Libro Farmacoepidemiologia - Parte I

 

Farmacoepidemiología Uso racional de medicamentos

 

Comité editorial Dr. Juan Antonio Furones Dr. Fur ones Mourelle MsC. Cristina Lara Bastanzuri Dra. Dulce María Calvo Barbado

Dr. Giset Jiménez López Dr. Julián Pérez Peña Dra. María Aida Cruz Barrios

AUTORES  Juan Ant Antoni onioo Furone Furoness Mou Mourelle: relle:   Vicedirector del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Farmacoepidemiología, y Medicina Bioenergética y Natural. Profesor Auxiliar. Auxiliar.  Julián Lázaro Pérez Peña: Director del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctor en Medicina. Especialista Especia lista de II Grado en Administración de la Salud. Master en Ciencias, en Administración de la Salud. Profesor Auxiliar. Auxiliar.  María Cristina Lara Bastanzuri: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Ingeniera Industrial. Master en Ciencias, en Economía E conomía de la Salud. Instructora.  Dulce María Calvo Barba Barbado. do. Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctora en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Diplomado en Farmacoepidemiología. Profesora Asistente. Giset Vicedirectora de la Unidad Coordinadora Farmacovigilancia CentroJiménez para el López: Desarrollo de la Farmacoepidemiología. DoctoraNacional en Medicina. Especialista dedel II Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Economía de la Salud. Profesora Auxiliar. Auxiliar.  Ismary Alfonso Orta: Especialista de la Unidad Coordinadora Nacional Farmacovigilancia del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctora en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Enfermedades Infecciosas. I nfecciosas. Profesora Auxiliar. Auxiliar.  Lourdes Broche Villarr illarreal: eal: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctora en Medicina. Especialista Especialist a de I Grado en Medicina General Integral. Master en Ciencias, en Farmacoepidemiología.  María Aída Cruz Barrios: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctora en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Farmacoepidemiología. Profesora Auxiliar.  Francisco García: Especialista del Centro para el Desarrollo deInstructor. la Farmacoepidemiología. LicenciadoDebesa en Farmacia Master en Ciencias, en Economía de la Salud.  Ángel Francisco López Aguilera: Facultad de Ciencia Médicas «Julio Trigo». Doctor en Medicina. Especialista de I Grado en Higiene y Epidemiología. Master en Ciencias, en Farmacoepidemiología, Farmacoepidem iología, y en Medicina Bioenergética y Natural. Profesor Auxiliar. Auxiliar.  Bárbara  Bárb ara Mids Midsay ay Lópe Lópezz Leyté Leyté:: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepide Farmacoepidemiología. miología. Doctora en Medicina. Especialista de I Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Farmacoepidemiología. Profesora Asistente.  Jenny Ávila Pérez: Pérez: Miembro  Miembro de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia Farmacovigil ancia del Centro  para el Desar Desarrollo rollo de la Farmac Farmacoepide oepidemiolog miología. ía. Licenc Licenciada iada en Tecnolo ecnología gía de la Salud. Diplom Diplomada ada en Farma-coepidemiología. Farma-coepide miología. Instructora.  Liuba Alonso Carbonel: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctora en Medicina.  para la Salud. ProfesoraEspecialista Auxiliar.. de II Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Promoción Auxiliar

 

 Ashley Chao Cardeso: Miembro de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Licenciado Enfermería. Especialista de I Grado en Farmacología. Diplomado en Farmacoepidemiología. Instructor. Instructor.  José Luis Domínguez Caballero: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Farmacoepidemiología. Profesor Pr ofesor Auxiliar. Auxiliar.  Ana Julia García Milián: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctora en Medicina. Especialista de II Grado en Farmacología. Master en Ciencias, en Economía de la Salud. Profesora Profe sora Auxiliar. Auxiliar.  Isis Yera Yera Alós: Especialista del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. Doctora en Estomatología. Especialista de II Grado en Bioestadística. Master en Ciencias, en Economía de la Salud. Profesora Auxiliar.  Mario Hernández Cueto: Especialista del Centro de Información de Ciencias Médicas (Infomed). Doctor en Medicina. Especialista de I Grado en Cirugía. Instructor.

 

Farmacoepidemiología Uso racional de medicamentos Colectivo de autores

La Habana, 2010

 

© Colectivo de autores, 2010 © Sobre la presente edición:   Editorial Academia, 2010

Edición y diseño interior: Lic.María  Lic.María Luisa Acosta Hernández Diseño de cubierta y diagramación: Marlene  Marlene Sardiña Prado

Obra editada por: Editorial Academia Calle 20 no. 4110 e/ 41 y 47, Miramar, Playa. Ciudad de La Habana, Cuba. Teléfono: (537) 202 7920, ext. 129  www.gecyt.cu Web: ISBN 978-959-270-189-2

 

Agradecimientos A la Organización Panamericana de la Salud y, en especial, al doctor Mario Pichardo Pi chardo Díaz, los cuales permitieron que un viejo anhelo de un grupo de especialistas del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología de Cuba se hiciera realidad.

 

PRÓLOGO

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l presente texto es el resultado del esfuerzo de un grupo de especialistas del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología del Ministerio de Salud Pública de Cuba, para proporcionar a los interesados en el aprendizaje de la Farmacoepidemiología una bibliografía mínima e imprescindible acerca de los temas esenciales de esta disciplina.  No existe un hecho similar en el país. Los temas abordad abordados os represen representan tan un trabajo de revisión, síntesis y aporte de los diferentes autores a cada uno de estos. No es una obra terminada, ni pretende ser un libro de referencia; pudiera ser quizás el embrión de un futuro libro sobre Farmacoepidemiología cubano, que entonces  podría aspirar a un un texto fundacional fundacional de esta actividad en Cuba. Muchos amigos nos estimularon para escribir estos temas: los profesores de los diplomados y la maestría de Farmacoepidemiología, los profesores del Instituto Catalán de Farmacología de Barcelona, con su ejemplo de ocupación científica y el doctor Miguel Márquez, ex representante de OPS-OMS en Cuba, con su apoyo espiritual y su entusiasmo ante la vida. Esta obra es la respuesta a ese estímulo. Las opiniones y sugerencias de todos nos ayudaran a perfeccionarla. DR . JULIÁN PÉREZ PEÑA Director  Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología Ministerio de Salud Pública (MINSAP)

 

ÍNDICE Capítulo 1. Necesidad de la Farmacoepidemiología / 1 Eficacia y efectividad de un fármaco / 2 Farmacoepidemiología. importanci a en el desarrollo de nuevos medicamentos / 3 Farmacoepidemi ología. Su importancia Utilidad clínica del conocimiento sobre los principios del desarrollo de nuevos medicamentos / 7 Principales actividades de la Farmacoepidemiología Farmacoepidemiologí a / 8 Bibliografía / 13 Capítulo 2. Estudios de utilización de medicamentos medicamento s / 15 Definición y objetivos / 15 Tipos de estudios de utilización de medicamentos medicamentos / 17 Importancia de los estudios de utilización de medicamentos / 24 Experiencias de los estudios de utilización de medicamentos en Cuba / 24 Bibliografía / 27 Capítulo 3. Estudio de casos y controles. Estudio de cohorte / 28 Estudio de casos y controles / 29 Estudio de cohorte / 41 Bibliografía / 51 Capítulo 4. Ensayo Clínico Controlado / 52 Concepto de Ensayo Clínico Controlado / 53 Factores que determinan la necesidad de un grupo control en el Ensayo Clínico Controlado / 53 Condiciones para usar un placebo / 54 Pasos para la planificación y la ejecución de un Ensayo Clínico Controlado / 55 Definición del problema y los objetivos / 55 Selección y tamaño de la muestra / 56 Asignación aleatoria para las modalidades de tratamiento (grupo control o tratado) / 58 Intervención médica en de / 59 os / 60 Medición y evaluación destudio e los resultados resultad Requisitos éticos / 61 Fases del Ensayo Clínico Controlado / 62 Bibliografía / 63 Capítulo 5.  5. Metaanálisis / 65 Etapas para el diseño de un metaanálisis / 67 Bibliografía / 80 Capítulo 6.  6. Farmacovigilancia / 81 Historia y necesidad de la Farmacovigilancia Farmacovigilanci a / 82 Terminología erminologí a utilizada en Farmacovigilancia Farmacovigilanci a / 83 Clasificación de la reacción reacción adversa medicamentosa medicamentosa / 85 Aplicación clínica-epidemioló clínica-epidemiológica gica / 88

 

Clasificación según severidad / 88 Clasificación según según frecuen frecuencia cia de aparición / 89 Clasificación según causalidad / 90 Diferencias entre la detección de reacciones adversas al medicamento en las etapas de precomercialización y poscomercialización / 92 Organización del sistema de Farmacovigilancia Farmacovigi lancia en Cuba / 92 Farmacovigilancia Farmacovigilan cia de productos especiales / 93 Vacun acunas as / 93 Productos de medicina natural y tradicional / 94 Hemoderivados / 95 Bibliografía / 96 Capítulo 7.  7. Métodos de Farmacovigilancia / 98 Sistema de notificación espontánea / 100 Principios generales de una buena notificación / 102 Ventaj entajas as / 104 Limitaciones / 104 Estimación del riesgo en las notificaciones espontáneas / 105 Centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud. Centro de monitoreo de Uppsala (UMC) / 105 Sistema cubano de Farmacovigilancia / 107 Sistema de notificación espontánea de reacciones adversas a los medicamento medicamentoss  por cada cada paciente paciente / 108 Sistemas de Farmacovigilancia «activa» / 110 Estudios comparativos observacionales observacionales / 115 Estudios de cohorte y estudios de caso-control / 115 Estudios de cohorte / 115 Estudios de caso-control / 116 Vigilancia poscomercialización en Cuba Cuba / 117 Bibliografía / 118 Capítulo 8.  8. Gestión del riesgo en Farmacovigilancia / 120 Generación de señales / 120 Investigación de la señal / 121 Factores que favorecen la detección de la señal / 122 Factores que dificultan la detección de la señal / 123 Características de las señales / 123 Técnicas cuantitativas de detección de señales / 126 Generación de señales en el sistema cubano de Farmacovigilancia / 128 Procesos de la Farmacovigilancia / 132 Análisis de riesgos en Farmacovigilancia /132 Gestión de riesgos / 137 Bibliografía / 141 Capítulo 9. Información 9.  / 143 Información en salud científica / 143

 

Diferentes fuentes de información / 143 Publicaciones primarias / 144 Publicaciones secundarias secundarias / 144 Publicaciones terciarias / 145 Otras fuentes / 145 Dónde y cómo buscar información / 146 Cómo leer la información encontrada / 152 Revisión sistemática sistemátic a y metaanálisi metaanálisiss / 155 Guías de la práctica clínica / 156 Bibliografía / 160 Capítulo 10. Producción de información científica / 162 Formularios / 162 Guías farmacológicas / 164 Boletines de información / 167 Guías de la práctica clínica / 170 Bibliografía / 178 Capítulo 11. 1.  Promoc Promoción ión para el uso racional de los medicamentos / 180 Promoción de uso racional de medicamentos medicament os / 183 Mercadotecnia Mercadotecn ia social como herramienta para la promoción de uso racional de medicamentos / 187 Investigación cualitativa. cualitativa. Su importancia en la promoción promoción para lograr un uso racional de medicamentos / 190 Técnica de grupos focales / 192 ¿Cómo se hace? / 194 Opiniones de expertos / 194 Bibliografía / 196 Capítulo 12.  12. Gestión de los servicios farmacéuticos / 197 Trabajo como farmacéutico / 197 Trabajo con la información / 198 Trabajo con los pacientes / 199 Buenas prácticas de farmacia / 199 Requisitos para las buenas prácticas de farmacia / 200 Elementos principales de las buenas prácticas de farmacia / 200 Ubicación óptima del farmacéutico / 200 Responsabilidades del farmacéutico / 201 Elementos principales de las buenas prácticas de dispensación / 202 Calidad del medicamento / 202 Entrega / 202 Información al paciente / 203 Etapas de la dispensación / 204 Atención farmacéutica / 204 Suministro de medicamentos / 207 Selección de medicamentos / 207

 

Lista básica de medicamentos / 210  Nivel de utilizació utilizaciónn de los medica medicamentos mentos / 211 Cuantificación de medicamentos / 212 Bibliografía / 214 Capítulo 13. Farmacoeconomí Farmacoeconomíaa / 216 Evaluación económica de los medicamentos. Características Característ icas y metodología / 216 Métodos de evaluacióneconómicas económica // 220 219 Tipos de evaluaciones Descripción de costos / 221 Análisis de costos / 221 Descripción de costos y consecuencias / 222 Minimización de costos / 222 Análisis de costo-beneficio / 222 Análisis de costo-efectividad / 224 Análisis costo-utilidad / 225 Metodología de la evaluación económica de medicamentos / 225 Definición del objetivo de estudio / 226 Análisis de la perspectiva / 227 Análisis alternativas / 227 Medidasde e identificación de los costos / 227 Tipos de costos / 228 Horizonte temporal y tasa de descuento / 228 Medida de los efectos / 229 Análisis de los resultados / 231 Análisis de sensibilidad / 232 Conclusioness del estudio / 232 Conclusione Bibliografía / 233 Capítulo 14. Herramientas estadísticas útiles en Farmacoepidemiología Farmacoepidemiologí a / 236 Indicadores relacionados relacionados con las prácticas de prescripción de los médicos / 243 Bibliografía / 245 Capítulo 15.  15. Sistema de vigilancia Farmacoepidemiológica / 247 Utilidad / 247 Atributos del sistema / 248 Objetivos / 249 Componentes Compone ntes del sistema / 250 Componente evaluativo. Impacto / 251 Análisis de los resultados / 253 Informe final / 254 Diseminación de la información / 254 Evaluación / 254 ¿Cuáles son las causas fundamentales del desempeño deficiente de los prescriptores? / 255 Subsistema. Vigilancia Vigilancia de la prescripción / 255

 

Vigilancia de la prescripción prescr ipción medica en Cuba / 257 Surgimiento y desarrollo desarrol lo de los l os centros centinelas de de Farmacoepidemiología Farmacoepidemiología / 258 Bibliografía / 262 Capítulo 16.  16. Comité Farmacoterapéutico / 264  Necesidad de la implantación de los comités farmacoterapéu farmacoterapéuticos ticos en los sistemas sanitarios / 265 Objetivos Funcionesde delos loscomités comitésfarmacoterapéuticos farmacoterapéuticos//265 267 ¿Quién debe estar en un comité? / 269 Eficacia de los comités farmacoterapéuticos farmacoterapéuti cos / 270 Comités farmacoterapéuticos farmacotera péuticos en Cuba / 271 Bibliografía / 276

 

CAPÍTULO

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Necesidad de la Farmacoepidemiología  Juan Antonio Furones Mour Mourelle elle y Julián Pérez Peña

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espués que un medicamento obtiene la aprobación de la unidad registradora  para ser comercializado, comienza la fase IV de desarrollo de de un fármaco, la cual inicia la verdadera historia de esa sustancia, ya que con su utilización en las condiciones de práctica clínica habitual y no en las condiciones ideales de investigación prerregistro, que ocurren aún en la fase III de ensayo clínico controlado, el medicamento debe mostrar su verdadera relación beneficioriesgo. Por lo general, la mayoría de los ensayos clínicos que se realizan antes del registro de un medicamento se efectúan en condiciones bien controladas, donde existen todos los factores materiales y humanos para el éxito del experimento, incluyendo la disponibilidad disponibilidad de recursos, la calidad de de la asistencia médica, y el deseo de los investigadores y del propio paciente que todo marche según lo planificado. En esta etapa, la dosis aplicada y el cumplimiento del tratamiento son  bien controlados, los pacientes son muy parecidos parecidos entre sí y se les somete a un seguimiento riguroso casi siempre durante períodos cortos, suficiente para demostrar el efecto que se desea comprobar y obtener la aprobación de registro,  peroo ins  per insufi uficie ciente nte par paraa que se man manifi ifiest esten en los efe efecto ctoss ind indese eseabl ables es de baj bajaa frecuencia o que aparecen con el uso crónico del medicamento. embargo, la práctica es bien diferente. las condiciones  Sin reales cotidianas, en lasclínica cualeshabitual se atienden pacientes queSon difieren de los  participantes en los ensayos clínicos, porque tienen enfermedades asociadas y tratamientos concomitantes, y son mayores de 60 años de edad, niños o embarazadas; subpoblaciones que generalmente son excluidas de los ensayos clínicos, los que no se pueden someter a un control tan estricto de su tratamiento, porque son miles y hasta millones, con diferentes características y enfermedades asociadas, a los cuales se les aplican los tratamientos que demostraron ser eficaces en los ensayos clínicos, pero que deben demostrar en esas condiciones diferentes de la fase experimental, que ese medicamento es realmente efectivo (Tab. 1.1)

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TABLA1.1. Diferencia del uso de los medicamentos en el ensayo clínico (fase III) y la  práctica clínica habitual (fase IV)

EFICACIA Y EFECTIVIDAD DE UN FÁRMACO FÁRMACO Existen aspectos comunes y diferentes entre eficacia y efectividad. Ambos términos tienen en común la capacidad de cualquier intervención médica (medicamento o tratamiento) de producir un resultado beneficioso y son diferentes porque la eficacia es demostrada en las condiciones ideales de investigación que se  producen durante el ensayo clínico, mientras que la efectividad es establecida en las condiciones heterogéneas de la práctica clínica habitual. La efectividad estará dada por la eficacia intrínseca del medicamento más los factores que caracterizan la práctica clínica habitual (Fig. 1.1).

 Fig. 1.1. Factores que determinan la efectividad de un medicamento.

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FARMACOEPIDEMIOLOGÍA. SU IMPORT FARMACOEPIDEMIOLOGÍA. IMPORTANCIA ANCIA EN EL DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Existen factores de la práctica clínica que pueden modificar la respuesta beneficiosa y el perfil de seguridad seguridad de los medicamentos, medicamentos, por tal motivo motivo es necesario estudiar cómo estos actúan después que son registrados. Precisamente la Farmacoepidem Farmacoepidemiología iología tiene esa La Farmacoepidemiología es función. la aplicación del conocimiento, métodos y razonamientos epidemiológicos al estudio de los efectos (beneficiosos o perjudiciales) y los usos de los medicamentos en las poblaciones. Otros la han definido como «el campo de conocimientos relacionado con el impacto de los fármacos en las poblaciones humanas, utilizando para eso el método epidemiológico y la farmacología clínica». Existen otros conceptos que incluyen la accesibilidad de las poblaciones a los medicamentos. El objetivo de la Farmacoepidemiología es alcanzar un uso racional de los medicamentos, es decir, lograr el mejor efecto con la menor cantidad de fármacos, durante el período más corto posible y a un costo razonable. Aunque Aunque parezca que esto fácil de lograr y que queescuando se prescribe medicamento hace bajo estasespremisas, la realidad bien diferente, lo que queunpredomina es elseuso irracional de los fármacos.  Numerosos ejemplos existen sobre mal empleo de medicamentos, como la  prescr  pre scrip ipció ciónn de ant antimi imicro crobi biano anoss par paraa cat catarr arroo com común ún,, un est estado ado vir viral al y au autol tolimi imitad tadoo o como profilácticos en muchas situaciones clínicas, clínicas, donde no se ha demostrado demostrado su eficacia como en los niños con secreciones nasales amarillo-verdosas. El uso de la papaverina como analgésico, el consumo habitual de vitaminas para fortalecer  el organismo y evitar enfermedades en poblaciones con buena alimentación; el empleo de antihistamínicos H1 en el tratamiento del asma bronquial, nifedipina y otros bloqueadores de los canales del calcio, como fármacos de primera línea en el tratamiento hipertensión arteria l, en arterial, pacientes que no tienen contraindicaciones al uso de deladiuréticos tiazídicos y betabloqueadores; la indicación de vasodilatadores cerebrales para mejorar la memoria de pacientes ancianos y emplear benzodiazepinas (diazepam) como ansiolíticos por más de 21 días, porque desaparece su acción después de ese tiempo. También es irracional la no  prescripción de la triple terapia antimicrobiana en la úlcera péptica con una prue ba de de Helicobacter pylori positivo pylori positivo y el no uso de de ácido acetil salicílico (ASA) y  betabloqueadores en pacientes pacientes que que han sufrido un infarto del del miocardio, miocardio, sin que existan motivos motivos para no ser indicados. El desarrollo de la Farmacoepidemiología ha estado determinado por la diferencia de utilización de los medicamentos en condiciones de investigación y  práctica clínica habitual, peroepidemia tambiénde porefectos una verdadera exp(Fig. explosión losión1.en dad de medicamentos y una indeseables 2).la canti3

 

 Fig. 1.2. Principales determinantes para desarrollar la Farmacoepidemiología.

Hoy existen más de 12 000 patentes de productos químico-farmacéuticos en el mundo y la tendencia es de seguir creciendo. La mayoría de esos productos son fármacos denominados «yo también» (me (me too), too), es decir, medicamentos de un mismo grupo farmacológ farmacológico ico con mecanismos mecan ismos de acción acció n yenefectos indes indeseaea bles comunes, y pequeñas diferencias farmacocinéticas que, algunos caso casos, s, facilitan el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, al tener que administrarlos menos veces al día, pero en realidad tantos medicamentos de un mismo grupo, como más de 15 inhibidores de la enzima convertidora (IECA) y más de 20 bloqueadores de los canales del calcio cal cio (BCC), generalmente, aportan poco y confunden al médico para hacer la prescripción adecuada ante un diagnóstico. Otra parte de esos productos farmacéuticos son las asociaciones con dosis fijas de medicamentos que invaden el mercado, como los preparados anticatarrales que contienen antihistamínico, expectorante, analgésico y, a veces, un antimicrobiano; las la multivitaminas, asociación de efedrina y fenobarbital como antiasmático, ciprofloxacina lay el tinidazol para el tratamiento de las diarreas agudas y muchas que harían la lista interminable. Solo unas pocas combinaciones en dosis fijas de fármacos se consideran racionales, como el co-trimoxazol (sulfametoxazol más trimetoprim), trimetoprim), L-dopa más benzeracid benzeracidaa o carbidopoda, amoxicilina (o ampicilina) y ácido clavulánico (u otro inhibidor de las penicilinasas), isonaciazida y rifampicina, los anticonceptivo anticonceptivoss hormonales orales (estrógeno y progestágeno), así como imipenem más cilastatina. cilastatina. Salvo estas excepciones excepciones y quizás alguna otra asociación, la mayoría de estos productos farmacéuticos son irracionales al no mostrar ninguna ninguna ventaja terapéutica. terapéutica. Sin embargo, la industria industria  productora de medicamentos en su información comercial le atribuye beneficios no pero que induce a una demanda por parte de los demostrados, pacientes por científicamente, estas asociaciones irracionales. 4

 

Toda esta explosión de medicamentos en el mundo está determinada, en  parte, por las fuertes ganancias de las grandes transnacionales farmacéuticas, derivadas de las ventas, a veces en áreas muy sensibles de la salud, como es el Sida (Tab. (Tab. 1.2). En estos e stos momentos, la información comercial ejerce influencia sobre el prescriptor y los pacientes, para el uso de medicamentos nuevos. Los fármacos nuevos no tienen bien establecido su perfil farmacológico, sobre todo el deLasuFarmacoepidemiología seguridad y, y, además, son los dea mayor enseña obtenercosto. información confiable e inde pendiente, que que le permite al médico una lectura critica de artículos artículos científicos y llegar a sus propias conclusiones. Los países en vías de desarrollo tienen una fuerte crisis económica que ha afectado la disponibilidad de recursos financieros para garantizar la accesibilidad, y la cobertura de medicamentos de comprobada eficacia y seguridad a todos los sectores de la población. Las personas de menor poder adquisitivo son las más afectadas, lo que ha impedido que grandes masas de la población se pongan en contacto con los medicamentos esenciales, es decir, los de eficacia y seguridad demostrada para tratar los principales problemas de salud de una población. TABLA 1.2. Ingresos de las principales compañías farmacéuticas f armacéuticas por ventas de medicamentos para el Sida en 1999. (Conferencia Mundial del Sida, Durban, Sudáfrica, Sudáfrica , 1999)

Cuba es una excepción en este contexto por el alto desarrollo del sistema de salud y por el acceso de 100 % de la población cubana a los medicamentos esenciales, para resolver los principales problemas de salud. Aunque en los últimos años ha estado afectada por una crisis económica, agudizada por el fuerte  bloqueo económico de la mayor potencia capitalista a escala mundial, ha sido capaz de buscar vías y métodos alternativos para asegurar la accesibilidad y la equidad de los medicamentos esenciales para la población, prueba de eso es que se han mantenido los principales indicadores de salud alcanzados con la Revolución. Además, en esas difíciles condiciones se han introducido fármacos vitales 5

 

como el captopril, estreptoquinasa recombinante, surfactante, entre otros, y se dan los pasos para la producción de los medicamentos contra el Sida. Ambas situaciones, la de exceso de fármacos de los países desarrollados y el déficit de estos en los países en desarrollo no son buenas para lograr un uso adecuado de los medicamentos. La capacidad que tienen los medicamentos de producir efectos indeseables ha el desarrollo de la Farmacoepidemiología; hayirreversibles, que tener en cuenta queimpulsado existen reacciones adversas mortales, graves y otras como los efectos teratogénicos. Debido a la gran cantidad de especialidades farmacéuticas que circulan en el mundo, se han producido epidemias de efectos indeseables, cuyo caso más connotado fue el de niños con tetramelia o focomelia, una rara malformación congénita asociada con la ingestión del sedante talidomida, en 1961, que determinó el cambio ca mbio de las exigencias sobre seguridad, para la aprobación de la comercialización de nuevos fármacos. Existen otros ejemplos notables de epidemias de efectos indeseados (Tab. 1.3). TABLA 1.3. Principales epidemias de reacciones adversas de medicamentos con graves repercusioness para la salud repercusione

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 No obstante, se han realizado algunos intentos para medir la relación beneficio-riesgo de los medicamentos en la humanidad y, aunque es difícil, algunos intentos indican que si estos desaparecieran se ganarían 37 min en la esperanza de vida, mientras que su introducción ha permitido alargarla en 15 años. Por eso, los efectos indeseables de los medicamentos no deben ser hiperbolizados, pero se debe estar alerta a que asociado con el beneficio que producen los fármacos existe el riesgo potencial de sus reacciones adversas.

UTILIDAD CLÍNICA DEL CONOCIMIENTO SOBRE LOS PRINCIPIOS DEL DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Ante la complicada información informac ión y situación relacionada con el estudio de nuevos fármacos, ¿qué pueden hacer los médicos? Se deben escoger, cuidadosamente, los recursos terapéuticos, siguiendo los principios de selección de medicamentos (Fig. 1.3), los cuales predominan uno sobre otro en ese orden de aparición; por  ejemplo, si dos dos medicamentos son son activos frente a determinada enfermedad, se seleccionará el que tenga eficacia demostrada, si los tienen eficacia se escogerá el que haya demostrado efectividad, si ambos sondos efectivos, se seleccionará el que sea más seguro; si son igualmente eficaces y seguros, se escogerá el que se pueda administrar (conveniencia) con más facilidad, o sea, el que se necesite suministrar menos veces al día y, por supuesto, él más barato para el paciente y  para el sistema de salud.

 Fig. 1.3. Criterios para seleccionar selec cionar medicamentos.

Para aplicar los principios de selección de los medicamentos, el médico debe conocer los principales diseños de investigación clínico-epidemiológica clínico-epidemiológica que crean relaciones causalidadconfiables y sus limitaciones, así como localizar las principales fuentes de de información que, generalmente, son las independientes, 7

 

que le permitan establecer la validez de los resultados para aplicarlos a su práctica clínica habitual. El profesional de la salud capacitado en estas metodologías,  puede conocer que que la eficacia de un medicamento medicamento o de cualquiera otra intervención médica se logra mediante el ensayo clínico controlado y que los pacientes tratados con un producto farmacéutico que presente un alto porcentaje de mejoría o de curación, solo sirven para crear una hipótesis que debe ser evaluada mediante un estudio controlado experimental como el ensayo Noclínico obstante, situaciones que, por diferentes motivos como el ético,clínico. un ensayo no existen se puede realizar y se debe acudir a diseños de investigación de menor poder para esta blecerr la relaci  blece relación ón causal causal entre el medicam medicamento ento y el efecto obse observado rvado (Fig. 1. 4). 4).

 Fig. 1.4. Tipos de estudios utilizados en Farmacoepidemiología, ordenados  según la especificidad, para instituir las relaciones de causalidad.

PRINCIPALES PRINCIP ALES ACTIVIDADES ACTIVIDADES DE LA FARMACOEPIDEMIO FARMACOEPIDEMIOLOGÍA LOGÍA

Las actividades fundamentales fundamentales de la Farmacoepidemiología Farmacoepidemiología se desarrollan en la fase IV después que el medicamento se ha aprobado para su comercialización, en condiciones de la práctica clínica habitual. El laboratorio natural de esta disci plinaa son los cons  plin consulto ultorios rios del médi médico co de la fami familia, lia, pol policlín iclínicas icas,, hos hospita pitales les y demá demáss instituciones de la salud que prestan asistencia médica a la población (Fig.1.5). El ensayo clínico fase IV tiene como objetivo establecer la efectividad de los medicamentos en la población general y las subpoblaciones especiales, así como el lugar en la terapia, es decir, son ensayos clínicos pragmáticos dirigidos a comparar la eficacia con otras alternativas de tratamiento ya existentes y a valorar la eficacia en se variables duras, son las ación que no se pueden influir  subjetivamente y que reproducen reproducen de que una investigación investig a otra, de un sujeto a 8

 

otro. La variable más dura que existe es la mortalidad y la menos dura es el síntoma, ya que existe una gran variabilidad en su percepción. También tiene como propósito determinar las posibles posibles interacciones medicamentosas, medicamentosas, ajustar  los rangos de dosis, establecer la eficacia en nuevas indicaciones y, y, por supuesto, la seguridad de los medicamentos.

 Fig.1.5. Proceso de desarrollo de d e medicamentos medica mentos nuevos nuev os y principales actividades de la Farmacoepidemiología.

La Fármacovigilancia es una de las principales actividades de la Farmacoepidemiología, a la cual esta obra dedica tres capítulos que deben ser consultados. Losfundamentales Estudios de Utilización de Medicamentos (EUM) son otra de lassuactividades de la Farmacoepidemiología, los cuales enfocan atención en el momento de la prescripción de los medicamentos, para evaluar la  pertinencia,  pertin encia, la cuantí cuantía, a, la variabi variabilidad lidad y los costo costos. s. Son un instru instrumento mento impres imprescincindible para conseguir un uso racional de los recursos terapéuticos. Este texto también dedica un espacio particular para abordar las características car acterísticas principales de los EUM. En relación con la información científica brindada por la Farmacoepidemiología, se materializa de diferentes formas como boletines, guías terapéuticas y el servicio de consulta terapéutica; esta última permite satisfacer las necesidades de información de pacientes concretos, ya que este tipo de información no se encuentra disponible y es muy parafarmacológicos los prescriptores, ya que por habitualmente lo general los libros de textos entrannecesaria por grupos y por  9

 

diagnósticos, mientras que la práctica clínica habitual se enfrenta a pacientes con diagnósticos, enfermedades y con características propias que hacen, que ante un mismo diagnóstico, la selección terapéutica sea diferente. Por tal motivo el médico debe y necesita consultar, consultar, a diario, para dar una atención médica de mayor calidad. La información científica de la Farmacoepidemiología Far macoepidemiología es independiente, contrastada (alta validez), actualizada y de utilidad (aplicación) para resolver los  problemas médicos cotidian  problemas cotidianos. os. La Farmacoepidemiología pretende mejorar la calidad de los tratamientos, con una nueva visión de la terapéutica, para cambiar la prescripción inductiva o mimética a partir de lo que tradicionalmente se ve hacer o recomiendan sus colegas y profesores, por una prescripción deductiva mediante la formación de conocimientos propios formados a partir del análisis de los datos disponibles de los mejores trabajos científicos, con conocimientos sólidos sobre los principales diseños  para estab establecer lecer las relaci relaciones ones de caus causalida alidadd en el bino binomio mio medi medicamen camento-en to-enferme ferme-dad y sabiendo que el ensayo clínico controlado es el patrón de oro para establecer  la eficacia y la efectividad de cualquier intervención terapéutica. De forma tal que cada médico sea capaz de manejar manejar su propia lista de medicamentos esenciales de  probada  prob ada eficacia eficacia,, seguridad seguridad,, con un un costo costo aceptabl aceptablee y necesario necesario para resolv resolver er las  principale  princ ipaless enfermed enfermedades ades que enfren enfrenta ta diariam diariamente; ente; ademá además, s, con con la capac capacidad idad de  buscar  busc ar la infor informació maciónn neces necesaria aria para mant mantener ener los cono conocimie cimientos ntos actualizado actualizados, s, aumentar la capacidad resolutiva de los problemas a los que se enfrenta diariamente y evitar que el precio de la obsolescencia la paguen los pacientes. En Cuba, en los últimos 12 años, se han dado pasos firmes para asegurar un mejor uso de los medicamentos en el Sistema Nacional de Salud; en tal sentido se creó el Centro Estatal de Control de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), la unidad reguladora nacional que autoriza la comercialización de nuevos productos productos farmacéuticos, y renueva los permisos permisos de registro y producción de fármacos conocidos. También se ha creado el Centro Coordinador Nacional de Ensayos Clínicos (CENCEC), que diseña y desarrolla ensayos clínicos de medicamentos nuevos y otras intervenciones intervenciones terapéuticas producidas producidas por los altos centros científicos que existen en el país, y por la Industria Farmacéutica cubana, para dar respuesta a las necesidades del sistema sanitario.  En mayo de 1996 se convocó una evaluación crítica del trabajo desarrollado con todos los cuadros relacionados con la ruta crítica de los medicamentos, desde su adquisición, producción, distribución, prescripción, dispensación, uso y consumo; allí se decidió ajustar una vez más, el Programa Nacional de Medicamentos y aplicar una estrategia basada en la Farmacoepidemiología, la cual se inició en  junio de 1996 1996.. La estrategia cubana de la Farmacoepidemiología se basa en la existencia de una red (Fig. 1.6), cuyas características son: 10

 

1. Abarca el estudio estudio de todos todos los recurso recursoss farmacote farmacoterapéut rapéuticos, icos, inclu incluidos idos los fitofármacos y apifármacos, los medicamentos químico-dispensariales y otros fármacos incluidos en la Medicina Natural. 2. Se desarro desarrolla lla median mediante te de una Red Nacion Nacional al de Centr Centros os Municip Municipales ales de Farmacoepidemiología (RNFe). 3. Esto Estoss Centros Centros Muni Municipa cipales les se se ubican ubican en una una farmac farmacia ia comuni comunitaria taria seleccionada por el Municipio, que se le denomina Farmacia Principal Municipal (FPM). 4. Un méd médico ico esp especia ecialis lista ta en Med Medici icina na Gen General eral Int Integra egral,l, ent entren renado ado en Farmacoepidemiología, mediante mediant e un diplomado de 583 h de duración, es el responsable de este centro. Se conoce como Farmacoepidemiología Municipal. 5. La FPM, FPM, a su vez, vez, es la unid unidad ad rectora rectora de de la red de de farmacia farmaciass del muni municipi cipio, o, y su director (a) es un (a) profesional graduado en Ciencias Farmacéuticas. Farmacéuticas. 6. El farmaco farmacoepid epidemi emiólog ólogoo y el direct director or (a) de de la FPM, FPM, se subord subordina ina directamente al director dire ctor municipal de salud. A nivel provincial se crearon los Grupos Provinciales de Farmacoepidemiología (GPF), que están dirigidos por médicos o farmacéuticos, diplomados en esta especialidad y constituidos por profesionales médicos y farmacéuticos. Estos GPF atienden los Comités Farmacoterapéuticos de las unidades de salud de subordinación provincial. Administrativamente se subordinan a la Dirección Provincial de Salud. 7. A nivel nivel nacion nacional, al, se constit constituye uye el Centro Centro para el Desarroll Desarrolloo de la Farmacoepidemiología (CDF), encargado de la dirección de la estrategia y coordinador nacional del Programa de Medicamentos, el cual está subordinado al viceministro primero del Ministerio de Salud Pública. 8. El CDF CDF contiene contiene,, además, además, la unidad unidad coord coordinado inadora ra naciona nacionall de Farmac Farmacoovigilancia, que es la unidad organizativa que desarrolla, dirige y controla Sistema sobre deio fármacos. 9. Telambi ambién, én, endeelFarmacovigilancia CDF, radica CDF radica la Comisió Comi siónn seguridad del Formular Formulario Nacional (CFN), Nacional (CFN), órgano asesor del ministro para la actualización permanente del Cuadro Básico de Medicamentos del país.

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 Fig. 1.6. Estructura general gene ral de la Red Nacional de Farmacoepidemiología Farmacoep idemiología en e n Cuba.

Los objetivos fundamentales de la Red son describir los patrones de utilización de medicamentos, con el fin de identificar las áreas y acciones prioritarias que se deben desarrollar: 1. Iden Identifi tificar car práctica prácticass subóptim subóptimas, as, diseña diseñarr políticas políticas terap terapéuti éuticas, cas, y planea planear  r  y aplicar intervenciones reguladoras o de capacitación para corregirlas. corregirl as. 2. Actu Actualiz alizar ar y garantiz garantizar ar el acceso acceso de los los prescrip prescriptore tores, s, una infor informaci mación ón independiente de la industria, sobre prácticas terapéuticas de excelencia, y efectividad y seguridad de los medicamentos. 3. Con Constru struir ir una estru estructu ctura ra para para la formació formaciónn contin continuad uadaa de los presprescriptores. 4. Prom Promover over y coordi coordinar nar invest investigac igacion iones es para la utili utilizaci zación ón de medicam medicamento entoss y Farmacoepidemiología. La Red de Farmacoepidemiología, en sus años de existencia, ha alcanzado importantes logros: disminuir el uso de medicamentos con una relación beneficioriesgo dudosa como es la nifedipina, y aumentar la prescripción de otros de eficacia y seguridad demostrada como el atenolol y la clortalidona en la hipertensión arterial; ha aumentado el uso del dinitrato de isosorbida en al cardiopatía isquémica, introducido en el mercado cubano los inhibidores de la enzima convertidora (captopril), estimulado la notificación de efectos indeseables de apenas unos cientos de reportes de efectos indeseables a inicios de los años noventa, hasta más de 28 000 notificaciones en el 2000. También También ha creado tres centros regionales de consultas terapéuticas que permiten a los profesionales de la salud obtener  información sobre sus pacientes para una selección más racional de los medicamentos, ha editado boletines de información terapéutica con cerca de 110 000 ejemplares, ha revitalizado la comisión del formulario nacional y formado 12

 

numerosos profesionales en los principios de esta novedosa rama de la Farmacología, Farmacolo gía, así así como ha realizado numerosas investigaciones inve stigaciones que han caractecara cterizado patrones de utilización de medicamentos y diseñado políticas de intervención (Guía de la Práctica Clínica) para mejorar la calidad de los tratamientos. En 2003 ha publicado el formulario nacional de medicamentos.

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CAPÍTULO

2

Estudios de la utilización de medicamentos

E

 María Aida Cruz Barrios

l uso de los medicamentos permite curar o estabilizar las enfermedades en las personas y mejorar su calidad de vida. Sin embargo, en la práctica clínica diaria, los medicamentos no siempre tienen la misma eficacia que sugieren los datos de los ensayos clínicos publicados, producen reacciones adversas o interacciones con otros medicamentos y pueden estar contraindicados en algunos enfermos. Por tanto, es necesario conocer en qué pacientes se utilizan y en qué indicaciones, cómo se usan, por qué se utilizan, qué efectos tienen, qué factores factores condicionan esos efectos y qué costos tienen en las condiciones habituales de la práctica médica. es necesario conocer cómo comportan los que medicamentos en cadaPero, unoademás, de los eslabones de la «cadena delsemedicamento», abarca desde que se realiza su registro, comercialización, distribución, prescripción, prescripción, dispensación, hasta su uso por el paciente, es decir, el impacto sobre el paciente. Cada uno de estos eslabones es un determinante de los efectos e fectos finales del fármaco sobre la salud del paciente en particular par ticular y de la comunidad en general, lo que justifica la necesidad de disponer de una herramienta de trabajo que permita identificar qué es lo que ocurre con los medicamentos en la práctica diaria.  No es hasta la década de los 60 del siglo pasado, impulsados impulsados por la tragedia de la talidomida, que comenzaron a desarrollarse desarrollarse los estudios sobre la utilización de medicamentos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) empezó a hacer  consideraciones sobre la utilización de los medicamentos, planteándose que si se consideraciones desconocía la magnitud y la forma en que la talidomida se había empleado ¿cómo se podía estimar la frecuencia de exposición y localizar el riesgo? Es así que comienzan a formarse redes de colaboración impulsadas por la OMS, como el Drug Utilization Research Group (DURG), DURG-EURO o el DURG-LA, creado crea do en Latinoamérica, con la finalidad de intercambiar experiencias en investigación y docencia relacionadas con el uso de medicamentos, política de medicamentos y  promoción del uso uso apropiado apropiado de estos. estos.

DEFINICIÓN DEFINI CIÓN Y OBJETIVOS Según definición de la OMS, los Estudios de ladistribución, Utilización prescripción de Medicamentos (EUM)lason los que «analizan la comercialización, y uso 15

 

de medicamentos en una sociedad, con acento especial en las consecuencias médicas, sociales y económicas resultantes». Su objetivo principal es lograr una práctica terapéutica óptima mediante la disponibilidad de información sobre cómo se emplean los medicamentos, lo que  permite la toma de decisiones por parte del médico, autoridades sanitarias y el  propio paciente sobre el uso de los fármacos. Específicamente tiene como como meta meta describir la utilización de los medicamentos, evaluar la calidad de la prescripción, pre scripción, tomando como referencia las mejores recomendaciones, identificar problemas en todos los pasos de la cadena del medicamento e intervenir sobre estos. Es por  eso que los EUM se consideran verdaderas auditorías terapéuticas al preguntarse qué se prescribe, con qué intención, con qué beneficios, con qué riesgos y a qué costos para la población. Son los EUM los encargados de seguir la vida de los fármacos en la comunidad, una vez que se han comercializado. Sus resultados se complementan con los estudios de Farmacovigilancia, que tienen como objetivo describir los efectos indeseables que aparecen con su uso. Como toda investigación, investigación, los EUM requieren de la elaboración elaboración de un protocolo que describa su diseño metodológico, que tiene las mismas características de cualquier estudio observacional; en la mayoría, los datos se analizan a partir de la aplicación de la estadística descriptiva. En la tabla 2.1 se muestran algunos problemas que pueden ser analizados en un EUM, en todos los eslabones de la llamada «cadena del medicamento». TABLA 2.1. Algunos problemas abordados por los EUM en la cadena del medicamento

Problemas Oferta de productos farmacéuticos registrados en el país

Promoción de medicamentos nuevos Disponibilidad de los medicamentos de la lista básica

Calidad de la prescripción de los medicamentos

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Objetivos  Registro  Regist ro Evaluar la calidad de la oferta: eficacia, seguridad, seguri dad, conveniencia, costo. necesarios y los no incluidos Identificar medicamentos en el listado básico. Comercialización Evaluar la calidad de la información que acompaña al nuevo medicamento  Distrib  Dist ribuci ución ón Determinar factores que influyen en la disponibilidad: producción, consumo y morbilidad  Prescripc  Presc ripción ión Identificar cómo seproblemas emplean los en los principales de medicamentos salud

 

Problemas Calidad de la dispensación

Cómo el paciente usa los medicamentos Efectos producidos por los fármacos: relación-be relación-beneficioneficioriesgo Cost Co stoo de los los trata tratami mien ento toss

Objetivos  Dispensación  Dispen sación Determinar si se cumplen las buenas prácticas de dis pensación. Evaluar los factores que influyen en la calidad de la dispensación Usos y efectos Determinar la satisfacción y los conocimientos del paciente sobre los medicamentos que usa Evaluar el cumplimiento del tratamiento Evaluar cómo los medicamentos modifican el cuadro  básico de salud Evalua Eval uarr la ef efic icie ienc ncia ia de lo loss tr trat atam amie ient ntos os en lo loss pr prin in-cipales problemas de salud

Modificado de: Cires, M.: Estudios de utilización de medicamentos, en J. Pérez Peña y J. A. Furones , La Farmacoepidemiología como base científica para alcanzar un uso racional de los medicamentos en el sistema sanitario cubano, MINBAS-MINSAP cubano,  MINBAS-MINSAP,, Ciudad de La Habana, 2001.

Tipos de estudios de utilización de medicamentos Los Estudios de Utilización de Medicamentos (EUM) pueden clasificarse de diversas maneras, en función del objetivo que pretenden alcanzar: según el análisis de las variables principales, se clasifican en cuantitativos y cualitativos; los  primeros analizan aspectos numéricos relacionados con la utilización de los medicamentos y los segundos con la calidad de su uso, sin embargo, muchos EUM contemplan aspectos cuantitativos y cualitativos a la vez.  Pregunt as de inve  Preguntas investig stigació aciónn para los cua cuantit ntitativ ativos os 1. ¿Cu ¿Cuánt ántos os pacie paciente ntess están están expues expuestos tos a la cipro ciproflo floxac xacina ina?? 2. ¿Qu ¿Quéé cantida cantidadd de pirox piroxica icam m se prescr prescribe ibe en en un área área de salud? salud? 3. ¿Cuán ¿Cuántas tas reaccio reacciones nes adver adversas sas provoc provocaa la eritro eritromicin micina, a, compara comparada da con con la azitromicina? 4. ¿Qué canti cantidad dad de ansio ansiolíti líticos cos prescr prescribe ibenn los médic médicos os en un área área de salud? salud?  Pregunt as de inve  Preguntas investiga stigación ción para los cual cualitati itativos vos 1. Qué caracte característi rísticas cas tienen tienen los pacien pacientes tes tratado tratadoss con con ciproflox ciprofloxacina? acina? 2. ¿Por qué qué los los médicos médicos de de una prov provincia incia presc prescriben riben más piroxi piroxicam cam que que otros? otros? 3. ¿Qué reacci reacciones ones adve adversas rsas provoc provocan an la eritro eritromicin micinaa y la azitromi azitromicina cina en una población 4. ¿Qué factores factor es condici codeterminada? ndicionan onan la prescrip prescripción ción de ansiolí ansiolíticos ticos en un área de de salud? salud? 17

 

Las técnicas y procedimientos para realizar algunos de estos EUM se comentan en los capítulos 10 y 14 de este libro. Según la variable principal que describen los EUM, se pueden clasificar en función del elemento principal que definen, que está en función de la sospecha del problema que existe con el uso de los medicamentos en: 1. Es Estu tudi dios os de de la ofe ofert rtaa de med medic icam amen ento toss. Describen los medicamentos registrados y ofertados en el mercado farmacéutico. La oferta de medicamentos esta condicionada, directamente, por la actividad de registro, la  presencia  prese ncia en el mercado mercado de fármacos necesario necesarioss para dar solución solución a los  problemas  prob lemas de salud salud más frecuentes frecuentes de un entorno entorno sanitario sanitario concret concreto, o, de eficacia demostrada, de seguridad aceptable, que sean los más convenientes y con un costo razonable para el paciente ,y para el sistema sanitario es un  paso esenc esencial ial para prom promover over el uso racio racional; nal; la fuen fuente te de los dato datoss son los catálogos nacionales de especialidades farmacéuticas, las guías farmacoterapéuticas y las listas de medicamentos. Analizan Analizan la calidad de la oferta y de la información que proporcionan las distintas fuentes. dios os de cons nsuumo. Definen qué medicamentos se consumen y en 2. Estudi qué cantidades. Los estudios de consumo brindan una idea aproximada del volumen de población tratada con un determinado fármaco, permiten analizar el costo de los medicamentos en dinero, el gasto farmacéutico  per cápita, el porcentaje del gasto farmacéutico en relación con el gasto sanitario total en una institución o en el país, el precio medio por receta y el consumo farmacéutico financiado por la seguridad social, entre otras formas de análisis. Para sistematizar y comparar los datos obtenidos en los estudios de consumo, la Organización Mundial de la Salud (OMS) emplea la Clasificación Anatómico-Terapéutica (ATC, siglas en inglés: Anatomical Therapeutic Chemical Classification); se puede encontrar más información en http://www.whocc.no/ http://www.whocc.no/ Este sistema clasifica los medicamentos en grupos anatómicos principales, según el sistema u órgano sobre el que actúan (primer nivel de clasificación; a su vez, estos grupos se subdividen en subgrupos terapéuticos (segundo nivel), grupos farmacológicos (cuarto nivel) y la entidad química (quinto nivel), lo que permite permite realizar estudios de utilización de medicamentos más detallados. Ejemplo: A A10 A10B A10BA A10BA02 18

Aparato digestivo y metabolismo Medicamentos para la diabetes Hipoglucemiantes orales Biguanidas Metformin

(1er. nivel) (2do. nivel) (3er. nivel) (4to. nivel) (5to. nivel)

 

a)

Análisis cuantitativo del consumo. Para comparar los datos provenientes de los EUM es necesario disponer de parámetros de medida adecuados. Si los resultados se expresan en cantidad de envases dispensados o de tabletas vendidas, es difícil hacer comparaciones adecuadas, porque estas unidades de medida pueden variar según el medicamento que se estudia; además, limita la comparación entre  países que dispongan de formas farmacéuticas diferentes. La OMS propuso una unidad técnica internacional de medida de consumo de medicamentos, para sistematizar y comparar los resultados de los EUM, definida con el nombre de Dosis Diaria Definida (DDD). (DDD ). La DDD es la cantidad media diaria de un fármaco, cuando este se usa en su indicación principal; se refiere refier e a la dosis de mantenimiento en adultos. No necesariamente es la dosis recomendada del medicamento. Se expresa en términos de peso del principio activo: gramos, miligramos y microgramos. Es la misma para las distintas vías de administración del medicamento, aunque para los fármacos que se emplean en dosis diferentes, según la vía de administración, se esta blecen distintas DDD, una para cada vía, por ejemplo, la DDD de la morfina oral es diferente a la de la morfina parenteral. Para establecer cuál es la DDD de un fármaco se toman en cuenta las recomendaciones de las publicaciones científica científicass del laboratorio fabricante y la experiencia acumulada con cada producto. No están establecidas las DDD para los medicamentos tópicos, vacunas, citostáticos, alergenos, anestésicos y medios de contraste. El uso de la DDD permite comparar los datos de consumo de medicamentos entre regiones regiones dentro de un mismo país o entre países, a lo largo del tiempo, independientemente de las diferencias de precios oexistir de sistemas monetarios, así como las divergencias que lapuedan en la disponibilidad de los fármacos. Sin embargo, DDD también presenta algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta, cuando se interpretan en un estudio: su valor como aproximación a la exposición de una población a medicamentos se ve limitada, limit ada, porque no equivale a la dosis diaria prescrita; prescrita ; además, no todos los fármacos  prescritos o dispensados se consumen. Por otro lado, no refleja las indicaciones por las que se utilizan los medicamentos y un mismo fármaco puede tener dosis diferentes para distintas indicaciones. También se debe tener en cuenta la población que se utiliza como denominador, porque para algunos medicamentos no es la población total, por ejemplo, para los anticonceptivos. 19

 

 b) Cálculo del consumo de un medicamento. Si se dispone de los datos de la cantidad de unidades vendidas de un medicamento, la cantidad de DDD consumidas se podrá calcular de acuerdo con la fórmula siguiente:  No. de DDD  No. unidades unidades vendidas/año vendidas/año (mg o g) = consumidas/año DDD DD D Las comparaciones de consumo de medicamentos entre poblaciones de diferentes áreas geográficas se realizan mediante el cálculo de la Dosis Diaria Definida (DHD), que se expresa como el número de DDD por cada 1 000 habitantes por día. Se calcula mediante la expresión siguiente:  No. unidades unidades vendidas vendidas (mg o g) × contenido en principio activo de la forma farmacéutica  No. de DDD ×  1 000 hab. /1 000 hab./día = (DHD)  DDD (mg o g) × 365 días × No. hab. El número de DHD refleja la fracción de la población adulta que recibe un tratamiento con un fármaco determinado cada día, en su indicación principal. Ejemplo: Si: DDD del diazepam = 10 mg  No. unidades vendidas en 1 año = 100 000 tabletas de de 5 mg Población: 12 000 000 de habitantes El consumo de diazepam sería:   5 × 100 000 × 1 000 hab. = 0,01 DDD/hab./día   10 × 365 × 12 000 000 Significa 1 000cada personas adultas estarán usando una dosis que de 100,01 mgde de cada diazepam día, como ansiolítico Cuando se desean realizar estos estudios de consumo en el medio hospitalario es necesario acudir a otro otr o parámetro que se define como: Consumo de un determinado fármaco DD D DDD en miligramos durante un período «a» × 100 /100 camas-día = DDD en miligramos × No. de días incluidos en el período «a» × No. de camas × porcentaje de ocupación En elejemplo, casolo, delos fármacos que son prescritos una sola indicación,  por ejemp hipoglicemiantes hipoglicemi antes orales, elpara orales, consumo cons umo expre expresado sado en 20

 

DDD por habitante pudiera corresponderse de forma aproximada con el perfil de morbilidad. Sin embargo, esta correlación no puede esperarse espe rarse para para medicamentos que tengan varias indicaciones, como las benzodiacepinas, o que se prescriban en cursos cortos y repetidos, como los analgésicos y antimicrobiano antimicrobianos. s. Otra unidad de medida medida que se ha empleado para ciertos propósitos, es la Dosis Diaria Prescrita (PDD). Esta unidad representa la dosis media prescrita para la principal indicación del fármaco. La PDD en una comunidad en particular puede variar de acuerdo con los patrones de prescripción establecidos a nivel nacional, regional u otros. Al comparar la DDD con la PDD de los medicamentos, en algunos grupos farmacológicos, las diferencias son pequeñas, por ejemplo, con medicamentos antihipertensivos o hipoglicemiantes. Sin embargo,  para los medic medicamento amentoss analgé analgésicos sicos las difer diferencia enciass entre ambas mediciones pueden ser notables. c) Análisis cualitativo del consumo. Se analiza la calidad farmacológica intrínseca de los fármacos que se utilizan. Para la evaluación cualitativa del consumosede medicamentos se de hanlos propuesto diferentes índice s índices de calidad, halos valorado la calidad medicamentos en función de su composición, de acuerdo con la información informa ción disponible sobre su eficacia y seguridad, así como su impacto en la salud pública, entre los más empleados. Según su composición, se consideran parámetros de calidad el número de principios activos contenidos en el medicamento (combinaciones a dosis fijas), si el medicamento está incluido o no en listas restringidas de medicamentos esenciales o en formularios nacionales. De acuerdo con las pruebas científicas disponibles, se analiza el terapéutico potencial −valor Elevado: cuando existenen: publicaciones que avalan su espacio en terapéutica, por ejemplo el uso de la insulina en la diabetes mellitus. − Relativo: para aquellos medicamentos que contienen un principio activo adecuado, pero se le han asociado otras sustancias de  poco valo valor, r, por ejem ejemplo plo combi combinaci naciones ones de anal analgési gésicos cos con antihistamínicos para el tratamiento del resfriado común. − Dudoso: en caso de fármacos de eficacia terapéutica no demostrada en ninguna indicación, como sucede con los medicamentos hepatoprotectores. cuando tiene una relación beneficio-riesgo − Inaceptable: desfavorable, como la combinación a dosis fijas de analgésicos analgésicos 21

 

y antimicrobianos para el tratamiento de las infecciones respiratorias. Según su impacto en la salud pública se clasifican en: − Vitales: medicamentos que, potencialmente, salvan vidas, imprescindibles para brindar los servicios de salud básicos. − Esenciales: medicamentos eficaces para enfermedades menos graves, pero no son absolutamente imprescindibles para  proporcionar servicios servicios básicos de atención de salud. −  No esenciales: medicamentos que se utilizan para enfermedades menores o de resolución espontánea, pueden estar incluidos o no en el formulario, eficaces o no, pero son los de menor importancia. Estas categorías permiten comparar la calidad de la oferta y la del consumo en un determinado país y ver cómo es su evolución en el tiempo. Una de las principales limitaciones limitac iones de su uso que no siempre se encuentra disponible, es la información necesaria para hacer estas valoraciones. 3.  Estudios  Estudio s de prescripción prescripción-indica -indicación ción.. describen las enfermedades en las que se utiliza un determinado fármaco o grupo de fármacos. Los fármacos objeto de este tipo de EUM son los de última incorporación al arsenal terapéutico, los de costo elevado de los que se sospeche una sobreutilización. Analizan el valor intrínseco del fármaco, su inclusión en listas restringidas, variables de asociación como la edad y el sexo de los  paa c i e n t e s , l a g r a v e d a d d e l a e n f e r m e d a d y l a p r e s e n c i a d e  p contraindicaciones, entre otras variables. La fuente de los datos es la historia clínica, los registros especiales que existen para fármacos de uso restringido y as recetas médicas, si se señala adecuadamente la enfermedad del paciente, aunque también las entrevistas a pacientes o sus familiares pueden ser empleados. 4.  Estudios de indicación-prescripción indicación-prescripción.. Definen los fármacos utilizados en una determinada indicación o grupo de indicaciones. Permiten identificar tanto el uso excesivo como el insuficiente de los l os medicamentos. Analizan si se utilizan en indicaciones autorizadas o no, en las indicaciones recomendadas (elección, alternativa), alterna tiva), así como en poblaciones especiales;  para todo esto necesitan compararse con un patrón de referencia. La fuente de los datos más utilizada es la historia clínica del paciente. terapéutico. Detallan 5.  Estudios sobre esquema terapéutico.  Detallan las características de la utilización práctica de los medicamentos, como dosis, intervalo y vía de administración, duración del tratamiento y monitorización de sus niveles  plasmáticos; también evalúan el cumplimiento cumplimiento terapéutico, los cambios 22

 

del tratamiento tratamiento y las pruebas complementarias para supervisar supervisar este. Permiten conocer el grado de individualización del tratamiento, así como identificar patrones de uso inadecuado que pueden limitar los beneficios, benefi cios, aumentar los riesgos y los costos. Los fármacos objeto de este tipo cuales que se emplean en ciertas indicacion indicaciones es que precisan una individualización de la pauta terapéutica o aquellos que requieren una evaluación económica. A menudodeselos incluyen enque el contexto de otros factores condicionan los EUM. hábitos de prescr prescripción ipción 6.  Estudios o dispensación. Describen características de los prescriptores, de los dispensadores, de los pacientes o de otros elementos relacionados con los medicamentos y su relación con los hábitos de prescripción o dispensación. Los factores más estudiados son la enfermedad del paciente, paciente , así como su edad y sexo, la presencia de enfermedades concomitantes, su gravedad, el tiempo de evolución, subgrupos de pacientes, tipos de medidas: preventivas o terapéuticas, sintomáticas o específicas y tratamientos: ninguno, no farmacológico, farmacológico; también la oferta de medicamentos, regulaciones sanitarias, formación del prescriptor y su información para decidir y condiciones socioculturales, entre otros. Emplean como fuente de obtención de los datos encuestas específicas, datos sociodemográficos, historias clínicas y las recetas médicas. 7.  E  Ess t u d i o s d e c o n s e c u e n c i a s p r á c t i c a s d e l a u t i l i z a c i ó n d e l o s medicamentos. Definen medicamentos.  Definen beneficios, efectos indeseados o costos reales del tratamiento farmacológico. Aportan información sobre fracaso terapéutico, pérdida de efectividad, relación beneficio-riesgo desfavorable, efectividad en circunstancias especiales, costo excesivo, valoración del  paciente: expectativas, actitudes y calidad de vida. Se realizan cuando la indicación tiene elevada importancia sanitaria por ser frecuente, crónica, grave, de elevada demanda de asistencia sanitaria o de costo elevado, cuando tratamiento farmacológico la indicación es vital o tiene un impactoelpotencial en las expectativas,enactitudes y calidad de vida de los  pacientes. 8.  Estudios de intervención intervención.. Detallan las características de la utilización de los medicamentos en relación con un programa de intervención concreto sobre el uso de estos. La intervención puede ser externa (medidas reguladoras, reguladoras, medidas informativas) o interna (discusión en grupo, elaboración de protocolos terapéuticos y listas restringidas) o mixta. Requieren definir el problema que ha de resolverse, conocer los factores que se pueden modificar, hacer un diseño de intervención dirigida a solucionar ese problema y actuar sobre esos factores; además, la intervención debe ser factible de aplicar y necesitan de apoyo institucional  para su realización. 23

 

Se debe señalar que en un mismo estudio se pueden describir varios elementos de los citados anteriormente, por lo que esta clasificación es didáctica.

IMPORTANCIA IMPORT ANCIA DE LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS La realización de los Estudios de Utilización de Medicamentos (EUM) permite describir el uso de los medicamentos y sus consecuencias, valorar cualitativamente los datos obtenidos para identificar problemas en la práctica diaria y no culminar  sin que se elabore una intervención sobre los problemas identificados. Las intervenciones que se deben aplicar pueden ser reguladoras o educativas, o ambas. Entre las intervenciones reguladoras se encuentran los cambios en los formularios o listas de medicamentos (nacionales, regionales), la restricción restricción del uso de ciertos medicamentos a médicos y servicios específicos, la duración limitada de la prescripción, la justificación de la prescripción, la reducción de fármacos equivalentes en el mercado, y establecer precios relativamente elevados en medicamentos de poca educativas efectividadcomprenden y seguridad,laentre otros. Las intervenciones identificación de patrones reales de uso de medicamentos en grupos específicos de prescriptores, iniciar políticas de uso de medicamentos, divulgación de material impreso como boletines, guías de la práctica clínica para el manejo de problemas comunes, edición de guías terapéuticas para los diferentes difere ntes niveles de atención, consejo individualizado frente a problemas clínicos concretos y otros. Es conocido que el establecimiento de estrategias de tipo reguladoras puede ser  una solución inicial, pero la combinación de ambas estrategias reguladoras y educativas conduce a mejores resultados para optimizar el uso de los medicamentos. Los EUM pueden ser diseñados, organizados y realizados por los profesionales sanitarios niveles de servir como directamente controlmente de la calidad interno,deolos biendiferentes por profesionales de atención la salud noy relacionados directa con la prescripción médica, como farmacólogos, farmacéuticos, farmacoepidemiólogos, epidemiólogos, entre otros, y emplearse como un control de la calidad externo, para mejorar la asistencia médica.

EXPERIENCIAS DE LOS ESTUDIOS DE UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS EN CUBA Se han realizado múltiples Estudios de Utilización de Medicamentos (EUM), (EUM), aunque no todos se han publicado. En la mayoría de los congresos de la Sociedad Cubana de Farmacología predomina la presentación y debate de estos tipos 405.htm de estudios, que están disponibles en http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol9_4_05/sansu 405.h tm 24

 

Los EUM también constituyen la metodología metodologí a más utilizada en las investigaciones que dan salida a tesis de diplomados, especialidad y maestría que se realizan en el campo de la Farmacoepidemiología e incluso en otras ramas de las ciencias médicas y farmacéuticas. Furones y colaboradores (2006) caracterizaron 31 EUM realizados en Cuba y publicados publicados en revistas médicas cubanas, desde desde 1990 hasta 2003; estos autores encontraron que los tipos de EUMymás empleados eran delprácticas, tipo prescripciónindicación, indicación-prescripción los de consecuencias mientras que los medicamentos más estudiados fueron los antimicrobianos, resultado que se espera porque es uno de los grupos de fármacos que más se emplea en la  práctica médica. La mayoría de estas investigaciones se comenzaron a realizar a partir del año 2000, cuando la actividad de la Farmacoepidemiología en el país adquiría una visión mayor mayor mediante su red nacional y se consolidaba consolidaba el Programa Nacional de Medicamentos. En la tabla 2.2 se muestran algunos de estos estudios realizados y publicados en Cuba, obtenidos al escribir la sigla EUM en el buscador de las revistas médicas cubanas de Infomed  de  Infomed  (site:bvs.sld.cu/revistas/EUM).  (site:bvs.sld.cu/revistas/EUM). Con la realización de los EUM y a partir de los resultados obtenidos, se han tomado acciones reguladoras y educativas para mejorar la prescripción. Por ejem plo, a partir de los resultados de un EUM realizado con el meprobamato, en el que se detectó un sobreuso de este fármaco, se restringió su prescripción a indicaciones específicas. Otros EUM, al evaluar la calidad de la prescripción en el nivel primario de atención sanitaria, mostraron dificultades en la prescripción de medicamentos en enfermedades frecuentes, por lo que se trazó una estrategia educativa con alcance nacional como una intervención para solucionar los  problemas identificados, la cual fue el Curso de de Actualización Terapéutica para para  profesionales de la atención primaria primaria de salud.

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TABLA 2.2. Algunos estudios de utilización de medicamentos realizados reali zados y publicados en Cuba Uso de medicamentos durante el embarazo en diferentes di ferentes áreas de salud http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0864-21252000000600001&script=sci_arttext Indicación-prescripción Tipo de EUM   Fuente de datos Conclusiones

Cuestionario recogida de de datos Se prescriben de dosis elevadas vitamina A y ácido acetilsalicílico, para la profilaxis de la preeclampsia en algunas de las áreas estudiadas Patrones de prescripción de factor de transferencia en 11 hospitales de Ciudad de La Habana, 2002 http://bvs.sld.cu/revistas/spu/vol31_4_05 http://bvs.sld.cu/revistas/sp u/vol31_4_05/spu04405.htm /spu04405.htm

Tipo de EUM 

Prescripción-indicación, esquema terapéutico

Cuestionario de recogida de datos El uso de factor de transferencia en la práctica clínica habitual no se ajusta a las regulaciones aprobadas  para su empleo Consumo de antimicrobianos anti microbianos en APS APS http://bvs.sld.cu/revistas/mgi/vol19_4_03/mgi03403.htm Consumo Tipo de EUM  Recetas médicas, certificados de medicamentos  Fuente de datos controlados Las penicilinas y los aminoglucósidos aminoglucósidos son los antimiantimiConclusiones crobianos de mayor consumo, con tendencia al aumento. La tendencia del cloranfenicol es disminuir  Impacto de la profilaxis antibiótica antibióti ca perioperatoria en el servicio  Fuente de datos Conclusiones

Tipo de EUM   Fuente de datos Conclusiones

de ortopedia y traumatología http://bvs.sld.cu/revistas/mil/mil209/mil02209.htm Esquema terapéutico y consecuen consecuencias cias prácticas Historias clínicas La infección del sitio quirúrgico y la resistencia  bacteriana mostraron mostraron una tendencia decreciente decreciente y una correlación positiva, tras la implementación del protocolo de profilaxis antibiótica perioperatoria

Además, la realización de los EUM ha reportado beneficios colaterales,  porque como toda invest investigació igación, n, durante su reali realización zación,, los profe profesionale sionaless se sienten observados e indirectamente modifican práctica en relación el uso de los medicamentos implicados. Tanto es asísuque durante el EUM con realizado 26

 

 para identi identificar ficar cómo se empleab empleabaa el factor de transf transferenci erencia, a, aumentó el número de reportes de sospechas de reacciones adversas enviadas a la unidad coordinadora nacional. Por su parte, un EUM realizado para identificar el porqué de la sobreutilización de nifedipina en la atención primaria del municipio Guanabacoa, cuando este fármaco no era el de elección para el tratamiento de la hipertensión arterial, provocó que su prescripción en esta enfermedad disminuyeratas minuyer a y cuando el estudio divulgó no fue necesario aplicar las intervenciones  propues  propuestas para disminuir dismi nuir suseuso. La limitación de los recursos en las sociedades obliga a valorar el gasto que se destina a los medicamentos, entre otros renglones de la atención sanitaria. Por  tanto, es necesario realizar investigaciones que analicen el uso real de los medicamentos en la asistencia médica: qué consecuencias provocan, qué pacientes no están adecuadamente tratados y cuáles son las causas de este fracaso terapéutico. El diseño y la realización de los estudios de utilización de medicamentos  permiten identificar problemas con el uso de los medicamentos así como diseñar  intervenciones para mejorar el empleo de los medicamentos, todo lo cual contri buye a lograr su uso uso racional. Para lograr esto último último es imprescindible que que los resultados se publiquen y se discutan profesionales en la cadena del medicamento, así entre comolos que se evalúe elsanitarios impacto involucrados de las intervenciones aplicadas.

BIBLIOGRAFÍA CIRES, M.: «Estudios de Utilización de Medicamentos» Medicamentos» en J. Pérez Peña y J. A. Furones, Furones,  La Farmacoepidemiología como base científica para alcanzar un uso racional de los medicamentos en el sistema sanitario cubano, cubano, pp. 5-13, MINBAS-MINSAP, Ciudad de La Habana, 2001. DIOGENE, F. E.: Guía de investigación clínica para la atención primaria, Ediciones primaria, Ediciones Mayo, S.A., Barcelona, 2005. DUKES , M. N. G. et al Publications .,., ed. Drug: «Utilization «European UtilizationSeries Studies. WHO Regional No.Methods 45, 1993.and uses», Cophenhagen, FIGUERAS, A., A. VALLANO  Y E. NARVÁEZ eds.:  eds.: Fundamentos  Fundamentos metodológicos de los EUM. Una aproximación práctica para estudios en ámbito hospitalario,  hospitalario,  Managua, MINSA, 2003. FURONES: J. A., A. MEDEROS A. CORDERO M. A. CRUZ Y A. F. LÓPEZ: «Caracterización de los estudios de utilización de medicamento medicamentoss publicados en revistas médicas cubanas, 1990-2003»,  Rev  Rev.. Cubana Farm. Farm. 2006;  2006; 40(1) URL: http://bvs.sld.cu/revistas/far/ vol40_1_06/far07106.htm LAPORTE, J. R. Y G. TOGNONI: Principios de la Epidemiología del Medicamento, . 2. . 2. ed., Masson-Salvat, 1993. STROM, B.: Pharmacoepidemiology B.: Pharmacoepidemiology,, 3 ed., ed. , Chichester, John Wiley& Sons, LTD, 2000. VALLANO , A.: «Estudios de utilización de medicamentos», disponible en: http:// www.icf.uab.es/eums/presenta_e.htm

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CAPÍTULO

3

Estudio de casos y controles. Estudio de Cohorte  Juan Antonio Furones Mour Mourelle elle y Ángel Francisco López Aguilera

P

ara evaluar las relaciones de causalidad entre medicamentos y efectos, ya sean beneficiosos o dañinos, la Farmacología clínica está obligada a utilizar  métodos que proceden de la Epidemiología, que permiten la investigación de las relaciones causales desde el punto de vista probabilístico, frente a los caducos modelos deterministas. Los estudios epidemiológicos analíticos constituyen un ejercicio de medición de la magnitud del efecto de una o diferentes causas en una muestra determinada, cuyos resultados pueden ser extrapolados a la población en general. El paradigma de los estudios epidemiológicos analíticos son los experimentales como el ensayo clínico, donde los investigadores fijan las condiciones en las que se realizará el estudio. Sin embargo, no siempre es posible utilizar este diseño, debido a una logística compleja; como el efecto investigado es de baja frecuencia y se necesita incluir muchos pacientes o presenta un período de latencia largo, por eso la duración del experimento tendría tendría que ser forzosamente prolonprolongado. Los costos elevados de una investigación pueden limitar su realización, ya que los ensayos ensayos clínicos son estudios que necesitan muchos recursos recursos y encarecen su desarrollo. También, También, por razones ra zones éticas, no siempre se puede seleccionar  el ensayo clínico clínico como método método de investigación, investigación, como el caso de poner poner a prue ba de hipótesis si un medicamento tiene o no efectos teratógenos o mortales. Una alternativa al ensayo clínico,como cuando no puede ser aplicado, estudios epidemiológicos analíticos, loseste estudios de casos controlesson y ellos de cohorte, en los cuales los investigadores siguen un determinado método que permite calcular la fuerza de asociación entre los efectos y los factores causales, respetando las condiciones habituales de la práctica clínica habitual.  La principal diferencia entre los los experimentales y los los estudios analíticos es que, en los primeros, el investigador controla la distribución de los participantes al grupo control o al experimental, mediante la asignación aleatoria, mientras que en los segundos el investigador investigador se limita a observar la realidad, aunque aunque existe un grupo control y un grupo estudio. De manera tal que en el estudio experimental, los pacientes de ambos grupos son comparables, excepto en el tratamiento u otra característica que se estudia. esademás tudia. Endelelfactor observacional andifieran alítico, no se puede asegurar que otros factores, estudiado,analítico, entre sí. 28

 

Las principales características de los Estudios Epidemiológicos Analíticos (EEA) son: 1. Plant Plantean ean una una hipótes hipótesis is clara clara y precis precisa, a, que que mediante mediante el análisis análisis de los los datos, son aceptadas o rechazadas. 2. Son de de naturaleza naturaleza obse observacio rvacional, nal, porqu porquee no se se produce produce manip manipulaci ulación, ón, ni ni intervención de los investigadores en la variable independiente. 3. Infier Infieren en la causa causa,, mediante mediante la compara comparación ción con un un grupo grupo control control y la estimación de la fuerza de asociación.

ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES Es un ejercicio de medición que pretende obtener un parámetro de medida de la fuerza de asociación entre una enfermedad determinada y uno o varios factores de riesgo (Fig. 3.1). Este parámetro se denomina de varias formas, la más utilizada es razón de ventajas, en inglés odd ration (OR), ration (OR), sin que exista una traducción literal. El OR es un buen estimador del riesgo relativo (RR).

 Fig. 3.1. Los estudios e studios de casos y controles pueden investigar varios factores fact ores de riesgo  para una enfermedad.

El proceso exploratorio es siempre retrospectivo, se parte de la enfermedad (efecto) y se investigan los posibles factores causales (Fig. 3. 2).

×  2, cuya flecha indica el sentido retrospectivo del   Fig. 3.2. de Tabla tetracórica oa los de 2factores análisis, la enfermedad causales.

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Otra peculiaridad es que se determina la proporción de expuestos a la varia ble independiente, o sea a los factores de riesgos causales en casos y controles, comparándose las proporciones de exposición entre ambos grupos. No se com paran los riesgos, al no poder determinar la tasa de incidencia incidencia de la enfermedad entre los expuestos y los no expuestos, ya que por el diseño se desconoce la  poblaciónn expuesta  població Los estudios y controles  presentan ventajasdey casos limitaciones (Tab. (T ab.como 3.1). cualquier diseño de investigación TABLA 3.1. Ventajas y desventajas de los estudios de casos y controles Ventajas

Útiles para estudiar problemas de salud poco frecuentes Indicados para el estudio de enfermedade enfermedadess con un largo período de latencia Suelen exigir menos tiempo y ser menos costosos que los estudios de cohorte Caracterizan, simultáneamente, simultáneamente, los efectos de una variedad de posibles factores de riesgo del problema de salud que se estudia

 Desventajas  Desventaj as

 No es necesario necesario esperar mucho mucho tiempo para para conocer la respuesta Requiere de menor cantidad de sujetos en quienes se puede profundizar  Estima cercanamente el riesgo relativo verdadero, si se cumplen los principios de representativid representatividad, ad, simultaneidad y homogene homogeneidad idad Especialmente susceptible susceptible a sesgos, porque la población en riesgo a menudo no está definida, los casos seleccionados se obtienen a partir de una reserva disponible, es difícil asegurar la comparación de factores de riesgo poco frecuente, la exposición de los casos se mide después del desarrollo de la enfermedad y la exposición de interés puede determinar determinar,, diferencialmente, la selección de los casos y los controles El riesgo o la incidencia de la enfermedad no se puede medir directamente, porque los grupos están determinados no por su naturaleza, sino por los criterios de selección de los investigadore investigadoress Si el problema de salud en estudio es muy prevalente (mayor de 5,%), el OR no ofrece una estimación estimación confiable del del riesgo relativo  No sirven para para determinar otros posibles efectos de una una exposición exposición sobre la salud, porque se ocupan de un solo resultado Inapropiados cuando la enfermedad bajo estudio se mide en forma continua

Tomado de: Lazcano-Ponce, E., E. Salazar-Martínez y M. Hernández-Ávila, «Estudios epidemiológicos de casos y controles, Fundamento teórico, variantes y aplicaciones», Salud S alud Pública de  México, 2001; .43 (2):135.

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Para su diseño se deben de tener en cuenta los elementos siguientes: 1. Defi Definic nición ión de de una hipó hipótesi tesis, s, que que debe hacer hacerse se de forma forma precis precisaa y operacional. 2. Defin Definición ición precis precisaa de caso (varia (variable ble depen dependient diente). e). La defin definición ición de caso caso es importante en todos los análisis epidemiológicos epidemiológico s y se considera esencial en el estudio de casos y controles, porque una definición adecuada determina la capacidad del estudio para captar la asociación verdadera entre el factor causal y la enfermedad. Se deben hacer dos definiciones, una conceptual y otra operacional. La definición conceptual, cuando el estado de salud se ha descrito o estudiado previamente, se puede hacer luego de considerar varias circunstancias, como como expresar el estado de salud o enfermedad a los largo de un espectro de gravedad, si la enfermedad abarca varios trastornos, englobarlos a todos, tener en cuenta la existencia de desacuerdo para diagnosticar la enfermedad, pues eso puede introducir variabilidad en los estimadores del efecto en diferentes estudios, También También se debe tener en cuenta, en la definición conceptual de caso, si la enfermedad se desarrolla en un período corto o largo lar goimportancia y se utilizanencriterios subjetivos u objetivos. Todo esto posee máxima la definición de caso, si no se tienen presentes pueden producir sesgos, por ejemplo una enfermedad que tiene formas leve y graves; si se estudian solo las formas leves dan lugar a un grupo más amplio de casos, pero se pueden incluir personas que no están enfermas realmente, ya que el diagnóstico de las formas tempranas de algunas enfermedades pueden ser imprecisas. Este error sesga OR. Mientras que si se estudian los casos graves, se reduce la posibilidad de clasificaciones erróneas, de esta forma es más seguro reconocer los casos verdaderos y los sujetos sanos no se confunden con los enfermos. La definición operacional se elabora para identificar los casos y su objetivo asegurar quenotodos los casoslostengan en elesestudio y que se incluyan casos igual falsos.probabilidad de entrar  Para entender ambas definiciones, se darán estos ejemplos: conceptual, conceptual, enfermo de hepatotoxicidad por fármaco sería el paciente que que tenga niveles anormales de las enzimas hepáticas; operacional, serían todas las  personas que se les han realizado las pruebas de las enzimas hepáticas y tengan valores anormales. Los investigadores podrán comparar los los enfermos incluidos por la definición conceptual con los enfermos incluidos con la operacional y detectar sesgos de selección, lo cual hace considerar formas para medirlos y evitarlos o minimizarlos.  La definición de caso con criterios muy estrictos y la falta de sensibilidad, a una reducción de que la precisión, del tamaño de la muestra y delconducen poder estadístico, mientras una definición más laxa, falta de 31

 

especificidad, puede llevar a mala clasificación y sesgar el efecto que se mide. El criterio de validez del estudio debe prevalecer sobre la preocu pación por la potencia y la precisión, de forma tal que la especificidad debe prevalecer sobre la sensibilidad. Un caso puede ser definido en función de la sintomatología, de la  bioquímica, o por criterios histológicos o citológicos, la combinación de más de un criterio la confiabilidad confiabilid ad de que que es eselunprimer caso. día de la Un aspecto básico esaumenta la definición del día índice, enfermedad. Este día puede puede ser cuando el paciente presenta presenta sintomatol sintomatología, ogía, cuando tiene la primera consulta, o la fecha en que movió enzimas por   primera  prim era vez o cuando cuando ingreso, todos estos momentos pueden pueden ser plausi bles de medi medirr, pero imp implican lican difer diferenci encias as en cuan cuanto to al comi comienzo enzo más exac exacto to de la enfermedad, con la repercusión de variabilidad en la fecha a partir  de la cual la persona se considera como enfermo, esto tiene importancia  para la delim delimitaci itación ón del perío período do de venta ventana. na. Es conveniente la utilización de casos incidentes, que son aquellos de reciente cien te diagnóstico, más que los denominados casos prevalentes, que son los enfermos sobrevivientes, que pueden ocasionar de selección sele cción yyadeconocidos memori a.oCuando memoria. se usan lo casos prevalentes ensesgo lugar  de los incidentes, se produce la falacia de Neyman, ya que la prevalencia está condicionada por la duración de la enfermedad, y esta por el tratamiento y la curación, así como por la mortalidad, por eso los casos prevalentes no son representativos de los incidentes. 3. Defin Definición ición precis precisaa de contr control ol (variabl (variablee dependie dependiente). nte). Es un punt puntoo relevant relevante, e, ya que este grupo representa la frecuencia de los factores de riesgo  presentes en la población, de donde surgieron los casos. En principio, un control no es un caso, es aquel sujeto que no tiene la enfermedad objeto de interés del estudio y deber ser definido, claramente, para evitar sesgo de selección.oPuede ser definido porepidemiológicos, criterios clínicos,como bioquímicos, histológicos citológicos e incluso lugar de residencia, dónde fue ingresado y la fecha de ingreso, todo en función del caso. Por ejemplo, un control puede ser un sujeto que no presente la enfermedad del caso y que resida en la misma manzana que el caso o que haya ingresado en la misma semana que se internó el caso. Existen diferentes tipos de controles: hospitalarios o consultorios, que no son representativos de la población, pero pueden usarse, si los casos  proceden del hospital o el consultorio; controles de fallecidos, que se  pueden  pued en emple emplear ar cuand cuandoo los casos son fallec fallecidos idos tamb también, ién, que tienen como inconveniente que la información que los individuos brindan de sí mismos difiere la que ofrecen esposa, amigos o familiares, cua ndo el sujeto está muerto;decontroles con su enfermedades similares, que cuando se sugiere emplear  32

 

 para minimizar el sesgo del recuerdo recuerdo y del entrevistador; los los controles compañeros o nombrados nombrados por los casos, como como amigos amigos o vecinos; controles de vecindad, que se han utilizado en el emparejamiento por por vecindad, edad, clase social y otras características, con su empleo se pueden conseguir fácilmente los los controles, pero se puede introducir introducir el sesgo de selección cuando el motivo de la amistad está relacionado con la enfermedad la exposición, por ejemplo, ser por hábito último,olos controles poblacionales, sonamigos los preferidos poralcohólico; razones de por  validez, pero son caros y difíciles de obtener, su principal reto es seleccionar una muestra representativa de la población. 4. Defi Definici nición ón preci precisa sa de fact factor or de ries riesgo go (var (variabl iablee indepe independi ndiente ente). ). Se deb deben en delimitar dos aspectos: precisar qué es el factor de riesgo y que se va a considerar como un sujeto expuesto. En cuanto al factor de riesgo, es necesario ser categórico en este aspecto, porque no es lo mismo que se considere como factor de riesgo cualquier bloqueador de los canales de calcio en cualquier forma farmacéufar macéutica o que solo se considere a los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos que se administren por vía oral. Asimismo, dihidropiridínicos Asimismo, no es igual un anticonceptivo hormonal monofásico de estrógeno y progesterona, que un anticonceptivo hormonal monofásico de estrógeno y progesterona con baja concentración de estrógeno, menor de 50 µg. Eso esta muy relacionado con el problema y la hipótesis investigada. Lo que se va a considerar considerar como expuesto expuesto tiene importante repercusión, repercusión,  para eso es vital definir el período de ventana, ventana, que que es el tiempo de expoexposición necesario para que se pueda producir la enfermedad y que está relacionado con la naturaleza de la enfermedad que se estudia. Si se investiga la posible posible asociación de hemorragia hemorragia gastrointestinal (HGI) y Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), una exposición de 7 días o menos es suficiente para que estos fármacos causen HGI, por tanto se puede definir como expuesto los que tomaron AINE en la semana antes del día índice. Sin embargo, si el efecto investigado fuera cáncer gástrico por  inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol, una semana tiene insuficiente plausibilidad biológica biológica y epidemiológica epidemiológica para que un un medicamento pueda causar un proceso oncoproliferativo, por eso el período de de ventana tendría que que ser mayor mayor,, de algunos algunos meses a un año o más, a partir del día índice. En este caso expuesto expuesto sería un paciente que ha tomado omeprazol por al menos 6 meses o más. Todos los que lo tomaron durante un tiempo inferior, se considerarían como no expuestos o expuestos de posterior menor intensidad, aspecto que se debe tomar en cuenta  para el análisis de los datos. 33

 

Esto tiene repercusión para buscar la información de exposición al factor  de riesgo investigado, bien sea en la entrevista o en la historia clínica. 5. Fuent Fuentee y selecc selección ión de los casos y contr controles. oles. La selecc selección ión adecu adecuada ada de  pacientes es trascendental para la confiabilidad del estudio. La población fuente es aquella de donde proceden proce den los casos. Tanto Tanto casos como controles controle s deben tener representatividad, simultaneidad y homogeneidad. La representatividad apunta a que casos son todos una los muestra existentes en un lugar y tiempo determinados y loslos controles, mediante aleatoria, deben representar a los sujetos de esa misma población que puedan ser  futuros casos. La simultaneidad es que se obtuvieron los controles en el mismo tiempo que surgieron los casos. Homogeneidad significa que los controles se consiguieron de la misma población de donde surgieron los casos independientemente independientemente de la exposición al factor de riesgo estudiado. Wacholder y colaboradores (1992) han postulado cuatro principios básicos que guían la selección de los controles: a) Base de estud estudio. io. Los Los casos casos y los los controle controless represen representan tan la experie experiencia ncia de una misma población base. Esto se obtiene cuando se elige a los controles de una muestra aleatoria de individuos que pertenecen a la  población fuente de los casos.  b) Evitar la confusión. Consiste en utilizar técnicas como restricción, estratificación estratifi cación o emparejamie emparejamiento nto (mal traducido como apareamiento),  para disminuir disminuir o eliminar el efecto de confusores potenciales. c) Exa Exacti ctitud tud comp compara arable ble.. Se debe debe medir medir con con igual igual rigo rigorr la magnit magnitud ud de la exposición de interés en los casos y en los controles. d) Eficie Eficiencia. ncia. El estudio estudio debe obten obtener er la mejor y mayor mayor inform información ación de lo que se está investigando, logrando un equilibrio con los gastos de tiempo y los recursos. La fuente de selección de los casos pueden ser listas de pacientes de hospitales y pacientes de consultorios, sistemas especiales de notificación, sistemas de vigilancia de enfermedades, registros de cáncer  y certificados de defunción. La fuente de los controles puede ser la población o comunidad de  procedenc  proc edencia ia de los casos, registros registros hospitala hospitalarios, rios, registros registros de enfermedades, amigos o familiares de los casos y, finalmente, también podrían ser útiles los pacientes fallecidos, en estos casos se entrevista a un familiar cercano para investigar las características bajo estudio, aun cuando pueden generarse sesgos de información. 6. Defin Definición ición de la meto metodolo dología gía para para obtener obtener la informa información ción.. Los dato datoss se  pueden  pued en obtener obtener de fuent fuentes es primarias primarias median mediante te entrevis entrevistas, tas, utiliza utilizando ndo un cuestionario estructurado, estructurado, sobre todo cuando se indaga la exposición a un factor factor. . Además, de fuentes las historias clínicas o basesse depueden datos, obtener sobre todo cuandosecundarias se trata de como los efectos. 34

 

Se utilizan diferentes técnicas para evitar el sesgo de información, como indagar los nombres genéricos y comerciales de los fármacos que utilizaron los casos y controles, mostrar fotografías de las presentaciones de lo medicamentos, así como recordar para qué fueron utilizados los fármacos mediante una lista de de síntomas y diagnósticos, diagnósticos, que faciliten faciliten saber si consumieron el medicamento o los medicamentos sospechosos de riesgo. Las entrevistas se deben realizar porypersonal entrenado. 7. Determinació Determ inaciónn del número núme ro de casos controles. controle s. Cuando Cuando la cantidad cantidad de  personas en un grupo (casos) es limitado, un aumento en el otro grupo (asignación desigual) eleva la potencia estadística. Los aumentos de la razón de controles por cada caso, caso, incrementan la potencia estadística hasta que se alcanza una razón de 4 controles por cada caso. Por encima de 4, las ganancias en potencia suelen ser muy pequeñas. Por tanto el número de controles debe ser entre 2 y 4 por cada caso. 8. Determ Determinació inaciónn del tamañ tamañoo muestral muestral.. El tamañ tamañoo de la muestra, muestra, debe ser  lo suficientemente grande para evitar dos fuentes de error fundamentales, como el error tipo I o error α, al afirmar que la exposición está, asociada con la enfermedad, cuando en realidad no lo está y el error tipo II o error  asociada con la enfermedad, cuando β, al afirmar que la exposición no está asociada en realidad sí lo está. Tomando las fórmulas habituales para determinar el tamaño muestral para la comparación de dos proporciones, los factores que determinan el tamaño de la muestra son: 1. La magnitud magnitud de la diferen diferencia cia que que se debe debe detectar detectar,, que tenga tenga interé interéss clíniclínicamente relevante, para lo cual bastaría con conocer dos de los tres  parámetr  pará metros os sigu siguient ientes: es: a) Una idea idea del del valor valor aproxim aproximado ado del del OR que se se desea desea estimar estimar (w (w).  b) La frecuencia de la exposición entre los casos ( p  p1). c) La frecuen frecuencia cia de la la exposi exposición ción entre los contr controles oles ( p  p ). 2. La se segu guri rida dadd con con la qu quee  se desea trabajar (á), o riesgo2de cometer un error de tipo I. Generalmente se sit úa úa en 95 % (á = 0,05). 3. El pod poder er est estad adís ísti tico co (1 (1--â), que se quiere para el estudio o riesgo de cometer  un error de tipo II. Es habitual tomar t omar â = 0,2, es decir, un poder de 80 %. 4. El núm número ero de cas casos os por con contro troles les (c). 5. Estos parámet parámetros ros se utiliza utilizann en función función de de las fórmulas fórmulas emple empleadas. adas. A continuación se presenta una de las más utilizadas:

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 Z  1- á/2 = 1,96 ( á = 0,05) −   Z  1- â = 0,84 ( â = 0,2) por cada caso −  c = número de controles por −  n = número de casos El número de controles se obtiene multiplicando c × n. Cuando se desconoce p desconoce p1 y se conoce o se establece el valor de OR que se quiere obtener (W  (W ), ), se puede aplicar la fórmula siguiente para el cálculo de p de p1: − 

Wp2  p1  = ———————  (1 – p – p2) + wp2 Los datos obtenidos de los estudios se disponen en una tabla 2 × 2 para el análisis estadístico de estos.

La validez de un estudio caso-control está dada por la validez interna y la externa. La interna se refiere a la validez de las inferencias realizadas a partir de los individuos incluidos en el estudio, mientras que la externa es en qué medida los resultados obtenidos pueden extrapolarse a la población general. Para que se  pueda discutir la validez externa, primero el estudio debe asegurar su validez interna. Un estudio tiene validez interna cuando contiene pocos errores sistemáticos, independientemente de los errores debido al azar. El sesgo es aquel error  sistem sis temático ático no debido al azar. Un sesgo es aquel error que a lo largo del proceso de inferencia de los resultados, a producir resultadosnumerosos o conclusiones difieran sistemáticamente de latiende verdad. Se han descritos tiposque de 36

 

sesgos en los estudios de casos y controles, los principales son el sesgo de selección, el sesgo de información y el sesgo de confusión. En la tabla 3.2 se muestran diferentes factores que pueden contribuir a la aparición de estos sesgos principales. TABLA 3.2. Principales sesgos en estudios de casos y controles. Factores que los determinan

Tipo de sesgo Sesgo de selección

Sesgo de información

Sesgo de confusión

Causa o factor que induce al sesgo De tasa de admisión hospitalaria (Berkson). Las personas hospitalizadas no son representativas de la población general Autoselección (voluntarios). (voluntarios). Los voluntarios pueden no representar a la población general Efecto del obrero sano. Habitualmente, los individuos en edad laboral son más sanos que la población general Serie de autopsias. Representan una muestra no aleatoria de todas las muertes Discordancia en tiempo. Cuando el estudio de dos grupos no se hace al mismo tiempo Duración. Se selecciona un mayor número de casos crónicos (con mayor sobrevida) en un grupo y no en el otro De muestreo. Cuando el muestreo es no probabilístico Por pérdidas. Son diferentes las personas que fallecen antes de la realización del estudio, migran, abandonan, abandonan, etc., que las que se quedan y participan en él De memoria. Los afectados por alguna enfermedad recuerdan sus experiencias, de manera diferente a los que no lo están Del entrevistador, que pueden ser: De detección. Al interrogatorio, interrogatorio, al diagnóstico o al confirmar  el Dediagnóstico variación. Interobservador e intraobservado intraobservador  r  De mala clasificación. Al variar la calidad de la información obtenida  por un un grupo grupo con con respect respectoo del del otro, otro, y puede puede ser ser diferen diferencial cial (se sobre sobre-estima o subestima el riesgo) y no diferencial (se subestima el riesgo) Variable extraña extr aña que tiene tres requisitos: requis itos: 1. Es un factor de riesgo para para la enfermedad enfermedad en estudio estudio 2. Está asociado con con la exposición en estudio, estudio, pero no es a consecuencia de esta (asociación estadística, pero no causal) 3. No es parte de la historia natural de la enfermedad enfermedad,, o de la cadena causal de esta

Tomado de: Gómez-Gómez, Manuel, Cecilia Danglot-Banck, Sigfrido G. Huerta Alvarado y Guadalupe García de la Torre, Torre, «El estudio de casos y controles: controles: su diseño, análisis e interpretación int erpretación,, en investigación i nvestigación clínica», Rev. clínica»,  Rev. Mex. Pediatr . 2003; 70(5); 257-263).

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Sesgo de selección ocurre cuando en los casos y los controles son seleccionados sistemáticamente, de manera manera diferente en relación con la posibilidad posibilidad de que hayan estado expuestos al factor de riesgo, en la Farmacología a un determinado fármaco. Es decir, se produce porque la relación entre la exposición al factor de riesgo y la enfermedad estudiada difieren entre los participantes en el estudio, y los que teóricamente serían elegibles, pero no fueron f ueron incluidos; como ocurrió conuso el sesgo detectadodurante en el estudio caso-control para asociación entre de estrógenos el climaterio y cáncer de demostrar endometrio, en el que se detectó que el uso de estrógenos puede producir síntomas como hemorragia posmenopáusica que conducen a diagnosticar más cáncer de endometrio, que en otras circunstancias no sería diagnosticado, o sea, se diagnostica más cáncer por el efecto indeseable de los estrógenos, lo que implica que se puede tener cáncer de útero sin diagnosticar y no estar incluida entre los casos. Sesgo de información se información se puede producir cuando la información sobre la enfermedad o la la exposición se obtiene de una manera manera sistemática diferente en casos casos y controles. Un ejemplo de este sesgo sucedió durante la epidemia de malformaciones congénitas por talidomida, porque las madres con hijos malformados nega ban el uso de talid talidomid omidaa en la prim primera era entre entrevist vista, a, eran some sometida tidass a entre entrevist vistas as que incluían al médico, al farmacéutico y a la propia madre, hasta que esta reconocía el contacto con el fármaco. Esto no pasó con las mujeres del grupo control, puesto que las madres que negaron el uso del fármaco en la primera entrevista, no se volvieron a interrogar, lo que creó desigualdades entre los grupos. Sesgo de memoria es memoria es un tipo de sesgo de información, que ocurre cuando los casos o los controles están en mejor situación para recordar con mayor facif acilidad, la exposición al factor de riesgo. Sesgo de confusión puede confusión puede acontecer cuando un factor está igualmente asociado con el factor de riesgo investigado y la enfermedad, por ejemplo, la diabetes asocia con un aumento de este la enfermedad cardiovascular; el análisis de los se resultados no tiene en cuenta efecto, se podría identificarsiuna asociación no causal entre el uso de hipoglucemiantes y la enfermedad cardiovascular. Igualmente, la ansiedad en embarazadas se relaciona con dismorfogénesis, si esto no se tiene en cuenta, pudiera sobrestimarse o identificar una relación no causal entre el uso de bezodiazepinas y la malformación congénita. Para establecer la relación causal entre el factor de riesgo, como puede ser  un fármaco y una enfermedad, se deben evaluar algunos factores, como introducción de sesgos, la fuerza de asociación, significación estadística y otros criterios de asociación causal propuestos por Bradford (1945) como consistencia (validez interna), coherencia, aval experimental, plausibilidad biológica y epidemiológica, la secuencia temporal y la analogía. Serán abordados por su importancia los tres primeros factores. 38

 

La introducción de sesgos consistirá en evaluar la validez interna, lo que se analiza de varias formas: una una de estas es ver si se utilizaron técnicas para para evitar  los factores de confusión. Estas técnicas pueden ser de varios tipos, como las que se aplican antes de la recogida de los datos, como el emparejamiento, que consiste en seleccionar los controles en función de las variables confusoras y de restricción, que es la exclusión del estudio de las personas que presentan el factor confusor. otro están las técnicasque aplicadas después de laelrecogida de los datos, Por como el lado, análisis estratificado, consiste en repetir análisis general, atendiendo a diferentes sustratos o subgrupos, los que se forman en función del factor confusor, confusor, como pudiera ser la edad, el sexo, hábito de fumar y otros. Dentro de este último grupo se incluye el análisis multivariado, multivariado, mediante la regresión logística; esta técnica permite el estudio de la asociación-exposición con el evento resultado, con ajuste de múltiples factores en forma simultánea, siempre y cuando el evento resultado sea una variable cualitativa nominal dicotómica. Es importante comentar que se requiere requi ere el uso de algún paquete computacional como el SPSS. La regresión logística también se utiliza para predecir qué factores modifican la probabilidad de un suceso determinado, determinado, mediante la ecuación de la regresión logística, toman do en cuenta quepor el factor dede riesgo esté presente o ausente. La fuerza de tomando asociación se evalúa medio la razón de ventaja u OR, que cuantifica la presencia y la magnitud de la asociación entre un factor de interés y el evento resultado, que se puede interpretar como las veces que más riesgo tiene una persona de enfermar, cuando estuvo expuesta al factor de interés, en comparación con los sujetos no expuestos. Cuando el OR tiene una cifra mayor de uno (OR > 1), indica que el factor f actor en estudio se está comportando como un factor de riesgo. Si el OR es menor que la unidad (OR < 1), 1), el factor  factor  en estudio se comporta comporta como protector. protector. Puede ser que el OR sea igual igual a uno (OR = 1), lo que se interpreta como que no existe asociación entre el factor de interés y la enfermedad o evento resultado. La significación la posibilidad de que valor de OR esté determin determinado ado o no porestadística el azar, ya evalúa que puede existir un OR > 1 yelsea debido al azar. Una manera de hacerlo es mediante la aplicación de una prueba de hipótesis, en cuyo caso la prueba Ji ( X   X 2) de Mantel y Haenszel (1959) suele ser la más utilizada, cuando se trata de una tabla de dos por dos, en que tanto la variable dependiente (evento resultado) como la independiente (factor de riesgo) son cualitativas nominales dicotómicas. Por tanto, se debe manejar el juego de hipótesis, la nula y la alternativa, que representan la no asociación entre el factor y la enfermedad o evento estudiado, respectivamente. La hipótesis nula será rechazada, si el resultado obtenido en la  X   2 es mayor a ± 1,96, que es el punto crítico  H o), siendo  para indica indicarr que la probab probabilidad ilidad de recha rechazar zar la hipóte hipótesis sis nula ( H  verdadera (error α), ( H  de 5 % ( p <  pde  < 0,05), se acepta comoalverdadera la hipótesis alternativa  es H i)menor de la existencia asociación no debida azar. 39

 

Otra forma de valorar la significación es por medio de los intervalos de confianza a 95 % (IC 95 %), que que indican que que si se hacen 100 estudios estudios como el que que se está realizando, en 95 de estos se encontraría un OR de valor similar similar.. El intervalo de confianza es un indicador que brinda al menos tres tipos de información: 1. El rango rango en en el que que fluctú fluctúaa el riesgo riesgo,, la preci precisió sión. n. 2. Cuan Cuando do el interv intervalo alo de confia confianza nza excluye excluye a la unidad, unidad, tanto de su límite inferior como del superior, se indica que la asociación encontrada, no se debe al azar; si lo incluyera, sí sería producto producto del azar y no habría diferencia estadísticamente significativa. 3. Cuan Cuando do el interval intervaloo de confianz confianzaa es estrecho, estrecho, brind brindaa informació informaciónn acerca acerca de lo adecuado que fue el tamaño de la muestra, si es amplio, la muestra es pequeña y puede ser insuficiente.

Determinación de intervalo de confianza a 95 % por el método de HALDANE (Transformación logarítmica)

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Los estudios de casos y controles anidados o de grupo de riesgo, es una variante que utiliza un esquema de de  muestreo conocido como grupo como grupo de riesg riesgoo, ya ya  que la elegibilidad de un individuo como control  control depende de que se encuentre encuentre en riesgo, riesgo, es decir, sea miembro de la cohorte en el momento  momento  que se selecciona el caso. Los casos y el conjunto de individuos en riesgo que no desarrollaron el evento constituconstit uyen el grupo de riesgo.  Para realizarlos se requiere, en primer lugar lugar,, definir de manera conceptual la cohorte o población en estudio; después realizar el seguimiento de esta para detectar los casos incidentes a lo largo del tiempo, y cada vez que se identifica un caso se selecciona uno o varios controles de la población que en ese momento se encontraba en riesgo de desarrollar el evento en estudio. Se recomiendan para el estudio de enfermedades enfer medades poco frecuentes, en cohortes dinámicas en las que la determinación de la exposición y sus cambios  cambios en el tiem po, en todos los miembros de la cohorte, resultaría muy costosa. costosa.

ESTUDIO DE COHORTE Es un ejercicio de medición que pretende obtener un parámetro de medida de la fuerza de asociación asociación entre varias enfermedades y un factor de riesgo (Fig. 3.3). Este parámetro se denomina Riesgo Relativo (RR). Sus características distintivas consisten en que son estudios generalmente prospectivos, cuyo punto de partida es el factor de riesgo; los sujetos en observación se clasifican en expuestos y no expuestos a ese factor, es decir, la cohorte expuesta y la cohorte no expuesta, y son seguidos por un período, que puede ser prolongado para determinar la tasa de incidencia de enfermos, enfermos, la evolución y la gravedad de la enfermedad enfermedad estudiada en ambos grupos de sujetos, expuestos y no expuestos (Fig. 3.4).

 Fig. 3.3. Los estudios de cohorte pueden investigar un factor de riesgo para varias enfermedades.

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 Fig. 3.4. Tabla tetracórica o de 2 ×  2,   2, cuya flecha indica el sentido prospectivo del  análisis y de los factores causales a la enfermedad.

Por ejemplo, se observó a las mujeres que tomaban un anticonceptivo de alto contenido de estrógeno (cohorte expuesta) y a las mujeres que usaban otros métodos anticonceptivos no hormonales (cohorte no expuesta), para determinar  la tasa de incidencia de trombolembolismo en ambos grupos, esto permitió identificar que existe un riesgo elevado de trombolembolismo entre las mujeres que anticonceptivos hormonales con estrógenos, en comparación con las que usanusan métodos no hormonales. Estos estudios tienen diferentes aplicaciones, como comprobar una hipótesis de causalidad, formular hipótesis de prevención y curación, medir incidencia de una enfermedad y estudiar la historia natural o social de la enfermedad. Los estudios de cohorte presentan ventajas y limitaciones en su diseño, las que se pueden aprecia en la tabla 3.3. TABLA 3.3. Ventajas y desventajas de los estudios de cohortes Ventajas

 Desventajas  Desventaj as

Es el único método para establecer, directamente, la incidencia, tanto en expuestos como no expuestos La exposición puede determinarse sin el sesgo que se produciría, producirí a, si ya se conoce el resultado o efecto; es decir, existe una clara secuencia temporal de exposición y enfermedad Brindan la oportunida oportunidadd para estudiar exposiciones poco frecuentes Permiten evaluar resultados múltiples (riesgos y beneficios), que  podrían estar relacionados relacionados con una exposición exposición  No es necesario necesario dejar de de tratar a un grupo, como como sucede con con el ensayo clínico aleatorizado Pueden ser muy costosos y requerir mucho tiempo, particularmente cuando se realizan de manera prospectiva El seguimiento puedelos serresultados difícil y lasdelpérdidas  pueden influir sobre estudiodurante ese período

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 Desventajas  Desventaj as

Los cambios de la exposición en el tiempo y los criterios de diagnóstico pueden afectar la clasificación de los individuos Las pérdidas en el seguimiento pueden introducir sesgos de selección Se pueden introducir sesgos de información, si la identificación de la enfermedad puede estar influenciada por el conocimien conocimiento to del estado de exposición del sujeto  No son útiles para enfermedades enfermedades poco frecuentes, porque porque se necesitaría una gran cantidad de sujetos Durante mucho tiempo no se dispone de resultados Evalúan la relación entre el evento del estudio y la exposición a solo un número relativamente pequeño de factores cuantificados al inicio del estudio

Tomado de: Lazcano-Ponce, E., E. Fernández, E. Salazar Salazar-Martínez -Martínez y M. Hernández-Ávila, «Estudios de cohorte. Metodología, sesgos y aplicación», Salud aplicación», Salud Pública de México, 2000; 42 (3):230).

Los estudios de cohorte se pueden clasificar según la relación temporal del inicio del estudio con respecto a la ocurrencia del evento y la forma de incluir los sujetos de la población en el estudio. En relación el primer eje, se clasifican en prospectivos y retrospectivos o históricos. Loscon históricos reconstruyen la ex periencia de la cohorte cohorte en el tiempo, tiempo, dependen de de la disponibilidad disponibilidad de registros sobre la exposición y el evento estudiado; son aquellos que la determinación de exposición al factor de riego o de la enfermedad se produce antes de que el estudio se inicie; se pueden realizar cuando se disponen de datos que fueron recogidos en el pasado sobre poblaciones bien definidas, cuyo estado de salud actual es conocido. conocido. La validez validez del estudio estudio de cohorte cohorte retrospectivo dependerá de la calidad de los registros utilizados.  Por su parte, en las cohortes prospectivas prospectivas es el investigador investigador quien documenta la ocurrencia del evento en tiempo venidero, en la población en estudio; estudio; por eso la exposición y el resultado se valoran de manera concurrente, y la calidad de las mediciones puede ser controlada por los investigadores. Son los que la determinación del efecto se realiza después del inicio del estudio. En relación con el tipo de población, población, las cohortes pueden ser fijas o cerradas y dinámicas. Las cerradas son cohortes que solo reclutan individuos durante el  período de inclusión, finalizado este no se incorpora ningún sujeto a las cohortes. Mientras que las dinámicas, son las que se producen con entradas y salidas de nuevos integrantes al estudio, durante la fase de seguimiento; el número de miem bros puede variar a través del tiempo. Los participantes entran o salen de la cohorte, cuando cumplen criterios de elegibilidad, incorporando la aportación años persona desde desde el momento de inclusión inclusión en el estudio. estudio.

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Los procedimientos para su diseño se asemejan a lo expresado para el estudio de casos y controles, por eso muchos aspectos son validos para el estudio de cohorte; esos procedimientos son: 1. Plant Planteamien eamiento to de una hipó hipótesis tesis preci precisa sa y opera operaciona cional.l. Hipót Hipótesis esis altern alternativa ativa (Hi) la nifedipina se asocia con un riesgo elevado de anemia aplásica, frente a la hipótesis nula (Ho) que la nifedipina no se asocia con anemia aplásica. 2. Defini Definició ciónn del del factor factor caus causal, al, la la exposi exposició ciónn y la enf enferm ermeda edad. d. Se deben delimitar dos aspectos: precisar qué es el factor de riesgo y qué se va a considerar como un sujeto expuesto. Las principales fuentes de información sobre exposición al factor de riesgo son registros, historias clínicas, certificados de defunción o de nacimiento y otros registros de rutina, como los de cáncer, de enfermedades congénitas y otros; así como encuestas o examen médico directo, según las características del dato que se necesite en función del problema investigado. También es importante tener en cuenta la variación de la exposición en función del tiempo, porque el estudio de cohorte es, generalmente, largo;  por lo que es necesario considerar los factores por los cuales el nivel de exposición varía con el tiempo, así como la variación de tasas, y la posi bilidad de que los confusores y modificadores de efecto varíen a lo largo del tiempo del estudio. Es conveniente tener previstos exámenes por  separado de los miembros, cuya exposición ha cambiado en el tiempo; esto puede ocurrir cuando el factor de riesgo es un medicamento, ya que las dosis administradas y el cumplimiento del tratamiento pueden hacer  variar la intensidad del riesgo en la cohorte expuesta. En las exposiciones fijas, los factores no cambian a través del tiempo, tal es el caso del sexo y el lugar de nacimiento, entre otros. La duración de la exposición refleja un índice de exposición acumulada. El desde la exposición útil al el evento es también referidotiempo como transcurrido latencia y, finalmente, el tiempo desde final de la exposición exposici ón  puede reflejar declinación en el riesgo, aspectos que se deben considerar  cuando se especifica el factor de riesgo. El período de seguimiento puede abarcar años, meses, semanas o días, en dependencia de la frecuencia del evento estudiado. Dos momentos definen el período de seguimiento: el examen inicial (medición basal) y el final del seguimiento. El inicio del seguimiento seguimiento depende del tipo de cohorte: si es cerrada o dinámica, ya que en el caso de esta última, el inicio del seguimiento se define para cada participante durante un largo período. El seguimiento, en dependencia del evento de interés, puede ser activo o  pasivo; activo es aquelentrevista en el queyseobtención utilizan contactos repetidos por diversos medios, nueva de muestras, cuestionarios 44

 

autoaplicables o llamadas telefónicas; telefónicas; el pasivo es el que se realiza mediante  búsq  bú sque ueda da si sist stem emát átic icaa de si sist stem emas as de in info form rmac ació iónn en re regi gist stro ross pr pree eest stab able leci cido doss (registros de cáncer, hospitalarios y registro civil, entre otros). El seguimiento de la población en estudio continúa hasta que ocurre una de las condiciones siguientes: a) Se manifie manifiesta sta el event eventoo de estud estudio io (en (en razón razón de de salud salud o enferm enfermedad) edad).. Cuando ocurre esta condición, el individuo deja derecurrente contribuiroa que la cohorte,  pero puede reingresar si se trata de un evento puede ocurrir varias veces.  b) Los sujetos de estudio mueren. c) Los suj sujeto etoss se pier pierden den dur durant antee el segu seguimi imient ento. o. d) El es estu tudi dioo te term rmin ina. a. Las pérdidas en el seguimiento pueden originarse, principalmente, por  tres razones: a) Ab Aban ando dono no de dell est estud udio io..  b) Muerte por otra causa al evento de interés. c) Pérdi Pérdidas, das, llama llamadas das «admin «administra istrativas tivas», », origina originadas das por por la termina terminación ción temprana del estudio, por razones ajenas a las que se plantearon originalmente (ejemplo: agotamiento de la fuente de financiamiento). Cuantificar las causas que producen pérdidas en el seguimiento es importante para evaluar la validez del estudio. Cuando se quiere reducir el tiempo de seguimiento de las cohortes, se puede admitir a personas de varios períodos de observación deseados, deseados, de tal manera que en el lapso de observación de 5 años de seguimiento, se pueden incluir personas de 1 a 5 años de exposición al riesgo, personas de 6 a10 años y de 11 a 15 años y más. Lo que permite observar más personas en un tiempo relativamente más corto, con el inconveniente de que es necesario aumentar la cantidad de sujetos en las cohortes observadas. Con respecto a la definición del efecto o evento, se necesita disponer de los criterios mínimos básicos para reseñar su presencia o ausencia; ausencia; en caso de presencia, conceptualizar las diferentes escalas de gravedad y de complicación. Se debe establecer si el criterio diagnóstico será determinado por medio de test de tamizado o de filtración, filtración, por algún procedimiento procedimiento de diagnóstico diagnóstico precoz o por los  procedim  proc edimient ientos os clín clínicos icos habi habitual tuales es y para paraclín clínicos icos.. El efect efectoo pued puedee ser dete determin rminado ado también por la muerte, la que se considera como uno de los criterios más objetivos. También es importante establecer procedimientos para su determinación uniforme, de forma tal que la determinación del evento sea similar similar en el grupo expuesto y en el no expuesto. Se recomienda que la identificación de la exposición al riesgo sea realizada por un grupo diferente de investigadores a los que determinarán la presencia de enfermedad,del ya efecto. que el conocimiento de exposición al factor puede sesgar la determinación sesgar 45

 

La determinación del evento o enfermedad se puede hacer de forma  periódica, a intervalos más o menos frecuentes, en forma activa por   búsqueda de los miembros de la cohorte o en forma pasiva, a la espera de la presentación del evento en un centro asistencial. La fuente de información del efecto va desde la vigilancia rutinaria de certificados de defunción y de registros hospitalarios, hasta el examen: 3.  Definición  Defin iciónos ydevalora valoración ción los de instrument instrumentos para medir exposición exposi ción  y los efect efectos interés. inter és. El  El de factor riesgo y os el efecto puedenlaser medidos de diferentes formas, una es mediante la utilización de un cuestionario,  para recog recoger er parám parámetros etros como hábi hábito to de fuma fumar, r, alim alimentos entos ricos en grasa grasa,, etc. Los cuestionarios estructurados o semiestructurados deben ser   previamente validados y los encuestadores entrenados para evitar sesgo de información. También También pueden ser por medio del empleo de instrumentos, como esfigmomanómetros para medir la tensión arterial, espirómetros  para el flujo pico espiratorio, glucosímetros para medir la glucemia e instrumentos más complejos como una Tomografía Tomografía Axial Computarizada (TAC). (T AC). La selección del instrumento será seleccionada en función de la sensibilidad la especificidad para hacerdeelestos. diagnóstico o la identificación del factor deyriesgo y la disponibilidad 4.  Defi  Definir nir la met metodo odolog logía ía par paraa med medir ir la exp exposi osició ciónn. Se debe definir   primero cómo se identifica el factor factor de riesgo y después su medición, la que puede ser de forma dicotómica, presente o ausente, por categorías, alta o baja exposición. La medición se hace más objetiva, cuando se hace posterior a la determinación del factor de riesgo. Otra característica que se debe tener en cuenta en la medición del factor de riesgo es que su exposición puede ser única, por ejemplo, la radiación radiación por bomba atómica o una única exposición a un fármaco, pero también puede ser prolongado o acumulativo, como los tratamientos de las enfermedades crónicas, por  eso puede seryabien factoraumentar causal durante el período de observación, quedeterminado la exposiciónelpuede o disminuir y se hace necesario instaurar intervalos de medida de la exposición. 5.  Establecer la fuente y los criterios de d e selección de los sujetos expuestos y no expuestos. En expuestos. En un estudio de cohorte se recluta a un grupo de individuos, ninguno de los cuales manifiesta en ese momento el evento de estudio, pero todos los integrantes están en riesgo de padecer o  presentar ese evento. Razonablemente Razonablemente se puede postular la hipótesis de que la causa precede la ocurrencia de la enfermedad y que el estatus de enfermedad no influyó, diferencialmente, en la selección de sujetos o en la determinación de la exposición. Los dos gruposdede comparación (expuestos y no expuestos) pueden ser  seleccionados poblaciones diferentes; sin embargo, la inferencia causal 46

 

(la validez del estudio) depende del supuesto de que ambos grupos son comparables respecto a otros factores asociados con la exposición o evento de interés. Antes de que se puedan identificar las personas expuestas, es necesario definir explícitamente los niveles y la duración mínima de la exposición. Adicionalmente, en el estudio pueden fijarse criterios de elegibilidad, pero lo másdel importante que los sujetos estén libres al menos momentáneamente evento deesestudio. Los sujetos no expuestos han de ser similares a los expuestos en todos sus aspectos, excepto cuando no han estado sometidos a la exposición que se estudia. La captación de los sujetos no expuestos debe ser la misma que se aplicó a los sujetos expuestos. Deben tener, además, el mismo riesgo potencial para presentar el evento de estudio, y tener las mismas oportunidades que los expuestos para ser diagnosticados del evento resultado en estudio.  La selección de la cohorte de estudio o expuesta puede ser de diferentes maneras, mediante grupos de personas sometidas a una determinada ex posi  posición ción,el, aprimer una sustan sustancia, medicament medica mento o u otro otr o elemento elementre ento espec especial, ial, puede puede indicar pasocia, para explorar una relación ese factor y la aparición de una determinada enfermedad o efecto. Puede hacerse tam bién por medi medioo de grup grupos os de perso persona na espec especiales iales,, como que estén asegu aseguraradas, que trabajen en una determinada empresa o compañía o por grupos de personas situadas en un mismo lugar geográfico (cohorte geográfica) o una institución, que se compare con los datos de una región o del país. Por su parte, la selección de la cohorte control, testigo o no expuesta se  puedee realiz  pued realizar ar por medio de la selec selección ción de una coho cohorte rte paral paralela ela tomad tomadaa de la población general, con características demográficas similares a la cohorte expuesta o se selecciona de las diferentes subcategorías de exposición dentro de la cohorte de estudio, esta ultima permite determinar si a mayor riesgo le sigue mayor frecuencia de aparición de la enfermedad. 6.  Determinación adecuada del tamaño de la muestra muestra.. Para calcular el tamaño de la muestra es necesario tener en cuenta los parámetros siguientes, tales como la magnitud del RR que se considera clínicamente o sanitariamente relevante, error de tipo I (á) que representa el grado de certeza que una eventual asociación no se deba al azar, error tipo II ( â) que representa la probabilidad aceptable de que una asociación real no sea demostrada, la incidencia de la enfermedad de interés en la población considerada y la relación de no expuestos-expuestos. Un estudio de cohorte tiene validez interna, cuando contiene pocos errores sistemáticos, de los al azar. Los principales sesgos que seindependientemente producen en el estudio de errores cohortedebido son sesgo de selección, sesgo 47

 

de información, sesgo de migración, sesgo de observación y sesgo de factores de confusión. El sesgo de selección provoca una distorsión de la fuerza de asociación debido a los procedimientos elegidos para seleccionar a los individuos del estudio. Se produce porque la relación entre el factor de exposición y la enfermedad estudiada difieren entre los participantes en el estudio y los que teóricamente serían pero no seguridad fueron escogidos. Por contraceptivos, ejemplo, las participantes un estudioelegibles, de cohorte sobre de métodos las mujeresenpertenecientes a una cohorte de contraceptivos no hormonales presentaron más antecedentes patológicos personales de enfermedad mamaria, eclampsia, diabetes y venas varicosas que las mujeres pertenecientes a la cohorte que usaban métodos de contracepción hormonal; esto provoca un desbalance entre los gru pos que los hace no comparables, porque uno de esos tenía mayor riesgo pronóstico para determinadas enfermedades, se ha producido un sesgo de selección. Otro tipo de sesgo de selección, quizás más problemático y frecuente en los estudios de cohorte, es el causado por pérdidas en el seguimiento. Si las pérdidas están relacionadas relacionadas con alguna característica de los participantes, como la misma exposición o el desenlace estudiado, las pérdidas determinarán alguna manera, es decir, estarán sesgando los resultados obtenidos. Así, lasdepérdidas deben ser independientes de la condición de exposición, o sea, se deben presentar con la misma frecuencia en los grupos expuestos y no-expuestos. El sesgo de información en los estudios de cohorte se presenta cuando la información se obtiene de manera diferente en e n los grupos estudiados; por ejem plo, cuando los participantes en el grupo expuesto son seguidos, monitorizado monitorizadoss o vigilados de manera más cuidadosa que los participantes en el grupo no expuesto, se introduce un sesgo de información. En este mismo sentido, en estudios clínicos de seguimiento es frecuente que algunos participantes presenten condiciones comórbidas que generen, incluso de manera no apreciable para los investigadores, mayor mayor vigilancia oartificialmente, control de esos esoslas pacientes en relación con otros sujetos deluna estudio, aumentando posibilidades de diagnóstico de la condición de interés. Por ejemplo, entre las participantes posmenopáusicas, posmenopáusicas, en la cohorte de las enfermeras estadounidenses, es más probable que las enfermeras que toman terapia sustitutiva hormonal se sometan a un seguimiento más riguroso que incluya prácticas preventivas adicionales, como es la detección oportuna de cáncer de mama, lo que haría más probable la detección de tumores mamarios en este grupo de la cohorte, en comparación con las enfermeras  posmenopáu  posme nopáusicas sicas que no siguen un tratami tratamiento ento sustit sustitutivo utivo y llevan un seguim seguimieniento médico y ginecológico habitual. Así, al cuantificar la asociación a sociación entre la terapia hormonal sustitutiva y el riesgo de cáncer mamario se observaría un incremento de la de incidencia demama), la enfermedad al sesgo información (mayor detección cáncer de entre lasdebido enfermeras ende tratamiento sustitutivo. 48

 

En los estudios de cohorte se deben tener en cuenta los sesgos de información debidos a la clasificación errónea (mala-clasificación) de los participantes, respecto a la existencia existencia o la cuantificación de la exposición estudiada, o a la ocurrencia de la enfermedad o de la condición de interés. ¿De qué depende este tipo de error? La principal fuente fue nte de sesgo deriva de los instrumentos utilizados y de su modo de aplicación (cuestionarios, técnicas analíticas, biomarcadores, etc.). Si disponeestimaciones de un cuestionario parainferiores determinara ellasconsumo de alcohol semanal queseproduce sesgadas reales, por ejemplo, al no considerar de forma independiente el consumo de alcohol de fin de semana del consumo del resto de la semana, se incurrirá en una infravaloración del consumo real de alcohol. El sesgo de migración se produce porque las exposiciones al factor de riesgo  pueden cambiar con el tiempo, perdiéndose la delimitación entre las cohortes originales, es decir, conduce a la no distinción clara entre el grupo expuesto y el grupo no expuesto. Esto sucedió durante el cohorte de contraceptivos de alto y  bajo contenido de estrógenos del Royal Collage of Practitioners Pr actitioners británico que, debido a un comunicado del Comité de Seguridad de Gran Bretaña que recomendaba el uso los de contraceptivos decon bajoriesgo contenido de estrógenos, porque se habían asociado de alto contenido cardiovascular, provoco, transcurrido un año de la comunicación, que las de alto contenido bajaran a 3 %, mientras que en las de bajo contenido aumentó a 66 %; se produjo la migración de una cohorte a la otra. El sesgo de observación es la menor identificación sistemáticamente sistemáticamente errónea de la enfermedad (diagnóstico) en el cohorte no expuesto al factor de riesgo, que se produce como consecuencia de que los sujetos de la cohorte de estudio son sometidos a una mayor vigilancia médica que los sujetos de la cohorte control,  por tanto, la enfermedad se diagnostica más en los expuestos que en los no expuestos. Este sesgo aconteció en el cohorte del Royal Collage of Practitioners  británico; se que encontró un métodos riesgo cinco veces superiorhormonales, de tromboemboli tromboembolismo smo entre las mujeres usaban anticonceptivos pero se detectó que las varices se diagnosticaban más en la cohorte expuesta que en la no ex puesta, lo que sugiere un sesgo de observación, debido a que el médico busca más factores de riesgos entre las usuarias, porque conoce el riesgo de tromboem bolismo por contracepti contraceptivos vos hormonal hormonales. es. Para establecer la relación causal entre el factor de riesgo y una enfermedad en el estudio de cohorte, es conveniente evaluar algunos factores como introducción de sesgos, la fuerza de asociación, significación estadística y otros criterios cr iterios de asociación asociación causal causal propuestos propuestos por por Bradford (1945) como consistencia (validez interna), coherencia, aval experimental, plausibilidad biológica y epidemiológica, la secuencia temporalpara y laelanalogía. Locohorte. expresado en el estudio de casos y controles tiene vigencia estudio de 49

 

Los datos obtenidos de los estudios se disponen en una tabla 2 x 2 para el análisis estadístico de estos.

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CAPÍTULO

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Ensayo Clínico Controlado  Juan Antonio Furones Mour Mourelle elle

E

 y María Aida Cruz Barrios

l simple hecho de que a una sustancia se le atribuya una actividad farmacológica, no es razón suficiente para su uso en el humano; se requiere acumular evidencias científicas que avalen la presencia de ese efecto y la ausencia de toxicidades. Por eso es necesario evaluar las relaciones r elaciones de casualidad en el binomio medicamento-enfer medicamento-enfermedad. medad.   El método de investigación investigación idóneo es el estudio controlado, controlado, en el cual el valor de una determinada intervención médica solo se puede juzgar, si se compara con intervenciones alternativas (grupo control).   Los estudios epidemiológic epidemiológicos os controlados pueden ser de dos tipos: según la asignación de los individuos a los grupos formados, sea aleatoria o no (Fig. 4.1).

 Fig. 4.1. Tipos de estudios epidemiológicos, según se realiza asignación aleatoria o no de los sujetos a los grupos formados.

La mayor especificidad para establecer la relación de casualidad la tiene el Ensayo Clínico Controlado (ECC), el que se considera el patrón de oro de los métodos de investigación clínica. A veces, por problemas éticos y prácticos, los ECC no se pueden realizar y se seleccionan los otros. La notificación de un caso y de una serie de casos sirve  para establecer hipótesis de trabajo. El ECC,siglo, aunque novedoso, no sus es un método nuevo. En lasEn déc décadas adas del 25 al 55 del pasado se desarrollaron bases metodológicas. esta época Person 52

 

y Fisher (1926) indicaron el diseño y tratamiento matemático para los ECC, pero sus trabajos lo desarrollaron en la Agronomía. En 1945, Bradford Hill (1945) aplicó esta metodología a la Medicina y postuló los requisitos éticos para su realización. El primer ECC controlado, reconocido internacionalmente, lo realizó el consejo británico de investigaciones médicas en 1946 para probar la eficacia de la Estreptomicina en el tratamiento de la TB. Otros antecedentes históricos fueron: Siglo XVIII: William Wittering demostró demostró la influencia subjetiva en el mejoramiento de un tratamiento. En 1747, Janes Lind hizo un verdadero estudio controlado para demostrar la eficacia antiescorbútica de los cítricos (su uso previo era empírico). Se publicó en 1753. En 1931, Amberson Amberson y Colaboradores asignaron, aleatoriamente, a los individuos, por medio de una moneda, en un estudio de fármacos antituberculosos, y en 1944 el Consejo británico de investigaciones investigaciones médicas usó el enmascaramiento enmascaramiento a «doble ciego», para evaluar la eficacia de antibióticos en el catarro común.

CONCEPTO DE ENSAYO ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO CONTROLADO Es un estudio prospectivo que se realiza en humanos, en el que se compara el efecto y el valor de una determinada intervención médica con un grupo control, con el objetivo de determinar cuál de los tratamientos es más efectivo. Existen otras definiciones más amplias como que es un experimento planificado cuyo objetivo es evaluar la eficacia de una intervención médica en el humano. Como se aprecia, en este último concepto no se hace referencia al grupo control, porque en determinadas determinadas fases del ECC (fase 1) no se requiere un grupo grupo control. No obstante, la tendencia actual es asegurar la mayor calidad metodológica con la presencia del grupo control, ya que la esencia del ensayo clínico es la comparación.

FACTORES QUE DETERMINAN LA NECESIDAD DE UN GRUPO GRUPO CONTROL CONTROL EN EL ENSA ENSAYO YO CLÍNICO CLÍNICO CONTROLADO

Los factores son los siguientes: 1. Varia ariabili bilidad dad bioló biológica gica ínte ínterind rindivid ividual ual e intrai intraindiv ndividua idual  l . Como en la forma de responder de cada individuo influirán una serie de variables que determinan su característica de respuesta, a menudo es imposible aislar una variable y estudiarla, individualmente. Por tanto, las influencias de modos de responder de cada paciente deben contribuir por igual en los la evaluación de la respuesta. 53

 

Fenómeno de regr regresi esión ón a la medi mediaa (o regr regresió esiónn espontá espontánea nea de las 2. Fenómeno enfermedades). En enfermedades).  En general, los pacientes que presentan valores extremos de una distribución por término medio, tienden a presentar valores menores en las mediciones subsiguientes. Es decir, que existe una regresión natural de las enfermedades, que si no existiera el grupo control parecería que el tratamiento evaluado es eficaz y en realidad se debe a la regresión natural de lasnómi enfermedades. 3. (mejoría) Cond Co ndic icio ione nes s so soci cioe oeco conó mica cass. Está demostrado que los principales determinantes de salud de una población son los factores sociales (alimentación, vivienda, transporte, educación, etc.). Por ende, estos factores  pueden influir en la respuesta de un tratamiento; tratamiento; es necesario un grupo de referencia (control) que esté sujeto sujeto a estas influencias, influencias, pero no a los del tratamiento evaluado. No obstante, un buen sistema sanitario debe contar con un número suficiente de médicos y de instalaciones de salud,  para asegurar el bienestar de la población. 4. Fenó nóm meno Hawtho horrne. T  Tendencia endencia de las personas a modificar su com portamiento por por ser objeto objeto de interés interés y, y, eventualmente, eventualmente, a responder responder a la atención que se les da. De acuerdo con lo expresado, es esencial que en el ECC se encuentren definidos al menos dos grupos de pacientes: un grupo control recibirá el viejo tratamiento (estándar) o placebo y un grupo grupo tratado tendrá la intervención médica evaluada (medicamento nuevo). La sola presencia del grupo control no asegura la máxima calidad del diseño del ECC, sino que el grupo tratado y el control deben ser tan parecidos como sea  posible, de manera que la única diferencia entre los dos sea el tipo de de intervención que se aplica a los grupos formados. En el grupo control se puede utilizar como intervención un placebo. El uso del  placebo es un aspecto importante importante por dos aspectos fundamentales: fundamentales: 1. Por su su funció función: n: demos demostra trarr la verdade verdadera ra eficac eficacia ia del del nuevo nuevo tratami tratamient ento. o. 2. Po Porr cons consti titu tuir ir un un pro probl blem ema: a: a) Ético Ético-médi -médico-leg co-legal: al: emplean emplean una sustan sustancia cia inerte inerte en enferm enfermos. os.  b) Efecto placebo: diferentes respuestas viscerales, somáticas y psíquicas, por la presencia de un médico o de un tratamiento, este último  puede ser activo o no.

CONDICIONES PARA USAR UN PLACEBO Pueden ser varias: 1. Que no exi exista sta otr otroo trat tratami amient entoo para para com compar parar ar.. 2. De rar r sta la efi la eotr fica caci a de demiento unnto un fárma fár maco 3. Demo Quemost nostra exista exi otro o cia tratamie trata para par aco.la l.a enfer enfermed medad. ad. 54

 

4. 5. 6. 7.

Períod Perí odoo de de lava lavado do en entre tre tr trat atam amie ient ntos os.. Demo De most strar rar el el efect efectoo plac placeb eboo de una una sust sustan anci cia. a. Dete De tect ctar ar inte interac racci cion ones es medi medica came ment ntos osas as.. Histor His toria ia nat natura urall de la enf enferm ermeda edadd mal def defini inida. da.

PASOS PARA LA PLANIFICACIÓN Y LA EJECUCIÓN DE UN ENSA ENSAYO YO CLÍNICO CONTROLADO

Los pasos fundamentales para realizar un ECC son: 1. Def Defini inició ciónn del del pro probl blem emaa y lo loss obj objeti etivo vos. s. 2. Se Sele lecci cción ón y ta tama maño ño de la mu mues estr tra. a. 3. Asig Asignaci nación ón aleato aleatoria ria a cada una de las las modali modalidade dadess de trat tratamie amiento nto (grup (grupoo control o tratado). 4. In Inte terv rven enci ción ón mé médi dica ca en es estu tudi dio. o. 5. Me Medi dici ción ón y eva evalu luac ació iónn de los los res resul ulta tado dos. s. 6. Re Reqquis isit itoos ét étic icoos. En cada uno de estos pasos se cometen SESGOS que provocan conclusiones erradas y de poco valor. Es imprescindible planificar y valorar, cuidadosamente, cada paso del ECC antes de su ejecución en un PROTOCOLO, que  permita un diseño adecuado, para evitar los sesgos y aumenta aumentarr la confia confiabilida bilidadd de los resultados.

Definición del problema y los objetivos Es muy importante la definición definición exacta del problema que se se va investigar; si se define inadecuadamente, los objetivos serán imprecisos, los pacientes seleccionados no serán los adecuados, es decir, se desencadenan imprecisiones que no  permitirán un diseño experimental idóneo, para probar la eficacia. Las recomendaciones para una buena definición del problema son: 1.  El núm número ero de pregu pregunta ntass (pro (problem blemas) as) deb debee ser limi limitad tadoo y con concreto. creto. Generalmente los ensayos clínicos con muchas interrogantes solo complejizan el diseño, que va desde pérdida de interés del médico y la cooperación del paciente hasta poca confiabilidad en la recogida de datos.  Defi fini nici ción ón exac exacta ta de la la enfer enferme meda dad, d, tip tipoo de paci pacien ente te y tipo tipo de tra trata tami mien ento to.. 2.  De Es necesario definir con precisión estos aspectos, para que los resultados obtenidos de un ECC sean aplicados para otros médicos o investigadores. Esta recomendación es válida, sobre todo para aquellas enfermedades que presentan varios estadios, ejemplo, hipertensión hipertensión arterial ligera o grave; los resultados de un un tratamiento en cualquiera de de estas modalidades clínicas de la hipertensión no son ocurre con las características  paciente (sexo, edad, raza,iguales. hábitosIgual hábitos alimentarios y tóxicos, etc.). No esdel un 55

 

análisis detallado, eso va en el acápite de material y método, pero si debe contener los aspectos generales más definitorios. 3.  Factibilidad práctica y ética. Desde ética.  Desde le punto de vista práctico se deben analizar los recursos materiales materi ales y humanos disponibles, para responder al  problema plantea planteado. do. Mientr Mientras as que el factor ético estará dado por la existencia de una duda razonable sobre la relación beneficio-riesgo de un medicamento,rpara la realización del ECCyseaplicabilidad necesite. 4.  Importancia, epercusión, trascendencia de los resultados que se necesitan obtener con el ECC.  ECC.   Se deben investigar los  problemas que por su magnitud, tanto epidemiológica como social o económica, merecen destinar los recursos materiales y humanos, para encontrar las respuestas más confiables y validas. La aplicabilidad aplicabilidad está en en función de la utilidad de los resultados, es e s decir, que esté en función de los  problemas reales de la práctica clínica habitual. habitual. Puede ayudar hacerse la  pregunta siguiente: ¿Se podrán podrán aplicar los resultados resultados en la atención a los  pacientes??  pacientes

Selección y tamaño de la muestra

Es escoger un grupo de individuos de una población mayor, con la condición que esa fracción sea representativa de la población de referencia y con un tamaño suficiente. La calidad de este proceso se debe asegurar asegurar,, porque por medio de este se conformará el grupo de individuos sobre el cual se sustentará el ensayo clínico. Para seleccionar la muestra se debe tener en cuenta: 1. Fu Fuen ente te de or orig igen en de lo loss pac pacie ient ntes es.. Es una determinante importante de la representatividad y homogeneidad de la muestra. La muestra seleccionada para un ECC será diferente, de acuerdo con la procedencia de los participantes, de tal forma que en la medida que el tipo de individuo que participe en lava muestra parezca más individuo de la población en general, mayor hacer laseposibilidad de al que los resultados obtenidos a partir de la muestra se puedan puedan extrapolar a la población en general, general, es externa de ese ECC, que es el grado en decir, mayor va a ser la validez externa de que los resultados obtenidos a partir de una muestra pueden ser  extrapolados a la población de referencia u otras poblaciones. 2. Cr Crit iter erio ioss de de inc inclu lusi sión ón y ex excl clus usió iónn. Determinan el tipo de pacientes que participará en el estudio y estarán influenciados, directamente, por  el problema definido. Ambos Ambos influyen en la validez externa y la validez interna de un ECC. Los criterios de inclusión  inclusión  son más o menos restrictivos. Fijan las características que deben tenerdelos pacientes para ser incorporados a la investigación,, como investigación definición la enfermedad, estadio o etapa evolutiva, 56

 

factores que modifican el pronóstico, edad, sexo y otros. Es decir, pueden ser muy restrictivos o laxos, y es evidente que pueden existir posibilidades posibi lidades intermedias. Mientras más restrictivos sean estos criterios más homogénea será la muestra (más parecidos serán los individuos incluidos) y más fácil será detectar la diferencia entre ambos grupos, por tanto mayor  será la validez interna. interna  se define como el grado en tal queque los grupos tratados yLaelvalidez controlinterna se se parecen entre sí, de manera las diferencias observadas entre los dos, en la variable dependiente, solo pueden atribuirse a la intervención médica sometida a evaluación. Por el contrario, mientras más laxos sean estos criterios de inclusión más heterogénea será la muestra y mayor la validez externa; por eso sus conclusiones serán más aplicables a la población en general. Los criterios de exclusión  exclusión  definen las características que no deben estar presentes en los pacientes que participarán en el ECC, por diferentes motivos: factores farmacocinéticos, contraindicaciones al fármaco y éticos (embarazada, niños, ancianos, etc.), así como enfermedades asociadas, tratamientos concomitantes, embarazo, lactancia, contraindicaciones, alteraciones psiquiátricas psiquiátrica s e incapacidad para dar consentimiento a participar en el estudio, entre otros factores. Generalmente los ensayos clínicos, según la fase de desarrollo de la investigación, se mueven de mayor validez nterna (primeras fases) a mayor validez externa. de la la mu muestra. Su predeterminación es importante porque esta3. Tamaño de  blece el número de pacientes necesarios para encontrar una probabilid probabilidad ad razonable de detectar diferencias significativas y para poder evaluar la factibilidad de ejecutar el ECC. El tamaño de la muestra depende de: a) Error tipo I.  b) Error tipo II. c) Cuantía Cuantía de las las difer diferenci encias as que que se se requi requiere ere pon poner er de de manifi manifiesto esto,, magnitud de la diferencia clínicamente significativa. significativa. d) Porc Porcenta entaje je de de indivi individuo duoss en el grupo grupo cont control rol con dese desenlac nlacee advers adverso, o, es decir, fracaso de tratamiento (muerte y complicaciones) con la intervención terapéutica habitual. e) Hete Heterog rogene eneidad idad de la mues muestra: tra: a mayor mayor het heterog erogene eneida idadd meno menor  r   probabilidad de encontrar diferencias significativas, por tanto se necesita mayor tamaño de la muestra. Se hará referencia, detenidamente, en los errores tipo I y II por ser  aspectos menos manejados. El error tipo I es rechazar H  rechazar  H o, cuando esta es verdadera. i  H  : el a B medicamento  es mejor que el B el  B (hipótesis  (hipótesis alternativa). H  alternativa).  H o:  A igual amedicamento A  B (hipótesis  (hipótesis  A es nula).

57

 

A la probabilidad probabilidad de cometer el error tipo I se le denomina denomina α (alfa)  (alfa)   y se  p < 0,05). sitúa su nivel en 5 % ( p < El error tipo II es aceptar aceptar H   H o, cuando H  cuando H o es falsa. A la probabil probabilidad idad de cometer el error tipo II se le denomina β  (beta) y se sitúa su nivel, habitualmente en 20 %. 1. (β = 0,20) El poder (1-significativas, el estudio encontrar  β), es la capacidad diferencias cuandoque en tiene realidad las hay,deo sea, es la capacidad para detectar los verdaderos positivos. En otras palabras, es la capacidad para rechazar H  rechazar H o siendo esta falsa. Por lo general, el poder se fija en 80 % (0,80) de forma habitual, aunque aunque  puede ser mayor o menor menor.. Cuando es menor la investigación puede  perder  perd er conf confiabi iabilidad lidad.. Si el tamañ tamañoo de la mues muestra tra es muy gran grande, de, se pued pueden en variar las exigencias de alfa, beta y el poder para que disminuya el tamaño de la muestra y hacer factible el estudio, si las exigencias de la significación clínica que se quiere demostrar lo permiten.

Asignación aleatoria para las modalidades de tratamiento (grupo control o tratado) Consiste en distribuir los participantes de un ensayo clínico en los grupos de tratamiento, mediante un método disciplinado disciplinado al azar, azar, de modo que cada individuo tenga iguales probabilidades para formar parte de un grupo u otro. Es la característica distintiva y que diferencia al ECC de los estudios observacionales. Las ventajas (necesidad) de la aleatorización en los estudios de buena calidad metodológica, para demostrar la eficacia de una intervención son: 1. Tiend iendee a equilibr equilibrar ar los grupo gruposs (control (control y tratad tratado) o) en las las covariab covariables les  pronósticas, a formar grupos verdaderamente iguales o lo más parecidos  posi  po sibl blee y, po porr en ende de,, co comp mpar arab able les; s; es el pr prin inci cipa pall ob obje jeti tivo vo de la aleatorización aleato rización.. La aleatorización toma mayor importancia, cuando las covariables pronósticas no son conocidas, por ejemplo, la forma de responder, genéticamente, determinada de cada individuo. Con el  propósito  propó sito de valor valorar ar que la asign asignación ación aleato aleatoria ria ha desem desempeñad peñadoo su papel, se debe comparar la distribución de las característica pronósticas, por  eso al finalizar el ECC o el proceso de asignación aleatoria, es necesario hacer un cuadro comparativo con todas las posibles variables que influyen en el resultado, para asegurar que los grupos comparables. 2. Elimi Elimina na el sesgo de selecció selecciónn (en la asignaci asignación). ón). Evita Evita que los los resultad resultados os obtenidos en los ensayos clínicos sean de acuerdo con el tipo del paciente componen los grupos. 3. que Garantiza Garant iza la validez validez de las las pruebas pruebas de signif significació icaciónn estadís estadística. tica. 58

 

 Princ ipales  Principal es tipo tiposs de técn técnicas icas de alea aleatoriz torizació aciónn La aleatorización simple consiste simple consiste en la asignación de los pacientes a cada una de las intervenciones, al azar: si se tira una moneda al aire se coloca cada paciente en uno u otro grupo de tratamiento, dependiendo de que salga cara o cruz. También se puede emplear una tabla de números aleatorios para asignar los tratamientos. Esto provocará que alrededor de la mitad de los pacientes sean asignados a cada grupo, pero si el número de pacientes es pequeño puede ocasionar que haya un desequilibrio en el tamaño de los dos grupos; para evitar esto se realiza la aleatorización por bloques. Con la aleatorización por bloques se asegura que la cantidad de pacientes de cada grupo sea equilibrada, para las principales variables pronósticas conocidas antes de la asignación aleatoria. En este método se acopla una serie de bloques, formados por un número determinado de celdas, en las cuales se incluyen los tipos de tratamiento. La cantidad de bloques estará determinada por el número de participantes que se incluirán en el estudio y la cantidad de celdas que se haya decidido poner en cada bloque. Cada bloque contendrá en cada celda una de las alternativas de tratamiento y dentro de cada bloque deberá existir un número equilibrado de los posibles tratamientos, aunque los bloques pueden resultar  no equilibrados equilibrados,, si se asignan más pacientes a un determinado tratamiento, como ocurre, por ejemplo, debido a razones éticas.   La aleatorización estratificada  clasifica los pacientes en diferentes estratos, según variables pronósticas de interés y después se realiza la aleatorización dentro de cada estrato, así los grupos contendrán, aproximadamente, el mismo número de pacientes en cada estrato. Se puede realizar la aleatorización simple,  pero para evitar desequilibrios en el número de pacientes asignados a cada tratamiento, se realiza la aleatorización por bloques. En la aleatorización en grupos,  o conglomerados o clusters, la unidad de asignación es el grupo y no el paciente, es utilizada en investigaciones epidemiológicas, para evaluar el impacto de programas educativos y medidas  preventivas comunitarias, comunitarias, entre otras.

Intervención médica en estudio Es la aplicación de las intervenciones médicas previstas. Se debe seguir, estrictamente, lo planteado en el protocolo del ECC, como las dosis e intervalo de administración, el cumplimiento del tratamiento, controlar la administración de otros tratamientos no previstos, así como por la forma de almacenamiento y cambios en el lote de producción de los fármacos usados en el ECC, entre otros aspectos. El cumplimiento del tratamiento es importante monitorearlo cuando la investigación setratamiento desarrolla de forma ambulatoria; para evaluar elcomo grado de cumplimiento del existen dife diferentes rentes formas de medirlo, el recuento de 59

 

 píldoras, la determinación de las concentraciones plasmáticas del medicamento,  por las acciones farmacológicas e incluso incluso por los efectos tóxicos tóxicos de estos.

Medición y evaluación de los resultados Se necesitan mecanismos que aseguren la objetividad de las observaciones y eviten el desarrollo de sesgos como: 1. Técnic Técnicas as de enm enmasc ascaram aramien iento to que que pueden pueden ser ser de tres tres tipo tipos: s: a) A ciego: ciego: el pacie paciente nte no no conoc conocee si toma toma el nuev nuevoo tratam tratamien iento to que que se evalúa o el viejo.  b) A doble ciego: ni el paciente ni el médico tienen conocimiento al respecto (es el más utilizado), un tercero controla y conoce qué  pacientes pertenecen a cada grupo. c) A tripl triplee ciego ciego:: ni ni el pac pacien iente, te, ni el médi médico, co, ni el el evalu evaluado adorr de los resultados tienen conocimiento al respecto. En casos especiales en que no se pueda usar la técnica de enmascaramiento, enmascaramiento, por ejemplo, ante las características físico-químicas del producto evaluado, evaluado, solo el evaluador de los resultados permanece ciego y se denomina a ciego por un tercero. La ventaja del uso de esas técnicas radica en que evita la influencia subjetiva conciente o inconsciente del evaluado. 2. Tener en en cuenta cuenta las las pérdidas pérdidas de paciente pacientess del ECC. Puede ser que que el  paciente no continúe en el ensayo clínico, porque empeoró, no mejoró o  presentó  pres entó una rea reacció cciónn adve adversa. rsa. De excl excluir uir a esto estoss paci paciente entess de la investigación, por no controlar las causas de pérdidas, introduce un sesgo en la valoración de los datos al crear condiciones que favorecen los resultados hacia un grupo u otro del ECC. Para evitar este sesgo se recomienda: a) Con Contro trolar lar las las causas causas de pacie paciente ntess que aband abandona onann el ensayo ensayo clín clínico ico..  b)  pacientes Realizar elperdidos análisiscomo por intención de tratamiento tratar: Consiste enrespectivos incluir los fracasos de en sus grupos, y hacer un análisis de esos resultados y compararlo con los resultados evaluados con su exclusión. Si existe diferencia, hay presencia de sesgo debido a que las pérdidas están condicionando el resultado obtenido. 3. Sel Selecci ección ón de «varia «variable bless duras»: duras»: Para Para medir medir los resul resultad tados os se deben deben seleccionar sel eccionar las variables más duras posibles, para que sean más confiables. confiables. La variable dura es aquella que se reproduce, fácilmente, de un sujeto a otro, de un investigador a otro, que tiene poca o ninguna influencia  psicológica  psicoló gica (morta (mortalidad) lidad).. Mientr Mientras as que la varia variable ble blanda es menos reproducible una investigación  por influenciade psicológica (dolor). a otra y puede variar sus valores 60

 

4. Análisis Análisis de los los datos. datos. Al analizar analizar los los datos datos se deben deben tener tener en cuent cuentaa los tres aspectos siguientes: a) Para hacer hacer más más objeti objetivos vos los los result resultados ados se deben deben empl emplear ear las las pruebas pruebas de significación estadística apropiadas, de acuerdo con las características de la variable analizada. Se pueden detectar diferencias significativas entre los grupos comparados en determinada variable, al aplicarnormalmente. pruebas estadísticas no paramétricas a variables que se distribuyen  b) Distin Distinguir guir entre una difere diferencia ncia estadí estadísticame sticamente nte signifi significativa cativa y clínicamente significativa. c) Anális Análisis is de de subgru subgrupos: pos: permi permite te valorar valorar cómo influ influyen yen difere diferentes ntes variables en los resultados del tratamiento encontrado en el ECC y establecer nuevas hipótesis de trabajo.

Requisitos éticos El factor ético es una condicionante que influye en todo el desarrollo del ECC, que va desde si se justifica la realización del ECC hasta qué tipo de tratamiento se debe aplicar a los participantes participantes (¿un enfermo debe tomar tomar placebo, existiendo otra alternativa de tratamiento?). El factor ético tiene repercusión legal. En Cuba se dan los primeros pasos para regular, legalmente, la realización de ECC y todo lo concerniente con su desarrollo. La preocupación por los requisitos éticos y legales de la experimentación en humanos surge al finalizar la II guerra mundial, por las atrocidades cometidas cometida s por  el fascismo alemán: surgió el código de Nuremberg en 1946, como primer documento que planteaba, éticamente, esta actividad, después se creó la Declaración de Helsinki en 1964, y se modificó, ligeramente, en 1975 como Declaración de Tokio. De forma resumida, estos documentos señalan: 1. No hacer daño. 2. Derech Derechoo a la autodete autodeterminac rminación ión del pacien paciente te a partici participar par en en el ECC (infor(información previa de beneficio y perjuicios potenciales derivados de la investigación). 3. Res Respet petoo a los los derec derechos hos hum humano anoss y la mora morall del hom hombre bre.. Recientemente y bajo los mismos principios, surgió el Informe Belmont, que fue elaborado por una comisión del congreso de los Estados Unidos de Norteamérica, sobre la protección de los seres humanos sometidos a experimentación  biomédica  biomédi ca y conduct conductual, ual, a partir del cual se enuncian los postulad postulados os éticos para la experimentación en el hombre. Sus principios básicos son los mismos que los  postulados en la Declaración de Helsinki, su diferencia está en que el informe expone cuatro principios éticos en dos niveles: 1. Primer nivel: a) Justici Just icia: a: no estab establec er difere diferenci nciaa entre ent re los individ indi viduos uos, , solo sol o losfavorecidos. que red que redund unden en en beneficio de lecer la colectividad y en especial de los más 61

 

 b) No mal malefi eficen cencia cia:: no hac hacer er dañ daño, o, aun aunqu quee alg algui uien en lo pi pida da (es mal malefi eficen cente te un ensayo clínico con mal diseño, que no esté justificado su uso). 2. Segundo ni nivel: a) Res Respet petoo a las pers persona onas: s: respe respeto to a la auto autodet determ ermina inació ciónn de las las  personas  perso nas para parti participar cipar en el ECC y prote proteger ger aquel aquellas las con capaci capacidad dad disminuida. En resumen, se debe obtener el consentimiento informado (autorización) de las personas para participar en una investigación o de sus representantes legales, en caso de no estar capacitado para emitir tal autorización.  b) Beneficencia: se deben maximizar los beneficios y minimizar los riesgos, es decir, decir, proteger a los participantes de riesgos. Cuando los niveles 1 y 2 entran en conflicto predominan los del primer nivel,  para decidir la realización de de un ECC.

FASES DEL ENSA ENSAYO YO CLÍNICO CONTROLA CONTROLADO DO

La investigación clínica requiere de diferentes pasos, de manera tal que se va graduando el contacto del medicamento con el hombre y en cada escalón se obtiene información necesaria para pasar a la fase siguiente, con el objetivo de introducir el fármaco en la práctica clínica habitual (Tab. 4.1). TABLA 4.1. Principales características de las fases del ECC

Objetivos

Fases 1

2

3

62

− − − − − − −   −     −   −

Sujetos

Diseño del ensayo

Duración

Seguridad Voluntarios sanos Farmacocinética  N = 30 ( 6–9 Bioequivalencia  por cada grupo) Eficacia y seguridad Esquema de dosis Indicaciones Pacientes Farmacoecinética  N=  N=10 1000-40 4000 de múltiples dosis Pacientes Confirmación  N = 1 00 0000-33 00 0000 de eficacia y seguridad Dosis y pautas de tratamiento Farmacocinética

Aleatorizados, 1-3 años controlados con placebo, a doble ciego Criterios de inclusión y exclusión estrictos Aleatorizados, 3-7 años controlados, a doble ciego, controlados con placebo o fármaco de referencia Criterios de inclusión

clínica de formulación definitiva

yestrictos exclusión menos

Abiertos

9-8 meses

 

Fases 4

Sujetos

Objetivos

Diseño del ensayo Duración

− Efectividad y seguridad Pacientes 0000 en condiciones de prác-  N > 5 00 tica clínica habitual   y en subpoblacion subpoblaciones es especiales

Aleatorizados, controlados, a doble ciego, controlados con fármaco

El tiempo que el producto está

− −   −

de referencia Estudios obsevacionales

en el mercado

 Nuevas indicaciones  Nuevas formulacione formulacioness o vías de administra administración ción Interacciones medicamentosas

 Nota: El tamaño muestral es una media aproximada, porque puede variar en dependencia de las  Nota: características del ECC.

En la fase 3 es un requisito obligatorio hacer el análisis por intención de tratar. Entre los objetivos por alcanzar en cada fase del ECC se encuentra la evaluación del efecto, denominado como eficacia en las fases II y III, y de efectividad en la fase IV. IV. Ambos Ambos tienen en común que es el grado en que una intervención produce un beneficio y se diferencian en que que la eficacia se realiza en las condiciones ideales de la investigación, mientras que la efectividad es valorada en las condiciones reales de la práctica clínica habitual; esta diferencia es importante, porque el verdadero perfil de beneficio-riesgo de un medicamento se esta blece en las condiciones de trabajo habitual del sistema sanitario. Por tanto, es lógico suponer que el ECC, a pesar de ser el patrón oro para evaluar relaciones de causalidad posee limitaciones limitaciones:: 1. Pa Part rtic icip ipan an po poco coss pa paci cien ente tes. s. 2. Se realizan realizan en en poblacio poblaciones nes seleccio seleccionadas nadas y, habitualm habitualmente, ente, se excluyen excluyen los niños, ancianos, embarazadas y pacientes con enfermedades asociadas. 3. Se realizan realizan en condicio condiciones nes de de estricto estricto contro control,l, relación relación pecul peculiar iar médicomédico paciente  pacie nte que, gene generalme ralmente, nte, no es la que se estab establece lece en la práct práctica ica clíni clínica ca habitual. 4. los criteri criterios os diagnó diagnóstico sticoss y de seguim seguimiento iento son más estrict estrictos os que que los los aplicados en las condiciones de trabajo diario.

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64

 

CAPÍTULO

5

Metaanálisis  Juan Antonio Furones Mour Mourelle elle y Ángel Francisco López Aguilera

L

a investigación científica se basa en la integración y la repetición de los resultados, porque casi nunca una investigación aislada, con la posible excepción de un descubrimiento nuevo, hace una contribución decisiva al avance de la ciencia. Los investigadores tienen la tendencia a integrar los conocimientos,  para eso se han utilizado varios métodos, entre los más empleados está la revisión de la literatura, que presenta present a dos sesgos fundamentales: en uno predomina el criterio subjetivo del autor para conseguir y agrupar los datos, en el otro no los sintetiza, cuantitativamente. Otros métodos descritos han sido el recuento de votos, agregaciones o grupos naturales de la población, agregación o acumulación, más conocido por pooling  por pooling . Las conferencias de conceso son otro tipo de metodología, estas terminan con un protocolo, protocolo, que son recomendaciones recomendaciones sobre la aplicación de tecnologías sanitarias a la resolución de problemas de salud concretos, como la selección del tratamiento de una enfermedad, basado en criterios de expertos a partir del de bate de de la evidencias científicas disponibles disponibles en un un tema controvertido. Por último, en 1971, Light y Smith, de la universidad de Harvard, concibieron otro método, llamado por primera vez como Metaanálisis como Metaanálisis por  por Glass, en 1976, al utilizarlo para evaluar la eficacia de la psicoterapia. Aplicado inicialmente al campo de la Sociología y la Psicología, constituye uno de los abordajes científicos más confiables para evaluar e integrar datos de estudios, que a hasta partir el demomento, los años ochenta, se aplicó ampliamente en diferentes la Medicina; su número ha aumentado de forma geométrica. El Metaanálisis, nombrado en inglés como Overview, Sumary Study y Quantitative Synthesis, Synthesis, es el análisis estadístico de resultados procedentes de estudios individuales controlados, controlados, con la finalidad de integrarlos para obtener un estimador central del efecto más preciso. Como análisis que combina resultados de investigaciones individuales, hace  posibl  pos iblee que se apl apliqu iquee a los est estudi udios os exp experim eriment entale ales, s, com comoo el ens ensayo ayo clí clínic nicoo con contro tro-lado, para dar respuesta a las interrogantes en terapéutica ter apéutica y a los observacionales analíticos, como el caso-control y el cohorte.  No solonuméricos, realiza valoraciones cuantitativas como elcualitativas de dadas la muestra resultados numéricos , sino también hace valoraciones cutamaño alitativas por lay por 65

 

calidad de los estudios, presencia o ausencia de sesgos y otros aspectos relevantes de su diseño. En Medicina son considerados como un nuevo tipo de investigación que se encuentra situado entre los trabajos originales y los clásicos artículos de revisión de un tema. Su diferencia con esos radica en que plantean un objetivo más preciso y definido, ya que pretenden responder a una pregunta concreta y presentan un fuerte componentedel componente cuantitativo al en obtener un estimador estimad únicoson delsus efecto. Las aplicaciones metaanálisis Medicina, que deorhecho objetivos, se hacen en los contextos siguientes: 1. Com Compro probar bar la la hipót hipótesi esiss de la la eficac eficacia ia de las inte interve rvenci ncione oness médic médicas, as, como los tratamientos y su magnitud, así como aumentar la precisión de los estimadores estimadores de los efectos de los tratamientos obtenidos obtenidos en ensayos clínicos, cuyo este estimador debe tener en principio, mayor poder  estadístico que el obtenido en cada ensayo. Por ejemplo, valorar la eficacia efica cia de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en la nefropatía por IgA, donde existen pequeños ensayos clínicos, cuyos resultados no permiten evaluar con precisión sus efectos en esta enfermedad que conduce, lentamente, hacia la insuficiencia renal y donde existen pocas alternativas de tratamiento bien documentados. 2. Eval Evaluar uar la consi consisten stencia cia entr entree ensayo ensayoss clínic clínicos os sob sobre re una una mism mismaa intervención o sobre un mismo tipo de resultado con intervenciones diferentes. Se han realizado diferentes metaanálisis para evaluar los efectos de los antiagregantes plaquetarios en el infarto del miocardio, enfermedad cerebral y enfermedad vascular periférica, así como determinar la magnitud de estos fármacos en todas estas enfermedades trombóticas. 3. Ide Identi ntific ficar ar con mayo mayorr precisi precisión ón subgr subgrupo uposs de pacien pacientes tes con con posibi posibilid lidade adess  para resp respond onder er mej mejor or o peor a una dete determin rminada ada int interve ervenció nción. n. Por ejem ejemplo, plo, en un metaanálisis para evaluar el riesgo de los betabloqueadores adrenérgicos en pacientes hipertensos, hipertensos, se encontró encontró que el atenolol atenolol aumentaba el riesgo de enfermedad cerebrovascular en los hipertensos mayores de 50 años de edad. 4. Cal Calcul cular ar los los reque requerim rimient ientos os del del tama tamaño ño de la la muest muestra ra para para futu futuros ros ensayos clínicos. 5. Cua Cuanti ntifica ficarr la incid incidenc encia ia de efe efecto ctoss advers adversos os que que son son bajos bajos y nec necesi esitan tan mayor cantidad de pacientes para ser captados. Las ventajas de esta investigación frente al ensayo clínico son que que permite obtener intervalos de confianza más reducidos alrededor del estimador, con lo cual aumenta el poder estadístico, facilita aplicar una método cuantitativo a situaciones en las que surgen controversias atribuibles las diferencias encontradas 66

 

en varios ensayos clínicos; permite responder a preguntas que no se habían sido  planteadas, previamente, en ensayos clínicos individuales, por ejemplo, si los  betabloquead  betabl oqueadores ores dismi disminuyen nuyen la mortal mortalidad idad en la insufi insuficiencia ciencia cardíac cardíaca; a; y facilita obtener una descripción visual de los efectos ef ectos observados en cada ensayo clínico,  junto con una visión visión de conjunto conjunto del estimador estimador agregado agregado del efecto. Las desventajas están dadas, porque son estudios retrospectivos, retrospectivos, sujetos sujetos a sesgo en las diversas proceso deque búsqueda, selección, síntesis de la información. Poretapas eso esdel fundamental los autores de una análisis revisiónysistemática hayan tomado todas las precauciones necesarias para evitar su ocurrencia. La calidad de este tipo de estudios, está limitada por la cantidad y calidad de los estudios previamente realizados. El proceso de realización es largo y engorroso, requiere tiempo y dedicación, aunque menos costoso que otro tipo de estudios y con un mayor nivel de impacto.

ETAP ET APAS AS PARA EL DIS DISEÑO EÑO DE DE UN MET METAAN AANÁLIS ÁLISIS IS El metaanálisis es un esfuerzo de investigación que se debe apoyar apoyar en el mayor  rigor científico para asegurar que sus conclusiones sean válidas, ya que estas  pueden repercutir en las decisiones médicas, y afectar a cientos y miles de pacientes. Por eso se debe partir de un protocolo muy detallado que, para su confección, debe tener en cuenta diferentes etapas (Tab. 5. 1). TABLA 5.1. Etapas fundamentales en la realización realizaci ón de un metaanáli metaanálisis sis

Las principales características y factores que se deben tener en cuenta en cada etapa son: Form rmul ulaci ación ón del pr probl oblem ema, a, hi hipót pótes esis is y obje objeti tivos vos.. Como cualquier  1. Fo investigación, se debe definir el problema de investigación de forma clara y precisa, que permita postular la hipótesis que se quiere someter a contraste y trazar los objetivos, que son las metas intermedias por alcanzar,  para responder a la pregunta pregunta de investigación. La hipótesis puede ser la misma que la postulada en los ensayos clínicos incluidos el metaanálisis, la más porque es previa  proc  proceso eso deenanál análisis isis e inte intenta ntaesresp responder ondercientífica una preg pregunta unta idént idéntica ica a al la 67

 

2.

formulada en los ensayos ensa yos en que se basa. También También puede ser una hipótesis hipóte sis generada en la revisión de los datos de las investigaciones que se deben incluir, esta es la menos confiable porque ninguno de lo ensayos fue diseñado para obtener esas conclusiones. Búsqueda de los datos. Los datos que se deben obtener de los ensayos clínicos individuales pueden ser las estadísticas globales, las estadísticas  por gruposesto de último, pacientes o los datosdeindividuales de soporte cada paciente por  separado; si se dispone un registro en magnético de los sujetos incluidos en los ensayos. Se prefieren los datos que se asienten en variables variable s duras, como mortalidad y morbilidad; frente a aquellos que se originen en variables débiles, como dolor o cualquier síntoma subjetivo referido por el paciente o informado  por un evaluador evaluador,, tal es el caso de informes de ultrasonido. ultrasonido. Los datos deben de proceder de los pacientes, según el análisis por  intención de tratar, es decir, que incluya los sujetos que permanecen en el ensayo clínico desde el principio y los que lo abandonaron, las llamadas  pérdidas. Esto garantiza conocer cuántos y las causas de los abandonos. Se debe incluir en el protocolo el tipo de búsqueda, la metodología utilizada., las palabras claves y los descriptores empleados. Con una metodología correcta se puede prevenir el sesgo de publicación. Se debe realizar una búsqueda exhaustiva de todos los ensayos clínicos, cuando el metaanálisis metaanálisi s sea de ensayos clínicos o bien de todos los estudios de cohorte, si este sustenta en ese tipo de estudio. La búsqueda de los estudios por incluir se puede realizar de varias formas: una de estas se hace automatizada, mediante el uso de archivos sistemáticos de publicaciones, como  Medline, Current Contents Contents,, CD-ROM, Clinical Evidence  Evidence  y otras fuentes o revisiones de base de datos específicas, como The Cochrane Library;  Library;  para eso es importante la selección cuidadosa de los descriptores. Otra manera es realizar una  búsqueda manual en revistas médicas, en el el Index  Index Medicus Medicus,,  Excerpta  Médica  Méd ica,, Io Iowa wa Dru Drugg Inf Inform ormati ation on Ser Servic vicee  y las citas indirectas. El descubrimiento informal en conversaciones con colegas o en congresos e indagando sobre autores que investigan y publican sobre un tema, a lo que se les contacta para indagar sobre ensayos clínicos iniciados y no terminados o no publicados, o para solicitar información adicional, es otra forma de realizar búsqueda de estudios. En general, la metodología  para la búsqueda de los los trabajos se pueden resumir resumir en: a) Esco Escoger ger una una variabl variablee resultan resultante te relevan relevante, te, dura dura y que se pueda pueda obtener con relativa facilidad de los trabajos.  b) Elaborar lista de aquellos ensayos clínicos con intervenciones y variablesuna comparables.

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c) Analizar Analizar las simil similitude itudess y difere diferencias ncias entre las poblac poblaciones iones de los los estudios, protocolos protocolos empleados y, y, principalmente, posibles factores de confusión que puedan existir. La calidad de la búsqueda de los ensayos clínicos u otro tipo de investigación, puede estar limitada por el sesgo de publicación, que son los ensayos clínicos no incluidos, porque no fueron publicados  por resultados negativos o no concluidos. Las principales formas para evitar el sesgo de publicación son mediante el aumento de los sistemas de búsqueda que abarquen todos los ensayos clínicos con resultados positivos o negativos,  publicados o no e independientes del idioma en que aparezcan. Esta es la principal manera de evitarlo, porque se produce antes del análisis. Otro modo es realizar un cálculo del número de ensayos clínicos con resultados negativos llevados a cabo y no incluidos, que serían necesarios para revertir una eventual conclusión positiva del metaanálisis. Si esta cantidad es demasiado grande, se considera que la probabilidad de que eso ocurra es muy baja y se acepta la conclusión Esta metodología no es aceptada por todos y aún necesitapositiva. probar su eficacia. Por último, está el análisis por medio del gráfico del embudo ( Funnel   Funnel   Plot ). ration (OR) frente a ). Es un gráfico del logaritmo de los odd ration (OR) sus errores estándares de cada ensayo clínico, de utilidad cuando los efectos reales del tratamiento son homogéneos. En la figura 5.1 se aprecia una representación del gráfico de embudo, cuando los OR de los diferentes ensayos clínicos se distribuyen de forma simétrica alrededor del OR que representa el estimador del efecto estudiado (línea discontinua); indica que no se ha producido sesgo de publicación, mientras que cuando la distribución ocurre de forma asimétrica indica, claramente, que existe sesgo de publicación.

 Fig. 5.1. Ausenci Ausenciaa (izqui (izquierda) erda) y presenc presencia ia (derech (derecha) a) de sesgo de publicac publicación ión  por el gráfico en embudo. (Tomado de: José I. y Emparanza, Iratxe Urreta, Urreta, La  La revisión sistemática y metaanálisis. Anales de pediatría continuada, continuada,2005, 2005, 3 (6):33.

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3.

Selección de los ensayos clínicos y síntesis cualitativa. cualitativa. El proceso de selección de los ensayos clínicos debe ser realizado por más de un investigador. Se seleccionan los ensayos que cumplan con una calidad mínima. Generalmente se utilizan técnicas estándares de evaluación de la calidad de los estudios, en particular técnicas de evaluación de la calidad de ensayos clínicos. Estas técnicas puntúan los méritos metodológicos y excluyen del metaanálisis, aquellos estudios que no alcanzan una puntuación mínima. Una de las escalas más empleadas es el Índice de Jadad, que es uno de los pocos métodos desarrollados, sistemáticamente, sistemáticame nte, y examinado para la discriminación, validez y fiabilidad. Incluye tres apartados, que evalúan la asignación aleatoria, el enmascaramiento a doble ciego y los informes de las pérdidas; aquellos ensayos ensayos que reciben una una puntuación de 3 o más, presentan mayor calidad. Para una una evaluación evaluación más profunda de otros aspectos, como la pertinencia de la ocultación, el manejo de los abandonos, la comparación basal entre los grupos y la adecuación de la estadística inferencial se utiliza una segunda escala. La evaluación de la calidad se debe realizar por más de un investigador y debe ser a ciega, para evitar el sesgo de prestigio a causa de los méritos científicos reconocidos de los autores de la investigación analizada. Para la selección de los estudios se deben establecer criterios de inclusión y exclusión, y para eso solo se debe tener en cuenta la información que aparece en pacientes y métodos (Tab. 5.2).

TABLA 5.2. Criterios de inclusión y exclusión establecidos establecidos basados en el apartado de método de un metaanálisis sobre eficacia de la homeopatía Criterios − Ser ensayos controlados sobre individuos en tratamiento incluidos en ensayos de prevención de inclusión − Tener un grupo control paralelo que recibía placebo Afirmar, , explícitamente, se realizó asignación aleatoriacondiciones aleatoria a los gruposs − Afirmar de tratamiento y placeboque o que el ensayo clínico incluyó condicione de doble ciego para los participantes, terapeutas y evaluadores − Disponer de un informe escrito, como publicación en una revista, resumen, tesis, acta de conferencia, informe no publicando, apartado de un libro o monografía − Proporcionar información información suficiente después de la extracción de los datos para disponer de tasas de resultados calculadas en ambos grupos Criterios − Estudios procedentes de pruebas homeopáticas a voluntarios sanos de − Ensayos fisiológicos en participantes sanos sin un objetivo terapéutico exclusión − Experimentos de caso único − Otras investigaciones sin grupo placebo paralelo en los que no la se síntesis puede determinar − Estudios de los resultados, para de los datosun parámetro razonable

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La síntesis cualitativa es el resumen que enuncia el porqué un ensayo clínico fue admitido o rechazado rechaza do y su calidad, con la finalidad de ofrecer  al lector una aproximación, desde la perspectiva de la calidad de los estudios y valorar el resultado final del metaanálisis. Se deben elaborar  cuestionarioss específicos que recojan la calidad metodológica del estudio. cuestionario El proceso de selección de los ensayos clínicos puede no ser el idóneo y eso da lugar al sesgo de selección, debido debido en lo fundamental a problemas en la valoración de la calidad, al incluir ensayos clínicos que que no disponen de todos los datos para una evaluación metodológica correcta. Para evitar el sesgo de selección se recomienda que la valoración de la calidad se realice realice en pocos aspectos metodológicos, solo en aquellos que se consideran indispensables para obtener una idea de la calidad del estudio. Un comité de expertos ha propuesto los aspectos indispensables para evaluar  la calidad de los ensayos, estos son el método de distribución aleatoria, disponibilidad de datos de todos los participantes incluidos, según el principio de intención para tratar, disponer de los datos de los pacientes perdidos en el seguimiento y procedimientos de la validación de las variables resultantes. resultantes. Una forma de identificar el sesgo de selección en los metaanálisis es mediante la realización de dos análisis por separados, uno que incluya a todos lo ensayos clínicos encontrados durante la búsqueda y un segundo análisis con solo aquellos estudios considerados de alta calidad metodológica. Si hay diferencia significativa entre ambos resultados, se infiere que hay sesgo de selección, pues los ensayos incluidos no son todos los que deberían haber sido. 4. Selec Selección ción y aplicaci aplicación ón de los método métodoss estadís estadísticos ticos.. Síntesis Síntesis cuanti cuantitativ tativa. a. El método ideal de análisis estadístico de los resultados de un metaanálisis no solo tiene que permitir la obtención de un valor agregado, sino que además debe tener en cuenta cuenta el tamaño de de la muestra de cada cada ensayo y su heterogeneidad. La premisa esencial que respalda los métodos de análisis, es que las únicas comparaciones posibles son las intergrupo de un ensayo y no las comparaciones de los sujetos interensayos, es decir, solo se pueden realizar comparaciones directas entre los sujetos del grupo control y los del grupo tratado del mismo ensayo, que permitan calcular el estimador  del efecto evaluado de cada ensayo clínico individual. La sumatoria de estos estimadores individuales, teniendo presente su varianza, facilita calcular el estimador único o agregado del efecto estudiado. S 1  + S 2  + S 3  + S 4+ ……..+ S i  Ea   =  Ea V 1 + V 2 + V 3 + V 4+ ……..+ V i  Ea = efecto agregado o único  Ea = S  =  = estadístico del efecto en cada ensayo clínico, dado por E  por E  – Oi, donde E  donde E i es i valor esperado y Oi, elclínico V  =  = Varianza Velarianza de cada ensayo c valor línicoobservado.

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Se disponen de dos grandes tipos de métodos estadísticos, los gráficos y los no gráficos. Los métodos gráficos suelen ser con los que se inicia el metaanálisis. La representación gráfica de los resultados de los estudios por combinar y sus intervalos de confianza, informan de la magnitud y precisión de los resultados. Existen diferentes métodos que incluyen la técnica de representación debandas límitesde desolapamiento confianza de de loslos resulta resultados dosdedeconfianza disímiles(Fig. estudios, la técnica de límites 5.2.) y el método de Odd man out . El primero es el más utilizado y se referirá más adelante. En la técnica de bandas de solapamiento de los límites de confianza, la  banda de solapamiento se obtiene al hacer pasar una línea por el más reducido de los límites superiores de los intervalos de confianza y por el más elevado de los límites inferiores de esos intervalos. Se postula que el verdadero valor del OR que mide el efecto producto del análisis metaanalítico se encuentra en el interior de esa banda. El método de Odd man out , se basa en la misma metodología anterior, pero con pro piedades estadísticas más confiables. confiables.

 Fig. 5.2. Métod Métodoo de banda bandass de solap solapamien amiento to de los OR e interv intervalos alos de con fianza de seis sei s estudios estud ios de casos y controle con troless en un u n metaanáli meta análisis sis que relac relaciona iona benso-diazepinas y hendiduras orales. (Tomado de: Rodríguez, Artalejo y J. Rey Calero, «Metaanálisis», «Metaanálisi s», en Carvajal García, Pando A., Farmaco A., Farmacoepidemi epidemioología,, pp. 117- 130, Secretariado de Publicaciones logía Publicac iones Universidad-V Universidad- Valladolid, 1993.) 1993. )

Los métodos gráficos del metaanálisis son muy útiles, porque permiten examinar los resultados de cada ensayo incluido y los globales, de una forma sencilla y rápida. Una de las técnicas más utilizadas es la de 72

 

representación de límites de confianza de los resultados de disímiles estudios (Fig. 5.3). En el se simbolizan los estimadores del efecto e fecto mediante los OR y los intervalos de confianza confianza a 95 % (IC 95 %). Los OR de cada estudio se representan por un cuadrado, cuya dimensión dimensión es proporcioproporcional al tamaño de la muestra con que contribuye al estudio. Los IC 95 %, se representan por una línea horizontal, su longitud está en función del valor de ese OR globales, efecto único calculado, re presentan porintervalo. un romboLos o diamante, su amplitud representa el del se intervalo de confianza. En la base del gráfico aparece una línea (eje de las x las x)) con valores de OR, entre esos, que representa la hipótesis nula: Los valores menores que 1 van a favor del nuevo tratamiento y mayores que 1 a favor del tratamiento del grupo control, esto puede variar en función del efecto evaluado. Cuando las líneas horizontales, que simbolizan los IC tocan la línea continua perpendicular (OR=1), indica que el intervalo incluye al 1 y que el efecto encontrado puede ser debido al azar, no es significativo estadísticamente.

 Fig. 5.3. Representac Representación ión gráfica de los resultados de un metaanálisi metaanálisiss que evalúa el riesgo del betabloqueador de producir enfermedad cerebrovascular  (ECV) en pacientes hipertensos. El diamante que resume el valor de la asociación mediante OR, es menor que 1, pero su intervalo incluye al 1. (T (Tomado omado de: d e: Lars Hjalmar, Lindholm, Bo Carlberg and Ola Samuelsson, «Should-blockers remain first choice choic1545-53.) e in the treatment of primary hypertension? hypertensi on? A meta-analysi meta-analysis», s»,  Lan  Lancet  cet  2005;366:  2005;366:

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Los métodos no gráficos comprenden los que analizan variables cualitativas, como la de Mantel y Haenszel modificada por Peto, la técnica de Yusuf y Peto; así como la técnica de Dersimonian y Laird (1986), estas dos últimas son similares. Mientras que dentro de los métodos que analizan variables cuantitativas están las técnicas de combinación de mesize), el Test de los signos y el análisis de regresión. Las más dias (effect (effect size), utilizadas las técnicas de (1959), análisisypara cualitativos, sobre todo las deson Mantel y Haenszel la deresultados Dersimonian y Laird (1986). La aplicación de la estadística al metaanálisis se basa en la relación lineal entre el riesgo relativo u OR de los pacientes expuestos a un tratamiento y el riesgo de los no expuestos. El riesgo es la frecuencia que presenta el evento estudiado, como éxito-fracaso de tratamiento, muerto-vivo, entre otros. Se puede obtener la ecuación de una línea recta siguiente:

 Rt i = a + b Rc i Donde:  R  es el riesgo en el grupo control, R control,  R es el riego del grupo tratado o c t experimental e i da una idea del número de ensayos clínicos. A partir de esta recta y según los valores que se asocien con sus coeficientes a y b se obtendrán los modelos estadísticos aditivos y multiplicativos. En el multiplicativo a es igual a 0 y quedaría R quedaría Rt i = b Rc i, en el que b es la relación del riesgo entre entre el grupo tratado y el control. control. En el aditivo, b es igual a 1 y queda  Rt i  = a  +  Rc i, dónde a mide la diferencia de riesgo entre entr e el grupo tratado y el control del ensayo clínico. Para aplicar los métodos estadísticos al metaanálisis, además de la relación lineal, hay que establecer un modelo de relación entre el riesgo de los expuestos en el grupo control frente a los del grupo tratado, porque se van agrupar resultados de varios estudios. Por eso surge el Modelo de efectos fijos y el Modelo M odelo de efecto aleatorio. El modelo de efectos fijos supone que las diferencias entre los riesgos de los sujetos en el grupo tratado y en el e l grupo control tienen un valor fijo en todos los ensayos clínicos analizados, lo que indica que todos los pacientes son respondedores y en igual medida. En el modelo de efectos aleatorios esa diferencia es variable y debida al azar, lo que apunta a la existencia de subgrupos de pacientes que responden bien, regular o mal al tratamiento. Este último método es más conservador al tener presente un elemento más en el análisis estadístico, estadístico, mientras que en los efectos fijos, es necesario demostrar homogeneidad del riesgo en los disímiles Para emplear el modelo de efectos fijos es necesario demostrarensayos. la existencia 74

 

de homogeneidad entre los ensayos o estudios que se incluyan en el metaanálisis, que es igual a decir que el efecto es verdaderamente fijo y es casi de igual magnitud en todos los ensayos. El modelo de efectos fijos más conocido es el de Mantel y Haenszel (1959), modificado por  Peto y el modelo de efectos aleatorios es el de Dersimonian y Laird (1986). El Método Método de de Mantel Haenszel-Peto (1959) tiene la ventaja ventaja que otorga más peso a los ensayos con mayor y utiliza de como estimador el riesgo relativo o su variante el OR,muestra que se entiende forma más fácil  por las personas menos avezadas en la materia. Requiere siempre el uso de la tabla de 2 × 2 en cada ensayo, lo que obliga a excluir los ensayos clínicos en los que no se puedan obtener los datos para completarla. Solo se puede utilizar cuando existe homogeneidad entre los estudios, pero  permite  perm ite y se debe aplicar aplicar una una prueba prueba de heterogene heterogeneidad idad antes antes de proceproceder con el análisis de los datos en busca del estimador único del efecto. Para el cálculo del estimador único del efecto por este método, se com bina los valores de razones de ventajas (OR OR)) de los ensayos incluidos, y  por lo tanto utiliza una escala multiplicativa de la medida de los efectos. Ese proceso se inicia con el cómputo del número de acontecimientos esperados ( E   E i) en el grupo experimental si se cumpliera la hipótesis nula. Después, se resta este número de la cantidad de observados (O ( Oi). Posteriormente se suman las diferencias (O (Oi- E   E i) de cada ensayo y las varianzas de estas diferencias, para determinar su esta-dígrafo, con su varianza, que se denomina gran denomina  gran total (véase primera formula de este capítulo). Solo se toma en cuenta la varianza dentro de cada ensayo clínico. El estimador empleado es la razón de ventajas (OR (OR), ), con indicación de su intervalo de confianza, casi siempre a 95 %. Cuando el intervalo de confianza incluye al 1, no se puede rechazar la hipótesis hipótesi s nula; si no lo incluye, es rechazada y se habla de diferencias estadísticamente significasignificativas y, por ende no debidas al azar. Se abordará cómo se calcula el estimador global del efecto, el intervalo de confianza y la prueba de homogeneidad-heterogeneidad homogeneidad-heterogeneidad en los métodos estadísticos e stadísticos empleados, para las variables cualitativas. Tabla de 2 × 2 que resume los resultados del efecto de los pacientes en el ensayo clínico

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Cálculo del OR del OR para  para cada ensayo clínico ORi  =

a  ×   b c  ×  d 

A partir de eso se puede calcular ORt , que es el OR OR global  global obtenida por  este método y los intervalos de confianza:  InORt  =

Σ  Oi