Livro Imunometabolismo Exercicio Nutricao

March 16, 2019 | Author: jeanbasquete | Category: Immune System, White Blood Cell, Inflammation, Phagocyte, T Cell
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INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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Lira, Fábio Santos Introdução ao imunometabolismo, aplicado ao exercício físico e à nutrição / Barbara de Moura Mello Antunes, Fábio Fábio Santos Lira, José César Rosa Neto. - Presidente Prudente : WEIGHT SCIENCE, 2015 2015 135 p. : il., gs., gráfs. 1. Medicina esportiva. 2. Metabolismo,. Metabolismo,. 3. Imunologia. 4. Treinamento Treinamento físico f ísico.. 5. Alimentação. A limentação. 6. Fármaco I. Título 617.1027

Ficha Ficha Catalográca elaborada elabora da pela STATI STATI - Biblioteca da U NESP Campus de Rio Claro/SP

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Barbara de Moura Mello Antunes (Autor) Graduada em Educação Física (Licenciatura) pela Universidade Estadual Est adual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2011, 2011, e Mestra em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro no ano de 2013. Atualmente é Doutoranda do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE) – na UNESP de Presidente Prudente e o Laboratório de determinantes energéticos do desempenho esportivo (LADESP) na Universidade de São Paulo (USP) . Linha de Pesquisa: Imunometabolismo e Exercício físico com foco na atuação imuno-metabólica, regulado por fatores de transcrição gênica, frente diferentes estados de condicionamento físico. Fábio Santos Lira (Autor) Graduado em Educação Física pela Faculdade de Educação Física (Mackenzie), Mestre em Ciências pelo Departamento de Biologia Celular e tecidual do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP), Doutor em Nutrição pelo Departamento Depar tamento de Fisiologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), com Pós-doutorado no Departamento de Psicobiologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Atualmente é Professor Assistente Doutor e Vice-coordenador do Curso de Educação Física da Faculdade de Ciência e Tecnologia da UNESP de Presidente Prudente. Membro da International Society of exercise and Immunology and American College of Sports Medicine. Medicine . Linha de Pesquisa: Imunometabolismo e Exercício E xercício Físico.

 José César Rosa Neto (Autor) Graduado em Esporte pela Universidade Univer sidade de São Paulo, Doutor em Ciências pelo Departamento de Fisiologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e com Pós-doutorado no Departamento de Fisiologia e Biofísica do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP). Atualmente é Professor Doutor, nível MS3, no Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do ICB-USP ICB -USP.. Linha de pesquisa: Imunometabolismo.  José Gerosa Neto Graduado em Educação Física (Licenciatura plena) Universidade Estadual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2005, e Mestre em Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2013. Atualmente é Doutorando do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE) – na UNESP de Presidente Prudente. Linha de Pesquisa: Imunometabolismo e Exercício Físico

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Eduardo Zapaterra Campos Graduado em Educação Física (Licenciatura plena) pela Universidade Estadual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2008, Mestre em Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2010, e Doutor pelo programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro, no ano de 2015. Atualmente compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE) e ao Grupo Grupo de Estudo em Ciências Fisiológicas e Exercício da Universidade de São Paulo (USP) de Ribeirão Preto. Linha de Pesquisa: Fisiologia do Exercício, Treinamento Esportivo; Avaliação da Capacidade e Potência aeróbia e anaeróbia, Variabilidade da Frequência Cardíaca e Imunometabolismo do Exercício físico. Fabrício Eduardo Rossi Graduado em Educação Física (Licenciatura plena) pela Universidade Estadual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2008, com Pós-graduação em nível de Especialização em Avaliação, Prescrição e Orientação de Programas de Exercício Físico pela Universidade Estadual de Londrina (UEL), no ano de 2010, e Mestre em Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2012. Atualmente é Doutorando do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE), e o Centro de estudos e Laboratório de avaliação e Prescrição de Atividade Motora (CELAPAM) na UNESP de Presidente Prudente. Linha de Pesquisa: Avaliação da persistência nas adaptações impostas por diferentes programas de treinamento físico sobre parâmetros que regulam a composição corporal e resposta imuno-metabólica em mulheres na pós-menopausa: Ecácia de diferentes programas de treinamento Loreana Sanches Silveira Graduada em Educação Física (Licenciatura) pela Universidade Estadual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2009, e Mestra em Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2012. Atualmente é Doutoranda do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE), na UNESP de Presidente Prudente, e o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo, no Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP). Linha de Pesquisa: Imunometabolismo e Exercício Físico Daniela Sayuri Ionue Yoshimura Graduada em Educação Física (Licenciatura plena) pelo Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas (UniFMU), no ano de 2002, e Mestra em Ciências pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) no ano de 2010. Atualmen-

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te é Doutoranda do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (La FiCE), na UNESP de Presidente Prudente. Linha de Pesquisa: Fisiologia endócrina e do exercício Paula Alves Monteiro Graduada em Educação Física (Licenciatura) pela Universidade Estadual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2009, e Mestra em Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2012. Atualmente é Doutoranda do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE), e o Centro de estudos e Laboratório de avaliação e Prescrição de Atividade Motora (CELAPAM) na UNESP de Presidente Prudente. Linha de Pesquisa: Obesidade e Exercício Físico Emerson Franchini Graduado em Educação Física pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (USP), Doutor em Biodinâmica do Movimento Humano pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (USP), Pós-doutorado pela Faculdade de Ciências do Esporte da Universidade de Montpellier (2013-2014) e Livre–docência pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (USP). Atualmente é Professor associado, nível MS5, da Universidade de São Paulo. Linha de Pesquisa: Lutas, Artes Marciais e Esportes de combate e Fisiologia do Exercício Intermitente de Alta Intensidade. Valéria Leme Gonçalves Panissa Graduada em Educação Física pela Universidade Presbiteriana Mackenzie, no ano de 2005, e Mestra em Ciências na área de Biodinâmica do Movimento Humano pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (EEFE -USP) no ano de 2012. Atualmente é Doutora em Ciências na área de Biodinâmica do Movimento Humano pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (EEFE-USP). Está vinculada ao Laboratório de determinantes energéticos do desempenho esportivo (LADESP). Linha de Pesquisa: exercício intermitente de alta intensidade, treinamento concorrente, apetite e exercício. Ursula Ferreira Julio Graduada em Educação Física (Bacharelado) pela Universidade Presbiteriana Mackenzie, no ano de 2005, e Mestra em Ciências na área Estudo do Esporte pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (EEFE-USP) no ano de 2011. Atualmente é Doutora em Ciências na área de Biodinâmica do Movimento Humano pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (EEFE-USP). Atualmente é membro dos Grupos de Estudos e Pes-

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quisas em Lutas, Artes Marciais e Modalidades de Combate e Grupos de Estudos e Pesquisas Fisiologia do Exercício Intermitente de Alta Intensidade vinculado ao Laboratório de determinantes energéticos do desempenho esportivo (LADESP). Linha de Pesquisa: “Aspectos biológicos das artes marciais, lutas e modalidades de combate” e “Determinantes energéticos do desempenho em exercícios intermitentes de alta intensidade”. Alexandre Abilio de Souza Teixeira Graduado em Educação Física (Bacharelado e Licenciatura) pela Faculdades Integradas de Santo André (FEFISA), nos anos de 2007 e 2008, com Pós-graduação em nível de Especialização em Atividade Física, Exercício Físico e os Aspectos Psicobiológicos pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP/CEPE) Departamento de Psicobiologia e, Mestre pelo Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) no ano de 2015. Atualmente é Doutorando pelo Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) e está vinculada ao Laboratório de Imunometabolismo. Linha de Pesquisa: Imunometabolismo Edson Alves de Lima Junior Graduado em Educação Física pela Faculdades Integradas de Santo André (FEFISA), no ano de 2010, e em Nutrição pela Faculdades Integradas de Santo André (FEFISA), no ano de 2013, e Mestre pelo Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP), no ano de 2015. Atualmente é Doutorando pelo Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) e está vinculada ao Laboratório de Imunometabolismo. Linha de Pesquisa: Imunometabolismo Camila Oliveira de Souza Graduada em Biomedicina pela Universidade Estadual de Londrina (UEL), no ano de 2011, e Mestra em Ciências Fisiológicas pela Universidade Estadual de Londrina (UEL), no ano de 2013. Atualmente é Doutoranda pelo Departamento de Biologia Celular e tecidual do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP) e está vinculada ao Laboratório de Imunometabolismo. Linha de Pesquisa: Imunometabolismo Luana Amorim Biondo Graduada em Nutrição (Bacharelado) pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), no ano de 2011, com especialização em Obesidade e emagrecimento: uma abordagem multidisciplinar pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), no ano de 2014. Atualmente é Mestranda pelo Departamento de Biologia Celular e tecidual do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP) e está vinculada ao Laboratório de Imunometabolismo. Linha de Pesquisa: Nutrição e Imunometabolismo.

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SUMÁRIO 11

Introdução

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INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO, APLICADO AO EXERCÍCIO FÍSICO E A NUTRIÇÃO 1. Objetivos do Livro 2. Referencias

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Capítulo 1

14 14 15 15 16 17 17 18 18 19 21 22 22 24 24 25 25

FUNÇÃO E METABOLISMO DOS LINFÓCITOS, MONÓCITOS E NEUTRÓFILOS 1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave 3. Introdução 4. Estrutura e Formação de células imunológicas 4.1 Neutrólos 4.2 Monócitos e Macrófagos 4.3 Linfócitos 5. Metabolismo de células imunológicas em condições de doenças 5.1 Obesidade 5.2 Desnutrição 5.3 Aterosclerose 5.4 Câncer 6. Metabolismo de células imunológicas frente ao Exercício Físico 7. Conclusão 8. Resumo 9. Exercícios de Auto-avaliação 10. Referências

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Capítulo 2

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METABOLISMO DO ENERGÉTICO DURANTE O EXERCÍCIO: PAPEL DA IL-6 1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave

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3. Introdução 4. Metabolismo energético durante o exercício 5. Interleucina 6 (IL-6) 6. IL-6 e o Exercício Físico 7. IL-6 e os Estoques de Glicogênio 8. IL-6 e as Adaptações ao Treinamento Físico 9. Conclusão 10. Resumo 11. Exercícios de Auto-avaliação 12. Referências

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Capítulo 3

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EFEITO DO EXERCÍCIO INTERMITENTE DE ALTA INTENSIDADE NAS RESPOSTAS IMUNOMETABÓLICAS AGUDAS E CRÔNICAS 1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave 3. Introdução 4. Metabolismo energético no exercício intermitente de alta intensidade 5. Respostas imunometabólicas em sessões agudas de exercício intermitente de alta intensidade 6. Respostas imunometabólicas às sessões crônicas de exercício intermitente de alta intensidade 7. Conclusão 8. Resumo 9. Exercícios de Auto-Avaliação 10. Referências

53

Capítulo 4

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REMODELAMENTO DA MUSCULATURA ESQUELÉTICA APÓS EXERCÍCIO DE FORÇA 1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave 3. Introdução 4. Aspectos moleculares da hipertroa muscular: o papel da mTOR e

mTORC1 na síntese e degradação proteica 56 5. O tecido muscular como órgão endócrino 57 6. O sistema imunológico e o processo de remodelamento da musculatura esquelética 59 7. A inuência das variáveis do treinamento de força no recrutamen to de células do sistema imunológico 60 8. Conclusão 61 9. Resumo 61 10. Exercícios de Auto-avaliação INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO 62 11. Referências

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Capítulo 5

PROGRAMAS DE TREINAMENTO FÍSICO EM OBESOS 64 65 65 66 68 70 72 72 73 73 74 75 75 76

1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave 3. Introdução 4. Etiologia da obesidade 5. Modulações imunometabólicas decorrentes da obesidade 6. Exercício físico e resposta imunometabólica 7. Modelos de exercícios físicos para indivíduos obesos 7.1 Treinamento Aeróbio 7.2 Treinamentode força 7.3 Treinamento Combinado 8. Conclusão 9. Resumo 10. Exercícios de auto-avaliação 11. Referências

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Capítulo 6 SUPLEMENTAÇÃO COM ÁCIDOS GRAXOS E IMUNOMETABOLISMO

78 79 79 79 81 82 82 83 84 85 85 86 88 88 89 90

1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave 3. Introdução

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Capítulo 7

4. Classicação dos ácidos graxos

5. Ácidos Graxos, metabolismo e sistema imunológico 5.1 PPARs 5.2 GPRs 6. Ácidos graxos de cadeia curta e Imunometabolismo 7. Ácidos graxos monoinsaturados e Imunometabolismo 8. Ácidos graxos poli-insaturados e imunometabolismo 8.1 Efeitos imunometabólicos dos ácidos graxos da família ω-3 8.2 Efeitos imunometabólicos dos ácidos graxos da família ω-6 9. Conclusão 10. Resumo 11. Exercícios de auto-avaliação 12. Referências

METFORMINA E IMUNOMETABOLISMO 92

1. Objetivos do capítulo

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2. Conceitos-chave 3. Introdução 4. Farmacocinética da metformina 4.1 4.1 Absorção intestinal intes tinal 4.2 Captação pelo fígado 4.3 Captação renal 5. Farmacodinâmica da metformina 6. Metformina e diabetes mellitus tipo 2 7. Metformina e câncer 7.1 Insulina e IGF-1 7.2 Indução de estresse metabólico 7.3 Inamação Inamaç ão 7.4 Espécies reativas de oxigênio 8. Metformina e obesidade 8.1 8.1 Esteatose hepática não alcoólica do fígado f ígado 8.2 Perda de peso e ingestão alimentar 8.3 Síndrome metabólica, resistência à insulina e inamação 9. Metformina e microbiota intestinal 10. Metformina e exercício físico 11. Conclusão 12. Resumo 13. Exercícios de auto-avaliação 14. Referências

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Introdução INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO, APLICADO AO EXERCÍCIO FÍSICO E A NUTRIÇÃO Autores: Barbara de Moura Mello Antunes, Fábio Santos L ira e José Cesar Rosa Neto

1. Objetivos do Livro O livro “Introdução ao Imunometabolismo, aplicado ao Exercício físico e à Nutrição” tem como principal objetivo trazer ao público da área da ciências da saúde os novos conceitos e descobertas sobre um tema emergente, denominado de Imunometabolismo, este que é um termo novo apesar dos estudos envolvendo a interação entre o sistema imunológico e o metabolismo serem realizados desde a década de 1960. A primeira menção que se tem notícia deste termo é de 2011, 2011, quando Mathis e Shoelson usaram essa nova nomenclatura, em um artigo de revisão, mostrando exatamente a importância do estudo da integração dessas duas grandes áreas no estudo da obesidade, já que esta doença é capaz de afetar a resposta imunológica, aumentando o grau de inamação asséptica, e relacionando essa resposta com as profundas alterações metabólicas decorrentes da obesidade. Além disso, o tecido adiposo possui muitas células imunológicas residentes, como macrófagos e linfócitos e os tipos celulares encontrados nesse tecido também sofrem alterações metabólicas promovidas por esta doença1. Podemos separar o imunometabolismo em duas vertentes distintas, que se complementam. A primeira é estudar como a inamação, precisamente doendoenças que apresentam a inamação crônica de baixo grau, pode levar às alterações al terações INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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metabólicas em tecidos que participam de maneira primordial no controle da homeostasia, como o músculo esquelético, e squelético, o tecido adiposo, o fígado, o cérebro, entre outros2. Nesse contexto, a segunda vertente pode ser caracterizada como o estudo da participação das citocinas e quimiocinas, temos uma participação importante das citocinas e citocinas e quimiocinas, que antigamente eram vistas somente como moléculas sinalizadoras do sistema imune, mas hoje sabe-se de diversas ações metabólicas que esses biomarcadores podem regular, por exemplo, sensibilidade à insulina, lipólise, adipogênese, gliconeogênese, glicogenólise, síntese de glicogênio, entre outras. Não obstante, o imunometabolismo busca entender como a alteração do metabolismo celular, nas células imunológicas, é capaz de afetar o desenvolvimento da resposta efetora dessas células. Sabemos então que células imunológicas que apresentam um metabolismo oxidativo, preferencialmente em sua grande parte, estão com um fenótipo quiescente, ou estão em um estado de produção e sustentação de uma resposta anti-inamatória. Já quando há um predomínio do metabolismo glicolítico, essas células se diferenciam em células efetoras, com um aumento exponencial na produção de citocinas, quimiocinas e mediadores lipídicos que sustentam a inamação local e auxiliam no recrutarecruta mento de mais células imunológicas3. A necessidade do estudo do imunometabolismo é essencial para o entendimento dos processos metabólicos e imunológicos que ocorrem em doenças não infecciosas, porém inamatórias, como o câncer, diabetes mellitus tipo 2, obesidade, aterosclerose, infarto agudo do miocárdio, insuciência cardíaca, doenças neurodegenerativas e dislipidemias. Estas doenças representam um altíssimo índice de mortalidade da população de países desenvolvidos e em desenvolvimento. A literatura cientíca corrobora para uma grande associação entre o estiestilo de vida e o desenvolvimento precoce dessas doenças. Como fator de risco há vários fatores, entre eles, os mais comuns são o tabagismo, a ingestão de dietas de alta caloria (com grande conteúdo de ácidos graxos saturados e carboidratos c arboidratos de alto índice glicêmico), a exposição à radiação solar, solar, o alcoolismo e a exposição à poluição ambiental. No entanto, um fator de risco parece ser independente do que é o sedentarismo, por isso, a inatividade física passa a ser um fator de risco isolado extremamente importante para o desenvolvimento das doenças metabólicas, fenômeno este chamado por alguns autores de doençoma da doençoma da inatividade 4 física . Inicialmente discutiremos a função e o metabolismo das células imunológicas, fazendo uma rápida introdução e revisão sobre aspectos gerais da imuimu nologia, sem deixar a integração das áreas como o foco principal do nosso livro, ressaltando assim como alterações metabólicas podem alterar as funções das células imunológicas e vice-versa. A partir da conceitualização inicial, discutiremos como o treinamento físico é uma excelente e importante ferramenta fer ramenta não farmacológica, para a prevenção e tratamento das doenças inamatório crônicas de baixo grau. No entanto, as vias

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que serão moduladas pelo treinamento vão depender de diversos parâmetros, como o nível de treinamento do sujeito, o tipo de exercício, a intensidade, o volume, o número de sessões na semana, e esses diferentes efeitos serão discutidos com detalhes nos capítulos seguintes, no qual será mostrado a capacidade de diferentes tipos de treino em modular diferentes respostas metabólicas, que, por conseguinte, alteram também a resposta imunológica. Nesse contexto, discutiremos os benefícios de estratégias e tipos de treinamento sobre a inamação gerada principalmente pela obesidade, que se caracteriza hoje como a doença que vem sendo mais estudada sobre os aspectos imunometabólicos. Abordaremos ainda os efeitos benécos que alguns ácidos graxos podem ter e como esses regulam o metabolismo e a inamação celular. Alguns tipos de ácidos graxos apresentam um possível potencial como coterapia para alguns quadros inamatórios, como artrite reumatoide, obesidade, alguns tipos de câncers, entre outras doenças. Finalmente elucidaremos o papel de um fármaco, a metformina, no tratamento da inamação crônica de baixo grau. Este fármaco regula a via de sinalização da AMPK, mimetizando alguns efeitos do treinamento físico aeróbio, no entanto, existem nuanças entre o treinamento e a metformina que serão ressaltadas no livro. O livro abordará um conceito novo do imunometabolismo associado às doenças que ocorrem em decorrência de alterações imunometabólicas que podem ser prevenidas e tratadas pelo treinamento físico, além do potencial papel dos ácidos graxos que precisam ter sua efetividade mais investigada, mas são possíveis alvos, assim como fármacos e nesse caso especialmente a metformina, com o seu papel análogo ao treinamento, principalmente no que diz respeito à ativação da AMPK. 2. Referencias 1. Mathis D, Shoelson SE. Immunometabolism: an emerging frontier. Nat Ver Immunol. 2011;11(2):81. 2. Granger A, Emambokus N. Focus on immunometabolism. Cell Metab. 2013 Jun 4;17(6):807. 3. Pearce EL, Pearce EJ. Metabolic pathways in immune cell activation and quiescence. Immunity. 2013;38(4):633-43. 4. Pedersen BK. The diseasome of physical inactivity --and the role of myokines in muscle-fat cross talk. J Physiol. 2009;587(23):5559-68.

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Capítulo 1 FUNÇÃO E METABOLISMO DOS LINFÓCITOS, MONÓCITOS E NEUTRÓFILOS Autores: Barbara de Moura Mello Antunes e Loreana S anches Silveira

1. Objetivos do capítulo Compreender a gênese, funcionalidade e metabolismo das células imunológicas, com ênfase nos linfócitos, monócitos e neutrólos, bem como a atuação do sistema imunológico frente diferentes estímulos e contextos. 2. Conceitos-chave - Leucócitos: [leuco = branco; -cito= célula], ou seja, glóbulos brancos que compõe a linha de defesa e proteção do organismo; - Leucocitose: aumento no número de leucócitos (glóbulos brancos), por volume de sangue circulante; - Granulócitos: células de defesa do organismo que apresentam grande número de grânulos no citoplasma - Agranulócitos: células de defesa do organismo que não apresentam grânulos visíveis; - Neutrolia: elevação nas concentrações circulantes de neutrólos.

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3. Introdução

Para que o organismo humano possa atuar de forma eciente, independentemente do estado de saúde, é de suma importância que ele possua um sistema ecaz e completo de defesa contra todos os males que possam alterar a homeostase dos órgãos e tecidos e, mediante esta necessidade natural, as células do sistema imunológico são as grandes responsáveis por compor a linha de frente na proteção do corpo contra todo e qualquer invasor ou substância desconhecida. O sistema imunológico é composto por células especializadas que se diferenciam de acordo com a sua função e morfologia e, em linhas gerais, podem ser subdivididas em células imunológicas inatas (origem da linhagem mielóide) ou adquiridas (origem da linhagem linfóide). As estruturas que compõe a linha de defesa inata são os neutrólos, basólos e eosinólos, sendo todas estas classicadas como células granulócitas, e complementarmente, há a linha de defesa adquirida composta por monócitos, macrófagos, linfócitos timo-dependentes (linfócitos T) e bursa-dependentes (linfócitos B) classicados como células agranulócitas1. O próprio sistema imunológico tem suas funções agregadas de maneira inata e adaptativa, sendo a primeira uma resposta mais imediata, porém não especíca a agentes externos (vírus, toxinas, bactérias, parasitas, etc.) e a segunda  já possuiu uma resposta mais lenta, que compreende a comunicação entre um patógeno e um antígeno, envolvendo inclusive uma memória imunológica. De maneira conjunta, essas células trabalham com a nalidade de manter a homeostase do organismo, seja mediante estímulo de origem endócrina, exógena ou o próprio exercício físico. 4. Estrutura e Formação de células imunológicas As células que compõe o sistema imunológico humano são responsáveis por defender o organismo de invasão de micro-organismos e invasores externos possuindo a especialidade em reconhecer corpos estanhos, denominados de antígenos, e desenvolver uma resposta efetora sobre estas estruturas promovendo a destruição ou a inativação. As células imunológicas, denominadas de leucócitos ou glóbulos brancos, são formadas, prioritariamente na medula óssea em indivíduos adultos por meio de uma célula tronco hematopoiética pluripotente, concomitantemente, porém em menor quantidade, estas células também são formadas nos gânglios linfáticos1. Os leucócitos são subdivididos em granulócitos, representado pelos neutrólos, basólos, eosinóos, e agranulócitos, como os monócitos e linfócitos, sendo todas estas estruturas recrutadas para atuar principalmente nos tecidos em resposta a um estado inamatório. O esquema ilustrativo para a formação das principais células imunológicas abordadas neste capítulo é apresentado na gura 1: INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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FIGURA 1

 Origem e formação das linhagens celulares do sistema imunológico

4.1 Neutrólos

Os neutrólos são as estruturas imunológicas mais abundantes em circulação sanguínea, principalmente no sangue periférico, e, morfologicamente são polimorfonucleares, referindo-se ao seu núcleo multilobular, possuindo uma meia vida de algumas horas na corrente sanguínea e por um tempo mais extenso em tecidos lesionados. Em resposta as suas elevadas concentrações no sangue, os neutrólos são caracterizados como o “pelotão de frente” na defesa do organismo contra corpos estranhos e processos inamatórios sendo recrutados por meio de diferentes estímulos, principalmente por proteínas sinalizadoras como quimiocinas e citocinas. Em linhas gerais, a principal função dos neutrólos é reparar, inicialmente, as lesões locais e estimular, por meio de recrutamento de células especializadas, a realização de fagocitose, ou seja, reconhecer, aderir e ingerir (fagocitar) um corpo estranho e por esta razão pode ser considerado um fagócito ativo na resposta imune inata2. Adicionalmente, há estudos que acreditam que estas estruturas também são capazes de realizar fagocitose.

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4.2 Monócitos e Macrófagos

Os monócitos e os macrófagos podem ser caracterizados como as menores células imunológicas e fagócitos mononucleares, ou seja, estruturas fagocitárias que, morfologicamente, apresentam apenas um único núcleo celular, e, além disso, possuem formato arredondado. A meia vida dos monócitos pode ser de aproximadamente 3 dias na corrente sanguínea e os macrófagos podem permanecer ativos por meses ou anos3. É importante sabermos que os monócitos são estruturas estrut uras celulares precursoras dos macrófagos, observando que enquanto presente na corrente sanguínea, principalmente no sangue periférico, é denominado de monócitos, e quando são recrutados e inltrados diferenciam-se para macrófagos tissulares. Em linhas gerais, ambas as estruturas são capazes de realizar fagocitose, entretanto os macrófagos possuem a capacidade de resposta rápida e podem perpermanecer por maior tempo no tecido lesionado, e desta forma, são consideradas estruturas efetoras de estágios nais da resposta imunológica natural4. Os macrófagos são subdivididos em 3 subpopulações: macrófagos ativados, macrófagos de reparo tecidual e reguladores. O macrófago ativado exerce atividade microbicida e tumoricida, secretando quantidades expressivas de citocinas e substâncias pró-inamatórias, e está relacionado com a resposta imune celular; o macrófago de reparo tecidual, como o próprio nome sugere, está enenvolvido no reparo tecidual por meio da estimulação dos broblastos e depósito de matriz extracelular ex tracelular em resposta a ativação ati vação da interleucina 4 (IL-4); (IL-4); e os macrómacró fagos reguladores exercem a função de regulação a partir da liberação de uma citocina anti-inamatória como a interleucina 10 (IL-10) 5. 4.3 Linfócitos Os linfócitos são estruturas esféricas es féricas que apresentam um núcleo arredondado, ou levemente pregueado, sem tempo determinado de meia vida, podendo sobreviver por dias ou anos. De acordo com a origem e função, estas células podem ser subdivididas em linfócitos T (timo-dependentes), B (bursa- dependentes) e células natural killer. Os linfócitos T apresentam T apresentam características particulares par ticulares na imunologia e suas principais funções são: sinalização para aumento das células B e produção de anticorpo, recrutamento e ativação de células mononucleares para realização de fagocitose (monócito/macrófago) e recrutamento com ativação de células T citotóxicas em processos virais. Este Es te tipo de linfócito apresenta a capacidade de produzir citocinas em resposta a estímulos metabólicos, met abólicos, como por exemplo, em processos inamatórios, de modo a contribuir na recuperação da homeostase corporal. Outro tipo de linfócitos são os linfócitos B que B que possuem a função de produzir e secretar anticorpos ant icorpos capazes de neutralizar ou destruir os corpos estranhos identicados no organismo. As células natural killer (NK) ou células exterminadoras possui uma vasta capacidade de atacar micróbios infecciosos e algumas células tumorais de gênese espontânea3. INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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5. Metabolismo de células imunológicas em condições de doenças 5.1 Obesidade A obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de lipídeos no tecido adiposo apresentando-se como uma das doenças não degenerativa de maior incidência do século XXI em resposta as modicações dos padrões do estilo de vida, com adesão de hábitos de vida sedentário se dentário e ingestão de alimentos hipercahipercalóricos ricos em açúcar e sal. Em virtude do desequilíbrio entre atividade física e ingestão alimentar há o balanço energético positivo, o qual o consumo calórico é superior ao gasto energético, sendo apontado como um dos fatores da gênese da obesidade mundial. Em linhas gerais, o tecido adiposo branco pode ser classicado de acordo com a localização anatômica, sendo tipicamente reconhecido como tecido adiadi poso subcutâneo (abaixo da pele) e visceral (próximo de vísceras e órgãos vitais), v itais), sendo este último o mais estudado, pela sua localização anatômica e potencial inamatório. A expansão do tecido adiposo na obesidade, principalmente aquele localizado na região próxima das vísceras, associa-se positivamente para a inst alação da inamação crônica de baixo grau e, consequentemente, maior atividade das células imunológicas, em especial de neutrólos, monócitos e linfócitos. O sistema imunológico inato pode promover respostas a estímulos endógenos, geradas por uma combinação de sinais inamatórios sistêmicos ou por respostas especícas do tecido ao excesso de nutrientes nutr ientes6. O início na inamação, proveniente da obesidade, também pode ocorrer devido à escassez de oxigênio (hipóxia) no tecido adiposo estimulando a quimiotaxia de monócitos e macrófagos para a região, consequentemente induzindo a expressão de marcadores e citocinas, como o TNF-α (do inglês: tumor necrosis factor alpha), com o objetivo de restabelecimento da homeostase corporal 7,8. Em condições normais, são encontrados macrófagos residentes no tecido adiposo, com função de preservar a siologia do tecido, no entanto, na obesidade, essa tentativa de recuperação da homeostase com o auxílio das células imunológicas inicia-se com o recrutamento das células do sistema imune por meio de proteínas quimiotáticas, como a MCP-1 (do inglês: monocyte chemotactic protein 1) que atraem os momo nócitos para o tecido adiposo hipertroado, posteriormente diferenciando-se em macrófago, com a nalidade de eliminar por fagocitose as células sinalizadas para fagocitose. É sabido que as concentrações circulantes de monócitos, bem como o seu fenótipo, associa-se positivamente com o estado nutricional de crianças e adultos, observando que com o aumento da massa corporal há elevação expressiva no número de monócitos no sangue periférico, contribuindo signicativamente para a instalação e desenvolvimento da inamação sistêmica e de co-morbidaco-morbida des associadas à obesidade como diabetes mellitus tipo 2, resistência insulíni-

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ca, hipertensão, dislipidemia, entre outras. Esta heterogeneidade de fenótipo de macrófagos tem suas características denidas por estados de ativação, ati vação, podendo apresentar um perl pró-inamatório ou “clássico” assim como podem ter um perl anti-inamatório ou “alternativo” 9,10, devido à sua capacidade de produzir citocinas11. Além dos macrófagos, outras células do sistema imunológico são mobilizadas mediante o estado inamatório da obesidade associando-se positivamenpositivamen te com elevadas quantidades de leucócitos circulantes por volume de sangue (leucocitose), e esta teoria foi fortalecida quando observou-se uma normalização dos leucócitos por meio da perda de peso12. Adicionalmente sabe-se que os linfócitos, principalmente os linfócitos T, estão inltrados no tecido adiposo de obesos favorecendo a produção de citocinas pró-inamatórias, ou seja, a favor da inamação local do tecido podendo extravasar para o sistema.

5.2 Desnutrição A desnutrição ou subnutrição é caracterizada como um quadro de doença em decorrência da falta de ingestão de alimentos ou deciência na absorção de nutrientes pelo organismo, sendo este distúrbio classicado de acordo com a sua gravidade clínica em primeiro, segundo ou terceiro grau. De acordo com a UNICEF (do inglês: United Nations Children’s Fund), a desnutrição é uma das principais causas de morte de crianças em fase de aleitamento materno em países em desenvolvimento por todo mundo. Inversamente à obesidade, na desnutrição são observadas alterações signicativas na composição corporal como a redução acentuada do tecido adiposo e da massa muscular, e consequentemente de conteúdo proteico deste tecido, o fator de maior relação com as disfunções das células imunológicas. Neste contexto há instalação de um quadro de imunodeciência, ou seja, uma deciência do sistema imunológico em estabelecer uma resposta efetiva sobre infecções e inamações, favorecendo maior vulnerabilidade e incidência no acometimento por infecções e sua malignidade, além de viabilizar a instalação de doenças autoimunes. Frente à perda de massa muscular estudos apontam que uma das consequências na redução do conteúdo proteico são alterações morfológicas e funfun cionais em órgãos linfóides, e principalmente em áreas timo-dependentes, propro vocando alterações em células imunológicas. Entretanto, ainda são incipientes e conitantes as informações sobre as reais alterações que ocorrem no sistema imunológico mediante a presente desordem nutricional, observando que há pepe culiaridades na atividade imunológica inata e adaptativa. Em artigo recente de revisão publicado por Rytter Ry tter e colaboradores13 com crianças desnutridas, os autores apresentam os conitos de informação sobre o sistema imunológico, entretanto elucidam que no sistema imunológico inato (células imunológicas existentes desde o momento do nascimento) há um aumento nas concentrações circulantes de leucócitos totais (granulócitos), podendo estar INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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associado com o aumento da atividade das células imunes que compõe a linha de frente da defesa inata, os neutrólos, ao produzir espécies reativas de oxigênio na tentativa de eliminar os microrganismos invasores perante a susceptibilidade às infecções. No mesmo estudo, porém em relação ao sistema imunológico adaptativo (células imunológicas adquiridas por meio da exposição e presença da memória imunológica), representado principalmente pelos linfócitos, os autores evidenciam que no quadro de desnutrição há redução signicativa na dimensão do timo, sendo este órgão linfático o grande responsável pela maturação e proliferação dos linfócitos T, entretanto, de acordo com as técnicas padrão-ouro para análise de linfócitos, não há redução da referida célula imunológica no sangue. Adicionalmente, mesmo observando concentrações normais de linfócitos em circulação sanguínea, estas células sofrem maior apoptose em desnutrição de grau severo, sendo talvez esta a razão pelo qual muitos estudos defendem a teoria de que no quadro de desnutrição há redução no número e na função dos linfócitos. Com relação aos linfócitos B, há estudos que apontam elevação nas concentrações circulantes, ao passo que outros defendem uma menor presença de tais células, entretanto as técnicas de análise para estas células foram distintas podendo ser o viés para a real compreensão do comportamento da variável. Complementarmente, outra célula do sistema imunológico inato que parece ter alterações signicantes mediante o presente distúrbio alimentar são os monócitos, e principalmente, os macrófagos, que possuem a habilidade de produzir e secretar substâncias biologicamente ativas, as citocinas, que são responsáveis por auxiliar na homeostase corporal. Atualmente é evidente que estas células reduzem a capacidade fagocítica e atividade microbicida, e, em estudo recente conduzido por de Oliveira e colaboradores14 com animais desnutridos, constatou-se que há redução da quantidade de macrófagos na cavidade peritoneal e que estas células apresentam diminuição na expressão de receptores de citocinas, como por exemplo, para receptores de TNF-α, podendo tornar o organismo mais susceptível a infecções. Em relação à produção de citocinas pelos macrófagos, além da menor expressão de TNF-α, observa-se redução das interleucinas 1 e 12 (IL-1 e IL-12) que são cruciais nas respostas imunológicas e inamatórias por ter a capacidade de atuar na ativação de linfócitos, principalmente os linfócitos T, e manter a comunicação entre os sistemas inato e adquirido. A redução destas citocinas que atuam como substâncias sinalizadoras e moduladoras pode ocasionar uma ineciência na resposta imunológica, justicando, indiretamente ou diretamente, a imunodeciência. Em suma, podemos observar que as alterações que compõe a obesidade e a desnutrição são totalmente opostas e, infelizmente, são realidades bem presentes na sociedade atual, principalmente em países de baixa renda ou em processo de desenvolvimento, entretanto, em ambas as doenças, o sistema imunológico é afetado e apresenta signicantes alterações na sua forma de atuação e na efetividade, almejando sempre, o reestabelecimento da homeostase corporal. Na gura 2 é apresentada a comparação entre os extremos dos distúrbios alimentares vericados na obesidade e desnutrição.

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FIGURA 2

“Balança regulatória da homeostase corporal”

5.3 Aterosclerose Não são raras as anormalidades nas concentrações plasmáticas de lipoproteínas na população em geral, além disso, esta é a principal causa do desenvolvimento da aterosclerose, uma doença inamatória crônica, caracterizada pela formação de placas de lipídeos e tecido broso (ateromas) nas paredes das artérias. O processo inicial do seu desenvolvimento está relacionado à oxidação do LDL (do inglês: low-density lipoprotein) e formação do LDLox, uma partícula tóxica que pode gerar lesão na parede do vaso15. Dá-se início então a uma resposta inamatória, gerada pela lesão no endotélio vascular, que por si só já expressa e secreta uma série de moléculas que atuam como ativadores do sistema imunológico. Concomitantemente, a própria LDLox atua como um fator quimiotático para monócitos, sendo o responsável por uma maior secreção de citocinas tais como M-CSF (do inglês: macrophage colony stimulating fator) e MCP-116. Mediante este quadro, ocorre a diferenciação de monócitos em macrófagos que internalizam os LDLox, formando assim as células espumosas, e consequentemente, iniciando uma resposta imune-inamatória. As células espumosas também produzem TNF-α, induzindo a formação de coágulos e a ocorrência de síndromes coronarianas agudas17. A partir do dano endotelial, as moléculas de lipoproteínas, predominantemente as de LDL se aglomeram levando a formação dos ateromas18.

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5.4 Câncer

A proliferação de células cancerígenas e formação de tumores são caracterizadas, inicialmente, por uma falha na capacidade imunossupressora do sistema imunológico em continuar bloqueando a reprodução dessas células que sofreram algum processo de mutação, e estão envolvidas nesse processo tanto células de defesa do sistema inato quanto adaptativo. As células NK são as primeiras a responder as células tumorais metastáticas, e são produtoras de uma diversidade de citocinas e fatores de crescimento na tentativa de estimular o sistema imunológico. No entanto, células cancerígenas ou neoplásicas apresent am características diferenciadas em relação às outras células, principalmente no que diz respeito ao seu metabolismo e ciclo celular. Uma das principais divergências nesse sentido se refere à predominância do metabolismo glicolítico na presença de oxigênio, também conhecido como glicólise aeróbia, fato que eleva a produção de ácido lático pela célula e viabiliza um microambiente que pode inibir a função de células de defesa (linfócitos T citotóxicos e células NK)19. Essa inibição ou tolerância por parte das células de defesa se dá tanto na resposta inata quanto adaptativa por diversos mecanismos. Um deles ocorre devido à perda de ligantes para moléculas efetoras de células NK fazendo com que o tumor não seja reconhecido pelo sistema imunológico inato20; outro exemplo está localizado no timo, no qual as células T auto reativas são eliminadas ou têm seu fenótipo alterado para células reguladoras de maneira que as células neoplásicas passam despercebidas da detecção do sistema imune21. Outro tipo celular que sofre alterações relacionadas ao tumor são os macrófagos associados a tumores, no entanto, esses macrófagos são resultantes da polarização de monócitos para macrófagos M2 (de fenótipo anti-inamatório), estimulados por IL-4 e IL-13 e possuem características angiogênicas, sendo assim, estas células na realidade exercem efeitos imunossupressores locais, além de estimular a origem de novos vasos sanguíneos para o local do tumor22 . 6. Metabolismo de células imunológicas frente ao Exercício Físico O sistema imunológico tem como sua principal função proteger o organismo de agentes estressores, no entanto, não podemos nos esquecer de que o exercício físico, tanto de maneira aguda como cronicamente, causa um nível de estresse de maneira proporcional à sua intensidade e duração. Então, é esperado que as células do sistema imunológico respondam ao exercício também de acordo com o estímulo que lhe foi dado, assim como esta resposta pode sofrer uma adaptação em um indivíduo que tem o hábito de se exercitar com frequência. Alguns estudos datados do nal da década de noventa, já observaram diferenças consideráveis na resposta ao estímulo intenso, sendo este responsável por um risco elevado de infecções do trato respiratório superior e o exercício

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praticado de maneira moderada a longo prazo, como tendo um efeito protetor ao risco de infecções e, portanto, benéco, teoria conrmada alguns anos mais tarde por Niemam23 . Foi então que procurou-se entender de maneira mais profunda, quais eram os mecanismos que modulavam estas respostas imunológicas frente ao exercício. A partir disso, houve um grande aumento no número de estudos na área de exercício e sistema imunológico e, atualmente é sabido que, na tentativa de retornar à homeostase inicial, são recrutados tanto componentes celulares como humorais os quais estão relacionados com o sistema imunológico inato e adaptativo. Segundo Costa Rosa e Vaisberg24 estão envolvidas no referido processo questões mecânicas (hipóxia, hipertermia e lesão muscular), metabólicas (glutamina) e hormonais (adrenalina, cortisol, entre outros). Explorando as relações entre estes mecanismos e o sistema de defesa, podemos citar a lesão muscular como uma situação de aumento no número de neutrólos provenientes de uma maior interação com células endoteliais com o objetivo de translocar para as células do tecido muscular25. A descoberta de uma suposta competição por um substrato energético, a glutamina, também gerou hipóteses para o prejuízo na função de células do sistema linfático durante o exercício. Segundo Pedersen26, o músculo esquelético também utiliza da glutamina como fonte de energia, e em situações nas quais a necessidade do substrato é muito superior, como em estados de sepsemia e exercício intenso, ocorrerá redução no desempenho de algumas células do sistema imunológico. De acordo com Neubauer e colaboradores27  tanto o número quanto a função dos linfócitos são alterados com o exercício, apresentando em seu comportamento um aumento no número de células durante a atividade seguido de redução no período pós-exercício. Adicionalmente, a leucocitose durante o exercício pode ser atribuída ao aumento nas concentrações de catecolaminas, e a neutrolia tardia tem sua explicação nas concentrações elevadas de cortisol, uma vez que este hormônio tem efeito mais lento quando comparado com a adrenalina. Esse efeito de aumento na quantidade de células sanguíneas em resposta a elevação de catecolaminas já havia sido investigado por Björn Ahlborg e Gunvor Ahlborg 28, em um estudo que encontrou relação direta entre o bloqueio de receptores β-adrenérgicos e leucocitose. Um dos efeitos encontrados pelo treinamento físico de intensidade moderada em células especializadas no sistema fagocítico (macrófagos) está na relação com hormônios. A hipótese foi testada em macrófagos peritoneais de camundongos e foi observada uma diminuição na produção de superóxido por essa população de macrófagos submetidos à exercício intenso, como resultado de uma menor atividade deste tipo célula. De maneira oposta, o exercício moderado foi capaz de aumentar a atividade citotóxica, a capacidade fagocítica e a aderência de macrófagos peritoneais29.

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7. Conclusão

Dentre as diversidades de células imunes, e sua subdivisão em sistema imune inato e adaptativo, é evidente a importância de cada tipo celular na tentativa de manutenção da homeostase corporal. É sabido também que existe uma anidade entre os sistemas orgânicos, e que estes respondem a estímulos externos e internos, assim como podem variar suas respostas de acordo com o tempo do estímulo (curto ou longo prazo). A inamação crônica de baixo grau apresentada na obesidade age de forma a estimular a atividade de células imunes, ao passo que a carência de nutrientes que arremete a desnutrição, tende ao quadro de imunossupressão. Além disso, situações como o câncer, distorcem toda a função do sistema imune, de modo que células neoplásicas passam a ser beneciadas por ele. Adicionalmente, o exercício tem papel fundamental na f unção desse sistema, assim como modula sua resposta de acordo com as variações de intensidade e duração. No capítulo 3 abordaremos a participação do metabolismo energético nos diferentes eventos siológicos e moleculares, especialmente durante exercí cio físico. 8. Resumo É evidente que o sistema imunológico possui suma importância no combate de estruturas estranhas e invasoras que possam ocasionar danos ao corpo, atuando sempre a favor do controle da saúde, manutenção da homeostase corporal e, consequentemente, permitir a perpetuação da espécie humana. Em linhas gerais, diversas células compõe este potente sistema de defesa, entretanto algumas delas, tais como neutrólos, linfócitos e monócitos, merecem destaque por apresentar papeis fundamentais frente diversos estímulos sendo eles doenças ou em prol da saúde, como o exercício físico. Frente a distúrbios metabólicos ocasionados por desequilíbrio na ingestão calórica, porém não exclusivamente ocasionado por nutrientes, as principais consequências observadas é a instalação de um quadro de inamação crônica de baixo grau, sendo inicialmente local, porém podendo extravasar sistemicamente, ou um ambiente de imunodeciência. A inamação e a imunodeciência são alterações que ocorrem que doenças e ambientes bem distintos, mas que de forma similar mantêm íntima relação com o sistema imunológico buscando sempre, ou inicialmente, o reestabelecimento da homeostase corporal. No exercício físico, seja durante ou após a sessão, existem alterações no número e funções dessas células. Essas variações são decorrentes de mecanismos hormonais, mecânicos e metabólicos e que também correspondem ao tempo de duração e intensidade do exercício. No caso de exercício intenso de longa duração ocorre um período de imunossupressão derivado principalmente das altas taxas de hormônio de estresse que estão circulantes na corrente sanguí -

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nea. Porém, no treinamento (longo prazo) de intensidade moderada, o indivíduo passa a apresentar um risco menor de infecções. Essa adaptação em virtude do treinamento tem uma das suas explicações no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, pelo fato das células imunes também apresentarem receptores para hormônios produzidos em situações de estresse. 9. Exercícios de Auto-avaliação 1. De acordo com o seu entendimento conceitue a importância do sistema imunológico para o organismo humano destacando a funcionalidade das principais células de defesa abordadas no capítulo. 2. Quais são as características observadas no quadro de inamação e imunossupressão? Explique a atuação das células imunológicas em ambos os distúrbios metabólicos. 3. No caso da obesidade, ocorre uma inamação crônica de baixo grau. Qual o principal fator que dá início a este estado inamatório, e quais as suas consequências para o organismo? 4. Explique o papel dos macrófagos na formação das placas de ateroma. 5. Diferencie as respostas imunes imediatas de uma sessão de exercício em maratonistas (exercício intenso) e em atletas de intensidade moderada. 10. Referências 1. Peakman M, Vergani D. Imunologia básica e clínica. Rio de Janeiro: Ed. Guanabara Koogan, 1999 2. Philipson M, Kubes P. The neutrophil in vascular inammation. Nature Medicine 2011;17: 13811390 3. Tortora GJ. Corpo Humano: Fundamentos de Anatomia e Fisiologia. 4ª edição, Porto Aleg re: Ed. Artmed, 2001 4. Odegaard JI, Chawla A. Alternative macrophage activation and metabolism. Annu Rev Pathol. 2011;6: 275-297 5. Mosser DM, Edwards JP. Exploring the full spectrum of macrophage acti vation. Nat Rev Immunol. 2008; 8:958-69 6. Lumeng CN. Innate immune activation in obesity. Mol A spects Med. 2013; 34 (1):12-29 7. Leite LD, Rocha EDM, Neto JB. Obesidade: uma doença inamatória. Revista Ciência & Saúde, 2009; 2(2): 85-95. 8. Wood IS, de Heredia FP, Wang B, Trayhurn P. Cellular hypoxia and adipose tissue dysfunction in obesity. Proc Nutr Soc. 2009; 68:370-7 9. Rigamonti E, Fontaine C, Lefebvre B, Duhem C, Lefebvre P, Marx N, Staels B, Chinetti- Gbaguidi G. Induction of CXCR2 receptor by peroxisome proliferator-activated receptor gamma in human

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Capítulo 2 METABOLISMO DO ENERGÉTICO DURANTE O EXERCÍCIO: PAPEL DA IL-6 Autores: José Gerosa Neto e Eduardo Zapaterra Campos

1. Objetivos do capítulo Proporcionar a compreensão do papel da interleucina 6 (IL-6) no metabolismo energético durante exercício. Uma série de evidências sugerem que a IL-6 desempenha papel importante no sistema imunológico, pois existe ampla presença da referida citocina nos mais diversos processos inamatórios. Contudo, sua ação não é exclusivamente pró-inamatória. Estudos demonstram que, a IL-6 também possui papel anti-inamatório e endócrino quando sintetizada no músculo durante o exercício físico. 2. Conceitos-chave - Hidrólise: quebra de uma molécula por uma molécula de água; - Glicólise: degradação de uma molécula de glicose; - Consumo máximo de oxigênio: capacidade máxima que o organismo tem de captar, transportar e utilizar o oxigênio para fornecimento de energia aeróbia; - Citocinas: proteínas que modulam a função de outras células ou da própria célula que as geraram; - Miocina: citocina produzida pelo músculo. INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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3. Introdução

Como visto no capítulo anterior (capítulo 2), o sistema imunológico é modulado frente a diferentes estímulos endógenos, exógenos, e principalmente, pelo exercício físico. Pelo menos em parte, algumas alterações são decorrentes do metabolismo energético, tema que abordaremos com mais detalhes neste capítulo. Antes da descrição do metabolismo energético durante o exercício nos diferentes domínios de intensidades, algumas considerações devem ser feitas a respeito da interação energética entre os metabolismos. A molécula de adenosina trifosfato (ATP) é a responsável pelo fornecimento de energia para a contração muscular. Para isso a ATP é hidrolisada em uma molécula de adenosina difosfato (ADP) e um fosfato inorgânico (Pi) liberando energia para a contração muscular, sendo esse processo mediado pela enzima ATPase. Contudo a concentração de ATP é limitada, para isso é necessário que ela seja ressintetizada através da ADP, Pi e energia, sendo essa última derivada dos principais substratos energéticos: (i) creatina fosfato (CP); (ii) glicose; (iii) lipídeos; e em menor quantidade (iv) proteínas. O metabolismo dos substratos energéticos para fornecimento de energia para ressíntese da ATP ocorre em duas vias (i.e. aeróbia e anaeróbia). A creatina fosfato (sistema ATP-CP) e a glicose são metabolizadas pelo metabolismo anaeróbio (sem necessidade de oxigênio). Contudo, a glicose também pode ser metabolizada pelo metabolismo aeróbio dependendo de diversos fatores (intensidade de exercício, tipo de bra muscular utilizada, presença de oxigênio). Enquanto que os lipídeos e proteínas são metabolizados exclusivamente pelo metabolismo aeróbio. Para que haja uma eciente interação entre os metabolismos e substratos, uma série de moléculas como hormônios e diferentes enzimas são requeridas para atuar de forma especíca e coordenada. Citocinas também atuam nesses processos, em especial a interleucina 6 (IL-6), foco do presente capítulo, que tem papel fundamental na homeostasia energética. 4. Metabolismo energético durante o exercício A energia imediata para o início da atividade física é provida pela CP. Sua hidrólise ocorre no citoplasma da célula muscular e envolve apenas uma reação mediada pela enzima creatina quinase que irá liberar creatina e Pi, além da energia para ressíntese de ATP. Esse sistema é considerado a via mais rápida e imediata para o fornecimento de energia, contudo, a concentração de CP é limitada, tornando o sistema pouco capaz de fornecer energia por um longo período de tempo. Assim, no começo do exercício o principal sistema de fornecimento para ressíntese de ATP é a hidrólise da CP. O fornecimento de energia pelo met abolismo da glicose (glicólise) também é rápido e os estoques de glicose e glicogênio (hepático e muscular) são altos se comparado à quantidade de CP, sendo essa 28

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via essencial para exercícios de 40 segundos até 3 minutos. Todavia, como apresentado anteriormente, a glicose também pode ser metabolizada aerobiamente, podendo ser uma via importante em exercícios mais duradouros. Já a utilização dos lipídeos envolve uma série de reações relacionadas à sua liberação dos adipócitos e reservas intramusculares para seu direcionamento ao metabolismo energético, sendo a via metabólica com maior capacidade de fornecimento de energia (ao longo do tempo) e menor potência (energia fornecida por unidade de tempo) haja vista as condições necessárias para o fornecimento de energia. Apesar da relação direta entre a intensidade/duração do exercício e as vias de fornecimento de energia, é extremamente importante salientar que durante o exercício, essas vias atuam em simbiose, ou seja, em qualquer momento do exercício, a energia fornecida pode ser proveniente de fontes aeróbias e/ou anaeróbias com utilização de um ou mais macronutrientes. Por outro lado, é evidente que durante o exercício existe predominância de uma via metabólica sobre a outra. Tanto a glicose como os lipídeos são metabolizados de forma aeróbia, sendo a primeira também metabolizada anaerobiamente, com consequente aumento das concentrações de lactato e acidez no meio intramuscular. O consumo de oxigênio (VO2) mensurado durante o exercício reete a captação, transporte e utilização do oxigênio (O2)do ambiente nos processos metabólicos aeróbios. Em exercícios com intensidade nos domínios moderado a severo, o VO2 apresenta um comportamento de retardo, ou seja, ele demora a aumentar para suprir a demanda total energética pelo metabolismo aeróbio. Assim, durante o início do exercício moderado (até 2-3 minutos), apesar do VO2 aumentar, o metabolismo anaeróbio (ATP-CP e glicólise) é predominante no fornecimento de energia. Dessa forma, será que durante esse período inicial citado acima, existe contribuição do metabolismo aeróbio? A resposta para essa pergunta é sim. No músculo existe uma concentração mínima de oxigênio circulante ligado a mioglobinas (moléculas carreadoras de oxigênio no músculo), que é utilizado nos processos metabólicos das células durante o repouso, e no início do exercício, devido a alguns estímulos, a célula muscular passa a utilizar esse O2 disponível para fornecimento de energia. Contudo, a disponibilidade é baixa e o metabolismo anaeróbio (via ATP-CP e glicólise) predomina. Após esse período inicial (2 a 3 minutos) o VO 2 se estabiliza e os processos aeróbios conseguem suprir a demanda de ATP. A gura 1 mostra a resposta do VO2 durante um exercício de intensidade moderada. Como mencionado anteriormente, a estabilização do VO2 não indica exclusividade do metabolismo aeróbio e sim predominância.

FIGURA 1 Comportamento do consumo de oxigênio (VO 2) em exercício realizado a 50% do consumo máximo de oxigênio (VO2máx)

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Em intensidades mais elevadas, a dinâmica dos metabolismos no início do exercício é a mesma, contudo, o VO2  não entra em estado estável e passa a aumentar em função do tempo (gura 2). Nessa intensidade o metabolismo anaeróbio passa a fornecer mais energia para ressíntese da ATP, e pode, consecutivamente, levar o indivíduo à exaustão. Dessa forma, em exercícios contínuos, na transição do repouso para o exercício o metabolismo anaeróbio é a principal fonte de energia, principalmente devido à inércia do metabolismo aeróbio, que, para ser modicada precisa de alguns estímulos periféricos e centrais. O sistema de fornecimento de energia nas células musculares é complexo e altamente funcional, pois ao começar o exercício, o sistema muscular se engaja em suprir a demanda energética necessária para a intensidade do exercício realizado. Para isso, uma série de alterações ocorre dentro e fora da célula para que o nosso organismo forneça energia para ressíntese de ATP.

FIGURA 2 Comportamento do consumo de oxigênio (VO2) em exercício realizado a 90% do consumo máximo de oxigênio (VO2máx)

O primeiro sistema a ser estimulado para fornecimento de energia é a hidrólise da CP. O principal estímulo para ação desse sistema ocorre assim que a molécula de ATP é degradada em ADP + Pi, pois o aumento das concentrações de ADP e Pi estimula a hidrólise de CP (estímulo da enzima creatina quinase) e, posteriormente a glicólise anaeróbia. Nesse período, devido à maior necessidade de energia, o O2 contido na mioglobina também é utilizado para produção de energia pela via aeróbia, contudo em quantidade muito reduzida. Resumidamente, o metabolismo aeróbio é ativado por um mecanismo de feedback. O início da contração muscular, a formação de ADP e Pi, formação de lactato, liberação de íons H+ e K+ são sinais periféricos que estimulam o sistema nervoso central a modicar a distribuição de uxo sanguíneo, aumentar a frequência cardíaca e volume sistólico que aumentam a disponibilidade de O2 para as células musculares e, consecutivamente a atividade do metabolismo aeróbio. Um fator importante para ressíntese de ATP durante o exercício físico é a disponibilidade de substrato. A CP está dentro da célula muscular e possui quantidade limitada, sendo depletada rapidamente em exercício máximo. A disponibilidade de glicose para célula é fundamental para o metabolismo aeróbio 30

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e anaeróbio e, dependendo da necessidade energética, o grande aporte de glicose para as células musculares por um longo período de tempo (exercício de longa duração e/ou intensidade elevada), pode diminuir consideravelmente as concentrações de glicose sanguínea, levando o indivíduo à hipoglicemia. Dessa forma, a liberação de glicose pelo fígado é fundamental para a manutenção das concentrações da glicose plasmática e auxílio do fornecimento para os músculos em atividade. A utilização dos ácidos graxos é de suma importância para as atividades de longa duração, considerando seu potencial energético (um grama fornece 9 Kcal) e estoque abundante. No entanto, só é possível metabolizá-los com a participação do O2 e por isso sua total degradação exige um tempo maior e mecanismos mais complexos se comparados ao metabolismo anaeróbio. De forma resumida, os ácidos graxos são encontrados na corrente sanguínea (lipoproteínas ou ligados a albumina) e na bra muscular em pequenas quantidades e seu maior estoque estão nos adipócitos no tecido adiposo. No tecido adiposo estão na forma de triacilglicerol que compreende três moléculas de ácidos graxos e uma de glicerol, por isso devem ser primeiro hidrolisados e separados em moléculas simples de ácidos graxos e só após isso, direcionados via corrente sanguínea aos grupos musculares e demais tecidos necessitados. Seguindo essa dinâmica, são transportados para dentro da bra muscular e no citosol devem adentrar a mitocôndria (transportadores especícos) e lá serem metabolizados. Esse processo depende de um número muito maior de enzimas e de condições especícas para que ocorra de forma plena e por isso é inviável em atividades intensas e/ou curta duração, sendo mais utilizado em ativ idades de intensidades leve/moderada e longa duração. A manutenção do fornecimento de energia é vital para os mais diversos processos siológicos e a realização de atividades e/ou exercícios físicos altera de forma drástica sua demanda, obrigando o organismo lançar mão de mecanismos para tentar reestabelecer o equilíbrio. Dentre as diversas moléculas envolvidas nesses mecanismos está a IL-6 e seu papel será discutido ao longo desse capítulo. 5. Interleucina 6 (IL-6) A IL-6 faz parte de uma grande família de proteínas sinalizadoras, nomeadas “citocinas”, e pode ser sintetizada e liberada nos mais diversos órgãos e tecidos, inclusive na musculatura esquelética. Sua atuação pode ser local ou sistêmica com funções importantes na regulação e coordenação da resposta imunológica frente a agentes causadores de infecções e/ou lesões. Para este m, sua expressão é alta em linfócitos e macrófagos1 e por outro lado é pouco expressa no repouso e na ausência de processos inamatórios. Outras citocinas como a interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) estimulam sua produção e hormônios como estrógeno e testosterona também auxiliam sua regulação, tendo em vista que indivíduos nos períodos de menopausa e andropausa

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apresentam valores elevados de IL-6 mesmo sem a presença de infecções, traumas ou estresse2. Essa citocina também se relaciona com o estímulo à produção de proteínas de fase aguda no fígado como a proteína C reativa (PCR), evidenciando seu importante papel como marcador inamatório. As concentrações elevadas de IL-6 estão associadas à hiperinsulinemia, redução da expressão do substrato do receptor de insulina-1 (IRS-1) e GLUT-4 nos tecidos hepáticos e muscular3. Em adição, valores elevados de IL-6 foram correlacionados a todos os componentes da Síndrome Metabólica, bem como, com a obesidade e doenças cardíacas4. O papel da IL-6 como marcador e agente pró-inamatório é notório, no entanto, são crescentes as pesquisas evidenciando alterações em seu padrão de expressão e concentração plasmática frente a contração muscular. No mesmo sentido, sua função anti-inamatória é relacionada às adaptações geradas pelo exercício agudo e ao treinamento1,5,6, porém, seus mecanismos de atuação ainda não estão totalmente esclarecidos, suscitando controvérsias. 6. IL-6 e o Exercício Físico Como mencionado anteriormente, a produção de IL-6 pode ocorrer nos mais distintos tecidos e órgãos, no entanto, a bra muscular parece ser o único produtor durante o exercício físico, mesmo na ausência de marcadores inamatórios8. A IL-6 e outras citocinas quando provenientes da musculatura esquelética são denominadas “miocinas” e seu comportamento no exercício difere dos momentos de repouso e acometimentos por infecções. As evidências de que as concentrações de IL-6 aumentam durante o exercício (até 100 vezes) são consistentes8-10, no entanto são dependentes da intensidade, duração, especicidade dos estímulos, estoques de glicogênio, capacidade aeróbia e massa muscular envolvida. Esse aumento é seguido da elevação nas concentrações do antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) e da interleucina 10 (IL10), citocinas com funções anti-inamatórias, enquanto que na maioria dos estudos a concentração de TNF-α não se modica durante o exercício moderado (com exceção de exercícios extenuantes e/ou de longa duração)6,11. Ao que tudo indica o tipo de ação (anti ou pró-inamatória) da IL-6 no organismo dependerá do comportamento do TNF-α. Fica claro na gura 3, que quando o indivíduo está em sepsemia o aumento da IL-6 ocorre posteriormente ao surgimento de TNF-α, enquanto que durante o exercício nenhuma modicação de TNF-α acontece e a IL-6 aumenta consideravelmente. Outro dado importante associado a não alteração do TNF-α durante o exercício é que em monócitos não há produção de IL-612. Isso fortalece a ideia de papéis distintos da IL-6 gerada por processos inamatórios e pelo exercício. A concentração de IL-6 durante o exercício parece atingir o seu pico (comportamento exponencial) no nal do exercício ou logo após, e esses valores retornam rapidamente aos valores basais após o exercício5,13. Inicialmente esse aumento foi considerado devido ao dano muscular. Contudo, quando comparada

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à resposta da IL-6 no exercício excêntrico com concêntrico, foram encontrados maiores valores de IL-6 no exercício concêntrico14. Nas contrações excêntricas, a cinética da IL-6 apresenta um atraso no valor pico e na redução da concentração após o esforço5,14.

FIGURA 3 Comparação entre o aumento das citocinas em sepsia (A) e durante exercício (B). Extraído de Febbraio7

A liberação de adrenalina foi associada como possível motivo para as elevações da IL-6, porém, estudo realizado em animais apresentou efeito apenas em dosagens supra siológicas (1.000 mmol), quando reduzidas as doses (10 e 100 mmol), não foram encontradas alterações signicativas, sinalizando que o efeito do exercício na IL-6 não é mediado por esse hormônio15. Outro possível mecanismo está relacionado às concentrações de cálcio intramusculares, tendo em vista sua grande liberação durante as contrações musculares. As altas concentrações de cálcio estimulam a ação da enzima calcineurina. Estudo utilizando substâncias que alteram a concentração de cálcio intracelular, mantendo-a alta com ionomicina (maior estímulo a calcineurina) e com um inibidor da calcineurina (ciclosporina A), mostrou um aumento de IL-6 dose-dependente com ionomicina e queda acentuada (~75%) com ciclosporina A. Somando-se a isso a expressão de TNF-α caiu aproximadamente 70% com ionomicina e aumentou com o uso de ciclosporina A. Esses dados indicam que as concentrações de cálcio podem modular as concentrações de IL-6 e TNF-α no músculo esquelético16. A especicidade do trabalho muscular realizado interfere nos níveis de alteração da IL-6 intracelular e na corrente sanguínea. Quando analisadas duas sessões de ciclismo de longa duração realizadas no mesmo dia por atletas de endurance, foram encontrados valores maiores para IL-6 e IL-1ra após a segunda sessão, se comparadas a uma única sessão. Nesse mesmo estudo, os valores foram atenuados quando o intervalo entre as sessões foi alterado de três para seis horas e uma refeição adicional foi fornecida17. Toft e colaboradores18 realizaram um teste de 60 minutos em bicicleta ergométrica com o seguinte delineamento: 0-6min a 50%, 6-12min a 75%, 12-20min a 100%, 20-25min a 130%, 25-40min a 100% e 40-60min a 75% do VO2max e demonstrou aumento progressivo na IL-6 circulante. Já quando analisada frente à corrida de maratona, foram encontrados aumento de até 100 vezes nos seus valores6. A duração do esforço parece ser umas das variáveis mais importantes INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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para elevação de IL-6 . E apesar da IL-6 aumentar frente a diversos estímulos, aqueles utilizando corridas tem se mostrado mais efetivos5,19. Por outro lado, devido ao estresse oxidativo ser um fator para maior produção de IL-6, treinamentos realizados com suplementação de vitaminas antioxidantes C e E diminuíram em até 50% as concentrações séricas de IL-613. Dessa forma, exercícios que envolvam grande massa muscular, intensos de longa duração e os estoques prévios de glicogênio (incluindo suplementação de carboidratos durante o esforço) antes do esforço são pontos fundamentais para as alterações na produção e liberação de IL-6. 7. IL-6 e os Estoques de Glicogênio As bras musculares podem produzir IL-6 frente a vários estímulos e baixas concentrações de glicogênio parecem ser um dos mais importantes. Nessa situação a IL-6 tem papel semelhante a um sensor de energia e sua produção e liberação tem relação direta com a disponibilidade de glicose para ressíntese de ATP. A relação dos carboidratos com as concentrações de IL-6 tem sido demonstrada por muitos estudos, evidenciando que a expressão de RNAm20 e a liberação da proteína21 se elevam quando se realiza trabalho muscular com os estoques de glicogênio comprometidos. Outras pesquisas mostram que a ingestão de carboidratos durante o esforço atenuam a elevação das concentrações plasmáticas dessa miocina induzida pela contração muscular22,23. Quando a disponibilidade de glicose está limitada, a IL-6 age principalmente em três frentes: (i) no interior da bra muscular ela estimula a translocação de GLUT-4 para a membrana sarcoplasmática (via PI3-K/AKT) a m de aumentar a captação de glicose, e ainda ativa a AMPK, otimizando a oxidação de ácidos graxos; (ii) a IL-6 liberada na corrente sanguínea alcança o fígado e estimula a glicogenólise e gliconeogênese e (iii) no tecido adiposo aumenta a taxa de lipólise. Todos esses mecanismos visam aumentar a eciência da ressíntese de ATP, auxiliando o metabolismo dos carboidratos que está debilitado. 8. IL-6 e as Adaptações ao Treinamento Físico Como demonstrado acima, o exercício físico agudo eleva a concentração da IL-6 derivada do músculo, que parece ter um efeito anti-inamatório 5. O aumento na IL-6 decorrente do exercício tem função metabólica importante, pois objetiva aumentar as concentrações de glicose durante o exercício5, sendo estimulada em condições de hipoglicemia. Keller e colaboradores20 submeteram seis homens a exercício de extensão de joelho por 3 horas a 50 – 60% da carga máxima em duas situações (normoglicemia e hipoglicemia). Em ambas as situações a concentração de IL-6 aumentou, contudo, quando os sujeitos estavam em

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estado hipoglicêmico, a concentração de IL-6 antecipou sua elevação e em quantidade maior do que no estado normoglicêmico. Após duas horas de exercício a concentração de IL-6 já era duas vezes maior na situação de hipoglicemia (8.3 ± 1.9 ng·L-1) do que na situação controle (3.8 ± 1.1 ng·L-1)20. Nesse sentido, o treinamento físico resulta em adaptações musculares que reduzem o grau de distúrbio da homeostase durante o exercício24, sendo provável uma redução na liberação de IL-6. Fischer e colaboradores13  testaram essa hipótese e não vericaram diferença entre as concentrações de IL-6 após o exercício agudo antes e depois do treinamento, contudo, os autores realizaram o exercício na mesma carga relativa, ou seja, o distúrbio causado no exercício agudo foi semelhante antes e após o treinamento. Para preencher essa lacuna, Croft e colaboradores18 realizaram um treinamento de alta intensidade e vericaram a alteração na resposta da IL-6 a um exercício agudo de mesma intensidade absoluta. Nas duas condições (pré e pós treinamento) as concentrações de IL-6 após o exercício agudo foram maiores, contudo, quando comparada as concentrações antes e após o treinamento, houve uma atenuação na concentração de IL-6 frente ao exercício de mesma intensidade absoluta. Diferentemente do estudo realizado por Fischer e colaboradores13, a investigação de Croft e colaboradores18 evidenciou uma diminuição da utilização do glicogênio muscular após o per íodo de treinamento. Outra hipótese levantada no estudo de Croft e colaboradores18 foi que, se o treinamento em estado hipoglicêmico aumenta a capacidade oxidativa muscular25, o treinamento nessa situação poderia atenuar os valores de IL-6 no período após o treinamento. Contudo, nenhuma diferença foi encontrada na redução de IL-6 após exercício agudo quando os sujeitos foram submetidos a um treinamento com concentração baixa ou normal de glicose. Dessa forma, parece que as alterações no metabolismo ocorridas após o treinamento de alta intensidade são independentemente da concentração de glicose durante o treinamento. Algumas das adaptações ao treinamento se referem à eciência metabólica energética, como maiores estoques de glicogênio, melhora na ação das enzimas envolvidas na beta-oxidação26, maior sensibilidade do tecido adiposo e dos estoques de triacilgliceróis a ação da adrenalina27. Dessa forma, o organismo ca um pouco menos dependente da glicose plasmática. Os níveis de atividade física são negativamente correlacionados com as concentrações de IL-6. Estudos epidemiológicos demonstram valores basais signicativamente menores em indivíduos sicamente ativos quando comparados a sedentários28-30. O treinamento também aumenta a expressão dos receptores de IL-6, tornando sua ação mais eciente e possibilitando surtir o efeito desejado com uma menor liberação.

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9. Conclusão

A IL-6 é disparadamente a citocina mais alterada durante o exercício físico, trazendo consigo a elevação de outras citocinas caracterizadas como anti-inamatórias como por exemplo a IL-1ra, IL-10 e sTNFR (receptor solúvel de TNF-α). Esses e outros dados reforçam a ideia do músculo esquelético como um órgão endócrino, fazendo parte de um eixo envolvendo o sistema nervoso e o imunológico. Além das miocinas citadas nesse capítulo a contração muscular estimula muitas outras moléculas sinalizadoras no âmbito autócrino, parácrino e também endócrino. A elucidação dos mecanismos pelo qual o exercício físico atua de forma protetora ao desenvolvimento da inamação crônica de baixo grau, resistência a insulina, hiperlipidemia, doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2, pode fornecer novas diretrizes para saúde pública e formulação de novos fármacos com objetivo de prevenção e tratamento dessas doenças. No capítulo 4 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes de exercício realizados em alta intensidade. 10. Resumo O fornecimento de energia para a manutenção dos processos siológicos vitais depende das taxas de ressíntese de ATP e a prática de exercícios físicos aumenta de forma signicativa essa demanda, exigindo maior atividade e eciência dos metabolismos aeróbio e anaeróbio. Para que isso possa ocorrer e o equilíbrio ser mantido as diversas moléculas envolvidas nesse processo devem alterar sua dinâmica. Dessa forma, o comportamento de substâncias como alguns hormônios, enzimas, proteínas transportadoras e também as citocinas tem que se adequar para que a demanda seja suprida e a atividade possa continuar. Falando especicamente das citocinas, durante o exercício físico as concentrações de IL-6 aumentam de forma exponencial, atingindo um pico próximo ao nal da atividade e retornando aos valores basais pouco tempo depois do término. Juntamente com IL-6 citocinas como IL-10 e IL-1ra também aumentam e as concentrações de TNF-α pouco se alteram. Exercícios de longa duração e utilização de grande massa muscular como as corridas de maratona elevam muito os valores plasmáticos de IL-6. Essa citocina tem grande papel como sensor energético intramuscular e dessa forma, a baixa disponibilidade de glicose (baixos estoques de glicogênio) estimula sua liberação. Isso faz com que a bra muscular capte mais glicose da corrente sanguínea e por meio da ativação da enzima AMPK a lipólise seja estimulada. No tecido hepático a IL-6 estimula a glicogenólise e gliconeogênese. No tecido adiposo a IL-6 liberada pela contração muscular aumenta a taxa de lipólise e diculta a entrada de ácidos graxos carreadas por lipoproteínas. Todas essas ações visam otimizar a ressíntese de ATP e diminuir a dependência da glicose que está com sua disponibilidade comprometida.

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As adaptações geradas pelo treinamento promovem maior eciência no fornecimento de energia a partir dos lipídeos e aumento nos receptores de IL-6, diminuindo a dependência da glicose plasmática e intramuscular e aumentando a eciência na ação da IL-6. 11. Exercícios de Auto-avaliação 1. Explique como ocorre à interação entre os metabolismos aeróbio e anaeróbio na transição do repouso para o exercício. 2. Na realização de atividades físicas, qual o comportamento da IL-6? 3. Quais são os principais estímulos para alteração nas concentrações da IL-6 no exercício? 4. Quais as principais citocinas anti-inamatórias são produzidas durante o exercício? 5. Explique de que forma as adaptações geradas pelo treinamento podem alterar as concentrações de IL-6. 12. Referências 1. Pedersen BK, Steensberg A, Schjerling P. Muscle-derived interleukin-6: possible biological effects. J. Physiol.(London). 2001;536: 329–337. 2. Ershler WB, Keller ET. Age-associated increased interleukin-6 gene expression, late-life diseases, and frailty. Annu Rev Med. 2000; 51:245-70. 3. Rexrode KM, Pradhan A, Mansos JE, Buring JE, Ridker PM. Relationship of total and abdominal adiposity with CRP and IL-6 in women. Ann Epidemiol. 2003; 13:1-9. 4. Darvall K AL, Sam RC, Silverman SH, Bradbury AW, Adam DJ.Obesity and thrombosis.Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;33:223-33. 5. Pedersen BK, Fischer CP. Benecial health eects of exercise: the role of IL-6 as a myokine. Trends Pharmacol Sci.2007;28: 152–156. 6. Starkie RL, Rolland J, Angus DJ, Anderson MJ, Febbraio MA. Circulating monocytes are not the source of elevations in plasma IL-6 and TNF-alpha levels af ter prolonged running. Am. J. Physiol. 2001;280:C769–C774. 7. Febbraio MA, Pedersen BK. Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. FASEB J. 2002; 16: 1335–1347. 8. Steensberg A, Fischer CP, Keller C, Moller K, Pedersen BK. IL-6 enhances plasma IL-1ra, IL-10, and cortisol in humans. Am J Physiol. 2003; 285:E 33-7. 9. Ostrowski K, Rohde T, Asp S, Schjerling P, Pedersen, BK. Chemokines are elevated in plasma after strenuous exercise. Eur. J. Cell. Physiol. 2001;84: 244–245.

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10. Suzuki K, Yamada M, Kurakake S, Okamura N, Yamaya K, Liu Q, Kudoh S, Kowatari K, Nakaji S, Sugawara K. Circulating cytokines and hormones with immunosuppressive but neutrophil-pri ming potentials rise after endurance exercise in humans. Eur. J. Cell. Physiol. 2000;81: 281–287. 11. Bruunsgaard H, Hartkopp A, Mohr T, Konradsen H, Heron I, Mordhorst CH, Pedersen BK. In vivo cell mediated immunity and vaccination response following prolonged, intense exercise. Med Sci Sports Exerc.1997;29: 1176–1181. 12. Moldoveanu AI, Shephard RJ, Shek PN. Exercise elevates plasma levels but not gene expression of IL-1β, IL-6, TNF-α in blood mononuclear cells. J Appl Physiol. 2000;89: 1499–1504. 13. Fischer CP, Plomgaard P, Hansen AK, Pilegaard H, Saltin B, Pedersen BK. Endurance training reduces the contraction- induced interleukin-6 mRNA expression in human skeletal muscle. Am.  J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287: E1189–E1194. 14. MacIntyre DL, Sorichter S, Mair J, Berg A, McKenzie DC. Markers of inammation and myobrillar proteins following eccentric exercise in humans.Eur J Appl Physiol. 2001; Mar;84:180-6. 15. Holmes AG, Watt MJ, Carey AL, Febbraio MA. Ionomycin, but not physiologic doses of epinephrine, stimulates skeletal muscle interleukin-6 mRNA e xpression and protein release. Metabolism.2004;53: 1492–1495. 16. Keller C, Hellsten Y, Steensberg A, Pedersen BK. Dierential regulation of IL-6 and TNF-alpha via calcineurin in human skeletal muscle cells. Cytokine.2006;36: 141–147. 17. Ronsen O, Lea T, Bahr R, Pedersen BK. Enhanced plasma IL-6 and IL-1ra responses to repeated vs. Single bouts of prolonged cycling in elite athletes. J Appl Physiol. 2002; 92: 2547-2553. 18. Croft L, Bartlett JD, MacLaren DP, Reilly T, Evans L, Mattey DL, Nixon NB, Drust B, Morton JP. Appl Physiol Nutr Metab. 2009;34:1098-107. 19. Fischer CP. Interleukin-6 in acute exercise and training: what is the biological relevance? Exercise Immunol Ver. 2006;12: 6–33. 20. Keller C, Steensberg A , Pilegaard H, Osada T, Saltin B, Pedersen BK, Neufer PD. Transcriptional activation of the IL-6 gene in human contracting skeletal muscle: inuence of muscle glycogen content. FASEB J. 2001;15: 2748–2750. 21. Steensberg A, Febbraio MA, Osada T, Schjerling P, van Hall G, Saltin B, Pedersen BK. Interleukin-6 production in contracting human skeletal muscle is inuenced by pre-exercise muscle glycogen content. J Physiol. 2001;537: 633–639. 22. Nieman DC, Davis JM, Brown VA, Henson DA, Dumke CL, Ut ter AC, Vinci DM, Downs MF, Smith  JC, Carson J, Brown A , McAnulty SR, McAnulty LS. Inuence of carbohydrate ingestion on immune changes after 2 h of intensive resistance training. J Appl Physiol. 2004;96: 1292–1298. 23. Li TL, Gleeson M. The eects of carbohydrate supplementation during the second of two prolonged cycling bouts on immunoendocrine responses. Eur J Appl Physiol. 2005;95: 391–399. 24. Yeo WK, Paton CD, Garnham AP, Burke LM, Carey AL, Hawley JA. Skeletal muscle adaptation and performance responses to once a day versus tw ice every second day endurance training regimens. J. Appl. Physiol. 2008;105: 1462– 1470. 25. Morton JP, Croft L, Bartlett JD, Maclaren DPM, Reilly T, Evans L, et al. Reduced carbohydrate availability does not modulate training-induced heat shock protein adaptations but does upre gulate oxidative enzyme activity in human skeletal muscle. J. Appl. Physiol. 2009; 106: 1513–1521 26. Schantz P, Henriksson J, Jansson E. Adaptation of human skeletal muscle to endurance training of long duration. Clin Physiol.1983;3: 141–151. 27. Phillips SM, Green HJ, Tarnopolsky MA , Heigenhauser GF, Hill RE, Grant SM. Eec ts of training

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Capítulo 3 EFEITO DO EXERCÍCIO INTERMITENTE DE ALTA INTENSIDADE NAS RESPOSTAS IMUNOMETABÓLICAS AGUDAS E CRÔNICAS Autores: Valéria Leme Gonçalves Panissa, Barbara de Moura Mello Antunes,Ursula Ferreira Julio, Emerson Franchini

1. Objetivos do capítulo Como visto no capítulo anterior (capítulo 3), o metabolismo energético durante exercício é sincronizado com as alterações na expressão e produção de IL-6 pela musculatura esquelética em atividade. Pelo menos em parte, algumas alterações são decorrentes da intensidade e estrutura do exercício e treinamento realizado (contínua ou intermitente), tema que abordaremos com mais detalhes neste capítulo. O objetivo do presente capítulo é descrever as respostas inamatórias e as possíveis interações com metabolismo energético em decorrência da realização do exercício intermitente de alta intensidade. Complementarmente, apresentar comparações entre as respostas decorrentes do exercício de moderada e alta intensidade com esse modelo de exercício. 2. Conceitos-chave - Exercício intermitente de alta intensidade: exercício realizado em intensidades acima da máxima fase estável de lactato sanguíneo (marcador do limite superior do domínio pesado e do limite inferior do domínio severo de exercício) consti40

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tuído por períodos de atividade nestas intensidades intercalados por fases de recuperação (passiva ou ativa). Contudo, tipicamente, as intensidades adotadas são superiores ao consumo máximo de oxigênio (VO2máx), que é um indicador do ritmo máximo de transferência de energia pelo sistema oxidativo). - Exercício all out : exercício realizado na maior intensidade possível. 3. Introdução O exercício intermitente de alta intensidade é composto por períodos de esforço (acima da máxima fase estável de lactato sanguíneo, porém tipicamente próximo ou acima da intensidade correspondentes ao VO2máx), seguido de um período de pausa ativa (exercício de baixa intensidade) ou passiva (repouso), dado que não é possível manter essa intensidade de esforço por longos períodos de tempo. Esses períodos de esforço são realizados sucessivamente, ou seja, nesse tipo de exercício podem ocorrer diversas combinações de tempo de esforço e pausa, assim como da relação entre elas1. Atualmente esse tipo de exercício tem apresentado grande notoriedade tanto por parte da comunidade cientíca como por parte de prossionais da área de Educação Física e Esporte, dado que esse tipo de protocolo tem mostrado superioridade no aumento da aptidão aeróbia, assim como efeitos cardioprotetores (pressão diastólica, controle da glicemia)2, e em maiores reduções na massa de gordura corporais3, quando comparado a programas de treinamento envolvendo exercícios de intensidade moderada, mesmo quando existe equiparação do volume ou gasto calórico gerado por ambas as formas de treinamento. Embora o conhecimento do perl imunometabólico durante e após o exercício seja importante como citado nos capítulos anteriores, o grande enfoque das pesquisas desenvolvidas até o presente momento envolveu exercício de moderada intensidade4. Além disso, atualmente sabe-se que a duração do exercício é uma variável de extrema importância na magnitude das respostas imunometabólicas, sendo que esta variável, concomitantemente com intensidade e o tipo de exercício, pode explicar 51% do aumento de citocinas anti-inamatórias como, por exemplo da IL-6, após exercício4. No entanto, pouco se sabe sobre as respostas imunometabólicas frente ao exercício intermitente de alta intensidade. Os dados presentes na literatura mostram que o exercício intermitente é capaz de aumentar a expressão de IL-6, e quando avaliada a magnitude das respostas em comparação com exercício de menor intensidade, com equalização do volume total realizado, o exercício de maior intensidade foi capaz de provocar maiores modicações5. Em linhas gerais, é incipiente o conhecimento acerca da interação das respostas imunológicas e metabólicas decorrentes desse tipo de exercício e informações quanto à comparação dessas respostas integrativas entre exercícios realizados com diferentes intensidades.

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4. Metabolismo energético no exercício intermitente de alta intensidade A transferência de energia e a contribuição de cada via metabólica durante exercícios intermitentes de alta intensidade são de difícil estabelecimento dado à natureza dinâmica desse tipo de atividade e as diferentes possibilidades de combinação de duração, pausa e intensidade. No entanto, atualmente, notase na literatura grande esforço na elucidação dos possíveis mecanismos envolvidos em protocolos dessa natureza1,6,7. Em 1993, Gaitanos e colaboradores8, foram os pioneiros na determinação da contribuição dos diferentes sistemas de fornecimento de energia em exercício intermitente de alta intensidade por meio de biópsia muscular no vasto lateral antes e após o primeiro e último esforço em protocolo composto de 10 esforços de 6 segundos (all out ) separados por 30 segundos de pausa passiva em cicloergômetro. No primeiro esforço, o fornecimento de energia foi suprido pelo sistema glicolítico e ATP-CP quase que com a mesma magnitude (44,1 e 49,6%, respectivamente), sendo que no décimo esforço, embora a produção de ATP tenha diminuído (89,3 ± 13,4 para 31,6 ± 14,7 mmol ATP/kgdm) - com conse quente redução do desempenho e volume de trabalho - a contribuição do sistema ATP-CP relativa à quantidade total de energia transferida (83,9%) aumentou substancialmente em relação à contribuição da via glicolítica (16,1%) (gura 1). Desta forma, no décimo esforço o exercício foi suportado pela energia derivada do sistema ATP-CP. Adicionalmente, embora os autores8 não tenham estimado a contribuição aeróbia, cálculos posteriores7 demonstraram aumento da contribuição do metabolismo aeróbio.

FIGURA 1 Comparação da produção de ATP via sistemas anaeróbios no primeiro e décimo Sprint  (10 sprints all out  de 10 segundos com 30 segundos de recuperação) (Adaptado de Gaitanos e colaboradores8)

Em outro estudo, Trump e colaboradores9 quanticaram a contribuição dos sistemas energéticos utilizando maior duração do esforço, utilizando um protocolo composto por 3 esforços de 30 segundos all out  intercalados com pausas de 4 minutos. No primeiro esforço a contribuição do sistema ATP-CP foi entre 23-28%, da glicólise entre 50-55% e do sistema aeróbio entre 16 a 28%. Porém, no terceiro esforço a contribuição do sistema ATP-CP e glicólise foram similares, 42

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com 15% para ambos e 70% para o sistema aeróbio, demonstrando claramente a diminuição da participação da glicólise e aumento signicante da participação do metabolismo aeróbio. Dessa maneira, nota-se que para exercício intermitente de alta intensidade, quando realizado por um único estímulo de curta duração (menor que 30 segundos) e na máxima intensidade (all out ), a ressíntese de ATP se dá predominantemente pelos sistemas anaeróbios com pequena contribuição do sistema aeróbio. No entanto, quando este mesmo estímulo é realizado repetidamente, a solicitação dos sistemas energéticos apresenta-se de maneira diferente, sendo que há um aumento da contribuição do sistema aeróbio em função do tempo10. Entretanto, dado a grande variação dos protocolos de exercício intermitente a contribuição dos diferentes sistemas pode variar. Tem sido sugerido um aumento da contribuição relativa do sistema aeróbio quando o exercício intermitente é realizado com intervalos curtos de pausa1, mais pronunciada quando a recuperação entre os estímulos é ativa11, além da diminuição da contribuição anaeróbia lática quando a recuperação entre os estímulos é mais curta1,12. Outros estudos envolvendo exercício intermitente de alta intensidade13 e outros esportes também caracterizados como intermitentes de alta intensidade como karatê14, taekowndo15, Muay Thai16, e escalada17, também demonstram haver uma solicitação aeróbia predominante para esses tipos de atividades. Digno de nota, os estudos que visaram identicar a participação dos diferentes sistemas de transferência de energia utilizaram metodologias bastante distintas, porém todos demonstraram haver um aumento temporal da contribuição aeróbia assim como sua predominância na sessão como um todo, mesmo em exercícios intermitentes de alta intensidade. Com relação à contribuição dos diferentes tipos de substratos para a manutenção da atividade, sabe-se que, em comparação com exercícios realizados em intensidade baixa e moderada (25 e 65% do VO2máx), durante o exercício de maior intensidade (85% do VO2máx) a contribuição dos ácidos graxos e dos triacilgliceróis intramusculares é menor, ao passo que há maior contribuição da glicose plasmática e do glicogênio intramuscular relativos ao gasto calórico total18. Essa maior contribuição da glicose plasmática e do glicogênio muscular devem ser consideradas, pois a depleção das referidas fontes de substrato energético atua como gatilho para a mobilização de substratos externos, provenientes do tecido adiposo ou fígado, para a manutenção do esforço, e consequentemente, há necessidade conduzir ajustes metabólicos com efeitos sobre a respost a imunológica, principalmente a resposta inamatória. Especicamente com exercício intermitente, Price e Halabi19 compararam três protocolos intermitentes, em intensidade xa a 120% da intensidade correspondente ao VO2máx, com razão esforço-pausa xada em 1s:1s, 5, porém com durações distintas: 6s:9s (curto), 12s:18s (intermediário) e 24s:36s (longo), realizados por 40 minutos. A partir de medidas nas trocas respiratórias, foi possível identicar que os protocolos mais curtos e intermediários resultaram em valores inferiores de contribuição de carboidratos em relação ao protocolo mais longo, independentemente do tempo em que a medida foi conduzida: 10 minutos –

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curto = 77 ± 10% de contribuição dos carboidratos; intermediário = 75 ± 15% de contribuição dos carboidratos; longo = 92 ± 9% de contribuição dos carboidratos; 40 minutos - curto = 73 ± 3% de contribuição dos carboidratos; intermediário = 73 ± 8% de contribuição dos carboidratos; longo = 87 ± 11% de contribuição dos carboidratos. Contudo, como os protocolos eram conduzidos na mesma intensidade e pela mesma duração total, o gasto calórico não diferia entre eles, embora tenha aumentado ao longo da sessão: 10 minutos - curto = 10,8 ± 4,5 kcal/min; intermediário = 11,6 ± 5,1 kcal/min; longo = 12,5 ± 5,2 kcal/min; 40 minutos - curto = 13,1 ± 3,2 kcal/min; intermediário = 14,1 ± 4,6 kcal/min; longo = 15,9 ± 2,3 kcal/ min. Dessa forma, é possível manipular a degradação de carboidratos alterando tanto a intensidade do esforço em exercícios contínuos18 quanto manipulando a duração dos estímulos em protocolos de exercício intermitente de alta intensidade com mesma duração total e relação esforço-pausa 19. 5. Respostas imunometabólicas em sessões agudas de exercício intermitente de alta intensidade É sabido que o músculo esquelético é um órgão endócrino capaz de produzir diversas substâncias ativas de caráter anti-inamatório e anti-aterogênico denominadas de miocinas, em virtude de sua origem nos miócitos, sendo a mais estudada a IL-6. Como mencionado no capítulo 3, a IL-6 é uma citocina imunomoduladora de função pleiotróca, ou seja, ela é capaz de desempenhar diferentes funções, pró ou anti-inamatória, de acordo com o estímulo inicial e a origem do estímulo, observando que durante a prática de exercício físico a contração muscular é o estímulo sinalizador para a produção de IL-6 e, posteriormente, esta mesma miocina ativa a produção de outras citocinas anti-inamatórias, como a IL-10 e IL-1ra, que apresentam-se com maior expressão após o pico de produção de IL-6 e após a sessão de esforço20. A IL-6 proveniente do tecido adiposo comumente está associada com um perl pró-inamatório e, diferentemente, do tecido muscular atua como um sensor energético com atuação anti-inamatória e anti-aterogênica por estimular a captação de glicose no músculo em exercício, gliconeogênese hepática, oxidação de lipídeos no tecido adiposo, controle de neuropeptídios relacionados à ingestão alimentar, e consequentemente, pode inuenciar em alterações da composição corporal. Adicionalmente, esta miocina, via exercício físico, inibe as vias de ativação e expressão de citocinas pró-inamatórias, tais como TNF-α e IL-β, e as concentrações circulantes de substâncias anti-inamatorias se sobrepõe a quantidade substâncias pró-inamatórias21. São incipientes os conhecimentos sobre as respostas imunometabólicas frente ao exercício intermitente de alta intensidade, porém mediante as suas características siológicas diferirem de exercícios de moderada intensidade, dentro de uma sessão de treinamento, como por exemplo, sua maior demanda anaeróbia (embora com predominância na contribuição do sistema aeróbio no exercício como um todo) e o maior requerimento de glicose e glicogênio muscular para

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manutenção da atividade, esses pressupostos podem subsidiar uma possível resposta sobre este modelo de treinamento. Entretanto uma lacuna permanece aberta, e pode ser objeto de estudo em pesquisas futuras, que é acerca das respostas durante exercícios de curta duração, porém com maior intensidade. Em estudo realizado por Meckel e colaboradores22 20 atletas de handebol (caracterizada como esporte intermitente) foram submetidos a um protocolo de exercício composto de 4 esforços de 250 metros a 80% da velocidade máxima individual (determinada em corrida de 100 m) com intervalo de 3 minutos entre os esforços e, para a análise das concentrações circulantes de citocinas ao longo do protocolo, coletou-se amostras de sangue nos momentos pré esforço, imediatamente após cada tiro (250m) e 60 minutos após o exercício. Frente a este protocolo houve um aumento da expressão de IL-6 e esta alteração permaneceu elevada durante 1 hora após o m do exercício, não tendo sido observado modicações nas variáveis IL-1ra, IL-10, IL-1β e cortisol. Posteriormente, o mesmo grupo de pesquisadores23 submeteram 20 jogadores de handebol a dois protocolos de exercício intermitente de alta intensidade (1000m - 4 tiros de 100 a 400m a 80% da velocidade máxima – determinada em corrida de 100m) com intervalo de 3 minutos e o mesmo protocolo só que a distância dos tiros foi decrescente, vericando que ambos os tipos de exercícios provocaram aumento na IL-6, IL-1 e IL-1ra, sem aumentos no cortisol, sendo que a IL-6 permaneceu elevada após 1 hora. Estes achados podem ser explicados por meio do entendimento da cinética das referidas miocinas, pois a IL-6 aumenta de forma progressiva durante o exercício físico e o seu pico de expressão, ou concentração circulante exponencial, é vericada no nal da sessão de exercício, ou pequeno tempo após a sessão, podendo permanecer aumentada (em até 100 vezes) por algumas horas após o término da sessão e, concomitantemente e deforma gradual, há elevação na produção de outras citocinas anti-inamatória como a IL-10, IL-1ra e IL-1. A m de compreender os efeitos do esforço de moderada intensidade e intermitente de alta intensidade sobre as respostas da IL-6, Leggate e colaboradores24 submeteram 12 indivíduos sicamente ativos a um protocolo de exercí cios em cicloergômetro em intensidade moderada (60% VO2pico) e intermitente de alta intensidade composto por 5 esforços de 4 minutos e intervalo de 2 minutos a 85-90% do VO2pico, coletando amostras sanguíneas para análise da IL-6 nos momentos pré exercício, imediatamente após e 1, 5 e 24 horas após o nal do exercício. Quando comparados os protocolos, foi possível constatar que a IL-6 aumentou em maior magnitude no exercício com intensidade mais elevada, corroborando com as conclusões de Fischer4 em sua revisão de literatura, o que evidencia que a produção e secreção da IL-6 é dependente da relação intensidade e duração. Infelizmente nenhum desses estudos avaliou as concentrações de metabólitos, tais como a glicose, para a possível associação. Dados do nosso laboratório25 não mostraram em 7 judocas de nível prossional alterações na IL-6 após exercício intermitente de alta intensidade em cicloergômetro de membros superiores e inferiores (4 séries de 30s – all out , com 9% da massa corporal para

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membros inferiores e 7% para superiores, com intervalo de 3 minutos entre os esforços) realizados em dias diferentes. No entanto, foi observado aumento da glicose e dos ácidos graxos pós exercício, sendo a glicose mais elevada após o exercício para membros inferiores. Também foram observados diminuição da IL-4 e aumento da IL-10 após exercício para ambos os protocolos. O aumento da glicose e dos ácidos graxos pode ser explicado em função da necessidade de maior fornecimento de substrato energético para a manutenção da atividade por meio da oxidação de lipídeos (lipólise) e disponibilização de moléculas de glicose por meio da gliconeogênese hepática. Adicionalmente, a predominância na utilização de grupos musculares durante a prática do esforço relaciona-se diretamente com o aumento destes substratos energéticos, observando-se que grupos musculares maiores, como quadríceps, necessitam de maiores quantidades de substrato em relação a grupos musculares menores como bíceps e tríceps, explicando a menor alteração da glicose nos membros superiores. O aumento da IL-10 observado no nosso estudo pode relacionar-se com a ativação do fator de transcrição gênica, denominado de PPAR-γ (do inglês : Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), via fosforilação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK). O desequilíbrio energético intracelular, principalmente no tecido adiposo durante a lipólise ativa a AMPK, culminando na translocação do PPAR-γ para o núcleo celular favorecendo a expressão de genes anti-inamatórios, como a IL-10. Em contrapartida, a diminuição da proteína anti-inamatória IL-4 pode estar diretamente relacionada com a atividade e a função dos linfócitos timo-dependentes (linfócitos T) partindo da premissa que esta citocina é sintetizada por linfócitos T (tipo CD4). Alguns estudos mostram que atletas apresentam redução do timo, e por consequência da atroa, haveria redução da maturação de células provenientes deste órgão, e por sua vez, diminuição na síntese de substâncias biologicamente ativas como as interleucinas. Um fator que poderia explicar a diferença entre os estudos é o tipo de contração envolvida, uma vez que no nosso estudo foi utilizado bicicleta (movimento predominantemente concêntrico) enquanto em outros estudos22,23,26 foi utilizado corrida, a qual tem alto componente excêntrico, exceto nos estudos de Leggate e colaboradores24 e Arent e colaboradores27, que também utilizaram bicicleta. Fischer e colaboradores4, ao plotarem o aumento da IL-6 em número de vezes em relação aos valores pré-exercício, observaram que os maiores aumentos são observados de fato após a corrida, e que exercícios tipicamente excêntricos tiveram o mesmo efeito que exercícios realizados em cicloergômetro. Contudo, adicionado ao tipo de contração, a quantidade de massa muscular envolvida para a execução do esforço é um importante fator para a síntese de citocinas anti-inamatórias, constatando-se que em exercícios nos quais há recrutamento de diversos grupos musculares e, concomitantemente, grupos musculares grandes, pode apresentar maior produção de IL-6. De fato, quando 60 minutos de exercício, realizados em esteira e bicicleta, na mesma intensidade relativa (intensidade do limiar anaeróbio) são compara-

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dos, aumentos similares da IL-6 plasmática e de IL-6 mRNA foram constatadas28. Além disso, foi demonstrada redução do glicogênio muscular em mesma magnitude após ambas as formas de exercício. Entretanto, isso não ocorreu de maneira drástica (200 mmol/kg de peso seco). Esse mesmo estudo traz uma informação adicional e de grande importância, já que ao suplementar com carboidrato, o glicogênio muscular foi depletado na mesma magnitude quando comparado às outras situações, porém não houve alterações na IL-6mRNA, ao passo que a IL-6 plasmática foi menor concomitantemente com o aumento da glicose plasmática para essa situação. Isso demonstra que outros aspectos podem estar relacionados com o aumento da IL-6 pela contração muscular em vez de somente a depleção dos estoques de glicogênio ou o dano muscular. Esse fato corrobora com as armativas feitas anteriormente de que a disponibilidade de substrato, principalmente de glicose plasmática e a depleção de glicogênio, relacionam-se com as concentrações circulantes de IL-6. Entretanto estes fatores, isoladamente, não são os únicos componentes regulatórios. Também é importante levar em consideração o estado de treinamento, uma vez que indivíduos treinados podem ter quantidades sucientes de glicogênio muscular a ponto de não ser necessária a síntese de elevadas quantidades de IL-6, como sensor energético, para captação de mais energia, além disso, a elevação da IL-6 em pessoas mais treinadas ocorre em menor magnitude, que em indivíduos não treinados, nos quais há elevadas produções de IL-6 para que a mesma seja efetiva e promova os efeitos anti-inamatórios29. Desta forma, pode-se concluir que o exercício intermitente de alta intensidade é capaz de alterar o comportamento das citocinas de forma aguda (gura 2). Comparado ao exercício de intensidade moderada equalizado pelo trabalho total realizado o exercício de maior intensidade pode ocasionar signicantes elevações na IL-6. Contudo é possível observar que nem sempre a IL-6 se eleva após exercício intermitente de alta intensidade, ou tem pequenas elevações22,23. Essas respostas podem ocorrer em dependência de outros aspectos como o estado de treinamento, e a disponibilidade de substratos circulantes.

FIGURA 2 Taxa de aumento da IL-6 em resposta ao exercício intermitente de alta intensidade.

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6. Respostas imunometabólicas às sessões crônicas de exercício intermitente de alta intensidade Croft e colaboradores30 avaliaram se o treinamento intermitente de alta intensidade, durante seis semanas, poderia alterar a resposta aguda das citocinas pós o período de treinamento. Os participantes (homens sicamente ativos) foram avaliados pré e pós treinamento quanto à potência aeróbia (VO2máx) em teste progressivo máximo e também realizaram o teste de yo-yo IRT2 (teste intermitente para avaliação da aptidão aeróbia realizado em campo, no qual o atleta tem que percorrer 20 metros a cada sinal sonoro com aumento gradual da velocidade). O treinamento foi composto de 5 séries de 3 minutos na velocidade correspondente a 90% do VO2máx, intercalados por 3 minutos de recuperação ativa (1,5 minutos na velocidade correspondente a 25% do VO2máx e 1,5 minutos a 50% VO2máx). Após o exercício intermitente de alta intensidade os participantes ainda permaneceram se exercitando por 10 minutos a 70% do VO2máx. Os participantes foram divididos em três grupos, dois deles treinaram duas vezes ao dia, duas vezes por semana, sendo que um grupo recebeu solução placebo e outro glicose. O terceiro grupo treinou 4 vezes por semana e não consumiu nada durante o período de treinamento. Houve aumento no VO2máx e nos índices do teste de Yo Yo em todos os grupos, não havendo diferenças entre os grupos. O aumento da IL-6 no plasma foi maior pré em relação ao pós-treinamento em todos os grupos. O mesmo ocorreu para a depleção de glicogênio muscular (pós-treinamento houve menor depleção) e para a concentração de lactato. Para a IL-8 e TNF-α não houve efei to do treinamento. Portanto, dos dados supracitados pode-se observar que o treinamento induziu atenuação da magnitude do aumento da IL-6 assim como diminuiu os estoques de glicogênio, demonstrando que após 6 semanas de treinamento houve menor utilização do glicogênio muscular e, consequentemente, menores aumentos da IL-6. Como mencionado anteriormente, a menor produção de IL-6 relaciona-se com o nível de condicionamento físico e ao tempo que o indivíduo é sicamente ativo, e esta menor produção não necessariamente corresponde a menor atividade anti-inamatória. Pelo contrário, pois uma menor quantidade em indivíduos ativos pode ser efetiva e propiciar os mesmos benefícios. Posteriormente, Zwestloot e colaboradores31 submeteram 8 homens sicamente ativos à duas semanas (totalizando 6 sessões) de treinamento de alta intensidade (8 a 12 tiros de 60s em 100% VO2máx e 75s de recuperação ativa em 50W). Houve aumento na potência máxima sem aumento no VO2máx,a frequência cardíaca e percepção de esforço permaneceram menores na última sessão de treino quando comparada à primeira sessão. Não houve diferença no comportamento das citocinas analisadas (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, e IL-8). Diferentemente dos resultados obtidos por Crofte colaboradores30 , Zwestloot e colaboradores31 não observaram efeito do treinamento de alta intensidade nas respostas das citocinas. No entanto, uma diferença clara entre os estudos é o volume do treinamento, pois no estudo de Croft e colaboradores 30 o volume de treinamento

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foi superior, podendo ser um fator crucial e determinante para esta resposta imunometabólica. Legatte e colaboradores5 avaliaram a resposta inamatória no tecido adiposo e na corrente sanguínea após um programa de exercício intermitente de alta intensidade. Porém, as análises foram realizadas apenas em situação basal, diferentemente dos outros estudos, que avaliaram a resposta aguda pré e pós o período de treinamento. Vinte homens obesos e com sobrepeso foram submetidos a um programa de treinamento composto por 6 esforços de 4 minutos a 85% VO2pico, intercalados por 2 minutos de recuperação passiva durante duas semanas, totalizando 6 sessões. Houve aumento do VO2pico e redução da circunferência da cintura, com tendência a diferença a diminuição da circunferência de quadril (p = 0,052), sem alterações na massa corporal. Com relação às alterações nos marcadores inamatórios na corrente sanguínea, após o treinamento a sIL-6R, adiponectina e MCP-1 (do inglês: Monocyte chemoattractant protein) diminuíram (9%, 10% e 10%, respectivamente), sem mudanças na IL-6, TNF-α, ICAM-1 ou IL-10. No tecido adiposo a IL-6 estava reduzida (33%; p = 0,036) e a IL6-R aumentada (31%; p = 0,037). Houve também tendência à modicação na adiponectina (p = 0,056), sem alterações na ICAM. No quadro de obesidade é extremamente importante levar em consideração diversos aspectos e fatores, como por exemplo, tempo de intervenção, modicação da composição corporal, e o quadro inamatório local e sistêmico da referida doença. A redução na expressão da MCP-1 pode relacionar-se positivamente com a diminuição da circunferência de cintura, partindo do pressuposto que na redução da medida antropométrica houve, prioritariamente, o decréscimo do tecido adiposo, e consequente a inamação local de baixo grau, não havendo tanta necessidade de recrutamento de monócitos e inltração de macrófagos a m de reparar as lesões do tecido. Para melhor compreender os mecanismos imunológicos observados na obesidade ver o capítulo 6. O subsídio que fortalece a armação de que a inamação local reduziu pode ser potencializada por meio da redução de IL-6 proveniente do tecido adiposo e a tendência de modicação da adiponectina, já que esta interleucina anti-inamatória associa-se inversamente com a quantidade de tecido adiposo. Em linhas gerais, para esta população em especial, já está bem estabelecido que é necessário tempo prolongado de intervenção (de 12 a 20 semanas) para que o exercício promova efetivamente efeitos anti-inamatórios com melhoras signicativas nas variáveis imunometabólicas e de composição corporal. No capítulo 5 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes do exercício de força nas suas diferentes manifestações.

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7. Conclusão

Baseado nos dados existentes na literatura pode-se concluir que o exercício intermitente de alta intensidade é capaz de afetar a resposta imunometabólica tanto de maneira aguda quanto crônica. Embora inda existam poucos estudos, uma sessão de exercício intermitente de alta intensidade pode ocasionar aumento da IL-6, no entanto deve ser levado em consideração a disponibilidade dos substratos (glicose), a massa muscular envolvida e o estado de treinamento.  Já que a maior disponibilidade de glicose e pequena massa muscular envolvida podem atenuar a resposta da IL-6 assim como em indivíduos altamente treinados. Isso pode ser reforçado com os dados de estudos crônicos que demonstraram que a após um período de treinamento envolvendo exercício intermitente de alta intensidade houve atenuação da resposta da IL-6. 8. Resumo O exercício intermitente de alta intensidade tem recebido grande notoriedade pela ecácia de seus efeitos na redução da massa corporal, assim como por seus efeitos cardioprotetores. Não tem sido diferente no tocante aos seus efeitos imunometabólicos, uma vez que atualmente é possível encontrar estudos utilizando esse tipo de exercício tanto de maneira aguda quanto crônica. 9. Exercícios de Auto-Avaliação 1. Quais são as principais características do exercício intermitente de alta intensidade? 2. Considerando que há três sistemas responsáveis pela ressíntese de energia, descreva quais são as modicações observadas para a contribuição relativa desses sistemas quando são comparados períodos de esforço único e múltiplos. 3. Quais fatores além da intensidade e duração do exercício devem ser considerados quando pretende-se vericar e comparar as respostas imunometabólicas ao exercício intermitente de alta intensidade? 4. Quando são comparados os estudos agudos e crônicos que objetivaram analisar as respostas imunometabólicas ao exercício intermitente de alta intensidade, os achados são complementares ou contraditórios? 5. Elabore um problema de pesquisa envolvendo exercício intermitente de alta intensidade e respostas imunometabólicas, descrevendo a amostra que será estudada, o protocolo de exercício que será utilizado, assim como as variáveis que serão analisadas. 50

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Capítulo 4 REMODELAMENTO DA MUSCULATURA ESQUELÉTICA APÓS EXERCÍCIO DE FORÇA Autor: Fabrício Eduardo Rossi

1. Objetivos do capítulo Como visto no capítulo anterior (capítulo 4), o exercício realizado de maneira intermitente em alta intensidade induz diversas alterações metabólicas, e tais eventos estão intimamente relacionados com as alterações de mediadores inamatórios, principalmente IL-6. Pelo menos em parte, essas alterações podem ser decorrentes do tipo de bra muscular recrutada durante exercício, tipo de contração, e intensidade do exercício, tema que abordaremos com mais detalhes neste capítulo. Os objetivos do presente capítulo é compreender os aspectos moleculares envolvidos na síntese e degradação proteica, descrever o papel do tecido muscular como órgão endócrino, discutir a atuação do sistema imunológico no remodelamento da musculatura esquelética e compreender a resposta do sistema imunológico frente às diferentes variáveis do exercício de força muscular. 2. Conceitos-chave - Neutrólos: célula de defesa que compõe a primeira linha de reparo local na inamação; INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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- Linfócitos T: também conhecidos como células T com funções de defesa imunológica contra vírus, bactérias, fungos e também destruir células tumorais; - NF-kB: fator de transcrição gênica fator nuclear kappa B; - Angiogênese: mecanismo de crescimento de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes. - Cross-talk : comunicação cruzada, ou seja, interação direta entre diferentes órgãos e tecidos 3. Introdução Quando nos referimos à musculatura esquelética, logo associamos ao processo de hipertroa muscular, entretanto, há na literatura muitas controvérsias sobre os mecanismos envolvidos e as melhores estratégias para alcançar os tão desejados ganhos de massa muscular. A hipertroa muscular ocorre principalmente em consequência da sobrecarga imposta à musculatura esquelética, aumentando assim o número de miobrilas e consequentemente o diâmetro muscular e a força1. Dentre os tipos de treinamento utilizados visando à hiper troa muscular, os exercícios de força têm sido uma opção bastante interessante, seja para ns estéticos, como para a manutenção da saúde e prevenção de diversas doenças crônicas-não degenerativas, bem como para a melhora do desempenho atlético2. A principal vantagem deste método é permitir uma prescrição adequada e segura; e são diversas possibilidades de manipulação das variáveis agudas do treinamento, como: intensidade, volume, tipos de ação muscular envolvida, intervalo de recuperação, frequência, ordem de execução2. Os músculos estão em constante processo de remodelamento para que possam atender de forma satisfatória quando exigido, essa adaptação do tecido muscular pode ser inuenciada pelo tipo de inervação, expressão gênica, crescimento pós-natal, fatores hormonais e nutricionais, atividade neural, citocinas e principalmente a sobrecarga mecânica imposta3. Estes estímulos podem contribuir tanto para o processo de síntese proteica, quanto para a degradação proteica. Entretanto, para que a homeostase e o remodelamento tecidual sejam mantidos, seja durante a fase fetal, adulta ou idosa, a reparação tecidual precisa sobrepor ao processo inamatório, com isso, as células do sistema imunológico tornam-se indispensáveis para que esse quadro se reestabeleça e o anabolismo muscular ocorra. Os neutrólos são as primeiras células imunológicas a iniciarem o processo de remodelamento muscular, os quais, mediados por moléculas de adesão, denominadas β-integrinas (CD18), se aderem nos espaços intercelulares, e estimulados por diferentes mecanismos, como o aumento na produção de citocinas, o recrutamento de monócitos/macrófagos, podem facilitar a fagocitose de partículas estranhas, a diferenciação de mioblastos e a formação de novos miotubos4, resolvendo assim, o dano muscular induzido pelo exercício físico. Com isso, este capítulo terá como principal objetivo discutir como se dá o

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processo de remodelamento da musculatura esquelética após exercício de força muscular no âmbito imunometabólico.

4. Aspectos moleculares da hipertroa muscular: o papel da mTOR e mTORC1

na síntese e degradação proteica O alvo da mTOR ( do inglês: mammalian target of rapamycin) é uma proteína composta por 2549 aminoácidos e tem como principal função regular o crescimento e a progressão do ciclo celular. A mTOR pode se subdividir em dois complexos proteicos distintos, a mTORC1 e mTORC2, embora apenas a sinalização por mTORC1 tem sido identicada em mamíferos e apresenta os efeitos reguladores do crescimento e diferenciação celular5. A mTOR é ativada mediante sinalização da PI3K (fosfatidilinositol 3-quinase), a qual ativa Akt (proteína quinase reguladora de fosfatidilinositol), resultando na ativação da p70s6k6. Dessa maneira, o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e a sobrecarga mecânica induzida pelo exercício físico são estímulos importantes na ativação da via anabólica da mTOR (PI3K/Akt/mTOR/ p70s6k), resultando no positivo remodelamento da musculatura esquelética6. Dessa maneira, a ativação da via mTOR pode ocorrer de duas maneiras: (i) ativando a proteína ribossomal S6 quinase (p70s6K), a qual fosforila RNAm, aumentando a capacidade de tradução; (ii) fosforilação da 4E-BP1, aumentando o fator eucariótico que ativa a proteína de ligação 4E (eIF4E) e 4F (eIF4F) permitindo um aumento no início da tradução gênica. Por outro lado, fatores como a diminuição da carga de treinamento, privação alimentar, uso crônico de glicocorticoides, ou seja, estímulos que levam a atroa muscular podem inibir a resposta desta via7 (gura 1). Condições que inibem a sinalização da mTORC1, como a condição desje jum, podem resultar no aumento da degradação proteica, tendo como principais vias o sistema proteassoma ubiquitina (UPS) e o aumento da autofagia (“auto-alimentação”), por outro lado, a oferta adequada ou abundante de nutrientes pode inibir este quadro catabólico8. Diversas condições de atroa muscular são decorrentes da maior ativação de proteínas mediadas por UPS, as quais mediadas pela FoxOs (do inglês Forkhead box), são associadas à Atrogin-1 e MuRF1 (proteínas E3 ubiquitina ligase), podendo resultar no aumento da proteólise de miotubos e catabolismo muscular7 (gura 1).

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FIGURA 1

Principais proteínas envolvidas na via de sinalização da mTOR e que atuam no processo de síntese e degradação proteica.

5. O tecido muscular como órgão endócrino A inatividade física está relacionada a uma série de desarranjos metabólicos importantes, com diminuição da massa corporal magra, sensibilidade à insulina, metabolismo de lipídeos e aumento da adiposidade visceral, resultando no quadro de inamação crônica de baixo grau, o qual pode culminar no desenvolvimento de diversas doenças cardiovasculares e risco aumentado de morte9. Em contrapartida, o tecido muscular exercitado, durante a contração muscular, em resposta a maior captação de glicose, secreta alguns “fatores” durante sua contração, denominadas de miocinas, os quais podem apresentar ação anti-inamatória, semelhante a da adiponectina, podendo promover o equilíbrio frente a um possível quadro pró-inamatório e a produção exacerbada de adipocina (citocina advinda do tecido adiposo), prevenindo assim, diversas doenças associadas ao estilo de vida sedentário como resistência a insulina, diabetes, hipertensão arterial e dislipidemias9 (ver detalhes no capítulo 3). A produção de miocina pelas bras musculares está envolvida em uma série de benefícios em resposta ao exercício físico. Dentre as principais miocinas provenientes da contração muscular esquelética (gura 2) podemos destacar: Miostatina: o gene da Miostatina não ativado resulta no aumento do processo de hipertroa muscular e redução da gordura corporal10. Por outro lado, analises de biópsia muscular de mulheres obesas e eutrócas demonstram que a superexpressão desse gene está relacionada ao aumento da obesidade10. Interleucina-6 (IL-6): a IL-6 foi a primeira miocina a ser identicada na corrente sanguínea em resposta a contração muscular esquelética, podendo aumentar em até 100 vezes as concentrações em resposta ao exercício, e este ser o principal mecanismo pelo qual a IL-6 pode exercer efeito não inamatório11. Estudo que analisou biópsia muscular de homens jovens observou que as concentrações de IL-6 além de aumentar imediatamente após o exercício, podem 56

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manter-se elevadas de maneira crônica mediante o treinamento de força de alta intensidade12, por outro lado, a inatividade física, ou a ausência de estímulo na musculatura esquelética, também pode resultar em um aumento na expressão dessas miocinas, no entanto, podendo desencadear um quadro de hiperinsulinemia e consequentemente resistência à insulina e leptina9. IL-7, IL-8 e IL-15: a IL-7 é uma miocina necessária para o desenvolvimento das células T e B, e parecem estar relacionadas à proliferação de células satélites, como demonstrado no estudo de Haugen e colaboradores13, o qual vericou maior expressão gênica de IL-7 no músculo vasto lateral e trapézio de indivíduos praticantes de treinamento de força muscular. A IL-8 é produzida principalmente por macrófagos e células endoteliais, tendo a capacidade quimioatraente de neutrólos, estando relacionadas ao processo de angiogênese (proliferação de novos vasos sanguíneos)14. Somado ao efeito anabólico no músculo esquelético provenientes dessas miocinas anteriores, a IL-15 está relacionada ao metabolismo lipídico, apresentando associação negativa com gordura corporal total e gordura de tronco15. LIF (Fator inibitório de Leucemia): dentre as diversas funções da LIF, destaca-se a proliferação de células satélites, as quais atuam diretamente no processo de hipertroa e regeneração muscular. O exercício de força pode induzir aumento na expressão de LIF RNAm no músculo esquelético de humanos, por outro lado, a não ativação na via da mTOR (previamente descrita neste capítulo), pode causar desarranjo na expressão da LIF16.

FIGURA 2 A produção de miocinas provenientes da contração muscular esquelética

6. O sistema imunológico e o processo de remodelamento da musculatura esquelética O sistema imunológico é formado por células de defesa do organismo (monócitos, neutrólos, linfócitos), tendo como principais funções a fagocitose de partículas estranhas, por meio da inltração de macrófagos no tecido lesado, secreção de enzimas oxidativas, aumento na produção de citocinas e fatores de INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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crescimento, dessa forma, o sistema imunológico atua diretamente no combate às infecções e auxilia na reparação da musculatura esquelética17. Após lesão aguda, os neutrólos são as primeiras células do sistema imunológico a se acumularem no músculo, sendo fundamentais para a reparação do dano muscular por diferentes vias, seja pelo aumento na liberação de espécies reativas de oxigênio, ou por favorecer o recrutamento de monócitos, facilitando a fagocitose e/ou aumentando a liberação de citocinas na tentativa de atrair ainda mais células de defesa4. Monócitos, quando inltrados no tecido, convergem para macrófagos, os quais produzirão ainda mais citocinas nos espaços intersticiais, atraindo novas moléculas quimioatraentes de monócitos (Ly-6Cbaixa/CX3CR1alta /CD11cintermediaria), que irão promover a fagocitose de células musculares apoptóticas e necróticas17. Os macrófagos presentes no início da lesão são denominados M1 e podem sofrer polarização para M2 (responsáveis pela regeneração muscular), este último, mediado pela IL-10 e pelo fator de crescimento tumoral β1 (TGFβ1), resulta na proliferação de mioblastos e consequentemente no crescimento miobrilar18. Macrófagos anti-inamatórios (M2) também produzem maiores quantidades de IGF-1, e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), criando novos vasos sanguíneos, promovendo maior uxo de sangue para o novo tecido muscular19, dessa forma, há uma maior proliferação de mioblastos e diferenciação de células satélites, as quais ativadas por lesão/inamação resultam na formação de novas miobrilas20. Além dos macrófagos, os linfócitos T, também podem inuenciar tal processo, diferenciando em dois subtipos (Th1 e Th2). Células imunes CD4+Th1 produzem citocinas anti-bróticas como Interferon-γ (IFNγ), TNF-α, IL-12 e IL-2, por outro lado, células CD4+Th2 produzem citocinas pró-bróticas (IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13), além disso, células Th1 inibem a proliferação de Th2 e vice-versa, com isso, um equilíbrio entre essas células imunológicas é também de grande importância para uma adequada regeneração muscular21. Embora os macrófagos estejam diretamente relacionados ao remodelamento do tecido muscular, o desarranjo na expressão de algumas citocinas como a TGFβ ou IL-1β pode levar ao desenvolvimento de broses, especialmente em condições de doenças ou de inamação crônica, uma vez que, para que ocorra a reparação tecidual de forma eciente, há a necessidade do m da inamação, e consequentemente, a desativação da função inamatória dos macrófagos 22. Outra citocina que está diretamente relacionada ao dano muscular, tendo como principal função o início e a manutenção do processo inamatório e que antecipa a reparação tecidual é a MCP-1 (do ingles: Monocyte chemoat tractant protein-1), no ligante 2, do tipo C-C (CCL2/MCP-1). Estudos realizados em camundongos com deciência no receptor desta proteína (CCR2) têm demonstrado uma ineciência na angiogênese e regeneração muscular23 . A atuação do sistema imunológico no processo de remodelamento da musculatura esquelética deve ser analisada com cautela, devido ao cross-talk

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existente entre o tecido muscular e a inltração de macrófagos que ocorre em quadro de obesidade e diabetes (ver detalhes no capítulo 6). Embora o músculo seja o maior consumidor de glicose proveniente da nossa alimentação, a ingestão elevada de lipídeos, decorrente de uma alimentação inadequada, pode originar quadro de lipotoxicidade e as células do sistema imunológico presentes no músculo ao invés de atuar na reparação tecidual podem contribuir para um quadro de resistência à insulina ou brose17 (gura 3).

FIGURA 3 Resposta muscular inamatória e cross-talk dos macrófagos em resposta a diferentes estímulos. a e d: lesão muscular aguda frente a diferentes estímulos (exercício, endotoxinas, gordura saturada), ativando o fator de transcrição NF-kB, permitindo a expressão de fatores musculares (ex: miocinas). b: Estímulo químico (Quimiotaxia) que permite o recrutamento de células do sistema imunológico (neutrólos, monócitos) para dentro do músculo. c: Quando inltrados no tecido muscular, células do sistema imune produzem fatores adicionais, permitindo o remodelamento da musculatura esquelética. Caso a reparação tecidual não seja possível, complicações patológicas, como um quadro de 7. A inuência das variáveis do treinamento de força no recrutamento de brose ou resistência a insulina podem células do sistema imunológico ocorrer. Figura retirada e modicada do artigo de Pillon e colaboradores 17. O dano muscular ocasionado pelo exercício físico, que resulta em dimi-

nuição da força muscular, pode induzir processo inamatório, e assim, iniciar a inltração de células imunológicas na tentativa de reparação e manutenção da homeostase tecidual, no entanto, a magnitude do dano muscular, bem como o processo de regeneração muscular pode ser modulada conforme a manipulação das diferentes variáveis do treinamento: frequência do estímulo, intensidade e volume, exercício concêntrico ou excêntrico, entre outros24. Estímulo agudo e crônico: os leucócitos começam a se instalar no tecido muscular imediatamente após uma sessão de exercício, podendo ser detectados no espaço extracelular até 48 h pós-estímulo. No entanto, dependendo do dano muscular causado, até uma semana após o esforço, células de defesa podem estar inltradas no espaço intracelular24. O treinamento de força realizado de maneira repetitiva, respeitando períINTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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odos adequados de recuperação, estimula o processo de regeneração muscular, e consequentemente a hipertroa. Estudos realizados em humanos, demonstraram que exercícios de curta duração e alta intensidade geram picos na expressão de RNAm que variam de 3-12 horas, entretanto, retornam as concentrações de repouso após 24 h, demonstrando que após a tradução gênica que ocorre ao nal de cada sessão de treinamento, há um período de nova transcrição de RNAm e consequentemente readaptação muscular25. Intensidade/volume: Em relação à intensidade do exercício, parece que os exercícios de força de alta intensidade são os que ocasionam as maiores perdas na capacidade de gerar força (≥50%), podendo necessitar de 1-3 semanas de recuperação, ocasionando uma alta atividade da Creatina quinase (CK, >10000 UI/L) em relação ao exercício leve (
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