figura 4.6).

Figura 4.6. Inflamación exudativa predominantemente leucocitaria en pulmón. (Modificado de Hamperl, 1966) Macroscópicamente pueden manifestarse en la presencia de pus, constituido por piocitos y detritus celulares. El pus es un exudado líquido amarillento, pero de viscocidad y coloración variables. Puede ser muy fluido hasta cremoso filante y puede tener tonalidades blanquecina, verdosa y grisácea. Puede ser desde casi inodoro hasta fétido. La formación de pus es casi característica de las inflamaciones producidas por gérmenes piógenos. Un ejemplo de inflamación purulenta no producida por gérmenes piógenos es la que causa el aceite de trementina. En las inflamaciones leucocitarias hay tres formas particulares: el flegmón, el foco supurado y el absceso. El flegmón es una inflamación leucocitaria o serosa, infiltrativa, sin delimitación neta. El exudado se encuentra en el intersticio (figura 4.7).

Figura 4.7. Flegmón de la musculatura esquelética: inflamación leucocitaria infiltrativa (Modificado de Hamperl, 1966) Es una inflamación particularmente grave. El foco supurado es una colección de pus en una cavidad labrada en el espesor de un órgano (figura 4.8).

Figura 4.8. Foco supurado en miocardio. Colección de piocitos en cavidad labrada por necrosis y lisis del tejido, frecuentemente con colonias bacterianas visibles (en negro). (Modificado de Hamperl, 1966) La cavidad se forma por necrosis con rápida colicuación. La necrosis es producida principalmente por la acción de gérmenes piógenos y la colicuación, por enzimas proteolíticas liberadas por los piocitos. El foco supurado suele tener alrededor exudado fibrinoso. La persistencia de un foco supurado lleva a la formación de un absceso, que consiste en un foco supurado delimitado por tejido granulatorio (figura 4.9).

Figura 4.9. Absceso. Al centro, necrosis y piocitos. Periferia con membrana piógena (fibrina y polimorfonucleares neutrófilos) y banda de fibroblastos y colágeno.

Este tejido granulatorio tiene al comienzo abundantes leucocitos y fibrina y entonces se habla de membrana piógena. Con el tiempo se transforma en una cápsula fibrosa. Las inflamaciones hemorrágicas contienen abundantes eritrocitos, se distinguen de una hemorragia por contener otras células exudadas en mayor proporción que la sangre. Estas inflamaciones traducen una lesión endotelial acentuada. Al exudado pueden agregarse otros elementos que no provienen de la sangre sino de los tejidos afectados. Ellos son el mucus y células descamadas (epiteliales o de los senos linfáticos). El mucus suele ser abundante en las inflamaciones del tracto respiratorio, en que por la irritación inflamatoria se produce una hipersecreción mucosa e incluso hiperplasia de células mucosas. El mucus abundante se ve especialmente en inflamaciones serosas o purulentas (seromucosas, mucopurulentas, respectivamente), células descamadas abundantes se observan en inflamaciones serosas (inflamación catarral descamativa).

2. Inflamaciones fibrinosas La fibrina predomina típicamente en una fase de la neumonía neumocócica (figura 4.10), se la encuentra con frecuencia en inflamaciones de superficies serosas (pleuritis, pericarditis fibrinosas) o mucosas (figura 4.11). En los espacios alveolares aparece a ojo desnudo como gránulos gris amarillentos que rellenan los alvéolos; en las superficies, como filamentos o grumos blanquecinoamarillentos friables o como una lámina friable (pseudomembrana).

Figura 4.10. Inflamación exudativa predominantemente fibrinosa en pulmón: alvéolo relleno con fibrina en forma de material filamentoso. (Modificado de Hamperl, 1966)

Figura 4.11. Inflamación fibrinosa en pericardio. La fibrina aparece como grumos eosinófilos (capa superior). hacia abajo, subserosa y miocardio. (Modificado de Hamperl, 1966)

c. Inflamaciones productivas El predominio del componente productivo puede manifestarse principalmente como un infiltrado de linfocitos, plasmocitos, histiocitos o mezclas de estos elementos (figura 4.12); como una proliferación acentuada de fibroblastos con tendencia a la fibrosis (inflamaciones esclerosantes), como una inflamación con tejido granulatorio (inflamación granulante) o como una inflamación con granulomas (inflamación granulomatosa).

Figura 4.12. Inflamación predominantemente productiva linfoplasmocitaria de la trompa de Fallopio. (Modificado de Hamperl, 1966)

CURSO DE LA INFLAMACION La inflamación puede curar con restitución ad integrum (restitución del estado normal). Para ello se requiere:

a) la eliminación del agente causal, b) la reabsorción total del exudado y c) la regeneración de los tejidos destruidos. Si no se dan estas condiciones, no se produce la curación completa. Así, si no se elimina el agente causal, la inflamación se convierte en crónica. Ejemplos son las supuraciones crónicas y en particular el absceso. Si no se elimina el exudado, se produce organización. Esto vale especialmente para la fibrina. En ciertos casos de neumonía fibrinosa, falla el proceso de fibrinolisis, el exudado alveolar se organiza, lo que se manifiesta macroscópicamente en una carnificación pulmonar. Esta condición se denomina también neumonía crónica o neumonía en organización. Por último, puede fallar la regeneración sea por la cantidad o por la calidad de los tejidos destruidos. En este caso se produce un proceso reparativo que termina con una cicatriz.

FORMAS ESPECIALES DE INFLAMACION Foco supurado y absceso El foco supurado, si bien es principalmente una inflamación exudativa purulenta, tiene también un componente alterativo que corresponde a una necrosis con rápida necrolisis. El foco supurado suele ser hematógeno, producido dentro de una pioemia. En este proceso séptico se trata de focos supurados múltiples en diversos órganos, focos que se ubican preferentemente en los territorios terminales de irrigación. Esta es la patogenia más frecuente de los focos supurados en el miocardio y encéfalo. En el pulmón y en los riñones, en cambio, pueden producirse focos supurados como complicación de una pneumonía o bronconeumonía o pielonefritis. El absceso tiene además un componente productivo representado por el tejido granulatorio. La cápsula fibrosa que se forma a partir de este tejido, si bien delimita el proceso inflamatorio, impide la llegada de antibióticos, por lo que se hace necesario vaciar o resecar el absceso. Los abscesos suelen ser únicos.

Inflamación fibrinosa en superficies mucosas En las superficies mucosas, también en las serosas, la fibrina puede aparecer en forma de grumos, filamentos o láminas amarillentos friables. Cuando se trata de una lámina, se habla de pseudomembrana, puesto que sólo simula un tejido. Se habla así de inflamaciones pseudomembranosas (figura 4.13). En las mucosas, la pseudomembrana puede ser su perficial o profunda, en las serosas de regla es superficial.

Figura 4.13. Inflamación pseudomembranosa en mucoa faríngea. Al centro, pseudomembrana profunda; a los lados, pseudomembrana superficial. (Modificado de Hamperl, 1966)

La inflamación pseudomembranosa superficial se llama también crupal o cruposa. Dicha pseudomembrana no es adherente a la superficie, se desprende con facilidad. Histológicamente puede haber descamación del epitelio, pero la membrana basal no está destruida. En las mucosas con gruesa membrana basal, como la respiratoria, la pseudomembrana suele ser superficial. La inflamación pseudomembranosa profunda se llama también diftérica según su acepción etimológica (difteria significa etimológicamente la piel desprendida como la de los animales que cambian la piel). La pseudomembrana profunda es adherente, al desprenderla deja una superficie hiperémica, sangrante. Histológicamente hay necrosis de parte de la mucosa, la pseudomembrana penetra en la mucosa y la fibrina se halla entremezclada con detritus celulares. Las mucosas con epitelio malpighiano tienen una membrana basal menos resistente, como la de la faringe, y en ellas la pseudomembrana tiende a ser profunda. En la enfermedad difteria se produce en el foco primario frecuentemente faríngeo, una inflamación pseudomembranosa profunda («diftérica»). Esta pseudomembrana puede extenderse por las vías respiratorias altas en forma de una pseudomembrana superficial. En el intestino delgado como en el grueso se dan inflamaciones pseudomembranosas superficiales o profundas, especialmente en niños y personas de edad avanzada. Algunos autores aceptan la expresión de inflamación membranosa para casos en que la lámina está hecha principalmente de mucosa necrótica, como por ejemplo, en la esofagitis cáustica causada por ingestión de ácidos. Es discutible si en estos casos se trata primariamente de una inflamación o de una necrosis con reacción inflamatoria secundaria.

Inflamación en tejidos avasculares

Se trata de tejidos que pueden inflamarse a pesar de no tener vasos; son la córnea, el cartílago y las válvulas cardíacas en su mayor parte. Todos ellos, sin embargo, tienen en su vecindad tejido vascularizado: alrededor de la córnea está la conjuntiva; alrededor del cartílago, el pericondrio, y la porción avascular de las válvulas tiene tejido vascularizado junto al anillo de inserción. En la inflamación de estos tejidos, primero se produce una lesión alterativa aislada en al zona avascular, lesión que estimula la neoformación de vasos a partir de la zona vascularizada vecina (figura 4.14). Una vez que estos vasos penetran en la zona avascular, se produce la exudación. El componente productivo puede iniciarse antes de esta vascularización. En las válvulas cardíacas, sin embargo, se acumulan en el tejido y sobre él, elementos hemáticos similares a los de un exudado corriente, pero que provienen directamente de la sangre de las cavidades cardíacas. Este proceso se denomina insudación, que en las válvulas cardíacas es más importante que la exudación. En resumen, en la inflamación de los tejidos avasculares sí puede decirse que el componente alterativo que desencadena la inflamación ocurre en forma de una fase en un comienzo separada cronológicamente de la exudación e insudación.

Figura 4.14. Inflamación en tejido avascular. Válvula cardíaca semilunar. El proceso comienza por foco alterativo en la zona avascular (cuadriculado), después se produce la vascularización a partir de los vasos preexistentes junto al anillo.

INFLAMACION GRANULOMATOSA Los granulomas son formaciones nodulillares de carácter inflamatorio productivo, por lo común de 1 a 2 mm. de diámetro, constituidas esencialmente por macrófagos. Ellas se explican por la presencia local de un agente causal insoluble. En los granulomas puede haber fenómenos alterativos, como necrosis, además, otras células de carácter inflamatorio, como pol inucleares, linfocitos y plasmocitos; puede haber vasitos de neoformación, fibroblastos y fibrillas colágenas. En la evolución de algunos granulomas se observa un reemplazo de los macrófagos por fibroblastos y un progresivo aumento de fibras colágenas hasta la formación de una especie de cicatriz. Los macrófagos pueden desencadenar una proliferación local de fibroblastos y además estimular la formación fibrillas de colágeno (fibroblastos facultativos). Los macrófagos típicamente son células de tamaño mediano a grande, de citoplasma relativamente abundante, levemente eosinófilo, de bordes difuminados, de núcleo circular, ovalado o reniforme, de escaso contenido en cromatina y membrana nuclear neta (figura 4.15). El citoplasma puede presentar vacuolas, gotitas de grasa, hemosiderina, partículas o células fagocitadas (eritrofagia, linfofagia).

En algunos granulomas predominan las células epiteloideas, que son macrófagos transformados en células principalmente secretoras y con menor capacidad macrofágica (figura 4.15). La disposición a manera de epitelio se reconoce mejor en cortes por congelación, en que la retracción celular es menor que la que ocurre en cortes por inclusión en parafina, en que dicha disposición suele no ser notoria.

Figura 4.15. A la izquierda, granuloma hecho de macrófagos jóvenes; a la derecha, granuloma de células epiteloideas. (Modificado de Adams DO. The granulomatous inflammatory response. A review. Am J Pathol 1976; 84:164-183) En varios granulomas se presentan células gigantes histiocitarias multinucleadas. El citoplasma y los núcleos presentan en general caracteres similares a los de los macrófagos. Las células gigantes se forman -según la concepción clásica, que prevalece- por división sucesiva de núcleos sin división del citoplasma (plasmodio). Algunos creen que se producen por fusión de macrófagos (y representarían por tanto un sincicio). Las dos células gigantes más frecuentes son las de Langhans y las de reacción a cuerpo extraño (figura 4.16).

Figura 4.16. A la izquierda, célula gigante de Langhans: núcleos dispuestos en forma de herradura; a la derecha, células gigantes de reacción a cuerpo extraño: núcleos algo vesiculosos, dispuestos irregularmente con nucléolos prominentes.

Pueden medir hasta unos 250 micrones (teóricamente en el límite de la visión macroscópica). Las primeras tienen dos características principales: los núcleos se disponen en la periferia y en forma de una herradura. En las de reacción a cuerpo extraño los núcleos se disponen irregularmente, suelen ser vesiculosos y presentar un nucléolo notorio, el citoplasma con frecuencia es ligeramente basófilo. Estas células suelen verse en relación con partículas extrañas y signos evidentes de fagocitosis. Los granulomas, vistos en conjunto, son muy polimorfos, y pueden presentarse en muchas enfermedades; pero el aspecto histiológico varía poco dentro de una determinada enfermedad, por lo cual el reconocimiento de un «tipo» de granuloma puede orientar en el diagnóstico nosológico.

Granuloma de la tifoidea («tifoma») y de la listeriosis («listerioma») Estos granulomas pueden caracterizarse por la presencia de macrófagos jóvenes, ausencia de células epiteliodeas y células gigantes, infiltración de otras células inflamatorias, particularmente polinucleares y linfocitos, necrosis frecuente. Lo particular del «tifoma» está dado por la presencia

de células de Rindfleisch: grandes macrófagos, de abundante citoplasma eosinófilo, frecuentemente con eritrofagia (figura 4.17).

Figura 4.17. Células de Rindfleisch: macrófagos grandes con abundante citoplasma eosinófilo y eritrofgia (corpúsculos negros) (Modificado de Hamperl, 1966)

Nódulo de Aschoff, nódulos reumáticos y reumatoideo, granuloma anular En estos granulomas también predominan los macrófagos jóvenes, pero en los nódulos reumático y reumatoideo puede haber células epiteloideas, no así células gigantes. En todos ellos se encuentra degeneración fibrinoide del colágeno. El nódulo de Aschoff, en su fase del nodulillo celular, es específico de la enfermedad reumática y se presenta en el corazón: en el endocardio y más frecuentemente en el miocardio, aquí, entre los fascículos musculares o en el tejido conectivo perivascular. El nódulo de Aschoff presenta tres fases evolutivas: el infiltrado precoz, el nodulillo celular, el cicatrizal. El infiltrado precoz consiste en imbibición serosa y degeneración fibrinoide del tejido conectivo con escasa infiltración celular, no característica. Se forma en las primeras 4 semanas del b rote reumático. La lesión no es específica y puede encontrarse en otras enfermedades del colágeno. La lesión específica es el nodulillo celular, formado principalmente por histiocitos y material fibrinoide, que pueden disponerse de varias maneras, siendo más frecuentes dos: el material fibrinoide en el centro y las células en la periferia (tipo coronal), alternancia de células y material fibrinoide (tipo mosaico). Las células histiocitarias, entre las cuales puede haber algunos linfocitos dispersos, ocurren bajo dos formas: las células de Aschoff y las de Anitschkow (figura 4.18).

Figura 4.18. Nódulo de Aschoff con células de Aschoff (núcleos vesiculosos, nucleolos prominentes y citoplasma abundante) y células de Anitschkoff (cromatina nuclear en forma de peineta)

Las primeras son características del nódulo de Aschoff: grandes células de citoplasma basófilo, núcleo vesiculoso con nucléolo prominente; el núcleo suele ser lobulado, a veces hay más de un núcleo. Las células de Anitschkow -o histiocitos cardíacos, que existen normalmente en el miocardio- son aquí numerosas; tienen escaso citoplasma, el núcleo es característico: elongado con cromatina central dispuesta a manera de peine. El nodulillo celular se forma entre la 4ª y 13ª semana de enfermedad. El nódulo cicatrizal típico es fusiforme perivascular, consiste principalmente en fibras colágenas, entre las que pueden encontrarse escasas células dispersas: fibroblastos e histiocitos. Se forma entre la 9ª y la 16ª semana del brote reumático. Los nódulos reumáticos y reumatoideo y el granuloma anular tienen una estructura similar: foco central de material fibrinoide y corona de histiocitos; en la periferia de ésta suele haber infiltración celular variada. El nódulo reumático es subcutáneo, es mayor que un granuloma corriente, habitualmente se lo palpa. El granuloma anular generalmente es dérmico, más pequeño y se acompaña siempre de mucinosis en el centro del granuloma. El nódulo reumatoideo es similar al reumático, pero puede producirse en vísceras.

Granuloma silicótico Por lo común es un granuloma de tamaño corriente, pero puede presentarse en forma de un nódulo por confluencia de varios nodulillos. Es un granuloma con marcada tendencia a la fibrosis y hialinización (figura 4.19). En su fase inicial está hecho de macrófagos jóvenes en los que pueden demostrarse las partículas de sílice. La reacción de la célula macrofágica frente a este material tiene dos efectos: formación de fibrillas reticulares y colágenas por una parte, y necrosis, por otra. Las fibrillas tienden a la hialinización, mientras las partículas liberadas en la necrosis son fagocitas por otros macrófagos en la periferia. Así, la parte más antigua es la central. Junto a los macrófagos se encuentran también células de tipo fibroblástico. Casi siempre los macrófagos contienen también partículas de carbón.

Figura 4.19. Nudillo silicótico en pulmón. Granulom con centro fibrosohialino y antracosis. (Modificado de Hamperl, 1966)

El tubérculo y el granuloma sarcoidótico El tubérculo representa la forma productiva de la tuberculosis. Es del tamaño y forma de un grano de mijo, blanquecino grisáceo, vítreo, por transparencia suele verse un centro amarillento. Histológicamente, en la forma más característica, se distinguen tres partes: foco central caseoso, corona de células epiteloideas y en la periferia, infiltración linfoplasmocitaria (figura 4.20). Lo esencial en el tubérculo son las células epiteloideas, que se disponen radialmente, como empalizada, alrededor del centro caseoso. Entre el las frecuentemente se hallan células gigantes de Langhans. El granuloma de la sarcoidosis es similar al tubérculo, pero carece de centro caseoso.

Figura 4.20. Estructura en la periferia del tubérculo. A la izquierda, zona caseosa; al centro, células epitelioideas en empalizada y células de Langhans; a la derecha, capa de linfocitos y plasmocitos. (Modificado de Hueck, 1937)

Granuloma tuberculoideo con centro supurado En diversas enfermedades infecciosas se encuentran granulomas formados por una corona de macrófagos o células epiteloideas alrededor de un foco central supurado (figura 4.21). Es el caso de la enfermedad por rasguño de gato y de la infección por Yersinia. El granuloma se produce en los ganglios linfáticos. Un granuloma supurativo parecido se puede producir en los ganglios regionales del sitio de vacunación por BCG. Un granuloma similar se presenta en la enfermedad de Nicolas-Favre o linfogranuloma venéreo.

Figura 4.21. Granuloma supurativo. Macrófagos en la periferia y célula multinucleada y foco central supurado. (Modificado de Hamperl, 1966)

Granuloma de reacción a cuerpo extraño El granuloma por reacción a cuerpo extraño está constituido por macrófagos, células epiteloideas y, característicamente, por células gigantes de reacción a cuerpo extraño. Son más irregulares en forma y tamaño que los tubérculos. A veces es posible identificar la naturaleza del material extraño por sus caracteres microscópicos, dentro del citoplasma de las células gigantes.

PATOLOGIA GENERAL DE LA TUBERCULOSIS La tuberculosis se presenta principalmente en forma exudativo-caseosa y en una productiva, formas de apariencia tan distinta que hasta el comienzo del siglo XIX se creía que se trataba de dos enfermedades diferentes. Virchow también fue de esta opinión, lo que impidió que prevaleciera la idea sostenida por primera vez por Laennec de que se trataba de una misma enfermedad. En la segunda mitad del mismo siglo Villemin demostró la unidad causal de ambas formas inoculando material caseoso en animales: en unos se produjo la forma caseosa, en otros, la productiva. Hacia el final del siglo XIX, Koch confirmó la unidad causal con el descubrimiento del bacilo tuberculoso. Las dos variedades patógenas para el hombre son la hominis y la bovis. El ganado vacuno es sensible sólo a la variedad bovina. El conejo es muy sensible a esta variedad, en cambio lo es poco a la variedad humana.

Las lesiones tuberculosas pueden producirse con bacilos vivos o muertos, pero son progresivas sólo en el primer caso.

VIAS DE INFECCION EN EL HOMBRE Son cuatro: la placentaria, la por inoculación, por ingestión y por inhalación.

Vía placentaria >Se realiza por infección de la placenta y de ahí, al feto. Corresponde a una tuberculosis congénita de diseminación principalmente hematógena. Es rara.

Por inoculación Se produce en gente que trabaja en laboratorios, anatomistas y anátomo-patólogos, al hacerse heridas con instrumentos infectados.

Por ingestión Se produce principalmente por leche infectada con bacilo de la variedad bovina. El foco primario ocurre en la faringe o intestino con compromiso de los ganglios linfáticos regionales correspondientes. Más de el 60% de las tuberculosis intestinales de los niños son de tipo bovino, lo mismo vale para el 75% de las linfadenitis tuberculosas cervicales de niños hasta 5 años.

Por inhalación Es la vía más frecuente en el hombre. Se discute si los bacilos son aspirados en forma de polvo seco o en gotitas de saliva expulsadas por un enfermo con la tos o durante la conversación (gotitas de Pflüger). También se discute el mecanismo a través del cual los bacilos llegan a los alvéolos pulmonares; probablemente lo hacen a través de macrófagos que los fagocitan y transportan.

EFECTOS DEL BACILO EN LOS TEJIDOS Las formas distintas de tuberculosis, la exudativo-caseosa y la productiva, hicieron pensar, aun después de conocido el agente causal, que se trataba de dos formas diferentes desde la partida (dualismo morfológico). Hübschmann demostró, primero, que la tuberculosis, como toda inflamación, tiene un componente alterativo, uno exudativo y uno productivo; segundo, que las formas mencionadas corresponden a formas evolutivas, y tercero, que l a forma de evolución depende de la cantidad de gérmenes, de la resistencia del individuo y del grado de hipersensibilidad. El componente alterativo inicial producido por el bacilo es leve debido a la baja virulencia y falta de exotoxinas del germen. La lesión exudativa corresponde por lo general a un edema inflamatorio, con polimorfonucleares y después con monocitos. El componente productivo está representado por histiocitos que rápidamente se disponen en empalizada en forma de células epiteloideas. El exudado tiene tendencia a caseificarse.

FORMAS DE LA INFLAMACION TUBERCULOSA Según Rich, el tipo e intensidad de la lesión dependen de cinco variables que pueden expresarse en la fórmula: L = (N x V x H) / R (a + n), donde L representa el tipo e intensidad de la lesión; N, el número de bacilos; V, la virulencia del bacilo; H, el grado de hipersensibil idad; Ra, la resistencia adquirida, y Rn, la resistencia natural del organismo.

Cuando el número de bacilos es grande, la virulencia es acentuada o el grado de hipersensibilidad es alto, predomina una lesión exudativa con tendencia a la caseificación. Cuando el número de gérmenes es pequeño y la resistencia es alta, predomina la lesión productiva. La lesión exudativo-caseosa, forma relativamente frecuente, está hecha de una masa caseosa con escaso componente productivo. Ocasionalmente se observan formas exudativas sin caseificación. Una de ellas está constituida por un edema inflamatorio con escasas células mononucleares grandes («células del exudado»). Esta forma se presenta en el pulmón como la llamada bronconeumonía o pneumonía gelatinosa. También ocasionalmente se encuentra un exudado fibrinoleucocitario con muy discreta caseificación o sin ella. En esta forma se encuentran por lo general abundantes bacilos. La forma fibrinoleucocitaria probablemente representa una inflamación tuberculosa producida por gran cantidad de bacilos y detectada antes de que se caseifique. En este sentido sería diferente de la neumonía gelatinosa, en que el exudado no tiene tendencia a caseificarse. La forma productiva está representada por el tubérculo y aglomeraciones de tubérculos.

FENOMENO DE KOCH Consiste en la diferente reacción del organismo a la inoculación de bacilos hecha por primera vez (primoinfección) y a la hecha por segunda vez (reinfección). Koch descubrió estas diferencias experimentalmente en cuyes. Con la primoinoculación en la piel, después de cerrarse la herida, aparece un nódulo cutáneo a los 10 a 14 días de la inoculación, nódulo que se ulcera sin tendencia a la curación. Se comprometen los ganglios linfáticos, el animal puede morir. Con la reinoculación (en animales que han sobrevivido a la primoinoculación hecha 4 a 6 semanas antes) aparece rápidamente, al día siguiente o al subsiguiente, un foco necrótico de la piel, sin formación de nódulo; la piel se limpia y cura, no se comprometen ganglios linfáticos y el animal no muere por ello. La reinfección difiere de la primoinfección en que durante la reinfección hay mayor destrucción de tejidos, debido a la hipersensibilidad despertada por la primoinoculación, y en que hay tendencia a que la lesión permanezca localizada, sin compromiso de ganglios linfáticos, y cure, debido a la resistencia adquirida después de la primoinoculación.

PRIMOINFECCION Y REINFECCION EN EL HOMBRE La primoinfección en el hombre se manifiesta en la formación del complejo primario, que se produce las más de las veces en el pulmón, le siguen en frecuencia el del intestino y de la faringe (tuberculosis por ingestión). El complejo primario está formado por el foco primario en el órgano donde el bacilo causa la primera reacción inflamatoria, y por el foco ganglionar en los ganglios linfáticos regionales. El foco primario pulmonar se llama también foco de Ghon, con el que se asocia siempre un ganglio bronquial tuberculoso caseificado (ley de Parrot). En la mayoría de los individuos el complejo primario cura: del foco de Ghon queda una pequeña cicatriz, casi inaparente, el foco ganglionar, que suele ser mayor, tiende a la calcificación distrófica. El concepto de tuberculosis de reinfección, introducido por Aschoff, se refiere al pulmón: a éste vuelven a llegar bacilos que producen nuevos focos tuberculosos, llegan ya sea desde el exterior: reinfección exógena o por vía hematógena a partir del complejo primario cicatrizado o en vías de cicatrización: reinfección endógena. El foco de origen más frecuente de la reinfección endógena es el ganglionar linfático. La reinfección se manifiesta en pequeños focos apicales, que suelen ser bilaterales (focos de Aschoff-Puhl en el adulto, focos de Simon en el niño). En la reinfección no se produce compromiso ganglionar linfático. Los focos de Aschoff-Puhl pueden ser el origen de una tuberculosis de reinfección más extensa. El llamado infiltrado precoz o infraclavicular de AssmannRedeker suele ser por reinfección exógena.

Se conoce con el nombre de tuberculosis metastásica focos tuberculosos aislados extrapulmonares que se producen por vía hematógena a partir del complejo primario en vías de cicatrización. Los sitios más frecuentes de dichos focos son: cerebro, hueso, articulaciones, epidídimo, riñones, trompa, suprarrenales. Ellos pueden permanecer latentes durante años y dar origen a una tuberculosis del órgano correspondiente después de la cicatrización completa del complejo primario. Los focos metastásicos en el bazo e hígado, también frecuentes, no se complican de tuberculosis orgánicas más extensas.

ESTADIOS DE RANKE Según Ranke pueden distinguirse en el hombre tres estadios de la tuberculosis:

1) Estadio primario: está representado por el complejo primario (no complicado);

2) Estadio secundario: está representado por la extensión (complicación) del complejo primario. La extensión puede ser por contigüidad en el pulmón a partir del foco de Ghon, por vía linfática a partir del foco ganglionar, o por vía hematógena a partir del complejo primario o por vía bronquial. La extensión por vía hematógena se manifiesta en la tuberculosis miliar de los órganos. En ocasiones dicha extensión queda limitada al pulmón, lo que se conoce como la diseminación abortiva.

3) Estadio terciario: está representada por la tuberculosis aislada de los órganos, originada de un foco metastásico. La tuberculosis aislada de los órganos puede ser el origen de una diseminación hematógena (tuberculosis miliar).

INMUNOPATOLOGIA DE LA TUBERCULOSIS HUMANA La respuesta inmunitaria al bacilo de Koch es consecuencia de una hipersensibilidad que requiere de linfocitos T y macrófagos. La inmunidad celular a la micobacteria puede ser transferida mediante linfocitos o un factor de transferencia, pero no por suero o anticuerpos. Los anticuerpos contra las micobacterias no desempeñan ningún papel importante en la infección tuberculosa. Los linfocitos de un huésped tuberculoso producen linfoquinas, entre otras, un factor linfotóxico, un factor inhibidor de la migración y un factor activador. Hay hechos que indican que las linfoquinas inhiben las micobacterias aún dentro de los macrófagos. La reacción tuberculínica de la piel depende de la presencia de linfocitos que respondan al antígeno tuberculoso. La inoculación de BCG (cepa bovina de micobacterias atenuadas) protege a los humanos y los animales de la tuberculosis. Una vacuna con gérmenes muertos no proporciona protección adecuada, aunque tales vacunas provocan el desarrollo de hipersensibilidad retardada cutánea. Las pruebas cutáneas pueden hacerse con tuberculina envejecida (OT) o con derivado de proteína purificada (PPD). OT es el líquido concentrado y esterilizado de cultivo de M. tuberculosis patógeno. PPD es la proteína precipitada de OT. La prueba de Mantoux es negativa en los que nunca se han infectado y también, ocasionalmente, en los que se ha desarrollado una infección de virulencia tal que el paciente se ha desensibilizado por grandes cantidades de proteína tuberculosa liberada de las lesiones.

CAPÍTULO 5. ALTERACIONES DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO REGENERACIÓN Se entiende por tal la restitución de partes destruidas del organismo por otras iguales o similares. Ella puede realizarse en diversos niveles de organización del individuo: pueden regenerarse células aisladas, tejidos, partes de un órgano y, en animales inferiores, segmentos corporales. El concepto puede extenderse al nivel subcelular, en particular a los organelos, y así se habla, por ejemplo de una regeneración de mitocondrias. En la regeneración, a diferencia del crecimiento neoplásico, se tiende a preservar el plan de organización normal del organismo. En este sentido, la neoformación regenerativa aparece como un fenómeno regulado y no autónomo, como la neoformación tumoral. Así por ejemplo, en hepatectomía parcial el proceso regenerativo tiene lugar hasta que el hígado recupera la masa normal.

LEYES BIOLÓGICAS DE LA REGENERACIÓN 1) La restitución de células y tejidos se realiza a partir de elementos de la misma estirpe. Dichos elementos se desdiferencian, migran, proliferan y vuelven a diferenciarse.

2) Cuanto más elevado el organismo en la escala biológica tanto menor la capacidad regenerativa. Esta capacidad se estima considerando el grado de complejidad de las partes que pueden ser regeneradas. En el hombre, ella oscila dentro de un espectro relativamente estrecho, en general, se limita a células y tejidos. Sin embargo, también existe la regeneración de estructuras más complejas, como las mucosas, y la de partes de órganos, como la regeneración hepática. La regeneración de estas estructuras en el hombre, con excepción del endometrio, suele ser imperfecta. En el hombre, en la mayoría de los órganos la destrucción de parénquima y estroma hace imposible la regeneración.

3) A menor grado de diferenciación celular mayor capacidad regenerativa. Desde este punto de vista, se distinguen según Bizzozero tres grupos de tejidos:

a) Tejidos lábiles: tienen una activa regeneración aún en condiciones normales. A ellos pertenecen el epitelio pavimentoso estratificado, el digestivo, el respiratorio, el urinario, el glandular exocrino, el tejido hematopoyético, el óseo y el cartilaginoso. La regeneración de este último se refiere al parénquima, pues la matriz cartilaginosa se regenera con dificultad y en forma imperfecta por su alto contenido en colágeno II.

b) Tejidos estables: capaces de regenerar en condiciones patológicas. Algunos de ellos tienen una lenta regeneración en condiciones normales. A ellos pertenecen el epitelio hepático, el pancreático exocrino, el de la corteza suprarrenal y el tiroideo, el tubular renal, las fibras nerviosas y el tejido muscular con excepción del éxcitoconductor. Este grupo comprende en verdad tejidos de muy diferente capacidad regenerativa. En un extremo está el epitelio hepático de capacidad regenerativa relativamente alta, en otro, el tejido muscular miocárdico, de casi nula capacidad regenerativa.

c) Tejidos estables carentes de capacidad regenerativa. Son los cuerpos neuronales y el tejido muscular éxcito-conductor.

TIPOS DE REGENERACIÓN

1) Regeneración ortológica: Es la que tiene lugar en condiciones normales, a saber, en los tejidos lábiles.

2) Regeneración patológica:Se da en condiciones anormales, puede ocurrir en tejidos lábiles o estables. La regeneración patológica puede ser típica o atípica. a) Regeneración patológica típica: el tejido neoformado es igual o similar al normal. Ejemplos son la regeneración en erosiones cutáneas, de epitelio hepático necrosado sin destrucción del armazón fibrilar, de epitelio tubular renal necrosado sin destrucción de la membrana basal.

b) Regeneración patológica atípica: el tejido neoformado, aún siendo de la misma estirpe, es diferente al normal. Esta regeneración está ligada a una minusvalía funcional. Ejemplos son los nódulos regenerativos en las cirrosis hepáticas, los cuales carecen de la arquitectura lobulillar y disposición trabecular normales; los llamados neuromas de amputación, que se forman generalmente después de la sección traumática de un nervio cuando los axones en regeneración del cabo proximal no encuentran la vía adecuada de crecimiento en el cabo distal, con lo que se originan nódulos hechos de axones y vainas nerviosas dispuestos desordenadamente a manera de un tumor; la regeneración de la mucosa gástrica en la úlcera gástrica, en la que la mucosa regenerada muestra menor espesor y menor desarrollo glandular, y otros más. Las condiciones fundamentales que determinan el tipo de regeneración son el tipo de tejidos, la extensión de la pérdida y el grado de organización de la estructura destruida. Cuando la extensión es muy grande, el proceso regenerativo no alcanza a cubrir la pérdida antes de que se desarrollen otros procesos que perturban o impiden la regeneración: la inflamación, organización o reparación. En general, existe un paralelismo entre tipo de regeneración y tipo de tejido: en los lábiles ella suele ser típica; en los estables, con frecuencia es atípica.

REPARACIÓN Se entiende por tal la substitución de partes del organismo por una cicatriz. Cicatriz en un tejido fibroso denso correspondiente al estado final del desarrollo de tejido granulatorio. Excepcionalmente se forman cicatrices sin participación de tejido granulatorio, como la cicatriz glial en el sistema nervioso central. Las condiciones que favorecen el desarrollo de un proceso reparativo son una baja capacidad regenerativa en los tejidos destruidos, una pérdida de gran extensión y la destrucción de parénquima y estroma. El tejido conectivo normal puede sufrir reparación o regeneración, lo que está determinado principalmente por la extensión de la pérdida. El tejido conectivo normal tiene una capacidad regenerativa relativamente baja y pertenece a los tejidos estables. El queloide es una cicatriz exhuberante.

ORGANIZACIÓN Es la reabsorción y reemplazo de material orgánico, generalmente de fibrina, por tejido fibroso formado, casi siempre, por desarrollo de tejido granulatorio. El proceso de organización ocurre fundamentalmente en dos condiciones: en inflamaciones fibrinosas cuando falla la fibrinolisis, como en algunas pneunomías, bronconeumonías, pericarditis y pleuritis, en l os trombos y émbolos trombóticos (figura 5.1). En las inflamaciones fibrinosas de las serosas, el tejido fibroso formado por organización tiende a hialinizarse, en cambio dentro de los vasos con trombos o émbolos

trombóticos el tejido fibroso tiende a tunelizarse probablemente por acción de la corriente sanguínea.

Figura 5.1. Organización deinflamación fibrinosa en el pulmón. A la izquierda, un alvéolo con fibrina (en negro) en orgnización; a la derecha, después de la reabsorción de la fibrina, el alvéolo queda con un tapón de tejido conjuntivo. (Modificado de Hamperl, 1966) La organización se diferencia de la reparación en que en la reparación se forma una cicatriz que substituye tejidos preexistentes, en cambio en la organización se forma tejido fibroso donde antes no existía tejido.

TEJIDO GRANULATORIO El tejido granulatorio es un tejido de neoformación de carácter reabsortivo y reparativo. Macroscópicamente aparece formado por gránulos rojizos o grisáceos en cada uno de los cuales se arborizan vasos neoformados. Estos vasos se forman de capilares preexistentes a manera de evaginaciones en que se mantiene continua la membrana basal y el endotelio prolifera por medio de mitosis (figura 5.2).

Figura 5.2. A la izquierda, tejido granulatorio joven con abundantes vasos de neoformación y escasas fibras colágenas (lineas negras). A la derecha, en etapa avanzada con escasos vasos y abundantes fibras colágenas. Abajo: cuatro aspectos del proceso de neoformación vascular. (Modificado de Rubin y Farber, 1988) Los vasos muy jóvenes neoformados aparecen como yemas endoteliales sólidas a la microscopía de luz, después aparece un pequeño lumen rodeado de endotelio prominente. El aspecto histológico del tejido granulatorio es variable según el momento de desarrollo en que se examina. Aparece alrededor de una semana después de ocurrida la lesión desencadenante. Al comienzo está formado principalmente por células libres: macrófagos, leucocitos, plasmocitos, linfocitos, eritrocitos; además, plasma, fibrina, una fina red fibrilar, escasos vasos neoformados jóvenes (con pequeño lumen o yemas vasculares) y escasos fibroblastos. A medida que avanza su desarrollo, van disminuyendo las células libres y aumentando los vasos de neoformación, los fibroblastos y las fibras colágenas. A la tercera semana está formado por vasos de neoformación dilatados y una trama fibrilar edematosa con regular cantidad de células libres, principalmente linfocitos, plasmocitos y macrófagos, que suelen contener hemosiderina. Al mes ya hay una cicatriz joven, prácticamente sin células libres y con algunos vasos de neoformación, que pueden persistir mucho tiempo, otros han involucionado. El tejido granulatorio se desarrolla en la reparación y en la organización, y puede presentarse también en la inflamación. En la inflamación el tejido granulatorio puede representar una reparación debido a la destrucción de tejidos producida como parte de fenómeno inflamatorio; fuera de esto, puede desarrollarse tejido granulatorio propio de la inflamación misma. En este caso la génesis del tejido granulatorio se realiza a partir de masas de macrófagos cuyo trofismo no puede realizarse por simple osmosis, por lo que surgen vasos de neoformación entre los acúmulos celulares. Este tejido granulatorio cumple, al igual que los macrófagos, una función principalmente reabsortiva.

CURACIÓN DE LAS HERIDAS Herida es una solución de continuidad de los tejidos con tendencia espontánea a la curación. En esa solución de continuidad hay pérdida de tejidos. En las heridas de regla se comprometen tejidos de tipos diferentes. Los procesos que intervienen en la curación de las heridas son: regeneración, reparación y organización. Además, en toda herida se produce una inflamación y hemorragia. Las condiciones generales que determinan qué proceso predomine en la curación de una herida, son las mismas que las indicadas en la regeneración y reparación, vale decir: tipos de tejidos destruidos, extensión de la pérdida y grado de complejidad de las estructuras comprometidas. A éstas se agregan otras tres, que favorecen el desarrollo de organización y que son: la infección,

que acentúa el proceso inflamatorio y la formación de exudado fibrinoso; la formación de hematomas, es decir, de colecciones hemáticas que tienden a ser organizadas; y la separación de los labios de la herida, que equivale a aumentar la extensión de la pérdida de tejido y que a su vez favorece la infección. En las heridas quirúrgicas, la primera intención del cirujano es que ella cure con la mayor regeneración y la menor reparación y organización posibles. Esto se llama curación por primera intención (per primam intentionem o simplemente per primam). Para eso usa bisturíes debidamente afilados con el objeto de provocar la menor destrucción posible de los tejidos, trabaja en asepsia para evitar la infección, sutura los vasos que se van rompiendo para evitar la formación de hematomas y coapta los labios de la herida con puntos de sutura. En otras condiciones, como en heridas infectadas o con grandes pérdidas de tejidos, no es posible la curación per primam; la intención del médico será tratar la infección y favorecer el desarrollo de tejido granulatorio (curación por segunda intención).

CURACIÓN DE UNA HERIDA QUIRÚRGICA CUTANEA POR PRIMERA INTENCIÓN. Regeneración del epitelio de revestimiento Dentro de las 24 horas de producida la herida, aparece en sus bordes una desdiferenciación de las células del estrato basal del epitelio, que se estiran y pierden los puentes intercelulares. Luego migran y proliferan en una capa desde los bordes hacia el centro de la herida. Al cabo de 48 horas la herida está cubierta por una capa epitelial monoestratificada, después, desde los bordes hacia el centro, comienza la estratificación y diferenciación epiteliales. La migración se realiza siempre sobre tejidos viables, por debajo de la fibrina, coágulo y detritus celulares (figura 5.3). Cuando las capas que avanzan desde los bordes se encuentran en el centro, las células no se apilan, la migración se detiene: se produce una inhibición de contacto, fenómeno cuyos mecanismos no están aclarados, como tampoco lo está el mecanismo que desencadena la proliferación. Se cree que en condiciones normales las células secretan substancias inhibidoras de la proliferación, llamadas chalonas, y que en cambio las células que se destruyen liberan substancias que estimulan la proliferación llamadas trefonas.

Figura 5.3. Curación de una herida quirúrgica cutánea por primera intención. A la izquierda, restos de fibrina y sangre (en negro); debajo de este material escasos queratinocitos en regeneración. En la dermis, tejido granulatorio joven a nivel de la incisión quirúrgica. A la derecha, regeneración de la epidermis y banda de cicatríz de la dermis sin deformación de papilas. (Modificado de Rubin y Farber, 1988)

Inflamación y reparación La destrucción de tejidos desencadena en pocas horas una inflamación, cuyo componente exudativo -plasma, fibrina y leucocitos- alcanza un máximo alrededor de la mitad de la primera semana y se mantiene hasta el fin de este lapso. El componente proliferativo, en particular la proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno, se inicia en cambio a mediados de la primera semana, alcanza su máximo al fin de este período y se extiende hasta mediados de la segunda semana, momento en que el cirujano suele retirar los puntos de sutura (figura 5.4). A partir de dos semanas se produce la maduración del colágeno con formación de puentes de unión entre las fibrillas.

Figura 5.4. Esquema cronológico de la exudación y proliferación en la curación de heridas.

Hacia el fin de la primera semana aparece el tejido granulatorio, que crece a una velocidad de 1 a 2 milímetros por día. En la zona de coaptación de los bordes da origen a una cicatriz, carente de anexos cutáneos y de papilas.

Factores que retardan la curación Los más importantes son la edad avanzada, un bajo grado de vascularización de la zona afectada, corticoides y deficiencia de vitamina C. La vitamina C es necesaria para la hidroxilación de los aminoácidos precursores del procolágeno.

CURACIÓN DE LAS FRACTURAS

Ella se parece, en su primera fase, a la curación de las heridas de tejidos blandos por segunda intención, con la diferencia de que el tejido granulatorio formado en esa fase, en lugar de dar origen a una cicatriz, se transforma en tejido óseo similar al normal. Producida la fractura, se forma entre los cabos óseos un hematoma, con fibrina y tejido necrótico, que hacia el fin de la primera semana comienzan a ser reabsorbidos y organizados por tejido granulatorio, el cual constituye el primer puente de unión entre los cabos: callo fibroso. En el periostio el tejido proliferado también forma un manguito de unión, el callo externo, que es muy celular, puede contener islotes de cartílago y se transforma en tejido óseo antes que el callo interno. En las zonas intracapsulares de los huesos largos, donde no hay periostio, las fracturas curan principalmente a través de la formación del callo fibroso (interno); en la diáfisis, por el contrario, a través del callo externo (figura 5.5). En el hombre, la formación de cartílago en este callo es relativamente escasa. La transformación de los callos fibroso y cartilaginoso en tejido óseo se realiza en forma similar al proceso normal de osificación; en el callo fibroso siempre es de tipo desmal. El primer callo óseo que se forma se llama callo óseo temporal, que se va remodelando con el tiempo por reabsorción y neoformación de tejido óseo a medida que la parte afectada se va movilizando normalmente.

Figura 5.5. Curación de las fracturas. A la izquierda, callo fibroso: tejido granulatorio, sangre (puntos negros) y material necrótico (óvalos negros). A la derecha, callo óseo (interno) y cartilaginoso (externo), ambos transitorios. (Modificado).

HIPERTROFIA E HIPERPLASIA Se entiende por hipertrofia el aumento de tamaño de un órgano debido a aumento de la masa protoplasmática. Se exceptúa el aumento de tamaño en el proceso de crecimiento normal del organismo. El concepto de hipertrofia corresponde casi exactamente al opuesto del de atrofia, y al igual que en ésta, en la hipertrofia de un órgano siempre toma parte el parénquima, a veces también el estroma. Asimismo, deben distinguirse aquí las pseudohipertrofias, en que el aumento de tamaño está dado por substancias o células que no constituyen masa protoplasmática del órgano correspondiente. Así, la pseudohipertrofia puede deberse a infiltraciones por substancias diversas, como grasa, amiloide, edema, inflamación e infiltración tumoral.

HIPERTROFIA EN SENTIDO AMPLIO Y EN SENTIDO ESTRICTO

El concepto anterior corresponde al de hipertrofia en sentido amplio, en que no se considera si el aumento de masa protoplasmática se debe a aumento del tamaño o del número de células; es un concepto absoluto, pues no se toma en cuenta ningún nivel de referencia. En cambio, se habla de hipertrofia en sentido estricto cuando el aumento de masa protoplasmática se debe a aumento del tamaño de las células, y de hiperplasia (o hipertrofia numérica), cuando se debe al aumento del número de células (figura 5.6). Hipertrofia en sentido estricto e hiperplasia son, por lo tanto, conceptos de carácter relativo, pues se hace uso de un nivel de referencia, cuyas unidades clásicamente son las células.

Figura 5.6. Hipertrofia e hiperplasia. a) seis fibras micárdicas normales; b) hipertrofia; c) hiperplasia (Modificado de Eder y Gedik, 1986)

Para poder hablar de hipertrofia en sentido estricto o de hiperplasia, tiene que tratarse de una estructura que directa o indirectamente pueda descomponerse en células, es decir, tiene que tratarse a lo menos de un tejido. No puede hablarse de hiperplasia de una célula. En cambio, el concepto de hipertrofia en sentido amplio, al no hacer uso de ningún nivel inferior de referencia, puede emplearse indistintamente para órganos, tejidos o células aisladas. Dicho concepto es el que se emplea en la dimensión macroscópica o, en general, cuando por cualquier razón no ha podido establecerse si hay o no aumento del número de células, como por ejemplo, en la hipertrofia de la túnica media de las arterias. El concepto de hipertrofia puede extenderse al nivel subcelular; así por ejemplo, puede hablarse de hipertrofia del retículo endoplásmico cuando hay aumento de masa de la estructura correspondiente. Si dicha estructura está compuesta de unidades (iguales), como las mitocondrias, entonces también son aplicables los conceptos de hipertrofia en sentido estricto o hiperplasia. Este no es el caso del retículo endoplásmico.

FORMAS DE HIPERTROFIA Básicamente se distinguen la hipertrofia ortológica y la patológica. La hipertrofia ortológica se da en condiciones normales, como por ejemplo, la hi pertrofia muscular del atleta o la hipertrofia del útero en el embarazo. En este último caso se trata de una hipertrofia en sentido estricto e hiperplasia.

Desde el punto de vista patogenético, las formas principales de la hipertrofia patológica son la hipertrofia de trabajo, la hipertrofia endocrina y las hipertrofias idiopáticas. La hipertrofia de trabajo se explica por sobrecarga de trabajo del órgano. Ejemplos típicos son la hipertrofia de presión del corazón, por aumento de la resistencia en la expulsión de sangre, como en la estenosis aórtica, la hipertensión arterial y la coartación aórtica, y la hipertrofia de volumen, en que el corazón trabaja con mayor volumen de sangre para mantener el débito, como en las insuficiencias valvulares. Otro ejemplo es la hipertrofia vesical en la obstrucción prostática. Un caso particular de la hipertrofia de trabajo es la hipertrofia vicariante o compensadora, en que la mayor demanda se produce por pérdida de tejido funcionante. Ejemplos son la hipertrofia de un riñón en caso de nefrectomía y la hipertrofia cardíaca consecutiva a infarto del miocardio. Las hipertrofias endocrinas como en el caso de la acromegalia, probablemente también corresponden a una forma particular de hipertrofia de trabajo por aumento del estímulo endocrino. Las hipertrofias idiopáticas son de patogenia desconocida. Ejemplos importantes se dan en el corazón en miocardiopatías idiopáticas congestiva y obstructiva; además, existe una hipertrofia idiopática del miometrio del útero.

HIPERPLASIA Desde el punto de vista patogenético pueden distinguirse dos grandes grupos de hiperplasia: las secundarias a una hipertrofia, en sentido estricto, y las primarias. Las hiperplasias secundarias mencionadas se explican por un desequilibrio trófico producido en la célula cuando la razón entre volumen y superficie pasa un valor crítico. En efecto, a medida que aumenta el radio de una célula, el volumen crece proporcionalmente a la tercera potencia, mientras la superficie lo hace proporcionalmente a la segunda potencia del radio. Así, aunque aumente la superficie capilar alrededor de una célula hipertrófica, se puede llegar a un volumen de masa protoplasmática demasiado grande en relación con dicha superficie, de la que depende el trofismo celular. En estas condiciones, las células hipertróficas, aun las fibras del miocardio, se dividen, es decir, se produce una hiperplasia secundaria a la hipertrofia en sentido estricto. Las hiperplasias primarias generalmente se deben a factores endocrinos, como la del endometrio, próstata y glándula tiroides. A veces se producen después una hipertrofia en sentido estricto.

ALTERACIONES ADQUIRIDAS DE LA DIFERENCIACIÓN Los tejidos adultos poseen una arquitectura determinada por su diferenciación, la que está dispuesta especialmente según la función del tejido. Por ejemplo: en el epitelio plano estratificado se reconoce un orden que representa una secuencia madurativa adaptada a la protección contra agentes físicos o químicos; los epitelios secretores tienen células polarizadas hacia donde entregan sus productos. Así, en las glándulas exocrinas el núcleo es basal y el producto de secreción se orienta hacia el lumen de los tubos o acinos; en cambio, en las células endocrinas el producto listo para ser liberado está situado entre el núcleo y el vaso capilar más cercano. En el adulto cada tejido conserva una forma ordenada y constante, que se mantiene en la regeneración ortológica. Sin embargo, a veces el resultado de la regeneración en condiciones especiales es una alteración en la diferenciación del tejido, que obviamente se traduce en alteraciones de la forma y arquitectura de éste. Las características generales de las alteraciones que vamos a estudiar son las siguientes:

1) Son adquiridas, es decir, ocurren en el individuo completamente desarrollado. 2) Se refieren a un nivel determinado de organización: el tejido, aunque implican modificaciones en la morfología celular.

3) La mayoría de estas alteraciones son patológicas. 4) Puede concebírselas como alteraciones de la regeneración, por lo que se presentan principalmente en tejidos lábiles y en tejidos estables.

ANAPLASIA Estado caracterizado por disminución o pérdida de la diferenciación de un tejido. Se observa como una etapa transitoria en los procesos de regeneración patológica, en que hay activa multiplicación celular para reponer las células perdidas, la migración es más rápida y no hay maduración. Cuando la causa que determina la pérdida de células desaparece, desaparece la anaplasia y los tejidos llegan a manifestar sus caracteres adultos. También se la encuentra como un componente de la heterotipía, que es el conjunto de alteraciones morfológicas propio de las neoplasias malignas (cánceres) y de las lesiones precancerosas. Morfológicamente, se observa disminución o pérdida de la estratificación en los epitelios estratificados, disminución o pérdida de la polaridad celular en los epitelios cilíndricos, caracteres celulares más propios de células que se están dividiendo y no de células diferenciadas: célula isodiamétrica, cuboidea o redondeada; citoplasma basófilo (por gránulos ribosómicos libres y aumento de retículo endoplásmico) signo de activa síntesis de proteínas, con menores elementos de especificidad (mucus, queratina); núcleo grande, central, nucléol o prominente, signo de que hay activa síntesis de ARN, cromatina vesiculosa. En numerosos casos el aspecto histológico de los tejidos anaplásticos es similar al de los tejidos del embrión.

METAPLASIA Se denomina así a la transformación o reemplazo de un tejido adulto en otro de la misma clase. Por ejemplo, la metaplasia pavimentosa o escamosa del epitelio respiratorio de los bronquios en fumadores o en bronquios que drenan cavernas tuberculosas; metaplasia pavimentosa del cuello uterino; metaplasia pavimentosa del mesotelio; metaplasia pavimentosa del urotelio en la litiasis; metaplasia intestinal de la mucosa gástrica en la gastritis crónica; metaplasia gástrica en la mucosa del esófago («esófago de Barrett»); metaplasia glandular en epitelio de la vejiga; metaplasia ósea en cartílagos de la laringe; metaplasia ósea en cicatrices («hueso de jinete» en el espesor de los músculos aductores).

Causas a) Irritación. Ejemplos: la litiasis en la metaplasia pavimentosa del urotelio. El reflujo de jugo gástrico ácido en la metaplasia glandular del esófago.

b) Sustancias químicas. Ejemplos: metaplasia bronquial en los fumadores; la administración de nitrosamina en animales de experimentación determina la diferenciación de las células acinares pancreáticas hacia hepatocitos. El exceso de vitamina A en la dieta produce metaplasia mucosa del epitelio pavimentoso de la bolsa de la mejilla del hámster.

c) Estrógenos: un exceso de estrógenos produce metaplasia pavimentosa del epitelio cilíndrico del endocérvix y de la próstata.

d) Déficit de vitamina A: produce metaplasia pavimentosa en epitelios de la nariz, bronquios, epitelios secretores de glándulas lacrimales y salivales.

Patogenia Lo habitual es que la metaplasia se realice a partir de una célula indiferenciada o poco diferenciada, capaz de multiplicarse: a partir de ella se generan células con diferente diferenciación. Por ejemplo, en la mucosa del endocérvix, el proceso de la metaplasia pavimentosa tiene las siguientes fases (figura 5.7):

a) Aparición de células subcilíndricas («células de reserva»): células cuboideas situadas en una capa por debajo de las células cilíndricas. (Se ha sugerido que estas células subcilíndricas, que normalmente no se observan con microscopía de luz, son las que dan origen a la regeneración ortológica de las células cilíndricas)

b) Hiperplasia de células subcilíndricas: por debajo de las células cilíndricas se observan varias capas de células cuboideas anaplásticas.

c) Metaplasia pavimentosa inmadura o incompleta: se desprenden las células cilíndricas y queda un epitelio anaplástico de varias capas, pero sin estratificación y sin diferenciación hacia células escamosas.

d) El epitelio madura y se estratifica; las capas superiores están formadas por células progresivamente aplanadas con núcleos progresivamente picnóticos.

Figura 5.7. Esquemas de las fases de la metaplasia escamosa del epitelio cilíndrico simple del cuello uterino. A) Epitelio cilíndrico normal B) Hiperplasia de células subcilíndricas C) Metaplasia escamosa inmadura D) Metaplasia escamosa madura

La metaplasia en que un tejido maduro se transforma directamente en otro debido a la transformación de sus células maduras en otras células maduras distintas, es probablemente excepcional. En algunos casos uno puede explicarse la metaplasia como proceso adaptativo (hacia epitelio pavimentoso más resistente) ante condiciones ambientales irritativas, aunque con detrimento de las funciones específicas del epitelio reemplazado. En otras, por ejemplo en la metaplasia glandular de la vejiga («cistitis glandular») no aparece claro que se trate de un mecanismo adaptativo. La metaplasia es teóricamente reversible si cambian las condiciones que la producen.

NEOPLASIA Neoplasia es una alteración de la proliferación y, muchas veces, de la diferenciación celular, que se manifiesta por la formación de una masa o tumor. Una neoplasia (llamada también tumor o blastoma) es una masa anormal de tejido, producida por multiplicación de algún tipo de células; esta multiplicación es descoordinada con los mecanismos que controlan la multiplicación celular en el organismo, y los supera. Además, estos tumores, una vez originados, continúan creciendo aunque dejen de actuar las causas que los provocan. La neoplasia se conoce en general con el nombre de cáncer. El origen de esta palabra se remonta a Ambroise Paré (1517), quien refiriéndose al cáncer lo describe así: «cáncer es un tumor duro, desigual, de forma redondeada, inmóvil, de color ceniza y rodeado de muchas venas llenas de sangre, aparentes y tortuosas (como los pies de un pescado llamado cangrejo) y más duro que un flemón o pequeña nuez, el que crece constantemente atormentando al enfermo. Este tumor ha tomado el nombre de cáncer por similitud con ese animal, que cuando está adherido con sus pies contra alguna cosa, se adhiere con tanta fuerza que apenas se lo puede arrancar, principalmente sus pies de adelante que parecen tenazas y pinzas». La mayoría de las neoplasias se manifiestan macroscópicamente por una masa localizada, más o menos delimitada, que altera la arquitectura del órgano. Cuando la neoplasia aún no es visible a ojo desnudo, el examen microscópico revela distorsión local de la anatomía microscópica del órgano o tejido afectado.

Las células de la neoplasia son descendientes de células del tejido en que se origina, las que en algún momento expresan una alteración interna mediante la proliferación descontrolada. Si el aporte nutricional y de oxígeno son adecuados puede alcanzar varios kilos de peso, aunque esto es infrecuente. Para comprender mejor en qué consiste el trastorno proliferativo de las células neoplásicas es necesario recordar que en los tejidos normales, las células pueden estar en tres condiciones diferentes:

1) en reposo mitótico, 2) en ciclo de división celular, 3) en diferenciación terminal. Entre las condiciones 1 y 2 hay intercambio habitual. El paso a diferenciación terminal es irreversible. Las células normales son estimuladas para entrar en multiplicación por diversos factores como los factores de crecimiento. Entonces, el número de células de un tejido depende de:

1) duración del ciclo celular (tiempo entre dos mitosis); 2) fracción de crecimiento (proporción de las células que se encuentra en ciclo celular); 3) pérdida de células. Las neoplasias están constituidas por células que se encuentran en las tres condiciones mencionadas; pero los tumores que aumentan más rápidamente de tamaño tienen una alta fracción de crecimiento, es decir, predominio de células en ciclo. La neoplasia se diferencia de la hiperplasia en lo siguiente:

1) en la hiperplasia, la proliferación es proporcional al estímulo que la provoca (cuando éste deja de actuar, la hiperplasia deja de crecer o regresa)

2) en la hiperplasia se conserva la arquitectura general del tejido o sector del órgano;

3) en la hiperplasia se alcanza el equilibrio entre el número de células que se producen y el número de células que se pierden: este equilibrio se alcanza a un nivel más alto que en el tejido normal (por ejemplo, en la epidermis se logra con un mayor número de capas celulares).

ESTRUCTURAS DE LAS NEOPLASIAS Las neoplasias son una caricatura del órgano en que se producen. Están constituidas por parénquima y estroma. El parénquima de una neoplasia está formado por la estirpe celular que prolifera y es el componente neoplásico propiamente dicho, que tiende a asumir una disposición arquitectural más o menos similar a la del órgano de origen. El estroma neoplásico es la armazón de tejido conectivo donde se sustenta y prolifera la neoplasia y está proporcionada en parte por el organismo y en parte por tejido neoformado a partir de señales originadas en la misma neoplasia. Se ha demostrado experimentalmente que las células neoplásicas in vitro o en la cámara anterior del ojo se multiplican hasta formar una esfera de aproximadamente 1 mm de diámetro, persistiendo del mismo tamaño, a menos que sea penetrada por vasos sanguíneos. Al ocurrir esto, la neoplasia experimenta un crecimiento muy rápido (exponencial). La estimulación de la multiplicación de las células endoteliales y de la penetración de nuevos capilares al tumor se debe a un factor angiogénico producido por las mismas células neoplásicas.

Las neoplasias en las que el parénquima y el estroma están íntimamente mezclados, de modo que el tumor aparece como si fuera un solo tejido, se denominan tumores histioides; ejemplo: leiomioma, leiomiosarcoma. Si ambos componentes están separados como en un órgano, entonces se habla de tumores organoides; ejemplo: papilomas, carcinomas. Ocasionalmente algunas neoplasias presentan abundante estroma fibroso denso que predomina sobre el parénquima tumoral. Se les denomina tumores escirrosos o desmoplásticos y tienen consistencia leñosa. El mecanismo de la desmoplasia en el estroma neoplásico se debe a la estimulación de la proliferación fibroblástica y miofibroblástica en la matriz extracelular por sustancias secretadas por la neoplasia misma.

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS Las neoplasias pueden clasificarse según los siguientes criterios:

a) Evolución o comportamiento biológico b) Tipo de las células o el tejido del parénquima tumoral, que generalmente indica el tipo de células o tejido en que se originó la neoplasia (clasificación histológica). c) Número y variedad de tipos de parénquima CLASIFICACION SEGÚN SU EVOLUCION Las neoplasias según se evolución se clasifican en benignas y malignas. Las neoplasias benignas producen sólo alteración local, generalmente de orden mecánico como en el leiomioma uterino. En éstas rara vez ocurre la muerte, aunque dependiendo de factores topográficos o funcionales de la neoplasia misma pueden ser letales. Ejemplos: meningioma por compresión del cerebro, adenoma paratiroideo por hipercalcemia. Las neoplasias malignas producen destrucción local, destrucción en sitios alejados y trastornos metabólicos generales. Provocan la muerte si no son tratadas adecuadamente y en el momento oportuno. Las neoplasias malignas reciben en conjunto el nombre de cáncer. Constituyen la segunda causa de mortalidad en Chile después de las enfermedades cardiovasculares. El aspecto macroscópico y microscópico permite deducir en la mayoría de los casos si una neoplasia es benigna o maligna.

Caracteres generales de las neoplasias benignas. 1) Crecimiento lento (meses o años). 2) Crecimiento expansivo 3) Tumores redondeados, a veces capsulados, bien delimitados. Pueden ser extirpados quirúrgicamente por completo, sin que vuelvan a aparecer, o sea no hay recidiva. 4) Células típicas del tejido en que se originan, o sea células muy bien

diferenciadas. 5) Mitosis escasas o ausentes.

Caracteres generales de los tumores malignos 1) Crecimiento rápido: (semanas a meses), puede haber mitosis abundantes; necrosis, por crecimiento discordante entre parénquima y estroma. En las neoplasias malignas de superficies cutáneas o mucosas la necrosis da origen a úlceras (tumores ulcerados).

2) Crecimiento infiltrativo e invasor, destructor: (figura 5.8). Mal delimitados, irregulares según la resistencia relativa de los diversos tejidos a la invasión: el tejido conectivo laxo y el lumen de pequeños vasos linfáticos ofrecen poca resistencia a la invasión; las paredes arteriales, el hueso y el cartílago ofrecen mayor resistencia, pero pueden también ser invadidos.

Figura 5.8. Aspecto microscópico de un tumor maligno del esófago (carcinoma espinocelular) ma l delimitado, con invasión de la lámina propia y submucosa. Las células neoplásicas invaden el estroma y vasos sanguíneos. Al centro, br ote tumoral con "perla córnea".

La invasión se ha estudiado mejor en las neoplasias malignas epiteliales. Se ha determinado que la invasión tiene como fase crítica la penetración de la membrana basal. Se han identificado tres etapas:

a) la unión a la matriz extracelular (MEC). La unión inicial de las células tumorales incluye interacción con componentes tales como fibronectina, laminina, proteoglicanos y colágenos. Otras moléculas son las integrinas, que al unirse a fibronectina, por ejemplo orientarán componentes del citoesqueleto alteran do la forma de la célula;

b) degradación de la MEC. Después de unirse, las células neoplásicas secretarían enzimas que lisan colágeno IV, fibronectina y proteoglicanos. Las células neoplásicas producen tres tipos de proteasas: serina-proteinasas (activador de plasminógeno), cisteína proteinasas (catepsina) y metaloproteasas (estromalisina). Además, las células tumorales pueden estimular la secreción de colagenasa I por fibroblastos. Las metaloproteinasas pueden ser secretadas por el tumor o más frecuentemente por fibroblastos del estroma bajo estímulo de las células tumorales mismas. Estas mismas células secretan inhibidores de metaloproteinasas, que inactivan tanto la proenzima como la enzima activa, de tal manera que la proteólisis resulta de un balance entre ambas acciones;

c) movimiento en tejido intersticial. Las células neoplásicas producen un factor autocrino de motilidad (AMF) que induce pseudopodios ricos en receptores para laminina y fibronectina. Se han identificado factores quimiotácticos (solubles) y haptotácticos (insolubles) que aumentan la motilidad celular. Varios factores estimulan la motilidad in vitro, i.e. factores secretados por el tumor, factores derivados del huésped, factores de crecimiento y componentes de la membrana basal como colágeno, laminina y fibronectina. Las células se mueven en forma ameboidea de forma similar a los leucocitos. Los mecanismos moleculares que controlan la motilidad y el control bioquímico del ensamblaje del citoesqueleto se desconocen.

Formas especiales de invasión a) Permeación linfática en la que el tumor invade hasta introducirse en un vaso linfático y crece en su lumen formando un cordón continuo de células neoplásicas que llega hasta un ganglio linfático. Desde allí puede proseguir por los vasos linfáticos y extenderse a ganglios u órganos distantes. Un ejemplo particular es la permeación linfática difusa (carcinomatosis linfática) del pulmón o linfangiosis carcinomatosa, en que los tabiques interlobulillares pulmonares aparecen ensanchados y la pleura muestra un reticulado lechoso muy prominente debido al engrosamiento de los vasos linfáticos invadidos.

b) Permeación venosa es la extensión del tumor por el lumen de vasos venosos, mediante un mecanismo similar al anterior. Ejemplos: vena porta en cáncer hepático, cava inferior en cáncer renal.

3) Células heterotípicas. Aunque parecidas a las del tejido de origen, las del tumor maligno presentan variaciones (heterotipía). Estas variaciones se encuentran en las células parenquimatosas de una misma neoplasia y en células de distintas neoplasias del mismo tipo. Así como la neoplasia es una caricatura del tejido original, sus células son una caricatura de las células normales.

Caracteres de la heterotipía celular (caracteres citológicos de malignidad) La célula en general muestra (figura 5.9) anisocitosis o variaciones de tamaño,

Figura 5.9. Heteroptipía celular. Izquierda: células exfoliadas del epitelio escamoso de cuello uterino normal. Derecha: células heterotípicas exfoliadas de un carcinoma espinocelular.

polimorfismo o variaciones en la forma, desde células redondeadas o isodiamétricas a células muy irregulares (ejemplo: células «en renacuajo») y mayor relación núcleo/citoplasma y nucléolo/núcleo. El citoplasma es en general más escaso y basófilo (menor diferenciación), en ocasiones abundante y con diferenciación anormal (células queratinizadas en el cáncer del epitelio esofágico, células en anillo de sello en cánceres de epitelios mucosecretores, células con gránulos de sustancia insulino símil en cáncer del epitelio bronquial). En algunos cánceres aparecen en el citoplasma moléculas que normalmente se detectan sólo en la vida embrionaria o fetal (antígeno carcinoembrionario en el epi telio intestinal; alfa-fetoproteína en los hepatocitos). El núcleo en general es único, a veces doble o múltiple. Muestra anisocariosis o tamaños variables, polimorfismo o núcleos redondeados a extremadamente irregulares, el borde nuclear es irregular aserrado o plegado y frecuente es la hipercromasia, o sea cromatina en granos o grumos gruesos, adosada al borde nuclear («membrana nuclear de grosor irregular»).

El nucléolo es único múltiple y está aumentado de tamaño y de forma irregular. Las figuras mitóticas puede ser anormales con husos tripolares o tetrapolares, o con dispersión anárquica de los cromosomas. Las alteraciones descritas como componentes de la heterotipía pueden reunirse en dos grupos: uno de anaplasia (menor tamaño, forma cuboídea o esferoídea, basofilia, núcleo grande, hipercromasia, nucléolo prominente); otro que podemos llamar de monstruosidad (formas y tamaños irregulares), No todos los caracteres de heterotipía se encuentran siempre en toda célula o en todo tumor maligno. Aparte las alteraciones morfológicas que hemos agrupado bajo el concepto de heterotipía, existen otras anormalidades morfológicas y funcionales de las células malignas, a saber alteraciones de los cromosomas y alteraciones observadas en estudios in vitro en las llamadas células trasformadas.

Alteraciones de los cromosomas Puede estar alterado el número y la estructura de cromosomas de células del parénquima tumoral, lo que no se observa en otras células del individuo.

a) Alteraciones del número: la mayoría de las células neoplásicas malignas son diploides (46); sin embargo, en algunos tumores se encuentran células poliploides (múltiplo entero de 23) y aneuploides (número de cromosomas que no es múltiplo entero de 23). Se ha visto que en las fases de transición entre tejido normal y cáncer, uno de los fenómenos que aparece es la presencia de células aneuploides. También en muchos cánceres se ha visto que, a mayor proporción de células aneuploides, mayor es la agresividad del tumor.

b) Alteraciones de la estructura: la mayoría de los tumores malignos tiene células con algún defecto cromosómico: en aproximadamente la mitad de los casos tal defecto es recurrente, es decir, hay un cromosoma «marcador». Las alteraciones más conocidas son deleciones y traslocaciones. Ejemplo: en 80 a 90% de las leucemias granulocíticas crónicas se observa en las células el cromosoma Philadelphia. Corresponde a un cromosoma 22 anómalo,

pequeño, que resulta de una traslocación recíproca: un segmento largo del cromosoma 22 se trasloca al cromosoma 9 y un segmento corto del cromosoma 9 al cromosoma 22; en la mayoría de los casos de linfoma de Burkitt se observa una traslocación de un segmento del cromosoma 8 al cromosoma 14.

LA CELULA TRANSFORMADA Es el equivalente in vitro de la célula maligna. Ocurre en células en cultivo y representa la adquisición de una serie de propiedades directa o indirectamente correlacionadas con su capacidad de formar tumores cuando se inyectan en animales apropiados. Sus caracteres más importantes son a) menor dependencia de los factores de crecimiento presentes en el medio de cultivo, b) «Inmortalidad» con potencial ilimitado para dividirse (las células humanas diploides normales se multiplican vigorosamente durante más o menos 40 generaciones; después su capacidad declina y eventualmente mueren), c) aneuploidía, d) maduración incompleta o ausente, e) pérdida de la inhibición de contacto; la inhibición de contacto es el cese del movimiento de una célula cuando se pone en contacto con otra, f) pérdida de la dependencia de anclaje, o sea que no necesitan un medio sólido para multiplicarse sobre él, g) pérdida de la inhibición de densidad y se multiplican aunque haya muchas células, h) alteraciones de las membranas como pérdida o adquisición de microvellosidades, alteraciones en las uniones celulares, modificaciones en las glicoproteínas y enzimas que afectan el transporte de membrana, modificaciones en glicolípidos y lípidos que afectan a la permeabilidad, receptores de superficie y antígenos.

4) Trastornos metabólicos generales. Algunos de los factores que contribuyen a las manifestaciones de orden general en pacientes con cáncer, son los siguientes:

A) Por condiciones locales: a) estenosis en pacientes con tumores de esófago o estómago: caquexia b) úlcera del tumor: sangramiento, infección.

B) Por efectos a distancia no atribuibles directamente al tumor o a sus metástasis. Estos efectos son expresión de una actividad metabólica, inmunológica o secretora de la neoplasia que se manifiesta como síndromes paraneoplásicos. Ejemplos:

a) Alteraciones hemáticas: leucocitosis, hemólisis, poliglobulia, pancitopenia. b) Alteraciones cardiovasculares: trombosis, tromboflebitis, endocarditis trombótica. c) Trastornos endocrinos: síndrome de Cushing, hipoglicemia. d) Miopatías, neuropatías, glomerulopatías. e) Lesiones cutáneas.

C) Por angustia o depresión: anorexia. 5). Metástasis

Las células de las neoplasias malignas tienen la capacidad de dar origen a metástasis. Metástasis es la transferencia de una enfermedad o proceso patológico desde un órgano o sector a otro no directamente conectado con el primero. Metástasis tumoral es la extensión discontinua de un tumor a territorio más o menos alejado de la neoplasia primaria, formándose un tumor secundario cuyas células parenquimatosas son semejantes a las del tumor de origen y no a las del órgano en que asienta la metástasis. Las fases en la producción de una metástasis son las siguientes

1) desprendimiento (separación celular) 2) invasión 3) penetración vascular 4) transporte intravascular 5) embolización con muerte celular 6) embolización con crecimiento (colonización) Según el medio de transporte de las células tumorales se reconocen tres tipos principales de metástasis: linfógenas (vía linfática), hematógenas (vía sanguínea) y transcelómicas (a través del líquido de una cavidad serosa o del líquido cefalorraquídeo).

Metástasis linfógenas En general son las más frecuentes. Las células tumorales penetran en un pequeño vaso linfático, que carece de membrana basal, y son transportadas por la linfa hasta el ganglio linfático regional; allí pueden proliferar e invadir el ganglio constituyendo una metástasis ganglionar linfática. Desde ese ganglio puede seguir el proceso a otros ganglios más distantes. Las metástasis ganglionares se producen habitualmente en el sentido de la corriente linfática, por lo cual aparecen en general ordenadamente, primero en los ganglios que drenan el territorio del tumor primario y así sucesivamente, alejándose. Ejemplo: Si el tumor primario está en el cuadrante superior externo de la mama las primeras metástasis linfógenas deben buscarse en los ganglios de la axila; si el tumor primario está en el pulmón, las metástasis en los ganglios peribronquiales y luego hiliares.

Se estima que la mayoría de las células o grupos de células tumorales que llegan al ganglio son destruidos y no llegan a formar metástasis.

Metástasis hematógenas El tumor invade hasta penetrar en la pared de un vaso pequeño (vénula). Las células o grupos de ellas pasan a constituir un émbolo tumoral, que es

transportado para enclavarse finalmente en un vaso de menor calibre. Allí las células proliferan hacia afuera de dicho vaso y pasan a constituir la metástasis. Nótese que no son equivalentes los conceptos «émbolo tumoral» y «metástasis hematógena»: el primero implica circulación y enclavamiento en un vaso pequeño; la segunda, además, proliferación e invasión del tejido. Una pequeña minoría de los émbolos tumorales dan origen a metástasis. En estudios experimentales, el 99,9% de las células tumorales circulantes son destruidas; además, las células que dan origen a metástasis pertenecen a subpoblaciones especiales del tumor que han adquirido dicha propiedad. Según el sitio del tumor primario, las vías de metástasis sanguíneas y los órganos donde se establecen las metástasis se reconocen diferentes patrones de distribución de metástasis:

Modelo pulmonar. El tumor primario está situado en el pulmón, invade vénulas afluentes de las venas pulmonares, el émbolo llegará al corazón izquierdo y de allí por vía arterial puede llegar a cualquier órgano del cuerpo.

Modelo Cava. El tumor primario está ubicado en un órgano tributario del sistema cava, como la glándula tiroide s o el testículo. Debe esperarse que las metástasis «hijas» se produzcan en el pulmón. Desde allí pueden producirse metástasis «nietas» de acuerdo con el modelo pulmonar.

Modelo Porta. Cuando el tumor primario está en un órgano dependiente del sistema porta, como el colon ascendente o el páncreas, las metástasis «hijas» se producen en el hígado; de allí según el modelo cava se producen metástasis «nietas» en el pulmón, desde donde pueden producirse metástasis «bisnietas» en cualquier órgano.

Modelo Venas Vertebrales. El sistema de la venas vertebrales, que posee un plexo intrarraquídeo y otro extrarraquídeo, tiene la particularidad de presentar anastómosis ascendentes entre los distintos segmen tos de la columna vertebral, las que en último término llegan a desembocar en los senos venosos de la duramadre. Al mismo tiempo, este sistema, tributario de la vena ácigos, posee anastómosis con el sistem a venoso dependiente de las venas cavas: normalmente la direcci ón del flujo sanguíneo es desde las venas vertebrales hacia la vena cava. Sin embargo, cuan do hay aumento de la presión intratorácica o intraabdominal, por ejem plo en un acceso de tos o en presencia de ascitis, el flujo se invierte hacia las venas vertebrales. Esto explica que en algunos pacientes con cáncer se encuentren metástasis en los huesos de la pelvis , en las vértebras e incluso en el cerebro, sin que haya metástasis pulmonares. Esto ocurre con alguna frecuencia, por ejemplo, en los cánceres de mama.

Metástasis transcelómicas Generalmente se producen a partir de un cáncer primario de un órgano ve cino a una serosa (ejemplos: pulmón a pleura y pericardio, estómago o vesícula b iliar a peritoneo). A veces las metástasis peritoneales son la primera manifestac ión clínica del tumor (por ejemplo en algunos cánceres primarios del ovario). La siembra de múltiples metástasis en el peritoneo recibe generalmente el nombre de carcinomatosis peritoneal.

La siguiente lista muestra, en orden de frecuencia, la distribución de las metást asis de un conjunto de cánceres de distintos orígenes:

METASTASIS

VIA PRINCIPAL

1. Ganglios linfáticos regionales

linfógena

2. Hígado

hematógena

3. Pulmón

hematógena

4. Peritoneo

transcelómica

5. Ganglios linfáticos distantes

linfógena

6. Hueso

hematógena

7. Suprarrenales

hematógena

8. Pleura

transcelómica

9. Cerebro

hematógena

Como se aprecia en esta lista, la explicación de los «tipos o modelos» de metástasis hematógenas ofrece un si stema lógi co para predecir donde se producirá más probablemente una metás tasis de acuerdo con principios hemodinámicos elementales. El hígado es el órgano más frecuentemente comprometido por metástasis en nuestro medio, debido a la frecuencia de cáncer de órganos dependientes del sistema po rta, en particular el cáncer gástrico. Llama la atención la escasa frecuencia de metástasis hematógenas en órganos muy vascularizados como el bazo y el riñón, o muy extensamente distribuidos como la piel y los músculos esqueléticos. Esto revela que en la producción de metástasis no sólo rigen las leyes de la distribución sanguínea, sino que existen condi ciones locales que favorecen o inhiben el desarrollo de metástasis. Esta mayor receptividad depende de algunas propiedades de la superficie de las célula s neoplásicas como la presencia de moléculas de adhesión.

Otras vías de metástasis Es posible la diseminación de tumores por vía combinada linfo-hematógena, ya sea por invasión de vasos sanguíneos desde un ganglio linfático o siguiendo l as vías naturales de drenaje de conductos linfáticos en las ven as del cuello.

Las metástasis por implante o inoculación se observan en cicatrices de enfermos operados por un cáncer visceral. Se supone que las células tumorales han sido implantadas por la aguja del cirujano al cerrar la piel. Esta vía de metástasis es poco frecuente en la actualidad debido al cuidado que tienen los cirujanos. Sin embargo, existen casos excepcionales de inoculacón en la piel de cirujano por heridas o incisiones accidentales durante el acto operatorio. Posiblemente la mayoría de las recidivas tumorales en cicatriz operatoria se deben a la extirpación incompleta del tumor, en que la reaparición se desarrolla a partir de una permeación linfática o de tumor residual. La metástasis por vía canalicular se observa con cierta frecuencia en pacientes con un cáncer de intestino grueso, del estómago o de la vía urinaria, en los que se produce otro carcinoma en el mismo órgano. Antiguamente se suponía que se trataba de metástasis a partir de células desprendidas del tumor primario y transportadas por el lumen del órgano hasta dar una metástasis. Hoy se ha comprobado que lo más frecuente es que el segundo tumor corresponda a una extensión del primero por invasión de la c apas subyacentes a la mucosa, o por permeación linfática; igual de frecuente en dichos órganos es la aparición de un segundo tumor primario; de hecho, los pacientes con antecedente de cáncer de los órganos mencionados constituyen un grupo de alto riesgo para el desarrollo de otro tumor primario en otro sector de la misma mucosa (neoplasia metacrónica). En algunos pacientes es posible que no se siga la lógica de las metástasis; p or ejemplo que existan metástasis en diversos órganos sin que se encuentren metástasis pulmonares (metástasis «en salto»). Sin embargo, esto debe considerarse excepcional y el médico debe agotar los medios para encontrar metástasis según la secuencia habitual.

Grado de malignidad de las neoplasias Entre los factores que determinan el grado de malignidad de una neoplasia y po r lo tanto el pronóstico se mencionan los siguientes:

1)Tipo histológico del tumor. Ejemplo: el carcinoma basocelular es menos maligno que el melanoma.

2)Etapa clínica, que corresponde a la extensión de la neoplasia, ya sea limitada al órgano comrometido o si se ha diseminado y cuál es la extensión de esta diseminación .

3)Grado de anaplasia del tumor.

CLASIFICACIO N HISTOLÓGICA DE LOS TUMORES La clasificación histológica corresponde a la caracterización morfológica microscópica de las neoplasias. Para ello se consideran elementos de diferenciación celular y grado de diferenciación. Se reconocen la s siguientes categorías principales: a. b. c. d. e. f.

Tumores epiteliales Tumores de tejidos de sostén, músculo y vasos Tumores de tejidos linforreticulares y he matopoyéticos Tumores de tejido nervioso Tumores de melanocitos Tumores de células germinales

TUMORES EPITELIALES Pueden ser de epitelio plano estratificado, epitelio cilíndrico y glandular, epitelio de transición y de células endocrinas.

a. De epitelio plano estratificado Entre los benignos se cuentan el papiloma espinocelular y el papiloma basocelular. Los malignos son el car cinoma espinocelular y el carcinoma basocelular.

El papiloma espinocelular o papiloma córneo (figura 5.10) se observa en la piel, menos frecuentemente en mucosa bucal, cuello uterino, laringe, esófago.

Figura 5.10. Esquema de un papiloma escamoso de la piel. Tumor solevantado (exofítico). El parénquima tum oral consta de epitelio escamoso (en negro) más grueso que la epidermis adycente. El estroma (dermis) forma ejes con papilas elongadas (papilomatosis). El parénquima está constituido por epitelio pavimentoso con mayor desarrollo del estrato espinoso y del estrato córneo. La proliferación t umoral del epitelio de revestimiento hace que éste forme pliegues y repliegue s solevantados a manera de picachos de una cordillera, cuya superficie es el epit elio tumoral y cuyo espesor

está formado por el estroma subepitelial. Estos « picachos» son una caricatura exagerada de las papilas dérmicas: de ahí el nombre de papilomas. Estos papilomas corresponden a formas de numerosas lesiones que corresponden a infección viral (verruga vulgar, condiloma acuminado), neoplasia intraepitelial de diversos grados (queratosis actínica) y hamartomas (nevo epidérmico). El papiloma basocelular se observa sólo en la piel y se le conoce como «queratosis seborreica». El parénquima está constituido por queratinocitos basaloides similares a las células del estrato basal de la epidermis. Las papilas resultantes son más anchas y romas. El carcinoma espinocelular se observa en piel, mucosas revestidas por epitelio plano estratificado y mucosa bronquial con metaplasia escamosa. El parénquima está formado por brotes sólidos de tejido epitelial en forma de islotes inmersos en el estroma o como bandas anastomosadas. El parénquima presenta el ementos de diferenciación como células poligonales, puentes intercelulares y queratinización. La queratinización o diferenciación córnea puede encontrarse en la superficie del tumor, a manera de un estrato córneo grueso más o menos exagerado; también puede encontrarse queratinización en el espesor de los brotes tumorales, en forma de células queratinizadas aisladas (disqueratocitos) o de «perlas córnea s»: éstas son conjuntos esféricos de varias capas concéntricas de células queratinizad as aplanadas con núcleos visibles. El carcinoma basocelular se observa sól o en la piel. El parénquima está formado por brotes de tejido epitelial constituido por células pequeñas con escaso citoplasma, similares a las del estrato basal de la epidermis (células basaloides). E l carcinoma basocelular tiene crecimiento invasor, pero no da metástasis.

b. De epitelios cilíndricos y glandulares Entre los benignos se cuentan el adenoma tubular, el adenoma papilar, el adenoma folicular y el adenoma trabecular.

De los malignos los más importantes son el adenocarcinoma tubular, el adenocarcinoma papilar, el adenocarcinoma de células en anillo de sello, e l carcinoma folicular y el carcinoma trabecular. Clásicamente se ha hablado de adenocarcinoma para designar solamente a los carcinomas con formación de estructuras neoplásicas tubulares. Aunque este criterio persiste en la terminología médica habitual, el concepto de adenocarcinoma tiende a ser más amplio, in cluyendo tumores como el carcinoma de células en anillo de sello, debido a caracteres secretorios identificables en la célula neoplásica aislada. Los tumores tubulares son aquellos en los que las células epiteliales neoplásicas se disponen de un lumen, formando estructuras cilíndricas huecas más o menos irregulares y ramificadas, remedando conductos o glándulas. Las estructuras tubulares neoplásicas están rodeadas por el estroma. Ejemplos: adenoma tu bular de colon o de glándula salival (figura 5.11), adenocarcinoma tubular del estóma go o de la mama.

Figura 5.11. Aspecto microscópico de un tumor epitelial benigno tubular (adenoma tubular). El parénquima formado por células cilíndricas conforman túbulos, los que aparecen en cortes transversales y oblicuos.

En los tumores papilares las células epiteliales neoplási cas se disponen alrededor de finos ejes de estroma conectivo remedando vellosid ades cuando son simples y remedando las ramas de un árbol cuando son ramificad as. Ejemplos: adenoma papilar (o velloso) del colon, carcinoma papilar de la glá ndula tiroides (figura 5.12).

Figura 5.12. Aspecto microscópico de un adenocarcinoma papilar. Las células epiteliales cilíndricas están dispuestas alrededor de ejes conjuntivos vascularizados (papilas), algunos ramificados.

Los tumores foliculares se caracterizan por células epiteliales tiroideas neoplásicas que forman esferas que contienen coloide: adenoma folicular (figura 5.13) y carcinoma folicular de la glándula tiroides.

Figura 5.13. Aspecto microscópico de un adenoma folicular tiroideo. Las células cilíndricas forman folículos qu e contienen coloide (e n negro).

Los tumores trabeculares tienen los elementos neoplásicos que se disponen en cordones o láminas de dos o más células d e espesor, delimitados por sinusoides. Ejemplos: adenoma trabecular de la suprarrenal, carcinoma trabecular del hígado.

El adenocarcinoma de células en anillo de sello tien e células neoplásicas mucosecretoras distendidas por mucina, con el núcleo rechazado hacia la perif eria, tienden a infiltrar en forma aislada el estroma (figura 5.1 4). Ejemplo: adenocarcinoma de células en anillo de sello del estóm ago.

Figura 5.14. Aspecto microscópico de adenocarcinoma de células en anillo de sello. Células neoplásicas aisladas, redondeadas y citoplasma distendido por mucina; núcleo desplazado hacia la periferia.

Las células neoplásicas de los adenomas y de los adenocarcinomas tienen caracteres de diferenciación, morfológicos y funcionales, similares a l os del correspondiente tejido normal. Por eso es posible encontrar secreción de mucina en adenocarcinomas de colon y producción de bilis en carcin omas trabeculares del

hígado. Los adenomas de las glándulas endocrinas pueden producir g randes cantidades de hormona que llevan a una hiperfunción. Ejemplo s: hiperparatiroidismo por adenoma de paratiroides, hipog licemia por adenoma de células b de islotes de Langerhans. Macroscópicamente, los adenomas en el espesor de gl ándulas son redondeados, bien delimitados. Los de mucosas se presentan en form a de "pólipo" (figura 5.15). Pólipo es un término descriptivo que se refiere a una fo rmación redondeada solevantada circunscrita en una mucosa; puede tener u na base ancha (pólipo sésil) o estar provisto de un delgado tallo (pólipo pedicu lado). Un pólipo puede corresponder a una malformación, a un proceso inflama torio, a una hiperplasia focal o a una neoplasia.

Figura 5.15. Representación esquemática de adenomas del intestino grueso. A la izquierda, adenoma tubular con forma macroscópica de pólipo sésil. Centro: adenoma tubular con forma de pólipo pediculado. Izquierda: Adenoma papilar con forma de pólipo sésil velloso.

c. De epitelio de transición La forma benigna se denomina papiloma de células de transición y la maligna carcinoma de células de transición.

Estos tumores son propios de las mucosas revestidas por urotelio. El parénquima consiste en un epitelio de varias capas, similar al de transición, con células «paraguas» en la capa superior. En los papilomas y en los carcinomas mejor diferenciados de este grupo las células neoplásicas se disponen alrededor de fin os ejes de estroma conjuntivo, lo que les confiere un aspecto velloso como un crisantemo.

d. De células endocrinas aisladas En general son malignos. Los de bajo grado de malignidad se denominan carcinoides y los de mayor grado de malignidad carcinomas neuroendocrino s.

Las células endocrinas aisladas forman parte del sistema neuroendocrino difuso. Están ubicadas en diversos órganos como tiroides, páncreas, e stómago, intestino y bronquios. La mayoría de ellas se encuentran en ubicación intraepitelial en

órganos que derivan embriológicamente del tubo digestivo primitivo. Secretan principalmente polipéptidos vasoactivos y además catecolaminas. Los carcinoides son tumores malignos de crecimiento l ento. Están formados por células cuboideas que se disponen en túbulos o en cordones o en masas só lidas. En el citoplasma se reconocen gránulos neurosecretorios identificables con sales de plata o con microscopía electrónica el ectrónica (gránulos de núcleo denso; "dense core"). Ejemplo: carcinoide del apéndice cecal, del ileon, del bronquio. Los carcinoides pueden producir grandes cantidades de aminas o polipéptidos. Ejemplo: serotonina. Los carcinomas neuroendocrinos están formados por células pequeñas, que en el examen de rutina con microscopía óptica aparecen indiferenciadas, dispuestas en brotes sólidos y se les llama también carcinomas anaplásticos de células pequeñas. Pueden tener gránulos neurosecretorios en el citoplasma y también producir sustancias con acción hormonal. Ejemplo: síndrome de Cushing por un carcinoma neuroendocrino bronquial.

Caracteres Generales de los Carcinomas Los carcinomas son los tumores epiteliales malignos. Son los tumores malignos más frecuentes y constituyen alrededor del 80% de todos los cánceres. Se presentan en general en pacientes mayo res de 45 años, la mayoría en la séptima década de la vida.

En general se diseminan primero por invasión local, luego por metástasis linfógenas y después por metástasis hematógenas. Macroscópicamente son de consistencia firme, color blanco amarillento o grisáceo, superficie de corte granulosa y opaca; los gránulos corresponden al parénquima neoplásico. Los carcinomas de la piel y de las superficies mucosas se presentan en tres formas macroscópicas principales (figura 5.16): solevantados, poliposos o exofíticos, ulcerados y endofíticos o de forma macroscópica «infiltrativa».

Figura 5.16. Esquema de las formas macroscópicas de carcinomas originados en mucosas. a) carcinoma poliposo; b) carcinoma poliposo vel loso; c) carcinoma ulcerado; d) carcinoma endofítico infiltrativo. Se ha demostrado estadísticamente que en carcinomas del mismo si tio, tipo histológico y etapa de diseminación, el pronóstico está relacionado con el grado de anaplasia del tumor primario. Por tal razón Broders clasificó los carcinomas espinocelulares, tubulares y de células de transición, respectivamente, en 4 grados, según la proporción de células anaplásicas que tuviera cada uno.

Grados de Broders. Grado I : no más de 25% de las células son inmaduras Grado II : 25 a 50% de las células son inmaduras Grado III : 50 a 75% de las células son inmaduras Grado IV : más del 75% de las células son inmaduras Como la identificación y conteo de cada célula inmadura es un proceso poco práctico, actualmente se tiende a graduar los carcinomas de cada tipo en tres grupos: bien diferenciado, medianam ente diferenciado o poco diferenciado, atendiendo más bien a los caracteres de diferenciación como presencia de puentes intercelulares y de queratina; grado en que los túbulos, folículos o trabéculas se asemejan a los del órgano normal (figuras 5.17 y 5.18).

Figura 5.17. Aspecto histológico de un adenocarcinoma tubular bien diferenciado.

Figura 5.18. Aspecto histológico de un adenocarcinoma tubular poco diferenciado. Nótese los bordes sólidos y escasos túbulos. Hay carcinomas que no muestran ningún carácter de diferenciación que permita clasificarlos como espinocelulares, adenocarcinomas, carcinomas de células de transición, etc. Se les denomina carcinomas indiferenciados o anaplásticos (figura 5.19). Estos carci nomas son más inmaduros que un carcinoma gra do IV de Broders porque éste tiene aún algunas células que permiten clasificarl o como espinocelular, adenocarcinoma, etcétera.

Figura 5.19. Aspecto histológico de carcinoma indiferenciado.

TUMORES DE TEJIDOS DE SOSTÉN, MUSCULOS Y VASOS Se encuentran en tejidos derivados en general del mesénquima, ampliamente distribuidos en el organismo. Los posibles sitios de tumores primarios de este grupo se pueden sistematizar como sigue:

1) Tejidos de sostén, músculo y vasos de los aparatos y sistemas (Ejemplo: submucosa o túnica muscular propia del estómago o de la vejiga).

2) Esqueleto 3) Partes blandas. Las partes blandas comprenden el conjunto de tejidos extraesqueléticos que cubren los huesos de la cabeza, tronco y extr emidades, y los tejidos blandos internos. En consecuencia, las partes blandas están formadas por los múscul os voluntarios, por el tejido adiposo, tejido conectivo y vasos que rellenan los espacios entre músculos y entre aparatos y sistemas. Se incluyen también regiones como la dermis profunda e hipodermis, retroperitoneo, ó rbita ocular, etc.

Ejemplos de tumores de este grupo: Tumores fibroblásticos El fibroma es un tumor benigno de fibrobl astos, bien delimitado, en el que las células neoplásicas producen mayor o m enor cantidad de fibras colágenas. Ejemplo: fibroma ovárico.

El fibrosarcoma es un tumor maligno, más frecuente en partes blandas profu ndas, formado por fibroblastos he terotípicos que producen cantidad variable de fibras colágenas.

Se denomina fibromatosis a un grupo de proliferaciones de fibroblastos del tejido conectivo que tienen crecimiento infiltrativo, tendencia a la recidiva, sin heterotipí a ni metástasis. Las fibromatosis superficiales, por ejemplo las de la aponeurosis palmar o plantar, son de crecimiento lento y de pequeño tamaño. Las fibromatosis profundas, por ejemplo de las aponeurosis intermusculares de la extremidad inferior o del mesenterio, son de crecimiento más rápido, alcanzan un mayor tamaño y pueden comprimir estructuras adyacentes, como ocurre con los uréteres en la fibromatosis retroperitoneal. Las fibromatosis profundas se denominan actualmente tumores desmoides o fibrosarcomas de bajo grado de malignidad.

Tumores de células adiposas El lipoma es un tumor benigno, frecuente en la hipodermis, rodeado por una muy delgada cápsula de tejido conectivo. Formado por adipocitos maduros que no se agrupan en lobulillos con vascula rización variable.

El liposarcoma es un tumor maligno, más frecuente en partes blandas profundas de las extremidades o retroperitoneo. Formado por células adiposas con mayor o menor heterotipía: las mejor diferenciadas contienen lípidos en el citoplasma.

Tumores de histiocitos El histiocitoma benigno es frecuente en la dermis, mal delimitado, formado por células redondeadas o fusadas, algunas pueden tener lípidos en su citoplasma con aspecto espumoso. Tamb ién puede haber células gigantes multinucleadas.

El histiocitoma maligno se observa en partes blandas profundas en extremida des. Formado por elementos celulares heterotípicos equivalentes a los del histiocitoma benigno.

Tumores de vasos sanguíneos El hemangioma es un tumor benigno, frecuente en la piel, menos frecuente en hígado y bazo. Su parénquima consta de células endoteliales que forman estructuras capilares en racimos: e n el lumen de ellas hay sangre, pues estos tumores están conectados con los vasos que irrigan la zona (figura 5.20).

Figura 5.20. Aspecto histológico de hemangioma capilar. Grupos de capilares dilatados con escaso estroma. Eritrocitos intraluminales (en negro)

Macroscópicamente es mal delimitado, rojo o rojo vi noso y esponjoso al corte. Existen otras lesiones incluidas bajo el término hemangioma, que están constituidas por un conjunto de vasos capilares, vasos venosos y arteriales de paredes gruesas. Estas lesiones corresponden más bien a malformaciones y se denominan hamartomas vasculares (figura 5.21).

Figura 5.21. Aspecto histológico de un hamartoma vascular. Vasos sanguíneos de diverso tamaño y estructura. Algunos vasos de conformación mixta (arterio-venosa)

El hemangiosarcoma o angiosarcoma es un tumor maligno que se encuentra en piel, partes blandas de otras zonas, mama. Está constituido por células endoteliales heterotípicas que forman conjuntos de capilares con sangre en el lumen. El denominado sarcoma de Kaposi es una proliferación vascular secundaria a una infección por virus herpes tipo 8. Si bien se discute la naturaleza neoplásica de esta lesión, su comportamneinto se aproxima al de un angiosarcoma de bajo grado de malignidad. Es frecuente en Africa, poco frecuente en su forma esporádica en Occidente. Ha aumentado en frecuencia por su aparición en pacientes inmunodeprimidos, en particular en SIDA. Se presenta como múltiples lesiones cutáneas, generalmente en zonas distales de extremidades inferiores en forma de manchas rojo violáceas que evolucionan a nódulos dermohipodérmicos, algunos

de los cuales pueden ulcerarse. Microscópicamente se observa proliferación de células fusadas con áreas angiomatoides, hemorragia y depósitos de hemosiderina.

Tumores de vasos linfáticos El linfangioma es un tumor benigno formado por acúmulos de vasos linfáticos de pared muy delgada que contienen linfa. Se ve en partes blandas del tronco y extremidades, lengua, mejillas, vísceras. El linfangiosarcoma es el equivalente maligno, muy raro, que aparece en áreas con linfedema crónico, en particular como complicación de una extirpación quirúrgica radical de linfonodos axilares en cáncer de mama (síndrome de Stewart-Treves).

Tumores de músculo liso. El leiomioma es un tumor benigno bien delimitado, firme. Muy frecuente en útero, mucho menos frecuente en tubo digestivo y partes blandas. Formado por haces desordenados de músculo liso, lo que le confiere un aspecto macroscópico fasciculado en la superficie de corte. El leiomiosarcoma es un tumor maligno, se observa en útero, tubo digestivo, retroperitoneo, otras partes blandas, pared de vasos grandes. Formado por haces de células musculares lisas heterotípicas, con numerosas mitosis.

Tumores de músculo esquelético. El rabdomioma es un tumor benigno muy infrecuente, considerado por algunos una malformación que puede aparecer especialmente en la lengua y en el miocardio. El rabdomiosarcoma es un tumor maligno ubicado preferentemente en envolturas testiculares, retroperitoneo, extremidades, órbita. Formado por células musculares estriadas, en general inmaduras y polimorfas.

Tumores de cartílago. El condroma es un tumor benigno que se encuentra preferentemente en los huesos. Formado por células que producen matriz cartilagínea en la que quedan atrapadas en lagunas desordenadas. El condrosarcoma es un tumor maligno de los huesos formado por células heterotípicas que pueden formar una matriz cartilagínea, a veces de consistencia mixoidea (figura 5.22).

Figura 5.22. Aspecto histológico de condrosarcoma. Células neoplásicas heterotípicas en lagunas de matriz condroide (punteado). Numerosas mitosis atípicas.

Tumores de hueso. El osteoblastoma es un tumor benigno de los huesos, constituido por células que producen trabéculas desordenadas de matriz osteoide, en la que quedan incluidas y que puede calcificarse. El osteosarcoma es el tumor maligno de los huesos. Está constituido por células malignas capaces de formar matriz osteoide, que eventualmente se calcifica.

Caracteres Generales de los Sarcomas Los sarcomas son los tumores malignos de tejidos de sostén, músculo y vasos. Son poco frecuentes y pueden aparecer en cualquier edad, pero en promedio los pacientes son más jóvenes que en el caso de los carcinomas. Se diseminan por invasión local y por metástasis hematógenas. Las metástasis linfógenas son menos frecuentes. Macroscópicamente pueden ser redondeados o de contorno policíclico, pero siempre son infiltrantes en el examen microscópico. Su aspecto y consistencia varía según los elementos de diferenciación propios de los productos

de las células parenquimatosas (lípidos, fibras colágenas, matriz extracelular), y de las áreas de necrosis y hemorragia que presenten. En general, a mayor anaplasia, peor pronóstico. Los sarcomas menos diferenciados suelen estar compuestos por células fusadas o redondas pequeñas, o bien grandes y muy polimorfas. Aquéllos en que no pueden encontrarse elementos de diferenciación se denominan sarcomas indiferenciados o anaplásticos.

TUMORES DE TEJIDOS LINFORRETICULARES Y HEMATOPOYETICOS Los tejidos linforreticulares comprenden los ganglios linfáticos, bazo, timo, los tejidos linfoides asociados con el tubo digestivo, la médula ósea en su función no hematopoyética, y linfocitos y macrófagos esparcidos en el organismo. Reúne a linfocitos y sus derivados (el sistema linfoide) y los macrófagos (el sistema fagocítico-mononuclear). El tejido hematopoyético ocupa la médula ósea; está formado por las células que dan origen a los eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas (figura 5.23).

Figura 5.23. Representación esquemática de lsa series de la médula hematopoyética. El desarrollo y diferenciación del tejido linfoide se resumen en las figuras 5.24 y 5.25.

Figura 5.24. Representación esquemática de las formas, ubicación y tipos de neoplasias de linfocitos B.

Figura 5.25. Representación esquemática de las formas, ubicación y tipos de neoplasias de linfocitos T. Los tumores de tejidos linforreticulares y hematopoyéticos son prácticamente todos malignos. Hay tres grupos principales de neoplasias: linfoma, leucemia y mieloma.

Linfoma Los linfomas (linfomas malignos) son un grupo de tumores que se originan en ganglios linfáticos, a veces pueden tener un origen extraganglionar como tubo digestivo, pulmón, piel bazo, médula hematopoyética, dondequiera que se encuentre tejido linfoide asociado a las mucosas. La célula tumoral del linfoma prolifera determinando un borramiento de la arquitectura del ganglio, que aparece macroscópicamente aumentado de tamaño, blando o a veces firme, al corte de color rosado y consistencia como de carne de pescado crudo. El linfoma se va extendiendo a otros grupos ganglionares vecinos, después a los alejados. Luego se extiende al bazo, hígado, médula ósea y otros órganos en forma de tumores metastásicos.

Hay dos grupos principales de linfoma: el linfoma de Hodgkin y linfoma noHodgkin.

Linfoma de Hodgkin o Enfermedad de Hodgkin (figura 5.26). En el linfoma de Hodgkin el parénquima tumoral está constituido por dos tipos de células de origen linfoide: las células de Hodgkin, que son grandes (alrededor de 20 micrones) con citoplasma relativamente abundante, núcleo grande vesiculoso, redondeado o irregular, membrana nuclear gruesa por marginación de cromatina y nucléolo prominente. Las células de Reed-Sternberg: gigantes (mayores de 50 micrones) con citoplasma abundante; en su forma característica tienen dos núcleos grandes vesiculosos con membrana nuclear gruesa; cada uno tiene un nucléolo prominente; los nucléolos están ubicados en una misma línea en un área vecina de ambos núcleos. El hallazgo de células de ReedSternberg características es necesario para hacer el diagnóstico de enfermedad de Hodgkin.

En el linfoma de Hodgkin suele haber predominio del estroma y las células neoplásicas no siempre son muy abundantes. El estroma está constituido principalmente por linfocitos pequeños; además se observan plasmocitos, granulocitos eosinófilos, histiocitos y fibras colágenas. Se reconocen cuatro variedades histológicas principales de linfoma de Hodgkin. En orden de mejor a peor pronóstico son las siguientes: predominio linfocítico, esclerosis nodular (figura 5.26), celularidad mixta y depleción linfocítica. Suele haber una relación entre la variante histológica y el grado de diseminación de la neoplasia en el momento del diagnóstico.

Figura 5.26. Esquema del aspecto histológico de un linfonodo con linfoma de Hodkin (variedad esclerosis nodular). En el recuadro, células de Hodgkin y de Reed-Sternberg.

Linfoma no-Hodgkin En el linfoma no-Hodgkin el tejido tumoral está constituido casi exclusivamente por las células neoplásicas; el estroma es muy escaso. En general, en cada linfoma hay un solo tipo de célula tumoral, la que corresponde a alguna etapa de diferenciación de las células linfoides. Sin embargo, estas células malignas no expresan por completo el fenotipo normal y suele haber diferencias en la distribución de los antígenos de diferenciación que caracterizan a cada tipo de célula linfoide normal.

Alrededor de dos tercios de los linfomas no-Hodgkin corresponden a proliferación de células derivadas de linfocitos B; el resto corresponden principalmente a células linfoides de estirpe T.

Las células neoplásicas del linfoma no-Hodgkin infiltran el ganglio linfático y borran así su arquitectura normal. La infiltración puede ser uniforme en todo el ganglio (linfoma difuso), o bien pueden formar múltiples acúmulos esferoideos que remedan folículos linfáticos (linfoma nodular) (figura 5.27).

Figura 5.27. Aspecto histológico a bajo aumento de linfonodo con linfoma no Hodgkin. Izquierda: linfoma nodular, derecha: linfoma difuso.

Hay varios subtipos de linfomas no-Hodgkin, que se clasifican según el tipo de célula tumoral. El tipo de célula determina la gravedad del linfoma, por lo que se reúnen en tres grupos según el grado histológico de malignidad. Ejemplos de linfoma no-Hodgkin:

1) Bajo grado histológico de malignidad: Linfoma folicular, Linfoma linfoplasmocítico, Linfoma centrocítico.

2) Grado histológico intermedio de malignidad: Linfoma centrocítico y Linfoma centroblástico.

3) Alto grado histológico de malignidad: Linfoma inmunoblástico, Linfoma linfoblástico, Linfoma de Burkitt.

Diferencias entre linfoma de Hodgkin y linfoma no-Hodgkin: 1) Se considera que las variedades del linfoma de Hodgkin son manifestaciones de una misma enfermedad (enfermedad de Hodgkin). Los distintos linfomas noHodgkin serían diferentes enfermedades.

2) El linfoma de Hodgkin se disemina en forma ordenada: de un grupo ganglionar a los otros, según la disposición de la circulación linfática; luego al bazo, hígado, médula hematopoyética, etcétera. Los linfomas no-Hodgkin se diseminan en orden no siempre predecible.

3) Ambas clases de linfoma comprometen de preferencia grupos ganglionares centrales o axiales (cervicales, mediastínicos); sin embargo, en los linfomas noHodgkin se comprometen con cierta frecuencia ganglios periféricos (inguinales, axilares).

4) El linfoma de Hodgkin casi nunca compromete el anillo de Waldeyer y los ganglios mesentéricos. Los linfomas no-Hodgkin pueden afectarlos.

5) Aunque la gran mayoría de todos los linfomas son de origen ganglionar, los linfomas no-Hodgkin a veces tienen un origen extraganglionar; los linfomas de Hodgkin casi nunca.

Leucemia Leucemia es una proliferación maligna de células de la médula hematopoyética, en que predominan los glóbulos blancos y sus precursores. Las leucemias se caracterizan por infiltración difusa de la médula hematopoyética por células tumorales, presencia de células tumorales en la sangre (10.000 a más de 500.000 leucocitos por mm cúbico en sangre circulante), e infiltración tumoral de distintos órganos por células tumorales dispersas en focos mal delimitados o en forma difusa. La manifestación clínica de las leucemias se debe principalmente a las consecuencias de la ocupación de la médula hematopoyética y a la falta de leucocitos funcionalmente adecuados (anemia, tendencia a las hemorragias y principalmente infecciones).

Según su evolución clínica, las leucemias se dividen en:

o agudas: sin tratamiento llevan a la muerte en menos de seis meses. Las células neoplásicas son en general más anaplásticas (blásticas).

o crónicas: sin tratamiento llevan a la muerte en un plazo mayor de seis meses. Las células neoplásicas son menos anaplásticas. Según el tipo de leucocito que prolifera las leucemias se dividen en dos grupos principales leucemia mieloide y leucemia linfoide.

Mieloma El mieloma es una proliferación tumoral de plasmocitos con menor o mayor grado de heterotipía, que infiltran difusamente la médula hematopoyética; además se producen en la médula masas tumorales con mayor densidad de células neoplásicas, las que determinan destrucción local de hueso, presumiblemente a través de la activación de los osteoclastos. Estas zonas predisponen a las fracturas. Como son numerosas en distintas partes del esqueleto, se denomina a la enfermedad 'mieloma múltiple'. En el mieloma múltiple puede haber además infiltración tumoral de bazo y ganglios linfáticos.

Las células plasmáticas neoplásicas producen inmunoglobulina. En cada paciente todas producen el mismo tipo de inmunoglobulina, lo que significa que es una proliferación monoclonal, o sea todas derivan de una sola célula. En la mayoría de los casos la inmunoglobulina es la IgG; también se producen fragmentos de cadenas livianas de inmunoglobulina que, al ser eliminadas en la orina constituyen la proteína de Bence-Jones. En los pacientes con mieloma puede haber amiloidosis. Se denomina mieloma solitario a un tumor de plasmocitos único en el esqueleto. Suele progresar a mieloma múltiple. Se denomina plasmocitoma a un tumor único de plasmocitos, muy infrecuente, de situación extraesquelética, generalmente en las vías aéreas superiores. No tiende a progresar a mieloma múltiple.

Tumores de tejido nervioso Se estudian en el curso de Anatomía Patológica.

TUMORES DE MELANOCITOS Los tumores benignos de melanocitos se denominan nevos melanocíticos o lunares. El tumor maligno de melanocitos se denomina melanoma maligno. Los nevos melanocíticos se encuentran en la piel y más raramente en la conjuntiva ocular, en la mucosa bucal y en órganos genitales externos. Desde el punto de vista histológico se reconocen tres tipos principales de nevos melanocíticos de la piel, que parecen corresponder a etapas evolutivas de la lesión (figura 5.28): Nevo de unión (nevo juncional) Nevo dermo-epidérmico (nevo compuesto) Nevo dérmico.

Figura 5.28. Aspecto histológico de tumores melanocíticos. 1) nevo de unión; 2) nevo dermo-epidérmico o compuesto; 3) nevo dérmico; 4) melanoma maligno.

Melanoma maligno El melanoma maligno se origina en la piel, ojo (casi siempre en la coroides), genitales externos y mucosas oral y rectal.

El melanoma de la piel se manifiesta macroscópicamente como una mancha café negruzca que crece, con áreas hiperpigmentadas e hipopigmentadas y borde irregular; puede tener áreas solevantadas o ulcerarse. Una proporción importante de los melanomas se manifiesta como un crecimiento más o menos rápido en una lesión de tipo névico que puede haber estado presente durante muchos años. El melanoma se origina en los melanocitos del estrato basal de la epidermis, desde donde las células tumorales invaden los estratos suprabasales de la epidermis y la dermis e hipodermis (figura 5.28). Las células neoplásicas tienen la capacidad de formar melanina, lo que se comprueba ultraestructuralmente por la presencia de melanosomas, y macroscópicamente por el color gris o negruzco del tumor primario y de sus metástasis. Da metástasis por vía linfógena y por vía hematógena. Cuando el melanoma da metástasis hematógenas suele diseminarse ampliamente, incluso a sitios en los cuales las metástasis son raras, por ejemplo intestino delgado y miocardio. Hay que tener en cuenta cuatro hechos peculiares que pueden ocurrir en los melanomas:

a) en presencia de metástasis extensas el tumor primario puede ser pequeño y ubicado en zonas ocultas, por ejemplo, interdigital;

b) aun en presencia de metástasis, el tumor primario puede involucionar espontáneamente y en su lugar sólo se encuentra fibrosis y macrófagos con melanina;

c) las células del tumor primario o de las metástasis pueden no contener melanina («melanoma amelánico»): se demuestran los melanosomas al microscopio electrónico;

d) las células del parénquima tumoral pueden ser cuboídeas como las de un carcinoma, fusadas remedando un sarcoma, o acentuadamente anaplásticas o polimorfas como las de cualquier tumor maligno indiferenciado.

TUMORES DE CELULAS GERMINALES Se postula que se originan, en último término, a partir de células germinales primordiales que migran durante la embriogénesis desde la pared del saco vitelino hasta el esbozo de las gónadas, siguiendo un trayecto a través del mesenterio del intestino posterior. Esta hipótesis histogenética se basa en los siguientes hechos:

a) la ubicación preponderantemente gonadal de la mayoría de ellos (son más frecuentes en ovario y en testículo)

b) la ubicación de otros en zonas de la línea media del cuerpo, por ejemplo mediastino y retroperitoneo, que pueden corresponder al trayecto de la migración de células germinales

c) se han visto y se han producido experimentalmente pequeños tumores de este grupo en el túbulo seminífero. No puede descartarse la posibilidad de que algunos tumores de este grupo puedan originarse de células somáticas multipotentes.

Los principales tumores son los siguientes: a. Indiferenciado El Disgerminoma es un tumor maligno que se observa en ovario y con mayor frecuencia en el testículo, donde recibe el nombre de seminoma. Los disgerminomas están constituidos por células grandes de citoplasma claro, núcleo grande redondeado con nucléolo prominente: pueden tener importante infiltración linfocitaria del estroma.

b. Con diferenciación de tejido extraembrionario. El Coriocarcinoma es un tumor maligno derivado de células germinales, se produce principalmente en el testículo y en el ovario. Su parénquima está constituido por células con diferenciación propia de los elementos epiteliales de la vellosidad corial de la placenta: citotrofoblasto y sinciciotrofoblasto.

c. Con diferenciación de tejidos embrionarios. Se reconocen dos variedades: carcinoma embrionario y teratoma. El carcinoma embrionario está constituido principalmente por células inmaduras similares a las de los elementos epiteliales de los órganos del embrión, que se disponen en cordones, túbulos o papilas. El Teratoma es un tumor cuyo parénquima está constituido simultáneamente por una variedad de tejidos, que en conjunto pueden atribuirse a derivados de las tres hojas embrionarias. En partes los tejidos tienden a disponerse esbozando estructuras más complejas (por ejemplo, una mucosa intestinal con muscular de la mucosa). Se reconocen tres formas anatomopatólogicas principales:

teratoma quístico maduro (frecuente en el ovario de la mujer adulta). Masa con un gran quiste que ocupa la mayor parte de ella; en su cavidad hay material sebáceo y pelos. La pared, en general de pocos milímetros de espesor, tiene la estructura de piel, con su superficie epidérmica hacia la cavidad. Por este desarrollo preponderante de estructuras cutáneas se le suele denominar quiste dermoide. Los tejidos que componen el tumor son bien diferenciados (maduros o de tipo adulto); aparte estructuras cutáneas se pueden observar muchos otros tejidos, particularmente en un engrosamiento o espolón que hace eminencia hacia la cavidad, en el que con frecuencia hay dientes, cartílago y hueso.

teratoma sólido maduro. Se puede encontrar, por ejemplo, en ovario, testículo, mediastino. Macroscópicamente es sólido, aunque puede tener múltiples quistes de pocos milímetros, generalmente de estructura y consistencia desigual. Microscópicamente, constituido por mezcla de tejidos adultos bien diferenciados.

teratoma sólido inmaduro. Se encuentra principalmente en testículo y región sacra. Está constituido por tejidos poco diferenciados que recuerdan a los del embrión; a veces además de inmaduros algunos tejidos son francamente heterotípicos, con aspecto de sarcoma o de carcinoma, según el caso. Los teratomas inmaduros son potencialmente malignos; pueden dar metástasis hematógenas en las que se observa uno o varios de los tejidos que componen el tumor primario.

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS SEGÚN EL NUMERO Y VARIEDAD DE TIPOS DE PARENQUIMA. Los tumores simples son aquellos que tienen un solo tipo de parénquima. Ejemplos: fibroma, carcinoma espinocelular, linfoma linfocítico. Los tumores mixtos son aquellos en los cuales en el parénquima se reconocen dos o más tipos de tejido, que pueden corresponder a la misma clase de tejidos o a distintas clases de tejidos.

a. De la misma clase: Carcinoma adeno-escamoso: tumor maligno en cuyo parénquima se reconocen áreas de carcinoma escamoso mezcladas con áreas de adenocarcinoma tubular.

Mesenquimoma benigno: tumor en cuyo parénquima coexisten áreas correspondientes a distintos tumores del grupo de tejidos de sostén, músculo y vasos. Ejemplo: lipoma-angioma-leiomioma.

Mesenquimoma maligno: tumor en cuyo parénquima coexisten áreas correspondientes a distintos sarcomas. Ejemplo: liposarcoma-condrosarcoma.

b. De distintas clases: Fibroadenoma: tumor benigno frecuente de la mama, cuyo parénquima está constituido por una proliferación epitelial en forma de tubos o conductos irregulares («adenoma»), rodeados por zonas con proliferación de células de tipo fibroblástico («fibroma») (figura 5.29).

Carcinosarcoma: tumor maligno del cuerpo uterino constituido por áreas de sarcoma mezcladas con zonas de adenocarcinoma tubular (figura 5.29).

Teratoma: tumor con la máxima variedad de elementos parenquimatosos.

Figura 5.29. Aspecto histológico de tumores mixtos. Izquierda: fibroadenoma; Derecha: carcinosarcoma.

Tumores malignos anaplásticos Con alguna frecuencia se encuentran tumores malignos tan indiferenciados, que ni siquiera pueden clasificarse como pertenecientes a alguno de los grupos que se han estudiado (carcinoma, sarcoma, linfoma, melanoma, etc.). Esto es particularmente problemático cuando la primera manifestación clínica es la metástasis, por ejemplo ganglionar, y se desea reconocer el tipo histológico para orientar la búsqueda del tumor primario. En estos casos puede recurrirse a la microscopía electrónica o a la inmunohistoquímica (ver capítulo de Técnicas diagnósticas en histopatología).

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA DE LA NEOPLASIA La etiología y patogenia de los tumores no están aclaradas. Sin embargo, se han reunido muchas observaciones clínicas, epidemiológicas y experimentales que han permitido formular teorías acerca del desarrollo de los tumores malignos. Se estima que 80 a 90% de las neoplasias tienen causas de origen predominantemente ambiental, provenientes del modo de vida, de riesgos ocupacionales o de la contaminación. El ejemplo más claro de esto es una epidemia causada por el hombre: el cáncer pulmonar debido al hábito de fumar tabaco.

AGENTES CAUSALES Se reconocen tres grupos principales de agentes cancerígenos: sustancias químicas, radiaciones y virus.

Sustancias químicas La mayoría de los agentes químicos requiere de activación metabólica antes de reaccionar con componente celulares. Los estudios experimentales y los ensayos diagnósticos (test de Ames), sugieren que un 90% de los carcinógenos químicos son mutagénicos, o sea capaces de inducir una alteración genética celular en forma permanente.

Los carcinógenos químicos actúan en etapas: iniciación, promoción, conversión, progresión y cáncer. Estas etapas se correlacionan con cambios morfológicos. Así, la promoción y la progresión corresponden a las fases de hiperplasia, displasia y carcinoma in situ. La iniciación es una alteración bioquímica que no manifiesta morfología reconocible. Algunos compuestos orgánicos como hidrocarburos policíclicos aromáticos (dimetil-benzantraceno, benzopireno, 3.metilcolantreno) y ciertos metales (Ni, Cd, Co, Pb, Be) tienen un efecto directo mediante uniones covalentes a los ácidos nucleicos. La mayoría de los compuestos orgánicos, sin embargo, requiere de metabolización a un compuesto secundario que es el que produce el efecto carcinogénico, por ejemplo nitrosaminas que se forman en el tracto gastrointestinal a partir de elementos de la dieta y bajo la acción de la flora bacteriana. Este cambio es realizado por enzimas cuya función es metabolismo de drogas y detoxificación. La acción de los carcinógenos químicos depende de otros factores como especie, raza, sexo, edad, dieta, estado hormonal, presencia o ausencia de sistemas enzimáticos metabolizantes y promotores tumorales. Se supone que en el humano también.

Mecanismo de acción de cancerígenos químicos: Además de la acción directa y de la activación metabólica, algunos carcinógenos químicos actúan específicamente en un órgano, porque allí se concentran más o porque son convertidos en principio activo. Otros no son específicos de órgano e inducen tumores según la vía de exposición máxima. La mayoría producen primero necrosis seguida de regeneración. Aplicaciones sucesivas producen menos necrosis y más proliferación.

Radiaciones Los rayos ultravioleta están relacionados con el cáncer de la piel, que es más frecuente en zonas de piel expuesta al sol, en áreas geográficas más asoleadas y en personas que trabajan al aire libre.

Esta radiación corresponde a la porción de longitud de onda corta del espectro electromagnético. El adelgazamiento de la capa de ozono por polución ambiental ha favorecido un mayor efecto de los rayos ultravioleta en el humano. Son más frecuentes el carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular y melanoma en la piel.

La radiación ultravioleta produce en las células inactivación enzimática, inhibición de la división celular, mutagénesis, muerte celular y cáncer. La acción mutagénica, y por ende carcinogénica, depende de la produccón de dímeros pirimidínicos en el ADN. Los rayos X pueden producir cáncer de la piel. Ejemplo, en las manos de los traumatólogos que reducían fracturas bajo la pantalla de rayos X. También pueden producir leucemia como ocurría en los antiguos médicos radiólogos, mal protegidos contra la radiación. Entre los efectos alejados observados en las personas expuestas a la bomba atómica (rayos X y gama) que sobrevivieron, se ha observado alta frecuencia de: leucemia, y carcinoma de tiroides, mama y pulmón.

Virus Hay numerosos estudios experimentales que apoyan la participación de los virus en la transformación celular y en el desarrollo de tumores. Los mecanismos principales propuestos para la oncogénesis viral se basan en la capacidad de integración de un segmento del genoma de un virus ADN en el genoma de la célula huésped y en la formación de una copia en ADN a partir del ARN viral, favorecida por la enzima transcriptasa reversa con ulterior integración de la copia ADN al genoma de la célula huésped.

En la especie humana se ha demostrado asociación de algunos virus con determinadas neoplasias, lo que sugiere una relación causa-efecto. La asociación virus-tumor se reconoce mediante observaciones epidemiol ógicas que demuestran alta frecuencia de infección y tumor, la presencia de anticuerpos circulantes contra algunos virus en pacientes con determinados tumores, la presencia de antígenos virales o de secuencias de genoma viral en las células neoplásicas mismas. Los siguientes virus están relacionados con neoplasias en el hombre:

a) Virus que tienen ADN como material genético Virus papiloma humano. Varios tipos de virus papiloma humano están relacionados con lesiones de tipo tumoral: verruga común, papilomas laríngeos y papilomas genitales. Estos últimos tienen potencialidad de convertirse en cáncer, en particular los producidos por los tipos 16 y 18.

Herpesvirus. El virus de Epstein-Barr está asociado con linfoma de Burkitt y con carcinoma nasofaríngeo, así como

con síndrome linfoproliferativo asociado a inmuodepresión y linfoma de Hodgkin. El virus herpes tipo 8 se asocia a sarcoma de Kaposi.

Virus hepadna. El virus de la hepatitis B se asocia a carcinoma del hígado.

b) Virus que tienen ARN como material genético (retrovirus): Virus HTLV-1 de la leucemia-linfoma T humana del adulto y mycosis fungoides o linfoma de células T primario de la piel.

PREDISPOSICIÓN AL CANCER Las observaciones en modelos experimentales y humanos muestran que hay ciertos factores generales que se asocian a mayor frecuencia de cáncer. Entre otros pueden mencionarse especie, raza, herencia, edad, sexo, etcétera.

1) Especie: en el perro el tumor más frecuente es el cáncer de la mama; en el caballo el del testículo. En algunos casos la diferente predisposición puede deberse a diferencias enzimáticas. Por ejemplo, el perro y hombre tienen enzimas en el riñón que convierten la beta-2-naftilamina en un derivado cancerígeno. En otras especies la beta-2-naftilamina es convertida a otras sustancias no cancerígenas.

2) Raza: parece que son más importantes las costumbres y exposición a agentes ambientales que factores raciales intrínsecos. Ejemplo: disminución de frecuencia de cáncer gástrico y aumento del cáncer de intestino grueso en descendientes de  japoneses que migran a Estados Unidos y siguen casándose con personas de raza  japonesa.

3) Herencia y alteraciones cromosómicas: a) Se hereda la tendencia a que se desarrolle el tumor en numerosas neoplasias como retinoblastoma, tumor de Wilms, cáncer mamario, neurofibromatosis, poliposis colónica familiar, etcétera:

Retinoblastoma: hereditario en 40% de los casos. Gen recesivo de mayor susceptibilidad en el cromosoma 13 (13q14).

Xeroderma pigmentosum. Enfermedad de la piel de herencia autosómica recesiva caracterizada por mayor frecuencia de carcinoma cutáneo debido a una mutación de endonucleasas reparativas del ADN. En las células de la piel las endonucleasas remueven las bases anormalmente ligadas a la cadena de ADN por la radiación ultravioleta y las reemplazan por pares normales. La deficiencia de esta enzima facilita la aparición de carcinomas a edad temprana.

Síndromes de neoplasias endocrinas múltiples (adenomas de glándulas endocrinas). Dominante.

Síndrome de cáncer familiar: mama, endometrio. Síndrome de Li-Fraumeni: cáncer de mama, sarcomas.

b) Anomalías cromosómicas sin tendencia hereditaria que en el enfermo implican mayor susceptibilidad a desarrollar una neoplasia. Ejemplo: en el Síndrome de Down (trisomía 21) hay un riesgo 15 veces mayor de leucemia aguda linfoblástica y mieloblástica.

4) Edad: En los niños son más frecuentes algunas leucemias y tumores del sistema nervioso. En jóvenes el linfoma de Hodgkin y el osteosarcoma. En ancianos los carcinomas y la leucemia linfática crónica.

5) Sexo: Más frecuente en las mujeres el cáncer de tiroides y de la vesícula biliar. 6) Individuo: No todas las personas expuestas a factores de riesgo desarrollan una neoplasia. Ejemplo: entre los fumadores hay individuos que sufren de cáncer y otros no. La combinación de factores hereditarios y, principalmente ambientales, determina que en diversos países la frecuencia relativa de diferentes tumores no sea la misma. Por ejemplo, el origen más frecuente de los tumores que causan muertes en Estados Unidos es el siguiente: pulmón, intestino grueso, mama y próstata. En cambio en Chile el orden es: estómago, pulmón, vesícula biliar, cuello del útero.

ONCOGENES El mecanismo el cual se produce el descontrol de la multiplicación celular se ha explicado en el pasado mediante dos teorías principales, no necesariamente contrapuestas, sino posiblemente complementarias: la teoría genética que plantea que alteraciones adquiridas del genoma de las células somáticas dan origen al cáncer (mutación somática); la teoría epigenética que sugiere que una alteración metabólica induce la expresión de potencialidades neoplásicas, normalmente reprimidas en el genoma. Los estudios acerca de los oncogenes han proporcionado explicaciones coherentes para las mutaciones espontáneas, derregulación de la expresión de caracteres codificados en el genoma, acción de los carcinógenos químicos, virus oncogénicos y predisposición hereditaria. En el hombre y en otras especies animales se han identificado más de 40 genes cuya función está relacionada con los complejos sistemas de señales que regulan el crecimiento, proliferación y división de las células. Estos genes reciben el nombre de protooncogenes, porque en ciertas condiciones pueden funcionar como oncogenes, es decir, como secuencias de ADN que dirigen mecanismos que llevan a la neoplasia (Tabla).

ONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS Oncogén

Neoplasia

K-RAS

Leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides, melanoma

H-RAS

Cáncer de colon, pulmón y páncreas

N-MYC

Neuroblastoma

L-MYC

Cáncer de pulmón

NEU

Neuroblastoma, cáncer de mama

RET

Cáncer de tiroides

EGFR

Carcinoma espinocelular

SRC

Cáncer de colon

v-fos

Osteosarcoma

v-jun

Sarcoma

Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son «activados», o sea modificados ya por sustancias químicas, por radiación o por virus. Los mecanismos conocidos son:

Transducción. Un virus ARN «rapta» un protooncogén incorporado a su genoma. El provirus se inserta cerca del protooncogén; se produce la co-transcripción de la secuencia del protooncogén y de la secuencia viral. El protooncogén transducido se comporta anormalmente cuando es reintroducido al genoma de otra célula y constituye un oncogén activado.

Mutagénesis insercional. La célula se infecta con un virus que tiene un gen promotor; este gen se inserta en la vecindad de un protooncogén, el que se desregula convirtiéndose en oncogén.

Redistribución cromosómica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de Burkitt el gen c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca del locus que codifica la cadena pesada de inmunoglobulina, con la consiguiente excesiva expresión del gen c-myc.

El cromosoma Philadelphia es el resultado de una traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. El gen -abl del cromosoma 9 se inserta en el gen vcr del cromosoma 22 (la porción desplazada del cromosoma 22 se encuentra en el cromosoma 9). Los genes vcr y abl se unen de tal forma que, cuando se expresan, se forma una proteína de fusión que consta de la cadena de aminoácidos de un extremo de vcr y la mayor parte o toda la proteína abl. Se piensa que esta proteína tiene un papel fundamental en la producción de la leucemia, pero aún no se sabe como actúa. El cromosoma Philadelphia, cuya identificación se utiliza con fines diagnósticos, corresponde al cromosoma 22 pequeño.

Mutaciones puntuales. Alteraciones moleculares en un punto preciso del protooncogén.

Amplificación: formación de muchas copias de un protooncogén. Se ha demostrado que la formación de múltiples copias de un oncogén (de la familia erb) está relacionada con el grado de agresividad del cáncer de mama. Los oncogenes codifican la síntesis de moléculas que participan en proteínas a las cuales se unen los factores de crecimiento, génesis del ARN mensajero y replicación del ADN. Estos mecanismos están relacionados con la función de los factores de crecimiento, por lo cual se cree que los oncogenes pueden aumentar la producción de factores de crecimiento por la misma célula, el número de receptores de factores de crecimiento, la afinidad de los receptores, la sensibilidad de la célula a la señal de proliferación emitida por la unión del factor de crecimiento con su receptor.

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Se ha identificado un grupo de genes que codifican proteínas capaces de inhibir la proliferación celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores.

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS Gen supresor

Síndrome

Tumores asociados

Rb1

Retinoblastoma

Retinoblastoma, osteosarcoma

p53

Li-Fraumeni

Sarcoma, cáncer de mama, gliomas

APC

Poliposis adenomatosa familiar

Adenoma y adenocarcinoma de colon

WT-1

Tumor de Wilms

Nefroblastoma

NF-1

Neurofibromatosis 1

Neurofibromas, sarcomas, gliomas

NF-2

Neurofibromatosis 2

Schwannomas, meningiomas

VHL

von Hippel-Lindau

Cáncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma

BRCA-1

Cáncer mamario

Cáncer de mama

BRCA-2

familiar

TSC-2

Esclerosis tuberosa

Angiomiolipoma, gliomas, rabdomioma

p16

Melanoma familiar Cáncer pancreático

Melanoma, cáncer de páncreas

La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ahí que también se hable de oncogenes recesivos. En resumen, la transformación de una célula normal en neoplásica es un proceso complejo y multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparición de un clon de células que escapa al control normal de la proliferación. Este control estaría dado en parte por un equilibrio entre la actividad de los oncogenes y de los genes supresores. En varias neoplasias humanas se ha demostrado que puede haber activación de oncogenes y mutaciones de genes supresores. Por lo tanto, el fenómeno neoplásico se entendería básicamente como un trastorno del control genético de la proliferación celular.

HISTORIA NATURAL DEL CANCER La historia natural del cáncer se ha deducido principalmente de las observaciones clínicas, estudios epidemiológicos y experimentales, examen citológico (Papanicolaou) y estudio histopatológico de las lesiones que ocurren en el epitelio de la piel, mucosas y glándulas: por consiguiente, es una teoría que se refiere a la historia natural del carcinoma (figura 5.30). Estudios recientes muestran que este mdoelo puede aplicarse a otros cánceres como linfomas, sarcomas y melanoma.

Figura 5.30. Fases en el desarrollo de un carcinoma espinocelular. Epitelio normal, neoplasia intraepitelial grado I, neoplasia intraepitelial grado III, carcinoma invasor. La hipótesis plantea que existen estadios precursores del cáncer invasor y que estos se observan secuencialmente: hiperplasia, metaplasia, displasia y carcinoma in situ. Más aún, se ha logrado establecer que junto a esta secuencia de cambios morfológicos ocurre en forma paralela una acumulación de cambios genéticos, primero mutaciones de oncogenes y a las que luego se suman mutaciones de genes supresores de tumores.

1) El estado normal se caracteriza por los fenómenos de la regeneración fisiológica, suficiente para mantener la estructura y función normal del epitelio o de la mucosa.

2) A menudo ocurren alteraciones enteramente benignas de la regeneración, por ejemplo, en el curso de inflamaciones crónicas o de infecciones virales, que dan como resultado una mayor actividad de proliferación, hip erplasia o metaplasia. Los carcinomas suelen generarse en epitelios con hiperplasia o metaplasia previa. En una mucosa el carcinoma es un evento muy poco frecuente (por ejemplo el carcinoma gástrico tiene en Chile una incidencia de alrededor de 25 por cada 100.000 habitantes). En cambio las inflamaciones crónicas, la hiperplasia y la metaplasia son lesiones muy frecuentes (por ejemplo la gastritis crónica afecta a más del 60% de la personas mayores de 50 años); además son potencialmente reversibles y están constituidas por células típicas. Por tal razón estas lesiones no se deben considerar como «precancerosas».

3) En un bajo porcentaje de mucosas que generalmente tienen algún proceso inflamatorio crónico, hiperplasia o metaplasia, aparecen modificaciones consideradas lesiones precancerosas o potencialmente precursoras de cáncer. Se caracterizan por lo siguiente:

a) heterotipía; b) en las mucosas glandulares puede haber alteración de la arquitectura de la mucosa (por ejemplo, glándulas irregulares o ramificadas;

c) ausencia de invasión del estroma. Las lesiones precancerosas reciben diversos nombres. En la siguiente tabla se mencionan las dos terminologías más frecuentemente empleadas para designar las lesiones precursoras del carcinoma invasor:

Columna 1

Columna 2

displasia I (leve)

neoplasia intraepitelial I

displasia II (moderada)

neoplasia intraepitelial II

displasia III (intensa)

neoplasia intraepitelial III

carcinoma in situ

La terminología de la columna 1 considera dos tipos de lesiones: displasia (leve, moderada e intensa) y carcinoma in situ o carcinoma intraepitelial. Según esta concepción, la displasia es una lesión precursora y el carcinoma in situ es ya una neoplasia, pero circunscrita al epitelio; no ha iniciado la fase invasora. La terminología de la columna 2 se basa en el concepto de que todas estas lesiones tienen caracteres morfológicos, incluyendo aneuploidía, que permiten considerarlas como neoplasia: la diferencia entre ellas es sólo de grado y no cualitativa. La displasia I o leve es equivalente a la neoplasia intraepitelial I (NIE I) La displasia II o moderada es equivalente a la neoplasia intraepitelial II (NIE II) La displasia III (intensa) y el carcinoma in situ son equivalentes a la neoplasia intraepitelial III (NIE III) No todas estas lesiones llevan indefectiblemente al cáncer invasor: muchas de ellas pueden permanecer como tales o regresar al estado de un epitelio sin heterotipía. Sin embargo, un porcentaje de ellas puede ir aumentando paulatinamente el grado de heterotipía celular, hasta que llega un momento en que aparecen los caracteres de carcinoma: invasión del estroma y metástasis. Se considera que, a mayor grado de heterotipía de una lesión intraepitelial, menor es su probabilidad de regresión y mayor su probabilidad de invadir y dar metástasis.

4) Cáncer invasor: La lesión intraepitelial adquiere la capacidad de destruir la membrana basal e invadir el estroma y los vasos. Cuando el tumor invasor es muy pequeño (de algunos milímetros de diámetro) generalmente no da metástasis. En los cánceres mayores de 3 o 5 mm. de diámetro, ya aparecen clones de células neoplásicas con la propiedad de implantarse a distancia y dar origen a metástasis. Los fundamentos de esta teoría sobre la historia natural del carcinoma son los siguientes: Existencia de estas lesiones intraepiteliales en órganos con carcinoma invasor. Hallazgo de microfocos de invasión en mucosas que tienen una lesión intraepitelial extensa. Seguimiento con pequeñas biopsias o citología en personas que rehusaron la operación, en las cuales hubo progresión de las lesiones intraepiteliales hasta un carcinoma invasor. Edades promedio: las mujeres con lesiones del cuello uterino de bajo grado tienen en promedio 5 a 10 años menos que las con lesiones intraepiteliales de alto grado. Estas tienen un promedio 5 a 10 años inferior que el de las mujeres con carcinoma invasor. En la tumorigénesis experimental se ha observado la secuencia hiperplasia - neoplasia intraepitelial - neoplasia invasora. Observaciones epidemiológicas muestran que las personas con lesiones potencialmente precursoras de un órgano están expuestas a los mismos factores de riesgo que las personas con cáncer invasor del mismo órgano.

En resumen, la causa de un cáncer parece ser multifactorial, con participación de más de un agente cancerígeno y en muchos casos, de una predisposición hereditaria. En la patogenia se reconoce un proceso multifásico, con manifestación progresiva de alteraciones bioquímicas, morfológicas y funcionales. En la mayoría de los casos la evolución de las lesiones desde una neoplasia intraepitelial grado I hasta una neoplasia maligna invasora dura muchos años, incluso lustros o décadas; una vez iniciada la invasión, el tumor tiene una evolución más rápida.

MALFORMACIONES Concepto Malformación es una alteración de la forma producida por un trastorno del desarrollo. Así, las malformaciones pueden concebirse como el resultado de una reacción patológica propia de las estructuras biológicas en desarrollo. Esto significa que concluido el desarrollo deja de existir la posibilidad de que se produzca una malformación. No toda alteración congénita es una malformación ni toda malformación es congénita necesariamente. Existen enfermedades que pueden ocurrir antes del nacimiento sin constituir una malformación, como por ejemplo la sífilis y la toxoplasmosis congénitas, que consisten básicamente en lesiones inflamatorias; también pueden ser connatales trastornos circulatorios y lesiones degenerativas y tumorales. En este sentido, la patología prenatal es más amplia que el estudio de las malformaciones congénitas. Por otra parte, es cierto que por lo general, las malformaciones son congénitas, pero esto no constituye una necesidad de orden conceptual, sino que se debe al hecho natural de que el desarrollo de la mayor parte de los órganos termina antes del nacimiento. De hecho existen algunas malformaciones postnatales, como por ejemplo, de los dientes definitivos. La idea de malformación hay que relacionarla con períodos de desarrollo y no con un lapso absoluto de tiempo. En un organismo el desarrollo consiste esencialmente en la aparición de un polimorfismo dado por nuevas estructuras más complejas que las precedentes en su nivel de organización. Esto es lo que distingue el desarrollo biológico de los procesos de diferenciación y crecimiento. Las malformaciones se distinguen de otros procesos patológicos por poseer una génesis particular y no esencialmente por presentar formas visibles características. De hecho, por ejemplo, una hipoplasia y una atrofia pueden presentarse con formas muy similares, y para diferenciarlas hay que interpretar los hechos de observación en términos de su patogenia, muy distinta en una y otra. Las malformaciones pueden darse en diversos niveles de organización. Pueden afectar el organismo entero, como en un acardio; un segmento corporal, como en la ciclopía; un aparato completo, como en algunas malformaciones nefrourinarias; órganos aislados, como en la mayoría de las malformaciones del hombre, y, por último, tejidos aislados, como en los hamartomas y coristomas. Los hamartomas son malformaciones de tejidos ortotópicos; los coristomas son heterotopías de tejidos. El concepto de malformaciones no es aplicable a células aisladas, puesto que la célula carece de un desarrollo en el sentido antes indicado. En principio, las malformaciones producen una perturbación funcional, y, en general, cuanto más acentuada una malformación, mayor el trastorno funcional. Las variedades anatómicas, más frecuentes que las malformaciones, no producen trastornos funcional. El término de anomalía es ambiguo y se lo encuentra con tres acepciones:

a) con su significado literal, o sea el de anormalidad; b) malformación leve, sin trastorno funcional importante; c) como sinónimo de malformación, así, se habla de «major anomalies» y de «minor anomalies». El término de monstruosidad se usa para denotar una malformación externa acentuada que afecta la forma corporal.

MECANICA DEL DESARROLLO

Línea germinal En este contexto se denomina así al trayecto que trazan las células germinales en su migración desde el tallo del saco vitelino a las futuras crestas germinales. La migración comienza en el embrión de 28 días (longitud C.R. 3,5 mm, 21-29 somitos) y dura una semana. En el hombre el trayecto se realiza por la línea media del cuerpo y desde la pared anterior (saco vitelino) a la posterior (crestas genitales) pasando por la raíz del mesenterio. La mayor parte de los teratomas extragonadales del hombre se encuentra en la línea media del cuerpo y se explican como producto de una partenogénesis (segmentación y desarrollo a partir de célula germinal sin fecundación) de una célula germinal detenida en la línea germinal. Los teratomas representan a la vez un tumor y un trastorno del desarrollo, pertenecen a los llamados tumores disontogenéticos.

Período plástico y período en mosaico Después de la fecundación, el huevo de los mamíferos, como el de otros animales, entra en el período plástico o estadio de indeterminación, que se extiende hasta la gástrula inicial inclusive y comprende, por lo tanto, toda la blastogénesis. En el hombre dura alrededor de dos semanas y media (18 días). En este período cada célula es totipotente o pluripotente. Los primeros blastómeros son totipotentes, es decir, cada uno aislado tiene la capacidad de formar un organismo entero. En este período, los injertos de un territorio presuntivo en otro, se desarrollan no según su origen sino según su nueva ubicación. Así por ejemplo, trozos del territorio presuntivo de epidermis injertados en el de la placa neural se desarrollan como parte de esta última estructura, y viceversa. Las células en este estadio son equivalentes entre sí (figura 5.31). Después de este estadio, el huevo pasa al período en mosaico o estadio de determinación. En experimentos similares de transplante, los injertos se desarrollan ahora según su origen (figura 5.31). En el estadio plástico, la potencia prospectiva, es decir, las posibilidades de desarrollo diferente de un territorio, es mayor que la significación prospectiva, o sea, el destino de ese territorio bajo condiciones normales. En el curso del desarrollo se reduce progresivamente la potencia prospectiva hasta que llega a coincidir con la significación prospectiva.

Figura 5.31. A la izquierda: transplantes recíprocos de territorio presuntivo de placa neural y epidermis en estadio plástico; los injertos se desarrollarán según nueva topografía. A la derecha, transplantes recíprocos de placa neural y epidermis en el estadio en mosaico¨los injertos se desarrollarán según su origen (Modificado de Spemann H. Embryonic development. An introduction. Hafner Pub Co, Nueva York, 1967)

Inducción Spemann descubrió que en la gástrula inicial, o sea aún en el período plástico, había un territorio precozmente determinado: el labio dorsal del blastoporo, que en los vertebrados superiores corresponde probablemente al nódulo de Hensen. Este territorio se convierte por invaginación en placa precordal, cuerda dorsal y mesoderma, que pasan a formar el techo del intestino primitivo (arquénteron); lateralmente se originan los somitos. En el hombre no se sabe exactamente cómo se forma la placa precordal. En todo caso, este sector bilaminar (placa y ectoderma, sin mesoderma) se convierte en membrana orofaríngea. En experimentos de trasplante, el labio dorsal del blastoporo no sólo se desarrolla siempre según su origen, sino que condiciona en su vecindad el desarrollo de otra placa neural, de órganos de los sentidos y a veces de otro esbozo embrionario. Esta acción se realiza sin que haya células del labio dorsal del blastoporo que pasen a formar parte de las nuevas estructuras. Spemann llamó organizador al labio dorsal del blastoporo e inducción, a la acción que ejerce en su vecindad. Para

que haya inducción el territorio vecino tiene que ser competente, es decir, capaz de reaccionar. La competencia se da sólo en ciertas condiciones, por ejemplo, dentro de cierto lapso de tiempo. En general, la inducción requiere el contacto físico entre los sistemas de acción y reacción y se realiza a través de substancias químicas. El organizador está compuesto de dos inductores primarios: el cefálico, que corresponde a la placa precordal, y el espinocaudal, que corresponde a la cuerda dorsal. El primero induce preferentemente estructuras neurales: arquencéfalo (prosencéfalo, vesículas ópticas y esbozo nasal); el otro, estructuras mesodérmicas, entre ellas tejidos cartilaginoso y muscular, pero además, médula espinal (figura 5.32). El fenómeno de la inducción no está limitado a estas fases tempranas del desarrollo, también tiene lugar ulteriormente en forma regional y específica para el desarrollo de muchos órganos. Algunos de estos sistemas regionales son los siguientes.

Figura 5.32. Representación esquemática de ls estructuras principales en el estadio de estría primitiva en el hombre. La placa precordal y la cuerda dorsal corresponden a los inductores cefálico y espinocaudal, respectivamente. (Modificado de Moore KL. The developing human, WB Saunders, Philadelphia, 1973)

INDUCTOR

ORGANO INDUCIDO

Vesícula óptica

Cristalino

Vesícula óptica y cristalino

Córnea

Retina pigmentaria

Retina neural

Rombencéfalo

Vesícula ótica

Mesénquima

Vesícula ótica

Vesícula ótica

Cartílago

Placoda olfatoria

Cartílago

Médula espinal

Cartílago

Conducto de Wolff

Mesonefros

Brote ureteral

Metanefros

Existen también sistemas interdependientes, como el que se da en el desarrollo de las extremidades entre epidermis y mesénquima, en que cada uno de estos tejidos actúa de inductor alternadamente.

Movimientos morfogenéticos

Los movimientos morfogenéticos se conocen también con el nombre de topogénesis. Se trata de movimientos coordinados e irreversibles de capas celulares, iniciados con la gastrulación y a través de los cuales van apareciendo estructuras más complejas, como los esbozos orgánicos, y se va remodelando la forma del embrión. La formación de estas capas se debe a cierta propiedad de las células que aparecen antes que la diferenciación celular, y que se expresa en la tendencia de ciertas células a agruparse entre sí. Esta propiedad se conoce como la afinidad celular selectiva. Las afinidades celulares selectivas están relacionadas con lo que se considera el problema fundamental de la embriología, esto es el de explicar cómo a partir de una sola célula, el zigoto, cuyo material genético se va distribuyendo en las nuevas células en forma de réplicas perfectas, se desarrolla un organismo heterogéneo en cuanto a la morfología y función de sus partes. Según el enunciado de Driesch, el destino que tienen las partes de un esbozo embrionario es función de la posición que tengan dentro del todo. La información de posición se realizaría, de acuerdo con el modelo de Jacob y Monod, a través del citoplasma con el efecto de la activación de ciertos genes en ciertas células y de otros en otras. La concepción actual sobre el proceso del desarrollo embriológico contiene elementos de las dos teorías antiguas, del preformismo y de la epigénesis. Toda la información para el desarrollo del organismo parece contenida en el genoma del zigoto en forma de un programa genético, pero el despliegue de este programa sería posible sólo a través de la acción de factores epigenéticos. La inducción, las afinidades celulares selectivas y la topogénesis pueden concebirse como manifestaciones de la realización del plan genético.

FRECUENCIA DE LAS MALFORMACIONES EN EL HOMBRE La frecuencia de las malformaciones en el hombre no se conoce con exactitud. En alrededor del 50% de los abortos y del 20 a 30% de los mortinatos se encuentran malformaciones; en 20 a 30% de los embriones abortados se han encontrado cariotipos anormales. En los nacidos vivos es más difícil conocer la frecuencia. Las cifras deben evaluarse principalmente en relación con dos factores: la exactitud del método de diagnóstico y la representatividad del grupo estudiado. En general, cuanto más sencillo es el método de examen, tanto más fácil es estudiar un grupo representativo de una población, pero también tanto más fácil es que no se descubran algunas malformaciones. Por eso, las cifras obtenidas por métodos puramente clínicos de examen están por debajo de las reales. Por otra parte, las cifras obtenidas en casuísticas de autopsias en general están falseadas por un factor de selección de la muestra, de manera que son superiores a las reales. El método de estudio más fidedigno es el examen clínico de un grupo representativo realizado con seguimiento de cada individuo y autopsia de los que van falleciendo. Según estos métodos combinados puede aceptarse una cifra del orden del 5% de recién nacidos vivos con alguna malformación. Las malformaciones más frecuentes en el hombre son, en orden de frecuencia decreciente, las del esqueleto, del sistema nervioso central, del corazón y grandes vasos, del aparato genitourinario y del aparato digestivo.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA En el hombre alrededor del 10% de las malformaciones se debe a factores puramente genéticos (mutaciones o aberraciones cromosómicas); no más del 5% a factores peristáticos solamente (factores ambientales o externos), y alrededor del 85%, a factores etiológicos multifactoriales. En general, las malformaciones causadas por factores externos se hallan dentro del espectro de anomalías que se producen espontáneamente en una determinada especie animal. Los factores genéticos y peristáticos producen, en general, malformaciones múltiple s; las malformaciones aisladas tienen causas multifactoriales.

Mutaciones Las mutaciones son, en sentido estricto, defectos genéticos puntuales, es decir, alteraciones moleculares del material genético. La unidad más pequeña de una mutación, el mutón, es un nucleótido. Las mutaciones tienen por consecuencia alteraciones de enzimas y otras proteínas y pueden carecer de manifestaciones patológicas (mutaciones mudas, por ejemplo en caso de alteración de la parte no catalítica de una enzima). Cuando no son mudas de regla tienen efectos múltiples. Las mutaciones de genes dominantes tienen en su mayoría una frecuencia en la población de 1/1000 a 1/10000 y se manifiestan en malformaciones múltiples (síndromes malformativos). Las mutaciones de genes recesivos tienen una frecuencia de 1 por 100 a 1 por 1000, por lo tanto el estado homozigótico tiene una frecuencia de 1 por 10000 a 1 por 1000000; se manifiestan en trastornos metabólicos. Las tesaurismosis pertenece a estas enfermedades genéticas recesivas.

Aberraciones cromosómicas Las aberraciones cromosómicas, sean cuantitativas o cualitativas, se manifiestan en síndromes malformativos.

La triploidía y tetraploidía son letales en el hombre, se encuentran en alrededor del 5% de los abortos espontáneos con anomalías cromosómicas. La monosomía autosómica también es letal. La única monosomía compatible con la vida en el hombre es la del cromosoma X: síndrome de Turner, mujeres con cariotipo 45, X0. Las aneuploidías más frecuentes en el hombre son la trisomía 21 (síndrome de Down o mongolismo), trisomía 18 (síndrome de Edwards), trisomía 13 (síndrome de Patau), monosomía X (síndrome de Turner) y la trisomía gonosómica del síndrome de Klinefelter: hombres con cariotipo 47, XXY. Las principales características del síndrome de Down son: frecuencia de alrededor de 1/1000 partos, mortalidad de cerca de 50% hasta los diez años de edad, debilidad mental, hipotonía, braquicefalia, epicanto (tercer párpado), disposición mongoloide de las hendiduras palpebrales, raíz nasal en silla de montar, macroglosia, surco palmar simioide, anomalías esqueléticas y cardíacas. Las trisomías y monosomías se explican por falta de disyunción cromosómica (figura 5.33), que en general es más frecuente en la primera división meiótica de la oogénesis: 55% de los casos; cerca del 20% en la segunda división meiótica y alrededor del 25% en la espermatogénesis (casi por igual en una y otra división). La falta de disyunción en la oogénesis está condicionada por la edad de la madre.

Figura 5.33. Representación esquemática de la no disyunción. A la izquierda, la no disyunción se produce en la primera división meióica; a la derecha, en la segunda.

Las anomalías cualitativas más importantes son las translocaciones y las deleciones. La translocación es la fusión de un cromosoma de un par con otro de otro par después de la pérdida de un segmento de esos cromosomas. La translocación más frecuente es la de Robertson: translocación de un cromosoma 21 en un cromosoma 15 con fenotipo normal. Estos individuos son portadores de la translocación y sus gametos pueden ser, según observación empírica, de cuatro tipos: normales, anormal con el doble cromosoma y un cromosoma 21, anormal con sólo el doble cromosoma y, por último, anormal con sólo el cromosoma 15 (las otras dos combinaciones posibles son raras). De la fecundación de estos gametos por uno normal resultan, respectivamente los cariotipos siguientes: normal, trisomía 21 con translocación, portador de translocación y, por úl timo, monosomía 21 (figura 5.34). Como este último no es viable, la frecuencia de cada uno de los otros tres entre los descendientes de un portador, es de 33%. En la práctica sin embargo, la frecuencia observada es de 50% de individuos normales, 40% de portadores y 10% de trisomía con translocación. Este úl timo porcentaje representa por lo tanto el riesgo de tener un hijo mongólico si un padre es portador de translocación, riesgo que es mucho mayor que aquel en caso de padres de cariotipo normal. El mongolismo por translocación no depende de la edad materna.

Figura 5.34. Esquema del Mongolismo por Translocación. Arriba: pares 21 (negro) y 15 de una célula germinal con translocación; en la segunda fila, sus posibles gametos; en la tercera fila, fecundación con gameto normal; abajo, los correspondientes zigotos.

Las deleciones se designan indicando primero el número del par cromosómico seguido del signo '-' pospuesto a la letra 'p' o 'q' según se trate del brazo corto o largo, respectivamente. Las más frecuentes son la 5p- (síndrome del «grito del gato») y la 4p-Las deleciones causan un trastorno del desarrollo tan grande que rara vez hay descendencia. Por mosaicismo se entiende la existencia de varios cariotipos en un mismo individuo. El mosaicismo se explica por falta de disyunción durante la mitosis en algunos blastómeros, de manera que se reproducen líneas celulares con cariotipos diferentes.

Factores peristáticos La acción teratogenética de factores peristáticos es difícil de demostrar en el hombre, y por eso también es difícil excluir de antemano la posibilidad de tal

acción al administrar un medicamento durante el embarazo. En este sentido es preciso actuar muy cuidadosamente. Algunos teratógenos claramente demostrados en el hombre producen malformaciones múltiples en formas de síndromes malformativos. Estos son el virus de la rubéola, la talidomida y el alcoholismo. La tríada característica del síndrome rubéolico es catarata, sordera (por lesión del órgano de Corti) y persistencia del conducto de Botal; sin embargo, tanto la frecuencia como el tipo de malformación varían según el momento de acción del virus durante el embarazo: 50% de casos con malformación en la infección en el primer mes lunar; 20% en la infección durante el segundo mes, y 5-10% en la infección durante el tercero. En el síndrome de la talidomida se producen malformaciones de las extremidades, de los ojos, del sistema nervioso, corazón, aparato digestivo y urogenital. El síndrome alcohólico fetal está dado por microcefalia, malformaciones faciales, esqueléticas y cardíacas, displasias tisulares, retardo del crecimiento y debilidad mental. Otros teratógenos demostrados son ciertos virus, radiaciones ionizantes, diversas drogas: anticonvulsivantes, anticoagulantes, antitumorales (metrotrexato, busulfán), algunos antibióticos y hormonas, anfetaminas, preparados con litio. Mayor frecuencia de malformación se observa en madres diabéticas y pacientes con fenilquetonuria. La edad de la madre juega un papel importante favoreciendo la falta de disyunción del par 21 en la oogénesis: mientras la frecuencia de niños mongólicos en madres menores de 30 años es del orden de 1 por mil, ella sube a cerca de 1 por 100 en madres mayores de 40 años.

Etiología multifactorial Ella se concibe como la interacción de factores peristáticos con una unidad poligénica. Por unidad poligénica se entiende un grupo de genes cuya acción total se explica por efecto aditivo de cada gen sobre el mismo carácter. Así por ejemplo, suponiendo dos alelos, a con efecto de crecimiento de 1 cm., y b con efecto de 2 cm., ambos de igual frecuencia, y suponiendo además 3 loci, la frecuencia de las posibles combinaciones (clases de crecimiento en este caso) están dadas por los coeficientes de la expansión de un binomio elevado a la sexta potencia (1, 6, 15, 20, 15, 6, 1) y las clases están representadas por el número de veces que cada uno de los alelos aparece en una combinación posible. Por ejemplo, en una de las combinaciones con frecuencia 15, aparecen 4 alelos a y 2 b; su efecto será 8 cm. (en 15 casos), etcétera. Así resultan las siguientes frecuencias y sus respectivas clases: 1 x 6 cm, 6 x 7 cm, 15 x 8 cm, 20 x 9 cm, 15 x 10 cm, 6 x 11 cm y 1 x 12

cm. En general, para dos alelos de igual frecuencia y n loci, la distribución de frecuencia de las clases está dada por la expansión de ( a + b) con exponente 2n. Si se toma en consideración la influencia de factores ambientales y la posibilidad de más alelos se tiene una variación casi continua del carácter con una distribución similar a la dada por una distribución normal. Dentro de un proceso continuo, como por ejemplo el del cierre del paladar, los embriones, en un momento dado del desarrollo, están distribuidos según una curva casi normal respecto a la distancia a que se hallen las láminas palatinas entre sí. La probabilidad de que aparezca una palatosquisis será mayor en los embriones en que esa distancia es mayor. Este grupo muestra así una predisposición genética.

Las anomalías que tienen causas multifactoriales se comportan de la siguiente manera: 1) El riesgo de que en una generación, por ejemplo entre hermanos, la anomalía vuelva aparecer en otro hermano, es decir, es riesgo de recurrencia, es tanto mayor cuanto mayor se a el número de hermanos afectados. Esto e s, se produce una concentración familiar, un comportamiento que no tiene las anomalías dominantes o recesivas puras.

2) También existe una correlación positiva entre grado e intensidad de la anomalía, por ejemplo en uno de los padres , y números de hijos afectados.

3) Cuanto más lejano el grado de parentesco tanto menor la probabilidad de recurrencia. El coeficiente de correlación disminuye en proporción geométrica desde parientes de primer grado a parientes de tercer gra do: 0,5; 0,25 y 0,125 respectivamente.

4) La probabilidad de una recurrencia de la anomalía en los hijos es mayor cuando el padre afectado es del sexo en que la anomalía es más rara. Ello se explica porque en este caso el padre portador de l a anomalía pertenece al grupo de individuos que dista más del grupo medio debido a un mayor número de alelos predisponentes, lo que hace que tenga la anomalía a pesar de ser del sexo que tiene factores protectores.

5) Entre parientes de primer grado de un individuo afectado, por ejemplo entre los hijos de un padre con la anomalía, la frecuencia de la anomalía corresponde a la raíz cuadrada de la frecuencia de la anomalía en la población. Así por ejemplo, pa ra una frecuencia en la población de 1/100, la frecuencia entre los hermanos será d e 1/10.

6) Las anomalías con causas multifactoriales tienen frecuencias mucho mayores en la población que las puramente genéticas, en general entre 1 y 10%.

7) Según la etiología multifactorial la probabilidad de recurrencia de una anomalía en un mellizo, si el otro está afectado, es de 25 a

50% para monozigóticos y de 1 a 5% (como entre hermanos) para dizigóticos. En el caso de herencia mendeliana los valores son de 100% para monozigóticos (independientemente de si la mutación es dominante o recesiva) y de 50% para dizigóticos y mutación dominante (en uno de los padres) y de 25% para dizigóticos y mutación recesiva (en ambos padres).

CLASIFICACION PATOGENETICA DE LAS MALFORMACIONES CORPORAL ES A) Alteraciones del centro organizador 1) Duplicación completa: formaciones dobles separadas a) Simétricas (gemelos iguales) b) Asimétricas (gemelos monozigóticos desiguales): acardios 2) Duplicación incompleta: formaciones dobles unidas a) Simétricas (duplicidades simétricas): pagos b) Asimétricas (duplicidades asimétricas): autósito y parásito 3) Situs inversus totalis

B) Lesiones de los inductores primarios 1) Lesión del inductor cefálico: ciclopía y arrinencefalias 2) Lesión del inductor espino-caudal: sirenas y sirenoides C) Trastornos de la topogénesis 1) Disrrafias dorsales: craneosquisis y raqui squisis 2) Disrrafias ventrales: labio leporino , fisura esternal, gastrosquisis, onfalocele, extrofia vesical, hipospadia

Mellizos monozigóticos Son siempre del mismo sexo, los dizigóticos, en cam bio, con la misma probabilidad, de uno u otro sexo, lo que se usa en el método de Wei nberg para calcular la proporción de mellizos monozig óticos en un grupo de mellizos representativos de una población: se cuentan los mellizos de distintos sexos y se calcula el porcentaje en el grupo; el mismo porcentaje puede suponerse para los dizigóticos de igual sexo; el resto corresponde a mellizos monozigóticos. Los dizigóticos son más frecuentes en proporción de cerca de 3:1, pero su fr ecuencia está sometida a más variación que la de los monozigóticos.

La frecuencia global de los partos gemelares es de alrededor de uno por ciento. Según la regla de Hellin, la frecuencia de trillizos, cuadrillizos, etcétera. corresponde a la segunda potencia, tercera potencia, etc. de la de mellizos. Así, para la frecuencia indicada de mellizos se tiene cada vez un factor de 0,01 (1/100).

Según la disposición de las membranas ovulares hay mellizos monozigóticos dicoriales diamnióticos: frecuencia relativa 25-30%, por separación de los primeros blastómeros; monocoriales diamnióticos: 70-75%, por división del embrioblasto (masa celular interna) y monocoriales monoamnióticos: 1%, por duplicación del organizador (figura 5.35).

Figura 5.35. Disposición de las membranas ovulares en mellizos monozigóticos: A. dicoriales diamnióticos B. monocoriales diamnióticos C. monocoriales monoamnióticos (Modificado de Hamilton WJ et al. Human embriology. Heffer & Sons, Cam bridge, 1962)

Acardios El acardio es un miembro de una formación doble separada en que el otro miembro es un individuo bien conformado. La formación doble siempre es monocorial, la mayor parte de las veces, diamnióticas. El acardio es un individuo enteramente deforme en que de manera constante no se encuentra corazón, hígado y bazo, a menudo tampoco ano, vagina ni esternón. Según el segmento más deforme se distinguen el acardio acéfalo -la forma más frecuente en el

hombre (figura 5.36), el acardio acormo-tronco y segmento caudal rudimentarios o ausentes- la forma menos frecuente en el hombre y el acardio amorfo, individu o informe. La frecuencia del acardio es de alrededor de 1/30000 partos. En la génesis probablemente el papel principal lo desempeña un trastorno trófico q ue actúa desde comienzos del desarrollo. Constantemente se encuentran en la placenta única anastómosis arteriales y venosas y arterio-venosas entre las circulaciones de ambos individuos, lo que hace pensar que se establece un desequilibrio circulatorio en detrimento de uno de los individuos.

Figura 5.36. Acéfalo: variedad de acardio más frecuente en el homb re.

Pagos Con este sufijo se designan formaciones dobles unidas simétricas, que en el habla popular se conocen como «hermanos siameses». Esta expresión proviene de dos famosos xifópago s nacidos en Siam en 1811, que vivieron 63 años, se casaron con dos hermanas y cada uno fue padre de nueve hijos.

Los pagos son siempre monocoriales monoamnioticos. Se producen por división incompleta del organizador. La zona de unión puede estar representada por tejidos blandos y cartílago, por hueso o vísceras. Lo más frecuente es que se trate de toracópagos mortinatos de sexo femenino. Esta forma se da en el hombre en cerca de 75% de todos los pagos y un 70% de éstos son de sexo femenino. La frecuencia de los pagos es muy variable: 1 en 3000 a 200000 partos. Hay formas disimétricas y monosimétricas, las primeras son las más frecuentes. El sitio de unión se designa con un prefijo.

FORMAS DISIMETRICAS

SITIO DE UNION

Prosopópagos

Cara

Cefalópagos

Cabeza

Toracópagos

Tórax y región supraumbilical

Onfalópagos

Región umbilical

Ileópagos

Región infraumbilical

Craneópagos

Parietales y occipitales

Pigópagos

Región sacrocoxígea

Isquiópagos

Región isquiática

Las uniones limitadas al tórax están repre sentadas por los esternópagos y xifópagos. Las duplicidades monosimétricas están unidas lateralmente y se llaman también duplicidad paralela. La duplicidad afecta la parte anterior, media o posterior del cuerpo, lo que constituye la duplicidad anterior, media y posterior, respectivamente. La menos rara en el hombre es la anterior, la media no oc urre en el hombre.

Autósito y parásito El autósito es un individuo relativamente bien desarrollado mientras el parásito corresponde a un organismo deforme o a un teratoma. Los sitios de unión más frecuentes son la regi ón faríngea, en que al parásito se lo llama epignato (figura 5.37), y la región sacro-coxígea en la que se habla de parásito sacro (figura 5.38). El epignato y el parásito sacro son casi siempre teratomas. El primero se produc e probablemente por persistencia de la actividad inductora de restos de la placa precordal, o sea del inductor primario, en la membrana orofaríngea. El segundo deriva probablemente de restos de la estría primitiva, una estructura pluripotente. Otros sitios donde puede estar el parásito son la región cervical, torácica, abdominal y pélvica. En estas regiones el parásito suele estar representado por un organismo deforme con extremidades. El notomelo es un autósito con un parásit o torácico dorsal con extremidades. Por último, el parásito puede desarrollarse hacia dentro del cuerpo del autósito, lo que se llama «feto en feto».

Figura 5.37.

Figura 5.38.

Epignato

Parásito sacro.

Situs inversus totalis En esta anomalía de la organización corporal los órganos muestran una simetría en espejo con respecto al plano sagital, disposición anómala que se manifiesta sólo en los órganos impares y asimétricos; así no se percibe por ejemplo en los riñones ni en el encéfalo. La morfogénesis no está aclarada, pero de acuerdo con la experimentación en animales la anomalía puede reproducirse en el estadio de néurula reimplantando un trozo de placa neural y de endodermo subyacente después de girar el trozo en 180°.

El situs inversus totalis tiene una frecuencia en el hombre del orden de 1 por 10000 nacimientos. Formalmente se trata sólo de la organización corporal en espejo de la normal; sin embargo, de hecho estos individuos tienen una frecuencia significativamente mayor de ciertas malformaciones orgánicas como las del corazón y grandes vasos y de alteraciones estructurales de los cilios.

Ciclopía y arrinencefalia Los caracteres principales de la ciclopía son presencia de un sólo ojo, rudimento de nariz en forma de trompa (probóscide) ubicado sobre el ojo, cerebro univentricular con agenesia de las comisuras y microstomía a astomía. En la órbita única puede haber dos globos oculares fusionados (sinoftalmía).

La arrinencefalia se caracteriza por hipotelorismo, ausencia de nariz o esbozo rudimentario, micrognatia o agnatia, a menudo labio leporino y fisura palatina. La arrinencefalia representa un grado menor que la ciclopía y puede ser subdividida a su vez en diversos grados. En el grado mayor el cerebro es univentricular con comisuras ausentes.

Sirenas y sirenoides En las sirenas hay una sinmelia de las extremidades inferiores (o sea una simpodia) que, según el grado de fusión, puede ser apodal, monopodal o dipodal. Los sirenoides se caracterizan, en cambio, por poseer una sola extremidad inferior simétrica que contiene todo el primitivo material de ambas extremidades, a diferencia de los monopodos, que tienen una extremidad inferior y la otra falta. Las sirenas y sirenoides tienen graves malformaciones de la pelvis, intestino terminal y aparato urogenital. Las frecuencia de las sirenas y sirenoides es de cerca de 1 por 60000 nacimientos, predomina el sexo masculino en razón de casi 3:1.

Craneosquisis y raquisquisis En estas anomalías están comprometidos el sistema nervioso cen tral, cráneo, columna vertebral y partes blandas vecinas. Patogenéticamente la alteración primaria es una falta de cierre del tubo neural, lo que produce las hendeduras y defectos óseos del cráneo y raquis por alteración de la inducción secundaria.

En la anencefalia con acrania hay además una aplasia del encéfalo, representado por tejido nervioso vascularizado (área cerebro-vasculosa) y agenesia de los huesos de la calota. Esta es una de las malformaciones más frecuentes del sistema nervioso central y tiene claro predominio en el sexo femenino. Formas menos acentuadas son la merencefalia con merocráneo y la craneoquisis con exencefalia. El grado mayor de disrrafia medular se presenta como un tubo neural completamente hendido, en forma de un «libro abierto», con tejido displástico vascularizado (área médulo-vasculosa) y columna hendida a lo largo de todos los arcos neurales: es la rsaquisquisis total o simplemente, raquisquisis. Las formas de grado menor son circunscritas y se denominan espina bífida. En éstas pueden distinguirse dos formas principales. En la espina bífida abierta sólo algunas vértebras se hallan hendidas y a través del defecto hay herniación de meninges o, además, de médula espinal subyacentes. Si el saco hernario está formado, aparte la piel, de sólo meninges, se trata de un meningocele (10 a 20% de los casos). Si contiene además médula espinal, corresponde a un mielomeningocele (80 a 90%

de los casos). En ambos casos, de regla el segmento subyacente de médula espinal está malformado, frecuentemente muestra una transformación quística (mielocistomeningocele). La otra forma circunscrita está representada por la espina bífida oculta: las partes blandas sobre las hendidura raquídea no muestran otra alteración que una hipertricosis (cola de fauno), la médula subyacente no presenta alteraciones macroscópicas. La patogenia de la espina bífida oculta no está aclarada: según algunos, representa el estado terminal de un meningocele o de un defecto de cierre medular transitorio, lo que está apoyado por el hallazgo habitual de alteraciones microscópicas en las meninges o médula subyacentes. La espina bífida oculta sacra representa una variante anatómica del sacro. La espina bifida oculta es más frecuente en la región lumbosacra.

MORFOGÉNESIS DE LAS MALFORMACIONES ORGANICAS En la organogénesis pueden distinguirse diversas etapas del desarrollo a partir de una población celular amorfa, a saber:

1) proliferación celular hasta alcanzarse una masa celular crítica, necesaria para la prosecución del desarrollo; 2) inducción; 3) agregación celular; 4) topogénesis con formación de los esbozos orgánicos; 5) diferenciación celular, probablemente por acción de ciertas substancias (quimiodiferenciación); 6) crecimiento; 7) proliferaciones celulares circunscritas, con lo que aparecen las asimetrías orgánicas; 8) apoptosis con la consiguiente remodelación de órganos (figura 5.39).

Figura 5.39. Fases principales de la organogenesis (Modificado de Saxén L. Defective regulatory mechanisms of teratogenesis. Int Gynecol Obst 1970; 8:798-804)

La agenesia se debe a una inhibición de la proliferación celular antes de alcanzarse la masa crítica; la hipoplasia, a una inhibición de la proliferación después de alcanzada dicha masa. En el órgano hipoplástico lo que está disminuido es principalmente el número, no el tamaño celular. En los órganos huecos, la hipoplasia suele condicionar una estenosis. En la aplasia existe sólo un órgano rudimentario, que muestra alteraciones cualitativas y cuantitativas. La aplasia se debe probablemente a un trastorno de la inducción, en los órganos huecos se da habitualmente con una atresia. Atresia y estenosis son términos descriptivos, no indican patogenia. Los órganos supernumerarios y las heterotopías se explican por un trastorno de la agregación celular. Las alteraciones de la topogénesis condicionan las disrrafias. Las anomalías regionales de un órgano en forma de hipoplasias o de anomalías por exceso, se producen más tardíamente por alteración de la proliferación celular circunscrita. La muerte celular local juega un papel importante en la formación del lúmen y remodelación de ciertos órganos. La atresia esofágica, las estenósis conatales del intestino y la sindactilia, por ejemplo, parecen deberse formalmente a una inhibición de apoptosis.

FASES CRITICAS Y PERIODOS TERATOGENETICOS

Por fases críticas del desarrollo se entiende el lapso de tiempo en que un órgano embrionario es particularmente sensible a la acción de factores teratogenéticos. En estas fases, en que la actividad metabólica es muy intensa, se forman los esbozos orgánicos. Dichas fases corresponden a los períodos teratogenéticos de las malformaciones graves (anomalías mayores de los a utores angloamericanos). En el resto de los períodos del desarrollo persiste sin embargo, la posibilidad de que se produzcan malformaciones. Estas malformaciones más tardías corresponden a las llamadas anomalías menores (figura 5.40).

Se entiende por período teratogenético el lapso de tiempo en que puede surgir una determinada malformación. Su determinación permite pesquisar el momento en que pudo actuar un teratógeno bajo el supuesto de que el período de latencia entre causa y efecto sea corto. Los períodos teratogenéticos se refieren a malformaciones, mientras que las fases críticas se refieren a órganos en desarrollo. Así por ejemplo, se habla del período teratogenético de la transposición arterial, en cambio, de la fase crítica del corazón o de una estructura cardíaca. Para determinar el período teratogenético de una malformación deben cumplirse dos condiciones: por una parte, debe conocerse el período normal de desarrollo del órgano afectado; por otra, debe tenerse una interpretación acerca de cómo se produce esa malformación, o sea, acerca de su génesis formal. Lo primero se establece a través de un estudio netamente embriológico del órgano correspondiente desde el comienzo hasta el fin de su desarrollo. Pero no siempre es posible adquirir una visión razonablemente clara sobre la morfogénesis de una anomalía. En general, ello es posible en las malformaciones llamadas armónicas, que son las que pueden explicarse por el trastorno de un determinado proceso embriológico. Las malformaciones por inhibición pertenecen a este grupo. En cambio, es poco menos que imposible por el momento tener una interpretación morfogenética satisfactoria de las malformaciones disarmónicas, que se han producido por trastornos complejos, como es el caso de la esclerosis cerebral tuberosa. Las primeras dos semanas y media del desarrollo en el hombre corresponden al período plástico. En éste, el huevo puede reaccionar de tres formas a la acción de una noxa: una, con la muerte, lo que se da en casos de acción nociva intensa; otra, con la restitución total del daño gracias a la capacidad totipotente o pluripotente de los territorios en este estadio; la otra, con la génesis de malformaciones que afectan la organización general del individuo, como las formaciones dobles y el situs inversus totalis. Las malformaciones aisladas de los órganos no son posibles en este estadio porque aún no se han formado los esbozos orgánicos.

FASES CRITICAS DE ALGUNOS ORGANOS ORGANO

FASE

DESARROLLO AL FINAL DE LA FASE

Sistema nervioso

3a semana a fin del 3er mes

Telencéfalo, comisuras blanca anterior e hipocampal, hemisferios cerebelosos

Ojos

4a semana a fin del 2º mes

Cristalino: configuración definitiva, pedículo de la copa óptica formado por el nervio óptico

Oídos

Fin de la 4a del 2º mes

Disposición definitiva de las tres partes del oído. Huesecillos del oído medio

Corazón

3a a 6a semana

Rotación vectorial del bulbo concluida: disposición definitiva de grandes vasos

Aparato urogenital

4a a 7a semana

Tabique urogenital y metanefros. Fin del estado indiferente de genitales externos

Aparato digestivo

3a a 10a semana

Desaparición de la hernia umbilical fisiológica

Pulmones

4a a 6a semana

Fin de la fase embrionaria (siguen la pseudoglandular, canalicular y alveolar)

4a a 7a semana

Superiores e inferiores con 3 segmentos. Dedos separados en las superiores. Esbozos digitales en las inferiores

Extremidades

SERIES TERATOLOGICAS Se entiende por serie teratológica un conjunto de anomalías que pueden concebirse como variantes de un mismo tipo fundamental. Los miembros de la serie están relacionados entre sí por su forma visible, por su configuración. Para definir una serie basta por tanto una relación puramente formal. La importancia de este concepto radica en que entre los miembros de la serie también puede existir una relación patogenética y en tal caso pueden ser explicados por la perturbación, de diverso grado, de un mismo proceso. En un extremo de la serie se tiene entonces la anomalía más tardía y leve; en el otro, la más temprana y grave. El punto inicial del período teratogenético de la más temprana y el punto final de la más tardía, definen el período teratogenético de la serie. La mayor parte de las series teratológicas se caracterizan porque entre dos miembros cualesquiera es concebible una anomalía de transición. Estas series densas se presentan así como un espectro casi continuo de anomalías e indican que el proceso subyacente que se perturba es de carácter continuo. Un ejemplo es la serie de malposiciones de los grandes vasos del corazón, entre ellas la transposición arterial, que se explican por detenciones en diverso grado de la rotación vectorial del bulbo (figura 5.41). Otras series son discretas, discontinuas, sin transiciones posibles. Un ejemplo es la de los mellizos monozigóticos en cuanto a la disposición de las membranas: monocoriales monoamnióticos, monocoriales diamnióticos y dicoriales diamnióticos. La perturbación consiste aquí en la separación de la masa embrionaria, y según el momento en que ocurra se dan las variantes indicadas. La discontinuidad se expresa en que es posible caracterizar cada miembro por números enteros (mono-mono, mono- di, di-di).

Figura 5.41. Serie teratológica de la trasposición arterial. O rificios arteriales vistos desde arriba (círculos negros: aórticos; circulos rayados: pulmonar). Las distintas malposiciones se explican como resultado de detenciones de la rotación vectorial del bulbo (normalmente migra de a a b y luego rota en sentido horario de b a c. Otros ejemplos de series teratológicas son: en la serie de los pagos: cefalotoracópagoprosopotoracópago-toracópago-esternópago-xifópago; en la de las sirenas: simpodia-apodalmonopodal-dipodal; en la de las raquisquisis: meningocele-meningomielocelemeningomielocistocele.

MECANISMOS DE ACCION DE LOS FACTORES GENETICOS El hecho de que las alteraciones genéticas se manifiesten de regla en malformaciones múltiples, es comprensible en los casos de mutaciones, como se verá más adelante, y en el de las deleciones, en las que se pierden muchos genes; pero no está aclarado el mecanismo por el que se produce el desequilibrio genético en las alteraciones cuantitativas, en particular en las trisomías. Los síndromes malformativos por una mutación se explican por el control poliorgánico -en ese caso alterado-que puede ejercer un gen a través de la regulación de la síntesis de una substancia necesaria para el desarrollo de muchos órganos. En principio, esto se supone válido también para la pleiotropía, aunque en este caso no se ha descubierto la supuesta substancia, por eso el efecto pleiotrópico o polifénico aparece como si el gen controlara directamente y por vías distintas el desarrollo de varios órganos. Cabría decir que por el momento son síndromes pleiotrópicos, por ejemplo, el de Kartagener (situs inversus, bronquiectasias, sinusitis), el de Bardet-Biedl (polidactilia, debilidad mental, obesidad, hipogonadismo, sordera, retinitis pigmentaria,) y el de la panmielopatía de Fanconi (pancitopenia, retardo de crecimiento, defectos del radio y pulgar, malformaciones renales, predisposición a leucemias)

Dominancia y recesividad Los genes dominantes regulan la síntesis de proteínas estructurales, es decir, de las que participan en la formación de fibras, membranas y otros componentes celulares. Las mutaciones de tales genes condicionan así aun en el estado heterozigótico, como ocurren de regla, alteraciones de la calidad de ciertos tejidos y de la forma de algunos órganos. Típicamente este es el caso de síndrome de Marfan.

Los genes recesivos, en cambio, regulan la síntesis de enzimas. Como, por lo general, basta la mitad de la cantidad normal de una enzima en el organismo, se explica el fenotipo normal en los estados heterozigóticos con una mutación recesiva.

Penetrancia y expresividad Por penetrancia se entiende el grado de regularidad con que se manifiesta una mutación en el fenotipo. Se expresa como porcentaje de los individuos que se suponen tienen la mutación. Una penetrancia menor de 100% para una mutación dominante se explica clásicamente por la acción de otros genes o la de factores ambientales. En este sentido, la concepción mendeliana junto con la noción de una penetrancia variable es equivalente a la concepción de una herencia multifactorial. En el fondo el concepto de penetrancia representa una hipótesis ad hoc para explicar la discrepancia entre la teoría mendeliana pura y los hechos de observación.

Por expresividad de una mutación se entiende el grado de manifestación en el fenotipo de dicha mutación. La noción de expresividad conduce así a la penetrancia cuando aquella es tan baja que el carácter fenotípico correspondiente no puede reconocerse.

Efectos en la organogénesis Las alteraciones genéticas pueden perturbar las diferentes fases de la organogénesis, en particular la inducción.

MECANISMOS DE ACCION DE LOS TERATOGENOS

Al igual que los factores genéticos, los ambientales pueden actuar en cualquier fase de la organogénesis. El efecto teratógeno depende de la intensidad (dosis) y duración de la acción de la noxa y de la fase del desarrollo en que actúa. En el caso de dos teratógenos que actúen simultáneamente, pueden producirse interferencia, sumación, exclusión o potenciación de los efectos aislados. Hoy se conoce el mecanismo bioquímico a través del cual actúan casi todos los teratógenos en el hombre. Uno de los más importantes es el antagonismo por inhibición competitiva, que se da por ejemplo en las substancias alquilantes como antagonistas de las purinas y pirimidinas y en la aminopterina y talidomida como antagonistas del ácido fólico. Un efecto similar tienen los teratógenos que disminuyen el nivel de folato, como son los anticonvulsionantes y el alcohol.

Fenocopía Cuando se analizan los mecanismos bioquímicos en que actúan los teratógenos se comprueba que en su mayor parte lo hacen en los niveles más complejos, sea en el ácido desoxirribonucleico mismo, como las radiaciones ionizantes, o en niveles controlados directa o indirectamente por el material genético.

NIVEL BIOQUIMICO DE ACCION DE LOS TERATOGENOS Nivel bioquímico

Teratógeno

ADN cromosómico

Virus, radiaciones ionizantes,substancias alquilantes (radiomiméticos), antibióticos. esteroides.

ARN mensajero

Virus

Reacciones de transferencia de grupos metilo, síntesis de ARN

Antimetabolitos (antagonistas del ácido fólico), alcohol, anticonvulsivantes, litio (antagonista del magnesio).

Síntesis de proteínas

Antibióticos

Oxidación fosforilativa

Substancias alquilantes (y otras en teratogénesis experimental)

Ciclo de Krebs

(Teratogénesis experimental)

Glicolisis

Substancias alquilantes (y otras en teratogénesis experimental)

Consumo de glucosa

(Teratogénesis experimental: inanición, insulina).

Consumo de oxígeno

(Teratogénesis experimental: hipoxia)

Así se entiende el fenómeno de la fenocopía, que consiste en la imitación de las anomalías que se producen espontáneamente en una especie (mutaciones), por la acción de teratógenos externos. En este caso, los teratógenos actúan alterando el material genético mismo, con igual resultado que en una mutación, o alterando

otras substancias que se encuentran en las vías controladas por los genes (figura 5.42). Así se entiende también que la acción de los teratógenos externos suela manifestarse como síndromes malformativos y no como anomalías aisladas. Este es el caso de la embriopatía rubeólica, del síndrome de la talidomida, del alcohólico fetal y de otros. El síndrome de la talidomida se parece en varios de sus caracteres al síndrome de Holt-Oram (focomelia, aplasia del radio, malfomación cardíaca), un síndrome de herencia dominante. Sin embargo, en la fenocopía suelen remedarse sólo parcialmente los síndromes genéticos puros.

Figura 5.42. Interpretación de la fenocopía. Las flechas negras indican las vías (procesos) controlados directa o indirectamente por el material genético; las flechas blancas, los posibles niveles de acción de teratógenos externos; en 1) y 2) se remeda todo el síndrome malformativo producido por una alteración de matrial genético; en 3), 4) y 5), sólo parte del síndrome.

CAPÍTULO 6. TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN HISTOPATOLOGÍA TÉCNICAS DIAGNOSTICAS EN HISTOPATOLOGIA Si bien el objeto central del estudio teórico de la Patología es la enfermedad como ente, en la práctica el objeto más importante es el diagnóstico de enfermedades y lesiones, lo que tiene mucha trascendencia para el tratamiento y pronóstico en pacientes. En lo que sigue se describirán las técnicas que forman parte de los procedimientos habituales del patólogo para el análisis de biopsias y autopsias. En este capítulo, después de una breve descripción de la biopsia y la autopsia, se resumirán los aspectos básicos de la microscopía de luz, microscopía electrónica, inmunohistoquímica, biología molecular aplicada a histopatología y citodiagnóstico.

BIOPSIA Puede definirse como el procedimiento en el que se remueve tejido de un organismo vivo para examen microscópico y así establecer un diagnóstico. La muestra obtenida también se llama biopsia. La Patología Quirúrgica es la rama de la Anatomía Patológica que se preocupa del estudio de las biopsias y difiere de la autopsia por la inmediatez del diagnóstico. El diagnóstico histopatológico muchas veces precede y determina la actitud terapéutica en un caso dado. Por consiguiente, el diagnóstico de la biopsia es siempre URGENTE. Esto es importante no sólo por la decisión terapéutica, sino que también porque significa reducir gastos de hospitalización, ahorro de tiempo, etcétera. Según el tipo de muestra se distinguen:

1) Biopsia por punción: se utiliza tanto en lesiones de tamaño pequeño como en las más grandes. Es recomendable no emplearla indiscriminadamente, pues la muestra que se obtiene puede no ser representativa y, en consecuencia, llevar a errores diagnósticos por interpretación inadecuada.

2) Biopsia excisional: se extirpa la lesión completa en un solo tiempo. Esta biopsia incluye habitualmente tejido normal adyacente para tener un margen de seguridad. Es ideal para lesiones pequeñas.

3) Biopsia incisional: se extirpa parte de la lesión, exclusivamente con un propósito diagnóstico. Se recomienda en lesiones de gran tamaño, en las que será necesario programar ulteriormente una intervención quirúrgica de gran envergadura.

4) Formas especiales de biopsia. Biopsia percutánea es aquella en la cual el tejido se obtiene por punción a través de la piel; biopsia endoscópica: el tejido se obtiene con instrumentos (endoscopio) a través de cavidades naturales; biopsia estereotáxica: biopsia cerebral a través de estereotaxis, o sea la localización del sitio de la biopsia se hace mediante análisis externo de coordenadas; biopsia punch: biopsia de piel obtenida con instrumentos cilíndrico hueco llamado punch, de diámetro variable (algunos mm) que permite el estudio de todas las capas de la piel e hipodermis; biopsia shave: biopsia de piel en la que la muestra se obtiene mediante corte paralelo a la superficie cutánea (afeitado). El desarrollo alcanzado por la Anatomía Patológica, gracias a la incorporación de nuevas técnicas, ha significado no sólo un aporte importante al diagnóstico médico, sino que también una exigencia cada vez mayor en cuanto a precisión y calidad del mismo. La toma de la muestra debe considerar contar con tejido representativo, en cantidad y condiciones adecuadas. Nunca estará de más repetir que resulta imprescindible una conversación y acuerdo previos para el estudio anátomo-patológico de las muestras. Idealmente, y si se puede hacer de manera rápida, es recomendable enviar la muestra fresca sin fijar. En estos casos, lo mejor es enviarla envuelta en una gasa humedecida en suero fisiológico, tan pronto como sea posible. Si la distancia es francamente larga, como el traslado interurbano, puede depositarse la muestra en

estas condiciones en un recipiente relleno con cubos de hielo, para preservar la muestra fría durante el transporte. Las muestras fijadas en formalina e incluso las incluidas en parafina pueden eventualmente ser útiles para estudios más elaborados como la inmunohistoquímica y la microscopía electrónica, pero su rendimiento es inferior, pues ambas técnicas requieren condiciones de fijación especiales. La fijación en formalina produce artefactos importantes en la l a estructura fina de las células, lo l o que dificulta el examen ulterior, especialmente con microscopía electrónica. En ciertas circunstancias, cabe aún la posibilidad de recuperar las muestras incluidas en parafina, revirtiendo todo el proceso para incluir en polímeros plásticos y obtener cortes ultrafinos para microscopía electrónica. Para las técnicas inmunohistoquímicas pueden servir los cortes usuales, pero sólo será factible el estudio de antígenos citoplasmáticos o nucleares y no el de membranas, como en en el estudio de poblaciones y subpoblaciones linfocitarias. La fijación corriente de la muestra es en formalina neutra al 10%, que debe obtenerse en el servicio de Anatomía Patológica. El volumen del fijador deber ser a lo menos 10 veces mayor que el del trozo de tejido. Las muestras pequeñas (menos de 2 cm) son extremadamente susceptibles a la desecación y deben colocarse inmediatamente en fijador o ser enviadas al laboratorio envueltas en una gasa humedecida en suero fisiológico. Errores comunes y frecuentes son: sumergir la muestra en suero fisiológico u otros líquidos, utilizar cantidad y concentración inadecuadas de fijador, fijación de órganos completos, todo lo cual acarrea fijación deficiente con deterioro del material y mayores posibilidades de error en la interpretación o, simplemente, inutilización definitiva del tejido. Si por razones excepcionales tiene que diferirse la fijación, las muestras podrán mantenerse en refrigerador a 4ºC. Hay muestras que por la naturaleza del examen a realizar no deben fijarse y tienen que ser enviada en fresco al laboratorio: algunas biopsias de piel y riñón, que requieren estudio de inmunofluorescencia directa, biopsias de músculo esquelético para estudio enzimohistoquímico de miopatías y muestras de neoplasias para caracterizar inmunofenotipo como l infomas. Toda muestra para examen histopatológico o citológico debe ser identificada en el frasco, sobre o bolsa con el nombre completo del paciente y el órgano de donde procede. La muestra debe acompañarse de un formulario en el que se consigne el nombre completo y edad del paciente, órgano de donde se obtuvo, diagnóstico y antecedentes clínicos y médico que envía. Todo el material extirpado debe enviarse a examen y a un solo patólogo. No es raro que la muestra sea dividida en algún momento y enviada a dos patólogos distintos simultáneamente. Este proceder es desaconsejable, porque una de las partes puede no ser representativa de la lesión en cuestión, lo que dará diagnósticos diferentes que sólo inducirán a confusión en perjuicio del paciente. En casos excepcionales, es aconsejable la interconsulta del material de una biopsia a otro patólogo o a instituciones de reconocida y demostrada experiencia. Es recomendable en estos casos, que todas las opiniones queden por escrito y se debe exigir material apropiado y suficiente y, por supuesto, una pregunta precisa sobre cuál es la duda o problema reales en el caso en cuestión. En lo posible, se debe guardar siempre el material sobrante hasta que se tenga un diagnóstico. Después del examen microscópico, no rara vez, es necesario reexaminar las piezas quirúrgicas e incluso tomar nuevas muestras. Más aún, frecuentemente el médico tratante o el cirujano, visitan la sala de biopsias para tener una visión más detallada y provechosa del caso en cuestión junto al patólogo. Todo el material que llega a Anatomía Patológica y los informes escritos correspondientes tienen que ser archivados y guardados gu ardados por un tiempo prudente, a lo menos 5 años según la legislación vigente, y estar a disposición de las personas interesadas, ya sea para revisión o para investigación. La llamada biopsia contemporánea a intervención quirúrgica o peroperatoria es la que se realiza durante el acto operatorio y tiene una sola indicación, a saber, elegir entre dos o más opciones quirúrgicas, dependiendo de cual sea el informe anátomo-patológico intraoperatorio. En la mayoría de los casos, al cirujano le basta que el patólogo establezca si se trata de una lesión benigna o de un cáncer. En términos generales, el diagnóstico de malignidad no presenta mayores problemas para un patólogo con experiencia. Sin embargo, en un bajo porcentaje de casos, la decisión debe postergarse uno o dos días, hasta que se hayan examinado más muestras procesadas con la técnica corriente. Otro objetivo de la biopsia por congelación es determinar la presencia de lesión

en los bordes de resección quirúrgica, particularmente en tumores benignos con tendencia a recidivar o en tumores malignos en los que se desea hacer cirugía curativa.

AUTOPSIA La palabra autopsia significa ver por sí mismo y se usa como sinónimo de necropsia o examen post-mortem. Quizás si el mejor término sea examen post-mortem, porque representa en verdad un examen médico después de la vida, cuyos objetivos son la búsqueda de las causas de la muerte, el análisis de la enfermedad básica y de sus efectos y complicaciones en sus aspectos anatómicos y de las consecuencias de la intervención médica. La autopsia permite formular un diagnóstico médico final o definitivo, dar una explicación de las observaciones clínicas dudosas y evaluar un tratamiento dado. Para el cirujano la autopsia proporciona información acerca de las causas de muerte en el postoperatorio, del estado de las suturas y de la presencia de complicaciones quirúrgicas. El valor de la autopsia puede resumirse en los siguientes puntos: - cientos de enfermedades descubiertas y descritas - claisificaciones de innumerables lesiones - control de efectividad de los l os tratamientos médicos - origen de ideas para tratamientos médicos y quirúrgicos - comprobación del diagnóstico médico - fuente de enseñanza de estudiantes y médicos - fuente de información epidemiológica Puede considerarse que la autopsia es el único método confiable que permite confirmar el acierto diagnóstico médico en 70 a 85% de los casos. Sin Si n embargo, estudios sistemáticos muestran que un 30% de los pacientes fallecidos y que llegan a a autopsia no fueron diagnosticados correctamente en vida. El porcentaje de error diagnóstico "trascendental" de estos casos, o sea de diagnóstico con implicaciones pronósticas y terapéuticas ter apéuticas importantes, que eventualmente podrían haber modificado la evolución en forma significativa, es de 10 a 12%. Ambos porcentajes se han mantenido prácticamente inalterados en las últimas decadas. La autopsia, es irreemplazable por la información que aporta para confeccionar el certificado de defunción, pues establece la mayoría de las veces la causa de muerte en el caso individual. Así, ha podido establecerse que las infecciones por gérmenes oportunistas corresponden a la primera causa inmediata de muerte en pacientes inmunodeprimidos y que en los últimos decenios esta frecuencia se ha quintuplicado.

MICROSCOPIA DE LUZ Se estudian biopsias y muestras de autopsias con el microscopio de luz compuesto y los cortes histológicos se examinan teñidos con hematoxilina y eosina. Para ello, las muestras deben ser fijadas en formalina neutra al 10% e incluidas en parafina sólida o equivalentes sintéticos. De estas inclusiones en parafina se obtienen los cortes histológicos de 5 a 6 micrones de espesor, que se tiñen con hematoxilina eosina y luego se montan sobre una lámina de vidrio o portaobjetos y se cubren con una delgada laminilla de vidrio llamada cubreobjeto. Una óptima técnica histológica permite realizar un diagnóstico adecuado en más del 80% de los casos. En el 20% restante es necesario utilizar técnicas complementarias como microscopía electrónica, inmunohistoquímica o biología molecular aplicada a histopatología. Las preparaciones histológicas pueden teñirse con otros colorantes para identificar estructuras especiales como fibras elásticas, colágeno, secreciones o pigmentos (Tabla).

EJEMPLOS DE TINCIONES HISTOQUIMICAS ESPECIALES Tinción especial

Estructuras o componentes identificados

van Gieson

colágeno y músculo liso

Fontana-Masson

melanina, argentafinidad

Perls

hierro

Hall

bilis

Churukian-Schenk

argirofilia

Schmorl

melanina

mucicarmín

mucinas

PAS

glicógeno, mucopolisacáridos neutros

azul alciano

mucopolisacáridos ácidos

Verhoeff

colágeno, fibras elásticas

Bodian

axones

Luxol fast blue

mielina

Las preparaciones histológicas se guardan en un archivo especial y sirven como respaldo del diagnóstico histopatológico, como material de referencia y también de estudio e investigación. De igual manera, las inclusiones en parafina se archivan para eventuales revisiones. El estudio con microscopía de luz sigue siendo la base fundamental del diagnóstico histopatológico aplicado a la clínica, especialmente en biopsias y autopsias , donde este diagnóstico histopatológico sirve de referencia para identificar enfermedades, evaluar pronóstico y tratamientos realizados, observa efectos de enfermedades y plantear tratamientos específicos.

MICROSCOPIA ELECTRÓNICA La microscopía electrónica es una técnica que requiere instrumentos de alta complejidad y personal altamente especializado. Se utilizan la microscopía electrónica de transmisión o convencional y la de barrido. Las muestras para microscopía electrónica deben fijarse en glutaraldehído, que se solicita al laboratorio de Anatomía Patológica con las instrucciones para la toma y fijación de la muestra. Los fragmentos deben ser pequeños y tienen que fijarse en forma de varios trocitos cuboideos de tejido de no más de 1 mm, obtenidos con hoja de afeitar o bisturí limpios. Las muestras se incluyen en resinas sintéticas (Epon) y se practican cortes 10 veces más delgados que los de microscopía de luz llamados cortes ultrafinos. La tinción se realiza con sales de metales pesados como citrato de plomo, tetróxido de Osmio o acetato de uranilo, que permiten un contraste adecuado del tejido bajo el haz de electrones. Los cortes ultrafinos se montan sobre grillas de cobre, se tiñen y se observan al microscopio electrónico. Para documentar los ha llazgos es necesario obtener fotografías en blanco y negro de las preparaciones. Las grillas, muestras, inclusiones y fotografías se guardan en un archivo especial durante años.

Microscopía electrónica de transmisión En esta técnica la preparación teñida es traspasada por un haz de electrones, lo cual proporciona la imagen ultrafina sobre una pantalla ad hoc. El microscopio

electrónico de transmisión es capaz de generar un haz de electrones a alta tensión (80kV) y concentrarlo sobre la preparación mediante un complejo sistema de campos electromagnéticos equivalentes a las "lentes" del microscopio de luz. La mayor utilidad de la microscopía electrónica de transmisión es en Oncología. Es particularmente útil en el diagnóstico de neoplasias malignas, ya que permite identificar la estirpe o diferenciación de una neoplasia. Por ejemplo, al demostrar elementos de diferenciación no apreciables a microscopía de luz como desmosomas, propios de células epiteliales, que orientan hacia carcinoma; microvellosidades bien desarrolladas, que sugieren adenocarcinoma; melanosomas en melanoma y gránulos densos rodeados por membrana en carcinoma neuroendocrino. En conjunto con la inmunohistoquímica permite identificar un alto procentaje de las neoplasias malignas (95%). Igualmente, en el di agnóstico diferencial de metástasis tumor maligno indiferenciado en ganglio l infático ( melanoma maligno, carcinoma, linfoma). En el frecuente dilema adenocarcinoma versus mesotelioma mali gno pleural; también en el diagnóstico de la granulomatosis de células de Langerhans. Esta técnica juega un papel muy importante en el estudio de las enfermedades del riñón, en particular en glomerulopatías primarias y secundarias. Junto con la inmunofluorescencia directa representan el estudio básico para ll egar a un diagnóstico preciso en cada caso. Otras aplicaciones son la identificación de partículas virales intranucleares y citoplasmáticas. También en enfermedades metabólicas para estudiar el tipo de inclusiones o cuerpos de inclusión en las células afectadas (Niemann-Pick, TaySachs, amiloide, etcétera). En enfermedades ampollares de la pi el es el único método para diferenciar variedades de epidermólisis bulosa congénita. En ciertas enfermedades respiratorias se ha detectado un trastorno importante del transporte mucociliar. Ultraestructuralmente, se observan cilios con alteraciones en número y disposición del esqueleto ciliar microtubular y ausencia de los brazos internos de dineína y de las espículas radiales del esqueleto microtubular constituyendo el llamado síndrome de cilios inmóviles o disquinesia ciliar. Estas anomalías representan un trastorno de carácter congénito y la microscopía electrónica es el único método que permite hacer un diagnóstico preciso en estos pacientes. En muchos casos la información negativa, o sea la ausencia de algún carácter morfológico específico, puede ser también muy útil . El examen cuidadoso y la evaluación de las características ultraestructurales a la luz del cuadro clínico y la imagen histopatológica al microscopio de luz y los estudios inmunohistoquímicos, permiten un diagnóstico de certeza en la mayoría de los casos.

Microscopía electrónica de barrido La microscopía electrónica de barrido permite el estudio de superficies celulares. La imagen se obtiene rastreando la superficie de la muestra con un haz electrónico ultrafino. Las señales generadas se recolectan, amplifican y captan en un tubo de

rayos catódicos. Se utiliza en forma rutinaria en el estudio de enfermedades del tallo piloso. En estas condiciones hay anomalías estructurales y de superficie de los pelos, que pueden identificarse fácilmente con esta técnica. De esta forma, es posible incluso establecer un pronóstico de reversibilidad de las alteraciones utilizando esta técnica.

INMUNOHISTOQUIMICA Corresponde a un grupo de técnicas de inmunotinción que permiten demostrar una variedad de antígenos presentes en las células o tejidos utilizando anticuerpos marcados. Estas técnicas se basan en la capacidad de l os anticuerpos de unirse específicamente a los correspondientes antígenos. Esta reacción es visible sólo si el anticuerpo está marcado con una sustancia que absorbe o emite luz o produce coloración. En las técnicas de inmunofluorescencia se utilizan como marcadores compuestos de fluoresceín a que bajo luz ultravioleta emiten luz de longitud de onda visible, que depende de la naturaleza d el compuesto. El isotiocianato de fluoresceína emite luz verde amarillenta intensa. Estas técnicas necesitan muestras en fresco y congeladas , sin fijación convencional, pues los antígenos están presentes en superficies celulares o son muy lábiles a la fijación en formalina. La inmunofluorescencia directa, es decir con anticuerpos con jugados con fluoresceína, se aplica corrientemente en el diagnóstico de las enfermedades cutáneas en donde tiene indicación y utilidad muy precisas como en enfermedades ampollares, vasculitis y mesenquimopatías . Esta técnica pese a ser muy sensible, presenta inconvenientes como la falta de permanencia de la fluorescencia, requiere de microscopía especializada y el detalle morfológico es pobre. Para documentar cada caso, es necesario fotografiar la reacción. En las técnicas de inmunoperoxidasa se utilizan como marcadores enzimas capaces de hacer cambiar de color un sustrato incoloro. Por ejemplo, las enzimas más frecuentemente utilizadas son peroxidasa y fosfatasa alcalina y los sustratos diaminobenzidina (color pardo), aminoetilcarba zol (color rojo) y nitroazul de tetrazolio (color azul). Estos marcad ores pueden unirse (conjugarse) directamene al anticuerpo primario o bien indirectamente mediante otros anticuerpos (secundarios) o sustancias como biotina o proteína A. El espectro de anticuerpos disponibles comercialmente crece día a día y actualmente es posible encontrar marcadores para una amplia gama de antígenos (Tabla).

EJEMPLOS DE MARCADORES INMUNOHISTOQUIMICOS Anticuerpo

Células/antígenos detectados

CD1a

célula de Langerhans

CD4

linfocito T de auxilio

CD8

linfocito T citotóxico

CD30

célula de Reed-Sternberg

CD45

leucocitos

CD68

macrófagos

S100

células de Schwann

HMB-45

melanocitos

AE1

citoqueratinas de bajo peso molecular

AE3

citoqueratinas de alto peso molecular

DESMINA

células musculares

GFAP

glía

CEA

antígeno carcino-embrionario

AFP

alfa-fetoproteína

REN

receptores nucleares de estrógenos

VIM

sarcomas

Las técnicas inmunohistoquímicas enzimáticas pe rmite una localización más precisa de las reacciones, ya que la tinción es permanente, esta ble, puede contrastarse y puede ser evaluada con microscopio de luz. El material así estudiado p uede archivarse por años sin pérdida de la intensidad de la reacció n. Los anticuerpos monocl onales ha permitido aumentar la especificidad, sensibilidad y gama de esta técnica. Desventajas exi sten: presencia de reacción inespecífica, especialmente cuando se utilizan anticuerpos policlonales, algunos reactivos son potencialm ente carcinógenos y su manipulación debe ser cuidadosa, requieren estandarización precisa y estricto control de calidad. Existen diversos tipos de técnicas, cuya indicación dependerá del anticuerpo a utilizar (monoclonal o policlonal), material disponible (fresco, congelado o fijado en formalina) y antígenos a estudiar (de superficie o membrana, citoplasmáticos o nucleares). Estas técnicas necesitan de controles internos o paralelos, usualmente positivos y negativos. El control negativo se obtiene realizando la misma técnica, pero con omisión del paso de incubación con anticuerpo primario. Existen sistemas automatizados que permiten la tinción de un gran número de casos simultáneamente con la ventaja de pasos definidos y estandarización de las variable usuales con costo relativamente bajo y en mucho menor tiempo. La inmunohistoquímica tiene utilidad diagnóstica en identificación de diferenciación y de marcadores pronósticos de neoplasias (marcadores tumorales). Por ejemplo, es posible la identificación de los productos de oncogenes y de genes supresores de tumores con anticuerpos monoclonales, especialmente contra c-erbB-2, bcl-2, p21, Rb1 y p53; la identificación de marcadores de diferenciación como HMB-45 para melanocitos (melanoma), AE1 para carcinom as, vimentina para sarcomas y CD45 para leuocitos (linfomas). Un elemento importante a considerar es la óptima preservación del tejido y por ende de los antígenos. La mayoría de los antígenos se conservan adecuadamente después de la fijación en formalina e inclusión en parafina. Algunos son más lábiles y sólo se detectan en cortes de congelación. Uno de los problemas actuales con estas técnicas no es la técnica en sí, manual o automatizada, o la posibilidad de acceder a los numerosos anticuerpos existentes, sino la interpretación de lo s resultados. Los errores de interpretación disminuyen a nivel aceptable cuando el patólogo y sus colaboradores tiene experiencia en estas técnicas y los resultados se analizan a la luz de los demás hallazgos clínico-patológicos.

Biología molecular aplicada a histopatología Este conjunto de técnicas, que han sido tomadas tanto de la genética molecular como de la bioquímica, nos permite analizar fenómenos biológicos y patológicos en el nivel molecular. Al igual que la microscopía electrónica y la inmu nohistoquímica, estas técnicas pueden aplicarse para refinar el diagnóstico en Anatomía Patológica. Pueden enumerarse las siguientes técnicas: hibri dación in situ, reacción en cadena de polimerasa (PCR), in situ-PCR , análisis de polimorfismo de fragmentos de restricción, Southern blot, We stern blot y Northern blot. Todas las técnicas mencionadas pueden aplicarse al material obtenido por biopsia, autopsia e incluso muestras citológicas. La técnica de Southern blot permite el análisis de ADN genómico o fragmentos definidos de AD N después de digestión con endonucleasas de restricción. La técnica de Northern blot permite estudiar ARN en forma análoga. El Western blot es una técnica inmunológica derivada , que se utiliza para analizar antígenos proteicos. Las proteínas se separan mediante electroforesis y se

transfieren a una membrana sólida o membrana o filtro. La membrana se incuba con anticuerpos, los que se detectan ulteriormente con sondas marcadas radioactivamente o con enzimas.

HIBRIDACIÓN IN SITU La hibridación in situ es la hibridación de fragmentos marcados de ADN de una hebra o de ARN con secuencias complementarias (sondas) a ADN/ARN celular, que en condiciones apropiadas forman híbridos estables . En general, la hibridación puede hacerse sobre soportes sólidos (filtros de nylon o nitrocelulosa), en solución (in vitro) o en cortes de tejido o preparaciones celulares (in situ). Se pueden utilizar sondas marcadas con elementos radioactivos, pero como se necesita protección y manipulación especiales , no son de elección para su uso rutinario. Las técnicas no isotópicas o colorimétricas son más rápidas y permiten una localización más precisa de la reacción . Las sondas marcadas sin elementos radioactivos son más estables y más baratas. La sensibilidad es igual o levemente inferior a la de los métodos isotópicos. Se han utilizado sondas marcadas con biotina y digoxigenina. La sensibilidad de la técnica depende de:

1) efecto de la preparación del tejido sobre la retención y accesibilidad de ADN celular blanco o ARN, 2) tipos de sondas, eficiencia de la marcac ión de la sonda y sensibilidad del método utilizado para la detección de la señal y 3) efecto de las condiciones de hibridación in situ sobre la eficiencia de la hibridación. La hibridación in situ se utiliiza primordialmente en la detección de bajo número de copias de virus, en particular virus como agentes infecciosos (CMV) y como agentes carcinógenos (HPV, HBV, EBV). En la técnica de in PCR-in situ se realiza primero amplificación de ADN blanco y luego detección mediante hibridación in situ convencional con sondas ADN/ARN. De esta manera pueden detectarse cantidades pequeñísimas de genoma viral.

REACCION EN CADENA DE LA POLIMERASA (PCR) Es un método enzimático para hacer múltiples copias d e un segmento predeterminado de ADN. Las muestras pueden obtenerse de material de autopsia, biopsias y muestras citológicas. Es una técnicas extremadamente sensible capaz teóricamente de amplificar 1 copia del segmento blanco de ADN. Uno de los problemas más frecuentemente citados es la contaminación de las muestras que pueden producir falsos positivos. El control negativo consiste en realizar la reacción con todos los componentes excepto ADN blan co. La contaminación debe controlarse estrictamente: mascarilla, doble guante, reactivos esterilizados, micropipetas esterilizadas con puntas con filtro, cuarto aislado y, en lo posible, sólo un experimentador. Una vez amplificado el ADN, éste puede identificarse mediante electroforesis en gel de agarosa o mediante Southern blot. En Anatomía Patológica se ha aplicado en:

1) Expresión de oncogenes y genes supresores de tumores en neoplasias 2) Clonalidad de linfomas 3) Identificación de agentes infeccioso s y virus oncogénicos como virus, bacterias

y micobacterias 4) Estudio de mutaciones y pérdida de heterozigocidad (LOH).

CITODIAGNÓSTICO El citodiagnóstico, tambié n llamado examen citológico o simplemente citología, es el diagnóstico morfológico basado en los caracteres microscópicos de células y componentes extracelulares, desprendidos de los órganos espontáneamente u obtenidos por procedimientos que, en general, son menos invasivos que la biopsia.

Objetivos del Citodiagnóstico 1) Colaboración en el diagnóstico y tipifica ción de neoplasias malignas, mediante la evaluación de las alteraciones de la morfología del núcleo, del citoplasma y de las relaciones entre las células.

2) Diagnóstico específico de algunas lesiones benignas, por ejemplo: tumores benignos, hiperplasias, ciertas infecciones virales o micóticas.

3) Elección de pacientes que deben ser estudiados más profundamente en grup os de alto riesgo para un tipo específico de cáncer.

4) En hematología, examen cualitativo y cuantitativo de los elementos figurados de la sangre periférica (hemograma) y de la médula ó sea (mielograma).

Métodos de Obtención de la Muestra 1) Citología exfoliativa Se recoge material desprendido espontá neamente o en forma inducida de las superficies de los órganos. En la mayoría de los casos, la toma de la muestra se hace recogiendo materia l de un área amplia, sin visión directa de una zona sospechosa, como se aprecia en los siguientes ejemplos.

Muestra de mucosa cérvico-vaginal, por raspado con espátula de madera. Este es el examen citológico más usado. Se aplica en programas de detección de cá ncer del cuello uterino, examinando mujeres asintomáticas ("examen de Papanicolaou"). Las mujeres cuyo frotis contiene células atípicas son luego sometidas a examen clínico dirigido del cuello y biopsia, para confirmar si se trata de lesiones preneoplásicas o carcinoma infiltrante.

Muestra de líquido de una serosa aspirado con aguja, en caso de derrame (acumulación anormal de líquido) peritoneal, pleural o pericárdico. Se utiliza para el diagnóstico diferencial entre inflamación y tumor maligno. Los tumores malignos generalmente son metástasis d e carcinoma en la serosa. El recuento d e los diferentes tipos de células en el líquido de las serosas y en el céfalorraquídeo es importante también para el diagnóstico diferencial entre procesos patológicos benignos, por ejemplo: leucocitos polinucleares neutrófilos, eosinófilos, monocitos, linfocitos.

Muestra de superficie del peritoneo por lavado en u na intervención quirúrgica para detectar metástasis Muestra de esputo, espontáneo o inducido, o de lavado broncoalveolar. Se utiliza para detectar carcinoma bronquial o bien infeccione s específicas en pacientes inmunodeprimidos (Pneumocystis ca rinii, hongos, alteraciones citopáticas virales)

Muestra de orina obtenida por micción espontánea. Se usa como método complementario para el dianóstico de cáncer de la vejiga, en particular el tipo plano, o para el control d espués del tratamiento. En otros casos, la toma de muestra se hace con ayuda de un instrumento que permite ver una zona sospechosa, de la que se recoge material mediante cepillado o lavado. Se practica al paciente una endoscopía, del árbol bronquial o del tubo digesti vo. Al encontrar una zona sospechosa de la mucosa, el médico pued e introducir un cepillo y obtener material para hacer un frotis. También puede lanzar un chorro de suero a la lesión y aspirar el líquido que contiene células desprendidas. Con frecuencia el endoscopista también puede introducir una pinza y tomar una pequeña biopsia; en estos casos el examen citológico es complementario de la biopsia.

2) Citología por aspiración con aguja fina Se introduce en la lesión una aguja más fina que las empleadas para biopsia. El corte por el filo de la aguja y la aspiración por la presión negativa que se produce dentro de ella desprenden un líquido sanguino lento que contiene grupos de células; con este líquido se prepara el frotis. Se pueden distinguir dos tipos de muestras por punción aspirativa con aguja fina:

a) Punción directa de lesiones superficiales palpables. Generalmente la practica un médico en el consultorio con una aguja fina corriente. Se usa frecuentemente en casos de quiste s y nódulos mamarios o tiroideos, para el diagnóstico diferencial e ntre lesión benigna y cáncer. Otro ejemplo es la punción de ganglios linfáticos superficiales (linfoadenopatías), como parte del

diagnóstico diferencial entre inflamación, hiperplasia, linfoma o metástasis.

b) Punción de lesiones profundas no palpables, dirigida por imágenes. Es realizada por médico radiólogo en paciente hospitalizado, utilizando agujas finas largas, de diseños especiales. La punción se practica bajo control de imágenes ecográficas o de tomografía computada. Se emplea en masas hepáticas, pancreáticas, pulmonares, mediastínicas o retroperitoneales, para el diagnóstico diferencial entre lesiones benignas y malignas.

Preparación y Examen de la Muestra El material obtenido por raspado, cepillado o punción aspir ativa se extiende sobre un portaobjeto en forma de una delgada capa y se fija inmediatamente en alcohol de 96º. Los líquidos (orina, ascitis, material de lavado) se fijan con un volumen igual de alcohol de 50%; a continuación se centrifugan. Parte del sedimento se extiende sobre un portaobjeto. Los frotis o extendidos así preparados se colorean con el método de Papanicolaou o con hematoxilina-eosina. En hematología los frotis se secan al aire y se tiñen el método de May-Grünwald- Giemsa y se examinan al microscopio.En los laboratorios que procesan muchos exámenes, un citotecnólog o hace un examen preliminar y marca las zonas del extendido que contienen células sosp echosas (screening); luego el patólogo examina dichos elementos y formula el diagnóstico citológico.S e pueden guardar extendidos adicionales por si es necesario practicar métodos auxiliares de tinció n para identificar elementos específicos como bacterias, hongos, o practicar reacciones de inmunocitquímica.Se recomienda incluir en parafina los grumos de material o sedimento sobran tes, para hacer cortes histológicos que completan el examen citológico ("blocks celulares").

Ejemplos de Diagnósticos Citológicos Examen citológico negativo para células neoplásicas malignas (Se observan elementos celulares compat ibles con fibroadenoma) (Se observan estructuras micóticas del género Candida) (Se observa abundante exudado purulento compatible con peritonitis aguda)

Examen citológico no concluyente (Se observan atipias celulares sospechosas, pero no diagnósticas, de carcinoma; se sugiere practicar biopsia)

Examen citológico positivo para células neoplásicas malignas (Alteraciones compatibles con carcinoma espinocelular) (Alteraciones compatibles con metástasis de melanoma) (Alteraciones compatibles con tumor maligno indiferenciado)

Muestra insuficiente para examen citológico Ventajas del Examen Citológico En comparación con la biopsia, la toma de m uestra citológica es más fácil, más económica y menos cruenta. El procesamiento es también más sencillo y el resultado se puede obtener con