Lipogenesis

 

2. Metabolisme lemak (anabolisme, katabolisme, hormon, dan dislipidemia).

a. Lipo ipogene nessis

Lipogen Lip ogenesi esiss harus harus dibedak dibedakan an dengan dengan adipog adipogenes enesis. is. Adipoge Adipogenes nesis is merupak merupakan an proses proses diferensiasi pra-adiposit menjadi adiposit (sel lemak dewasa). Lipogenesis adalah proses deposisi lemak yang meliputi proses sintesis asam lemak dan kemudian sintesis trigliserida yang terjadi di sitoplasma dan mitokondria hepatosit (sel hati) dan jaringan adiposa. Energi yang berasal dari lemak dan melebihi kebutuhan tubuh akan disimpan dalam jaringan lemak. Demikian pula dengan energi yang berasal dari karbohidrat dan protein yang berasal dari makanan dapat disimpan dalam jaringan lemak. Li Lipog pogen enes esis is te terd rdir irii dar darii 2 pros proses es te terp rpis isah ah yaitu yaitu si sint ntes esis is as asam am le lema mak k da dan n si sint ntes esis is trigliserida. 1) Sintesis Asam Lemak

Asam lemak disintesis dari karbohidrat atau protein yang diterima berlebih oleh tubuh. Sintesis ini terjadi umumnya pada hepar namun juga dapat pada jaringan adipose. Sintes Sin tesis is asam asam lemak lemak dimula dimulaii dari dari glukos glukosaa yang mengal mengalami ami gli glikol kolisi isiss mengha menghasil silkan kan  piruvat. Setelah FFA (Free fatty acid/asam lemak bebas) disintesis, asam lemak bebas akan diambi dia mbill sel adipos adiposit it sesuai sesuai dengan dengan deraja derajatt konsen konsentra trasin sinya ya oleh oleh suatu suatu protei protein n transp transport ort trans transme memb mbra ran. n. Bi Bila la as asam am le lema mak k be beba bass su suda dah h masu masuk k ke da dala lam m ad adip ipos osit it maka maka akan akan membentuk pool asam lemak. Pool ini akan mengandung asam lemak yang berasal, baik dari yang masuk maupun yang keluar. 2) Sintesis Trigliserid

Trigliserida dihasilkan dari gliserol 3-fosfat bereaksi dengan asam asil KoA. Dalam  proses sintesis trigliserid, trigliserid, diperlukan gliserol yang dapat diperoleh dari glikolisis dan lipolisis dan juga memerlukan lemak Asil-KoA. Langkah pertama dalam proses ini adalah mengubah gliserol menjadi Gliserol-3-fosfat (G3P) yang dilakukan oleh Gliserol kinase. Selanjutnya akan terjadi penambahan lemak Asil-koA ke G3P dengan bantuan enzim Asil transferase. Hasil dari reaksi ini adalah Trigliserid yang akan dibawa keluar dari hepar lalu disimpan dalam jaringan adiposa.

 

JALUR UTAMA UNTUK SINTESIS DE NOVO ASAM LEMAK (LIPOGENESIS) BERLANGSUNG DI SITOSOL

Bikarbonat sebagai sumber CO2 diperlukan dalam reaksi r eaksi awal untuk karboksilasi asetil-KoA menjadi malonil-KoA dengan keberadaan ATP dan asetil-KoA karboksilase. Enzim ini memiliki peran utama dalam pengaturan sintesis asam lemak (lihat di bawah). Asetil-KoA karboksilase memerlukan vitamin B, yaitu biotin dan protein multi-enzim yang mengandung subunitsubunit identik dengan jumlah bervariasi, masingmasing mengandung biotin,

 

 biotin karboksilase, protein pembawa biotin karboksil, dan transkarboksilase, serta tempat alosterik regulatorik. Salah satu subunit k kompleks ompleks mengandung semua komponen, dan variabel jumlah polimer bentuk subunit dalam enzim aktif.

  Reaksi ini berlangsung dalam dua tahap: (1) karboksilasi biotin yang melibatkan ATP dan (2) pemindahan gugus karboksil ke asetilKoA untuk membentuk malonil-KoA.

 

Setelah pembentukan malonil-KoA, asam lemak terbentuk oleh asam lemak enzim sintase kompleks. masing-masing enzim dalam sistem sintase asam lemak berikatan dalam kompleks polipeptida multienzim termasuk protein  pembawa asil (ACP), yang memiliki fungsi yang mirip dengan KoA dalam  jalur β-oksidasi. Kompleks ini mengandung vitamin asam pantotenat dalam  bentuk 4'fosfopantetein. Pada struktur primer protein, domain-domain enzim  berikatan dalam urutan seperti seperti yang diperlihatkan pada Gambar 23–2.

 

 Namun, kristalografi x-ray struktur tiga dimensi menunjukkan bahwa kompleks ini berupa homodimer dengan dua subunit identik, masing-masing mengandung 6 enzim dan satu ACP, tersusun dalarn bentuk X. Posisi domain ACP dan tioesterase belum dapat dipastikan dengan kristalografi xray, mungkin karena keduanya terlalu fleksibel, tetapi kedua domain ini diperkirakan terletak dekat dengan enzim 3-ketoasilreduktase. Pemakaian satu unit fungsional multienzim memiliki keunggulan berup berupaa tercapainya efek kompartementalisasi proses di dalam sel tanpa perlu m membentuk embentuk sawar  permeabilitas, dan sintesis semua enzim di kompleks tersebut terkoordinasi karena dikode oleh satu gen. Sumber Utama NADPH untuk Lipogenesis adalah Jalur Pentosa Fosfat  NADPH berperan sebagai donor ekuivalen pereduksi pada reduksi 3-ketoasil dan turunan 2-3-asil tak-jenuh (Gambar 23–3, reaksi 3 dan 5). Reaksi oksidatif jalur pentosa fosfat (lihat Bab 20) adalah sumber utama hidrogen yang diperlukan untuk sintesis reduktif asam-asam lemak. Secara bermakna,

 

 jaringan yang mengkhususkan din dalam lipogenesis aktif—yi, hati, jaringan adiposa, dan kelenjar mamalia dalam keadaan menyusui—juga memiIiki jalur  pentosa fosfat aktif. Selain itu, kedua jalur metabolik ditemukan di sitosol sel; sehingga tidak ada membran atau sawar permeabilitas yang menghalangi  pemindahan NADPH. Sumber lain NADPH adalah reaksi yang mengubah malat menjadi piruvat yang dikatalisis oleh "enzim malat" (NADP malat dehidrogenase) (Gambar 23–4) dan reaksi isositrat dehidrogenase yang terjadi di luar mitokondria (mungkin bukan sumber yang substansial, kecuali pada  pemamah biak).

 

Asetil-KoA dibentuk dari glukosa melalui oksidasi piruvat di dalam mitokondria. Namun, karena tidak berdifusi secara siap melintasi membran mitokondria, Asetil-KoA mentranspor ke dalam sitosol, situs utama dari sintesis asam lemak, membutuhkan mekanisme khusus yang melibatkan sitrat. Sitrat yang dibentuk setelah kondensasi asetil-KoA dengan oksaloasetat di siklus asam sitrat di dalam mitokondria, dipindahkan ke dalam kompartemen ekstramitokondria melalui pengangkut trikarboksilat, dengan keberadaan KoA dan ATP, zat ini kemudian mengalami penguraian menjadi asetil-KoA dan oksaloasetat yang dikatalisis oleh ATP-sitrat liase, yang aktivitasnya meningkat dalam keadaan kenyang. AsetilKoA kemudian tersedia untuk membentuk malonil-KoA dan sintesis palmitat (Gambar 23–4). Oksaloasetat yang terbentuk dapat membentuk malat melalui malat dehidrogenase terkait NADH, diikuti oleh pembentukan NADPH melalui enzim malat. NADPH

 

kemudian dapat digunakan untuk lipogenesis, dan piruvat dapat diguna-kan untuk membentuk kembali asetil-KoA setelah diangkut ke dalam mitokondria. Jalur ini adalah cara untuk memindahkan ekuivalen pereduksi dari NADH ekstramitokondria ke NADP. Cara lain adalah malat itu sendiri dapat diangkut ke dalam membran mitokondria untuk kembali membentuk oksaloasetat. Perhatikan bahwa pengangkut sitrat (trikarboksilat) dalam membran mitokondria membutuhkan malat untuk bertukar dengan sitrat (lihat Gambar 13–10). Ada sedikit ATP-sitrat liase atau enzim malat di pemamah  biak, mungkin karena spesies-spesies ini, asetat (berasal dari pencernaan karbohidrat di perut pertama hewan pemamah biak [rumen] dan diaktifkan menjadi asetil-KoA di luar mitakondria) adalah sumber utama asetil-KoA. Pemanjangan Rantai Asam Lemak Terjadi di Retikulum Endoplasma Jalur ini (“sistem mikrosom”) memperpanjang asil-KoA jenuh dan tak-jenuh (dari C10 ke atas) oleh dua karbon dengan menggunakan malonil-KoA sebagai donor asetil dan NADPH sebagai reduktan, dan dikatalisis oleh sistem enzim asam lemak elongase di mikrosom (Gambar 23–5). Pemanjangan stearil-KoA di otak meningkat dengan cepat sewaktu mielinisasi untuk menghasilkan asam lemak C22 dan C24 untuk sfingolipid.

 

Asetil-KoA Karboksilase Adalah Enzim Terpenting pada Pengaturan Lipogenesis Asetil-KoA karboksilase adalah suatu enzim alosterik dan diaktifkan oleh sitrat, yang konsentrasinya meningkat pada keadaan kenyang dan merupakan indikator banyaknya pasokan asetil-KoA. Sitrat memicu perubahan enzim ini dari bentuk dimer tidak-aktif (dua subunit kompleks enzim) menjadi bentuk  polimer aktif, dengan massa molekular beberapa juta. Inaktivasi terjadi melalui fosforilasi enzim dan melalui molekul asil-KoA rantai-panjang, yakni suatu contoh inhibisi umpan-balik negatif oleh produk rreaksi eaksi (Gambar 23–6).

 

Oleh karena itu, jika asil-KoA menumpuk karena zat ini tidak cukup cepat diesterifikasi atau karena peningkatan lipolisis atau influks asam lemak bebas ke dalam jaringan, zat ini akan secara otomatis mengurangi sintesis asam lemak baru. Asil-KoA juga menghambat pengangkut trikaboksilat mitokondria sehingga mencegah pengaktifan enzim oleh perpindahan sitrat dari mitokondria ke dalam sitosol (Gambar 23–6).

Asetil-KoA karboksilase juga diatur oleh hormon, seperti glukagon, epinefrin, dan insulin melalui perubahan pada status fosforilasinya (rincian di Gambar 23–7).

 

Insulin Juga Mengatur Lipogenesis Melalui Mekanisme Lain Insulin merangsang lipogenesis melalui beberapa mekanisme lain serta dengan meningkatkan aktivitas asetilKoA karboksilase. Hormon ini meningkatkan transpor glukosa ke dalam sel (misalnya di jaringan adiposa), dan meningkatkan ketersediaan baik piruvat untuk sintesis asam lemak maupun gliserol 3-fosfat untuk esterifikasi asam lemak yang baru terbentuk (lihat Gambar 24–2), serta juga mengubah bentuk inaktif piruvat dehidrogenase menjadi bentuk aktif di jaringan adiposa tetapi tidak di hati. Insulin juga—dengan kemampuannya menekan kadar cAMP intrasel—  menghambat lipolisis di jaringan adiposa sehingga mengurangi kadar asam lemak bebas dalam plasma dan asil-KoA rantai-panjang, yakni suatu inhibitor lipogenesis.

 

STATUS NUTRISI MENGATUR LIPOGENESIS

 

Pada banyak hewan, kelebihan karbohidrat disimpan dalam bentuk lemak sebagai antisipasi dalam menghadapi masa-masa defisiensi kalori, misalnya kelaparan, hibernasi, dsb dan simpanan ini juga yang menghasilkan energi untuk digunakan di antara waktu makan pada hewan, termasuk manusia yang makan dengan interval tertentu. Lipogenesis mengubah kelebihan glukosa dan zat-zat antara, misalnya piruvat, laktat, dan asetil-KoA menjadi lemak yang membantu fase anabo anabolik lik sik siklus lus makan tersebut. Status nutrisi organisme merupakan faktor utama yang mengatur laju lipogenesis. Oleh sebab itu, laju ini tinggi pada hewan yang mendapat makanan cukup dan mengandung  proporsi karbohidrat yang tinggi. Lipogenesis berkurang pada asupan kalori yang terbatas, diet tinggi-lemak, atau defisiensi insulin seperti pada diabetes melitus. Keadaan yang terakhir ini menyebabkan peningkatan kadar asam lemak bebas plasma, dan telah dibuktikan adanya hubungan terbalik antara lipogenesis di hati dan kadar asam lemak bebas serum. Lipogenesis meningkat jika makanan yang masuk berupa sukrosa dan bukan glukosa karena fruktosa memintas titik kontrol fosfofruktokinase pada glikolisis dan memenuhi jalur lipogenik.

Digesti Triacylglycerol Triacylglycerol adalah lemak utama dalam makanan manusia karena mereka adalah lemak penyimpanan utama pada tumbuhan dan hewan yang merupakan  persediaan makanan kita. kita. Triasilgliserol mengandung gliserolbackbone di dimana mana tiga asam lemak diesterifikasi (Gbr. 32.1).

 

Rute utama untuk pencernaan triasilgliserol melibatkan hidrolisis menjadi m enjadi asam lemak dan 2-monoasilgliserol dalam lumen usus. Namun, rute tergantung sampai  batas tertentu pada panjang panjang rantai asam lemak. Lip Lipase ase lingual dan lambun lambung g diproduksi oleh sel-sel di bagian belakang lidah dan di lambung. Lipase ini secara istimewa menghidrolisis asam lemak rantai pendek dan menengah (mengandung 12 atau lebih sedikit atom karbon) dari triasilgliserol diet. Oleh karena itu, mereka  paling aktif pada bayi bayi dan anak kecil ya yang ng minum susu sapi dalam ju jumlah mlah relatif  besar, yang mengandung triasilgliserol dengan p persentase ersentase tinggi asam lemak rantai  pendek dan menengah. menengah.

A. Aksi Garam Empedu

Lemak makanan meninggalkan lambung dan memasuki usus kecil di mana ia diemulsi (tersuspensi dalam partikel-partikel kecil di lingkungan berair) oleh garam empedu (Gbr. 32.2).

 

 Garam empedu adalah senyawa amphipathic (mengandung komponen hidrofobik dan hidrofilik), disintesis di hati dan disekresikan melalui kantong empedu ke dalam lumen usus. Kontraksi kandung empedu dan sekresi enzim pankreas dirangsang oleh hormon usus cholecystokinin, yang disekresikan oleh sel-sel usus ketika isi lambung memasuki usus. Garam empedu bertindak sebagai deterjen, mengikat ke gumpalan lemak makanan karena mereka dipecah oleh aksi peristaltik  otot usus. Lemak yang diemulsi ini, yang memiliki luas permukaan yang meningkat dibandingkan dengan lemak yang tidak diemulsi, diserang oleh enzim  pencernaan dari pankreas

B. Aksi Lipase Pankreas Enzim utama yang mencerna triacylglycerol adalah lipase yang diproduksi di  pankreas. Lipase pankreas disekresikan disekresikan bersama dengan protei protein n lain, colipase, sebagai respons terhadap pelepasan kolesistokinin dari usus. Hormon sekresi  peptida juga dilepaskan dilepaskan oleh usus kecil sebagai sebagai respons terhadap bah bahan-bahan an-bahan asam (seperti bahan yang dicerna sebagian dari lambung, yang mengandung HCl) yang memasuki duodenum. Secretin memberi sinyal hati, pankreas, dan sel-sel usus tertentu untuk mengeluarkan bikarbonat. Bikarbonat meningkatkan pH isi lumen usus menjadi kisaran (pH 6) yang optimal untuk aksi semua enzim

 

 pencernaan usus. Garam empedu menghambat aktivitas lipase lipase pankreas dengan melapisi substrat dan tidak memungkinkan enzim mengakses substrat. Colipase  berikatan dengan lemak makanan dan lipase, meng menghilangkan hilangkan penghamba penghambatan tan garam empedu dan memungkinkan trigliserida untuk memasuki situs aktif lipase. Ini meningkatkan aktivitas lipase. Pankreas lipase menghidrolisis asam lemak dari semua rantai panjang dari posisi 1 dan 3 dari bagian gliserol dari triasilgliserol, menghasilkan asam lemak bebas dan 2-monoasilgliserol — yaitu, gliserol dengan asam lemak diesterifikasi pada posisi 2 (Gbr. 32.4). Pankreas juga menghasilkan esterase yang menghilangkan asam lemak dari senyawa (seperti ester kolesterol) dan fosfolipase A2 (yang dilepaskan dalam bentuk zimogennya dan diaktifkan oleh trypsin) yang mencerna fosfolipid menjadi asam lemak bebas dan lisofosfolipid (Gbr. 32.5) .

 

Gejala Defisiensi Asam Lemak Esensial pada Manusia Mencakup Lesi Kulit dan d an Gangguan Transpor Lipid Pada orang dewasa yang mengonsumsi diet biasa, belum pernah dilaporkan terjadinya defisiensi asam lemak esensial. Namun, bayi yang mendapat makanan formula rendah lemak dan pasien yang mendapat nutrisi hanya

melalui intravena rendah-lemak jangka-panjang memperlihatkan gejala-gejala defisiensi yang dapat dicegah dengan pemberian asam lemak esensial sebesar 1% to 2% kebutuhan kalori to total. tal. Kelainan Metabolisme Asam Lemak Esensial Terjadi pada Beberapa Penyakit

Kelainan metabolisme asam lemak yang mungkin berkaitan dengan insufisiensi diet pernah dilaporkan pada fibrosis kistik, akrodermatitis enteropatika, sindrom hepatorenal, sindrom Sjögren-Larsson, degenerasi neuronal multisistem, penyakit Crohn, sirosis dan alkoholisme, dan sindrom Reye. Peningkatan kadar asam polienoat rantai yang sangat panjang pernah dijumpai di otak pasien sindrom Zellweger. Diet dengan rasio P:S (asam lemak tak-jenuh ganda:jenuh) yang tinggi mengurangi kadar kolesterol serum dan dianggap bermanfaat dari segi risiko timbulnya penyakit jantung koroner 

Asam Lemak Trans Diduga Berperan dalam Berbagai Penyakit

Sejumlah kecil asam lemak trans-tak-jenuh ditemukan pada lemak pemamah  biak (misalnya lemak mentega memiliki 2%-7%), asam-asam lemak ini  berasal dari kerja mikroorganisme di rumen, tetapi sumber utama dalam diet manusia adalah dari minyak nabati yang terhidrogenasi parsial (misalnya, margarin). Asam lemak trans bersaing dengan asam lemak esensial dan dapat memperberat defisiensi asam lemak esensial. Selain itu, asam-asam ini secara struktural serupa dengan asam lemak jenuh serta memiliki efek setara dalam mendorong terjadinya hiperkolesterolemia dan aterosklerosis.

Daftar Pustaka

 

Lieberman, Michael & Alla Allan n D. Marks. 2 2013. 013. Marks’ Basi Basicc Medical Biochemistry A Clinical Approach Fourth Edition. Philadelphia: P hiladelphia: Lippincott Williams & Wilkins. Murray, R. K., Granner, D. K., & Rodwell, V. W. 2015. Biokimia harper (30 ed.). Jakarta: Buku Kedokteran EGC;