Linfomas B y T

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Biología, Clínica y Tratamiento José Gómez Codina

2.ª Edición

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Biología, Clínica y Tratamiento 2.a Edición

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Biología, Clínica y Tratamiento

JOSÉ GÓMEZ CODINA ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE VALENCIA

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NOTA DEL AUTOR: Las imágenes de la portada son una muestra de la heterogeneidad clínica y biológica de los linfomas. El linfoma folicular y el linfoma difuso de células grandes son las variedades más frecuentes en nuestro medio y son, al mismo tiempo, paradigma de dos enfermedades radicalmente diferentes. En el primer caso un proceso indolente pero casi siempre incurable y en el segundo una enfermedad agresiva pero potencialmente curable.

Reservados todos los derechos. No puede reproducirse, almacenarse en un sistema de recuperación o transmitirse en forma alguna por medio de cualquier procedimiento, sin previo permiso de los titulares del Copyright. © Roche, 2002 © de los autores, 2002 Edita nova Sidonia ®

ONCOLOGIA

GRUPO Aula Médica, S.L. C. I. Venecia 2. Isabel Colbrand, s/n 28050 Madrid (España) Teléf.: 91 358 86 57 - Fax: 91 358 90 67 Depósito Legal: M-0.000-2002 ISBN: 84-7885-302-2

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DE MEDICINA

Experimenta, unde nata ipsa ars est, ni iudicium adhibeatur, parum proficere; corrumpi vero coeptam, ubi primum quaestuosa est facta, ut quae tractata ab hominibus pecuniae, gloriaeque cupidis, tum linguarum ac rerum ignaris, et rixatoribus. JOAN LLUÍS VIVES De causis corruptarum artium, 1531

(La experimentación, donde se halla el srcen de la medicina, si no se le aplica el juicio crítico, tiene poca utilidad; [la medicina] empezó a degenerar en el momento en que se hizo lucrativa, cuando fue ejercida por hombres ávidos de dinero y fama, ignorantes tanto de las lenguas necesarias como de los principios de su ciencia, además de pendencieros.)

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PRÓLOGO (2.ª edición)

Poco podía imaginar a principios de 1995, cuando comencé a escribir la primera edición de este manual, que siete años más tarde estaría prologando la segunda. En este tiempo se han producido importantes avances en el conocimiento científico y se han acumulado novedades suficientes como para dejar obsoleta la primera edición. A partir de ahí, el estímulo y la petición de innumerables compañeros han hecho posible la redacción de una nueva edición. Supone una enorme satisfacción comprobar quefue el primer «Linfomas B ysu T»segunda cumplió apamás que sobradamente los fines con los que concebido. Para esta rición, se ha revisado en profundidad todo su contenido, adaptando y modificando el índice y la maqueta del libro, pero manteniendo en esencia la estructura del anterior. Se han añadido más de un millar de nuevas citas para cumplir con uno de sus objetivos más importantes, el de ofrecer una gran ventana bibliográfica que, al mismo tiempo, proporcione soporte al texto y a sus afirmaciones y abra la posibilidad de ampliar conocimientos a los lectores interesados en aspectos concretos. Como decía en el prólogo de la primera edición, este texto quiere ser una herramienta de trabajo útil para quienes deseen profundizar sus conocimientos en este campo y, en general, para los oncólogos y hematólogos que nos dedicamos al estudio y tratamiento de ese complejo y apasionante conjunto de enfermedades que llamamos linfomas. En esta ocasión, tengo una especial deuda de gratitud con Consuelo Martín de Dios,libro de Productos S.A.YGracias a sude esfuerzo, su apoyo su constancia este ha podido Roche, ver la luz. por encima todo, gracias a suyamistad y a su confianza. Quiero dedicar esta segunda edición a todos los pacientes con linfoma y en especial a aquellos que no fuimos capaces de curar, en la esperanza que el futuro nos dé respuesta a las muchas preguntas que todavía no podemos contestar. En Valencia a 1 de junio de 2002. José Gómez Codina

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ÍNDICE

DEFINICIÓN ......................................................................................

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APROXIMACIÓN A LA HISTORIA DE LOS LNH 1. Pseudoleucemia y linfosarcoma .................................................... 2. Distinción entre la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no hodgkinianos .................................................................................. 3. Reticulosarcoma .............................................................................. 4. Linfomas foliculares ........................................................................ 5. Las primeras clasificaciones de los linfomas ................................ 6. La biología en la historia de los LNH ............................................ 7. Evolución histórica del tratamiento de los LNH .......................... 7.1. Radioterapia ............................................................................ 7.2. Quimioterapia ........................................................................

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EPIDEMIOLOGÍA 1. Incidencia y mortalidad generales ................................................ 2. Tipos histológicos ............................................................................ 3. Variaciones debidas a la edad . ....................................................... 4. Variaciones temporales .................................................................. 5. Influencia del sexo y la raza .......................................................... 6. Incidencia y mortalidad en España ..............................................

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ETIOLOGÍA Factores etiológicos .............................................................................. 1. La hipótesis viral ............................................................................ 1.1. Virus de Epstein-Barr ............................................................

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1.2. Herpesvirus tipo 8 o Virus del Sarcoma de Kaposi .............. 1.3. Oncorretrovirus humanos (Virus HTLV) .............................. 1.4. Otros virus linfotrópicos: HBLV ............................................ 1.5. Virus de la Hepatitis C .......................................................... 2. Helicobacter Pylori y linfomas gástricos ......................................

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3. Factores etiológicos de tipo medioambiental y laboral ................ 3.1. Exposición laboral .................................................................. 3.2. Contaminación ambiental ...................................................... 3.3. Dieta ........................................................................................ 3.4. Exposición solar ...................................................................... 3.5. Radiaciones ionizantes .......................................................... 4. Antecedentes médicos y familiares ................................................ 5. LNH en los estados de alteración de la inmunidad ......................

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BIOLOGÍA DE LOS LNH 1. Fisiología del sistema inmune y linfogénesis ................................ 1.1. Conceptos generales .............................................................. 1.2. Diversidad del receptor antigénico ........................................

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1.3. Activación linfocitaria y su regulación .................................. 1.4. Esquemas de desarrollo de los linfocitos normales .............. 1.5. Distribución anatómica de los linfocitos maduros T y B. Anatomía del sistema linfoide .............................................. 2. Subdivisión fenotípica de los linfomas .......................................... 2.1. Linfomas B .............................................................................. 2.2. Linfomas T .............................................................................. 3. Mecanismos de generación de las neoplasias linfoides ................ 4. Citogenética y biología molecular .................................................. 4.1. Genética del L. Burkitt .......................................................... 4.2. Genética de los LNH foliculares .......................................... 4.3. Genética de los LNH de células del manto .......................... 4.4. Genética de los LNH de células grandes .............................. 4.5. Genética de los linfomas T ...................................................... 4.6. Genética de la leucemia linfática crónica B .......................... 4.7. Genética del linfoma linfoplasmocitoide .............................. 4.8. Fusiones genéticas en la patogenia de los LNH ................. 4.9. Genes supresores .................................................................... 4.10. Resumen de las alteraciones genéticas implicados en la patogenia de los LNH ..........................................................

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XIII

5. Otras alteraciones moleculares ...................................................... 70 5.1. Moléculas de adhesión celular (CAM) .................................. 70 5.2. Antígenos de histocompatibilidad .......................................... 71 5.3. Linfocitos T infiltrantes de tumores (T-TILs) ...................... 71 5.4. Desregulación de la expresión de citoquinas ........................ 72 5.5. de resistencia a drogas .......................................... 72 5.6. Fenotipo Otras ........................................................................................ HISTOPATOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN DE LOS LNH 1. Introducción...................................................................................... 89 2. Clasificación de Rappaport ............................................................ 91 3. Clasificación de Kiel ...................................................................... 92 4. Otras clasificaciones ...................................................................... 94 5. Formulación de trabajo para uso clínico (WF) .............................. 95 5.1. Validación de la formulación de trabajo ................................ 96 5.2. Crítica de la formulación de trabajo ...................................... 98 6. Clasificación REAL ........................................................................ 103 6.1. Validación de la Clasificación REAL .................................... 108 7. Clasificación de la OMS .................................................................. 111 8. Características clínico-patológicas de los LNH ............................ 115 8.1. Linfoma/leucemia linfoblástico B .......................................... 115 8.2. Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) leucemia linfocítica crónica B (LLC) .................................................... 116 8.3. Leucemia prolinfocítica B ...................................................... 119 8.4. Linfoma linfoplasmacítico ...................................................... 119 8.5. Linfoma de células del manto ................................................ 120 8.6. Linfoma folicular .................................................................... 122 8.7. Linfoma centrofolicular difuso .............................................. 123 8.8. Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal, de tipo MALT .......................................................................... 124 8.9. Linfoma ganglionar de la zona marginal .............................. 125 8.10. Linfoma esplénico de la zona marginal (con o sin linfocitos vellosos) .................................................................................. 125 8.11. Tricoleucemia ........................................................................ 126 8.12. Plasmocitoma/mieloma de células plasmáticas .................. 127 8.13. Linfoma difuso de células grandes B .................................. 127 8.14. Linfoma de Burkitt .............................................................. 130 8.15. Leucemia/linfoma linfoblástico T ........................................ 131 8.16. Leucemia prolinfocítica T .................................................... 132

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8.17. 8.18. 8.19. 8.20. 8.21.

Leucemia de células T grandes granulares ........................ Micosis fungoide/Síndrome de Sezary ................................ Linfoma de células T periféricas (sin otra especificación) .... Linfoma T angioinmunoblástico .......................................... Linfoma extraganglionar NK/T, tipo nasal ........................

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8.22. 8.23. 8.24. 8.25. 8.26. 8.27.

Linfoma intestinal de células T, tipo asociado a enteropatía ............................................................................ Linfoma T !" hepatoesplénico .............................................. Linfoma T paniculítico subcutáneo ...................................... Leucemia/linfoma de células T del adulto .......................... Linfoma T anaplásico de células grandes, sistémico .......... Linfoma T cutáneo, anaplásico de células grandes ............

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FACTORES PRONÓSTICO DE LOS LNH 1. Consideraciones generales acerca del pronóstico .......................... 2. Tipos de factores pronósticos ........................................................ 3. Características dependientes del tumor ........................................ 3.1. Subtipo histológico .................................................................. 3.2. Inmunofenotipo ...................................................................... 3.3. Alteraciones citogenéticas ...................................................... 3.4. Actividad proliferativa ............................................................ 3.5. Progresión histológica ............................................................ 3.6. Extensión de la enfermedad .................................................. 3.7. Otras variables dependientes del tumor .............................. 4. Características dependientes del paciente .................................... 4.1. Edad ........................................................................................ 4.2. Estado general/funcional ........................................................ 4.3. Síntomas «B» .......................................................................... 4.4. Alteraciones hematológicas .................................................... 4.5. Albuminemia .......................................................................... 4.6. Raza ........................................................................................ 4.7. Competencia Inmunológica .................................................... 5. Factores dependientes del tratamiento ........................................ 5.1. Tipo y combinación de fármacos ............................................ 5.2. Intensidad de dosis ................................................................ 5.3. Experiencia del centro . ........................................................... 6. Factores pronósticos relacionados con la respuesta al tratamiento ...................................................................................... 7. Variación del valor pronóstico a lo largo del tiempo ....................

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8. Factores pronósticos asociados a tipos histológicos específicos .. 9. Factores pronósticos de los linfomas de presentación extraganglionar .............................................................................. 10. Índices pronósticos ........................................................................ 10.1. The international NHL prognostic factors project ............

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11. Información pronóstica esencial en la práctica asistencial ........ CLÍNICA E HISTORIA NATURAL DE LOS LNH DE PRESENTACIÓN GANGLIONAR 1. Introducción y definiciones ............................................................ 2. Manifestaciones clínicas de los LNH de presentación ganglionar ...... 3. Historia natural de los distintos tipos histológicos ...................... 3.1. L. Linfocítico de células pequeñas ........................................ 3.2. L. Folicular .............................................................................. 3.3. L. Ganglionar de células B de la zona marginal .................. 3.4. Linfoma de células del manto ................................................ 3.5. Linfoma difuso de células grandes B .................................... 3.6. Linfoma linfoblástico ..............................................................

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3.7. 3.8. Linfoma Linfoma de de Burkitt células T................................................................ periféricas ............................................ 215 217 3.9. Leucemia/linfoma de células T del adulto ............................ 217 3.10. Linfoma T anaplásico de células grandes, sistémico .......... 218 ESTADIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS 1. Generalidades................................................................................ 231 2. Sistemas de estadificación .............................................................. 232 3. Procedimientos de estadificación .................................................. 237 3.1. Anamnesis y exploración física .............................................. 238 3.2. Estudios rutinarios de laboratorio ........................................ 238 3.3. Estudios de diagnóstico por la imagen .................................. 239 3.4. Estudios histológicos y/o citológicos ...................................... 242 3.5. Estudios de medicina nuclear ................................................ 245 4. Recomendaciones de estadificación .............................................. 247 4.1. Estudios recomendados en todos los pacientes .................... 247 4.2. Estudios indicados en función de la presencia de síntomas específicos ................................................................ 248 4.3. Estudios indicados en pacientes con histología o localizaciones específicas ........................................................ 248

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HISTORIA NATURAL Y TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS DE PRESENTACIÓN EXTRAGANGLIONAR 1. Definición e incidencia .................................................................... 255 2. LNG ganglionares frente a LNH extraganglionares .................... 256 3. Estadificación de los linfomas extraganglionares ........................ 258 4. terapéutica generalde...................................................... 5. Estrategia Características y tratamiento los LNH extraganglionares según localizaciones específicas .................................................... 5.1. Linfomas gástricos .................................................................. 5.2. Linfomas intestinales ............................................................ 5.3. Linfomas cérvico-faciales ........................................................ 5.4. Linfoma primitivo de tiroides ................................................ 5.5. Linfomas de los tejidos orbitarios .......................................... 5.6. Linfomas pulmonares ............................................................ 5.7. Linfomas testiculares ............................................................ 5.8. Linfoma primario de la mama .............................................. 5.9. Linfomas óseos primarios ...................................................... 5.10. Linfoma esplénico ................................................................ 5.11. Linfomas cutáneos ................................................................ 5.12. Linfomas primarios del sistema nervioso central .............. 5.13. Otros linfomas de presentación extraganglionar ................

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TRATAMIENTO LNH 1. Tratamiento.................................................................................... 339 2. Tratamiento de los linfomas indolentes ........................................ 340 2.1. Consideraciones generales .................................................... 341 2.2. Tratamiento de los Linfomas Indolentes en Estadios Iniciales .................................................................................. 346 2.3. Tratamiento de los Linfomas Indolentes en Estadios Avanzados .............................................................................. 347 2.4. Tratamiento de la enfermedad recurrente ............................ 356 2.5. Tratamientos intensivos con soporte de progenitores hematopoyéticos ...................................................................... 359 2.6. Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de los linfomas de bajo grado ............................................................ 362 2.7. Nuevas formas de tratamiento .............................................. 367 2.8. Tratamiento de los Linfomas Linfocíticos de Células Pequeñas (LLCP) .................................................................... 367 3. Tratamiento de los linfomas de células del manto ...................... 369

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4. Tratamiento de los linfomas agresivos del aldulto........................ 4.1. Tratamiento de Primera Línea de los Estadios Iniciales .... 4.2. Tratamiento de Primera Línea de los Estadios Avanzados .. 4.3. Nuevas líneas de investigación en el tratamiento de Primera Línea ........................................................................

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4.4. Tratamiento de rescate de los linfomas agresivos del adulto ...................................................................................... 4.5. QT intensiva con Soporte de Progenitores Hematopoyéticos .................................................................... 5. Tratamiento de los linfomas agresivos del anciano ...................... 6. Tratamiento de los linfomas de muy alta malignidad ................ 6.1. Síndrome de lisis tumoral aguda .......................................... 6.2. Tratamiento del Linfoma de Burkitt .................................... 6.3. Tratamiento del Linfoma Linfoblástico ................................

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LINFOMAS ASOCIADOS A INMUNODEFICIENCIA 1. Tratamiento de los LNH asociados a la infeción por VIH .......... 1.1. Epidemiología y presentación ................................................ 1.2. Patogenia de los LNH e pacientes con SIDA ........................ 1.3. Factores pronóstico ................................................................ 1.4. Linfoma primitivo del sistema nervioso central asociado al SIDA .................................................................................... 1.5. Linfoma No Hodgkin de Presentación Sistémica asociado al SIDA .................................................................... 2. Tratamiento de los síndromes linfoproliferativos postrasplante 2.1. Patogenia de los SLPT .......................................................... 2.2. Histopatología y Clonalidad .................................................. 2.3. Manifestaciones clínicas y pronóstico de los SLPT .............. 2.4. Tratamiento de los SLPT ......................................................

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APÉNDICE: ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA MÁS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTODE LOS LNH ............................507 ÍNDICE ANALÍTICO .......................................................................... 519

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DEFINICIÓN

Los Linfomas No Hodgkinianos (LNH) son, en su definición más simple, las neoplasias malignas de los componentes celulares del sistema inmune y, con mayor precisión, las neoplasias derivadas de los linfocitos y de sus precursores. Si bien es cierto que estos tumores, al ser considerados en su conjunto, tienen muchos rasgos en común, individualmente también reflejan la diversidad de las células normales de las que provienen, mostrando un extenso abanico de características clínicas y biológicas diferenciadas 1. Es por ello que bajo el término LNH se agrupan un conjunto muy heterogéneo de entidades nosológicas; quizá no exista otra enfermedad neoplásica con un espectro tan amplio de comportamientos clínicos y biológicos. Estas diferencias pueden ser tan acusadas —baste recordar la historia natural de un linfoma folicular frente a la de un linfoma de Burkitt o un linfoma linfoblástico—, que autores como DeVita aconsejaron, ya en 1975, el abandono del término LNH y su sustitución por los nombres específicos de las más de 15 enfermedades en que puede subdividirse 2. Si bien esta heterogeneidad es real, también es cierto que existen sobrados motivos para seguir manteniendo el uso de la expresión LNH: con ella entenderemos un conjunto de enfermedades que comparten un srcen común en el sistema linfoide; con unas características patogénicas similares y que tienen, a pesar de una historia natural diversa, similitudes en el planteamiento de su estudio clínico, y en su orientación terapéutica básica, en la que jugará un papel fundamental el uso de la quimioterapia. Por otra parte, el término está suficientemente sancionado por el uso y continúa presentándose de ese modo en todas las publicaciones cientí-

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ficas y en el lenguaje habitual de los Servicios Clínicos y de los especialistas encargados de su tratamiento. Así, sin olvidar que representan un grupo muy heterogéneo de neoplasias, continúa siendo vigente la expresión LINFOMAS NO HODGKINIANOS. EnREAL los últimos años,3y sobre desde la publicación de la clasificación de los LNH , se estátodo popularizando la expresión Linfomas B y T para referirse a todos los casos distintos a la Enfermedad de Hodgkin, al extenderse la idea de incluir a esta enfermedad en el conjunto de los linfomas. A este respecto, si bien es cierto que desde el punto de vista biológico la separación entre LNH, Enfermedad de Hodgkin, Neoplasias de Células Plasmáticas y Síndromes Linfoproliferativos de expresión leucémica resulta artificiosa, desde un punto de vista clínico esta separación todavía es real. Y así, aunque en algunos casos comenzamos a eliminar esta separación —Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas/Leucemia Linfática Crónica; Linfoma Linfoblástico/Leucemia Linfoblástica—, el término LNH sigue siendo de referencia y va a ser el usado a lo largo de la presente monografía.

BIBLIOGRAFÍA 1. Magrath IT. Introduction: concepts and controversies in lymphoid malignances. En: Magrath I (edit.). The Non-Hodgkin’s Lymphomas. 2nd Edition. Londres: Arnold; 1997: 3-46. 2. DeVita VT, Canellos GP, Chabner B, Schein P, Hubbard SP, Young RC. Advanced diffuse histiocytic lymphoma, a potentially curable disease. Lancet 1975; 1: 248-250. 3. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JKC, Clearly ML, et al. A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: 13611392.

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APROXIMACIÓN A LA HISTORIA DE LOS LNH

1. PSEUDOLEUCEMIA Y LINFOSARCOMA

Desde los primeros casos descritos de enfermedades que corresponderían a lo que actualmente conocemos como linfomas, han transcurrido más de cien años de confusionismo acerca de los diferentes términos usados, reflejo de la evolución conceptual y del mayor conocimiento acerca de la biología de estas enfermedades. A lo largo de la historia, conceptos y términos diferentes han surgido y han sido empleados en diferentes países del mundo, en ocasiones simultáneamente, lo que entraña una cierta dificultad para la comprensión de su evolución histórica. Las primeras descripciones esporádicas de casos en los que se observó un crecimiento generalizado de los ganglios linfáticos, a menudo asociado a esplenomegalia, de causa desconocida y de curso fatal, se produjeron en los últimos años del siglo XVIII y en la primera mitad del siglo XIX, siendo debidas, entre otros, a Cruickshank, Craigie, Hodgkin, Wunderlich, Wilks y Trousseau [1-6]. A lo largo de esos años, fueron usados diversos términos descriptivos para esta enfermedad. Así, en Inglaterra se extendió el uso de Enfermedad de Hodgkin (epónimo que fue propuesto por Sir Samuel Wilks [7], al reconocer públicamente que lo que él había descrito en 1856 [5], ya lo había hecho Thomas Hodgkin en 1832 [3]), en Francia l’Adénie y en Alemania Pseudoleukämie. Este último término, usado en primer lugar por Cohnheim en 1862 [8] se empleó para señalar la ausencia de un elevado número de leucocitos circulantes, a diferencia de lo que ocurría en una enfermedad con bastantes similitudes clínicas, descrita en 1845 por

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Virchow, y a la que denominó Weisses Blut [9], y posteriormente Leukämie. Todas y cada una de estas denominaciones incluían todos los linfomas malignos, tanto a lo que conocemos actualmente por Enfermedad de Hodgkin como a los LNH, y se basaban en descripciones clínicas o de patología macroscópica, desconociéndose aún la diversidad histopatológica de las mismas. En su libro de texto («Die Krankhaften Geschwülste») publicado en 1863, Virchow usó el término Linphosarkoma para describir un grupo de neoplasias linfoides de curso fatal que ocurría en ausencia de leucemia (células malignas en la sangre) [10]. Si bien el término linfoma parece ser debido al propio Virchow, que lo utilizó por primera vez en 1858 [11]; fue Bilroth, en 1871, el que acuñó la expresión Linfoma Maligno [12], aunque su uso no se generalizó hasta bien entrado el siglo XX. Treinta años después de Virchow, Kundrat rescató el nombre deLinfosarcoma y lo actualizó para referirse a un trastorno maligno del sistema linfoide con unas peculiaridades clínicas, patológicas y de evolución diferenciadas [13]. Reservó la expresión Linfosarcoma para aquellos casos con afectación inicial limitada a los ganglios o tejidos linfáticos de las mucosas, y que se extendían a los tejidos vecinos o a otras zonas ganglionares, e introdujo Linfosarcomatosis para designar los casos con diseminación nodular en hígado o bazo y muy raramente de la médula ósea; y que él todavía creía una entidad diferente a la Pseudoleucemia, en la que habría una extensa diseminación inicial del proceso, con afectación difusa y masiva de hígado, bazo y médula ósea. Evidentemente estos términos no guardaban relación con las diferentes variedades de LNH que actualmente conocemos, pero, curiosamente, recuerdan de algún modo a los estadios evolutivos. Aunque no de un modo unánime, estos conceptos (una enfermedad que se srcina en una localización y desde allí se extiende en vecindad y otra diferente que es diseminada desde el inicio) se mantuvieron durante más de 50 años. No todos los autores compartieron el criterio de Kundrat y así, por ejemplo, Dreschfeld pensaba que todos los términos usados hasta entonces eran parte del mismo proceso llamado Enfermedad de Hodgkin, en la cual estableció una forma aguda (Enfermedad de Hodgkin Aguda), que relacionaba con el Linfosarcoma/Linfosarcomatosis de Kundrat, y una forma crónica, generalizada desde el inicio, para la que eligió el nombre de Pseudoleucemia Crónica [14].

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APROXIMACIÓN A LA HISTORIA DE LOS LNH

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2. DISTINCIÓN ENTRE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN Y LOS LINFOMAS NO HODGKINIANOS

El gran valor del examen histopatológico de las enfermedades en general y de los linfomas en particular no fue reconocido ampliamente hasta siglo XX, histológica aunque hubo esporádicas publicaciones sobre lael apariencia de estas enfermedades. Así, enanteriores 1858 Wunderlich [4] describió anatomopatológicamente algunos casos de Pseudoleucemia y mencionó la presencia de células gigantes. Fue sin embargo Sternberg [15] quien describió con precisión, en 1898, siguiendo los pasos de su maestro Paltauf [16], las células gigantes de la Pseudoleucemia, aunque creyó que estaba frente a una forma peculiar de tuberculosis «con apariencia de Pseudoleucemia». Estas ideas continuaron hasta 1902, cuando la Dra. Dorothy Reed refutó la hipótesis de Sternberg acerca del papel causal del bacilo tuberculoso en la Enfermedad de Hodgkin y también en señalar la separación histológica entre la Enfermedad de Hodgkin (caracterizada por la presencia de las células que conocemos con el epónimo de ambos autores), sobre cuyo carácter maligno persistieron las dudas durante muchas décadas, y las verdaderas neoplasias de los tejidos inmunes, cuya denominación más común en aquella época fue la deLinfosarcoma (frente al «Linfogranuloma» que representaba la Enfermedad de Hodgkin) y que incluía a todos los actualmente llamados LNH [17], al tiempo en que caía en desuso paulatinamente el término Pseudoleucemia. A lo largo de la primera parte del siglo XX, la histopatología fue estableciéndose firmemente como disciplina clave en el diagnóstico médico. En estos años fueron reconociéndose nuevas entidades que se encuadraron bajo la rúbrica de Linfosarcomas. Las múltiples apariencias histológicas observadas entre éstos, hizo suponer que se trataba de enfermedades diferentes y que se srcinaban a partir de los distintos componentes celulares de los ganglios linfáticos, tal y como propusieron autore s como Gibbons [18] y como Ghon y Roman [19], quienes introdujeron los conceptos de Linfosarcoma Linfocítico y Linfoblástico para referirse al tamaño del tipo celular predominante, células pequeñas y células grandes respectivamente, pero en las que su aspecto recordaba a las células linfoides normales. Aunque no se propusieron clasificaciones formales por aquella época, muchos patólogos reconocieron que el Linfosarcoma era en realidad un grupo de enfermedades, basándose en la variedad de tipos celulares que se podían encontrar en los diferentes casos.

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3. RETICULOSARCOMA

Para complicar todavía más el caos conceptual y terminológico de aquellos años, James Ewing describió, en 1913, los t«umores de células reticulares del ganglio linfático» [20], siendo Oberling el que introdujo, en Reticulosarcoma Reticuloendoteliosarcoel término [21] —y el para definir a aquellas neoplasias de de células gigantes que no tenían la apariencia morfológica de las células linfoides y que, según ambos autores, debían derivar de las células retículo-endoteliales del ganglio linfático y de la médula ósea. En 1930, Roulet [22] desarrolló con precisión los criterios histológicos para el diagnóstico del Retothelsarkom o Sarcoma de Células Reticulares, para él derivado de las células de soporte del ganglio linfático y no de las células endoteliales, recomendando el abandono del término Reticuloendoteliosarcoma. El mismo Ewing estableció, en 1939, la existencia, dentro de los Linfosarcomas, de variedades compuestas predominantemente por células pequeñas y variedades compuestas por células grandes [23]. Como consecuencia de ello, se comenzaron a usar los términos Linfocitoma (Linfosarcoma Linfocítico o de células pequeñas) yLinfoblastoma (linfosarcoma Linfoblástico o de células grandes), para indicar el tamaño celular predominante. Así pues, intentando aclarar esta confusión terminológica, a finales de los años 30, y aunque no explicitado en una clasificación formal, la mayor parte de los patólogos hablaban de Linfosarcoma y de Reticulosarcoma para referirse, en el primer caso, a las variedades compuestas predominantemente por células de «hábito linfoide» y tamaño pequeño y, en el segundo caso, al grupo de tumores de células grandes. Sin embargo, esta generalización no puede aplicarse a casos concretos o a series diferentes de pacientes, pues otros patólogos siguieron usando los términos Linfosarcoma-Reticulosarcoma, indistintamente, para referirse a todos los linfomas diferentes de la Enfermedad de Hodgkin.

1928, ma —

4. LINFOMAS F OLICULARES

La existencia de linfomas con una arquitectura histológica nodular o folicular fue reconocida, al menos, desde 1902 [24], pero no fue considerada con detenimiento hasta las descripciones independientes de Brill y cols. [25] y Symmers [26] sobre pacientes con linfadenopatía y espleno-

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megalia en los que el estudio histológico revelaba folículos linfoides agrandados. Aunque inicialmente estos autores consideraron esta enfermedad como benigna, la descripción de casos con evolución rápidamente progresiva, hizo aceptar su carácter maligno dentro de los linfomas [27, 28] pasando a conocerse como Enfermedad de Brill-Symmers. Por este nuevo motivo confusión, en las foliculares series de linfomas de launprimera mitadmuy del presentedesiglo, los linfomas representan porcentaje pequeño del total y, aunque no puede descartarse una real menor incidencia de linfomas foliculares en esta época, es probable que las diferencias en los criterios diagnósticos fueran, al menos en parte, responsables de esta baja incidencia. Gall y cols. describieron, en 1941, cuatro formas histológicas de linfomas foliculares [29], que concuerdan bastante con las clasificaciones actuales. El tipo I estaba compuesto por folículos que contenían células pequeñas; el tipo II por folículos con una población celular mixta de células pequeñas y grandes; en el tipo III los folículos contenían células grandes. En el tipo IV se incluían los casos en los que el grado de individualidad o la ruptura y confluencia de los folículos hacía difícil el diagnóstico (y que podría corresponder a los actuales linfomas foliculares en transformación hacia formas difusas). Es interesante señalar que en el trabajo de estos autores, se estudió de modo específico la supervivencia de los pacientes desde el momento del diagnóstico, encontrando diferencias importantes, que podríamos denominar pronósticas, variando entre los 6 años para el tipo I y los 1,8 años para el tipo III. Sin embargo, los linfomas foliculares no fueron bien estudiados y clasificados con claros criterios diagnósticos, hasta los trabajos de Rappaport, de 1956 [30], que los denominóLinfomas Nodulares. 5. LAS PRIMERAS CLASIFICACIONES DE LOS LINFOMAS

A medida que crecía el conocimiento sobre las variedades tanto citológicas como de la arquitectura histológica que podían presentar los linfomas, se fue creando la necesidad de establecer una clasificación ordenada de los mismos. Desde el principio, las escuelas europeas y americanas desarrollaron sus esquemas de clasificación de modo independiente y muchas veces de espaldas una de la otra. Las primeras clasificaciones fueron las propuestas por Gall y Mallory en EE.UU. y por Rob-Smith en Europa.

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El primer esquema ordenado de clasificación fue el publicado por Gall y Mallory en 1942 [31], basado en el estudio de 618 pacientes (tabla I) y en cuyo trabajo se desarrollaban los criterios para diferenciar las hiperplasias ganglionares benignas de los linfomas malignos. En esta primera clasificación, dos subtipos (Hodgkin’s Sarcoma y Hodgkin’s Lymphoma) corresponden a la Enfermedad actualdey los cinco clasificados restantes a los LNH. La gran variabilidad de en Hodgkin la descripción tumores como Reticulosarcoma, hizo que estos autores abandonaran dicho término y lo sustituyeran por otros —Stem Cell Lymphoma y Clasmatocytic Lymphoma— basándose en la suposición de que dichos linfomas tenían su srcen en las células fagocíticas. Así, los Stem Cell L. derivarían de histiocitos indiferenciados y los Clasmatocytic L. derivarían de histiocitos más maduros. Por contra, los otros tres subtipos derivarían de células de estirpe linfoide. La clasificación de Rob-Smith [32] era un esquema más complejo, en el que se incluían «reticulosis y reticulosarcomas», consideradas por este autor como las variedades benignas y malignas de las enfermedades del sistema retículo-endotelial (tabla II). Estos primeros esquemas de clasificación, basados exclusivamente en criterios morfológicos y sin un conocimiento real sobre la naturaleza funcional de las células que, supuestamente, se transformaban en neoplásicas, fueron poco satisfactorias. La ausencia de un tratamiento efectivo para estas enfermedades —excepto la irradiación para los raros casos en los que la misma estaba localizada— también impedía la división entre diferentes grupos pronósticos, basados en la respuesta al tratamientoy en su curabilidad. Por todo ello, hasta la mejora del conocimiento anatómico y funcional del sistema inmune y el descubrimiento de tratamientos efec-

TABLA I. Clasificación de Gall y Mallory de los LNH. – – – – – – –

Stem CELL Lymphoma (Reticulum Cell Sarcoma). Clasmatocytic Lymphoma (Reticulum Cell Sarcoma). Lymphoblastic Lymphoma. Lymphocytic Lymphoma. Hodgkin’s Lymphoma. Hodgkin’s Sarcoma. Follicular Lymphoma.

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TABLA II. Clasificación de Rob-Smith de las «linfadenopatías primarias». RETICULOSIS A. FOLLICULAR RETICULOSES i. Lymphoid (follicular lymphoblastoma). ii. Myeloid. iii. Lymphoid and Histiocytic (Flemming’s centers reactive hyperplasia). iv. Giant cell and fibrillary. B. SINUS RETICULOSES (Endothelioses). i. Histiocytic. ii. Giant-cell histiocytic (Stengel-Wolbach sclerosis). iii. (?) Histiosyncitial. C. MEDULLARY RETICULOSES i. Lymphoid (lymphoid leucosis). ii. Myeloid (myeloid leucosis and myeloid transformations). iii. Monocytic (monocytic leucosis). iv. Reticullum celled. v. Storage reticullum celled (lipiodosis). vi. Histiocytic. vii. Pro-Histiocytic-Fibrillary. viii. Fibromyeloid (Hodgkin’s Disease). RETICULOSARCOMA A. UNDIFFERENTIATED SARCOMA. 1. Diffuse. 2. Trabecular. B. DIFFERENTIATION TO HISTIOID CELLS 1. Dicytosyncytial (fibrosyncytial) reticulosarcoma. 2. Dicytocytic (fibrillary) reticulosarcoma. C. DIFFERENTIATION TO HAEMIC CELLS 1. Lymphocitoma. i. Lymphoblastic sarcoma. 1.Medullary. 2. Follicular. ii. Lymphosarcoma. 2. «Plasmacytoma».

3. 4. (Monocytoma). Myeloblastoma. 5. Erithroblastoma. D. MIXED TYPE (POLIMORPHIC RETICULOSARCOMA or Malignant Hodgkin’s Disease). E. DIFFERENTIATION OF SINUS LINING CELLS 1. Undifferentiated cell type (reticuloendotheliosarcoma). 2. Differentiated cell type (histiocytoma).

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tivos contra los linfomas, muchos autores pensaron que en aquel momento no había razones científicas para distinguir más de tres grandes subtipos de LNH y muchos patólogos, como Custer y Bernhard [33] o clínicos como Stout [34], prefirieron una simple clasificación de este tipo: Linfomas Folicu1.º lares Un grupo tumorescon conestos arquitectura . Los de pacientes tumores folicular: vivían considerablemente más que aquellos con otros tipos.

2.º Un grupo de tumores compuestos por células grandes —en relación con el tamaño de los linfocitos normales—, desrcen no claro, y que, generalmente, se incluían bajo el término deReticulosarcoma. 3.º Aquellos tumores compuestos por células pequeñas, que recordaban a las líneas linfoides y que eran denominadosLinfosarcomas o Linfosarcomas Linfocíticos. A pesar de ello, numerosos patólogos intentaron establecer subdivisiones, especialmente en los grupos 2 y 3, pero las mismas tenían escaso valor en la práctica, al no relacionarse ni con los hallazgos clínicos ni con el pronóstico de los pacientes. De este modo, y desafortunadamente, la aparición de múltiples esquemas de clasificación sólo logró añadir confusión, lo que hacía que series de pacientes de diferentes centros o de diferentes países no pudieran ser comparadas ni contrastadas. Entre estos intentos de clasificación, cabe destacar el de Gall y Rappaport [35], publicado en 1958, y que fue la base de la clasificación de Rappaport [36]. Esta última fue la primera clasificación ordenada de los LNH que consiguió un amplio consenso de uso, sobre todo en los EE.UU., y muchos de cuyos conceptos pervivieron durante décadas (tabla III). Otro de sus méritos fue el haber demostrado tener un profundo significado pronóstico, a pesar de haber sido enunciada con anterioridad al desarrollo de la moderna quimioterapia. De modo paralelo, en Europa y en continuidad con los trabajos de RobSmith, el profesor Karl Lennert y su grupo de la Universidad de Kiel desarrollaron un sistema de clasificación mucho más amplio, y probablemente mucho más correcto desde el punto de vista científico, cuyo uso se generalizó en este continente [37]. Además de estos dos sistemas de clasificación, que fueron los más usados en su momento, surgieron muchas otras clasificaciones, con lo que continuó

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TABLA III. Evolución histórica de los sistemas de clasificación histológica. Gall y Mallory

Custer y Bernhard

Lymphocytic Lymphoblastic

StemCell Clasmatocytic Follicular

Lymphosarcoma

ReticulumCellSarcoma

Follicular

Gall y Rappaport*

Ra p p a p o r t *

Lymphocytic Well Differentiated

LWD

Lymphocytic Poorly Differentiated

LPD

Histiocytic/Lymphocytic

Mixed Histiocytic Lymphocytic

StemCellRCS HistiocyticRCS Nodular

Histiocytic

Nodular

* En estas clasificac iones cada tipo citol ógico puede ocurrir con formas nodul ares o difusas. Modificado de Magrath IT [42].

el confusionismo terminológico, sobre todo entre diferentes países o continentes. Sólo desde la aparición de la llamada Formulación de Trabajo para uso Clínico («Working Formulation»), promovida por el National Cancer Institute de los EE.UU. y publicada en 1982 [38], y que fue producto del consenso de múltiples especialistas de varios países, se logró, al menos, que por primera vez el intercambio de información acerca de los LNH fuera posible. 6. LA BIOLOGÍA EN LA HISTORIA DE LOS LNH

Los estudios sobre la biología de los procesos neoplásicos, llevados a cabo en las últimas décadas, ha contribuido de una manera fundamental a conocer y comprender más y mejor la naturaleza de estas enfermedades y, a la postre, a diseñar nuevas y más efectivas estrategias terapéuticas. Y los LNH son un buen ejemplo de cómo los avances sobre la biología pueden trasladarse a la clínica. La inmunología, la genética y la biología molecular han aportado una nueva visión, alejada de las consideraciones puramente morfológicas del pasado, para la clasificación, el pronóstico y el tratamiento de los LNH.

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Uno de los conceptos más importantes de la inmunología, desde la perspectiva de los LNH, ha sido la división del sistema inmune en los compartimentos celular —mediado por células «T»— y humoral —mediado por las células «B»—, lo que aplicado a los linfomas, al reconocerse que los mismos poseen muchos de los atributos funcionales de las células de distinguir las neoplasias linfoides de Por otro lado, el descubrimiento en 1972 de la existencia de material cromosómico extra en el cromosoma 14 de las células del Linfoma de Burkitt (14q+) [40] y el subsiguiente descubrimiento, en 1976, de que este material genético extra era el resultado de una translocación entre los cromosomas 8 y 14 [t(8;14)(q24;q32)] [41], iniciaron el estudio de las alteraciones cromosómicas, y su relación con los oncogenes, que se encuentran en el srcen de la patogenia de los LNH.

las queTprovienen, ha permitido células B [39]. y las de células

7. EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL TRATAMIENTO DE LOS LNH

Paralelo al desarrollo de los conocimientos sobre la biología de los linfomas, el tratamiento de los mismos, desde una perspectiva histórica, ha experimentado un cambio espectacular en las últimas décadas. Aunque todavía dista mucho de ser satisfactorio, y muchos enfermos con linfoma mueren por causa del mismo, hemos pasado de una era en la que cualquier linfoma era considerado como invariablemente fatal, a otra en la que una buena parte de los enfermos pueden ser curados definitivamente o, al menos, obtienen una buena respuesta al tratamiento, con largos períodos libres de enfermedad. Pero sólo en los últimos 30 años han aparecido tratamientos curativos para algunos pacientes con enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico. Con anterioridad, sólo la Radioterapia podía ser un tratamiento eficaz, pero únicamente en los casos con enfermedad localizada [42]. Hasta el desarrollo de los tratamientos oncológicos modernos, el arsénico, generalmente en la forma de solución de Fowler, fue usado frecuentemente junto a diversos «tónicos» para mitigar los síntomas de los pacientes [43], pero sin que existiera ninguna evidencia del beneficio de tales medidas. La cirugía, como modalidad única de tratamiento, tuvo un papel muy limitado y solo un número muy pequeño de pacientes podían curarse con la excisión de lesiones localizadas [44]; con la excepción de algunas localizaciones extraganglionares, donde el papel de la cirugía se ha mantenido hasta nuestros días [45].

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7.1. Radioterapia

La primera comunicación sobre el tratamiento con éxito del cáncer con radiaciones ionizantes fue publicada en 1899 por Sjögren [46], sólo tres años más tarde del descubrimiento de los rayos «X» por Roentgen. En 1902, describió uso de Rayos X en un caso de Sarcoma de CélulasPusey Redondas y doselcasos de los Enfermedad de Hodgkin [47], todos los cuales obtuvieron una buena respuesta. Ahora bien, en estas primeras décadas de la Radioterapia, las respuestas eran siempre temporales e iban sucedidas de recaídas, locales o a distancia, y se acompañaban de una no desdeñable toxicidad sobre la piel y los tejidos blandos irradiados. No fue hasta el invento del tubo de Coolidge, en 1920, que permitió el desarrollo de las máquinas de 180, 200 y 250 kV, cuando se dispuso de tratamientos mínimamente adecuados; aunque el mayor avance en este campo lo supusieron los aparatos de megavoltaje, que comenzaron a aparecer en la década de los 50. Si bien la Radioterapia pronto obtuvo éxitos notables en el tratamiento de la Enfermedad de Hodgkin, en los años 30 y 40, los resultados en los LNH fueron mucho menos prometedores, sobre todo por el menos predecible patrón de diseminación de los mismos. En 1941, Gall y cols. [29] ya observaron que los linfomas foliculares respondían mejor a la Radioterapia que los linfosarcomas o reticulosarcomas. En aquellos podía esperarse hasta un 65% de respuestas objetivas, mientras que los linfomas más agresivos sólo respondían en un 10% de los casos. Incluso en la moderna era del megavoltage, la radioterapia no puede considerarse un tratamiento apropiado en los linfomas agresivos, ni siquiera paralos casos localizados, en los que existe una elevada probabilidad de recaída tras el mismo, y tiene un papel puramente paliativo o complementario en el tratamiento de los casos avanzados[48]. Sin embargo, aunque la quimioterapia es el arma fundamental, la Radioterapia tiene múltiples aplicaciones en el tratamiento de los LNH y es un elemento capital en algunas situaciones [49, 50]. 7.2. Quimioterapia

La moderna quimioterapia tiene su srcen en la Segunda Guerra Mundial, cuando se estudiaron los efectos biológicos de una serie de sustancias químicas con el objetivo de su posible utilización como armas de ataque. Aunque ya se hicieron observaciones durante la Primera Guerra

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Mundial [51], no fue hasta el levantamiento del secreto militar finalizado el segundo conflicto cuando se conoció el efecto destructivo de la Mostaza Nitrogenada sobre los tejidos linfoides y hematopoyéticos y comenzaron a publicarse las primeras experiencias sobre el uso terapéutico de esta droga [52, 53]. Así, en 1947, Wintrobe comunicó el efecto beneficioso obtenido en 4 de 11 enfermos LNH aGalton los que trató con Nitrogenada intravenosa [54]. Porcon su parte, introdujo enMostaza 1955, el Clorambucilo [55], un nuevo agente alquilante, cuyo uso en el tratamiento de los linfomas indolentes ha demostrado su utilidad hasta nuestros días. Durante los años 50, 60 y 70 del siglo XX se descubrieron la mayor parte de los agentes quimioterápicos (alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de la Vinca, antraciclinas, epidofilotoxinas) que hoy conocemos y se fueron ensayando en el tratamiento de los LNH. Los primeros resultados esperanzadores se comunicaron en el tratamiento de los linfomas infantiles [56] y en el linfoma de Burkitt africano [57]. Sin embargo, la curación de algunos LNH con combinaciones de quimioterapia, sin duda uno de los mayores logros de la Oncología, no fue posible hasta bien entrada la década de los 70. Fue el grupo de trabajo del NCI, el primero en publicar el papel potencialmente curativo de una combinación de agentes quimioterápicos —Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona, con o sin Procarbazina— en los estadios avanzados de los linfomas difusos de células grandes [58]. La introducción de las antraciclinas y del ya clásico esquema CHOP a par tir de 1973 [59, 60], marcó un estándar de tratamiento que sólo en fechas muy recientes parece poder ser superado. BIBLIOGRAFÍA 1. Cruickshank W. The anatomy of the absorbing vessels of the human body. London: G Nicchol, 1768. 2. Craigie D. Elements of general pathological anatomy. Edimburg: Adam Black, 1828; 250. 3. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorvent gland and spleen. Trans Med Chir Soc Lond 1832; XVII: 68-114. 4. Wunderlich CA. Zwei Fälle von progressiven muliplen Lymphdrüsenhypertrofien. Arch Physiol Heilk 1858; 12: 122-131. 5. Wilks S. Cases of lardaceous disease and somo allied affections, with remarks. Guy’s Hosp Rep 1856; 17 (Ser. II, vol. 2): 102-132.

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EPIDEMIOLOGÍA

DE L OS

LNH

1. INCIDENCIA Y MORTALIDAD GENERALES

Los LNH representan aproximadamente el 4% de todos los tumores malignos y son responsables del 4% de las muertes por cáncer. Aunque su incidencia muestra unas amplias variaciones entre unos países y otros, se aprecia un aumento global y progresivo de los mismos en el mundo año tras año [1-4]. Las causas de este aumento no son bien conocidas, aunque se aduce a la mejoría en las técnicas diagnósticas y al aumento de la población inmunodeficiente, en especial desde la epidemia de SIDA; aunque estas razones explican sólo parcialmente el constante aumento del número de casos. La incidencia de LNH aumenta exponencialmente con la edad y son más frecuentes en los varones, sobre todo entre los más jóvenes. El aumento de la incidencia global es mucho mayor que en otros tumores y se observa en todas las áreas geográficas, si bien es mucho más acusada en los países desarrollados y, especialmente, en los EE.UU., donde la incidencia ha aumentado entre 1973 y 1987 en un 50% [5]. Paralelo al aumento de la incidencia, también se observa un aumento de la mortalidad, aunque menos acusado, lo que puede traducir mejoras en el tratamiento de los mismos. De hecho, la supervivencia a los 5 años para los pacientes con LNH ha mejorado en Europa en un 12% entre 1978 y 1989 [6]. Las tasas calculadas para el año 2000 de incidencia y mortalidad para Europa y los EE.UU. pueden apreciarse en la tabla I, [7]. Para los datos actualizados del resto de los países del mundo, pueden consultarse a través de Internet la bases de datos de la Agencia Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (http://www-dep.iarc.fr) y, en particular

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TABLA I.

Cálculos de incidencia y mortalidad por linfomas no Hodgkin en el mundo (Globocan, 2000).

Ámbito

Incidencia Tasa cruda

hombres Todo el mundo mujeres hombres EE.UU. mujeres hombres Europa (norte) mujeres hombres Europa (sur) mujeres hombres Europa (este) mujeres mujeres Europa (oeste) hombres hombres España mujeres

5,46

Tasa ajustada población mundial 6,10 3,97

20,48 16,61 14,63 12,19 13,24 10,97 7,74 5,66 15,91

16,12 10,88 10,13 6,90 9,22 6,30 6,58 3,93 11,13 8,34

Tasa cruda

3,06

4,02

12,55 11,66 10,85

Mortalidad

7,09 6,33

Tasa ajustada población mundial 3,44

2,26 9,36

2,21 7,06

8,08 7,97

4,74 5,16

6,75 5,92

3,41 3,76

5,14 3,92

2,59 3,32

2,52 7,27 5,92

1,73 4,62

6,46 4,92

3,75

3,10 2,48

• Tasas por 100.000. • Referencia: IARC (Agencia Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer / Lyon). Internet: http://www-dep.iarc.fr/globocan/globocan.html.

el programa GLOBOCAN de la misma agencia (http://www-dep.iarc.fr/ globocan/globocan.html). En los EE.UU., los LNH son ya el 5º tumor en incidencia y el 6º en mortalidad, calculándose en unos 56.800 los casos nuevos diagnosticados durante el año 1999 y en 25.700 las muertes causadas por los mismos [2]. Debido a que se presentan en todas las edades, con una significativa proporción de pacientes jóvenes, las muertes por LNH suponen una gran pérdida en años / persona, lo que los sitúa entre los primeros lugares en cuanto al impacto económico que producen [8]. Como se ha comentado, existen amplias variaciones en la incidencia de los LNH entre unos países y otros, sin que se tenga una explicación clara para ello. En general, podemos decir que son más frecuentes en

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los países desarrollados y menos en los subdesarrollados o en vías de desarrollo [7]. 2. TIPOS HIST OLÓGICOS

No se conocen con exactitud las diferencias de incidencia de los diferentes subtipos histológicos entre distintos países, en parte por la confusión de las clasificaciones y en parte por que este extremo no es recogido por la Clasificación Internacional de Enfermedades. Sin embargo, se conoce que la incidencia de linfomas foliculares es mucho mayor en los EE.UU., Reino Unido y Sudáfrica que en el resto del mundo y que los linfomas T son mucho más frecuentes en extremo oriente que los países desarrollados de occidente [9]. Únicamente para los EE.UU. se conoce bien la incidencia de los subtipos histológicos, de acuerdo a la clasificación de la Formulación de Trabajo, por los datos recogidos por el programa Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) [10] (tabla II), que obtiene datos de aproximadamente el 10% de la población de dicho país; y por los datos del Natio-

TABLA II.

Incidencia porcentual de los subtipos histológicos de LNH segun la WF en EE.UU. en el período 1973-1987. %

L. BAJO GRADO L.linfocíticoc.Pequeñas Folicular L.

10,5 16,6

L. GRADO INTERMEDIO Difusoc.Pequeñashendidas DCGB,MixtoeInmunoblástico

13,2 38,0

L. ALTO GRADO Linfoblástico Burkitt OTROS LNH NO ESPECIFICADO

1 2,5 3,5 14,7

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nal Cancer Data Base [11]. Los subtipos más frecuentes son, con diferencia, los difusos de célula grande y los foliculares. A lo largo de los últimos 15 años, además del aumento global, se han observado cambios en la proporción de los diferentes linfomas. Así, mientras permanece estable la incidencia de L. Linfocítico de Células Pequeñas, aumentan de manera notable los L.Inmublastico Foliculares yylos Grande. El aumento llamativo del subtipo deldeL.Célula de Burkitt se explica por la eclosión del SIDA, siendo estas variedades las más comúnmente asociadas a esa enfermedad. Por el contrario, ha disminuido el número de casos comunicados de «L. Difuso de Células Pequeñas Hendidas», probablemente por un efecto de reclasificación y mejor precisión en el diagnóstico histológico. Un hecho llamativo y constante es el aumento de los LNH de presentación extraganglionar en todas las series [2, 10-11].

3. VARIACIONES DEBIDAS A LA ED AD

Los LNH muestran una incidencia creciente con la edad en todos los países, si bien los picos de máxima incidencia dependen en parte de la estructura de las pirámides de población de cada país. Así, en los países subdesarrollados, en los que la mayor fracción de población son los jóvenes, tienen una mayor incidencia global de LNH entre éstos. Por contra, en los países desarrollados ocurre lo contrario. Ello puede explicar las variaciones en la incidencia específica por edades entre diferentes países y que se matizan en parte al se expresadas en forma de tasas ajustadas a la población mundial. En los EE.UU. el mayor pico se produce entre los 60-64 años para los hombres y entre los 70-74 para las mujeres, al igual que en otros países occidentales. En Rumania, Uruguay, Venezuela, Mauritania o Kuwait el pico se observa entre los 55-64 años y en Egipto entre los 45-54 años. Existen, a su vez, amplias variaciones de los subtipos histológicos en función de la edad. Así, los linfomas de alto grado de malignidad representan el 28% de los LNH en edades inferiores a los 35 años y, sin embargo, sólo un 6-7% por encima de esa edad. Por contra, los linfomas de baja malignidad son rarísimos en los niños, suponen un 16% de los LNH por debajo de los 35 años y aumentan porcentualmente en edades avanzadas, un 28% por encima de los 35 años [12].

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4. VARIACIONES TEMPORALES

Se conocen también las variaciones que se han producido a lo largo del tiempo. Entre la población de los EE.UU. la incidencia ajustada por edad ha aumentado desde el 8,9:100.000 al 12,4:100.000 entre los períodos 1973-77 y 1983-87 Pero[13]. si nosEnremontamos período 1950-1985 el aumento ha sido [10]. del 123% este mismo al período la mortalidad por linfomas aumentó desde el 2,9:100.000 al 5,9:100.000, es decir, un aumento del 100%. Este aumento de la incidencia y la mortalidad se ha producido sobre todo a expensas de la población mayor de 65 años. La diferencia entre el aumento de la incidencia y el aumento de la mortalidad indica una mejoría en los resultados del tratamiento. Así, la supervivencia relativa a 5 años pasó del 28% en 1950-54 al 57% entre 1985-88 [11]; si bien esta mejoría de los resultados terapéuticos es mucho más evidente entre los niños y adultos jóvenes que entre los pacientes de edades más avanzadas, donde la mejoría parece ser más modesta [14]. 5. INFLUENCIA DEL SEXO Y LA RAZA

Los LNH en general han sido tradicionalmente más frecuentes entre los hombres (relación 1,4:1 en 1950) y lo siguen siendo, y el aumento global de la incidencia se aprecia en ambos sexos, por lo que las diferencias entre ambos se mantienen [10]. Entre los subtipos histológicos, no existe una distribución homogénea entre los sexos y así, los linfomas foliculares son más frecuentes entre las mujeres y los linfomas difusos son más comunes entre los hombres. Las diferencias de incidencia en función de la raza han sido bien estudiadas en los EE.UU. En general puede decirse que los LNH son más frecuentes entre las personas de raza blanca, y esta diferencia es más evidente en la edades avanzadas, para ambos sexos, pero sobre todo para los hombres. Curiosamente las tasas de incidencia entre las personas de raza negra en 1981-85 son similares a las de los blancos en el período 1947-50. Estas diferencias hacen suponer la existencia de factores de influencia ambiental, modo de vida, etc. en el srcen de los LNH. Aunque tampoco podemos olvidar que estas diferencias pueden ser debidas a los distintos estratos socioeconómicos, que pueden ocultar situaciones de infradiagnóstico entre las clases más bajas. Sin embargo, las diferencias

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de mortalidad por LNH entre diferentes estratos socioeconómicos parecen haber disminuido notablemente en los últimos años [1]. 6. INCIDENCIA Y MORTALIDAD EN ESPAÑA

En nuestro país y a través de los datos aportados por los registros de cáncer de base poblacional (Tarragona, Granada, Murcia, Navarra, Zaragoza, País Vasco,Albacete, Asturias y Mallorca) , existensuficientes datos para conocer la incidencia y mortalidad de los LNH. Las cifras de incidencia son bastante similares a los encontrados en los países de nuestro entorno sociocultural (Francia, Gran Bretaña, Italia, Alemania...) y muy inferiores a los de los EE.UU. Para el año 2000 se calcula una incidencia

TABLA III.

Mortalidad por linfomas no Hodgkin en España 1992-1998.

Año

Datos

Nº muertes Tasa cruda Tasa ajustada población europea 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

hombres mujeres hombres mujeres hombres mujeres hombres mujeres hombres mujeres hombres mujeres hombres mujeres

943 760 912 809 1.049 915 1.074 927 1.068 983 1.138 984 1.094 1.065

5,20 4,15 4,79 4,08 5,48 4,60 5,60 4,63 5,56 4,90 5,92 4,90 5,68 5,29

Tasa ajustada población mundial

5,28 3,58 4,65 3,11 5,27 3,45 5,22 3,38 5,13 3,50 5,37 3,48 5,08 3,56

• Tasas por 100.000. • Referencia Internet: Centro Nacional de Epidemiología (CNE) http://193.146.50.130/cancer/.

3,82 2,34 3,34 2,17 3,76 2,41 3,67 2,34 3,62 2,38 3,73 2,42 3,57 2,40

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—tasa cruda— del orden de 11,66:100.000 para los hombres y de 10,85:100.000 para las mujeres (tabla I), lo que supone unos 4.500 nuevos casos [7]. En cuanto a la mortalidad, los últimos datos disponibles, referidos a 1998, indican una tasa cruda de 5,68:100.000 para hombres y de 5,29:100.000 para(tabla mujeres, una ligera tendencia alza en loshabrán últimos años [15-17] III).con Durante el año 2000 se al calcula que muerto en España 2.150 personas por LNH. BIBLIOGRAFÍA

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ETIOLOGÍA

FACTORES ETIOLÓGICOS

Aunque la etiología, entendida como causa de los LNH, es desconocida, existen una serie de evidencias, tanto biológicas como epidemiológicas, que relacionan el srcen de los LNH con la infección por determinados virus, con factores de tipo ambiental y con determinadas alteraciones genéticas hereditarias. Probablemente no exista ningún factor capaz de explicar por sí mismo el srcen de los diferentes tipos de LNH y su aparición sea el resultado de una combinación de factores etiológicos. 1. LA HIPÓTESIS VIRAL

En la actualidad existen múltiples evidencias directas e indirectas acerca del posible efecto causal de los virus en esta enfermedad. Los agentes virales pueden contribuir al desarrollo de LNH a través de varios mecanismos. Pueden ser la causa de un estímulo antigénico crónico; pueden actuar como inmunosupresores; y en algunos casos pueden alterar la capacidad proliferativa de las células linfoides e inhibir el mecanismo de la apoptosis [1]. Hay datos convincentes para creer que los virus causan ciertos tipos de linfomas en roedores, aves, gatos y ganado vacuno [2, 3]. La enfermedad de Marek, un linfoma que afecta a las gallinas, está causada por un virus ADN, parecido al Herpesvirus, y puede ser prevenida actualmente por vacunas [4].

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Los virus sobre los que existen mayores evidencias sobre su posible papel causal en los LNH son el virus de Epstein-Barr, el Herpesvirus tipo 8 o virus del Sarcoma de Kaposi, los Oncorretrovirus HTLV-1 y HTLV-2 y el virus de la Hepatitis C [5-7]. En el caso del SIDA, enfermedad enla que se produce un número elevado de LNH, no se ha demostrado un papel oncogénico directo del virus VIH. 1.1. Virus de Ep stein-Barr

En los seres humanos existe una extensa evidencia experimental acerca de la estrecha relación entre el Virus de Epstein-Barr (VEB) y el linfoma descrito por Burkitt en el continente africano [8]: Se han identificado anticuerpos Anti-VEB en el suero de los pacientes y se han encontrado secuencias del ADN del VEB en el genoma de las células del Linfoma de Burkitt [9]. Sin embargo, esta asociación no es tan evidente en los casos de L. de Burkitt que aparecen en otros países distintos de África. El VEB es ubicuo en todo el mundo y su infección es muy frecuente y suele pasar desapercibida en la infancia. Su expresión clínica más conocida es la mononucleosis infecciosa y se produce en la adolescencia en aquellos sujetos que no han entrado en contacto con el virus en edades más tempranas. Su papel etiológico no sólo se ha demostrado en el Linfoma de Burkitt africano. La integración de su genoma se ha demostrado también en otros LNH de pacientes inmunodeprimidos, en el carcinoma de nasofaringe, en la Enfermedad de Hodgkin y en otros linfomas B y T. El VEB es un virus !-Herpes que tras la primoinfección nunca es erradicado del organismo y permanece presente en algunas subpoblaciones de linfocitos B. Sin embargo, en condiciones normales, la proliferación de estas células B infectadas es controlada por la respuesta inmune mediada por los linfocitos T citotóxicos. En condiciones experimentales, se han demostrado diversos mecanismos por los cuales el VEB puede contribuir al desarrollo de LNH. Estos mecanismos patogénicos son, en resumen, lo siguientes [10-14]: • Aumento de la supervivencia de los Linfocitos B por inhibición de la apoptosis. El VEB puede tener una actividad bcl-2-like o aumentar la expresión de dicha proteína.

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• Inducción de la proliferación celular. La potente acción inductora del VEB sobre la proliferación de los linfocitos B está en relación con la actividad de diversas proteínas codificadas por el genoma del virus; entre ellas LMP1, que tiene un claro efecto oncogénico, EBNA2, BCRF1 y EBNA-LP. • Inducción de recombinasas. La infección por EBV produce una inducción de los genes activadores de las recombinasas RAG1 y RAG2, que a su vez producen inestabilidad genética y pueden contribuir a la aparición de translocaciones cromosómicas con efecto patogénico. • Escape de la respuesta inmune mediada por linfocitos T citotóxicos. Estos efectos biológicos del VEB puede ser causa de LNH a través de un proceso cuyo resumen puede ser el siguiente [15]: 1.º Incremento de la vida de los linfocitos B tras la infección viral. 2.º Proliferación e incremento del número de linfocitos B infectados por VEB. 3.º Activación de oncogenes durante la expansión de las células B. Si bien es cierto que existen numerosas evidencias sobre el papel del VEB en el srcen de algunos tipos de LNH, en algunos casos las pruebas no son definitivas y podrían aportarse explicaciones alternativas: desde una contaminación de los cultivos celulares por virus ubicuos, hasta una infección viral in vivo producida después de la transformación maligna. 1.2. Herpesvirus tipo 8 o Virus del Sarcoma de Kaposi

Debido a su peculiar distribución geográfica, con variaciones notables de la incidencia entre unas regiones y otras, y a las grandes diferencias de prevalencia entre los distintos grupos de riesgo para el SIDA (muy frecuente en homosexuales y raro en mujeres y adictos a drogas intravenosas) desde hace años se venía sospechando un srcen infeccioso del Sarcoma de Kaposi, sobre la base de estudios epidemiológicos.

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Sin embargo, el descubrimiento del Herpesvirus tipo 8 a partir de 1994 [16] y su presencia en las células tanto del sarcoma de Kaposi como del Linfoma de Cavidades [17, 18], estableció una evidencia clara sobre el papel de este virus en la linfomagénesis. Aunque su mecanismo de acción no esta totalmente aclarado, se sabe que su genoma contiene genes que pueden actuar como oncogenes, algunos[21] cony actividad bcl-2like [19] o IL-6-like [20], otros actúan como ciclinas otros codifican proteínas que alteran la matriz extracelular [22], entre otros. 1.3. Oncorretrovirus humanos (Virus HTLV)

Una de las pruebas más convincentes para la etiología viral de los LNH humanos proviene de los estudios sobre la Leucemia/Linfoma de células T del Adulto, enfermedad endémica en el suroeste del Japón [23] y el Caribe [24], aunque con casos aislados en otras partes del mundo. Como ocurre con el linfoma de Burkitt africano y el sarcoma de Kaposi, la Leucemia/Linfoma de células T del adulto tiene una distribución epidemiológica característica que hacía sospechar su relación con algún agente infeccioso. Pero las pruebas convincentes fueron aportadas por Gallo y su grupo, quienes identificaron un virus ARN tipo-C en algunos pacientes con neoplasias de células T maduras [25], al que denominaron Virus de la Leucemia/Linfoma de células T Humana o Virus Linfotrópico para las células T Humanas (HTLV) y que pronto demostró ser un retrovirus único, adquirido exógenamente y no relacionado con otros retrovirus conocidos hasta ese momento [26]. Estudios subsiguientes han verificado estos hallazgos, tanto en la población de linfomas T endémicos de Japón [27], como en los casos que se producen en los EE.UU. [28]. Con posterioridad a la identificación del HTLV (ahora conocido como HTLV-I) y de su asociación con los linfomas T del adulto, han sido descritos otros cuatro miembros de esta familia de retrovirus: HTLV-II, identificado en algunos pacientes con formas atípicas de Leucemia de Células Peludas [29]; HTLV-III (o VIH-1), que es el agente causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) [30, 31]; HTLV-IV (o HIV-2), aislado en pacientes africanos con SIDA [32]; por último, ha sido descrito el HTLV-V, como posible agente causal de ciertos linfomas T cutáneos [33].

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El mecanismo preciso por el que la infección por HTLV-I induce la transformación maligna in vivo no es conocido en su totalidad. Se sabe que la infección causa una expansión clonal de los linfocitos T CD4+ y en los experimentos in vitro la transformación parece estar ligada a la replicación viral [34]. Sin embargo, las muestras de células de tumor fresco de con Linfoma T del adulto asociado rara vez expresanpacientes ARN-mensajero. Como la proliferación de alasHTLV-I poblaciones T inducida por el HTLV-1 no es causa suficiente para explicar su comportamiento maligno, son necesarios otros cambios moleculares. A este respecto, el genoma del virus codifica para dos proteínas con importantes funciones reguladoras, tax y rex, que pueden modificar el desarrollo y funcionalismo de las células T y que pueden estar en el srcen de su transformación a linfoma. De todos modos, en las regiones endémicas hay muchos pacientes infectados por el HTLV-I y, sin embargo, sólo unos pocos desarrollan linfomas T, por lo que deben existir factores del propio huésped que afectan la transformación de los linfocitos por parte del virus. El HTLV-1 está relacionado con una enfermedad cuya distribución epidemiológica es similar a la del Linfoma T del Adulto, salvo por su menor prevalencia en Japón. Se trata de la Paraparesia Espástica Tropical y en las neuronas de los pacientes afectos se ha aislado el virus [35]. El porqué unos pacientes infectados desarrollan la encefalomielitis, otros un linfoma y otros son portadores asintomáticos permanece sin aclarar. Parece ser que los aquellos que desarrollan Linfomas T son con más frecuencia los que expresan ciertos tipos de antígenos HLA (A26, DQw3); mientras que los que sufren la mielopatía expresan haplotipos HLA diferentes (A11, Bw52, Cw1...) [36]. Este fuerte desequilibrio sugiere que el complejo mayor de histocompatibilidad está relacionado en la patogénesis de la enfermedad promovida por el HTLV-I. 1.4. Otros virus linfotrópicos: HBLV

Además de la relación entre el VEB (de tropismo «B») y del HTLV-I (de tropismo «T») con los linfomas, un tercer tipo de virus ha sido aislado, en pacientes con SIDA y Linfoma, por Gallo y su grupo, el HBLV o virus del Linfoma B Humano [37]. Parece ser un virus relacionado con la familia de los Herpesvirus y es capaz de transformar in vitro a las células B

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humanas. Sin embargo, su papel en la linfogénesis humana aún no ha sido aclarado. 1.5. Virus de l a Hepatitis C

La relación del virus de la Hepatitis C (VHC) con el srcen de los LNH se basó, inicialmente, en estudios epidemiológicos realizados en Italia y en los que se demostraba una alta incidencia de seropositividad para el VHC entre los pacientes con LNH [38], especialmente aquellos con linfoma MALT [39], en relación con la población general. Sin embargo, estos datos no han sido corroborados por otros autores en distintas zonas geográficas [40, 41], ni tan siquiera para los casos MALT [42]. También los estudios realizados en España demuestran una incidencia mayor a la esperada, aunque ofrecen unos resultados muy variables [4345]. Por otro lado, parece clara la relación entre la infección por VHC y la Crioglobulinemia Mixta Esencial tipo II, que se considera actualmente un trastorno linfoproliferativo indolente [46, 47]. Todos estos datos discordantes, junto a la falta de evidencia clara en estudios moleculares y virológicos, hacen que la relación etiológica del VHC con los LNH todavía no pueda asegurarse y sólo estudios prospectivos en marcha podrán aportar la respuesta [48]. 2. HELICOBACTER PYLORI Y LINFOMAS GÁSTRICOS

Un nuevo y en cierto modo sorprendente apartado en el capítulo de los factores etiológicos ha aparecido en los último años, al establecerse una relación más que evidente entre la infección gástrica por una bacteria, Helicobacter Pylori, y el riesgo de padecer un linfoma de tipo MALT de esta localización [49, 50]. Aunque esta relación etiológica ha sido contestada por algunos autores [51, 52] la demostración de la regresión de linfomas gástricos de baja malignidad y de tipo MALT tras la erradicación de la infección por Helicobacter [53], apoya el papel causal del microorganismo en el desarrollo de linfomas. Esta hipótesis plantea nuevas perspectivas en el conocimiento del srcen de los LNH y abre posibilidades terapéuticas radicalmente diferentes a las empleadas hasta ahora en el control de estas enfermedades.

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3. FACTORES ETIOLÓGICOS DE TIPO MEDIOAMBIENTAL Y LABORAL

Diversas observaciones epidemiológicas han intentado relacionar la aparición de LNH con la exposición medioambiental o laboral a diversos agentes químicos opor físicos. Losesdatos son incompletos y no siempre concordantes, lo que difícildisponibles extraer conclusiones. En cualquier caso, los factores más comentados en la bibliografía son los siguientes. 3.1. Exposición Laboral

Parece existir un aumento del número de LNH en determinadas profesiones, como por ejemplo los granjeros del centro de los EE.UU., en los que se ha especulado con el posible papel etiológico de los pesticidas, en especial del 2,4-D y organofosforados [54-56]. También los trabajadores del caucho, de las industrias químicas o que trabajan con productos químicos (pinturas, productos de limpieza, refinerías de petróleo, industrias de algodón y papeleras) parecen tener mayor riesgo en estudios caso-control [57-66], en especial aquellos que tienen contacto con ácidos fenoxiacéticos, clorofenoles y disolventes. Otros estudios no encuentran esta asociación profesional y apuntan que los LNH son más frecuentes entre las profesiones «de cuello blanco» [67]. La exposición profesional al asbesto se ha relacionado con LNH de la cavidad oral y del tracto gastrointestinal [68]. Una asociación muy consistente parece existir entre uso o manejo de tintes para el pelo (personas teñidas permanentemente de color negro, esteticistas y peluqueros) y LNH [69-71]. 3.2. Contaminación ambiental

No se ha podido demostrar asociación alguna entre la contaminación atmosférica y la incidencia de LNH [72]. 3.3. Dieta

Algunos trabajos han estudiado la influencia de la dieta en la incidencia de los LNH y el único resultado consistente parece ser el mayor

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riesgo asociado al consumo elevado de leche [73-75]. No hay relación con el consumo de carnes, pescados o huevos y es dudosa la relación con el café y el té; por el contrario, las dietas con alto contenido en verduras y vitamina C parecen ejercer un cierto efecto protector. 3.4. Exposición solar

Aunque se ha especulado con el papel protector que pudiera proporcionar la exposición solar, al observar una menor mortalidad proporcional por LNH en los estados del sur de los EE.UU. (inversamente a lo que ocurre con el melanoma), esta relación parece ser casual o debida a otros factores distintos a la radiación ultravioleta del sol [76]. 3.5. Radiaciones ionizantes

Tras las explosiones causadas por las primeras bombas atómicas en la segunda guerra mundial pareció existir una mayor número de casos de LNH de los esperables. Sin embargo, estudios más modernos demostraron la escasa relación existente entre la incidencia de LNH y las radiaciones ionizantes [77]. Lo mismo ocurre con las profesiones expuestas a la irradiación —como los radiólogos—, en las que no se demuestra un riesgo mayor al esperado [78]. 4. ANTECEDENTES MÉDICOS Y FAMILIARES

Los familiares de pacientes con LNH tienen un riesgo ligeramente superior de sufrir un LNH, sobre todo de bajo grado, que la población general, aunque esta relación es difícil de analizar porque los casos son pocos y porque aquellos asociados a inmunodeficiencias familiares —en los que si que existe un mayor riesgo en relación con la inmunodeficiencia— podrían alterar resultados [79]. Parece ser que el riesgo es mayor cuando la madre tuvo un LNH, pero es inapreciable cuando el antecedente familiar es el padre. Esto se explicaría por la existencia de algún gen en el cromosoma X que sea el responsable de ese mayor riesgo [80]. Entre los antecedentes patológicos de los pacientes con LNH, son relativamente frecuentes los casos de cáncer, sobre todo Enfermedad de

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Hodgkin [81-83]. También son frecuentes, aunque el riesgo que suponen parece ser mínimo, los antecedentes de asma, alergias, artritis reumatoide, tuberculosis y mononucleosis infecciosa. Algunas enfermedades crónicas inflamatorias —Síndrome de Sögren, Tiroiditis de Hashimoto, Sialoadenitis Mioepitelial— preceden en muchos casos a la aparición de linfomas de la zona marginal. Por último, el posible riesgo de las transfusiones de sangre para el desarrollo de LNH ha sido objeto de debate. Aunque algunos estudios encontraron una asociación significativa [84], ésta no se ha demostrado en otros [85]. Es posible que este riesgo esté limitado al desarrollo de LNH de bajo grado, donde la asociación es más consistente [86], pero se ha descartado para los LNH agresivos [87]. 5. LNH EN LOS ESTADOS DE ALTERACIÓN DE LA INMUNIDAD

Si tenemos en cuenta que los linfomas derivan de los constituyentes celulares del sistema inmune, no es sorprendente que los desórdenes asociados con la regulación anormal de los linfocitos estén asociados a un incremento de la incidencia de LNH. En efecto, la aparición de LNH se ha asociado en muchos casos a la existencia de alteraciones de la inmunidad previas en el huésped; es decir, en muchas situaciones de inmunodeficiencia, congénitas, adquiridas o iatrogénicas, existe un aumento importante de la incidencia esperable de LNH. Estos estados de alteración de la inmunidad quedan reflejados en la tabla I [88, 89]. Ahora bien, es importante señalar que en la mayoría de estos casos se ha establecido también una relación más o menos evidente con el VEB [90]. En estos casos, el VEB infecta los Linfocitos B (a través del receptor de membrana para el componente C3 del complemento) y esto causa una expansión policlonal de Linfocitos B. Esta sería controlada, en condiciones normales, por los linfocitos T, que eliminarían las células B infectadas [91]. Cuando se produce una inmunodeficiencia de los linfocitos T, como ocurre en los casos enumerados en la tabla I, las células B infectadas por el VEB pueden proliferar sin control y, eventualmente, un clon puede escapar al sistema de vigilancia inmunológica para volverse autónomo en su proliferación. En esta situación, estos clones celulares tendrían un mayor riesgo de desarrollar cambios genéticos capaces de causar un comportamiento neoplásico, como las traslocacio-

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TABLA I. Estados de alteración de la inmunidad asociados al desarrollo de LNH. — INMUNOSUPRESION IATROGÉNICA. Trasplantes de órganos. — —

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Inmunosupresion asociada al tratamiento con anticonvulsivantes. Otros. SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA). ESTADOS PRIMARIOS DE INMUNODEPRESIÓN. Ataxia-Telangiectasia. S. de Wiskott-Aldrich. Inmunodeficiencia común variable. Inmunodeficiencia severa combinada. S. Chediak-Higashi. Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATADA. COLAGENOSIS Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES RELACIONADAS. S. Sjögren. Artritis reumatoide. Lupus eritematoso sistémico. Tiroiditis de Hashimoto. Otras.

nes que yuxtaponen oncogenes con genes de expresión celular, como los que codifican las inmunoglobulinas (ver Capítulo de Biología de los LNH). Algunas familias son portadoras de un trastorno conocido como Síndrome Linfoproliferativo Ligado al Cromosoma X, que se caracteriza por la aparición de Anemia Aplásica, Mononucleosis Infecciosa fatal y LNH [92]. El que estos pacientes mueran por la mononucleosis o sufran LNH, posiblemente refleja el grado de alteración de la reactividad inmune contra el VEB. Aquellos pacientes con una incapacidad absoluta para regular la proliferación de las células infectadas por el VEB, fallecerán como consecuencia de una infección primaria por dicho virus. Sin embargo, aquellos pacientes que conservan, aunque disminuida, alguna habilidad para controlar el crecimiento de las células infectadas por el VEB, tendrán un mayor riesgo de desarrollar una alteración genética que produzca un linfoma clonal.

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Un proceso similar puede ocurrir en los casos de SIDA, en donde el VIH infectaría y dañaría funcionalmente los linfocitos T encargados de las funciones reguladoras, mientras el VEB infectaría las células B, facilitando su expansión y aumentando considerablemente el riesgo de desarrollar un Linfoma B [93, 94]. Entre determinados, los niños con síndromes de inmunodeficiencia primaria, genéticamente el mayor riesgo de desarrollar LNH se produce en los casos de Ataxia-Telangiectasia, Síndrome de Wiskott-Aldrich, Inmunodeficiencia Variable Común, Inmunodeficiencia Severa Combinada y en el comentado Síndrome Linfoproliferativo ligado al cromosoma X [95, 96]. Otro grupo de pacientes con un riesgo marcadamente elevado de padecer LNH son aquellos que han sido sometidos a inmunosupresión iatrógena; en particular los receptores de trasplantes [97-99]. BIBLIOGRAFÍA 1. Sureda A. Biología de la Linfomagénesis Viral. En: García-Conde J (edit.). Biología de los Linfomas. Madrid: You & Us S.A. (Biblioteca Oncológica Roche); 1998: 181-220. 2. Kaplan HS. Etiology of lymphomas and leukemia: role of C-type RNA viruses. Leukemia Res 1978; 2: 253-259. 3. Van der Maaten MJ, Miller JM, Booth AD. Replicating type-C virus particles in monolayer cell cultures from cattle with lymphosarcoma. J Natl Cancer Inst 1974; 52: 491-496. 4. Biggs PM. Marek’s disease. The disease and its prevention by vaccination. Br J Cancer 1975; 31 (Supl. II): 152-155. 5. Lyons SF, Liebowitz DN. The roles of human viruses in the pathogenesis of lymphoma. Semin Oncol 1998; 25: 461-475. 6. Poeschla EM, Buchschacher GL Jr, Wong-Staal F. RNA Viruses (Etiology of cancer). En: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (edit.). Cancer. Principles and Practice of Oncology.

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La fisiología normal del sistema linfoide es un complejo laberinto biológico del que son protagonistas un gran número de líneas celulares y lugares anatómicos y un sinfín de mecanismos moleculares de control y regulación. Esta gran complejidad explica la dificultad que supone intentar resumir los mecanismos patogénicos que conducen al desarrollo de un LNH. Para ello, se hace necesario recordar algunos conceptos de la fisiopatología del sistema inmune y sus posibles relaciones con la linfomagénesis. Por otro lado, la patogenia de un grupo tan heterogéneo de enfermedades como son los LNH, no puede explicarse a través de un único mecanismo y, como veremos, en la linfomagénesis están implicadas muy diversas alteraciones genéticas y moleculares. 1. FISIOPATOLOGÍA DEL SISTEMA INMUNE Y LINFOGÉNESIS 1.1. Conceptos Ge nerales

El sistema inmune está compuesto por los compartimentos humo(«B»), mediado por anticuerpos circulantes, y celular («T»), mediado por células y citoquinas. Cada uno de estos compartimentos consta de células precursoras y de un gran número de tipos celulares maduros que realizan diversas funciones. Mientras las células B maduras producen los anticuerpos circulantes —y se diferencian unas de otras precisamente por el tipo de Ac. que secretan—, las células T se encargan de una serie de funciones reguladoras, que van desde la destruc-

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ción de células infectadas por microorganismos o células extrañas, hasta el control de la proliferación y diferenciación de las células normales [1]. Con el desarrollo de métodos por los que se pueden identificar subpoblaciones de linfocitos funcionalmente diferentes, se ha clarificado que las distinguirse entre en virtudnorde queneoplasias posean loslinfoides atributospueden de lastambién poblaciones específicas de sílinfocitos males de los que provienen [2-6]. La característica esencial de las células del sistema inmune es su habilidad para reconocer antígenos extraños y provocar una respuesta adaptativa en forma de producción de anticuerpos (linfocitos B) o en forma de células específicas y citoquinas (linfocitos T). Para ello, poseen genes que codifican receptores de Ag. específicos y genes que codifican inmunoglobulin as o receptores T. Estos genes son esenciales para la función de los linfocitos y sus alteraciones están en la base del desarrollo de los LNH. La respuesta adaptativa del sistema inmune tiene dos rasgos esenciales, su especificidad y su capacidad de memoria. Debido a la necesidad de reconocer y reaccionar frente a varios millones de epítopos o determinantes antigénicos, las células linfoides han desarrollado sofisticados mecanismos genéticos para la generación de receptores antigénicos diversos. Los genes que codifican estos receptores antigénicos, están relacionados frecuentemente con las anormalidades genéticas (usualmente translocaciones cromosómicas) que están en el srcen de las neoplasias linfoides. 1.2. Diversidad del rece ptor antigénico

Tanto las células B como las T disponen de mecanismos biológicos para generar receptores antigénicos específicos. Éstos, mientras mantienen una estructura básica similar, contienen regiones variables que difieren molecularmente unos de otros. Estas regiones confieren a cada molécula receptora la capacidad de reaccionar específicamente con un (o con unos pocos) antígeno de entre los millones a los que se ve expuesta la célula. Los mecanismos por los que se genera esta diversidad de receptores antigénicos son de capital importancia, no sólo para la comprensión de las bases del reconocimiento inmunológico específico, sino también para entender muchos aspectos de las neoplasias linfoides.

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El hecho de que los genes que codifican los componentes variables y constantes de los receptores antigénicos, estén separados en el genoma de la célula y que deban ser «reagrupados» (para formar genes completos) en un proceso de múltiples pasos durante la diferenciación de los linfocitos [7-9] tiene diversas repercusiones: más importantepropensos es que los alocisufrir de lostraslocaciones genes del receptor antigénico sonLaparticularmente cromosómicas. Esto es así por errores que ocurren en el proceso normal de aproximación de las regiones variables a las regiones constantes, o por que estos sitios son más frágiles, debido a la necesidad de alterar la estructura de la cromatina de largas cadenas de ADN, para permitir el acceso de los enzimas. Una proporción de estas translocaciones tiene como resultado una expresión alterada de los genes adyacentes a los puntos de rotura. Cuando dichos genes son importantes para la diferenciación o la proliferación, la translocación contribuye a, o causa, la neoplasia. Debido a que el reagrupamiento de los genes del receptor antigénico es único para cada clon celular, se generará un marcador clonal, altamente específico, que informará acerca del linaje celular B o T y de su nivel de diferenciación. 1.3. Activación linfocitaria y su regulación

Otro aspecto relevante de la diferenciación de los linfocitos normales es el proceso de la activación linfocitaria [10, 11]. Debido a la necesidad de mantener una amplia serie de especificidades antigénicas, y debido a que el encuentro con el antígeno no es continuo sino intermitente, las células linfoides maduras, tanto T como B, permanecen normalmente en un estadio no proliferativo («resting cells») y sólo se activan por el contacto con el Ag específico con el que son capaces de reaccionar. Esto supone una ventaja, pues sólo es necesario mantener en el cuerpo un número muy pequeño de células capaces de reaccionar. Las células en reposo que ya han encontrado su Ag específico, pueden ser retenidas como células de vida media muy larga, capaces de inducir una rápida expansión clonal al siguiente encuentro con el Ag. Estas células son conocidas como células memoria («memory cells»). De cualquier manera, aunque se necesiten pocas células capaces de reaccionar con un Ag específico, este sistema tiene también desventajas:

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1.º Necesitan ser mantenidos un gran número de clones, aunque probablemente muchos de ellos nunca lleguen a encontrarse con el Ag con el que pueden reaccionar. 2.º El contacto de un Ag determinado con una célula potencialmente reactiva se volverá cada vez menos probable, debido al escaso número de células presentes en cada clon Antígeno-específico. Además, se sabe que durante el proceso de la respuesta inmune, la afinidad de los anticuerpos producidos es cada vez mayor. Este proceso, conocido como maduración de la afinidad («Affinity Maturation») tiene unas bases biológicas complejas que incluyen al menos dos mecanismos, la hipermutación somática («Somatic Hipermutation») y la selección inmune («Immune Selection»). Durante esta maduración, las células B producen Anticuerpos que tienen baja afinidad y que, por tanto, son capaces de actuar contra una relativamente amplia serie de Ag, incluyendo algunos autoAg [12]. De este modo, tras la activación por un Ag con el que reaccionan sólo débilmente, estas células tienen la capacidad de modificar las regiones variables de la Inmunoglobulinas, a través de los mecanismos comentados [13], para conseguir una especificidad mayor. Cualquiera de los clones así modificados, que ha adquirido de ese modo una alta afinidad antigénica, puede estar seleccionado y activado todo el tiempo necesario, mientras el antígeno está presente. En este sentido, anticuerpos de afinidad cada vez mayor, y por tanto de mayor especificidad, son seleccionados por las generaciones hijas de las células activadas [10]. Este mecanismo puede obviar la necesidad de la existencia de un repertorio completo de linfocitos antígeno-específicos en cada sujeto. Podemos preguntarnos porqué el compartimento de células precursoras linfoides persiste durante toda la vida (aunque su nivel decrece con la edad), a pesar de haberse completado totalmente el repertorio antigénico; en cuyo caso el mantenimiento del mismo correría a cargo del conjunto de células memoria. De hecho, en la práctica, se sospecha que los clones de células memoria que no son repetidamente estimulados, acaban muriendo. Si fuera necesario el mantenimiento continuo de todos los clones de memoria, sería precisa la regeneración continua de un gran número de clones para asegurar que el repertorio antigénico completo está siempre disponible. Este proceso de reposición de células B, incluyendo un gran número de células inmunocompetentes vírgenes proviene, por un lado de las células pre-B de la médula ósea y, por otro, de la subpoblación de linfocitos CD5 [14].

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La complejidad de los mecanismos que entran en juego en el funcionamiento del sistema inmune, debe exigir un estricto control de los mismos. De hecho, las células activadas, tras una apropiada expansión clonal, regresan a su situación inicial (supresión de la proliferación) en cuanto el antígeno con el que reaccionaron ha sido eliminado. El procesotales de activación está Ki-67, asociado a la existencia «Antígenosode Activación», como el Ki-1, el Receptor de la de Transferrina el Receptor de la Interleukina 2 (IL-2R) [15]. Estos antígenos de activación están relacionados con el proceso de la proliferación y con su control (por ejemplo, muchos de ellos son receptores de factores de crecimiento) y son generados tras el encuentro con el Ag. Otros pueden ser moléculas capaces de reaccionar con las células T o sus mediadores químicos (las linfoquinas). Todos estos Ag son reconocidos frecuentemente en la superficie de las células neoplásicas linfoides. Es importante señalar que la activación de los linfocitos también entraña diferenciación. Una célula B en reposo, cuando es activada, se transforma primero en un inmunoblasto y posteriormente en una célula plasmática madura, capaz de producir grandes cantidades de anticuerpos específicos. Ahora bien, que los inmunoblastos y las células plasmáticas sean, en ese sentido, unas células más diferenciadas, no quiere decir que las células en reposo de las que provienen sean células inmaduras. Más bien son células inmunocompetentes, capaces de alterar su función cuando son estimuladas por el Ag apropiado; simultáneamente, su progenie de células activadas es capaz también de «regresar» hasta formar células pequeñas en reposo, pero con «memoria». Por tanto, tenemos un sistema de diferenciación de células madres (stem cells) asociado a otro de auto-renovación: las células inmunocompetentes provienen, por un lado, de las células precursoras inmaduras (stem cells) y, por otro, de las células activadas tras el contacto antigénico y que «regresan» una vez eliminado el Ag (memory cells). 1.4. Esquemas de desarrollo de los linfocitos normales

Han sido propuestos numerosos esquemas para tratar de explicar el progresivo desarrollo morfológico y funcional de los linfocitos [16-19]. Esta multiplicidad indica las numerosas lagunas que aún persisten en este campo. Así, por ejemplo, los esquemas propuestos por los inmunólogos prestan escasa atención a las células centrofoliculares, que son cla-

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ves para el desarrollo de un buen número de linfomas. Estas células sí forman parte del clásico esquema de Lennert [20], que, aunque quizá con alguna pequeña modificación, puede continuar siendo válido. Un resumen ecléctico, quizá demasiado sencillo pero gráfico, basado en el propuesto por Magrath [2], puede apreciarse en la figura 1. 1.4.1. Vías de diferenciación de los linfocitos B normales

En los mamíferos, tras el nacimiento, las células que seguirán la diferenciación linfoide provienen de células madre totipotentes de la médula ósea. Mientras las células T seguirán a continuación una diferenStem cell linfoide Progenitor de células B

Progenitor de células T

Células pre-B

Células pretímica

Linfocitos B inmaduros

Linfocitos B maduros (B 1)

[Células centrofoliculares] Centrobastos-centrocitos

Linfocito B Memoria (B 2)

Timocito

Estímulo antigénico

[Células plamacitoides] Inmunoblasto B

Células plasmáticas

Células linfoplasmocitoides

Fig. 1.— Esquema del desarrollo de los linfocitos normales.

Linfocito T periférico (T 1)

Inmunoblasto T

Linfocito T Memoria (T 2)

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0ciación merced a su paso por un órgano específico (el timo), no existe un órgano similar que sirva exclusivamente para las fases precoces de la diferenciación de las células B. No ocurre lo mismo en las aves, en las que la Bursa de Fabricius cumple esa función. Por ello, la caracterización de las células B inmaduras no se conoce tan bien como la de sus homólogas Por otra T. parte, la médula ósea, el lugar donde ocurre la diferenciación primaria de las células B, es, a la vez, un órgano linfoide primario y secundario. Contiene las células más maduras (células plasmáticas) y las más inmaduras (las células «comprometidas» B que aún no sintetizan Inmunoglobulinas). Ello ha dificultado la obtención de poblaciones puras de células B inmaduras para investigar los estadios de la diferenciación precoz, como se ha conseguido con las células T. De hecho, la mayor información disponible acerca de la secuencia de eventos que ocurren en la fase de la diferenciación que es independiente de los antígenos, en el hombre, ha sido obtenida a partir del análisis de la Leucemia aguda linfoblástica de srcen Pre-B [21]. Por ello, no debe olvidarse que la inforL. Linfoblástico

L. L.C. L. Folicular,L.DCG, L. Burkitt’s

Stemcell

Pre-B

B-Precoz

B-Intermedia

B-Madura

Enfermedad de Waldenströn Mieloma

Plasmatoide

Célula Plasmática

± CD5 CD19 CD20 CD22 CD52

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Fig. 2.— Expresión antigénica en las células B.

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mación ha sido obtenida a partir de células neoplásicas y, por tanto, puede no reflejar en algunos aspectos el proceso normal. El esquema, desde el punto de vista inmunológico, de los cambios fenotípicos que ocurren durante la diferenciación independiente de antígenos de las células B, queda reflejada en la figura 2 [22]. 1.4.2. Vías de diferenciación de los linfocitos T normales

Debido a que la diferenciación de los linfocitos T ocurre predominantemente en un lugar anatómico específico, el timo, ha sido más fácil estudiar los estadios madurativos de este linaje celular. Las células Pre-T nacen en la médula ósea y emigran al timo. En él sufren un proceso de reordenamiento de los genes que codifican sus propios receptores antigénicos y, por tanto, exhiben una progresiva alteración de la expresión de sus marcadores de superficie [8].

Marcador

Pretímico

Cortical EstadioI

Timo EstadioII

Tdt CD1 CD7 CD5 CD2 CD3 TCR-2 CD4 + CD8

Fig. 3.— Desarrollo fenotípico de los linfocitos T.

Medular

Periferia Estadio III

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El esquema de la diferenciación de los linfocitos T inmaduros y la expresión cambiante de sus receptores de superficie, queda reflejada en la figura 3 [23].

1.5. Distr ibución ómica de los linfocitos maduros T y B. Anatomía delanat sistema linfoide

Las células B y T maduras difieren en su localización anatómica en los tejidos linfoides (fig. 4)[24]. Las células T ocupan las regiones paracorticales o interfoliculares de los ganglios linfáticos y de los tejidos linfoides asociados a mucosas. En el bazo, los linfocitos T se encuentran predominantemente en las regiones periarteriolares de los corpúsculos de Malphigio. A diferencia de las células B, las T deben ser activadas en el lugar inicial donde ocurre la exposición al antígeno (por ejemplo la piel, pulmón, intestino…). Ello puede explicar, en parte, la alta frecuencia de localizaciones extraganglionares en las neoplasias de células T.

Seno subcapsular (marginal)

Cápsula colágena

Corteza Vénula de endotelio alto Folículo primario

Centro germinal del folículo secundario

Paracorteza Médula Linfático eferente Arteria Vena

Trabéculas

Linfático aferente

Fig. 4.— Estructura anatómica de los ganglios linfáticos

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Los linfocitos B se encuentran en su mayor parte en los folículos linfoides de los ganglios linfáticos, bazo, placas de Peyer y otros órganos linfoides. Los folículos linfoides primarios son aquellos compuestos por una población homogénea de linfocitos pequeños. Los folículos linfoides secundarios, que se observan tras la estimulación antigénica, son aquellos quepequeñas contienen un centro(centrocitos germinal, un área expandida de células linfoides y grandes y centroblastos) rodeada por una zona, llamada del manto, en forma de media luna creciente, cuya convexidad mira al borde externo del ganglio linfático, y que está formada por linfocitos maduros. El centro germinal es el lugar de la expansión clonal de los linfocitos B tras la estimulación antigénica. En las zonas de células B grandes, puede apreciarse una infiltración de células T que, sin embargo falta en las zonas de células pequeñas. Las células B activadas abandonan el centro germinal y el ganglio linfático a través de los cordones medulares y emigran a la médula ósea donde, transformadas en células plasmáticas, producirán la mayor cantidad de anticuerpos. De este modo, la circulación de los linfocitos se establece desde la médula ósea a la sangre periférica y de allí a los ganglios linfáticos y al bazo. Desde éstos, las células diferenciadas volverán a la médula ósea y las células memoria reentrarán en la sangre y la circulación linfática. 2. SUBDIVISIÓN FEN OTÍPICA DE LOS LI NFOMAS

Los LNH parecen proceder de todas las subpoblaciones celulares linfoides, incluyendo los linfocitos B y T y sus precursores. Así pues, puede establecerse una primera división [25]: — LNH derivados de Precursores B. — LNH derivados de Precursores T. — LNH derivados de Células Inmunocompetentes B. — LNH derivados de Células Inmunocompetentes T. Las neoplasias causadas por alteraciones genéticas en los precursores (L. Linfoblástico), es más probable que ocurran en la niñez, donde el tamaño de ese compartimento celular, a juzgar por el tamaño relativo del timo y de la médula ósea, es mayor. Por el contrario, los linfomas que ocurren como consecuencia de alteraciones en las poblaciones celulares más diferenciadas (la mayoría de los linfomas difusos agresivos), se producirán con mayor fre-

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cuencia en los adultos, al aumentar gradualmente, a lo largo de la vida, las exposiciones reiteradas de las células inmunocompetentes a los antígenos. En los casos en los que se produce un bloqueo específico de la diferenciación, se acumularán, de modo lento pero progresivo, células más diferenciadas pero detenidas en algún punto de su maduración (por ejemplo, los foliculares). tiempo el necesario generarfoliculares una neoplasia por linfomas ese mecanismo puedeElexplicar porqué para los linfomas son prácticamente desconocidos en los niños. 2.1. Linfomas B [26-29] 2.1.1. LNH derivados de Precursores de las células B

Las neoplasias derivadas de precursores B, generalmente se diagnostican como Leucemias Agudas Linfoblásticas Pre-B. Son muy raros los tumores de células Pre-B que se presentan en forma de masas sólidas en los ganglios linfáticos, sin afectación de médula ósea; aunque han sido descritos [30, 31]. 2.1.2. LNH derivados (presumiblemente) de células Pre-Centrofoliculares

Las neoplasias B derivadas de estas células incluyen los Linfomas Linfocíticos de Células Pequeñas (LCP) y los Linfomas de Burkitt. Estos linfomas, de comportamiento clínico tan dispar, parecen provenir del mismo punto de la escala de diferenciación, pero a través de cambios genéticos muy diferentes. En el caso de los Burkitt, se producen como resultado de grandes anormalidades en la regulación de la proliferación, dando lugar a un tumor muy agresivo de rápido crecimiento. Por el contrario, en los LCP, parece ocurrir un bloqueo de la diferenciación con el resultado de un acúmulo de células de elevada vida media. 2.1.3. LNH derivados de células Foliculares

Los linfomas más frecuentes en los países desarrollados derivan de células centrofoliculares (centrocitos y centroblastos): Linfomas Foliculares y Linfomas Difusos de Células Grandes B (LDCGB).

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2.1.4. LNH derivados de las células del manto folicular

A partir de este tipo celular, se desarrollan los Linfomas de las Células del Manto (Mantle Cell Lymphoma), con sus diferentes subvariedades [32]. 2.1.5. LNH derivados de Inmunoblastos

En los ganglios linfáticos normales, las células B activadas, que comienzan a secretar inmunoglobulinas, abandonan el centro germinal a través de los cordones medulares. Estas células a menudo tienen características «plasmacitoides», resultado de un gran desarrollo del retículo endoplásmico rugoso y del aparato de Golgi (necesarios para la gran producción de Inmunoglobulinas). Los tumores derivados de estas células son los Linfomas Inmunoblásticos B, actualmente considerados como una de las variantes del LDCGB. Otro tipo de linfoma de células grandes, diferente de los LDCGB, son los Linfomas Anaplásicos de Células Grandes CD30(Ki-1), que tienen características fenotípicas similares a algunos tipos de células B parafoliculares activadas [33]. Si bien, los Linfomas Anaplásicos presentan, en la mayoría de los casos, un fenotipo inmunológico T y, en menor medida, B o nulo. 2.2. Linfomas T 2.2.1. LNH derivados de Precursores de las células T

Los linfomas derivados de esta población de células precursoras se diagnostican en la clínica como Leucemia Linfoblástica Aguda Pretímica o como Linfoma Linfoblástico. La diferencia entre leucemia y linfoma hace referencia, en este caso, únicamente a la localización predominante de las células malignas, más que a diferencias morfológicas o inmunofenotípicas. 2.2.2. LNH derivados de Células T Periféricas (Postímicas)

Aquí se incluyen la gran cantidad de tipos histológicos de Linfomas de células T Periféricas, de presentación ganglionar o extraganglionar (Ver Capítulo de Histopatología).

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3. MECANI SMOS DE GE NERACI ÓN DE LAS N EOPLA SIAS LINFOIDES

El primer atributo de las neoplasias linfoides (y de las neoplasias en general) es su autonomía, por la cual las células no responderán de manera apropiada a la compleja serie de mecanismos reguladores gobiernan la proliferación y la diferenciación de las células linfoidesque normales. El proceso por el que se genera una neoplasia linfoide, como en la mayoría de los cánceres humanos, es debido a la acumulación progresiva y clonal de varias lesiones genéticas que afectan a protooncogenes y genes supresores de tumores y que tiene como resultado que una célula normal, o un clon celular, se vuelve refractaria a la regulación de su diferenciación y proliferación. Estos cambios genéticos pueden ser inducidos por mutación, translocación o delección del material genético, o por inserción de genes extraños (por ejemplo, genes de srcen viral) en las células. A diferencia de otros tumores, en los LNH el genoma es relativamente estable y carecen de inestabilidad de microsatélites. Las células linfomatosas se caracterizan por pocas, y a veces una sola, anormalidades genéticas no aleatorias. El mecanismo principal, aunque no el único, de activación de protooncogenes en los LNH son las translocaciones cromosómicas. Éstas colocan al protooncogén junto a regiones regulatorias de la expresión de otros genes, lo que provoca su desregulación y sobreexpresión [34]. No conocemos bien la causa última de estas translocaciones —el porqué ocurren—, pero podrían ocurrir como consecuencia azarosa de errores en el proceso de recombinación de genes necesario para la síntesis de inmunoglobulinas o receptores antigénicos. Además de las translocaciones, existen otras alteraciones genéticas capaces de conferir el fenotipo maligno a las células linfoides. La inactivación de genes supresores, como ocurre con p53 en los linfomas foliculares transformados o los linfomas de Burkitt, es uno de ellos y se produce como consecuencia de mutaciones puntuales en uno de los alelos o por delección de material genético. Asimismo, existen casos de LNH asociados a delecciones cromosómicas —por ejemplo la delección de 6q y 13q— en los que no se encuentra otra alteración molecular, lo que sugiere que esta pérdida de material genético tiene un papel patogénico, quizá por la pérdida de genes supresores aún no conocidos [34]. Otro mecanismo genético asociado al desarrollo maligno en los LNH puede ser la inserción de genes extraños en el genoma de los linfocitos.

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La infección por virus oncogénicos (virus de Epstein-Barr, HHV-8, HTLV-1) puede ser uno de estos mecanismos. Aunque el papel patogénico del virus de Epstein-Barr nunca ha estado del todo elucidado, sabemos que el virus contiene genes (EBNA-2, LMP-1) con capacidad transformante para las células B y que algunas secuencias propiodel genoma pueden identificarse, formando fusionesa génicas, en de lassucélulas linfoma de Burkitt endémico y del asociado SIDA [35]. El Herpesvirus-8 Humano se ha visto asociado a Sarcoma de Kaposi, a casos de Enfermedad de Castleman diseminada y a todos los casos de Linfoma Primario de Cavidades. Además su genoma contiene genes que pueden actuar como protooncogenes [36, 37]. El HTLV-1 es un retrovirus que se reconoce como agente etiológico de la Leucemia/Linfoma de células T del adulto, una enfermedad endémica en el Caribe y en extremo oriente, sobre la base de estudios epidemiológicos. Su mecanismo de acción patogénico no está clarificado, auque se cree que HTLV-1 mantiene la proliferación y transformación celular a través de factores de transcripción (como tax) [38, 39]. Las células que han sufrido de ese modo un cambio en su comportamiento biológico y se han transformado en malignas, podrían expresar antígenos alterados o Ag virales y, por tanto,ser reconocidas y destruidas por las células citotóxicas de vigilancia inmunológica. Por tanto, para el desarrollo de la enfermedad neoplásica, son necesarios otros cambios,además de la pérdida de la disciplina de crecimiento. Por ejemplo, la supresión de la expresión de antígenos tumorales o virales ode las moléculas de superficie necesarias para el reconocimiento inmune, como las moléculas del sistema de histocompatibilidad HLA clase I, o de las moléculas para la adhesión leucocitaria, evitaría la destrucción de estas células. Otro mecanismo que explicaría el desarrollo neoplásico es la existencia de una alteración funcional simultánea del sistema devigilancia inmunológica. Es importante hacer notar que las alteraciones de la proliferación no están limitadas necesariamente a incrementar el índice proliferativo de las células o la fracción de células proliferantes de un clon celular. También pueden tener como resultado la prolongación del tiempo de vida celular, imponiendo un bloqueo a la diferenciación, impidiendo la salida del compartimento diferenciado o por cambios genéticos que «inmortalicen» las células o inhibiendo el mecanismo fisiológico de la apoptosis. Cualquiera de estos mecanismos puede producir un acúmulo progresivo de células malignas.

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Así pues, se pueden suponer al menos tres mecanismos para el desarrollo de una neoplasia linfoide [25]: 1.º Una alteración genética que trastorne los mecanismos de regulación y limitación del crecimiento (por ejemplo una translocación que los genes específicos linaje) y que se produzca una afecte célula aprecursora normal, en de rápida proliferación. Por esteen mecanismo puede explicarse el srcen de los linfomas de muy alta malignidad; Linfoblásticos y Burkitt. 2.º Un cambio genético ocurrido sobre unas células más diferenciadas y activadas, producirá un acúmulo anormal de células de su mismo nivel de diferenciación. Este proceso es similar al anterior, pero la lesión genética debe ser diferente, por ejemplo una mutación puntual o una delección de un gen supresor, más que una translocación. Esto explicaría el srcen de algunos Linfomas de células grandes. 3.º Un cambio genético produce un bloqueo primario de la diferenciación, o bien impide la salida de las células del compartimento diferenciado, o produce un cierto grado de «inmortalidad» a dichas células por bloqueo de la apoptosis. Cualquiera de estos procesos tendrá como resultado un aumento del tiempo de vida de las células y un acúmulo progresivo de las mismas, detenidas en algún punto de su maduración. Este podría ser el mecanismo causal de los linfomas de bajo grado de malignidad. 4. CITOGENÉTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR

Los estudios sobre citogenética y biología molecular de los LNH, llevados a cabo de manera creciente en las últimas décadas, han aportado y siguen aportando una gran cantidad de información a nuestro conocimiento sobre el srcen de las neoplasias y sobre el comportamiento maligno en general, situándose en un lugar clave del progreso de la biología moderna. Estos estudios han descubierto numerosas anormalidades cromosómicas específicas asociadas tanto con la iniciación como con la progresión de los procesos malignos. El estudio de los puntos de corte en las transloca-

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TABLA I. Lista de las alteraciones cromosomáticas más frecuentes en los LNH. — dup(1)(q21q31) — del (1)(q32)

— t(11;18)(q21;q21) — +12

— — t(2;5)(p23;q35) t(2;8)(p12;q24) —+3 — del(3)(p21-25) — +7 — i(7q) — t(8;14)(q24;q32) — t(8;22)(q24;q11) — t(9;22)(q34;q11) — t(11;14)(q13;q32) — dup(11)(q13q23-25) — del(11)(q14-23) — del (6)q

— — -14 inv(14)(q11q32) — del(14)(q11-14-q22-32) — t(14;18)(q32;q21) — t(14;19)(q32;q13) — del(16)(q22) — -17 — +20 — +22 — -X — +X — -Y — -7

ciones recurrentes ha permitido identificar los genes involucrados en la patogenia de los linfomas y en los mecanismos por los cuales su expresión se ha visto alterada. Por último, se han establecido correlaciones entre los cambios en el cariotipo y los distintos subtipos histológicos, la historia natural de la enfermedad y el pronóstico [40-48]. Para muchos citogenetistas, el cariotipo de todos los LNH es anormal [49], aunque el porcentaje de casos en los que se consigue demostrar estas anormalidades varía entre el 75 y el 100% [40, 41, 43, 44, 50-52]. Las alteraciones citogenéticas más importantes y mejor estudiadas, son las descritas en las tablas I y II [34, 45, 53, 54]. Aunque el volumen de información disponible aumenta rápidamente, en el momento presente no sabemos aún con exactitud en todos los casos qué cambios estructurales ocurren durante el reagrupamiento genético que resulta de estas alteraciones cromosómicas. Estos cambios podrían ser azarosos o, por el contrario, llevar asociados cambios específicos preferenciales. Se sabe que muchos de los reagrupamientos cromosómicos que se producen en los linfomas T y B, afectan a secuencias que son usadas en condiciones normales en la codificación de las inmunoglobulinas y de los receptores de las células T.

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TABLA II. Correlación entre anormalidades cromosómicas y tipo histológico.) Tipo Histológico W.F.

A) B)FLinfocítico olicular C)F.Mixto D)F.CélulasGrandes E) Manto F)DifusoMixto G) D. Células Grandes H) Inmunoblástico I) Linfoblástico J)Burkitt L. T Periférico L. T Anaplásico CD30+

Alteraciones estructurales

+8, t(9;14)(p13;q12), del (11q) t(14;18)(q32;q21), del (6q), i(6q),t(6p) t(14;18),del(2q) t(14;18),+7 t(11;14)(q13;q32),del(8p),del(20q) ----alteraciones de 3q27, (3;14)(q27;q32), del(6q), +12, +7 alteraciones de 8q, del(3p), del(5q), del(6q) alteraciones de 14q, t(8;14)(q11;q32), inv(14)(q11;132) t(8;14)(q24;q32),t(2;8),t(8;22) t(11;14)(p13;q11), inv(14)(q11q32) t(2;5)(p23;q35)

Sin embargo, uno de los descubrimientos más excitantesproducidos en este campo es el que muchos protooncogenes relacionados con la regulación de la diferenciación y el crecimiento celular, están localizados precisamente en las zonas cromosómicas que se ven envueltas en las anormalidades citogenéticas típicas de los LNH, por lo que estos genes pueden jugar un papel crítico en el proceso de la transformación maligna [55-59]. 4.1. Genética del L. de Burkitt

Una buena parte de la información genética y molecular de que hoy disponemos surgió de los estudios iniciales realizados sobre el L. de Burkitt. Así, sabemos que la traslocación [t(8;14)(q24;q32)], típica de los L. de Burkitt [60, 61], tiene como resultado una transposición del protooncogén c-myc —localizado en 8q24 [62] y que es un gen promotor del crecimiento y la proliferación— hacia el locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, localizado en 14q32 [63]. Otras traslocaciones, también típicas

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del L. de Burkitt aunque menos frecuentes, que afectan a 8q24, como son [t(2;8)(p11;q24)] y [t(8;22)(q24;q11)], se asocian a la yuxtaposición del mismo oncogén c-myc con los loci de las cadenas ligeras kappa y lambda respectivamente [59, 64]. Estas traslocaciones pueden tener como resultado que el oncogén caiga bajo la influencia de una región promotora en los genes activados de lasyinmunoglobulinas, coneslosilente que secuando producec-myc una desregulación del mismo su trascripción (que permanece en el cromosoma 8). El transcrito de este gen, la fosfoproteína nuclear myc, actúa como un potente activador transcripcional de la proliferación celular [65]. Aunque sin duda son necesarias, las traslocaciones y la subsiguiente desregulación de c-myc deben ser sólo elprincipio de una cadena de mutaciones somáticas que acaba confiriendo el fenotipo neoplásico agresivo característico del L. de Burkitt [66, 67]. Las traslocaciones recíprocas del cromosoma 8 con los cromosomas 14, 2 y 22 y los reagrupamientos del oncogén c-myc subsiguientes no sólo se han descrito en el L. de Burkitt, sino también en otras formas de LNH B de alto grado [68]. Con estos datos, y aunque es probable que estén involucrados otros mecanismos, podemos imaginar una hipótesis patogénica de los L. de Burkitt y, tal vez, de otros LNH [34, 59]: 1.º Estímulo proliferativo (por ejemplo el Virus de Epstein-Barr o cualquier otra forma de estímulo antigénico, tal vez en un huésped inmunodeprimido). 2.º Expansión clonal de las poblaciones linfoides, en las que se producirán reagrupamientos de los genes de las inmunoglobulinas. Durante los mismos, la probabilidad de que ocurran errores (por ejemplo, traslocaciones) es muy alta con el tiempo. 3.º Translocación de c-myc (8q24) hacia los loci de las inmunoglobulinas (cadenas pesadas en 14q32, cadena ligera lambda en 22q11, o cadena ligera kappa en 2p11). 4.º Desregulación y expresión de c-myc, al yuxtaponerse a las regiones génicas de las inmunoglobulinas. 5.º La expresión estimulada y continua de c-myc provoca una proliferación incontrolada de linfocitos B que, a su vez, son portadores de

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la traslocación y que, de ese modo, perpetuarán el crecimiento celular y, por tanto, darán lugar a la neoplasia. La epidemia de SIDA y L. de Burkitt, asociados en estos pacientes a una alta incidencia de infección por el virus de Epstein-Barr, parece apoyarLos estaestudios hipótesis. de secuenciación de los puntos de corte del cromosoma 14 en la t(8;14) han puesto de manifiesto que en los casos de L. de Burkitt endémico y en los casos de L. de Burkitt-EBV(+) asociado al SIDA, el punto de corte afecta a los dominios de la unión V-D-J (generalmente en los dominios DH-JH, en los que se localizan los subgenes que codifican parte de la región constante de las inmunoglobulinas). Por el contrario, en los casos de L. de Burkitt esporádico y L. de Burkitt-EBV(-) asociado al SIDA, el punto de corte se sitúa en las regiones variables Sµ, S ! o S" (regiones de concentración para transcripción de IgM, IgA e IgG, respectivamente). Esto indica que la traslocación ocurre, en el primer caso, en una fase más precoz del desarrollo de las células B, antes de completarse el reagrupamiento de las inmunoglobulinas y, en el segundo caso, en una etapa más avanzada de las células B, después de completarse el reagrupamiento génico de la Inmunoglobulinas [69-73]. Por tanto, para un mismo tumor y una misma traslocación existen diferentes posibilidades moleculares de conducir a una transformación maligna. 4.2. Genética de los LNH Foliculares

Las traslocaciones que afectan a la región 14q32, en la que se ubica el locus de las cadenas pesadas de la Inmunoglobulinas, también se observan en las neoplasias de células B, leucemias y linfomas, de baja malignidad. Aunque en estos casos las alteraciones moleculares resultantes tendrán un resultado biológico muy diferente de lo que sucede en los LNH agresivos. En los linfomas foliculares, en más de un 85% de los casos se observa la traslocación [t(14;18)(q32;q21)] [74,50]. Los puntos de corte de esta traslocación se agrupan en la región mbr del cromosoma 18 y en particular en la zona 3’. En ella se localiza el gen bcl-2, que es traslocado junto a la región de las cadenas pesadas de las Inmunoglobulinas en el cromosoma 14, lo que produce una desregulación y sobreexpresión del mismo. La proteína bcl-2, codificada por este gen, prolonga la vida media de las

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células sin promover directamente proliferación de las mismas, mediante bloqueo de la muerte celular programada. En condiciones normales, bcl-2 actúa en equilibrio con otras proteínas reguladoras de la apoptosis, como bax, bcl-XS, bak, bad y bik que la inducen, y bcl-XL, Mcl-1 y BAG-1, que la inhibe; por lo que las alteraciones de estos complejos mecanismos moleculares que muerte celular deben jugar un papel crucial en el srcen de loscontrolan linfomas la [75-83]. Por tanto, en los linfomas foliculares, la patogenia de la neoplasia parece estar relacionada con la acumulación progresiva de células inmortalizadas, sin que exista estímulo de la proliferación. Bcl-2 representa una nueva clase de oncogenes que no afectan a la proliferación pero incrementan la vida celular. Aunque muy frecuente en los LNH foliculares, la expresión de bcl-2 no es específica de los mismos, habiéndose demostrado en otras variedades histológicas, como los L. de células grandes, en los que se asocia a una disminución del índice proliferativo [84] y a un peor pronóstico [85-90]. Por otro lado, la traslocación t(14;18) está presente, aunque en número escaso, en los linfocitos B circulantes de muchos individuos sanos [91, 92], en procesos linfoproliferativos benignos [93] y también en otras líneas celulares hematológicas —no malignas— de los pacientes con linfoma [94], por lo que serán necesarios otros mecanismos patogénicos adicionales para condicionar un fenotipo maligno. 4.3. Genética de lo s LNH d e Célu las del Man to

En la mayor parte de los Linfomas de células del Manto, se observa la traslocación [t(11;14(q13;q32)]. Los puntos de ruptura del cromosoma 11 parecían agruparse en una región de la posición q13 [95], a la que se denominó oncogén bcl-1 y que era traslocada al cromosoma 14, junto al locus de las cadenas pesadas de las Inmunoglobulinas (en 14q32); aunque se han descrito al menos otras dos agrupaciones de puntos de ruptura [96-98]. Sin embargo, no se detectó ninguna unidad de transcripción del oncogén bcl-1. Finalmente se comprobó que esta traslocación tiene como resultado la sobreexpresión de un gen situado a una distancia de más de 100 kb del bcl-1 [99, 100], denominado inicialmente como PRAD1 y actualmente como CCND1 [101], y que codifica la Ciclina D1, una proteína normal del ciclo celular de las células linfoides [102, 103], que actúa junto con las kinasas dependientes de ciclinas específicas (CDK4, CDK6) y con un inhibidor de las kinasas (p16) acortando la fase G1 e

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impidiendo que las células queden en reposo en fase G0 [104]. De este modo, las células continúan multiplicándose indefinidamente y dan lugar a la neoplasia [105-111]. En este caso, estamos frente a un nuevo mecanismo oncogénico, por el cual las células completan su ciclo celular de un modo que podríamos denominar «normal» el estímulo causan oncogenes del tipo del(sin c-myc), pero no proliferativo «descansan» directo en fase que G0, sino que vuelven a iniciar un nuevo ciclo, indefinidamente. 4.4. Genética de lo s LNH d e Célu las Grandes

Las lesiones genéticas más comunes en los LDCG son las traslocaciones que afectan a 3q27, donde se ubica el protooncogén bcl-6, y a los locus de la Inmunoglobulinas (14q32, 22q11 y 2p12) y que tienen como resultado la sobreexpresión del mismo [112-118].Estas traslocaciones se demuestran en un 30-40% de los casos y están ausentes en otros tipos de linfomas, salvo en algún caso de Linfoma Anaplásico CD30 [119]. Sin embargo, las mutaciones acumulativas del gen bcl-6 y de sus regiones regulatorias están presentes en la práctica totalidad de los LDCGB, aunque su papel patogénico todavía no está del todo aclarado [120]. La proteína codificada por bcl-6 es un factor de transcripción con un patrón de expresión altamente específico en las líneas B normales, dado que está presente en las células B maduras pero no en los precursores inmaduros de la médula ósea, ni en las células plasmáticas que son el final de la cadena de diferenciación [121, 122]. Por tanto, la proteína bcl-6 parece ser necesaria para el desarrollo y mantenimiento del centro germinal y su regulación a la baja puede ser necesaria para la diferenciación hacia las células post-centro germinal (células plasmáticas y células memoria). La heterogeneidad clínica de los LDCGB puede ser el reflejo de su propia heterogeneidad genética. Si bien la sobreexpresión de bcl-6 es la más constante, no es la única alteración genética que se encuentra en los mismos, habiendo casos que expresan bcl-2, p53 mutaday otras. Estos hallazgos moleculares pueden tener importancia pronóstica [113], aunque los resultados de los estudios son en ocasiones contradictorios [123, 124], y hasta se ha propuesto una clasificación genética de los LDCGB [125]: — LDCGB con expresión de bcl-6 (y sin otras alteraciones conocidas): Son el 40%, se tratade linfomas «de novo» y su pronóstico es más favorable.

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— LDCGB con activación de bcl-2 (+/- mutaciones de p53). Bcl-2 + Mutación de p53: Son linfomas transformados a partir de un linfoma folicular y son de peor pronóstico. Bcl-2 sin mutación de p53: Son linfomas cuya historia natural no está aclarada, aunque parece que la expresión de bcl-2 confiere peor pronóstico. — LDCGB sin alteraciones genéticas conocidas: Se trata de un grupo con pronóstico intermedio. 4.5. Genética de los Linfomas T

El conocimiento de la biología de los Linfomas T comenzó con el mapeo del locus alfa del receptor de las células T (TCRA) en la banda q11 del cromosoma 14 [126] y el locus beta del receptor de las células T (TCRB) en la banda q35 del cromosoma 7 [127]. Aunque menos estudiados que sus homólogos B, y sobre todo en sus formas más comunes de Linfomas de Células T Periféricas, en las leucemias y linfomas T se han descrito un gran número de alteraciones citogenéticas, que en la mayoría de los casos tienen puntos de ruptura que afectan a estos loci, sobre todo el locus de TCRA/D en 14q11. Las alteraciones más frecuentes son la t(11;14)(p13;q11) y la inversión (14)(q11q32) [128-131]. Dentro de los linfomas T, los Anaplásicos de Células Grandes CD30+ presentan en una elevada proporción de casos (60%) la traslocación t(2;5)(p23;q35), que provoca la fusión del gen de la neofosmina (NPM) en 5q25 con el gen de una tirosinquinasa (ALK) en 2p23. La fusión NPMALK da lugar a un transcrito quimérico que codifica una forma alterada de ALK con potencial efecto patogénico [132, 133]. Otra forma de síndrome linfoproliferativo T, la Leucemia Prolinfocítica T, presenta de modo frecuente alteraciones del cromosoma 11 (monosomía 11, delección parcial o traslocación de 11q). En estos casos se altera la expresión del gen ATM (gen mutado de la Ataxia-Teleangiectasia), cuya proteína tiene funciones supresoras de tumores y está relacionada con la regulación del ciclo celular y la reparación del ADN [134, 135]. Por último, en el Linfoma Angioinmunoblástico de células T, las alteraciones genéticas más típicas y frecuentes son la trisomía 3, la trisomía 5, las ganancias de cromosoma X y las alteraciones del brazo corto del cromosoma 1 [136, 137].

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4.6. Genética de la Leucemia Linfática Crónica B

La LLC presenta diversas anomalías cromosómicas [131], las más frecuente de las cuales —15-30%— es la trisomía 12 y se sabe que confiere mal pronóstico, aunque no se conoce su mecanismo patogénico. Otra alteración frecuente es la delección 13q14, del lo que hace [138]. suponer la existencia de algún gen supresorparcial en estadeporción genoma Algunos casos raros de LLC presentan de forma recurrente una traslocación recíproca t(14;19)(q32;q13) [139-141], cuyos puntos de corte se sitúan en 5’ y traslocan el protooncogén bcl-3 junto al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, con la sobreexpresión subsiguiente y la transcripción de una proteína nuclear que interacciona con p50 y p52 e induce la expresión de bcl-2, con lo que se inhibe la apoptosis [142145]. 4.7. Genética del Linfoma Linfoplasmocitoide

La mitad de los linfomas linfoplasmocitoides y sobre todo aquellos que se manifiestan como Enfermedad de Waldenström, presentan la traslocación t(9;14)(p13;q32). En 9p13 se encuentra el gen PAX-5, que codifica para un factor de transcripción con funciones en la proliferación y diferenciación de las células B. Su sobreexpresión al yuxtaponerse al gen de las cadenas pesadas de las Inmunoglobulinas puede tener una función patogénica en esta enfermedad. 4.8. Fusiones Genéticas en la patogenia de los LNH

La primera evidencia de la importancia que las fusiones de material genético podían tener en la patogenia de las leucemias y linfomas la aportaron los estudios sobre el cromosoma Filadelfia, presente en las Leucemias Mieloides Crónicas y en Leucemias Agudas Linfoblásticas. El mecanismo molecular que subyace a este fenómeno consiste en la fusión del oncogén c-abl localizado en 9q32, con el gen bcr localizado en 22q11 [146]. Con posterioridad, se han descrito fusiones de genes en otras muchas neoplasias hematológicas y en sarcomas [59]. Las fusiones más frecuentes son las relacionadas con las traslocaciones de 11q23. En estas traslocacio-

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nes, no se ven implicadas las regiones de las inmunoglobulinas ni de los receptores de las células T. Sin embargo, la fusión de parte del gen ALL-1, localizado en esta región [147], con uno o varios genes que codifican para factores de transcripción, puede tener como resultado la formación de oncogenes activos, capaces de transformar células normales en neoplásicas. En los linfomas grandes anaplásicos CD30+, se ha comentado, tambiénde se células ha descrito la existencia de una fusióncomo específica de material genético (NPM-ALK) con potencial patogénico [132, 133]. Por último, en los linfomas de extraganglionares de tipo MALT se ha descrito una nueva fusión génica (API2-MLT) que sucede como resultado de la traslocación t(11;18) que es frecuente en este tipo de LNH [148]. 4.9. Genes Supresores

Otro mecanismo oncogénico molecular, conocido en otros tumores y que también ha sido relacionado con la patogenia de los LNH, consiste en la expresión alterada de los genes supresores de tumores [149]. En efecto, la expresión alterada de uno de los genes supresores de tumores más conocidos, el gen de la proteína p53 —localizado en 17p13.1—, es prevalente en los LNH, generalmente como consecuencia de mutaciones en el mismo [150-152]. Su presencia es casi constante en los LDCGB transformados a partir de linfomas de bajo grado [125], y es frecuente en el L. de Burkitt [153] y menos en el L. de células del Manto [154, 155] y en otros subtipos histológicos. Los casos que exhiben p53 mutada tienen un comportamiento clínico más agresivo y un peor pronóstico. La proteína p53 tiene una función clave en la célula. Cuando por cualquier motivo se produce un daño en el ADN se observa un aumento de la activación de p53, que provoca la detención del ciclo celular en la fase G1 dando ocasión a la reparación del ADN; en el caso en que esta reparación no sea posible, p53 inducirá la apoptosis de la célula. Debido a sus importantes funciones, p53 ha sido denominada «el guardián del genoma» [156, 157]. Han sido descritos otros mecanismos patogénicos en los que estarían implicados genes supresores. El caso del gen ATM en la leucemia Prolinfocítica T sería un ejemplo [134, 135]. Otros ejemplos serían la supuesta pérdida de tales genes en las delecciones mínimas del brazo largo del cromosoma 6 [158], o la inactivación del gen DCC «( Deleted in Colorectal Carcinoma») [159], que son frecuentes en linfomas de distintos tipos histológicos. Por último, en los linfomas MALT se ha detectado la existencia

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de un desequilibrio de alelos en microsatélites de varios genes supresores de tumores (p53, APC, DCC, RB1, WT1, NM23) y cuyo significado patogénico no parece del todo claro [160].

4.10. Resum en de las LNH alteraciones genéticas implicados en la patogenia de los

Como podía esperarse, en un conjunto heterogéneo de neoplasias como son los LNH, existen distintas y numerosas alteraciones genéticas que pueden estar involucradas en el srcen y desarrollo del comportamiento neoplásico. La activación de oncogenes es el evento clave, aunque probablemente no el único, de este proceso. En muchas leucemias y linfomas B y T, las traslocaciones cromosómicas son las responsables de esta activación, al yuxtaponer los loci de las inmunoglobulinas o de los receptores de las células T con los loci de protooncogenes inalterados. En otros casos, la activación de oncogenes es el resultado de fusiones genéticas. En el caso de los genes supresores de tumores, tanto su alteración por mutación, como su pérdida en distintas delecciones, puede producir su expresión alterada. En cuanto a los oncogenes, existen también diferentes categorías que, a su vez, producirán resultados biológicos muy diferentes. Existen oncogenes que son estimulantes directos de la proliferación, como c-myc, y que son frecuentes en los linfomas agresivos. Una segunda categoría la constituirían los genes supresores de tumores, como p53, cuya alteración o ausencia elimina un importante mecanismo de freno al desarrollo neoplásico. La tercera categoría de oncogenes descritos en los LNH la forman aquellos genes cuya activación tiene como resultado un bloqueo de la apoptosis y un progresivo acúmulo de células de larga vida; el ejemplo más conocido es el oncogén bcl-2, muy frecuente en los linfomas foliculares. Un nuevo tipo de oncogén sería bcl-1, típico de los linfomas de células del manto, y cuya función consiste en reintroducir indefinidamente a las células en el ciclo celular, evitando el reposo en la fase G0. Por el contrario, otros genes que están involucrados en el desarrollo de muchos tumores sólidos, como los de la familia ras, son raros en los LNH [161, 162]. Todos estos mecanismos genéticos no son necesariamente únicos en cada caso, ya que existen linfomas que exhiben simultáneamente varios

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oncogenes activados. En los LNH asociados al SIDA, es frecuente la desregulación de c-myc junto a la mutación de la p53 [149], lo que puede explicar el comportamiento especialmente agresivo de estos tumores. Lo mismo ocurre —c-myc + p53— en algunos casos de linfomas recurrentes o refractarios [163]; con bcl-6 y p53 en linfomas transformados [125]; condescritos la asociación c-myc y bcl-2 [164]. Por último, han osido casosdeenactivación los que sededemuestra la activación simultánea de tres oncogenes de mecanismo de acción diferente, como son c-myc, p53 y bcl-2, en linfomas de células grandes [165] o en líneas celulares experimentales de linfoma [166]; o c-myc, bcl-6 y p53 en L. de Burkitt [167]. Pueden encontrarse excelentes revisiones sobre la biología molecular de los LNH en la literatura reciente [10, 11, 34, 131, 168-173]. 5. OTRAS ALTERACIONES MOLECULARES 5.1. Moléculas de Ad hesión Celular (CAM)

Estas moléculas desempeñan funciones importantes en la fisiología del sistema linfoide, siendo necesarias para la migración de los linfocitos, la recirculación por el sistema linfático y para las interacciones célulacélula y célula-estroma. Las alteraciones de su expresión pueden influir en la diseminación y la progresión de la enfermedad en los LNH [174] y han adquirido una importancia cada vez mayor en los estudios sobre biología de los linfomas [175]. Así, por ejemplo, la ausencia de expresión de ICAM-1 en las células de linfomas agresivos se relaciona con estadios avanzados y con peor pronóstico [176]. Sin embargo, cuando se miden los niveles de ICAM-1 soluble en el suero, los resultados son justo los contrarios (niveles altos se relacionan con estadios avanzados y mal pronóstico) [177]. Esta aparente contradicción puede no ser tal, ya que las células tumorales pueden liberar la molécula al exterior. Entre los linfomas T, aquellos que expresan la molécula NCAM tienen predilección por la afectación de determinados órganos (nasofaringe, sistema nervioso central, músculo esquelético, tracto gastrointestinal) y revisten un especial mal pronóstico [178, 179]. Estas moléculas influyen también en el patrón de crecimiento de los LNH. En este sentido, se conoce que la expresión conjunta de las molé-

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culas LFA-1 (CD11a/18) e ICAM-1 (CD54) indica un patrón folicular; en tanto que los LNH difusos sólo expresan alguna de las dos o ninguna [180, 181]. Los linfomas que muestran la LAM-1 (Leucocyte Adhesion Molecule1, TQ1, Leu8) poseen una gran capacidad para la diseminación, debido a la función de dicha molécula, que facilita [182]. Las interacciones que se producen entre la losmigración receptoreslinfocitaria de superficie de las células linfoides («homing receptors») y los componentes del endotelio vascular y de la matriz extracelular juegan también un importante papel en el control de la migración y la recirculación de los linfocitos. De hecho, la intensidad de la expresión de LHR (Lymphocyte Homing Receptor, CD44, Hermes 3) parece facilitar la diseminación de los LNH y confiere mal pronóstico [183-187]. Otras moléculas de adhesión que pueden ser importantes son las integrinas de la familia VLA (Very Late Activation Molecules), sobre todo VLA4, VLA-5 y VLA-6, que están relacionadas con el anclaje de las células a la matriz extracelular y cuyo papel en los LNH aun no ha sido aclarado. 5.2. Antígenos de His tocompatibilidad

Los cambios cualitativos y cuantitativos que se producen en la expresión de los antígenos de histocompatibilidad o HLA (de Clase I —A, B, C— y de Clase II —DP, DR, DQ—), en la superficie de las células tumorales, puede servir para proteger a las mismas del mecanismo de vigilancia inmunológica [188] y, por tanto, facilitar el crecimiento y la diseminación del tumor. Se conoce que aquellos LNH en los que existe una pérdida de los antígenos de Clase I o II tienen un peor pronóstico, con menor número de respuestas al tratamiento y mayor índice de recaídas [189-191]. El mecanismo por el que las células tumorales alteran o pierden los HLA no es bien conocido, pero se ha sugerido que podrían ser producidos por la activación de oncogenes [192]. 5.3. Linfocitos T Infiltrantes de Tumores (T-TILs)

La presencia de Linfocitos T infiltrantes de tumor, que actúan disminuyendo la proliferación de las células tumorales, está relacionada con la respuesta inmunológica del huésped y su cuantía o sus alteraciones tam-

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bién pueden contribuir, de modo indirecto, a la mayor o menor agresividad de la enfermedad. Los LNH que exhiben un elevado número de T-TILs tienen una mejor supervivencia que cuando éstos son escasos [193-196].

5.4. Desregulación de la expresión de citoquinas Las citoquinas son los productos de secreción más importantes del sistema inmune y realizan una gran cantidad de funciones inmunorreguladoras. Su implicación en la patogenia de muchas enfermedades, amplificando o modificando el curso del proceso, está bien establecida [197]. Se han descubierto alteraciones funcionales de las células T en los pacientes con LNH [198] y, en particular en los Linfomas de células T periféricas, se ha comprobado un aumento en la producción de Interleukina-2 e Interferón-Gamma y una disminución de Interleukina-4 [199]. Debido al gran número de funciones reguladoras que cumplen estas sustancias, es probable que sus alteraciones contribuyan a la disfunción del sistema inmune que acompaña a la neoplasia. 5.5. Fenotipo de Resistencia a Drogas

La Glicoproteína-P es una proteína de la membrana celular que tiene la función de expulsar del interior de la célula los agentes tóxicos (por ejemplo, citostáticos) que puedan acceder a la misma. Actúa, por tanto, protegiendo a la célula de los efectos nocivos causados por agentes externos. La expresión de esta proteína es muy poco frecuente (2%) entre los LNH no tratados en general, pero aumenta de manera notable (64%) entre los casos clínicamente resistentes al tratamiento [200]. El significado funcional y pronóstico del fenotipo de resistencia múltiple a drogas no está totalmente aclarado. Para muchos autores, la expresión de Glicoproteína-P se asocia a un peor pronóstico [201, 202], aunque otros no han conseguido demostrar esta relación [203]. 5.6. Otras

Además de las alteraciones biológicas especificadas, se han descrito muchas otras en pacientes con LNH, todavía en forma de estudios preli-

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HISTOPATOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN DE LOS LNH Sir: The announcement in The Lancet ofencourages two more classifications of Non-Hodgkin’s lymphomas me to put forward my classification of these classifications: — Well defined, high-grade oligosylabic. — Poorly differentiated, polisylabic. Diffuse. Circumlocutory. With dyslexogenesis. — Unicentric. Derivative. Neologistic. — Multicentric, cycnophilic. — Cleaved and convoluted types. Rappaport (non-Lukes). Lukes (non-Rappaport). This system makes nosoclaim be comprehensive even comprehensible, thereto may well be scope or for other classifications of classifications and ultimately, one hopes, a classification of classifications of classifications. At that point we shall need a conference in the Caribbean. HEM Kay. Lancet 1974; 2: 586.

1. INTRODUCCIÓN

No cabe duda que la variedad histológica es el elemento individual más importante para el comportamiento clínico y para el pronóstico de un LNH concreto. Ello hace que su correcta tipificación y clasificación sea una necesidad básica para diseñar la orientación terapéutica más adecuada [1]. Como ya se ha comentado, la historia de los LNH ha sido, al mismo tiempo, la historia de la clasificación de los linfomas. En los últimos 100 años, los avances científicos y las controversias han tenido su reflejo en la nosotaxia de los LNH, que siempre aparecía como una cuestión no

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resuelta. En el pasado, multitud de clasificaciones histológicas han coexistido en diferentes países o áreas geográficas, dificultando la comparación de series de pacientes y el intercambio de información científica [2]. Otro de los efectos de la múltiple nosotaxia de los LNH, ha sido la variabilidad de diagnósticos que sobre un mismo caso podían enunciar diferentes hematopatólogos. A este respecto cabe destacar la gran dificultad intrínseca que supone el diagnóstico histopatológico de los LNH; probablemente uno de los capítulos de la Anatomía Patológica donde se requiere de una mayor especialización para emitir diagnósticos correctos y reproducibles. Incluso entre patólogos expertos existía una sorprendente discordancia de diagnósticos, como prueban los estudios de los grandes grupos cooperativos americanos sobre LNH: el Southwest Oncology Group —SWOG— [3, 4], el Southeastern Cancer Study Group [5] y el Eastern Oncology Group —ECOG— [6]. En estos grupos, la concordancia de diagnósticosvarió ampliamente entre el 86% y el 53% [7]. Entre las clasificaciones usadas en la segunda mitad del siglo XX, cabe destacar seis por la autoridad de sus autores y su mayor repercusión, aunque su utilización práctica fue muy desigual: la Clasificación de Rappaport [8], la de Lukes y Collins [9], la de Kiel, también conocida como Clasificación de Lennert [10, 11], la de Dorfman [12, 13], la British National Lymphoma Investigation Classification [14] y la primera clasificación de la Organización Mundial de la Salud —WHO— [15, 16]. En la actualidad estas clasificaciones tienen un valor únicamente histórico, aunque es conveniente conocerlas, no sólo para poder analizar la bibliografía sobre los LNH de hace unos años, sino también para comprender muchas de las claves de las clasificaciones actuales. Entre todas las citadas, destacan claramente dos por su mayor utilización, respectivamente, en EE.UU. y Europa, las clasificaciones de Rappaport y Kiel. El caos nosotáxico existente en la década de los 70 fue fruto del ambiente de confusión y controversia entre los patólogos. De hecho, no existió nunca consenso acerca de cual de los sistemas era más satisfactorio en términos de relevancia clínico-pronóstica, precisión científica o reproducibilidad. La comparación entre diferentes esquemas de clasificación siempre llevaba a la conclusión que todas eran correctas en su planteamiento, pero ninguna parecía aportar ventajas importantes sobre las otras [17, 18]. De un modo sin precedentes, el National Cancer Institute de los EE.UU., reunió a un amplio panel de expertos en el que estuvieron repre-

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sentados tanto clínicos como patólogos, incluyendo representantes de las 6 clasificaciones más importantes señaladas. El resumen de sus conclusiones, recomendaciones y reconciliaciones, fue publicado en 1982 y se conoció como Formulación de Trabajo para Uso Clínico («Working Formulation, WF») [19]. Esta nueva clasificación fue el primer intento serio de consensuar una clasificación «universal»existente para los yLNH y pretendía acabar con el confusionismo terminológico facilitar, de ese modo, un lenguaje común para hablar acerca de los LNH [20]. Si bien este objetivo se cumplió ampliamente, no es menos cierto que continuaron utilizándose otras clasificaciones, como sucedió con la de Kiel en Europa, y que la WF fue objeto de numerosas críticas, que serán analizadas más adelante. Finalmente, en 1994 se publicó una nueva clasificación internacional de consenso, la Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms (REAL) [21-23], fruto del trabajo delInternational Lymphoma Study Group, y que pretendía poner al día los conocimientos sobre la biología y la histopatología de los LNH y ser una herramienta útil de trabajo, actualizada y reproducible. 2. CLASIFICACIÓN DE RAPPAPORT

La clasificación de Rappaport fue formulada en 1966 [8], aunque se actualizó posteriormente [24] para dar cabida a las nuevas entidades que se describieron (tabla I), y fue, sin duda, la clasificación más extensamente usada hasta el desarrollo de la WF, al menos en los EE.UU. Su mayor mérito estribó en su asequible reproducibilidad y en demostrar una buena correlación clínica, poniendo de manifiesto un mejor pronóstico de las formas con arquitectura histológica nodular sobre las difusas, para cada tipo citológico [25]. A pesar de sus virtudes demostradas en la práctica, la clasificación de Rappaport, como sucintamente expuso Lennert, era «científicamente incorrecta» [26]. En efecto, los términos «Bien Diferenciado» y «Mal diferenciado» no tienen justificación científica; como tampoco lo tiene la expresión «Histiocítico» para designar a los LNH de células grandes (que induce a error puesto que actualmente se conoce su srcen linfoide centrofolicular y no en el sistema retículoendotelial). Además, los tipos propuestos srcinalmente como Linfoma Linfocítico Nodular Bien Diferenciado y Linfoma Nodular Indiferenciado no existen en la realidad. Por

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TABLA I. Clasificación de Rappaport (Según fue usada por la WF). • NODULAR: — Linfocítico bien diferenciado. — Linfocítico pobremente diferenciado. — linfocítico e histiocítico. — Mixto, Histiocítico. • DIFUSO: — Linfocítico bien diferenciado (sin características plasmocitoides). — Linfocítico bien diferenciado (con características plasmocitoides). — Linfocítico pobremente diferenciado (sin características plasmocitoides). — Linfocítico pobremente diferenciado (con características plasmocitoides). — Linfoblástico convoluto. — Linfoblástico no convoluto. — Mixto, linfocítico e histiocítico. — Histiocítico sin esclerosis. — Histiocítico con esclerosis. — Tumor de Burkitt. — Indiferenciado. • LINFOMA MALIGNO INCLASIFICABLE. • LINFOMA COMPUESTO.

tanto, la clasificación de Rappaport fue un instrumento útil durante muchos años, pero forma parte del pasado. 3. CLASIFICACIÓN DE KIEL

La clasificación de Kiel, publicada inicialmente en 1974, fue debida al trabajo de Karl Lennert y su grupo [10, 11, 26, 27], quienes se basaron en parte en conceptos anteriores enunciados por Robb-Smith [28]. El sistema ideado en la Universidad de Kiel fue tan extensamente usado en Europa como ignorado en los EE.UU. y, al igual que la clasificación de Rappaport, se basaba exclusivamente en criterios morfológicos (tabla II). Aunque era de una clasificación bastante compleja, difícil de aprender e

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TABLA II. Clasificación de Kiel (Según fue usada por la WF). • BAJO GRADO DE MALIGNIDAD: — Linfocítico, leucemia linfocítica crónica. — Linfocítico, otros. — — Linfoplasmocitoide. Centrocítico. — Centroblástico-centrocítico, folicular, sin esclerosis. — Centroblástico-centrocítico, folicular, con esclerosis. — Centroblástico-centrocítico, folicular y difuso sin esclerosis. — Centroblástico-centrocítico, folicular y difuso con esclerosis. — Centroblástico-centrocítico, difuso. — L. de bajo grado de malignidad inclasificable. • ALTO GRADO DE MALIGNIDAD: — Centroblástico. — Linfoblástico, tipo Burkitt. — Linfoblástico de células convolutas. — Linfoblástico, otros (inclasificable). — Inmunoblástico. — L. de alto grado de malignidad, inclasificable. • LINFOMA MALIGNO INCLASIFICABLE. • LINFOMA COMPUESTO.

imperfecta, en muchos sentidos fue la más satisfactoria de cuantas clasificaciones existieron en el pasado. Basándose en la observación meticulosa y en una óptima preparación de los tejidos a estudiar, era a la vez objetiva y exacta. En palabras de Aisenberg, «una solución compleja para un problema complejo» [29]. Esta clasificación fue la primera en aportar una valiosa información pronóstica, al dividir los casos en Bajo y Alto Grado de Malignidad, con una buena correlación entre la histología y las curvas de supervivencia [30]. Su mayor novedad fue la distinción que establecía entre los linfomas derivados de las células centrofoliculares (centroblásticos y centrocíticos) y los derivados de otros linajes linfoides. Otro aspecto peculiar es su atención acerca de la diferenciación plasmacitoide de las células. Por

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contra, concede poca importancia a la subdivisión de los linfomas foliculares. En 1988 y 1990 se publicaron las últimas actualizaciones de la clasificación de Kiel, para incluir información derivada de las nuevas técnicas inmunológicas y de biología tumoral, estableciendo una división inicial entre linfomas «B» y linfomas «T» [31, 32]. 4. OTRAS CLA SIFICACIONES

Aunque nunca obtuvieron un amplio consenso de uso, otros sistemas nosotáxicos han tenido importancia por diferentes motivos. La clasificación de Lukes y Collins [9, 33], fue la primera en establecer unas subdivisiones principales de acuerdo a parámetros inmunológicos, aunque se basaba en la premisa de que es posible reconocer el srcen B o T de los LNH por criterios exclusivamente morfológicos, algo erróneo a la luz de los conocimientos actuales. La British National Lymphoma Investigation Classification, conocida también como Clasificación Británica o Clasificación de Bennett, FarrerBrown y Henry, sus principales autores [14, 34], nunca alcanzó éxito internacional, limitándose su uso al Reino Unido. También en el año 1974, Ronald F. Dorfman propuso una nueva taxonomía de los LNH, a la que denominó «Working Classification», que trató de ser un compromiso entre las clasificaciones de Rappaport, Lukes y Collins y la Británica. En palabras de su autor, esta nueva clasificación «elimina la controversia terminológica, introduce nuevas designaciones basadas en determinados aspectos funcionales de las células y emplea términos que son aceptables para los patólogos en su trabajo diagnóstico diario.» [12, 13]. Pero a pesar de sus buenas intenciones y de sus oficios

de mediador, la clasificación de Dorfman nunca obtuvo un amplio reconocimiento en la práctica; si bien muchos de sus conceptos fueron de gran utilidad para el desarrollo de la Formulación de Trabajo promovida por el NCI. Por último, hay que citar la primera clasificación desarrollada bajo los auspicios de la Organización Mundial de la Salud, también conocida por Clasificación de Mathé, su principal promotor, y publicada en 1975-76 [15, 16]. En su introducción se reconocía: «No es actualmente posible proponer una clasificación y nomenclatura de los LNH científicamente correcta y clínicamente probada. La clasificación propuesta representa,

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por lo tanto, un compromiso y está sujeta a futuras modificaciones en la medida en que se acumulen nuevos conocimientos sobre el srcen de las células tumorales».

Curiosamente aquella clasificación, propuesta por una organización como la OMS, fue probablemente la menos usada de cuantas se enunciaron. Transcurridosde25los años, la en OMS ha auspiciado una nueva clasificación internacional LNH, la que adopta los criterios de la clasificación REAL con ligeras modificaciones [35]. 5. FORMULACIÓN DE TRA BAJO PARA US O CLÍNICO (W F)

La WF fue publicada en 1982 [19] como resultado del esfuerzo conciliador de un extenso grupo de expertos en anatomía patológica y en el tratamiento de los pacientes con LNH. En este sentido, sus conclusiones estuvieron encaminadas a establecer un lenguaje común y un sistema de «traducción» entre las diferentes clasificaciones existentes hasta esa fecha, más que a enunciar una nueva clasificación puramente «histopatológica» [36]. En sus trabajos, el comité de expertos usó como base las seis clasificaciones descritas anteriormente, aplicadas a 1.175 pacientes de cuatro importantes centros hospitalarios, de los que se conocían sus datos clínicos y evolutivos. Es necesario enfatizar que las conclusiones de este estudio estuvieron basadas primordialmente sobre correlaciones clínicas, especialmente las curvas de supervivencia, edad, sexo, lugares anatómicos de presentación y extensión de la enfermedad. Por tanto, se trata de una clasificación de base fundamentalmente pronóstica. El estudio histopatológico se llevó a cabo sobre secciones teñidas con Hematoxilina-Eosina, sin usarse métodos inmunológicos y siempre obtenidas de un ganglio linfático. Los principales resultados del estudio, presentados comoA« Working Formulation of the Non-Hodgkin’s Lymphomas for ClinicalUsage» fueron: 1.º Cada uno de los sistemas de clasificación anteriores discrimina adecuadamente distintos grupos pronósticos; sin que exista un sistema que sea claramente superior a los otros. 2.º Pueden establecerse 3 ó 4 grupos pronósticos en cada una de las clasificaciones, pero existe poca concordancia entre los diferentes diagnósticos incluidos en estos grupos.

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3.º Existen una serie de peculiaridades morfológicas que NO añaden información pronóstica alguna: — La presencia de esclerosis y el porcentaje de nodularidad en los linfomas foliculares. — La de células con núcleos «convolutos» en los Linfomaspresencia Linfoblásticos. — La diferenciación «plasmocitoide» en los linfomas de células pequeñas maduras. — La presencia de un componente «epiteloide». 4.º La presencia de un patrón nodular o folicular implica un mejor pronóstico en todos los esquemas, independientemente del tipo citológico. Esto es cierto tanto para los L. de arquitectura nodular pura como para los L. en los que coexisten áreas difusas con áreas de arquitectura nodular. Por tanto, cualquier grado de nodularidad establece el diagnóstico de L. Folicular. 5.º La denominación L. Histiocítico es científicamente incorrecta y debe ser sustituida por la de L. de Células Grandes, dentro de la cual existen dos grandes subtipos: los linfomas derivados de células centrofoliculares (Hendidas y no Hendidas) y los L. de células no centrofoliculares (L. Inmunoblástico). 6.º Se establecen tres grandesgrupos con significadopronóstico(tabla III): — Linfomas de Bajo Grado de Malignidad. — Linfomas de Grado Intermedio de Malignidad. — Linfomas de Alto Grado de Malignidad. 5.1. Validación de la F ormulación de Tra bajo

Según un editorial de la revista Lancet, «el proyecto Working Formulation ha demostrado que los grandes proyectos clínico-patológicos son posibles» [37]. En efecto, gran parte de los objetivos propuestos fueron cumplidos. A partir de 1982, la gran mayoría de las publicaciones científicas sobre LNH utilizaron la clasificación WF como herramienta de trabajo. Por pri-

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TABLA III.

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Formulación de trabajo (Working Formulation).

• BAJO GRADO DE MALIGNIDAD: A) L. Maligno, linfocítico de células pequeñas. — Consistente con LLC. — Plasmocitoide. B) L. Maligno, folicular (predominantemente) de células pequeñas hendidas. — Áreas difusas. — Esclerosis. C) L. Maligno, folicular mixto, de células pequeñas hendidas y células grandes. — Áreas difusas. — Esclerosis. • GRADO INTERMEDIO DE MALIGNIDAD: D) L. Maligno, folicular (predominantemente) de células grandes. — Áreas difusas. — Esclerosis. E) L. Maligno, difuso de células pequeñas hendidas. — Esclerosis. F) L. Maligno, difuso mixto, de células pequeñas y grandes. — Esclerosis. — Componente de células epiteloides. G) L. difuso, de células grandes. — Maligno, Células hendidas. — Células no hendidas. — Esclerosis. • ALTO GRADO DE MALIGNIDAD: H) L. Maligno, células grandes inmunoblástico. — Plasmocitoide. — Células claras. — Polimorfo. — Componente de células epiteloides. I) L. Maligno, linfoblástico. — Células convolutas. — Células no convolutas. J) L. Maligno, de células pequeñas no hendidas. — De Burkitt. — Áreas foliculares. • MISCELÁNEA: — Linfoma compuesto. — Micosis fungoide. — Linfoma histiocítico. — Plasmocitoma extramedular. — Linfoma inclasificable. — Otros.

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mera vez, fue posible el intercambio fluido de información entre diferentes centros y diferentes investigadores. A pesar de que también mereció críticas, nunca antes se había dispuesto de un sistema de clasificación con un reconocimiento prácticamente general. La WF fue especialmente apreciada por los clínicos de todo el mundo, debido a su significado pronóstico y al muy hecho de ordenar LNH en tresdecisiones grados deterapéuticas. malignidad, que resultaban prácticos a la los hora de tomar Diversos trabajos cooperativos compararon la clasificación WF frente a los esquemas anteriores, demostrando su utilidad como sistema de traducción de otros sistemas y comprobando que su reproducibilidad era, en términos generales, superior al 80% [38]. En cuanto a su valor para separar grupos pronósticos, la WF podía sustituir a cualquiera de los esquemas previos. Otro aspecto interesante es que la traslación directa de diagnósticos desde una clasificación cualquiera a los términos de la WF, según las recomendaciones que en este sentido hizo la propia WF, era posible, con una exactitud de entre el 75 y el 89% [39]. El propio comité de redacción de la WF evaluó a largo plazo a los pacientes diagnosticados según dicha clasificación, demostrando una vez más su utilidad en separar grupos pronósticos; utilidad que se mantenía a lo largo del tiempo [40, 41]. 5.2. Crítica de la Fo rmulación de Trabajo

Es objetivo reconocer que la WF motivó también, prácticamente desde su aparición, diversas críticas y que, si bien su uso se generalizó, continuaron usándose ampliamente otras clasificaciones, como ocurrió con la clasificación de Kiel en gran parte de Europa. En los comentarios finales de la misma publicación srcinal [19], varios de los expertos participantes expresaron serias reservas. Tanto Lennert como Lukes objetaron la falta de estudios inmunológicos para determinar el srcen B o T de las células, considerando a la WF demasiado pragmática, ya que pasaba por alto aspectos fundamentales de la biología de los LNH. Otra de las críticas frecuentemente escuchadas al referirse a la WF es que su enunciado se basó exclusivamente en casos de linfomas ganglionares, por lo que, para algunos patólogos, resultaba de difícil aplicación cuando se empleaba en aquellos casos en los que el material de la biopsia se obtenía de localizaciones extraganglionares, situación que es fre-

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cuente en la práctica. Esta dificultad era real, aunque parecía posible la utilización de los criterios generales de la WF al estudiar los linfomas de presentación extraganglionar, como se demostró en algún trabajo [42]. La correlación pronóstica de los subtipos histológicos propuestos por la WF, no pudo ser demostrada por algunos otros autores, que encontraron diferencias sustanciales. Así por ejemplo, los linfomas difusos célula pequeña hendida y los difusos mixtos forman unos grupos másde heterogéneos de lo que se apuntó en la Formulación de Trabajo [39, 43]. Por otro lado, para algunos autores los linfomas linfocíticos de células pequeñas tenían un pronóstico peor que el de los L. foliculares, por lo que no debían encuadrarse en el mismo grado de malignidad [39, 44, 45]. Otro comentario que surgió desde el principio fue recomendar la inclusión de los L. Inmunoblásticos en el grupo de Grado Intermedio de Malignidad, ya que su pronóstico no parece muy diferente que el de los L. de célula grande [46]. En este sentido, la WF no resolvió la vieja discusión acerca del valor pronóstico de la subdivisión histológica de los linfomas de células grandes (fundamentalmente en L. de células grandes hendidas y L. de células grandes no hendidas y L. Inmunoblásticos). Mientras para algunos autores la variedad de células grandes hendidas era de mejor pronóstico [47], para otros el mejor pronóstico lo tenía la de células grandes no hendidas [48, 49], y otros no pudieron hallar estas ventajas relativas, considerándolo por tanto un grupo homogéneo [50, 51]. Lo mismo ocurre con los L. Inmunoblásticos, para unos de peor pronóstico [52, 53] y para otros de pronóstico similar [54, 55]. 5.2.1. Nuevas Entidades no incluidas en la WF

Desde la publicación de la WF, se fueron describiendo nuevas entidades nosológicas entre los LNH que, lógicamente, no estaban contempladas en dicha clasificación. Entre los LNH de mayor importancia relativa individualizados o mejor descritos en aquellos años, cabe destacar el Linfoma de Células del Manto y el Linfoma Monocitoide B [50], cuyas características serán descritas más adelante. Otros aspectos no contemplados en la WF y cuya importancia se puso de manifiesto, son los Linfomas de tipo MALT y la clasificación de los Linfomas de células T Periféricas.

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Linfomas MALT

El concepto de linfoma MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) fue desarrollado por los investigadores británicos Peter Isaacson y Dennis Wright a partir de 1983 [56, 57]. estos autores, buena parte de los linfomas extraganglionaresSegún (por ejemplo la mayoruna parte de los de estómago, intestino, glándulas salivares, pulmón, mama y tiroides) tienen una larga historia natural y permanecen localizados durante mucho tiempo en su lugar de srcen; su diagnóstico histopatológico es difícil y ello hace que en el pasado muchos de estos casos fueran erróneamente diagnosticados de Pseudolinfomas benignos. Es importante destacar que la mayor parte de los Linfomas MALT se producen en órganos que normalmente no contienen tejido linfoide organizado y que la aparición de éste es inducida por la existencia previa de enfermedades autoinmunes o de procesos inflamatorios crónicos. Es lo que ocurre en las glándulas salivares con la sialoadenitis mioepitelial (S. de Sjögren); en el tiroides con la Tiroiditis de Hashimoto; en los pulmones con la neumopatía intersticial linfoide; o en el estómago con la Gastritis Crónica por Helicobacter Pylori. Sobre este tejido linfoide «adquirido» se pueden desarrollar procesos malignos, los Linfomas MALT, que tienen unas características histológicas y clínicas diferenciadas. Su peculiar historia natural tiene implicaciones tanto pronósticas (ya que tienen una mejor supervivencia), como terapéuticas (ya que en ellos pueden jugar un papel importante las medidas de control local), que los diferencian de los linfomas de presentación ganglionar. El tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) se caracteriza estructuralmente por la existencia del llamado «complejo epitelio-folicular», formado por la íntima proximidad de un folículo linfoide con la lámina epitelial que, a su vez, está infiltrada por células linfocitarias, las cuales pueden llegar a distorsionarla ampliamente, dando lugar al llamado epitelio reticular. Los linfomas derivados de estos tejidos linfoides asociados a mucosas se caracterizan por la existencia de un infiltrado linfoide que invade las estructuras epiteliales y que estaría formado por linfocitos «centrocitoides», llamados así por su similitud morfológica con los centrocitos o linfocitos pequeños hendidos (células pequeñas o de tamaño intermedio, con núcleo hendido y citoplasma pálido moderadamente abundante), aunque no srcinados en la región centrofolicular sino en la zona mar-

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ginal de los folículos linfoides intestinales. Si bien esta célula sería la más característica de los Linfomas MALT, en las formas más inmaduras puede encontrarse una amplia variedad de apariencias citológicas. La invasión del epitelio mucoso produce las llamadas «lesiones linfoepiteliales», típicas de esta enfermedad. Otras características histológicas de esteen grupo de linfomas seríany la diferenciación plasmocitoide un tercio de los casos la presencia frecuente de formación de folículos que se sitúan cerca de la muscularis mucosa, bajo el infiltrado linfoide. Estos folículos tendrían un significado reactivo y no deben confundirse con el patrón nodular de los linfomas de bajo grado de malignidad [58, 59]. Si bien la hipótesis de los Linfomas MALT parece plausible y explicaría el peculiar comportamiento clínico de muchos de estos casos, algunos autores han puesto en duda su validez y ha expresado algunas reservas hacia la misma. Desde su descripción srcinal, sus autores han aumentado progresivamente el espectro de los linfomas MALT, generando una cierta confusión terminológica. Así, en las últimas clasificaciones propuestas por sus autores [60, 61] se incluyen L. MALT de bajo grado, L. MALT de alto grado, L. Mediterráneo, L. Centrocítico (asociado a la Poliposis Intestinal Linfomatoide), L. de Burkitt (?) y los L. Intestinales de histología equivalente a los L. ganglionares. Por ello, se llega a la paradoja de que no todos los LNH del tejido linfoide asociado a las mucosas son Linfomas MALT [62]. Además, los linfocitos centrocitoides no son la variedad más común de otros territorios linfoides típicamente asociados a mucosas, como las fosas nasales, donde no se han descrito estos linfomas, o el anillo de Waldeyer, donde son frecuentes los LNH, pero donde la variedad centrocitoide es rara. Por ello, algunos autores consideraron que el concepto de L. MALT era arbitrario e incluso superfluo [63]. Un análisis de la información pronóstica aportada por las clasificaciones histopatológicas aplicadas a los linfomas de presentación extraganglionar demostró que el uso de la clasificación de Kiel y de la WF en estos linfomas tenía una buena correlación pronóstica, mientras que el uso del concepto MALT no añadía información pronóstica alguna [64]. Sin embargo, estudios posteriores sí demostraron su utilidad clínica [65]. Después de su redefinición [61, 66] parece más clarificado el concepto y, en definitiva, el término Linfoma MALT se ha introducido definitiva-

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mente en la nosotaxia de los LNH, aparece en las nuevas clasificaciones y es una realidad asistencial en los hospitales. En la práctica, entendemos por L. MALT un LNH de estirpe B, de presentación extraganglionar en los órganos descritos, con unas características histológicas especiales [infiltrado difuso de células linfoides pequeñas —Linfomas MALT de Bajo Grado— o con presencia de células blásticas grandes —Linfomas MALT de Alto Grado—, que muestran un acusado epiteliotropismo con formación de lesiones linfoepiteliales y que está rodeado de abundantes folículos reactivos], que reviste un mejor pronóstico y en el que el tratamiento local puede jugar un papel importante [67]. Linfomas de células T periféricas

El nivel de conocimientos sobre los linfomas de estirpe T ha ido siempre retrasado con respecto al de los linfomas B, y ello por varias razones [68]. En primer lugar, las neoplasias de células T constituyen no más allá de la décima parte de los LNH en los países occidentales [69-72]; siendo algo más frecuentes entre la población pediátrica y en los países orientales, donde pueden representar las dos quintas partes. De hecho la mayor parte de trabajos acerca de los linfomas T provienen de clínicas pediátricas o de países del Extremo Oriente. En segundo lugar, los subtipos morfológicos de los linfomas T son mucho menos característicos que sus correspondientes B; su histopatología es difícil y las células neoplásicas a menudo constituyen una minoría dentro de una población pleomorfa. Las proliferaciones de células T pueden adoptar una gran variedad de imágenes morfológicas. Núcleos convolutos, núcleos multilobulados, citoplasmas claros y sin características plasmacitoides, histiocitos epiteloides, infiltrados polimorfos, mezclas de células reactivas benignas, proliferación arboriforme de pequeños vasos, etcétera, pueden identificar a los tumores de células T, sin embargo, estos criterios sólo son válidos en dos terceras partes de los casos y, además, no excluyen un srcen B. Por último, las técnicas para determinar los marcadores de superficie T se han desarrollado mucho más tardíamente que las B. Por estas limitaciones y por la intrínseca diversidad morfológica, fenotípica y clínica de los linfomas T, el conocimiento de la biología de los linfomas T fue mucho más tardío que el de sus homólogos B [73].

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Los linfomas de srcen T se han dividido de manera convencional en neoplasias de srcen pretímico o tímico y neoplasias de srcen postímico. Las primeras no suponen un gran problema, al reconocerse fácilmente al microscopio los linfoblastos y ser accesible su tipificación inmunológica y su nivel de maduración. Son los linfomas derivados de células Postímicas (Linfomas de diagnóscélulas T Periféricas) los que representan un mayor problema para su tico y clasificación. Con anterioridad a la publicación de la REAL, se propusieron diversos esquemas de clasificación para este grupo de linfomas, [70, 74-76], que quedaron superadas con la publicación de la REAL. Existen en la bibliografía excelentes revisiones sobre la problemática que plantean los LNH de srcen T [68, 73, 75-78]. 6. CLASIFICACIÓN REAL

Así pues, los años transcurridos —con la descripción de nuevas entidades—, sus propios errores de concepción y el reduccionismo que suponía resumir todos los LNH en tres grupos, dejaron obsoleta a la WF y crearon la necesidad de disponer de una nueva clasificación actualizada de los LNH. De hecho, la publicación de la Formulación de Trabajo en 1982 no terminó con la controversia sobre la clasificación de los LNH y continuaron apareciendo actualizaciones de clasificaciones anteriores, comola de Rappaport [79] o la de Kiel, [31, 32], que siguieron usándose ampliamente. Además, la incorporación de toda una serie de técnicas auxiliares de diagnóstico, como la inmunohistoquimia o la biología molecular, necesarias para la correcta tipificación de muchos LNH [80], dejaba inservible en la práctica a la WF al no contemplar estas herramientas. En este contexto, el International Lymphoma Study Group, un grupo de patólogos expertos en LNH, propuso un nuevo esquema taxonómico, con vocación de consenso, que intentaba mejorar los anteriores, incorporando los conocimientos que sobre la biología de los LNH se habían estado produciendo en los años anteriores [21-23, 81]. El objetivo explicitado de este grupo fue crear una nueva terminología y un listado de entidades nosológicas «reales» y diferenciadas y enumerar sus criterios diagnósticos por medios morfológicos, inmunológicos y genéticos. Se trata, por tanto, de una lista de enfermedades, pero no se buscó una clasificación de las mismas, en el sentido de «ordenación o

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TABLA IV. Clasificación REAL • NEOPLASIAS DE CÉLULAS «B»: I. Neoplasias de los precursores de las células B: — Leucemia/Linfoma Linfoblástico B. II. Neoplasias de células B periféricas: 1. Leucemia Linfática Crónica B, Leucemia Prolinfocítica, L. Linfocítico de Células Pequeñas. 2. L. Linfoplasmocitoide/Inmunocitoma. 3. L. de las células del Manto. 4. L. Centrofoliculares, foliculares. Grados Citológicos (provisionales): — Grado III(Células Pequeñas). (Mixto, Células Pequeñas y Grandes). — Grado III (Células Grandes). (Provisional) L. Centrofolicular, difuso, de células pequeñas. 5. L. B de la zona Marginal Extraganglionares: L. MALT (con o sin células monocitoides). Ganglionar: (provisional) L. Ganglionar de cé lulas B de la zona Marginal. 6. L. Esplénico de la zo na Marginal (con o sin linfocitos vellosos circulantes). 7. Tricoleucemia. 8. Mieloma/Plasmocitoma. 9. L. Difuso de Células Grandes B. Subtipo: L. de Células B Primitivo del Mediastino (Tímico). 10. L. de Burkitt. 11. (Provisional) L. de Células B de Alto Grado, tipo Burkitt.

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TABLA IV. Clasificación REAL (continuación.) • NEOPLASIAS DE CÉLULAS «T» y DE CÉLULAS «NK»: I. Neoplasias de los precursores de las células T: — Leucemia/Linfoma Linfoblástico T. II. Neoplasias de células T Periféricas y de células NK: 1. Leucemia Linfática Crónica T. Leucemia Prolinfocítica T. 2. Leucemia de Linfocitos Grandes Granulosos: Tipo T. Tipo NK. 3. Micosis Fungoide / Síndrome de Sezary. 4. L. de Células T Periféricas (sin especificar): Categorías citológicas provisionales: — — —

Células de tamaño medio. y grandes. Mixto, células intermedias Células grandes. Células Linfoepiteloides.

Subtipos Provisionales: — L. Hepato-esplénico de células T-gamma-delta. — L. Paniculítico Subcutáneo de células T. 5. L. de Células T Periféricas (variantes específicas): — L. Angioinmunoblástico de células T. — L. Angiocéntrico. — L. Intestinal de células T (con o sin enteropatía). — Leucemia/Linfoma de células T del Adulto. 6. L. Anaplásico de células Grandes CD30+: Tipo T. Tipo Nulo. 7. (Provisional) Linfoma Anaplásico de células Grandes, tipo Hodgkin.

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TABLA IV. Clasificación REAL (continuación.) • ENFERMEDAD DE HODGKIN: I.

Predominio Linfocítico (Paragranuloma).

II. Esclerosis Nodular. III. Celularidad Mixta. IV. Depleción Linfocitaria. V. (Provisional) E. de Hodgkin Clásica, rica en linfocitos.

agrupación» con base pronóstica (tabla IV). En el trabajo srcinal se facilita, sin embargo, un sistema de traducción entre las clasificaciones más usadas y la REAL (tabla V). La clasificación REAL tuvo en muy poco tiempo una gran resonancia internacional y puede afirmarse que es la clasificación de referencia actual para los patólogos. Sin embargo, inicialmente también recibió serias críticas; las más importantes hacen referencia a la necesidad de tecnologías de estudio muy sofisticadas para el diagnóstico preciso de muchos casos y, por tanto, no accesibles a la mayoría de los centros; al haber incluido a la Enfermedad de Hodgkin, al Mieloma Múltiple y a los síndromes linfoproliferativos con expresión leucémica bajo el epígrafe común de linfomas, algo rechazado por muchos clínicos; a la presencia de «entidades provisionales» y, en general, a la ausencia de un enfoque clínico de tipo pronóstico [82-89], algo que fue clave en el éxito de la Formulación de Trabajo. En frase lapidaria, una autoridad como el Dr. Saul A. Rosemberg, de la U. de Stanford, afirmó: «No hay duda sobre que nuestras clasificaciones y terminologías deben ser modificadas, pero la Clasificación REAL no es, todavía, esa modificación» [90]. Inmediatamente, los miembros del International

Lymphoma Study Group contestaron condureza a estas críticas [91]. En este sentido y de un modo tentativo, algunos miembros del International Lymphoma Study Group propusieron una ordenación pronóstica de las entidades recogidas por la REAL [92] que, aunque interesante, no fue avalada por estudios de correlación clínica. Lo bien cierto es que la clasificación REAL alcanzó un enorme consenso de uso entre los patólogos y se convirtió rápidamente en el esque-

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TABLA V. Equivalencias entre las clasificaciones histológicas de los linfomas no Hodgkin. R EAL

WorkingFormulation BajoGrado

LinfocíticoByT Linfoplasmocitoide/ Inmunocitoma

Linfocítico Células Pequeñas

L. de Células del Manto

Difuso Células Pequeñas Hendidas

Kiel BajoGrado Linfocíticoy linfoplasmocitoide

Difuso Centrocítico

L. Células B de la zona Marginal, extranodal (MALT) L. Células B de la zona Marginal, nodal

Monocitoide

L. Centrofolicular, folicular, GradoI

FolicularCélulas Pequeñas Hendidas

L.Centrofolicular, folicular,GradoII

FolicularMixto

Folicular Centroblástico-Centrocítico Folicular Centroblástico-Centrocítico

* * * Grado Intermedio L. C entrofolicular, folicular, Grado III

Folicular Células G randes

Folicular Centroblástico

L. Centrofolicular, Difuso

Difuso Células Pequeñas Hendidas

Difuso Centrocítico *Alto * Grado *

L.DifusoCélulas Grandes B

DifusoMixto

DifusoCentroblástico

L. Difuso C. Grandes B

Difuso Células Grandes

Difuso Centroblástico

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TABLA V. Equivalencias entre las clasificaciones histológicas de los linfomas no Hodgkin. (continuación.) R EAL

WorkingFormulation

Kiel

* * * Alto Grado L. Difuso C. Grandes B

Inmunoblástico

Inmunoblástico B y T

LinfoblásticoByT

Linfoblástico

LinfoblásticoByT

L. de Burkitt

Difuso Células Pequeñas No Hendidas Burkitt NoBurkitt

L.deC.BdeAlto Grado, tipo Burkitt L.deCélulasT Periféricas

DifusoMixto DifusoC.Grandes Difuso C. Pequeñas Inmunoblástico

Linfoblástico.Burkit LinfoblásticoBurkitt-No Burkitt ZonaT Linfoepiteloide Pleomórfico InmunoblásticoT

ma nosotáxico de referencia a nivel mundial [93, 94]. Desde su aparición, sólo de modo anecdótico han seguido surgiendo algunos intentos aislados de nuevas clasificaciones [95, 96]. 6.1. Validación de la Cla sificación REAL

Tras la publicación de la clasificación REAL en 1994, diversos grupos independientes intentaron validar los términos propuestos por la REAL en sus medios respectivos. Instituciones como la EORTC [97] y hospitales importantes como en Institut Català d’Oncología [98], el MD Anderson de Houston [99] o el Hospital de la Universidad de Southampton [100], en el Reino Unido, demostraron la utilidad práctica de los mismos y, algo muy importante, su reproducibilidad. De modo simultáneo, un gran proyecto multi-institucional («The NonHodgkin’s Lymphoma Classification Project») se puso en marcha con los

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objetivos de validar la clasificación (aplicabilidad y reproducibilidad entre diferentes patólogos, importancia del inmunofenotipo, correlación con datos clínicos, incidencia relativa de los distintos subtipos) e intentar una agrupación pronóstica de los diferentes LNH, con vistas a su empleo en la práctica clínica [101, 102]. De este importante trabajo se extraen muchas conclusiones lugar,alla85%; exactitud y la reproducibilidad de lainteresantes. clasificación En eranprimer superiores en segundo lugar, todas las entidades descritas correspondían a LNH que eran clínicamente independientes; y en tercer lugar, el inmunofenotipo era importante para definir tipos concretos. El subtipo histológico se mantiene como una variable pronóstica de primer orden, sin olvidar que para conocer el riesgo de un paciente concreto son necesarios otros datos, como los aportados por el Índice Pronóstico Internacional. También se averiguó la frecuencia relativa de los distintos tipos histológicos (tabla VI), constatando que en nuestro medio los linfomas T representan únicamente el 12% del total de LNH y entre los LNH de srcen B, los más frecuentes se encuadran en menos de 10 formas histológicas (fig. 1). Por último, el estudio detallado de las curvas de supervivencia y la opinión cualificada de un amplio panel de expertos permitió la elabora-

TABLA VI. Frecuencia relativa de los distintos tipos histológicos. — — — — — — — — — — — — — — — —

Difuso de Células Grandes B Folicular Zona Marginal-MALT Células T Periféricas Linfocítico de Células Pequeñas Células del Manto Células Grandes B Primario del Mediastino Anaplásico Células Grandes T/Nulo Burkitt-Like Zona Marginal-Ganglionar Linfoblástico T Linfoplasmacitoide Zona Marginal-Esplénico Micosis Fungoide Burkitt Otros

30,6% 22,1% 7,6% 7,0% 6,7% 6,0% 2,4% 2,4% 2,1% 1,8% 1,7% 1,2% < 1% < 1% < 1% 6,1%

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FRECUENCIA RELATIVA DE LOS LNH

LNH B 85% LNH T 15%

22% L. FOLICULARES 22% L. D. CEL. GRANDES 35%

43%

7 6 5

35%

OTROS 43%

L. «T» (no LBL) L. Manto L. L. C. Pequeñas

4 L. Linfoblástico 3 L. Burkitt 2 1 0

Fig. 1.—

L. Zona Marginal L. Anaplásico CD30+ JO Armitage. JCO 1988; 16: 2780

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TABLA VII. Clinical schema for malignances of the lymphoid system. LinfomasB L.Indolentes

LLCP/LLC Inmunocitoma L. Zona Marginal MALT Esplénico Ganglionar L. Folicular (I y II)

L.Agresivos

L.C.DelManto L.Folicular(III) L.Difusoc.GrandesB L. Mediastínico 1º L. Burkitt-Like

L. Muy agresivos

L. Burkitt

LinfomasT MicosisFungoide/SS Otros

L.C.TPeriféricas L.AnaplásicosT Otros

L. Linfoblástico T

ción de una clasificación clínica de los LNH que agrupa a los distintos subtipos en tres grandes grupos (tabla VII) y que, curiosamente, fue publicada antes que los trabajos en los que se basó [103]: — Linfomas Indolentes o de Bajo Riesgo. — Linfomas Agresivos o de Riesgo Intermedio. — Linfomas Muy Agresivos o de Alto Riesgo. En resumen, la clasificación REAL, a pesar de su aparente complejidad, en los LNH más frecuentes es más simple (y por tanto más exacta y reproducible) que las anteriores. Se ha validado ampliamente su utilidad práctica y en ella pueden establecerse grupos pronósticos que ayuden a establecer el riesgo y a orientar el tratamiento de los pacientes. 7. CLASIFICACIÓN DE LA OMS

En el año 1994 la Organización Mundial de la Salud, con vistas a la publicación de un libro azul de la serie «WHO Classification of Tumours»,

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TABLA VIII. Clasificación OMS • NEOPLASIAS DE CÉLULAS «B»: I. Neoplasias de los precursores de las células B: — Leucemia/Linfoma Linfoblástico B. II. Neoplasias de células B periféricas: 1. Leucemia Linfática Crónica B/L. Linfocítico de Células Pequeñas. 2. Leucemia Prolinfocítica B. 3. L. Linfoplasmacítico. 4. L. Esplénico de la zona Marginal (+/- linfocitos vellosos circulantes). 5. Tricoleucemia. 6. Mieloma de células Plasmáticas/Plasmocitoma. 7. L. Extraganglionar de células B de la zona Marginal de tipo MALT. 8. L. Ganglionar de células B de la zona Marginal. 9. L. Folicular. 10. L. de células del Manto. 11. L. Difuso de Células Grandes B. Subvariedades: Centroblástico. Inmunoblástico. Anaplásico. Rico en linfocitos/histiocitos. Granulomatosis Linfomatoidea. Plasmablástico. Formas clínicas diferenciadas: Primitivo Mediastínico. Intravascular. L. de Cavidades. 12. L. de Burkitt.

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TABLA VIII. Clasificación OMS (continuación.) • NEOPLASIAS DE CÉLULAS «T» y DE CÉLULAS «NK»: I. Neoplasias de los precursores de las células T: — Leucemia/Linfoma Linfoblástico T. II. Neoplasias de células T Periféricas y de células NK: 1. Leucemia Prolinfocítica T. 2. Leucemia Linfocítica de células T Granulosas. 3. Leucemia Agresiva de células NK. 4. Leucemia/Linfoma de células T del Adulto. 5. L. Extraganglionar de células NK/T de tipo Nasal. 6. L. Intestinal de células T (tipo enteropatía). 7. L. Hepato-esplénico de células T-gamma-delta. 8. L. Paniculítico Subcutáneo de células T. 9. Micosis Fungoide / Síndrome de Sezary. 10. L. Cutáneo de células T/null, Anaplásico de células Grandes. 11. L. de Células T Periféricas (sin otra especificación). 12. L. Angioinmunoblástico de células T. 13. L. Sistémico de células T/null, Anaplásico de células Grandes. • ENFERMEDAD DE HODGKIN: 1. Linfoma de Hodgkin Nodular, de Predominio Linfocítico. 2. Linfoma de Hodgkin Clásico: — Esclerosis Nodular (Grados 1 y 2). — Rico en Linfocitos. — Celularidad Mixta. — Depleción Linfocitaria.

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TABLA IX. Cambios REAL-OMS R EAL

OM S

LINFOMAS B L. L infocítico-LLC/L. Prolinfocítica Inmunocitoma L.Burkitt-Like L. Difuso de Células Grandes B

Entidades Provisionales

L. Linfocítico-LLC L. Prolinfocítica L.Linfoplasmacítico L.DifusoC.GrandesB Subtipos Histológicos * Centroblástico Inmunoblástico Anaplásico Rico en linfocitos/histi ocitos Granulomatosis Linfomatoidea Plasmablástico Formas Clínicas Diferenciadas * Primitivo Mediastínico Intravascular L. de Cavidades L. Ganglionar de la zona Marginal L. Esplénico de la zona Marginal LINFOMAS T

L.Angiocéntrico

L.NK/TtipoNASAL

Entidades Provisionales

Leucemia de células NK L. T !" Hepatoesplénico L. T Cutáneo Anaplásico de células Grandes L. T Paniculítico subcutáneo E.Hodgkin

L.Anaplásico-Hodgkin Like

* Se permite la subclasificación de los LDCG en sus variedades histológicas y formas clínicas, aunque no es obligatoria.

reunió a un gran comité de expertos (en su mayor parte miembros del International Lymphoma Study Group) para la elaboración de una clasificación de los LNH que fuera avalada por esta institución. Sus conclusiones fueron presentadas en una conferencia de consenso celebrada en

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Airlie House (Virginia) en 1997 y, como era previsible, la nueva clasificación es en esencia la misma que la REAL, con ligeras modificaciones [35, 104-107] (tabla VIII). Estas diferencias se resumen en la tabla IX. A continuación se exponen las características más importantes de los LNH más frecuentes, de acuerdo a la terminología REAL/OMS [108-111]. 8. CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS DE LOS LNH 8.1. Linfoma/leucemia linfo blástico B Equivalencias. Rappaport: L. Linfoblástico, L. Difuso Linfocítico Pobrement e Diferenciado. Kiel: L. Linfoblástico B. Working Formulation: L. Linfoblástico.

Morfología. El Linfoma Linfoblástico es de arquitectura difusa, pero en ocasiones las células neoplásicas parecen respetar los planos de los tejidos (como lo hacen los infiltrados leucémicos), por lo que pueden presentar una apariencia «lobular», pero nunca folicular. La imagen «en cielo estrellado» puede ser prominente, debido a la presencia de macrófagos entre los linfoblastos. Estos son generalmente de tamaño intermedio y uniforme, mayores que los linfocitos maduros, pero más pequeños que los inmunoblastos o las células grandes centrofoliculares. Presentan núcleos redondos o escotados, con cromatina finamente distribuida y, como regla, nucléolos no prominentes. La membrana nuclear presenta de manera característica profundas subdivisiones de variable prominencia, ofreciendo un aspecto lobulado (núcleos «convolutos»), o bien finas subdivisiones con núcleos de aspecto redondo (núcleos no «convolutos»). El citoplasma es muy escaso y basofílico o indistinguible y las mitosis son siempre muy numerosas [112]. No existe ninguna característica morfológica diferencial entre los L. Linfoblásticos B y los T (que son, con mucho, los más frecuentes), por lo que para su diagnóstico será imprescindible el estudio inmunohistoquímico.

Las células son característicamente Tdt+, CD19+, CD20-/+, CD10-/+, HLA-Dr+, SIg-, cMu-/+, CD34+/- y pueden expresar CD13 y/o CD33. La expresión de Tdt y la negatividad para Sig es útil para distinguir el L. Linfoblástico B de los linfomas de células B más maduras. CD19, CD22, CD10 y CD79a lo distinguen de los sarcomas granulocíticos. Inmunofenotipo.

CD79a+,

CD22+,

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Genética. Son frecuentes los reagrupamientos de los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (Igs) y pueden existir reagrupamientos en las cadenas ligeras. Los reagrupamientos de los genes del receptor de células T son raros.

enfermedad sobre todo a niños y endel más deldebutan 80% de losClínica. casos loLa hace en forma afecta de leucemia aguda; menos 20% como linfoma, con tumores sólidos en piel, hueso y ganglios linfáticos, con o sin afectación medular y de sangre periférica [113, 114]. La enfermedad en muy agresiva pero curable con los tratamientos actuales. Los casos que muestran las t(1;19) o t(9;22) o anormalidades de 11q13 son de muy mal pronóstico. La ausencia de expresión de CD10, CD34 o CD22 o la expresión de CD13 y CD33 también tienen peor pronóstico. Sin embargo, la traslocación t(12;21) y la hiperdiploidía se asocian a un mejor pronóstico. 8.2. Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) Leucemia linfocítica crónica B (LLC) Equivalencias. Rappaport: L. Difuso Linfocítico Bien Dife renciado. Kiel: L. Linfocítico B, Inmunocitoma, Linfoplasmocitoide. Working Formulation: L. Linfocítico de Células Pequeñas.

Independientemente de la presentación, como leucemia o como linfoma, el proceso es idéntico en su morfología e inmunofenotipo, representando las diversas formas clínicas de una misma enfermedad [115]. Morfología. Presenta un patrón difuso y está compuesto por un infiltrado monomorfo de células de tamaño pequeño, similares o ligeramente mayores que los linfocitos normales, con núcleos redondos, nucléolos poco evidentes, cromatina gruesa, citoplasma escaso y raras mitosis. Siempre está presente un número variable de células grandes, prolinfocitos y parainmunoblastos, generalmente formando agregados («centros proliferativos») que confieren un patrón pseudofolicular; menos a menudo, las células grandes se distribuyen aisladamente entre las pequeñas. A veces, éstas muestran irregularidades en el contorno nuclear, debiendo establecer el diagnóstico con el linfoma de células del manto. La presencia de células grandes y pseudofolículos sugiere el diagnóstico de LLCP (tabla X).

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TABLA X. Subtipo

Patrón

Células Pequeñas Células Grandes

L. Linfocítico C. Pequeñas

Difuso con pseudofolículos

Redondas

L.Linfoplasmocitoide

Difuso

Redondas (hendidas o no) C. Plasmáticas

L. Células del Manto

Difuso, vagamente Nodular Tipo Zona del Manto: raramente folicular

Hendidas (redondas u ovales)

Ninguna

L. Centrofolicular

Folicular +/- áreas difusas Muyraro:Difuso

Hendidas (Centrocitos)

Centroblastos

(hendidas o no)

L. Células B Zona Marginal Difuso, interfolicular, zona marginal, ocasionalmente folicular (colonización)

Heterogéneas Redondas,

Prolinfocitos Parainmunoblastos Centroblastos

Centroblastos Inmunoblastos

hendidas, monocitoides C. plasmáticas

La existencia de un alto índice mitótico, necrosis o un gran número de prolinfocitos y parainmunoblastos indica un curso clínico más agresivo y suele denominarse LLCP en «fase acelerada». Algunos casos con las características morfológicas e inmunofenotípicas de LLCP pueden tener diferenciación plasmoci toide, con citoplasma más amplio y con ocasionales inclusiones intracitoplasmáticas (Cuerpos de Russel) o intranucleares (Cuerpos de Dutcher) de inmunoglobulinas. Estos casos corresponden a los Inmunocitomas Linfoplasmocitoides de la clasificación de Kiel y su curso clínico es similar al del resto de LLCP. Inmunofenotipo. Las células del LLCP exhiben Igs de superficie, frecuentemente SIgM y menos SIgD; los antígenos asociados a las células B (CD19, CD20 débil, CD79a) son positivos. Otros marcadores característicos son: CD5+, CD23+, CD43+, CD11c-/+, CD10- y bcl-2 +. CD23 es

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un marcador útil para distinguir el LLCP del L. de células del manto (tabla XI). Genética. Existen reagrupamientos de las cadenas ligeras y pesadas de las Igs; una trisomía 12 se detecta en un tercio de los casos (confiere

peor y anormalidades q13 en más de uny mayor 25%. Laresistencia presencia depronóstico) p53 mutada supone mayor de agresividad clínica a la quimioterapia. Clínica. Los enfermos son adultos de más de 40 años. La enfermedad suele invadir médula ósea y tener expresión leucémica. Se afectan múltiples grupos ganglionares y es frecuente la infiltración hepática y esplénica. También pueden verse afectados otros órganos extraganglionares. Puede existir una paraproteína M en algunos pacientes. El curso es indolente pero se la considera una enfermedad incurable. Los LLCP pueden, en su evolución, progresar hacia formas histológicas más agresivas, generalmente linfomas difusos de células grandes. Esta transformación se conoce como Síndrome de Richter [116] y tiene, por lo general, un ominoso pronóstico. También se ha descrito la transformación hacia formas que recuerdan la Enfermedad de Hodgkin [117].

TABLA XI. Linfomas de bajo grado de células B: Diagnóstico diferencial inmunohistoquímico y genético. Subtipo histológico

SIg

L.linfocíticoC.Pequeñas

+

L. linfoplasmocitoide L.CélulasdelManto

+

L.CélulasBZonaMarginal +

CD5

-/+

+

+

-

+

L.Centrofolicular

Abreviaturas:

CIg

+ +

CD23

-

+ -

CD10 + -/+

(40%)

+: Positivo > 90%; +/-: Positivo > 50%; -/+: Positivo < 50%; -: Positivo < 10%.

+

-

+/-

CD43 Alt. Genéticas Trisomía12(30%)

-/+ +

-/+ -/+

— t(11;14)

-/+

t(14;18) Trisomía3 (extraganglionares)

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8.3. Leucemia prolinfocítica B Morfología. Cuando existe afectación ganglionar el patrón es difuso, sin formación de pseudofolículos. En la médula ósea la infiltración es difusa e intertrabecular. El bazo también está afectado, con presencia de

grandes en latamaño pulpa blanca. tumorales, los el prolinfocitos, sonnódulos de mediano (doble alLas de células un linfocito pequeño), núcleo es regular, con cromatina condensada, nucléolo grande y destacado en posición central. Citoplasma escaso. Inmunofenotipo.

Fuerte expresión de Sig (IgM/D), FMC7, CD79b+,

CD23-, CD5-/+. Genética. Se han descrito traslocaciones que afectan a 14q32, como t(11;14). Hay frecuentes mutaciones de p53.

8.4. Linfoma linfoplasmacítico Equivalencias. Rappaport: L. Difuso Linfocítico Bien Diferenc iado, Plasmocit oide, L. Difuso Mixto. Kiel: Inmunocitoma, Tipo Linfoplasmocitoide. Working Formulation: L. Linfocítico de Células Pequeñas, Plasmocitoide, L. Difuso Mixto.

Morfología. El L. Linfoplasmacítico es la variedad ganglionar de la Enfermedad de Waldenström. El tumor se caracteriza por una proliferación difusa de linfocitos pequeños, linfocitos plasmocitoides (células con un núcleo similar al de los linfocitos, pero con un citoplasma amplio y basofílico), células plasmáticas e inmunoblastos. El patrón de crecimiento es, a menudo, interfolicular. Debido a que otras neoplasias de células B pueden mostrar maduración hacia células plasmacitoides o células plasmáticas, el término L. Linfo- y en plasmacítico debe reservarse para los casos específicos, que son CD5 los que no aparecen las características histológicas de otros linfomas de bajo grado (tablas VI.12 y VI.13). Los otros casos deben clasificarse de acuerdo a sus características principales y no como L. Linfoplasmocíticos. Inmunofenotipo. Las células muestran Igs de superficie e Igs citoplasmáticas (generalmente de tipo IgM). Los antígenos B-asociados son positivos (CD19, CD20, CD22, CD79a). Como característica: CD5 -, CD10 -, CD43+/-; CD234-/+, CD25 o CD11c pueden ser ocasionalmente positivos.

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La negatividad de CD5 y la expresión intensa de Igs citoplasmáticas lo distinguen del LLCP (tabla XI). Genética. Existen reagrupamientos de los genes de las cadenas ligeras y pesadas de las Igs. En ocasiones, traslocaciones que afectan a 9p13 (gen

Pax-5). Clínica. La edad de aparición es similar al LLCP. Suelen verse afectados los ganglios linfáticos, la médula ósea y el bazo, y mucho más raramente la sangre periférica y otros órganos extraganglionares. La mayoría de los pacientes presentan una paraproteína de tipo IgM y pueden sufrir síndrome de hiperviscosidad (Macroglobulinemia de Waldenström). El curso es indolente y se considera incurable. Puede sufrir transformación hacia linfoma de células grandes.

8.5. Linfoma de células del manto Equivalencias. Rappaport: L. Linfocítico de Diferenciación Intermedia o Pobremente Diferenciado, Nodular o Difuso. Kiel: L. Centrocítico. Working Formulation: L. de Células Pequeñas Hendidas, Nodular o Difuso.

El término L. de las Células del Manto (Mantle Cell Lymphoma) se propuso para designar aquellos linfomas derivados de las células del manto folicular [118, 119]. En la década de los 60, Lennert describió un linfoma compuesto por células pequeñas con núcleos irregulares y clivados, sin células grandes acompañantes, al que denominó inicialmente Germinocitoma [120] y que posteriormente fue incluido en la Clasificación de Kiel con el nombre de L. Centrocítico [11, 26]. De modo independiente, en EEUU, Berard y Dorfman describieron un linfoma de apariencia similar, al que denominaron L. Linfocítico de Diferenciación Intermedia [121]. Por último, Weisenburger y cols. describieron una variante folicular a la que llamaron L. de la Zona del Manto [122]. En fechas más recientes, los estudios inmunológicos, genéticos y moleculares demostraron que los tres epígrafes corresponden a la misma enfermedad, que denominamos L. de las Células del Manto [123]. Morfología. En la mayor parte de los casos el tumor está compuesto exclusivamente por células linfoides de tamaño pequeño o mediano

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(ligeramente mayores a un linfocito normal). Los núcleos suelen ser irregulares o clivados, aunque en algunos casos pueden ser redondos, pero la cromatina es más fina y los nucléolos son poco evidentes. El citoplasma es escaso y pálido. Las células linfoides grandes (similares a centroblastos o inmunoblastos) están ausentes o son extremadamente raras. pocomayores, frecuente, «Linfoblastoide», enExiste la queuna los variante núcleos son condenominada la cromatina más dispersa y que tienen una alta fracción de proliferación, recordando a los linfoblastos. El patrón de crecimiento histológico es difuso, vagamente nodular o tipo zona del manto. Estas formas no deben confundirse con los L. Foliculares. En las formas nodulares, las células crecen a partir de las zonas del manto de los ganglios alrededor de centros germinales residuales («mantle zone pattern»), folículos primarios o acúmulos de células dendríticas [122]. Muchos casos contienen aislados histiocitos epiteloides, ofreciendo un aspecto «en cielo estrellado» a bajo aumento. Inmunofenotipo. SIgM+ (generalmente IgD, lambda > kappa), Antígenos B-Asociados positivos (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD5+, CD10-/+, CD23-, CD43+, CD11c-. La ausencia de CD23 es útil para distinguir el LCM del LLCP; la positividad a CD5 los distingue de los L. Foliculares y los L. de la Zona Marginal. La demostración de la Ciclina D1 nuclear es el marcador más característico. Genética. La traslocación t(11;14) que afecta al locus de las cadenas pesadas de las Igs y al del oncogén bcl-1 (y que tiene como resultado la sobreexpresión de la Ciclina D1), se demuestra en la mayoría de los casos. Clínica. La enfermedad afecta a adultos mayores, con una clara predominancia del sexo masculino y suele estar ampliamente diseminada en el momento del diagnóstico. Típicamente hay adenopatías generalizadas y frecuente, y a menudo masiva, afectación esplénica, de médula ósea, del tracto gastrointestinal y del anillo de Waldeyer. Puede existir expresión leucémica. El curso es moderadamente agresivo (peor en la variante linfoblastoide) y parece ser incurable con los tratamientos actuales. La transformación a linfomas de células grandes no parece ocurrir, aunque a lo largo de su evolución, en las sucesivas recaídas, el tumor aumenta su índice proliferativo y su agresividad clínica.

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8.6. Linfoma folicular Equivalencias. Rappaport: L. Nodular Linfocítico Poco Diferenciado. Kiel: L. Folicular Centrocítico-Centroblástico. Working Formulation: L. Folicular, de Células Pequeñas Hendidas, Mixto y de Células Grandes.

Morfología. El patrón es predominante o parcialmente folicular, pero pueden existir áreas difusas y áreas de esclerosis. Los folículos son bastante uniformes en tamaño y forma y comprimen las regiones linfoides que quedan entre ellos, que a su vez, pueden contener o no células neoplásicas. No suelen encontrarse macrófagos ni polarización celular dentro de los folículos. Estos están compuestos por células centrofoliculares, generalmente una mezcla de centrocitos (células pequeñas con escaso citoplasma; son ligeramente mayores a los linfocitos maduros y tienen los núcleos irregulares, con indentaciones o hendiduras. La cromatina es grosera y los nucléolos pequeños y prominentes. El citoplasma se ve raras veces y las mitosis son escasas) y centroblastos (células grandes, que pueden mostrar un núcleo vesicular, clivado-hendido o no; tienen un diámetro unas 2-3 veces mayor al de un linfocito maduro. Las células clivadas tienen 2-3 nucléolos junto a la membrana nuclear, el citoplasma es escaso y basófilo y las mitosis pueden ser más frecuentes). Además, pueden observarse abundantes células dendríticas y linfocitos T entremezclados con las células tumorales. Tanto la proporción de centroblastos como el tamaño de los centrocitos varía ampliamente entre los casos. La clasificación OMS estableció inicalmente una subdivisión de los L. Foliculares en dos categorías: Grado I (predominio de centrocitos, con una proporción de centroblastos < al 50%) y Grado II (Predominio de centroblastos > al 50%). Pero finalmente ha adoptado tres grados recomendando el criterio de subclasificación establecido por Mann y Berard [124], modificado por el grupo de patólogos del NCI [125] (En términos de la WF, son L. Foliculares de Célula Pequeña Hendida, aquellos en los que existen menos de 5 células grandes no hendidas por campo de gran aumento; L. Foliculares Mixtos aquellos en los que se observan más de 5 células grandes no hendidas por campo de gran aumento; y L.Foliculares de células grandes son aquellos en los que «la mayoría» de las células son de mayor tamaño y el índice mitótico es alto. Este último es el grupo menos numeroso, representando no más allá del 10% de todos los L. Foliculares).

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Inmunofenotipo. SIg+ (IgM +/- IgD > IgG > IgA), Antígenos B-Asociados positivos (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD10+, CD5 -, CD23 -, CD43 -, CD11c-. La expresión de la proteína bcl-2 es útil para distinguir los folículos neoplásicos de los reactivos (en los que está ausente), pero no es útil para diferenciar los L. Foliculares de otros linfomas de bajo grado, en los

que también puede expresarse bcl-2. La ausencia de CD5 y CD43 tingue los L. Foliculares de los L. de células del manto; por otro lado,disla expresión de CD10 los distingue de los L. de la zona marginal. La tinción para células dendríticas demuestra una malla densa de estas células dando soporte a las células neoplásicas. Genética. La traslocación t(14;18), que produce una sobreexpresión del gen bcl-2, se demuestra en el 70-95% de los casos, teniendo como resultado la producción de la proteína bcl-2, de efecto antiapoptótico, en grandes cantidades. Son muy frecuentes las mutaciones somáticas del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Clínica. Los L. Foliculares afectan a adultos y ancianos y son más incidentes en países desarrollados y, sobre todo, en los EE.UU. La mayor parte de los enfermos se diagnostican en estadios avanzados de la enfermedad. Se afectan los ganglios linfáticos, bazo y médula ósea y menos comúnmente la sangre periférica y órganos extralinfáticos. El curso clínico suele ser indolente, pero se considera una enfermedad globalmente incurable con los tratamientos disponibles. Puede ocurrir progresión histológica a linfomas de células grandes B.

8.7. Linfoma centrofolicular difuso Equivalencias. Rappaport: L. Linfocítico Difuso Poco Diferenciado. Kiel: L. Difuso Centrocítico-Centroblástico. Working Formulation: L. Difuso de Células Pequeñas Hendidas.

En la clasificación REAL aparecía como una entidad provisional, pero la OMS lo incluye como una rara variante dentro de los L. Foliculares. El patrón es completamente difuso y está compuesto por células de características morfológicas, inmunofenotípicas y genéticas centrofoliculares, en su mayor parte centrocitos, con una pequeña proporción de centroblastos. Sus características microscópicas y de fenotipo inmunológico son las descritas para los L. Foliculares. Para emitir este diagnóstico la

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OMS exige la demostración de su srcen centrofolicular (reagrupamientos del gen bcl-2 o expresión de CD 10). Su curso clínico parece ser más agresivo que el de los L. Foliculares.

8.8. Linfom extraganglionar de células B de la zona marginal, de tipo aMALT Equivalencias. No existen equivalencias aplicables, al tratarse de linfomas descritos con posterioridad a las clasificaciones clásicas.

Morfología. La composición celular es heterogénea, incluyendo células de la zona marginal (células pequeñas y atípicas, que recuerdan los centrocitos, pero con citoplasma más abundante), células monocitoides B, linfocitos pequeños, células plasmáticas. Pueden verse ocasionales células grandes, similares a centroblastos o inmunoblastos. Generalmente existen folículos reactivos y las células tumorales ocupan la zona marginal o las regiones interfoliculares, aunque pueden verse también en el interior de los folículos («colonización folicular»). En los tejidos epiteliales, las células de la zona marginal invaden típicamente el epitelio, formando las llamadas «lesiones linfoepiteliales».

SIg + (M > G o A); el 40% expresan CIg; Antígenos B asociados positivos (CD19, CD20, CD22, CD79a); CD5-, CD10 -, CD23 CD43-/+, CD11c +/-, ciclina D1-,bcl-2+. Inmunofenotipo.

Genética. Se descubre una trisomía del cromosoma 3 en cerca del 60% de los casos de Linfomas MALT de bajo grado [126]. Algunos casos muestran la traslocación t(11;18). Ausencia de t(11;14) y t(14;18). Clínica. Se presentan en adultos, con una ligera predominancia de mujeres. Muchos pacientes tienen historia previa de enfermedades autoinmunes, tales como S. de Sjögren o tiroiditis de Hashimoto, o de gastritis crónica por Helicobacter Pylori. La mayoría se presentan en estadios localizados (estómago...), aunque un 30% pueden diseminarse tras largos períodos libres de enfermedad. Los casos localizados pueden curarse con tratamiento local. Los casos diseminados, aunque generalmente indolentes, son incurables. Puede ocurrir transformación a L. de células grandes.

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8.9. Linfoma ganglionar de la zo na mar ginal Morfología. Exhiben un patrón nodular, con colonización folicular. Las células tumorales son de tamaño medio y con citoplasma claro, algunos inmunoblastos y ocasional diferenciación plasmacítica. Inmunofenotipo y Genética.

Similar a los casos MALT.

Clínica. La mayoría ocurren en pacientes adultos con antecedentes de S. de Sjögren. Se presentan en todos los estadios. Además de la afectación ganglionar, puede estar infiltrada la médula ósea y otros órganos. Los casos diseminados, aunque indolentes, son incurables. En ellos también se ha descrito la transformación hacia L. de células grandes.

8.10. Linfoma esplénico de la zona marginal (con o sin linfocitos vellosos) Equivalencias. No existen equivalencias aplicables. Se trata de casos de linfoma esplénico que parecen morfológica y clínicamente diferentes de los Linfomas de la Zona Marginal (Ganglionares y Extraganglionares) y son idénticos a los casos diagnosticados con anterioridad de Linfoma Esplénico con Linfocitos Vellosos Circulantes [127, 128].

Morfología. Infiltración de la zona del manto o de la zona marginal de la pulpa blanca, generalmente con centros germinales residuales (que pueden ser atróficos o hiperplásicos). En la pulpa roja las células infiltran de modo difuso y forman pequeños nódulos —patrón micronodular— con invasión de los sinusoides. La celularidad neoplásica es variable, con linfocitos pequeños, blastos y células de la zona marginal. La médula ósea muestra afectación intertrabecular, con presencia de cordones neoplásicos en la luz de los sinusoides. La mayoría de los casos presentan linfocitos vellosos en sangre periférica. Inmunofenotipo. El fenotipo inmunológico es similar al de los L. de células B de la zona marginal (ganglionares y extraganglionares). Genética. Ausencia de traslocaciones t(11;14) y t(14;18). Alteraciones genéticas múltiples en los cromosomas 1, 3 y 7; la más típica parece ser la existencia de pérdidas en la región 7q31-7q32.

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Clínica. La enfermedad se diagnostica después de los 50 años. La esplenomegalia es el signo más llamativo, pero puede existir afectación de la médula ósea y de la sangre periférica (moderada linfocitosis, con linfocitos anormales —«vellosos»— circulantes), generalmente sin linfadenopatía periférica. Puede haber un pequeño componente «M» (para-

proteína). curso clínicoPuede es indolente y la esplenectomía remisionesElprolongadas. producirse transformaciónsuele haciaproducir formas agresivas. 8.11. Tricoleucemia Equivalencias. No existen equivalencias aplicables.

Morfología. Los tricoleucocitos son células linfoides de pequeño tamaño, con un núcleo oval o arriñonado, la cromatina está más dispersa que en los linfocitos normales y el citoplasma es abundante y pálido y tiene prolongaciones («pelos»). La médula ósea está siempre afectada y el infiltrado es intersticial y difuso. Hay un marcado aumento de la reticulina, lo que puede dificultar la obtención de aspirados medulares, siendo preferible el diagnóstico sobre biopsia. En el bazo el tumor invade la pulpa roja, con formación de sinusoides revestidos de células tumorales, en tanto que la pulpa blanca suele estar atrófica. La afectación ganglionar es infrecuente. Cuando ocurre, el infiltrado es difuso y pueden quedar folículos aislados, de modo similar a lo que ocurre en los L. de la Zona Marginal. Inmunofenotipo. SIg +

(M+/-D, G o A); Ag B+ (CD19, 20, 22, 79a); CD5-; CD25+; FMC7 +; CD103+ (CD103 es el marcador más específico); la fosfatasa ácida tartrato-resistente está presente en muchos casos, pero no es específica. CD10 -;

CD23-;

CD11c+;

Genética. Se detectan reagrupamientos clonales de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas, pero no se conocen alteraciones genéticas específicas. Clínica. Los pacientes son adultos que se presentan con esplenomegalia, pancitopenia y algunas células neoplásicas circulantes. El curso es indolente, incluso con remisiones espontáneas. Existe un aumento de la

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susceptibilidad a las infecciones. La enfermedad no responde a la quimioterapia convencional, pero el Interferón y los análogos de las purinas pueden lograr remisiones prolongadas.

8.12. Plasmocitoma / Mieloma de células plasmáticas Morfología. El tumor está compuesto por células que recuerdan a las células plasmáticas maduras o inmaduras (plasmablastos), sin otras células de hábito linfoide acompañantes. Algunos casos pueden tener núcleos clivados o células que recuerdan a los inmunoblastos. El aumento de la inmadurez celular puede estar asociado a un peor pronóstico. La infiltración medular es irregular, formando acúmulos de distribución perivascular. Inmunofenotipo. SIg -; CIg + (G, A, y menos D, E o sólo cadenas ligeras); muchos Ag B son negativos (CD19, 20, 22), pero CD79a+; CD45-/+; HLADR -/+; CD38 +, EMA-/+, CD43 +/-; CD56 +; a veces CD30 +. Genética. Existen reagrupamientos o pérdidas de los genes que codifican las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas. Clínica. Las neoplasias de células plasmáticas son casi siempre tumores diseminados de la médula ósea que afectan a adultos mayores. Algunos casos se presentan en forma de tumores óseos o extramedulares solitarios. La mayoría de los plasmocitomas óseos solitarios progresan a mielomas; mientras que sólo el 10-20% de los plasmocitomas extramedulares manifiestan esta progresión.

8.13. Linfoma difu so de c élulas grandes B Equivalencias. Rappaport: L. Difuso Histiocítico, L. Difuso Mixto Linfocítico-Histiocítico. Kiel: L. Centroblástico, L. Inmunoblástico B, L. Anaplásico de Células Grandes B. Working Formulation: L. Difuso de Células Grandes (Hendidas y No Hendidas); L. Inmunoblástico; L. Difuso Mixto de Células Pequeñas y Células Grandes.

Morfología. Estos linfomas están compuestos por células grandes (el tamaño del núcleo es, al menos, el doble del de los linfocitos maduros, y es generalmente mayor que el núcleo de los macrófagos tisulares), con

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núcleos vesiculares, nucléolos prominentes, citoplasma basófilo y una fracción de proliferación moderada o alta. Estas células recuerdan a los centroblastos (células grandes no hendidas, cuyos nucléolos se sitúan típicamente junto a la membrana nuclear, en el eje corto del núcleo oval) o a los inmunoblastos (células con citoplasma más abundante y con unoesoencontrar más prominentes nucléolos situación central). Lo más común una mezcla de ambasdecélulas. Otros t ipos celulares que pueden encontrarse son células grandes hendidas o multilobuladas, células pequeñas hendidas o de núcleos irregulares y células grandes anaplásicas. El patrón histológico es difuso y puede haber esclerosis, sobre todo en forma de finas trabéculas, lo que produce una imagen de compartimentación celular que puede simular una neoplasia epitelial. La OMS, en su clasificación, reconoce la existencia de variedades histológicas del LDCGB (Centroblástico, Inmunoblástico, Anaplásico, Rico en Linfocitos o Histiocitos, Granulomatosis Linfomatoidea y Plasmablástico) y de formas clínicas diferenciadas (Primario Mediastínico, Intravascular, Primario de Cavidades), y permite que se especifiquen en los informes histopatológicos, aunque no obliga a ello. Como se ha comentado (ver apartado de la WF) el valor pronóstico de los subtipos más frecuentes (Centroblástico e Inmunoblástico) no está por completo establecido [47-55]. El linfoma Anaplásico B es muy poco frecuente (la mayoría de los anaplásicos son T o nulos) y su pronóstico parece similar al de el resto de LDCGB. Una forma peculiar de L. de Células Grandes B con características especiales es el denominado LINFOMA DE CÉLULAS B RICO EN CÉLULAS T. En él, existe una población clonal maligna de células grandes B, que está distribuida entre una población numéricamente mucho más abundante de linfocitos T policlonales reactivos. A pesar de que su aspecto histológico es muy diferente y puede recordar a algunos linfomas T o a la Enfermedad de Hodgkin del tipo Predominio Linfocítico, su comportamiento clínico es similar al del resto de linfomas de células grandes B, salvo por la mayor frecuencia de esplenomegalia y estadios avanzados, y deben tratarse como aquellos [129-136]. La granulomatosis linfomatoidea es una lesión inmunoproliferativa angiocéntrica formada por una población linfoide polimorfa de estirpe B. La afectación más frecuente es la pulmonar, seguida de la cerebral, subcutánea y tracto aéreo superior (donde puede producir un cuadro de reticulosis maligna de la línea media). Está relacionada con la infección por

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VEB y tiene muchas similitudes clínicas con el linfoma angiocéntrico T [137-140]. La forma plasmablástica, como indica su nombre, recuerda la morfología de las células plasmáticas; afecta, sobre todo, a pacientes con infección VIH y reviste mal pronóstico. Inmunofenotipo. SIg +/-;

CIg-/+; Ag. B + (19, 20, 22, 79a); CD45 +/-; CD5-/+; casos con morfología anaplásica expresan típicamente el Ag. CD30, tal y como ocurre con los casos de linfomas anaplásicos de fenotipo T o Nulo. CD10 -/+. Los

Genética. Se detectan reagrupamientos del gen bcl-2 en un 30% de los casos. Una tercera parte presenta alteraciones de 3q27 (bcl-6), sobre todo los casos de presentación extraganglionar. Ocasionalmente existen reagrupamientos de c-myc o expresión de p53. Clínica. Constituyen el 30-40% de los casos de LNH en adultos, con una mediana de edad en la 6ª década, aunque se diagnostican casos en todas las edades. Los pacientes presentan masas ganglionares o extraganglionares de rápido crecimiento. Hasta un 40% de los casos son de presentación aparentemente extraganglionar. Se trata de una enfermedad agresiva pero curable con los tratamientos oncológicos actuales. El L. de Células Grandes del Mediastino es una entidad clínico-patológica diferenciada [141]. Histológicamente es frecuente la presencia de una intensa esclerosis que deforma las células. La mediana de la edad de presentación se alcanza en la 4ª década de la vida y es más frecuente entre el sexo femenino. Los pacientes presentan una gran masa invasiva en el mediastino anterior y srcinada en el timo, con frecuente compromiso de la vía aérea y compresión de la vena cava superior. Las recaídas, cuando se producen, suelen afectar a territorios extraganglionares, incluyendo hígado, tracto gastro-intestinal, riñón, ovarios y sistema nervioso central. Se trata de un tumor agresivo pero potencialmente curable [142145]. Otra forma clínica diferenciada y muy infrecuente del LDCGB es el Linfoma Intravascular [146-148], que se caracteriza por la proliferación de células linfoides neoplásicas en la luz de los pequeños vasos. Puede afectar al sistema nervioso central, piel y cualquier órgano extraganglionar y la clínica dependerá del lugar anatómico afectado. Son de muy mal pronóstico.

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Por último, el Linfoma Primario de Cavidades es una entidad anatomoclínica que afecta de modo preferente aunque no exclusivo a pacientes con infección VIH avanzada y se caracteriza por la presencia de derrames serosos en pleura, peritoneo o pericardio en ausencia de masa tumoral, adenopatías o infiltración medular. Las células tumorales son de gran tamaño, con citoplasma nucléolos evidentespleomóry múltiples y frecuentes mitosis.basófilo Junto abundante, a estas células, hay elementos ficos, inmunoblásticos y esterbergoides. El inmunofenotipo es indeterminado con las inmunotinciones habituales, pero las células muestran reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas (srcen B) y en todos los casos se demuestra la presencia del Herpesvirus tipo 8 o Virus del Sarcoma de Kaposi. El curso clínico es agresivo y la supervivencia muy corta tras el diagnóstico [149-151]. No debe confundirse con el Linfoma asociado a Piotórax, una rara forma de linfoma que aparece en forma de masas pleurales en pacientes con una larga historia de pleuritis crónica y que se asocia a infección por VEB. Casi todos los casos se han descrito en Japón [152], aunque también se han comunicado casos en Europa [153]. 8.14. Linfoma de Burkitt Equivalencias. Rappaport: L. Indiferenciado, tipo Burkitt. Kiel: L. de Burkitt. Working Formulation: L. Difuso de Células Pequeñas No Hendidas, tipo Burkitt.

Morfología. El L. de Burkitt, tal y como lo definió la OMS [154] se caracteriza por un patrón en general difuso, aunque ocasionalmente pueden verse folículos linfomatosos. La imagen «en cielo estrellado» producido por la presencia de numerosos macrófagos benignos que han ingerido células tumorales apoptóicas suele ser muy evidente, aunque no es patognomónica de los L. de Burkitt. Las células son monomorfas, de tamaño medio, y su núcleo es mayor al de los linfocitos maduros (es de tamaño similar al núcleo de los macrófagos). Dicho núcleo suele ser redondo, aunque a veces es ovoide, y mostrar ligeras indentaciones. La membrana nuclear es prominente y la cromatina es grosera y está irregularmente distribuida en una paracromatina relativamente clara. Son evidentes 2-5 prominentes nucléolos. Las células presentan un fino aunque distinguible anillo de citoplasma basófilo, que puede dar a las células una apariencia «cohesiva». Suelen exis-

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tir vacuolas lipídicas en el citoplasma. Las mitosis son muy frecuentes y el índice proliferativo es extremadamente alto, como lo es, también, el índice de muerte celular espontánea. Inmunofenotipo.

SIgM+; Ag. B+ (19, 20, 22, 79a); CD10+; CD5-; CD23-;

bcl-6+; bcl-2-; Tdt-. Genética. La mayor parte de los casos muestran traslocaciones que implican al oncogén c-myc; la más típica es la t(8;14) y menos frecuentemente la t(2;8) o la t(8;22) (ver capítulo de Biología de los LNH). El genoma del Virus de Epstein-Barr se encuentra en las células tumorales en muchos casos de L. de Burkitt endémico (africano) y en el 25-40% de los casos de L. de Burkitt asociado al SIDA; en los casos no africanos ni asociados a inmunodeficiencia este hallazgo es excepcional. Clínica. Es más frecuente en niños; los casos que se produce en adultos suelen estar asociados a inmunodeficiencia. Es más prevalente en el sexo masculino (2-3:1). En los casos endémicos producidos en África es típica la afectación de la mandíbula y de otros huesos del macizo facial.

En losafectación casos no endémicos presentación esmásalrara, más ciego típica la abdominal,esta sobre todo afectando íleonsiendo terminal, y/o mesenterio. Pueden afectarse ovarios, riñones y mamas. Existen casos raros que se presentan como leucemia de células de Burkitt (LAL itpo L3). Se trata de un tumor tremendamente agresivo pero curable. 8.15. Leucemia / Lin foma Linfoblástico T Equivalencias. Rappaport: L. Linfocítico Poco Diferenciado o L. Linfoblástico. Kiel: L. Linfoblástico T. Working Formulation: L. Linfoblástico.

Morfología.

Son indistinguibles de los L. Linfoblásticos de fenotipo B.

Las células sonnucléolos linfoblastos, con núcleoyredondo o convoluto, fina dispersa, poco evidentes citoplasma escaso. cromatina Muchos casos son CD7+ y CD3+. La expresión de otros marcadores T es variable. Las células expresan o no las moléculas del receptor de las células T, bien alfa-beta, o bien gamma-delta. Típicamente son TdT+; CD1a+/-; CD4 o CD8+; Ig-; Ag. B-. Ocasionalmente se expresan antígenos NK (CD16, CD57). Inmunofenotipo.

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Genética. La presencia de reagrupamientos de los genes que codifican los receptores de las células T es variable y pueden existir reagrupamientos de los genes de las inmunoglobulinas. Se han descrito múltiples anormalidades citogenéticas, pero son poco específicas. Clínica. que Loslos L.B.Linfoblásticos T son, con mucha diferencia, más frecuentes Afectan a niños, adolescentes y adultos jóvenes, con predominancia masculina, aunque pueden verse en ancianos. Representan el 40% de los LNH en la infancia. Los pacientes se presentan con grandes masas mediastínicas sintomáticas y de rápido crecimiento, con o sin adenopatías periféricas. Es frecuente la afectación del SNC y de la médula ós ea. Se trata de un linfoma m uy agresivo pero curable. Los casos que expresan CD2 o NK son de peor pronóstico.

8.16. Leucemia Prolinfocítica T Equivalencias. Rappaport: L. Linfocítico Bien Diferenciado o Poco Diferenciado. Kiel: L. Prolinfocítica T Working Formulation: L. Linfocítico de Células Pequeñas.

Morfología. La mayor parte de las leucemias crónicas T tienen células con prominentes nucléolos, algunas irregularidades nucleares y citoplasma más abundante que las leucemias o linfomas linfocíticos crónicos B (LLCB), por lo que suelen ser diagnosticadas como Leucemias Prolinfocíticas. A pesar de ello, algunos casos están compuestos por células pequeñas, similares a las de la LLCB. Las células no suelen ser granulares, aunque tienen focalmente gránulos paranucleares que son positivos para fosfatasa ácida. La afectación ganglionar, cuando se produce, es difusa y paracortical. No se ven psudofolículos, lo que sí ocurre en la LLCB. Existe una prominente proliferación de pequeños vasos —vénulas— que a menudo contienen linfocitos pequeños atípicos. La pulpa roja esplénica y el hígado pueden estar infiltrados. La afectación medular es difusa y existe un aumento de la trama reticulínica.

Tdt-; CD1a-; CD7+; CD2+; CD3+; CD5+; CD4+ (65%); y (21%); existen casos raros que son CD4- y CD8+ y en éstos no se expresa CD25. Inmunofenotipo.

CD4+

CD8+

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Genética. Reagrupamientos clonales de los genes de los receptores de las células T. La inversión 14(q11;q32) se detecta en un 75% de los casos. Ocasionalmente existe trisomía 8q. Clínica. Representan una cuarta parte de las Leucemias Prolinfocíticas.

Los pacientes presentan una gran leucocitosis 100.000) frecuencia, infiltrados cutáneos o mucosos. Médula ósea, (> hígado, bazoy,ycon ganglios pueden verse afectados. Es más agresiva que la LLCB y seconsidera incurable. 8.17. Leucemia de células T grandes granulares Equivalencias. Rappaport: L. Linfocítico Bien Diferenciado o Poco Diferenciado. Kiel: L. Linfocítica Crónica T. Working Formulation: L. Linfocítico de Células Pequeñas, consistente con LLC.

Este trastorno corresponde a casos descritos con anterioridad como Linfocitosis T8 con Neutropenia, Enfermedad Linfoproliferativa CD8 o T-gamma o Leucemia Linfocítica Crónica T CD8+. Morfología. Las células en sangre periférica tienen núcleos redondos u ovales con cromatina moderadamente condensada y en el que los nucléolos se ven raramente. El núcleo está localizado excéntricamente en un abundante citoplasma azul pálido con gránulos azurófilos. Las células son fosfatasa ácida positivas con un patrón granular y esterasa inespecífica negativas o apenas positivas. La infiltración medular suele ser escasa, con linfocitosis ligera o moderada y ocasionales agregados focales que recuerdan a los linfomas B. Puede haber una detención madurativa medular o hipoplasia eritroide. La pulpa roja esplénica y los sinusoides hepáticos pueden estar infiltrados. Inmunofenotipo.

CD57+/-;

CD2+; CD3+; CD5-; CD7-; CD4-; CD8+; CD16+; CD56-;

CD25-.

Genética. Las células muestran reagrupamientos clonales de los genes del receptor T. Clínica. Los pacientes presentan linfocitosis ligera o moderada y estable (5-20.000), a menudo con neutropenia y sólo ocasionalmente anemia y ligera o moderada esplenomegalia, sin linfadenopatía ni hepatomega-

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lia. El curso es indolente y la morbilidad que presenta está asociada a las citopenias. En algunas ocasiones, sobre todo en las asociadas a infección por VEB, el curso es más agresivo.

Equivalencias. 8.18. Micosis fungoide / Sínd rome de Seza ry Rappaport: Micosis Fungoide/Síndrome de Sezary. Kiel: L. de Células Pequeñas Cerebriformes. Working Formulation: Micosis Fungoide/Síndrome de Sezary.

Morfología. Las células son de pequeño tamaño y muestran núcleos de aspecto cerebriforme, con un pequeño porcentaje de células grandes de núcleo similar. Estas células infiltran la epidermis y pueden encontrarse en la sangre periférica y en la zona paracortical de los ganglios linfáticos. El infiltrado está invariablemente acompañado de células interdigitales y de Langerhans. La médula ósea suele ser normal. Inmunofenotipo.

Ag. T + (Cd2, 3, 5); CD7+ en un tercio de los casos; la

+, pero se han descrito casos CD8+; CD25 generalmente mayoría negativo.son LasCD4 células interdigitales y de Langerhans son S-100+ y CD1a+.

Genética. Existen reagrupamientos clonales de los genes del receptor de las células T. Clínica. Los pacientes son adultos que presentan múltiples placas o nódulos cutáneos, o bien eritrodermia generalizada. La afectación ganglionar ocurre sólo tardíamente y en estadios muy avanzados. Curso generalmente indolente. Puede ocurrir transformación a linfoma de células grandes (L. Anaplásico de Células Grandes) en las fases terminales de la enfermedad.

8.19. Linfoma de célul as T periféricas (si n otra es pecificación)

Equivalencias. Rappaport: L. Linfocítico Difuso Pobremente Diferenciado, L. Difuso Mixto LinfocíticoHistiocítico, L. Histiocítico Difuso. Kiel: L. de zona T, L. Linfoepiteliode, L. Pleomórfico, de células pequeñas, medianas y grandes; L. Inmunoblástico T. Working Formulation: L. Difuso de Células Pequeñas Hendidas, L. Difuso Mixto, L.

Inmunoblástico.

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Los linfomas de Células T Periféricas (LCTP) [155-160], contienen típicamente una mezcla de células neoplásicas de distintos tamaños; de hecho según la antigua Formulación de Trabajo más del 50% se clasificarían como L. Difusos Mixtos. La REAL/OMS reconoce la dificultad de su subclasificación y por ello, y de momento, se propone agruparlos a todos ción. ellos bajo el término de L. de Células T Periféricas, sin especificaMorfología. La proliferación es difusa u ocasionalmente interfolicular y está compuesta por una mezcla de células atípicas de diversos tamaños. La presencia de eosinófilos o histiocitos epiteloides puede ser muy numerosa (L. Linfoepiteloide o L. de Lennert de la clasificación de Kiel, y que aquí no se considera una entidad propia). Los núcleos son irregulares y varían considerablemente en forma y tamaño. Ocasionalmente se ven células que recuerdan a las de Reed-Sternberg. Inmunofenotipo. Los Ag T-asociados son variables (CD3+/-; CD2+/-; CD5+/-; CD7-/+). CD4 > CD8, aunque hay casos CD4-CD8-. Ag B-asociados. Frecuente expresión de CD30. Genética. Se detectan reagrupamientos de los genes de los receptores T en la mayoría de los casos. No se conocen alteraciones citogenéticas características. Clínica. Representan menos del 15% de los LNH en los países occidentales, pero son más frecuentes en otras partes del mundo. Los pacientes son generalmente adultos, con enfermedad generalizada, ocasionalmente con eosinofilia, prurito o síndrome hemofagocítico. Puede afectar a ganglios linfáticos, piel, tejido celular subcutáneo, hígado, bazo y otros órganos. El curso es bastante agresivo, pero son potencialmente curables. Las recaídas son más frecuentes que en los linfomas B de tipo celular equivalente.

8.20. Linfoma T Angioinmunoblastico Equivalencias. Rappaport: No listado (L. Difuso Mixto Linfocítico-Histiocítico, L. Histiocítico Difuso). Kiel: Linfadenopatía Angioinmunoblástica T. Working Formulation: No listado (L. Difuso Mixto, L. Difuso de células Grandes, L. Inmunoblástico.).

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Aunque inicialmente se consideró a esta enfermedad como una reacción inmune anormal pero benigna (Linfadenopatía Angioinmunoblástica con Disproteinemia; Linfadenopatía Inmunoblástica), actualmente se conoce su carácter clonal maligno [161-165]. Morfología. La arquitectura está alterada con los senos periféricos típicamente abiertosganglionar o incluso dilatados y la infiltración se extiende, a menudo más allá de la cápsula, invadiendo la grasa periganglionar. El aspecto general del ganglio a bajo aumento es claro, con un infiltrado poco denso; en ocasiones se alternan zonas de alta celularidad con zonas deplecionadas y ocupadas por material amorfo PAS+. Típicamente los folículos reactivos con centros germinales han desaparecido. Existe una llamativa proliferación de pequeñas vénulas de aspecto arboriforme y cuyas paredes están engrosadas y son PAS+. En muchos casos existen abundantes células dendríticas foliculares formando agregados alrededor de los pequeños vasos y dando un aspecto de centros germinales «quemados». La celularidad está compuesta por una mezcla de linfocitos pequeños, inmunoblastos y un tipo característico de células atípicas claras, con núcleo redondo o ligeramente indentado y citoplasma abundante y pálido. Estas células aparecen aisladas o formando agregados o infiltrando en sábana. También pueden encontrarse histiocitos epiteloides, células plasmáticas y eosinófilos. Inmunofenotipo. Ag. T+; generalmente CD4+. La demostración de los agregados de células dendríticas foliculares alrededor de las vénulas proliferantes es útil para distinguir la enfermedad de otros linfomas T. Genética. En el 75% de los casos se demuestran reagrupamientos clonales de los genes del receptor de células T. Pueden ocurrir trisomías de los cromosomas 3 y 5 y alteraciones en el cromosoma X. Clínica. Se trata de

una enfermedad poco frecuente. Los pacientes son adultos y presentan linfadenopatía generalizada (siendo raras las masas abultadas) fiebre, pérdida de peso, rash cutáneo, hepato-esplenomegalia e hipergammaglobulinemia policlonal. El curso es moderadamente agresivo y la supervivencia es muy variable. Se han descrito las remisiones espontáneas y la transformación a linfomas de alto grado T, e incluso B. Deben ser tratados como otros linfomas agresivos del adulto, aunque algunos casos responden bien al tratamiento exclusivo con esteroides.

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8.21. Linfoma extraganglionar NK/T, tipo nasal No existen equivalencias en las clasificaciones anteriores. Esta entidad recibió en el pasado diversas denominaciones: Lesión Inmunoproliferativa Angiocéntrica; Reticulosis Polimórfica; Granuloma Letal de la Línea Media; Reticulosis Maligna de la Línea Media; Linfoma Nasal de Células T; Linfoma Angiocéntrico; Granulomatosis Linfomatoidea. En la actualidad se considera que todas ellas son la misma enfermedad [166,

Equivalencias.

167].

Morfología. Infiltrado angiocéntrico y angiodestructivo, compuesto generalmente por una mezcla de linfocitos pequeños de aspecto normal y un número variable de células linfoides atípicas e inmunoblastos; también pueden verse células inflamatorias (plasmáticas, eosinófilos e histiocitos). De modo característico existe invasión de la pared vascular y oclusión de la luz por células linfoides con grados variables de atipia celular. Esta oclusión vascular se acompaña de una prominente necrosis isquémica tanto de las células tumorales como del tejido normal. Inmunofenotipo. Las

CD7+/-),

+, CD5+/-, células atípicas expresan Ag. Pan-T (CD2 + + pero a menudo son CD3. Pueden ser CD4 o CD8 y son CD56+.

Genética. No suelen existir reagrupamientos de las Igs ni del receptor de las células T. En muchos casos se descubre el genoma del virus de Epstein-Barr en las células neoplásicas. Clínica. Es muy infrecuente en los países occidentales y más común en Asia, América Central y del Sur. Puede afectar a niños y adultos. En su forma más típica, existe afectación de las fosas nasales, paladar y piel, aunque puede presentarse en otras localizaciones extraganglionares. El curso clínico parece depender de la proporción de células grandes y puede ser agresivo o indolente. Puede existir un síndrome hemofagocítico asociado.

8.22. Linfoma intestinal de células T, tipo asociado a enteropatía

No existen equivalencias en las clasificaciones anteriores. Otras denominaciones empleadas: Histiocitosis Intestinal Maligna; Yeyunitis Ulcerativa [168, 169].

Equivalencias.

Morfología. De modo característico existen ulceraciones en el yeyuno, con o sin masa asociada, a menudo múltiples y frecuentemente con perforación del mismo. Microscópicamente el tumor contiene una mezcla

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variable de células de diverso tamaño y grado de atipia. Existe un alto contenido de células T intraepiteliales en la mucosa adyacente. Las lesiones precoces pueden mostrar ulceración mucosa sólo con células atípicas aisladas y numerosos histiocitos reactivos. +

+

+/-

-

+

Inmunofenotipo.

CD3 , CD7 , CD8 , CD4 , CD103 . Genética. Existen reagrupamientos clonales de los genes beta del receptor de las células T. Clínica. La enfermedad se diagnostica en la edad adulta, frecuentemente en pacientes con historia previa de enteropatía sensible al gluten, aunque puede faltar este antecedente. Las manifestaciones más frecuentes son el dolor abdominal, a menudo asociado a perforación del yeyuno. El estómago o el colon se afectan más raramente. El curso es agresivo y suele conducir a la muerte como consecuencia de múltiples perforaciones intestinales.

8.23. Linfoma T !" hepatoesplénico Morfología. Expansión masiva de la pulpa roja esplénica, tanto de los cordones como de los senos, por una población monomorfa atípica de talla pequeña-media. En hígado y médula ósea las células se localizan en los sinusoides. La infiltración medular es escasa. Inmunofenotipo. CD2+; CD3+; CD4-; CD25-; CD5-, CD7-; CD8-/+; CD56+; CD16+; TCR!"+. Genética. Reordenamiento del gen del receptor de células T (!"); como alteraciones genéticas más específicas puede existir isocromosoma 7q, solo o asociado a trisomía 8. Clínica. Se trata de una enfermedad poco frecuente que afecta más a adolescentes y adultos jóvenes y en los casos más típicos existe esplenomegalia masiva con hepatomegalia moderada, sin adenopatías y con un grado variable de citopenias en sangre periférica. El curso es moderadamente agresivo, con buenas respuestas inicialesa la quimioterapia, recidivas precoces y supervivencia de 2-3 años [170, 171]. Existen casos con

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afectación extraganglionar no hepato-esplénica, generalmente con infiltración de piel o mucosas y pronóstico igualmente ominoso, salvo algunos casos inicialmente localizados [172].

8.24. Linfoma T paniculítico subcutáneo [173-175] Morfología. Se caracteriza por la infiltración de la grasa subcutánea por células de tamaño variable que reemplazan a los adipositos, dando un aspecto paniculítico. Son frecuentes los macrófagos con restos nucleares fagocitados. Inmunofenotipo.

CD8+; TIA+; TCR#$+, algunos casos TCR!".

Clínica. Linfoma muy raro que afecta a adultos en forma de nódulos cutáneos profundos, sobre todo en miembros inferiores. Frecuente asociación con síndrome hemofagocítico, con fiebre y síndrome constitucional. Curso agresivo.

8.25. Leucemia/linfoma de células T del adulto [176] Equivalencias. Rappaport: L. Linfocítico Poc o Diferenciado, L. Difuso Mixto Linfocítico-Histiocítico, L. Histiocítico Difuso. Kiel: L. Pleomórfico (HTLV1+). Working Formulation: L. Difuso de Células Pequeñas Hendidas, L. Difuso Mixto, L. Difuso de células Gran des, L. Inmunoblástico.

Morfología. La enfermedad se define como una neoplasia de células T causada por el virus HTLV1. La histopatología es variable. El patrón es difuso y generalmente existe una mezcla de células atípicas grandes y pequeñas con un pronunciado polimorfismo y con pleomorfismo nuclear. A veces la presencia de células gigantes multinucleadas puede inducir a confusión con la enfermedad de Hodgkin. En la sangre periférica es frecuente observar células con núcleos hiperlobados (células «en hoja de trébol» o «en flor»). La infiltración medular es difusa y puede ser escasa o marcada.

Ag. T-asociados + (CD2,3,5+), pero CD7-. Muchos y CD25+, aunque se han descrito casos raros CD8+.

Inmunofenotipo.

casos son

CD4+

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Genética. Existen reagrupamientos clonales de los genes del receptor de las células T; asimismo, existe integración clonal del genoma del virus HTLV1 en todos los casos. Clínica.

La mayoría de los pacientes son adultos y presentan anti-

cuerpos focos frentedel al Caribe. HTLV1.En Lalos enfermedad es endémica en casos Japónmuy y en algunos países occidentales se ven esporádicos. La forma clínica más común es la «aguda», en la que existe una gran leucocitosis, hepato-esplenomegalia, hipercalcemia y lesiones óseas líticas. Existen casos raros en los que la presentación es ganglionar, sin leucemia asociada. En la forma aguda el curso es muy agresivo y la supervivencia es inferior al año. Existen también formas «crónicas», con escasa leucocitosis y de curso muy indolente. 8.26. Linfoma T anaplásico de cél ulas grandes, sistémico Equivalencias. Rappaport: L. Histiocítico Difuso. Kiel: L. Anaplásico de Células Grandes (Tipos T y Nulo). Working Formulation: L. Difuso de Células Grandes , L. Inmunoblástico.

Morfología. El tumor está compuesto por células blásticas grandes con núcleos pleomórficos (a menudo con forma de herradura), o con varios núcleos con múltiples nucléolos (lo más frecuente) o con nucléolo único prominente. Las células multinucleadas pueden parecerse a las células de Reed-Sternberg. Las células neoplásicas son generalmente mucho mayores que las de los linfomas de células grandes, con citoplasmas más amplios. Las células crecen con un patrón cohesivo y, a menudo, afectan predominantemente a los senos del ganglio linfático y muchas veces a tejidos extraganglionares, como partes blandas, hueso y piel. Hay una mezcla variable de granulocitos y macrófagos. Se han descrito dos variantes del L. Anaplásico: La variante linfohistiocitaria [177] (denominada L. Linfohistiocítico en la Clasificación de Kiel) en las que predominan los histiocitos reactivos y en las que las células neoplásicas son de menor tamaño; y la variante de células pequeñas. El Linfoma Anaplásico de células Grandes (CD30+ o Ki1+) pueden expresar antígenos T, no expresar marcadores T ni B (fenotipo Nulo) y existen casos que expresan antígenos B. Los casos de srcen B se deben incluir como variantes del L. Difuso de Células Grandes B. Los casos T o Nulos, aunque es probable que representen diferentes expresiones anti-

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génicas de una misma enfermedad, no puede descartarse que se trate de entidades diferentes. Las células tumorales son CD30+; CD45+/-; CD25+/-; CD15-/+; CD3-/+; CD43-/+; CD45RO-/+; CD68-; Lisozima-.

Inmunofenotipo.

EMA+;

TIA1+;

Genética. Pueden presentar la t(2;5)(p23;q35). El 50-60% de los casos tienen reagrupamientos de los genes del receptor de las células T. Clínica. Es una enfermedad poco frecuente, aunque se diagnostica cada vez más a menudo. Se presentan casos en todas las edades. Muchos casos son de presentación ex novo, aunque en otros hay historia previa de otros linfomas, incluyendo Micosis Fungoide y Enfermedad de Hodgkin. La forma sistémica ocurre en niños y adultos con una curva bimodal, cursa con afectación ganglionar y extraganglionar (incluyendo la piel, pero no sólo ésta) y es clínicamente similar a otros linfomas de células grandes, con curso agresivo pero altamente curable con tratamiento agresivo; pueden existir recaídas tardías [178-183].

8.27. Linfoma T cutáneo, anaplásico de células grandes

Reciben este nombre aquellos linfomas anaplásicos CD30+ con afectación exclusiva de la piel al diagnóstico y durante los primeros 6 meses que siguen a este. Morfología. Afectación nodular de la piel, sin epidermotropismo, por células morfológicamente similares a las de la forma sistémica. Inmunofenotipo.CD30+; CD4+; EMA-; CLA+, HECA-452+; ALK-; TIA1-/+. Genética.

No existen alteraciones características. Muy rara la t(2;5).

Clínica. La forma cutánea se da, sobre todo, en adultos y ancianos; su curso es indolente, incluso con aparentes remisiones espontáneas; en algunos casos existe progresión sistémica. El Linfoma T cutáneo anaplásico de células grandes puede representar un espectro continuo con la Papulomatosis Linfomatoide tipo A, que es una enfermedad recurrente de la piel caracterizada por pápulas que

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regresan espontáneamente y que histológicamente están formadas por un infiltrado T polimorfo de células grandes CD30+. BIBLIOGRAFÍA 1. Jaffe ES. Relationship of classification to biologic behavior of non-Hodgkin's lymphomas. Semin Oncol 1986; 13 (Supl. 5): 3-9. 2. Kaplan HS. First International Symposium on the Non-Hodgkin’s Lymphomata. Introduction. Br J Cancer 1975; 31 (Supl. II): vii-viii. 3. Jones SF, Butler JJ, Byrne GE, Coltman CA, Moon TE. Histopathologic review of lymphoma cases of Southwest Oncology Group. Cancer 1977; 39: 1071-1076. 4. Metter GE, Nathwani BN, Burke JS, Winberg CD, Mann RB, Barcos M, et al. Morphological subclassification of follicular lymphoma: variability of diagnoses among hematopathologists, a collaborative study between the Repository Center and Patholoy Panel for Lymphoma Clinical Studies. J Clin Oncol 1985; 3: 25-38. 5. Velez-García E, Durant J, Gams R, Bartolucci A. Results of a uniform histopathologic review system of lymphoma cases: a ten-year study from the Southeastern Cancer Study Group.Cancer 1983; 52: 675-679. 6. Ezdinli EZ, Costello W, Wasser LP, Lenhard RE, Berard CW, Hartsock R, et al. Eastern Cooperative Oncology Group experience with the Rappaport classification of non-Hodgkin’s lymphomas. Cancer 1979; 43: 544-550. 7. Armitage JO, Cheson BD. Interpretation of clinical trials in diffude largecell lymphoma. J Clin Oncol 1988; 6: 1335-1347. 8. Rappaport H. Tumors of the hematopoietic system. En: Atlas of Tumor Pathology, sect III, fascicle 8. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1966: 97-161. 9. Lukes RJ, Collins RD. Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer 1974; 34: 1488-1503. 10. Gerard-Marchant R, Hamlin I, Lennert K, Rilke F, Sta nsfeld AG, Van Unnik JAM. Classification of non Hodgkin’s lymphomas. Lancet 1974; 2: 406-408. 11. Lennert K, Stein H, Kaiserling E. Cytological and functional criteria the Br J Cancer classification of malignant lymphomata. 1975; 31 (Supl. II):for 29-43. 12. Dorfman RF. Classification of Non-Hodgkin’s lymphomas. Lancet 1974; 1295-1296. 13. Dorfman RF. Pathology of the non-Hodgkin’s lymphomas: new classifications. Cancer Treat Rep 1977; 61: 945-951. 14. Bennet MH, Farrer-Brown G, Henry K, Jelliffe AM. Classification of NonHodgkin’s Lymphomas. Lancet 1974; 2: 405-406.

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FACTORES PRONÓSTICO DE LOS LNH

1. CONS IDER ACIO NES G ENER ALES ACER CA DEL PRONÓSTICO

La emisión del Pronóstico, es decir, la predicción de la duración, curso y resultado de una enfermedad en un paciente determinado, es una parte esencial de la práctica médica. La heterogeneidad de las neoplasias humanas y su variabilidad en cuanto a historia natural y posibilidades terapéuticas, ha hecho del análisis de los factores pronóstico (FP), es decir, de aquellas variables que pueden aportar información y, por tanto, predecir el resultado terapéutico de los pacientes con cáncer, una herramienta de investigación importante. Aunque es imposible predecir con exactitud el curso de un paciente en particular, la descripción de subgrupos basados en estudios sobre un gran número de pacientes similares, es muy útil para identificar indicadores pronósticos que permitan inferir el riesgo de un caso concreto. La utilidad de un factor pronóstico será expresada en términos de Riesgo Relativo, que es la relación entre los eventos (por ejemplo: Respuesta al tratamiento, Muerte por la enfermedad...) que suceden entre los pacientes con un factor determinado y los que suceden en aquellos pacientes en los que dicho factor no está presente [1]. Solo observando como varía el curso de una enfermedad entre grupos de pacientes con características iniciales diferentes puede valorarse el mérito de cualquier variable con valor pronóstico potencial. La información obtenida de los estudios pronósticos puede tener importancia en varios sentidos [2, 3]:

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1.º Puede aportar datos sobre el mecanismo íntimo de la enfermedad, al revelar que algunas variables influyen en el curso de la enfermedad. 2.º Puede ser usada en la planificación de los estudios clínicos, para estratificar a los pacientes en grupos características pronósticas homogéneas. En particular, en los con ensayos aleatorizados en los que se comparan varios tratamientos diferentes, la distribución homogénea de los pacientes entre los grupos evitará sesgos entre los mismos. 3.º Puede facilitar la comparación de resultados terapéuticos entre grupos de pacientes con características pronósticas diferentes. 4.º Puede ayudar a la elección del tratamiento óptimo para un paciente concreto, al depender éste, en muchos casos, del grupo pronóstico al que pertenezca. 5.º Puede permitir acciones preventivas (p. ej., si se conoce que el tabaquismo es una conducta de riesgo, puede eliminarse este riesgo recomendando el abandono del hábito de fumar). Así, el conocimiento de los factores pronósticos de una neoplasia, y en particular de los LNH, permite la elaboración de clasificaciones por estadios y de Índices Pronósticos que confieren homogeneidad a las series de pacientes, a la hora de la comparación de resultados terapéuticos y facilita, en definitiva, la elección del tratamiento más adecuado para cada caso [4]. A partir de la década de los 70, ha existido un enorme interés en la comunidad científica por el estudio de los factores pronósticos de los LNH, como prototipo de enfermedad curable con tratamientos oncológicos, pero en la que todavía un gran número de pacientes fallecen a consecuencia de la enfermedad. Probablemente, los LNH sean las neoplasias humanas mejor y más ampliamente estudiadas en este sentido, aunque continúan existiendo aspectos de controversia y factores pronósticos de aparición reciente que precisan nuevos estudios para clarificar su utilidad real. Los factores pronósticos más estudiados en los LNH, pueden agruparse de diversos modos; en primer lugar por el tipo de FP en sí, y a

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continuación por el subgrupo de linfomas en los que han demostrado su utilidad. 2. TIPOS DE FACTORES PRONÓSTICOS

De un modo artificioso, podemos dividir los FP de los LNH considerados en su conjunto, en tres grandes grupos [3, 5]: aquellos dependientes de las características del tumor; aquellos dependientes de las características del paciente o de la respuesta del paciente frente al LNH; y aquellos dependientes del tratamiento administrado (tabla I). Entre los factores que dependen de la naturaleza íntima del propio LNH podemos distinguir: 1.º Las características biológicas del mismo (la «cualidad» del LNH): Subtipo Histológico; Inmunofenotipo; Alteraciones Citogenéticas; Actividad Proliferativa; Progresión Histológica; la capacidad de Progresión Tumoral (resistencia pleiotrópica, capacidad de invasión y diseminación) y, de modo indirecto, Síntomas B y nivel de LDH. 2.º La Carga Tumoral (la «cantidad» del LNH): Extensión de la Enfermedad y, por tanto, Estadio; existencia de masas abultadas («Bulky»); número de localizaciones afectas (ganglionares y extraganglionares); Localizaciones Especiales (Médula Ósea, Sistema Nervioso Central…); y, también de modo indirecto, LDH, Ácido Úrico y Síntomas B. Entre las características del paciente, existen algunas que son independientes del tumor (edad, enfermedades previas o comorbilidad) y otras que son el resultado de la interrelación del paciente y el tumor (Síntomas B, Estado general o funcional y, con ello, la capacidad de tolerancia a quimioterapias agresivas). Por último, en una enfermedad potencialmente curable, al menos en términos generales, el propio tratamiento y sus características tendrán una influencia decisiva en el pronóstico. Las variables más importantes serán: El Tipo y Combinación de Fármacos usados; las Dosis administradas y la Intensidad de Dosis alcanzada; la relación Eficacia/Seguridad del Tratamiento y la experiencia del centro donde sea tratado el paciente.

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TABLA I. Factores pronóstico de los LNH. • CARACTERÍSTICAS DEL TUMOR: — Características biológicas (Cualidad del Tumor): – Histología. – – – – –

Inmunofenotipo. Alteraciones moleculares. Alteraciones citogenéticas. Actividad proliferativa. Progresión histológica. Progresión tumoral: – Resistencia pleiotrópica a drogas. – Capacidad de invasión y diseminación. — Carga tumoral (Cantidad de Tumor): – Extensión de la enfermedad: – Estadio. – Número de localizaciones: Ganglionares. Extraganglionares – Masa abultada (“bulky”). Localizaciones – Médula Ósea. especiales: – S.N.C. – Otras. — LDH. — Beta2Microglobulina. — Ácido Úrico. • CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE: — INDEPENDIENTES DEL TUMOR: – Edad. – Comorbilidad-Enfermedades Preexistentes. — RELACIÓN TUMOR-PACIENTE: – Síntomas B. – Estado Funcional (ECOG). – Hemoglobina. Albúmina. • CARACTERÍSTICAS DEL TRATAMIENTO: — Tipo y combinación de fármacos. — Dosis de fármacos e intensidad de dosis. — Relación eficacia/toxicidad. — Experiencia del centro.

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3. CARACTERÍSTICAS DEP ENDIENTES DE L TUMO R 3.1. Subtipo His tológico

Actualmente existe un acuerdo unánime en considerar al subtipo histológico [4, 6-9]. como el factor pronóstico individual más importante de los LNH El patrón arquitectónico (folicular o difuso) y el aspecto citológico de las células que componen el LNH dividen a los linfomas en grupos de significado pronóstico claramente diferenciado. Independientemente de los problemas que, a lo largo de la historia, ha generado la nosotaxia de los LNH y que ya han sido comentados, pueden establecerse una serie de principios pronósticos generales aplicados a la histología: 1.º El patrón Folicular o Nodular confiere un buen pronóstico, independientemente de que sea exclusivo o mixto (folicular y difuso) [10, 11]. 2.º Los LNH c ompuestos ma yoritariamente por cé lulas grandes tienen un comportamiento más agresivo que los de células pequeñas (con las salvedades que señalamos a continuación) [12, 13]. 3.º Los Linfomas Linfoblásticos [14] y los Linfomas de Burkitt [15] tienen, por lo general, un comportamiento biológico particularmente agresivo. 4.º En los casos de Linfomas Compuestos [16] o en l os casos de linfomas con histologías divergentes [17, 18], el pronóstico estará relacionado por la forma histológica más agresiva de las presentes. 5.º Los distintos tipos histológicos pueden agruparse en grupos de riesgo con significado pronóstico, siguiendo diversos criterios [13, 19-22]. En este sentido, los expuestos por la Clasificación de Kiel [23] y por la Formulación de Trabajo [12] fueron pioneros y ejemplares. Del mismo modo, pueden establecerse grupos pronósticos en la Clasificación REAL/OMS [24].

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3.2. Inmunofenotipo 3.2.1. Linaje «T» o «B»

El estudio del fenotipo inmunológico de los LNH ha aportado una información para [25], la comprensión de la biología de los mismos en particularvaliosa de su srcen y ha introducido útiles criterios para su y, clasificación [26-29]. Sin embargo su valor pronóstico fue objeto de debate a lo largo de décadas. En los primeros trabajos, realizados sobre series pequeñas de pacientes, el fenotipo T, B o Nulo de los LNH demostró un escaso significado pronóstico. Se apuntaba, en todo caso, un pronóstico ligeramente peor en los casos T o Nulos frente a los B [30-32]; aunque otros trabajos no hallaban diferencias apreciables [33-37], considerando que el inmunofenotipo no añadía información pronóstica adicional a otros factores importantes como la histología. Sin embargo, la mejora en las técnicas de tipaje inmunológico y el estudio de series amplias de pacientes ha demostrado de manera concluyente el peor pronóstico que implica el fenotipo T frente al B, independientemente del tipo histológico [38-41]. 3.2.2. Otras características inmunofenotípicas

El fenotipo Ki-1+ (CD30), expresado por algunos linfomas anaplásicos, generalmente de srcen T, no confiere un pronóstico significativamente diferente del de los linfomas de células grandes en general [42], sino que es, incluso, un marcador de buen pronóstico [8-9, 43]. La expresión por las células tumorales de determinadas moléculas de adhesión celular (CAM) también reviste un significado pronóstico [44]. Así, la expresión de la molécula NCAM en los LNH de srcen T imprime un peor pronóstico [45]. Lo mismo ocurre con los LNH que expresan LAM-1 [46] o ICAM-1 [47]. La molécula de adhesión mejor estudiada ha sido LHR (lymphocyte Homing Receptor, CD44) y los casos que la expresan tienen un comportamiento especialmente agresivo y un mal pronóstico [48-53]. Otro aspecto biológico de importancia pronóstica y que puede ser estudiado por métodos inmunológicos es la expresión de los antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad HLA. Actualmente se conoce que los

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casos que no expresan HLA-DR son de peor pronóstico que aquellos que exhiben este antígeno [54-56]. Por último, la presencia de numerosos linfocitos T infiltrantes de tumor (TILs) indica, por el contrario, un buen pronóstico [57-59]. 3.3. Alteraciones Citogenéticas

Las anormalidades del material genético están presentes en la mayoría de los LNH, existiendo alteraciones citogenéticas específicas asociadas a determinados subtipos histológicos, como por ejemplo, la traslocación (8;14) típica del L. de Burkitt, o la traslocación (14;18) típica de los linfomas foliculares [60]. Algunas de estas alteraciones revisten un indudable valor pronóstico. Sin embargo, no está completamente aclarado si la información pronóstica que transmiten es independiente de otros factores [61]. Es evidente que la t(8;14) es indicadora de gravedad, pero se produce en un tipo de linfoma que per se reviste un grave pronóstico. Por contra, la t(14;18) indica un comportamiento indolente de la enfermedad y una esperable larga supervivencia, pero este dato se obtiene también únicamente con el patrón histológico folicular. Por otro lado, son muchas las alteraciones genéticas descritas y, por tanto, resulta difícil analizar su valor pronóstico individual [62]. En cualquier caso, si parece que la presencia de alteraciones cromosómicas clonales y el número de éstas, pueda ser un factor pronóstico independiente de la histología [63, 64]. Es decir, la ausencia de alteraciones en el cariotipo se asocia con una mejor respuesta al tratamiento y a una mejor supervivencia, en tanto que la presencia de varias anormalidades reviste un peor pronóstico [65, 66]. Sería prolijo reseñar todas las alteraciones citogenéticas descritas y su significado pronóstico. A modo de resumen, las alteraciones que implican un peor pronóstico serían: las alteraciones estructurales y monosomías del cromosoma 17, tanto en los linfomas foliculares [67] como difusos [68-69]; las alteraciones y monosomías del cromosoma 7 [68-69]; las duplicaciones del cromosoma 2 en los linfomas difusos [70]; las duplicaciones del cromosoma 3 en los linfomas foliculares [70]; las trisomías de los cromosomas 5, 6 y 18 en los linfomas de células grandes [71]; y las alteraciones en los cromosomas 1 [72, 73] y 6 [72]. Por el contrario, los reagrupamientos del gen bcl-2 no tienen significado pronóstico en los linfomas agresivos [74].

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3.4. Actividad Proliferativa

La tecnología de la Citometría de Flujo permite estudiar en profundidad la cinética de la actividad proliferativa de las neoplasias, y en particular de los LNH, y su relación con el pronóstico. Los parámetros más utilizados para valorar proliferativa mediante de estacélulas técnicaen son el contenido celularladeactividad ADN (Ploidía) y el porcentaje Fase-S («Labeling Index»). El denominado Índice Proliferativo o porcentaje de células en Fase-S del ciclo celular ha demostrado una excelente correlación pronóstica, independiente de otros conocidos factores como la histología o la extensión de la enfermedad. Aunque los valores varían entre los subtipos histológicos y son más bajos en los linfomas de bajo grado de malignidad que en los linfomas agresivos, puede decirse que aquellos LNH con más de un 5-10% de células en Fase-S tienen un pronóstico claramente peor que aquellos con Índices Proliferativos más bajos [75-84]. Por el contrario, el contenido de ADN y, por tanto, la Ploidía de las células neoplásicas, es decir, los casos con contenido genético aneuploide, diploide o tetraploide, no ha demostrado relación con la supervivencia [77, 79, 80, 85]. La actividad proliferativa celular ha sido estudiada por otros medios diferentes a la citometría de flujo, estableciendo también una buena correlación pronóstica. Así, los niveles celulares de actividad de diversos enzimas relacionados con el metabolismo de las bases púricas y pirimidínicas (ADA, PNP, TP, TK) guardan una relación inversa con el pronóstico [86]. Lo mismo ocurre con la expresión del antígeno de activación 4F2 (peor pronóstico) en los linfomas de bajo grado [87]. Otra medida de la fracción de crecimiento que ha demostrado su valor pronóstico es la actividad del anticuerpo monoclonal Ki-67, que reacciona con un antígeno nuclear de las células en proliferación. Su nivel de actividad se relaciona inversamente con el pronóstico [88-91]. 3.5. Progresión Histológica

La transformación histológica de los LNH, a lo largo de su evolución, hacia formas más agresivas (por ejemplo, un linfoma folicular que progresa hacia un linfoma difuso de células grandes) reviste un particular mal pronóstico. Es decir, el comportamiento de los linfomas de célula

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grande que aparecen en el curso de los linfomas de bajo grado es mucho más agresivo que el de los que aparecen de novo, independientemente del tratamiento (o no-tratamiento) recibido en la fase de linfoma indolente [92]. Sin embargo, no debe olvidarse que un pequeño porcentaje de éstos linfomas transformados puede alcanzar largas supervivencias [93]. 3.6. Extensión de la Enfermedad

La extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico, es decir, lo que podríamos denominar como «cantidad» de tumor presente, reviste, como en la mayoría de los tumores, una indudable importancia pronóstica en el caso de los LNH [22, 94]. Sin embargo, los criterios por los que puede definirse esta extensión son múltiples y, por lo general, arbitrarios, lo que ha motivado que en la bibliografía se encuentren diversas estimaciones de la extensión de la enfermedad. Para este fin puede usarse: A) El Estadio Ann Arbor, que da una información topográfica y anatómica, pero no tiene en cuenta la «cantidad» en sí de la enfermedad. B) El número de áreas ganglionares y extraganglionares afectas y su localización, que será una medida indirecta y aproximada de la extensión. C) La existencia de áreas ganglionares abultadas («Bulky»), que dará información sobre la cantidad de tumor. Sin embargo, el concepto «Bulky» es difícil de definir con precisión. En muchas ocasiones se ha definido como el tamaño en centímetros del diámetro mayor del área ganglionar más prominente; estableciendo un valor arbitrario, generalmente 5, 7 ó 10 cm, a partir del cual una masa era considerada «Bulky». Esto nos informa del tamaño de la mayor de las masas tumorales, pero no de la cantidad total de tumor presente. D) El concepto de «Carga Tumoral». Este concepto, definido únicamente en los trabajos del grupo del Hospital MD Anderson, tiene la ventaja de dar una idea global aproximativa de la cantidad total de tumor presente.

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3.6.1. Estadio Ann Arbor

Como se comenta en el Capítulo de Estadiación de los LNH, los Estadios Ann Arbor [95, 96] fueron definidos específicamente para la Enfermedad de Hodgkin aunque han sido usados ampliamente en los trabajos sobre LNH.suAunque esta clasificación imperfecta ser usada entralos LNH [97], valor pronóstico ha sidoesvalidado en lapara mayoría de los bajos sobre factores pronósticos [94, 98-100]. Es decir, es claro que los estadios I tienen mejor pronóstico que los IV; ahora bien, las diferencias entre los estadios I y II o entre los II y III o entre los III y IV no son en muchos estudios apreciables [101]. Así pues, su valor pronóstico es, en el mejor de los casos, relativo. 3.6.2. Número de áreas ganglionares afectas

El número total de regiones ganglionares afectadas por la enfermedad puede dar una idea más precisa de la extensión tumoral que el Estadio Ann Arbor. En los LNH la progresión de la enfermedad entre grupos ganglionares puede no ser ordenada (idea que recoge el Estadio Ann Arbor) y, por tanto parece lógico que el número de regiones afectas guarde relación con el pronóstico, como así ha sido demostrado en algunos trabajos [102], pero no en otros [103, 104]. 3.6.3. Localizacion de las areas ganglionares afectas

La influencia pronóstica de la localización de las regiones ganglionares afectas; es decir, si el hecho de estar o no afectadas unas regiones determinadas añade significado pronóstico, no ha sido estudiado con detenimiento. Se conoce, sin embargo, que la afectación mediastínica extensa en los linfomas de células grandes e indiferenciados es de mal pronóstico [105]. El grupo de trabajo del Hospital Memorial Sloan Kettering estudió la importancia pronóstica relativa de los lugares de afectación ganglionar, elaborando una escala («Level of Site Involvement») en la que la afectación retroperitoneal y/o mediastínica significaban un claro peor pronóstico. Estos hallazgos han sido corroborados en algún trabajo [106], pero no validados por otros [107].

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3.6.4. Tamaño de las áreas ganglionares afectas

Resulta obvio que el tamaño de las áreas tumorales es la mejor medida de la cantidad total de tumor presente. Sin embargo, su medición plantea múltiples problemas en la práctica. No todas las regiones ganglionares fácilmente en todosexisten sus diámetros con los medios de imagenson disponibles y, medibles además, cuando varias regiones afectas el margen de error puede ser muy alto, además de resultar una labor tediosa y, por tanto, poco práctica. Es por ello, que en la mayor parte de los estudios sobre factores pronósticos se ha introducido el concepto de «masa abultada» («bulky») o del tamaño del diámetro mayor de la mayor de las masas presentes. La presencia de masa «bulky» (definida arbitrariamente de modos diferentes: 5, 7, 10 cm…) se acompaña de un claro peor pronóstico [103, 106, 108-111]. Un problema añadido que plantea la definición en centímetros de la masa «Bulky» es su difícil aplicación a series retrospectivas e históricas de pacientes (sobre las que se realizan la mayor parte de estudios sobre factores pronósticos), ya que hasta el desarrollo de las modernas técnicas de diagnóstico por la imagen (la TC fundamentalmente) no era posible tener medidas directas de determinadas regiones ganglionares importantes, fundamentalmente mediastino, región intraabdominal y retroperitoneo. 3.6.5. Número de áreas extraganglionares afectas

La infiltración de órganos o tejidos no ganglionares es frecuente en el curso de los LNH. El significado pronóstico de la afectación extraganglionar ha sido extensamente estudiado, siendo el parámetro más usado en este sentido el número total de localizaciones extraganglionares de la enfermedad, que es uno de los factores individuales que mayor valor pronóstico demuestra, tanto en los linfomas agresivos [102, 106, 109, 110, 112-115], como en los foliculares [116, 117]. 3.6.6. Localizaciones específicas

Es conocido el mal pronóstico intrínseco que entraña la afectación de determinados órganos, como el hígado [108, 118], la médula ósea [119], el sistema nervioso central [120-122], la pleura, la piel o los testículos [3].

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La afectación de médula ósea, por su frecuencia y fácil biopsia ha sido bien estudiada. Es mucho más frecuente entre los linfomas de baja malignidad y en ellos reviste en general menor importancia pronóstica que en los linfomas agresivos [123, 124]. Tanto el patrón de infiltración medular (nodular, difuso, intersticial, paratrabecular y mixto) como el porcentaje de invasión trascendencia pronóstica para el patrón nodular yparecen para latener infiltración escasa; peor para el(mejor patrón difuso o intersticial y la infiltración masiva) [125, 126]. Asimismo, en los linfomas de célula grande, la discordancia entre la imagen histológica del ganglio linfático (células grandes) y de la médula ósea (células pequeñas), que puede observarse en un 40% de los casos, reviste mejor pronóstico que la presencia en la médula de una invasión por células grandes [124, 127]. La presencia de células linfomatosas en la sangre periférica, esto es, la leucemización del LNH, es un hecho relativamente frecuente. Su significado guarda una estrecha relación con el tipo histológico del LNH. Así, en los linfomas agresivos es de un indudable mal pronóstico [128, 129], en tanto que en los linfomas foliculares no parece afectar a la supervivencia [129, 130]. 3.6.7. Carga tumoral

Entre los parámetros que miden la extensión de la enfermedad, los que han demostrado una mejor correlación con el pronóstico de los pacientes han sido la presencia de masas abultadas y el número de regiones extraganglionares afectas. Partiendo de estas variables, el grupo de trabajo del Hospital MD Anderson desarrolló el concepto de «Carga Tumoral», con el que se resumía de algún modo la cantidad total de tumor presente [131]. La carga tumoral de un paciente concreto se calcula a partir de dos elementos, el número de regiones ganglionares «extensas» y el número de localizaciones extraganglionares. El término «regiones ganglionares extensas» es un modo peculiar y muy perspicaz de definir las masas «Bulky» sin necesidad de recurrir en muchos casos a la medida en centímetros, lo que lo hace particularmente útil para los estudios retrospectivos de series antiguas de pacientes [131, 132] (tabla II). La Carga Tumoral, en su definición srcinal, podía adoptar dos valores, CARGA TUMORAL ALTA o BAJA [131], pero en un trabajo poste-

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TABLA II. Criterios de afectación ganglionar extensa (MDA). Lugar

Criterio

Anillo de Waldeyer

Tumor T3-T4 (TNM)

Gangliosperiféricos

Masa>7cm

Mediastino

Cualquierafectación mediastínica (visible en Rx de tórax)

Abdomen

Cualquier masa palpable desplazamiento de órganos afectación paraaórtica + pélvica simultáneas Masa medible > 7 cm.

rior fueron ampliados a tres, CARGA TUMORAL ALTA, INTERMEDIA o BAJA (fig. 1) [133]. El concepto de Carga Tumoral del MDA ha sido criticado atendiendo a la supuesta dificultad práctica de su manejo [134]; sin embargo, en otras publicaciones sobre FP (distintas a las del grupo del MD Anderson) se ha utilizado con facilidad y se ha revalidado su profundo significado pronóstico [135]. 3.7. Otras variables dependientes del Tumor

Existen otras variables supuestamente dependientes del tumor (de modo directo o indirecto) y presentes en el momento del diagnóstico que han sido estudiadas desde el punto de vista de su significado pronóstico. Entre ellas, podemos destacar las alteraciones en los Parámetros Bioquímicos. Los datos de la bioquímica sanguínea mejor estudiados en el caso de los LNH son la LDH (Enzima Láctico-Deshidrogenasa), la Cupremia y los valores de la Beta-2-Microglobulina. En los últimos años se está prestando un interés creciente a los valores plasmáticos de citocinas, que también parecen aportar información pronóstica.

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CARGA TUMORAL (MD ANDERSON)

N.º ÁREAS NODALES EXTENSAS

S E L A D O N A R T X E S A E R Á E D º. N

0 0 -1

1

>1

INTERM. BAJA

2 ALTA

>2

Fig. 1.— Carga tumoral (MD Anderson). 3.7.1. LDH

El valor plasmático de la LDH es uno de los factores individuales que mayor información pronóstica aporta en los LNH. Su importancia fue reconocida en primer lugar por los trabajos de Ferraris y cols. [136] y Schneider y cols. [137] y ha sido extensamente corroborada en la práctica totalidad de los estudios sobre factores pronósticos, tanto en linfomas foliculares [116, 117] como en linfomas agresivos [104, 133]; hasta el punto de ser considerada como un dato imprescindible para definir el pronóstico de un paciente con LNH [4, 7, 94, 138, 139]. Si bien en algunos tipos específicos de LNH, como el L. de Burkitt, los niveles plasmáticos de LDH guardan una relación directa con el volumen total de la masa tumoral [140], en la mayoría de los linfomas, la tasa de LDH es heterogénea con respecto a la masa tumoral y parece depender directamente de su producción por parte de las células tumorales. Las poblaciones celulares en rápida proliferación dependen en gran medida de los mecanismos glucolíticos para la obtención de energía, con el consecuente alto requerimiento de LDHpara regenerar NAD a partir de NADH

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y así mantener una glucólisis continuada. De ese modo, la LDH se comporta como un marcador de actividad proliferativa y los LNH con LDH elevada muestran un comportamiento más agresivo [137].

3.7.2. Beta-2-Microglobulina

La Beta-2-Microglobulina (B2MG) es un polipéptido de bajo peso molecular considerado como la cadena ligera de la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) clase I. Se encuentra en la membrana celular y el recambio de estas membranas constituye la mayor fuente de B2MG presente en la sangre y los fluidos corporales. Se encuentra elevada en una amplia variedad de tumores humanos y ha demostrado una buena correlación pronóstica en el Mieloma Múltiple. Su valor pronóstico en los LNH ha sido extensamente demostrado desde los trabajos iniciales de Cassuto y cols. [141] y de Amlot y Adinolfi [142, 143], al guardar una estrecha correlación con la masa tumoral presente [144]. Esta importancia pronóstica se ha establecido tanto en los LNH agresivos [145, 146] como en los de baja malignidad [147]. Además, la B2MG puede ser útil como marcador de seguimiento al ser capaz de detectar precozmente las recaídas [148]. Sin duda, la B2MG es uno de los parámetros que mayor interés ha demostrado en los últimos año [149]. 3.7.3. Cupremia

Desde la década de los 60 se conoce la frecuente elevación del Cobre plasmático con relación a diversos tumores malignos y en particular en la Enfermedad de Hodgkin, las leucemias y los LNH. En general, se ha postulado la existencia de una relación directa entre la cupremia y la masa tumoral global (tasas más elevadas en estadios avanzados) y una buena correlación con la actividad tumoral (disminución del Cu tras el tratamiento eficaz y elevación en la recidiva) [150-161]. El mecanismo por el cual se eleva la cupremia en los pacientes con neoplasias no ha sido completamente aclarado. Se ha sugerido una disminución del catabolismo de la ceruloplasmina como causa del mismo. Debido a la elevada producción por las células tumorales del enzima Sialyltransferasa, se produce un aumento del ácido siálico en el suero y por tanto una mayor dificultad para la dessialización de la ceruloplasmi-

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na, condición necesaria para su metabolización [162]. A su vez, la Ceruloplasmina sérica también se comporta como un marcador tumoral inespecífico en muchas neoplasias [163]. Así pues, la cupremia parece actuar como un excelente marcador tumoral en la Enfermedad de Hodgkin y los LNH, por lo que resulta sorprendente que el interés por su estudio desapareciera literatura en los años 80, salvo en revisiones bibliográficas [164], ydesulaposible papel como indicador pronóstico no haya sido explorado y contrastado en los trabajos de los últimos años. 3.7.4. Citocinas plasmáticas

Los niveles plasmáticos de varias citocinas, determinadas en el momento del diagnóstico, también parecen aportar una información pronóstica complementaria e independiente. Si bien se precisan de más estudios para precisar su valor, éste ha sido apuntado en el caso de los niveles plasmáticos de Interleukina-6 [165], cuya elevación indica un mal pronóstico. Lo mismo ocurre con los niveles elevados del Factor de Necrosis Tumoral [166-167]. Los niveles de Interleukina-10 han demostrado su valor pronóstico en algunos estudios [168], pero no en otros [169]. El significado pronóstico es menos claro para los niveles del receptor soluble de la Interleukina -2 -sIL-2r- [170], aunque éstos puede ser un indicador de la masa tumoral y, por tanto, aportar información pronóstica indirecta [171]. Por último, los pacientes con LNH y niveles altos en suero del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF) tienen una supervivencia menor que aquellos con niveles medios del VEGF [172]. 3.7.5. Otros Marcadores: CA125

El antígeno carbohidratado 125 (CA125) es una glicoproteína que se expresa en los tumores epiteliales de ovario y que se usa con buenos resultados como marcador tumoral en el cáncer de ovario. Recientemente se ha descubierto que más de un 40% de los pacientes con LNH de cualquier histología tienen niveles elevados de CA125 y que en éstos la supervivencia es más corta [173, 174], por lo que puede ser un nuevo marcador de utilidad en los LNH.

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4. CARACTERÍSTICAS DEPE NDIENTES DEL PACIE NTE

Existen una serie de factores que presenta el paciente en el momento del diagnóstico y que pueden tener una influencia decisiva en el pronóstico. La inclusión de uno u otro factor como dependiente del paciente o de la enfermedad resulta,aquellos en muchos casos, artificial, pues es posible separar por completo que son independientes de no aquellos que son generados indirectamente por el tumor. Tal es el caso de la edad (la incidencia de los LNH muestra variaciones con la edad), el Estado General medido según la escala OMS/ECOG (es evidente que la enfermedad es la causa última del deterioro general del paciente), la Competencia Inmunológica del Paciente o sus antecedentes patológicos. 4.1. Edad

La importancia de la edad en la supervivencia de los pacientes con LNH ha sido objeto de controversia. Considerada como factor aislado, no demostró significado pronóstico en algunos estudios [108, 112, 175, 176] y si en otros [113, 117]. Casi con toda seguridad, el peor pronóstico de los ancianos se debe en mayor medida a la elevada toxicidad de los tratamientos quimioterápicos en los grupos de edad avanzada y a la necesidad, por tanto, de recurrir a reducciones importantes de las dosis de fármacos empleados, más que a diferencias reales en la naturaleza de los LNH de esos grupos de edad [178-180]. Cuando la edad se ha estudiado en conjunción con otros factores pronósticos, las conclusiones siguen siendo divergentes. Para algunos, en los linfomas agresivos, la edad constituye un importante factor pronóstico independiente [102, 104, 114, 181-183], mientras que para otros, cuando se ajusta el estudio en función de otros parámetros, la edad no influye de manera significativa en el pronóstico [112, 132, 184]. En los linfomas foliculares encontramos la misma divergencia de resultados, existen estudios en los que la edad es un factor muy determinante del pronóstico [185-188], mientras en otros se niega esta importancia [116, 117, 189]. A pesar de la diferencia de resultados que se encuentra en la bibliografía, la tendencia mayoritaria actual y las conclusiones de las reuniones de consenso, apuntan a considerar la edad como uno de los factores pronóstico independientes más importante [3, 4, 7, 22, 94, 138, 139].

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4.2. Estado General/Funcional

La capacidad funcional («Performance Status») o estado general de los pacientes, generalmente medido con la escala OMS/Zubrod, parece lógico que guarde relación con el pronóstico de la enfermedad, al ser una medida de A lapesar repercusión aquella causa en general del paciente. de ello, que su valor pronóstico nolahasituación sido contemplado en muchos estudios, quizá debido a la dificultad que entraña conseguir este dato en las revisiones retrospectivas. Cuando ha sido analizada, la capacidad funcional ha sido uno de los factores con mayor influencia pronóstica independiente. Destacan en este sentido los trabajos de la U. de Vancouver [102], de la U. de Roma [106], del Hospital Dana Farber [112], del grupo GELA [114] y del SWOG [190]. 4.3. Síntomas «B»

Los llamados Síntomas B (Fiebre, Sudoración Nocturna y Pérdida de Peso), clásicamente asociados a las neoplasias del sistema linfoide, han demostrado un indudable valor pronóstico en la Enfermedad de Hodgkin, [95, 96]. Su papel en los LNH ha sido, sin embargo, controvertido. Si bien la mayor parte de estudios han demostrado su utilidad tanto en linfomas agresivos [101, 102, 106-114] como en linfomas foliculares [116, 185-189], otros no han podido demostrar significado pronóstico alguno [103, 104, 117, 188,191-194]. Parece ser que la pérdida de peso es el factor fundamental y por ello algunos autores recomiendan abandonar el concepto de Síntomas «B» en los LNH y considerar únicamente la pérdida de peso [3]. 4.4. Alteraciones Hematológicas

Los valores del recuento de células de la sangre periférica y sus alteraciones han demostrado escaso valor pronóstico en ausencia de infiltración medular. Sin embargo, cuando existe afectación comprobada de la médula ósea, la presencia de anemia, leucopenia o trombocitopenia confieren un mal pronóstico [195]. La anemia, como manifestación del organismo ante una enfermedad crónica y aun en ausencia de infiltración medular, puede empeorar el pronóstico [101, 196-198]. Por último, la

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anemia hemolítica no es excepcional en los pacientes con LNH y supone un pronóstico adverso [199]. 4.5. Albuminemia

Las cifras de albúmina en plasma son un buen reflejo de la afectación general del paciente por el tumor y, en este sentido, está bien establecido que los pacientes con hipoalbuminemia al diagnóstico tienen un pronóstico claramente peor que aquellos con cifras normales de albúmina [114, 200]. 4.6. Raza

La influencia de la raza en el pronóstico de los LNH ha sido escasamente estudiada, principalmente porque resulta muy difícil independizarla de otros factores, como el nivel socioeconómico, que pueden influir en el retraso diagnóstico y la calidad de la asistencia recibida. Los datos preliminares disponibles, en estudios sobre población americana, parecen indicar una mayor incidencia de LNH de histologías agresivas y en estadios más avanzados entre los pacientes de raza hispánica frente a otras razas (blancos, negros u orientales) [201]. 4.7. Competencia Inmunológica

Las situaciones patológicas que comprometen la capacidad de defensa inmunológica pueden ser causa del desarrollo de LNH; además, los LNH que se desarrollan en estos pacientes siguen un curso más agresivo y su pronóstico acostumbra a ser peor que el de los LNH de pacientes inmunocompetentes [202-207]. En relación con esta situación, se ha estudiado el papel que la competencia inmunológica del paciente (número de linfocitos, Inmunoglobulinas e Inmunoelectroforesis y pruebas de sensibilidad cutánea) tiene en el curso de los LNH. En general, se detectan mayores alteraciones inmunes en los pacientes con linfomas difusos que en los que presentan linfomas foliculares, aunque su significado pronóstico no está completamente aclarado [208, 209].

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La aparición del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) vino relacionada desde la descripción de los primeros casos a un aumento de los LNH de histologías agresivas e inmunofenotipo B asociados a dicho síndrome. Los LNH que aparecen en el curso del SIDA se caracterizan en general por su especial agresividad y su peor supervivencia. En los mismos, la afectación del estado general,pronósticos la invasión especialmente de la médula ósea y el diagnóstico previo de SIDA son factores adversos [210]. 5. FACTORES DEPE NDIENTES DEL TRA TAMIENTO

Los LNH deben ser considerados, globalmente, neoplasias potencialmente curables con los tratamientos oncológicos actuales. La respuesta antitumoral que se obtiene con los mismos será decisiva para conseguir el objetivo de la curación o, al menos, de una larga supervivencia libre de enfermedad. Es por ello que las características del tratamiento administrado influirán de manera notable en la calidad de la respuesta obtenida y, por ende, en la supervivencia de los pacientes. 5.1. Tipo y Com binación de F ármacos

La variable terapéutica más importante será la est rategia global elegida y, dada la importancia crucial del tratamiento quimioterápico, el esquema o combinación de fármacos usado. A modo de ejemplo, el empleo de combinaciones que incluyen antraciclinas supuso un cambio considerable en el pronóstico global de los linfomas agresivos. Los aspectos más importantes del tratamiento de los LNH serán discutidos en el capítulo de Tratamiento. 5.2. Intensidad de Dosis

Uno de los aspectos del tratamiento quimioterápico de mayor interés en los últimos años ha sido, sin duda, la Intensidad de la Dosis Administrada (IDA). Este concepto, que puede resumirse en la relación entre la dosis relativa de los fármacos administrados y el tiempo del tratamiento, puede tener una importancia pronóstica trascendental. Según la excelente revisión de DeVita y cols. [211], la IDA podría ser el factor pronóstico más importante de los relacionados con el tratamiento.

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La IDA, definida como la cantidad de droga por unidad de masa corporal y por unidad de tiempo, y cuya formulación más extendida es la de Hryniuk (mg/m2/semana) [212], no ha conseguido, sin embargo, demostrar en la práctica una importancia pronóstica incontestable. En aquellos estudios realizados de modo retrospectivo, la dosis recibida por los pacientes secontrario, mostrabalos como una variable de gran pronóstico 214]. Por el estudios prospectivos en valor los que investigó[213, deliberadamente el efecto de la IDA sobre la supervivencia de los pacientes no han demostrado esta relación, especialmente al ajustar la IDA a otros factores pronósticos conocidos [215-217]. A similares conclusiones llega el extenso meta-análisis de Meyer, Hryniuk y Goodyear [218]. La explicación más plausible para esta falta de significado pronóstico está en los defectos de la propia definición práctica del concepto, al no considerar adecuadamente las evidentes diferencias que existen entre la eficacia de distintas drogas, y a la supuesta existencia de una dosis mínima capaz de alcanzar óptimos resultados, y superada la cual los cambios modestos en la IDA no se traducen en resultados diferentes [139]. En este sentido, es muy posible que el número de fármacos sea mucho menos importante que la IDA de algunos de ellos (Ciclofosfamida y Adriamicina, en el caso de los LNH agresivos)[3]. Así pues, parece que la IDA, como concepto, puede ser una variable importante para el resultado terapéutico, pero se necesita de una mejor definición de la misma para su aplicación práctica [219, 220]. Por otro lado, es probable que los incrementos discretos de la IDA, como los conseguidos con los esquemas usados en las últimas décadas , no consigan afectar de manera significativa al número de respuestas ni a la supervivencia y que sean necesarios grandes incrementos de la misma, como los conseguidos con la quimioterapia de intensificación con soporte de progenitores hematopoyéticos, para apreciar diferencias en los resultados clínicos [221]. En tanto no se disponga de respuestas definitivas a estas cuestiones, parece sensato recomendar el empleo de los medios terapéuticos actuales —los factores estimulantes de las colonias de granulocitos o de granulocitos y macrófagos— para mantener en lo posible la disciplina terapéutica y la IDA planeada, en aquellos pacientes que presenten problemas de tolerancia a la quimioterapia convencional [221]. 5.3. Experiencia del ce ntro

El tratamiento de los LNH no sólo consiste en la administración regular de esquemas de quimioterapia de reconocida utilidad. La enorme

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variedad de tipos histológicos y de formas de presentación clínica hace que sea necesaria una amplia experiencia profesional para orientar de modo correcto la estrategia terapéutica de un paciente concreto. Además, los pacientes con LNH presentan, tanto por su enfermedad como por los tratamientos agresivos a los que se ven sometidos, múltiples complicaciones lo largo de sulaevolución, cruciales lossetratamientos de soporte.a Por todo ello, experienciasiendo del centro donde trate el paciente tendrá una importancia capital en su pronóstico, extremo éste que no siempre puede reflejarse en la bibliografía, al predominar las series publicadas por centros de gran experiencia. Por utilizar una expresión coloquial, podemos decir que «administrar CHOP es muy fácil, pero tratar linfomas es muy difícil». Así pues, debe recordarse con firmeza la necesidad de remitir a los enfermos con LNH a centros de referencia con gran experiencia acumulada y cuyos resultados terapéuticos hayan sido contrastados. 6. FACTORES PRON ÓSTICOS RELAC IONADOS CON LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Es evidente que la respuesta conseguida con el tratamiento administrado es un evento de extraordinaria importancia en la evolución de los pacientes con LNH. Por otro lado todavía es frecuente encontrar estudios sobre factores pronósticos para la supervivencia en los que la respuesta al tratamiento aparece como una de las variables dependientes estudiadas. A este respecto es necesario recordar que esta práctica incurre en un grave error metodológico, y ello por tres razones [2, 222, 223]: 1.ª La respuesta no puede considerarse como un factor pronóstico cuando todavía no se ha producido. Es pues erróneo evaluar su importancia cuando todavía no ha acontecido, ya que la respuesta sólo se conoce cuando ya se ha administrado el tratamiento. Además, los métodos estadísticos de análisis multivariante son modelos puramente matemáticos que no pueden discriminar la «cualidad» de los diferentes factores que analizan. Al incluir en dichos modelos un dato como la respuesta al tratamiento, que tiene un gran «peso» estadístico, puede ocurrir que factores iniciales importantes pierdan poder estadístico y no sean seleccionados como variables pronósticas por el modelo.

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2.ª Al comparar la supervivencia entre los pacientes que responden y los que no responden, los fallecimientos precoces suelen incluirse en el grupo de los no respondedores. Ello puede crear un sesgo, pues hay pacientes que fallecen sin haber tenido posibilidad de responder. 3.ª nóstico La consideración de la respuesta al atratamiento comoterapéutica factor prolleva, en muchas ocasiones, atribuir a dicha el beneficio de la supervivencia. Ello puede ser una falacia, ya que puede ocurrir que se seleccionen pacientes que en cualquier caso habrían tenido una mejor evolución. En resumen, la respuesta analizada con la metodología del estudio de los FP sólo puede utilizarse para extraer conclusiones sobre pacientes ya tratados, y, por ello, este dato no puede ayudar a la toma de decisiones terapéuticas iniciales, que es el objetivo final de todo análisis de FP. Hechas estas precisiones, el estudio de la respuesta puede aportar información importante acerca de la quimiosensibilidad de un paciente concreto y, por ende, de sus expectativas de curación o de una larga supervivencia y puede ayudar a planificar acciones terapéuticas de rescate o de segunda línea [139]. La primera comunicación sobre el mal pronóstico de los pacientes que no obtenían una respuesta completa (RC) con la primera línea de tratamiento administrada fue publicada por el grupo de DeVita y cols. [224]. Desde entonces, múltiples trabajos han demostrado que los enfermos que sólo alcanzan una respuesta parcial (RP) tienen una corta supervivencia [175, 225, 226]. Por otra parte, la rapidez en alcanzar la RC también parece tener importancia en el pronóstico final de los enfermos. Aquellos pacientes que consiguen alcanzar una RC en menos de 4 ciclos de tratamiento tienen una expectativa de curación claramente superior a la de los «lentos respondedores» [106, 139, 197, 227, 228]. 7. VARIACIÓN DEL VALOR PRONÓSTICO A LO LARGO DEL TIE MPO En la gran mayoría de los estudios sobre factores pronóstico, se analiza la influencia que determinadas variables tienen sobre la evolución de los pacientes en un tiempo determinado (al año, a los 5 años, a los 10 años, etc.). Sin embargo son pocos los trabajos en los que se ha investigado la evolución temporal del valor pronóstico de aquellos factores. En

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este sentido Mounier y cols. analizan 1.271 pacientes tratados homogéneamente con el esquema ACVBP del grupo GELA y establecen tres períodos temporales: Inducción (0-3 meses del diagnóstico); seguimiento a corto plazo (3 meses a 2 años) y seguimiento a largo plazo (de 2 a 10 años). En sus resultados se objetiva un pico de mortalidad durante la inducción, un riesgo porcentualmente elevado durante los dos primeros años y un riesgo de muerte bajo y estable (en torno al 3% anual) durante el seguimiento a largo plazo. Al analizar el valor predictivo de diversos factores pronóstico reconocidos, demuestran que durante la inducción, el único factor pronóstico independiente es el Estado General (PS) de los pacientes; durante el segundo período son el Estado General, la LDH y el Estadio (y por tanto el IPI); mientras que a largo plazo sólo el Estadio al diagnóstico retiene su valor pronóstico [229]. 8. FACTORES PRON ÓSTICOS ASOCI ADOS A TIPOS HISTOLÓGICOS ESPECÍFICOS

Los factores pronósticos que hemos revisado han demostrado su importancia y utilidad en la mayor parte de los LNH tanto agresivos como indolentes, pero fundamentalmente en las variedades difusasde células grandes, que son las más frecuentes y también las mejor estudiadas. En las otras formas histológicas de los LNH, los factores pronósticos han sido investigados en menor medida, si bien son aplicables, en términos generales, los factores generales comentados. Existe, sin embargo, bibliografía disponible sobre estudios realizados sobre tipos histológicos concretos. A modo de indicación, pueden citarse los estudios sobre L. Linfocíticos de Célula Pequeña [230, 231]; L. de células del Manto [231-238]; L. Foliculares [116, 117, 185, 189, 194, 239242]; L. Foliculares de Células Grandes [243-247]; L. Mediastínicos de células Grandes [248, 249]; L. Anaplásicos [250] ; L. Linfoblásticos [14, 251-254] y L. de Burkitt [253, 255]. 9. FACTORES PRO NÓSTICOS DE LO S LINFOMAS D E PRESENTACIÓN EXTRAGANGLIONAR

Los factores pronósticos que han sido pormenorizados anteriormente, son aplicables a los LNH en general, pero más específicamente, en los

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casos de presentación ganglionar. Sin embargo, los Linfomas Extraganglionares, aunque comparten la mayor parte de estos factores pronósticos, presentan, por su multiplicidad y sus especiales características, muy relacionadas con el órgano sobre el que se desarrollan, variables específicas con significado pronóstico [256]. Cuando se estudian en sumuy conjunto, los alinfomas extraganglionares tienen variables pronósticas similares las de los LNH de presentación ganglionar, tales como el subtipo histológico, la extensión de la enfermedad o la elevación de la LDH [257-264]; sin embargo, la localización o el órgano de srcen pueden marcar diferencias importantes en cuanto al pronóstico [256, 265]. 10. ÍNDICES PRONÓSTICOS

La gran heterogeneidad que, desde todos los puntos de vista, presentan los LNH ha dificultado sobremanera la existencia de un sistema de estadificación útil, internacionalmente aceptado y validado para los LNH. Por otra parte el avance producido en los conocimientos sobre sus factores pronósticos ha estimulado el desarrollo de ÍNDICES PRONÓSTICOS (IP). El objetivo de todo Índice Pronóstico es el de agrupar a los pacientes en grupos con factores de riesgo similares y crear un modelo predictivo por el cual se pueda inferir el riesgo relativo de un paciente concreto a partir de un número limitado de las variables presentes en el momento del diagnóstico. Las características ideales de un índice pronóstico serían su facilidad de manejo, esto es, que incluya pocas variables, que éstas estén presentes en todos los pacientes, que exija pocos cálculos, que sea fácil de recordar; y su reproducibilidad de unas series de pacientes a otras [1, 97, 139]. Muchos centros hospitalarios y grupos cooperativos de prestigio en el tratamiento de LNH han publicado sus propios Índices Pronósticos. En la mayor parte de los casos se basan en la experiencia de un solo centro y casi todos ellos se han desarrollado por un lado sobre pacientes con linfomas difusos de células grandes, y por otro sobre linfomas foliculares. La mayoría de ellos tienen en la actualidad un valor puramente histórico, al haber sido reemplazados en todo el mundo por el denominado Índice Pronóstico Internacional. Entre los IP diseñados para LNH agresivos, cabe destacar los del Princess Margaret Hospital [266], publicado en 1981 y probablemente el

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más antiguo; el del Dana Farber Cancer Institute [112], aparecido en 1986; el del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [104], publicado en 1986 y uno de los más complejos; los desarrollados por el grupo del M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute: MDA «Clínico» [131, 133] (basado en la carga tumoral y la LDH), MDA «Serológico» [145] (basado exclusivamente en los valores séricos LDH Beta2-Microglobulina) y «Tumor Score» [267] (a partir de losde datos de yEstadio, Síntomas B, masa Bulky y niveles de LDH y Beta-2-microglobulina); el de la University of British Columbia, Vancouver [102] y el del Groupe d’Etudes des Lymphomes Agressifs (GELA) [114]. También se diseñaron algunos IP para pacientes con linfoma folicular o de bajo grado de malignidad. Entre ellos, podemos citar el del Princess Margaret Hospital [185]; el del Scotland and Newcastle Lymphoma Group [188] y el del M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute para linfomas foliculares [117]. La mayoría de los índices pronósticos descritos adolecían del defecto, al menos teórico, de su falta de validación por grupos diferentes a los que los describieron y de que todavía no se disponía de resultados de su uso prospectivo. A este respecto, son muy interesantes los trabajos de Coiffier y Lepage [134] y de Bartlett, Kwak y Horning [268]. En el primero se evaluaron los índices del Dana Farber, MD Anderson y Memorial SKCC sobre 737 pacientes tratados por el grupo franco-belga GELA. Los resultados demuestran que todos discriminan grupos de riesgo diferentes, sin grandes diferencias entre ellos, pero son criticables al no contemplar factores importantes (tamaño tumoral en el caso del I.P Memorial SKCC; LDH en el caso del I.P. Dana Farber) o ser difíciles de aplicar en la práctica (I.P. MDA Clínico, en lo que respecta a la definición de «Carga Tumoral»). En el segundo estudio, más limitado pero prospectivo, los investigadores de la U. de Stanford utilizaron los I.P. de la U. de Vancouver, del GELA, del H. Dana Farber y el I.P. Internacional, llegando a similares conclusiones sobre la validez de los distintos I.P. 10.1. The International NHL Prognostic Factors Project

Este modelo predictivo, fruto de un ambicioso proyecto y desarrollado a partir de reuniones de consenso, se publicó en 1993 [269]. En esencia, se diseñó un índice pronóstico a partir del estudio de los factores pronósticos de una serie de 3.273 pacientes con linfomas de células gran-

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TABLA III. The International NHL Prognostic Factors Project. IPIGeneral. Variables:

Edad (< 60 años vs > 60 años). Estadio Ann Arbor (I-II vs III-IV). Nº de áreas extraganglionares (0-1 vs 2->2). Estado Generalvs(PS 0-1 vs > 2). LDH (Normal Anormal).

Asignando una puntuación 0-1 a cada variable de las descritas, se definen 4 grupos de riesgo: Bajoriesgo: Riesgo intermedio/bajo: Riesgo intermedio/alto: Alto riesgo:

Puntuación0-1 Puntuación 2 Puntuación 3 Puntuación 4-5

des. En dichouna estudio, factores asociados la supervivencia que demostraron mayorlos significación pronósticaa independiente fueron: Edad (< 60 años vs > 60 años); Estadio Ann Arbor (I-II vs III-IV); Nº de áreas extraganglionares afectas (0-1 vs. 2->2); Estado General (PS 0-1 vs > 2); y LDH (Normal vs Anormal). Asignando una puntuación 0-1 a cada variable de las descritas, se definen 4 grupos de riesgo (tabla III). En el mismo trabajo, se diseña un esquema similar, pero para pacientes menores de 60 años, en base a sólo tres parámetros [Edad (< 60 años vs > 60 años); Estadio Ann Arbor (I-II vs III-IV); y LDH (Normal vs Anormal)] (tabla IV). El I.P. Internacional, conocido en todo el mundo por el acrónimo inglés IPI («International Prognostic Index»), consiguió rápidamente una excelente aceptación internacional. Sus recomendaciones ya han sido validadas por un buen número de publicaciones [268, 270-272] y actualmente puede considerarse el mejor patrón de estadificación disponible para los LNH [3, 139]. Aunque el IPI fue diseñado para linfomas agresivos de células grandes, curiosamente su utilidad ha sido comprobada también al ser usado en la población de pacientes con linfomas de baja malignidad [272-275]; en pacientes con linfoma asociado al SIDA [276]; en linfomas gástricos [277]; e incluso en pacientes con linfoma en recaída [278].

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TABLA IV. IPI Ajustado a la edad. (Pacientes menores de 60 años.) Variables:

Estadio Ann Arbor (I-II vs III-IV). Estado General (PS 0-1 vs > 2). LDH (Normal vs Anormal).

Asignando una puntuación 0-1 a cada variable de las descritas, se definen 4 grupos de riesgo: Bajoriesgo: Riesgo intermedio/bajo: Riesgo intermedio/alto: Alto riesgo:

Puntuación0 Puntuación 1 Puntuación 2 Puntuación 3

11. INFORMACIÓN PRON ÓSTICA ES ENCIAL EN L A PRACTICA ASISTENCIAL

En el presente capítulo se han repasado muchos factores que tienen un valor pronóstico demostrado en los pacientes con LNH. Pero es indudable que en la práctica cotidiana necesitamos tomar decisiones sobre la base de un limitado número de variables que estén disponibles en todos los pacien-

TABLA V. Factores pronóstico válidos para todos los LNH. — — — — — — — — — — — —

Edad (mayor o menor a 60 años). Estado Funcional (ECOG 0-1 vs. >1). Síntomas B. Estadio (Localizado I-II vs Diseminado III-IV). Tamaño del Tumor (+/- 10 cm). Número de Localizaciones Extraganglionares. Invasión de Médula Ósea. Nivel de LDH (Normal vs. Elevada). Nivel de Beta-2-Microglobulina (+/- 3). Nivel de Albúmina (+/- 3,5). Tipo Histológico. Inmunofenotipo T o B.

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tes. Para ello, los factores pronóstico que podríamos considerar esenciales [3] para emitir un adecuado juicio pronóstico están recogidos en la tabla V. Los datos que nos aporta el IPI (Edad, Estado General, Estadio, Nº de localizaciones extraganglionares y LDH) son, sin duda, los más importantes, aunque el valor de la Beta-2-Microglobulina [279] y, probablemente, del inmunofenotipo [39] aportan información pronóstica adicional. BIBLIOGRAFÍA 1. Levine MN, Browman GP, Gent M, Roberts R, Goodyear M. When is a prognostic factor useful?: a guide for the perplexed. J Clin Oncol 1991; 9: 348-356. 2. Armitage P, Gehan EA. Statistical methods for the identification and use of prognostic factors. Int J Cancer 1974; 13: 16-36. 3. Coiffier B, Salles G, Bastion Y. Prognostic factors in non-Hodgkin’s lymphomas. En: Magrath I (edit.). The Non-Hodgkin’s Lymphomas. 2 nd Edition. Londres: Arnold; 1997: 739-768. 4. Pereira A, Montserrat E. Linfomas no hodgkinianos: interés de los factores pronósticos en las decisiones terapéuticas.Med Clin (Barc) 1988; 91: 172-174. 5. Ersboll J, Schultz HB. Non-Hodgkin’s lymphomas: recent concepts in classification and treatment. Eur J Haematol 1989; 42 (Supl. 48): 15-29. 6. Jaffe ES. Relationship of classification to biologic behavior of non-Hodgkin’s lymphomas. Semin Oncol 1986; 13 (Supl. 5): 3-9. 7. Shipp M. Prognostic factors in non-Hodgkin’s lymphoma. Current Opinions in Oncology 1992; 4: 856-862. 8. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1997; 89: 3909-3918. 9. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. J Clin Oncol 1998; 16: 2780-2795. 10. Warnke RA, Kim H, Fuks Z, Dorfman RF. The coexistence of nodular and diffuse patterns in nodular non-Hodgkin’s Lymphomas. Cancer 1977; 40: 1229-1233. 11. Schultz HB, Ersboll J, Hougaard P. Prognostic significance of architectural patterns in non-Hodgkin lymphomas. Scand J Haematol 1985; 35: 270-283. 12. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. National Cancer Institute sponsored study of classifications on Non-Hodgkin’s Lymphomas: summary and description of a working formulation for clinical usage. Cancer 1982; 49: 2112-2135.

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1. INTRODUCCIÓN Y DEFINICIONES

Tanto la Enfermedad de Hodgkin (EH), como los Linfomas No Hodgkinianos (LNH) suelen manifestarse clínicamente en forma de adenopatías de crecimiento progresivo y síntomas relacionados con las mismas, a veces asociados a síntomas sistémicos. Si bien en la EH son excepcionales los casos que se presentan como enfermedad exclusivamente extraganglionar, muchos LNH se diagnostican como Linfomas Extraganglionares. La mayor parte de la literatura sobre LNH establece una distinción inicial entre los denominados linfomas de presentación ganglionar y los linfomas de presentación extraganglionar, denominados con frecuencia con los anglicismos «linfomas nodales» y «linfomas extranodales». Esta división hace referencia a la forma predominante en la que los LNH se manifiestan en la clínica. Existen LNH que afectan sobre todo a los ganglios linfáticos y LNH que afectan de manera llamativa a órganos o tejidos no ganglionares. No existe una definición de consenso aceptada universalmente para estos términos, lo cual puede ser una fuente de confusión en la comparación de series de pacientes. En teoría, los linfomas extraganglionares serían aquellos que se srcinan en territorios que normalmente no contienen tejido linfoide —lugares extralinfáticos, según los definió la clasificación de Ann Arbor para la EH— [1], a los que generalmente se añaden los linfomas srcinados en tejidos linfoides extraganglionares, como el anillo de Waldeyer o las placas de Peyer intestinales [2]. En la práctica sin embargo, resulta imposible determinar en muchos casos cuál fue el lugar inicial en el que se srcinó el linfoma. Por ello el

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criterio de «lugar de srcen del LNH» resulta muy difícil de aplicar a los casos concretos y puede ser causa de sesgos de definición. En este sentido, la definición más extendida, y la más ecléctica, es la que propusieron los investigadores del NCI. Para ellos se define el sitio primario de presentación (ganglionar o extraganglionar) como el lugar en el que el fue advertido por primera vezen y que es el lugar la tumor enfermedad clínicamente detectable el momento del predominante diagnóstico [3].de En lo sucesivo, al hablar de linfomas ganglionares y extraganglionares, nos referiremos siempre a esta definición de los mismos. Si bien cualquier órgano puede ser afectado en el curso de un LNH, existen casos en los que la primera manifestación del mismo ocurre en una región extraganglionar. Como hemos comentado, es difícil identificar a los verdaderos linfomas de srcen extraganglionar primario, por lo que muchas series incluyen aquellos casos en los que la primera manifestación clínica fue en estas localizaciones, independientemente que, tras su adecuado estudio de extensión, correspondan a una enfermedad diseminada. En otros casos, se consideran extraganglionares los casos «aparentemente» srcinados en territorios no ganglionares y que se presentan en estadios iniciales (I-E y II-E de la Clasificación de Ann Arbor) [3, 4]. 2. MANIFESTACIONES CL ÍNICAS DE LO S LNH DE PRESENTACIÓN GANGLIONAR

La gran mayoría de los LNH ganglionares, que representan el 60-80% del total de los LNH, se manifiestan en forma de adenopatías indoloras. Las regiones ganglionares afectadas se localizan en el cuello y el mediastino con menos frecuencia que en la EH y más en otras áreas ganglionares, como axila, región inguinal, etc. En general, se observa una localización más «distal» de los ganglios afectos, a diferencia del predominio «central» de la EH [5-8] (tablas I y II). Otra diferencia con respecto a la EH es el patrón de diseminación de la enfermedad. Mientras en la EH se conoce su diseminación «ordenada y por contigüidad» de unos grupos ganglionares a otros [9], en los linfomas la diseminación no es ordenada, pudiendo existir afectación de grupos ganglionares muy distantes, sin demostrarse afectación de las estaciones ganglionares intermedias [5, 6, 10, 11]. Las manifestaciones sistémicas de la enfermedad, en particular los síntomas constitucionales, tradicionalmente llamados «Síntomas B»

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TABLA I. Áreas ganglionales afectas en el momento del diagnóstico. — Cervicales — Axilares — Inguinales

31-37% 20-21% 17-18%

— — — —

11-17% 5-6% 6-7% 2%

Ilíacas Mediastino Paraaórticas Bazo

como extrapolación de los criterios aplicados en la EH, es decir, pérdida de peso, fiebre y sudoración nocturna, son también menos frecuentes que en aquella, pero su incidencia es variable entre las series [5, 6, 12]. Los síntomas B son más frecuentes entre los LNH de arquitectura difusa. El

TABLA II. Lugares de afectación de la enfermedad en el momento de la presentación, en función del grado histológico. L u g ar

B a j o g r a do

Gradointermedio Altogrado

Ganglios Periféricos

Frecuente

Frecuente

Frecuente

Ganglios Abdominales

Frecuente

Menos frecuente

Menos frecuente

Mediastino

Frecuente

Menos frecuente

Menos frecuente

Médula Ósea

Frecuente

Menos frecuente

Frecuente

Hígado

Frecuente

Menosfrecuente

Frecuente

Bazo

Frecuente

Menosfrecuente

Menosfrecuente

Otras localizaciones Extraganglionares

Rara

Frecuente

Frecuente

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prurito, otro síntoma clásicamente asociado a las neoplasias linfoides, se observa solo ocasionalmente y sobre todo en linfomas difusos de células grandes y en linfomas de células T periféricas. Por último, pueden aparecer síntomas específicos relacionados con los órganos infiltrados, tales como dolor torácico, tos, síndrome de compresión de vena cava superior, disfagia, abdominal o lumbar, síndrome compresión medular, dolor óseo,dolor síntomas de afectación cerebral o, endemuy raras ocasiones, pueden presentar únicamente síntomas inespecíficos como astenia, anorexia o sintomatología anémica [13]. Los LNH también pueden presentarse, en raras ocasiones, en forma de metástasis de tumor indiferenciado de primario desconocido. En estos casos, el estudio inmunohistoquímico detallado, y el estudio genético si es necesario, son cruciales para conseguir un diagnóstico correcto [14, 15]. Por último, en algunos casos excepcionales, un cuadro de panmieloptisis producido por necrosis aguda de médula ósea puede preceder al diagnóstico del LNH [16-18]. En un porcentaje bajo, pero significativo, de casos (del orden del 3-4%) el LNH aparece como una segunda neoplasia. Esto es, el paciente tiene antecedentes de un tumor anterior. En estos linfomas predominan las formas con histología agresiva. Cuando el enfermo recibió quimioterapia o radioterapia para el tratamiento de la neoplasia anterior, el pronóstico del LNH es peor que en los LNH que aparecen como tumor primario. Sin embargo, si no recibió estos tratamientos, la supervivencia es similar [19]. 3. HISTORIA NATURAL DE LOS DISTINTOS TIPOS HISTOLÓGICOS

Como hemos señalado, la historia natural de los LNH estará fuertemente condicionada por el tipo histológico del mismo, por lo que es necesario estudiar separadamente el comportamiento clínico de los subtipos más frecuentes de LNH. Repasaremos el comportamiento clínico de las entidades nosológicas definidas por la clasificación REAL/OMS [20-22], sin olvidar que en las publicaciones anteriores a la misma los términos usados son diferentes (la mayoría están enunciados según la Formulación de Trabajo [23]) y que es necesario «traducirlos» a la nueva clasificación.

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3.1. L. Linfocítico de Célu las Pequeñas

El L. Linfocítico de Células Pequeñas, junto con la Leucemia Linfática Crónica (LLC), representa el 5-6% de los LNH. Ambas son formas clínicas de una misma enfermedad. En la primera predomina el cuadro adenopático enlala5ª segunda la expresión leucémica. Se diagnostican más comúnmenteyen y 6ª décadas de la vida. El motivo de consulta suele ser la presencia de adenopatías generalizadas no dolorosas, en ocasiones de varios años de evolución. A diferencia de la LLC el recuento sanguíneo es normal o revela sólo una discreta linfocitosis. Sin embargo, la médula ósea aparece infiltrada en la mayoría de los casos (75-95%). Son frecuentes el hallazgo de paraproteínas séricas e hipogammaglobulinemia [24-29]. El linfoma linfocítico de células pequeñas puede, en su evolución, transformarse en un linfoma agresivo, de tipo difuso de células grandes —Síndrome de Richter— [30]. Esta transformación es de muy mal pronóstico a corto plazo [31]. En su ausencia, los pacientes suelen tener una supervivencia prolongada, siendo sus complicaciones finales a largo plazo las derivadas de la invasión de la médula ósea, la inmunodeficiencia complicada con infecciones, el hiperesplenismo o la invasión hepática. A pesar de su buena respuesta inicial al tratamiento, las curvas de supervivencia nunca llegan a estabilizarse en una meseta, por lo que todos los pacientes acaban recayendo, no pudiendo hablarse por tanto de curaciones a largo plazo. 3.2. L. Folicular

Los linfomas foliculares, en su conjunto, son el segundo LNH más frecuente, con un 22% en la serie del The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project [32, 33]. Los diferentes grados citológicos no son siempre reproducibles, por lo que la clasificación REAL/OMS recomienda simplificar en dos grados a todos los casos (Grado I o con mayoría de células pequeñas y Grado II, en el que predominan las células grandes). Son excepcionales en los niños y adolescentes y raros en la 3ª y 4ª década. La mayor parte de los casos se presentan en adultos de más de 50 años y en ancianos. La manifestación clínica predominante es la presencia de adenopatías periféricas (cervicales, axilares, inguinales...) indoloras, de larga evolu-

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ción, frecuentemente años. No es infrecuente que el paciente refiera largos períodos en los que las adenopatías han crecido y regresado espontáneamente. Tampoco es raro el antecedente de una biopsia ganglionar realizada años atrás y que no aportó diagnóstico alguno. La afectación simétrica de los grupos ganglionares es habitual. Es frecuente la afectación y mediastínica, muy rara la presencia de grandes masas en elhiliar mediastino. Algunos pero pacientes presentan, sin embargo, grandes masas abdominales asintomáticas. Tras completar el estudio de extensión, se descubre una amplia diseminación del proceso en la mayor parte de los casos, con afectación de bazo (40%), hígado (50%) y médula ósea (60-70%). En contraste con los linfomas difusos, la afectación de otros órganos extraganglionares es muy rara. Muy pocos pacientes refieren sintomatología B. No existen anormalidades de laboratorio asociadas específicamente con los linfomas foliculares. El curso de la enfermedad puede ser muy variable. En algunos enfermos el curso es especialmente indolente, con largos períodos en los que las adenopatías crecen y decrecen sin necesitar tratamiento específico durante años —y en los que pueden observarse remisiones espontáneas de duración variable— [34]; hasta el punto que se ha apuntado la posible «benignidad» de estos tumores [35]. Otros, sin embargo, se presentan con enfermedad muy diseminada y de rápido crecimiento, precisando tratamiento a corto plazo debido a la afectación ganglionar o visceral masivas. Al igual que ocurre con los L. Linfocíticos de célula pequeña, puede producirse una conversión hacia formas histológicas más agresivas, generalmente L. Difusos de Células Grandes, siendo esta transformación, en general, de muy mal pronóstico [36-39]. El riesgo de conversión parece ser independiente del tipo de tratamiento (o no-tratamiento) efectuado. En las series de autopsias, la mayor parte de los casos (95%) presentan alguna evidencia de transformación [36, 40, 41]. Los pacientes tienen por lo general una supervivencia prologada, con medianas que pueden alcanzar incluso los 7-10 años. Tienen una alta tasa de respuestas a la quimioterapia, aunque las respuestas se suceden de recaídas sucesivas con un intervalo de tiempo cada vez menor [42]. A pesar de esta alta quimiosensibilidad, históricamente, ni la supervivencia global ni la supervivencia libre de enfermedad han podido ser modificadas sustancialmente desde hace más de 30 años, a pesar de haberse empleado diferentes estrategias terapéuticas. Esta situación puede cambiar en un futuro muy próximo si se confirman los buenos resultados preliminares del tratamiento combinado con quimioterapia y anticuerpos

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monoclonales. Por tanto, a excepción de los casos raros en los que la enfermedad se presenta muy localizada, virtualmente todos los enfermos fallecen de su neoplasia [8, 12, 43-47]. Los linfomas Foliculares de citología mixta (células pequeñas hendidas y células grandes) comparten la mayoría de las características generales de loscon linfomas foliculares. Los son de La edad avanzadade y se presentan estadios avanzados depacientes la enfermedad. infiltración la médula ósea es menos frecuente y, cuando sucede, suele ser por células pequeñas hendidas. Por el contrario es más común la presencia de grandes masas abdominales. Su comportamiento clínico parece ser algo más agresivo, con una supervivencia mediana en torno a 50 meses [8, 12, 43]. Al mismo tiempo, la supervivencia parece influirse por la calidad de la respuesta obtenida con el tratamiento [48-50], pudiendo obtenerse largas supervivencias libres de enfermedad [51, 52]. Las formas histológicas con predominio de células grandes (L. Folicular Grado II de la OMS; Linfoma Folicular de Células Grandes de la WF) son las menos frecuentes y su comportamiento clínico se asemeja en algunos aspectos al de los linfomas agresivos difusos. Presentan una menor frecuencia de infiltración hepática y de médula ósea; en la mayor parte de los casos se presentan en estadios avanzados y son frecuentes las grandes masas ganglionares y la afectación extranodal. La supervivencia mediana varía ampliamente entre las series (29 a 60 meses), pero en la mayoría de ellas se observa, cuando se aplican tratamientos agresivos, una meseta en las curvas de supervivencia —de porcentaje variable— que indica posibles curaciones a largo plazo, como ocurre en los linfomas agresivos [53-58]. Por ello y aunque sigue siendo objeto de debate, se ha recomendado su inclusión entre los linfomas agresivos del adulto o linfomas de grado intermedio (WF) y su tratamiento basado en quimioterapia agresiva de intención curativa [59]. 3.3. L. Ganglionar de Células B de la Zona Marginal

Esta entidad reconocida por la REAL/OMS se considera de bajo grado de malignidad. Anteriormente se encuentra en la bibliografía con el nombre de Linfoma Monocitoide B. Muchos pacientes se presentan en estadios localizados y es frecuente el antecedente de Síndrome de Sjögren. En los pocos casos publicados, parece obtenerse un alto índice de remisiones completas con el tratamiento, con potenciales largas supervivencias

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libres de enfermedad [60]. Al igual que otros LNH de bajo grado, puede transformarse hacia formas más agresivas. 3.4. Linfoma de células del Manto

Esta categoría de LNH, que no estaba contemplada en la WF y que se encuentra en la literatura de hace unos años bajo denominaciones diversas (L. Linfocítico Difuso de Diferenciación Intermedia, L. Centrocítico, L. de la Zona del Manto) [61-65] se caracteriza por afectar a pacientes mayores (edad media 60-65 años), con predominancia del sexo masculino, que presentan adenopatías generalizadas y frecuente —35-50%— (y a veces masiva) esplenomegalia. Se descubre hepatomegalia en un 20-30% de los casos. La mayor parte de los casos son estadios IV. Existe invasión de médula ósea en más del 75%; leucemización en más del 30%; afectación gastrointestinal en un 25%; invasión del sistema nervioso central en un 20% [66] elevación y de LDH o beta-2-microglobulina en más de la mitad de los casos. La supervivencia mediana global es aproximadamente de 3 ó 4 años; mayor en las formas nodulares y menor en las formas con un alto número de células blastoides. A diferencia de otros linfomas, la respuesta al tratamiento quimioterápico es pobre, con menos de un 50% de respuestas completas y las curvas de supervivencia no muestran curaciones a largo plazo en prácticamente ningún estudio. Por otro lado, no parece que los esquemas de QT que incluyen antraciclinas consigan mejores resultados, en términos generales, que los esquemas clásicos basados en agentes alquilantes. Por todo ello, los linfomas de células del manto siguen siendo uno de los LNH de más difícil tratamiento [67-79]. 3.5. Linfoma Difuso de Cé lulas Grandes B

Es el LNH más frecuente en todas las series y de su naturaleza agresiva da idea el hecho que la supervivencia es inferior al año en los pacientes que no reciben tratamiento. Puede presentarse a cualquier edad, sibien su incidencia aumenta progresivamente con la misma, con un pico máximo en torno a los 70 años. Aproximadamente un 40% de los casos se presentan como linfomas extraganglionares. De hecho, es la forma histológica más frecuente entre estos linfomas.

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Entre los casos de presentación ganglionar, una fracción del 25-40% se diagnostican en estadios iniciales (I y II) y el 60% restante son estadios avanzados (20% estadios III y 40% estadios IV). Presentan síntomas B el 30% de los pacientes y la afectación extraganglionar es muy frecuente a lo largo de su evolución. La invasión inicial de la médula ósea se da tan solo un 10-20% de los casos, pero en estos casos existe un elevado riesgo deenafectación simultánea o evolutiva del sistema nervioso central [80]. Los linfomas difusos de célula grande (LDCGB) en estadios avanzados fueron el primer subgrupo de linfomas en el que se comunicó su posible curabilidad por medio de combinaciones de agentes citostáticos [81, 82]. Desde entonces, gran parte del esfuerzo de la investigación clínica se ha dirigido a esta enfermedad y, por extensión, al resto de linfomas agresivos. En su comportamiento clínico y por tanto en su pronóstico influyen multitud de factores, que serán analizados en el capítulo correspondiente. Aunque comparte la heterogeneidad propia de todos los LNH, se trata de uno de los subgrupos mejor conocidos y estudiados y representa el paradigma de los linfomas agresivos curables [8, 12, 47, 49, 83, 84], con una supervivencia a los 5 años de en torno al 50% [33]. La histología, en los casos que recaen, suele ser similar a la inicial. Sin embargo, se han descrito casos de cambio histológico hacia formas de bajo grado de malignidad [85-87] e incluso hacia Enfermedad de Hodgkin [88, 89], siendo difícil determinar si son verdaderas recaídas o, más bien, segundas neoplasias. El subtipo inmunoblástico, llamado antiguamente Sarcoma Inmunoblástico, no presenta unas características clínicas o pronósticas claramente diferenciadas y aunque en la serie de la Formulación de Trabajo se apuntaba un peor pronóstico [23], esta diferencia no ha podido demostrarse en la mayoría de los estudios [90-92]. Por esta razón, los L. Inmunoblásticos, los L. Difusos de Células Grandes y los L. Difusos Mixtos aparecen en la clasificación REAL/OMS bajo el epígrafe común de Linfoma Difuso de Célula Grande B. El L. Inmunoblástico es la forma más común de linfoma asociado al SIDA [93, 94] y a otras formas de inmunodeficiencia [95, 96]. En este subgrupo, la mayor parte de los enfermos son adultos de entre 30 y 70 años y son más frecuentes en el sexo masculino. No es infrecuente el antecedente de enfermedades autoinmunes o síndromes linfoproliferativos. Muchos pacientes se presentan con enfermedad extraganglionar y es frecuente la invasión de la médula ósea. En los trabajos anteriores al desarrollo de la clasificación de la OMS, se encuentran series de pacientes con diagnóstico de L. Indiferenciado de

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Células Pequeñas No Hendidas (No Burkitt) [97], o L. Burkitt-like. Se trata de un grupo heterogéneo de linfomas de histología similar pero no idéntica al L. de Burkitt y su presentación y pronóstico tiene unas características intermedias entre el L. de Burkitt y los LDCGB, entre los que actualmente se incluyen. Los pacientes tienen una edad media de 57 años y la enfermedad suele afectar inicialmente a zonas ganglionares (adenopatías periféricas). Algo más de un 40% son estadios IV en el momento del diagnóstico. 3.6. Linfoma Linfoblástico

El L. Linfoblástico fue identificado como entidad propia por Barcos y Lukes en 1975 [98], aunque fue reconocido con anterioridad bajo el nombre de Sarcoma de Sternberg [99]; sin embargo, no fue bien definido hasta los trabajos de Nathwani y cols. [100]. Es un tumor poco frecuente (menos del 2% de los casos), y junto a la Leucemia Linfoblástica Aguda son las distintas formas clínicas de una misma enfermedad. La distinción entre ambas es arbitraria y se basa en el grado de invasión medular. Aunque no hay un criterio establecido, suele hablarse de linfoma cuando la invasión medular es inferior al 25-30% [101]. Se trata de un linfoma que afecta fundamentalmente a niños y adultos jóvenes (edad mediana de 16 años) y, aunque puede diagnosticarse a cualquier edad, es muy raro por encima de los 45 años. Es más frecuente en varones, con una relación hombre:mujer de 2:1. Sus síntomas de presentación suelen estar relacionados con la presencia de grandes masas en el mediastino anterior —50-70%—, sobre todo entre los pacientes más jóvenes. Las adenopatías periféricas (cuello, axilas o región supraclavicular) están presentes en un 50-80% de los casos. Son frecuentes los síntomas B y la afectación extraganglionar, sobre todo la invasión de la médula ósea al diagnóstico. La leucemización no es común pero tampoco excepcional. La afectación del sistema nervioso central es rara en el momento de la presentación, pero frecuente como lugar de recaída. La afectación abdominal es inusual [101, 102]. En casos raros, en edades más avanzadas, la enfermedad se puede manifestar exclusivamente en áreas no ganglionares como piel, testículo o hueso. La gran mayoría de los casos son de estirpe T, aunque también han sido descritos excepcionales casos de srcen B [103].

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Los L. Linfoblásticos son de una extraordinaria agresividad clínica, con un curso rápidamente fatal si no se tratan. Su tratamiento es, por tanto, una auténtica urgencia oncológica. A pesar de su difícil pronóstico, los avances producidos en su tratamiento en las últimas décadas han permitido curar a algo más de un 20% de los pacientes adultos, siendo los resultados mejores entre los enfermos pediátricos [33, 101, 104, 105]. 3.7. Linfoma de Burkitt

Aunque representa menos del 1% del total de los LNH [32], el linfoma de Burkitt es, probablemente, una de las neoplasias malignas humanas mejor conocida. Sus marcadores de superficie indican un srcen B en todos los casos y se asocia típicamente con la presencia de alteraciones citogenéticas específicas, como la traslocación 8;14. De su agresividad clínica dan idea los estudios de cinética celular realizados sobre este tumor, en los que se demuestra un tiempo de duplicación celular de tan solo 24 horas, lo que lo convierte en el tumor humano de crecimiento más rápido que se conoce [106]. Junto a su enorme potencial de crecimiento, el L. de Burkitt tiene una tasa de pérdidas celulares espontáneas que llega al 70% de las células renovadas, con la consiguiente sobreproducción de ácido úrico por catabolismo del ADN, lo que explica el alto riesgo de nefropatía úrica previa al tratamiento [107]. El L. de Burkitt es altamente sensible al tratamiento QT y forma parte de las neoplasias curables con fármacos. Aunque su supervivencia mediana en la serie de la WF fue de sólo 0,7 años, una buena proporción de casos —aproximadamente la mitad— consigue la curación tras el empleo de combinaciones agresivas de quimioterapia, especialmente entre los pacientes de menor edad [33, 108, 109]. Se distinguen dos formas clínicas, el L. de Burkitt endémico y el esporádico. 3.7.1. Linfoma de Burkitt Endémico

El L. de Burkitt fue descrito en 1958 por Denis Burkitt, cirujano británico que trabajaba en Kampala (Uganda), al observar la frecuente aparición en niños africanos de tumores que afectaban típicamente al maxi-

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lar [110]. Con posterioridad, en 1960, se identificó como linfoma maligno por O’Conor y Davies [111]. Esta forma endémica se presenta casi exclusivamente en un área geográfica bien definida, situada alrededor del ecuador africano y en la que se dan unas condiciones meteorológicas muy determinadas: la temperatura ambiental nunca baja de metro 15 grados y el régimen anual es superior a 118 litros por cuadrado [112]. Enpluviométrico esta zona, el L. de Burkitt afecta a 5-15 niños/100.000; su edad media de presentación es de 7 años y la incidencia es doble entre los varones [113]. Esta estrecha relación geográfica, hizo pensar desde el principio en algún factor ambiental y/o infeccioso como causa del mismo, extremo éste que parece probado al establecerse su indudable relación con el Virus de Epstein-Barr [112, 114]. El linfoma de Burkitt africano se manifiesta en forma de grandes masas tumorales extraganglionares que afectan preferentemente a los huesos del macizo facial, retroperitoneo, riñones, ovarios y órbita; no es frecuente la afectación inicial de médula ósea, hígado, bazo y mediastino. La afectación del sistema nervioso central es rara al diagnóstico pero puede aparecer en la recaída. Es característica la ausencia de afectación ganglionar periférica llamativa. El pronóstico general y su tratamiento son similares a los de la forma no endémica [108]. 3.7.2. Linfoma de Burkitt Esporádico

Tras la descripción del L. de Burkitt africano, comenzaron a describirse casos con idéntica histopatología en los países occidentales [115, 116]. A pesar de su morfología similar, existían apreciables diferencias con respecto a la forma africana. Su frecuencia de presentación es mucho menor y afecta a niños y adultos jóvenes (edad mediana 10 años), sobre todo varones, siendo muy raro por encima de los 35 años. Tras el inicio de la pandemia del SIDA, se observó un aumento llamativo de casos de L. de Burkitt, asociados a la infección por el VIH [93, 94]. Las localizaciones iniciales son predominantemente linfoides y extraganglionares, siendo lo más frecuente la presencia de grandes masas de localización abdominal, dependiente del tracto gastrointestinal o de los ganglios mesentéricos; otros órganos frecuentemente afectados son los ganglios cervicales, la médula ósea y otras regiones extraganglionares como suprarrenales, ovarios, mamas, etc.; la afectación mandibular se presenta sólo en un 7-18% de los casos y el SNC se afecta inicialmente en

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un 20%, generalmente en asociación a invasión de médula ósea. Dos tercios de los casos son estadios IV al diagnóstico. En la recaída son típicas la invasión medular, testicular y meníngea [108, 117, 118]. Una forma clínica especial es la denominada Leucemia de Burkitt, L3 de la clasificación FAB, caracterizada por la presencia de adenopatías generalizadas, infiltración difusaendesangre médula ósea, hepatoesplenomegalia y presencia de células tumorales periférica, que reviste un particular mal pronóstico [119]. 3.8. Linfoma de Cé lulas T Periféricas

Los L. de Células T Periféricas representan menos del 10% de los LNH en nuestro medio [32]. Estos linfomas aparecen en la bibliografía bajo múltiples denominaciones (L. Inmunoblástico-T, L. de células Grandes Clivadas-T, L. de Lennert, L. de células Grandes No Clivadas-T, L. de células T Periféricas, L. de la Zona T, L. Pleomórfico T, etc.), y es probable que formen un grupo heterogéneo desde el punto de vista biológico, aunque en la actualidad y a efectos clínicos, se engloban en una única entidad. El comportamiento clínico es agresivo, con una mediana de supervivencia inferior a 20 meses en la mayoría de las series. Pueden aparecer a cualquier edad, con una mediana de 55-60 años y con un claro predominio del sexo masculino. Es frecuente el antecedente de enfermedades del sistema inmune, como por ejemplo granulomatosis linfomatoide, síndrome de Sjögren u otras enfermedades autoinmunes. La mayor parte de los casos son diseminados al diagnóstico (> 50% de estadios IV) y es muy frecuente la sintomatología B. El síntoma más frecuente es la afectación ganglionar periférica (70%) y más de dos tercios de los casos tienen enfermedad extraganglionar, incluyendo la médula ósea en más del 25%. No es rara la hipercalcemia. Aunque su pronóstico es comprometido, pueden obtenerse largas supervivencias (20-30% a 5 años) con el uso de quimioterapia [32, 47, 120-130]. 3.9. Leucemia/Linfoma de Célul as T del Adul to

Aunque su incidencia en nuestro medio sea probablemente mínima, el interés despertado por esta rara forma de linfoma está en relación con el

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hecho de haber sido la primera neoplasia humana en la que se demostró de manera fehaciente una etiología viral, en particular un retrovirus tipo C conocido como HTLV-I [131, 132]. El Linfoma/Leucemia de células T del Adulto es una enfermedad endémica del sudoeste del Japón y, aunque mucho menos frecuente, de algunas zonas del para Caribe y de sexos la costa los EE.UU. es Lamuy frecuencia es similar ambos y lasudeste edad dedepresentación variable; en Japón los pacientes suelen ser mayores (mediana 58 años) que en el Caribe o los EE.UU. (mediana 34 años). La presentación clínica suele ser agresiva y en casi todos los casos los pacientes se presentan con adenopatías generalizadas y leucemia, aunque también hay formas indolentes. Las adenopatías afectan a territorios periféricos más que centrales y, típicamente, respetan el mediastino. La hepatoesplenomegalia es casi constante, así como la invasión de médula ósea (prácticamente todos los pacientes tienen estadios IV al diagnóstico). La afectación cutánea y la hipercalcemia son muy típicas de esta enfermedad. Existe en todos los casos una severa depresión de la inmunidad celular y humoral, lo que hace que las infecciones oportunistas (P. Carinii, M. Tuberculosis, Criptococus, Citomegalovirus, Herpes, Cándida...) sean la causa más frecuente del fallecimiento de los pacientes. La mayor parte de los casos siguen una evolución invariablemente fatal a pesar de los tratamientos, con una supervivencia mediana inferior a un año en todas las series [120-122, 133-138]. 3.10. Linfoma T Anaplásico de Células Grandes, Sistémico

El antígeno Ki-1, un antígeno de activación, reacciona con su anticuerpo monoclonal correspondiente (Ac Mo Ki-1; CD30) y está presente típicamente en las células de Reed-Sternberg de la Enfermedad de Hodgkin. A partir de 1985, se demostró la reactividad frente a este anticuerpo en un porcentaje variable de LNH. En todos los casos se trataba de L. de células grandes, cuya morfología variaba entre formas inmunoblásticas hasta formas gigantes con amplio citoplasma (lo más frecuente) [139]. Al comprobar unas ciertas peculiaridades clínicas y biológicas, comenzó a hablarse de los Linfomas Ki-1 + como una entidad específica [140]. Al menos dos terceras partes de los casos son de estirpe T, aunque también existen casos B y Nulos. La edad de presentación muestra una

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curva bimodal, con picos en torno a los 24 y 64 años respectivamente. Es más frecuente entre los varones. El síntoma más frecuente es la presencia de adenopatías periféricas (> 80%), y en la mitad de los casos existe afectación extraganglionar, sobre todo lesiones cutáneas u óseas. Sin embargo, la invasión de la médula ósea no es frecuente. Sucon comportamiento clínico, fatales aunqueyenformas general agresivo, es heterogéneo, formas rápidamente muy sensibles al tratamiento quimioterápico, que puede conseguir la curación a largo plazo de más de un 70% de pacientes [33, 141-149]. BIBLIOGRAFÍA 1. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smithers DW, Tubiana M. Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res 1971; 31: 1860-1861. 2. Rudders RA, Ross ME, DeLellis RA. Primary extranodal lymphoma. Response to treatment and factors influencing prognosis. Cancer 1978; 42: 406416. 3. Hande KR,primary Reimer histiocytic RR, Fisherlymphoma. RI. Comparison of nodal primary versus Cancer Treat Rep 1977; 61: 999extranodal 1000. 4. García-Conde FJ, Pascual A. Perspectiva histórica, clasificación, diagnóstico clínico y de extensión de los linfomas. En: Cabanillas F (Editor). Linfomas No Hodgkin. Barcelona: Ediciones Doyma, 1988: 1-19. 5. Rosenberg SA, Diamond HD, Jaslowitz B, Craver LF. Lymphosarcoma: a review of 1,269 cases. Medicine 1961; 40: 31-84. 6. Banfi A, Bonadona G, Carnevali G, Oldini C, Salvini E. Preferential sites of involvement and spread in malignant lymphomas.Eur J Cancer 1968; 4: 319-324. 7. Cox JP, Koehl RH, Turner M, King FM. Malignant lymphoid tumors of lymph nodes in the adult. Arch Pathol 1974; 97: 22-28. 8. Freedman AS, Nadler LM. Non-Hodgkin’s Lymphomas. En: Holland JF, FreiMedicine. III E, Bast3ªRC, Kufe DW, MortonLea DL,&Weichselbaum editores. Cancer edición. Filadelfia: Febiger, 1993:RR, 2028-2068. 9. Rosenberg SA, Kaplan HS. Evidence of an orderly progression in the spread of Hodgkin’s disease. Cancer Res 1966; 26: 1225-1231. 10. Hant T, Stuttman L. Mode of spread in patients with localized malignant lymphoma. Arch Intern Med 1967; 120: 1-9. 11. Fuks Z, Glatstein E, Kaplan HS. Patterns of presentation and relapse in the non-Hodgkin’s lymphomata. Br J Cancer 1975; 31 (Supl. II): 286-297.

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1. GENERALIDADES

La estadificación, estadiación o estudio de la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico, es el procedimiento sistematizado que permite averiguar si la enfermedad está presente en determinados órganos o sistemas. En el manejo clínico de los linfomas reviste una especial trascendencia, puesto que de los resultados del mismo se derivarán importantes consecuencias pronósticas y cambios en la toma de decisiones terapéuticas. En general, la estadificación permite conocer los factores de riesgo de cada caso concreto y con ello emitir un juicio pronóstico del paciente, algo consustancial con la práctica médica; ayuda a elegir el programa terapéutico y puede cambiar la orientación del mismo y da información sobre posibles complicaciones, que de ese modo pueden ser prevenidas. Los linfomas constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias con importantes diferencias en su presentación clínica, su historia natural, su pronóstico y su respuesta al tratamiento. Debido a esta diversidad, es difícil hacer recomendaciones generales sobre los estudios a practicar para conocer la extensión de la enfermedad, que sean válidos en la totalidad de los pacientes. En particular, existe una gran diferencia en las recomendaciones de la bibliografía entre la Enfermedad de Hodgkin (EH) y los Linfomas No Hodgkinianos (LNH). Mientras que en la primera existe un amplio consenso acerca de los procedimientos de estadificación a realizar, en los LNH, por su propia heterogeneida d, no existen acuerdos formales y hay que recurrir a las recomendaciones de los expertos.

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En la mayor parte de las neoplasias humanas se han establecido consensos para resumir los resultados de los estudios de extensión en Clasificaciones por Estadios, como por ejemplo la Clasificación TNM de la UICC, aceptada para los tumores sólidos más frecuentes. Cualquier clasificación por estadios es importante por varias razones: Facilita un sistema descriptivo para comunicar la extensión de la enfermedad; aporta información pronóstica importante para diferentes lugares de afectación y extensión de la enfermedad; ayuda al médico a elegir el programa terapéutico más apropiado y aporta un sistema estandarizado que permite la comparación de resultados terapéuticos entre series de pacientes. Nuevamente encontramos diferencias entre EH y LNH. En la EH disponemos de la Clasificación de Estadios de la Conferencia de Ann Arbor, que fue diseñado específicamente para esta enfermedad, pronto consiguió un uso universal y que cumple los requisitos de cualquier sistema de estadios: la distribución del porcentaje de pacientes es homogéneo entre los distintos estadios y hay una excelente correlación pronóstica entre los mismos. Por contra, no existe un sistema de estadios universalmente aceptado para los LNH; aunque por extensión el sistema de Ann Arbor ha sido usado ampliamente, pero su utilidad en los mismos ha sido extensamente cuestionado. 2. SISTEMAS DE ESTADIFICACIÓN

No existe un sistema estandarizado de estadios diseñado específicamente y aplicable a los pacientes con LNH. Por este motivo y por analogía con la EH, han venido usándose de modo general los estadios diseñados por el «Committee on Hodgkin’s Disease Staging» en la Conferencia de Ann Arbor, publicados en 1971 [1, 2] y actualizados en 1989 en la Conferencia de Cotswolds [3] (tablas I y II). Sin embargo, este sistema, al ser aplicado a los LNH adolece de innumerables defectos y ha sido objeto de amplias críticas [4]. En él, la distribución porcentual de pacientes entre los estadios es irregular, con la mayor parte de los mismos en estadios avanzados (por ejemplo, entre los linfomas foliculares la mayoría son Estadios IV), y no discrimina adecuadamente el pronóstico (las diferencias entre los estadios II, III y IV no son, en muchos casos, apreciables). Ciertos aspectos no reconocidos por aquella clasificación, como la carga tumoral o la afectación de determi-

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TABLA I. Clasificación de estadios de Ann Arbor. Estadio I:

Afectación de una única región ganglionar (I) o de una única localización extralinfática (I-E).

Estadio II:

Afectación más r egiones ganglionares en extralinfática el mismo ladoydel diafragma de (II)2ooafectación de una localización de una o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II-E).

Estadio III: Afectación de regiones linfáticas a ambos lados del diafragma (III), que pueden estar acompañadas por afectación extralinfática localizada (III-E) o esplénica (III-s) o de ambas (III-Es). Estadio IV: Afectación diseminada de uno o más órganos extralinfáticos, asociada o no a enfermedad en los ganglios linfáticos. Síntomas:

A: Asintomático. B: Fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en los 6 meses previos.

nados órganos, o la elevación de la LDH plasmática y, sobre todo, el subtipo histológico, tienen una influencia mayor en el pronóstico que el estadio Ann Arbor. Por todo ello, la utilidad de esta clasificación en los LNH es limitada y únicamente puede tener la virtud de facilitar un lenguaje común y ofrecer una cierta información descriptiva de la extensión de la enfermedad. En cualquier caso, la ausencia de alternativas con amplio consenso, hace que la Clasificación de Ann Arbor sea un instrumento de trabajo todavía necesario en cualquier trabajo sobre linfomas. Una excepción la constituyen los Linfomas Gastrointestinales, para los existe un amplio consenso como de uso«Lde la Clasificación de Musshoffcuales [5], actualizada y renombrada ugano Staging System » [6], una modificación del esquema de estadios de Ann Arbor diseñada específicamente para los linfomas primitivos del tubo digestivo (tabla III). Para los linfomas pediátricos, sobre todo los L. de Burkitt, debido a la elevada frecuencia de afectación extraganglionar, existen varios esquemas de estadificación (NCI, St. Jude) específicamente diseñados. El de

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TABLA II. Clasificación de estadios de Ann Arbor/Cotswolds. Estadio I:

Afectación de una única región ganglionar o una única estructura linfoide (Bazo, Timo, Anillo de Waldeyer) (I) o de una única y «limitada» localización extralinfática (I-E).

Estadio II:

Afectación de 2 o más regiones ganglionaresen el mismo lado del diafragma (II) o afectación limitada y por contigüidada (partir de una zona ganglionar afecta) de una localización extralinfática y de una o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II-E). Debe indicarse el número de localizaciones ganglionares con un dígito en subíndice: II4; II3...)

Estadio III: Afectación de regiones linfáticas a ambos lados del diafragma (III), que pueden estar acompañadas por afectación extralinfática localizada (III-E). Se distingue: — Estadio III-1: Afectación esplénica o de ganglios hiliares hepáticos o esplénicos, celíacos o portales. — Estadio III-2: Afectación de ganglios paraaórticos, ilíacos o mesentéricos. Estadio IV: Afectación diseminada de uno o más órganos extralinfáticos, asociada o no a enfermedad en los ganglios linfáticos. Debe indicarse en subíndice las iniciales del los órganos afectos (M: Médula Osea; H: Hígado; L: Pulmón; O: Hueso; P: Pleura; D: Piel)

Criterio «Masa abultada (Bulky)»: Añadir la letra X. Cualquier masa ganglionar igual o superior a 10 cm, medible por exploración física o medios de imagen. En Mediastino (Rx simple de tórax): Cuando el diámetro máximo de la masa es igual o superior a 1/3 del diámetro del tórax medido a la altura de D5-D6. Síntomas:

A: Asintomático. B: Fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso superior al 10% del peso corporal en los 6 meses previos.

mayor uso es el esquema del St. Jude’s Children’s Research Hospital o esquema de Murphy [7] (tabla IV). Sin embargo, su uso en los L. de Burkitt del adulto no está generalizado y no parece aportar ventajas sobre el sistema de Ann Arbor.

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TABLA III. Clasificación de los LNH gastrointestinales. Clasificación de Musshoff/Lugano staging system. Estadio I: Tumor limitado al tracto GI: — Lugar primario único. — Lugar primario múltiple, lesiones no contiguas. Estadio II: Tumor extendido a los ganglios del abdomen desde la lesión GI primaria: II1 Ganglios Locales (paragástricos o paraintestinales). II2 Ganglios Distantes (mesentéricos, paraaórticos, paracava, pélvicos e inguinales). Estadio IIE: Penetración de la serosa e infiltración de órganos o tejidos adyacentes. Enumerar los lugares de afectación. Por ej.: IIE(Páncreas); IIE(I. Grueso); IIE(Pared Abdominal) Si existe afectación simultánea ganglionar y de órganos vecinos, se anotará II1E o II 2E, enumerando los lugares afectados. Estadio IV: Afectación extraganglionar diseminada o afectación ganglionar supradiafragmática. NOTA: No existe Estadio III para los LNH GI.

A falta de un sistema de estadios, en los últimos años han aparecido múltiples Índices Pronósticos para los LNH, que tratan, en definitiva, de establecer grupos de pacientes de pronóstico homogéneo y, crear un modelo Predictivo con el cual se pueda inferir el riesgo relativo de un paciente concreto, a partir de un número limitado de variables presentes en el momento del diagnóstico; en definitiva, de dibujar estadios de uso práctico. Entre ellos, y por su calidad de consenso, hay que destacar el International Prognostic Index, diseñado por un

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TABLA IV. Estadios St. Jude’s children’s research hospital para linfomas pediátricos. (Esquema de Murphy.) Estadio I: Un sólo tumor extraganglionar. Una única área ganglionar (excluyendo mediastino y abdomen). Estadio II: Un tumor extraganglionar con afectación de linfáticos regionales. Dos tumores extraganglionares con o sin afectación ganglionar regional (en el mismo lado del diafragma). Dos o más áreas ganglionares (en el mismo lado del diafragma). Un tumor primario del tracto gastrointestinal, generalmente del área ileocecal, con o sin afectación ganglionar regional (resecable). Estadio III: Dos tumores extraganglionares (a ambos lados del diafragma). Dos o más áreas ganglionares (a ambos lados del diafragma). Todos los primarios intratorácicos (mediastino, pleura, timo). Todos los primarios paraespinales o epidurales. Todos los primarios abdominales extensos (irresecables). Estadio IV: Cualquiera de los anteriores, con afectación inicial del SNC o de la Médula Ósea.

amplio grupo de expertos ( The International NHL Prognostic Factors Project ), publicado en 1993 y ya conocido en todo el mundo por el acró-

nimo IPI [8](tabla V). Este índice pronóstico consiguió en poco tiempo una excelente aceptación internacional y ha sido validado en varias trabajos, demostrando una buena correlación pronóstica. Por ello, puede considerarse el mejor patrón de estadificación actualmente disponible para los LNH. Será comentado ampliamente en el capítulo de Factores Pronóstico.

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TABLA V. International prognostic index (I.P.I.). Variables:

Edad Estadio Ann Arbor N.º de áreas extraganglionares

(< 60 años vs > 60 años) (I-II vs III-IV) (0-1 vs 2->2)

Estado General LDH

(PS 0-1 vs > 2) (Normal vs Anormal).

Asignando una puntuación 0-1 a cada variable de las descritas, se definen 4 grupos de riesgo: Bajoriesgo: Riesgo intermedio/bajo: Riesgo intermedio/alto: Alto riesgo:

Puntuación0-1 Puntuación 2 Puntuación 3 Puntuación 4-5

3. PROCEDIMIENTOS DE ESTADIFICACIÓN

Entendemos por Procedimientos de Estadificación el conjunto de exploraciones a las que debemos de someter a los pacientes durante el estudio de extensión inicial, tras el diagnóstico de la neoplasia, para conocer su estadio y sus factores pronóstico concretos. Debido a la diversidad de los linfomas, dichos estudios variarán en función del tipo de linfoma y de su presentación clínica. Repasaremos cuáles son las exploraciones más importantes y su rendimiento práctico. En cualquier caso, el estudio de extensión a realizar en todos los pacientes con linfoma debe ser lo más completo posible, incluyendo una cuidadosa anamnesis y exploración clínica y una serie de exploraciones analíticas, de diagnóstico por la imagen y de estudio histopatológico de determinados órganos. A pesar de esta afirmación, nunca debe olvidarse que, fuera del contexto de estudios de investigación, los estudios a realizar deben limitarse a aquellos que sean imprescindibles para planificar el tratamiento, minimizando molestias a los pacientes y costes económicos. Cuando del resultado de una prueba diagnóstica no se derive un cambio de actitud terapéutica, probablemente dicha prueba no deba realizarse.

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3.1. Anamnesis y Exploración Física

Nunca debe olvidarse la gran importancia de la historia clínica como primer paso en todo estudio de extensión. En el caso de los linfomas debe interrogarse a los pacientes acerca de la de aparición de los yprimeros síntomas o, más específicamente, de lasfecha primeras adenopatías del ritmo de crecimiento que siguieron las mismas; acerca de la presencia o no de síntomas sistémicos (fiebre, sudoración nocturna o pérdida de peso, prurito); y acerca de los síntomas que puedan hacer sospechar la afectación de órganos extralinfáticos (molestias gastrointestinales, dolor óseo, disnea, síntomas de compresión de vena cava, etc.). Deben registrarse los antecedentes familiares de neoplasias. La exploración física debe ser cuidadosa, especialmente en lo que se refiere a la exploración del sistema linfático, anotando la localización y el tamaño de todas las adenopatías palpables y no olvidando la exploración de las cadenas ganglionares preauriculares, epitrocleares, poplíteas o femorales, que si bien son raramente afectadas en la Enfermedad de Hodgkin, pueden estarlo en los LNH. La exploración cuidadosa del anillo de Waldeyer y la búsqueda de hepatomegalia o esplenomegalia, así como la inspección de la piel, son también esenciales. 3.2. Estudios Rut inarios de Labo ratorio

Los estudios analíticos recomendados [9] incluyen un recuento completo de células sanguíneas, con examen del frotis de sangre periférica, para descartar la presencia de células linfomatosas en la misma; bioquímica hemática, con análisis de función renal —creatinina— y hepática —transaminasas, fosfatasa alcalina— (que puede hacer sospechar alteración o invasión de dichos órganos). La determinación de ácido úrico, LDH (enzima láctico-deshidrogenasa) y beta-2-microglobulina, son obligadas, pues son una medida indirecta de la carga tumoral y pueden tener significado pronóstico. La realización de una cuantificación de las inmunoglobulinas plasmáticas y de su patrón inmunoelectroforético, así como el estudio de las subpoblaciones linfocitarias puede descubrir situaciones de inmunodeficiencia humoral o celular respectivamente. Por último y aunque últimamente olvidada en la bibliografía, la determinación de la cupremia plasmática puede ser importante y aportar información pronóstica adicional.

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3.3. Estudios de Dia gnóstico por l a Imagen [10]

3.3.1. Estudio del Tó rax En la EH es excepcional la afectación de estructuras torácicas en ausencia de afectación mediastínica, algo pulmonar que sin embargo puede en los LNH. En particular, la infiltración se produce en ocurrir la EH, en la mayoría de los casos, como extensión directa a partir de los ganglios hiliares y mediastínicos. Por contra, en los LNH, pueden existir depósitos tumorales en el parénquima pulmonar en ausencia de afectación ganglionar intratorácica. La Radiografía Simple postero-anterior de Tórax es capaz de detectar la mayor parte de los casos con afectación mediastínica, pulmonar o derrames pleurales. La Tomografía Computarizada (TC) de Tórax puede descubrir una gran cantidad de hallazgos adicionales a los de la Rx simple [11]; en particular, la TC valora mejor los ganglios subcarinales, el espacio cardiofrénico y subpectoral, los derrames pericárdicos, la infiltración de la pared del tórax y, en general, las lesiones ganglionares o parenquimatosas de pequeño tamaño. Debido a la facilidad de acceso a esta técnica, su realización se ha convertido en práctica rutinaria en todos los pacientes. El uso de la Resonancia Nuclear Magnética (RM) puede ser útil para la valoración del mediastino, corazón o pared torácica, pero en relación a su valor en el estudio de extensión de los linfomas no parece añadir ventajas a la TC, por lo que su empleo se reserva para casos o situaciones concretas [12, 13].

3.3.2. Estudio del Abdomen La valoración clínica no invasiva de la enfermedad ganglionar o visceral abdominal y retroperitoneal es uno de los puntos más importantes, y más difíciles, del estudio de extensión. Mientras en los años 60 y 70, la Linfografía Pedia Bilateral fue la técnica de elección, el desarrollo de la TC ha hecho que se abandone en la mayor parte de los centros, sobre todo en nuestro medio. Esta técnica tiene una sensibilidad superior a la TC y una especificidad similar en la detección de alteraciones en las regiones paraaórtica e ilíaca [14-16]. El aumento de tamaño de los ganglios con aspecto «espumoso», es el mejor

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indicador de la afectación linfomatosa; los defectos de replección o la ausencia de la misma con drenaje linfático colateral son también signos de infiltración maligna, pero menos específicos. Hay que tener en cuenta que en algunos casos, sobre todo en la EH, los ganglios pueden estar afectados sin aumento de tamaño, por lo que son irreconocibles por la TC, que sólo valora el criterio de tamaño para indicar afectaciónlapor la enfermedad. En estos casos, sólo la linfografía puede objetivar infiltración, que sigue siendo una técnica recomendada por algunos autores [17, 18]. Las limitaciones de esta exploración son su incapacidad para valorar los ganglios de las regiones intraabdominales (hilio hepático y esplénico, celíaca, mesentérica) y su conocida infravaloración del tamaño de los ganglios afectos. Estas limitaciones son importantes habida cuenta de la alta frecuencia de afectación de los ganglios de dichas regiones del hemiabdomen superior en los LNH. La TC abdominal es una técnica útil que ha venido a complementar y, en casi todos los casos, a sustituir a la linfografía. A diferencia de la EH, en los LNH los ganglios están virtualmente siempre agrandados, por lo que la TC es un medio particularmente apropiado para su estudio de extensión, pudiendo, además, obtener medidas objetivas de las masas afectas. Otra ventaja que ofrece la TC es su buena definición en el estudio de las regiones ganglionares intraabdominales, no visualizables por la linfografía [19]. En la actualidad, la Linfografía podría llegar a estar indicada en los casos que presentan una TC abdominal negativa y, siempre y cuando el resultado de la misma pueda cambiar el tratamiento, situación realmente muy infrecuente, sobre todo en los LNH. Para el estudio de la posible afectación hepática o esplénica, los medios de imagen son insatisfactorios. La TC puede ser orientativa (cuando existen nódulos visibles), aunque es conocido que esta exploración infravalora la infiltración difusa de los mismos. La RM puede aportar más datos, aunque la experiencia es más limitada. En la práctica, la exploración física cuidadosa (organomegalias) y los análisis pueden hacer sospechar enfermedad en estos órganos y motivar su estudio histológico para confirmación. Otra de las limitaciones de la TC la constituye el estudio de la extensión local de los linfomas gástricos, donde demuestra una baja sensibilidad. En este caso, la técnica más adecuada sería la ecografía endoscópica [19].

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La Ecografía Abdominal puede ser una técnica auxiliar útil en el estudio de abdomen (y del pericardio), particularmente en aquellos pacientes desnutridos en los que la ausencia de grasa dificulta la resolución de la TC. El estudio radiológico baritado del tracto digestivo no se considera necesario en ya el estudio de extensión rutinario, salvo en es losmuy LNH de freesa localización, que la afectación no sospechada de éste poco cuente. Una excepción a esta regla pueden ser los linfomas del Anillo de Waldeyer, en los que puede existir afectación concomitante del tubo digestivo en un 10-20% de los casos.

3.3.3. Estudio de la regió n Cérvico-Facial y del Sis tema Nervioso Central Para el estudio de las vías aerodigestivas superiores se recomienda, cuando exista sospecha clínica de afectación o cuando se trate del estudio de extensión de un linfoma digestivo o del anillo de Waldeyer, la práctica de una exploración ORL completa, incluyendo laringoscopia indirecta y fibroscopia óptica. La TC y la Resonancia Nuclear Magnética son las técnicas más adecuadas para el estudio de la región cráneo-facial y del Sistema Nervioso Central. No se practican de rutina ante todo paciente con LNH, pero deben ser tenidas en cuenta cuando se trate de linfomas cerebrales, o de senos paranasales y otras localizaciones de la cabeza y el cuello y siempre que existan síntomas o signos de afectación de pares craneales o compresión medular.

3.3.4. Estudio del Sistema Músculo-Esquelético La afectación ósea en el momento del diagnóstico es infrecuente, especialmente en la EH, por lo que, en ausencia de sospecha clínica, no suelen recomendarse estudios dirigidos a descartar esta eventualidad. La exploración más adecuada para tal fin continúa siendo la Gammagrafía con Tecnecio-99, que tiene una sensibilidad y especificidad superiores al 95% [20, 21]. El estudio radiológico convencional del esqueleto (Serie Ósea) posee una sensibilidad inferior a la de la gammagrafía, aunque se recomienda confirmar los hallazgos patológicos de la misma por medio de radiografías óseas.

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El tejido muscular y las partes blandas en general, se afectan de modo excepcional en la EH, y en raras ocasiones en los LNH. Para su estudio, la RM es la técnica de imagen de elección.

3.4. Estudios Hist ológicos y/o Citol ógicos Además del adecuado estudio histopatológico de los ganglios o regiones extraganglionares inicialmente afectas, es necesaria la comprobación histológica de todas las lesiones sospechosas descubiertas en el estudio de extensión, bien por biopsia de las mismas (Anillo de Waldeyer, tubo digestivo, piel, etc.) o, al menos, por citología obtenida por punción (derrames pleurales o pericárdicos, ascitis, lesiones pulmonares, etc.). Para el diagnóstico inicial de un LNH siempre es preferible el estudio de una adenopatía completa obtenida por biopsia excisional. La citología por punción con aguja fina puede ser una técnica de gran ayuda para el diagnóstico inicial y, sobre todo, para la confirmación de las recaídas de los LNH. Además, puede ser el método de elección cuando no sea posible conseguir una biopsia adecuada. Sin embargo, es difícil determinar el subtipo histológico sólo por la citología y esta debe ser interpretada siempre por hematopatólogos expertos [22-26]. Existen determinados órganos o regiones que deben ser estudiados sistemáticamente aún en ausencia de sospecha clínica de afectación de los mismos debido a la alta frecuencia con que se ven afectados por los LNH. Es el caso de la Médula Ósea y, en algunos casos, el Hígado y el Líquido Cefalorraquídeo.

3.4.1. Estudio de la Médula Ósea Entre el 30 y el 40% de todos los pacientes con LNH tienen infiltración de la Médula Ósea en el momento del diagnóstico (50-70% en los linfomas de Bajo Grado, 10-15% en los linfomas de células grandes y 40-50% en los L. Linfoblásticos), por lo que su estudio por aspiración (frotis) y biopsia (cresta ilíaca) debe ser practicado rutinariamente en todos los pacientes [27]. El rendimiento de la biopsia es muy superior al del aspirado. Cuando se realiza una biopsia bilateral de ambas crestas ilíacas, se incrementa en un 10% el número de casos positivos, por lo que para algunos autores éste debería ser el procedimiento de elección [28]. El estudio

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fundamental es el morfológico e inmunohistoquímico, mientras que el análisis por citometría de flujo añade muy poco rendimiento diagnóstico [29]. Debido a que la infiltración de la médula ósea, cuando está presente, no siempre es homogénea en toda la médula del organismo, existe la posibilidad que la biopsia, realizadaLapor general la cresta iliaca, aporte un resultado falso negativo. RMlo tiene unaenalta sensibilidad para la detección de infiltración medular [30, 31], por lo que puede ser una técnica complementaria útil, aunque su uso no se recomienda de modo general.

3.4.2. Estudio del Líquido Cefalorraquídeo El estudio citobioquímico del LCR es el procedimiento más adecuado para el diagnóstico de la invasión linfomatosa del espacio leptomeníngeo. Las características del LCR son variables y aunque el análisis bioquímico del mismo puede ser normal por completo, lo más frecuente es encontrar hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia. Aún en ausencia de células detectables, la presencia de proteínas elevadas debe hacer sospechar la existencia de infiltración meníngea («disociación albúminocitológica»). La citología del LCR es capaz de detectar, en un porcentaje variable de casos, la presencia de células atípicas sospechosas. El empleo de marcadores inmunocitoquímicos (CD23, CD25 y otros) puede ayudar a establecer el diagnóstico e incluso a tipificar el linfoma causante de la invasión. La afectación leptomeníngea es lo suficientemente frecuente en determinadas situaciones como para recomendar el estudio rutinario del LCR en las mismas [32-34] (tabla VI). En todos los casos de L. Linfoblástico y L. de Burkitt debe practicarse una punción lumbar con examen citológico del LCR. En los linfomas de células grandes, la invasión de médula ósea o la presencia de enfermedad epidural, testicular o en senos paranasales y, en general, la infiltración de más de un área extraganglionar o el IPI alto aumentan considerablemente el riesgo de infiltración meníngea [35-37]. Por último, los linfomas cerebrales o aquellos que debutan con enfermedad intraocular, también tienen un elevado riesgo de diseminación en el espacio leptomeníngeo. Por tanto, en estas circunstancias el examen del L.C.R, debe formar parte del estudio de extensión inicial.

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TABLA VI. Factores de riesgo para la afectación leptomeníngea en pacientes con LNH. 1. HISTOLOGÍA: a. L. Linfoblástico. b. L. de Burkitt. c. Otros L. Difusos. 2. AFECTACIÓN EXTRAGANGLIONAR: a. Médula ósea. b. Senos Paranasales. c. Sistema Nervioso Central. d. Espacio epidural. e. L. Testicular. f. Más de una localización extraganglionar.

3.4.3. Estudio Patológico del Abdomen La infiltración hepática por los LNH es más frecuente que en la Enfermedad de Hodgkin, pudiendo estar presente hasta en un tercio de los pacientes. El porcentaje de casos con afectación del hígado varía con la histología, siendo mucho más común en los linfomas de células pequeñas (40-60%) que en los de células grandes (15%) [14, 38]. Por el contrario, en la EH, el porcentaje no supera el 10%. La biopsia hepática percutánea, ciega o dirigida por ecografía, puede ser un medio adecuado para el estudio patológico del hígado, si bien la laparoscopia (peritoneoscopia) con biopsia directa tiene un rendimiento superior [39-41]. En cualquier caso, la práctica rutinaria de la biopsia hepática se recomienda sólo en los casos que no son estadios IV conocidos previamente, es decir, no se recomienda cuando ya se conoce el estadio avanzado por otras técnicas (médula ósea, por ejemplo). El estudio patológico completo del abdomen, la laparotomía exploradora, introducida por el grupo de la Universidad de Standord en 1969 y conocida popularmente en nuestro medio como « Laparotomía de Kaplan » [42] [laparotomía amplia, con revisión de toda la cavidad abdominal, biopsias superficiales y profundas de ambos lóbulos

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hepáticos, esplenectomía reglada y biopsias ganglionares múltiples de todas las áreas ganglionares intraabdominales, retroperitoneales e ilíacas], aportó en el pasado amplios conocimientos acerca de la historia natural de la EH y de los LNH [14, 38, 40, 41] pero tiene en la actualidad escasas indicaciones como parte del estudio de extensión. Aunque hace avanzar el estadio un 20-30% de los tes a los la quemisma se practica, y descubre un alto en número de casos conpacienhistologías divergentes (20%) [15], no está exenta de efectos secundarios (mortalidad inferior al 1% y morbilidad severa del 10%) y raras veces añade información útil que haga cambiar el diseño terapéutico del enfermo. En los LNH puede afirmarse que no esta indicada prácticamente nunca como parte del estudio de extensión inicial, al extenderse la tendencia de iniciar el tratamiento con quimioterapia sistémica, incluso en los estadios precoces. Sin embargo, en la práctica, en algunos enfermos se llega al diagnóstico del linfoma tras una laparotomía exploradora diagnóstica. 3.5. Estudios de Medicina Nuclear

3.5.1. Gammagrafía Corporal con 67Galio Las imágenes obtenidas con la Gammagrafía Corporal con67Galio, con técnica de SPECT han experimentado un renovado interés en el estudio de extensión de los linfomas [21]. Si bien es una exploración de alta sensibilidad y especificidad (superiores al 80% en EH y LNH), no es capaz en muchos casos de descubrir todos los lugares de afectación y se ve afectada por las zonas anatómicas donde se localiza la enfermedad y por la naturaleza histológica de la misma. Las zonas próximas al hígado se visualizan de modo deficiente debido a la normal acumulación del radionúclido en dicha víscera. Su rendimiento es algo mayor en la valoración de las áreas supradiafragmáticas [12, 43]. Los LNH agresivos de células grandes son más a menudo Galio-positivos que los LNH de bajo grado [44], aunque en estos mantiene una sensibilidad superior al 70% utilizando tecnología moderna [45]. Más que contribuir al estudio de extensión inicial, la Gammagrafía con 67Galio puede ser un buen estudio basal para futuras comparaciones

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al valorarse la respuesta; sobre todo en el caso de las masas residuales mediastínicas o abdominales que pueden quedar tras el tratamiento y que en muchas ocasiones no contienen células tumorales viables [46-48]. Por ello se ha sugerido su práctica inicial, en el momento del diagnóstico, en aquellos pacientes con LNH y enfermedad voluminosa, en los que la evaluación de la En respuesta puedelaestar dificultada de porlalacaptación presenciadel de masas residuales. estos casos, negativización isótopo después del tratamiento, aún en presencia de masas en la TC, es un buen indicador de ausencia de actividad tumoral en la masa visible, con resultados superiores a los de la RM [49-52]. Por último, la gammagrafía con Galio puede aportar información pronóstica relevante, al demostrarse que la negativización precoz tras el inicio del tratamiento identifica un grupo de pacientes de buen pronóstico con menor riesgo de recaída [53, 54].

3.5.2. Tomografía por Emisión de Positrones (PET) La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) es un técnica de reciente introducción y cuyo valor en el estudio de extensión de los linfomas no está todavía suficientemente esclarecido [55]. En los trabajos publicados muestra una alta sensibilidad, mayor o igual a la de la TC y mayor a la de la gammagrafía corporal con 67 Galio, con mejor especificidad [56-58], en el estudio inicial, salvo en el caso de los LNH extraganglionares de tipo MALT [59]. Sin embargo, su mayor utilidad parece encontrarse en la valoración de las masas residuales, al ser capaz de distinguir tejido neoplásico activo de tejido fibroso residual. Existe ya un elevado número de estudios en los que el valor predictivo de la técnica es cercano al 100% en esta situación [60-64]. Sin embargo, se trata de estudios realizados sobre un número limitado de casos y, en ocasiones, con pacientes con distintos tipos de LNH. Además, no hay estudios comparativos con la gammagrafía con 67 Galio en la detección de la enfermedad residual. Por ello y debido a su alto coste económico y su limitada accesibilidad, la técnica no se recomienda de modo rutinario [52, 65]. Para ello debería demostrarse que sus hallazgos pueden modificar el tratamiento previsto y cambiar de ese modo el pronóstico de los pacientes [66]. Puede, sin embargo, tener su indicación ante situaciones o problemas muy concretos y puntuales.

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4. RECOMENDACIONES DE ES TADIFICACIÓN

Las recomendaciones prácticas sobre las exploraciones que debe incluir el estudio de extensión inicial de los linfomas varían en función del tipo histológico, la presentación clínica y de situaciones clínicas concretas. Basándose en laspara recomendaciones de las los siguientes expertos, las de estadificación los LNH serían [10,recomendaciones 16, 67-71]: 4.1. Estudios recomendados en todos los pacientes

1. Historia Clínica: Antecedentes familiares; síntomas B; inmunodeficiencias congénitas o adquiridas; tratamiento QT o RT previo; tiempo y modo de evolución de las adenopatías; síntomas que puedan sugerir afectación extralinfática o compresión de órganos. 2. Exploración Física: Sistema linfático (incluyendo grupos ganglionares pre y retroauriculares, epitrocleares, poplíteos, etc.); organomegalias; piel; Anillo de Waldeyer. 3. Análisis: VSG; Hemograma, con frotis de sangre periférica; Bioquímica (Función renal y hepática, LDH, Albúmina, Calcio, Ácido Úrico); Beta-2-Microglobulina; Cuantificación de Inmunoglobulinas e Inmunoelectroforesis; subpoblaciones linfocitarias de sangre periférica; Cupremia; Serología VIH. 4. Estudios de Imagen: — Rx Tórax p.a. y l. — TC Tórax, Abdomen y Pelvis, con cortes a intervalos de 1 cm. — Gammagrafía Corporal con Galio (especialmente en casos con afectación mediastínica y siempre que la técnica esté disponible). — Ecografía (para evaluar ganglios periféricos de difícil medición por otras técnicas). 5. Estudios Patológicos: — Biopsia de Médula Ósea (preferentemente bilateral). — Biopsia Hepática percutánea o por Laparoscopia (si sospecha de afectación hepática).

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— Biopsia dirigida de cualquier lugar extraganglionar en el que exista sospecha clínica de infiltración. 4.2. Estudios indicados en función de la presencia de síntomas específicos 1. Síntomas Neurológicos: TC o RM cerebral o medular; Punción lumbar y estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR).

2. Alteraciones visuales: Examen oftalmológico con lámpara de hendidura. 3. Dolor óseo: Gammagrafía Ósea (confirmar con Rx y biopsia si es necesario). 4. Síntomas gastrointestinales: Estudios Rx baritados y/o endoscopias. 5. Síntomas cardíacos: Ecocardiografía; estudio de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (por ecocardio o ventriculografía isotópica). 4.3. Estudios indicados en pacientes con histología o localizaciones específicas

1. Linfoma Linfoblástico y Linfoma de Burkitt: punción lumbar y estudio de LCR. 2. Linfoma Difuso de Células Grandes B, con afectación de médula ósea, testículo, senos paranasales o espacio epidural: punción lumbar y estudio de LCR. 3. Linfoma de Testículo: ecografía del testículo contralateral; estudio del Anillo de Waldeyer y exploración cuidadosa de la piel (10% de afectación); punción lumbar y estudio de LCR. 4. Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central (SNC): TC y RM cerebral; punción lumbar y estudio de LCR; examen oftalmológico

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con lámpara de hendidura [No se considera necesario el estudio de extensión sistémico]. 5. Linfoma Orbitario: Estudio del SNC con TC o RM. 6. Linfomas de cavidad o senos paranasales: TC o RM de la zona; punción lumbarnasal y estudio de LCR. 7. Linfomas del Anillo de Waldeyer: Estudio gastrointestinal (10% de afectación) (Rx baritadas; endoscopia). 8. Linfomas Gastrointestinales: Exploración del A. de Waldeyer. 9. Linfoma Tiroideo: Estudio Gastrointestinal. 10. Linfoma de Mama: Mamografía Bilateral (20% existe afectación bilateral). 11. Linfoma óseo: Estudio completo del esqueleto con gammagrafía ósea y Rx de confirmación (1/3 de loscasos tienen afectación en otros huesos). BIBLIOGRAFÍA 1. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smithers DW, Tubiana M. Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res 1971; 31: 1860-1861. 2. Rosenberg SA, Boiron M, DeVita VT Jr, Johnson RE, Lee BJ, Ultmann JE, Viamonte M Jr. Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Procedures. Cancer Res 1971; 31: 1862-1863. 3. Lister TA, Crowder D, Sutcliffe SB, et al. Report of a Committee convent to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s Disease: CotsJ Clin Oncol wolds Meeting. 7: 1630-1636. 4. Rosenberg SA. Validity of the1989; Ann Arbor Staging Classification for the NonHodgkin’s Lymphomas. Cancer Treat Rep 1977; 61: 1023-1027. 5. Musshoff K. Klinische Stadieneiteilung der nicht-Hodgkin Lymphoma. Strahlentherapie 1977; 153: 218-221. 6. Rohatiner A, d’Amore F, Coiffier B, Crowther D, Gospodarowicz M, Isaacson P, et al. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma.Ann Oncol 1994; 5: 397-400.

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1. DEFINICIÓN E IN CIDENCIA

Recordando lo discutido en el capítulo de Historia Natural de los LNH de presentación ganglionar, no es fácil encontrar una definición clara que separe con nitidez los LNH ganglionares de los extraganglionares. Sabemos que los LHN pueden srcinarse en territorios ganglionares o en tejidos y lugares anatómicos extraganglionares y, desde allí, diseminarse. En los casos muy localizados, la ubicación es sencilla (un linfoma que sólo tiene afectación del estómago esun linfoma gástrico y un linfoma con afectación axilar exclusiva es un linfoma ganglionar). Sin embargo, los casos que se presentan en estadios avanzados, pueden presentar dudas razonables. En ellos, la afectación de uno o varios órganos puede serprimaria (el linfoma se srcinó allí) o secundaria (el LNH, al diseminarse, ha infiltrado dicho órgano). Por tanto, en la práctica, resulta imposible determinar en muchos casos cuál fue el lugar inicial en el que se srcinó el linfoma. Por ello el criterio de «lugar de srcen del LNH» resulta difícil de aplicar a los casos concretos y puede ser causa de sesgos de definición. Por ello, la definición del NCI es la más práctica y la más empleada. En ella se define el sitio primario de presentación (ganglionar o extraganglionar) como el lugar en el que el tumor fue advertido por primera vez y que es el lugar predominante de la enfermedad clínicamente detectable en el momento del diagnóstico [1]. Por lo general, el término LNH Extraganglionar se refiere a los tejidos de srcen y no a las regiones anatómicas. Se habla, por ejemplo, de linfomas de amígdala o de senos paranasales y no suele emplearse el término «linfomas de cabeza y cuello».

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Debido quizá a las dificultades en su definición, los LNH extraganglionares presentan una incidencia variable. Fueron el 24% de los casos de LNH en el NCI y en mayor registro de cáncer americano (SEER) [2], el 20% en la de la U. de Stanford [3], el 31% de los LNH atendidos en el Princess Margaret Hospital [4] y son más frecuentes —35-45%— en las series europeas 6]. Si bien se han[5,descrito casos de LNH srcinados en prácticamente todos los órganos y tejidos, la proporción es muy diferente, existiendo LNH extraganglionares muy frecuentes y otros que se diagnostican sólo como casos anecdóticos. Aunque los porcentajes varían entre las series, los LNH de presentación extraganglionar ordenados por su frecuencia de mayor a menor son [4, 7-13]: LNH Gastrointestinales; LNH del Anillo de Waldeyer; LNH de glándulas salivares y otras regiones cérvico-faciales; LNH cutáneos; LNH del Sistema Nervioso Central; LNH óseos; LNH tiroideos; LNH de mama; LNH testiculares y genitourinarios; LNH oculares y de tejidos orbitarios; LNH extradurales; LNH pleuropulmonares; LNH ginecológicos y un largo etcétera. Los cinco primeros suponen más del 65% del total de LNH extraganglionares. 2. LNH GANGLIONARES FRENTE A LNH EXTRAGANGLIONARES

Siguiendo a Sutcliffe y Gospodarowicz [4], las cuestiones más importantes que se plantean al abordar los LNH extraganglionares, en contraposición a los de presentación ganglionar, son las siguientes: 1.ª La presentación extraganglionar ¿Confiere un pronóstico diferente que la presentación ganglionar con un estadio similar? Sabemos que los casos con similar estadio en el momento del diagnóstico tienen un pronóstico virtualmente idéntico, independientemente de la forma de presentación. Por tanto, la denominación ganglionar/ extraganglionar no contribuye de modo relevante al pronóstico. Lo que ocurre es que, lógicamente, los LNH extraganglionares son con mayor frecuencia localizados que los ganglionares y suele percibirse un mejor pronóstico global en aquellos; pero ajustados por estadio, el pronóstico es similar.

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2.ª Los LNH extraganglionares ¿Tienen una historia natural y una histología diferente? La histopatología, presentación clínica e historia natural de los LNH extraganglionares es muy diversa y difiere significativamente de los linfomas que exhibe se srcinan los ganglios histopatológica linfáticos. La gran mayoría de aquellos una en arquitectura difusa, generalmente con una citología formada por células grandes, siendo menos del 3% de los casos de patrón folicular. La división en subtipos histológicos, que provee una excelente guía pronóstica y terapéutica en los LNH de presentación ganglionar, es menos útil para los linfomas extraganglionares. En éstos, el órgano específicamente afectado es, al menos, tan importante como su forma histológica [14]. El uso de las clasificaciones anatomopatológicas de los LNH es dificultoso en las formas extraganglionares, pues todas ellas fueron desarrolladas a partir de casos exclusivamente ganglionares. La Formulación de Trabajo [15], en particular, no establecía criterios específicos para estos casos, aunque puede aplicarsesolventar por extensión a los mismos. Lasus clasificación REAL/OMS ha intentado este problema y entre epígrafes se incluyen muchos LNH de presentación exclusiva o predominante extraganglionar [16-17]. 3.ª ¿Deben aplicarse los mismos principios terapéuticos a los linfomas ganglionares y extraganglionares? Los linfomas ganglionares y extraganglionares comparten muchos factores pronósticos (estadio, síntomas B, carga tumoral, LDH, tipo histológico...) y, por lo general, también una estrategia terapéutica común. En general puede afirmarse que en todos los estadios avanzados el tratamiento vendrá determinado por el tipo histológico y por las características pronósticas específicas, independientemente de la presentación ganglionar o extraganglionar. Sin embargo, en muchos casos, generalmente localizados, el lugar anatómico donde asienta el LNH puede suponer cambios importantes en la orientación terapéutica. Baste como ejemplo el tratamiento de los linfomas cutáneos frente al de los linfomas cerebrales y ambos frente al esquema terapéutico de un linfoma ganglionar agresivo.

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3. ESTADIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS EXTRAGANGLIONARES

Los procedimientos y sistemas de estadificación que se aplican a los linfomas ganglionares y extraganglionares son básicamente los mismos (ver Capítulo correspondiente), con algunas excepciones, como el empleo System) de la Clasificación de Lugano [18]para para linfomas gastrointestinales o como(Lugano el uso Staging del sistema TNMB loslos linfomas cutáneos. La única diferencia apreciable es que, en el caso de los linfomas de presentación extraganglionar, el término «E» suele aplicarse en un sentido más amplio, al referirse a todas las localizaciones extraganglionares, sean o no extralinfáticas (los linfomas que se srcinan en las Placas de Peyer intestinales o en el anillo de Waldeyer se denominan extraganglionares, aunque asientan sobre tejidos linfoides).

4. ESTRATEGIA TERAPÉUTICA GENERAL

El tratamiento de los LNH extraganglionares, como el de todos los LNH, siempre debe abordarse con una intención curativa. Son pocos los casos en los que de entrada se plantea una intención paliativa: aquellos en los que el estado general del paciente o la localización de la enfermedad no permiten un tratamiento radical. Aunque la mayoría de los LNH extraganglionares se presentan localizados y, por tanto, accesibles a tratamientos locales (cirugía o radioterapia), en muchos casos existe diseminación subclínica desde el principio, como se demuestra por el elevado número de recaídas cuando se emplean exclusivamente estas modalidades terapéuticas. Por tanto, en la mayor parte de los enfermos estarán indicados tratamientos sistémicos. La cirugía (CIR) tiene un innegable valor diagnóstico y ha sido usada como arma terapéutica en muchos casos, sin que exista una evidencia científica clara de su necesidad. Sin embargo, el buen pronóstico de muchos casos en los que en el pasado se empleó de modo rutinario la CIR (como los LNH gástricos), hace difícil hacer cambiar esta práctica. En este aspecto, es de destacar que no existen en la bibliografía estudios aleatorizados que comparen el tratamiento de los linfomas localizados con o sin extirpación quirúrgica. En general, podemos decir que la CIR, empleada como tratamiento sólo está indicada en lugares muy concretos, como algunos linfomas del tracto digestivo o de testículo. Otra conclusión

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importante es que la CIR suprarradical no está indicada nunca: no se deben practicar amputaciones en los LNH óseos; ni mastectomías en los LNH de mama; ni cistectomías en los LNH de vejiga; ni gastrectomías ampliadas en los LNH gástricos. La radioterapia (RT) es un tratamiento localmente muy eficaz en los LNH y puede sustituir a la CIRaplicar en la práctica totalidad de los casos en los que se considere necesario una modalidad terapéutica local. Suele irradiarse sólo el campo afecto y la primera estación ganglionar adyacente y las dosis oscilan entre 30 y 35 Gy [19]. Existen múltiples razones que apoyan el empleo de quimioterapia (QT) en los LNH extraganglionares localizados; sobre todo el elevado índice de recaídas cuando no se administra. La recomendación general debe ser la utilización de QT con esquemas tipo CHOP o similares en todos los casos de LNH extraganglionares de histología agresiva. En los casos MALT, que son de baja agresividad biológica y en los que el tumor local puede controlarse con tratamiento local, el uso de la QT está menos establecido. En los raros casos de linfomas de bajo grado no-MALT que se presentan localizados ocurre lo mismo, y pueden tratase adecuadamente sólo con RT. 5. CARACTERÍSTICAS Y TRATAMIENTO DE LOS LNH EXTRAGANGLIONARES SEGÚN LOCALIZACIONES ESPECÍFICAS 5.1. Linfomas Gástricos

Se trata del linfoma extraganglionar más frecuente y representa las 2/3 partes de los LNH del tracto gastrointestinal; el 24% de los linfomas extraganglionares; el 5% de todos los LNH y el 4% de los tumores malignos del estómago [5, 20-30]. La distribución de los subtipos histológicos de los LNH gástricos varía entre las series. La gran mayoría son Linfomas B de Tipo MALT de Bajo Grado de Malignidad (35-50%) o Linfomas Difusos de Células Grandes B (35-45%). Otras formas histológicas (foliculares, linfoplasmocitoides, de células del manto, Burkitt, de células T, etc.) son poco frecuentes (< 20%). Entre los L. de Células Grandes, actualmente se distinguen aquellos en los que se pueden reconocer áreas de linfomas MALT de bajo grado (1520% de los LDCG) y que se suponen transformados a partir de éste, de aquellos en los que no se descubre este componente (80-85% de los LDCG) [28, 31, 32].

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Los LNH de estómago son ligeramente más frecuentes entre los hombres y aparecen en la edad adulta, con un pico máximo en la 6ª década. Sus manifestaciones clínicas son indistinguibles de las que presentan las otras neoplasias gástricas: dispepsia, dolor epigástrico, pérdida de peso, anorexia, náuseas y vómitos y sangrado gástrico. la enfermedad se suele diagnosticar fases localizadas es porAunque tanto accesible a tratamientos locales, éstos,encuando se empleany de modo aislado, no son capaces de curar a todos los pacientes, siendo frecuentes las recaídas, sobre todo locales o locorregionales y, de modo peculiar, en otras partes del tracto gastrointestinal y del anillo de Waldeyer («Homing Phenomenon»). El tratamiento de los linfomas srcinados en el estómago y, en algunos casos, en el intestino, plantea problemas específicos que deben ser considerados de manera separada del resto de los linfomas. Aunque son válidos los principios generales sobre el uso de la QT y la RT, existen algunas alternativas terapéuticas que únicamente se emplean con finalidad curativa en los linfomas gástricos, como es el caso del tratamiento antibiótico en los linfomas MALT de bajo grado o el empleo de la cirugía (CIR) en todos los tipos histológicos. En general, podemos decir que los estadios II 2, IIE2 y IV (Lugano Staging System) se deben tratar siguiendo las pautas generales de los linfomas ganglionares, según los diferentes tipos histológicos, tal y como se ha comentado en los apartados precedentes. Son los estadios localizados (I, II1 y IIE1) los que plantean diferencias y aspectos de controversia. Además, en este campo los trabajos publicados por la mayoría de los grupos se refieren a series con un número limitado de pacientes y no existen resultados de estudios comparativos y multicéntricos que den respuesta a muchas cuestiones. Por ello, en palabras de Aisenberg, muchas « decisiones sobre el tratamiento [de los linfomas gástricos] deben estar basadas en el sentido común y en la experiencia previa» [7]. Con relación a los factores pronósticos, la extensión de la enfermedad, localmente y a distancia, es la variable más importante, con escasas diferencias en la supervivencia entre losdiferentes tipos histológicos a igualdad de estadios. Las formas histológicas más agresivas (linfomas de células grandes, con o sin áreas MALT) tienen, a pesar de todo, un pronóstico ligeramente peor que los linfomas de bajo grado, aunque la extensión es más decisiva como indicador pronóstico [30, 33, 34]. El empleo del IPI, de gran utilidad como índice pronóstico en otros linfomas, es controvertido en los LNH gástricos [35], aplicable para algunos [36] e insuficiente paraosotr[37].

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Comentaremos separadamente el tratamiento de los Linfomas MALT de Bajo Grado y, por otro lado, la controversia sobre el papel de la CIR y de la RT y QT en el tratamiento de las formas localizadas con histología agresiva. 5.1.1. Tratamiento de los Lin fomas gástricos de Bajo Grado de tipo MALT, en estadios localizados

Los linfomas srcinados en el tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica son el prototipo de Linfoma MALT [38-42], en particular los de bajo grado, que exhiben un comportamiento indolente y una tendencia a permanecer mucho tiempo localizados en el estómago [24, 28, 30, 33, 43-46]. En el pasado, muchos fueron diagnosticados de «Pseudolinfomas» [47]. El descubrimiento de la posible relación causal de la infección gástrica por Helicobacter Pylori (HP) y el desarrollo de LNH de esa localización [48-52] y sobre la que persisten todavía aspectos no contestados [53], ha promovido el estudio de nuevas formas de tratamiento dirigidas a erradicar la infección por dicha bacteria en los casos de Linfoma de tipo MALT de bajo grado de malignidad. Aunque la experiencia disponible es todavía limitada, parece demostrado que el tratamiento antibiótico es capaz de conseguir la eliminación del HP en un 90% de los casos y que ello produce la RC del linfoma en un 60-70% de los pacientes, aunque la RC molecular es menos frecuente (40%). Las respuestas del linfoma al tratamiento erradicativo del HP pueden tardar varios meses a ser evidentes y existen recaídas tardías tras la RC [54-60]. Los casos con gran masa tumoral responden peor al tratamiento erradicativo y en ellos pueden ser necesarios otros tratamientos [61]. Asimismo, aquellos linfomas MALT gástricos en los que no se demuestra infección por HP no se benefician del tratamiento antibiótico. No existen muchos datos sobre el seguimiento a largo plazo, pero estos resultados son lo suficientemente atractivos como para utilizar en primer lugar este tratamiento en los casos de linfoma MALT gástrico de bajo grado [62]. Además, la larga historia natural de estos procesos permite un ensayo terapéutico con estrecha vigilancia de la evolución. Un aspecto sobre el que no existen todavía recomendaciones prácticas es el tipo y frecuencia del seguimiento endoscópico a llevar a cabo tras la erradicación del HP; o el tiempo que debe transcurrir para considerar

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que dicho tratamiento ha fallado y es necesario proponer otra alternativa terapéutica. De igual modo, no se conoce el significado de la presencia de alteraciones moleculares clonales en la mucosa gástrica tras alcanzar la remisión del linfoma y, por tanto, de la necesidad de realizar seguimiento molecular [59, 63-65]. Tampoco existen todavía de consenso delerratratamiento antibiótico óptimo recomendaciones a efectuar. En nuestro medio, acerca la pauta dicativa más eficaz contra el HP parece ser la triple asociación de Amoxicilina (1 g vo c/12 h), Claritromicina (500 mg vo c/12 h) y Omeprazol (20 mg vo c/12 h) durante 12-14 días. En cuanto a la evaluación y seguimiento, una pauta orientativa puede ser la siguiente: la primera evaluación endoscópica debe realizarse al mes de finalizar este tratamiento, aunque en ausencia de progresión manifiesta, debe repetirse el estudio cada 2-3 meses durante los próximos 6-8 meses. Si se constata la RC de la enfermedad, mediante biopsias múltiples (la indicación de estudio molecular está menos establecida), se debe seguir al paciente con endoscopias cada 6 meses, además de los estudios de imagen correspondientes. Si, por el contrario, después de un tiempo razonable persiste la infiltración linfomatosa, la actitud más razonable parece ser la intervención quirúrgica (gastrectomía parcial o total, según la extensión inicial de la enfermedad) o la irradiación [66]. No está demostrado que tras la cirugía el tratamiento complementario QT o RT añada un beneficio sustancial, por lo que si se consigue la resección radical y la enfermedad está limitada a las paredes gástricas, se realizará únicamente seguimiento posterior. En las series clásicas, generalmente con tratamiento quirúrgico radical, los resultados a largo plazo en los linfomas gástricos de bajo grado en estadios localizados son excelentes, con una supervivencia a 5 años del 70-80% [67]. Existen varias comunicaciones sobre el tratamiento no quirúrgico de este tipo de linfomas, con RT [68], QT [69] o tratamientos combinados [70-72] con unos resultados aparentemente similares, aunque el número de pacientes tratados de este modo es considerablemente menor. Por tanto, en los linfomas gástricos de bajo grado de tipo MALT, cuando se demuestra infección por HP, debe ensayarse un tratamiento erradicativo con antibióticos. En el caso de fracaso del mismo, la resección quirúrgica puede rescatar a la mayor parte de pacientes. El tratamiento aislado con QT, RT o ambas, aunque está menos establecido, puede ser también curativo; bajo un estrecho control ésta puede ser una opción razonable, aunque la experiencia previa del centro debe ser crucial en

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esta decisión. En el seguimiento debe prestarse una especial atención a la posibilidad de recaídas locales y en otras áreas MALT. Aunque se ha comunicado una elevada incidencia de segundas neoplasias en estos enfermos [73], esto no ha sido confirmado en estudios subsiguientes [74]. 5.1.2. Tratamiento de los Linf omas gástricos de histología agresiva, en estadios localizados

Los linfomas gástricos diagnosticados en estadios I, II1 y IIE1 han motivado una serie de controversias, todavía no del todo resueltas, acerca de varios aspectos: el papel curativo de la resección quirúrgica; la necesidad o no de practicarla en todos los casos; la utilidad de los tratamientos complementarios; y la posibilidad del tratamiento no quirúrgico de los mismos. Tradicionalmente, la CIR radical —gastrectomía— fue el arma terapéutica fundamental en estos linfomas, pudiendo curar a más de un 60% de pacientes [36, 75, 76]. Los argumentos que se usaron en favor del uso de la CIR fueron los siguientes: la prevención de las hemorragias y perforaciones que se pueden producir cuando se emplea únicamente QT o RT, un riesgo real aunque con toda probabilidad sobreestimado; la mejor estadificación conseguida por la laparotomía, sin la cual no suele ser posible distinguir los estadios I de los II 1, aunque la supervivencia entre ambos no parece muy diferente; y, por último, el posible beneficio de la resección de la masa tumoral («debulking»). En contra de la CIR puede decirse que no previene por completo la aparición de hemorragia o perforación y que se trata de una intervención de elevada morbilidad y cuya mortalidad puede llegar al 7%. Además, existen múltiples casos que son irresecables por la gran extensión local y que, sin embargo, alcanzan una excelente supervivencia al ser tratados con QT y/o RT. Por otro lado, existe ya una amplia experiencia acumulada sobre el tratamiento no quirúrgico, con QT tipo CHOP, RT o ambas, de los linfomas gástricos localizados y potencialmente resecables, con resultados aparentemente similares a los alcanzados con la CIR [77-82]. Existe un solo estudio comparativo entre CIR y tratamiento conservador, cuyos resultados favorecen a la opción no quirúrgica [83, 84]. Otro aspecto de debate es la necesidad de tratamiento complementario, QT/RT, en los casos resecados de modo radical. Aunque la mayor

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parte de los autores consideran que existe un beneficio neto en la supervivencia cuando se asocia QT (CHOP o similar) o QT más RT tras la CIR, con una ganancia del orden del 20%, otros no encuentran diferencias entre los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante y los que no lo recibieron [85-87]. Las recomendaciones coincidentes de (p. diversos expertos, aconsejan administrar tratamiento complementario ej.: CHOP 4-6 +/RT) en los casos en los que exista invasión de toda la pared gástrica hasta la serosa; en las lesiones mayores de 5 cm; cuando exista afectación de los bordes quirúrgicos; y en todos los casos de estadios II 1. En los pacientes con lesiones circunscritas y no muy profundas, la CIR sola es un tratamiento suficiente [88]. Así las cosas, y ante la falta de estudios concluyentes para dilucidar cuál de las principales opciones terapéuticas, CIR con o sin tratamiento adyuvante o QT/RT sin CIR es superior en términos de supervivencia, pueden encontrarse en la bibliografía opiniones encontradas al respecto. Desde quienes defienden la CIR como una parte fundamental del tratamiento [89, 90], hasta quienes piensan que este procedimiento no esmandatorio y que debe revisarse su indicación, habida cuenta de los buenos resultados que pueden obtenerse con el uso aislado de QT más RT. Esta última postura es la que está imponiéndose en los últimos años [91-93]. Por tanto, es difícil hacer recomendaciones generales en este punto. Aunque los estudios más recientes y con mayor número de pacientes parecen demostrar que la CIR no es estrictamente necesaria desde el punto de vista oncológico, es lógico que un tratamiento que ha conseguido buenos resultados en el pasado siga manteniendo su vigencia. Nuevamente, la experiencia previa del centro será decisiva para recomendar un tratamiento u otro. Además, la ausencia de estudios aleatorizados con resultados definitivos impide dar respuestas claras en uno u otro sentido. Algo en lo que sí existe consenso es que la CIR «suprarradical» (gastrectomía ampliada, resección ganglionar de cadenas distantes…) no debe realizarse en ningún caso, pues la morbi-mortalidad de la misma es muy elevada y los pacientes pueden ser tratados eficazmente con procedimientos conservadores. Una pauta adecuada en la actualidad consistiría en: ×

1.º Excluir los estadios avanzados (II 2 y IV), por medio de un exhaustivo estudio de extensión inicial (endoscopia con biopsias múltiples, TC de tórax-abdomen y pelvis, estudio de médula ósea, etc.),

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que serán tratados siguiendo las recomendaciones generales de los linfomas ganglionares. 2.º En los estadios localizados (I y II 1) el tratamiento puede comenzar con QT (CHOP o similar), 3-4 ciclos seguidos de evaluación; si existe o RP, completar QT hasta ciclos;complementario; los casos en RC los deberían serRC irradiados a continuación de6modo casos refractarios o aquellos que únicamente alcanzan RP deben individualizarse, valorando la posibilidad de rescate quirúrgico, seguido de RT local y eventualmente QT de segunda línea. 5.2. Linfomas Inte stinales

Son bastante menos frecuentes que el L. gástrico y suponen aproximadamente el 14% de todos los L. Extraganglionares, siendo más comunes los del intestino delgado que los del intestino grueso [5, 10, 22, 29, 30, 94, 95]. Se distinguen tres tipos de linfomas que afectan al intestino: A. En los países occidentales la mayor parte de los mismos son linfomas B que se producen en adultos y que son muy similares a los gástricos; entre los niños, los más frecuentes son los L. de Burkitt que afectan a la región iliocecal. B. Un segundo tipo son linfomas de estirpe T que se asocian a la enfermedad celíaca. C. Por último, un linfoma intestinal de características especiales, descrito en oriente medio y en los países de la cuenca oriental del mediterráneo, que se asocia frecuentemente con la presencia en el suero de los pacientes de una IgA anormal que carece de cadena ligera (Cadenas Pesadas Alfa). 5.2.1. Linfoma Intestinal de tipo Occidental

Su histopatología, historia natural y pronóstico son bastante similares a los del L. Gástrico, de tal modo que generalmente aparecen juntos en las publicaciones.

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Representa el 20% de las neoplasias del intestino delgado, pero sólo el 1% de las de colon y recto. Las zonas más afectadas por orden de frecuencia son: I. Delgado, Región Ileo cecal y por último Colon y Recto [29, 96-98]. Los pacientes con linfoma intestinal de tipo occidental suelen ser algo más jóvenes aquellos con L. Gástrico, pico máximo sobre los 50 años. Un que pequeño porcentaje del totalcon sonunniños, generalmente con linfoma de Burkitt. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, con cambios en el hábito intestinal, dolor abdominal, pérdida de peso u obstrucción y, en ocasiones, masa palpable. El síndrome de malabsorción es en raras ocasiones el cuadro de debut. Es frecuente la afectación multifocal del intestino y pueden estar infiltrados largos tramos del mismo. La enfermedad se extiende a través de la seros a hacia los ganglios del mes enterio y p uede llegar a afectar a hígado, bazo o a las cadenas ganglionares más alejadas. Generalmente se diagnostica en fases más avanzadas que su homólogo gástrico [99]. La gran mayoría de los casos son de fenotipo inmunológico B e histológicamente son similares a los gástricos (L. MALT de alto y bajo grado), aunque las formas histológicas agresivas son más frecuentes que en aquellos [31, 32]. En el tratamiento de los linfomas intestinales existe menos controversia que en los gástricos. Debido a que la mayoría se diagnostican durante la laparotomía exploradora, la resección quirúrgica es estándar, aunque ésta consigue ser radical sólo en una cuarta parte de los casos debido a la extensión del tumor. Al igual que en los linfomas gástricos, la administración de quimioterapia con antraciclinas debe indicarse en todos los casos con histología agresiva. En los casos de bajo grado, suele recomendarse la irradiación complementaria. De cualquier modo, no existen estudios prospectivos y aleatorizados disponibles y, por tanto, las recomendaciones terapéuticas se basan en la opinión de los expertos, más que en la evidencia científica [4, 7, 9, 12, 88]. En el caso de los linfomas primitivos de recto, el tratamiento estará basado en el uso combinado de quimioterapia y radioterapia. En ningún caso deben realizarse intervenciones quirúrgicas mutilantes (amputación abdómino-perineal), pues no está demostrado su beneficio en el control local ni en la supervivencia.

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5.2.2. Linfoma Intestinal asociado a la Enfermedad Celíaca

La primera observación de la aparición de un linfoma intestinal en un paciente con esteatorrea idiopática fue debida a sir William Gull en 1855 [100]; aunque la enfermedad no fue descrita como tal hasta 1962, con el nombre de precisión Histiocitosis del [102, Intestino conoce con estaMaligna asociación 103].[101]. En la actualidad se El riesgo acumulado a lo largo de la vida de los pacientes con Enfermedad Celíaca de padecer un linfoma intestinal es del 9%. Además, estos pacientes tienen también riesgo de sufrir neoplasias epiteliales del intestino delgado. El mecanismo patogénico de esta asociación ha sido objeto de una amplia especulación y no parece definitivamente aclarado [104]; se sabe, sin embargo, que el control dietético de la enfermedad celíaca no hace desaparecer el riesgo de las neoplasias. El diagnóstico suele ser dificultoso, ya que en la mayor parte de los casos los síntomas son inespecíficos, con deterioro general del paciente a pesar de una dieta correcta, dolor abdominal, fiebre, debilidad muscular, etcétera. Una elevación de la IgA séricapuede ser orientativa. En algunos casos el diagnóstico se produce tras obstrucción o perforación intestinal. Histológicamente son linfomas difusos de células grandes, siendo frecuente encontrar imágenes de eritrofagocitosis e infiltración por células inflamatorias, sobre todo células plasmáticas. Fenotípicamente se trata de linfomas de células T periféricas (Linfoma Intestinal de células T en la terminología REAL). Una vez desarrollada la enfermedad, su pronóstico es, por lo general, mucho peor que el de los linfomas B, debiendo utilizarse quimioterapia agresiva, aunque su eficacia es inferior con relación a otros linfomas [88, 105]. 5.2.3. Enfermedad Inmunoproliferativa del Intestin o Delgado; Linfoma Mediterráneo; Enfermedad de Cadenas Pesadas Alfa

En la literatura se encuentran con frecuencia los términos Enfermedad de las Cadenas Pesadas Alfa y Linfoma Mediterráneo, generalmente para designar los estadios precoces y tardíos de un mismo proceso, la Enfermedad Inmunoproliferativa del Intestino Delgado. Se caracteriza clínicamente por la presencia de malabsorción, dolores abdominales y linfoma primitivo del intestino, asociado en muchos casos

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(20-69%) a la presencia de una inmunoglobulina anormal (la cadena pesada de la IgA) en el suero de los pacientes [106-108]. Fue descrita inicialmente en Oriente Medio [109] y tiene una distribución epidemiológica peculiar. Afecta a individuos de las etnias árabe o hebrea de las zonas de oriente medio y norte de África, regiones donde representa 75%descrita de los casos de linfomas gastrointestinales [110, 111]. También haelsido en Sudáfrica, otras partes del continente africano, India, extremo oriente y América central. En los países occidentales sólo se han descrito pacientes aislados. En todos los casos la enfermedad se produce casi de modo exclusivo en comunidades de muy bajo nivel socioeconómico, condiciones sanitarias deficientes, gran cantidad de infestaciones parasitarias y alta incidencia de enteritis infecciosas infantiles. De hecho, los niños hebreos nacidos en Israel y cuyos padres provenían de zonas de Asia o norte de África donde existía un alto riesgo de padecer la enfermedad, no presentaban un riesgo aumentado de linfoma intestinal [112]. Esta constante distribución epidemiológica sugiere la existencia de factores ambientales en la etiología de la enfermedad; quizá la estimulación antigénica continuada de las células linfoides intestinales tras repetidas infecciones bacterianas o infestaciones parasitarias. La enfermedad se ha dividido convencionalmente en estadio Prelinfomatoso y estadio Linfomatoso. En la primera fase, existe un infiltrado difuso y denso de la mucosa intestinal por células plasmáticas o linfoplasmocitoides de aspecto benigno, con algún inmunoblasto y células plasmáticas distróficas aisladas. Al progresar la enfermedad, aparecen células que recuerdan a las de Reed-Sternberg y nódulos linfohistiocitarios. El verdadero linfoma se caracteriza por la presencia focal o difusa en el intestino y/o en los ganglios mesentéricos de inmunoblastos anormales con una variable diferenciación plasmocitoide (L. Inmunoblástico de fenotipo B). El Linfoma Mediterráneo afecta a niños mayores y adolescentes y adultos jóvenes, sin predominio de sexo. Las manifestaciones clínicas son bastante constantes: dolor abdominal, diarrea crónica, pérdida de peso, anorexia y fatigabilidad. La aparición de acropaquia es muy frecuente (50-75%) y típica de la enfermedad. Fiebre y masa abdominal palpable ocurren en la mitad de los pacientes. La enfermedad es invariablemente fatal en ausencia de tratamiento. Durante la fase prelinfomatosa, la administración de antibióticos (tetraciclinas) puede conseguir su remisión en más de la mitad de los casos.

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En la fase de linfoma Mediterráneo, el uso de combinaciones de quimioterapia que incluyan antraciclinas, asociadas o no a tetraciclinas, pueden lograr más de un 60% de remisiones completas y una supervivencia a los tres años superior al 50%, aunque los datos publicados son muy escasos [113]. Sin embargo, a pesar de los tratamientos, el pronóstico suele serparticular, malo a largo plazo, sindel mesetas las curvas supervivencia. En el deterioro estadoen general de losdeenfermos, el déficit nutricional y sus condiciones socioeconómicas, contribuyen, sin duda, a este mal pronóstico. Siempre que sea posible, estará indicado un tratamiento de soporte enérgico con hidratación, alimentación enteral o parenteral y antibióticos, seguidos de quimioterapia con antraciclinas. La magnífica revisión de Salem y Jones recoge de modo exhaustivo todos los aspectos destacados de la Enfermedad Inmunoproliferativa del Intestino Delgado [88]. 5.3. Linfomas Cérvico-Faciales

Aunque el término Linfomas de Cabeza y Cuello no suele emplearse en la práctica clínica, sirve para agrupar a los síndromes linfoproliferativos srcinados en el anillo de Waldeyer, fosas nasales y senos paranasales, glándulas salivares, nasofaringe, orofaringe, hipofaringe, laringe y cavidad oral. Debido a que las diferencias en comportamiento clínico y pronóstico son, en ocasiones, muy marcadas, repasaremos por separado los más importantes. 5.3.1. Linfomas del An illo d e Wald eyer

Los linfomas srcinados en las amígdalas palatinas, lingual y nasofaríngeas, son los más frecuentes del área cérvico-facial, pudiendo llegar a representar un tercio de los linfomas extraganglionares y hasta un 5-10% del total de los linfomas. Tienen una mayor predilección por el sexo masculino y un predominio de casos en las edades avanzadas [114-121]. La mayoría de los casos son de histología agresiva y fenotipo B (Difusos de células grandes —que representan las 4/5ª partes—; de célula pequeña hendida; foliculares de célula grande), con una pequeña fracción de linfomas foliculares. Los linfomas de tipo MALT son infrecuentes en esta localización.

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Sus manifestaciones clínicas son debidas a la presencia de masas en las amígdalas o adenomegalias en el cuello. De hecho, son indistinguibles por la clínica de los carcinomas de estas localizaciones. Muchos pacientes presentan disfagia u odinofagia. Son raros los síntomas sistémicos. Una proporción significativa de los casos son avanzados en el momento del diagnóstico (estadios III o IV), con extensión infradiafragmática visceral. La afectación sincrónica o secuencial de otras zonas del anilloo de Waldeyer o del tracto digestivo, generalmente el estómago, se puede observar en un 10% de los casos. El significado de esta asociación no está completamente aclarado, pero podría explicarse según el fenómeno «Homing» del concepto MALT. El pronóstico se relaciona con el tipo histológico y la extensión de la enfermedad, con índices de curación superiores al 70-80% en los casos localizados (IE) y del 40 al 60% en los casos con extensión regional (IIE). El tratamiento combinado con quimioterapia con esquemas tipo CHOP hasta alcanzar la remisión y radioterapia de consolidación ofrecen los mejores resultados. 5.3.2. Linfomas de las Fosas Nasales y los Senos Paranasales

Al igual que los L. del Anillo de Waldeyer, son más frecuentes en el sexo masculino y en las edades avanzadas, pero su incidencia es mucho menor [122, 123]. Histológicamente suelen ser L. difusos de célula grande e inmunoblásticos, de fenotipo B, aunque existen casos de estirpe T, sobre todo en los casos diagnosticados en los países orientales, y cuyo pronóstico es más desfavorable [124]. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son la obstrucción nasal y la tumefacción facial, junto con dolor local. El tumor invade los tejidos adyacentes, senos paranasales y hueso, pero son poco frecuentes las adenopatías cervicales. Cuando éstas están presentes, tienen un significado pronóstico desfavorable. El tratamiento combinado quimio y radioterápico es curativo para un buen número de pacientes en estadios iniciales; aquellos con estadios más avanzados tienen un pronóstico claramente peor que sus homónimos del L. del Anillo de Waldeyer. Clásicamente se ha atribuido a los linfomas de estas localizaciones una especial predilección por la recaída en el sistema nervioso central y

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el espacio meníngeo [125], recomendándose asociar profilaxis neuromeníngea en el tratamiento. Sin embargo en las series recientes no parece confirmarse este comportamiento, por lo que la recomendación de tratamiento intratecal no está bien establecida [126-128]. 5.3.3. Linfomas de las Glándulas Salivares

Constituyen sólo el 5% de todos los LNH extraganglionares y menos del 1% del total de LNH. Existe una conocida relación de los linfomas de las glándulas salivares con el Síndrome de Sjögren y con la sialoadenitis mioepitelial, la lesión característica de dicho síndrome, aunque puede existir en ausencia de aquel. Se diagnostican entre los 50 y los 80 años y existe una clara predominancia por el sexo femenino, a diferencia de la mayor parte de los LNH. Los pacientes consultan por presentar una tumoración indolora de la glándula salivar afecta, de crecimiento moderadamente rápido, como ocurre en los casos de los tumores epiteliales, ocasionalmente acompañada de adenopatías cervicales. En el 80% de los casos la glándula parótida es la afectada. Un 20% de los casos tiene historia antigua o presente de S. de Sjögren. La afectación simultánea de varias glándulas salivares es excepcional, salvo en los casos relacionados con el S. de Sjögren. La extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico es muy variable entre las diferentes series [129-132]. A diferencia de los linfomas srcinados en otros órganos, los L. de las Glándulas Salivares son, en más del 60% de los casos, de bajo grado de malignidad de tipo MALT [133]; siendo el resto difusos de células grandes o inmunoblásticos. En los casos localizados y de bajo grado, la radioterapia ofrece excelentes resultados. En los casos de subtipo histológico más agresivo, se recomienda el tratamiento combinado (CHOP más irradiación). 5.4. Linfoma Primitivo de Tiroides

El Linfoma Tiroideo es una enfermedad poco común. Representa únicamente el 2% de los LNH extraganglionares y menos del 5% de todas las neoplasias malignas del tiroides [134, 135]. A pesar de su escasa inci-

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dencia, el número de casos comunicados es cada vez mayor y ello puede ser debido, por un lado, al aumento global de los LNH y, por otro, a su asociación con la Tiroiditis de Hashimoto, enfermedad cuya incidencia también aumenta. Puede presentarse en cualquier edad, pero la mayor parte de los pacientes descritos encuentran la 5ª ypublicadas, 6ª década de la vida. Es más frecuente en lasemujer en todasentre las series lo que contrasta con la mayor parte de los linfomas, que son más frecuentes en el varón [136, 137]. Esta mayor incidencia en el sexo femenino se correlaciona con la mayor incidencia de todo tipo de enfermedades tiroideas en la mujer y con la gran tendencia de la glándula tiroides en la mujer a sufrir una infiltración linfocitaria que aumenta con la edad. Los linfomas srcinados primariamente en el tiroides pueden adoptar prácticamente todos los tipos histológicos de los LNH, e incluso de la Enfermedad de Hodgkin, pero el más frecuente es, sin duda, el L. Difuso de Células Grandes (> 80%), aunque con rasgos de tipo MALT (lesiones linfoepiteliales, etc.). Fenotípicamente son siempre de linaje B [138-140]. Los síntomas de presentación más importantes, en orden decreciente de frecuencia son: masa palpable, indolora y de rápido crecimiento, en el cuello; disfagia; disnea y dolor local. Es peculiar la baja incidencia, en torno al 20%, de afectación de linfáticos regionales. La duración media de los síntomas hasta el diagnóstico es de 5 meses. La función tiroidea suele estar conservada, aunque un porcentaje significativo de casos son hipotiroideos. Aproximadamente un 75% de los enfermos tienen títulos positivos de Anticuerpos Antitiroideos. En la exploración isotópica, el linfoma tiroideo se manifiesta como un nódulo o lóbulo tiroideo no funcionante. La mayor parte de los casos son localizados o con extensión locorregional, aunque existen casos avanzados [141-143]. Para algunos autores, la afectación simultánea o subsiguiente del tracto gastrointestinal es típica de la enfermedad, de acuerdo con el concepto de linfoma MALT [140, 144]. La asociación entre el L. Tiroideo y una enfermedad mediada inmunológicamente, la Tiroiditis Linfocitaria Crónica o Enfermedad de Hashimoto, ha sido objeto de numerosos estudios. Se conoce actualmente que en el 75-90% de los casos de L. Tiroideo, existe evidencia de E. de Hashimoto previa en la glándula tiroidea afectada. La alta incidencia de Tiroiditis Linfocitaria Crónica sugiere que ésta puede evolucionar a linfoma por el estímulo antigénico crónico que existe en esta enfermedad y a partir de las células linfoides activas presentes. En resumen, parece claro que la presencia de Tiroiditis de Hashimoto se asocia a un riesgo, peque-

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ño pero neto, de padecer linfoma; calculándose en un 1-2% el porcentaje de pacientes con aquella enfermedad que desarrollarán linfoma [145]. El pronóstico está muy influido por la extensión de la enfermedad (infiltración de ganglios regionales o de tejidos viscerales a distancia), aunque ha mejorado claramente merced al empleo de los tratamientos oncológicos modernos. es Lamuchas cirugía veces radical no estápara indicada, exploración quirúrgica necesaria obteneraunque un ade-la cuado material para estudio histológico. Aunque la radioterapia consigue un buen control local, las recaídas sistémicas son frecuentes, por lo que la asociación de quimioterapia sistémica y radioterapia complementaria se ha convertido en el tratamiento más recomendado. Con esta estrategia pueden curarse más del 70% de los pacientes. 5.5. Linfomas de los T ejidos Or bitarios

Los linfomas primitivos de la órbita y los tejidos periorbitarios son raros, si bien la afectación de estas estructuras en el curso de linfomas diseminados se observa con relativa frecuencia [146, 147]. Por histología, cuatro quintas partes corresponden a L. Linfocíticos de Células Pequeñas y de linaje B, en muchos casos con hábito linfoplasmocitoide; el resto son L. Centrocitoides de tipo MALT. La mayoría de los casos de linfomas de células grandes o de linfomas foliculares que se diagnostican a partir de lesiones orbitarias, corresponden en realidad a linfomas diseminados cuya forma más llamativa de presentación es la afectación de los tejidos orbitarios [148-151]. Aunque hay casos publicados afectando a todas las edades, la mayor parte suelen ser de edad avanzada (mediana de 60 años) y parece afectarse más el sexo femenino. El motivo de consulta suele ser la tumefacción ocular, bien en forma de exoftalmos o en forma de masas externas visibles en los tejidos periorbitarios o la conjuntiva, generalmente de varios meses de evolución y con crecimiento lento. La afectación bilateral se produce en el 15% de los casos. Es frecuente (30%) la existencia de una banda monoclonal en la inmunoelectroforesis sérica de los pacientes. Los casos localizados, que son los más frecuentes, responden bien a dosis bajas de radioterapia y tienen una excelente supervivencia (80% a 10 años); en los casos más avanzados son necesarios adecuados tratamientos quimioterápicos y su pronóstico estará determinado básicamente por el tipo histológico [146, 152-159].

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5.6. Linfomas Pu lmonares

Los pulmones son un órgano afectado con frecuencia de modo secundario en el curso de la evolución de los LNH sistémicos [160], sin embargo, los linfomas primitivos del pulmón suponen únicamente un porcentaje muy pequeño (< 1%) los LNH; del un 4% de los LNH extraganglionares y menos deldel 1%total de lasdeneoplasias pulmón [161]. La mayor parte (> 60%) son linfomas de baja malignidad, sobre todo de tipo MALT/BALT [162] (derivados del Tejido Linfoide Asociado a la mucosa Bronquial) y de estirpe B; elresto son linfomas de células grandes, en muchos casos polimorfos, que exhiben un inmunofenotipo B [163-171]. En la actualidad, los linfomas agresivos suelen presentarse es situaciones de inmunodepresión (infección VIH y trasplantes). Los Linfomas de células T periféricas, sobre todo Linfomas Angiocéntricos, son muy infrecuentes y parecen estar relacionados con la infección por el Virus de Epstein-Barr [172]. Deben distinguirse de los llamados Pseudolinfomas Pulmonares [173], que son proliferaciones linfoides aparentemente benignas y de curso indolente, y cuya entidad se ha puesto en duda merced a los nuevos estudios inmunohistoquímicos y genéticos. De hecho, en la actualidad se considera a la mayoría de estos casos como verdaderos linfomas de baja malignidad de tipo BALT [170, 171]. Además, al disponer de seguimientos prolongados, muchos casos diagnosticados de Pseudolinfoma han progresado a claros linfomas malignos [164]. Por tanto, en la actualidad se requiere haber excluido por todos los medios posibles el carácter clonal maligno de una proliferación linfoide pulmonar para establecer el diagnóstico de pseudolinfoma. La edad de mayor presentación de los linfomas pulmonares es la 5ª década de la vida, siendo muy raros los casos por debajo de los 40 años. No hay diferencias de sexo. En muchos casos se detectan casualmente al realizarse estudios radiológicos del tórax por otra causa. Sólo el 50% de los enfermos presenta manifestaciones debidas a la enfermedad, tos o dolor torácico. Puede existir derrame pleural. En la mitad de los casos la lesión es única; en una cuarta parte se presenta en forma de nódulos múltiples y en la cuarta parte restante como infiltrados difusos de extensión variable [161, 174]. En los casos de histología agresiva son más frecuentes los síntomas torácicos (tos, dolor, hemoptisis, disnea) y la afectación extensa, no siendo rara la cavitación de las lesiones. El pronóstico vendrá determinado fundamentalmente por el tipo histológico y por la extensión del proceso. En los casos localizados y de baja

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malignidad puede ser suficiente la excisión quirúrgica. Cuando se conoce bien el diagnóstico por métodos invasivos no quirúrgicos, no está claro que la cirugía sea necesaria. Se trata de procesos muy indolentes que responden bien a la quimioterapia poco agresiva con agentes alquilantes o a la radioterapia (con campos muy limitados para evitar la neumonitis actínica tejido pulmonar sano), sistémicas con supervivencias superiores al irreversible 90% a los 5 del años, aunque las recaídas son frecuentes a largo plazo, y deben ser tratadas como linfomas de bajo grado diseminados. En los casos con histologías agresivas son necesarios tratamientos quimioterápicos más intensos y el pronóstico es peor, con un 50% de enfermos vivos a 5 años, y menor aún en los de fenotipo T. 5.7. Linfomas Testiculares

Los linfomas srcinados primariamente en el testículo son muy poco frecuentes y de curso agresivo. Son únicamente el 1% de los LNH, el 2% de los linfomas extraganglion ares y el 5% de todas las neoplasias del testículo, siendo el tumor testicular más frecuente por encima de los 50-60 años de edad. La gran mayoría son linfomas agresivos de arquitectura difusa, generalmente de célula grande o mixtos y de fenotipo B. Aparecen en hombres mayores como masas testiculares de rápido crecimiento, ocasionalmente (20%) con afectación bilateral. Una característica de estos linfomas es la alta incidencia relativa de afectación secundaria del anillo de Waldeyer, el sistema nervioso central, la piel y el tejido celular subcutáneo, pulmón y hueso. En el momento del diagnóstico algo menos de la mitad de los casos son estadios localizados y el resto presentan afectación ganglionar regional o visceral a distancia [175-182]. El pronóstico está muy relacionado con la extensión de la enfermedad, siendo muy pobre en los casos avanzados; el tratamiento óptimo debe ser multidisciplinario, comenzando con la orquiectomía inguinal radical y continuar con quimioterapia con antraciclinas. El papel de la radioterapia complementaria sobre las zonas ganglionares de drenaje no está aclarado, aunque puede ser una opción razonable, como consolidación, si existían grandes masas al diagnóstico (por ejemplo en las cadenas ganglionares ilíacas o retroperitoneales). La recomendación de tratamiento profiláctico sobre el sistema nervioso central es controvertida. Si bien la recaída meníngea o cerebral puede ocurrir hasta en un 30% de los enfermos, la quimioterapia intratecal no está exenta de riesgos en la población

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anciana y su indicación debe individualizarse. De igual modo, basándose en estudios retrospectivos, algunos autores consideran que debe irradiarse el testículo contralateral por el riesgo de afectación simultánea o en la recaída y su baja toxicidad en pacientes mayores [183]. 5.8. Linfoma Primario de l a Mama (53-54)

Se trata de otra rara forma de linfoma de presentación extraganglionar (< 1% de los LNH; 2% de los LNH extraganglionares; 0,04-0,5% de los tumores malignos de mama). Al igual que en otras localizaciones no ganglionares, es posible, aunque muy rara, su afectación secundaria en el curso de linfomas diseminados. Son de patrón histológico difuso y en más de dos tercios de los casos de células grandes; también existen casos de células pequeñas hendidas y no hendidas (Burkitt) y muy raros casos de baja malignidad. Son de estirpe B y se ha preconizado su srcen MALT [184]. Ocurren a cualquier edad a partir de la adolescencia pero son más frecuentes a partir de los 40 años. Los linfomas que afectan a mujeres jóvenes tienden a presentarse durante el embarazo o la lactancia, son de alta malignidad histológica (inmunoblásticos o Burkitt), de rápido crecimiento y producen afectación difusa y simultánea de ambas mamas. En las mujeres mayores debutan como tumores mamarios de crecimiento moderado y sólo en un 5% de los casos son bilaterales. Estos últimos son, en muchos casos, estadios IE o IIE en el momento del diagnóstico [185-191]. El pronóstico dependerá de la agresividad histológica y la extensión y aunque era malo en las series históricas, ha mejorado en las recientes, sin duda en relación al empleo de tratamientos combinados. El tratamiento quirúrgico radical no es necesario, no debiendo practicarse mastectomías en ningún caso. La quimioterapia, con esquemas que incluyan antraciclinas, tipo CHOP, asociada a la radioterapia son las armas fundamentales de su tratamiento. En los raros casos de bajo grado, la irradiación aislada puede ser suficiente. 5.9. Linfomas Óseos Primarios

Fueron descritos en 1928 por Oberling [192] yen 1929 por Parker yJackson [193] como una entidad propia caracterizada por su buen pronóstico

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tras tratamiento quirúrgico radical o radioterapia. Representan el 7% de los tumores óseos y menos del 5% de los LNH extraganglionares primarios. Su diagnóstico histopatológico es difícil, debiendo distinguirlo del Sarcoma de Ewing, de los carcinomas indiferenciados de células pequeñas y de algunos sarcomas. Prácticamente todos los casos publicados corresponden a linfomas difusos célula grande Son más frecuentes entredelos varones y la B. edad mediana se sitúa en los 46 años, aunque se han descrito casos en todas las edades; enlos niños son más frecuentes las formas histológicas agresivas, con mayor tendencia a la diseminación. En el 60% de los casos la enfermedad afecta exclusivamente a un hueso y en un tercio de los casos se afectan dos o más huesos. Un 25% tienen afectación de los tejidos blandos circundantes. El motivo de consulta acostumbra a ser el dolor local, acompañado o no de masa palpable. Los huesos más comúnmente afectados son los largos, seguidos de la mandíbula, el maxilar, la pelvis, la columna vertebral, las costillas y el cráneo. La apariencia radiológica puede ser lítica o blástica, sin un patrón típico definido [194-199]. La cirugía (cirugía funcional, nunca radical) y la radioterapia ofrecen un buen control local de la enfermedad, pero con un elevado número de recidivas sistémicas. Por este motivo, el tratamiento recomendado debe comenzar con quimioterapia sistémica con antraciclinas seguida de radioterapia local. Con esta estrategia, más del 70% de los enfermos pueden alcanzar la curación definitiva. 5.10. Linfoma Es plénico

La infiltración esplénica es un hecho frecuente el curso de muchos LNH; de hecho, hasta el 20% de los linfomas ganglionares tienen afectación esplénica en el momento del diagnóstico. Sin embargo, el verdadero linfoma primitivo de bazo es raro y menos del 2% de los LNH se srcinan en esta localización [200]. Histopatológicamente son heterogéneos, pudiendo encontrar linfomas foliculares y difusos, de células pequeñas o intermedias y de células grandes; si bien los más frecuentes son los linfocíticos y los foliculares de células pequeñas hendidas. La gran mayoría son de srcen B, aunque existen casos de inmunofenotipo T [201]. Una entidad bien definida es el Linfoma Esplénico de la zona marginal (con o sin linfocitos vellosos circulantes) [202-204].

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En general, los linfomas esplénicos primarios son más frecuentes entre las mujeres y ocurren más a menudo en la 6ª y 7ª décadas de la vida. Muchos pacientes presentan esplenomegalia, por lo que los síntomas suelen estar relacionados con ésta: disconfort abdominal, sensación de plenitud, dolor en hipocondrio izquierdo, astenia, pérdida de peso y ocasionalmente hiperesplenismo, en forma de descensos de una ofiebre. variasEs de frecuente las serieselcelulares sanguíneas. La neoplasia, al crecer, puede invadir los órganos vecinos (estómago, páncreas o diafragma) [205-208]. El diagnóstico se establece tras la esplenectomía, que forma parte del tratamiento y mejora rápidamente los efectos del hiperesplenismo. En los casos de bajo grado, incluyendo el Linfoma Esplénico de la zona marginal, la esplenectomía suele ser suficiente, salvo en casos con resto tumoral tras la cirugía —por extensión local— que deben ser irradiados a continuación. En los casos de histología agresiva se recomienda el tratamiento complementario con quimioterapia. La supervivencia es muy variable entre las series, influyéndose el pronóstico por el tipo histológico y la extensión del proceso. 5.11. Linfomas Cutáneos 5.11.1. Definición, Incidencia y Clasificación

Se definen como linfomas cutáneos primarios aquellos LNH B o T cuya primera manifestación son lesiones cutáneas específicas sin evidencia de enfermedad extracutánea y que permanecen localizados en la piel durante los primeros 6 meses tras el diagnóstico; esta definición, sin embargo, no es aplicable a los linfomas cutáneos más frecuentes, la Micosis Fungoide (que puede cursar con afectación ganglionar y visceral) y el Síndrome de Sézary (en el que existe, por definición, afectación ganglionar y de la sangre periférica) [209]. Los LNH primitivos de la piel ocupan, según las series, el segundo o tercer lugar en frecuencia (8%) entre los LNH extraganglionares y suponen el 2% de todos los LNH. De ellos, la mitad son Micosis Fungoide o Síndrome de Sézary; un 25% son otros linfomas T y el otro 25% son linfomas B [2, 4, 5, 7, 10, 210]. Además, la piel es un lugar relativamente frecuente de diseminación de los LNH ganglionares, especialmente los de srcen T.

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Los linfomas cutáneos presentan un comportamiento clínico y un pronóstico muy distinto al de los linfomas ganglionares o a otros linfomas de presentación extraganglionar. También su histopatología tiene peculiaridades muy marcadas, por lo que la aplicación de las clasificaciones histológicas de los LNH es dificultosa enlos verdaderos linfomas de la piel. Por este motivo y debido a la falta de consenso sobre la idoneidad de la cación de estas clasificaciones, incluida la REAL/OMS, un grupo deaplitrabajo de la EORTC ha propuesto un nuevo sistema nosotáxico específico para los linfomas de la piel [211-213], que queda recogido en la tabla I. La clasificación de la EORTC ha tenido una importante repercusión internacional y ha sido adoptada por muchos centros. Sin embargo, también ha recibido críticas importantes por quienes defienden la aplicación de los TABLA I. Clasificación de la EORTC de los LNH Primarios de la piel. • Linfomas cutáneos de células T: — Indolentes: – Micosis Fungoide. – Variantes de la Micosis Fungoide. - Micosis Fungoide – Mucinosis Folicular. - Reticulosis Pagetoide. – Linfoma cutáneo de células T Grandes, CD30+. – Papulosis Linfomatoide. — Agresivos: – Síndrome de Sézary. – Linfoma cutáneo de células T Grandes, CD30-. — Entidades Provisionales: – Linfoma cutáneo de células T de tamaño pequeño/mediano. – Linfoma cutáneo de células T, tipo Subcutáneo Paniculítico. • Linfomas cutáneos de células B: — Indolentes: – Linfoma cutáneo de células B, centrofolicular. – Inmunocitoma/Linfoma cutáneo de células B de la zona marginal. — Comportamiento clínico Intermedio: – Linfoma cutáneo de células B Grandes, de las piernas. — Entidades Provisionales: – Plasmocitoma primario de la piel. – Linfoma B de células Grandes Intravascular.

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criterios REAL/OMS a los linfomas de lapiel [214]. Así las cosas, sigue sin existir un acuerdo global sobre la terminología y clasificación de estos LNH [215, 216]. Puede encontrarse una excelente revisión sobre los linfomas cutáneos en el texto de Isaacson y Norton [217] (tabla II).

TABLA II. Clasificación de Isaacson y Norton de los LNH cutáneos. • Linfomas de celulas «T»: — Baja Malignidad: – De Células Pequeñas Cerebriformes. - Epidermotropismo Ligero/Moderado. › Micosis Fungoide/S. Sézary. › Micosis Atípicas. › Fase Precoz de la L/L de Cels. T del Adulto. - Epidermotropismo Acusado (Reticulosis Pagetoide). › Multilesional (Tipo Ketron-Goodman). › Unilesional (Tipo Woringer-Kolopp). – De células Pequeñas Pleomórficas. — Agresivos: – L. de células grandes (Pleomórfico; Inmunoblástico). – L. Angiocéntrico/Angiodestructivo (Granulomatosis Linfomatoide). – L. Anaplásico de Células Grandes y entidades relacionadas (Papulomatosis Linfomatoidea; Histiocitosis Atípica Recurrente). – L. Linfoblástico «T». • Linfomas de células «B»: — Baja Malignidad: – L. Zona Marginal-L. Linfoplasmocitoide. – L. Foliculares (C. Peq. Hendidas o Mixtos). – Plasmocitoma Cutáneo. — Agresivos: – L. Células Grandes. – L. Linfoblástico «B». – L. «B» rico en Células «T». • Linfomas inclasificables y formas raras: – Sarcoma de células de Langerhans. – L. Histiocítico verdadero.

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5.11.2. Micosis Fungoide / Síndrome de Sézary (MF/SS)

Los L. Cutáneos de Células T Cerebriformes, fueron descritos en primer lugar por el dermatólogo francés JL Alibert en 1806, que les dio el nombre de Micosis Fungoide debido al aspecto de las lesiones [218]. En 1938, describió elgeneralizada clásico síndrome que de lleva su nombre, caracterizadoSézary por eritrodermia y células núcleo cerebriforme en la sangre periférica [219]. Sin embargo, no se reconoció el carácter de linfoma maligno de estos procesos hasta fechas relativamente recientes. Presentación e historia natural

La incidencia de la MF/SS ha experimentado un considerable aumento en las últimas décadas, coincidiendo con el aumento global de los LNH. Aunque sigue siendo una enfermedad poco frecuente, en los EE.UU. se ha doblado el número de casos entre 1973 y 1984 (de 0,2 a 0,4 casos por 100.000 habitantes). La mortalidad atribuible a la MF/SS es muy baja y la supervivencia global a los 5 años es del 60% [220]. Puede afectar a todas las edades, pero la mayor parte de los casos se diagnostican en la edad media de la vida, sobre los 50 años, siendo muy raros por debajo de los 30 años. Es más común en varones, con una relación 2,2:1, y existen importantes diferencias geográficas, siendo más frecuente en los EE.UU., menos en Europa y todavía menos en Asia. También hay diferencias raciales, con una relación raza negra/raza blanca de 2:1 [221]. Su curso es, por lo general, indolente y casi siempre existe un gran retraso entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico histológico (2-5 años de media). Las manifestaciones clínicas son muy variables [209, 221-227]. El proceso suele comenzar de modo insidioso en forma de prurito y lesiones cutáneas inespecíficas. Lo más frecuente es la presentación en forma de manchas eritematosas planas o ligeramente sobreelevadas, da tamaño variable, desde asintomáticas hasta muy pruriginosas. Se localizan, sobre todo, en zonas no expuestas del tronco (nalgas, periné, pubis, muslos o ingles), aunque pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. Las palmas y plantas pueden verse afectadas, así como las uñas y el cuero cabelludo, produciendo distrofia ungueal y alopecia, respectivamente. En esta fase inicial (Fase Eccematosa o Eritematosa) pueden existir remi-

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siones espontáneas que no dejan cicatriz. Tras un tiempo variable, progresan a la fase infiltrativa, formando placas cutáneas induradas, eritematosas o hiperpigmentadas, sobreelevadas, bien delimitadas y pruriginosas (Estadio Limitado en Placas). Las placas vecinas pueden confluir y unirse. En la superficie de las placas pueden aparecer lesiones verrucosas, vesículas ampollas. Cuando las afectan adela lacara, pueden dar la imagenode «facies leonina». Conplacas la progresión enfermedad, estas lesiones crecen con mayor rapidez y se extienden a otras zonas cutáneas, llegando a cubrir extensas zonas de la superficie corporal (Estadio Generalizado en Placas). Las placas, al crecer, llegan a producir verdaderos tumores cutáneos que pueden ulcerarse (Estadio Tumoral). En un mismo paciente pueden coexistir lesiones de diferentes fases. Un 15% de los pacientes llegan a presentar eritrodermia generalizada, con piel liquenificada y atrófica junto a placas y/o tumores. Existe una rara variedad de MF (MF d’emblee) que debuta directamente en fase tumoral. La extensión extracutánea es muy rara en pacientes con manchas o placas limitadas, rara en fase de placas generalizadas y más frecuente en la fase tumoral o la eritrodermia generalizada. Cuando ocurre, lo más frecuente es la afectación ganglionar en las zonas de drenaje de las zonas cutáneas muy afectadas y posteriormente la infiltración visceral (pulmón, bazo, hígado, tracto gastro-intestinal...). La afectación visceral diseminada se observa en las fases terminales de la enfermedad. En esta etapa puede existir afectación de la mucosa de la cavidad oral, que implica un muy mal pronóstico. Se ha descrito la transformación de la MF/SS a linfomas de células grandes CD30+, que en este caso son de mal pronóstico. El Síndrome de Sézary se define por la tríada clásica de eritrodermia y linfadenopatías generalizadas junto a la presencia de células neoplásicas de núcleo cerebriforme en la sangre periférica. Puede aparecer ex novo o como fase avanzada de una Micosis Fungoide. Existe afectación difusa de la piel de color rojo brillante con intensa descamación. Es frecuente la alopecia, la onicodistrofia, la hiperqueratosis y la fisuración palmoplantar (que es causa de dolor severo e impotencia funcional de manos y pies). Puede haber fiebre y existe intenso prurito y afectación del estado general. No existe acuerdo sobre el porcentaje de células de núcleo cerebriforme necesarias para el diagnóstico de SS; para unos 5% del total de linfocitos circulantes, para otros 20%. Por ellos, la clasificación EORTC exige la presencia en sangre periférica de una población clonal de células T CD4+ [228].

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Estadificación y pronóstico

Para la estadificación de los linfomas cutáneos de células T se emplea, aunque no de modo generalizado, el sistema TNMB del NCI (tabla III) [229].

TABLA III.

Estadificación de la M. Fungoide/S. Sezary. Sistema TNMB del NCI (1978).

TNM T (Piel)

T0 T1 T2 T3 T4 N (Ganglios) N0 N1 N1o N1n N1r N1d

N2 N3 M (Vísceras) M0 M1 B (Sangre Periférica) B0 B1 ESTADIOS Estadio I:

Lesiones sospechosas, no diagnósticas. ManchasoPlacas10%SC. Tumores. EritrodermiaGeneralizada NoAfectaciónganglionar Ganglios clínicamente anormales pero con biopsia negativa. G. No biopsiados. Biopsia Normal. Cambios reactivos. Linfadenitis Dermatopática. G. de tamaño normal pero con biopsia + para LNH. G.anormalesconBiopsia+. No afectación visceral. AfectaciónVisceral. 5%célulasatípicasenSP. T1-T2 N0 M0.

Estadio II: IIA: T1-T2 N1 M0. Estadio Estadio IIB: T3 N0-N1 M0. Estadio III: T4 No-N1 M0. Estadio IV: Estadio IVA: T1-T4 N2-N3 M0. Estadio IVB: T1-T4 N0-N3 M1. La afectación de Sangre Periférica (B0/B1) no cambia el Estadio.

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El pronóstico dependerá, sobre todo, del estadio al diagnóstico, de tal modo que los pacientes que se presentan en estadio premicótico (manchas) o en estadio en placas, suelen morir por causas no relacionadas. Sin embargo, los que se presentan en fase tumoral o con S. de Sézary tienen peor pronóstico [230] y suelen morir por complicaciones relacionadas con la enfermedad, generalmente infecciones.de Por otroylado, existendesfavoformas clínicas agresivas e incluso «explosivas», curso pronóstico rable. En su curso evolutivo existe un mayor riesgo global de padecer otras neoplasias (E. Hodgkin, leucemias agudas, linfomas...). Etiología, patogenia e histopatología

La MF/SS son proliferaciones malignas de linfocitos maduros colaboradores CD-4+ (y CD8-; CD7-), que derivan del tejido linfoide asociado a la piel (SALT, «Skin Associated Lymphoid Tissues»). Histológicamente se caracterizan por la invasión cutánea, con acusado epidermotropismo, por células de tamaño pequeño o mediano y núcleo cerebriforme, con formación de microabcesos de Pautrier. Se han descrito varias alteraciones genéticas y moleculares (moléculas de adhesión, antígenos de histocompatibilidad, etc.), aunque su patogenia no está aclarada [231, 232]. En su etiología se han establecido una serie de relaciones posibles con factores genéticos, con alteraciones de la inmunidad y con la exposición a diversos agentes químicos y con la irradiación solar [233]. Tratamiento

En relación a las alternativas terapéuticas, hay que recordar algo que, aunque aparentemente obvio, es fundamental: «El ingrediente esencial para un adecuado control de la enfermedad, es el tratamiento efectivo de la piel».

Las fases precoces de la enfermedad, manchas o placas sin enfermedad extracutánea, pueden tratarse únicamente con medidas tópicas y sólo los enfermos en fases muy avanzadas, con afectación más allá de la piel o tras múltiples recidivas, han de recibir tratamiento sistémico. Existen varias alternativas terapéuticas que han demostrado su utilidad en el control de la Micosis Fungoide, sin que existan apenas estudios comparativos entre ellas.

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El tratamiento sintomático es una parte esencial del tratamiento, debido a que la sequedad cutánea y el prurito pueden ser muy severos en estos pacientes. Para mitigar estos síntomas se emplean medidas de soporte en forma de emolientes, corticoides tópicos, antihistamínicos y analgésicos [234]. Para el tratamiento linfoma propiamente tratamientos de eficaciadel demostrada [234, 235]: dicho, existen diversos 1. Corticoides Tópicos: Son eficaces en lesiones muy iniciales y localizadas y son un buen tratamiento sintomático, aunque no son curativos de la enfermedad [236]. 2. Fototerapia: La irradiación ultravioleta (UVA o UVB) es efectiva en estadios precoces localizados, con un 84% de RC en el estadio IA [237]. 3. Fotoquimioterapia Tópica: Consiste en la administración oral de 8Methoxipsoraleno (0,4-0,8 mg/Kg) seguido a las 2 horas de exposición a rayos UVA. Inicialmente se emplean 2-3 sesiones a la semana, durante los primeros meses, con reducción progresiva posterior (1-4 sesiones al mes). El período de aclaramiento es de 2 a 6 meses y se objetivan un 60-90% de RC, dependiendo de la extensión y profundidad de las lesiones [238-241]. La terapia PUVA puede combinarse con otras formas de tratamiento, como Interferón [242] y retinoides [243], con buenos resultados. 4. Quimioterapia Tópica: El fármaco más empleado ha sido la Mostaza Nitrogenada (NH2) en solución acuosa (10-20 mg/100 cc) [244-247]. Inicialmente se debe realizar una pincelación diaria de toda la superficie corporal, excepto los orificios naturales. El tiempo medio de aclaramiento de las lesiones es de unos 8 meses. Posteriormente se realizará tratamiento de mantenimiento durante 6 meses a 2 años. La QT tópica produce un 30-60% de RC, dependiendo del estadio, con un 20% de remisiones duraderas. El principal problema que plantea la administración tópica de NH2 son las frecuentes reacciones de hipersensibilidad, agudas o retardadas, que produce y que pueden afectar a más de un 30% de los pacientes.

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5. Irradiación Externa: Como fuentes de irradiación se emplearon en el pasado Fotones de Rx de Ortovoltaje (150-250 kv), aunque han sido sustituidos por los Electrones de baja energía (6-9 MeV). Debe irradiarse toda la piel hasta alcanzar una dosis total de 24-36 Gy en 6-12 semanas. Este «baño de electrones» es capaz de conseguir un 70-98% RCde(En fase pueden tumoralalcanzarse 30-40% deunRC); cuando se emplea en ladefase placas 25-50% de RC mantenidas [248-251]. Su principal inconveniente es la complejidad de la dosimetría y de la técnica a emplear. La combinación de irradiación superficial con electrones y profunda con fotones sobre la totalidad de las áreas ganglionares se ha ensayado [252], aunque se considera una técnica no estándar. 6. Quimioterapia Sistémica: En los casos muy avanzados, o en aquellos en los que han fracasado los tratamientos tópicos, se han usado tratamientos sistémicos con buenos resultados iniciales, aunque la duración media de las respuestas es inferior al año. El empleo de la QT sigue los mismos principios que en los LNH de Baja Malignidad y puede conseguir más de un 70% de respuestas. Los agentes más activos son metotrexato, agentes alquilantes, etopósido, bleomicina, vinblastina y cisplatino. Las combinaciones más empleadas son las mismas que se usan en los linfomas de bajo grado (Chl-Pred, COP/CVP, CHOP) [253, 254]. Los nuevos agentes análogos de las purinas, 2-clorodeoxiadenosina [255], fludarabina [256, 257] y pentostatina [258-260], son activos como tratamiento de segunda línea, consiguiendo aproximadamente un 30% de respuestas objetivas en estos pacientes. 7. Fotoaféresis o Fotoquimioterapia Extracorpórea: Consiste en la administración oral de un agente fotosensibilizante (8-metoxipsoraleno; 0,6 mg/Kg) seguido al cabo de 2 horas de una leucaféresis. La fracción enriquecida de leucocitos es sometida posteriormente a la irradiación UVA y reinfundida al paciente. Con esta técnica se consiguen un 50-75% de respuestas (20-25% de RC) en estadios avanzados, como MF eritrodérmica y SS [261-264]. 8. Interferón Alfa: Otro tratamiento sistémico empleado en los linfomas indolentes, el Interferón alfa, ha demostrado también su utilidad en los linfomas cutáneos de células T, consiguiendo un 50% de

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remisiones parciales en casos de enfermedad avanzada refractaria y un 90% en casos iniciales [265-267]. La dosis recomendada es de 3-5 MI diarios o tres veces por semana, con una duración no bien definida (1-2 años). 9. Retinoides: retinoides sistémicos de administración oral (isotretinoína, Los etretinato, acitretina, bexarotere) se han empleado solos [268, 269] o en combinación con otros tratamientos, PUVA e Interferón [243]. El Bexarotere, el último retinoide introducido, produce un 30% de respuestas en enfermos muy pretratados, con un aceptable perfil de tolerancia [270, 271]. 10. Tratamientos Combinados: A pesar del elevado número de respuestas que producen todos los tratamientos comentados, la mayor parte de los enfermos acaban recayendo en un plazo variable de tiempo. Por este motivo, se ha ensayado el empleo de varios de estos tratamientos de modo combinado, con la intención de conseguir una mejor SLR. La pauta más empleada ha sido quizá la irradiación con electrones, seguida de QT tópica adyuvante [272]. El grupo del NCI realizó un estudio comparativo entre un tratamiento conservador y un tratamiento combinado agresivo (irradiación con electrones seguida de QT sistémica), consiguiendo más RC en la rama agresiva, pero sin diferencias sustanciales en la SLR y la supervivencia global [273], por lo que esta pauta (RT + QT sistémica) no se considera indicada, salvo en situaciones de enfermedad muy avanzada o con transformación histológica. Un tratamiento combinado interesante consiste en la administración simultánea de fotoquimioterapia (PUVA) e interferón durante un período prolongado (un año o más); los resultados de los trabajos publicados parecen superiores a los de PUVA sola [274]. Un estudio comparativo entre PUVA-Interferón e Interferón-Retinoides (Acitrecina) demuestra un mayor número de respuestas con la combinación de fototerapia e interferón [275]. 11. Tratamientos en fase de investigación: Además de los tratamientos convencionales comentados, se han ensayado un buen número de tratamientos biológicos y experimentales en esta enfermedad, y aunque interesantes, por el momento los resultados siguen siendo preliminares y no pueden extraerse conclusiones definitivas sobre los mismos [276]. Entre los que han conseguido respuestas signifi-

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cativas, cabe citar el empleo de Globulina antitimocítica y Anticuerpos Monoclonales contra Antígenos de células T [277]; Radioinmunoconjugados [278, 279]; Inmunotoxinas [280], y en particular las proteínas citotóxicas de fusión, como el Denileukin Diftitox, que ofrece unos resultados muy interesantes [281, 282]; aciclovir [283, 284], ciclosporina [285, 286] yconsisten adriamicina [287]. Otros tratamientos experimentales en liposomial la administración de Interleukina-12 [288], Interleukina-2 [289] o la eliminación de las células T neoplásicas de la sangre periférica mediante leucoaféresis [290]. Por último, la quimioterapia a altas dosis con trasplante de progenitores hematopoyéticos autólogos [291, 292] o alogénicos [293], ha sido empleada en pocos pacientes y aunque induce un alto número respuestas, los limitados resultados impiden extraer conclusiones definitivas sobre su utilidad real. 12. Recomendaciones Terapéuticas: En la bibliografía son muy escasas las recomendaciones concretas sobre el tratamiento de los distintos estadios de los linfomas cutáneos de células T [234, 235]. Probablemente la experiencia previa del centro sea un factor esencial para la toma de decisiones. • Estadio IA (T1N0M0). El tratamiento tópico exclusivo es capaz de controlar la mayoría de los casos. PUVA o Mostaza Nitrogenada son los más empleados. En casos muy localizados, la irradiación limitada con electrones puede ser una opción razonable. Los casos que progresan a estas medidas pueden ser tratados con «Baño de Electrones» o con PUVA + Interferón. • Estadio IB/IIA (T2N0M0; T1-2N1M0). Inicialmente se empleará tratamiento tópico con PUVA o Mostaza Nitrogenada, debiendo asociarse según algunos autores a Interferón o retinoides. Si las placas son muy infiltrativas, la irradiación total con electrones parece más eficaz por su mayor penetrancia en los tejidos. Los casos que fracasan, deben recibir tratamiento combinado (Baño de electrones + Mostaza; PUVA + Mostaza; PUVA + Interferón; Baño de electrones + Interferón). • Estadio II-B (T3N0-1M0). El mejor tratamiento inicial para los enfermos con tumores generalizados es la irradiación total con electrones. Pero debido al alto riesgo de recaída, deben recibir tratamiento complementario o adyuvante (Mostaza tópica,

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PUVA o Interferón). En los casos refractarios o recidivantes, pueden emplearse tratamientos sistémicos (Interferón, retinoides) combinados con PUVA o Fotoaféresis. La irradiación selectiva de algunas zonas puede ser de utilidad. • Estadio III-A/III-B (T4N0-1M0). Cuando un paciente debuta en fase el síndrome Sézary, se debe evitareritrodérmica, la irradiación incluyendo extensa inicial debido al de riesgo de descamación. El tratamiento puede comenzar con PUVA a dosis bajas más Interferón. Una opción interesante en esta fase es la Fotoaféresis extracorpórea. En ausencia de respuesta, la monoquimioterapia con Metotrexate es un buen tratamiento paliativo. • Estadio IVA/IVB (T1-4N2-3M0/T1-4N0-3M1). Los enfermos que presentan enfermedad extracutánea, con afectación ganglionar o visceral, deben ser tratados como linfomas de bajo grado avanzados (con quimioterapia sistémica con o sin Interferón), con el apoyo de la RT con electrones o PUVA para el control de la enfermedad cutánea. 5.11.3. Linfoma T cutáneo de células grandes, CD30+

Se diagnostica sobre todo en adultos y esmás frecuente en el varón. Aparece como nódulo o tumor solitario con tendencia a ulcerarse y localizado con mayor frecuencia en el tronco. Un porcentaje variable tiene remisiones espontáneas. El tratamiento de elección es la radioterapia, reservando la quimioterapia sistémica para los casos raros con afectación extensa. El pronóstico es muy bueno, con un 90% de enfermos vivos a 4 años [224, 225]. 5.11.4. Papulosis Li nfomatoide

Se trata de una erupción cutánea papulo-nodular eritematosa, crónica, recurrente y autolimitada. Las lesiones tienen tendencia a ulcerarse y pueden aparecer en tronco y extremidades. Hay dos variedades histológicas (Tipo A, con células grandes CD30+; Tipo B, similar a la MS/SS). Hasta un tercio de los casos evolucionan a otros linfomas (Micosis Fungoide y Enfermedad de Hodgkin son los más frecuentes). La mayoría son de curso benigno y el tratamiento es, sobre todo, estético, pudiendo emplearse PUVA para tal fin [224].

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5.11.5. Linfoma T cutáneo de células grandes, CD30-

Es un linfoma de curso agresivo y de mal pronóstico (15% a 5 años). Debuta en forma de placas, nódulos o tumores, aislados o, con mayor frecuencia, múltiples, de localización predominante en miembros inferiores. Los casos localizados con extirpación quirúrgica y radioterapia local, mientraspueden que lostratarse casos avanzados necesitan quimioterapia sistémica como los LNH de presentación ganglionar [224, 225]. 5.11.6. Linfomas Cutáneos B

Los linfomas de fenotipo B que se srcinan en la piel se manifiestan en forma de placas, nódulos o tumores cutáneos de crecimiento subagudo y localización única o múltiple. En la clasificación de la EORTC se distinguen tres formas anatomoclínicas, los linfomas B de srcen centrofolicular, que son el grupo más numeroso; los linfomas cutáneos B de la zona marginal; y el Linfoma de células grandes B de las piernas, que aunque es un linfoma centrofolicular tiene peculiaridades clínicas diferenciales. En algunos casos de linfomas B de la piel se ha demostrado una relación causal con la infección por Borrelia Burgdorferi [294, 295], y se ha conseguido la remisión del linfoma con tratamiento antibiótico específico [296], de un modo similar a lo que ocurre con los linfomas gástricos de tipo MALT y la infección por H. Pylori. Su pronóstico dependerá del tipo histológico (cuando existen más de un 50% de células de núcleo no hendido —inmunoblastos o centroblastos—, el pronóstico es peor que en los que predominan las células de núcleo hendido —centrocitos—), de la extensión (lesión única frente a lesiones múltiples) y de la localización (peor cuando las lesiones aparecen en los miembros inferiores) [297], aunque es, por lo general, más favorable que el de sus equivalentes ganglionares. En los linfomas de células grandes localizados, la Radioterapia es un tratamiento adecuado y tienen un excelente pronóstico (supervivencia libre de recaída del 80% a 4 años), aunque algunos autores recomiendan asociar quimioterapia [298]. Los casos con afectación diseminada se tratarán con Quimioterapia (tipo CHOP o similar) con o sin RT, siguiendo los principios generales del tratamiento de los LNH ganglionares agresivos. En el caso de linfomas de células pequeñas, la irradiación puede ser suficiente aunque existan lesiones múltiples [297, 299, 300].

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5.12. Linfomas Primarios del Sistema Nervioso Central 5.12.1. Definición e Inc idencia

Los Linfomas Primarios del Sistema Nervioso Central (LCP) son aquellos LNH extraganglionares que se desarrollan la médula espinal, los ojos o las leptomeninges, y en dentro los quedel nocerebro, existe evidencia de afectación sistémica ni antecedentes de linfoma sistémico. Son un grupo de enfermedades muy agresivas, mortales sin tratamiento, con una supervivencia mediana bajo tratamiento sintomático de tan sólo 1,93,3 meses [301-304]. Aunque siguen siendo muy poco frecuentes (0,5-2% de los tumores cerebrales, menos del 1% de los LNH y 2% de los linfomas de presentación extraganglionar), desde la década de los 70, su incidencia está aumentando de manera significativa entre la población inmunocompetente de los EE.UU. y, desde mediados de los 80, entre la inmodeficiente (coincidiendo con al aparición del SIDA y con el aumento de inmunosupresión iatrogénica asociada al trasplante de órganos), que tiene un riesgo 300 veces superior de padecer la enfermedad. Según los datos registrados por el NCI y el SEER, la incidencia de los LCP en EE.UU. pasó de ser de 0,027:100.000 en 1973, a 0,075 en 1983 y a 0,31:100.000 en 1990 [305, 306]. La causa del incremento de los LCP entre la población inmunocompetente es desconocida. Sin embargo, en algunos estudios europeos [307] y canadienses [308] no se aprecia esta tendencia al aumento de la incidencia. 5.12.2. Anatomía Patológica

Aunque histopatológicamente son indistinguibles de los LNH de presentación sistémica, la aplicación de las clasificaciones clásicas de los LNH a los LCP es dificultosa y, es clínicamente irrelevante [309]. A diferencia de lo que ocurre con la mayoría de LNH, el subtipo histológico tiene una importancia pronóstica menor. La mayoría de los LCP asientan en la sustancia gris o blanca de las regiones supratentoriales del cerebro (87%) y con frecuencia en zonas periventriculares. El examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) suele mostrar hiperproteinorraquia, aunque el hallazgo de células linfomatosas es raro. Existe afectación ocular asociada en un 6-10% de los casos. Otras localizaciones, con una frecuencia descendente, son cere-

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belo, estructuras cerebrales mediales (ganglios basales, cuerpo calloso…), tronco del encéfalo y médula espinal. En un 25-50% de los casos la afectación es multifocal. Se han descrito como casos aislados y excepcionales linfomas primarios del globo ocular, de leptomeninges, glándula pineal, dura madre, cola de caballo y raíces espina les [309313]. No se conoce bien cual es la distribución porcentual de los diferentes tipos histológicos entre los LCP. Según Isaacson y Norton [312] el 7590% son Linfomas difusos de célula grande B (centroblásticos e inmunoblásticos), un 5% linfomas tipo Burkitt y un 10-25% son linfomas de bajo grado, sobre todo linfomas linfoplasmocitoides y en menor frecuencia linfomas centrofoliculares difusos y linfomas de células del manto. Como entre los linfomas de bajo grado resulta particularmente difícil aplicar los criterios diagnósticos de las clasificaciones actuales de los linfomas (REAL/OMS), el término «linfoma de bajo grado inclasificable » se considera aceptable. Fenotípicamente, los LCP son de estirpe B en más del 90-95% de los casos, aunque se han descrito algunos de srcen T [314]. 5.12.3. Patogenia y Biología Molecular de los LCP

Debido a que en el SNC no existe tejido linfoide en condiciones normales, el srcen de los LCP es enigmático. Existen varias hipótesis, pero todas ellas son especulativas, ya que hay muy pocos estudios sobre biología molecular que puedan ayudar a construir una hipótesis patogénica sólida. En el caso del SIDA, la relación causal del virus de Epstein-Barr parece más que probable, al hallarse secuencias genómicas del virus incluidas en el material genético de las células del LCP en más del 95% de los casos. Sin embargo, la presencia de este virus en los casos que se producen en inmunocompetentes es excepcional, por lo que no puede asegurarse con certeza la relación etiológica del virus de Epstein-Barr. Otros herpesvirus cuyo genoma se ha aislado de algunos casos de LCP son el HHV-6 y el HHV-8, que podrían jugar algún rol en el srcen de estos tumores [309]. A diferencia de lo que ocurre con los LNH de presentación sistémica, existen muy pocos estudios sobre la biología molecular de los LCP, pero los aspectos que se conocen pueden resumirse del siguiente modo:

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1. Los LCP son verdaderos linfomas, ya que expresan reagrupamientos clonales del gen de las inmunoglobulinas (en el caso de linfomas B) o del gen del receptor T (en los casos de fenotipo T). 2. Se han descrito alteraciones oncogénicas típicas de los LNHs, como las mutaciones puntuales de los oncogenes p15,enp16 p53, aunque no se han descrito otras alteraciones frecuentes losylinfomas sistémicos (bcl-1, bcl-2, y c-myc). Las alteraciones más comunes parecen ser las alteraciones de la regulación de p16 debido a delección homocigota o, con más frecuencia, a hipermetilación del gen CDKN2A. 5.12.4. Presentación Clínica en Pacie ntes Inmunocompetentes

La forma de presentación clínica de los LCP es indistinguible de la de cualquier proceso expansivo intracraneal, con aparición de síntomas y signos de hipertensión endocraneal o déficits neurológicos [315]. En pacientes inmunocompetentes sanos, los LCP pueden presentarse a cualquier edad, si bien la gran mayoría tienen entre 45 y 70 años, con predominio de los varones y con el mayor pico en la sexta década. Más de la mitad tiene afectación severa del estado general y el tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es de 3 a 5 meses, aunque con amplias variaciones. Los síntomas y signos son inespecíficos y van desde el síndrome de hipertensión endocraneal (15-60%), las alteraciones del comportamiento o cambios en el estado mental (24-73%), los signos focales (hemiparesia —40-50%—; síndrome cerebeloso —15-40%—) o los síntomas neuropsicológicos deficitarios (afasia, acalculia, etc. —25%—). La epilepsia está presente en 2-33% de los casos, las alteraciones de los pares craneales en un 5-31% y las alteraciones de la visión en un 8-10% [315]. Tan sólo un 1-2% de los linfomas del sistema nervioso central aparecen en la médula espinal. En este caso se trata de lesiones intramedulares y sus manifestaciones clínicas son las de cualquier lesión de esa localización. No suelen existir síntomas B (pérdida de peso, fiebre o sudoración nocturna) y únicamente un 7-8% cursan con diseminación extracerebral en fases terminales de la enfermedad.

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5.12.5. Presentación Clínica en Pacien tes con Inmu nodeficiencia

En los pacientes con SIDA, el LCP afecta hasta un 6% de los mismos y se diagnostica por lo general antes de los 40 años. El riesgo aumenta con la duración de la infección VIH conocida y el tiempo medio desde el inicio de los síntomas al diagnóstico 2 meses. Los síntomas y signos son similares a los que presentan eslosdeenfermos inmunocompetentes, quizá con mayor frecuencia de síntomas inespecíficos y menos síntomas focales [316-318]. Datos recientes indican que desde la introducción de la terapia antiretroviral combinada, la incidencia de LCP está disminuyendo entre la población portadora de la infección VIH, a un ritmo mucho mayor que la de los LNH sistémicos [319, 320]. Por su parte, los receptores de trasplantes alogénicos de órganos tienen un riesgo del 10% de desarrollar cáncer; de ellos, el 50% son LNH y la mitad de éstos serán LCP. El riesgo relativo de padecer un LCP es proporcional al grado de inmunosupresión recibido por el paciente [321]. En otras formas de inmunodeficiencia también está aumentada la incidencia de LCP. Así, en las inmunodeficiencias congénitas el riesgo calculado es del 4% y los casos se producen en la edad pediátrica [322]. Por último, un hecho constatado es la elevada frecuencia de antecedentes de cáncer entre los pacientes con LCP; es decir, que es el LCP es, con frecuencia, una segunda neoplasia [323]. 5.12.6. Factores Pronóstico

El LCP es una enfermedad extremadamente grave y el pronóstico es, en general, muy malo. En una amplia serie retrospectiva de 684 casos en 40 estudios [324], la supervivencia a los 5 años fue del 0 al 19% y la mediana de la supervivencia de tan sólo 18,6 meses. Los únicos factores cuya importancia pronóstica se repiten en todos los estudios son la edad (mayor o menor a 60 años) y el estado general del paciente. Sin embargo, la localización única o múltiple, el fenotipo T o B y el subtipo histológico no tienen repercusión pronóstica (4, 24, 25). En algunos estudios, la localización paraventricular, la afectación del tronco de encéfalo y la hiperproteinorraquia revisten peor pronóstico [304, 324-326].

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El International Prognostic Index —IPI—, que es de gran utilidad en los LNH sistémicos, no tiene una buena correlación pronóstica en los LCP. Entre los pacientes con SIDA y LCP el único factor que indica un ligero mejor pronóstico es el estado general conservado en el momento del diagnóstico. tienen valor pronósticoelelnivel diagnóstico existencia deNo infecciones oportunistas, de CD4previo o LDH,deelSIDA, sexo, la raza o la duración de los síntomas [318, 327]. 5.12.7. Diagnóstico Estudios de imagen

Los estudios de imagen pueden ser sugestivos de LCP, pero nunca son concluyentes para establecer un diagnóstico definitivo. La TC y la RM siguen siendo los métodos de estudio más utilizados y de mayor utilidad [304, 315, 328-330]. Típicamente se trata de lesiones iso o hiperdensas en la TC sin contraste, localizadas en la mayoría de los casos en regiones supratentoriales profundas y paraventriculares, múltiples en un 25-30% de los casos (y hasta el 80% en casos asociados a SIDA) y que presentan menos edema perilesional que otros tumores. Tras la administración de contraste se realzan de modo homogéneo, sin centro hipodenso. Cuando el paciente ha recibido tratamiento con corticoesteroides, las lesiones pueden realzarse menos con el contraste o incluso desaparecer (fenómeno conocido como tumor fantasma o «ghost tumor»). En la RM se muestran como lesiones hipointensas en la secuencia T1 e hiperintensas en T2. En el caso del SIDA, las lesiones pueden ser indistinguibles de las producidas por la toxoplasmosis y mostrar captación del contraste en anillo hasta en un 50% de los casos. Tomografía por emisión de positrones (PET)

La PET, a pesar de su elevada sensibilidad, no es capaz de diferenciar linfomas, gliomas o metástasis cerebrales y su papel en el diagnóstico de los LCP no está establecido, ya que no está claro que añada información

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adicional decisiva a la aportada por TC y RM. Puede ser de utilidad en la evaluación de la respuesta tras el tratamiento [331]. Estudio del líquido cefalo-raquídeo (LCR)

La punción lumbar es una parte esencial del estudio inicial de los pacientes con LCP. En muchos casos (40-85%), los hallazgos del estudio citobioquímico convencional del LCR son inespecíficos, con hiperproteinorraquia, ligero aumento del número de células, de albúmina y de gammaglobulinas. La pleocitosis es rara y más aún la hipoglucorraquia. Se puede observar un aumento de LDH o beta-2-microglobulina en un 3050% de los casos. El análisis citológico microscópico convencional es la parte más importante del estudio del LCR, pudiendo observarse células linfomatosas en una minoría de pacientes (18-35%), pero en los que puede obviarse de ese modo la biopsia cerebral [315]. Biopsia cerebral

Debido a lo inespecífico de los síntomas y de los hallazgos de las pruebas de imagen y al hecho que la citología del LCR aporta el diagnóstico en muy pocos casos, el diagnóstico de LCP debe establecerse, en la mayoría de los casos, por estudio anatomopatológico sobre tejido obtenido por biopsia cerebral. La técnica de elección es la biopsia esterotáctica dirigida a las lesiones que se resaltan con contraste [315]. La biopsia cerebral a cielo abierto y la resección quirúrgica no aportan beneficio terapéutico alguno y pueden provocar secuelas neurológicas irreversibles [324]. 5.12.8. Diagnóstico Dife rencial

Aunque en muchos casos la sospecha de LCP puede ser muy alta, hay que tener en cuenta que los LCP son indistinguibles de otros tumores del SNC o incluso de enfermedades no neoplásicas (toxoplasmosis, esclerosis múltiple…) o neurodegenerativas, con las que habrá que establecer el diagnóstico diferencial [315].

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Frente a otros tumores, los gliomas de alto grado afect an a grupos de edad similares; los corticoides mejoran los síntomas en ambos (por disminución del edema en los gliomas y por disminución del tumor en sí en los LCP), pero no modifican la imagen por TC/RM. El fenómeno del «tumor fantasma» puede ser muy sugestivo de LCP, aunque no es exclusivo de los mismos. En los pacientes con SIDAcon conocido, el diagnóstico diferencial másy importante debe establecerse la Toxoplasmosis cerebral. Para ello ante la duda, en ocasiones se administra una semana de tratamiento antitoxoplasma y la ausencia de respuesta orientará hacia LCP. Aunque no hay que olvidar que este último procedimiento puede ser peligroso, ya que motiva un retraso diagnóstico durante el cual algunos pacientes se pueden deteriorar considerablemente. 5.12.9. Conducta ante un «Ghost Tumor»

Cuando un paciente portador de una lesión ocupante de espacio intracraneal es tratado con corticoides y el tumor desaparece, plantea un dilema importante de actuación clínica. Aunque ese hecho orienta al diagnóstico de LCP, otras enfermedades pueden responder también a corticoides, como la esclerosis múltiple o la neurosarcoidosis. En algunos pocos casos, las lesiones pueden ser tan sugestivas de LCP (por ejemplo, en lesiones extensas, bilaterales y que infiltran difusamente el cuerpo calloso) que puede considerarse establecido el diagnóstico de LCP e iniciar un tratamiento específico. Por otro lado, una conducta legítima consiste en retirar los corticoides, esperar a que reaparezcan las lesiones y proceder entonces a la biopsia cerebral, aunque este procedimiento puede ser peligroso en algunos pacientes. Por tanto, el tratamiento empírico del LCP, sin confirmación histológica o citológica puede estar indicado en algunos pacientes seleccionados. Pero ante la sospecha de LCP hay que intentar evitar la administración de corticoides y, sobre todo, nunca se deben emplear éstos como procedimiento diagnóstico «ex iuvantibus» [332, 333]. 5.12.10. Estadiación

En los LCP la afectación extracerebral es muy poco frecuente (7-8%) y sólo se observa en las fases terminales de la enfermedad. Sin embargo, la

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afectación de la parte posterior del ojo (vítreo, coroides, retina y nervio óptico) puede estar presente en hasta un 20% de los casos. Por todo ello, una vez establecido el diagnóstico de LCP, no se considera necesario realizar un estudio de extensión exhaustivo y las recomendaciones coincidentes de la mayoría de los autores se limitan a los siguientes estudios [304, 315, 334]. — Analítica de rutina, con función hepática y renal. — Serología VIH. — Punción Lumbar y Citología LCR. — Examen oftalmoscópico con lámpara de hendidura. Los estudios sistémicos (Rx de Tórax; TC de Abdomen; Biopsia de Médula Ósea), habituales en los LNH, no se consideran estándares. 5.12.11. Tratamiento de los LCP

Se conoce bien que la cirugía como única modalidad terapéutica, incluso cuando es macroscópicamente radical, tiene unos resultados muy negativos, sin beneficio alguno para la supervivencia, que es similar a la alcanzada con tratamiento sintomático (1,9 a 3,3 meses) y, además, produce graves secuelas neurológicas irreversibles. Por tanto, la cirugía no se utilizará en ningún caso con finalidad radical y sólo tiene valor diagnóstico; aunque la biopsia estereotáxica puede evitar la necesidad de la craneotomía en la mayoría de los casos [324]. Clásicamente, el tratamiento de los LCP ha estado basado en el empleo de los corticoides y la radioterapia. Con ello, se conseguían medianas de supervivencia de 12 a 16 meses, pero los largos supervivientes eran excepcionales. En la actualidad, la introducción de la quimioterapia (QT) y los tratamientos combinados parecen estar cambiando esta situación y en las publicaciones más recientes se comunican mejores resultados, tanto en supervivencia como en pacientes vivos a largo plazo. Aunque hay que tener en cuenta que la mayoría de los trabajos publicados incluyen series muy pequeñas de casos (< 15), con escaso seguimiento, por lo que es difícil extraer recomendaciones terapéuticas generales de validez contrastada [304, 324, 332-340].

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Glucocorticoides en el tratamiento del LCP

Los Corticoides poseen un efecto linfolítico directo y producen espectaculares respuestas (40-85%) en los LCP, con rápida mejoría de los síntomas y disminución del tamaño de las lesiones visibles en TC/RM, aunque tras un[341]. período variable de tiempo el linfoma se reproduce de modo invariable Como consecuencia, cuando exista la sospecha diagnóstica de LCP debe evitarse la administración inicial de corticoides —salvo en caso de hipertensión endocraneal que pueda poner en peligro la vida del paciente— y proceder de modo urgente a la biopsia cerebral. Si fue inevitable su administración y las lesiones mejoraron de modo espectacular —«ghost tumor»— el diagnóstico más probable es el de LCP (ver antes). No están bien establecidos ni la dosis, ni la duración óptima ni el tipo de glucocorticoide a emplear, extremos éstos que deben estar guiados por las condiciones neurológicas del paciente. Debido a que las respuestas que producen los corticoides son transitorias y a los numerosos efectos secundarios de los mismos, nunca está indicado el tratamiento a largo plazo [341]. Tratamiento del LCP con radiaciones ionizantes

La radioterapia (RT) ha sido durante décadas el tratamiento más empleado y sigue siendo considerada por muchos autores como parte esencial de la terapéutica estándar. Sin embargo, la RT como modalidad aislada de tratamiento (o asociada a corticoides) sólo consigue un 39% de control local, a pesar de la administración de dosis altas, y la mediana de la supervivencia de los enfermos tratados no suele superar el año, con tan sólo un 4% de pacientes vivos a 5 años [342]. No están establecidas las mejore pautas de irradiación (campo, dosis y fraccionamiento). La irradiación holocraneal aislada o la holocraneal con sobreimpresión de la zona afecta es superior a la RT aislada sobre la lesión. Las pautas más citadas en la bibliografía son [334, 342, 343]: • RT aislada: Campo: Holocraneal sólo u Holocraneal + sobreimpresión: — Dosis: 45 (holocraneal sólo) ó 25-30-40 + 15-10 (holocraneal + sobreimpresión). Nunca superar 50 Gy.

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— RT asociada a Quimioterapia – QT que no atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE): No modificar dosis – QT que atraviesa BHE: Reducir dosis de RT hasta 35-40 (holocraneal) o 20 Gy (holocraneal) + 30 Gy (sobreimpresión). La irradiación craneoespinal sólo estaría indicada en aquellos casos en los que la citología del LCR fuera positiva y, por la causa que fuera, no pudiera administrarse QT intratecal. Tratamiento QT y Tratamiento combinado QT y RT

Debido a la quimiosensibilidad —y quimiocurabilidad— de los linfomas sistémicos y la similitud histológica entre ambos, es lógico pensar que la QT deba tener algún papel en la estrategia terapéutica de los LCP [344]. Tratamiento combinado con QT con esquemas tipo LNH sistémico

El empleo de esquemas de QT similares a los utilizados en los LNH sistémicos (CHOD o CHOP), previo a RT, producen una elevada toxicidad y unos resultados pobres en estudios multicéntricos [345-347]. Además, un estudio británico aleatorizado entre RT y RT seguida de QT tipo CHOP, demuestra la ausencia de beneficio de estos esquemas de QT en el tratamiento de los LCP [348]. Por lo tanto, parece claro que los esquemas de QT que son estándares en los LNH sistémicos, no tienen hoy ningún papel en los LCP, ya que no prolongan la supervivencia con respecto a la RT sola y, además, tienen una gran toxicidad en estos pacientes. Por tanto, no deben emplearse como parte de la estrategia global de tratamiento de los LCP [338, 344]. Tratamiento combinado con QT basada en metotrexate a dosis altas

El empleo del Metotrexate (MTX) a dosis altas fue introducido por Ervin y Canellos para el tratamiento de los pacientes con LCP en recaída [349]. Desde entonces, se han publicado muchas pequeñas series en

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las que el MTX a dosis altas se emplea antes de la RT y con resultados muy interesantes y claramente superiores a los que ofrece la RT aislada, con mayor número de respuestas, medianas de supervivencia de hasta 45 meses y más de un 20% de supervivientes a 5 años [350, 351]. En una extensa revisión crítica de la literatura [302], se demuestra que el factor más para lade supervivencia deprevio los LCP es RT. el empleo de de MTX a altasimportante dosis, con rescate ácido folínico, a la El papel la QT intratecal no parece esencial cuando se emplean dosis de MTX superiores a 3 g./m2 [352]. Además del MTX a dosis altas, otros fármacos que son activos en LNH y que pueden atravesar la BHE se están introduciendo en los esquemas terapéuticos en forma de poli-QT junto al MTX. Vincristina, procarbazina, tiotepa, nitrosureas, tenipósido, y, sobre todo, arabinósido de citosina, se están empleando en los nuevos diseños terapéuticos, sin que hasta la fecha podamos conocer su contribución real al pronóstico de los pacientes [353]. Así pues, el tratamiento QT con MTX a altas dosis, previo a la irradiación, ha supuesto un avance muy importante en el tratamiento de los LCP. Aunque no existen estudios aleatorizados frente a la RT sola (y es muy probable que nunca se puedan llevar a cabo, debido al escaso número de LCP y la dificultad de reclutamiento que eso conlleva), parece claro que el tratamiento con altas dosis de MTX ha supuesto una evidente mejora del pronóstico y es, a fecha de hoy, una parte esencial del tratamiento de los LCP [344]. Tratamiento con QT sola (sin RT)

Al haberse demostrado la eficacia de la QT y al comprobar que los tratamientos combinados se asocian a una toxicidad tardía muy discapacitante, se están empezando a utilizar esquemas que incluyen QT aislada, sin RT, en los LCP, con buenos resultados. MTX en monoterapia [354-356]; MTX más Arabinósido de Citosina [357] o esquemas de poliquimioterapia con MTX, vincristina, procarbazina y tiotepa [358, 359] son algunos de los esquemas de publicación reciente, que consiguen elevadas tasas de respuesta, medianas de supervivencia superiores a 30 meses y muy escasa toxicidad a largo plazo. De modo interesante, en los pacientes ancianos, que son los que más riesgo tienen de desarrollar neurotoxicidad tardía grave, la administración de

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MTX a dosis altas es factible, efectiva y no produce toxicidad tardía significativa [360]. A la luz de estos resultados, en alguna de las revisiones recientes comienza a recomendarse la utilización de QT aislada, reservando la RT para los pacientes que no alcanzan la remisión completa, como el tratamiento de elección de los LCP [361]. 5.12.12. Toxicidad Tardía

La leucoencefalopatía es una frecuente y temible complicación tardía tras el tratamiento de un LCP. Su incidencia es variable (5-36%), aunque se sabe que el mayor riesgo lo tienen los enfermos de más de 60 años, en los que esta neurotoxicidad puede aparecer hasta en un 100% de los casos que sobreviven más de dos años. En los jóvenes, el riesgo puede ser del 30% entre los largos supervivientes. Además, en muchos de los pacientes que mueren durante el primer año, no llega a objetivarse de modo inequívoco la recaída de la enfermedad. Tal es la magnitud del problema que, en ocasiones, el aumento de la supervivencia puede llegarse a pensar que se produce a expensas de esta neurotoxicidad discapacitante tardía. Todo ello contribuye al mal pronóstico social de los LCP, ya que del total de los enfermos, sólo un 6% recuperará su vida laboral previa; incluso entre los menores de 60 años, la reincorporación al trabajo ocurre sólo en el 20% de los casos [304, 362]. Las distintas formas de neurotoxicidad asociadas a los tratamientos empleados en los LCP son [362]: Neurotoxicidad asociada a la RT

Desde hace décadas se conoce bien que la RT puede ser causa de tres clases de neurotoxicidad: Aguda, Precoz y Tardía. La neurotoxicidad aguda por la RT se produce durante su administración, es debida al edema cerebral transitorio y se controla bien con corticoides. La forma precoz aparece a las semanas o meses tras concluir la irradiación. Se presenta clínicamente en forma de episodios prolongados de apatía/somnolencia, en ausencia de alteraciones neurológicas focales. En estos casos, el estudio histopatológico de la biopsia cerebral muestra pla-

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cas diseminadas de desmielinización y hemorragias petequiales en la sustancia blanca. Suele ser un proceso transitorio, aunque en casos extremos puede ser un cuadro progresivo y fatal. Los casos de neurotoxicidad tardía asociada a la RT aparecen más allá de los tres mesesde haber finalizado la irradiación (y hasta 10 años después de completar ésta). La forma conocidaneurológicas es la radioneuronecrosis, que se caracteriza por laaparición demás alteraciones focales progresivas y puede responder, o no, a los corticoides. Afecta al 5% de los pacientes sometidos a irradiación holocraneal y el riesgo de desarrollarla es proporcional a la edad, la dosis y el fraccionamiento recibido. También es más frecuente cuando se emplea QT asociada y en aquellos pacientes que desarrollaron neurotoxicidad precoz y que alcanzaron una larga supervivencia. Otra forma de neurotoxicidad tardía, de más difícil caracterización es la leucoencefalopatía, secundaria a atrofia cerebral y que aparece en forma de disfunción cognitiva progresiva que conduce a la demencia o a formas de psicosis orgánicas, alteraciones afectivas y estado confesional. No se conoce bien su incidencia real, auque se sabe que la atrofia detectada por TC o RM y las alteraciones cognitivas pueden estar presentes en un 3050% de los largos supervivientes que recibieron irradiación holocraneal. Neurotoxicidad asociada a la QT

La administración intravenosa, intratecal (o ambas asociadas) de MTX puede producir diversas formas de daño neurológico, en general muy raras: — Leucoencefalopatía necrotizante diseminada. Es muy rara y se han descrito casos aislados tras la administración intraventricular de MTX. Se produce por necrosis multifocal de la sustancia blanca, produce disfunción cerebral progresiva y suele ser de curso letal. — Meningitis aséptica autolimitada (MTX intratecal). — Mielopatía aguda-subaguda (MTX intratecal), con para o tetraparesia rápidamente ascendente. — Encefalopatía aguda transitoria, que cursa con un cuadro clínico de confusión, somnolencia y signos focales. Suele resolverse de modo

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espontáneo en pocos días, aunque en algunos casos puede evolucionar a atrofia cerebral, con disfunción neurológica persistente. El Arabinósido de Citosina a dosis muy altas puede producir neurotoxicidad en el 10% de los pacientes y se presenta de forma típica como un síndrome con ataxia y disartria. Sóloletargia en casosyexcepcionales aparecen cerebeloso, otros síntomas como desorientación, episodios de apnea. En la mitad de los casos pueden quedar secuelas. Tienen mayor riesgo los enfermos de más de 40 años y los que presentan cifras elevadas de creatinina o fosfatasas alcalinas. La administración intratecal puede ser causa, muy rara pero posible, de mielopatía irreversible. Neurotoxicidad secundaria a los tratamientos combinados (QT + RT)

La complicación neurológica más frecuente y, a la vez, la más preocupante, de los tratamientos combinados es la leucoencefalopatía tardía. La mayor parte de los casos y de las series estudiadas incluyen a pacientes que recibieron tratamiento combinado, y aunque el cuadro clínico es indistinguible del que puede producir la RT aislada, si parece claro que los tratamientos en los que se asocia QT (fundamentalmente MTX a altas dosis) y RT producen mayor número de secuelas neurológicas tardías que aquella, por un efecto neurotóxico más que aditivo. El síntoma más común es la pérdida de memoria, que progresa a ataxia eincontinencia urinaria y acaba en forma de una demencia avanzada totalmente incapacitante [363, 364]. 5.12.13. Seguimiento

No existen pautas de seguimiento universalmente recomendadas, aunque se apunta a que las revisiones deben efectuarse cada 3-4 meses durante los 3 primeros años; cada 6 meses hasta los 5 años y anualmente a partir de entonces [304]. 5.12.14. Tratamiento de Segunda Línea

El LCP es una enfermedad muy grave y son pocos los candidatos a recibir tratamientos de segunda línea. Tras la recaída, el pronóstico es

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ominoso en la mayoría de los casos y la supervivencia media es de tan sólo 2 meses, siendo excepcionales los largos supervivientes [304]. No existen pautas de tratamiento estándar para estos casos. En aquellos tratados con QT aislada, la RT puede ser una opción razonable. La QT de segunda línea no suele ser eficaz. Recientemente se han comunicado resultados muy interesantes sobre el [365] empleo de la QT intensiva con soporte de progenitores hematopoyéticos y sobre la utilización de nuevos fármacos, como la temozolomida [366] en esta situación. 5.12.15. Tratamiento de los Pacientes con LCP y SIDA

Los pacientes con SIDA y LCP tienen unas características específicas que dificultan, más aún si cabe, el tratamiento de su linfoma. En ellos, el crecimiento del LCP es más rápido, por lo que la urgencia diagnóstica es mayor. Ante la sospecha clínico-radiológica de LCP en un enfermo con SIDA conocido, debe realizarse un rápido diagnóstico diferencial, sobre todo en relación a la toxoplasmosis cerebral. La punción lumbar y citología del LCR y el examen oftalmoscópico pueden aportar el diagnóstico en algunos casos. Pero cuando los hallazgos neurorradiológicos son inusuales, la serología para toxoplasma es negativa o cuando fracasa un tratamiento antitoxoplasma de prueba —nunca más allá de 7-10 días—, debe procederse a la biopsia cerebral estereotáxica. Una vez establecido el diagnóstico de LCP, al decisión sobre su tratamiento debe estar basada en varios factores: el estado general del paciente (I. de Karnofsky > 60%), la extensión de la enfermedad (con presencia o no de afectación meníngea), la situación de comorbilidad (infecciones oportunistas concurrentes), la opinión del paciente y el pronóstico global. En general, los pacientes con SIDA y LCP son malos candidatos para tratamientos agresivos, debido a la elevada toxicidad que en ellos se produce. De hecho, en todas las series, la mayoría de los enfermos no pudieron ser tratados con esquemas combinados y recibieron únicamente irradiación cerebral, con una supervivencia media de tan sólo 4 meses. Sin embargo, en el subgrupo de pacientes que mantiene un estado general aceptable y no tiene otras contraindicaciones, debe intentarse un tratamiento agresivo multimodal, similar al empleado en los enfermos inmunocompetentes, con el que pueden obtenerse resultados similares a los alcanzados en esta población [367].

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Fig. 1.— Linfoma primario del SNP (LCP) en pacientes inmunocompetentes.

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5.12.16. Recomendaciones Terapéuticas. Guía de Práctica Clínica

Existen en la literatura un buen número de revisiones sobre la problemática de los LCP, donde cada autor acaba por enunciar sus propias recomendaciones terapéuticas. Y aunque son relativamente coincidentes, siempre existe cierta dispersión en los(«Guideline criterios. Sin embargo, yenauslos LCP existe unauna Guía de Práctica Clínica ») promovida piciada por el National Comprehensive Cancer Network de los EE.UU. [334] que puede ser útil como herramienta de trabajo diario; sin olvidar que se trata de un guía orientativa y, por tanto, no cerrada a los avances que siguen produciéndose. El algoritmo resumido de dicha Guía de Práctica Clínica se reproduce en la figura 1. 5.13. Otros Linfomas de Presentación Extraganglionar

Han sido descritos linfomas primitivos de casi todos los órganos de la economía, generalmente como casos aislados, ya que su rareza hace imposible reunir series significativas. El Linfoma Hepático primitivo se presenta a cualquier edad, aunque la mayor parte de los menos de 100 casos descritos corresponden a hombres por encima de los 50 años. No es rara la existencia de enfermedades hepáticas previas y produce síntomas abdominales inespecíficos. Histológicamente la mayoría son linfomas agresivos de células grandes, aunque se han publicado casos de bajo grado que recuerdan a los MALT. Fenotípicamente pueden ser tanto B (lo más frecuente) como T. La evolución clínica es variable, pero en muchas series el pronóstico ha sido sorprendentemente bueno para la mayor parte de los enfermos. No existe un tratamiento establecido, pero en la mayor parte de los casos se utilizó quimioterapia como parte del mismo [368-375]. El Linfoma de Ovario afecta mujeres de cualquier edad, con una significativa proporción de niñas y adolescentes. Pueden adoptar cualquier forma histológica, desde linfomas muy agresivos tipo Burkitt (un 25%) hasta linfomas foliculares, pero los más frecuentes son los linfomas de células grandes B. La sintomatología es inespecífica y en más de la mitad de los casos la afectación ovárica es bilateral y existe invasión de los territorios vecinos (omento, trompas, ganglios). Revisten en general mal pronóstico, salvo los casos localizados, y en todos los casos se precisa de tratamiento quimioterápico [376-380].

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Los Linfomas de Cuello y Cuerpo de Utero y Vagina son, en su mayoría difusos de células grandes, aunque pueden encontrarse otros subtipos histológicos, incluyendo formas foliculares e incluso plasmocitomas. Afectan a mujeres de 20 a 80 años, si bien son más frecuentes en la 4ª-5ª década y el motivo de consulta suele ser el sangrado vaginal, el dolor pélvico la dispareunia. Laováricos. mayor parte son localizados y su pronóstico es mejoro que el de los casos En los casos limitados al órgano de origen puede ser suficiente el tratamiento local (cirugía +/- radioterapia), aunque generalmente se prefiere el tratamiento combinado con quimioterapia [379-383]. El Linfoma Primitivo del Tracto Urinario Inferior (Vejiga) es muy raro, habiéndose descrito poco más de 60 casos en la literatura. Afecta con mayor frecuencia a las mujeres y la edad de presentación ronda la 5ª década de la vida. Los síntomas de presentación son la hematuria y el síndrome miccional y en muchos casos los linfomas se han producido sobre vejigas con larga historia de cistitis crónica. La forma histológica más frecuente es el linfoma de bajo grado de tipo MALT, aunque existen casos de linfoma difuso de células grandes [380, 384-387]. El Linfoma de Próstata es una rara entidad que afecta a hombres de 40-70 años de edad y que se presenta con síntomas de obstrucción urinaria. La mitad son linfomas de bajo grado y la otra mitad formas histológicas difusas agresivas. El pronóstico es malo en la mayor parte de los casos publicados [388, 389]. Otros LNH extraganglionares, que han sido publicados como casos prácticamente anecdóticos, incluyen linfomas renales [390, 391], cardíacos [392-394], de glándula suprarrenal [395-397], de ampolla de Vater [398], de tráquea [399, 400], de partes blandas [401-403], de laringe [404], de vesícula biliar [405], de epidídimo [406], de páncreas [407], de duramadre [408, 409] y de nervio periférico [410]. BIBLIOGRAFÍA 1. Hande KR, Reimer RR, Fisher RI. Comparison of nodal primary versus extranodal primary histiocytic lymphoma.Cancer Treat Rep 1977; 61: 999-1000.

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1. INTRODUCCIÓN

A lo largo de las últimas décadas, los cambios producidos en la epidemiología global de las enfermedades han convertido al cáncer en la primera causa absoluta de muerte en los países desarrollados. Motivado por este aumento sulaprevalencia eninvestigación nuestra sociedad, halas generado un enorme interésdepor biología y la clínicasede enfermedades neoplásicas y como resultado, se han incorporado progresivamente nuevas armas terapéuticas y se ha alcanzado una gran especialización de los profesionales. Todo ello ha tenido como consecuencia un notable progreso en el tratamiento y, por tanto en el pronóstico, de los pacientes con cáncer [1]. Si bien estos progresos todavía distan mucho de ser satisfactorios para el conjunto de los tumores [2], lo cierto es que estamos viviendo un momento de continuos avances que permiten un moderado optimismo de cara al próximo futuro [3]. Dentro de este horizonte de cambios, los LNH, que ya experimentaron un cambio espectacular en las expectativas de curación en el pasado reciente, continúan a la cabeza de las enfermedades en las que existen posibilidades reales de mejora de los resultados en los próximos años [4]. Es importante recordar que hace menos de 30 años, los linfomas de histología agresiva eran considerados una enfermedad virtualmente mortal, con una expectativa de vida inferior al año [5] y que en la actualidad, sin embargo, al menos el 50% de los pacientes alcanzan la curación definitiva y otros, al menos, una larga supervivencia libre de enfermedad [6-9].

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La gran cantidad de tipos histológicos y formas de presentación de los LNH, y la ausencia de tratamientos de eficacia universal o estándares, hace difícil la tarea de resumir en un capítulo las líneas maestras del tratamiento de los LNH. Pero en cualquier caso, sí puede afirmarse que el tratamiento de un paciente concreto siempre se abordará desde una perspectiva individualterapéutica y multidisciplinaria. La estrategia global de los LNH dependerá de, al menos, cinco factores: el subtipo histológico; la edad del paciente; la extensión de la enfermedad y otros factores pronósticos de la misma; el lugar anatómico de presentación y la experiencia del centro donde sea tratado el paciente. Existen múltiples y magníficas revisiones de conjunto acerca del tratamiento de los LNH en la literatura de los últimos 20 años [10-23]. Aunque la agrupación de distintos tipos histológicos, biológicamente diferentes, bajo un mismo epígrafe siempre resulte artificiosa, todavía no disponemos de tratamientos específicos para cada uno de ellos. Por este motivo, al hablar del tratamiento de los LNH es necesario dividirlo en la presentación de aquellos grupos de linfomas o de pacientes cuyo tratamiento tiene rasgos comunes. Así, repasaremos la terapéutica de los LNH Indolentes, Linfomas de células del Manto, LNH Agresivos del Adulto, LNH Agresivos del Anciano y LNH de muy alta malignidad. A continuación y en capítulo aparte resumiremos el tratamiento de los LNH que se presentan en pacientes inmunodeficientes (Linfomas asociados al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida y Síndromes Linfoproliferativos Postrasplante). El objetivo del presente capítulo no es ofrecer una guía terapéutica para los distintos tipos histológicos y formas de presentación de los LNH, sino más bien, el presentar una panorámica lo más completa posible y un análisis crítico sobre las alternativas terapéuticas existentes y los resultados que ofrecen. De hecho, no existen consensos avalados internacionalmente por instituciones o grupos de expertos aplicables a estos pacientes. Para nuestro país, existe un libro de consenso donde pueden encontrarse recomendaciones y algoritmos de decisión útiles en la toma de decisiones para casos concretos [24]. 2. TRATAMIENTO DE LO S LINFOMAS INDOLENTES

Bajo el epígrafe de Linfomas de Bajo Grado de Malignidad o Linfomas Indolentes se agrupan aquellos subtipos histológicos caracterizados por

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una larga historia natural, un comportamiento clínico inicialmente poco agresivo, una buena respuesta a los tratamientos oncológicos y, por contra, unas curvas de supervivencia progresivamente decayentes, sin aparentes curaciones a largo plazo, salvo en los casos poco frecuentes que se presentan en estadios localizados. Estos subtipos son: Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas, Linfomas Foliculares yLos Linfomas B dede la Zona Marginal (Ganglionares y Extraganglionares). Linfomas células del Manto, inicialmente incluidos entre los Linfomas de Bajo Grado, presentan una historia natural y un patrón de respuestas diferente, por lo que es conveniente analizarlos por separado. Aunque los Linfomas Linfocíticos de Células Pequeñas tienen por lo general una supervivencia algo inferior a la de los Linfomas Foliculares [25-28], las recomendaciones terapéuticas son básicamente coincidentes [29-35], por lo que se tratarán en conjunto, aunque señalando las peculiaridades donde las hubiere. Los linfomas foliculares con predominio de células grandes (Grado 2 de la OMS) tienen un comportamiento menos indolente y deben ser tratados siguiendo las pautas de los Linfomas Agresivos del Adulto [36, 37]. 2.1. Consideraciones Generales

El tratamiento de los linfomas de bajo grado, y especialmente el de los linfomas foliculares que son el grupo más numeroso, presenta todavía muchos aspectos no aclarados y sometidos a debate. Son neoplasias inicialmente muy sensibles y que responden a una amplia variedad de tratamientos oncológicos (monoquimioterapia, poliquimioterapia, radioterapia, anticuerpos monoclonales, inmunotoxinas, citoquinas, etc.), incluso es posible conseguir respuestas completas con la administración de Vitamina D [38]. Sin embargo, la supervivencia global de los pacientes apenas se ha modificado en los últimos años y la mayoría siguen falleciendo a consecuencia de su enfermedad [39, 40]. Para diseñar el plan terapéutico de un paciente concreto han de tenerse en cuenta los factores pronósticos de la enfermedad y una serie de observaciones derivadas de la historia natural de estos tumores. También es importante conocer cuál es el objetivo del tratamiento en cada caso, qué relevancia tiene la calidad de la respuesta obtenida y cómo se seleccionan los pacientes y se evalúa esta respuesta. La contestación a estas preguntas previas puede ayudarnos a entender las notables dife-

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rencias que encontramos en la bibliografía sobre el tratamiento de los linfomas de baja malignidad. Por último, una cuestión de actualidad es la valoración de la Enfermedad Mínima Residual y sus implicaciones pronósticas y terapéuticas. 2.1.1. Factores pronóstico

Los factores pronósticos de los linfomas de bajo grado han sido comentados extensamente en el capítulo correspondiente: edad, síntomas B, estadio y carga tumoral, extensión de la infiltración de la médula ósea, infiltración de órganos específicos, niveles de LDH y Beta-2-microglobulina, son factores con valor pronóstico contrastado [39, 40]. Otros factores más específicos de este grupo de linfomas, aunque de significado menos claro, serían la proporción de células grandes presentes (a mayor número mayor agresividad clínica, pero mayor probabilidad de respuestas prolongadas) [41]; el grado de folicularidad del patrón histológico, esto es, la existencia de áreas difusas junto a las áreas nodulares, para algunos de peor pronóstico [42], aunque no demostrado por otros [43]; la ausencia de fibrosis interfolicular, que se asocia con peor evolución [41]; el grado de proliferación celular [44] y algunas alteraciones citogenéticas [45]. 2.1.2. Historia Nat ural

La historia natural de los pacientes con linfoma de bajo grado no tratados es bien conocida [46] y no se ha modificado hasta la fecha de manera notable con la introducción progresiva de los tratamientos oncológicos modernos, al menos en términos de supervivencia global [33, 36]. Por ello, es importante recordar algunos hechos de la historia natural, que serán importantes en el diseño del tratamiento [32]: 1º. La transformación histológica hacia formas más agresivas, cuyo significado pronóstico suele ser ominoso, ocurre con igual frecuencia entre los pacientes tratados en el momento del diagnóstico, como en aquellos en los que se demora el inicio del tratamiento. 2º. Un 15-30% de los pacientes con linfoma folicular no tratados, presentan remisiones espontáneas. En la mayor parte de los casos

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estas remisiones son parciales y de duración variable, generalmente inferior a 1-2 años, aunque están descritas remisiones completas mantenidas [47]. 3º. Los pacientes seleccionados por sus características de buen pronóstico, con estadios avanzados, en los que se demora inicio del tratamiento, tienen una supervivencia similar a la de el aquellos que son tratados desde el momento del diagnóstico [46, 48, 49]. 2.1.3. Objetivo del Tratamiento

Es indudable que el planteamiento terapéutico no es el mismo en pacientes muy ancianos o debilitados que en pacientes jóvenes y sin comorbilidad. Por ello, el objetivo que se pretenda conseguir con el tratamiento dependerá en gran manera de los factores pronósticos de cada paciente concreto. Así, por ejemplo, los pacientes sin factores pronósticos adversos tienen una supervivencia mediana que puede alcanzar, o incluso superar, los 10 años. Por tanto, en este caso y en pacientes mayores de 60 años, posiblemente el objetivo deba ser más la calidad de vida que la calidad de la respuesta o la supervivencia global. Sin embargo, en pacientes jóvenes, o en aquellos pacientes con factores de alto riesgo (cuya supervivencia mediana no supera los 3-4 años), será la supervivencia, probablemente influida por la calidad de la respuesta, el objetivo a conseguir [50]. 2.1.4. Calidad de la Respuesta al Tratamiento

Aunque en los trabajos más antiguos se encontraron escasas diferencias en la supervivencia en función de la calidad de la respuesta obtenida (Respuesta Completa —RC— o Parcial —RP—), los estudios más recientes han demostrado claramente una mayor supervivencia libre de progresión y una mayor supervivencia global en los pacientes que alcanzan una verdadera RC clínica, en comparación con aquellos que sólo alcanzan una RP [41, 50-52]. La importancia de alcanzar una RC Molecular (ver más abajo) no ha sido confirmada en estudios prospectivos, pero en el amplio análisis retrospectivo del grupo del MD Anderson se demuestra una mayor super-

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vivencia para aquellos pacientes cuyo tratamiento consigue la desaparición de las células de sangre periférica que presentan reagrupamientos del gen bcl-2 [53].

2.1.5. Selección de pacientes y Evaluación de la Respuesta

En los enfermos con linfomas de bajo grado y estadios avanzados, el porcentaje de RC que se obtienen con el tratamiento oscila entre el 25 y el 85%, incluso con esquemas similares. Estas grandes diferencias pueden explicarse por los diferentes criterios seguidos en la selección de los pacientes y por los modos de evaluación de las RC. Por tanto, puede no ser apropiado hacer comparaciones con series históricas de pacientes, sobre todo si no se han seguido exactamente los mismos criterios. Si en un estudio se excluyen los pacientes con enfermedad indolente [54, 55], puede predecirse que el número de RC será menor. Por el contrario, si se eligen pacientes con características favorables, como en el trabajo del NCI [49], las RC y el intervalo libre de progresión será mayor. Otro factor de sesgo entre los diferentes estudios son los criterios con los que se define la RC y las técnicas utilizadas para demostrarla [56]. Simplemente la introducción sistemática de la TC o la realización de biopsias de médula ósea múltiples puede cambiar el porcentaje de RC. Si se emplean, por contra, los criterios de RC Molecular usando técnicas de alta sensibilidad como la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR), pocos o ningún paciente alcanza una verdadera RC con los tratamientos convencionales [57]. A este respecto, es de destacar que sólo en fechas muy recientes se ha conseguido un acuerdo de consenso para los criterios de definición de la respuesta en los LNH [58] (tabla I). 2.1.6. Enfermedad Mínim a Resi dual

Al demostrarse que la traslocación t(14;18), y el reagrupamiento del oncogén bcl-2 que ésta trae consigo, ocurre en la mayoría de los linfomas foliculares [59, 60] y que la aplicación de la técnica de la reacción en cadena de la Polimerasa (PCR) permite su detección entre las células de la sangre periférica o de la médula ósea con una alta sensibilidad [61, 62], disponemos de una técnica de gran exactitud para valorar la presencia de células portadoras de esta traslocación en los pacientes tratados y en

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TABLA I. Criterios de respuesta aplicables a los LNH (consenso NCI-1999). RESPUESTA COMPLETA: • Desaparición completa de todos los hallazgos clínicos o radiológicos de • enfermedad. Ganglios iniciales > 1,5 cm. deben reducirse a ! 1,5 cm. • Ganglios iniciales " 1,1 cm. y ! 1,5 cm. deben reducirse a ! 1 cm (o reducción > 75% del producto de los diámetros mayores). • Desaparición de todos los síntomas relacionados con la enfermedad (si existían previamente). • Normalización de las alteraciones bioquímicas atribuibles al LNH. • Demostración de la normalidad de hígado, bazo y riñones. • Médula Ósea negativa para infiltración por LNH. RESPUESTA COMPLETA (No Confirmada): • Masa ganglionar residual > 1,5 cm (con reducción previa > 75% del producto de los diámetros mayores). • Presencia de ganglios individuales que previamente formarán una masa confluente y que haya disminuido > 75% la suma del producto de los diámetros mayores. • Médula Ósea indeterminada. RESPUESTA PARCIAL: • Disminución " 50% de la suma del producto de los diámetros de los 6 ganglios o masas mayores al diagnóstico. • No aumento de tamaño en ningún ganglio o en hígado o bazo. • Disminución " 50% de la suma del producto de los diámetros de los nódulos hepáticos o esplénicos. • No aparición de lesiones nuevas. • Cualquier otro órgano (con la excepción de la afectación nodular de hígado o bazo) se considera Evaluable y No Medible. ENFERMEDAD ESTABLE: • Respuesta menor a Respuesta Parcial, pero sin Progresión de Enfermedad. RECAÍDA DE LA ENFERMEDAD: • Pacientes en RC o RP que presentan: — Aparición de cualquier nueva lesión. lugar de previamente afecto. — Incremento "" 50% 50% del del tamaño productodedecualquier los diámetros cualquier ganglio identificado previamente y de tamaño > 1 cm en su diámetro menor, o en la suma del producto de los diámetros si son varios ganglios. PROGRESIÓN DE ENFERMEDAD: • Pacientes sin respuesta o en RP que presentan: — Incremento " 50% del producto de la suma de los diámetros. — Aparición de lesiones nuevas.

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aparente RC clínica, a pesar de la variabilidad de sus resultados [63]. Es lo que se ha venido en llamar «Enfermedad Mínima Residual» [64]. La detección de células con reagrupamientos de bcl-2 se ha demostrado en la sangre periférica de los enfermos tratados y considerados en RC [57]; en pacientes con estadios avanzados que llevaban más de 10 años en RC [65]; en pacientes pacientes no tratados [68]. con estadios iniciales y en RC [66, 67] y en Sin embargo, en el momento actual, no está totalmente aclarado el significado clínico de la presencia de células circulantes portadoras de la t(14;18). Se sabe que los tratamientos convencionales no son capaces de producir RC moleculares [57]; pero existen largos supervivientes, sin ningún signo de enfermedad, que presentan células bcl-2 positivas [6567]. Si a esto añadimos el hecho de la demostración de células portadoras de la traslocación en individuos sanos [69,70], no sabemos si la persistencia de células bcl-2 positivas por PCR, en pacientes tratados y en RC, es indicadora o no de la presencia de células linfomatosas. A pesar de estos hechos, sí parece apuntarse que la RC molecular tiene significado pronóstico. Aquellos pacientes que consiguen una RC molecular, bien con quimioterapias agresivas o nuevas drogas [53, 71], o bien con quimioterapia a altas dosis y soporte de progenitores hematopoyéticos [72,73] presentan una mayor supervivencia, incluso una posibilidad de curación, frente a los que no la alcanzan. Por todo ello, parece que el conseguir una remisión completa molecular es un objetivo deseable en los pacientes con linfoma folicular [74] y que el seguimiento y monitorización de la enfermedad mínima residual debe ser una práctica estándar en los mismos. 2.2. Tratamiento de los Linfomas Indolentes en Estadios Iniciales

El diagnóstico de LNH de Bajo Grado en estadios I y II y sin grandes masas u otros factores de riesgo es infrecuente, representando únicamente un 10-20% de los pacientes. En este caso, la opción terapéutica más importante parece ser la radioterapia (RT), por lo general en forma de irradiación nodal total o irradiación de los campos afectos y adyacentes. Aunque las series publicadas son heterogéneas y muchas incluyen pocos pacientes [75-79], son destacables las del Princess Margaret Hospital [80-82], la de la Universidad de Stanford [83, 84], la del British Nacional Lymphoma Investigation [85], la del Royal Marsden [86] y la

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del MD Anderson [87, 88], con este tratamiento la mayoría de los enfermos alcanza la RC, con una supervivencia global a los 5 y 10 años del 6584% y 66-68% respectivamente y con unas posibilidades de curación definitiva del 40-50% a largo plazo. Las dosis recomendadas oscilan entre 30 y 40 Gy y la tendencia mayoritaria es la de irradiar campos regionales, conNo sobreimpresión de las zonas afectas está definitivamente aclarado el [89]. papel de la quimioterapia en el tratamiento de estos estadios iniciales, ya que los datos disponibles son aislados y escasos. Existen trabajos antiguos y sobre series limitadas de pacientes donde los resultados con tratamiento combinado parecen ser ligeramente superiores a la irradiación aislada [90-93]. La mayor experiencia publicada corresponde a la del MD Anderson, con 91 pacientes tratados con radioterapia de campo afecto y quimioterapia (COP/CHOPBleo), con la que se consigue una supervivencia libre de recaída del 82% a 5 años y del 73% a 10 años [94]. Existen tres estudios aleatorizados europeos, de bajo poder estadístico, en los que se comparó QT (CVP o Clorambucilo) versus QT + RT, demostrando una mayor supervivencia libre de recaída para el brazo de tratamiento combinado, pero sin grandes diferencias en la supervivencia global [95-97]. Por tanto, y en ausencia de grandes estudios confirmatorios, no pueden hacerse recomendaciones definitivas sobre el uso de la QT en los estadios precoces de los linfomas de bajo grado, debiendo acudir a la experiencia del centro y a las características de cada paciente concreto. Según el profesor Coiffier, la radioterapia aislada sólo estaría indicada en pacientes mayores con enfermedad localizada, debiéndose emplear tratamiento combinado en todos los demás pacientes en estadios I-II [98]. 2.3. Tratamiento de los Linfomas Indolentes en Estadios Avanzados

El diagnóstico de los LNH de bajo grado en estadios avanzados es, con mucho, la situación más frecuente en la clínica. Aproximadamente, el 15% son Estadios III y el 65% son Estadios IV. Como se ha comentado, se trata de un grupo heterogéneo, con factores pronósticos diversos, que presentarán una historia natural diferente. Por una parte existe un grupo de pacientes, generalmente ancianos, en el que la enfermedad se comporta clínicamente con muy baja agresividad, de forma indolente

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durante largos períodos de tiempo; y por el contrario, hay enfermos cuya enfermedad es, sin embargo, considerablemente más agresiva. Por lo tanto, las cuestiones a plantear van desde la indicación o no de iniciar un tratamiento activo desde el momento del diagnóstico, hasta la elección del mejor tratamiento disponible. 2.3.1. Tratamiento Inicial versus «WATCH and WAIT»

Lo que en la actualidad parece una cuestión bastante clarificada, llegó a motivar en el pasado un considerable debate entre alternativas terapéuticas contrapuestas, desde quienes defendían una postura conservadora, de no tratamiento inicial («Watch and Wait») [99], hasta quiénes abogaban por el uso precoz de tratamientos quimioterápicos muy agresivos [100]. De los dos grandes estudios prospectivos y aleatorizados que se realizaron para dilucidar esta cuestión, el de la U. de Stanford [46, 48], y el del NCI [36, 49], pueden extraerse las siguientes conclusiones: En ambos estudios, los pacientes se seleccionaron en función de sus factores pronósticos favorables y se comparó la opción deno tratamiento inicial (este se iniciaba únicamente cuando era imperativo por la progresión tumoral o por las complicaciones derivadas de la misma) frente al tratamiento precoz una vez establecido el diagnóstico. En este subgrupo de enfermos con enfermedad indolente, el tratamiento precoz produce un mayor número de respuestas y un mayor intervalo libre de progresión, pero lasupervivencia global es similar. En fechas más recientes, el grupo francés GELA ha comunicado unos resultados muy similares al comparar de modo aleatorizado la observación frente a la monoquimioterapia con Prednimustina y frente al Interferón, en pacientes con linfoma folicular de buen pronóstico [101]. Por tanto, en aquellos enfermos de edad avanzada y con enfermedad aparentemente poco agresiva, puede ser una opción razonable el demorar el inicio del tratamiento hasta que éste sea obligado por las circunstancias de la enfermedad. Ahora bien, la «espera vigilante» también plantea inconvenientes. Probablemente el número de pacientes en los que pueda emplearse la abstención terapéutica inicial sea escaso en número [102] y, además, coexisten otros problemas en los enfermos no tratados inicialmente. Muchos de ellos se muestran afectados por el lento y constante aumento del tamaño de sus adenopatías, para lo que no reciben tratamiento alguno; y cuando finalmente se tratan, la probabilidad de respuesta es menor

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y su comprometida reserva medular puede dificultar el tratamiento [103, 104]. En resumen, en la actualidad la mayor parte de los autores consideran que la postura abstencionista sólo puede estar indicada en pacientes de edad avanzada, con linfoma folicular Grado I (sin un gran componente de células grandes) y con factoresen pronósticos muy favorables. En el resto de pacientes y especialmente los más jóvenes, el tratamiento activo debe ser iniciado desde el momento del diagnóstico [23, 24, 64, 98, 105-108]. Una excepción la constituyen los raros casos en los que el paciente presentaba una sola adenopatía y esta fue extirpada por completo; en ellos, el simple seguimiento, sin tratamiento activo, no compromete la supervivencia a largo plazo [109]. 2.3.2. Radioterapia en los Estadios Avanzados

Los linfomas de bajo grado son extraordinariamente sensibles a la irradiación. Por ello la radioterapia puede tener un papel significativo como tratamiento paliativo y, también, como una parte más del tratamiento de intención curativa inicial. En situaciones de recaídas limitadas a un área ganglionar, persistencia de enfermedad en zonas de grandes masas iniciales, dolor óseo por infiltración, o compresión medular, la radioterapia es un tratamiento paliativo rápido y eficaz que puede aportar largos períodos libres de progresión [23]. En la primera línea del tratamiento de los estadios avanzados, en particular en el estadio III, existe alguna evidencia que indica el posible papel curativo de la radioterapia aislada, generalmente en forma de irradiación nodal total. Se trata de series seleccionadas de centros muy especializados, como la U. de Stanford [110, 111], la U. de Florida [112] o el Medical College de Wisconsin [113, 114] y en sus resultados destaca la existencia de más de un 50% de pacientes vivos y sin recaída a los 10 años del tratamiento. Existe, además, un único estudio aleatorizado en el que se compara la QT (CVP) frente a la misma QT más RT (nodal total o campo afecto) en pacientes con estadio III y IV en el que la supervivencia es superior en la rama de tratamiento combinado [115]. Sin duda se trata de experiencias difícilmente reproducibles y la tendencia mayoritaria actual no defiende el uso de la radioterapia como modalidad aislada de tratamiento en estos pacientes, aunque conviene recordar que la irra-

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diación puede ser una pieza importante en la estrategia terapéutica global [116]. 2.3.3. Tratamiento quimioterápico de los linfomas indolentes

Una vez establecida la indicación de iniciar tratamiento, la quimioterapia es, según el acuerdo general, el arma fundamental para el control de los linfomas de bajo grado. Existen una amplia variedad de fármacos QT con actividad demostrada, como los agentes alquilantes, los análogos de las purinas, los esquemas de poliquimioterapia clásicos (CVP/CHOP) y las nuevas combinaciones. Monoquimioterapia

La monoquimioterapia (monoQT) oral con agentes alquilantes (Clorambucilo o Ciclofosfamida) fue el primer tratamiento sistémico empleado y su utilidad se ha mantenido hasta nuestros días. Los clásicos esquemas de Clorambucilo o Ciclofosfamida, solos o asociados a Prednisona, consiguen un 30-80% de respuestas globales con una SLR de unos 30 meses [117, 118], aunque el tiempo para lograr la respuesta es muy largo (12 a 18 meses) y el tratamiento a largo plazo con alquilantes aumenta considerablemente el riesgo de segundas neoplasias [119, 120]. Poliquimioterapia

Con la intención de mejorar estos resultados surgió el uso de las combinaciones de varios fármacos. El esquema de poliquimioterapia (poliQT) más usado ha sido, sin duda, el régimen CVP/COP (Ciclofosfamida, Vincristina y Prednisona), que produce un 50-80% de respuestas globales (40% de RC); resultados mejores que los ofrecidos por la monoQT en términos de respuestas [121-123]. Sin embargo, los estudios realizados para comparar de modo prospectivo la monoQT frente a la combinación CVP, no demostraron diferencias apreciables en la supervivencia global entre ambos tipos de tratamiento [118, 124-126]. Es de destacar el estudio realizado por la U. de Stanford comparando monoQT frente a CVP y frente a irradiación extensa, con similares resultados entre las ramas del estudio [127].

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El empleo de combinaciones de poliQT más agresiva que incluyen antraciclinas (CHOP o similares) parecía ofrecer mejores resultados que los esquemas tipo CVP, con un 60-80% de RC, en comparaciones históricas [128-130]. Resultados igualmente optimistas, en términos de respuestas y rapidez en alcanzarlas, se han publicado al utilizar las combinaciones MBACOD [131], [34], M-2 o[132], COPP [118], NOSTE (Mitoxantrone y Prednimustina) combinaciones aún más agresivas, como ProMACECytaBOM [133], o el esquema alterante ATT del MD Anderson [71]. Sin embargo, una vez más, cuando se han realizado estudios comparativos posteriores con la supervivencia global como objetivo, no se han conseguido demostrar diferencias significativas con relación a los esquemas menos agresivos [51, 134-136]. Por ello es importante recordar que los resultados de los estudios en fase II siempre deben acogerse con cautela [137]. En resumen, los esquemas de poliQT, y especialmente los que contienen antraciclinas o mitoxantrone, son capaces de inducir un mayor número de RC y en menor plazo de tiempo que la monoQT con agentes alquilantes, aunque no modifican la supervivencia global. Por tanto, si el objetivo del tratamiento en un paciente concreto es conseguir una mayor SLP, y las características del paciente permiten suponer una buena tolerancia, probablemente estos esquemas sean los indicados. De hecho, en los estudios más recientes sobre pacientes con factores pronósticos adversos se han utilizado esquemas tipo CHOP como tratamiento de inducción [54, 55]. Por el contrario, en enfermos ancianos o con deteriorado estado general, la mejor opción continúa siendo la mono QT o los esquemas tipo CVP. Análogos de las purinas

Los nuevos análogos de las purinas (Fludarabina, 2Clorodeoxiadenosina y 2’-Deoxicoformicina) son los fármacos más interesantes desarrollados en los últimos años para el tratamiento de los síndromes linfoproliferativos de bajo grado de malignidad, aunque su ubicación en la estrategia terapéutica global sigue sin estar definida. La Fludarabina tiene un mecanismo de acción similar al del arabinósido de citosina. Tras varios procesos de metabolización acaba incorporándose a la cadena terminal del ADN e impide la síntesis de varios enzimas clave para la síntesis y reparación del ADN, como adenosindeaminasa [138-142]. Esto explica su acción en las células en

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división, pero no explica su actividad en las células en reposo, sobre las que parece actuar mediante inducción de la apoptosis [143]. La dosis recomendada, cuando se usa en monoterapia, es la de 25-30 mg/m2 durante 5 días, con ciclos cada 4 semanas. La Fludarabina ha demostrado su actividad en la leucemia linfática crónica y yenenlos linfomas de bajo grado, en los linfomas agresivos otros tumores. En los LNHsiendo de bajoinactiva grado resistentes o en recaída, la fludarabina en monoterapia consigue un 31 a 38% de respuestas globales, con un índice de RC del 4-18% [144-154]. Resulta interesante el hecho que, en algunos trabajos, existan largos supervivientes con RC molecular. La utilización en enfermos no tratados aporta mejores resultados, con unas respuestas del 59-65%, de las cuales el 25-37% son completas [155]. Estos resultados impulsaron el estudio de la fludarabina en combinación con otros agentes citostáticos. La asociación de Fludarabina, Mitoxantrone y Dexametasona (FND), desarrollada por el grupo del MD Anderson [156-158], se muestra muy activa en segunda línea (> 80% de R. Globales y 47% de RC) en su propia experiencia. Resultados similares o ligeramente inferiores han sido comunicados por otros grupos [159, 160], aunque no son tan óptimos para Hiddemann y cols. [141], que obtiene tan sólo un 39% de respuestas con el mismo esquema. En todos los casos la toxicidad hematológica fue destacada. La supresión de la Dexametasona (FN), para evitar toxicidad, no compromete los resultados [161, 162]. Cuando el esquema FND/FN se emplea en primera línea se alcanza n hasta un 76% de RC [163]. Otra combinación de gran actividad es la formada por Fludarabina, ciclofosfamida y dexametasona (FluCyD) [164, 165]. La utilidad de la fludarabina en la primera línea de los linfomas foliculares se ha estudiado en dos estudios comparativos de los que se tienen datos. La EORTC ha llevado a cabo un ensayo fase III de fludarabina frente a un esquema CVP modificado, con resultados ligeramente superiores en la rama de la fludarabina, aunque se trata de una comunicación preliminar [166]. Por su parte el grupo GELA, al comparar Fludarabina frente a su esquema estándar (CHVP-Ifn), obtiene unos resultados claramente inferiores, en respuestas y en supervivencia para la fludarabina [167]. Por último, el ECOG lleva a cabo un estudio comparativo de Fludara-Ciclofosfamida frente a CVP, del que todavía no hay datos disponibles [168]. El principal efecto secundario de la fludarabina es la toxicidad hematológica, y en particular neutropenia, trombopenia y especialmente linfo-

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penia. De especial trascendencia es el descenso prolongado de las células T CD4+. Todo ello lleva asociado un riesgo no desdeñable de infecciones oportunistas [169]. En resumen, la fludarabina es un fármaco muy activo en linfomas foliculares, aunque no se ha podido definir con claridad cual es su ubicación (1.ª ó 2.ª línea, monoterapia o combinación). Con losen datos disponibles puede concluirse que la fludarabina no debe utilizarse monoterapia en primera línea (falta por definir el papel de las combinaciones en el tratamiento inicial), ni en segunda línea en enfermos muy pretratados —alta toxicidad hematológica— o cuando se prevea la realización de quimioterapia intensiva, por el riesgo de comprometer el rendimiento de las aféresis [98]. La 2-Clorodeoxiadenosina (2-CDA) es un análogo de la deoxiadenosina que es resistente a la acción de la adenosindeaminasa y por este mecanismo se acumula en las células linfoides como metabolito citotóxico. Como la Fludarabina, parece inducir apoptosis en las células en reposo [138, 140, 141, 170]. Las dosis utilizadas han sido variables y es un fármaco activo en el tratamiento de los LNH de bajo grado, con una actividad significativa en los casos recurrentes, con un 43-75% de respuestas globales [171-180]. En monoterapia y en pacientes no tratados previamente induce un 50-88% de respuestas [181-184]. Al igual que con la Fludarabina, se han ensayado combinaciones de 2-CDA con otros fármacos activos en linfomas de bajo grado, como mitoxantrone [185], ciclofosfamida [186, 187], o ambos [188], con altas tasas de respuestas. Ahora bien, la 2-CDA produce una importante toxicidad hematológica y un marcado y prolongado descenso de los linfocitos CD4+, que puede ser causa de infecciones oportunistas [189, 190]. Esta toxicidad puede minimizarse al disminuir las dosis de 2-CDA, sin comprometer su actividad [191], aunque la experiencia es limitada. Nuevamente, se trata de un fármaco indudablemente activo, pero de difícil ubicación en el tratamiento global de los LNH de bajo grado. El tercer análogo de las purinas que ha demostrado su utilidad en los linfomas de bajo grado es la 2-Deoxicoformicina o Pentostatina, que es un potente inhibidor de la adenosindeaminasa, lo que produce una disminución del pool intracelular de deoxinucleótidos y con ello una alteración de la replicación y reparación del ADN [138, 140, 141]. La Pentostatina muestra una gran actividad en la tricoleucemia, aunque su eficacia en los linfomas de bajo grado parece menor que la de Fludarabina y 2-CDA, con sólo un 17-25% de respuestas [192-194]. Su actividad es mayor en los lin-

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fomas cutáneos de células T [195, 196]. La mayor toxicidad es la mielosupresión y la linfopenia, con una reducción prolongada de los linfocitos CD4+ y CD8+, como ocurre con los otros análogos de las purinas.

2.3.4. Interferón

Los interferones (IFN) son un grupo de glicoproteínas inducibles que poseen una potente acción antiviral, antitumoral e inmunomoduladora. El mecanismo de acción preciso de su efecto antitumoral es desconocido, pero se atribuye a tres mecanismos: a) efecto antiproliferativo directo sobre las células tumorales; b) inducción de un fenotipo más diferenciado en dichas células, y c) activación de las defensas inespecíficas del huésped [197-203]. Los IFN han sido extensamente ensayados como tratamiento de los LBGM, solos en monoterapia o en combinación con agentes quimioterápicos. Como agentes únicos, los IFN recombinantes Alfa producen aproximadamente un 35-50% de respuestas objetivas, aunque la mayoría de las cuales son parciales y con medianas de duración de las mismas de entre 6 y 12 meses [204-208]. La dosis más eficaz no ha sido completamente determinada; sin embargo, no parece existir una clara relación dosis-respuesta. Bajas dosis intermitentes (3-4,5 106 U. tres veces por semana) obtienen respuestas similares que regímenes intensivos con altas dosis [209]. El uso combinado de interferón y quimioterapia en el tratamiento de los LBGM ha sido probado en varios ensayos [210]. La mayor parte de estudios han asociado el IFN con monoquimioterapia con agentes alquilantes, apuntándose una mejoría en los resultados, con unas respuestas globales de entre un 65 y un 80% [211-216]. La utilización de interferón junto con esquemas de poliQT como tratamiento de primera línea de los LBGM también ha sido explorada. Los trabajos publicados con combinaciones de QT tipo CHOP más IFN consiguen unas respuestas globales del 70-80%, con 20-30% de RC, en pacientes con factores pronósticos adversos [54, 55]. El tratamiento con IFN, además de inducir respuestas por sí mismo, es de utilidad en el tratamiento de los pacientes con LBGM al prolongar de modo significativo el mantenimiento de las respuestas obtenidas por la quimioterapia. En efecto, en todos los trabajos aleatorizados realizados, tanto en asociación a monoQT como en asociación a poliQT, se ×

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demuestra que aquellos pacientes que reciben IFN alfa como mantenimiento una vez alcanzada la remisión tienen una supervivencia libre de recaída (SLR) significativamente mayor que aquellos que no lo reciben. Destacan los estudios italiano [213], británico [215], del CALGB/ECOG [217] y los grandes ensayos del ECOG [54, 218] y del GELA francés [55, 219], los que se demuestra beneficio neto en la supervivenciaen global. El grupo de trabajotambién del MD un Anderson llega a similares conclusiones en sus comparaciones históricas [220]. Se han realizado ensayos específicamente diseñados para averiguar el papel del IFN en el tratamiento de mantenimiento, como los trabajos de los grupos británico [215] alemán [221], mejicano [222] y de la EORTC [223] y, una vez más, se demuestra un beneficio claro en el intervalo libre de progresión en los enfermos tratados con IFN. Por último, dos estudios aleatorizados recientes, del grupo SWOG [224] y del grupo inglés [225], no consiguen demostrar beneficio alguno en los pacientes que reciben IFN de mantenimiento. En resumen, y como se demuestra en el meta-análisis de Rohatiner [226] (que no incluye los dos últimos estudios citados): 1.º El tratamiento de mantenimiento con IFN Alfa, una vez alcanzada la respuesta con un tratamiento QT, prolonga de manera significativa la supervivencia libre de progresión. 2.º En algunos estudios se demuestra una ganancia neta en la supervivencia global, especialmente aquellos que han utilizado QT agresivas que incluyen antraciclinas en la inducción, aunque en muchos otros, los que emplean QT poco agresivas de inicio, no se objetiva este beneficio. 3.º La utilización conjunta de IFN y QT en la inducción, es decir, el tratamiento concomitante desde el inicio, aunque es muy interesante desde el punto de vista teórico (mecanismos de acción diferentes y toxicidades no coincidentes), no ha demostrado un claro beneficio sobre el tratamiento con IFN limitado a la fase de mantenimiento, aunque el estudio del grupo francés GELA sí que consigue una mejoría en este sentido. Del conjunto de la información científica disponible, parece claro que el IFN aporta un ligero beneficio en el tratamiento de los pacientes con LNH

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de bajo grado. Sin embargo, el IFN es mal tolerado por algunos enfermos, en tanto que otros no presentan toxicidad manifiesta. Por tanto, a efectos prácticos, la valoración de la calidad de vida es importante [227, 228]. Dicho de otro modo, parece prudente intentar la administración de IFN una vez alcanzada la respuesta, pero con un estrecho seguimiento de la toxicidad, paranosuspenderlo aquellosque pacientes en losaportar. que la mala tolerancia al IFN compense elenbeneficio éste pueda 2.4. Tratamiento de la enfermedad recurrente

Resulta sorprendente que siendo los LBGM un grupo de enfermedades con una larga historia natural, en la que las recaídas son la norma y en las que es frecuente que un paciente concreto sufra múltiples recidivas a lo largo de su vida y, por tanto, varios tratamientos [229], existan escasas recomendaciones sobre el tratamiento de la enfermedad recurrente en las revisiones de conjunto publicadas [9, 23, 29-36, 64, 98, 99, 105-108, 168, 230]. Encontramos en la bibliografía centenares de trabajos en fase II que investigan nuevos fármacos o nuevas modalidades terapéuticas en enfermos con LNH de bajo grado en recaída, pero pocas recomendaciones sobre la práctica asistencial correcta fuera del contexto de los ensayos clínicos. Aunque es probable que la mejor asistencia consista precisamente en incluir estos pacientes en ensayos clínicos, es evidente que ni todos los centros pueden hacerlo de manera continuada, ni todos los pacientes pueden tratarse en ese contexto. Por ello, es preciso analizar las orientaciones terapéuticas de este amplio número de pacientes. A falta de recomendaciones generales, será nuevamente la experiencia del centro la que ayude a encontrar las respuestas a estas preguntas. Los enfermos con LBGM en recaída constituyen un grupo todavía más heterogéneo, si cabe, que aquellos cuya enfermedad acaba de ser diagnosticada y existe una enorme cantidad de alternativas terapéuticas disponibles, por ello la interpretación de los resultados publicados y su traslación a los casos concretos puede ser dificultosa [32, 231]. Del conjunto de los pacientes con LBGM, menos del 25% permanecen libres de progresión a los 10 años del diagnóstico. Por tanto, al menos un 75% necesitarán tratamientos de segunda línea. Hay que tener en cuenta que la supervivencia después de la primera recaída es inferior a 5 años [229] y que aunque los tratamientos de rescate pueden obtener más de

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un 50% de respuestas, la duración de estas segundas remisiones no suele superar el año. La edad en el momento de la recaída, el número de tratamientos previos y la respuesta alcanzada con el primer tratamiento son factores pronósticos reconocidos. Los pacientes que alcanzan una RC de larga duración con el tratamiento inicial responderán mejor a los esquemas de rescate. enfermos más jóvenes parece más difícil conseguir segundas RC, En por los lo que en ellos puede estar justificado el empleo de tratamientos experimentales intensivos [232-234]. Los factores que deben tenerse en cuenta para decidir el tratamiento en el momento de la recaída incluyen la edad del paciente y, por tanto, el objetivo del tratamiento (paliativo o radical), los tratamientos recibidos con anterioridad y la existencia o no de una transformación histológica. La primera cuestión a recordar es la absoluta necesidad de biopsiar todas las recaídas que se produzcan, siempre que ello sea técnicamente posible. Probablemente el factor más importante en la decisión terapéutica a tomar sea la existencia o no de una transformación histológica y para ello es imprescindible disponer de nuevo material para estudio histopatológico. 2.4.1. Tratamiento de Rescate de Intención Paliativa

En los pacientes en los que el objetivo del tratamiento sea paliativo (pacientes ancianos o con mal estado general, recaídas sucesivas, recaídas post-QT intensiva...) y no exista transformación histológica, el tratamiento de rescate con esquemas similares a los usados en primera línea puede producir nuevas respuestas. El empleo juicioso de regímenes alternativos de baja toxicidad puede ser una buena opción a considerar: CVP en pacientes tratados previamente con Chl-Pred (ClorambuciloPrednisona) o viceversa; NOSTE (Mitoxantrone-Prednimustina) tras CVP o Chl-Pred. En pacientes con estado general conservado y con mayor expectativa de vida, pero no candidatos a tratamientos de intención radical (por ejemplo: paciente de 70 años, sin patología concomitante y tratado previamente con CVP) el uso de esquemas con antraciclinas (CHOP o similar) puede ofrecer buenos resultados. En este grupo también puede considerarse la posibilidad de utilizar análogos de las purinas, en monoterapia o combinadas con otros fármacos (ver apartado 2.3.3).

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2.4.2. Tratamiento de Rescate de Intención Radical

En el grupo de pacientes sin transformación histológica y candidatos a tratamientos de intención radical o curativa (enfermos más jóvenes y con estado general conservado), las alternativas terapéuticas más empleadas consisten en la administración deprogenitores tratamientoshematopoyétiQT agresivos seguidos o no de QT intensiva con soporte de cos [235]. Los esquemas de QT, que podríamos denominar agresiva, que se emplean como tratamiento de rescate en los LNH de bajo grado en recaída son básicamente los mismos que se emplean en los linfomas agresivos. De hecho, la mayor parte de las publicaciones en las que se describen esquemas de rescate, incluyen tanto pacientes con histologías agresivas como LNH de bajo grado. Los más empleados son los esquemas desarrollados por el grupo del MD Anderson, como las combinaciones MINE [236] (Mesna-Ifosfamida, Mitoxantrone y Etopósido), DHAP [237] (Dexametasona, altas dosis de Ara-C y Cisplatino) o E-SHAP [238, 239] (Etopósido, Metilprednisolona, altas dosis de Ara-C y Cisplatino), o esquemas similares diseñados por otros grupos, como el IAPVP-16 [240]; que consiguen más de un 50% de respuestas globales, la mitad de las cuales son RC. Normalmente se prefiere utilizar estos esquemas cuando el paciente va a ser incluido en un programa de QT intensiva. En este caso la administración de 2-3 ciclos es suficiente, aprovechando la recuperación del nadir hematológico para la aféresis de progenitores hematopoyéticos. Cuando por razones de edad o de comorbilidad la QT intensiva no pueda ser contemplada, una alternativa muy interesante consiste en la administración de las nuevas combinaciones de análogos de las purinas, en especial fludarabina, con mitoxantrone o ciclofosfamida, como se ha comentado más arriba [156-162, 164, 165]. 2.4.3. Tratamiento de las Recaídas con Transformación Histológica

En el curso evolutivo de los LNH de bajo grado, la recaída de la enfermedad con progresión hacia formas histológicas agresivas es un hecho frecuente. La incidencia de la transformación histológica depende de la frecuencia en que se realizan nuevas biopsias, de la definición empleada,

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de la duración del seguimiento y de la población de pacientes en observación [241]. En los estudios de la U. de Stanford, esta eventualidad sucede en un 26 a 60% de los pacientes [46], aunque se encuentran cifras más altas en series autópsicas [242]. La progresión histológica es independiente de los tratamientos previos recibidos por el enfermo y tiene, por pronóstico muy malo, con medianas de supervivencia que lo nogeneral, superanun el año [243-245]. Sin embargo, el pronóstico no es adverso de forma uniforme, de tal modo que una pequeña proporción puede tener una larga supervivencia, especialmente aquellos con enfermedad limitada y escasa exposición a tratamientos previos [246]. El tratamiento indicado en los casos de transformación histológica es la QT con esquemas agresivos que incluyan antraciclinas (CHOP o similar) con el posible apoyo de la RT en casos limitados. La QT intensiva con trasplante autólogo en el tratamiento de esta complicación ha dado buenos resultados en la experiencia del Dana Farber [247, 248] y del St. Bartholomiew’s [249], y menos satisfactorios en la experiencia de la U. de Nebraska [250]. Por lo tanto, en casos seleccionados, la administración de QT intensiva como consolidación de la respuesta puede ser una opción razonable [252]. 2.5. Tratamientos Intensivos con Soporte de Progenitores Hematopoyéticos

Debido a que las respuestas alcanzadas con los esquemas de segunda línea se siguen casi invariablemente de nuevas recaídas y muy pocos pacientes consiguen largas supervivencias libres de enfermedad, muchos grupos de trabajo han explorado el potencial efecto curativo de los tratamientos intensivos con soporte de progenitores hematopoyéticos en los linfomas de bajo grado. Sin embargo, resulta poco comprensible como a pesar de los innumerables trabajos publicados y de los miles de enfermos trasplantados, no conozcamos con exactitud en el momento actual el valor real de la QT intensiva en estos pacientes. Entre las observaciones críticas a los tratamientos intensivos, cabe recordar que la propia historia natural de los LNH de bajo grado obliga a observar largos períodos de seguimiento para demostrar beneficios en la supervivencia global (que hasta la fecha ningún tratamiento ha modificado de manera sustancial), y las publicaciones disponibles son muy

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heterogéneas y no siempre cuentan con un tiempo de observación suficiente. La segunda es la ausencia de estudios aleatorizados que comparen la QT intensiva con tratamientos más estándares. Por último y muy importante es el sesgo de selección de todos estos estudios, al incluir únicamente pacientes jóvenes, excluyendo con ello a la mayor parte de pacientes con linfomas bajo grado inicial [251-257]. En cualquier caso, eldeentusiasmo sobre esta forma de tratamiento ha conseguido algo importante, cambiar nuestros modos de pensar; ya que por primera vez se comenzó a hablar de tratamientos potencialmente curativos para los LNH de bajo grado [258]. La mayor parte de los trabajos de tratamiento mieloablativo se han realizado sobre pacientes con enfermedad recidivante o refractaria, y han utilizado como régimen de acondicionamiento la asociación de Ciclofosfamida a altas dosis e Irradiación Corporal Total [259-266]. También se ha empleado como acondicionamiento la QT sola, sin irradiación, sin observarse diferencias significativas [265-269]. En general, los resultados son interesantes, con un 30-70% de pacientes libres de recaída a los 3-4 años del tratamiento, cifras superiores a las esperables en esta población de pacientes. Si bien en algunos estudios se demuestra una mayor SLR que en sus controles históricos con características similares [260, 262-264, 270], en otras series la evolución a largo plazo de los pacientes no es diferente de la obtenida con tratamientos convencionales [271, 272]. Por lo tanto, aunque existen largos supervivientes libres de enfermedad, todavía no está bien definido qué subgrupo de pacientes puede beneficiarse de los tratamientos intensivos, al menos en términos de supervivencia global [257, 273]. Otro campo de estudio actualmente en desarrollo, en relación a los tratamientos intensivos, consiste en la aplicación de los mismos en fases precoces de la enfermedad, como consolidación de la primera respuesta completa. En los trabajos publicados se observa una tendencia al aumento de la SLR, aunque se siguen observando recaídas precoces y la supervivencia global no parece diferente a la de los controles históricos [274-278]. Existen dos estudios aleatorizados, llevados a cabo por el grupo GELA y por el grupo alemán, cuyos resultados definitivos no se conocen todavía. Los resultados preliminares, con un corto seguimiento, comunicados por el German Low Grade Lymphoma Study Group, apuntan una mejoría del tiempo a la progresión para los pacientes que reciben QT intensiva como consolidación de la respuesta inicial, pero no se aprecian, por el momento, diferencias significativas en la supervivencia global [279].

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Dada la frecuencia con que los linfomas de bajo grado invaden la méduex vivo de la médula ósea, se ha prestado un gran interés al tratamiento la ósea para eliminar, o disminuir al máximo, las posibles células linfomatosas contaminantes. Los dos grupos de trabajo más activos en este campo, el del Dana Farber Cancer Institute y el del St. Bartholomew’s Hospital, trabajando de forma ensayadomonoclonales, la eliminacióncon de resultados las células B de la médula por conjunta, medio de han anticuerpos favorables [72, 259, 260, 262, 280]. De hecho, parece demostrarse que los pacientes que se trasplantan con una médula ósea libre de células bcl-2+ detectadas por PCR tienen una SLR mayor [72]. Sin embargo, parece ser que ningún método (eliminación de células B o selección positiva de células CD34+) es completamente eficaz en la eliminación total de las células bcl-2+, aunque es posible que la reinfusión de un número muy bajo de ellas sea un factor importante [250, 281, 282]. Por contra, se han comunicado ex vivo («purging») de varios trabajos en los que no se realiza tratamiento la médula ósea o de la aféresis de sangre periférica y los resultados no parecen diferentes [250, 263, 265, 283], por lo que no se conoce bien el papel que pueda jugar el purgado de la fuente de rescate hematopoyético. Otra posibilidad interesante, actualmente en estudio, es el purgado in vivo mediante la administración de anticuerpos monoclonales (Rituximab) al paciente en las semanas previas al trasplante. Sobre bases teóricas y sobre la experiencia acumulada en el tratamiento de las leucemias [284], la búsqueda de un posible efecto injerto contra linfoma [285] ha estimulado a algunos investigadores a realizar trasplante alogénico en los pacientes con LNH de bajo grado [286]. Aunque los pacientes sometidos a este procedimiento son altamente seleccionados y la información de que se dispone es escasa, parece que con este tipo de trasplante se reduce el número de recaídas, en relación al trasplante autólogo [287-289]. Pero a pesar de ello, esta ventaja está anulada por la gran mortalidad relacionada con el trasplante alogénico (20-40%), lo que hace que la supervivencia sea, al final, similar que con el trasplante autólogo, tal y como ocurre en los linfomas agresivos [290]. Un análisis comparativo reciente entre trasplante singénico, alogénico y autólogo pone en duda la existencia de un fenómeno injerto contra linfoma, al no encontrar diferencias entre el resultado de los trasplantes singénicos y los alogénicos [291]. Un método nuevo de trasplante alogénico que podría demostrar una mayor utilidad que los ensayados hasta ahora es el «mini-alo» o trasplante alogénico no mieloablativo. Su principal ventaja teórica es su

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menor toxicidad y aunque la experiencia publicada es pequeña, los resultados preliminares son prometedores [292, 293]. En cualquier caso y en el momento presente, el trasplante alogénico sigue siendo un tratamiento experimental y no puede recomendarse en la práctica habitual [257]. Comodeconclusión, podemos decir que el tratamiento con soporte progenitores hematopoyéticos puede prolongarintensivo el intervalo libre de enfermedad en una pequeña proporción de pacientes con LNH de bajo grado, aquellos cuya edad permita el procedimiento y que tengan poca masa tumoral en el momento del mismo. No obstante, todavía no está aclarado si puede obtenerse un beneficio neto en la supervivencia global de los pacientes [257]. 2.6. Anticuerpos Monoclonales en el tratamiento de los linfomas de Bajo Grado

El descubrimiento de tratamientos que posean una alta especificidad contra las neoplasias ha sido siempre un objetivo teórico de la investigación contra el cáncer. Por ello la inmunoterapia, como tratamiento que puede actuar selectivamente contra las células tumorales, se ha venido ensayando desde hace décadas contra diferentes tipos de tumores, aunque con resultados siempre modestos o marginales. Sin embargo, los importantes avances en la biología molecular de los LNH y la identificación de diversos antígenos específicos, ha convertido a los LNH en las primeras neoplasias en las que la inmunoterapia específica es ya una realidad en el arsenal terapéutico [294]. Uno de los mayores problemas que presentan los tratamientos convencionales contra el cáncer —quimioterapia y radioterapia— es el estrecho índice terapéutico entre las células normales y las neoplásicas, que comparten el 99% de su dotación genética y de su expresión fenotípica. Los anticuerpos monoclonales (AcMo) aprovechan esta pequeña diferencia y permiten atacar y destruir éstas sin dañar aquéllas, cumpliendo, al menos en parte, el viejo sueño de Ehrlich de la «Bala Mágica» [295]. Además de los problemas de tipo técnico para conseguir grandes cantidades de AcMo, que se resolvieron a partir de 1975 con el descubrimiento de la tecnología del hibridoma [296], las razones que pueden alterar la actividad de los AcMo y que limitaron su eficacia inicial en la clínica son [294]:

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• Heterogeneidad de la expresión del Ag. por las células diana. • Existencia de células variantes que no expresan el Ag. (expresión antigénica incompleta del tumor). • Inaccesibilidad de las células diana al AcMo. • Unión del AcMo administrado a los Ag. circulantes liberados por el • • • •

tumor. Baja especificidad del AcMo. Fallo en los mecanismos efectores citotóxicos del huésped. Reacción cruzada con los tejidos normales que expresan el Ag. Inmunogenicidad de los AcMo de origen murino.

Los mecanismos por los que los AcMo ejercen su acción antitumoral, aunque no conocidos por completo, se basan en la acción directa por bloqueo funcional y muerte de las células dianas, por un efecto antiproliferativo directo y por un efecto inductor de apoptosis. Además, pueden emplearse también como vehiculadores de sustancias (fármacos, toxinas o radioisótopos) que actuarán sobre las células a las que son transportadas por el AcMo [294]. Los Linfomas No Hodgkinianos (LNH) son un grupo de tumores ideal para el empleo de AcMo debido a su mayor y más constante clonalidad y a que la expresión fenotípica de los linfocitos —y de los LNH— está mejor caracterizada. Existen múltiples revisiones de conjunto sobre el papel de los AcMo en el tratamiento de los LNH en la literatura reciente [297-308]. Los AcMo se están ensayando en el tratamiento de los LNH en forma de anticuerpos nativos o en forma de inmunotoxinas y radioinmunoconjugados. 2.6.1. Rituximab

El rituximab (Mabthera®), un AcMo anti-CD20, es el AcMo mejor estudiado y sobre el que existe ya un importante volumen de información científica disponible. Cuando se emplea en monoterapia, la dosis recomendada en los estudios fase I es de 375 mg/m2 cada 7 días por cuatro dosis [309, 310]. Al ser administrado de este modo en la segunda línea de tratamiento de los LNH de bajo grado consigue un 50% de respuestas objetivas, con una mediana del tiempo a la progresión superior al año y con un perfil de tolerancia muy favorable [311-313]. Al parecer la respuesta guarda rela-

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ción con los niveles séricos alcanzados con la administración del AcMo [314]. La administración más prolongada de Rituximab (6 u 8 dosis, en lugar de las 4 dosis estándar) puede mejorar algo el número de respuestas [315, 316], aunque todavía no hay estudios comparativos en este sentido. Aquellos pacientes que respondieron a Rituximab, pueden volver a recibir el aAcMo cuando[317]. progresan de anuevo, y mástoxicidad, de la mitad de ellos volverán responder Debido su escasa Rituximab puede asociarse a interferón [318] o al tratamiento quimioterápico [319], consiguiendo unos resultados superiores a la monoterapia en enfermos en recaída en los estudios preliminares. En estos LNH, Rituximab se ha ensayado también como tratamiento de primera línea. Así, en monoterapia se han publicado unas respuestas globales del 75% en pacientes con baja carga tumoral [320, 321]; y cuando se emplea asociado a quimioterapia tipo CHOP, los resultados publicados son espectaculares, con más de un 90% de respuestas globales y un 55% de RC [322]. También se están ensayando combinaciones de Rituximab con mitoxantrone, ciclofosfamida y prednisolona [323] y con el esquema FND (Fludarabina, mitoxantrone y dexametasona) [324]. Otro aspecto interesante del tratamiento con Rituximab es que es capaz de inducir un alto porcentaje de remisiones moleculares [325]. Existen en el momento presente varios ensayos clínicos multicéntricos internacionales que intentan demostrar la superioridad del tratamiento combinado (quimioterapia más Rituximab), frente al tratamiento estándar, en la primera línea de tratamiento de los linfomas foliculares. 2.6.2. Campath 1-H

El Campath 1-H en un AcMo anti-CD52, que es un antígeno que está presente en más del 95% de los linfocitos circulantes, tanto B como T. Aunque se muestra activo en el tratamiento de la Leucemia Linfática Crónica, sus resultados en los LNH de bajo grado son mucho más modestos que los obtenidos por rituximab y su toxicidad no es desdeñable [326-330]. 2.6.3. Inmunotoxinas y Radioinmunotoxinas

Debido a la baja citotoxicidad intrínseca de los AcMo no conjugados se ha intentado mejorar su efecto antitumoral creando AcMo conjugados

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con toxinas naturales (inmunotoxinas) o con radioisótopos (radioinmunotoxinas) [331, 332]. Se han desarrollado inmunotoxinas a partir de varias toxinas naturales; las más empleadas han sido la ricina, la toxina diftérica y la exotoxina A de las Pseudomonas. Los resultados terapéuticos son todavía preliminares, generalmente fases I y II, y no son muy llamativos, han observado remisiones ocasionales en pacientes refractariosaunque a múlti-se ples tratamientos, en los cuales es muy difícil conseguir respuestas. La toxicidad más observada ha sido la hepática y la retención de líquidos [333-337]. Existen inmunotoxinas ya aprobadas para el tratamiento de algunos tipos específicos de linfomas, donde son más activas, como el DAB389lL2 (Ontak©) en los linfomas cutáneos T [338]. En otra línea de investigación interesante, las inmunotoxinas han sido utilizadas de modo adyuvante en pacientes en RC o con enfermedad mínima residual tras trasplante autólogo de médula ósea [339]. En tres de cuatro pacientes el tratamiento con inmunotoxinas consiguió la desaparición de las células bcl-2+ que persistían tras el trasplante —RC Molecular—. La asociación de quimioterapia e inmunotoxinas ha demostrado ser una opción factible y eficaz y podría llegar a tener algún papel en el tratamiento de algunas formas de LNH [340]. Los radioinmunoconjugados, esto es, la unión de AcMo a isótopos radioactivos, son otra de las nuevas formas de inmunoterapia en desarrollo y presenta algunas ventajas teóricas con respecto a los AcMo no conjugados y las inmunotoxinas. En primer lugar, la emisión radiactiva de los isótopos puede producir citotoxicidad en células que no expresen los antígenos diana pero que se encuentren en las proximidades de las células que los expresen y sobre las que se fijará el AcMo; células que de otro modo no serían atacadas. En segundo lugar, a diferencia de las inmunotoxinas, no se precisa que las radioinmunotoxinas se introduzcan en el interior de la célula para actuar. Existen dos radioinmunoconjugados que se encuentran en fases avanzadas de su desarrollo clínico y que estarán disponibles para su aplicación asistencial en el futuro inmediato: 131I-B1-Tositumomab y 90Y-2B8Ibritumomab. El 131I-B1-Tositumomab (Bexxar®) es un radioinmunoconjugado que utiliza un AcMo anti-CD20 y que ha sido ensayado con buenos resultados, tanto a dosis mielosupresoras —que requieren soporte con progenitores hematopoyéticos—, como a dosis no mieloablativas. Al utilizar Yodo como radioisótopo se precisa de su administración en unidades especia-

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les de Medicina Nuclear. Los resultados a dosis no mielosupresoras son interesantes, con un 57-97% de RO, aunque tiene mayor toxicidad que Rituximab [341-343]. El empleo de radioinmunoconjugados a dosis altas y con soporte de progenitores hematopoyéticos ha producido unos resultados espectaculares en la experiencia del grupo de Seatle [344, 345]. 90

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Por su parte, (Zevalin ) es otro(de radioinmunoconjugado, pero al Y-2B8-Ibritumomab emplear Ytrio como emisor radiactivo vida media más corta que el Yodo) puede administrarse en régimen ambulatorio. Se ha publicado una elevada actividad en LNH de estirpe B (67-80% de RO) [346-348] y los resultados preliminares de un estudio comparativo entre Rituximab y Rituximab más Ibritumomab son favorables a la combinación de ambos AcMo [349, 350]. 2.6.4. Anticuerpos Anti-idiotipo y Vacunas Anti-idiotipo

Debido a que un clon de células linfomatosas expresa en su superficie una molécula de inmunoglobulinas específica de ese clon, se pueden generar anticuerpos contra la región variable de la molécula de esa inmunoglobulina —el idiotipo—. Estos AcMo son denominados anticuerpos anti-idiotipo y son realmente específicos contra las células de ese tumor. Para ello se deben extraer células del tumor de un paciente concreto, se identifica el idiotipo y se producen AcMo en el laboratorio, por medio de procedimientos biotecnológicos. Es por tanto un proceso tremendamente complejo y costoso, pues es único y diferente para cada paciente. Otro problema que plantea el tratamiento con Ac. Anti-idiotipo es la existencia de células linfomatosas que no expresan el idiotipo y que, por tanto, no serán atacadas por el AcMo [351-354]. A pesar de los problemas prácticos de su producción, los resultados publicados son muy interesantes, con unas respuestas parciales o completas del 68% en pacientes en recaída o refractarios y con algunos largos supervivientes sin evidencia de recaída [355-358]. Una extensión del uso de los Ac. anti-idiotipo es la utilización de los propios idiotipos para generar autovacunas en el paciente. La idea consiste en administrar de manera repetida bajas dosis del idiotipo a pacientes con enfermedad mínima, que sean capaces de generar una respuesta inmune contra dicho idiotipo. De ese modo, las células residuales del tumor serán eliminadas por el sistema inmune del paciente. Se han publicado varios resultados preliminares del ensayo de vacunas anti-

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idiotipo en pacientes con linfoma, demostrando que es posible inducir respuestas inmunes específicas contra el idiotipo, y evidenciando remisiones en pacientes con enfermedad medible [359-364].

2.7. Nuevas formas de tratamiento Entre las nuevas ideas que se están desarrollando en el tratamiento de lo LNH, cabe destacar la utilización terapéutica de los oligonucleótidos antisentido. Estos tienen la capacidad de bloquear selectivamente genes patogénicos en el desarrollo de LNH, como puede ser bcl-2. Únicamente existen resultados preliminares, pero parece ser una posibilidad real factible y se han documentado respuestas en pacientes refractarios [365-370]. Existen muchas otras terapias experimentales en desarrollo para los LNH, aunque se trata, por lo general, de estudios piloto y falta conocer su utilidad real y su impacto en el pronóstico de estos pacientes. Entre ellas, cabe citar el empleo de Interleukina-2 asociada a células LAK [371], la administración de altas dosis de Interleukina-3 [372], los anticuerpos biespecíficos [373] y las proteínas de fusión (AcMo unido a citocinas) [374]. 2.8. Tratamiento de los Linfomas Linfocíticos de Células Pequeñas (LLCP)

En general, no se encuentran en la bibliografía recomendaciones particulares para el tratamiento de los LLCP y en la mayor parte de los casos se incluyen en los trabajos sobre linfomas indolentes, junto a los linfomas foliculares y a otras formas de linfomas de bajo grado. Sin embargo, al tratarse de la misma enfermedad que la Leucemia Linfocítica Crónica (LLC), con una presentación clínica específica, en la que predomina la afectación ganglionar, podemos recurrir a las recomendaciones que existen sobre aquella, para extraer conclusiones aplicables a los LLCP. En el caso de los estadios iniciales y de comportamiento clínico indolente, parece claro que la política de espera vigilante («Watch and Wait»), demorando el inicio de un tratamiento activo hasta que la progresión de la enfermedad lo hace aconsejable, no afecta en absoluto a la supervi-

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vencia, como se ha demostrado en un extenso meta-análisis en el que se analizan los estudios comparativos entre Clorambucilo de inicio y espera vigilante [375]. Por tanto, puede concluirse que el tratamiento precoz con Clorambucilo no mejora la supervivencia de estos pacientes y la actitud más extendida en la actualidad es la de no tratar los estadios iniciales de la LLC hasta que laavanzados enfermedad [376]. progresiva, como se En los estadios o progresa con enfermedad demuestra en el mismo meta-análisis, los resultados obtenidos con esquemas simples de Clorambucilo, con o sin prednisona, son similares a los que se consiguen con poliquimioterapia [375]. Los análogos de las purinas son los fármacos más activos en la LLC, al menos en términos de respuesta inicial, aunque al ser comparados con el Clorambucilo, no existen diferencias significativas en la supervivencia global y la toxicidad es mayor con aquellos [377]. Se están desarrollando combinaciones de fludarabina con ciclofosfamida o mitoxantrone, con resultados iniciales interesantes. Debido a que la LLC/LLCP muestra un patrón de recaídas constantes, sin estabilización de las curvas de supervivencia, como sucede con los linfomas foliculares, se ha intentado mejorar los resultados del tratamiento estándar mediante la introducción de la quimioterapia intensiva con soporte de progenitores hematopoyéticos. El trasplante autólogo, aunque consigue un elevado número de respuestas y presenta una escasa mortalidad asociada al procedimiento, no consigue evitar las recaídas de la enfermedad y las curvas de supervivencia siguen mostrando una ausencia de meseta [378]. El trasplante alogénico, por su parte, aunque tiene una mortalidad precoz elevada, se beneficia del efecto injerto contra leucemia y en los trabajos publicados parece existir una meseta de hasta el 40% en la curva de supervivencia [379, 380]. De nuevo, la ausencia de estudios aleatorizados impide dar una respuesta consistente sobre el papel de la quimioterapia intensiva en las LLC/LLCP [381]. Los trasplantes alogénicos no mieloablativos (mini-alo) son una alternativa interesante para conservar el efecto injerto contra leucemia y minimizar la toxicidad de las altas dosis de quimioterapia [382]. El empleo de AcMo es otra opción atractiva en el tratamiento del LLCP. A pesar de ser un tumor CD-20+, los resultados obtenidos con Rituximab son inferiores a los que se consiguen en los linfomas foliculares [383]. Parece ser que esta menor eficacia está en relación con la menor densidad del antígeno CD-20 en la membrana celular, por lo que se están ensayando dosis mayores de rituximab, con una clara mejoría en

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el índice de respuestas [384]. Otro AcMo, con el que existe mayor experiencia publicada es el Campath 1-H, un anti-CD52 que es capaz de inducir un 40% de respuestas en la LLC en segunda línea [326-328, 330]. Existen muchos nuevos fármacos en fase inicial de estudio en la LLC/LLCP, cuya eficacia real todavía no conocemos, pero que pueden ampliar el horizonte terapéutico de esta enfermedad [385, 386]. 3. TRATAMIENTO DE LO S LINFOMAS DE CÉL ULAS DEL MANTO

La denominación linfomas de células del manto no se generalizó hasta fechas relativamente recientes, desde los trabajos de la European Lymphoma Task Force [387] y, sobre todo, desde la publicación de la Clasificación REAL [388]. Con anterioridad, la única clasificación que los contemplaba fue la de Kiel, bajoel epígrafe de L. Centrocítico[389]. Aunque fueron considerados linfomas de baja malignidad debido a su aspecto histológico, con células de pequeño o mediano tamaño y de aspecto maduro, su historia natural es agresiva y su pronóstico es desfavorable. Con tratamiento convencional, el porcentaje de respuestas completas no suele superar el 50% y la supervivencia libre de progresión es inferior a dos años. La mediana de la supervivencia global es de unos tres años y las curvas no muestran en ningún caso estabilizaciones que sugieran curaciones a largo plazo. Los enfermos tienen una mediana de edad superior a los 60 años y más del 80% son estadios avanzados, con frecuente invasión de la médula ósea y afectación de otros órganos extraganglionares, especialmente el tracto gastrointestinal. Los factores pronósticos iniciales son similares a los de otros LNH (edad, estado general, extensión de la enfermedad, LDH, beta-2-microglobulina, albúmina) y las formas blastoides tienen un pronóstico peor [390-396]. Por todo ello, los linfomas del manto constituyen uno de los grupos de linfomas cuyo tratamiento ofrece una mayor dificultad y es difícil hacer recomendaciones generales [397-400]. En las formas localizadas, que son menos del 20%, el tratamiento combinado con QT y RT es una opción razonable y ofrece unos resultados aceptables [401, 402]. En los estadios avanzados se han empleado tanto QT poco o moderadamente agresiva (Clorambucilo o CVP) como esquemas con antraciclinas (CHOP o similar), con resultados similares [393396, 403-411]. Es posible que los esquemas con antraciclinas sean lige-

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ramente superiores para algún subgrupo de pacientes, aunque es difícil demostrar esta afirmación en base a la bibliografía disponible [400]. Los análogos de las purinas, fludarabina y cladribina, tienen una actividad moderada en estos LNH [412, 413] y no parecen una aportación significativa en este campo, aunque falta por conocer los resultados de estudios en curso.de esquemas complejos de alta agresividad, tales como La utilización el Hyper-CVAD alternado con MTX y Ara-C a dosis altas, se muestra muy activo en la experiencia del MD Anderson, asociado [414] o no [415] a QT intensiva con soporte de progenitores hematopoyéticos. Los resultados ofrecen una alta tasa de respuestas y mayor supervivencia que sus controles históricos. Se trata de una experiencia aislada en la que existen evidentes sesgos de selección (edad media inferior), pero que debe ser tenida en cuenta y que puede ser considerada en pacientes seleccionados. Sería necesario disponer de estudios comparativos entre un tratamiento convencional y estos esquemas agresivos para emitir recomendaciones en uno u otro sentido. La administración de Interferón alfa en la fase de mantenimiento puede aportar un ligero beneficio, al prolongar el intervalo libre de enfermedad, aunque son escasos los estudios en los que se ha explorado esta posibilidad [416]. Debido a la resistencia intrínseca de los linfomas del manto y a los pobres resultados que consiguen los tratamientos clásicos, muchos grupos de trabajo han dirigido sus esfuerzos hacia el campo de la QT intensiva con soporte de progenitores hematopoyéticos, en un intento de mejorar los resultados. La interpretación de las publicaciones es dificultosa debido a la heterogeneidad de las series, el limitado número de pacientes, los sesgos de selección y los contradictorios resultados. Por ello, no pueden extraerse conclusiones definitivas y debemos seguir considerando a la QT intensiva como un procedimiento experimental en la estrategia terapéutica de los linfomas del manto. La utilización del trasplante autólogo ha sido la técnica de soporte hematológico más empleada y los resultados publicados son muy variables, desde experiencias muy positivas hasta otras totalmente negativas, [414, 417-427]. Las conclusiones que pueden extraerse son que se trata de un procedimiento factible, que mejora el intervalo libre de progresión y que puede beneficiar a algunos pocos pacientes en términos de supervivencia, aunque el número de remisiones moleculares es bajo tras el

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mismo y siguen observándose recaídas tardías y ausencia de meseta en los enfermos tratados [395, 397]. El trasplante alogénico también ha sido ensayado. A pesar de su elevada mortalidad inmediata y su alta morbilidad tardía, ofrece la posibilidad teórica de su efecto «injerto contra linfoma» y en los pocos trabajos publicados largos supervivientes con remisión molecular [428-430]. Debidoexisten a la selección de edad necesaria para el trasplante autólogo, son muy pocos los pacientes en los que puede plantearse. En cualquier caso, no debe olvidarse la naturaleza estrictamente experimental de este tratamiento y no debe emplearse fuera del contexto de ensayos clínicos. Los linfomas de células del manto exhiben CD20 de manera constante, por lo que son una diana potencial para el tratamiento con AcMo anti-CD20. El Rituximab se ha ensayado en estudios fase II y demuestra una actividad significativa en estos linfomas, con un índice de respuestas de entre un 22 y un 38% [431-433]. Es muy posible que la inmunoterapia con AcMo llegue a jugar un papel importante en el tratamiento de los linfomas del manto, probablemente asociada a QT y en esquemas terapéuticos complejos, incluyendo su utilización tras el trasplante autólogo o en el purgado in vivo previo al mismo, como ya se ha comunicado en ensayos preliminares [434-436]. Los radioinmunoconjugados, otra forma de utilización de los AcMo, también han demostrado su utilidad en el tratam iento de los linfomas de células del manto. En particular el Tositumomab, al ser empleado a dosis altas con soporte de progenitores hematopoyéticos, consigue, en la experiencia del grupo de Seattle, un elevado número de respuestas en segunda línea [437]. Intentando resumir las opciones terapéuticas disponibles, podemos decir que aquellos pacientes de edad avanzada —y que son la mayoría— deben recibir tratamiento QT convencional. En los casos en los que exista una comorbilidad importante (ancianos frágiles) la monoQT con Clorambucilo o el esquema CVP son la mejor alternativa existente. Si el estado general lo permite, el esquema CHOP puede estar indicado. En los enfermos jóvenes, debe individualizarse la indicación de esquemas de mayor agresividad (tipo Hyper-CVAD) seguidos de trasplante autólogo, a ser posible en el contexto de ensayos clínicos. Los AcMo antiCD20 tendrán una participación activa en el tratamiento de los linfomas del manto en el futuro inmediato, aunque falta definir su mejor ubicación en la estrategia global.

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4. TRATAMIENTO DE LO S LINFOMAS A GRESIVOS DEL ADULTO

Bajo el término Linfomas Agresivos del Adulto se pretende agrupar a los LNH cuyo comportamiento clínico es agresivo desde el diagnóstico, pero envariable los que de es posible conseguir la curación de un porcentaje los mismos. Aunque supongadefinitiva un claro reduccionismo desde el punto de vista biológico, estos LNH mantienen unas similitudes básicas en su orientación terapéutica, por lo que es razonable agruparlos, en aras de una mayor homogeneidad y de facilitar la toma de decisiones terapéuticas. Aunque la mayor parte de la investigación clínica sobre los linfomas agresivos del adulto se ha llevado a cabo específicamente sobre linfomas difusos de células grandes B, no parece que existan grandes diferencias en cuanto a respuesta al tratamiento o pronóstico con respecto a las otras variedades histológicas de este grupo y, sobre todo, no disponemos de tratamientos específicos para cada uno de ellos. Por este motivo, las recomendaciones terapéuticas son similares, con algunas puntualizaciones que serán señaladas. Se incluyen en este epígrafe la mayor parte de los subtipos histológicos denominados en la WF como LNH de Grado Intermedio de Malignidad. En la terminología REAL son los que recoge la tabla II. El tratamiento de estos mismos subtipos de LNH, cuando aparecen en ancianos, reviste unas especiales características, por lo que se tratarán en el apartado siguiente.

TABLA II. Linfomas agresivos del adulto L. Folicular de células Grandes, grado III (REAL/OMS). L. Centrofolicular, difuso (Células Pequeñas Hendidas). L. Difuso de Células Grandes B. Incluye: L. Difuso Mixto, L. Difuso de Células Grandes, L. Inmunoblástico y L. de Células B Primitivo del Mediastino. L. de Células B de Alto Grado, Burkitt-like. L. de Células T Periféricas (sin especificación). L. Anaplásico de células Grandes CD30+.

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4.1. Tratamiento de Primera Línea de los Estadios Iniciales

Los linfomas agresivos que se presentan en estadios localizados, I y II sin masas voluminosas y sin factores pronósticos adversos (puntuación IPI 0-1) representan menos de un 30% del total de los pacientes. El pronóstico es, apor lo general, curaciones largo plazo. bueno y pueden esperarse más de un 75% de Desde la década de los 70 se conoce bien que la RT como única modalidad terapéutica ofrece unos pobres resultados en los estadios localizados de los linfomas agresivos. Aunque los datos de la bibliografía son muy heterogéneos y de difícil interpretación, podemos afirmar que en el estadio I sólo un 50% puede conseguir la curación y en el estadio II menos del 35% están libres de recaída a los 5 años [438-445]. Por tanto, la irradiación, en dosis de 40-55 Gy sobre las zonas afectas, sólo puede ser contemplada como opción terapéutica curativa en casos muy seleccionados de Estadios I y, siempre y cuando se trate de pacientes sometidos a un riguroso estudio de extensión [80, 82, 85, 89, 446, 447]. El empleo de la QT, generalmente con esquemas tipo CHOP, seguida o no de RT complementaria consigue, sin embargo, buenos resultados. Está demostrado, en estudios prospectivos y retrospectivos, que el uso combinado de la QT y la RT es claramente superior al uso aislado de la RT [92, 95, 96, 448-457]. El uso exclusivo de la QT en estos estadios, sin emplear RT, también ofrece buenos resultados, similares al tratamiento combinado, aunque la experiencia publicada es menor [448, 458-460]. Existen dos estudios aleatorizados en los que se compara el tratamiento QT exclusivo frente al tratamiento combinado y en los que se apunta una ligera ventaja para el tratamiento multimodal. El estudio aleatorizado conducido por el SWOG [461] demuestra que los resultados son muy similares entre tres ciclos de CHOP seguidos de RT y ocho ciclos de CHOP, con ligero beneficio para el tratamiento combinado en los casos de muy bajo riesgo, al parecer por una menor toxicidad cardíaca tardía. Según sus propias conclusiones, el tratamiento combinado permite acortar la duración de la QT, sin comprometer los resultados. Por su parte, el estudio del grupo ECOG, del que únicamente se tiene información parcial en forma de resumen [462], compara el tratamiento mediante 8 ciclos de CHOP frente al mismo esquema seguido de RT, con una mejor supervivencia para el grupo tratado con ambas modalidades terapéuticas.

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En resumen, la mejor pauta de tratamiento para los estadios localizados, sin grandes masas ni factores pronósticos adversos, de los LNH agresivos parece ser la quimioterapia de breve duración (por ejemplo CHOP 3), seguida de radioterapia sobre el campo afecto [463-465]. No obstante, la QT aislada de mayor duración puede ser, también, una ×

opción a considerar. los casos no conestá enfermedad voluminosa u otras características de malEnpronóstico, establecido con claridad el mejor esquema terapéutico, aunque parece aconsejable tratarlos como si de estados avanzados se trataran. 4.2. Tratamiento de Primera Línea de los Estadios Avanzados

La mayor parte de los pacientes con linfomas agresivos se diagnostican en estadios avanzados de la enfermedad y en ellos la quimioterapia es la base del tratamiento, aunque la Radioterapia puede ser de utilidad en algunas situaciones. 4.2.1. Radioterapia en el tratam iento de los estadios avanzados

El papel de la RT en los estadios avanzados no ha sido bien establecido, aunque la práctica habitual de muchos de los grandes centros o grupos cooperativos ha sido la irradiación complementaria de las zonas con gran masa inicial. La RT se administra una vez concluida la QT y como consolidación de la respuesta obtenida con ésta, ya que las zonas «bulky» son lugar frecuente de las recaídas [446, 447]. El estudio aleatorizado de Avilés y cols., aunque realizado sobre un pequeño número de pacientes, pone de manifiesto un mayor número de recaídas en los pacientes que no recibieron RT complementaria [466]. En sus estudios retrospectivos, los grupos alemán [467] y del MD Anderson [468] llegan a similares conclusiones. 4.2.2. Quimioterapia

A pesar de los años transcurridos, los principios enunciados en 1988 por Armitage y Cheson acerca del uso de la quimioterapia como tratamiento de elección de los LNH agresivos en estadios avanzados [469] son, en líneas generales, perfectamente aplicables en la actualidad [23, 470, 471]:

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1. Para que un régimen de QT sea curativo, debe alcanzar un elevado número de remisiones completas. 2. El esquema debe ser siempre administrado a las dosis máximas tolerables, en los plazos previstos y evitando en lo posible retrasos y reducciones de dosis. 3. Los factores pronósticos del paciente deben tenerse en cuenta a la hora de elegir el esquema a emplear. 4. La curación debe conseguirse con el tratamiento de primera línea. Los pacientes que recaen tras el tratamiento inicial tienen, por lo general, un pronóstico desfavorable. 5. El tratamiento prolongado, una vez alcanzada la remisión, no es necesario. 6. Debe asumirse que los esquemas de QT para los LNH son agresivos y que, por tanto, llevan asociada una toxicidad no desdeñable. A partir de los años 70 en que se demostró de manera fehaciente la curabilidad de los LNH agresivos [472], se desarrollaron decenas de esquemas de quimioterapia que intentaban conseguir mejorar progresivamente los resultados. Estos regímenes se clasificaron de un modo arbitrario en esquemas de Primera, Segunda y Tercera Generaciones. Los esquemas de Primera Generación (COP/CVP [473-476], MOPP [477], C-MOPP/COPP [472], COMLA [478-480], BACOP [481, 482], CHOP [483-485], HOP [484], CHOP-Bleo [486, 487]) conseguían un 40-68% de respuestas, con un 20-40% de largos supervivientes (salvo el esquema CVP que prácticamente no consigue largas supervivencias); eran fáciles de administrar y ninguno mostró una clara superioridad. En particular, el esquema CHOP, el más popular y estandarizado del grupo, consigue, en la extensa experiencia del SWOG, un 53% de remisiones completas y un 33% de pacientes curados a largo plazo [488]. Resultados similares pueden encontrarse en la experiencia española del grupo PETHEMA [489]. Con la Segunda Generación (COP-BLAM [490], M-BACOD [491, 492], CHOP-OAP-Bleo-IMVP [493], ProMACE-MOPP [494], m-BACOD [495], NHL-3 [496], LNH-80 [497]) se incrementó el número de drogas, con mayor mielotoxicidad y con una mayor intensidad de dosis. Con ellos se

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publicaron unos índices de remisiones completas superiores al 70% y unas tasas proyectadas de supervivencia superiores a las obtenidas por los esquemas clásicos. Con los llamados regímenes de Tercera Generación (MACOP-B [498, 499]), F-MACHOP [500], COPBLAM III [501], LNH-84 [502], ProMACECytaBOM [503]), en los que se QT incluyeron conceptossemanal, innovadores en el modo de administración de la (administración perfusión continua...), y en los que se alcanzaba la mayor intensidad de dosis teórica, se publicaron unos magníficos resultados iniciales, con índices de respuesta de al menos un 80% y una supervivencia, nuevamenteproyectada, realmente llamativa (más del 65% a los 2 años, con aparentes curvas en «plateau»). Sin embargo, todos estos esquemas son mucho más complejos de administrar, más costosos y tienen una toxicidad importante, con un porcentaje de muertes relacionadas con el tratamiento de entre un 5 y un 10%. Ello motivó que en los ensayos correspondientes a las publicaciones srcinales, se incluyeran mayoritariamente pacientes sin edad avanzada y con buen estado general. Por ello, cuando diversos grupos cooperativos intentaron validar estos resultados y fueron ensayados en gran número de pacientes, el índice de remisiones y el porcentaje de pacientes potencialmente curados descendió hasta colocarse en un nivel semejante al de los esquemas tipo CHOP en sus controles históricos. En este sentido son muy importantes los trabajos confirmatorios realizados por el grupo cooperativo SWOG con los esquemas m-BACOD, ProMACE-CytaBOM y MACOP-B [504-506]. Estas diferencias en los resultados se explican básicamente por los distintos criterios de selección empleados en el reclutamiento de los pacientes entre los diferentes estudios, con pacientes menos seleccionados en los estudios multicéntricos. Estos resultados motivaron estudios comparativos y aleatorizados entre los esquemas de segunda y tercera generación y el «patrón» CHOP o esquemas similares. Son de destacar los estudios del grupo ECOG –CHOP v. m-BACOD [507], del grupo australiano-neozelandés -CHOP v. MACOP-B [508], de grupo cooperativo italiano –MACOP-Bv. ProMACEMOPP [509], del British National Lymphoma Investigation –CHOP v. PACEBOM [510], del Central Lymphoma Group británico –CHOP-Mv. CAPOMEt [511], del grupo escandinavo –CHOPv. MACOP-B [512] y, en nuestro medio, los estudios del grupo PETHEMA –CHOP v. ProMACECytaBOM [513] y CHOP v. CHOP/VIA [514]. Pero, sobre todo, el de

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mayor importancia y repercusión ha sido el gran estudio conjunto de los grupos SWOG y ECOG [515, 516] que comparó CHOP v. M-BACODv. ProMACE-CytaBOM v MACOP-B. En ninguno de estos estudios se encontraron diferencias entre los resultados de los esquemas modernos de segunda o tercera generación con relación al CHOP, ni en términos de respuesta ni de supervivencia y, sin embargo, producían una mayor toxicidad. Los únicos estudios en los queaquellos se apunta una ligera mejoría de los resultados con los esquemas modernos son aquellos llevados a cabo por la EORTC [517, 518]. La reciente publicación de un metaanálisis de los principales estudios comparativos [519] confirma la ausencia de beneficio de los regímenes de segunda y tercera generación sobre el clásico CHOP. Por tanto, con los datos actualmente disponibles, parece que, en lo que respecta al tratamiento de los LNH, la pregunta que se formulaba Hryniuk en 1986 —«Is more better?»— [520], al menos en los términos en que fue formulada, tiene una contestación negativa, y puede concluirse que aquellos pacientes cuya curación no se consigue con CHOP, tampoco pueden curarse con los esquemas de segunda o tercera generación. Esta afirmación, sin embargo, no puede hacernos pensar que se dispone de un tratamiento quimioterápico de eficacia universal para los linfomas agresivos del adulto, ya que todavía una proporción importante de los enfermos fallece por su enfermedad. Tan solo puede concluirse que no hay un esquema de QT netamente superior al clásico esquema CHOP [521]. No existe una clara explicación a esta falta de eficacia de los esquemas agresivos desarrollados en la década de los 80. En esos años se pensaba de forma teórica que la exposición del tumor a un mayor número de fármacos podía mejorar los resultados, sin caer en la cuenta que la dosis individual de los fármacos más eficaces podía comprometerse con la asociación. Esta creencia, probablemente errónea, y los sesgos de selección comentados, pueden dar una contestación [522, 523]. 4.2.3. Optimización de dosis y disciplina terapéutica

Es frecuente en la clínica que durante un tratamiento con 6-8 ciclos de CHOP u otro esquema de QT similar se produzcan algunos retrasos o reducciones de dosis. Hoy disponemos de medios terapéuticos, como los factores estimulantes de la hematopoyesis, que son capaces de evitar o disminuir al máximo estas eventualidades y conseguir una mayor disci-

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plina terapéutica [524-526], por lo que puede intentarse optimizar los tratamientos convencionales con el empleo complementario de G/GMCSF. Aunque probablemente el impacto de este proceder sea modesto, hoy parece claro que el mantener una intensidad de dosis adecuada es importante para los resultados finales, por lo que puede recomendarse su uso asistencial profilaxis tolerancia hematológica asícomo lo aconseje [527],secundaria tal y como cuando se recogelaenmala la última edición —año 2000— de la guía de práctica clínica de ASCO [528]. 4.2.4. Interferón

El empleo de modificadores de la respuesta biológica, tales como los interferones, parecía una opción razonable a explorar en el tratamiento de los LNH agresivos. Sin embargo, la administración de Interferón, asociado a QT tipo CHOP no parece aportar beneficio alguno en términos de respuesta o supervivencia, tal y como ha demostrado un ensayo aleatorizado realizado por un intergrupo americano y publicado recientemente [529]. 4.2.5. Anticuerpos Monoclonales y tratami entos combinados

Como ha ocurrido en los linfomas de bajo grado, la inmunoterapia específica con AcMo ha sido objeto de investigación en el tratamiento de los LNH agresivos y ha conseguido éxitos trascendentales en fechas recientes, hasta el punto de haberse establecido un nuevo estándar de tratamiento para estos LNH. Rituximab, un AcMo quimérico humano-murino, es el más y mejor estudiado y el que ha demostrado una actividad significativa tanto en monoterapia como, y sobre todo, asociado a QT tipo CHOP. La dosis recomendada por los estudios fase I [309, 310], es de 375 mg/m2. Empleado en monoterapia en pacientes en recaída o refractarios a la QT convencional, Rituximab induce un 31% de respuestas en los ensayos fase II [530]. Por su parte, cuando se administró en combinación con CHOP en la primera línea de tratamiento, los resultados de los estudios iniciales fueron espectaculares, con un 94% de respuestas (61% de RC) [531]. Ello motivó la realización de ensayos aleatorizados en fase III para dilucidar el papel de este AcMo en el tratamiento de los LNH agresivos.

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El primer estudio, realizado por el grupo GELA, que ha sido publicado de modo definitivo compara la administración de CHOP frente a la asociación de CHOP más Rituximab (administrando una dosis de Rituximab previo a cada ciclo de QT) en pacientes de más de 60 años [532]. Los resultados de este estudio demuestran una ganancia estadísticamente significativa en el porcentaje completas 63%) como entanto la supervivencia a losde2 respuestas años (70%versus 57%)(76% para versus el tratamiento combinado, siendo el primer esquema terapéutico que consigue modificar la supervivencia de este grupo de pacientes en los últimos 20 años. Este ensayo y su enorme repercusión mundial, ha motivado la aprobación de la combinación CHOP-Rituximab como tratamiento de primera línea de los linfomas agresivos del adulto por parte de las autoridades sanitarias de EE.UU. y Europa. En el momento presente, existen multitud de ensayos en marcha para acabar de perfilar el papel de Rituximab en la estrategia terapéutica global de los LNH agresivos y cuyos resultados conoceremos en los próximos años. Aunque la prudencia debe presidir siempre la toma de decisiones en relación al tratamiento de las neoplasias, y en especial en aquellas que son quimiocurables, y teniendo en cuenta que todavía existen aspectos no totalmente aclarados [533], no cabe duda que la asociación de QT tipo CHOP con el AcMo Rituximab, ha marcado un nuevo referente y, posiblemente, un nuevo estándar en el tratamiento de estos linfomas. 4.2.6. Tratamiento según los factores de riesgo

En los LNH agresivos, las respuestas obtenidas y la posibilidad de curación a largo plazo dependen en gran manera de los factores pronósticos de cada paciente concreto y, como es lógico, todos los esquemas de QT ofrecen mejores resultados en aquellos pacientes sin factores pronósticos adversos. Tras la publicación del Índice Pronóstico Internacional (IPI) [534], los artículos que han examinado los resultados del tratamiento en función del mismo han puesto de manifiesto que en los pacientes con valores de IPI inferiores a 3 (Grupos de Bajo e Intermedio-Bajo Riesgo), la QT tipo CHOP o los esquemas de segunda y tercera generación son capaces de curar a un 60-75% de los pacientes. Por el contrario, aquéllos con riesgo Intermedio-Alto (IPI 3) o Alto (IPI 4 ó 5) tienen unas expectativas de curación inferiores al 40% y 25% respectivamente [535-538].

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Por tanto, puede concluirse que en los pacientes con linfomas agresivos y sin factores de riesgo (IPI < 3), independientemente del estadio, el tratamiento estándar sigue siendo la QT tipo CHOP o similar, con el empleo de la RT como consolidación de la respuesta en las zonas con grandes masas iniciales. Porestándar el contrario, de factores tratamientos que podamos considerar parano losdisponemos enfermos con pronósticos adversos. Son imprescindibles, pues, nuevas investigaciones clínicas para encontrar mejores tratamientos en aquellos enfermos a los cuales la quimioterapia tipo CHOP no es capaz de curar, explorando nuevos caminos e intentando hacer un ejercicio de srcinalidad para no caer en los errores del pasado y poder ofrecer mejores resultados a los pacientes. Sin embargo, la introducción de los AcMo ha cambiado algo esta perspectiva, pues el tratamiento con CHOP-Rituximab mejora las expectativas de curación en todos los grupos de riesgo [532]. A pesar de ello, en los grupos con factores pronósticos adversos siguen siendo necesarias nuevas formas de tratamiento pues el nivel de curaciones sigue siendo insatisfactorio. 4.3. Nuevas líneas de investigación en el tratamiento de primera línea

Como resultado de los malos resultados que todavía hoy se obtienen en el tratamiento de los enfermos con LNH agresivos y factores de alto riesgo, la investigación clínica continúa explorando nuevas estrategias terapéuticas para mejorar el pronóstico de los mismos. La mayoría de estos tratamientos están en fase experimental y no puede recomendarse su uso fuera del contexto de ensayos clínicos controlados. En resumen, las principales líneas de investigación actual son [527, 539-541]: 4.3.1. Identificación de nuevos fármacos activos

La introducción de nuevos fármacos en el tratamiento de los LNH es dificultosa debido a la existencia de un gran número de drogas activas y al alto índice de respuestas que se obtienen con el tratamiento convencional. Por ello, de cualquier tratamiento nuevo se espera que demuestre

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una actividad considerable para ser considerado útil en los LNH (generalmente unas respuestas superiores al 25% en ensayos fase II). Además, como los pacientes que recaen después del tratamiento convencional pueden ser rescatados con tratamientos intensivos, los enfermos candidatos a estudios en fase II son escasos y se limitan a aquellos que son refractarios a la primera o que la QTfármacos. intensiva, lo que los convierte en unalínea diana muyrecaen difícil después para losde nuevos A pesar de ello, entre los fármacos citotóxicos introducidos en los últimos años, algunos muestran una actividad interesante y podrían llegar a formar parte del arsenal terapéutico disponible. Así por ejemplo, el Paclitaxel [542-545] tiene una actividad limitada pero reproducible, con unas respuestas variables entre el 15 y el 40% en función del tipo histológico y de la situación de refractariedad o no del caso. La Gemcitabina es otra fármaco que ha demostrado actividad en LNH y que puede ser interesante, debido a su bajo perfil de toxicidad y su uso potencial en combinación con otros fármacos [546-549]. Otro grupo terapéutico que está en desarrollo y que tiene buenas perspectivas son los inhibidores de la topoisomerasa-I [550]. Tanto Topotecan [551] como Irinotecan [552] son activos en el tratamiento de segunda línea de los LNH y la asociación de Paclitaxel y Topotecan se muestra muy activa, con casi un 50% de respuestas en la experiencia del grupo del MD Anderson [553]. Las nuevas antraciclinas liposomiales, Daunorubicina [554, 555] y Adriamicina [556, 557] son también activas y presentan un perfil de toxicidad diferente al de las formas no encapsuladas, por lo que podrían sustituir a éstas en algunos esquemas de combinación. Otros fármacos con actividad demostrada pero sobre los que existe menor experiencia acumulada son Docetaxel [558], Oxaliplatino [559] y Vinorelbina [560, 561] y Vincristina liposomial [562]. Por último, un agente que puede ser interesante es el Trióxido de Arsénico, que puede inducir inhibición del crecimiento y apoptosis en células de linfoma [563] y que está actualmente en fase de estudio inicial [564]. 4.3.2. Escalada de dosis de los esquemas convencionales

El aumento de una magnitud notable de la intensidad de dosis, mediante el aumento de la dosis individual de los fármacos más activos (antraciclinas y ciclofosfamida) o acortando los intervalos entre ciclos,

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podría conseguir mejores resultados que el clásico CHOP cada 21 días. Esta ha sido siempre la filosofía de los estudios del grupo francés GELA, y sus resultados parecen apoyar esta idea [565]. Este planteamiento es posible gracias a los factores estimulantes G/GM-CSF, que permiten acortar los intervalos a 14 días, incluso aumentando las dosis de los fármacos Los [566]. primeros resultados sobre esta alternativa, que podríamos denominar Super-CHOP o Mega-CHOP, publicados por grupos japoneses [567, 568] y por el equipo del Dana Farber [569], fueron muy prometedores, con un índice de respuestas completas próximo al 90%. Con posterioridad se han comunicado varias experiencias similares sobre series reducidas de pacientes, siempre con buenos resultados [570-574]. Sin embargo, en la experiencia del CALGB, la utilización de dosis escaladas de CHOP y Etopósido, sobre una amplia cohorte de pacientes, no parece ofrecer ventajas sobre el esquema CHOP convencional [575]. Algo que parece claro es que podría ser más útil el acortar los intervalos de los ciclos que aumentar las dosis individuales de los fármacos, como apunta algún estudio aleatorizado reciente [576]. Por tanto, una vez más la prudencia debe prevalecer y, a falta de nuevos estudios comparativos, no puede recomendarse la administración de esquemas con dosis altas fuera del contexto de los ensayos clínicos [577]. 4.3.3. Nuevos esquemas de quimioterapia

El desarrollo de nuevas combinaciones de fármacos ha continuado en fechas recientes, aunque se demuestra una vez más que los esquemas de tipo 3ª generación —VAPEC-B [578], VACPE [579], AMOPLACE [580]— no consiguen una mejor supervivencia que los esquemas clásicos. La adición de Etopósido, un fármaco individualmente muy activo, al clásico CHOP tampoco mejora los resultados de éste y aumenta claramente la toxicidad [581]. Aunque faltan estudios confirmatorios y estudios comparativos, parecen interesantes los regímenes agresivos alternantes propuestos por el grupo de MD Anderson —Esquema ATT: ASHAP/m-BACOS/MINE [582]— o por el Instituto Oncológico de Bari —Esquema CEOP-B/VIMB [583], o el esquema intensivo CEEIM propuesto por el grupo mejicano [584], con los que se han comunicado excelentes resultados, excepto para los grupos de peor pronóstico.

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4.3.4. Inmunoterapia

Como ya se ha comentado, la inmunoterapia con AcMo se ha incorporado al tratamiento de primera línea de los linfomas agresivos (CHOPRituximab). Sin embargo, la investigación en este campo continúa muy activa los próximos años se conocerán resultados de numerosos ensayosy en marcha de combinaciones de QTlos y AcMo. 4.3.5. QT Intensiva con so porte de progen itores hematopoyéticos

La única estrategia terapéutica que permite conseguir una intensidad de dosis realmente elevada es la QT mieloablativa con soporte de progenitores hematopoyéticos. En los últimos años se ha realizado un considerable esfuerzo investigador en este campo y sigue siendo una línea de trabajo atractiva para mejorar el pronóstico de los enfermos. Los estudios realizados y las conclusiones de la bibliografía serán revisados en las páginas siguientes. 4.4. Tratamiento de rescate de los linfomas agresivos del adulto 4.4.1. Definiciones

Por lo general, se define un linfoma como refractario cuando no alcanza una respuesta completa con el tratamiento de primera línea. Los casos que inicialmente responden por completo pero progresan durante el tratamiento también son considerados refractarios o con «resistencia adquirida». Por último, aquellos que recaen después de un tiempo variable sin evidencia de enfermedad son los linfomas recidivantes o, siguiendo un anglicismo muy extendido, linfomas recurrentes. Las recaídas precoces (las que acontecen dentro de los 6 meses tras la finalización del tratamiento) también suelen considerarse como refractarios. Es importante reconocer la quimiosensibilidad parcial a la QT antes de la progresión —respuesta parcial mantenida durante la QT— pues estos pacientes pueden beneficiarse de un cambio precoz de la QT de primera línea [585]. Entre los pacientes con linfomas agresivos tratados en primera línea con los esquemas de QT habituales, un 15-30% no alcanzan una buena

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respuesta de la enfermedad (Linfomas Refractarios) y un 20-50% de los que consiguen una RC inicial, recaen en un plazo variable de tiempo. Históricamente, estos enfermos tenían un pronóstico muy desfavorable, sin existir prácticamente largos supervivientes. Esta situación cambió de manera significativa desde el desarrollo de los nuevos esquemas de QT de rescate y, sobre todo,hematopoyéticos, desde la introducción deprincipal la QT intensiva con soporte de progenitores que es la opción curativa para estos pacientes [235, 585, 587]. Por tanto, las alternativas terapéuticas para los pacientes con linfomas refractarios o recidivados dependerán de la posibilidad o no de someter al enfermo a tratamientos con QT intensiva. En general, la probabilidad de conseguir una segunda respuesta está influida por varios factores; los más importantes son la existencia de respuesta previa (recidivantes > refractarios), el intervalo libre de enfermedad (+/- 6 meses) y el nivel de la LDH en el momento de la progresión [233]. En algunos casos, la RT puede ser una opción terapéutica a considerar como tratamiento de rescate. En el caso de lesiones localizadas que sólo alcanzan RP tras la QT, la irradiación sobre el campo afecto es una alternativa razonable que puede conseguir buenos resultados [588]. 4.4.2. Distinción entre persistencia de enfermedad y masas residuales

Antes de indicar un tratamiento de segunda línea, es imprescindible asegurarse de la presencia de enfermedad activa. En los casos que progresan claramente esto es evidente, pero en algunas situaciones la presencia de masas después del tratamiento no siempre es indicador de persistencia del linfoma. De hecho, un número importante de pacientes, del orden de un 20-40% de los que tienen grandes masas al diagnóstico, pueden presentar masas residuales visibles en la TC, que no contengan enfermedad activa [589]. En un estudio llevado a cabo por el grupo del NCI se evaluaron con laparotomía las masas residuales abdominales de 21 pacientes, encontrando tumor viable en sólo un caso [590]. Por tanto, ante la presencia de masas residuales en zonas no accesibles deben realizarse exploraciones complementarias, como la gammagrafía con galio, la tomografía por emisión de positrones, la resonancia nuclear magnética o la punción con aguja fina, que pueden ayudar a distinguir la fibrosis residual de la enfer-

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medad activa (ver apartado 3.5. del capítulo de Estadiación). No se recomienda la exploración quirúrgica salvo en casos especiales. En algunos casos, sin embargo, sólo los datos del seguimiento nos indicarán la presencia de linfoma resistente, si se comprueba un recrecimiento precoz de dichas masas [235]. 4.4.3. Linfomas refractarios o recidivantes en pa cientes no candidatos a QT intensiva

Cuando por razón de la edad, el estado general, la presencia de comorbilidad importante o por la negativa del paciente, no pueda plantearse la realización de un tratamiento de intensificación, la principal medida terapéutica será la poliQT de rescate. La utilización de esquemas similares a los empleados en primera línea ofrece unos resultados muy pobres, por lo que no se recomienda en ningún caso [586, 587]. Sin embargo, la administración de los mismos fármacos pero cambiando el modo de administración, mediante infusión continua, puede conseguir un 20-25% de RC, con algunos largos supervivientes [591, 592]. Aparte de estas experiencias, los agentes quimioterápicos que más actividad han demostrado en segunda línea de los LNH son: Ifosfamida, Etopósido, Arabinósido de Citosina, Cisplatino, Mitoxantrone, Metotrexate y más recientemente los Inhibidores de la topoisomerasa I (Topotecan), Paclitaxel y Gemcitabina y especialmente las combinaciones de ellos [585]. Los esquemas de rescate de mayor uso en la práctica son, sin duda, los desarrollados por el grupo del MD Anderson o derivados de los mismos: IMVP-16 o VIM [593, 594], MIME [595, 596], IM [597], VIP [598], DHAP [599], DICE [600], E-SHAP [238, 239], MINE [236], MINE/E-SHAP secuencial [601], IVAM [602]. Otro esquema interesante es la combinación ICE (Ifosfamida, Carboplatino y Etopósido), desarrollada por el MSKCC [603]. Todos estos esquemas tienen unos resultados similares, con un 2040% de RC, una mediana de supervivencia de 12 a 15 meses y menos de un 15% de largos supervivientes libres de enfermedad [604]. En la actualidad, probablemente los más empleados sean DHAP, E-SHAP, MINE, MINE-ESHAP e ICE y aunque sus resultados son insatisfactorios en general, son la mejor opción para los pacientes no candidatos a QT intensiva.

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4.4.4. Linfomas refractarios o recidivantes en pacientes candidatos a QT intensiva

Como se ha comentado, la QT intensiva con soporte de progenitores hematopoyéticos es, en la actualidad, la alternativa terapéutica que consigue mayor número de supervivientes a largo entre los pacientes conunLNH refractarios o recidivantes. Para éstos,plazo la pauta recomendada de modo general consiste en la administración de QT de rescate (DHAP, MINE, E-SHAP, ICE) para inducir una segunda remisión seguida, en los casos que muestren quimiosensibilidad, de QT de intensificación con trasplante autólogo de médula ósea o sangre periférica [235, 585-587] y cuyas características analizaremos a continuación. 4.5. QT Intensiva con Soporte de Progenitores Hematopoyéticos

La relación entre la dosis de la QT y la respuesta tumoral conseguida está bien establecida, sobre todo en los tumores quimiosensibles, siguiendo el modelo propuesto por Frei y Canellos [605]. Esta ha sido la justificación teórica para la investigación de la QT a altas dosis en los LNH que no alcanzaban la curación con el tratamiento inicial, diseñando esquemas en los que la toxicidad limitante fuese la mielosupresión e intentando que la toxicidad no hematológica fuera mínima o tolerable y que comenzaron en la década de los 70 [606]. El rescate con progenitores hematopoyéticos obtenidos de la médula ósea (TAMO) o la sangre periférica (TASP) permite, en este contexto, acortar la duración de la pancitopenia inducida por el tratamiento. Si tenemos en cuenta que de cada 100 pacientes que se diagnostican de LNH, 20 son localizados, 40 se producen en pacientes mayores de 60 años (un límite de edad frecuente para la QT intensiva) y de los 40 restantes más de la mitad se curará con tratamiento convencional, sólo pueden ser candidatos a este tratamiento menos del 20% de los enfermos con LNH. Por ello la interpretación de la bibliografía disponible sobre la QT intensiva en los LNH es dificultosa, sobre todo en lo que hace referencia a la extrapolación de los resultados. La escasez de ensayos aleatorizados, las diversas indicaciones y lo seleccionado de las series publicadas, añade aún mayor confusión. Si a ello añadimos las dificultades de acceso a la QT intensiva por razones socioeconómicas en los EE.UU. [607] (que es la mayor fuente de información bibliográfica ),

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debemos ser prudentes en la interpretación de los trabajos a la hora de extraer conclusiones. 4.5.1. QT Intensiva en pacientes refractarios

Los pacientes que muestran una refractariedad primaria (en el tratamiento de primera línea) o secundaria (en la recaída) a la QT tienen un ominoso pronóstico y sólo existen largos supervivientes como casos anecdóticos. Por este motivo se incluyeron en los primeros estudios sobre QT intensiva, en un intento de mejorar estas pobres expectativas [608, 609]. Inicialmente la QT intensiva se administraba sin QT de rescate previa [606, 610], pero los malos resultados obtenidos pronto aconsejaron intentar inducir una segunda remisión con esquemas de rescate convencional, previos a la QT intensiva. Con estos estudios, se demostró que los pacientes que se trasplantan con enfermedad refractaria responden en un porcentaje muy bajo a la QT a altas dosis, la duración de estas respuestas es corta y muy pocos pacientes alcanzan una larga supervivencia [611-625]. Por este motivo, la mayor parte de los autores desaconsejan la QT intensiva en pacientes en progresión y con enfermedad refractaria. 4.5.2. QT Intensiva en pacientes en respuesta parcial tras QT de primera línea

Los pacientes que no alcanzan una RC con la QT de primera línea tienen un pésimo pronóstico, sin observarse prácticamente ningún largo superviviente a pesar de la QT de segunda línea [626]. Sin embargo, entre ellos, los que consiguen una RP muestran algún grado de quimiosensibilidad, por lo que parece atractivo el empleo de QT de intensificación en este grupo. Los trabajos publicados no son muy numerosos, pero los resultados son alentadores, con una supervivencia libre de progresión del 30-50% a los 2-3 años en estudios no comparativos [615, 627-632]. En estas series, la QT intensiva se llevó a cabo después de completar todo el tratamiento previsto de primera línea. Aunque existen importantes diferencias en el diseño de los estudios, estos datos son en parte contradictorios con dos ensayos aleatorizados rea-

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lizados en aquellos pacientes llamados «lentos respondedores» —aquellos cuyo tumor es quimiosensible, pero que no alcanzan una RC con los primeros ciclos de QT—. En ambos casos, la QT intensiva preco z no ha demostrado una clara ventaja con respecto al tratamiento convencional [633, 634]. Por este motivo, la recomendación de someter a QT intensiva a los pacientes en RP todavía no puede establecerse de modo inequívoco. 4.5.3. QT Intensiva en pacien tes con Recaída Quimiosensible

La indicación mejor establecida de la QT intensiva en los LNH es el tratamiento de los enfermos con recaída quimiosensible. Existen multitud de estudios iniciales no controlados en los que se observó que la supervivencia y las expectativas de curación eran muy superiores a la QT convencional de rescate en este grupo de pacientes [611, 613, 627, 635638]. Estos resultados fueron confirmados en trabajos posteriores, comunicando una SLR del 38 al 60% a los 2 ó 3 años de la QT a altas dosis [259, 617, 620, 627, 639-646]. Incluso los enfermos refractarios a la primera línea de QT, pero que responden a los esquemas de rescate pueden conseguir una SLR del orden del 25% [620, 647, 648]. Hay que tener en cuenta que todos estos estudios estuvieron sometidos a importantes sesgos de selección de los pacientes, por lo que aunque sus resultados eran interesantes, sus conclusiones no eran definitivas. De hecho, en muchos de estos estudios, menos de la mitad de los pacientes que se pretendía trasplantar (LNH agresivo en recaída y sin contraindicaciones para la QT intensiva) acababan siendo sometidos al procedimiento, bien por refractariedad a la QT de rescate, o a otras causas diversas [599, 649, 650]. Por tanto, en términos de «análisis por intención de tratar», la extrapolación de resultados desde la bibliografía disponible hasta los pacientes concretos es dificultosa y puede no ser correcta si no se la somete a un cierto análisis crítico. La mejor evidencia del beneficio de la QT intensiva en pacientes recidivantes o refractarios, pero quimiosensibles al tratamiento de rescate, lo aportan dos estudios. El primero, del grupo GELA [651] demuestra una SLR a los 4 años del 10% con QT de rescate, frente al 35% con TAMO, en una comparación histórica. El segundo y más importante, el estudio prospectivo y aleatorizado del grupo PARMA, en el que se incluyeron 188 pacientes en recaída, de los cuales fueron aleatorizados un total de 95, consigue una SLR del 46% a los 5 años en los tratados con QT

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intensiva, frente a un 12% en los que recibieron únicamente QT de rescate convencional —DHAP— [652, 653]. Como conclusión, la mejor opción terapéutica para los enfermos en recaída quimiosensible, esto es, que responden a una quimioterapia de segunda línea, es la consolidación con QT intensiva seguida de soporte de progenitores hematopoyéticos. 4.5.4. QT Intensiva como consolidación de la respue sta completa inicial en pacientes de alto riesgo

Los enfermos con linfomas agresivos y factores de alto riesgo (IPI > 2) tienen una expectativa de curación inferior al 40%; incluso entre los pacientes de este grupo que alcanzan una RC, muchos sufren una recaída de la enfermedad y acaban falleciendo por la misma. Por este motivo, parece justificado ensayar nuevos tratamientos en este grupo de pacientes. La QT intensiva con soporte de TAMO/TASP, con su baja mortalidad actual (0-5%), es una opción interesante a considerar. De todos modos, hay que tener en cuenta que debido a que el principal indicador de buen pronóstico es, precisamente, haber alcanzado una RC, resulta metodológicamente muy difícil demostrar el beneficio de cualquier procedimiento terapéutico de consolidación en este grupo de pacientes [654]. Diversos grupos de trabajo exploraron esta posibilidad en estudios piloto, con resultados muy apreciables (SLR del 50-70% a 5 años) [655657], aunque una vez más, incluyendo un pequeño número de pacientes y utilizando criterios de selección poco claros. En la revisión de la casuística del registro europeo de TAMO, el 72% de los enfermos trasplantados en primera remisión estaban vivos a 2 años [658]. En el tratamiento de consolidación de la respuesta con QT a altas dosis, existen dos líneas de investigación con diseños diferentes: Una estrategia en la que la QT intensiva se aplica tras completar la QT convencional y otra en la que ésta se aplica tras una QT de inducción de corta duración. Con el primer diseño existen dos estudios comparativos. El más importante por el número de pacientes incluidos —541— es el estudio LNH87-2 del grupo GELA que comparó de manera aleatorizada la QT intensiva con TAMO frente a una QT de consolidación estándar. En el primer análisis del estudio, incluyendo la totalidad de los pacientes, no se demostró una ganancia significativa para la QT intensiva [659]. Sin

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embargo, en un análisis a posteriori de subgrupos, los pacientes con factores pronósticos adversos (IPI ajustado a la edad > 1) que habían sido trasplantados mostraban una supervivencia superior que aquellos que recibieron tratamiento convencional [660-662]. Un segundo estudio multicéntrico italiano comparó una QT de tercera generación (VACOP-B) con otrar sinuna QT intensiva de consolidaci ón en 124 pacientes, no trasplante pudiendo demosmejoría significativa para la rama que incluía al considerar el total de los pacientes, pero con tendencia a unos mejores resultados en el grupo de alto riesgo [663]. La QT de intensificación aplicada tras una QT estándar de corta duración parecía ser una opción interesante para los pacientes con LNH agresivos y factores de alto riesgo, como se apuntaba en estudios retrospectivos [664]. Sin embargo, existen dos grandes estudios prospectivos y aleatorizados (el estudio LNH-93 del GELA [665] y el estudio del German Highgrade Lymphoma Study Group [666]), cuyos resultados preliminares se conocen sólo en forma de resumen, que han comparado una QT estándar frente a la misma QT durante 3 ciclos seguida de QT a altas dosis, sin beneficio alguno para la rama sometida al tratamiento de intensificación. Existe un tercer estudio aleatorizado, realizado por un grupo tailandés y que incluye un número muy bajo de pacientes —58— que compara la QT CHOP estándar frente a tres ciclos de CHOP seguido de ESHAP y QT intensiva, con mejores resultados en la rama intensificada [667]. Como resumen, la QT intensiva parece tener un papel en el tratamiento de consolidación de los pacientes con linfomas de alto riesgo, siempre y cuando se administre tras completar todo el tratamiento estándar inicial. 4.5.5. QT Intensiva como tratamiento inicial

Una estrategia diferente consiste en el empleo de la QT intensiva como parte del tratamiento inicial de los LNH agresivos. Es decir, no se emplea como tratamiento de consolidación de la respuesta lograda con el tratamiento convencional, sino que forma parte del esquema programado inicialmente. En este caso, la QT intensiva se integra en un esquema secuencial que incluye una fase de inducción seguida inmediatamente de QT intensiva. Existen estudios piloto que demuestran que este procedimiento es factible y alcanza un elevado porcentaje de remisiones completas [668, 669].

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Siguiendo este planteamiento, el Instituto de los Tumores de Milán llevó a cabo un estudio comparativo entre el tratamiento con QT tipo MACOP-B y una QT secuencial que incluía QT intensiva con soporte hematopoyético. Los resultados fueron claramente favorables para la rama que incluía QT intensiva de inicio, aunque el tamaño muestral era pequeño (98 pacientes) no ha habido [670]. El mismo grupo ha seguidoy trabajando en estudios la mismaconfirmatorios línea, asociando inmunoterapia con Rituximab a la QT intensiva [671] con excelentes resultados. 4.5.6. Tipo de acondicionamiento empleado

Existen múltiples esquemas de tratamiento mieloablativo previo al TAMO/TASP, incluyendo altas dosis de QT o de quimio-radioterapia, sin que parezcan existir diferencias importantes entre ellos [672]. Sin embargo, los regímenes que incluyen irradiación corporal total (TBI) —Ciclofosfamida o ciclofosfamida y etopósido más TBI— llevan asociada una mayor toxicidad: neumonitis intersticial; enfermedad venooclusiva; miocardiopatía; leucoencefalopatía y síndromes mielodisplásicos. Entre los esquemas de acondicionamiento más utilizado destacan las combinaciones CBV —ciclofosfamida, BCNU y etopósido— [673, 674] y BEAM —BCNU, etopósido, Ara-C y melfalán—, [620, 627, 675, 676]. 4.5.7. Fuente de rescate hematopoyético

En el momento actual, no existen datos que sugieran que los resultados de la QT intensiva dependan de la fuente de progenitores hematopoyéticos empleada. El empleo de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica (TASP) ofrece ventajas logísticas y económicas frente a la médula ósea, con una más rápida recuperación hematológica y menores tiempos de hospitalización, sin que los resultados terapéuticos sean diferentes [677-683] por lo que se ha impuesto este tipo de fuente de progenitores en todos los centros. En cuanto al método de movilización de progenitores, la asociación de QT más G/GM-CSF parece ser la que mejores resultados ofrece [682, 684].

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El trasplante alogénico se asocia a una toxicidad mucho mayor y no ofrece unos resultados diferentes a los del trasplante autólogo [286, 290, 291] por lo que no parece una buena opción para los pacientes con linfomas agresivos, como se demuestra en la experiencia del grupo de Seatle [635], del MD Anderson [685] o del registro europeo [686]. 4.5.8. Tratamiento in vitro de la fuente de rescate hematopoyético

La posibilidad de que la médula ósea o los productos de aféresis de sangre periférica contengan células linfomatosas ha estimulado el desarrollo de técnicas de «purgado» para intentar eliminarlas. Pero a pesar de los buenos resultados comunicados por algunos grupos de trabajo [687, 688], en el momento actual y en base a estudios caso-control retrospectivos, no parece que el tratamiento in vitro añada una ventaja significativa [689]. Sin embargo, existe una justificación teórica suficiente como para seguir investigando en esta línea. 4.5.9. Toxicidad a largo plazo

A medida que la QT intensiva ha conseguido mejores resultados y su morbi-mortalidad se ha reducido considerablemente, ha aumentado la preocupación por los posibles efectos secundarios tardíos de estos tratamientos. Además de una considerable toxicidad aguda, en forma de vómitos, mucositis, fiebre e infecciones, enfermedad veno-oclusiva, etc. [690], está demostrado que la QT a dosis ablativas produce una alteración del sistema inmune que puede durar varios meses y que se traduce en un aumento de la incidencia de Herpes Zoster [691]. También puede existir toxicidad pulmonar tardía en forma de neumonitis intersticial, que es más frecuente cuando se usan altas dosis de nitrosureas y/o TBI. Uno de los mayores problemas de los pacientes con LNH es la mayor incidencia de segundas neoplasias, que podría incrementarse con el uso de los tratamientos mieloablativos [692, 693]. De particular interés es el elevado riesgo (5-15%) de sufrir Síndromes mielodisplásicos en los largos supervivientes, especialmente cuando se usan agentes alquilantes y TBI en el acondicionamiento [694-697]. Esta complicación hematológica tardía tiene muy mal pronóstico en la mayoría de los casos, aunque quizá

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sea parte del precio a pagar por el progreso que ha supuesto la introducción de los tratamientos intensivos [698, 699]. 4.5.10. Conclusiones sobre la QT Intensiva

Los tratamientos con dosis mieloablativas de QT o QT-RT han demostrado su utilidad en los LNH agresivos en diferentes situaciones clínicas; las recaídas quimiosensibles y posiblemente algunos pacientes de muy mal pronóstico en primera RC, pueden beneficiarse de estos tratamientos. Los factores pronósticos que indican una pobre respuesta a la QT intensiva son la existencia de grandes masas o LDH elevada en el momento del trasplante, el mayor número de tratamientos recibidos con anterioridad, la quimiorresistencia y el IPI elevado [700, 701]. Además, no hay que olvidar que se trata de procedimientos tóxicos y muy costosos [702, 703], por lo que se debe intentar que los enfermos se traten dentro de estudios clínicos prospectivos, prestando una especial atención en la selección de los pacientes y contemplando largos períodos de seguimiento [704]. En la literatura de los últimos años se encuentran excelentes revisiones sobre el papel de la QT intensiva en el tratamiento de los linfomas agresivos [254, 255, 257, 705-707]. Se ha publicado también una revisión sistemática de la literatura con criterios de Medicina Basada en la Evidencia [708] que resume de modo gráfico (tablas III-V) la situación actual de los

TABLA III. Grados de evidencia 1.1. Evidencia obtenida de, al menos, un estudio controlado, aleatorizado y bien diseñado. 2.1. Evidencia obtenida a través de estudios controlados no aleatorizados. 2.2 zados Evidencia obtenida a través de estudios caso-control o de cohortes, realien varios centros o grupos cooperativos. 2.3. Evidencia obtenida a través de múltiples estudios prospectivos o de resultados muy llamativos de estudios no controlados. 3.3. Opiniones de expertos basadas en experiencia clínica o estudios descriptivos. 4.4. Evidencia inadecuada secundaria a problemas en la metodología de los estudios o a conflictos de evidencia.

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TABLA IV. Recomendaciones terapéuticas (basadas en el grado de evidencia) 1. Tratamiento efectivo. 2. Tratamiento marginalmente efectivo. 3. Tratamiento no efectivo (no diferencias significativas entre las alternativas terapéuticas). 4. Tratamiento inadecuadamente evaluado, pero con recomendación para estudios comparativos. 5. Tratamiento inadecuadamente evaluado, pero sin recomendación para estudios comparativos.

TABLA V. QT intensiva en LNH agresivos Indicación

Recaída Quimiosensible LNH Refractarios Consolidación de RC Tras QT estándar Bajo Riesgo Alto Riesgo TrasQTdecortaduración Respuesta Parcial Tratamiento Inicial Bajo Riesgo Alto Riesgo

R e c o m e n da c i ó n (tablaIV)

Niveldeevidencia (tablaIII)

1 4 3 3

1 2

1 4

4

1

1 1

2 2

1

1

conocimientos. Por último, existe una guía terapéutica de consenso, publicada en 1999 y avalada por un amplio panel de expertos [709], cuyas recomendaciones finales son coincidentes con las expuestas en la tabla V. 5. TRATAMIENTO DE LO S LINFOMAS A GRESIVOS DEL ANCIANO

La incidencia de los LNH agresivos aumenta progresivamente con la edad. De hecho, la edad media ronda los 65 años, y más del 25% de los

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pacientes tienen edades superiores a los 70 años [710, 711]. Sin embargo, en la mayor parte de los estudios publicados sobre tratamiento de los LNH agresivos la edad media no sobrepasa los 60 años. Por tanto, las conclusiones de estos trabajos no son necesariamente aplicables a la población de ancianos con LNH agresivos. Sin embargo, en los últimos años está prestando una mayor los pacientes ancianos [712con cáncerseen general y a aquellos con atención linfomasaagresivos en particular 719]. Se conoce bien que los linfomas en esta población tienen una supervivencia más corta que los enfermos más jóvenes, lo que sitúa a la edad como uno de los factores pronósticos más importantes [534, 720-728]. Sin embargo, cuando se ajusta la edad en función de otros factores pronósticos, esta diferencia no es tan evidente [729-734]. Por tanto, a través de la revisión de estos estudios se pone de manifiesto que no existen unas diferencias apreciables entre las características clínicas o biológicas de los LNH en jóvenes y ancianos, salvo por el mayor número de enfermedades concomitantes en la población anciana [735-737]. También, los factores de alto riesgo (estado general, carga tumoral, LDH...) son los mismos. Sin embargo, todos los autores consideran a la edad como un dato de especial trascendencia pronóstica, ya que la supervivencia es menor, incluso eliminando las causas de muerte no relacionadas con el linfoma [738-742]. Las causas de esta peor supervivencia parecen estar relacionadas con el mayor número de efectos adversos graves relacionados con la QT en el grupo de enfermos mayores y con la mayor incidencia de comorbilidad en esta población [743-747]. Así pues, la capacidad predictiva de la edad cronológica y la tolerancia al tratamiento se relacionan con el estado general, las enfermedades asociadas, los recursos fisiológicos del enfermo y la intensidad de la dosis de la QT y no con las características intrínsecas del tumor [746, 748, 749]. En el caso de los LNH agresivos localizados y sin factores pronósticos adversos, el tratamiento con QT CHOP de corta duración y RT sobre el campo afecto, como en los pacientes más jóvenes, parece una opción razonable y que consigue buenos resultados [750]. En el pasado existieron dos tendencias o posturas en el tratamiento de los linfomas agresivos del anciano en estadios avanzados o con factores pronósticos adversos. Por una parte quienes defendían el uso de los esquemas estándares tipo CHOP, y por otra quienes diseñaron esquemas específicos para estos pacientes.

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La QT con CHOP consigue unos resultados similares a los alcanzados en pacientes jóvenes, pero tiene una toxicidad mucho mayor que en éstos, con un 10-30% de muertes tóxicas. Sin embargo, en pacientes con buen estado general y sin enfermedades concurrentes, las muertes relacionadas con el tratamiento son similares a las que se producen en pacientes jóvenes 743, 748, 751]. Por de contra, se ha intentado reducir las dosis[515, del CHOP, el porcentaje RC y cuando la supervivencia han disminuido de manera notable [722, 752]. Similares conclusiones se deducen del empleo de combinaciones similares a CHOP, como CNOP (con mitoxantrone en lugar de adriamicina) [753, 754]; CAP/BOP (ciclofosfamida, adriamicina, procarbazina, bleomicina, vincristina y prednisona) [734]; m-BACOD [755], VNCOP-B (VP16, mitoxantrone, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina) [756, 757] y P-VEBEC (epirubicina, ciclofosfamida, etopósido, vinblastina, bleomicina y prednisona) [758, 759]. Por otro lado, en la población de edad avanzada la utilización de factores estimulantes de la hemopoyesis disminuye el riesgo de la morbilidad asociada a neutropenia y permite mantener la disciplina terapéutica [760, 761]. Muchos centros y grupos de trabajo han intentado desarrollar esquemas de QT específicamente diseñados para la población de edad avanzada, generalmente usando dosis reducidas, con el objeto de disminuir la toxicidad. Regímenes como VMP (VP16, mitoxantrone, prednimustina) [762]; MVP (mitoxantrone, VP16, prednisona) [763]; ACOP-B a bajas dosis (Adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina) [764]; VAPE (vincristina, adriamicina, bleomicina, VP16, prednisona); [764]; P/DOCE (epirubicina, vincristina, ciclofosfamida, VP16, prednisona) [765]; MCOP (CNOP a dosis bajas) [766] y VMP/CNOP [767]. Todos ellos se caracterizan por una baja toxicidad, con muy pocas muertes tóxicas, pero las RC son menores que con CHOP y la SLR a los 2 años no suele superar el 33%. En los últimos años, se han llevado a cabo diversos estudios comparativos y aleatorizados entre el patrón CHOP y esquemas diseñados específicamente para pacientes ancianos [768-770] y en todos los casos se comprueba que en los casos sin comorbilidad asociada, el tratamiento con un esquema tipo CHOP ofrece los mejores resultados. A la misma conclusión llega una reciente revisión sistemática de la literatura [771]. A modo de resumen, en la actualidad parece claramente demostrado que la aproximación terapéutica en los pacientes ancianos con linfomas agresivos debe ser guiada por el estado general y funcional del paciente y la presencia o ausencia de enfermedades debilitantes asociadas. Ante un anciano

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con buen estado general y sin comorbilidad importante, debe administrarse un tratamiento con intención curativa con esquemas tipo CHOP o similares. Para enfermos mayores y debilitados («anciano frágil»), probablemente sea más realista una actitud paliativa, con esquemas adaptados de baja toxicidad (VMP o MVP, por ejemplo) [712-719, 746, 747]. Algo que no puede convertirse siempre en cuenta es quela edad factor de debe riesgotenerse para recibir un tratamiento inadecuado [772, 773]. en un

6. TRATAMIENTO DE L OS LINFOMAS DE MUY AL TA MALIGNIDAD

Entendemos por Linfomas de Muy Alta Malignidad a dos entidades, el Linfoma de Burkitt y el Linfoma Linfoblástico que, aunque muy diferentes por su srcen y biología, plantean problemas especiales y comparten peculiaridades específicas: la edad de presentación, afectando sobre todo a niños y adultos jóvenes; su extraordinaria agresividad clínica, lo que convierte su tratamiento en auténticas urgencias oncológicas; la necesidad de QT agresivas; la necesaria prevención y tratamiento del Síndrome de Lisis Tumoral Aguda, que puede complicar la evolución de ambos tipos de linfoma; y su propensión a invadir el sistema nervioso central, por lo que es preciso incluir en su tratamiento una eficaz profilaxis neuromeníngea [774]. Debido a la escasa prevalencia de estos linfomas entre la población adulta, la mayor experiencia existente proviene de las series pediátricas; aunque nos referiremos, en lo posible, a los trabajos realizados en adultos con linfomas de muy alta malignidad. 6.1. Síndrome de Lisis Tumoral Aguda

El Síndrome de Lisis Tumoral Aguda es una grave complicación que puede aparecer espontáneamente antes del inicio del tratamiento o, más comúnmente, nada más comenzado el mismo en el curso de neoplasias con un alto recambio celular, muy quimiosensibles (leucemias agudas, linfomas muy agresivos, tumores germinales...) y con gran carga tumoral. Su aparición complica todavía más el tratamiento de estos linfomas y suele acompañarse de un peor pronóstico [775-777]. El rápido recambio celular o la rápida destrucción del tumor por el tratamiento liberan al torrente sanguíneo una gran cantidad de sustancias

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intracelulares, sobre todo proteínas, potasio, purinas y fósforo, que deben ser metabolizadas y/o eliminadas por el riñón. Este aumento de la carga soluble sobre los riñones puede sobrepasar la capacidad de excreción de los mismos provocando un depósito intratubular de purinas y fosfatos y, finalmente, una insuficiencia renal aguda. Al mismo tiempo, el elevado recambio purinas provoca niveles elevados de ácido úrico, que pueden llegardea las provocar la aparición de una nefropatía úrica aguda. Esta se produce por el depósito de cristales de urato en los túbulos distales, donde la orina es ácida y donde una elevada concentración de ácido úrico, que es poco soluble en ese medio, favorece su precipitación, causando una obstrucción intrarrenal y desencadenando un fracaso renal. Cuando se supera la capacidad de excreción y sobreviene una insuficiencia renal aguda, que casi siempre tiene una causa multifactorial, la uremia se acompaña de hiperuricemia, acidosis, hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperpotasemia, que suelen ser la causa de muerte de los pacientes. El síndrome de lisis tumoral era frecuente en el pasado al tratar con QT a pacientes poco hidratados y con una gran masa tumoral, pero su aparición disminuye considerablemente al aplicar medidas preventivas desde, al menos, 24 horas antes de iniciar el tratamiento QT: hidratación abundante (4-5 litros/m2/día) con suero salino, diuréticos —si son necesarios—, para asegurar un alto flujo urinario (250 ml/m2/hora) y allopurinol (10 mg/m2/día, dividido en 3 dosis). El Rasburicasa es un uricolítico de nueva generación que actúa oxidando el ácido úrico hasta un metabolito mucho más soluble —alantoína— y que ha demostrado su superioridad frente al allopurinol en la prevención y tratamiento de la hiperuricemia asociada a lisis tumoral [778-780]. La alcalinización de la orina suele estar indicada en las primeras horas debido a la mejor solubilidad del ácido úrico en medio básico, aunque se recomienda su suspensión una vez comenzada la QT, debido a la baja solubilidad de los fosfatos a pH alcalino. Cuando existe una marcada hiperuricemia antes de iniciar el tratamiento y ante el mínimo signo de disfunción renal, no se comenzará la QT hasta que se normalicen los parámetros bioquímicos mediante tratamiento médico o hemodiálisis si es necesario. Algunos autores han recomendado iniciar la QT con dosis bajas en el primer ciclo, para producir una lisis tumoral más gradual, aunque no hay ninguna evidencia definitiva que apoye este modo de actuar. La hiperhidratación debe mantenerse durante varios días, hasta que no existan alteraciones analíticas.

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Si, a pesar de todo, se produce el síndrome de lisis tumoral aguda, su pronóstico es malo y debe tratarse con hemodiálisis y con todas las medidas de soporte necesarias.

6.2. Tratamiento del Linfoma de Bur kitt El linfoma de Burkitt es, junto al L. Linfoblástico, el prototipo de urgencia oncológica, donde el tratamiento debe comenzarse lo antes posible una vez establecido el diagnóstico y donde el pronóstico se influirá sobremanera por la atención que reciba el paciente durante los primeros días. Después de la prevención del síndrome de lisis tumoral, el arma terapéutica fundamental es la quimioterapia. En las series antiguas, la resección quirúrgica de la masa, sobre todo abdominal y cuando era posible, parecía mejorar el pronóstico [781, 782], aunque con la mejoría global conseguida con los esquemas terapéuticos modernos, el papel de la cirugía ha sido puesto en duda y no parece ser necesaria [783]. Desde los primeros casos tratados y desde los primeros estudios con QT se conoce que la Ciclofosfamida y el Metotrexate son los agentes más eficaces en el L. de Burkitt [784-788]. Los principios generales del tratamiento de los L. de Burkitt son [783, 789]:

1. Administración precoz de QT, que debe hacerse a dosis altas y con cortos intervalos de tiempo. 2. Aunque se han usado de modo tradicional, los corticoides son poco eficaces y pueden agravar la inmunosupresión causada por la QT, por lo que deben usarse con prudencia. 3. A diferencia de los L. Linfoblásticos, no es necesaria la QT de larga duración. Hay estudios comparativos entre 6 y 18 meses, sin ventaja para el tratamiento prolongado [790] y todos los nuevos esquemas se basan en tratamientos de 2-4 meses de duración. 4. La RT es comparativamente menos eficaz que en otros linfomas, por lo que no tiene indicación, ni siquiera en los casos limitados [791]. Sólo se usará de modo paliativo los casos de afectación sintomática del SNC y cuando la QT no ha sido completamente eficaz.

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5. Siempre debe incluirse profilaxis neuromeníngea con QT intratecal con metotrexate y citarabina. No debe emplearse RT como profilaxis debido a su menor eficacia y mayor toxicidad. 6. Los regímenes diseñados para el tratamiento de las Leucemias Agudas no sontipo adecuados para elcon L. de siendo preferibles los esquemas LNH aunque lasBurkitt, peculiaridades que describiremos a continuación [792, 793]. Las antraciclinas no son una parte esencial del tratamiento, al contrario de lo que ocurre en otros linfomas [794]. 7. No está establecido el papel de la QT intensiva con soporte de progenitores hematopoyéticos en el L. de Burkitt, aunque no parece añadir ventaja alguna al tratamiento convencional en los pacientes que alcanzan la RC con la QT de primera línea [795, 796]. En la actualidad, todos los esquemas incluyen ciclofosfamida y metotrexate a dosis altas o intermedias, además de profilaxis intratecal, como componentes básicos. Se administran en asociación con otros fármacos activos como Vincristina, Epidofilotoxinas y Ara-C. Los regímenes más antiguos son el clásico COMP [787, 797] o sus derivados posteriores, como las versiones del CHOMP del NCI —Protocolo 77-04— [798] y de la U. de Stanford [799]. Todos ellos conseguían un elevado número de RC (> 80%), con unos índices de curación del 75-90% para los estadios localizados, pero inferiores al 40% en pacientes con factores de mal pronóstico (LDH elevada, gran masa...). Con posterioridad se comunicaron experiencias con el empleo de QT diseñadas para los linfomas agresivos del adulto, como M-BACOD [491], LNH-80 [497] o MACOP-B [800], o con esquemas agresivos con múltiples drogas y de corta duración [801, 802], cuyos resultados no parecían superiores. Más recientemente se han publicado esquemas más modernos y más agresivos, que consiguen unos resultados que parecen claramente superiores a los anteriores, con un 90% de RC y un 74-92% de largos supervivientes. Incluso en los pacientes con estadios avanzados o factores de alto riesgo se observa un 57-80% de enfermos sin recaída a los 2-7 años del diagnóstico. Son de destacar los estudios del grupo francés SFOP (esquemas LMB-84 y 89) [803, 804], del grupo alemán BFM [805] y del NCI americano —Protocolo 89-C-41— [806]. En todos los casos se proponen

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esquemas complejos y alternantes con 7 u 8 fármacos (ciclofosfamida, metotrexate, antraciclinas, corticoides, etopósido o tenipósido, arabinósido de citosina, vincristina, ifosfamida), además de la profilaxis neuromeníngea con metotrexate, ara-C e hidrocortisona. En ninguno de estos esquemas se usó la QT intensiva como consolidación de la primera RC. Así pues, con actuales puede esperarseprobablemente una larga supervivencia en los unatratamientos elevada proporción de pacientes, superior al 75%, al menos en la experiencia publicada por algunos grandes centros o grupos cooperativos. La afectación inicial del SNC, aunque ensombrece el pronóstico, no es indicadora de incurabilidad, ya que con tratamientos agresivos pueden curarse hasta un 50% de estos enfermos [805, 807]. Los pacientes refractarios a la primera línea de QT tienen un pronóstico uniformemente malo, no siendo curables con ningún tratamiento actual. La QT intensiva puede producir respuestas, pero éstas se siguen invariablemente de la recaída de la enfermedad. En estos enfermos sólo cabe realizar tratamientos experimentales en fases I/II, cuando ello sea posible. Aquellos pacientes que alcanzan una verdadera RP son, por el contrario, buenos candidatos para QT intensiva con soporte de progenitores hematopoyéticos. Este tratamiento puede conseguir hasta un 70% de largos supervivientes [628]. La recaída del L. de Burkitt tenía de manera constante un pronóstico ominoso hasta el desarrollo de la QT de intensificación. De hecho, los primeros casos de largas SLR se comunicaron con este procedimiento [808]. El grupo de mayor experiencia en este campo, la Sociedad Francesa de Oncología Pediátrica (SFOP), ha revisado su experiencia en este campo, demostrando una SLR del 27% a 3 años cuando los enfermos en recaída eran sometidos a QT de rescate convencional seguida de QT intensiva con TAMO [809-811]. 6.3. Tratamiento del Linf oma Lin foblástico

El antiguo Sarcoma de Sternberg [812] o linfoma linfoblástico es una enfermedad agresiva que afecta fundamentalmente a niños mayores y adolescentes. Aunque puede diagnosticarse a cualquier edad, en los pacientes con más de 30 años tiene un comportamiento diferente, con menor presencia de masas mediastínicas y menor tendencia a afectar al SNC y a la médula ósea y peor pronóstico. Tanto es así, que se ha suge-

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rido que los linfomas linfoblásticos del niño y del adulto son biológicamente distintos [813]. Las manifestaciones clínicas en los niños y adolescentes o adultos jóvenes están condicionadas por la presencia de grandes masas en el mediastino, muchas veces acompañadas de derrame pleural y de síntomas de compresión las estructuras mediastínicas (síndrome superior, obstruccióndetraqueal, taponamiento pericárdico...). No de es cava rara la infiltración hepática y/o esplénica y de la médula ósea, de tal modo que más del 90% de los enfermos son estadios III o IV al diagnóstico. La infiltración leptomeníngea está presente hasta en un 20% de los casos; de hecho es el linfoma con mayor riesgo de afectación del SNC. Puede existir leucemia desde el comienzo o aparecer posteriormente. La presencia de síntomas B es muy frecuente [813, 814-816]. En las series antiguas, este tipo de linfoma revestía muy mal pronóstico, con medianas de supervivencia que no superaban los 15-18 meses y con pocos largos supervivientes [817-819]. Sin embargo, al reconocerse que el linfoma linfoblástico no es más que una forma de presentación clínica de la leucemia linfoblastica aguda y comenzar a tratarse con esquemas similares a esta, su pronóstico ha mejorado de modo significativo y en la actualidad puede esperarse la curación de un buen número de pacientes. Aunque la gran mayoría de los casos son de estirpe T, existen casos de srcen B, en los que es típica la existencia de afectación ósea lítica y la menor presencia de masas mediastínicas [820, 821]. Los principios del tratamiento pueden resumirse del siguiente modo [814, 815, 822-825]: 1. La QT es la base del tratamiento y debe administrarse precozmente. Los esquemas deben ser agresivos y complejos, similares a los empleados en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, con fases de inducción, consolidación y mantenimiento, al menos en lo que respecta al tratamiento de los niños y jóvenes. 2. La QT debe ser de larga duración (18-24 meses); los esquemas cortos, incluso seguidos de QT intensiva de consolidación, ofrecen unos pobres resultados [800, 823], con las salvedades comentadas anteriormente. 3. En todos los casos el tratamiento debe incluir una adecuada prevención para el síndrome de lisis tumoral aguda y profilaxis neuromeníngea, con QT intratecal y MTX intravenoso a altas dosis; la adic-

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ción de Ara-C con este objetivo no parece ser necesaria [826]; tradicionalmente se ha usado la RT sobre el neuroeje con este fin, junto a la QT intratecal, sin que esté aclarada totalmente su utilidad. 4. Los regímenes tipo LNH son cl aramente insuficientes para el tratamiento de los L. linfoblásticos. Esto, que está en las series pediátricas [792, 793], está menos clarodemostrado en el caso de los adultos, donde algunos trabajos, como el del NCI [798], el de Morel y cols. [827] o series más actuales [828, 829], ofrecen unos buenos resultados con esquemas diseñados para LNH agresivos del adulto. 5. No está completamente aclarado el papel de la irradiación de la masa mediastínica inicial, aunque en algunos trabajos se demuestra que su omisión puede comprometer el pronóstico [830-832]. Por lo tanto, en ausencia de contraindicación, la irradiación mediastínica a dosis bajas puede ser recomendable. 6. A pesar del creciente número de publicaciones sobre el uso de QT intensiva con soporte de progenitores hematopoyéticos, todavía no está bien establecida la utilidad real de este procedimiento. El primer esquema con el que se comunicaron buenos índices de supervivencia en el L. linfoblástico de la edad pediátrica, fue la combinación LSA2-L2. Este complejo esquema de 10 fármacos fue publicado en 1976 por el grupo del MSKCC de Nueva York [833], y ha sido extensamente validado [792, 793, 834], consiguiendo un 90% de largos supervivientes en los casos de enfermedad limitada y un 60-80% en los casos avanzados. Otros esquemas diseñados para leucemias agudas y que no incluyen RT, han sido ensayados con éxito [835, 836]. En los pacientes adultos la experiencia es más limitada, aunque destacan los trabajos de Coleman y cols. de la U. de Stanford [837, 838], Levine y cols. [839] y de Slater y cols. del MSKCC [840]. En el primer caso usando un régimen tipo CHOMP con mantenimiento prolongado con metotrexate y 6-Mercaptopurina; en el segundo con un LSA2-L2 modificado para adultos y en el último con varios esquemas de leucemias agudas. Todos ellos consiguen un alto índice de RC (73-95%) y un número de largos supervivientes que oscila entre el 39 y el 58%. Regímenes de concepción similar a éstos se han desarrollado poste-

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riormente en EE.UU. [841-843] y Europa [805, 844, 845] con resultados igualmente satisfactorios. No existen publicaciones que hayan validado estos resultados por otros grupos, salvo en el caso del trabajo de Coleman y cols., cuyos resultados no han podido ser reproducidos con posterioridad por Sweetenham yel cols. [846], que sólo consiguen un 30% de largos supervivientes usando mismo esquema. En resumen, la tendencia mayoritaria en el tratamiento del L. Linfoblástico del adulto se basa en la utilización de esquemas agresivos de larga duración, similares a los empleados para tratar las leucemias agudas, con lo que puede esperarse un apreciable número de largos supervivientes sin recaída, del orden del 40% o superior. La posible utilidad de los tratamientos mieloablativos con soporte de TAMO, TASP o trasplante alogénico en el linfoma linfoblástico sigue sin estar aclarada. Existen muchas publicaciones retrospectivas que recogen la experiencia de grupos aislados sobre un número escaso de pacientes y sobre los que es imposible extraer conclusiones generales. La mayor serie retrospectiva disponible sobre QT intensiva en adultos con linfoma linfoblástico proviene del registro europeo e incluye 214 pacientes [847]. Se sabe que, al igual que ocurre con otros linfomas, la QT intensiva en pacientes refractarios o en recaída refractaria es de escasa utilidad, con un 15% de pacientes vivos a 6 años, aunque probablemente no exista otra alternativa mejor para estos pacientes. A su vez, en las recaídas quimiosensibles, la inducción de una segunda remisión seguida de QT de intensificación puede conseguir hasta un 30% de pacientes con una larga supervivencia [610, 613, 614, 636, 847, 849]. En los últimos años se demostrado un considerable interés en la posible utilidad de la QT intensiva en pacientes con L. linfoblástico como consolidación de la primera RC. En los trabajos preliminares, parecía que este tipo de tratamientos podía disminuir el índice de recaídas y aumentar el número de largos supervivientes [636, 847, 848, 850-853]. Sin embargo, en fechas recientes se han publicado los resultados del único estudio aleatorizado disponible, realizado por un intergrupo europeo sobre 119 pacientes. En este trabajo se demuestra que la QT intensiva en primera remisión en adultos con linfoma linfoblástico produce una tendencia a mejor supervivencia libre de recaída, pero sin beneficio aparente en la supervivencia global, frente a la consolidación estándar [854]. El trasplante alogénico ofrece la posibilidad teórica de su efecto injerto contra linfoma, pero por contra se acompaña de una morbi-mortalidad

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muy elevada. Mientras en los niños esta forma de trasplante parece una opción atractiva en los casos de muy alto riesgo [855], en los adultos no se ha demostrado una clara ventaja sobre el trasplante autólogo o sobre la consolidación estándar [856, 857]. BIBLIOGRAFÍA 1. Holland JF. Breaking the cure barrier. J Clin Oncol 1983; 1: 75-90. 2. Bailar JC III, Smith EM. Progress against cancer? N Engl J Med 1986; 314: 1226-1232. 3. Cairs J. The treatment of diseases and the war against cancer. Sci Am 1985; 253: 51-59. 4. Longo DL. Lymphoma: there’s something happening here. Curr Opin Oncol 1998; 10: 375-376. 5. Pasmantier MW, Coleman M, Silver RT. Chemotherapy of the nonHodgkin’s lymphomas. Med Clin N Am 1976; 60: 1043-1052. 6. McKelvey EM, Moon TE. Curability of Non-Hodgkin’s Lymphomas. Cancer Treat Rep 1977; 61: 1185-1190. 7. Coleman M, Gerstein G, Topilow A. Advances in chemotherapy for large cell lymphoma. Semin Hematol 1987; 24 (Supl. 1): 8-20. 8. Fernández-Rañada JM. Curabilidad de los linfomas malignos. Rev Clin Esp (Mad.) 1991; 189: 382-385. 9. Vose J. Current approaches to the management of non-Hodgkin’s lymphoma. Semin Oncol 1998; 25: 483-491. 10. Rosenberg SA. Non-Hodgkin’s lymphoma. Selection of treatment on the basis of histologic type. N Engl J Med 1979; 301: 924-928. 11. Sánchez Fayos J. Linfomas no Hodgkin difusos de «células grandes». Evolución histórica de los protocolos de poliquimioterapia. Rev Clin Esp (Mad.) 1986; 179: 85-93. 12. Bonadonna G. Chemotherapy of malignant lymphomas. Semin Oncol 1985; 12 (Supl. 6): 1-14. 13. DeVita VT Jr. The evolution of chemotherapy of lymphomas of adults. Leukemia 1987; 1: 467-485. Med Clin 14. Montserrat (Barc.) 1990;E.95:Tratamiento 743-752. de los linfomas no hodgkinianos. 15. Armitage JO. Chemo therpy for non-Hodg kin’s lym phoma. Current Opinions in Oncology 1992; 4: 840-846. 16. Armitage JO. Treatment of Non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 328: 1023-1030. 17. Cavalli F. Recent Advances in the management of lymphoma. Eur J Cancer 1995; 31A: 841-844.

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Los pacientes que presentan inmunodeficiencias de cualquier tipo, congénitas, adquiridas o iatrogénicas, tienen un mayor riesgo de padecer neoplasias y los LNH están entre las más frecuentes. Debido a que presentan peculiaridades clínicas específicas, con mayor agresividad, mayores dificultades terapéuticas y peor pronóstico conviene analizarlas por separado. Los LNH asociados a inmunodeficiencias congénitas son muy poco frecuentes y se diagnostican en la edad pediátrica. En los adultos, los dos grupos más importantes son los LNH asociados a la infección VIH y los Síndromes Linfoproliferativos Postrasplante [1]. TRATAMIENTO DE LOS LNH ASOCIADOS A LA INFECCIÓN POR VIH

Desde el principio de la epidemia del SIDA se observó un aumento en la incidencia de los Linfomas Cerebrales Primarios entre los pacientes infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), por lo que éstos fueron incluidos entre los criterios diagnósticos del SIDA en la primera definición —1982— que los Centers for Disease Control de Atlanta (CDC) emitieron sobre esta enfermedad [2]. Sin embargo, en el caso de los linfomas sistémicos o diseminados se tardó más tiempo en reconocer su relación con la infección por el VIH. A partir de esta fecha, comenzaron a publicarse en EE.UU. casos aislados y pequeñas series de LNH aparecidos en pacientes de grupos de riesgo para el SIDA, fundamentalmente homosexuales [3, 4]. En 1985, el CDC incluyó los LNH de «alto grado» como criterio diagnóstico de SIDA

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[5], coincidiendo con un dato epidemiológico de interés que fue observado por el Cancer Surveillance Program of Los Angeles (registro de cáncer): El marcado aumento de la incidencia de LNH observado, a partir de 1980, entre los varones jóvenes «solteros», y que no ocurría en ningún otro grupo de población. Sólo en 1982 y 1983, se produjo un aumento superior al 60% del esperado. Este sobre todo,(en a expensas de linfomas de estirpe «B» y de altoaumento grado deera, malignidad particular de los subtipos L. Inmunoblástico, L. Difuso de Células Pequeñas No Hendidas —Burkitt— y L. Indiferenciados). En esos años, se publicaron numerosas series de pacientes con LNH asociado a la infección VIH, estableciéndose claramente la relación epidemiológica entre ambas entidades. Finalmente, en 1987, el CDC incluyó también los LNH «de grado intermedio» (Linfomas difusos de células grandes) entre los criterios diagnósticos de SIDA [6] (tabla I); criterios que no se han modificado sustancialmente en la revisiones posteriores [7]. La situación de los LNH asociados al SIDA ha cambiado radicalmente a partir de 1996 con la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), que ha permitido modificar la historia natural

TABLA I. LNH como criterio diagnóstico de SIDA. Centers for Diseases Control Atlanta. 1987 • Sin evidencia objetiva de Infección VIH. – L. Cerebral Primario (en menores de 60 años). • Con evidencia objetiva de Infección VIH. – L. Cerebral Primario (a cualquier edad). – LINFOMA SISTÉMICO de células «B» o de fenotipo inmunológico desconocido y de uno de los siguientes subtipos histológicos: • L. Difuso de Células Pequeñas No Hendidas (Burkitt y No Burkitt). • L. Inmunoblástico. • L. Difuso de Células Grandes. • L. Difuso Indiferenciado. • No se consideran diagnósticos de SIDA: – LINFOMAS de células «T» o de fenotipo inmunológico desconocido y de las siguientes variedades histológicas: • L. Linfoblástico. • L. Linfocítico de Células Pequeñas o Linfoplasmocitoide (Células B). • L. Células Pequeñas Hendidas.

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de la infección y de sus complicaciones a largo plazo, entre ellas la aparición y curso de los LNH [8]. En la bibliografía de los últimos años pueden encontrarse múltiples y excelentes revisiones sobre la problemática de los LNH asociados al SIDA [9-19]. 1.1. Epidemiología y presentación

Se calcula que los pacientes infectados por el VIH tienen un riesgo de sufrir un LNH al menos 200 veces superior que la población general. La prevalencia de los LNH como enfermedad definitoria de SIDA es del 3-5%, aunque son causa del 12-16% de las muertes por esta enfermedad. Del total de LNH en esta población, un 70-80% son linfomas sistémicos y un 20-30% son linfomas cerebrales primarios (LCP). Sin embargo, desde la introducción de la TARGA se ha venido observando una drástica disminución del número de casos de LCP, en tanto que la disminución de los casos de linfomas sistémicos es mucho menos acusada, con una disminución paralela de la mortalidad global [20-28]. Aunque en los EE.UU. la mayor parte de los casos iniciales se describieron en homosexuales, posteriormente se ha demostrado que la prevalencia de los LNH es idéntica en todos grupos de riesgo [29]. El linfoma representa la primera manifestación del SIDA en aproximadamente un 50% de los pacientes, mientras que el otro 50% ha sufrido previamente infecciones oportunistas o Sarcoma de Kaposi [30]. 1.2. Patogenia de los L NH en pa cientes con SI DA

La etiopatogenia de los LNH asociados a la infección por el virus VIH no está aclarada. Sabemos que en cualquier tipo de inmunodeficiencia está aumentada la incidencia de linfomas, pero el virus VIH no parece ser directamente oncogénico, ni se ha demostrado claramente su acción nociva directa sobre las poblaciones de linfocitos B. Aunque el proceso exacto no se conoce, se cree que existen tres factores que actúan de forma conjunta: la infección por agentes transformantes, de los cuales el más importante, aunque no el único, es el Virus de Epstein-Barr (VEB), la alteración de oncogenes y genes supresores y la

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proliferación continuada de linfocitos B debida a la acción de ciertas citocinas cuya expresión parece estar aumentada [31-33]. La infección por el VEB se cree que es uno de los factores importantes en la cadena patogénica de los LNH asociados al SIDA, aunque no explica todo el proceso. Se han aislado secuencias del ADN del VEB en el células linfomatosas; se han visto frente al Aggenoma nuclearde dellasVEB en las células del linfoma (y noanticuerpos se han demostrado, sin embargo, Ac frente al VIH en dichas células); por último, muchos LNH asociados al SIDA tienen alteraciones citogenéticas idénticas a las del L. de Burkitt africano (asociado a la infección VEB), tales como las traslocaciones t(8;14) y t(8;22), que pueden producir reagrupamientos del oncogén c-myc, que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 8 [34-37]. La cadena patogénica podría comenzar con la grave alteración del sistema de vigilancia inmunológica causada por la infección VIH, fundamentalmente sobre las poblaciones linfoides T. La infección por otros virus, sobre todo el VEB, ocasionaría una estimulación antigénica crónica, que resultaría en una intensa respuesta reactiva de los linfocitos B. Al fallar el control ejercido por las poblaciones T, se produciría una proliferación policlonal incontrolada de linfocitos B. En estas condiciones, la probabilidad de errores genéticos es alta, con lo que podrían aparecer clones celulares alterados (con oncogenes activados, como c-myc, bcl-6, ras, p53...), que no serían eliminados por el sistema de vigilancia y que conducirían al desarrollo de linfomas malignos. De hecho, entre los pacientes con infección VIH, la probabilidad de padecer un LNH es directamente proporcional al grado de inmunodeficiencia, con un riesgo muy elevado cuando los linfocitos CD4 descienden por debajo de 50 células/mm [38]. 1.3. Factores pro nóstico

Aunque es más que probable que el tratamiento con TARGA, al mejorar la situación inmunológica global de los pacientes, cambie el espectro clínico y el pronóstico de los pacientes con LNH asociado al SIDA, algo que ya comienza a ser percibido en la práctica diaria, en las series históricas los enfermos con linfoma e infección por VIH tenían, en general, un pronóstico muy malo, con un índice de respuestas completas que no supe-

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raba el 50% y una mediana de supervivencia de 5 a 7 meses. Aún así, el pronóstico no era homogéneo y existían pacientes cuyo curso era fulminante y pacientes, los menos, con buena respuesta al tratamiento y larga supervivencia. Los factores pronóstico de este particular grupo de linfomas han sido analizados series publicadas [39-50], destacar los trabajosen de todas Levinelas y cols. [51] y de Straus y cols.aunque [52]. Encabe general, los linfomas primitivos del SNC tienen una supervivencia más corta (mediana de 2-3 meses) que los LNH sistémicos (mediana de 5-7 meses); aunque en aquellos no se han demostrado grupos pronósticos diferentes, dado el escaso número de pacientes en las series y la corta supervivencia de los enfermos. Entre los pacientes con linfoma sistémico, los factores pronósticos más importantes son la edad (> 35 años); el antecedente de drogadicción intravenosa; la afectación del estado general (Índice de Karnofsky < 70%); el diagnóstico previo de SIDA; los estadios avanzados (III o IV); la invasión de la médula ósea en el momento del diagnóstico; la elevación de la LDH y el número bajo de linfocitos CD4 (< 100/mm3). La aplicación de un IPI modificado (con el corte de edad en 35 años) separa adecuadamente grupos pronósticos muy diferentes. En el estudio más reciente y con mayor número de pacientes analizados, los factores más importantes en el análisis multivariante fueron la edad, la historia de drogadicción intravenosa, el estadio avanzado y el bajo número de CD4, de tal modo que aquellos pacientes con 3 o más de estos factores tienen una mediana de supervivencia de tan sólo 18 semanas y entre ellos no existen largos supervivientes. En este grupo, de características muy adversas, tiene escasa importancia la quimioterapia administrada o la respuesta obtenida con ella, ya que siguen una evolución invariablemente fatal a corto plazo. Por el contrario, entre los pacientes sin estos factores puede esperarse una larga supervivencia libre de enfermedad en una tercera parte de los mismos [53]. Otros factores pronósticos posiblemente implicados, aunque su papel no ha sido completamente establecido, son la existencia de una Linfadenopatía Generalizada Persistente previa al diagnóstico del linfoma; la afectación extraganglionar y el subtipo histológico. Aunque se ha apuntado que los enfermos con linfoma de células pequeñas no hendidas, tipo Burkitt, tienen un menor grado de inmunodepresión y, por tanto, un mejor pronóstico que aquellos con linfoma inmunoblástico [54], esto no ha podido ser corroborado en los estudios más recientes.

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1.4. Linfoma primitivo del sistema nervioso central asociado al SIDA

El linfoma primario cerebral asociado a la infección por VIH comparte algunas de las características de este tipo de LNH en la población inmunocompetente, tales como la clínica inespecífica de presentación los hallazgos de las exploraciones de imagen (TC/RNM). Sin embargo,o en los enfermos con SIDA, son aún más agresivos y muchos se diagnostican en la autopsia. Estos linfomas, que son muy infrecuentes en la población general (representan únicamente el 0,2-1% del total de LNH), suponen, sin embargo, el 10-20% de los LNH entre los pacientes con SIDA. Tienen un pronóstico ominoso, con medianas de supervivencia de entre 2 y 3 meses. De tal modo que puede considerarse una enfermedad mortal en el 100% de los casos, bien de modo directo por progresión del linfoma, o con frecuencia por infecciones oportunistas concurrentes [55-58]. Son más frecuentes en varones, aparecen en todos los grupos de riesgo y se asocian a una profunda depresión de la inmunidad, con cifras de CD4 generalmente inferiores a 50. Con la introducción del TARGA, su incidencia ha disminuido considerablemente. Para establecer el diagnóstico definitivo de linfoma cerebral primitivo el mejor método es la biopsia cerebral. Sin embargo, en muchas ocasiones, tras una historia clínica y unos hallazgos por TC o RNM compatibles, y debido a la posible confusión con la toxoplasmosis cerebral, se recomienda en primer lugar iniciar tratamiento antitoxoplasma y mantenerlo durante una o dos semanas; si transcurrido este tiempo la TC/RNM no muestra mejoría de las lesiones, debe procederse a biopsiar la lesión. La biopsia estereotáxica es un procedimiento razonablemente seguro y exacto en esta población de pacientes [59-61]. En todos los casos se debe intentar evitar el empleo precoz de corticoides, pues pueden provocar la desaparición de las lesiones y retrasar peligrosamente el diagnóstico. Los resultados del tratamiento del linfoma cerebral primario asociado al SIDA son muy pobres y la Radioterapia es la base de la estrategia terapéutica. La irradiación puede conseguir hasta un 50% de RC y una mejoría de los síntomas neurológicos en la mayoría de los enfermos. Sin embargo, estas respuestas son en su mayor parte de corta duración, de tal manera que todos los pacientes fallecen en un plazo máximo de 16 meses, con una mediana de 2-3 meses [62-65]. El tratamiento combinado

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con QT y RT ha sido ensayado en muy pocos trabajos y no parece añadir ventajas sobre la RT aislada, salvo en pacientes muy puntuales [66-68]. 1.5. Linfoma No Hodgkin de Presentación Sistémica asociado al SIDA La historia clínica de los pacientes con LNH sistémico asociado al SIDA se caracteriza por la mayor agresividad clínica del proceso y por su frecuente presentación atípica. Más del 70% de los enfermos presentan sintomatología «B», es decir, pérdida de peso, sudoración profusa o fiebre. La afectación extraganglionar está presente en el momento del diagnóstico en más del 70% de los casos, de tal modo que un 63% se presentan en estadio IV y un 21% en estadio I-E. La infiltración extraganglionar puede afectar a cualquier órgano (por orden de frecuencia: SNC —32%—, tracto gastrointestinal —26%—, médula ósea —25%—, hígado —12%—, riñón, pulmón, corazón, suprarrenales, hueso, piel, vejiga, páncreas...). Las localizaciones iniciales son muy variadas, inusuales y atípicas, habiéndose descrito casos de linfomas primitivos de miocardio, de vejiga, de recto, de órbita, de maxilar, de suprarrenales, de cavidad oral [69], etc. Es muy frecuente (30-60% de los casos) que el paciente haya sido diagnosticado yaon c anterioridad de SIDA. Su curso clínico es muy agresivo y el pronóstico, con anterioridad a la introducción del TARGA era casi uniformemente muy malo, por lo que las medianas de supervivencia no superaban los 7 meses y existían pocos supervivientes más allá de un año. Además de la propia agresividad del linfoma, la evolución clínica de estos pacientes estaba frecuentemente complicada por la aparición de infecciones oportunistas, que llegaban a ser responsables de un 30-50% de las muertes. El tratamiento de los LNH asociados al SIDA plantea problemas específicos, que dificultan la toma de decisiones, tanto en lo referente a la indicación de tratamiento en sí (tratamiento activo versus tratamiento sintomático), como al tipo de tratamiento elegido. Para ello hay que tener en cuenta una serie de factores:

– Se trata de LNH de histología agresiva, que en condiciones normales precisarían para su control de tratamientos poliQT intensivos y, por tanto, muy tóxicos; lo que en estos pacientes, ya inmunodeprimidos, aumenta todavía más el riesgo de infecciones oportunistas.

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– Es frecuente la afectación del SNC, que llega a estar presente en el 45% de los pacientes en algún momento de su evolución, y que exige medidas terapéuticas específicas que añaden riesgos (punciones lumbares repetidas...). – mielodepresión Existe en muchos una pobre reserva medular, además de la quecasos condicionan algunos fármacos antirretrovirales, lo que disminuye la tolerancia a la QT y obliga a retrasos y/o reducciones de dosis, que a su vez reducen la calidad y cantidad de las respuestas. – Las peculiaridades de algunos pacientes —fundamentalmente los adictos a drogas—, con muy escasa disciplina terapéutica y con problemas de cooperación con el equipo que lo trata. – Estos pacientes obtienen un índice de RC inferior (30-50%) al de la población no-VIH (> 70%), con un alto índice de recaídas precoces y con medianas de supervivencia inferiores al año en todas las series. En las series retrospectivas, los pacientes fueron tratados con esquemas de QT tipo CHOP o con combinaciones de 2.ª ó 3.ª generación, alcanzando un 17-56% de RC, todas de corta duración y con frecuentes recaídas en el NSC. Las medianas de supervivencia oscilaron entre 4 y 11 meses y los enfermos fallecieron tanto por el linfoma, como por infecciones oportunistas asociadas. Estos pobres resultados motivaron estudios prospectivos, que podemos dividir en dos grupos: aquellos en los que se trataron a todos los pacientes y aquellos que se diseñaron de modo específico según los grupos de riesgo. Cuando se trataron los pacientes con LNH y SIDA sin tener en cuenta los factores y grupos pronósticos, y utilizando esquemas agresivos, pronto se demostró que los pacientes tratados con combinaciones a dosis altas tenían una supervivencia similar o incluso más corta que aquellos tratados con dosis estándares y una toxicidad mucho mayor [70-72]. Por este motivo y de modo simultáneo, se diseñaron esquemas con dosis reducidas en un intento de minimizar la toxicidad. Tampoco estos esquemas consiguieron buenos resultados. Por ejemplo, m-BACOD a dosis reducidas obtiene un 46% de RC, una alta toxicidad hematológica y una pobre supervivencia [73]. La QT oral tampoco ofrece mejores resul-

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tados [74]. Lo mismo ocurre con otros esquemas de dosis bajas [75, 76]. Para intentar aclarar la cuestión entre las dosis plenas y las dosis reducidas, se realizó un estudio prospectivo y aleatorizado (m-BACOD a dosis bajas frente a dosis convencionales), que concluyó que los resultados eran similares pero la toxicidad era menor con las dosis reducidas [77]. Sin embargo, los ensayos que se de llevaron cabo estratificando a los pacientes en función de los grupos riesgo,a aportaron unos resultados muy interesantes. En general, estos grupos de riesgo se definieron en función de los factores pronósticos conocidos (Alto riesgo: SIDA previo, mal estado general, invasión cerebral o de la médula ósea, bajo nivel de CD4; Bajo Riesgo: ausencia de estos factores). Pues bien, cuando se seleccionan y se tratan exclusivamente pacientes sin factores adversos, el índice de RC es muy superior (53-86%), la supervivencia se modifica por la respuesta (medianas de 16 a 36 meses entre los que obtienen RC) y pueden conseguirse algunos largos supervivientes [78-84]. Por el contrario, los enfermos con factores de alto riesgo tratados con esquemas de QT tipo CHOP alcanzan un número muy bajo de RC (14%) y la supervivencia mediana es, tan sólo, de 3,5 meses, independientemente de la respuesta obtenida [85]. Una excepción la constituye el trabajo de Sparano y cols., en el que la administración de ciclofosfamida, adriamicina y etopósido en forma de infusión continua en pacientes con algún factor de mal pronóstico consiguió unas RC (75%) y una supervivencia (mediana de 17 meses) superiores a otros esquemas [86], aunque serían interesantes estudios confirmatorios. El empleo de los factores estimulantes de la hematopoyesis en estos pacientes, disminuye la toxicidad hematológica, el número de complicaciones infecciosas y la frecuentación hospitalaria, y mejora la cumplimentación terapéutica, aunque no modifica de ningún modo el número de RC ni la supervivencia global [87-89]. Al haberse introducido la TARGA en el tratamiento de la infección VIH y haber cambiado de modo significativo el espectro de los pacientes con esta enfermedad y sus expectativas, es obvio que buena parte de la información científica de la era pre-TARGA está obsoleta y que la realidad actual de los pacientes es bastante diferente. Al mismo tiempo surgen nuevas preguntas y el número de publicaciones es todavía escaso para contestarlas. Sabemos que el tratamiento QT puede administrarse con seguridad junto con el tratamiento antirretroviral y comienzan a existir indicios sobre una clara mejoría de los resultados terapéuticos y de la supervi-

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vencia de los pacientes que reciben TARGA y QT asociadas [90-92]. No está totalmente aclarada cual es la mejor forma de asociar ambos tratamientos —simultáneo o secuencial—, debido a las posibles interacciones medicamentosas entre ambas, aunque las recomendaciones más recientes aconsejan no administrar TARGA con el primer ciclo de QT y comenzarEn o continuar desde elasegundo ciclo [93-95]. definitiva,este los tratamiento linfomas asociados la infección VIH están cambiando en la medida en que lo está haciendo la historia natural de la infección gracias a la introducción del TARGA. En tanto que la situación inmunológica y general del paciente mejoren, también puede mejorar la tolerancia al tratamiento y el pronóstico de estos linfomas. Los pacientes con un estado general adecuado deben recibir tratamiento con antirretrovirales y QT de intención curativa. Solo en aquellas situaciones en las que el paciente presentara factores pronósticos especialmente adversos sería planteable la abstención terapéutica y el puro tratamiento sintomático de soporte. Una vez tomada la decisión de tratar, informando e implicando al paciente en la toma de decisiones, el tratamiento debe seguir las pautas recomendadas para los linfomas agresivos del adulto. En los casos con Linfoma de Células Grandes, se recomiendan los esquemas de poliquimioterapia tipo CHOP o los de segunda (M-BACOD) o tercera (MACOP-B) generación. La valoración de la respuesta debe ser muy estrecha, para suspender el tratamiento —y por tanto su toxicidad— en caso de no obtener una respuesta favorable. Dado que se trata de linfomas de estirpe B, es probable que la terapia con AcMo, como Rituximab, pueda contribuir a mejorar los resultados, como sucede en los LNH de la población inmunocompetente. La RT puede ser útil en los casos localizados, como ocurre en otros linfomas. Sin embargo, cuando el diagnóstico es de Linfoma de Burkitt, estos esquemas parecen inadecuados o insuficientes, por lo que, si la situación del paciente lo permite, deben ser tratados con las pautas y recomendaciones de este linfoma de muy alta agresividad. 2. TRATAMIENTO DE LOS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS POSTRASPLANTE

En los últimos 30 años, el desarrollo de nuevos tratamientos inmunosupresores ha permitido la realización del trasplante alogénico de órganos, lo que ha supuesto un enorme avance terapéutico para algunas

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enfermedades. Sin embargo, desde el principio se reconoció que los pacientes sometidos a inmunosupresión iatrogénica tenían un riesgo elevado de sufrir neoplasias, fundamentalmente síndromes linfoproliferativos, tumores epiteliales cutáneos y sarcoma de Kaposi [96]. Fue Penn, el autor que más ha estudiado este fenómeno, el primero en reconocer el aumento de linfomas en la de pacientes trasplan-de tados [97-100]. Se calcula que entre unpoblación 1 y un 10% de los receptores trasplantes alogénicos pueden desarrollar linfomas a lo largo de su evolución [101, 102]. El término Síndromes Linfoproliferativos Postrasplante (SLPT) es preferible al de linfomas, ya que en realidad estos procesos comprenden un espectro que abarca desde trastornos linfoproliferativos reactivos hasta lesiones malignas o linfomas. 2.1. Patogenia de los SLPT

La patogenia de los SLPT está relacionada con la intensidad y la duración de la inmunosupresión, del mismo modo que ocurre en el SIDA o en las inmunodeficiencias congénitas. Así, los SLPT son más frecuentes en las siguientes situaciones: durante el primer año después del trasplante (cuando la inmunosupresión es más intensa); cuando se utiliza tratamiento inmunosupresor combinado; en los trasplantes que requieren una mayor inmunosupresión (más en trasplantes pulmonares, cardíacos y hepáticos y menos en los trasplantes renales y de médula ósea alogénica); en los pacientes tratados con ciclosporina, OKT3 y globulina antitimocítica (y menos en los tratados con azatioprina). Al igual que en el SIDA, existen múltiples evidencias que relacionan a la infección por el VEB, en particular el subtipo A, con el srcen y desarrollo de estos procesos [103-105]. Aunque más del 90% de los SLPT se consideran asociados al VEB [106], la secuencia patogénica no está completamente aclarada. Se cree que el evento inicial podría ser la proliferación de linfocitos B infectados por el VEB, que no es frenada, como ocurre en condiciones normales, por las poblaciones T citotóxicas anti-VEB. En este contexto, la probabilidad de errores en los reagrupamientos de los genes de la inmunoglobulinas es alta y algunas de las alteraciones genéticas resultantes pueden conducir a la transformación maligna [107109]. Además, se conoce que la proteína latente de membrana tipo-1 del VEB puede actuar como un oncogén [110].

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También es un hecho conocido que los pacientes que no presentan anticuerpos contra el VEB en el momento del trasplante, tienen un mayor riesgo de desarrollar SLPT, en relación a la primoinfección por este virus [111], lo que viene a apoyar su papel crucial en la linfomagénesis. Por otro lado, hay estudios en los que se correlaciona la carga viral de Todos VEB con el riesgo aparición de SLPT [112-114]. estos datosdeapuntan hacia el VEB como un elemento muy importante, aunque probablemente no el único, en la patogenia de los SLPT. Existen casos de SLPT en los que no se ha demostrado relación con el VEB, como son la mayoría de los de estirpe T [115, 116] y muchos de los casos tardíos B [117], que tienen un comportamiento clínicamente diferente de los casos B precoces. 2.2. Histopatología y Clonalidad

El estudio histopatológico de los SLPT es difícil, ya que se trata de proliferaciones difusas de células linfoides con un grado variable de heterogeneidad celular, desde formas polimorfas de aspecto reactivo, hasta formas monomorfas indistinguibles de los LNH, por lo que no siempre son directamente aplicables las clasificaciones de éstos. Por ello se han propuesto varias clasificaciones anatomopatológicas (tabla II) [118-123]. Aunque con pequeñas diferencias, todas ellas distinguen entre hiperplasias reactivas y trastornos linfoproliferativos polimorfos y monomorfos. Aunque, en general, las formas monomorfas revisten un peor pronóstico, el aspecto morfológico no aporta una información definitiva acerca del comportamiento clínico, existiendo formas polimorfas de carácter agresivo y formas monomorfas que regresan con la retirada de la inmunosupresión. La gran mayoría de los SLPT son de estirpe B (86%), aunque existen casos T (14%) y de fenotipo nulo (1%). Un aspecto fundamental en el estudio de los SLPT es establecer la clonalidad del mismo, ya que se conoce que a mayor componente monoclonal, el comportamiento es más agresivo y el pronóstico empeora. El estudio de la clonalidad, que se considera obligatorio en todo SLPT [124], debe realizarse por medio de técnicas de biología molecular (SouthernBlot o, preferentemente, PCR), ya que la inmunohistoquimia no es capaz de detectar poblaciones monoclonales presentes en escaso número [125,

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TABLA II. Clasificaciones histopatológicas de los SLPT Frizzera/Knowles/Hanto[118-120]/Nalesnik[121-122]/Craig[102]/Harris[123] Hiperplasia Reactiva Inespecífica (Plasmacítica) Polimorfo Policlona

Hiperplasia

Hiperplasia

Hiperplasia Polimorfa Linfoma Polimorfo LinfomaInmunoblástico/Mieloma

PolimorfoMonoclonal

Polimorfo

Polimorfo

Monomorfo Mixto

Monomorfo

MonomorfoBoT Plasmacitoma-like L. B rico en Células T y E. Hodgkin-like

126]. Los criterios recomendados para evaluar y registrar la clonalidad y la presencia de VEB quedan reflejados en la tabla III. La clonalidad reviste un indudable valor pronóstico, de modo que las lesiones monoclonales extensas no suelen responder a la retirada de la inmunosupresión y tienen mal pronóstico a corto plazo. Si bien muchas lesiones monomorfas son monoclonales y clínicamente agresivas, no siempre existe una correlación directa entre la morfología, la clonalidad y el comportamiento clínico. Por tanto, en los SLPT es difícil separar lo maligno de lo no

TABLA III. Información suplementaria al diagnóstico histológico de los SLPT Criterios para la evaluación de la clonalidad (B o T):

* C0 Policlonal * C1Monoclonal B o T, sin más especificación. – C1a Monoclonal (Componente monoclonal < 50% de las células). – C1b Monoclonal (Componente monoclonal > 50% de las células). – C1c Patrón Multiclonal u Oligoclonal. * Cx Clonalidad No evaluada. Criterios para evaluación de VEB:

* E0 EBV – * E1 EBV +, sin más especificación. – E1aEBV +, Patrón viral no clonal. – E1bEBV +, Patrón viral clonal. * Ex EBV no evaluado.

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maligno: existen procesos monoclonales con morfología de invasibilidad y que expresan lesiones genéticas asociadas a la malignidad y que, sin embargo, pueden desaparecer únicamente retirando la medicación inmunosupresora [127]. 2.3. Manifestaciones clínicas y pronóstico de los SLPT

Los SLPT son una grave complicación de los trasplantes de órganos y su mortalidad global se acerca al 80% en algunas series [128, 129]. Sin embargo, la clínica de presentación y el pronóstico son variables. Existen formas de presentación aguda mononucleósica, que se dan en pacientes jóvenes y que pueden responder al tratamiento con aciclovir, aunque su mortalidad es elevada. Otros casos, por lo general en pacientes sometidos a intensa inmunosupresión, presentan un curso fulminante, con infiltración masiva de órganos, mala respuesta a los tratamientos e infausto pronóstico. Por último existen enfermos en los que la enfermedad se manifiesta en forma de masas extraganglionares localizadas, a veces de modo asintomático. El propio injerto puede estar afectado en un 20% de los casos. En general, la mitad de los SLPT son procesos localizados y la otra mitad diseminados [130]. En los casos localizados en el propio injerto, la clínica y los estudios de imagen pueden ser indistinguibles del rechazo del órgano. En función de su presentación clínica, suelen distinguirse los SLPT de desarrollo precoz, que aparecen antes del año del trasplante y se asocian frecuentemente con el VEB, de los SLPT de aparición tardía, que se manifiestan con más frecuencia como linfomas ganglionares localizados o diseminados. La afectación extraganglionar es muy frecuente [131-133]. Las variables con valor pronóstico son similares a las de cualquier síndrome linfoproliferativo y el IPI es aplicable como guía pronóstica [134]. En cualquier caso y dada la dificultad que entraña su diagnóstico y su tratamiento, ante la sospecha de un SLPT debe realizarse sin demora un estudio invasivo para conseguir material para estudio histológico y molecular. 2.4. Tratamiento de los SLPT

A pesar del pronóstico desfavorable de muchos SLPT, existen tratamientos específicos que pueden conseguir la curación de algunos enfer-

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mos y se están produciendo novedades terapéuticas en los últimos años que pueden cambiar esta visión pesimista y conseguir mejoras apreciables en el pronóstico. Además de varias revisiones de conjunto en la bibliografía [135-137], existe una guía terapéutica de consenso para los SLPT, auspiciada por la Clínica Mayo [124]. La primera medida a tomar es, en todos los la una disminución o retirada deterapéutica la medicación inmunosupresora. Se casos, trata de medida necesaria en todos los casos, ya que sin ella el pronóstico es invariablemente fatal. La respuesta del SLPT a la retirada de la inmunosupresión puede observarse en una o dos semanas; si ello no ocurre, deben intentarse otros tratamientos. En los casos localizados, la disminución o retirada de esta medicación, junto a la resección quirúrgica de la masa, o su irradiación, consiguen buenos resultados [138]. Es evidente que la disminución puede ser más rápida en los trasplantes renales, donde el rechazo del órgano puede tratarse mediante la extirpación del injerto y la reanudación de la diálisis periódica. Sin embargo, en los trasplantes hepáticos, pulmonares o cardíacos el rechazo puede llevar a la muerte del paciente. A pesar de ello, la disminución progresiva y «juiciosa» de los inmunosupresores puede ensayarse en todos los casos [139-141]. Aunque no hay unas pautas claramente establecidas para llevar a cabo la reducción de la inmunosupresión, en la guía terapéutica de la Clínica Mayo se ofrecen unas recomendaciones generales (tabla IV). Los casos que presentan mutaciones en el gen de la bcl-6 son especialmente refractarios a la disminución de la inmunosupresión, por lo que su determinación podría ser un marcador para decidir iniciar otro tipo de medidas de modo precoz [142]. La administración de tratamiento antivírico con aciclovir o ganciclovir a dosis altas ha conseguido la regresión en casos anecdóticos de SLPT [143, 144], aunque su papel no está aclarado. Debido a que las formas latentes y transformadas del VEB no son sensibles al tratamiento anti vírico, se cree que estos tratamientos tienen una escasa relevancia en el tratamiento de los SLPT establecidos. Ahora bien, dado que son productos de escasa toxicidad, en ocasiones se ha recomendado su empleo precoz, junto a la disminución de la inmunosupresión [145]. La utilización de aciclovir y ganciclovir puede ser más interesante como parte de la estrategia general de prevención de los SLPT, de modo profiláctico tras la realización del trasplante donde, al parecer, puede reducir la incidencia de SLPT [146]. El tratamiento con interferón alfa y gammaglobulinas ha conseguido respuestas duraderas en algunos casos, tanto policlonales como monoclo-

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TABLA IV. Tratamiento recomendado para los SLPT. Guía terapéutica [124] * Enfermedad Limitada: – Excisión quirúrgica o RT de campo afecto. – Reducción mínima o moderada de la inmunosupresión (por ejemplo., 25%). * Enfermedad Diseminada: – Situación clínica grave/crítica: • Suspender toda la inmunosupresión. • Reducir Prednisona hasta 7,5-10 mg/día. – Situación clínica menos grave: • Disminuir Ciclosporina y Tacrolimus al 50%. • Suspender Azatioprina y Micofenolato . • Disminuir Prednisona hasta 7,5-10 mg/día. – Esperar 14 +/- 7 días. – Emplear bolus de corticoides si son necesarios para tratar el rechazo. * Medidas Complementarias: – Interferón Alfa con (en antraciclinas. combinación con otras medidas). Quimioterapia – Tratamientos en Investigación: • Anticuerpos Anti-IL-6. • Infusión de Células B del donante. • Terapia con células dendríticas. • AcMo anti linfocitos B (CD20, CD21, CD24, CD40). – Tratamiento Antiviral (en combinación con otras medidas).

nales [147-150], sin que se conozca bien su mecanismo de acción. Algunos autores [151] aconsejan su empleo en los casos que fracasan a la inmunosupresión y al tratamiento antivírico y antes de iniciar la QT citotóxica. La utilización de la QT antineoplásica sigue siendo controvertida. Aunque se comunicaron casos aislados con buena respuesta [152], en las series más antiguas su eficacia era muy limitada y su toxicidad elevada, existiendo menos de un 20% de supervivientes. Estos resultados han mejorado algo en los trabajos más recientes, con el empleo de regímenes similares a los empleados en los LNH agresivos [153-155], aunque sigue siendo un tratamiento asociado a una elevada mortalidad tóxica. Cuando

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se decide su empleo, tras el fracaso de otras medidas terapéuticas, se debe extremar el tratamiento de soporte (incluyendo factores estimulantes de la hematopoyesis y profilaxis antibiótica) para disminuir su iatrogenia. En los casos de SLPT que aparecen en los receptores de médula ósea alogénica, que curiosamente son muy poco frecuentes, la conseguir infusión de linfocitos noy irradiados y no seleccionados del donante puede la remisión del proceso [156], aunque puede asociarse a complicaciones graves debido a la infusión de células T inmunorreactivas. Recientemente se han desarrollado técnicas para generar líneas celulares T citotóxicas específicas anti-VEB a partir de las células del donante, que pueden ser administradas sin toxicidad a los pacientes [157]. Dado que la mayoría de los SLPT son de estirpe B, el empleo de AcMo anti-B parece una aproximación terapéutica atractiva. En la primera comunicación sobre el empleo de AcMo en el tratamiento de los SLPT se emplearon anticuerpos anti-CD21 y anti-CD24, consiguiendo un 61% de respuestas y un 46% de largos supervivientes con muy baja toxicidad [158, 159]. También se han ensayado AcMo antiCD19 con buenos resultados [160]. Al no estar comercializados estos AcMo, la experiencia es limitada y no ha podido ser reproducida. Sin embargo, el Rituximab, un AcMo anti-CD20 que ya ha demostrado su utilidad en los LNH tanto indolentes como agresivos y que se encuentra disponible en el mercado, ha comenzado a utilizarse en los SLPT con unos resultados muy interesantes, alcanzando más de un 60% de remisiones completas y sin toxicidad importante asociada [161-169]. Con estos resultados y a falta de estudios más amplios que ya están en marcha, el tratamiento con Rituximab debe considerarse como parte de la estrategia, necesariamente multimodal, del tratamiento de los SLPT [170]. Siguiendo las recomendaciones de la bibliografía acerca del tratamiento de los SLPT, puede concluirse que las formas localizadas pueden tratarse de forma adecuada mediante la disminución o retirada de la inmunosupresión y la extirpación o irradiación de la zona afecta. En los casos diseminados debe intentarse la disminución del tratamiento inmunosupresor, quizá junto a la administración de aciclovir/ganciclovir a dosis altas; si este procedimiento no es eficaz en 1-2 semanas, debería iniciarse tratamiento con Rituximab. Por último y en ausencia de respuesta, debe considerarse individualmente el empleo de QT, asociada o no a Interferón.

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APÉNDICE

ESQUEMAS DE QT MÁS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LOS LNH LINFOMAS DE BAJO GRADO CLORAMBUCILO-PREDNISONA + Clorambucilo: 10 mg/m2 v.o. días 1 al 15-20 2

+ Prednisona: mg/m v.o. días 1 al 15-20 Ciclos cada 2810 días CICLOFOSFAMIDA-PREDNISONA + Ciclofosfamida: 400 mg/m2 v.o. días 1 al 5 + Prednisona: 100 mg/m2 v.o. días 1 al 5 Ciclos cada 28 días CVP/COP + Ciclofosfamida: 650-1.000 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 1,4 mg/m2 i.v. día 1 + Prednisona: 100 mg/m2 v.o. días 1 al 5 Ciclos cada 21-28 días NOSTE + Mitoxantrone: 10 mg/m2 i.v. día 1 + Prednimustina: 100-150 mg v.o. días 1 al 5 Ciclos cada 21-28 días FLUDARABINA + Fludarabina: 25-30 mg/m2 i.v. días 1 al 5 Ciclos cada 21-28 días

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PENTOSTATINA + Pentostatina: 4 mg/m2 i.v. día 1 Ciclos cada 14 días FLUCY + Fludarabina: 20 mg/m2 i.v. días 1 al 5 + Ciclofosfamida: 1.000 mg/m2 i.v. día 1 Ciclos cada 21-28 días FND + Fludarabina: 25 mg/m2 i.v. días 1 al 3 + Mitoxantrone: 10 mg/m2 i.v. día 1 + Dexametasona: 20 mg v.o. días 1 al 5 Ciclos cada 21 días

LINFOMAS AGRESIVOS DEL ADULTO CHOP + Ciclofosfamida: 750 mg/m2 i.v. día 1 + Adriamicina: 50 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 1,4 mg/m2 i.v. día 1 + Prednisona: 100 mg/m2 v.o. días 1 al 5 Ciclos cada 21 días CHOP-RITUXIMAB + Rituximab: 375 mg/m2 i.v. día 1 + Ciclofosfamida: 750 mg/m2 i.v. día 1 + Adriamicina: 50 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 1,4 mg/m2 i.v. día 1 + Prednisona: 100 mg/m2 v.o. días 1 al 5

Ciclos cada 21 días CNOP + Ciclofosfamida: 750 mg/m2 i.v. día 1 + Mitoxantrone: 10 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 1,4 mg/m2 i.v. día 1 + Prednisona: 100 mg/m2 v.o. días 1 al 5 Ciclos cada 21 días

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EPOCH + Etopósido: 50 mg/m2 i.v. día (infusión continua) días 1 al 4 + Prednisona: 60 mg/m2 v.o. días 1 al 5 + Vincristina: 0,4 mg/m2 i.v. día (infusión continua) días 1 al 4 + Ciclofosfamida: 750 mg/m2 i.v. día 5 (tras fin de infusión continua) + Adriamicina: 10 mg/m2 i.v. día (infusión continua) días 1 al 4 M-BACOD + Metotrexate: 3.000 mg/m2 i.v. día 14 (+ rescate con Ácido Folínico) + Bleomicina: 4 mg/m2 i.v. día 1 + Adriamicina: 45 mg/m2 i.i. día 1 + Ciclofosfamida: 600 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 1 mg/m2 i.v. día 1 + Dexametasona: 6 mg/m2 v.o. días 1 al 5 Ciclos cada 21 días M-BACOD

+ Metotrexate: 200 mg/m2 i.v. días 8 y 14 + Ácido Folínico: 10 mg/m2 v.o. cada 6 horas 8 dosis ×

(1ª dosis a 4las 24 horas del1MTX) 2 i.v. día + Bleomicina: mg/m 2 + Adriamicina: 45 mg/m i.i. día 1 + Ciclofosfamida: 600 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 1 mg/m2 i.v. día 1 + Dexametasona: 6 mg/m2 v.o. días 1 al 5 Ciclos cada 21 días MACOP-B (= 12 SEMANAS) + Metotrexate: 100 mg/m2 i.v. bolus| días 8-36-64 300 mg/m2 inf. 4 h | (+ rescate con Ácido Folínico) + Adriamicina: 50 mg/m2 días 1-15-29-43-57-71 + Ciclofosfamida: 350 mg/m2 días 1-15-29-43-57-71 2

+ Vincristina: mg/m 8-22-36-50-64-78 + Prednisona: 1,4 75 mg v.o. días 3 meses (con reducción progresiva en los últimos 15 días) + Bleomicina: 10 mg/m2 días 22-50-78 ×

PROMACE-CYTABOM + Prednisona: 60 mg/m2 v.o. días 1 a 14 + Adriamicina: 25 mg/m2 día 1

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+ Ciclofosfamida: 650 mg/m2 día 1 + Etopósido: 120 mg/m2 día 1 + Ara-C: 300 mg/m2 día 8 + Bleomicina: 5 mg/m2 día 8 + Vincristina: 1,4 mg/m2 día 8 + Metotrexate: 120 mg/m2 día 8 Ácido Folínico: 25 mg/m2 v.o. 4, día 9 Ciclos cada 21 días ×

ACVB (Esquemas LNH del grupo GELA) + Adriamicina: 75 mg/m2 día 1 + Ciclofosfamida: 1.200 mg/m2 día 1 + Vindesina: 3 mg/m2 días 1 y 5 + Bleomicina: 15 mg días 1 y 5 + Prednisolona: 60 mg/m2 v.o. días 1 a 5 + Metotrexate: 15 mg i.t. día 3 Ciclos cada 21 días

HYPERCYVAD + Ciclofosfamida: 300 mg/m2 i.v. c/12 h días 1 al 3 + Vincristina: 1,4 mg/m2 i.v. días 4 y 11 + Adriamicina: 25 mg/m2 i.v. días 4 y 5 + Dexametasona: 40 mg i.v. días 1 al 4 y 11 al 14 + Metotrexate: 1.000 mg/m2 i.v. (Infusión 24 h) día 22 + Ara-C: 3.000 mg/m2 i.v. c/12 h días 23 y 24 Ciclos cada 42 días

LINFOMAS AGRESIVOS DEL ANCIANO

MVP + Mitoxantrone: 10 mg/m2 i.v. día 1 + Etopósido: 100 mg/m2 i.v. día 1 200 mg/m2 v.o. días 2 y 3 + Prednisona: 25 mg/m2 v.o. días 1 al 5 Ciclos cada 21-28 días

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LINFOMA DE BURKITT COMP Inducción: + Ciclofosfamida: 1.200 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 2 mg/m2 (max. 2) i.v. días 3, 10, 17, 24 + Metotrexate: 6,25 mg/m22 i.t. días 5, 31, 34 + Metotrexate: 300 mg/m i.v. (60% bolus; 40 % perf. 4 h) día 12 + Prednisona: 60 mg/m2 (max. 60) v.o. días 3 al 30 (y reducción días 31 a 37)

Mantenimiento: + Ciclofosfamida: 1.000 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 1,5 mg/m2 (max. 2) i.v. d. 1 y 4 + Metotrexate: 6,25 mg/m2 i.t. día 1 + Metotrexate: 300 mg/m2 i.v. (60 % bolus; 40 % perf. 4 h) día 15 + Prednisona: 60 mg/m2 (max. 60) v.o. d 1 a 5 Ciclos cada 28 días CHOMP (PROTOCOLO NCI 77-04) + Ciclofosfamida: 1.200 mg/m2 i.v. día 1 + Adriamicina: 40 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 1,4 mg/m2 (max. 2) i.v. día 1 + Metotrexate: 2.700 mg/m2 i.v. día 10 + Prednisona: 40 mg/m2 v.o. días 1 al 5 Repetir cuando Granulocitos > 1.500

* QT i.t.: – Ara-C: 30 mg/m2 días 1, 2, 3, 7 (ciclo 1) 45 mg/m2 días 1, 2 (ciclo 2, 3) 45 mg/m2 día 1 (ciclos 4, 5, 6) – MTX: 12,5 mg/m2 día 10 (ciclo 1) 12,5 mg/m2 días 3, 10 (ciclos 2, 3) 12,5 mg/m2 día 10 (ciclos 4, 5, 6) CODOX-M/IVAC (PROTOCOLO NCI 89-C-41) Ciclos alternantes:

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CODOX-M + Ciclofosfamida: 800 mg/m2 i.v. día 1 200 mg/m2 i.v. días 2 a 5 + Adriamicina: 40 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 1,4 mg/m2 i.v. días 1 y 8 (ciclo 1) días 1, 8 y 15 (ciclo 3) 2 + Metotrexate: 1.200 mg/m (perf. 1 h) día 10 240 mg/m2/h 23 h, día 10 + Acido Folínico: 192 mg/m2 hora 36 12 mg/m2 c/6 h hasta niveles no tóxicos de MTX + Ara-C: 70 mg i.t. días 1 y 3 + MTX: 12 mg i.t. día 15 ×

IVAC + Ifosfamida: 1.500 mg/m2 i.v. días 1 al 5 + Mesna + Etopósido: 60 mg/m2 i.v. días 1 al 5 + Ara-C: 2.000 mg/m2 i.v. c/12 h días 1 y 2 + MTX 12 mg i.t. día 15 BMF (BERLIN-FRANKFURT-MÜNSTER GROUP) (Linfomas B, incluyendo Burkitt)

Prefase: + Ciclofosfamida: 200 mg/m2 días 1 al 5 + Prednisona: 30 mg/m2 días 1 al 5 Tratamiento: Ciclos alternantes A-A-B-B Régimen A: + Dexametasona: 10 mg/m2 v.o. días 1 al 5 + Ifosfamida: 800 mg/m2 i.v. días 1 al 5 + Metotrexate: 500 mg/m2 i.v. día 1 2 i.v. día 1 con Ácido Folínico + Rescate Vincristina: 1,5 mg/m + MTX: 12 mg i.t. día 1 + Ara-C: 30 mg i.t. día 1 + Prednisolona: 10 mg i.t. día 1 + Ara-C: 150 mg/m2 i.v. c/ 12 h días 4 y 5 + Tenipósido: 100 mg/m2 i.v. días 4 y 5

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Régimen B: + Dexametasona: 10 mg/m2 v.o. días 1 al 5 + Ciclofosfamida: 200 mg/m2 i.v. días 1 al 5 + Metotrexate: 500 mg/m2 i.v. día 1 + Rescate con Ácido Folínico + MTX: 6 mg i.t. día 1 + Ara-C: 15 mg i.t. día 1 + Prednisolona: 5 mg i.t. día 1 + Adriamicina 25 mg/m2 i.v. días 4 y 5 LMB (Societé Française d’Oncologie Pédiatrique) (Linfoma de Burkitt)

Citorreducción: COP + Ciclofosfamida: 300 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 2 mg i.v. día 1 + Prednisona: 60 mg/m2 v.o. días 1 al 7 + MTX + Ara-C + Hidrocortisona i.t. días 1-3-5 Inducción: COPADM 2 ×

+ Vincristina: 2 mg i.v. día 1mg/m2 i.v. días 2 a 4 + Ciclofosfamida: 500/1.000 + Metotrexate: 8.000 mg/m2 i.v. día 1 + Rescate con Ácido Folínico + Adriamicina: 60 mg/m2 i.v. día 2 + Prednisona: 60 mg/m2 v.o. días 1 a 7 + MTX + Ara-C + Hidrocortisona i.t. días 2-4-6 (QT i.t sólo en ciclo 1º) Consolidación: CIVE 2 + Etopósido: 200 mg/m2 i.v. día 1 + Ara-C: 50 mg/m2 inf. de 12 h días 1 al 5 3.000 mg/m2 i.v. días 2 al 5 ×

Mantenimiento: 4 ciclos Ciclo 1 + Vincristina: 2 mg i.v. día 2 + Ciclofosfamida: 500 mg/m2 días 2 y 3 + Adriamicina: 60 mg/m2 i.v. día 3 + Metotrexate: 8.000 mg/m2 día 1 + Rescate con Ácido Folínico + Prednisona: 60 mg/m2 v.o. días 1 al 5

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Ciclo 2 + Etopósido: 150 mg/m2 i.v. días 1 al 3 + Ara-C: 100 mg/m2 s.c. días 1 al 5 Ciclo 3 + Igual al ciclo 1, pero sin Metotrexate Ciclo 4 + Igual al ciclo 2

LINFOMA LINFOBLÁSTICO LSA2-L2 Inducción: + Ciclofosfamida: 1.200 mg/m2 i.v. día 1 + Vincristina: 2 mg/m2 (max. 2) i.v. días 3, 10, 17, 24 + Metotrexate: 6,25 mg/m2 i.t. días 5, 31, 34 2

+ 60 mg/m i.v.60) días 12días y 13 2 (max. + Daunorubicina: Prednisona: 60 mg/m v.o. 3 al 30 (y reducción días 31 a 37) Consolidación: + Ara-C: 100 mg/m2 i.v. días 1-5 y 8-12 + Tioguanina: 50 mg/m2 v.o. días 1-5 y 8-12 + L-Asparraginasa: 6.000 U/m2 i.m. días 1-14 + Metotrexate: 6,25 mg/m2 i.t. días 18, 19 Mantenimiento: 1. Tioguanina: 300 mg/m 2 v.o. días 1-4 Ciclofosfamida: 600 mg/m2 i.v. día 5 2. Hidroxiurea: 2.400 mg/m 2 v.o. días 1-4 2

3.

2 v.o.i.v. Daunorubicina: mg/m día1-4 5 Metotrexate: 10 45 mg/m días

BCNU: 60 mg/m2 i.v. día 5 4. Ara-C: 150 mg/m 2 i.v. días 1-4 Vincristina: 2 mg/m 2 (max. 2) i.v. día 5 5. Metotrexate: 6,25 mg/m 2 i.t. 2 dosis Completar 18 meses de tratamiento, con descansos de 7-10 días entre los ciclos de mantenimiento. ×

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515

APÉNDICE

BMF (BERLIN-FRANKFURT-MÜNSTER GROUP) (Linfomas T, incluyendo Linfoblástico)

Inducción: + Prednisona: 60 mg/m2 v.o. días 1 al 28 + Vincristina: 1,5 mg/m2 i.v. días 8-15-22-29 + Daunorubicina: 40 mg/m2 i.v. 2días 8-15-22-29 + L-Asparraginasa: 10.000 U/m i.v. días 19-22-25-28-31-34-37-40 + Ciclofosfamida: 1.000 mg/m2 i.v días 43-71 + Ara-C: 75 mg/m2 días 45 a 48, 52 a 55, 59 a 62, 66 a 69 + Mercaptopurina: 60 mg/m2 v.o. días 43 a 70 + MTX 12 mg i.t. días 1-45-59 Consolidación: + Mercaptopurina: 25 mg/m2 v.o. días 1 a 56 + Metotrexate: 5.000 mg/m2 i.v. días 8-22-36-50 + Rescate con Ácido Folínico + MTX 12 mg i.t. días 1-45-59 Reinducción: 2

+ mg/m 1 a 21 2 i.v.v.o. + Dexametasona: Vincristina: 1,5 10 mg/m díasdías 8-15-22-29 2 + Adriamicina: 30 mg/m i.v. días 8-15-22-29 + L-Asparraginasa: 10.000 U/m2 i.v días 8-15-22-29 + Ciclofosfamida: 1.000 mg/m2 i.v. día 36 + Ara-C: 75 mg/m2 i.v. días 38 a 45 y 45 a 48 + Tioguanina: 60 mg/m2 v.o. días 36 a 49 + MTX 12 mg i.t. días 12, 38 y 45 + Radioterapia Holocraneal Profiláctica 24 Gy Mantenimiento (hasta completar 24 meses): + Mercaptopurina: 50 mg/m2 v.o. día 1/semanal + Metotrexate: 20 mg/m2 v.o. día 1/semanal

ESQUEMAS DE RESCATE E-SHAP + Etopósido: 40 mg/m2 días 1 a 4 + Metilprednisolona: 500 mg dt. días 1 a 4

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+ Cisplatino: 25 mg/m2 (perf. cont) días 1 a 4 + Ara-C: 2.000 mg/m2 día 5 Ciclos cada 21 días DHAP + Dexametasona: 40 2mg d.t. días 1 a 4 + Ara-C: 2.000 mg/m c/12 h; día 2 + Cisplatino: 100 mg/m2 día 1 Ciclos cada 21 días IMVP + Ifosfamida: 1.000 mg/m2 días 1 a 5 + Metotrexato: 30 mg/m2 días 1 y 10 + Etopósido: 100 mg/m2 días 1 a 3 + Mesna Ciclos cada 21 días

ICE+ Ifosfamida: 5.000 mg/m2 (infusión 24 h) día 2 + Carboplatino: AUC 5 (Max. 800 mg) días 2 + Etopósido: 100 mg/m2 días 1-2-3 + Mesna: 5.000 mg/m2 (junto a IFM) día 2 1.250 mg/m2 día 3 Ciclos cada 14 días MINE + Ifosfamida: 1.333 mg/m2 días 1 a 3 + Mitoxantrone: 8 mg/m2 día 1 + Etopósido: 65 mg/m2 iv días 1 a 3 + Mesna Ciclos cada 21 días CVB (ACONDICIONAMIENTO PARA TAMO/TASP) + Ciclofosfamida: 1.500 mg/m2 días 1 a 4 + Etopósido: 150 mg/m2/12 h días 1 a 3 + BCNU: 300 mg/m2 día 1

+ Rescate Hematopoyético: día 6

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APÉNDICE

BEAM (ACONDICIONAMIENTO PARA TAMO/TASP) + BCNU: 300 mg/m2 día 1 + Etopósido: 100 mg/m2 c/ 12 h días 2 al 5 + Ara-C: 100 mg/m2 c/ 12 h días 2 al 5 + Melfalán: 140 mg/m2 día 6

+ Rescate Hematopoyético: día 7

517

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INDICE ANALÍTICO

A

C

activación linfocitaria, 47 albuminemia, 173 alteraciones de la inmunidad previas, 35 anatomía del sistema linfoide, 53

CA125, 170 campath 1-H, 364 carga tumoral, 166 CBV, 391 centroblástico e inmunoblástico, 128

análogos de las397 purinas,351 anciano frágil, Ann Arbor, 232 anticuerpos anti-idiotipo, 366 — monoclonales, 362, 378 antraciclinas liposomiales, 381

bala mágica, 362 BALT, 274 baño de electrones, 286 bcl-2, 63 BEAM, 391

ceruloplasmina, CHOP, 351, 375 169 — más rituximab, 379 citocinas plasmáticas,170 citogenética, 57 citología por punción con aguja fina, 242 clasificación REAL, 103 clasificación de Gall y Mallory,8 — de Kiel, 92 — de Rappaport, 91 — de Rob-Smitih, 9 clasificaciones, 90 clasificación de estadios de Ann

bcl-6, 64 beta-2-microglobulina, 169 bexarotere, 287 biopsia, 242 — cerebral, 296 — estereotáxica, 480 — hepática, 244 Borrelia Burgdorferi, 290

Arbor, 233Arbor/Cotswolds, 234 —— de Ann clonalidad, 486 clorambucilo, 350 2-clorodeoxiadenosina (2-CDA), 353 cobre, 169 conclusiones sobre la QT intensiva, 393

B

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520

LINFOMAS B Y T

contaminación ambiental,33 Cotswolds, 232 criterios de definición de la respuesta en los LNH, 344 — diagnósticos del SIDA, 475 CVP/COP, 350 D

DAB389IL2, 365 definición, 1, 206, 255 Denileukin Diftitox, 288 DHAP, 385 desarrollo de los linfocitos normales, 49 dieta, 33 diferenciación de los linfocitos B normales, 50 — — T normales, 52

etiología, 27 exposición solar, 34 F

factores estimulantes de la hematopoyesis, 377 — etiológicos de tipo medioambiental y laboral,33 factores pronóstico, 159, 478 fisiopatología del sistema inmune,45 fludarabina, 351 FND, 352 formulación de trabajo para uso clínico, 95 fotoaféresis, 286 fotoquimioterapia tópica, 285 fototerapia, 285 fusiones genéticas, 67

docetaxel, 381 G E

ecografía abdominal, 241 edad, 171 efecto injerto contra linfoma, 361 enfermedad celíaca, 267 enfermedad de Brill-Symmers, 7 — de Waldenström, 119 — inmunoproliferativa del intestino delgado; linfoma mediterráneo; enfermedad de cadenas pesadas alfa, 267residual, 344 — mínima epidemiología, 19, 477 E-SHAP, 385 estadificación, 231 estado general/funcional, 172 estudio del líquido cefalorraquídeo, 243

gammagrafía con Tecnecio-99, 241 — corporal con 67Galio, 245 gastrectomía, 263 gástricos, 261 gemcitabina, 381 genes supresores, 68 ghost tumor, 295, 297 granuloma letal de la línea media, 137 granulomatosis linfomatoidea, 128 H

helicobacter pylori (HP), 261 — — y linfomas gástricos, 32 hersvirus tipo 8 o virus del Sarcoma de Kaposi, 29

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ÍNDICE ANALÍTICO

521

hibridoma, 362 hipermutación somática, 48 hipótesis viral, 27 histopatología, 486 historia de los LNH, 3 homing phenomenon, 260 hyper-CVAD, 370 I

ibritumomab, 366 ICE, 385 incidencia y mortalidad, 19 — — en España, 24 índices pronósticos (IP), 179 influencia del sexo y la raza, 23 inmunodeficiencia, 35 inmunotoxinas, 365 intensidad de dosis, 174 interferón, 354Prognostic Index International (I.P.I.), 235, 237 IPI (International Prognostic Index), 181 irinotecan, 381

laparotomía exploradora, 244 LDH, 168 lesiones linfoepiteliales, 124 leucemia de células T grandes granulares, 133 — prolinfocítica T, 132 leucemia/linfoma de células T del adulto, 139 — de células T del adulto, 217 — linfoblastico T, 131 linfadenopatía angioinmunoblástica, 136 linfocitos vellosos, 125 linfografía pedia bilateral, 239 linfoma anaplásico B,128 — agresivos del adulto, 372 — asociado a Piotórax, 130 — centrofolicular difuso, 123 — de Burkitt, 130, 215 — — endémico, 215

L. Burkitt-like, 214 L. células T periféricas, 217 L. de células grandes del mediastino, 129

— 216 —— de esporádico, células B rico en células T, 128 — — del manto, 120, 212 — — T periféricas, 134 — de ovario, 307 — de próstata, 308 — de utero y vagina, 308 — difuso de células grandes B, 127, 212 linfoma esplénico, 277 — — de la zona marginal, 125 — extraganglionar de celulas B de la zona marginal, de tipo Malt,124 — — NK/T tipo nasal, 137

L. Folicular, L. Ganglionar209 de células B de la zona marginal, 211 L. Linfoblástico, 214 L. Linfocítico de células pequeñas, 209 L. Linfoepiteloide o L. de Lennert, 135 L. Linfohistiocítico, 140 labeling index, 162

— ganglionar folicular, 122 — de la zona marginal, 125 — hepático, 307 — intestinal asociado a la enfermedad celíaca, 267 — — de células T, 137 — — de tipo occidental, 265

L

Y

T

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522

— intravascular, 129 — linfoblástico, 115 linfoma linfocítico, 119 — — de células pequeñas, 116 — MALT, 100, 261 — primario de cavidades, 130 — — de la mama, 276 — primitivo de bazo, 277 — primitivo de tiroides, 271 — recidivantes, 383 — recurrentes, 383 — refractario, 383 — T anaplásico de células grandes, sistématico, 140, 219 — T angioinmunoblástico, 135 — T gd hepatoesplénico, 138 — T paniculítico subcutáneo, 139 — tiroideo, 271 — vejiga, 308 — cutáneos primarios, 278

LINFOMAS B Y T

M

MACOP-B, 376 maduración de la afinidad, 48 manifestaciones clínicas, 206, 488 masa abultada (bulky), 165 M-BACOD, 375 m-BACOD, 375 micosis fungoide/síndrome de Sézary (MF/SS), 134, 281 microabcesos de Pautrier, 284 MINE, 385 mini-alo, 361 moléculas de Adhesión Celular, 70 monoquimioterapia, 350 O

objetivo del tratamiento, 343

— de las fosas nasales paranasales, 270 y senos — de las glándulas salivares, 271 — de presentación extraganglionar, 255 — del Anillo de Waldeyer, 269 — foliculares, 6, 10 — gástricos, 259 — óseos primarios, 276 — primario cerebral asociado a la infección por VIH, 480 — pulmonares, 274 — testiculares, 275 — T cutáneo, anaplásico de células

oligonucleótidos antisentido, 367 oncorretrovirus humanos (virus HTLV), 30 órbita, 273 oxaliplatino, 381

grandes, 141 linfosarcoma, 4, 6, 10 — linfocíticos, 10 LNH asociados a la infección VIH, 475 — sistémico asociado al SIDA, 481 LSA2-L2, 403 Lugano Staging System,233, 258

— SLPT, 485 pauta erradicativa, 262 pentostatina, 453 plasmocitoma/mieloma, 127 ploidía, 162 poliquimioterapia, 350 presentación extraganglionar, 205 presentación ganglionar,205

P

p53, 68 paclitaxel, 381 papulosis linfomatoide, 289 patogenia de los LNH en pacientes con SIDA, 477

Y

T

LINFOMASB

ÍNDICE ANALÍTICO

523

procedimientos de estadificación, 237 ProMACE-CytaBOM, 376 pronóstico de los SLPT, 488 protooncogenes, 55 pseudoleucemia, 3 pseudolinfomas, 261 — pulmonares, 274 purgado in vivo, 371 purging, 361 Q

quimioterapia tópica, 285 QT intensiva como tratamiento inicial, 390 — — con soporte de progenitores hematopoyéticos, 383, 386 R

S

SALT, 284 seguimiento endoscópico, 261 selección inmune, 48 sialoadenitis, 271 Síndrome de Richter, 209 — linfoproliferativos postrasplante, 485 — lisis tumoral aguda, 397 — Sézary, 282 — Sjögren, 271 síntomas B, 172 sistema de estadificación, 232 sitio primario de presentación, 206 subdivisión de los L. Foliculares, 122 supresión de la proliferación, 49

T

radiaciones ionizantes, 34 radiografía simple, 239 radioinmunotoxinas, 365 radioterapia en el tratamiento de los estadios avanzados, 374 — los estadios avanzados, 349 rasburicasa, 398 recaídas con transformación histológica, 358 — quimiosensible, 388 remisiones espontáneas, 342

TASP, 391 tejidos orbitarios, 273 testículo, 275 tipos de factores pronósticos, 157 tiroiditis de Hashimoto, 272 tiroiditis linfocitaria crónica o enfermedad de Hashimoto, 272 TNMB, 258 tomografía computarizada (TC), 239 — por emisión de positrones (PET), 246

resomendaciones de estadificación, 247 resonancia nuclear magnética (RM), 239 reticulosarcoma, 6, 10 retinoides: 287 riesgo relativo, 159 rituximab, 363, 378

topotecan, 381365 tositumomab, traslocación [t(11;14)(q13;q32)], 64 — [t(14;18)(q32;q21)], 63 — [t(2;5)(p23;q35)], 66 — [t(8;14)(q24;q32)], 61 trasplante alogénico, 361, 392 — — no mieloablativo, 361

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524

tratamiento complementario, 264 — antirretroviral de gran actividad (TARGA), 476 — enfermedad recurrente, 356 — intensivos con soporte de progenitores hematopoyéticos, 359 — linfomas agresivos del anciano, 394 — — bajo grado, 341 — — células del manto, 369 — — indolentes en estadios avanzados, 347 — — — — iniciales, 346 — — linfocíticos de células pequeñas (LLCP), 367 — linfoma de Burkitt, 399 — — linfoblástico, 401 — primera línea de los estadios avanzados, 374 — — —de iniciales, 373 agresivos —— rescate los linfomas del adulto, 383 — SLPT, 488

LINFOMAS B Y T

— no quirúrgico, 263 — quimioterápico de los linfomas indolentes, 350 — según los factores de riesgo, 379 tricoleucemia, 126 trióxido de arsénico, 381 V

vacunas anti-idiotipo, 366 variaciones debidas a la edad,22 — temporales, 23 — histológicas, 128 vincristina liposomial, 381 vinorelbina, 381 virus de Epstein-Barr, 28, 477 — de la hepatitis C, 32

W

watch and wait, 348, 367 working formulation, 91

Y

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