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ENDROCRINOLOGIA CLINICA DE PERROS Y GATOS

TEXTO ILUSTRADO Editado por A. Rijinberk

TABLA DE CONTENIDO Prefacio Agradecimientos Lista de Colaboradores 1. 1.1 1.2 1.3 1.4

Introducción – A. Rijinberk Hormonas Desordenes endocrinos Evaluación Clínica Tratamiento

8. Sistema Hipotálamo – pituitaria – A. Rijinberk 8.1 8.2

Introducción Lóbulo anterior 8.2.1 Deficiencia congénita de la hormona de crecimiento 8.2.2 Desordenes adquiridos de la liberación de la hormona de crecimiento 8.2.3 Exceso de la hormona de crecimiento 8.2.4 Prolactina y pseudopreñez en el perro 8.2.5 Tumores pituitarios 8.3 Lóbulo posterior 8.3.1 Deficiencia de vasopresina; diabetes insípida central 8.3.2 Exceso de vasopresina; síndrome de antidiuresis inapropiada (SIAD) 9.

Tiroides – A. Rijinberk

9.1 9.2

Introducción Hipotiroidismo en animales jóvenes Disgénesis tiroidea Síntesis defectuosa de la hormona tiroidea Hipotiroidismo en animales adultos Hipotiroidismo primario Hipotiroidismo secundario

9.2.1 9.2.2 9.3 9.3.1 9.3.2

1. Introducción

9.4

Hipertiroidismo y tumores tiroideos 9.4.1 Hipertiroidismo en gatos 9.4.2 Tumores tiroideos e hipertiroidismo en perros 10.

Adrenales – A. Rijinberk

10.1 Introducción 10.2 Insuficiencia adrenocortical 10.2.1 Insuficiencia adrenocortical primaria 10.2.2 Insuficiencia adrenocortical secundaria 10.3 Hiperfunción tiroidea: Síndrome de Cushing 10.3.1 Hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria 10.3.2 Hiperadrenocorticismo debido a tumores adrenocorticales 10.3.3 Hipercorticismo iatrogénico e hipoadrenocorticismo secundario iatrogénico 10.4 Médula adrenal 10.4.1 Introducción 10.4.2 Feocromocitoma 11.

Páncreas endocrino – A. Rijinberk

11.1 11.2 11.2.1 11.2.2 11.3

Introducción Diabetes mellitus Diabetes mellitus en el perro Diabetes mellitus en el gato Hipoglicemia

1. INTRODUCCION 1.1 Hormonas La tradicional y aún la mayor parte de la endocrinología clínica trata con las glándulas que producen las hormonas y en particular con las concentraciones plasmáticas de hormonas para las cuales las células que expresan los receptores son expuestas. La biosíntesis y la secreción glandular, los medios de transporte de la hormona a las células blanco, y la inactivación metabólica determina la concentración efectiva de la hormona. Sin embargo, la capacidad de formar hormonas no esta limitada a las glándulas endocrinas. Las hormonas pueden ser activadas por órganos no endocrinos a través de la división de las prohormonas proteínicas (por ejemplo, en el lecho vascular). Otras, tales como la dihidrotestosterona, la triyodotironina, y el estradiol, son en parte secretadas por las glándulas endocrinas y en parte formadas en los tejidos periféricos de los precursores circulantes. Algunos mensajeros circulan solo en compartimentos restringidos como el sistema portal hipotálamo – pituitaria y no alcanzan la circulación sistémica en cantidades apreciables. Muchas hormonas, de las cuales la insulina y la dihidrotestosterona son ejemplos, tienen acciones paracrinas en los tejidos en los cuales ellas son formadas y las acciones endocrinas clásicas en los sitios periféricos. Una revisión general de los sistemas de la síntesis y de la acción de las hormonas es presentada en la Fig. 1-1. Otras formas de comunicación intercelular como la neurotransmisión y la neurosecreción, las secreciones exocrinas (ejemplo, en la leche y en el semen), y la liberación de

ferómonas (en aire o en agua) han sido incluidas. Bioquímica. Dos amplios grupos de hormonas pueden distinguirse (Tabla 1 – 1)1. Las hormonas del grupo I son lipofílicas y, con la excepción de las yodotironinas, son derivadas del colesterol de dos tipos: aquellas con un núcleo esteroide completo (esteroides adrenales y gonadales) y aquellas en las cuales el anillo B esta abierto (vitamina D y sus diversos metabolitos) (Fig. 1 – 2).

Fig. 1 –1. Representación esquemática de los sistemas de comunicación intracelular (Modificado de LeRoith et al., 1988.2)

En el segundo grupo están las hormonas hidrosolubles. La mayoría son péptidos,

Tabla 1 –1 Grupos de hormonas Grupo 1 Esteroides Yodotironinas Calcitrol Solubilidad Lipofílica Proteínas Si de transporte Vida Larga (horas) media en plasma Receptor Intracelular Mediador

Complejo receptor hormona

Grupo 2 Polipéptidos (Glico) proteínas Catecolaminas Hidrofílica La mayoría no. Corta (minutos) Membrana plasmática AMPc y otros mensajeros secundarios

incluyendo polipéptidos complejos (Ej., gonadotropinas), péptidos de tamaño intermedio (Ej., insulina), péptidos pequeños (Ej., hormona liberadora de la tirotropina), y derivados de aminoácidos simples (Ej., catecolaminas). Para la transformación del precursor de las hormonas esteroides, de colesterol a estradiol, al menos seis enzimas y consecuentemente al menos seis genes son necesarios. Probablemente, debido al número de enzimas requeridas, la síntesis de los esteroides es rara en malignidades de los tejidos no endocrinos. Almacenamiento y liberación. La mayoría de las células endocrinas tienen una capacidad limitada para almacenar el producto final. Aún en tejidos con organelas bien desarrolladas para almacenar la hormona, como el aparato de Golgi, la cantidad de la hormona almacenada usualmente es limitada. Las mayores excepciones son el almacenamiento del precursor como la prohormona, tiroglobulina, en los folículos tiroideos y el almacenamiento de las formas intermedias de la vitamina D en la grasa.

Síntesis. En la síntesis de las hormonas peptídicas los genes codifican el RNA mensajero el cual es trasladado a los precursores de las proteínas. Estas proteínas sufren un proceso posttranslacional, como la división proteolítica (Fig. 1 – 3), para formar la hormona activa reconocida por los receptores de los tejidos blanco. Las prohormonas como la proopiomelanocortina pueden ser procesadas para diferentes hormonas en diferentes células, dependiendo de las enzimas presentes en el proceso. Los péptidos de las hormonas no sólo son formados en glándulas endocrinas sino que también pueden formarse en tumores malignos de origen no endocrino. Ellas también están presentes en pequeñas cantidades en tejidos normales no endocrinos. El proceso de liberación puede involucrar derivados solubles libres del precursor de la proteólisis (hormonas tiroideas de la tiroglobulina), exocitosis de gránulos de almacenamiento (hormonas peptídicas), o difusión pasiva de moléculas recién sintetizadas (hormonas esteroides). En muchos casos la tasa de liberación de las hormonas fluctúa, la síntesis y la liberación siendo estrechamente unidas. Algunas hormonas pituitarias, tales como la hormona del crecimiento y la hormona luteinizante, son liberadas en forma pulsátil, en picos repetitivos. La liberación de otras varía durante un ciclo de 24 horas, la mayoría con pequeñas fluctuaciones sobrepuestas. Transporte. Las hormonas hidrosolubles (Tabla 1 –1) en general son transportadas en el plasma sin unirse a las proteínas específicas. Esto explica las vidas medias plasmáticas de solo unos pocos minutos

de la mayoría de las hormonas peptídicas no glicosadas. Lo más insoluble una hormona en agua, el papel más importante de las proteínas de transporte. Las hormonas tiroideas y las esteroides son en su gran mayoría transportadas en forma ligada a las proteínas. La hormona unida a la proteína no puede entrar a las células y sirve como un reservorio de la hormona libre la cual es liberada para la captación dentro de los compartimentos intracelulares.

La distribución de la hormona ligada y libre en el plasma esta determinada por la cantidad de la hormona y por la afinidad de las proteínas ligadoras para la hormona. Solo la hormona libre interactúa con los receptores en las células blanco y participa en los mecanismos reguladores de retroalimentación. Por lo tanto los cambios en la cantidad de la proteína de transporte pueden causar considerables cambios en los niveles plasmáticos de la hormona sin causar signos clínicos de deficiencia o exceso de la hormona. Si los mecanismos reguladores de retroalimentación que controlan la síntesis de la hormona están intactos, ellos mantendrán el nivel de la hormona libre en el rango normal. Degradación y turnover. La degradación y la inactivación de la hormona puede ocurrir tanto en los tejidos blanco como en los que no lo son como el hígado y el riñón. Las hormonas peptídicas principalmente son inactivadas en los tejidos blanco por las proteasas. Las hormonas esteroides y las tiroideas son metabolizadas y en su gran mayoría conjugadas para la solubilización y la subsiguiente excreción vía urinaria y biliar.

Fig. 1- 2. Ejemplos de diferentes tipos de hormonas. El tripéptido de la hormona liberadora de la tirotropina (TRH), el esteroide adrenocortical cortisol y el colecalciferol (vitamina D3).

Un cambio en la tasa de la degradación hormonal no influirá el estado regular, proporcionado que el control de retroalimentación de la síntesis este intacto. Sin embargo, si el mecanismo de control esta defectuoso, los cambios en las tasas de la degradación hormonal puede tener consecuencias clínicas. Por ejemplo, en el hipertiroidismo la degradación de los glucocorticoides se aumenta y la insuficiencia de estos podría ocurrir si hay una inadecuada capacidad de reserva adrenocortical.

Fig. 1 –3. - Via esquemática en una célula secretora de hormonas peptídicas. Los puntos de control son indicados por números encerrados en círculos.

Fig. 1.4. Modelo esquemático de la acción hormonal. Las hormonas del grupo I se unen a los receptores citoplasmáticos o nucleares. El complejo hormona – receptor después se unen a las regiones específicas del DNA, resultando en la activación o la represión de un número restringido de genes. Las hormonas del grupo II se unen a los receptores específicos en la membrana celular. Esta interacción ligando – receptor causa la generación de un segundo mensajero. Muchas de las acciones de los segundos mensajeros (ej. En la gluconeogénesis y la lipolisis) se presentan fuera del núcleo, pero ellos también influyen en la transcripción genética.

Acción. Las dos clases de hormonas (Tabla 1 – 1) actúan a través de dos diferentes tipos de receptores. Las hormonas peptídicas operan vía receptores localizados en la membrana celular con el sitio expuesto de reconocimiento / unión sobre la superficie celular. Los receptores activados de la superficie celular usan una variedad de estrategias para transducir la información signal, por esa razón activan los segundos mensajeros (Fig. 1 – 4), los cuales amplifican y transmiten la información molecular. Muchas hormonas peptídicas últimamente indican la vía de regulación de las fosforilación proteica. A través de este proceso las proteínas son covalentemente modificadas, donde un grupo fosfato es donado a la proteína por los nucleótidos trifosfatos. Esto permite que las hormonas peptídicas rápidamente cambien la conformación y asimismo la función en las enzimas celulares existentes ((In)activación enzimática). También permite unos pocos menores cambios involucrando la transcripción de genes codificando las proteínas enzimáticas y por lo tanto influyendo en la concentración de enzimas celulares (inducción enzimática). Las hormonas esteroides y las tiroideas actúan por la vía relacionada estructuralmente con los receptores intracelulares. Estas hormonas son transportadas en el plasma principalmente unidas a las proteínas portadoras. Las pequeñas cantidades de hormonas libres son transportadas dentro de las células y ligadas a las proteínas del receptor específico para formar el complejo

hormona – receptor. Este complejo puede unirse a las secuencias reguladoras específicas de DNA (elementos de respuesta positiva y negativa) y de este modo actuar como un regulador de la transcripción. Como resultado, la formación del RNA mensajero se aumenta o se disminuye y así la síntesis y la secreción de las proteínas (enzimas, hormonas) se incrementa o se reduce. La estructura química de varios de estos receptores se ha dilucidado. En el hombre esto ha permitido el análisis de las mutaciones que deterioran la acción de la hormona y causan síndromes resistentes a las hormonas. 1.2 Desordenes endocrinos Los desordenes endocrinos que se presentan en el perro y en el gato pueden ser divididos en las siguientes seis amplias categorías, la mayoría de las cuales pueden ser además subdivididas: Deficiente producción hormonal. Las glándulas endocrinas pueden ser dañadas o destruidas por desordenes autoinmunes o por neoplasias y teóricamente también por infección o hemorragia, y la hipofunción consiguiente se denomina primaria. La hipofunción también puede ser debido a una inadecuada estimulación de la glándula y se denomina secundaria. Estos principios al igual que los siguientes son ilustrados por dibujos esbozando un sistema hipotálamo pituitaria generalizado con relación a una glándula endocrina periférica (Fig. 1 – 5).

Excesiva producción hormonal. Las causas más frecuentes de síndromes por exceso hormonal son la hipersecreción de la hormona por un tumor de la glándula endocrina (hiperfunción primaria) o una hipersecreción debido a una hiperestimulación, de la cual pueden haber diversas causas (hiperfunción secundaria) (Fig. 1 – 6). La excesiva producción hormonal también puede ser observada en las células que no son normalmente la fuente primaria de la hormona (producción hormonal ectópica). Cuando las hormonas son usadas para tratar desordenes no endocrinos o cuando el reemplazo hormonal para una deficiencia endocrina es excesivo, el síndrome resultante del exceso hormonal se denomina como iatrogénico. Síntesis hormonal defectuosa. Los defectos genéticos pueden causar anormalidades en las síntesis hormonal. Algunas veces esto no lleva a una deficiencia hormonal sino a las manifestaciones de una adaptación compensatoria, como el bocio desarrollado debido a un defecto en la síntesis de la hormona tiroidea (Fig. 1 – 7). Resistencia a la acción de la hormona. La resistencia hormonal es definida como un defecto en la capacidad de los tejidos blancos normales para responder a la hormona. Usualmente es un desorden heredado que involucra una o más anormalidades, incluyendo defectos en los receptores y en los mecanismos post – receptores. La resistencia hormonal también puede ser causada por el desarrollo de anticuerpos contra la hormona o contra el receptor hormonal. Una característica común de la resistencia hormonal es la presencia de un nivel elevado de la hormona en la circulación

de un individuo con la acción de la hormona normal o deficiente. Los niveles hormonales aumentados son causados por el mismo defecto, el cual esta presente también en las funciones del (post) receptor involucradas en el control regulador de la retroalimentación (Fig. 1 – 7). Anormalidades en el transporte hormonal. El control de retroalimentación de la producción hormonal esta mediado por el nivel de la hormona libre. Por lo anterior los cambios en las concentraciones de las proteínas de transporte o portadoras en el plasma usualmente solo causan los cambios correspondientes en la concentración plasmática hormonal pero no en la producción como tal. Finalmente, las glándulas endocrinas pueden estar afectadas por anormalidades que no deterioran la función. Estas incluyen tumores, quistes, y enfermedades infiltrativas que no llevan a un deterioro significante de la secreción hormonal. 1.3 Evaluación clínica Historia y examen físico. El proceso diagnóstico es difícil por la inaccesibilidad para el examen físico de todas las glándulas endocrinas excepto la tiroides y los testículos. Sin embargo, un trastorno en la secreción hormonal tiene consecuencias para la función de otros órganos, usualmente llevando a múltiples anormalidades las cuales con frecuencia tienen un patrón característico. El diagnóstico de una enfermedad endocrina por esto muchas veces comienza con el reconocimiento de un patrón de características en la historia clínica y en los hallazgos por el examen físico.

Fig. 1.5. Izquierda. Sistema hipotálamo - pituitaria generalizado y una glándula endocrina bajo condiciones normales y como se influye por la administración de una hormona producida por la glándula periférica. La hormona secretada por la glándula periférica es distribuida en la circulación entre una pequeña fracción libre (sitios abiertos de las flechas) y una fracción grande unidas a las proteínas transportadoras (partes oscuras de las flechas). Las diferencias en la producción de la hormona son indicadas por las diferencias en el grosor y de la continuidad de las líneas y de las flechas. Derecha. Ilustración de los estados de deficiencia primaria y secundaria hormonal (pituitaria).

Muchos síndromes por exceso o por deficiencia hormonal llevan a manifestaciones que son fácilmente aparentes en el momento de la presentación inicial del paciente para el examen. Especialmente ahora que los diagnósticos definitivos pueden con frecuencia ser asegurados por los datos del laboratorio, los clínicos han aprendido a reconocer los patrones de características físicas de los síndromes endocrinos. Sin embargo, en algunos casos los cambios son muy sutiles y es necesario confiar completamente en las pruebas de laboratorio. Esto es especialmente verdadero cuando la enfermedad endocrina esta siendo considerada en el diagnóstico diferencial de los problemas comunes tales como debilidad, letargo, y pérdida o ganancia de peso. Pruebas de laboratorio. El desarrollo de técnicas para la medición de las hormonas en los fluidos biológicos han hecho posible evaluar la función endocrina en términos cuantitativos por los siguientes métodos: -

Niveles plasmáticos. La concentración total de las hormonas esteroides y tiroideas en

los rangos plasmáticos esta entre 1nM y 1µM, mientras que la de las hormonas peptídicas esta generalmente entre 1pM y 0.1nM. La aplicación de técnicas como el radioinmunoensayo, el radioreceptoensayo, la cromatografía y las pruebas de biología molecular más recientes han transformado la endocrinología de una disciplina en gran parte descriptiva a una más cuantitativa. Aun existen unas pocas situaciones en las cuales una sola medición de la concentración de una hormona en el plasma puede proporcionar una evaluación confiable de la producción hormonal. Hay varias razones para tener cuidado en valorar las medidas aisladas de la concentración plasmática hormonal: a) Varias hormonas son secretadas en forma pulsátil (Fig. 1 – 8) y /o sus concentraciones pueden variar en un ritmo diurno, al igual que con el ciclo sexual, la preñez y la estación. b) Las hormonas esteroides y tiroideas son transportadas en el plasma en su gran mayoría unidas

Hiperfunción primaria

Hiperfunción secundaria

Fig. 1.6. Ilustración esquemática de dos formas diferentes del exceso de hormonas: (1) tumor en la glándula periférica (izquierda), y (2) lesión activa hormonalmente en la hipófisis (derecha). Para la explicación ver también la leyenda de la Fig. 1-5.

Dishormogénesis

Resistencia hormonal

Fig. 1-7. Ilustración del control de retroalimentación afectado en la situaciones de (1) síntesis defectuosa de la hormona en la glándula periférica (izquierda), y (2) resistencia a la acción hormonal debido a un defecto del receptor (derecha). Para la explicación ver también la leyenda de la Fig. 1-5.

a las proteínas. El pequeño porcentaje (< 1 – 10 % del total) de la hormona libre ejerce el efecto biológico. El nivel total hormonal refleja la cantidad de hormona libre solo si la cantidad de proteína portadora permanece constante o fluctúa en límites estrechos.

c) Los valores de referencia de la mayoría de las hormonas es bastante amplio. Por lo tanto es posible que el nivel de un individuo se doble o se disminuya a la mitad pero continuando dentro del rango de referencia. Por esta razón algunas veces es útil medir las concentraciones de un par de hormonas relacionadas

simultáneamente ACTH).

(ej. Cortisol y

producción en el momento de la recolección. Ciertas limitaciones deben mantenerse en mente: a) La recolección de la orina durante un período de 24 horas es un procedimiento engorroso en la mayoría de los animales. Este puede evadirse relacionando la concentración de la hormona con la de la creatinina. b) La concentración de una hormona en la orina es menos significante si la hormona, como la tiroxina, es excretada en forma completa o conjugada principalmente vía biliar y en muy pequeñas cantidades en la orina. Hay una considerable variación individual en el metabolismo, y asimismo en la excreción urinaria, de algunas hormonas peptídicas. c) Los cambios en la función renal también pueden influir las tasas de excreción hormonal en la orina. -

Fig. 1-8. Los resultados de las mediciones de cortisol, ACTH y hormona del crecimiento (GH) en muestras de sangre recolectadas frecuentemente de un perro adulto. Al tiempo de 0’ se le suministro una comida. La figura claramente ilustra el carácter pulsátil de la secreción hormonal.

-

Excreción urinaria. Las mediciones de la excreción urinaria de las hormonas tienen la ventaja de reflejar el promedio de los niveles plasmáticos y asimismo las tasas promedio de

-

Tasas de producción y secreción. Estas técnicas pueden evadir muchos de los problemas asociados con las medidas aisladas de las hormonas en el plasma o en la orina, pero ambas son difíciles de desarrollar y requieren la administración de radionuclides y por lo tanto generalmente no están disponibles. Pruebas endocrinas dinámicas. Las pruebas dinámicas proporcionan información adicional. Involucran la estimulación o la supresión de la producción hormonal endógena. Las pruebas de estimulación son utilizadas la mayoría de veces cuando se sospecha la hipofunción de un órgano endocrino. En la mayoría de pruebas de

estimulación comúnmente empleadas, se administra una hormona trófica para probar la capacidad de una glándula blanco de aumentar la producción hormonal. La hormona trófica puede ser una hormona liberada por el hipotálamo como la hormona liberadora de la corticotropina (CRH), en tal caso la glándula blanco es la pituitaria y la respuesta medida es el incremento en el nivel plasmático de las ACTH, o una hormona pituitaria como la ACTH, con la corteza adrenal como la glándula blanco siendo evaluada por la medición del incremento en el nivel plasmático del cortisol. Las pruebas de supresión son utilizadas cuando se sospecha la hiperfunción endocrina. Ellas están diseñadas para determinar si el control de retroalimentación negativo esta intacto. Una hormona u otra sustancia reguladora es administrada y la inhibición de la secreción endógena de la hormona es evaluada. Las pruebas dinámicas continúan siendo importantes en el diagnóstico de ciertos desordenes pero son requeridas ocasionalmente en circunstancias en las cuales pueden medirse pares de hormonas en forma adecuada. -

Receptores hormonales y anticuerpos. La medición de los receptores hormonales en biopsias de los tejidos blanco puede convertirse cada vez más útil en la endocrinología de animales de compañía, especialmente en el diagnóstico de la resistencia

hormonal. También, las mediciones de los anticuerpos contra las hormonas pueden ser esenciales para la caracterización de ciertas anormalidades endocrinas como un fenómeno autoinmune. Además en algunos casos estos anticuerpos pueden interferir con los procedimientos diagnósticos como en los radioinmunoensayos. Imágenes diagnósticas. La inaccesibilidad de la mayoría de las glándulas endocrinas para el examen físico directo ha sido superada durante la pasada década con la introducción de las técnicas de imágenes diagnósticas como la ultrasonografía y la tomografía computarizada. La primera técnica es relativamente económica pero requiere una vasta experiencia del operario, mientras que la última es más fácil de desarrollar pero requiere un equipo costoso. 1.4 Tratamiento Las deficiencias endocrinas usualmente son tratadas administrando la hormona que esta deficiente. En algunos casos esto no es posible o recomendable y otro componente debe suministrarse, como por ejemplo, la vitamina D o uno de sus análogos en vez de las PTH en el tratamiento del hipoparatiroidismo. Los tumores que causan el exceso de las hormonas son removidos cuando es posible y las glándulas hiperplásicas, pueden ser removidas o destruidas por quimioterapia. En años recientes las drogas que modulan los neurotransmisores y los análogos de larga acción de péptidos hipofisiotrópicos naturales se han usado efectivamente para el manejo médico de la hiperfunción de la pituitaria en el hombre.

Desafortunadamente, estas drogas no han sido probadas como efectivas en el tratamiento de las enfermedades pituitarias en el perro y el gato.

2. SISTEMA HIPOTÁLAMO - PITUITARIA 2.1 Introducción El hipotálamo y la pituitaria forman una unidad funcional que va más allá del límite tradicional entre la neurología y la endocrinología. Muchos elementos claves de este sistema no son puramente endocrinos ni neurales. Consta de tres sistemas principales: 1. Un sistema endocrino conectado a un sistema endocrino por una circulación portal. El sistema neuroendocrino consta de grupos de péptidos y de células secretoras de monoaminas en las porciones anterior y media del hipotálamo ventral. Sus productos son transportados a lo largo de las fibras nerviosas hasta las terminales en la capa externa de la eminencia media (Fig. 2-1). Aquí son liberados dentro de los capilares del sistema portal hipotálamico hipofisiario y transportados para regular la secreción de las hormonas del lóbulo anterior (LA) de la pituitaria (Fig. 2 – 2; Tabla 2 – 1).

atraviesa el hipotálamo ventral, y termina en la neurohipófisis o en el lóbulo posterior (LP) sobre los vasos sanguíneos fenestrados (Fig. 2-2). 3. Una pars intermedia (PI) inervada directamente por fibras nerviosas aminérgicas predominantemente del hipotálamo. Este control neural directo es en gran parte una influencia tónica inhibitoria. Durante la embriogénesis se desarrolla la adenohipófisis de la bolsa de Rathke, la cual se origina de la punta de la boca primitiva en contacto con la base del cerebro.

Representación esquemática de la distribución de los cuerpos celulares y las fibras nerviosas detectadas por inmunotinción para la CRH en un corte transverso del hipotálamo canino en la parte caudal de la eminencia media (ME). Los cuerpos celulares están indicados como puntos negros en la izquierda y las fibras están a la derecha. OT = tracto óptico; V = tercer ventrículo; AL = lóbulo anterior de la pituitaria.33

Fig. 2.1. Fibras nerviosas terminales con hormona liberadora de la corticotropina (CRH) en la capa exterior de la eminencia media de un perro, visualizada por inmunofluorescencia indirecta. Note la presencia de fibras inmunoreactivas a CRH fuera de la zona terminal en la proximidad cercana al sistema capilar.

2. Una ruta neurosecretora que comienza en el hipotálamo anterior que

La bolsa de Rathke se separa subsiguientemente por la constricción de la cavidad oral. La pares anterior se engruesa y forma la pars distal del LA. La pared posterior de la bolsa de Rathke esta íntimamente fijada al tejido neural del LP para formar la pars intermedia,

permaneciendo separada del LA por la hendidura hipofisiaria o por la cavidad la cual fue el lumen de la bolsa de Rathke. En el perro y el gato la adenohipófisis también se extiende como un cuff o un collar alrededor de la neurohipófisis proximal e incluso se desarrolla parte de la eminencia media (Fig. 2 –3).

unen en una serie de vasos que descienden a través del stalk pituitario y forman un plejo capilar secundario que rodea a las células del LA (Fig. 2 –2).

Tabla 2.1 Terminología de las partes de la hipófisis (glándula pituitaria) de acuerdo a la Nómina Anatómica Veterinaria (N.A.V.) y las variantes en la Nómina Histológica Veterinaria (N.H.V.) y la Nómina Anatómica (= para el hombre).

NA.V. N.H.V. Adenohipófisis

N.A

Lóbulo anterior Pars Pars infundibularis proximalis Adenohipófisis Adenohipófisis Pars intermedia adenohipófisis Pars distalis Adenohipófisis Neurohipófisis (Lóbulo posterior) Pars proximalis Neurohipófisis (infundíbulo) Pars distalis

Pars tuberalis Pars intermedia Pars distalis

Infundíbulo Lobus nervosus

El plejo capilar excepcionalmente organizado de la eminencia media esta próxima a las terminales nerviosas de las neuronas hipofisiotrópicas. La barrera hematoencefálica es incompleta en el area de la eminencia media, lo cual permite el movimiento de las proteínas y las hormonas peptídicas al igual que otras partículas cargadas hacia los espacios intercapilares y a las terminales nerviosas contenidas allí. Estás terminales responden a estímulos humorales y neuronales producidos por factores de liberación y de inhibición dentro del sistema portal. Los capilares portales se

Fig. 2.2.

Representación esquemática de la relación entre el hipotálamo y la pituitaria. El hipotálamo ejerce el control sobre el lóbulo anterior (LA) por medio de factores liberadores e inhibidores que alcanzan las células del LA por la vía de los capilares del sistema portal pituitario. El lóbulo posterior (LP) de la pituitaria es una proyección descendente del hipotálamo. La pars intermedia (PI) esta bajo el directo control de los neurotransmisores.

Las arterias hipofisiarias inferiores irrigan el LP. Del plejo primario del LP la sangre fluye no solo a la circulación sistémica sino al LA y al hypothalamo. También hay algún grado de flujo circulatorio en la pituitaria, por ejemplo, del LA al LP, de allá al infundíbulo, y luego regresa al LA. La vascularización del PI es estrechamente unida a la del LP. Sin embargo, a pesar del rico flujo sanguíneo del LP, la PI es una estructura pobremente vascularizada. Los factores de origen sanguíneo juegan un papel relativamente menos significante en el control de la función de la PI. 2.2. Lóbulo anterior Las hormonas peptídicas secretadas por el LA pueden ser divididas en tres categorías1: (1) las hormonas somatomamotrópicas, hormona del crecimiento (GH) y la prolactina (PRL),

Fig. 2.3. Izquierda superior. Corte sagital de la pituitaria de un perro. El LA esta separado de la PI y del LP, por la cavidad hipofisiaria y rodea hasta la parte superior de la pituitaria y la eminencia media. La PI es una zona cerca de la periferia del LP. Tinción de H & E. (Cortesía del Dr. B.E. Belshaw). Superior derecho. Tinción PAS – Azul – naranja G Alsacian de un corte sagital de la pituitaria de un gato. El tercer ventrículo va profundo dentro del LP (azul), el cual es rodeado por un borde delgado de la PI. Abajo. Cortes de la pituitaria de un gato teñida con un anticuerpo contra alfa – MSH (izquierda) y ACTH (derecha). La última fotografía ilustra claramente que el gato también el LA se extiende hacia arriba cerca del tallo de la pituitaria. (Cortesía del Prof. Dr. H.J.Th. Goos and Mrs. A. Slob.

(2) las hormonas glicoproteícas tirotropina (TSH), la hormona estimulante de los folículos (FSH), y la hormona luteinizante (LH), y (3) las corticomelanotropinas, en las cuales se incluye la α - melatropina (α - MSH), la adrenocorticotropina (ACTH), la ß – endorfina (ß – END) y la ß – lipotropina (ß –LPH). El último grupo de hormonas se deriva de la proopiomelanocortina, la cual es sintetizada no solo en las células corticotrópicas del LA sino también en las células de la pars intermedia (Fig. 2 – 4). Serán discutidas en más detalle en el Capítulo 4. Las células del LA son clasificadas de acuerdo a sus productos específicos secretados: somatrotofos (secretan GH), lactotrofos (secretan PRL), tirotrofos (secretan TSH), corticotrofos (secretan corticotropina y péptidos relacionados) y gonadotrofos (secretan LH y FSH). Los somatotrofos son el 50% o más de las células del LA. Los otros tipos de las

células del LA cada uno representa cerca del 5 – 15% de la glándula. Para la regulación de la concentración plasmática basal de cada uno de los seis principales sistemas del LA (ACTH, LH y FSH; TSH, GH y PRL) hay un sistema de retroalimentación (círculo cerrado). La secreción de las hormonas del LA y de las hormonas hipofisiotrópicas son suprimidas por los productos de las glándulas endocrinas blanco como las tiroides, las adrenales y las gónadas (ver también Capítulo 1). Aparte de esta retroalimentación de círculo cerrado, algunas hormonas como la PRL regulan su propia secreción directamente actuando sobre el hipotálamo (retroalimentación de círculo corto). Sobre su poderoso control de retroalimentación con señales primarias originadas de la circulación sanguínea, otras señales se sobreponen. Estas se pueden originar en el sistema nervioso

Fig. 2-4. Hipófisis de un perro con hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria, teñida con un anticuerpo contra la ACTH. Al lado izquierdo hay una inmunopositividad en un nido de células corticotrópicas en el lóbulo anterior (AL). La excesiva producción de ACTH por este microadenoma ha causado la pérdida de la inmunoreactividad en la parte no neoplásica del LA, debido a la retroalimentación negativa. En la pars intermedia (PI), sobre el otro lado de la cavidad hipofisiaria (HC), hay persistencia de la inmunoreactividad en las células corticotrópicas como resultado de la intensidad a la retroalimetación negativa por los glucocorticoides.

central (círculo abierto) y puede ser mediadas por neurotransmisores y por hormonas hipofisiotrópicas (Fig. 2 – 5). Asimismo las influencias son ejercidas por el medio ambiente (temperatura. Luz, oscuridad), estrés (dolor, temor), y por el ritmo intrínseco. Las hormonas liberadoras e inhibidoras son almacenadas en las terminales nerviosas en la eminencia media, donde sus concentraciones son 10 a 100 veces más que en cualquier otra parte del hipotálamo. El flujo sanguíneo portal a la pituitaria no esta dividido en compartimentos y de esta manera las hormonas hipofisiotrópicas que son secretadas en el sistema portal tienen acceso a todo tipo de células en el LA. La especificidad no es adquirida por segregación anatómica sino por la presencia de receptores específicos sobre tipos individuales de células adenohipofiseales.

Fig. 2.5. Regulación hipofisiotrópica de la secreción de las hormonas en la adenohipófisis. Las líneas sólidas denotan las hormonas cuyas estructuras han sido determinadas. Las líneas enfrentadas indican el factor de aquella identidad aún desconocida.

Estos factores reguladores influyen la síntesis peptídica y / o liberación en las células adenohipofiseales, donde cada uno de los pasos de la síntesis hormonal y la secreción final representa una punto de control potencial en la regulación de los niveles circulantes hormonales ver Fig. 1 - 3). La modulación de la cantidad de RNAm, la eficiencia de la transcripción y de la translación, el proceso de la preprohormona a hormona, y la degradación intracelular de la hormona almacenada determinan, en forma separada o en forma unida, la cantidad de la hormona disponible para ser liberada. Las hormonas hipofisotrópicas de quienes se han dilucidado las estructuras son, con alguna excepción, péptidos con secuencias de longitud que varían entre 3 a 44 aminoácidos (Fig. 2 – 6). A medida que aumenta la longitud, la variación de las especies en las secuencias de los aminoácidos pueden ocurrir. Las estructuras de la TRH, GnRH, y SRIF (3, 10 y 14 aminoácidos, respectivamente) son idénticas en todos los mamíferos estudiados y aunque en algunas especies se puede esperar una especificidad en las estructuras de la GHRH y de la CRH (44 y 41 aminoácidos), la estructura de la CRH se ha encontrado que es idéntica en el humano, el perro y la rata. La única hormona hipofisiotrópica no peptídica es la dopamina. Además de su papel principal como neurotransmisor, es

Fig. 2.6. Estructura y función de las hormonas hipotalámicas hipofisiotrópicas. La estructura de la CRH canina recientemente se encontró que es idéntica a la estructura de la CRH del humano, de la rata y del equino.36

el inhibidor más importante de la secreción de prolactina. La existencia de una factor liberador de prolactina separado (PRF) ha sido materia de debate por largo tiempo. Recientemente se ha encontrado que la pituitaria posterior contiene el PRF, lo cual sugiere una relación con el reflejo de succión.

Fig. 2.7. La secreción de la GH esta bajo el control hipotálamico inhibitorio (somatostanina) y estimulador (GHRH) y también es modulada por un control de retroalimentación de círculo cerrado por el IGF-1, un péptido formado en el hígado bajo la influencia de la GH. Las acciones catabólicas directas (diabetogénicas) se muestran sobre el lado izquierdo de la figura y las acciones anabólicas indirectas sobre la derecha.

Somatotropina y lactotropina. La somatotropina u hormona del crecimiento (GH) y la lactotropina o prolactina (PRL) tienen similitudes en la composición de los aminoácidos y comparten algunas actividades biológicas y de esta forma ambas son clasificadas como hormonas somatolactotrópicas. Son polipéptidos de cadena simple más bien largos que contienen cerca de 200 aminoácidos y tienen dos (GH) o tres (PRL) puentes disulfuro entre cadenas. Sus pesos moleculares son aproximadamente 22 y 23 kDa respectivamente. Para ambas hormonas hay un buen grado de variabilidad en las secuencias de los aminoácidos en las diferentes especies. La secuencia de los aminoácidos de la GH del perro recientemente se ha dilucidado.2a,2b Las secuencias de los aminoácidos de la PRL del canino y la GH y la PRL del gato aún no se conocen. La liberación de la GH es caracterizada por pulsos rítmicos y canales intermedios (Fig. 1 – 8). Los pulsos de la GH reflejan

predominantemente la liberación pulsátil de la GHRH del hipotálamo, mientras que los niveles de la GH entre los pulsos son principalmente bajo el control de la somatostatina (= factor inhibidor de la liberación de la somatotropina = SRIF). Los efectos de la GH pueden ser divididos en dos categorías principales: acciones rápidas o metabólicas y acciones lentas o hipertrópicas. Las respuestas catabólicas agudas se deben a la interacción directa de la GH con la célula blanco y resultan en una lipólisis aumentada y un transporte de glucosa restringido a través de la membrana celular debido a la resistencia a la insulina. Los efectos anabólicos lentos son mediados por la vía del factor de crecimiento que es sintetizado en el hígado y es conocido como el factor de crecimiento insulínico (IGF –1). En su estructura química IGF – 1 (al igual que el IGF – II) tiene aproximadamente 50% de similitud en la secuencia con la insulina, sugiriendo que han evolucionado de una molécula ancestral común. Al contrario de la insulina, los IGFs están unidos a proteínas transportadoras en el plasma. Como resultado ellos tienen una vida media prolongada, la cual es consistente con su acción promotora de crecimiento a largo plazo. La insulina y el IGF parecen complementarse el uno al otro, la insulina siendo el regulador agudo y el IGF el de largo plazo de los procesos anabólicos. El IGF – 1 circulante es un determinante importante en la regulación del tamaño corporal. En las razas caninas el tamaño difiere ampliamente, similar a las concentraciones de GH encontradas en el plasma, pero los niveles totales del IGF – 1 son muy diferentes y se correlacionan positivamente con el tamaño corporal.3 A demás los IGFs ejercen un efecto inhibitorio sobre la liberación de la GH, más probablemente estimulando la

liberación de la somatostatina y por una influencia inhibitoria directa a nivel de la pituitaria (Fig. 2 – 7). Como un comentario concluyente sobre las acciones de la GH se debe mencionar que la separación de las dos acciones biológicas opuestas no es tan estricta como se sugiere en lo anterior. Hay una alta evidencia que la GH ejerce su efecto promotor del crecimiento no solo por la vía del IGF – 1 producido en el hígado sino también por un efecto directo sobre las células en la placa de crecimiento. Aquí estimula la diferenciación celular directamente y la expansión clonal indirectamente a través de la producción local del IGF –1. Esto se ajusta con la observación reciente que el IGF – 1 no circulante sino la GH es el principal determinante del tamaño corporal. Parece que los perros jóvenes de las razas grandes atraviesan un período de exceso de la GH, Ej. Gigantismo (Fig. 2 – 8)4. Al igual que la GH, la PRL también se secreta de una manera pulsátil, con fluctuaciones durante los diferentes estados del ciclo reproductivo. En los caninos, las concentraciones plasmáticas de la PRL tienden a aumentar en la fase luteal del ciclo sexual y se encuentran concentraciones muy altas durante la lactancia. El efecto predominante del hipotálamo sobre la secreción de prolactina es inhibitorio. El principal factor inhibidor de la prolactina (PIF) es la amina biogénica, dopamina, un producto secretor de las rutas dopaminérgicas tuberohipofiseal. Aunque la TRH y la serotonina pueden estimular la liberación de la PRL, ellas probablemente no son los únicos ni los principales factores fisiológicos liberadores de prolactina (PRF). Hay una evidencia acumulativa de que aparte del eje hipotálamo – LA hay un eje LP - LA el cual es ante todo

activado por impulsos neuronales, ej. Aquellos generados por la succión.2

2.2.1 Deficiencia congénita hormona de crecimiento.

de

la

La inadecuada secreción temprana de la GH causa retardo del crecimiento. Ha habido reportes ocasionales de enanismo en perros y gatos, pero el enanismo por deficiencia de la GH parece ocurrir en primera instancia como una condición genéticamente transmitida (heredabilidad recesiva autosomal) en perros Pastor Alemán5 y perros bear Carelian. La condición se debe a la atrofia por presión del LA por quistes de la bolsa de Rathke.6

Fig. 2.8. Concentraciones plasmáticas (promedio +/- SEM) de la hormona de crecimiento (panel superior) y del IGF-1 (panel inferior) durante el crecimiento de seis Poodles Miniatura (líneas verdes) y 5 Gran Danés (líneas rojas). (Cortesía del Dr. R.C. Nap).

Cuando esto ocurre, la liberación de la dopamina es suprimida y la liberación de un PRF no identificado es aumentada. El papel más familiar de la PRL en los mamíferos es la estimulación del crecimiento de la glándula mamaria y de la lactancia. La PRL aumenta la mitosis de las células epiteliales de la glándula mamaria durante el desarrollo y también durante la preñez y la lactancia. También afecta la función de las gónadas.

Manifestaciones clínicas. Los animales usualmente son presentados a la edad de 3 - 5 meses debido a un pobre crecimiento y a un pelo anormalmente suave y lanoso (Fig. 2 – 9). Lo último se debe a la retención del lanugo o pelos secundarios y a la falta de los pelos guard. Este desarrollo estático de la piel el pelo finalmente resulta en alopecia y en una piel delgada y pigmentada de color marrón grisáceo (Fig. 2 – 9). Inicialmente los perros son animados y están alerta. Tienen un hocico puntudo característico y una expresión facial parecida a la de un zorro (Fig. 2 –10). Parecen pequeños pero no tienen un contorno corporal desproporcionado y en la mayoría de los casos no hay un retardo notable en la dentadura. En el primer año o dos de vida las funciones de las otras células adenohipofiseales usualmente no están seriamente alteradas, por lo tanto la función de las tiroides y de las gónadas permanecen normales o cerca de lo normal (Fig. 2 – 10), y las placas de crecimiento se cierran antes del año de edad. Sin embargo, con el tiempo y con mayor probabilidad con la progresión de la formación del quiste en la pituitaria, los animales se vuelven menos activos. También pueden desarrollar inapetencia,

Fig. 2-9. Izquierda. Dos perros Pastores Alemanes de tres meses de edad con enanismo por la pituitaria. La apariencia lanuda del pelo se debe a la falta total del desarrollo de los pelos guard primarios. Derecha. Un perro Pastor Alemán enano al año de edad. Existe casi una completa alopecia troncal. La escala es en centímetros.

finalmente resultan en un perro delgado, desanimado y sin pelo con una apariencia como de tristeza. La situación con frecuencia es alcanzada a la edad de 2 o 3 años y se asocia comúnmente con hipotiroidismo secundario severo y falla renal. Lo último puede tener un componente renal y uno prerenal, ej. Mal desarrollo de los glomérulos debido a la falta de la GH y a la baja presión de filtración por causa de la falta de los glucocorticoides y de la tiroxina. Diagnóstico diferencial. El hipotiroidismo congénito puede ser el diagnóstico diferencial más importante, aunque la apariencia de estos animales es muy diferente a la vista en el hipotiroidismo (ver 3.2). También se debe considerar la posibilidad de que el animal aparentemente enano es el resultado de una monta inesperada y no deseada con un perro de menor tamaño o es simplemente un individuo pequeño en la variación biológica normal (Fig. 2 – 11). El retardo del crecimiento también puede ser el resultado de malnutrición o de anormalidades congénitas de los órganos vitales tales como el corazón, el hígado y los riñones. La administración de corticoides a una edad temprana también

muy rápidamente retarda el crecimiento (ver 4.3.3). Diagnosis. Aunque el diagnóstico clínico puede ser muy obvio, para el diagnóstico definitivo se requiere la medición de la GH en el plasma, empleando un radioinmunoensayo homólogo. Ya que los valores de GH basales pueden ser muy altos en animales sanos, se debe desarrollar una prueba de estimulación (Fig. 2-12, 2- 16; Capítulo 13). La secuencia de aminoácidos del IGF –1 es menos especie – específico que la de la hormona del crecimiento y por esta razón este puede ser medido en una prueba heteróloga. En Pastores Alemanes enanos las concentraciones plasmáticas del IGF-1 usualmente son bajas, aún cuando la edad y el tamaño son tomados en cuenta,3,7 pero estás medidas no proporcionan el diagnóstico definitivo como lo hacen las mediciones de la GH antes y después de la estimulación. A fin de evaluar la presencia del hipotiroidismo secundario debe desarrollarse la prueba de estimulación de la TSH (Capítulo 13). Tratamiento. La GH del perro no está disponible para uso terapéutico y por ello

Fig. 2.10. Izquierda. Un perro Pastor Alemán enano de un año de edad. Lo alerta, la cara como la de un zorro son lo característico de estos animales. Derecha. Los testículos se desarrollaron bien y el semen contenía motilidad espermática.

Fig. 2-11. Izquierda. Un perro de un año de edad, comprado como un Bouvier de Flandes y remitido para el examen debido a su pequeña estatura. Los miembros anteriores acondroplásicos y el seguimiento se su historia indicó que esto fue el resultado de una inadecuada monta y no de pura raza. Derecha. Dos machos Bulldog Francés de 12 semanas de edad de la misma camada, el de la izquierda fue remitido para el examen a causa de su crecimiento retardado. Esto podría ser explicado por su pequeño tamaño al nacimiento y su pérdida con frecuencia en la competencia de la succión. Con alimentación suplementada se convertirá en una Bullgog Francés adulto y sano, aunque de pequeño tamaño.

Fig.2-12. El efecto de la administración intravenosa de 1 µg de GHRH por Kg de peso sobre las concentraciones plasmáticas de la GH en perros saludables (promedio +/- S.E.M., línea roja) y en el Poodle mostrado en la Fig. 2-13 (línea azul).

ha habido intentos de tratar los caninos afectados con GH porcina, bovina o humana tres veces semanalmente por vía subcutánea a dosis de 0.1 – 0.3 UI por kilogramo de peso. Algunos crecimientos nuevos de pelo se han reportado, pero los resultados en general han sido pobres. El uso de la GH humana se ha explicado por el desarrollo de los anticuerpos contra la GH heteróloga.8 El reemplazo de la hormona tiroidea debe iniciarse (ver 3.3.1) tan pronto como se evidencie el hipotiroidismo secundario. Pronóstico. A la edad de los 3 a 5 años el animal usualmente se ha vuelto calvo, delgado y desanimado. Estos cambios parecen ser el resultado de la pérdida progresiva de las funciones de la pituitaria y con frecuencia no se puede prevenir con el tratamiento del hipotiroidismo secundario. Además, la expansión continua del quiste pituitario puede deteriorar la función del tejido cerebral adyacente y con esto contribuye a la desdicha del animal. Es este estado los propietarios solicitan que el animal sea sacrificado, si ellos no lo han contemplado con anterioridad.

2.2.2 Disturbios adquiridos de la liberación de la hormona del crecimiento (muchas preguntas sin resolver) En años recientes ha habido reportes sobre la presentación aislada de una deficiencia de la hormona de crecimiento en perros adultos. Se ha propuesto que tal deficiencia puede explicar algunas formas de alopecia que no parecen ser causadas por enfermedades clásicas conocidas que están asociadas con la atrofia de la piel y la pérdida del pelo (hipotiroidismo e hiperadrenocorticismo). Las inyecciones con GH heteróloga se han reportado como benéficas en estos casos de alopecia, la cual principalmente involucra el tronco y las superficies caudales de los muslos pero no las piernas (Figs. 2 – 13, 2- 14). Esta forma de alopecia se ha reportado que ocurre en los machos Pomerania, los poodles, los chow chow, y los terriers Aireadle a cualquier edad pero usualmente comenzando de 1 a 2 años de edad. (Fig. 2- 15). Estas observaciones y los resultados del tratamiento con GH heterólogas, aunque pobres a moderados, han llevado a nombres como “deficiencia de la hormona de crecimiento al comienzo de la adultez” y “dermatosis sensible a la hormona del crecimiento”. La entidad no parece estar bien definida, cerca de un tercio de los casos se ha encontrado una respuesta normal a la estimulación de la GH. Aun en algunos casos en los cuales hay una respuesta normal a la estimulación, el tratamiento con la GH fue reportada como efectiva. En otros, aparentemente medidas no relacionadas como la castración o la administración de testosterona fueron seguidas de la aparición de nuevo pelo.9 además, en un estudio en Pomeranians, con y sin alopecia, las concentraciones circulantes promedio de GH no incrementaron significantemente en ningún grupo después de la 10 estimulación.

Fig. 2-13. Izquierda. Un macho Poodle de seis años de edad con alopecia troncal. La ausencia de otros signos físicos o de laboratorio de una enfermedad endocrina conocida lleva a la sospecha de un defecto en la secreción de la GH. Los niveles basales de la GH en el plasma fueron bajos ( 170mmol/l; Posm > 375 mosmol/kg), inicialmente caracterizada por ataxia y adormecimiento. Esta situación también se puede encontrar cuando la lesión causante se extiende al centro de la sed y se desarrolla la adipsia.26 Diagnóstico diferencial. Aparte de la diabetes central insípida hay en principio solo dos desordenes básicos los cuales pueden tenerse en cuenta para la poliuria. Estos desordenes son (1) polidipsia primaria, y (2) diabetes insípida nefrogénica. La polidipsia primaria se dice que ocurre en perros jóvenes hiperactivos que son dejados solos durante el día por muchas horas o han sufrido diferentes cambios en su ambiente. Se ha observado que ubicación del animal en un ambiente completamente diferente puede detener el problema. Sin embargo, hasta ahora no hay reportes convincentes absolutamente seguros que documenten la ocurrencia de esta condición. Hay pocos reportes de caso de diabetes insípidos nefrogénica congénita, una amplia variedad de condiciones causan poliuria. En el animal joven esta puede ser una enfermedad renal congénita, mientras que en todas las edades la enfermedad renal adquirida puede llevar a poliuria. Especialmente en animales viejos y de mediana edad condiciones (endocrinas) como la diabetes mellitus, el hiperadrenocorticismo, el hipertiroidismo, el piómetra, el exceso de GH inducida por los progestágenos (fase luteal), el

hiperparatiroidismo, la hipercalcemia de malignidad y el síndrome de la secreción inapropiada de vasopresina (ver 3.2.2) tienen que ser consideradas. Además hay condiciones como la hepatoencefalopatía y la falla cardiaca que pueden estar asociadas con la poliuria, aunque en estas enfermedades la poliuria rara vez es un síntoma presente. Este rango de posibilidades pude hacer difícil la tarea de encontrar el diagnóstico en un animal con poliuria. En el Capítulo 15 una algoritmo presentado puede ser útil. Diagnóstico. La prueba de deprivación de agua combinada con la administración de la vasopresina como se ilustra en las Figs. 2-29 y 2-30 y se describe en detalle en el Capítulo 13, es más comúnmente usada para diferenciar las causas de la poliuria. La prueba es difícil de desarrollar correctamente, desagradable para el animal, desocupando severamente la vejiga y es indirecta porque los cambios en la concentración urinaria son usados como índices de la liberación de la vasopresina. Además, los estímulos para la liberación de la AVP son una combinación de hipertonicidad e hipervolemia, especialmente hacia el final del período de la deshidratación. Una forma más directa de diferenciar entre las tres causas básicas de la poliuria es la medición de la vasopresina plasmática durante la estimulación osmótica por la infusión de solución salina hipertónica (Figs. 2-28, 2-31; Capítulo 13). Como en el humano28 este método puede mejorar la exactitud del diagnóstico. La ventaja no esta en las formas severas de la diabetes central insípida, como en aquellas condiciones en donde la prueba estándar indirecta dará un diagnóstico correcto. En todas las demás categorías de poliuria, Ej., en animales que concentran su orina a varios grados durante la deshidratación, la

prueba indirecta puede ser menos confiable. En los perros en los que la poliuria inicialmente ha sido atribuida a la enfermedad renal o a la polidipsia primaria se probó que tenían diabetes central insípida en la prueba directa. Sin embargo, considerando la polidipsia primaria se necesita algo de reserva para la interpretación, como se demostró recientemente en los humanos en que esta sobrehidratación crónica disminuye la liberación de la AVP en respuesta a la hipertonicidad.29

El análogo de la vasopresina, la desmopresina, DDAVP (1 – deamino, 9 D-arginine vasopresina)e, proporciona una actividad diurética por cerca de 8 horas. Una gota ( = 1.5 – 4 µg DDAVP) suministrada dos veces al día en el saco conjuntival controla suficientemente la poliuria en la mayoría de los perros con diabetes central insípida. Con la administración de tres gotas al día la producción de orina usualmente retorna a la normalidad. Pronóstico. En ausencia de una lesión neoplásica los prospectos a largo plazo son buenos. Con el tratamiento apropiado los animales no tienen síntomas. Los animales sin tratar con la forma completa están siempre con el riesgo de desarrollar una deshidratación peligrosa para la vida cuando se deja sin agua por más de unas pocas horas. Los animales con diabetes insípida debida a un tumor pituitario pueden llevar una vida aceptable por muchos meses hasta que la lesión haya alcanzado tal tamaño que se desarrollen los efectos del tumor (ver 2.2.5).

Fig. 2-32. Relación de la vasopresina plasmática (Pavp) con la osmolaridad del plasma durante la infusión de solución salina hipertónica en dos perros con el síndrome de la antidiuresis inapropiada (SIAD). En uno de los perros hubo un fuerte aumento en los valores de la vasopresina en un umbral muy bajo (puntos azules). En el otro perro hubo una elevación inadecuada de los niveles basales de la vasopresina sin estimular, y el nivel solo comenzó a incrementar cuando la osmolaridad plasmática alcanzo el rango normal (cuadrados rojos); esto es considerado como una “pérdida” constante no suprimible de la vasopresina de la neurohipófisis, con la función normal de los osmoreceptores.30 Ver también la leyenda de la Fig. 2-28.

Tratamiento. Como para casi todos los péptidos, la vasopresina administrada por vía oral no es efectiva. La vasopresina (lisina) acuosa d puede ser administrada por vía subcutánea en dosis de 2 –5 U, y actuará por solo cerca de 3 horas, por lo tanto el efecto puede ser más notable por el propietario. Su principal uso puede ser en el caso raro de la encefalopatía hipertónica.

2.3.2 Exceso de vasopresina: síndrome de antidiuresis inapropiada (SIAD) En este síndrome raro la alta secreción de vasopresina es considerada inapropiada porque ocurre en presencia de la hipoosmolaridad plasmática. Aparte del exceso de vasopresina endógena, también hay la posibilidad que anormalidades similares sean producidas por la administración de la vasopresina. Patogénesis. En los pocos casos que se han descrito, la enfermedad fue considerada idiopática o debido a una lesión intracraneal.30,31 En el último caso hay la posibilidad de la secreción de la vasopresina por un tumor o una estimulación irritante inespecífica de la liberación de la AVP desde la

neurohipófisis. La larga lista de condiciones reportadas en el hombre como causas del SIAD incluyen la secreción ectópica por neoplasia, la secreción eutópica en enfermedades intratorácicas, y las drogas como la vincristina. Manifestaciones clínicas. Los niveles de hipotonicidad llevan a un edema celular generalizado. A diferencia de los tejidos extracraneales que pueden expandirse libremente, el cerebro distendido es comprimido contra el cráneo inquebrantable. La encefalopatía hipotónica resultante causa debilidad y letargo, lo cual puede proseguir con convulsiones, coma y muerte por la peor hipotonicidad. Además de estas manifestaciones neurológicas, los perros descritos hasta ahora también tenían poliuria, la cual parece ser algo paradójico en estas situaciones de exceso de vasopresina. Esto se puede explicar por la observación experimental que la exposición crónica del riñón a cantidades grandes de vasopresina eventualmente lleva al deterioro de la sensibilidad a la hormona. Diagnóstico diferencial. Cuando el diagnóstico del SIAD es considerado, otras condiciones que pueden estar asociadas con la hiponatremia tienen que excluirse, Ej., insuficiencia adrenocortical primaria, falla cardiaca e hipotiroidismo. Diagnóstico. La combinación de la hipotonicidad y de las cantidades perceptibles de vasopresina circulante es diagnóstica para el SIAD. Mediciones adicionales durante la infusión de solución salina hipertónica permiten la diferenciación de diferentes formas de la liberación inapropiada de la vasopresina (Fig. 2 –32).

Tratamiento. En los casos en los cuales la causa principal del SIAD no puede ser corregida, se debe restringir el consumo de agua para prevenir una hiponatremia severa. Los antagonistas de la vasopresina desarrollados hasta el momento no se han probado que sean lo suficientemente efectivos para la aplicación clínica.32 Pronóstico. En la forma idiopática de la enfermedad, la restricción del agua permitirá que los animales vivan casi una vida normal por varios años. Su comportamiento indicará sed continua pero los signos neurológicos solo reaparecerán cuando consuma mucho agua accidentalmente. Si la enfermedad es causada por un tumor, el grado de malignidad y / o la tasa de expansión determinará el pronóstico.

3. Tiroides 3.1. Introducción En el perro y en el gato las glándulas tiroideas están divididas en lóbulos situándose junto a la traquea desde el tercer al octavo anillo traqueal. Ellos están cubiertas ventralmente por losmúsculos esternohiodes y esternotiroides. Las glándulas tiroides normales no son palpables. Embriológicamente las tiroides se originan de una evaginación de la línea media del epitelio faríngeo. También las células primitivas laterales migran medialmente para fusionarse con los tejidos derivados (derived –median), y estos principalmente contribuyen con las células parafoliculares o C. De esta manera se forma el tan llamado conducto tirogloso. Durante su descenso los remanentes del tejido

pueden persistir a lo largo del curso de su tracto. Rara vez, estos remanentes son el único tejido tiroideo funcional. En tales casos, su secreción puede no ser suficiente para mantener un estado metabólico normal (eutiroideo) (ver 3.2.1)La unidad básica funcional de la tiroides es el folículo, una esfera hueca de células, de cerca de 30-300 µm de diámetro. La pared del folículo es una capa simple de células epiteliales tiroides. Estas células foliculares son cuboidales cuando están inactivas (Fig. 31) y columnares cuando están activas. El lumen esta lleno con un coloide proteináceo que contiene una gran glicoproteína llamada la tiroglobulina, en la secuencia de la cual las hormonas tiroideas son sintetizadas y almacenadas. Las células C en su gran parte están localizadas en los espacios interfoliculares y secretan la calcitonina (Fig. 3-1).

Fig. 3-1. Izquierda: Figura microscópica de la glándula tiroides de un perro adulto sano. Ilustrando los tamaños variables de los folículos tiroideos. Derecha: tinción de inmunoperoxidasa para las células secretoras de calcitonina o las células parafoliculares en un perro adulto sano.

Síntesis y secreción de hormonas. El principal producto hormonal secretado por la glándula tiroidea es la L-tiroxina o 3,5’,3’5’- L – tetrayodotironina (T4). La otra hormona tiroidea, 3,5,3’ – L-triyodotironina (T3) es secretada en cantidades mucho más pequeñas (cerca del 20% de la T4). La mayoría de la T3 circulante es producida en los tejidos periféricos por la desyonidación del anillo exterior de T4. La desyonidación del anillo

interno resulta en la 3,3,5’ triyodotironina la cual es metabólicamente inactiva (T3 reversa o rT3) (Fig. 3-2). El yodo, el principal bloque de la estructura de las hormonas tiroideas, es transportado en forma activa ( “atrapado”) del líquido extracelular dentro de las células foliculares tiroideas, resultando en proporciones de concentración tiroides / plasma de alrededor de 25. Los tejidos diferentes a la tiroides,

como la mucosa gástrica, las glándulas salivares y el plejo coroideo, también tienen un mecanismo de transporte para el yodo. En contraste con las tiroides, estos tejidos no tienen la capacidad de ligar el yodo orgánico.

Todos estos tejidos que concentran yodo también son capaces de concentrar otros aniones monovalentes estructuralmente

Fig. 3-2. Estructuras de los aminoácidos de la tirosina, intratiroidalmente formada por las yodotirosina (MIT y DIT) las yodotironinas (T4 y T3, y dos productos de las deionidación de la T4, ej., T3 y T3 reversa (3’,5`,3-triyodotironina).

relacionados como el tiocianato (SCN-), el perclorato (CIO4-) y el pertecnetato (TcO4-). Sin embargo, a diferencia del yodo, estos iones tampoco son orgánicamente ligados en la tiroides y por lo tanto su duración en la tiroides es corta. Esta propiedad junto con su corta vida media física, lo hace el isótopo radioactivo del pertecnetato (99m TcO4-) un radionuclide para reflejar la tiroides por scanning scintillation. Una vez en la célula tiroidea, el yodo inorgánico es rápidamente oxidado por la peroxidasa endógena en presencia de H2O2 en

Fig. 3-3. Representación esquemática de la biosíntesis de la hormona tiroidea (izquierda) y la secreción (derecha): (1) Transporte activo del yodo de la sangre a la célula tiroidea, (2) oxidación del yodo por la peroxidasa a los residuos tirosil de la tiroglobulina (Tg), (3) acoplamiento de dos moléculas de DIT o MIT + DIT para formar respectivamente T3 y T4 (ver también la Fig. 3-2), (4) endocitosis o pinocitosis de las gotas de coloide, (5) fusión de gotas de coloide con lisosomas (Ly) y subsecuente hidrólisis de la Tg con liberación de la T3 y T4, (6) deionidación de las yodotirosinas libres y la reutilización intratiroidal del yodo.

un mediador reactivo que luego es incorporado dentro de los residuos de tiroxina de las proteínas aceptoras, principalmente la tiroglobulina. Estas yodotirosinas (MIT y DIT) en la tiroglobulina pueden combinarse para formar yodotironinas (Fig. 3-2). La fijación orgánica del yodo y el acoplamiento de las

yodotirosinas pueden ser inhibidas por los componentes de la tiourea, los cuales son usados en el tratamiento del hipertiroidismo (ver 3.4.1). La tiroglobulina es yodinada en el borde apical (folicular) de la célula y después es incorporada al coloide por exocitosis (Fig. 3-3). Para la secreción, la tiroglobulina es reabsorbida dentro de la célula tiroidea por pinocitosis de las gotitas del coloide (Fig. 3-3). Cada gotita de coloide es encerrada en una membrana derivada del borde apical. Esto es combinado con un lisosoma y como el fagolisosoma se mueve hacia el aspecto basal de la célula la gotita se vuelve más pequeña y más densa con la progresión de la hidrólisis de la tiroglobulina por las proteasas lisosomales (Fig. 3-3). Transporte y metabolismo hormonal. La T4 y la T3 plasmáticas en su gran mayoría están unidas a las proteínas. Menos del 0.05% de la T4 y menos del 0.5% de la T3 están “libres”. Esta concentración de hormonas libre es la que se mantiene constante por el sistema de retroalimentación y la que aparece paralela a la tasa de la captación celular de estas hormonas. De esta manera esta concentración de la hormona libre determina el estado tiroideo, independiente de la concentración plasmática total. Los niveles de proteínas ligadoras circulantes (la globulina ligadora de alta afinidad; TBG y la albúmina y pre-albúmina de baja afinidad) pueden cambiarse por una variedad de enfermedades y agentes farmacológicos, Ej., salicilatos y fenitona. Especialmente las alteraciones en la concentración de la TBG puede tener un efecto considerable sobre la concentración hormonal total plasmática como con frecuencia es medida, aunque la concentración de la hormona libre puede permanecer sin alterarse. La desyodinación de las yodotironinas es la transformación metabólica más importante de las hormonas tiroideas. Cerca del 80% de la T4 secretada es desyodinada para formar la T3 y la r T3, principalmente en el hígado y el riñón

y catalizadas por la deyodinasa tipo I.1 La T3 tiene tres o cuatro veces más la potencia metabólica de la hormona original, lo cual significa que casi toda la acción metabólica de la T4 puede designarse a la acción de la T3. La noción de que la propia tiroides contribuía un poco a la unión de la T3 no se aplica en los estados de hiperfunción. En estás situaciones la tasa T3/ T4 del producto secretor aumenta. Como se menciono anteriormente, la r T3 tiene poca actividad metabólica y por esto las tasas relacionadas con la monodesyodinación de los anillos externo e interno de la T4 determinan la cantidad de la hormona disponible metabólicamente activa. Los factores que deterioran la formación de la T3, como el ayuno y varias enfermedades no tiroideas, casi siempre aumentan las concentraciones plasmáticas de r T3. El deterioro selectivo de la desyodinación del anillo externo causa una disminución en la conversión de T4 a T3 y una menor degradación de la r T3 a 3,3’- T2. Un determinante importante de si la 5desyodinación o la 5’-desyodinación se lleva a cabo es la conjugación con el sulfato. La sulfuración de T3 y T4 parece ser un paso facilitador en el proceso de la 5-desyodinación por la deyodinasa tipo I, Ej., la formación de la r T3 –sulfato y 3,3’T2-sulfato. Regulación de la función tiroidea. La tirotropina o la hormona estimulante de la tiroides (TSH), una glicoproteína secretada por el lóbulo anterior de la pituitaria, promueve la hipertrofia y la hiperplasia de la tiroides, y estimula la síntesis y la secreción de las hormonas tiroideas. Esta secreción de TSH es inhibida principalmente por la T3, que es producida en forma local de la T4 por la deyodinasa tipo II (cataliza la desyodinación exclusivamente en la posición 5’) y también por la T3 derivada de la T3 libre (Fig. 3-4).1 El establecimiento de este mecanismo de retroalimentación cerrado T4/ T3-TSH es modulado por un tripéptido hipotálamico. La hormona liberadora de la TSH (TRH) (ver 1-

2), que estimula la liberación de la TSH, mientras que la somatostatina (ver Fig. 2-5) y posiblemente otros neuropéptidos inhiben la liberación de la TSH.

Fig. 3-4. Ilustración esquemática del eje hipotálamo – pituitaria – tiroides. La TRH hipotalámica alanza las células tirotrópicas en el lóbulo anterior de la pituitaria por los vasos portales locales y aumenta la secreción de TSH. Las hormonas tiroideas y particularmente ls T3 producida sistémica y localmente, reduce el número de receptores de la TRH sobre la célula tirotrópica, de esta forma, deteriorando su sensibilidad a la TRH.

También existe una regulación interna de la función tiroidea, el cual es especialmente importante en situaciones de insuficiente o excesivo suministro de yodo. Esta autorregulación facilita una adaptación inmediata para el exceso agudo de yodo (Ej., desinfección de áreas grandes de la piel con yodo) bloqueando la fijación orgánica, Ej., inhibición de la peroxidasa tiroidea. Por otro lado, en la deficiencia de yodo la función tiroidea es aumentada antes de que el yodo almacenado (tiroglobulina) se agote. Ambos defectos parecen estar relacionados con la concentración de yodo en la célula folicular. 3.2 Hipotiroidismo en animales jóvenes Al comienzo de la vida la presencia de las hormonas tiroideas es crucial para el crecimiento y el desarrollo de todos los tejidos corporales y particularmente para el esqueleto.2 Por lo tanto, además de los signos

del hipotiroidismo de comienzo adulto (ver sección 3.3), el enanismo desproporcionado puede ser un signo notable del hipotiroidismo juvenil o congénito. El hipotiroidismo juvenil puede ser congénito o adquirido. Entre las causas del último esta la clásica deficiencia de yodo, la cual ocurría cuando los propietarios tomaban también literalmente el concepto que los perros y los gatos son carnívoros. Un dieta compuesta de solo carne es deficiente en muchos aspectos y de hecho en yodo. La falta del elemento esencial de las hormonas tiroideas resulta en hiperplasia tiroidea inducida por la TSH. En deficiencias leves la capacidad aumentada de la producción hormonal compensa suficientemente y se mantiene el eutiroidismo. Sin embargo, en deficiencias severas de yodo existe una producción insuficiente de hormonas tiroideas a pesar de la hiperplasia tiroidea compensatoria. Los animales con una deficiencia severa de yodo son presentados con la combinación de grandes bocios (Fig. 35) y los signos de hipotiroidismo como pereza y crecimiento retardado. Esta entidad no es muy vista en los países en los cuales es costumbre la alimentación con alimento balanceado, el cual es más rico en yodo. Otra causa, aunque muy rara, de hipotiroidismo juvenil adquirido es la tiroiditis linfocitaria. Esta es una causa común del hipotiroidismo primario en el adulto. Rara vez el proceso de destrucción autoinmune de las

Fig. 3-5. Muestra de autopsia de un cachorro de 6 semanas de edad Newfoundland, cuya madre había sido alimentada con solo tripe. Ala izquierda esta la gran lengua en frente de los dos enormes lóbulos de la glándula tiroides (bocios), que se habían agrandado como resultado de la deficiencia de yodo. A

la derecha están el corazón y los pulmones. En la base del corazón hay tres nódulos de bocio originados del tejido tiroideo ectópico.

glándulas tiroideas se presenta durante la adolescencia y como consecuencia el animal puede estar ligeramente retardado en el crecimiento, además de desarrollar los signos del hipotiroidismo del adulto. En el perro y en el gato se conocen dos formas de hipotiroidismo congénito, Ej., disgénesis tiroidea y síntesis defectuosa de la hormona tiroidea. 3.2.1. Disgénesis tiroidea La ectopia del tejido tiroideo es común en el perro. En la mayoría de los casos es el resultado del descenso del tejido tiroideo primario junto con el saco aórtico durante la vida embrionaria. Esto explica la presencia en cerca del 50% de los perros adultos del tejido tiroideo embebido en la grasa de la aorta intrapericárdica. El tejido tiroideo aberrante también puede situarse craneal a las glándulas tiroideas como un remanente del conducto tirogloso. Su existencia puede ser un hallazgo incidental más tarde, durante la exploración por otras razones (Fig. 3-6). También puede estar asociada con la ausencia del tejido tiroideo normal y la función del tejido tiroideo ectópico puede ser insuficiente para prevenir el hipotiroidismo (Fig. 3-7). La atireosis también se ha encontrado (Fig. 3-8). En el hombre, se ha propuesto que una falla parcial del desarrollo del tejido tiroideo en su ubicación normal puede deberse a los anticuerpos maternos antitiroideos. Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones del hipotiroidismo debido a la disgénesis tiroidea varían de acuerdo a la duración y a la severidad de la enfermedad antes que la terapia sea instaurada. En la atireosis completa los síntomas son notados durante el segundo y el tercer mes de edad, aunque algunos animales pueden no alcanzar esta edad. la

anormalidades en el recién nacido que pueden sugerir el hipotiroidismo incluyen una fontanela grande (la cual debe estar cerrada al nacimiento en los perros, pero no en los gatos), hipotermia, hipoactividad, dificultad en la succión, y distensión abdominal. Como el cachorro o el gatito crecen más, la cabeza se vuelve relativamente grande y amplia, los rasgos faciales se hinchan, y la lengua se engruesa y se ancha (Fig. 3-8). El crecimiento en la alzada es lento y el animal afectado realiza poca actividad física comparado con los de la camada. El desarrollo mental parece estar retardado. El pelo puede estar delgado y sin pelos guard. La radiografía de la columna y de los huesos largos revela una madurez esquelética retardada y cuerpos vertebrales anormalmente cortos que inclusive pueden originar la compresión del cordón espinal. En los huesos largos la apariencia de los centros de osificación es retrasada y el crecimiento fiseal es retardada. Además la disgénesis también puede estar asociada con áreas focales diseminadas de osificación, dando a la epífisis una apariencia granular ver también Capítulo 10). Diagnóstico. Las mediciones de la tiroxina circulante antes y después de la estimulación con TSH (Capítulo 13) confirmará el diagnóstico del hipotiroidismo primario. La escintigrafía tiroidea puede revelar que causa una ectopia en la línea media ventral o una athryreosis completa. Tratamiento. Tan pronto como la condición es diagnosticada, se debe comenzar el tratamiento con tiroxina (10 µg /kg de peso, dos veces al día). El animal se volverá más animado y desarrollará un pelo normal. Cuando el hipotiroidismo no es detectado lo suficientemente pronto durante la madurez esquelética, el crecimiento adicional puede ser marginal debido a la administración de la tiroxina que también llevará al cierre de las placas de crecimiento (Fig. 3-8). La pereza

mental desaparece, sin embargo, y usualmente existe poca evidencia del retardo mental persistente, una complicación temerosa de la detección tardía del hipotiroidismo congénito en niños.

Fig. 3-6. Scintiscan de un perro con tumor tiroideo bilateral (lo palpado indicado por las masas sólidas delineadas). La distribución en placas de la radioactividad es compatible con el carácter heterógeneneo de los tumores, ej., áreas sin la capacidad de atrapar radioyodo (tumor anaplásico, necrosis y /o hemorragia) interrumpida con áreas que acumulan el radioyodo (principalmente el tejido tumoral folicular). Craneal a la marca de referencia (cuadrado) en la mitad sobre el cartílago cricoideo hay una acumulación de radioactividad en un remanente del ducto tirogloso ( a nivel del hueso lingual).

3.2.3. Síntesis defectuosa de las hormonas tiroideas. El hipotiroidismo congénito también puede presentarse debido a una deficiencia enzimática que impide la síntesis de las hormonas tiroideas. Tales defectos congénitos son raros y aunque al principio cualquier paso en la síntesis de las hormonas tiroideas puede ser afectado (ver 3.1), de este modo la apatía a la TSH3 y la actividad defectuosa de la

de palpar un bocio en una animal muy joven (Fig. 3-10). Los rasgos clínicos del hipotiroidismo no difieren de aquellos de la disgénesis tiroidea (sección 3.2.1). Diagnóstico. El diagnóstico del hipotiroidismo puede hacerse midiendo la concentración de la tiroxina circulante. Cuando se detecta el bocio la estimulación con TSH es redundante, ya que

Fig. 3-7. I131 scintiscan rectilinear de una perra Pointer Alemán de cuatro años de edad con 18 kg de peso. La perra fue presentada debido a áreas simétricas de alopecia bilateral por mucho tiempo sobre los flancos. El crecimiento de la perra había estado retardado y tenía los miembros desproporcionados. No habían signos de actividad mental o física reducida. El scan reveló solo una pequeña área de acumulación de 131I en la línea media, craneal al sitio normal de las glándulas tiroideas. Aparentemente este pequeño remanente del ducto tirogloso fue insuficiente para mantener el eutiroidismo. La sustitución con tirosina fue seguido por el reaparecimiento del pelo.

peroxidasa4,5,5a se han encontrado en el perro y en el gato. De estos la última parece ser la forma menos rara, y es especialmente vista en gatos. Los animales con este defecto denominado organificación concentran yodo en las glándulas tiroideas pero tienen una habilidad limitada para usarlo en las síntesis de las hormonas tiroideas. El desorden parece ser heterogéneo, en algunos animales el defecto es completo y no se puede demostrar la actividad de la peroxidasa yodada, mientras que en otros esta es parcial. En el último caso el defecto puede ser una localización anormal de la enzima en la célula tiroidea. Manifestaciones clínicas. El signo clásico clínico de la mayoría de los defectos es la combinación del bocio y del hipotiroidismo (Fig. 3-9). La severidad de ambos puede variar considerablemente y también puede ser difícil

Fig. 3-8.En los paneles superiores: Una hembra Bouvier des Flandres presentada a la edad de un año por crecimiento retardado y poca actividad. La perra estaba en una buena condición corporal, pero peso solo 13 kg. Tenía las piernas desproporcionadas, una expresión facial tonta, y una gran lengua. Los estudios de radioyodo revelaron una ateriosis completa. Paneles inferiores. La misma perra después de cuatro meses de sustitución oral con tirosina. Note la expresión mucho más alerta y el crecimiento en altura. Probablemente relacionado con la rápida madurez sexual ( la perra entro en celo 2 meses después del tratamiento), las placas de crecimiento cerradas y no hubo un mayor crecimiento a lo alto. Las edades en meses están indicadas en las radiografías.

Fig. 3-9. Glándulas tiroideas aumentadas de un macho Pomeranian de 11 meses de edad. Las glándulas agrandadas se notaron primero cuando el perro tenía 5 meses. Hubo un defecto en la organificación del yodo por las glándulas tiroideas. El animal estaba casi en el tamaño normal pero tenía un pelo delgado y la retención de los dientes de leche después de la erupción de los dientes permanentes.

el bocio ya es una evidencia de la secreción endógena de TSH aumentada. El desafío diagnóstico es la dilucidación del defecto en la síntesis de la hormona tiroidea que es el causante del incremento de la secreción de TSH. Esto requiere estudios in vivo con radioyodo. Hay una elevada captación del radioyodo por la tiroides pero el yodo permanece inorgánico, como se demuestra fácilmente por la descarga precipitosa de la radioactividad acumulada de la tiroides cuando un ión que compite por la captación, como se da con el perclorato o con el tiocianato (Fig. 3-11).

Fig. 3-10. Dos gatitos de 8 semanas de edad. En comparación con su hermano (izquierda) sano, el gatito hipotiroideo (derecha) tiene una apariencia juvenil manifestada por una cabeza redondeada y pequeñas orejas y también los iris azules, mientras que el gatito sano ha cambiado al amarillo de los adultos. Las glándulas tiroideas no pudieron ser palpadas. El hipotiroidismo fue causado por una completa ausencia de la organificación de la captura de yodo por las glándulas tiroideas.

Tratamiento. Como en todas las formas del hipotiroidismo excepto el causado por la deficiencia de yodo, el tratamiento consiste en la administración oral de tiroxina (ver Sección 3.2.1). Esto disminuirá la secreción de TSH y como resultado el bocio se encogerá.

Fig. 3-11. Mediciones de la captura del radioyodo (RIU) a intervalos de 15 minutos (línea completa roja) en un gato con organificación defectuosa. El yodo se acumuló muy rápidamente en las glándulas tiroideas y permaneció en un nivel constante de cerca del 17% de la dosis administrada, debido a la liberación y la re- captura. Lo último fue demostrado en una repetición de la prueba por la administración intravenosa del ión perclorato en competencia (flecha), el cual causo una descarga abrupta de la radioactividad (línea discontinua azul).

3.3 Hipotiroidismo en animales adultos El hipotiroidismo es el síndrome clínico resultante de la producción deficiente de la hormona tiroidea. En la edad adulta en aproximadamente el 95% de los casos es el desorden tiroideo primario. Sólo en el 5% o menos de los casos la enfermedad es de origen (supra) pituitario. 3.3.1 Hipotiroidismo primario Patogénesis. En la forma espontánea un proceso autoinmune progresivo lleva a una infiltración linfocítica y a la desaparición del tejido tiroideo. En las formas llamadas idiopáticas, existe una atrofia tiroidea sin infiltrado inflamatorio y también son generalmente consideradas como el resultado final de un desorden autoinmune. Estas

destrucciones inmunomediadas son procesos lentos. Las manifestaciones clínicas de la deficiencia hormonal se volverá evidente solo después de que una cantidad considerable del tejido tiroideo haya sido destruido. Aunque es raro, puede coexistir otra síndrome de deficiencia hormonal como la diabetes mellitus.6 Estas deficiencias endocrinas autoinmune múltiples son conocidas como síndromes de falla poliglandular. La combinación del hipotiroidismo y del hipoadrenocorticismo es conocida como el síndrome de Schmidt.7 En los perros con hipotiroidismo y en los perros con tiroiditis linfocítica con o sin hipotiroidismo aparente, se han identificado anticuerpos circulantes para la tiroglobulina (Tg), un segundo antígeno coloidal y para un antígeno tiroideo microsomal. Estos autoanticuerpos y especialmente aquellos contra la fracción microsomal pueden iniciar la cascada del complemento o la citólisis mediada por células dependiente de anticuerpos que resultan en una mayor liberación de los antígenos tiroideos. Aunque los autoanticuerpos contra la Tg no pueden ser de gran importancia patogénica, pueden tener alguna virtud como marcadores de la tiroiditis autoinmune. Los anticuerpos circulantes contra la Tg se han detectado en casi el 50% de los perros hipotiroideos. Estos anticuerpos contra la Tg ocasionalmente también pueden interferir con los radioinmunoensayos utilizados para medir las concentraciones plasmáticas de las hormonas tiroideas, y especialmente la de la T3. La presencia ocasional de los autoanticuerpos contra la T3 se debe a que los anticuerpos que reconocen un epítope de la Tg que contiene T3, que es diferente de los epítopes involucrados en la producción de la población predominante de los autoanticuerpos contra la Tg en caninos.8,9 Raramente se presentan (< 1% de las muestras enviadas a los laboratorios de diagnóstico) autoanticuerpos contra la T3 que

pueden causar valores falsos altos o bajos (dependiendo de la prueba). Los autoanticuerpos contra la T4 son encontrados con mucha menos frecuencia que los de la T3; en los laboratorios de diagnóstico de rutina son observados solo una vez en varios años. Aparte del hipotiroidismo espontáneo existe la forma iatrogénica. Principalmente se observa en los gatos como resultado del tratamiento del hipertiroidismo, una condición que frecuentemente se presenta en estas especies. El hipotiroidismo puede ser el resultado de la terapia con radioyodo o por tiroidectomía bilateral. Manifestaciones clínicas. Por lo general la tiroiditis permanece desapercibida, aunque muy raramente los signos transitorios del hipertiroidismo (principalmente caracterizado por poliuria) se han observado. La mayor probabilidad es que este se haya atribuido a la liberación de la hormona tiroidea dentro de la circulación durante una fase aguda de la tiroiditis destructiva. Eventualmente la gran mayoría de estos animales presentarán signos relacionados con la deficiencia hormonal tiroidea. La deficiencia primaria adquirida de la hormonas tiroideas es una condición de perros jóvenes y de mediana edad (1-6 años). Los perros de razas grandes con frecuencia son más afectados que los perros pequeños. La incidencia es distribuida de igual forma entre machos y hembras. Hasta el momento solo existe una descripción convincente sobre la ocurrencia del hipotiroidismo espontáneo primario en un gato.10

Fig. 3-12. Un macho criollo de 4 años de edad con hipotiroidismo primario. La fotografía muestra claramente la apariencia letárgica del perro. Además el perro tenía un pelo delgado con alopecia y alguna pigmentación en los flancos, ingle y detrás de la nariz.

El cuadro clínico clásico del hipotiroidismo aparente involucra manifestaciones simultáneas de órganos cercanos. Sin embargo, aun en los casos severos los síntomas de un solo órgano (Ej., sistema locomotor) pueden dominar de tal forma que causan una distracción de la enfermedad principal.11,12 Sin embargo, en el síndrome central con frecuencia hay una historia de actividad física y mental lentas. La mayoría de los perros con hipotiroidismo tienen algún grado de atontamiento mental, letargo y desinterés por el ejercicio (Fig. 3-12). Estos signos son graduales al comienzo, muchas veces sutiles y pueden no ser reconocidas por el propietario hasta después que el tratamiento se haya comenzado. Los cambios del pelo y de la piel también son signos comúnmente observados (Fig. 3-12 – 3-16). La Tabla 3-1 lista los signos y los síntomas de acuerdo a los sistemas u órganos, de los cuales algunos cambios en los sistemas cardiovascular y nervioso son ilustrados en las Figs. 3-17 y 3-18. Diagnóstico diferencial. Como se indicó arriba los síntomas presentes pueden variar

Fig. 3-13. Un macho Boxer con hipotiroidismo primario. La piel estaba gruesa y no elástica. Esta siendo más notable en los pliegues del área del hombro, en las partes inferiores de las extremidades anteriores, y arriba de los ojos. Lo último junto con la caída de los párpados superiores (disminuido el tono simpático) había llevado a un expresión facial algo trágica. La marcha rígida había causado una postura anormal de las manos.

Fig. 3-14. Piel de una hembra Poodle de 6 años de edad con hipotiroidismo primario, mostrando pigmentación oscura y algo de una superficie rugosa paracida a papel emery.

Fig. 3-15. Una perra cruzada de 6 años de edad con hipotiroidismo primario. La apariencia puffy debido a la acumulación de mucopolisacárido (mixedema) dio al perro una expresión facial trágica / letárgica (izquierda). Una tono simpático bajo llevo a blefaroptosis que contribuye a esta apariencia. Estos cambios fueron especialmente notados en retrospectiva cuando el perro retorno después de cuatro meses de tratamiento (derecha). Fig. 3-16. Una perra Leonberger de 2 años de edad, en el cual el hipotiroidismo primario había resultado en una completa pérdida del pelo. Solo un pelo áspero , corto había permanecido (izquierda). Derecha: la misma perra después de 7 meses de suplementación oral con tirosina.

ampliamente y por lo tanto la dificultad más común en el diagnóstico del hipotiroidismo es indudablemente la omisión de la posibilidad que los problemas existentes pudieran ser debido al hipotiroidismo. Por ejemplo, no es raro que los perros con hipotiroidismo posean áreas especializadas como la cardiopulmonar (letargo mal interpretado como disminución de la tolerancia al ejercicio) u ortopedia (disturbio locomotor). Considerando el problema más común, el letargo, la enfermedad puede confundirse con enfermedad metabólica (hepatoencefalopatía) o neurológica

(encefalitis, hidrocéfalo) cerebrocortical. También pueden considerarse condiciones como el exceso de estrógeno (ver 6.4), el hiperadrenocorticismo (ver 4.3) y la deficiencia de la hormona del crecimiento (ver 2.2) dependiendo de que tan avanzada este la atrofia de la piel y la adnexa. Diagnóstico. En el hombre un nivel plasmático bajo de T4 combinado con una alta concentración de la TSH establece el diagnóstico del hipotiroidismo primario. Desafortunadamente este método es imposible en el perro ya que una prueba específica

canina válida para la TSH no esta disponible.* Por lo tanto, el diagnóstico del hipotiroidismo aún esta fuertemente basado en las mediciones de las concentraciones plasmáticas de T4. La medida de la función tiroidea de la T4 ha sido

preferida sobre la T3, ya que la T4 es producida solo por la glándula tiroides. Las concentraciones plasmáticas de T3 son en gran parte derivadas de la conversión periférica (ver 3.1) y pueden permanecer en los límites

Fig 3-17. Registro del ECG de un macho Boxer de 4 años de edad con hipotiroidismo pronunciado (calibración: 1 cm = 1 mV; velocidad del papel 25 mm/s). Izquierda: Carga I, II y III. Medio: Carga aVR, aVL y aVF. Derecha: Cargas precordiales CV6LU, CV6LL, CV6RL, y V10. Hubo un bajo voltaje de las defelcciones en todas las cargas. Debe notarse que menos en casos menos pronunciados (= menos duración) los cambios podían ser menos notables o inclusive ausentes.

normales en el hipotiroidismo moderado y pueden estar bajas en muchas enfermedades no tiroideas. Además, las mediciones de T3 pueden estar sujetas a resultados artifactually altos o bajos debido a los autoanticuerpos contra T3 (ver arriba).

Fig. 3-18. Un perro Boxer de 3 años de edad en el cual el hipotiroidismo primario estuvo asociado con signos

vestibulares, incluyendo cabeza inclinada y ataxia. Además hubo palsy del nervio facial. Las lesiones nerviosas de hipotiroidismo incluyen el atrapamiento del nervio periférico del mixedema en el tejido circundante.11 Esto puede originar los problemas cuando los nervios pasan los canales estrechos como el canal facial (este perro) y el canal carpal.

Sin embargo, también existen factores que pueden afectar las concentraciones basales de T4 en perros eutiroideos, con frecuencia llevando a un falso descenso y consecuentemente a un diagnóstico falso positivo de hipotiroidismo. De estos factores, las enfermedades concurrentes y las drogas (glucocorticoides, antiepilépticos y analgésicos) son los más relevantes. Las drogas como los glucocorticoides tienen múltiples efectos sobre la transferencia, distribución y metabolismo de la T4 y la T3 periféricas.13 Estos efectos incluyen la fijación alterada de la T4 a las proteínas portadoras, resultando en niveles de la fracción libre de la T4 alterados. Probablemente debido al carácter

múltiple de estos efectos inducidos por las drogas y por las enfermedades, las mediciones de las concentraciones de la T4 libre (ver también 3.1) en los perros no han proporcionado el mejoramiento de la exactitud diagnóstica anterior que la de las mediciones de la T4 total.14

Además debe mencionarse que drogas como los glucocorticoides pueden reducir la secreción de la TSH y que las bajas concentraciones observadas de la hormona tiroidea circulante puede sugerir un estado de hipotiroidismo, a pesar de ser leve y sin la necesidad de la suplementación de la hormona

tiroidea.15 sin embargo, cuando se considera un parámetro completamente independiente de la función tiroidea, es cuestionable si los glucocorticoides inducen una reducción en la función tiroidea (3-19). De esta forma la prueba de estimulación de la TSH continua siendo la prueba más concluyente para el diagnóstico del hipotiroidismo primario. La técnica distinguirá la depresión de las concentraciones basales de la T4 debido a las drogas y a las enfermedades del hipotiroidismo primario avanzado, pero no del hipotiroidismo secundario y de estados tempranos del hipotiroidismo primario (Capítulo 13). Aquí la exploración con 99m TcO4- o aún los estudios de captación de

Fig. 3-19. Captura de radioyodo tiroideo en 16 perros con hiperadrenocorticismo37 (líneas) y en 48 perros sanos (área azul) de tamaño corporal similar.38 La distribución de los valores de la captura en ambos grupos fue similar, indicando que el exceso de glucocorticoides a largo plazo no inducen una reducción sistemática en la función tiroidea. Nota: estas mediciones fueron desarrollados en los 1960s, cuando no se acostumbraba las dietas comerciales. Las cuales son ricas en yodo. Esto explica el mayor rango de los valores de la captura.

radioyodo pueden proporcionar el diagnóstico final.

Tratamiento. aunque la T3 es la hormona tiroidea metabólicamente activa, no es el suplemento de elección. Una ventaja importante del suministro de la “prohormona” T4 es que al cuerpo se le da la oportunidad de regular la cantidad de la T3 generada por los mecanismos fisiológicos. De hecho la terapia apropiada con T4 resulta en los niveles normales de la T4 y la T3. Las tasas de producción de la T4 y las dosis de reemplazos parenterales de la L-T4 requeridas para mantener el eutiroidismo están alrededor de 5µg por kg de peso corporal por día.16 Sin embargo , cuando la T4 es administrada por vía oral la biodisponibilidad es baja y variable, debido a la absorción gastrointestinal incompleta e inconstante.17 La suplementación oral con L-T4 sintética se comienza a dosis de 10µg/kg dos veces al día. Después de dos meses se lleva a cabo un examen de control. La sangre se recolecta 8 – 10 horas después de la última dosis. Luego, el nivel plasmático de T4 debe estar entre 20 y 40 nmol/l. Si no lo está, la dosis se debe ajustar. Debido a la variación individual en la absorción intestinal de la T4 necesitan mayores ajustes y exámenes de control. Pronóstico. El hipotiroidismo es una de las enfermedades gratificantes de tratar, por su facilidad y por su integridad con la cual responde al tratamiento. Con la terapia adecuada y con exámenes repetidos (cada año) todas las alteraciones asociadas con el hipotiroidismo son reversibles, excepto algunos cambios neurológicos. El pronóstico a largo plazo es excelente. 3.3.2 Hipotiroidismo secundario En el hipotiroidismo secundario o central las tiroides no están afectadas en forma primaria pero si privadas de la estimulación de la TSH. En el examen histológico no hay pérdida de folículos pero si características de inactividad (Fig. 3-20). La condición es rara comparada con el hipotiroidismo primario. Las formas

espontáneas resultan de un tumor de la pituitaria o de regiones adyacentes. El hipotiroidismo central también puede resultar de la remoción quirúrgica de tumores de la hipófisis, por lo cual por supuesto hay la posibilidad que estuvo presente inicialmente.

Fig. 3-20. Tinción de H & E. Corte histológico de una tiroides de un Pointer Alemán de perro largo con hipotiroidismo secundario. Note los folículos relativamente grandes comparados con el epitelio folicular inactivo (plasno) (ver la comparación con la Fig. 3-1).

Manifestaciones clínicas. El cuadro clínico es similar al del hipotiroidismo primario, aunque por lo general es menos pronunciado. Puede haber letargo y algo de alopecia, pero la tendencia al engrosamiento de la piel es menor (Fig. 2-24). Con frecuencia hay deterioro en la secreción de las otras hormonas pituitarias como la hormona del crecimiento y las gonadotropinas (Fig. 2-24). No es raro que la lesión que causa la baja secreción de la TSH sea un tumor secretor de la hormona (ej. ACTH). Los síntomas y los signos que se originan de un tumor como el pituitario pueden preceder, acompañar e inclusive oscurecer las manifestaciones de la falla pituitaria. En el ejemplo de un tumor secretor de ACTH el hipotiroidismo central puede manifestarse solo cuando el hiperadrenocorticismo haya sido curado (ver también 4.3.1). Diagnóstico. El diagnóstico del hipotiroidismo central debe basarse en la demostración de las bajas concentraciones plasmáticas de T4 que

aumentan claramente en una prueba de estimulación de la TSH (Capítulo 13). Esto es con la condición que en todas las probabilidades la baja concentración de T4 no sea causada por enfermedad o por drogas. Aparte de la función tiroidea, la evaluación diagnóstica debe incluir (1) la secreción de otras hormonas pituitarias (ver también 2.2.5 y Capítulo 13), y (2) la patología de la pituitaria y de las áreas adyacentes (ver 2.2.5). Tratamiento. El tratamiento con la L-tiroxina puede ser el mismo que para el hipotiroidismo primario (3.3.1). Además, debe corregirse la hipofunción de otras glándulas endocrinas resultantes de las deficiencias de las hormonas pituitarias. En la práctica clínica usualmente esta confinado a corregir solo una deficiencia de ACTH coexistente. Es aconsejable evaluar la función adrenocortical – pituitaria y tratar una deficiencia eventual con la suplementación con cortisol (4.2.2) antes que se comience la terapia con T4. Sin embargo, puede existir el riesgo de la precipitación de una crisis debido a la deficiencia de glucocorticoides. Pronóstico. En las formas espontáneas los prospectos son completamente dependientes

Los cambios neoplásicos de las células epiteliales tiroideas pueden originar problemas clínicos en dos formas. Primero, existe la posibilidad que la masa la note el propietario. Esta es la confrontación común con un tumor tiroideo en el perro. Segundo, hay la posibilidad que la neoplasia tenga la capacidad de producir la hormona tiroidea de tal forma que a medida que aumente su tamaño se produce un exceso en la producción de la hormona tiroidea (Fig. 3-21) el animal es presentado con signos de hipertiroidismo. Este es el caso en gatos regularmente y es solo ocasional en los perros. Una entidad comparable con la enfermedad de Graves en el hombre, ej. Una enfermedad debido a los anticuerpos receptores de la TSH que estimulan las tiroides, aún no se ha observado en los perros o en los gatos. Ya que las entidades de las neoplasias tiroideas difieren considerablemente entre los perros y los gatos, serán discutidos por separados en las próximas secciones. Fig. 3-21. Desarrollo de un tumor funcional tiroideo hacia el estado de hipertiroidismo (figura superior). Ya que la hipersecreción de la hormona tiroidea progresa, la liberación de TSH sucesivamente disminuye y el resto del tejido tiroideo se vuelve inactivo. Durante el desarrollo del tumor tiroideo destructivo no funcional (figura inferior) la secreción de hormonas tiroideas es sotenida por la secreción aumentada controlada por la retroalimentación del lóbulo contralateral.

del curso de la lesión causante en el área de la pituitaria – hipotálamo. En la forma iatrogénica, Ej., después de una hipofisectomía total, la suplementación con tiroxina (y glucocorticoides!) facilita al animal tener una vida saludable por muchos años. 3.4 Hipertiroidismo y tumores tiroideos

3.4.1 Hipertiroidismo en gatos El hipertiroidismo felino es una enfermedad de gatos de mediana edad y viejos, con un promedio de edad de 12 a 13 años. No hay predisposición de raza o de sexo. El exceso de la hormona tiroidea es producido por la hiperplasia adenomatosa tiroidea o adenoma, que involucra uno o con frecuencia más lóbulos tiroideos. El carcinoma tiroideo, la principal causa del hipertiroidismo en el perro, es menos del 2% de los casos del hipertiroidismo felino.

La patogénesis de los cambios hiperplásicos adenomatosos no es clara. La condición más parece un bocio nodular tóxico (enfermedad

de Plummer) en humanos. Han sido negativas las búsquedas de inmunoglobulinas circulantes estimulantes de la tiroides. De los experimentos con el transplante del tejido adenomatoso dentro del ratón desnudo se ha

Fig. 3-22. Dos gatos castrados, 15 (izquierda) y 16 (derecha) años de edad, con hipertiroidismo. Note el pobre estado nutricional y el pelo desordenado de ambos gatos. La boca abierta del gato de la derecha debido al jadeo.

concluido que el crecimiento de este tejido adenomatoso tiroideo no depende de las estimulaciones humorales tiroideas.19 Manifestaciones clínicas. Ya que las glándulas adenomatosas permanecen pequeñas, raramente el veterinario las observará debido a la notable masa. De este modo en realidad todos los signos y los síntomas se deben a los efectos del exceso de la hormona tiroidea sobre los órganos de los sistemas. La presentación clásica de un gato hipertiroideo es de un animal viejo, flaco e hiperactivo (Fig. 3-22). Puede dar una impresión de tensión y ansiedad con una disminución de la tolerancia al estrés, como la restricción.20 Muchos órganos pueden afectarse y los signos y síntomas asociados se listan en la Tabla 3-2. Además del cuadro clásico, en cerca del 10% de los casos el cuadro clínico puede ser muy diferente. En estos gatos la pérdida de peso es un rasgo importante, pero hay letargo y anorexia más que hiperactividad y aumento del apetito. Esta forma, llamada “ hipertiroidismo apático”, puede representar un estado final de la enfermedad y también puede estar asociada con enfermedad cardiaca (ver también Tabla 3-2). Diagnóstico diferencial. Hay al menos dos desordenes no tiroideos que pueden parecerse en ciertos aspectos del síndrome. Primero, la pérdida de peso junto con el aumento de apetito y grandes volúmenes de heces adiposas pueden confundirse con insuficiencia

pancreática y con menos probabilidad con linfoma gastrointestinal, donde en el último caso habrá inapetencia. Después del curso la pérdida de peso a pesar del aumento de apetito, junto con la poliuria, puede hacer pensar en una diabetes mellitus. Sin embargo, un urianálisis de rutina resolverá inmediatamente esta situación. Diagnóstico. Cuando se sospecha el hipertiroidismo, el primer paso debe ser una cuidadosa palpación del área de la nuca moviendo suavemente el dedo pulgar y el índice a lo largo de ambos lados de la traquea. Las tiroides están adheridas superficialmente a los tejidos circundantes y de esta forma el agrandamiento usualmente causa un descenso a través de la traquea, algunas veces hasta la entrada torácica. Con frecuencia son fácilmente movibles junto a la traquea. El aumento de tamaño de uno o de ambos lóbulos tiroideos puede encontrarse por un operario experto en más del 90% de los gatos con hipertiroidismo. Sin embargo, debe notarse que en ocasiones el agrandamiento tiroideo se encuentra sin hipertiroidismo. En tales casos la enfermedad puede desarrollarse con tiempo y también existe el riesgo de malignidad. Es raro que el aumento de la tiroides se origine de un tejido tiroideo ectópico (algunas veces intratorácico). Un diagnóstico final debe apoyarse sobre la medición directa de la función tiroidea. Por las razones explicadas anteriormente (3.3.1), las mediciones de la T4 plasmática es de mayor

Fig. 3-23. (Izquierda) Curva media y rangos observados (verde) para la captura de radioyodo tiroideo (RIU) en 20 gatos hipertiroideos, comparados con lso datos de 10 gatos de casa sanos22 (área encerrada). Fig. 3 3-24. (Derecha) Medias y rangos para el gatos sanos23 (área azul).

99m

TcO4_ en 18 gatos hipertiroideos (beige) comparados con la captura en 13

valor diagnóstico que la de T3. En el 90% de los gatos presentados con el síndrome de hipertiroidismo, la concentración plasmática de T4 excede el límite superior del rango de referencia (46nmol/l). La concentración plasmática de T4 fluctúa considerablemente con el tiempo y en los gatos con hipertiroidismo leve los valores de T4 pueden estar en el rango normal alto. Además, la enfermedad no tiroidea concomitante puede causar la disminución a un rango subnormal. Cuando la concentración plasmática de T4 cae al rango de referencia y el animal continua sospechoso de tener la enfermedad, la medición de la T4 puede repetirse dos y /o cuatro semanas después. Uno también puede considerar la prueba de la supresión de la concentración plasmática de la T4 en una prueba de supresión de la T3 (ver también Fig. 3-21). Después de siete dosis de 15 –25 µg de T3a cada 8 horas por vía oral, las concentraciones de T4 de gatos sanos son suprimidas a valores bajos. Debido al carácter autónomo (independiente de la TSH) de la hipersecreción de la T4 en los gatos hipertiroideos, las concentraciones de la T4 en

2-4 horas después de la última administración de la T3 permanecerán prácticamente iguales.21 Aunque solo en algunas instituciones están disponibles estudios de captación de radioyodo (131I, 123I), éstos pueden contribuir al diagnóstico.22 En gatos hipertiroideos hay una rápida captación del rastreador en valores altos comparados con gatos normales (Fig. 323). Como se explicó en la sección 3.1 el 99m TcO4- también es tomado por la glándula tiroides pero no se une orgánicamente. Sin embargo, las cuantificaciones de la captación del 99mTcO4- pueden ser valiosas ya que con frecuencia son más altas que en gatos sanos (Fig. 3-24). El principal uso del 99mTcO4- es en la visualización de las tiroides, para lo cual tiene varias ventajas comparadas con el 131I (rápida finalización del procedimiento y baja exposición a la radiación). El aumento de la captación en el lóbulo tiroideo afectado se vuelve visible, mientras que el tejido tiroideo no afectado (lóbulo contralateral) no es notable, debido a que la secreción de la TSH es suprimida por el exceso de la T4 (Fig. 3-21, Fig. 3-25). La sintigrafía tiroidea es especialmente útil en los gatos hipertiroideos

en los cuales no puede ser palpado el aumento de la tiroides, en los casos de recurrencia de la enfermedad después de la cirugía (Fig. 3-24) y cuando existe la sospecha del tejido tiroideo ectópico en hiperfunción o de metástasis distante, aunque las últimas condiciones son

raras. La técnica también puede ser usada para establecer si esta involucrado el lóbulo bilateral (más de la mitad de los casos!). sin embargo, cuando no se facilita la exploración y el animal se tratará por alguna cirugía, el

Fig. 3-25. Scintiscan tiroideo hecho 30 minutos después de la administración intravenosa de 0.5 – 0.8 mCi 99mTcO4-. En un gato normal (izquierda) hay una distribución simétrica y homogénea de la radioactividad en los lóbulos tiroideos y craneal a este la captura en las glándulas salivares. En el scan del gato hipertiroideo (derecha) con el agrandamiento tiroideo unilateral hay una alta captura y no visualización del lóbulo no afectado.

aumento bilateral puede identificarse durante el procedimiento quirúrgico. Tratamiento. Para eliminar la fuente del exceso de la T4 hay tres opciones: (1) destrucción con el yodo radioactivo, (2) cirugía, y (3) drogas antitiroideas. Cuando los servicios no son un factor limitante, se debe

preferir la primera opción. Cuando este tratamiento no esta disponible, la mejor técnica es la tiroidectomía. La tiroidectomía es desarrollada por la disección intracapsular de caudal a craneal. De esta manera la glándula paratiroides craneal (ocasionalmente dos) con frecuencia puede ser preservada junto con la parte

asociada de la cápsula tiroidea que contiene el flujo sanguíneo. Se debe dar cuenta que puede ser difícil localizar la glándula paratiroides debido a los cambios anatómicos debido al nódulo tiroideo.24 Es aconsejable operar con la ayuda de una gafas de aumento. Con esta técnica intracapsular es posible no solo desarrollar una tiroidectomía unilateral sino también bilateral sin una alta incidencia de hipoparatiroidismo, aunque los resultados dependen altamente de las habilidades

quirúrgicas disponibles. En los casos de hiperplasia adenomatosa originada en el tejido tiroideo en la región cervical ventral o en la mediastínica anterior (Fig. 3-26), las lesiones pueden usualmente alcanzarse por medio de una incisión caudal en la nuca. Por la exploración (cuidado!) a través de la entrada torácica craneal el mediastino anterior puede

Fig. 3-26. Scintiscan tiroideo de un gato castrado de 13 años de edad con hipertiroidismo (T4 plasmática > 360 nmol/l). Después de la remoción de ambos lóbulos tiroideos hubo algún mejoramiento. La recuperación completa solo se alcanzó 2 meses después, cuando el nódulo an la entrada torácica (derecha fue removido).

alcanzarse lo suficiente para encontrar y remover la lesión. 24 Si la imagen tiroidea no esta disponible, en un gato en el cual solo se palpa un aumento de tamaño unilateral, en la cirugía se puede encontrar el agrandamiento de ambos lóbulos. Después el cirujano (experimentado!) debe proceder a desarrollar una tiroidectomía bilateral. La alternativa, es confinar el procedimiento al plan inicial de una tiroidectomía unilateral y esperar si luego recurre un hipertiroidismo (leve), pero es menos atractiva ya que la enfermedad puede continuar presente después de la cirugía. Los gatos en los cuales la enfermedad es complicada por anormalidades cardiacas como la cardiomiopatia hipertrófica y la falla cardiaca congestiva, son considerados con poca anestesia y con riesgos quirúrgicos. En estos casos el tratamiento prequirúrgico es aconsejable con drogas antitiroideas por cerca de cuatro semanas. Sin embargo, el riesgo de la complicaciones asociadas con la administración de estas drogas por lo tanto es agregado. (ver después). La complicación postoperatorias más seria es la hipocalcemia, la cual se desarrolla en 24 – 72 horas después de la tiroidectomía (bilateral). Los signos pueden variar desde letargo, anorexia, resistencia al movimiento, y tremores musculares (cara, orejas) a tetania y convulsiones. La tetania puede manifestarse especialmente cuando el gato es manejado. Una crisis como esta requerirá la administración intravenosa de 0.5 mmol Ca++/kg de peso como el gluconato de calcio. Sin embargo, este curso dramático puede prevenirse midiendo el calcio plasmático inmediatamente después de la cirugía y por el monitoreo de las concentraciones plasmáticas de calcio una o dos veces al día. La hipocalcemia leve puede que no necesite tratamiento, pero cuando la concentración plasmática de calcio es menor de 1.8 mmol/l se debe comenzar la suplementación con 50

mg de lactato o carbonato de calcio por kg de peso dos veces al día y 0.01 mg de dihidrotaquisterolb por kg de peso dos veces al día. El efecto máximo con frecuencia es logrado después de cerca de tres semanas y comúnmente la dosis del lactato de calcio tiene que disminuirse para prevenir la hipercalcemia. El hipoparatiroidismo puede ser permanente, pero la recuperación espontánea del daño de la paratiroides puede ocurrir en semanas a meses. Los gatos que han sufrido tiroidectomía bilateral deben suplementarse con tiroxina ( 50 µg/kg peso corporal dos veces al día). Radioyodo (131I) por su β – radiación destruye selectivamente el tejido tiroideo hiperfuncionando, por esto salva el tejido tiroideo no afectado (suprimido) y el tejido paratiroideo. Por lo tanto comúnmente no hay necesidad de terapia de suplementación. Al principio la dosis apropiada puede ser calculada por la captación de las cantidades del radionucleo y por el tamaño de la masa tisular. Sin embargo, con el método pragmático en muchas instituciones de administrar 4-5 mCi por vía intravenosa, se ha observado poca recurrencia del hipertiroidismo y un hipotiroidismo no permanente.25 Desde un punto de vista médico la terapia con radioyodo es ciertamente la opción más atractiva. La curación completa se logra con un procedimiento no invasivo que no esta asociado con complicaciones. El método es especialmente atractivo en los casos de intervención bilateral y en recurrencias después del tratamiento quirúrgico, la última siendo de mayor riesgo para el hipoparatiroidismo postquirúrgico que la primera. Sin embargo, las facilidades solo están disponibles en las instituciones autorizadas. Aparte del equipo específico, se requieren las precauciones de seguridad para la radiación y que los animales sean hospitalizados durante una semana.

De las drogas antitiroideas el propiltiouracil (PTU) no puede usarse en los gatos debido a sus efectos colaterales serios. Puede causar no solo anorexia, vomito y letargo, sino esta asociado más seriamente con una mayor incidencia de anemia hemolítica autoinmune y con trombocitopenia inmunomediada. El que permanece es el metimazol derivado del imidazol (Tapazole o Estrumazolc) o el componente relacionado carbimazold. Estas drogas son suministradas en una dosis de 5 mg dos a tres veces al día. Raramente una dosis más alta que 15 mg/día se necesita para mantener el control del hipertiroidismo. Los ajustes de la dosis deben basarse en la

respuesta clínica y en las mediciones plasmáticas de T4 (inicialmente cada mes). Una vez un efecto terapéutico satisfactorio se haya obtenido, muchos gatos pueden mantenerse con 5 a 10 mg de metimazol una vez al día, pero una pequeña proporción puede necesitar 15 – 20 mg/kg. Con el PTU, se presentan trastornos gastrointestinales, pero usualmente se resuelven con la continuación de la terapia. Las reacciones alérgicas dérmicas también se han observado. Sin embargo, también se pueden originar problemas hematológicos serios (agranulocitosis y trombocitopenia), a

Fig. 3-27. Un Boxer macho de 9 años de edad en una muy pobre condición nutricional como resultado del hipertiroidismo (izquierda). La remoción de un pequeño adenoma tiroideo resulto en la resolución de los signos, incluyendo la poliuria severa. En el examen de control 5 meses después, el perro ha ganado 10 kg de peso (derecha). El perro de ha vuelto vivaz y fuerte de nuevo, que es difícil de mantenerlo en la mesa para la fotografía.

pesar de que en una menor incidencia que con el PTU. Además, los signos de toxicidad hepática pueden encontrarse. Estas reacciones con frecuencia ocurren en los primeros tres meses del tratamiento y por esto es aconsejable en este período desarrollar un examen de laboratorio de control cada dos semanas. El cese de la administración del metimazol usualmente resulta en la resolución de la reacción a la droga.26 Pronóstico. En los gatos sin anormalidades cardiacas severas complicadas los prospectos de un retorno a la condición saludable son

excelentes después de la cirugía exitosa. Puede haber recurrencia después de meses o años, pero esto con frecuencia resulta del desarrollo de una nueva hiperplasia adenomatosa en el tejido contralateral o ectópico.24 Con el radioyodo el pronóstico es aún mejor, para también en los casos de la intervención bilateral no hay riesgo del hipoparatiroidismo y no se necesita la suplementación con la hormona tiroidea. Con el metimazol el destino del gato en parte depende de la (no) aparición de las reacciones adversas a la droga, aunque en la gran mayoría de los gatos hipertiroideos la droga es efectiva.

3.4.2 Tumores tiroideos e hipertiroidismo en los perros La neoplasia tiroidea es cerca del 2% de todos los tumores caninos. La mayoría de los tumores tiroideos benignos (adenomas) caninos son pequeños y comúnmente no son detectados durante la vida. Solo muy rara vez se vuelven quísticos y como consecuencia lo suficientemente grandes para ser detectados por el propietario. Otra razón para detectar un tumor tiroideo benigno puede ser la presentación de un animal con signos que sugieren hipertiroidismo (Fig. 3-27). Una cuidadosa palpación puede revelar un pequeño aumento tiroideo. Casi el 85% de los tumores tiroideos caninos descubiertos clínicamente son masas sólidas malignas grandes (> 3cm de diámetro). Su

naturaleza maligna puede inclusive ser evidente durante el examen clínico, debido a los cambios como la adherencia de estructuras adyacentes y la metástasis a los ganglios linfáticos regionales y a los pulmones. El examen microscópico revela la mayoría de los tumores que contienen patrones sólidos y foliculares, predominando cualquiera de los tipos. Entre los animales domésticos el cáncer tiroideo del perro, y particularmente el de tipo folicular, es el que más se parece al carcinoma (folicular) humano. Estas similitudes conciernen no solo al comportamiento clínico sino también al patrón de los niveles circulantes de tiroglobulina27 y a la conservación de los receptores de TSH en los tumores primarios (mucho menos 28 metástasis). Una diferencia intrigante con la enfermedad en el hombre ha sido encontrada

Fig. 3-28. Una hembra Boxer de 9 años de edad (izquierda) con un enorme tumor tiroideo , que ha causado la obstrucción traqueal y la disfagia (note la salivación). En el scintiscan con pertecnetato (derecha), la masa apareció ser funcionalmente inactiva, ej., no concentraba el pertecnetato. Tales tumores tisulares que no son visualizados son referidos como “fríos”. El desplazamiento tisular es ilustrado por la posición lateral del lóbulo no afectado que concentró el pertecnetato normalmente. En la parte superior de la figura la captura de pertecnetato por las glándulas salivares es visto.

con respecto al ploidy DNA, Ej., una alta incidencia del hipodipoidy en los tumores caninos29. El papel de los oncogenes y los genes supresores del tumor30 en la oncogénesis tiroidea aún no han sido estudiados en el perro. Características clínicas. En los perros presentados con tumores tiroideos la edad promedio es de 9 años de edad (rango entre 5-

15 años), con una sobrerepresentación del perro Bóxer. No hay predisposición de sexo. Los signos y los síntomas se clasifican en dos categorías: (1) aumento de tamaño tiroideo, y (2) hipersecreción. La mayoría de los tumores tiroideos son descubiertos por los propietarios como una masa indolora en la región cervical media o cervical ventral que no causa incomodidad. Sin embargo, con el aumento de tamaño de los

tumores puede originar la presión de los síntomas como disfagia, ronquera, y obstrucción traqueal (Fig. 3-28; Tabla 3-3). Esto puede ser verdadero en especial para las masas que se originan de los remanentes del conducto tirogloso, las cuales pueden involucrar la base de la lengua (Fig. 3-29). Las masas que se originan del tejido tiroideo ectópico en la base del corazón pueden producir arritmias, efusión pericárdica y edema (cervical anterior). La hipersecreción de la hormona tiroidea es solo observada en cerca del 10% de los casos de tumores tiroideos. Esto puede causar el síndrome del hipertiroidismo, el cual en el perro es muy similar a la condición en el gato, aunque muchas veces algo menos pronunciado (Tabla 3-3). Solo esporádicamente los tumores tiroideos caninos se originan de las células C y esto también puede resultar en un síndrome de hipersecreción, el cual puede tener diarrea como la principal característica.31 Estos carcinomas medulares no solo pueden

producir calcitonina sino también otras hormonas polipeptídicas, como la somatostatina y el péptido intestinal vasoactivo, algunos de los cuales pueden ser los responsables de la diarrea.

puede revelar la adherencia a estructuras adyacentes y el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos cervicales profundos (craneales).

Cuando se duda si la masa es de origen tiroideo, una sintigrafía con pertecnetato o yodo usualmente resuelve el problema (Fig. 330). La aspiración con una agua delgada y el

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial para una masa cervical grande incluye las condiciones como la inflamación (penetración faríngea por una cuerpo extraño), linfoma, lipoma y otros tumores. A este respecto debe anotarse que muy raramente los tumores tiroideos infiltran la piel, dando la impresión de una inflamación con mucho tejido de granulación. Diagnóstico. La ubicación y la extensión de la masa es juzgada por la cuidadosa palpación del área ventral de la nuca con el animal sentado en una posición relajada y la cabeza ligeramente inclinada hacia atrás. Los tumores pequeños y medianos tienen como característica que se pueden mover fácilmente a lo largo de la traquea. La palpación también

subsiguiente examen citológico puede aún

informar más acerca de la naturaleza de la masa.

Fig. 3-29. Scintiscan (izquierda) de una hembra Poodle miniatura de 9 años de edad con una masa en la línea media a nivel del hueso hiodeo, 48 horas después de la administración intravenosa de 100µCi 131I-. Ambas tiroides tuvieron una captura normal pero al nivel de la masa hubo una captura más alta. Esto es más ilustrado en la figura a la derecha en la cual la captura de radioyodo se ha descrito separadamente para el área tiroidea y la masa. Aparentemente la masa no produjeron cantidades excesivas de la hormona tiroidea, para el perro fue eutiroideo (plasma T4; 46 nmol/l) y no hubo supresión de las tiroides no afectadas. Los estudios bioquímicos de los casos similares han revelado que los tumores producen una yodoproteína anormal (como la albumina) y casi no Tg. En este perro la administración intravenosa de 20mCi 131I- hecha la masa desaparece completa y permanentemente.

Las mediciones de las concentraciones plasmáticas de la T4 son de uso limitado en el diagnóstico de los tumores tiroideos, pero una T4 alta responderá la pregunta de si los signos y síntomas asociados pueden pertenecer al hipertiroidismo. Las mediciones de la T4 también deben desarrollarse en los casos de tumores tiroideos bilaterales para establecer si la expansión neoplásica ha causado el hipotiroidismo. Tratamiento. Como la gran mayoría de los tumores detectados clínicamente son malignos, la masa debe ser removida con cirugía sin demora, ya que la radiografía proporcionada no revela la metástasis pulmonar. La escisión quirúrgica de los carcinomas tiroideos bien encapsulados es muchas veces curativa. La remoción completa de todo el tejido neoplásico puede ser difícil si el tumor es grande e invasivo, además los métodos agresivos pueden resultar en parálisis faríngea. La escisión quirúrgica de los carcinomas ectópicos que involucran la base de la lengua tienen problemas específicos debido a sus

cercanas adherencias al aparato hiodeo y a la lengua, debido a la abundante neovascularización.32 En estos casos quirúrgicos difíciles, cuando esta disponible la terapia con radioyodo puede ser una mejor alternativa (Fig. 3-29), con la sintigrafía no se han revelado áreas “frías” en el tumor que pueden ser tejido sólido / anaplásico que no acumula radioyodo. Sin embargo, en los casos de carcinoma tiroideo mixto (folicular / sólido) y de metástasis pulmonar, la terapia con radioyodo puede realizarse para una mejoría temporal.33 Los tumores ectópicos que se originan del tejido tiroideo intratorácico puede ser operado.34 Cuando los animales con tumor tiroideo bilateral son tratados con cirugía, solo ocasionalmente es posible reconocer y salvar las glándulas paratiroideas. Si no es así, además del reemplazo total de la tiroxina (ver 3.3.1), el tratamiento del hipoparatiroidismo será necesario (ver 3.4.1 y 9.2). Pronóstico. El grado histomorfológico de malignidad, que tiene en cuenta el polimorfismo celular y el nuclear, la

invasión capsular y vascular, y la frecuencia de mitosis, parece ser el factor de pronóstico más importante para los tumores caninos tiroideos tratados con tiroidectomía.35 Además, el tamaño del tumor es el factor crítico.31 En otras palabras, en los perros con carcinomas medianos o pequeños bien encapsulados la resección quirúrgica tiene un buen pronóstico.

Como las células tiroideas carcinomatosas, tiene receptores de TSH, se asume que el pronóstico puede ser influido favorablemente por el tratamiento supresor de TSH con tiroxina. Sin embargo, existe la evidencia de que los factores paracrinos de crecimiento

Fig. 3-30. Izquierda. Scintiscan de un perro con un tumor tiroideo no – hiperfuncionante (también llamado no – tóxico). Hubo una distribución irregular de radioactividad en la masa tumoral (ver también la leyenda de la Fig. 3-6). El lóbulo contralateral (a la derecha) pudo ser visualizado normalmente, ej., no fue suprimido. En contraste, el scintiscan (derecha) del perro Boxer de la Fig. 3.27 reveló un pequeño tumor hiperfuncionante (“tóxico”) a la izquierda sin la visualización de lóbulo derecho no afectado como resultado de la supresión de la secreción de TSH de la pituitaria.

como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento insulínico –I (IGF –I) son más importantes para el crecimiento tiroideo que la TSH.36 Además, debe recordarse que las metástasis están asociadas con la pérdida de los receptores de TSH. Aunque continua el debate sobre la efectividad terapéutica de la hormona tiroidea en la prevención de la recurrencia del cáncer tiroideo, uno puede decidir suministrar la hormona tiroidea, hasta tal momento que una conclusión definitiva indique lo contrario.

4. Adrenales 4.1 Introducción Las adrenales son estructuras pares, situadas craneomedial a los riñones. Cada uno consiste de dos glándulas endocrinas distintas de diferente origen embrionario. El centro de cada glándula, la médula, compromete las células de cromafina combinadas de origen neuroectodérmico que secretan la epinefrina y la norepinefrina. La corteza que la rodea se origina del mesodermo e histológicamente se pueden distinguir tres zonas: (1) zona

glomerular (o arcuata), (2) zona fasciculata, y (3) zona reticular (Fig. 4-1). La zona fasciculata es la capa más gruesa. Consiste de columnas de células que se extienden desde la zona reticular interna hasta la zona glomerular. Las células son relativamente grandes y contienen mucho lípido citoplasmático. Este último es removido durante la fijación, dando a las células una apariencia vacuolada y por esto son llamadas “células claras”. En esta zona son producidos los glucocorticoides (cortisol y coriticosterona) y los andrógenos.

Fig.4 –1. Corte histológico de una glándula adrenal de un perro sano (izquierda); A = médula, B = zona reticular, C = zona fascicular, D = zona glomerular, E = cápsula, B’ = zona reticular de la corteza opuesta. Derecha: Corte similar de un perro que ha sido tratado con inyecciones de progestágenos. Su efecto glucocorticoide intrínseco ha causado supresión de la secreción de ACTH endógena, la cual ha tenido completa atrofia de la zona fascicular y de la zona reticular, mientras que la zona glomerular permanece intacta.

después) y por lo tanto no puede producir cortisol o andrógenos. Las células de la zona reticular se sitúan en columnas anastomosadas. Les falta contenido lipídico significante y contienen un citoplasma granular denso y por ello son llamadas “células compactas”. Esta zona produce andrógenos como la androstenediona, pero también glucocorticoides. Funciona junto con la zona fasciculata como una sola unidad. La zona glomerular carece de una estructura bien definida. Las pequeñas células pobres en lípidos están diseminadas debajo de la cápsula adrenal. La zona produce mineralocorticoides (principalmente aldosterona). Es deficiente en la actividad de la 17α – hidroxilasa (ver

Síntesis y secreción de corticosteroides. La corteza adrenal es rica en receptores que internalizan las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Desde las LDL es colesterol libre es liberado , el cual sirve como el componente de inicio en la esteroidogénesis, aunque la síntesis en la glándula desde acetato también ocurre (Figs. 4-2, 4-3). Las enzima citocromo P –450 son responsables de la mayoría de las conversiones enzimáticas del colesterol a las hormonas esteroides. Estas enzimas son hemoproteínas unidas a la membrana que catalizan la oxidación, incluyendo la ruptura

oxidativa de la molécula precursora. Ellas son denominadas después que un grupo heme que ellas contienen y después de la reducción con el monóxido de carbono absorbe la luz en una longitud de onda de 450nm. La diferencia zonal mencionada anteriormente en la producción hormonal se debe a la presencia selectiva de dos enzimas diferentes citocromo P –450.2 La citocromo P –450 mitocondrial aldosterona sintasa, la cual

Fig. 4-2. Estructura básica de los esteroides adrenocorticales. En esta molécula de pregnenolona los cuatro anillos son identificados por letras. Los átomos de carbono individuales son numerados.

convierte la deoxicorticosterona vía corticosterona a aldosterona, solo se encuentra en la zona glomerular. La enzima característica en las dos zonas interiores es la citocromo P-450 c17 microsomal (17α – hidroxilasa/17,20 liasa), la cual cataliza la 17α – hidroxilación de la pregnenolona y la progesterona al igual que la ruptura de la cadena lateral en los esteroides C17 de la 17-αhidroxi C21. Las otras enzimas esteroidogénicas se presentan en todas las tres zonas. Las células esteroidogénicas no pueden almacenar sus hormonas. Ellas son secretadas inmediatamente después de la biosíntesis. El cortisol, el 11-deoxicortisol, la corticosterona y la 11-deoxicorticosterona son derivados completamente de la secreción adrenocortical, mientras que los otros esteroides son derivados

de una combinación de fuentes adrenocorticales y gonadales. En los perros y en los gatos las proporciones cortisol/corticosterona encontradas en la sangre venosa adrenal varía de 3 a 7. Transporte y metabolismo. Después de la secreción de las hormonas adrenocorticales son en gran parte unidas a las proteínas plasmáticas. Aproximadamente el 75% del cortisol plasmático esta ligado con alta afinidad a la globulina ligadora de corticosteroides (CBG). Además, la albúmina y los eritrocitos muestran una unión de baja afinidad de un 10% adicional del total de cortisol en la sangre. Solamente la fracción libre, en el perro estimada entre 5 a 12%,3,4 esta biológicamente activa. Sin embargo, la cantidad de la hormona que esta potencialmente disponible para los tejidos es determinada por la combinación de las fracciones libre y ligada, porque estas fracciones están en equilibrio. Se ha encontrado que las capacidades de unión de la CBG son más altas en las perras que en los perros.5 En ratas las diferencias sexuales en los niveles circulantes de la CBG probablemente están más relacionados con el dimorfismo sexual de la secreción de la GH.6 Los andrógenos y la aldosterona está principalmente unidos con baja afinidad a la albúmina. Esto explica las bajas concentraciones plasmáticas de estas hormonas.

metabolismo de los corticosteroides los inactiva y aumenta sus hidrosolubilidad, como lo hace su conjugación subsiguiente con grupos glucorónidos o grupos sulfato. El hígado es el principal sitio del metabolismo y la conjugación de los corticosteroides. En varias especies incluyendo el perro la mayoría de estos metabólitos conjugados inactivados son fácilmente excretados por el riñón, mientras que en el gato la excreción de los metabólitos de los glucocorticoides es en su mayoría biliar.2

Fig. 4-3. Principales vías de biosintéticas de la biosíntesis de esteroides adrenocortical. Scc ) P-450scc; 3B = 3B.hidroxiesteroide deshidrogenasa/A4,5-isomerasa; 11 = P450c11; 17 = P-450c17; 21 = P-450c21.

El papel fisiológico de las proteínas ligadoras circulantes posiblemente radica en un efecto amortiguador, que previene las variaciones rápidas del nivel plasmático del cortisol. Ellas restringen el flujo del cortisol activo al órgano blanco y también lo protege de la rápida ruptura metabólica y la excreción. El

Fig. 4-4. Esquema del control fisiológico de la secreción de aldosterona, ilustrando la interrelación del volumen y la retroalimentación del potasio sobre la secreción de la aldosterona. La ACTH tiene un efecto a corto plazo sobre la síntesis de la aldosterona. Este sistema de esta forma es conducido esencialmente por el volumen y el potasio, e independiente de la pituitaria. Los efectos son mediados por la unión de la aldosterona al tipo I de alta afinidad o proteínas receptoras de mineralocorticoides en los tejidos blancos.

Fig. 4-5. La estructura del gen de la proopiomelanocortina (POMC), su RNAm y el procesamiento de la POMC en el lóbulo anterior y en la pars intermedia. ACTH = hormona adrenocorticotrópica; J PEPTIDO = péptido de unión; LPH = lipotropina; MSH = hormona estimulante de los melanocitos; CLIP = péptido lobular intermedio parecido a la corticotropina, B-END = B – endorfina.

Regulación de la secreción. La síntesis y la liberación de los glucocorticoides (y andrógenos) por las dos zonas internas de la corteza adrenal casi es exclusivamente controlada por la ACTH. La producción de la aldosterona en la zona glomerular esta regulada por el volumen y el estado del potasio del organismo por un complejo, sistema de control multifactorial y casi solo extrapituitario (Fig. 4-4). El eje pituitaria (ACTH) –glucocorticoides (cortisol) es muy relevante clínicamente para los perros y los gatos y por ello los siguientes parágrafos están dedicados a los aspectos reguladores de este sistema.

La secreción de glucocorticoides y en especial del cortisol depende directamente de la concentración plasmática de ACTH o corticotropina (ver también Fig. 1-8). Químicamente la ACTH es un péptido de cadena simple que contiene 39 residuos de aminoácidos. En el lóbulo anterior es sintetizada de una molécula precursora bien caracterizada, la pro – opiomelanocortina (POMC), la cual también da origen a otros péptidos que son co – liberados con la ACTH (Fig. 4-5). Entre las especies hay una fuerte homología en la secuencia de los aminoácidos para la molécula de la ACTH. La ACTH canina difiere en la parte del carboxilo

Fig. 4-6. Cortes de la glándula pituitaria de un gato inmunoteñido con anti – ACTH (izquierda) y con ant – MSH (dercha). Comparada con el lóbulo anterior (AL) y con la pars intermedia (PI) del perro (Ver Fig. 2-4) hay solo pocas células positivas a la ACTH en la PI. Hay abundancia de células positivas a MSH en la PI del gato.

terminal por solo un aminoácido de la ACTH de otras especies.7 En los perros y en los gatos la pars intermedia contiene dos tipos de células que también pueden sintetizar la POMC.8 Uno de los tipos es similar a las células corticotrópicas del lóbulo anterior, en que se colorea con la anti – ACTH (Fig. 2-4). El otro tipo de células de las ACTH es dividido en ACTH 1-14 (precursora de la α- MSH) y el péptido del lóbulo intermedio corticotrópico (ACTH18-39 o CLIP) (Figs. 4-5, 4-6). Los papeles fisiológicos de varios de los péptidos no ACTH son desconocidos, aunque están siendo estudiados. Por ejemplo, el N-POMC1-48 en este momento se conoce que promueve la mitogenesis adrenocortical. La secreción de ACTH por la pituitaria anterior está regulada por el hipotálamo y por el sistema nervioso central por medio de los neurotransmisores que producen la liberación de las hormonas hipofisiotrópicas como la hormona liberadora de la corticotropina (CRH) y la arginina – vasopresina (AVP) (Fig. 4-7). En este control neuroendocrino pueden distinguirse cuatro mecanismos: (1) secreción eventual y un ritmo diurno posible de la ACTH, (2) respuesta al estrés, (3) retroalimentación inhibitoria por el cortisol, y (4) factores inmunológicos (Fig. 4-7).9 Los eventos del sistema nervioso central regulan el número y la magnitud de los pulsos de la ACTH, que varían en el perro de 6-12 durante 24 horas.10 A diferencia del hombre, los estudios de la secreción pulsátil de la ACTH en los perros han revelado que no hay aumentos en el número de episodios de secreción en horas de la mañana. Aunque esta distribución igual de la liberación pulsátil de la ACTH durante 24 horas contradice un ritmo diurno para los perros, hay alguna evidencia que bajo diferentes condiciones (patrón de sueño, exposición a la luz – oscuridad y momentos de alimentación) se pueden obtener distintos resultados.2

Fig. 4-7. La regulación de los glucocorticoides adrenales y de la secreción de andrógenos. Los aferente del sistema nervioso central ( influencias episódicas y estrés) son mediados por las hormonas hipofisiotrópicas como la CRH y la AVP para estimular la liberación de la ACTH de la pituitaria anterior. La ACTH estimula las células de las dos zonas internas de la corteza adrenal para producir (principalmente) cortisol, el cual inhibe la secreción y la influencia de las hormonas hipofisiotrópicas sobre las células corticotrópicas de la pituitaria anterior. Las células melanotrópicas y corticotrópicas de la pars intermedia en su mayoría están bajo el control inhibidor de la dopamina (DA). La activación del eje hipotálamo – pituitaria – adrenocortical evocado por desafíos al sistema inmune es mostrado a la derecha.

De algunos trabajos anteriores en gatos se sugirió que en estos los niveles de cortisol más altos ocurren en la noche, lo cual fue asignado al conocimiento que el gato es un animal nocturno. Sin embargo, en un estudio más reciente las fluctuaciones episódicas del cortisol plasmático fueron encontrados sin evidencia de un ritmo diurno.11 La ACTH y el cortisol son secretados en minutos después del comienzo de situaciones de estrés como la cirugía y la hipoglicemia. Las respuestas al estrés se originan en el

sistema nervioso central y causan un aumento en la liberación de hormonas hipofisiotrópicas hipotalámicas como la CRH y la AVP. Estás respuestas al estrés son reducidas o totalmente abolidas por medio de una administración anterior de los glucocorticoides en dosis altas y también son menos pronunciadas en el hiperadrenocorticismo espontáneo.12

Fig. 4-8. Concentración plasmática de cortisol, ACTH y alfaMSH en 6 gatos a los que se les realizó la prueba intradérmica entre t0 y t5 y la lectura de las reacciones dérmicas a t15. El muestreo de sangre fue desarrollado previamente con catéteres en la vena yugular.

En este contexto debe anotarse que los perros y los gatos difieren considerablemente en sus respuestas al estrés. En los perros diferentes situaciones de estrés emocionales o neurogénicas no resultan en la estimulación de la secreción de ACTH o de MCH13; solo un estrés profundo como un inmovilización por largo tiempo causa elevaciones del cortisol plasmático.14 En los gatos, por otro lado, el estrés leve como el manejo y la prueba intradérmica causa un aumento impresionante en las concentraciones plasmáticas del cortisol, la ACTH y la α-MSH (Fig. 4-8). En contraste con los perros, los gatos parecen tener un pars intermedia que secreta

activamente la cual en una buena parte responsable del estrés.15 El tercer regulador importante de la secreción de la ACTH y del cortisol es la retroalimentación inhibitoria. La acción inhibidora de los glucocorticoides es ejercida en múltiples sitios blanco, de los cuales dos han sido inequívocamente identificados: las neuronas en el hipotálamo que producen los factores liberadores de la corticotropina (CRH y AVP) y las células corticotrópicas en el lóbulo anterior. Las acciones de retroalimentación de los glucocorticoides son llevadas a cabo a través de al menos dos moléculas receptoras estructuralmente diferentes, Ej., un tipo I (receptor para mineralocorticoides, MR) y un tipo II (receptor para glucocorticoides, GH). Existe una evidencia de que la inhibición de la secreción basal de la ACTH por los glucocorticoides esta mediada por medio de la ocupación de los MR. El cerebro y la pituitaria caninos contienen cantidades muy altas de MR, con los niveles más altos en el complejo septohipocampal y en el lóbulo anterior de la pituitaria.16 El aumento de la actividad basal del eje adrenocortical – pituitaria, observada en la vejez en varias especies incluyendo el perro, se ha adjudicado a la degeneración neuronal y a la consecuente pérdida de los MRs límbicos.17 El GR esta distribuido más uniformemente en el cerebro con cantidades en el lóbulo anterior dos veces más alta. Los GRs están principalmente involucrados en el efecto de retroalimentación de los glucocorticoides liberados como el resultado de la secreción de ACTH inducida por el estrés. Finalmente, los desafíos para el sistema inmune por infecciones regularmente activan el eje hipotálamo – pituitaria – adrenocortical (Fig. 4-7). Estas respuestas están mediadas por las citoquinas, un grupo de polipéptidos liberados desde las colonias de las células inmunes activadas. En este contexto la interleucina I (IL-1) es de particular importancia. Es liberada por los macrófagos

Fig. 4-9. Efectos del exceso de cortisol sobre le metabolismo intermedio. La gluconeogénesis aumentada resulta en la tendencia a la hiperglicemia, la cual inicialmente es controlada por la alta secreción de insulina. Esta hiperinsulinemia causa una lipogénesis incrementada. De esta forma el resultado final del exceso de glucocorticoides es un efecto catabólico sobre los tejidos periféricos como los músculos y la piel para la liberación del sustrato para aumentar la gluconeogénesis u la lipogénesis.

glucocorticoides tienen una alta afinidad por el MR, pero en algunos tejidos una modificación del prerreceptor inactiva estos componentes. La difusión del MR tiene igual afinidad para la aldosterona y para los glucocorticoides cortisol y corticosterona, mientras que los últimos circulan en concentraciones mucho más altas que la aldosterona. Sin embargo, en los clásicos blancos de la aldosterona (riñón, colon, glándulas salivares) la enzima 11β – hidroxisteroide deshidrogenasa convierte el cortisol y la corticosterona (pero no la aldosterona!) a sus análogos 11-ceto. Estos análogos no pueden unirse al MR, por lo cual facilita que la aldosterona ocupa este receptor.19 Es importante la síntesis de los RNAm en los efectos metabólicos de los glucocorticoides llevando a la síntesis de las enzimas claves en la gluconeogénesis, como la piruvato carboxilasa, la fructuosa 1,6 – difosfatasa y la fructuosa – 6- fosfatasa. Especialmente, en el estado de ayuno los glucocorticoides contribuyen al mantenimiento de la normoglicemia por medio de la gluconeogénesis y por la liberación periférica del sustrato. Este último es producido cuando se disminuye el consumo y el metabolismo de la glucosa y cuando hay un descenso en la síntesis de proteínas llevando a una liberación mayor de aminoácidos. Además, se estimula la lipólisis en el tejido adiposo. Sin embargo, en situaciones de exceso de glucocorticoides este puede ser dominado por la hiperinsulinemia inducida por la hiperglicemia que promueve lo contrario, Ej., lipogénesis y deposición de grasas (Fig. 4-9), a pesar del hecho de que la acción de la insulina es contrarrestada por la resistencia a la insulina.20

Acciones. El cortisol entra a la célula blanco por difusión, se combina con el GR citoplasmático y es transferida a los sitios aceptores sobre los cromosomas, resultando en los cambios de la síntesis del RNAm y la subsiguiente síntesis de proteínas. Además, los

A través de estas acciones sobre el metabolismo intermedio y por medio de otros efectos, los glucocorticoides afectan todos los tejidos y en particular también las células sanguíneas y las funciones inmunológicas. La mayoría de estos efectos son clínicamente relevantes y serán mencionados en las

activados en la periferia y produce aumentos marcados en la liberación de la ACTH y de los glucocorticoides.9 Las acciones reguladoras de las citoquinas son ejercidas predominantemente al nivel del hipotálamo, donde la CRH es el principal mediador de la respuesta hipotalámica.18 Estas activaciones mediadas por las citoquinas del eje hipotálamo – pituitaria – adrenocortical también están sujetas a la regulación de la retroalimentación por los glucocorticoides, no solo por el deterioro de la respuesta hipotalámica a la activación de la citoquina, sino también por el bloqueo de la producción de las citoquinas por lo macrófagos (Fig. 4-7). Se ha sugerido que en el mecanismo celular responsable del bloqueo, la lipocortina inducida por los esteroides esta involucrada9 (ver también 4.3.3, Fig. 4-39).

siguientes secciones sobre la enfermedad adrenocortical. Los principales efectos de la aldosterona son el mantenimiento de las concentraciones normales de sodio y de potasio y el volumen extracelular. Esto es llevado a cabo por la estimulación de varias proteínas (principalmente renales) que resulta en el aumento en la permeabilidad para el sodio (1) en la membrana apical expuesta hacia el lumen de los túbulos distales, (2) las enzimas mitocondriales aumentan el ATP celular y de esta forma incrementan la acción de la

Na+/K+- ATPasa. Estás acciones combinadas resultan en la reabsorción del Na+, por lo que se aumenta la excreción secundaria de K+ al intercambio de Na+/K+. 4.2 Insuficiencia adrenocortical El término insuficiencia adrenocortical (o hipofunción) compromete todas las condiciones en las cuales la secreción de las hormonas esteroides adrenales disminuye debajo de los requerimientos del animal.

Fig. 4-10. Izquierda. Corte de una adrenal de un perro con insuficiencia adrenocortical primaria. La médula adrenal es solo bordeada por la cápsula fibrosa. Las tres zonas adrenocorticales han desaparecido completamente. Derecha: la adrenalitis linfocitica de la corteza probablemente una destrucción autoinmune de la corteza adrenal de la cual el resultado fina puede ser la situación mostrada a la izquierda.

Pueden diferenciarse dos formas: 1. Insuficiencia adrenocortical primaria, la cual resulta de las lesiones o enfermedades localizadas en la corteza adrenal. 2. Insuficiencia adrenocortical secundaria, la cual se debe a la insuficiente liberación de ACTH por la pituitaria. Las condiciones difieren no solo en la patofisiología, sino también en la presentación clínica. 4.2.1 Insuficiencia adrenocortical primaria Patogénesis. El hipoadrenocorticismo primario resulta de una destrucción progresiva de la corteza adrenal, la cual debe involucrar el

90% o más de las glándulas, antes de que se manifiesten los signos y los síntomas. En el perro y en el gato la atrofia encontrada (Fig. 410) probablemente se debe a un resultado final de una destrucción inmunomediada. La condición también es llamada enfermedad de Addison, después de que Thomas Addison, un físico quien en 1856 describió por primera vez el síndrome en el hombre, el cual en aquellos días fue el principalmente el resultado de la tuberculosis. En el humano se ha encontrado que la 21 – hidroxilasa (P-450c21) es un autoantígeno importante en el hipoadrenocorticismo primario.21 Al final hay una deficiencia absoluta de glucocorticoides y de mineralocorticoides junto con altos niveles plasmáticos de ACTH como un resultado de la fuerte retroalimentación hacia la pituitaria por la ausencia del cortisol. Rara vez la destrucción esta confinada a las dos zonas

internas, aunque puede ocurrir la mayoría de veces y permanecer desapercibida, ya que no hay mineralocorticoides que son los principales determinantes de los signos y los síntomas. Como ya se indicó en la Sección 3.3.1, el hipoadrenocorticismo primario puede ser parte de una síndrome de deficiencia poliglandular. Otras causas posibles de la insuficiencia adrenocortical primaria incluyen infecciones (fúngicas), hemorragias y enfermedades metastásicas, pero ellas parecen ser muy raras. Finalmente, en estos días no es raro que se mencione una causa iatrogénica; la quimioterapia con o,p’-DDD para el hiperadrenocorticismo puede deliberadamente o no destruir la corteza adrenal a tal extensión

que se presenta el hipoadrenocorticismo (ver 4.3). Manifestaciones clínicas. El hipoadrenocorticismo es una enfermedad rara de perros jóvenes y de mediana edad principalmente (promedio 4 años) con una predisposición en las hembras. La presentación familiar ha sido descrita para los Poodles Standard,22 mientras que hace poco fue reportada una predisposición de la raza Bearded Collies.23 En el gato también es una enfermedad de animales jóvenes a mediana edad, aunque es aún más rara que en el perro.24 En el número limitado de casos reportados hasta ahora, no se ha observado predisposición por sexo.

Fig. 4-11. Radiografías lateral (izquierda) y dorsoventral (dercha) de un macho de 2 años de edad que fue remitido en una crisis hipovolémica debido a hipoadrenocorticismo primario. La hipovolemia es claramente evidente del microcardias y los tamaños reducidos de la vena cava caudal y los vasos pulmonares.

Aunque la deficiencia de glucocorticoides puede causar algo de letargo y debilidad y está contribuirá a las manifestaciones clínicas, la enfermedad de Addison es principalmente un síndrome causado por la deficiencia de los mineralocorticoides. Muchos de los signos y síntomas pueden estar relacionados a la deshidratación hipotónica debido a las pérdidas de sodio. La hipercalemia contribuye con los problemas afectando la función neuromuscular, en particular, llevando a disturbios en la conducción en el corazón (Tabla 4-1; Figs. 4-12, 4-13). Ya que la enfermedad es causada usualmente por una destrucción gradual autoinmune de la corteza adrenal uno debe esperar un comienzo insidioso de debilidad lentamente progresiva, fatiga, anorexia y vómito. Aunque este puede ser el caso, con frecuencia el animal es presentado como una emergencia en un estado de severa depresión y deshidratación hipotónica (Fig. 4-11). Inicialmente puede que no haya signos leves o estos pueden permanecer desapercibidos por el propietario y solamente son recordados en retrospectiva. Aparentemente el animal puede soportar una deficiencia hormonal por una largo tiempo hasta que el umbral crítico del mantenimiento de la homeostasis de líquidos y de electrolitos sea superado. Por lo tanto, la enfermedad se ve usualmente en animales jóvenes que de repente están muy enfermos, en los cuales la historia, el examen físico y los exámenes de laboratorio pueden revelar los cambios listados en la Tabla 4-1. Diagnóstico diferencial. Por los rasgos cardinales de la enfermedad, Ej., rápido aumento en la depresión, debilidad, anorexia y vómito, solo existen unos pocos síndromes que pueden tener un cuadro similar. Estos son el íleo, la insuficiencia renal, la gastroenteritis aguda y la pancreatitis aguda. (En los países donde el rodenticida sulfato de talio aún es utilizado, los animales intoxicados con este compuesto también pueden ser presentados

con un cuadro similar). Inicialmente, la diferenciación pueden tener problemas, ya que otras condiciones asociadas con disturbios electrolíticos. Sin embargo, un trabajo de diagnóstico y especialmente el resultado favorable del tratamiento en la enfermedad de Addison con frecuencia le brinda al clínico rápidamente un rumbo adecuado. Diagnóstico. En los casos con un patrón bioquímico característico (azotemia prerenal, hiponatremia e hipercalemia) y con una buena respuesta al tratamiento, puede haber pocas dudas con respecto al diagnóstico. Sin embargo, este es un diagnóstico con una consecuencia con un tratamiento de por vida y por lo tanto también en estos casos debe asegurarse por medio de una prueba endocrina. Los niveles basales de cortisol, en orina o en plasma, son bajos en los casos de un hipoadrenocorticismo primario completo, pero también pueden estar bajos por otras razones (ver 4.2.2, 4.3.3). Por lo tanto se necesita una prueba de capacidad de reserva adrenocortical para establecer el diagnóstico, Ej., la prueba de estimulación de la ACTH (Capítulo 13 y Fig. 4-14).

Fig. 4-12. Registros de un ECG (carga I, II y III) de una hembra Beagle de 3 años de edad con hipoadrenocorticismo primario (calibración: 1 cm = 1 mV; velocidad del papael 25 mm/s). Izquierda; Antes del tratamiento (Na+ = 137 mmol/l; K+ = 6.8 mmol/l) los valores de la onda R (carga II) disminuyó la amplitud con picos altos de ondas T de casi la misma altura. Derecha: después del tratamiento las ondas R normales y la T al revés.

Fig. 4-13. Registros de un ECG de un perro de 4 años de edad con hipoadrenocorticismo primario ( ver también la leyenda de la Fig. 4-12). Izquierda: Antes del tratamiento (Na+ = 131 mmol/l; K+ = 8.7 mmol/l) hubo una bradycardia extrema con ausencia de ondas P. Derecha: El tratamiento dobló la tasa cardiaca y reaparecieron las ondas T.

Tratamiento. Los animales presentados por shock hipovolémico y son sospechosos de tener la enfermedad de Addison son tratados sin esperar las pruebas de laboratorio. Las principales puntos que se corrigen son la hipovolemia por medio de fluidoterapia y

Fig. 4-15. Mediciones de concentraciones plasmáticas de urea, creatinina, sodio y potasio junto con balance de líquidos y electrólitos en un Cocker Spaniel de 6 años de edad que se había recuperado de un hipoadrenocorticismo primario sin reconocer con solo fluidoterapia. El perro se dejó sin tratamiento del día 3 al día 0. El sodio y la pérdida de líquido junto con la retención de potasio fueron compatibles con hipoadrenocorticismo primario. El tratamiento revirtió estos cambios (días 1 y 2).

Fig. 4-14. Resultados de las pruebas de estimulación de la ACT en gatos sanos (área azul) y en un gato con hipoadrenocorticismo primario (línea discontinua).

además revertir el balance negativo de sodio con la administración de corticosteroides (Fig. 4-15). Con una catéter intravenoso (preferiblemente en la vena yugular) se

comienza la fluido terapia. Solo antes de comenzar está, se recolectan las muestras de sangre y orina para las pruebas de rutina de laboratorio (Tabla 4-1). Si luego el diagnóstico parece ser errado, es tranquilizante saber que el centro del protocolo es la corrección de la hipovolemia y que esta y los corticosteroides no serán peligrosos para el animal presentado con un shock hipovolémico. El esquema de tratamiento inicial para una crisis aguda comprende lo siguiente: 1.Fluidoterapia: La deshidratación es corregida por un periodo de 4-8 horas por la administración intravenosa de NaCl al 0.9% a la cantidad total del 10-15% del peso corporal. El primer cuarto puede suministrarse en 30 minutos. Después de la corrección de la hipovolemia, la fluidoterapia se continua en una tasa de 100ml/kg de peso corporal por 24 horas. El llenado del lecho vascular es monitoreado por la presión venosa central y la producción de orina. Este tratamiento reestablecerá la función renal, la cual también llevará a la corrección de la hipercalemia y a la acidosis. 2.Terapia con glucocorticoides: A la primera botella para realizar la infusión se debe añadir 5mg/kg de succinato de hidrocortisonaa. Si no hay disponibilidad, se puede reemplazar por el succinato de prednisolonab (1mg/kg) o fosfato de dexametasonac (0.2 mg/kg), aunque estos corticoesteroides sintéticos tienen la desventaja de poca o ninguna actividad intrínseca de los mineralocorticoides. Por lo tanto, los glucocorticoides son administrados por vía subcutánea a intervalos de 6 horas: 1mg de hidrocortisonaa/kg o 0.2 mg de prednisolonab/kg de peso corporal. 3. Terapia con mineralocorticoides: Si se usa especialmente la hidrocortisona o la cortisona, se garantiza la suficiente actividad de los mineralocorticoides, al menos durante las primeras 24 horas. Si el apetito no se ha mejorado entonces no puede comenzarse la administración oral, del acetato de

desoxicorticosterona (DOCA,d una vez al día 0.1 mg/kg) o del pivalato de e desoxicorticosterona (DOCP, 2 mg/kg = depósito por ≥ 20 días), dependiendo de la disponibilidad. El último libera la hormona en una tasa de cerca de 1 mg/día/25 mg de suspensión25. La mayoría de los perros y de los gatos con hipoadrenocorticismo primario mejoran con rapidez con este régimen. Usualmente los perros ya quieren comer en los próximos días, lo cual facilita el comienzo de la terapia de mantenimiento oral. En los gatos los signos de debilidad, letargo y anorexia pueden persistir por 3 a 5 días a pesar del manejo apropiado.24 La terapia oral de mantenimiento consiste en: - Glucocorticoides: el acetato de cortisonaf se suministra en una dosis diaria de 1 mg/kg, o prednisolona a una dosis de 0.1 – 0.2 mg/kg de peso corporal. - Mineralocorticoides: Una dosis diaria de 0.0125 mg de fludrocortisona por kg de peso corporal (= 1 tableta de 1/16 mg por kg) es con frecuencia suficiente para mantener las concentraciones electrolíticas normales, cuando se dan con sales extras (ver después). En los regímenes sin sales la dosis recomendada de fludrocortisonag o de Kombivet b.v. (0.0625 mg/tableta) es algo más alta; hasta 0.02 mg/kg de peso.25 Este régimen pueden preferirse en los gatos, ya que ellos tienden a tener aversión por las sales, más que los perros y los requerimientos de mineralocorticoides pueden ser mayores que en los perros, aunque esto puede ser de acuerdo al tamaño, Ej., en dosis por unidad de peso, los individuos pequeños son subdosificados por unidad del tamaño corporal metabólico. Alternativamente, las inyecciones de DOCP pueden usarse (ver después).

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Las principales desventajas son la disponibilidad limitada y el desarrollo de la hipoalbuminemia leve en algunos perros.26 Cloruro de sodio: 0.1g/kg de peso corporal por día, el cual puede ser mezclado con el alimento. En algunos perros causa vómito después de las comidas. Este puede ser resuelto con la adición de la sal al agua de bebida.

Todas estas dosis orales se dividen en al menos dos administraciones. Instrucciones al cliente y seguimiento. Ya que en la exactitud de la administración radica la importancia de la terapia de sustitución, esto se debe explicar al propietario. El primer examen siguiente es realizado 2 a 3 semanas después. El Na y el K plasmáticos son medidos para averiguar si las dosis de la fludrocortisona y es necesario ajustar las necesidades de las sales. Estos ajustes son llevados a cabo así: - Elevaciones o descensos leves de Na junto con el K normal son corregidos ajustando la dosis de únicamente la sal. - Si el Na es bajo y el K es alto, o al contrario, solo se cambia la dosis de la fludrocortisona. - Si el Na es normal y el K anormal, la dosis de la fludrocortisona es cambiada. En 2 a 3 semanas, el Na y el K son evaluados de nuevo para decidir si también se cambia la dosis de la sal. En los próximos meses la dosis de la cortisona puede ser más reducida a cerca de 0.5 mg/kg, a menos que aparezcan los signos del hipocortisolismo (letargo, inapetencia). Se recomienda aumentar la dosis de la cortisona durante las situaciones de estrés como la fiebre, procedimientos quirúrgicos, heridas o gastroenteritis asociadas con pérdida de líquidos. Una

guía es que la dosis diaria debe doblarse durante períodos de enfermedad leve. Durante los períodos de mayor estrés como procedimientos quirúrgicos intra abdominales o traumas mayores, la dosis de glucocorticoides debe ser 2 a 4 veces la dosis basal de mantenimiento. Durante la presencia de otra enfermedad o mientras que el animal no pueda tomar tabletas (Ej., anestesia) puede ser necesario comenzar con medicamentos inyectables. De esta forma al propietario debe suministrársele una preparación de glucocorticoides (ver arriba) y si es posible también con una fórmula de mineralocorticoides inyectable. Cuando estás últimas no están disponibles, aumentando la hidrocortisona 4 a 6 veces más también puede proporcionar una actividad mineralocorticoide suficiente. Se debe enfatizar a los propietarios que los medicamentos inyectables deben comenzarse definitivamente cuando dos dosis orales seguidas han fallado. Pronóstico. Con la terapia adecuada de reemplazo en perros y gatos, el hipoadrenocorticismo tiene un buen pronóstico. Una vez estable, los exámenes continuos deben hacerse dos veces anualmente. 4.2.2 Insuficiencia adrenocortical secundaria En la insuficiencia adrenocortical secundaria existe hiposecreción de las dos zonas internas de la corteza adrenal como un resultado de la deficiencia de ACTH. En su forma espontánea y completa la condición es rara y es causada con más frecuencia por tumores pituitarios grandes, los cuales dan origen deficiencias de hormonas pituitarias múltiples (ver también 3.2.2). Una deficiencia aislada de ACTH debido a una hipofisitis autoinmune como se describe en el humano27, aún no ha sido reportada en perros o en gatos.

La forma iatrogénica debido a una terapia larga con corticosteroides es mucho más común que la forma espontánea. Por la retroalimentación negativa esta terapia causa supresión crónica de la producción de ACTH y como consecuencia una atrofia de la zona fasciculata y reticular (Fig. 4-1). De esta forma en los casos espontáneos estos animales tienen dos deficiencias, una pérdida de liberación pituitaria de la ACTH y una falla de la liberación pituitaria de la ACTH. Con el retiro de los corticosteroides estas insuficiencias pueden continuar existiendo por varios meses antes de que ocurra la recuperación completa. La condición también se discutirá en la Sección 4.3.3. Otra forma iatrogénica y más permanente de la enfermedad es por supuesto la deficiencia de ACTH debido a la hipofisectomía (ver también 3.3.2). Manifestaciones clínicas. En la insuficiencia adrenocortical secundaria la producción de mineralocorticoides virtualmente no es afectada, ya que esta regulada por mecanismos extra pituitarios principalmente (ver 4.1). Por lo tanto no existe la tendencia a la hipotensión y al shock que origina la insuficiencia adrenocortical primaria, como sus principales rasgos. Por el contrario, aunque la deficiencia de glucocorticoides puede originar a ligera depresión y a anorexia, la anormalidad puede permanecer desapercibida por largo tiempo. Sin embargo, la condición tiene que considerarse como potencialmente peligrosa debido a la inhabilidad de los animales para soportar el estrés activando su sistema pituitaria – adrenocortical. Una trauma mayor (cirugía) podría causar una crisis y/o la no recuperación de la anestesia, sin no se le suministran glucocorticoides extra (ver también 4.2.1).

De esta manera puede pasar que la condición sea encontrada más o menos incidentalmente durante estudios endocrinos de rutina por problemas como letargo o alopecia. Por otro lado, puede ocurrir que un tumor pituitario se haya diagnosticado y los estudios de la función pituitaria revelen la deficiencia de la ACTH. Diagnóstico. La sospecha de la insuficiencia adrenocortical secundaria puede fortalecerse cuando las tasas urinarias corticoides/creatinina (Capítulo 13) son bajas en ausencia de hiponatremia e hipercalemia. En la prueba de estimulación de ACTH (Capítulo 13) se encontraran bajos niveles iniciales de cortisol, mientras que después de la estimulación existirá (1) una respuesta normal o algo deteriorada del cortisol, o (2) sin respuesta del cortisol. El primer resultado excluye al hipoadrenocorticismo primario pero no al secundario, ya que la respuesta puede verse inmediatamente después del comienzo de la enfermedad. En el caso de la respuesta ausente del cortisol existe la posibilidad de la deficiencia de ACTH de larga duración. Sin embargo, existe la posibilidad excepcional que hay insuficiencia adrenocortical primaria con atrofia selectiva de las dos zonas internas y mínimo o sin involucrar la zona glomerular.28

lesión que está causando la deficiencia de ACTH (ver también 2.2.5, 3.3.2).

Fig. 4-16. Corte de una pituitario de una hembra Poodle miniatura de 8 años de edad con hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria debido a un adenoma en el lóbulo anterior.

Para la diferenciación entre estás posibilidades se requieres más estudios, los cuales incluyen mediciones de concentraciones plasmáticas de la ACTH, junto con una prueba de estimulación de la CRH (Capítulo 13). En los perros con insuficiencia adrenocortical primaria, las concentraciones basales de ACTH son altas y hay hipersensibilidad a la CRH. En los perros con insuficiencia adrenocortical secundaria los niveles de ACTH son bajos y no hay sensibilidad a la estimulación con CRH.29 Una vez que hay la certeza bioquímica de la presencia del hipoadrenocorticismo secundario, la visualización de la pituitaria debe seguirse para obtener alguna información sobre la morfología de la

Tratamiento. La demostración de una forma espontánea del hipoadrenocorticismo secundario es alarmante debido a la posible lesión subyacente más que por la gran necesidad del tratamiento. Los perros parecen capaces de vivir razonablemente bien con la deficiencia de cortisol, aunque pueden volverse más activos y alertas cuando se comienza a administrar la cortisona oral (0.5 – 1.0 mg/kg) o está es adicionada a la medicación de otras deficiencias (ver 3.3.2). Los animales están en riesgo en especial durante el estrés, y en esas situaciones se debe aumentar la dosis para prevenir una crisis (ver 4.2.1). Pronóstico. Como en el hipotiroidismo secundario (3.2.2) el pronóstico es altamente dependiente del desarrollo de la lesión causante. 4.3. Hiperfunción síndrome de Cushing

adrenocortical;

Como se describió en la sección 4.1 la corteza adrenal produce mineralocorticoides, glucocorticoides y andrógenos. De esta manera, pueden originarse tres síndromes distintos en la

Fig. 4-17. Corte transversal de los dos tercios ventrales del cerebro de un macho Boxer de 9 años de edad con hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria. Hubo considerable agrandamiento de la pituitaria con alguna compresión del hipotálamo, pero no de la forma que causara signos neurológicos. Fig. 4-18. Un hembra criolla de 10 años de edad con signos clásicos de hiperadrenocorticismo: alopecia y obesidad truncal particularmente del abdomen.

hiperfunción adrenocortical, en el humano conocida respectivamente como hiperaldosteronismo o síndrome de Conn, síndrome de Cushing y síndrome adrenogenital. Hasta el momento en los perros y en los gatos sólo la presencia de exceso de glucocorticoides ha sido convincentemente demostrada, la condición es más común en los perros y rara en los gatos. El hiperadrenocorticismo en perros y gatos puede definirse como los cambios físicos y bioquímicos que son el resultado del exceso crónico de glucocorticoides, siendo cualquiera la causa. También en los perros y los gatos este síndrome muchas veces es llamado síndrome de Cushing, después que Harvey Cushing, el neurocirujano quien en 1932 describió por primera vez el síndrome en el hombre. Aparte de la forma exógena de la enfermedad (ver 4.3.3) existen dos formas endógenas en el perro y en el gato: (1) dependiente de la ACTH y (2) independiente de la ACTH. En la forma dependiente de la ACTH hay hipersecreción crónica de la ACTH, resultando principalmente en la hipersecreción del cortisol y en hiperplasia de las dos zonas internas de la corteza adrenal.30 En esta forma, la cual ocurre en cerca del 85% de los casos, el exceso de ACTH se origina de la pituitaria; un síndrome de la ACTH ectópico o paraneoplásico (ver también Capítulo 11) no ha sido reconocido en los perros y en los gatos hasta ahora. Por esto, para estas dos especies el nombre de esta categoría puede ser más específico: hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria. El hiperadrenocorticismo independiente de la ACTH se debe a adenomas o a carcinomas adrenocorticales que secretan autónomamente glucocorticoides y compromete cerca del 15% de los casos. La presencia simultánea del hiperadrenocorticismo dependiente de

la pituitaria y del tumor adrenocortical con hiperfunción autónoma también puede observarse.31, 31a 4.3.1 Hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria Las lesiones pituitarias que producen el exceso de la ACTH varían desde una hiperplasia difusa y nidos de células hiperplásicas de las células corticotrópicas (o melanotrópicas) (Fig. 2-4) hasta adenomas (Fig. 4-16) y grandes tumores32,33 (Figs. 2-21, 4-17), los cuales excepcionalmente aún pueden tener características de malignidad.34 Existe una gran evidencia de que la mayoría de los casos de tumores pituitarios son el resultado de un proceso de tumorogénesis, que puede ser un proceso multietápico que requiere más de una mutación en los protooncogenes involucrados en la producción hormonal y/o en la proliferación celular.35 Un aberración hereditaria puede ser el primer paso.36 El proceso no parece depender de la continua estimulación hipotalámica.37

En la introducción a este capítulo (4.1) se explicó que en los perros y en los gatos el lóbulo anterior (LA) de la pituitaria y la

pars intermedia (PI) tienen tipos de células que pueden sintetizar POMC, a pesar de diferentes procesos translacionales. De esta forma, el exceso de ACTH puede originarse en el LA y en la PI. En cerca de ¼ a 1/5 de los casos un adenoma es encontrado en la PI, pero los tumores en ambos lóbulos también pueden ocurrir.32,38 Esto es de interés clínico no sólo porque los tumores de la PI tienden a ser más grandes que los tumores del LA,32 sino por el control hipotálamico específico de la síntesis hormonal en la PI. Como se menciono brevemente en la Sección 2.1, la PI esta bajo un control neural directo. Principalmente es una inhibición dopaminérgica tónica,39 la cual suprime la expresión de los receptores de los glucocorticoides. Esto explica por qué los casos de hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria de origen en la PI son resistentes a la supresión por la dexametasona.40 Sin embargo, no es una diferencia absoluta de las lesiones del LA, ya que las lesiones pituitarias causan hiperadrenocorticismo no pueden mantener las características de regulación del lóbulo de origen.41 Por ejemplo, los adenomas de la células corticotrofas en el LA tienden a ser menos sensibles al efecto supresor de los glucocorticoides que las células corticotrópicas normales. En realidad este es el sello del hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria el cual es usado para diferenciar los animales

normales de los que tienen hiperadrenocorticismo en la muy llamada prueba de supresión con bajas dosis de dexametasona (ver abajo y en el Capítulo 13) . Esta pérdida de supresión parece ser una escala en disminución, por lo cual una minoría puede volverse resistente aún a altas dosis de dexametasona, Ej., en la prueba de supresión con dosis altas de dexametasona (ver abajo y Capítulo 13). Por otro lado, en los tumores de la PI la transformación neoplásica puede estar asociada con la pérdida de la influencia dopaminérgica, resultando en la depresión de la codificación genética del receptor de glucocorticoides y por lo tanto suprimirse por (altas dosis de ) dexametasona. Manifestaciones clínicas. En los perros y en los gatos el hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria es una enfermedad de animales de mediana edad y viejos, aunque en perros muy ocasionalmente puede ocurrir en jóvenes como de un año. En los perros no hay predisposición de sexo, mientras que en los gatos la gran mayoría de los casos reportados son hembras.11 La enfermedad es vista en todas las razas de perros con una ligera predisposición por las razas pequeñas como los Dachshunds o los Poodles miniatura.31a Muchos de los signos y síntomas pueden estar relacionados a las acciones de los glucocorticoides como se presento en la Sección 4-1 y en la Fig. 4-9, que es, el aumento de la gluconeogénesis y de la

Fig. 4-19.Izquierda. Agrandamiento del abdomen de una hembra Dachshound de 9 años de edad con hiperadrenocorticismo. La atrofia de la piel se muestra por el pelo y los delgados pliegues de la piel. Derecha: piel alrededor de los pezones de la misma perra con acumulación de queratina en los folículos pilosos atróficos.

lipogénesis en el gasto de la proteína. En los perros las características físicas cardinales son la obesidad centrípeta y la atrofia de los músculos y la piel con adnexa (Tabla 4-2, Figs. 4-18, 4-19, 4-20, 4-21). Además la poliuria y la polifagia son muchas veces los rasgos dominantes. En los perros la poliuria es reconocida debido al deterioro de la osmoregulación de la liberación de la vasopresina y a la interferencia del exceso de los

glucocorticoides con la acción de la vasopresina.42 En los gatos la situación es algo diferente de la del perro. Las manifestaciones cutáneas son inicialmente menos pronunciadas que en el perro (Fig. 4-22). Además el exceso de glucocorticoides origina menos fácilmente la poliuria / polidipsia en estas especies que en los perros, y pueden ser obvias solo cuando se desarrolla la diabetes mellitus.11

Fig. 4-20. Cuadros de un macho Boxer de 10 años de edad con hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria. Izquierda: atrofia pronunciada de los músculos temporales. El propietario pensó que un lumb se había desarrollado arriba del cráneo, creía que era una estructura anatómica normal (protuberancia occipital externa). Hubo marcada atrofia de los músculos de los muslos, espalda y hombros / brazos. Derecha: Calcinosis cutánea a lo largo de la línea media dorsal. En este perro había una placa dura extensa desde el área del hombro hasta el área lumbar. Estas deposiciones de calcio también pueden encontrarse en el área inguinal. Solo un pequeño trauma podía causar un sangrado.

Los gatos parecen ser mucho más susceptibles que los perros a los efectos

Fig. 4-21. Con mayor frecuencia el exceso de glucocorticoides resulta en la debilidad muscular (disminución de la habilidad de caminar, saltar y escalar) y atrofia muscular. Muy rara vez hay hipertrofia debido a contracción muscular persistente. Esta miotomía se debe a una miopatía degenerativa. Los perros afectados, como esta hembra Poodle de 8 años de edad, son presentados con una marcha rígida, particularmente en los miembros posteriores. La hiperextensión continua puede hacer la marcha muy difícil.

diabetogénicos de los glucocorticoides. En la vasta mayoría de los casos descritos del hiperadrenocorticismo felino la enfermedad fue asociada con la diabetes mellitus y la sospecha del hiperadrenocorticismo muchas veces se ha originado específicamente debido a la resistencia a la insulina encontrada en el tratamiento de la diabetes mellitus. Sólo cerca del 10% de los perros con hiperadrenocorticismo desarrollan una diabetes mellitus aparente.

Fig. 4-22. Dos gatas castradas, de 13 años de edad (izquierda) y 8 años de edad (derecha) con hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria. Hay algún agrandamiento abdominal. El pelo algo desordenado y delgado. A primera vista los cambios de la piel en los gatos hiperadrenocorticoides parece menos pronunciados que en los perros. Sin embargo, la piel puede ser muy frágil y puede romperse durante la rutina de manejo, dejando el gato con un engrosamiento completo de la piel.

Comúnmente la enfermedad comienza insidiosamente y su progreso es lento, por ello se desarrolla la combinación característica de los signos y síntomas que pueden ser reconocidos como el síndrome del exceso de glucocorticoides. Sin embargo, especialmente en el comienzo puede presentarse solo uno o dos síntomas (Fig. 4-23). Es muy raro que los perros con la enfermedad se presenten de emergencia, como con distress respiratorio. Esto se puede deber a la combinación de la intolerancia al calor y a los mecanismos de ventilación deteriorados debido a los cambios físicos (gasto muscular y abdomen aumentado de tamaño). En las situaciones de disnea aguda severa uno tiene que pensar la posibilidad de que la enfermedad se complico con un embolismo pulmonar. Otras complicaciones, aunque con menos carácter de emergencia, pueden ser los

urinario y falla cardiaca congestiva. Para una descripción de los signos neurológicos asociados con grandes masas tumorales pituitarias, el lector es referido a la Sección 2.2.5. Entre los datos de laboratorio de rutina (Tabla 4-2) un hallazgo consistente (sólo en perros) es una elevación de la concentración plasmática de la fosfatasa alcalina (FA).44 Esto se debe a la inducción de una isoenzima la cual tiene mayor estabilidad a 65 °C que otras isoenzimas de la FA y por ello es más fácil medirla por una prueba de laboratorio de rutina. También es de resaltar que en la mayoría de los perros con hiperadrenocorticismo se encuentran concentraciones bajas de T4 (Fig. 4-24), lo cual parece ser consecuencia de un transporte, distribución y metabolismo alterados de la T4, más que por una hiposecreción (ver también la Sección 3.3.1). Diagnóstico diferencial. Para el diagnóstico diferencial se tienen en cuenta las dos principales características clínicas, poliuria y alopecia, el lector es referido al Capítulo 15, donde los algoritmos para estos problemas son presentados.

Fig. 4-23. Como en los libros, en las ilustraciones de este libro están incluidas las que describen las características pronunciadas. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que la mayoría de las enfermedades comienzan con leves desviaciones de la salud y pueden tomar varios meses antes de que los cambios musculares y dérmicos clásicos se vuelvan aparentes. Por ejemplo, este macho Boxer de 9 años de edad con hiperadrenocorticismo debido a un tumor adrenocortical fue presentado con poliuria de 4 semanas de duración como el único problema y sin cambios físicos.

abscesos (infectados en decúbito sobre el codo en los perros grandes), úlceras en la piel (defectos de engrosamiento completo en los gatos),43 infecciones del tracto

Diagnóstico. En el hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria, la retroalimentación inhibitoria de la ACTH (secretada del adenoma pituitario) por los glucocorticoides es deteriorado. De este modo, la hipersecreción de ACTH persiste a pesar de la elevada secreción del cortisol. Sin embargo, la medición de la concentración plasmática del cortisol tiene poco valor diagnóstico, ya que la secreción episódica de la ACTH resulta en variables niveles plasmáticos que a veces pueden estar en el rango de referencia (ver también Fig. 1-8). Hay dos formas de superar este problema: (1) probar la integridad del

sistema de retroalimentación, y (2) medir la excreción urinaria de corticoides.

Fig. 4-24. Concentración plasmática de T4 en 174 perros con hiperadrenocorticismo. El rango de referencia esta indicado por la zona azul. Aunque en algunos perros con hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria, el tumor pituitario puede interferir con la liberación de TSH (Sección 3.3.2), en la mayoría de los casos los bajos valores de T4 son el resultado del exceso de glucocorticoides per se.

En el primer método la sensibilidad del sistema pituitaria – adrenocortical a la supresión es probada por la administración de un glucocorticoide sintético en una dosis que discrimina entre animales sano y animales con hiperadrenocorticismo. Un glucocorticoide potente como la dexametasona es usado de modo que el componente administrado puede darse en pequeñas cantidades para no contribuir significantemente con los esteroides a ser analizados. En esta prueba de screening de la dexametasona o la prueba de supresión con bajas dosis de dexametasona (LDDDST), 0.01 mg de dexametasona por

kg de peso es administrada por vía intravenosa en la mañana. La sangre para la medición del cortisol es recolectada 8 horas después de la administración de la dexametasona. En los animales sanos las concentraciones plasmáticas de cortisol aún están deprimidas en ese momento, mientras que en los animales con hiperadrenocorticismo permanecen altas o pueden estar fuera de la supresión inicial. Esta prueba es descrita en detalle en el Capítulo 13. Esta LDDST es cada vez más reemplazada por el segundo método, Ej., la medición de los corticoides urinarios. De esta forma una reflexión integrada de la producción de corticoides es obtenida, con ello ajusta las fluctuaciones en los niveles plasmáticos. Los corticoides urinarios ( en su mayoría cortisol) son medidos por radioinmunoensayo y relacionados con la concentración de creatinina. Esta prueba requiere poco tiempo del veterinario, no es invasiva (sin recolección de sangre), tiene una alta exactitud diagnóstica y permite un examen continuo y fácil.45,46 Además el procedimiento de la prueba, como se describe en el Capítulo 13, tiene la ventaja de combinar una prueba para la función adrenocortical basal y una prueba dinámica para el diagnóstico diferencial (ver después). Una vez el diagnóstico del hiperadrenocorticismo se ha hecho es necesario distinguir entre el hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria y el hiperadrenocorticismo debido a un tumor adrenocortical. A pesar de una sensibilidad disminuida a la

50% de los valores basales es considerado como diagnóstico para el hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria. Cuando la supresión es menor del 50% el hiperadrenocorticismo puede deberse a un tumor adrenocortical o al exceso de ACTH

Fig. 4-25. Concentraciones plasmáticas de ACTh en perros hiperadrenocorticos con resistencia a la dexametasona, Ej., perros con menos de 50% de supresión de las tasas elevadas de corticoide urinario : creatinina con administraciones cada 8 horas de 0.1 mg de dexametasona/kg. En casi todos los perros con hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria (PDH) los valores de ACTH fueron considerados más altos que en los perros con tumor adrenocortical (AT).

supresión por los glucocorticoides, la secreción de la ACTH de la mayoría de los animales con hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria puede ser suprimida con una dosis 10 veces más alta de dexametasona, resultando en una secreción de cortisol menor. La hipersecreción autónoma por los tumores adrenocorticales no influirá por la alta dosis de dexametasona, (ver también Figs. 1-5 – 1-7). Dos procedimientos son usados, uno empleando el cortisol plasmático como un reflejo de la secreción adrenocortical y la otra es las tasas urinarias corticoides/ creatinina (Capítulo 13). En ambas, un descenso mayor del

Fig. 4-26. Tasas urinarias C/C (mediciones promedio duplicadas dos días seguidos) en una macho castrado Dachshound presentado con alopecia, letargo y alguna ganancia de peso (banda anaranjada = rango de referencia). Especialmente porque los signos y los síntomas fueron más leves, los propietarios decidieron posponer el tratamiento y seguir el curso de la enfermedad midiendo los corticoides urinarios. El perro gradualmente se recuperó, volvió a se más vivo, y perdió algo de peso y en mayo de 1994 el pelo había vuelto a crecer. Tales casos excepcionales se han observado en el hombre y pueden atribuirse a la necrosis espontánea de un adenoma corticotrofo pituitario.88

de la pituitaria que es extremadamente resistente a la supresión con dexametasona. Para la diferenciación entre estás dos formas, las mediciones de la ACTH endógena son necesarias. En la gran mayoría de los perros con tumor adrenocortical los valores basales de ACTH son completamente suprimidos y se encuentran valores mucho menores ( 10 – 14 mM).

Clasificación: En la medicina veterinaria existe una tendencia a seguir la clasificación en el humano,4,5 donde hay una primera distinción entre la diabetes mellitus dependiente de la insulina Tipo I (DMDI), y la

diabetes mellitus independiente de la insulina Tipo II (DMII). La enfermedad Tipo I usualmente se desarrolla antes o durante la edad de temprana de la adultez como resultado de una destrucción autoinmune de las células B. Hay poca o no existe la secreción de insulina, lo cual lleva a una hiperglicemia marcada y a cetosis. Los pacientes son completamente dependientes de la insulina exógena. La diabetes tipo II usualmente se desarrolla más tarde que la tipo I (“ diabetes al comienzo de la madurez”), y la producción de insulina endógena es suficiente para prevenir la cetoacidosis diabética. Los pacientes no son

Fig. 5-5. Ojo izquierdo de una perra de 9 años de edad con diabetes mellitus que ha llevado a cataratas maduras.

dependientes de la insulina exógena para la supervivencia inmediata. Esta clasificación no parece ser completamente satisfactoria ya que combina los aspectos etiológicos (lesiones del islote) y los estados patofisiológicos (dependencia de la insulina), los cuales no necesariamente corren paralelos. Por ejemplo, una persona con diabetes autoinmune (Tipo I) pueden pasar a través de un periodo de DMII mientras que la destrucción de las células B sea incompleta. Cuando aparece la dependencia de la insulina, la clasificación cambiaría a DMDI. Por el contrario, en pacientes con la diabetes tipo II (DMII) la función de los islotes puede deteriorarse y eventualmente ellos se vuelven dependientes de la insulina (DMDI).

Tabla 5-3. Consecuencias de la falta de glucosa intracelular.

En el perro y tal vez en una menor proporción en el gato, la gran mayoría de casos de diabetes mellitus no se desarrolla a lo largo de las líneas de diabetes Tipo I y Tipo II del hombre. Recientemente, la clasificación de la diabetes mellitus en los perros y en los gatos se ha confinado a una división en los estados patofisiológicos (DMDI y DMII).7 Esto es justificado ciertamente, ya que ambas situaciones pueden ser encontradas en el perro y más en el gato. Sin embargo, como se explico anteriormente, esta es solo una descripción en el momento, sin tener en cuenta los aspectos patogénicos. Especialmente en el perro hay características patogénicas únicas considerando las hormonas contrareguladoras, que tiene importantes consecuencias diagnósticas y terapéuticas. Por lo tanto estos esfuerzos por clasificar la diabetes mellitus en los perros y en los gatos en términos de la enfermedad humana son evitados aquí. En vez de eso se presenta una división patogénica que puede ajustarse con nuestra comprensión presente de la diabetes mellitus en los perros y en los gatos (Tabla 5-1).

Una división principal es hecha en (1) una destrucción (primaria) de las células B, y (2) la diabetes mellitus secundario que resulta de la resistencia a la insulina periférica a nivel de receptor y / o post – receptor. En el perro y en el gato las formas secundarias de la diabetes mellitus y específicamente aquellas debidas al exceso de hormonas contrareguladoras con frecuencia son observadas. Ellas pueden estar presentes en cualquier estado, desde una leve hiperglicemia hasta un estado severo (final) con hiperglicemia severa y cetoacidosis. En la segunda categoría el exceso de catecolaminas (feocromocitoma) y la sobreproducción de las hormonas tiroideas (hipertiroidismo) no han sido listadas (Tabla 5-1). Aunque las hormonas tiroideas son consideradas como las hormonas contrareguladoras de la insulina y el hipertiroidismo inducido experimentalmente en gatos esta asociado con el deterioro de la tolerancia a la glucosa y el hiperinsulinismo,8 en los casos espontáneos aparentemente esto no ocurre de tal forma que lleve a manifestar la diabetes mellitus. Lo mismo parece mantenerse para el feocromocitoma, ya que los casos reportados no han sido asociados con diabetes mellitus (ver también Sección 4.4.2). Por otro lado hay una razón para incluir la obesidad, ya que se ha demostrado que en los perros9 y en los gatos10 la obesidad esta asociada con el deterioro de la tolerancia a la glucosa. Por ello, como en el hombre, la obesidad puede considerarse como un factor contribuyente en el desarrollo de la diabetes mellitus. Como se mencionó anteriormente, la sensibilidad disminuida, al efecto de la insulina como se atribuyó a la unión reducida al receptor. Además, los defectos coexistente post – unión en la acción de la insulina se han demostrado.11 Patofisiología metabólica. La falta de insulina junto con el aumento en la secreción del glucagón inician severos cambios bioquímicos con un patrón subsiguiente de cambios patofisiológicos y manifestaciones clínicas

progresivos. La función central glucostática del hígado es alterada y la disminución en la utilización de la glucosa periférica (ver también Fig. 5-4). Las consecuencias extra e intracelulares son las opuestas: hay hiperglicemia e intracelularmente falta glucosa. La elevada concentración de glucosa en el plasma lleva a la glicosuria cuando excede el umbral renal de 10 (perro) o 14 (gato) mmol/l. La diuresis osmótica resultante causa poliuria y pérdida de electrólitos (Tabla 5-2), aunque también se puede ver la hipocalemia y la hipofosfatemia12 cuando el tratamiento de la insulina se comienza y la acidosis es corregida (ver después). En especial cuando la poliuria no es compensada lo suficientemente por el consumo de agua, el volumen extracelular puede contraerse y puede desarrollarse una hipotensión con insuficiencia renal. Esto limita la excreción de glucosa renal y contribuye al

Fig. 5-6. Una perra cruzada de 7 años de edad que ha desarrollado diabetes mellitus durante la fase luteal del ciclo sexual. Al momento de la presentación de la perra ya tenía varios kg perdidos. La perra fue castrada para prevenir otro exposición a la progesterona ( y con ello a la GH), la cual podría haber causado un aumento drástico de otro modo en la demanda muy estable de insulina.

aumento de la glucosa plasmática. La alta osmolaridad plasmática puede causar deshidratación intracelular, la cual será más notable en el cerebro y lleva a coma. Entonces, existen consecuencias de la hiperglicemia menos peligrosas para la vida, que sin embargo después de algún tiempo pueden causar complicaciones. Los

mecanismos involucrados son la glicación de las proteínas y la formación del sorbitol. La glicosilación enzimática es un proceso post – translacional que en su mayoría expande el repertorio estructural y funcional de las proteínas. Sin embargo, cuando una proteína es expuesta a altas concentraciones de glucosa, la glicación sin regular puede ocurrir. Esto puede alterar la estructura y la función de la proteína. Aparte de las proteínas en la circulación como la hemoglobina, las membranas de los glóbulos rojos y las inmunoglobulinas, la glicosilación de proteínas incrementada ha sido encontrada fuera de la circulación, Ej. Cristalinos, membrana basal glomerular, paredes arteriales, y nervios.6 La glucosa puede reducirse a sorbitol bajo la influencia de la aldosa reductasa. Esta enzima se presenta en los tejidos que son frecuentemente dañados en la diabetes, como la retina, el riñón y las células de Schwann. En los cristalinos el sorbitol puede causar aumento osmótico. No es claro cómo y en qué extensión la formación del sorbitol interactúa con las proteínas glicadas en la patogénesis de

ácidos grasos (Tabla 5-3). Sin embargo, la alta proporción [glucagón]: [insulina] disminuye la capacidad hepática para la reesterificación de los ácidos grasos movilizados a triacilgleceroles que son normalmente transportados hacia el plasma como los VLDL. En vez que la oxidación hepática de los ácidos grasos sea activada, y la llegada de los ácidos grasos son preferiblemente desviados a la producción corporal de cetona. Desafortunadamente los cuerpos de cetona liberados no pueden proporcionar mucha energía ya que la entrada a la mayoría de las células (no en el cerebro) es insulino – dependiente. La alta concentración de los cetoácidos causa acidosis, con un cambio del potasio y el fosfato intracelular al espacio extracelular. Cuando es severa, la acidosis puede manifestarse por la compensación respiratoria. Ej. Respiración profunda. A pesar del cambio a la vía oxidativa con la reesterificación disminuida, el aumento de la movilización de los ácidos grasos esta asociado con la hiperlipemia (VLDL), en su mayoría porque la lipoproteína lipasa unida al endotelio esta casi inactiva en ausencia de insulina (ver también Sección 5.1). 5.2.1 Diabetes mellitus en el perro

Fig. 5-7.Radiografía lateral del abdomen de una Heidewatchel de 3 años de edad con diabetes mellitus, la cual reveló un patrón gaseoso difuso en la pared de la vejiga causado por cistitis enfisematosa.

las cataratas (Fig. 5-5), retinopatía, nefropatía, y neuropatía. La falta de glucosa intracelular causa en los tejidos periféricos el intercambio de la utilización de la glucosa a la utilización de los

Patogénesis. De las formas primarias (Tabla 5-1), la destrucción autoinmune de los islotes con diabetes mellitus insulino – dependiente en jóvenes parece ser rara. Sin embargo, la presencia de diabetes mellitus, como parte del síndrome de la falla poliglandular14 (ver también 3.3.1) y la presencia de anticuerpos anti- células B circulantes en algunos perros diabéticos,15 indican que los mecanismos autoinmunes pueden afectar la función de las células de los islotes. Esto y la susceptibilidad génetica16 pueden ser determinantes para un perro si (durante la vida) factores ambientales (Ej. Drogas) o excesos de hormonas endógenas contrareguladoras precipitarán la diabetes mellitus.

Aunque también es rara, la enfermedad inflamatoria de la parte exocrina del páncreas que puede progresar de tal forma que este acompañada de una deficiencia de insulina. En estás situaciones los signos y los síntomas de pancreatitis pueden preceder a los de la diabetes mellitus, pero también puede suceder que el perro se presente con un cuadro atípico y extraño debido a la presencia de ambas enfermedades. Especialmente en los países donde las perras no son esterilizadas jóvenes, la forma más común de la enfermedad es la diabetes secundaria. Los progestágenos endógenos o exógenos (ver también 2.2.3, 7.6) también pueden producir a una excesiva liberación de GH de origen mamario. Además, existe la posibilidad de que la diabetes mellitus se desarrolle como un resultado del exceso de glucocorticoides, endógenos o exógenos. Ambas hormonas inducen resistencia a la insulina periférica.17 Inicialmente, esto es compensado por el aumento en la secreción de insulina (ver también Fig. 2-23), pero finalmente las células de los islotes pueden sufrir una degeneración hidrópica18 resultando en lo que se llama “ atrofia del cansancio”. Entonces, hay una diabetes mellitus insulino – dependiente que no es reversible en la eliminación de la resistencia a la insulina (= el exceso de hormonas contrareguladoras), aunque este invento disminuirá la demanda de insulina y por lo tanto facilitará la regulación. Como se explico en la Sección 4.1, el efecto diabético del exceso de glucocorticoides no se debe solo a la resistencia a la insulina sino al aumento en la gluconeogénesis. Manifestaciones clínicas. La diabetes mellitus es una enfermedad de perros de mediana edad con un pico de incidencia alrededor de los 8años de edad. Con frecuencia las hembras están más afectadas que los machos, lo cual puede ser explicado por los efecto inductores por la GH de la progesterona o por el uso de los progestágenos para la prevención del estro.

Fig. 5-8.Concentraciones medias de glucosa, GH e insulina durante las pruebas intravenosas de tolerancia a la glucosa en perros normales (n = 6) (azul) comparadas con los valores de un perro con exceso de GH inducido por progestágenos (rojo). Note que el exceso de GH inducido por los progestágenos estuvo asociado con una secreción fuertemente incrementada, pero sin embargo, la eliminación de la glucosa fue retardada.

Hasta que las concentraciones de glucosa plasmática no excedan los valores del umbral renal (ver la anterior sección), no habrá signos de diabetes mellitus. Sin embargo, los perros con, por ejemplo pancreatitis o exposición a los glucocorticoides o exceso de GH deben ser considerados como candidatos para el desarrollo de la diabetes mellitus. Las características clínicas serán confinadas a los de la enfermedad primaria, pero por examen de laboratorio se puede encontrar una hiperglicemia leve. Una vez que las concentraciones de glucosa plasmática excedan el umbral renal, lo cual inicialmente solo sucede después de las comidas, comienza la cascada como se describe en la Tabla 5-2. usualmente la pérdida de energía por la glucosuria no es lo suficientemente compensada por el aumento del consumo de alimento y como consecuencia el perro pierde peso. El cuadro clásico es el de una perra de mediana edad presentada en la última etapa del metaestro o después con poliuria, polidipsia y algo de pérdida de peso (Fig. 5-6). En la mayoría de los casos estos hallazgos por examen físico no son notables, aunque puede haber signos de acromegalia (ver también 2.2.3). En los casos sin esta historia patogénica característica y por ello especialmente en los machos, la historia y el examen físico deben dirigirse a otras posibilidades de diabetes secundaria mencionadas en la Tabla 5-1, Ej. Hiperadrenocorticismo o administración de drogas. Como se mencionó en la sección anterior, una falta total de insulina puede producir niveles extremadamente altos de cuerpos cetónicos en el plasma secundarios al aumento de la producción hepática y disminuida utilización periférica. Esta cetosis patológica causa acidosis metabólica y lleva a anorexia,

Fig. 5-9. Concentraciones medias de insulina (+/- SEM) en 7 perros después de la administración subcutánea de 0.5 U/kg de insulina regular (beige) o insulina NPH (azul). El suministro como una suspensión con protamina (derivado de esperma de pez) causa una acción insuficientemente larga.

disminuido consumo de agua, y depresión. Especialmente cuando se desarrolla el vómito, la situación puede deteriorarse muy rápido y cuando se deja sin tratamiento, sucede la muerte por hipovolemia y colapso vascular. De esta es la forma del perro con una historia de poliuria y pérdida de peso que no recibió insulina y que es presentado como una emergencia en una crisis hipovolémica. En el examen de laboratorio usualmente existe la paradoja del perro poliúrico que no tiene una baja gravedad específica urinaria, debido al alto contenido de glucosa. Además, puede haber cetonuria. El examen de orina también puede revelar cistitis bacteriana. Ocasionalmente bacterias formadoras de gas (Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Clostridia) están involucradas, lo cual puede resultar en cistitis enfisematosa. (Fig. 5-7). La bioquímica plasmática revelará hiperglicemia e hiperlipemia. En el caso de una pancreatitis activa las concentraciones plasmáticas de la lipasa y la amilasa estarán elevadas. Diagnóstico diferencial. Para el diagnóstico diferencial de la poliuria y la pérdida de peso a pesar del buen apetito, el lector es referido a

los algoritmos en el Capítulo 15. Aquí el diagnóstico diferencial será confinado a la glicosuria. Aunque la glicosuria refleja la hiperglicemia en casi el 95% de los pacientes, una categoría de glicosuria no diabética debe considerarse: glicosuria renal. La disfunción del túbulo renal proximal, como en el Síndrome de Fanconi, puede resultar en glicosuria a pesar de una cantidad normal de glucosa en la sangre.19 Diagnóstico. Los niveles de glucosa en ayuno que en varias ocasiones están arriba de 7.5 mmol/l establecen el diagnóstico de diabetes mellitus en el perro. Algunas veces las concentraciones de glucosa circulantes son solo transitoriamente mayores de 7.5 mmol/l. Por ejemplo, los perros con pancreatitis aguda al comienzo pueden tener hiperglicemia pero solo un pequeño número desarrolla diabetes mellitus permanente.

Fig. 5-10. Porcentaje medio (+/- SEM) de las concentraciones plasmáticas máximas de insulina de 10 perros diabéticos después de la inyección subcutánea de dos componentes de insulina, que contenían 30% de insulina de zinc amorfa y 70% de insulina de zinc cristalizada. Las concentraciones plasmáticas de insulina fueron transformadas un porcentajes de las concentración plasmática máxima alcanzada en cada perro. F + I = Alimento + Inyección de insulina; F = Alimento.

Cuando las concentraciones de glucosa están en el límite superior del rango de referencia (6.0 mmol/l) y 7.5 mmol/l o solo a veces claramente elevadas o inclusive normales pero con sospecha de deterioro de la excreción de glucosa, se debe hacer una prueba de

tolerancia a la glucosa. Esta es una medida de la habilidad del cuerpo para disponer de una carga de glucosa. La prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (Fig. 5-8) es preferida sobre la prueba oral porque esta menos sujeta a la variación. La respuesta a una carga oral, aunque más similar a la respuesta fisiológica al consumo de alimento, también depende de las variables gastrointestinales como en vaciado gástrico y el consumo de carbohidratos en los anteriores días. En el capítulo 13 se da un protocolo para la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa. Tratamiento. Al principio hay al menos dos métodos fundamentales en el tratamiento de la diabetes mellitus: (1) aumentar la liberación de insulina desde las células B, y (2) la terapia de reemplazo de la insulina. Para el primer método los componentes de la sulfonilurea están disponibles hace varias décadas. Sin embargo, desde el comienzo de la introducción de estas drogas hipoglicémicas orales ha sido claro que no son efectivas en los perros. Muchos perros diabéticos son presentados en un estado de completa atrofia de las células B, por lo tanto en ausencia de las células que pueden ser estimuladas. Como se explicó antes, en las formas secundarias debido a la excesiva exposición a las hormonas contrareguladoras, inicialmente la producción de insulina alta causa la atrofia de los islotes, un proceso que será promovido para mayor estimulación con estas drogas hipoglicémicas orales. Por lo tanto en los perros con diabetes mellitus, el reemplazo de la insulina es el tratamiento de elección, con el soporte de medidas dietarias. Sin embargo, no siempre puede ser necesario comenzar necesariamente con la administración de la insulina. Si la diabetes comienza durante la fase luteal del ciclo estral, más debido a las inyecciones de progestágenos o el exceso de glucocorticoides, y los signos clínicos no se han presentado por más de tres semanas, la ovariohisterectomía puede resultar en la completa reversión sin la

terapia de insulina. Tratar de regular el perro antes de la cirugía es usualmente contraproducente, ya que durante el tiempo necesario de realizar esto, el daño a los islotes puede progresar a la atrofia completa, Ej. Diabetes mellitus insulino – dependiente irreversible. Si la ovariohisterectomía es desarrollada inmediatamente, la perra estará hiperglicémica y tendrá una diuresis osmótica. La administración adecuada intravenosa de líquidos durante y después de la cirugía es esencial hasta que la perra sea capaz de beber. Se debe medir la glucosa plasmática en la siguiente mañana antes de la administración del alimento. Si está en más de 15 mmol/l el tratamiento con insulina se debe comenzar, pero si solo es de 10 –12 mmol/l o menor, la perra debe ser alimentada con una o dos comidas y la glucosa plasmática de nuevo debe medirse en la siguiente mañana y tomar la misma decisión. Aún si la glucosa plasmática continua descendiendo sin la terapia con insulina debe medirse de nuevo en una semana. Durante este período las comidas deben ser pequeñas y bajas en carbohidratos, Ej. Carne y vegetales solos. Si la glucosa plasmática sube a 15 mmol/l o más debe comenzarse la terapia con la insulina. Si la ovariohisterectomía es retardada hasta después de la regulación inicial, no se debe dar comida el día de la cirugía y un tercio de la dosis normal de la insulina es dada a la hora establecida. Si la regulación adecuada no se ha podido lograr y el requerimiento de la perra de insulina aún no es certero, puede ser más seguro no dar la insulina el día de la cirugía pero proporcionar un adecuada terapia de líquidos por vía intravenosa para evitar la deshidratación. La glucosa plasmática debe medirse la mañana próxima antes de que la perra sea alimentada y si es 15 mmol/l o mayor, la insulina debe ser continuada. Si es 10 – 12 mmol/l o menor la insulina no debe suministrarse, se deben administrar dos comidas pequeñas y se debe medir de nuevo la glucosa plasmática el siguiente día. Algunas

veces cuando se ha logrado la adecuada regulación antes de la ovariohisterectomía, el requerimiento para detener la insulina casi inmediatamente y si la insulina se da sin el primer chequeo de la glucosa plasmática, puede resultar en una hipoglicemia severa. El objetivo del reemplazo de la insulina debe ser el de reestablecer un estado fisiológico normal tan bueno como sea posible administrando la insulina de tal manera que proporcione un nivel bajo continuo de la insulina circulante y producir un aumento de 8 a 10 veces con cada comida. Este objetivo ciertamente no es alcanzado con la insulina NPH (neutral protamine Hagedorn o isofano) que es recomendada tradicionalmente. La prolongación de la acción por la adición es insuficiente (Fig. 5-9). La mayoría de los perros necesitaría dos inyecciones diarias de este tipo de insulina para controlar adecuadamente el estado diabético.20,21 Aunque no el 100% el ideal, el objetivo anterior es mucho mejor encontrado con una preparación de insulina que contiene 30% de insulina de zinc amorfa y 70% de insulina de zinc cristalina. La insulina de zinc amorfa es absorbida rápidamente del subcutis y tiene una duración de corta acción. La insulina de zinc cristalina tiene un pico de absorción posterior y de larga acción (Fig. 5-10). Por esto esta suspensión de insulina de zinc de origen porcino (IZS-P)a de libera en dos picos en la concentración de insulina plasmática: uno alrededor de 4 horas y otra alrededor de 11 horas después de la inyección.22 Las concentraciones plasmáticas de insulina elevadas persisten por cerca de 17 horas (rango 14 – 24 horas). Esto indica que en la mayoría de los perros la administración una vez al día en combinación con un programa de alimentación de 7.5 horas (Fig. 5-10) satisfactoriamente sustituye los niveles de insulina, pero en algunos perros esta preparación de insulina puede ser más benéfica si se administra dos veces al día. El programa del tratamiento descrito acá esta basado en las características de la preparación

de la ISZ-P. La primera comida se da con la inyección de la insulina en la mañana y la segunda comida es dada 7 horas después. Un típico horario diario es dar la inyección de insulina y la primera comida a la 8:30 horas y la segunda comida a las 16:00 horas. Para ajustar las dosis de la insulina se hacen las mediciones de la glucosa plasmática en una hora antes de las segunda comida porque luego se esperan valores inferiores. Varios propietarios de animales diabéticos se han adiestrado para recolectar sangre y ellos mismos medir la glucosa y hacerlo sin mucha dificultad.23 Una dosis de inicio segura es 1 unidad por Kg de peso corporal. Una pequeña adición a la dosis total puede hacerse, llamada 1 unidad extra para perros de menos de 10 kg, 2-3 unidades para perros de 10 –20 kg, y 4 unidades para perros de más de 20 kg. El primer día del tratamiento el propietario alimenta el perro e inyecta la insulina al mismo tiempo, 1 hora, en ambas comidas. La dosis es aumentada en el 10% cada día hasta que el nivel de la glucosa plasmática de la tarde este en 6-8 mmol/l. Si ha existido un descenso mayor en un día (Ej. De 20 mmol/l) o más a alrededor de 12 mmol/l), se continua la misma dosis al otro día. Cuando la glucosa plasmática se ha disminuido a 6 –8 mmol/l, debe chequearse un día más y luego una semana después, para estar seguro que la regulación es estable. Al comienzo algunos perros no pueden comer en la mañana inmediatamente porque su apetito esta deprimido por la hiperglicemia. Sin embargo, al programa anterior es seguido y la comida es retirada. Después de unos pocos día el perro se adaptará al programa. Después que la regulación sea alcanzada, es mejor dar primero la comida y luego, como el perro esta comiendo, inyectar la insulina. Si el perro ha vomitado en las 24 horas previas, es aconsejable esperar 15-20 minutos antes de dar la insulina, para estar seguro de que la comida no sea vomitada también. Después que se haya logrado la regulación, si la primera

comida es rechazada o solo una pequeña cantidad es consumida (muchas veces el primer signo de una enfermedad), o si la comida es siendo retirada debido a cirugía, diarrea, un tercio de la dosis usual de la insulina se administra. La regulación satisfactoria puede lograrse con frecuencia en 5 – 7 días y a veces en solo 2 – 3 días, pero puede haber alguna resistencia a la insulina durante el comienzo del tratamiento, entonces varios aumentos del 10% se han realizado. La resistencia puede disminuir súbitamente y en la tarde la glucosa plasmática puede encontrarse tan baja como del 2 – 3 mmol/l. Cuando esto ocurre, el perro debe alimentarse inmediatamente y una comida extra debe darse a las 18:00 horas. El siguiente día la dosis debe ser disminuido en el 20% y la glucosa plasmática debe medirse de nuevo en la tarde.23 Si hay aumentos de 3 a 4 veces del 10% en la dosis y han tenido poco efecto, los incrementos del 20% pueden hacerse gradualmente. Si esto también tiene poco efecto después de 3 o 4 veces, inclusive se pueden hacer mayores aumentos. En el hiperadrenocorticismo, pueden necesitarse 2 – 4 unidades /Kg en la resistencia a la insulina causada por inyecciones de progestágenos. Cuando la dosis de insulina es muy alta, pueden presentarse signos de hipoglicemia en la tarde, con frecuencia entre el mediodía y el momento de la comida de la tarde. Esto puede resultar en convulsiones si no se corrige. Cuando la dosis de insulina es muy alta pero la glucosa plasmática disminuye en una tasa menor, el perro puede inusualmente estar hambriento y ansioso, o más extraño con letargo y deprimido. Cuando la glucosa plasmática es disminuida a cerca de 3 mmol/l la deficiencia de glucosa en el cerebro dispara la liberación de epinefrina, seguida por el glucagón, cortisol y la hormona del crecimiento. Los efectos de la epinefrina y el glucagón son los más importantes, porque ellos estimulan la liberación de la glucosa desde las reservas de glicógeno, y con ello

aumentando la glucosa plasmática rápidamente. Resulta una hiperglicemia moderada a severa. Este rebote hiperglicémico después de la hipoglicemia se conoce como el efecto Somogyi. La glucosa plasmática con frecuencia excede el umbral renal en dos o tres horas y pueden alcanzar 20 – 30 mmol/l durante toda la noche. La glucosa urinaria es negativa durante el día pero vuelve aumentar positivamente durante la noche, causando poliuria, y es fuertemente positiva en la siguiente mañana. Si no se reconoce y la dosis de la insulina esta basada en la glucosa urinaria más que por la glucosa plasmática, la dosis de insulina puede estar equivocadamente aumentada y el efecto se vuelve más severo, Ej., hipoglicemia en la tarde y en la noche seguida de hiperglicemia y glicosuria.23 La corta acción de la insulina puede observarse en algunos perros, de acuerdo con la amplia variación individual (ver arriba). Esto puede notarse por el comienzo abrupto de la poliuria todas las noches. Inicialmente puede ser mal interpretado como el efecto Somogyi, pero disminuyendo la dosis de la insulina resulta en poliuria y glicosuria durante el día también. Midiendo la glucosa plasmática cada dos horas desde el momento de la inyección de la insulina hasta la noche se encuentra que las concentraciones de la glucosa plasmática no disminuyen a menos de 3 mmol/l, lo cual sería necesario para disparar las reacciones hiperglicémicas (efecto Somogyi). Esto aclararía que la duración de la acción de la insulina solo es de 12 – 14 horas. Este problema es manejado dos veces administraciones al día de insulina y además distribuir la comidas en todo el día. La cantidad total diaria de comida es dividida en tres comidas iguales. La primera comida y la dosis de insulina son dadas temprana en la mañana y la segunda comida 5 - 5 ½ horas después. La dosis de insulina en la mañana es determinada midiendo la glucosa plasmática justo antes de esta comida. La tercera comida y la segunda dosis de insulina (= la mitad de la dosis de la mañana) son dadas 11 – 12 horas

después de la primera. Si se duda, la segunda dosis de insulina puede ser evaluada midiendo la glucosa plasmática 3 – 4 horas más tarde. Otra comida (4ª) usualmente no se requiere, pero el propietario debe estar alerta con la posibilidad de signos ocasionales de hipoglicemia en la noche y luego puede darse un bocado o una pequeña comida. Por esta razón es mejor comenzar un programa diario temprano, las tres comidas se dan por ejemplo 7:00, 12:30 y 18: 30 horas. La Hipoglicemia puede ocurrir en cualquier perro diabético durante la regulación inicial o inclusive después de meses de la regulación exacta. Esto puede deberse por sobredosis de insulina, por falla en la comida o por vómito de ella, por excitación inusual o actividad física, o puede ocurrir sin ninguna explicación obvia. Probablemente esto ocurre más durante las 3 – 4horas antes de la segunda comida, pero puede ocurrir a cualquier hora del día o de la noche. El hambre y una leve ansiedad inesperadas se desarrollan cuando la glucosa plasmática es reducida a alrededor de 3 mmol/l. Ya que la glucosa se disminuye a 2 mmol/l o menos hay una mayor ansiedad, confusión y desorientación, con ataxia y tropezando o cayéndose en los miembros traseros. Luego comienzan los espasmos musculares, seguido de convulsiones con excitabilidad extrema. Inclusive si el perro es rescatado de este grado severo de hipoglicemia por la administración de la glucosa, puede resultar un daño permanente leve a moderado. Para evitar este riesgo, el propietario debe aprender que la hipoglicemia debe tratarse inmediatamente, en casa, y que el tiempo que se gaste en llamar o ir al veterinario puede ser fatal para el perro. Por ello el propietario debe sobreponerse del pánico e inmediatamente administrar la glucosa por vía oral, continuando hasta que el perro sea capaz de comer.

Fig. 5-11.Islote pancreático de un gato con diabetes mellitus (H & E, 250x). Existen masivos depósitos amorfos de amiloide ( materia rosado), junto con degenración hidrópica de las células de los islotes.

Fig. 5-12. Concentraciones plasmáticas de glucosa, insulina y polipéptido amiloide de los islotes (IAPP o amilina) durante una prueba de tolerancia la glucosa intravenosa (1 g de glucosa / kg) en un gato, ilustrando la co – liberación de dos péptidos en respuesta al estímulo de la glucosa.

Una jeringa plástica desechable de 10 ml y una caja de glucosa en polvo para ayudar en la administración de la solución de la glucosa oral debe proporcionarse antes de que se administre la primera dosis de insulina. Cuando el propietario viaja o camina debe cargar esta glucosa y una pequeña porción de comida. La dieta es tan importante como la administración de la insulina en el tratamiento exitosos de la diabetes. Esto debe ser constante en composición y cantidad de comida a comida y día a día. La forma más confiable para asegurarse que la dieta es constante y bien balanceada, es usar una comida comercial. Para minimizar las fluctuaciones en las concentraciones sanguíneas de glucosa postprandial deben administrarse comidas secas molidas o las muy conocidas que tienen una predominancia de complejos de carbohidratos digeribles. Las comidas semi – húmedas deben evitarse por los efectos hipoglicémicos de los disacáridos y el propilenglicol, presentes en estas comidas.24 Existe la evidencia que las comidas con alto contenido de fibra mejoran el control glicémico.25 Ellos retardan la hidrólisis del almidón y la absorción de la glucosa, y por ello retarda el aumento y atenúa el pico postprandial de la concentración plasmática de glucosa. Sin embargo, existen desventajas, como las masas asociadas de las heces y la posibilidad que la baja densidad calórica interfiera con la ganancia de peso deseado o inclusive puede causar más pérdida de peso.7 La siguiente dieta mantiene en algún punto en el medio entre estas consideraciones. Esta consiste de una comida comercial, a la cual se le añade carne. Esta no solo es adicionada a la comida comercial por razones de palatabilidad, sino también para reemplazar una porción de los carbohidratos por proteína, permitiendo la generación de glucosa por la vía de la gluconeogénesis. En el régimen de dos comidas al día la cantidad suministrada en cada una es 5 g de comida seca por kg de peso, junto con 5 g de carne por kg de peso.

Después que la regulación se logre, la cantidad total de alimento por comida puede que se tenga que aumentar o disminuir, para mantener el perro en un peso corporal satisfactorio, pero las dos comidas deben ser iguales en cantidad y en composición. Cuando la cantidad de comida es aumentada, la dosis de insulina luego puede ser aumentada después de las mediciones de la glucosa plasmática, pero cuando la cantidad de comida es disminuida, la dosis de insulina también debe ser bajadas el mismo día, cerca de la misma proporción, y la glucosa plasmática debe chequearse esa tarde. La resistencia a la insulina (dosis mayor o igual a 2 U/kg) puede no ser causada por el exceso de hormonas contrareguladoras. También puede tener causas triviales como la insulina inactivada por la falta de refrigeración, demasiada agitación de la botella, e inapropiada dilución. Además, la resistencia a la insulina puede ser observada con condiciones parecidas no relacionadas como la insuficiencia renal y el hipotiroidismo. En la uremia, la resistencia reside en los tejidos periféricos, 26 principalmente en el músculo. Cuando la tasa de filtración glomerular declina, la excreción renal de insulina se reduce marcadamente y puede ocurrir una mejora en la eliminación de la glucosa. Reduciendo la uremia por medio de la eliminación del componente prerenal con fluidoterapia también aumentará la sensibilidad tisular a la insulina, pero será claro que algunas veces puede ser difícil de predecir que pasará con los requerimientos de insulina. En un reporte reciente sobre la resistencia a la insulina en 3 perros hipotiroideos, se sugirió que la hiperlipemia asociada había promovido una regulación en baja de los receptores de insulina.27 Los modos alternativos de regulación pueden incluir las medidas semicuantitativas de las concentraciones de glucosa urinarias. Esto con frecuencia resulta en el control insuficiente de la diabetes mellitus, por ello aumenta el riesgo

de una aparición temprana de complicaciones como las cataratas y la infección del tracto urinario. Luego existe la posibilidad de las mediciones de proteínas séricas glicadas, referidas como fructosaminas. Estas son el resultado de la glicosilación no enzimática del grupo amino sobre el residuo lisina. La reacción es irreversible y por ello las concentraciones de fructosamina reflejan el control glicémico en las 2 a 3 semanas anteriores. Este parámetro parece ser un adjunto útil en el control metabólico a largo plazo.28 Las mediciones de fructosamina séricas también se han propuesto como una prueba de screening para la diabetes mellitus.28a El Tratamiento de la cetoacidosis requiere una repleción de volumen con alta prioridad. El déficit usualmente es de 10% del peso corporal. A la llegada se debe comenzar con la solución de Ringer lactato, se administran bajas dosis de insulinab via intramuscular a intervalos de una hora o como una infusión intravenosa continua.29 El déficit total de potasio corporal con frecuencia está enmascarado por la acidosis que causa que el potasio se mueva extracelularmente. La concentración de potasio plasmático puede disminuir rápidamente debido al tratamiento con la insulina y a la corrección de la acidosis, lo cual es necesario para comenzar la terapia de reemplazo después de unas pocas horas. El asunto de la terapia con bicarbonato es controversial.6 La corrección rápida de la acidosis puede tener efectos perjudiciales sobre la liberación de oxígeno en los tejidos. La curva de disociación de la hemoglobina – oxígeno es normal en la cetoacidosis diabética debido a los efectos opuestos de la acidosis y de la deficiencia de los glóbulos rojos en 2,3 – difosdoglicerato (2,3-DPG). Si la acidosis es revertida rápidamente, la deficiencia de 2,3DPG se manifiesta, aumentando la avidez con la cual la hemoglobina se une al oxígeno y deteriorando la liberación de oxígeno en los tejidos periféricos. Además, con la reversión de la acidosis, al compensación respiratoria

cesará y como resultado el pCO2 aumentará. Ya que el CO2 cruza la barrera hematoencefálica más rápido que el HCO3-, existe la posibilidad de una acidificación paradójica. Si el bicarbonato se da en todo, la infusión debe detenerse cuando el pH alcance el 7.2 para minimizar los posibles efectos colaterales. Debe darse cuenta que con la fluidoterapia, el reemplazo de la insulina y el potasio, y la función renal completa, la acidosis de todas formas desaparece. Una vez la insulina se haya reestablecido, el consumo de glucosa por los tejidos que requieren insulina y suprimida la hiperglucagónemia, la hipoglicemia puede seguir a menos que la glucosa exógena sea proporcionada. Debido a que los niveles de glucosa siempre disminuyen antes de los niveles de cetona, las infusiones de glucosa se comienzan cuando las concentraciones de glucosa plasmática alcanzan cerca de 10 mmol/l. Esto permite la continuación de la administración de insulina necesaria para revertir la cetosis. En el Capítulo 14 se presenta un protocolo detallado. Pronóstico. Toda la terapia día a día y muchas decisiones de manejo están en las manos del propietario. Esto requiere una buena comprensión de la patofisiología de la diabetes, entonces el propietario se vuelve el veterinario del perro para esta enfermedad. Esto debería incluir preferiblemente que el / ella recolecten muestras de sangre y mediciones de la glucosa plasmática. Esto permite un control meticuloso llevando a bajos niveles de glucosa sanguínea y un adecuado suministro de energía. De esta forma hay buenas posibilidades para muchos años felices sin crisis hipoglicémicas o hiperglicémicas. Además, con un buen control de las concentraciones de la glucosa plasmática el desarrollo de las complicaciones como las cataratas es pospuesta. Mientras que en el hombre los cambios vasculares en la retina son de mayor importancia en la contribución a la ceguera, en el perro reportan menor severidad.30

5.2.2 Diabetes mellitus en el gato Varias de las manifestaciones clínicas y principios de la terapia son similares para el perro y el gato. Por lo tanto en esta sección solo se cubrirán aquellos aspectos de la diabetes en los gatos que son diferentes de los de los perros. Patogénesis. Los depósitos amiloides en los islotes de Langerhans son una anormalidad morfológica característica en los gatos con diabetes mellitus31 (Fig. 5-11). El componente principal de este amiloide es el Polipéptido Amiloide del Islote (PAI o amilina). Este es un 37- aminoácido – péptido que es producido en las células B y que es co – liberada con la insulina (Fig. 5-12). Existe evidencia que bajo ciertas condiciones el PAI puede oponerse a la acción de la insulina en el tejido periférico. Por ello, el PAI responde al mismo estímulo fisiológico de la insulina, pero tiene acciones biológicas opuestas. En el páncreas el PAI inhibe la liberación de insulina posiblemente como un regulador autocrino.32 La secuencia de aminoácidos del PAI en el hombre y en el gato predisponen a la polimerización en los grandes depósitos fibrilares característicos del amiloide. Los factores que llevan a la sobreproducción del PAI pueden llevar a la deposición del PAI y comenzar un tren descendente en espiral del daño de las células B.30 En esta secuencia de eventos existe una similitud entre la diabetes mellitus de los gatos y la diabetes Tipo – II del humano. Debe adicionarse que coinciden que la formación amiloide juega un papel importante en el desarrollo y la progresión de este tipo de diabetes mellitus, pero es probable solo un factor en una enfermedad multifactorial.33 Posiblemente, relacionados con lo eventos patogénicos descritos, los gatos más que los perros son presentados en un estado de hiperglicemia leve y teniendo inclusive una respuesta apropiada de las células B a las elevaciones de las concentraciones de glucosa

en el plasma.34 En algunos de estos gatos el requerimiento de insulina puede variar inicialmente y después de semanas o meses puede que ellos no necesiten la terapia de insulina más. Otros gatos pueden volverse insulino – dependientes permanentemente. La progresión de la pérdida de la función de los islotes parece ser algo más lenta que en los perros. Esto puede explicar por qué en los gatos más que en los perros la eliminación del exceso de hormonas contrareguladoras (endógenas o exógenas) como los glucocorticoides resulta en la cura permanente de la diabetes mellitus. Para el resumen del papel de las hormonas contrareguladoras el lector es referido a la sección anterior y Secciones 2.2.3 y 4.3. Manifestaciones clínicas. La diabetes mellitus es vista más en gatos de mediana edad y viejos y es más común en los machos que en las hembras. Para el propietario el comienzo de la diabetes mellitus en los gatos con frecuencia tiene un carácter súbito. Un día el gato desarrolla poliuria y polidipsia, por lo cual la glucosuria y la hiperglicemia son encontradas como la causa. Si la ayuda del veterinario se retarda, se presenta un pérdida de peso a pesar de la polifagia. El examen físico puede revelar hepatomegalia debido a la lipidosis hepática. A diferencia de los perros, la formación de cataratas es rara en los gatos diabéticos. Otra diferencia es que, los gatos pueden desarrollar una postura plantígrada con los corvejones tocando el piso mientras que camina. Esta postura probablemente es el resultado de la neuropatía diabética. Los hallazgos de laboratorio pueden parecerse a los mencionados para el perro y son resumidos en las Tablas 5-2 y 5-3. sin embargo, los gatos tienden a desarrollar lipidosis hepática más severa que los perros, lo cual puede llevar a hiperbilirubinemia. De los disturbios electrolíticos la hipocalemia es relativamente frecuente. La hipofosfatemia recientemente ha sido reportada como una causa de anemia hemolítica.12

Diagnóstico diferencial. Los signos clínicos se parecen en algo a los del hipertiroidismo en gatos (Sección 3.4.1), pero el acento es revertido: la polifagia y la pérdida de peso usualmente predominan en el hipertiroidismo mientras que la poliuria y la polidipsia predominan en la diabetes mellitus, al menos al comienzo. Diagnóstico. El criterio diagnóstico para los perros y los gatos son similares, con la característica que los gatos son mucho más predispuestos a hiperglicemia inducida por estrés. No es raro encontrar concentraciones de glucosa plasmática mayores de 10 a 15 mmol/l en los gatos que son en estrés causado por otra enfermedad. Cuando hay dudas sobre el significado de la hiperglicemia encontrada, es aconsejable enviar al gato a casa y enseñarle al propietario a monitorear las concentraciones de glucosa urinaria. Una técnica más atractiva incluye, la medición de las concentraciones plasmáticas de fructosamina (ver también 5.2.1); los valores < 350 µmol/l excluyen la hiperglicemia persistente.28 La presencia de la función residual de las células B puede ser establecida midiendo la respuesta de la insulina a una carga de glucosa o a la administración de glucagón.34 Sin embargo, la diferenciación entre las células sensibles y las no sensibles muchas veces es hecha retrospectivamente, después de que el clínico ha tenido varias semanas de seguimiento del gato con y/o sin terapia de insulina.7 Tratamiento. Como se explico antes los gatos son presentados más veces que los perros con una diabetes mellitus leve y función residual de las células B. Las medidas que disminuyen la resistencia a la insulina pueden resolver este problema. Estas pueden incluir el cese de la administración de los glucocorticoides o progestágenos, el tratamiento del hiperadrenocorticismo y la reducción de la obesidad. Lo último puede lograrse, por

ejemplo, confinando al consumo diario a 25 g de comida de gato enlatada.23 Aún en los casos que ya se requiere la insulina, el resultado final puede ser un gato que no es insulino – dependiente. Al principio, existe también la posibilidad de otro método en estos gatos diabéticos leves con función aún de las células B. Ese es el uso de los agentes hipoglicémicos orales, que se conocen que aumentan la secreción de insulina y después de algún tiempo también mejoran la efectividad de la insulina en las células blanco. Existe alguna experiencia con el glipizidec (componente de sulfanilurea) en gatos

Fig. 5-13.Insulinoma de un macho Malines Shepherd de 10 años de edad, expuesto durante la cirugía.

diabéticos. Cuando se usa junto con la corrección de la obesidad, la administración de 5 mg dos veces al día o tres veces al día ha sido reportada efectiva en algunos gatos.36 Al principio los gatos son examinados semanalmente. El mejoramiento de las concentración de glucosa sanguínea con frecuencia ocurre en 1 a 2 meses de iniciar la terapia con glipizide. El vómito es la reacción adversa más frecuente. La duración de la mejora es variable y puede durar de pocas semanas a un año. En muchos casos el resultado final es la descontinuación de la terapia con glipizide y controlar la enfermedad con la terapia de insulina. El uso de estas drogas ciertamente no es tan exitoso como en el hombre con diabetes mellitus Tipo-II.37 Debe sumarse que inclusive en el hombre hay una controversia considerable sobre la

seguridad de los agentes sulfunilurea en la terapia de la diabetes.38 Aunque no esta definitivamente demostrado, puede ser que la secreción de insulina estimulada también lleve a la liberación aumentada del PAI, el cual podría promover la destrucción continua de las células B por la formación de amiloide. La administración de insulina permanece como la principal forma de tratamiento de la diabetes mellitus felina. La preparación de insulina usada en el tratamiento de rutina de la diabetes en gatos es el mismo usado en los perros (ver 5.2.1). Una dieta constante que es igual de comida a comida es mejor lograda con comida seca o enlatada o una combinación. La cantidad total de comida debe ser la misma que el gato recibió antes del comienzo de la diabetes. Si el gato después permanece debajo del peso, o se vuelve con sobrepeso, la cantidad de comida puede ser cambiada de acuerdo a la dosis de insulina o esta ajustada si se requiere al mismo tiempo. Los gatos que gastan una gran parte del día fuera pueden obtener algo de comida de otras fuentes. A ellos se les debe permitir continuar como antes. Si todos los demás factores en el tratamiento son manejados correctamente, con frecuencia esto no lleva a problemas serios.23 El horario diario es exactamente el descrito para el perro (ver 5.2.1). el tratamiento y su explicación para el propietario son menos complejas para el gato que para el perro. La ovariohisterectomía no se requiere (ver 2.2.3, 7.2.2) y la incidencia de hiperadrenocorticismo es baja. Después de que se logre la regulación por las mediciones de la glucosa plasmática, la mayoría de los propietarios de los gatos mantienen una muy buena regulación usando mediciones al azar de la glucosa urinaria y los signos clínicos. El uso de las mediciones de la glucosa urinaria en la mañana sola no es confiable en el gato como en el perro, y la falla para entender el efecto Somogyi puede llevar a una sobredosis de insulina severa y potencialmente fatal. Una dosis segura para comenzar de Caninsulina® es 1 U por kg de peso. La dosis

total puede ser aumentada de a ½ U, guiada por las mediciones de glucosa plasmática media hora antes de la comida de la tarde. Si durante la regulación inicial, tres o cuatro aumentos sucesivos de ½ U tienen poco efecto o no lo tienen, la dosis puede ser aumentada de 1 a 2 U. Si esto tiene poco efecto después de tres o cuatro aumentos, mayores medidas pueden usarse. En algunos casos inicialmente la dosis total de insulina puede haber sido aumentada a 10 – 15 U antes de que la glucosa plasmática este disminuida. Aunque la resistencia a la insulina puede desaparecer después súbitamente, resultando en signos de hipoglicemia y necesitando una reducción rápida en la dosis,

Fig. 5-14. Tomografía computarizada aumentada por contraste del abdomen al nivel de la 13ª vértebra torácica (T13) de un Labrador Retriever de 7 años de edad con insulinoma. Entre la vena porta (1) y la extremidad dorsal del bazo (2) dos nódulos son visualizados en la región del lóbulo pancreático izquierdo.

usualmente desaparece gradualmente en unos pocos días. La dosis de mantenimiento correcta puede encontrarse cerca de 5 U, por ejemplo. La causa de esta resistencia temporal a la insulina permanece desconocida. Una resistencia a la insulina más persistente debe alertarlo a uno por la posibilidad del hiperadrenocorticismo (ver 4.3) o un tumor pituitario produciendo la hormona del crecimiento (ver 2.2.3). Especialmente en los casos de exceso de hormona del crecimiento, puede encontrarse una resistencia a la insulina severa. Las dosis de 60 – 80 U se han

requerido para disminuir la glucosa plasmática satisfactoriamente. Los gatos afectados pueden tener signos de acromegalia (ver 2.2.3). sin embargo, algunos pueden vivir por muchos

meses a pesar del exceso de GH, con tal que el control costoso de la diabetes sea aceptado por el propietario.

Fig. 5-15. Izquierda. Imagen sagital de un SPECT abdominal hecho 7 horas despés de la inyección de (111In-DPTA—Phe1) – ocreotida en un macho Pointer Alemán de 8 años de edad con un tumor de las células B en el cuerpo del páncreas cerca de los ductos pancreáticos exocrinos. K = riñón dercho; T = insulinoma. Derecha. Imagen ventral de una reconstrucción tridimensional del mismo perro; rótulos como en el cuadro de la izquierda. S = bazo.

Las causas, los signos clínicos y el tratamiento de la hipoglucemia son los mismos en el perro y deben explicarse al propietario. Un botella pequeña de glucosa al 50% puede mantenerse en el refrigerador. La administración oral a tiempo de 2 ml de esta solución es adecuada en la mayoría de los casos en el evento de los signos de hipoglucemia. Se debe proporcionar una jeringa desechable de 5 ml para este propósito. Un horario de tratamiento alterno puede ser necesario cuando el propietario no esta en casa durante el día. Una solución es dar la inyección de insulina y la primera comida a las 23:30 horas y la segunda comida a las 7 horas. Para el control adecuado, el propietario debe pensar en recolectar sangre y medir la glucosa sanguínea. En la mayoría de los gatos, la sangre puede ser recolectada con poca dificultad de la vena yugular, usando una aguja de calibre 26. La concentración de glucosa plasmática es medida justo antes de la segunda comida. El período de más alto riesgo de hipoglucemia en el evento de una sobredosis de insulina es a las 2 –3 horas antes de la segunda comida e inicialmente este

tratamiento requerirá que el gato pase la noche en el cuarto del propietario, entonces este se despertará y será capaz de responder rápidamente si el gato tiene alguna dificultad en las horas de la mañana.23 Nosotros también hemos encontrado propietarios quienes tienen que resolver el problema en ausencia durante el día dando la comida y la insulina en la mañana y teniendo acceso a la segunda comida por un dispositivo eléctrico que abre la tapa de la taza a las 7 horas después de la primera comida. Los ajustes de la dosis de insulina solo son desarrollados durante el final de la semana. Pronóstico. Los gatos tienden a ser más fácil de regular que los perros y tienen más pocos episodios hipoglucémicos y cambios a corto plazo de la dosis de insulina. Ciertamente, muchos gatos diabéticos permanecen con la misma dosis por muchos meses sin dificultad. 5.3 Hipoglicemia La hipoglicemia es usualmente definida como una concentración de glucosa en el plasma debajo del nivel en el cual los síntomas se

esperan que ocurran, Ej.,debajo de 2.5 mmol/l. Estas concentraciones pueden originar los signos neurológicos debido a que la glucosa es el sustrato de energía primario del cerebro. Aunque el cerebro puede usar los metabólitos de los ácidos grasos libres, Ej. Cuerpos cetónicos, este proporciona solo la mitad del requerimiento de energía. Además en perros (adultos), el ayuno lleva a una cetosis apreciable solo después de días o semanas.39 De esta forma la preservación de la función del sistema nervioso central en el estado postprandial o de ayuno requiere principalmente un aumento en la producción de glucosa. Inicialmente la glucosa es derivada del glicógeno hepático casi exclusivamente (ver Fig. 5-4). Sin embargo, la glicogenolisis solo puede sostener la concentración de glucosa plasmática por un corto periodo de tiempo; después de dos día de ayuno las reservas de glicógeno hepático están completamente deprimidas.40 Segundo, la producción de glucosa en el hígado esta activada. Los precursores de la síntesis de glucosa hepática son el lactato/piruvato y los aminoácidos derivados del músculo, al igual que el glicerol liberado del tejido adiposo. En el perro adulto el estado catabólico de ayuno es principalmente el resultado del descenso en la liberación de insulina, la secreción de las hormonas contrareguladoras glucagón y hormona del crecimiento no cambian de forma significante.39 La hipoglicemia puede esperarse en situaciones de (1) utilización alta (hipoglicemia por demanda), y (2) disponibilidad disminuida de la glucosa (hipoglicemia por suministro). Cuando solamente los mecanismos de adaptación mencionados no pueden ser compensados por la utilización periférica de la glucosa aumentada, el síndrome de hipoglicemia puede desarrollarse. Puede ser el resultado del exceso de insulina endógena o exógena (ver la sección anterior). Al principio, la alta utilización de glucosa puede también estar asociada con

grandes masas tumorales las cuales metabolizan la glucosa en altas tasas. Sin embargo, en el hombre existe la evidencia que algunos de estos tumores elaboran un factor insulínico procesado incompletamente (proIGF-II).41 La hipoglicemia por suministro puede resultar de una gluconeogénesis hepática deteriorada y a una glicogenolisis debido a falla hepática (cirrosis, desvíos porto – sistémicos). Además, una deficiencia de los glucocorticoides pueden llevar a una gluconeogénesis insuficiente (ver Sección 4.1) consecuentemente a hipoglicemia. La falta de sustratos por largo tiempo, Ej., inanición por largo tiempo, también puede disminuir la concentración de glucosa circulante, para lo cual los individuos jóvenes son especialmente susceptibles (ver 5.3.2). En perro y gatos con hipoadrenocorticismo e insuficiencia hepática las concentraciones de glucosa plasmática con frecuencia son levemente disminuidas (> 2.6 mmol/l) y de esta forma muchas veces un hallazgo incidental. En este capítulo la discusión será limitada a las dos condiciones que son bien conocidas como asociadas con la hipoglicemia severa: el tumor de las células de los islotes y la hipoglicemia juvenil. 8.1.1 Hipoglicemia debido a tumores de las células de los islotes Los tumores de las células B o insulinomas (Fig. 5-13) continúan produciendo insulina a pesar de la hipoglicemia provocada. En el examen inmunohistoquímico estos tumores de las células B muchas veces aparecen no solo con insulina sin también tiñen para somatostatina, glucagón, y polipéptido pancreático.42,43 Además, la inmunoreactividad del PAI y los depósitos amiloides derivados del PAI se han encontrado en estos tumores.44 Los insulinomas son usualmente solitarios pero pueden ser múltiples. Especialmente en el perro estos tumores son malignos, con metástasis en los ganglios linfáticos regionales

y tejidos circundantes (mesenterio y omento). Las metástasis distantes están con frecuencia limitadas al hígado. Manifestaciones clínicas. Los tumores de las células B ocurren la mayoría de veces en perros de razas medianas a grandes sin una predisposición pronunciada por sexo o raza. Para el diagnóstico las edades de los perros varían entre 4 y 13 años, con un promedio de 8 años.45 Los insulinomas son raros en gatos; los reportes están limitados a casos únicos.46 Los signos más comunes son los tremores musculares, debilidad muscular episódica o ataxia, y colapso. La hipoglicemia debido a un hiperinsulinismo alto eventualmente resultará en convulsiones epilépticas en todos los casos, pero una buena historia casi siempre revela que existió debilidad o ataxia o que hubo otros signos consistentes antes del comienzo de las convulsiones. En algunos casos es útil preguntar si la debilidad y / o los tremores fueron específicamente vistos en los períodos postprandial (en la mañana) durante el ejercicio. Al principio las convulsiones muchas veces son autolimitantes como ellas estimulan la liberación de las hormonas contrareguladoras (epinefrina, cortisol) que aumentan la glucosa sanguínea, pero con incremento de la severidad del exceso de insulina los animales pueden ser presentados en un estado de epilepsia permanente y daño cerebral irreversible. Cuando los propietarios han satisfecho el hambre aumentada del animal, puede haber alguna ganancia de peso. Aparte de esta obesidad ocasional al examen físico no se encuentran más, excepto el caso raro que es complicado por neuropatía periférica. Los déficit de propiocepción asociados y los reflejos espinales deprimidos son el resultado de los cambios degenerativos en los nervios radiales e isquiáticos.42 Aparte de la hipoglicemia, también los resultados de los exámenes de laboratorio de rutina con frecuencia son poco interesantes.

Diagnóstico Diferencial. Como ya se menciono antes las otras causas posibles de hipoglicemia (hipoadrenocorticismo y falla hepática) son muy raramente severas para que ellas originen signos de hipoglicemia. En estas condiciones las características clínicas son dominadas por aquellas de la enfermedad primaria y la hipoglicemia es un hallazgo asociado sin consecuencias graves. Diagnóstico. Contra el argumento de lo descrito en el diagnóstico diferencial, un diagnóstico presuntivo puede hacerse en la mayoría de los casos cuando una concentración plasmática de glucosa en ayuno menor o igual a 3.0 mmol/l es encontrada repetidamente. La característica del diagnóstico es por su puesto la asociación de la hipoglicemia persistente las concentraciones de insulina plasmáticas inadecuadamente altas. De esta forma cuando se dude que al animal pueda estar en ayuno con observación cercana (¡ ) y las mediciones de glucosa cada hora hasta que las concentraciones de glucosa plasmática este menor de 3.5 mmol/l. Después las muestras plasmáticas sean obtenidas para las mediciones de la concentración de insulina. Las concentraciones bajas de glucosa con concentración de insulina plasmática > 10 mU/l son diagnósticas.47 Debe tenerse en cuenta que existen muchos reportes sobre el cálculo de las proporciones [insulina]:[glucosa] y el uso de las pruebas de tolerancia empleando la glucosa y el glucagón. Estas pruebas no son confiables y pueden estar asociadas con hipoglicemia severa. Además los tumores que secretan insulina retienen un grado de sensibilidad a una desafío con glucosa y por ello esta prueba de estimulación no puede ser usada para la demostración de la hipersecreción autónoma. Por el contrario, la respuesta de la insulina a la carga de glucosa tiende a ser alta y puede permanecer alta en el límite inferior de la curva de tolerancia a la glucosa.47

La ultrasonografía abdominal y al tomografía computarizada pueden ser usadas para la identificación de una masa pancreática y para metástasis potenciales en las estructuras circundantes y el hígado (Fig. 5-14), pero ellas tienen una baja tasa de detección para los tumores primarios. Un desarrollo reciente es el uso del análogo de la somatostatina 111In marcado, la octreotida que se une con los receptores usualmente abundantes de la somatostatina del insulinoma ( y las metástasis). Así el radionúcleo concentrado puede ser visualizado con scintigrafía regular y mejor con “tomografía computarizada de simple foto emisión” (SPECT)48 (Fig. 5-15). Estas imágenes también tienen valor predictivo para la efectividad del tratamiento con la octreotida (ver después). Las experiencias con está técnica en el perro son muy limitadas aún. Durante los procedimientos de escaneo los animales no están en gran riesgo de una crisis hipoglicémica. Las concentraciones de glucosa plasmática parecen estar estabilizadas para la anestesia requerida, por lo que el uso de α2agonistas pueden ser benéficos porque ellos estimulan la liberación de GH, lo cual antagoniza la acción de la insulina (ver 5.1,5.2). Tratamiento. Pendientes de los resultados de los procedimientos diagnósticos o de la cirugía el riesgo de una crisis hipoglicémica debe reducirse limitando el ejercicio físico y evitando la excitación. La administración de glucosa, sucrosa y comida comercial semi húmeda tiene que evitarse. En de vez de eso, una dieta baja en carbohidratos (Ej., 3 – 4 partes de carne o huevos con una parte de comida seca) debe darse, dividida en 4 – 5 pequeñas comidas por día.23 Si los signos de hipoglicemia persisten a pesar de estas medidas o si el animal ya ha tenido frecuentes convulsiones, pueden administrarse glucocorticoides. Ellos interfieren con la acción de la insulina y promueven la gluconeogénesis (ver 4.3, 5.2.1). La dosis

inicial diaria de la prednisolona es 0.5 – 1.0 mg/kg es dividida en dos dosis. Esto muchas veces controla los signos de hipoglicemia. Si no es así, la dosis puede ser aumentada gradualmente. Si estas medidas fallan y las convulsiones probablemente ocurren, o el animal es presentado con las convulsiones, se debe comenzar el protocolo de emergencia (capítulo 14). Esto incluye la administración de glucosa intravenosa, pero debe seguirse tan pronto como sea posible las medidas para disminuir la liberación de insulina. La cirugía no solo se comienza como un intento para resecar el tejido productor de insulina, sino para la inspección completa del abdomen por la metástasis, la cual puede revelar el pronóstico. La pancreatectomia parcial es desarrollada con una mínima manipulación, ya que esto puede causar pancreatitis peligrosa para la vida.49 Dependiendo de la situación encontrada durante la cirugía, la escisión de los ganglios linfoides y la hepatectomia parcial también pueden ser llevadas a cabo. La infusión intravenosa de una solución de glucosa al 5% durante y después de la cirugía usualmente previene la hipoglicemia, en especial cuando se hace bajo la guía de mediciones de glucosa sanguínea cada hora. También para prevenir el desarrollo de pancreatitis, los líquidos intravenosos son continuados por 48 horas después de la cirugía y no se administra nada oralmente hasta el tercer día. El resultado inmediato después de la cirugía puede ser hipoglicemia, euglicemia o hiperglicemia. La hipoglicemia con frecuencia es el resultado de una remoción incompleta del tumor y /o metástasis. La hiperglicemia muchas veces es transitoria y puede durar por días o semanas hasta que los islotes no afectados y suprimidos hayan regenerado la función normal. La terapia de insulina raramente es necesaria para cruzar este período. Los casos que no pueden ser curados por cirugía pueden aún ser candidatos para el tratamiento médico. Como se mencionó antes, existe la posibilidad de la administración de

glucocorticoides, pero especialmente cuando dosis altas son necesarias esta terapia puede originar efectos colaterales no aceptados, Ej., hipercorticismo iatrogénico. Por lo tanto, cuando el tratamiento se prevee que es de larga duración uno puede comenzar con diazoxide.d Este es un diurético benzotiadiazida que inhibe la secreción de insulina. Además, estimula la gluconeogénesis y la glicogenolisis hepática e inhibe el uso periférico de la glucosa. La dosis inicial diaria es 10 mg/kg de peso. Dividiendo la dosis diaria y administrando con la comida las reacciones adversas (anorexia y vómito) pueden ser prevenidas. En algunos casos dosis muy altas (más de 50 mg/kg/día) son necesarias para controlar los signos de hipoglicemia. Finalmente, la terapia con diazoxide puede ser combinada con la terapia de glucocorticoides. La octreotidae, análogo de la somatostatina (ver también Fig. 2-22), inhibe la secreción de insulina por las células B normales y neoplásicas, a pesar que las células tumorales hayan expresado los receptores de somatostatina. En estos casos no habrá el efecto sobre la secreción de insulina, mientras que la liberación de las hormonas contrareguladoras glucagón y la hormona del crecimiento inhibirán y posteriormente la hipoglicemia se puede empeorar. También, los gastos involucrados pueden poseer un problema, al igual que la necesidad de múltiples inyecciones por día. Pronóstico. Al momento de la cirugía cerca del 40% de los casos han desarrollado metástasis visible macroscópicamente. Sin embargo, algunos de estos animales pueden estar bien por algún tiempo con el tratamiento médico. Cerca del 10 – 20% pueden morir por complicaciones quirúrgicas, principalmente pancreatitis con peritonitis local y shock. Para el 40% de los perros que son ayudados por la cirugía, el tiempo medio de vida sin síntomas o sin la necesidad de medicamentos es cerca de 1 año y se puede extender a 1 ½ años de

supervivencia total (rango entre 6 meses y 3 años o más) por la reanudación de las medidas dietarias y la medicación con diazoxide o prednisolona o ambas. En perros, la hipoglicemia debido a un tumor de las células B usualmente recurre, lo cual sugiere que la mayoría hacen metástasis antes que ellos se diagnostiquen y se haga la cirugía.23 8.1.2

Hipoglicemia juvenil

En cachorros de razas miniaturas como los Yorkshire Terriers y Chihuahuas el suministro insuficiente de comida por cualquier causa (inanición, disturbios gastrointestinales, inactividad debido al frío) pueden causar hipoglicemia. Patogénesis. Los cachorros tienen tasas relativamente altas de utilización de glucosa, cerebros desproporcionadamente grandes, y reservas limitadas de sustrato gluconeogénico relativamente. Durante el ayuno los depósitos de glicógeno hepático son rápidamente deprimidos y aun la posibilidad de la gluconeogénesis inmadura no puede suministrar las grandes cantidades de glucosa necesaria. Los cachorros de razas pequeñas desarrollan hipoglicemia en 24 horas de ayuno. Esto lleva a hipoinsulinemia y a hiperglucagonemia, Ej., regulación endocrina cetogénica50 (ver también Fig. 5-4). La función hepática deteriorada como en las desviaciones porto – sistémicas pueden contribuir a la precipitación de la condición; estos animales están en riesgo en especial en el periodo de ayuno pre – quirúrgico. Manifestaciones clínicas. Los signos y síntomas de la hipoglicemia no son diferentes a los de otras formas de hipoglicemia, aunque probablemente en parte debido a la cetosis, los animales son más comúnmente presentados con letargo o en coma. Además puede haber debilidad muscular, tirones musculares y convulsiones generalizadas. A la admisión ellos están la mayoría en un buen estado

nutricional y sin anormalidades notables al examen físico.51 Diagnóstico. La concentración de glucosa sanguínea puede ser extremadamente baja, con frecuencia menor de 1.5 mmol/l. Tratamiento. La administración intravenosa de un solución de glucosa al 20 0 30% (0.8 y 0.2 ml/100 g de peso corporal, respectivamente) esta indicada si los signos neurológicos, inclusive leves espasmos musculares, están presentes.51 Cuando el cachorro puede tomar la solución de glucosa por vía oral, esta se administra a intervalos regulares hasta que el apetito haya retornado. Después se les da pequeñas cantidades de comida. Si es necesario se comienza la rehidratación (oral) con la guía de las mediciones de los electrólitos sanguíneos. Pronóstico. Si la hipoglicemia es corregida antes del daño cerebral, el pronóstico es bueno. A medida que avanza la edad y el peso corporal las posibilidades de desarrollar el síndrome de la hipoglicemia disminuye.50 5.4 Gastrinoma; Síndrome de Zollinger Ellison El término gastrina compromete tres péptidos biológicamente activos, que varían de tamaño entre 14 a 34 aminoácidos. El páncreas normal no contiene cantidades apreciables de gastrina. Esta es secretada por las células G localizadas en la mucosa gástrica y la mucosa duodenal. Sin embargo, la mayoría de los tumores secretores de gastrina, llamados gastrinomas, se presentan en los islotes pancreáticos. En 1955 Zollinger y Ellison describieron por primera vez en el hombre el síndrome de la secreción aumentada de ácido gástrico debido a la hipersecreción de la gastrina por los tumores pancreáticos. El síndrome se presenta en perros y gatos de mediana edad y viejos como una enfermedad rara y los gastrinomas usualmente son malignos.52,53

Las manifestaciones clínicas pueden ser rastreadas por las principales acciones biológicas de la gastrina, Ej., estimulación de la secreción de ácido hidroclórico por las células parietales gástricas y los efectos tróficos sobre la mucosa gástrica. La hipersecreción de ácido y la gastritis hipertrófica resultante de la hipersecreción de la gastrina llevando a anorexia, vómito, pérdida de peso, y diarrea. El desarrollo de esofagitis erosiva y de úlceras duodenales pueden estar asociadas con la hematemesis y la melena. Además, puede haber poliuria y polidipsia. En el examen físico los animales usualmente son letárgicos y un estado nutricional malo. El examen de laboratorio puede revelar anemia regenerativa, leucocitosis, hiperglicemia (leve), e hipoproteinemia. Diagnóstico. La sospecha puede originarse cuando en el examen por endoscopia se encuentra la combinación de esofagitis, gastritis hipertrófica, y úlcera gástrica y /o duodenal. Cuando se pueden medir las concentraciones plasmáticas de gastrina esto puede proporcionar el diagnóstico definitivo. En los casos reportados las concentraciones plasmáticas de gastrina fueron 3 – 100 veces más de lo normal.53 Sin embargo, al principio las concentraciones elevadas de gastrina pueden encontrarse también en otras condiciones como falla renal y gastritis crónica. Los casos con la gastrina en el límite puede estudiarse más con una prueba de estimulación de secretina, pero los valores de referencia aún tienen que establecerse. Tratamiento. El tratamiento ideal del gastrinoma es la resección quirúrgica, pero esta medida es raramente curativa debido a las metástasis no operables. En cuanto a los tumores de las células B (ver 5.3.1), la somatostatina puede ser efectiva para inhibir la liberación de gastrina de estos tumores que no son de las células B.53

Las medidas sintomáticas se concentran en la inhibición de la secreción de ácido gástrico. Las células apriétales gástricas no solo tienen receptores para la gastrina sino para la histamina y la acetilcolina. La secreción de ácido gástrico es regulada por una acción concertada de estos tres secretagogos y el control terapéutico puede lograrse por el uso de antagonistas específicos como los bloqueadores de histamina y anticolinérgicos. La cimetidinaf bloqueador de receptores de histamina H2 (5 – 10 mg/kg cada 6 horas) puede ser efectiva a corto plazo pero con el tiempo se necesitan dosis más altas. La c....ombinación con una droga anticolinérgica puede contribuir al alivio temporal. La efectividad de un inhibidor de la Na/k-Atasa de las células apriétales como el omeprazoleg aún no se ha reportado en perros con gastrinoma.53 Pronóstico. El alto grado de malignidad de los gastrinomas hace el pronóstico a largo plazo pobre.

6. Testículos 6.1 Introducción En el perro los testículos están ubicados oblicuamente en el escroto, con su eje longitudinal dirigido caudodorsalmente. Adherido a los testículos esta el epidídimo, el cual es relativamente grande en los perros. Este se localiza a lo largo del borde dorsolateral de los testículos y esta compuesto de cabeza, cuerpo y cola. La cabeza se comunica con los testículos cranealmente y es la parte más gruesa. El cuerpos es la parte media y es ligeramente más pequeña que la cabeza. La cola esta adherida a la extremidad causal de los testículos y se continua con el ducto deferente. En el gato los testículos están localizados más cerca del ano y el eje longitudinal esta dirigido caudoventralmente. Los túbulos con el epitelio seminífero se compone de casi el 80% de los testículos. Están constituidos de células de soporte y espermatogénicas (Fig. 6-1). Los túbulos seminíferos son el sitio de la espermatogénesis, Ej., donde la espermatogonia se convierte en espermatozoide. Este proceso consiste de cuatro fases distintas: la fase mitótica, en la cual las espermatogonias inmaduras, indiferenciadas sufren una proliferación celular rápida; la fase meiótica, en la cual los espermatocitos se desarrollan; la fase espermiogénica, en la cual las espermátidas se diferencian; y la fase de espermiación, en la cual las espermátidas son liberadas dentro del lúmen tubular. A medida que aumenta la edad hay un incremento en la degeneración de los túbulos seminíferos1 y disminuye el número relativo de las células germinales.2 Las células de Sertoli proporcionan el soporte para los túbulos seminíferos y están involucradas en la liberación de los espermatozoos (espermiación). Dichas células contienen receptores para la hormona folículo

– estimulante (FSH) y receptores para los andrógenos y el propósito es regular el desarrollo de las células germinales por medio de la síntesis y la secreción de las moléculas las cuales actúan sobre las células germinales circundantes. Ellas también contienen una complejo enzimático aromatasa que convierte la testosterona en estradiol.3 En la región basal del epitelio seminífero las membranas plasmáticas de las células de Sertoli adyacentes forman complejos especializados los cuales constituyen la base estructural de la barrera de las células de Sertoli. La función primaria de esta barrera de células de Sertoli, conocida antes como la barrera hemato – testicular, probablemente es asegurar las condiciones apropiadas para que el desarrollo de las células germinales sea mantenido en los túbulos. Algunas moléculas entran a los túbulos casi instantáneamente, mientras que otras son casi completamente excluidas. Por ejemplo, la testosterona y la glucosa parecen tener unas tasas de entrada aceleradas, mientras que las hormonas peptídicas (incluyendo las gonadotropinas) son generalmente descartadas. Las hormonas peptídicas producidas o secretadas dentro del lúmen tubular son retenidas allí por la barrera y probablemente no funcionan como los factores endocrinos externos a los testículos.4 Entre los túbulos seminíferos descansan los grupos de las células intersticiales o de Leidig. Ellas son el principal constituyente de la porción endocrina de los testículos y producen los andrógenos que manejan el proceso espermatogénico.5 Síntesis y secreción hormonal. Las principales hormonas que son secretadas por los testículos son los andrógenos y los estrógenos. Los andrógenos son producidos por las células intersticiales o de Leidig, las cuales son estimuladas por la LH. El andrógeno primario es la testosterona. Como otras hormonas esteroides es producida del colesterol, lo cual es convertido intramitocondrialmente en pregnenolona. La pregnenolona es

metabolizada extramitocondrialmente para varios otros esteroides por distintas vías (ver

Fig. 6-1. Corte transversal de un túbulo seminífero de un perro. PAS – hematoxilina, x475.- Sc = células de Sertoli, spc = espermatocitos, spt = espermátides, spz = espermatozoides, sp = espermatogonias, pt = células peritubulares, Lc = células de Leidig, bv = vasos sanguíneos.

también Fig. 4-3). Aparte de la interacción directa de la testosterona con el receptores para los andrógenos muchos efectos son ejercidos después de la conversión a los receptores de mayor afinidad ligando la dihidrotestosterona por una 5α-reductasa dependiente de NADPH. La testosterona también puede convertirse en otras hormonas como el estradiol.6 Los estrógenos son producidos por las células de Leidig al igual que por las células de Sertoli. Sin embargo, la contribución testicular a la producción total del estradiol parece ser pequeña (20 – 25%) comparada con la aromatización periférica de los andrógenos al estradiol. Los esteroides testiculares son secretados por la difusión en la sangre, la linfa y el líquido tubular. La sangre es cuantitativamente el sistema efluente más importante porque la tasa de flujo es 20 veces más que la linfa o el líquido tubular. Otra hormona secretada por los testículos es la inhibina, una hormona glicoproteica que es primariamente producida por las células de Sertoli. Consta de dos subunidades de uniones disulfuro disímiles, llamadas α y βA o βB. La subunidad β de la inhibina comparte una homología en la secuencia con los miembros de la familia del factor de crecimiento transformante β como el TGFβ, la activina y la hormona anti – Mülleriana (AMH). Regulación de la función testicular. La función testicular es controlada por las gonadotropinas. La secreción de andrógenos esta regulada por la hormona luteinizante (LH), mientras que las espermatogénesis esta controlada por la FSH y localmente produce andrógenos (Fig. 6-2). La LH es secretada por la hipófisis en un patrón pulsátil con una frecuencia de aproximadamente 4.5 pulsos cada 6 horas. Los pulsos de la LH usualmente se siguen después de un pulso de la testosterona en 60 minutos.7 La ritmicidad diurna se ha descrito en niveles

Fig. 6-2. Control hormonal de la función testicular. La secreción de andrógenos es regulada por la LH, con retroalimentación de la testosterona. La espermatogénesis es controlada por la FSH, con la retroalimentación de la inhibina. La testosterona es convertida a dihidrotestosterona en varios tejidos blanco.

más bajos en la mañana y los niveles del pico en la tarde (LH) o en la noche (testosterona)8. La secreción de la LH esta bajo control de retroalimentación negativo por la testosterona. Como la LH, la FSH es secretada en pulsos, pero la frecuencia pulsátil es diferente. La síntesis y la secreción de la LH y de la FSH son reguladas en formas distintas por la frecuencia de los pulsos de la GnRH del hipotálamo.9 La secreción de la FSH esta bajo la retroalimentación negativa por la inhibina al igual que por la testosterona, pero el papel relativo de estas hormonas no es clara. Ni la FSH, ni la testosterona son capaces de ejercer el control completo, y el sistema completo lentamente reacciona. En los testículos, los andrógenos actúan como los agonistas paracrinos más que las hormonas. Junto con otros factores producidos localmente como los opiodes endógenos y las proteínas producidas por las células peritubulares (P-Mod-S), ellas regulan la función de las células de Sertoli y con ello indirectamente el proceso de la espermatogénesis.3,10

6.2 Hipogonadismo

El término hipogonadismo masculino delinea todas las formas de la hipofunción endocrina y secretora de los testículos. El término

Fig. 6.3. Pené de un gato entero (izquierda) y uno castrado (derecha). El pené del gato entero tiene ganchos típicos; estos están ausentes en el pené del gato castrado.

hipogenitalismo es usado para indicar el subdesarrollo de los genitales externos. El hipogonadismo primario o hipogonadismo hipergonatrópico, y (2) hipogonadismo secundario o hipogonadotrópico. La atrofia de los testículos en presencia de las concentraciones plasmáticas normales o aumentadas de las gonadotropinas puede resultar de muchas enfermedades, como la orquitis o de naturaleza infecciosa (Brucella canis) o autoinmune, trauma y torsión testicular. En los casos raros puede deberse a un defecto cromosomal. Un ejemplo de esto son los gatos tricolor con un cariotipo 39/XXY11 (ver capítulo 8). La última forma del hipogonadismo primario se encuentra en los perros o los gatos castrados. En los casos raros las concentraciones bajas de gonadotropinas debido a un tumor pituitario puede resultar en un hipogonadismo secundario (Sección 2.2.5). Una deficiencia de gonadotropina aislada no se ha descrito para los perros o los gatos hasta ahora. Los anti – andrógenos como el citoproterona – acetato puede actuar como progestágenos y su uso terapéutico puede resultar en la inhibición de la secreción de las gonadotropinas. Esto puede resultar en el hipogonadismo secundario reversible. Lo mismo se mantiene para los corticosteroides. Los corticosteroides

endógenos y exógenos reducen las 12 concentraciones plasmáticas de LH. Manifestaciones clínicas. La atrofia testicular esta caracterizada por testículos pequeños y blandos. La atrofia no afecta al epidídimo, el cual es relativamente grande y firme cuando se compara con el testículo adyacente. Si la condición ocurrió en una edad joven la ausencia de los andrógenos pueden resultar en el sub – desarrollo de las características sexuales secundarias, Ej., hipogenitalismo. Los gatos no exhibirán la típica apariencia masculina felina y el prepucio y el pené permanecen sub – desarrolladas. El pené carece de ganchos que son típicos de macho felino (Fig. 6-3). El hipogonadismo también afecta ciertos aspectos del comportamiento. Hay una tendencia disminuida para marcar y deambular, y usualmente menor comportamiento agresivo hacia otros gatos.13

Fig. 6-4. Calibrador usado para medir el tamaño testicular.

Diagnóstico diferencial. El hipogonadismo (incluyendo la posible castración previa) debe diferenciarse de la criptorquidia. El reconocimiento de los testículos ectópicos por la palpación es difícil en animales obesos y en criptorquidos abdominales. En los gatos la presencia de los ganchos en el pené puede undicar la secreción de los andrógenos por los

fluoximesteronab / kg, o inyecciones semanales de una testosteronac pueden usarse. Después de la dosis de inicio de 1 o 0.1 mg/kg la dosis es ajustada para mantener el efecto. Pronóstico. El hipogonadismo primario usualmente es incurable, pero la deficiencia de la testosterona puede ser sustituida durante toda la vida con la terapia de reemplazo. En el hipogonadismo secundario el pronóstico depende del curso de la enfermedad primaria (ver sección 2.2.5). 6.3 Criptorquidia

Fig. 6-5. Orquidómetro de Prader. El volumen del testículo es estimado comparando con los elipsoides. El tamaño esta indicado en ml. El epidídimo no debe incluirse en la evaluación del volumen testicular.

testículos criptorquidos (Fig. 6-3). La presencia de un testículo funcional puede demostrarse inequívocamente por una prueba de estimulación de la GnRH (Capítulo 13). Diagnóstico. La consistencia de los testículos es determinada por la palpación. El tamaño puede medirse con calibradores (Fig. 6-4) o estimada con el orquidómetro (Fig. 6-5). En el perro las dimensiones de los testículos dependen de la masa corporal.14 Varían de 1.5 x 1.5 x 2 cm en razas pequeñas a 3 x 3 x 5cm en razas grandes. En el gato los testículos tiene un diámetro de aproximadamente 1 cm. Tratamiento. La mayoría de los casos de hipogonadismo se deben a la castración. Esta condición usualmente es deseada por el propietario y no hay razón para el tratamiento. En casos raros en los cuales el tratamiento de hipogonadismo se requiere la terapia de reemplazo con los andrógenos puede suministrarse. La administración oral diaria de 1 mg testosteronaa / kg de peso o 0.1 mg de

La criptorquidia es un defecto del desarrollo en el cual el descenso completo de uno o de ambos testículos en el escroto no ocurren. La incidencia reportada en los perros varía de 1.3%15 a 9.7%, dependiendo de la población estudiada. Es una enfermedad congénita y es considerada como una característica heredada limitada al sexo en los perros.17 La criptorquidia ocurre con más frecuencia en las razas puras que en las razas cruzadas, y los perros criptorquidos bilaterales son reportados más congénito que la criptorquidia unilateral. Aunque un gen recesivo autosomal se ha citado como una causa probable, la transmisión del defecto posiblemente se debe a más de un gen. Los perros criptorquidos son considerados homocigotos para el defecto; su remoción de la línea de reproducción generalmente causa un descenso en la frecuencia del defecto. Debido a que la criptorquidia es una característica limitada al sexo que solo puede ser detectada en los machos, el genotipo de la hembra (portadora) solo puede evaluarse por la prueba de la progenie. Esto requiere grandes números de cachorros y hace la condición difícil de eliminar de la población canina. La criptorquidia se ha encontrado en al menos 68 razas caninas.17 Un estudio retrospectivo 2.912 perros identifico 14 razas con un alto riesgo:18 Poodle pequeño, Pomeranian, Yorkshire Terrier, Miniature Dachshound,

Cairn Terrier, Chihuahua, Maltese, Boxer, Pekingese,Bulldog Inglés, Old English Sheepdog, Poodle miniatura, Schnauzer miniatura y Shetland sheepdog. La incidencia de la criptorquidia en el gato se ha reportado que varía de 1.7%19 a 3.8%20. Los gatos Persas han sido la mayoría en ambos estudios. El descenso testicular normal puede dividirse en tres fases: intra – abdominal, intra – inguinal y migración extra – inguinal. El proceso de descenso es controlado por el gubernáculo testicular (Fig. 6-6). Este es un

Fig. 6-6. Representación esquemático de cuatro estados sucesivos (A – D) del descenso normal de los testículo. (1) Testículo, (2) gubernáculo, (3) proceso vaginal, (4) músculo abdominal oblicuo externo, (5) músculo abdominal oblicuo interno, (6) peritoneo, (7) músculo cremáster, y (8) fascia espermática externa.

cordón mesénquimatoso que se extiende del polo caudal de los testículos al canal inguinal. Durante el proceso de descenso, el gubernáculo aumenta de tamaño justo distal a la abertura externa del canal inguinal. Este agrandamiento o derivación ejerce una tracción sobre la parte intra – abdominal del gubernáculo y eso presiona los testículos y el epidídimo distalmente a través del abdomen hacia el área inguinal y luego a través del canal inguinal. Estas son las fases intra – abdominal e intra – inguinal del descenso.

Después de completar la derivación, el gubernáculo regresa y presiona los testículos caudalmente. Esta es la fase de migración extra – inguinal que mueve los testículos dentro del escroto. La ausencia completa de la reacción derivativa no se ha observado, pero el subdesarrollo sustancial se presenta con baja frecuencia. En estos casos hay una migración parcial de los testículos de su posición original causal al riñón a la vecindad de la abertura inguinal interna. El resultado final es tales casos es la criptorquidia abdominal baja permanente o el descenso testicular retardado. La ubicación anormal del gubernáculo puede tomar tres formas (Fig. 6-7): (A) la parte extra – abdominal del gubernáculo no se expande detrás del canal inguinal, sino que empuja hacia atrás dentro de la cavidad abdominal (derivación al revés). La tracción desarrollada normalmente por la derivación es ausente, y los testículo no pueden dejar su posición original caudal al riñón. Esto resulta en criptorquidia abdominal alta. (B) La derivación se da en parte en el canal inguinal y en parte intra – abdominal. Solo un leve desplazamiento de los testículos en dirección de la abertura inguinal interna ocurrirá. (C) la reacción derivativa es en parte extra – abdominal. Si esto ocurre, el descenso progresará y los testículos pueden incluso alcanzar la abertura inguinal interna. El resultado final es difícil de predecir, pero la criptorquidia abdominal baja o inguinal es la consecuencia más probable. El control hormonal del descenso testicular es pobremente entendido. No hay indicaciones de que las gonadotropina jueguen un papel. En los perros, la derivación inicial del gubernáculo requiere la presencia de andrógenos, y la testosterona induce la regresión del gubernáculo durante la fase final del descenso testicular, pero los factores testiculares adicionales son necesarios para completar el descenso.21,23 Manifestaciones clínicas. La anormalidad más notable es la ausencia de uno o ambos

testículos en el escroto. Los perros con criptorquidia bilateral son considerados infértiles. Los perros con criptorquidia unilateral son considerados potencialmente fértiles, pero su fertilidad probablemente es menor que la de los perros normales.17 Las concentraciones plasmáticas de testosterona y estradiol no difieren entre la criptorquidia inguinal unilateral, la criptorquidia abdominal unilateral y los perros normales.24 Los gatos con criptorquidia unilateral muestran un comportamiento característico de un macho entero.20 La criptorquidia esta asociada con un alto riesgo de neoplasia testicular en los testículos criptorquidos. Ciertos tipos de neoplasia

Fig. 6-7. Representación esquemática de tres formas de descenso anormal de los testículos. A. Consecuencia revertida del gubernáculo B.Consecuencia del gubernáculo parcialmente en el abdomen. C. Consecuencia del gubernáculo parcialmente fuera del abdomen. Las figuras se refieren a las mismas estructuras de la Fig. 6-6.

testicular pueden causar la feminización y las discracias sanguíneas (ver sección 6.4). Diagnóstico diferencial. La criptorquidia unilateral debe diferenciarse del monorquismo, en el cual no hay tejido testicular presente. La monorquidia se ha descrito en dos gatos. Diagnóstico. La criptorquidia es diagnosticada por la inspección y la palpación. Los testículos criptorquidos pueden encontrarse en el abdomen, en el anillo inguinal o en el canal inguinal. Los testículos abdominales no pueden palparse. Los testículos en el área inguinal algunas veces pueden palparse, pero

en los animales jóvenes es difícil determinar la posición de los testículos confiablemente debido a su pequeño tamaño durante las primeras semanas de vida. Además, el músculo crémaster puede mantener los testículos inmaduros en el canal inguinal o retraerlos desde el escroto cuando el animal se expone al estrés en el examen físico. Los gatos tienen grandes almohadillas inguinales de grasa las cuales hacen extremadamente difícil de palpar los testículos inguinales. La criptorquidia bilateral en los gatos puede sospecharse por la presencia de ganchos en el pené (Fig. 6-3). Hay desacuerdo en la literatura acerca del momento del descenso testicular en el perro y en el gato. Los datos detallados se han publicado solo para los cachorros beagle y mongrel.25 En estas razas los testículos alcanzan su posición final en el escroto a los 35 – 40 días postparto. Basados en estos hallazgos, los cachorros deben examinarse entre las 6 y las 12 semanas de edad. Si los testículos no han descendido a las 8 semanas de edad se puede diagnosticas tentativamente la criptorquidia. Sin embargo, el descenso testicular completo se ha reportado hasta los 6 meses de edad en algunos perros.26,27 Por esta razón re – exámenes periódicos deben hacerse hasta los 6 meses de edad. Tratamiento. La gonadotropina coriónica humana (hCG) y la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH) se han ensayado y anecdóticamente se han reportado 28,29 efectivas. Las bases científicas para esta forma de tratamiento no son calras, ya que no hay evidencia de que el descenso testicular este controlada por las gonadotropinas. Ya que el canal inguinal usualmente esta cerrado en los criptorquidos abdominales, el éxito puede esperarse solo en la criptorquidia inguinal. La testosterona se ha ensayado como terapia para la criptorquidia con poco o sin éxito.30 La ubicación quirúrgica del testículo retenido en el escroto (orquidopexia) ha mejorado la función testicular e inclusive puede resultar en

una fertilidad normal.31,32 Sin embargo, por lo general se considera no ético debido a que es una anormalidad congénita y se promueve la difusión del defecto en la población. La remoción quirúrgica de los testículos retenidos o la castración frecuentemente son aconsejadas porque se elimina el riesgo de desarrollar una neoplasia testicular y previene la dispersión del defecto en la población. Aunque los testículos criptorquidos tienen un mayor riesgo de desarrollar el tumor de las células de Sertoli y seminoma que los testículos escrotales, el riesgo de complicaciones fatales como la pancitopenia o la mestátasis aún es bajo. Un análisis de decisión ha mostrado que el riesgo de la mortalidad y la morbilidad relacionada con el tumor es del mismo orden de la magnitud del riesgo de mortalidad y morbilidad debido a complicaciones 33 anestésicas o quirúrgicas. Basado en estos hallazgos no existe una razón fuerte para aconsejar la castración en perros criptorquidos. 6.4 Neoplasia Testicular Los tumores testiculares son relativamente comunes en los perros. Tienen una incidencia estimada de 67.8 por 100.00 perros34 y representan 5 – 15% de todas las neoplasias en estas especies.35 Hay tres tipos principales de neoplasia testicular en el perro: el tumor de las células de Sertoli, seminoma, y el tumor de las células de Leidig. Estos tumores se presentan con aproximadamente igual frecuencia. La criptorquidia es un factor de riesgo importante. En perros criptorquidos, la incidencia del tumor de las células de Sertoli es 23 veces más alta y la del seminoma 16 veces mayor en los perros con testículos escrotales. La incidencia de los tumores de las células de Leidig en testículos criptorquidos y escrotales es similar.35-39 Otros tumores (gonadoblastoma, leiomioma de la túnica vaginal, schwanoma y sarcoma / carcinoma indiferenciado) se han descrito en individuos,40-42 pero estos son casos excepcionales. Las neoplasias testiculares son raramente reportados en los

gatos. Ninguno estuvo presente en 1.567 tumores felinos (de ambos sexos), pero solo un reporte de caso ha documentado los tumores de las células de Sertoli y otros tipos de neoplasias.43 La práctica común de los gatos castrados a una edad temprana puede contribuir a la baja incidencia.

Fig. 6-8. Concentraciones plasmáticas de estradiol en 5 perros machos control (azul) y 5 perros con tumores de las células de Sertoli (beige) en varios momentos después de la administración i.v. de 0.5 µg de buserelina/kg.

El tamaño del tumor, la secreción de hormonas, y la incidencia de metástasis varía con el tipo histológico. Los tumores de las células de Leidig son las neoplasias testiculares más pequeñas y pueden ser un hallazgo incidental a la necropsia. Los tumores bilaterales y la presentación de diferentes tipos de neoplasias en un solo perro no son raros.36,44-46 Aproximadamente del 8 – 39% de los tumores de las células de Sertoli en los perros están asociados con un síndrome de feminización.16,46,47 La feminización también se ha reportado en un perro con un seminoma y en un número limitado de perros con tumores de las células de Leidig, pero estos son casos excepcionales. La feminización en los perros con tumor testicular puede estar asociados con discrasias sanguíneas.47-52 La feminización y las discrasias sanguíneas se han atribuido el aumento de la secreción de estrógenos por el tumor, pero esto se ha investigado en solo un pequeño número de

perros.50,53-54 En un estudio se encontraron los niveles plasmáticos de estradiol en solo 3 de 10 perros.50 En otro estudio no hubo una diferencia significante entre los niveles plasmáticos de estradiol en los que tenían el tumor y los perros control,53 pero experimentos recientes usando un radioinmunoensayo diferente para el estradiol mostró concentraciones plasmáticas elevadas de estradiol antes y después de la estimulación con el análogo de la GnRH, Buserelinaa en 5 perros con tumores testiculares feminizantes comparados con 5 perros normales (Fig. 6-8).

Estos hallazgos indican que la feminización en los perros con tumores testiculares es probablemente causada por un aumento en la secreción de estrógenos por el tumor. También se encontró que los tumores de las células de Sertoli secreten altas cantidades de inhibina bioactiva,53 pero el significado de este hallazgo no es claro en este momento. Manifestaciones clínicas. Los tumores testiculares causan un agrandamiento testicular notable. En los perros criptorquidos esto puede

Fig. 6-9. Alopecia simétrica bilateral en un Pastor Alemán de 8 años de edad con un tumor de las células de Sertoli en un testículo abdominal (izquierda). Recrecimiento completo del pelo ocurrió 6 meses después de la remoción quirúrgica del tumor (derecha).

resultar en una masa abdominal palpable. Los perros con neoplasia testicular pueden tener alopecia simétrica bilateral (Fig. 6-9), atrofia y pigmentación de la piel y signos de feminización como la ginecomastia (Fig. 610), un prepucio pendulante (Fig. 6-11), atrofia de la vaina peneana y atrofia del testículo contralateral, y pueden ser atractivos para otros perros. Existe la posibilidad de discrasias sanguíneas que varían de trombocitopenia a pancitopenia. En casos severos esto puede llevar a diátesis hemorrágica y anemia (Fig. 6-12).

Fig. 6-10. Ginecomastia en un Bouvier de 7 años de edad con un tumor de células de Sertoli.

Diagnóstico diferencial. El agrandamiento testicular debido al tumor debe diferenciarse de la orquitis y la torsión testicular. Los desordenes de la piel pueden parecerse a otras enfermedades endocrinas como al

hipotiroidismo (ver Sección 3.3), al hiperadrenocorticismo (ver Sección 4.3) y posiblemente a una deficiencia de la hormona de crecimiento (ver sección 2.2). Las discrasias sanguíneas también pueden ser producidas por una variedad de condiciones como la trombocitopenia idiopática o inmuno – mediada, desordenes mieloproliferativos, y anemia aplásica.

tumores testiculares no son notables a menos que se desarrollen los desordenes de la piel o los signos de feminización. El estudio radiográfico y la ecografía pueden ayudar a definir la presencia de un testículo ectópico agrandado. La ultrasonografía también se puede usar para detectar pequeñas neoplasias en el testículo contralateral que pueden ser desapercibidas a la palpación.

Diagnóstico. La neoplasia testicular en perros y gatos es diagnosticada por la palpación de una masa testicular en un testículo escrotal o ectópico. La consistencia usualmente es firme y los tumores rara vez son dolorosos a la palpación. En los perros con agrandamiento testicular debido a orquitis o a torsión testicular la inflamación en la mayoría es leve y dolorosa. En los perros criptorquidos, los

Tratamiento. Los tumores testiculares son tratados por orquiectomía. La remoción del tumor con frecuencia es simple, pero las transfusiones sanguíneas pueden ser necesarias en los pacientes con severas discrasias sanguíneas. En los casos de la implicación testicular bilateral, la orquiectomía debe ser bilateral. En los casos de tumores testiculares unilaterales el testículo escrotal contralateral,

Fig. 6-11. Un perro Dachshound de 10 años de edad con prepucio pendulante y alopecia simétrica bilateral (A). Estos signos fueron causados por un tumor mixto de células de Sertoli / seminoma en un testículo ectópico en el área inguinal (B y C) y resuelto después de la remoción del tumor.

el cual puede estar atrofiado debido a la supresión de la secreción de la GnRH por la retroalimentación del tumor hipersecretor autónomo, puede dejarse en su lugar. Los testículos contralaterales ectópicos mejor se remueven debido a la alta incidencia de los tumores de las células de Sertoli en testículos no escrotales. Pronóstico. El pronóstico después de la remoción quirúrgica del testículo afectado depende del tipo de tumor pero usualmente es bueno. Los desordenes de piel asociados y los signos de feminización son reversibles (Fig. 68), pero las formas más severas de discrasias sanguíneas no son sensibles al tratamiento y pueden resultar en complicaciones fatales. Las metástasis son raras pero pueden presentarse con todos los tipos de tumores testiculares. La incidencia reportada es 1 a 10% en los tumores de las células de Sertoli, 3% en seminomas, y 2 – 3% en los tumores de las células de Leidig.16,37-39,46 6.5 Infertilidad del macho La infertilidad en el perro ( o gato) puede ser congénita ( no de descendencia) o adquirida (descendencia engendrada). Las posibles causas de la infertilidad congénita incluyen un eje hipotálamo-pituitaria-gónadas anormal, anormalidades en la diferenciación cromosomla y / o sexual (ver Capítulo 8), la aplasia segmental de los ductos, criptorquidia (ver Secci´n 6.3), y defectos en la espermatogénesis. Los desordenes adquiridos en la fertilidad pueden causarse por hipertermia testicular debido a la inflamación o a factores medio ambientales, neoplasias testiculares (ver Sección 6.4), infecciones del tracto reproductivo, desordenes endocrinos, exposición a toxinas, o a drogas, o puede ser idiopática. La última es la causa más común de infertilidad en el hombre (ca. 75%), y una

Fig. 6-12. Petequias sobre el pené de un perro con trombocitopenia, que puede ocurrir como resultado de una depresión de la médula ósea inducida por estrógenos.

incidencia similar se sospecha en el perro.55,56 Los desordenes endocrinos que están asociados con la infertilidad son el hipotiroidismo y el hiperadrenocorticismo. El hipotiroidismo causado por tiroiditis linfocitica se ha mostrado que esta relacionada con la incidencia de la orquitis linfocitica y fertilidad reducida en una colonia de Beagles57 (ver también sección 3.3.1). En el hiperadrenocorticismo la alta producción de cortisol ejerce una retroalimentación negativa sobre la secreción de LH por la pituitaria, resultando en una secreción disminuida de testosterona por las células de Leidig.12 Manifestaciones clínicas. La infertilidad del macho puede variar de la ausencia completa de libido hasta la incapacidad de engendrar a pesar de la monta normal. Dependiendo de la causa puede haber otros signos que son característicos de la condición principal. Diagnóstico. El diagnóstico de la infertilidad esta basada en un examen físico completo, pruebas serológicas para Brucella canis, análisis de semen, y biopsia testicular. Debe ponerse atención a las enfermedades endocrinas como el hipotiroidismo (ver Sección 3.3) y al hiperadrenocorticismo (ver sección 4.3). Los hallazgos posibles del análisis seminal incluyen oligozoospermia (< 200 millones de espermatozoides en la fracción rica en semen del eyaculado); teratozoospermia (< 70% de

espermatozoides con morfología normal); astenozoospermia (z 50% de motilidad progresiva); leucozoospermia (> 2000 glóbulos blancos por microlitro de eyaculado); azoospermia (no se observan espermatozoides en el eyaculado). Más de una anormalidad puede estar presente en una sola muestra (Fig. 6-13). La biopsia testicular esta indicada en perros que son persistentemente azoospérmicos o oligospérmicos severos.55 Una biopsia de cuña se prefiere sobre una percutanea debido a que las muestras obtenidas en la aguja contiene insuficientes túbulos en el corte transversal circular para permitir un análisis histomorfométrico detallado de la espermatogénesis.58 La biopsia testicular no es completamente inofensiva y debe tomarse con cuidado. La hemorragia y la necrosis con subsecuente fibrosis en el sitio de la biopsia y atrofia testicular se han descrito después de la biopsia percutanea,58 y lesiones similares de mayor severidad fueron encontradas después de biopsias con incisión y Trucut.

Fig. 6-13. Fotografía de contraste diferencial (x 300) del semen de un perro sano con 85% de los espermatozoides normales. Dentro de las anormalidades están cabeza desprndida (dh), colas sin cabeza (st), gota citoplasmática (cd), y cola plegada (ft).

La leucozoospermia indica prostatitis con so sin hiperplasia prostática benigna, orquitis, epididimitis y / o enfermedad del tracto urinario. La orquitis y la epididimitis son diagnosticadas por ultrasonografía y con biopsia con aguja delgada. El último método

debe usarse con cuidado. La aspiración epididimica puede causar hematoma, fibrosis o granuloma espermático, lo cual podría producir una obstrucción.55 Las infecciones de los órganos reproductivos requieren el cultivo bacteriológico del eyaculado. El Micoplasma y el E.coli son los organismos que con más frecuencia son cultivados de infecciones del tracto reproductivo.56,57 La teratozoospermia puede estar asociado con insuficiente producción de testosterona, eventos hipertérmicos pasados, infección del tracto reproductor, y desordenes genéticos o familiares. Muchas veces es observado en combinación con leucozoospermia e infección. La astenozoospermia puede ser producida por disquinesia ciliar, anticuerpos anti – espermatozoides, hiperplasia prostática benigna, infección del tracto reproductor, o por recolección o manejo inapropiado de la muestra. La oligozoospermia puede ser causada por exposición a toxinas, medicaciones (esteroides sexuales, esteroides anabólicos, glucocorticoides, ketoconazol, cimetidina y agentes quemoterapeúticos), infección del tracto reproductor, bloqueo del último, e hiperplasia prostática benigna. También puede deberse a un eyaculado incompleto. La azoospermia puede ser el resultado de un defecto congénito o bloqueo epididimico. Como en la oligozoospermia puede deberse a un eyaculado incompleto. El semen de los animales azoospermicos por ello se debe recolectar varias veces bajo diferentes circunstancias para asegurar que se obtenga un eyaculado completo. La recolección debe hacerse al menos tres veces con intervalos de 2 meses antes de realizar métodos diagnósticos más invasivos. Las bajas concentraciones de fosfatasa alcalina (< 10.000 IU/l) en varios eyaculados indican el bloqueo del ducto debido a un granuloma espermático bilateral más que a una eyaculación incompleta. En estos casos los aspirados con aguja fina pueden tomarse del epidídimo, pero esto puede causar un granuloma espermático e

inducir anticuerpos anti – espermatozoides. Un búsqueda de las anormalidades cromosomales debe comenzarse en los perros con una larga historia de testículos hipoplásicos y sin espermatozoides. La biopsia testicular es garantizada en los perros con azoospermia pero puede inducir la producción de anticuerpos anti- espermatozoides y la formación de un a cicatriz fibrosa en los testículos. Tratamiento. El tratamiento de la infertilidad depende de la causa principal. Las infecciones del tracto reproductivo son tratados con terapia antibiótica por largo tiempo ( 4 – 6 semanas). Los antibióticos que penetran y mantienen los niveles terapéuticos en el tracto reproductivo masculino son la trimetroprim – sulfa y las quinolona fluorinadas. La orquitis aguda y / o epididimitis requieren un diagnóstico y un tratamiento rápido. La orquiectomía unilateral es exitosa preservando un espermograma normal del testículo remanente en más del 75% de los casos. La terapia antibiótica agresiva también puede ser exitosa, pero los granulomas espermáticos muchas veces se forman, llevando al bloqueo epididimico. El bloqueo del tracto reproductor puede tratarse quirúrgicamente, pero las oportunidades de éxito son pocas. Los propietarios de los animales tratados debe tener cuidado del hecho que el ciclo espermático requiere aproximadamente de 62 días, y que unos 15 adicionales son necesarios para el transporte de los espermatozoides a través del epidídimo. La respuesta al tratamiento puede requerir varios ciclos de espermatogénesis y, por ello, varios meses pueden se necesarios para la regeneración y el mejoramiento. Pronóstico. La leucozoospermia debido a las infecciones del tracto reproductivo tiene un pronóstico reservado porque hay un riesgo considerable de bloque epididimico por un tejido cicatrizal. La teratozoospermia tiene un pronóstico reservado, pero excepcionalmente montas planeadas pueden ser exitosas. La

morfología anormal de las células espermáticas no se correlaciona con los defectos del nacimiento en la descendencia; sin embargo, algunos defectos en la maduración espermática parece ser hereditaria. Existen reportes de la descendencia de un perro con solo el 8% de la morfología normal cuando un total de 250 millones de células espermáticas fueron usadas en la inseminación artificial en varios días.60 La astenozoospermia tiene un pronóstico reservado, pero en algunos casos la motilidad espermática puede mejorarse considerablemente extendiendo el semen con un extendedor. La oligozoospermia y la azoospermia generalmente tiene un pobre pronóstico, pero la calidad del semen pueden mejorarse si las condiciones primarias están presentes que pueden ser tratadas exitosamente.

7. Ovarios

edad. después de cada ciclo estral, el cual tiene una duración de casi 3 meses, un

7.1 Introducción Los ovarios están situados inmediatamente caudal a los riñones y de esta forma al nivel de la tercera o cuarta vértebra lumbar. Están adheridos a la pared dorsolateral de la cavidad abdominal por los ligamentos anchos y a los tercios medio y ventral de la última o dos últimas costillas (perro) o al diafragma (gato) por los ligamentos suspensorios. Los ovarios están conectados a las puntas craneales de los cuernos uterinos por los propios ligamentos del ovario (Fig. 7-1). Los ovarios están en el perro completamente y en el gato parcialmente encerrados en una bolsa peritoneal, la bolsa ovárica. Está contiene los tubos uterinos y con frecuencia es opaca en el perro debido a su contenido de grasa (Fig. 7-2). Las superficies de los ovarios, las cuales están libres de serosa, están cubiertas por epitelio germinal. Las células germinales de este epitelio de la corteza crecen hacia adentro y los folículos, muchos de los cuales se degeneran y se vuelven atrésicos, se desarrollan. Durante la fase folicular los folículos terciarios crecen y pueden verse macroscópicamente en la superficie a medida que aumenta el líquido folicular. Lateral a los ovarios, se abre el infundíbulo para recolectar los óvulos que ovularon. En el perro las extremidades con fimbrias están principalmente en la bolsa ovárica, pero en general una porción que sale a través de la abertura de la bolsa. 7.2 Ciclo estral, preñez y parto 7.2.1 Perra En una perra sana el comienzo de la pubertad esta entre los 6 – 18 meses de

Fig. 7-1. Vista dorsal de los genitales de la perra. el vestíbulo, la vagina, el cerviz, y el cuerpo del útero están abiertos sobre la línea media. Las primeras partes de los cuernos uterinos también se han abierto.

anestro con una duración variable continua. El intervalo promedio de un ciclo estral al próximo esta alrededor de 7 meses con un rango de 4 – 12 meses. El intervalo interestral puede ser regular o variable en cada perra. Ciclo estral. Los estados del ciclo estral son proestro, estro y metaestro (diestro) (Fig. 7-3). La duración promedio del proestro es de 9 días, con un rango de 3 –

17 días. El proestro es definido como el periodo desde el comienzo de la descarga vaginal sanguinolenta y la inflamación

vulvar hasta la primera voluntad de aceptar al perro. El promedio del estro tiene una duración de 9 días, con un rango de 3 – 21

Fig. 7-2. Aspecto lateral del ovario izquierdo con la bolsa ovárica abierta. Fig. 7-3 Diagrama del ciclo estral y el anestro en la perra.

días, en el cual la perra acepta la monta. Durante el estro la vulva comienza a encogerse y a suavizarse. La descarga usualmente persiste, y puede permanecer sanguinolenta o volverse color paja. El metaestro (diestro) comienza cuando la perra no acepta el perro. Tiene una duración promedio de 70 días si nosotros asumimos que finaliza cuando la concentración de progesterona disminuye (para la primera vez) al nivel de < o igual 3 nmol/l. Además a esta clasificación del ciclo orientada por el comportamiento, es posible clasificarlo de acuerdo a la función ovárica y distinguir la fase folicular, la fase de luteinización preovulatoria y la ovulación, y la fase luteal (Fig. 7-3).

Fase folicular. Ya que los folículos terciarios se desarrollan en los ovarios, ellos producen estradiol, llevando a niveles plasmáticos pico de 180 – 370 nmol/l en el proestro tardío, alrededor de 1 – 2 días antes del pico de LH preovulatorio (Fig. 74). Durante la laparoscopia el desarrollo del folículo no fácilmente aparente sobre el ovario debido a la bolsa ovárica y porque los folículos permanecen debajo de las superficies ováricas hasta la primera ovulación. FF

Fig. 7-4. Concentraciones de progesterona en plasma en comportamiento estral de la perra.

estradiol, LH, y relación con el

causados por los niveles altos de estradiol (Fig. 7-5). Esto también causa alargamiento e hiperemia de los cuernos uterinos, agrandamiento del cerviz y engrosamiento de la pared vaginal. El porcentaje de células superficiales en la citología aumenta y el porcentaje de células parabasales e intermedias disminuye (Fig. 7-6). Las células superficiales dominan a medida que la fase folicular progresa (Fig. 7-7). Sin embargo, debe darse cuenta que aunque la citología vaginal da indicaciones del estado del ciclo no un indicador confiable del pico de LH preovulatorio o de la ovulación. La vaginoscopia revela que los pliegues de la mucosa vaginal están inflamados, muy pálidos y tienen superficies redondeadas blandas (Balones) (Fig. 7-8).

Los signos externos del proestro, como la hiperemia y el edema de la vulva y la descarga vaginal sanguinolenta son

Fig. 7-5. La vulva de una beagle durante el anestro (izquierda) y durante el proestro / estro.

Fig. 7.6. Citología vaginal en la perra al comienzo de la fase folicular, mostrando principalmente células intermedias (i), algunas superficiales (s) y parabasales (p), eritrocitos (e) y leucocitos (l). Fig. 7-7. Citología vaginal en la perra durante la segunda mitad de la fase folicular, en la ovulación y el comienzo de la fase lutea. Esta citología muestra células superficiales (s) y eritrocitos (e).

Al final de la fase folicular, Ej., durante el descenso del estradiol y el aumento en las concentraciones de progesterona plasmáticas, la contracción comienza en respuesta a reducir la retención de agua dependiente del estradiol. Estos cambios cíclicos son más marcados en el pliegue dorsal medio y precede a los de la mucosa vaginal media (Fig. 7-9). Las concentraciones plasmáticas de LH y FSH son bajas durante la fase folicular. Los niveles de progesterona permanecen bajos pero fluctúan. Está fluctuación puede ser más pronunciada durante la segunda parte de la fase folicular, posiblemente como resultado de la luteinización parcial. Luteinización preovulatoria y ovulación. El pico preovulatorio de LH dura 24 – 72 horas. Usualmente comienza 1 – 2 días

Fig. 7-8. Vaginoscopia en la perra al comienzo de la fase folicular. Note La inflamación, los pliegues de la mucosa pálidos con superfices redondeadas lisas (balones) y la secreción sanguinolenta entre los pliegues.

después del pico del estradiol y coincide con el descenso de este y el aumento de las concentraciones plasmáticas de progesterona (Fig. 7-4). La rápida y extensa luteinización toma lugar durante el pico preovulatorio de LH. La ruptura de los folículos por lo tanto tiene muchas de las características de desarrollar rápidamente un cuerpo lúteo (Fig. 7-10).

Fig. 7-9. Ilustración de un corte sagital a través del vestíbulo, la vagina, el cerviz de un perra durante el (a) anestro y (b) el proestro / estro. In este estado la pared vaginal es extremadamente plegada. (c) Un acercamiento de la parte craneal de la vagina y el cerviz durante el anestro. Note el canal muy corto dirigido ccraneodorsdalmente su aparente extensión horizontal en el hecho de la parte caudal del útero, el cual es cubierto con vellosidade endometriales.

La mayoría de los óvulos en la perra son liberados en un estado inmaduro como oocitos primarios. La primera división meiótica y la extrusión del primer cuerpo polar no son completadas hasta al menos 48 horas después de la ovulación. Los niveles de progesterona están alrededor de 6 – 13 nmol/l al momento del pico de LH, y 15 – 25 nmol/l al momento de la ovulación, 36 – 48 horas después. Concurrente con el pico de LH, un pico preovulatorio en la FSH se presenta y las concentraciones más altas son alcanzadas 1 – 2 días después del pico de LH.2 El comportamiento estral con frecuencia se da sincrónicamente con el pico preovulatorio de LH (Fig. 7-4), pero algunas perras demuestran el comportamiento estral días antes del pico de LH y otras hasta días posteriores o nunca. La contracción de la mucosa vaginal comienza en la mitad de la fase folicular y continua a través de la fase de luteinización preovulatoria y la ovulación, por lo que muchos pliegues longitudinales pueden observarse (Fig. 711).

Fig. 7-10. Ovario de la perra en el momento de la ovulación. La bolsa, la cual normalmente encierra el ovario se ha removido.

lúteo aumentan en la sangre periférica durante el resto del estro y durante el comienzo del metaestro (diestro). De esta forma, en la perra el comportamiento estral es observado en el periodo del aumento de las concentraciones de progesterona. Una meseta en el nivel de la progesterona ocurre 10 – 30 días después del pico de la LH. Por lo tanto, en las perras no preñadas, la concentración de progesterona disminuye lentamente y alcanza un nivel basal de 3 nmol/l para la primera vez cerca de los 75 días después del comienzo de la fase luteal (Fig. 7-12).

Fase luteal. Las concentraciones de progesterona que se originan del cuerpo

Fig. 7-11. Vaginoscopia el momento de la ovulación. La concentración de progesterona plasmática en la perra fue de 22 nmol/l. Izquierda: el doblez de la mucosa lleva a los pliegues longitudinales. Derecha: acercamiento del doblez de los pliegues longitudinales del pliegue dorsal medio de la vagina craneal.

Los factores que son responsables de la iniciación de la regresión de los cuerpos lúteos en la perra aún son desconocidos. La prostaglandina F2α que se origina del endometrio no es el factor causante como lo es en la vaca y la oveja. Esto es demostrado por el hecho que la histerectomía no influye la duración de la fase luteal.3 La secreción de la prolactina fluctúa pero los niveles promedio en las fases folicular y luteal no son diferentes significantemente (Fig. 7-12). Sin embargo, en las perras con síntomas de pseudopreñez aparente, un aumento significante en la secreción de prolactina puede observarse (ver Sección 2.2.4). la prolactina actúa como un factor luteotrópico en la segunda mitad de la fase luteal.4 Durante la primera mitad de la fase luteal el cuerpo lúteo canino funciona independiente del soporte pituitario. 5 Por lo tanto la inhibición inducida experimentalmente de la secreción de prolactina causa un descenso agudo en la secreción de progesterona (Fig. 7-13). Si o no la LH tiene propiedades luteotrópicas en la perra todavía no es claro. Los niveles de LH cambian poco durante la fase luteal, con excepción de un ligero aumento en la segunda mitad de la fase luteal (Fig. 7-12). Durante la parte inicial de la fase luteal se lleva a cabo la transición del estro al metaestro (diestro). En este periodo de tiempo la citología de la mucosa vaginal cambia principalmente de células superficiales a células intermedias y parabasales y leucocitos (Fig. 7-14). Esto es una indicación de que el periodo fértil se terminó. Al momento de la maduración de los oocitos la contracción de la mucosa vaginal continua y aumentan los números de perfiles cimas de bordes agudos. En el periodo de transición del estro al metaestro la mucosa se adelgaza y los perfiles se vuelven redondeados. Al comienzo del metaestro una chapuza de áreas rojas y blancas se pueden ver (Fig. 7-15).

Anestro. El momento del comienzo del anestro depende del criterio que se use para definir el final de la fase luteal: Ej., después de 2 – 3 meses cuando el desarrollo de la glándula mamaria decae, la primera vez que la progesterona alcanza un nivel de 3 nmol/l, o al momento en el que la influencia de la progesterona sobre el endometrio no es evidente. En cualquier caso, la transición de la fase luteal al anestro es gradual y varía considerablemente entre las perras. Aunque se observan elevaciones esporádicas, las concentraciones de estradiol usualmente son bajas y no comienzan a aumentar hasta el anestro tardío. Las concentraciones de FSH por lo general son más altas que durante el proestro.2 Las concentraciones medias de la LH son bajas, aunque existe una indicación de un corto periodo de un número alto de pulsos al final del anestro. En el anestro avanzado la sensibilidad de las respuestas de la LH a varias dosis de GnRH aumentan.6 El ciclo estral puede comenzar en cualquier momento a través del año y puede tener si hay, alguna influencia estacional. Las diferencias de razas y clases en las razas pueden formar la base de la variación en los intervalos interestro promedios. En el Collie, por ejemplo, este intervalo es 36 semanas, y en el Pastor Alemán cerca de 20 – 22 semanas. Algunas razas, como el Basenji y el Mastiff Tibetano, sin embargo, tiene un solo ciclo estral anual el cual posiblemente es influenciado por un fotoperíodo. Los factores ambientales también pueden afectar el intervalo interestro; ubicar una perra en anestro cerca de una perra en estro puede causar el comienzo del proestro para avanzar por varias semanas. Además, las perras que viven juntas muchas veces tienen ciclos sincronizados.

Fig. 7-12. Niveles de LH, progesterona y prolactina en el plasma de tres perros durante la fase folicular y luteal. Los datos se han sincronizado al día 1, el día después del comienzo de la fase folicular, en el cual la concentración de progesterona en la sangre periférica ha alcanzado 16 nmol/l.

Fig. 7-13. Niveles medios de progesterona, prolactina y LH en el plasma de cuatro perras, tratadas con bromocriptina, 20 µg/kg de peso, dos veces al día, por vía oral del día 20 al 24 después del comienzo de la fase luteal hasta el final del periodo luteal (barra). Los datos se han sincronizado al día 1, el día después del comienzo de la fase folicular, en la cual la concentración de progesterona en la sangre periférica ha alcanzado a 16 nmol/l. Note la fase luteal más corta debido a la disminución inducida por la bromocriptina de las concentraciones de prolactina circulantes.

Fig. 7-14. Citología vaginal durante el metaestro, el cual comienza 6 – 10 días después del pico preovulatorio de LH. Esta citología muestra células intermedias (i) y leucocitos (l).

Fig. 7-15. Vaginoscopia durante el metaestro. Note los perfiles redondeados y la estructura de áreas rojas y blancas.

Aún no esta claro, cuales factores influyen la transición del anestro al proestro. Los opioides endógenos pueden modular la liberación de GnRH y LH reduciendo la secreción pulsátil. Existe alguna evidencia de que los factores que disminuyen la actividad opioidea promueven la liberación de la LH y la terminación del anestro.7 El anestro puede acortarse considerablemente con la administración de la bromocriptina (agonista – dopaminérgico), la cual suprime la secreción de prolactina (ver también la Sección 7.5).8 Sin embargo, todavía no esta claro si este descenso en la secreción de prolactina causa el comienzo del crecimiento folicular o si (más probable) el principal factor es el efecto agonista de la dopamina de la bromocriptina. Hasta ahora no hay evidencia de un descenso espontáneo en las concentraciones de prolactina circulantes durante el anestro tardío.2 Preñez y parto. La duración de la gestación en la perra varía ampliamente. Naaktgeboren,9 usando datos obtenidos de perras de varias razas, reporto una gestación promedio de 62.0 días (n = 184), con una variación de 24 días (54 – 77). La duración de la gestación y el

tamaño de la camada tenían una correlación negativa. En una colonia de Beagle el periodo medio gestacional fue de 65.3 días (n = 290), con una variación de 16 días (57 – 72).10 La variación fue, sin embargo, reducida a 3 días (64 – 66) (n = 54) cuando la gestación fue calculada como el intervalo desde el pico preovulatorio de LH hasta el nacimiento. En otro estudio la duración de la gestación fue calculado en perras de varias razas (n = 77) las cuales fueron montadas al momento de la ovulación. El tiempo óptimo para la monta fue basado en el rápido aumento en la concentración plasmática de progesterona al momento de la ovulación, la cual esta fuertemente correlacionada con el pico preovulatorio de LH. El periodo gestacional fue de 62.1 días, con una variación de 11 días (58 – 68).11 Fue correlacionado negativamente con el tamaño de la camada cuando está tenía siete o menos cachorros. El tamaño de la camada parece ser un determinante importante de la duración de la gestación. Además, es posible que exista una relación entre la raza de la perra y la duración de la gestación. Por ejemplo, la gestación de las Pastor Alemán (60 días) es más corta que el promedio (62 días).11 Durante la preñez los patrones hormonales en el plasma son muy similares a las descritas por el ciclo estral, con excepción de los cambios hormonales durante los últimos días de la preñez y durante el parto. En la perra la duración de la preñez es igual a o algo menor que la fase luteal. Las concentraciones de progesterona y estradiol siguen un patrón similar durante la preñez y la fase luteal, pero la cantidad total de hormonas secretadas es probablemente más alto durante la preñez. Esto puede deberse a una aumentado volumen plasmático. La progesterona es la hormona responsable de mantener la preñez en la perra. Es secretada por el cuerpo lúteo pero la concentración no esta

completamente influenciada por el número de cuerpos lúteos. La ovariectomía durante la preñez resulta en la resorción de los fetos o en aborto. La progesterona promueve el crecimiento de las glándulas endometriales, estimula las secreciones uterinas, promueve la integridad placentaria, e inhibe la motilidad uterina. Las concentraciones plasmáticas de progesterona fluctúan de una manera similar a las del ciclo estral hasta que declina a un nivel de 16 a 48 nmol/l, el cual es mantenido por 1 – 2 semanas hasta la rápida caída a 3 – 6 nmol/l justo antes del parto.

Fig. 7-17. (arriba) Concentraciones medias de progesterona y de 13,14 dihidro-15-ceto-prostaglandina F2alfa (PGFM) en plasma de 6 perras preñadas alrededor del tiempo del parto. Todos los valores fueron alineados a un día común, Día 65 del parto para la muestra obtenida en o inmediatamente después del nacimiento del primer cachorro, lo cual ocurrió en perras indiciduales a los días 64-66 después del pico preovulatorio de LH. Fig. 7-18. (abajo) Concentración sérica media de progesterona, cortisol y prolactina durante el periodo del peri – parto y la lactancia en un grupo de 6 perras beagle.

Fig. Fig. 7-16. Valores medios de la actividad uterina (frecuencia de pulsos/ hora, concentración plasmática de progesterona, y una distribución relativa (%) de la duración individual de los pulsos de la actividad de la EMG por varios periodos alrededor del parto espontáneo en 5 perros. Diferencia entre las columnas con un superscrip similar fueron significante (P=0.001). Nacimiento (B)= periodo entre el nacimiento del primer cachorro hasta el último.

El descenso en la concentración de progesterona es esencial para el comienzo del parto y esta correlacionado negativamente con un cambio progresivo cualitativo en el patrón de la actividad uterina (Fig. 7 – 16).12 Durante la luteolisis preparto y el parto están elevadas las concentraciones plasmáticas de 13,14 – dihidro-15-ceto prostaglandinaF2α (PGFM), un metabólito estable de la prostaglandina F2α (PGF2α), originado de la unidad feto – placentaria (Fig. 7-17).13 Es posible que la PGF2α sea el factor que causa la luteolisis preparto. Sin embargo, muchas veces es necesario dar varias inyecciones de PGF2α para inducir el parto.

Los niveles maternos de cortisol plasmático son variables, pero están en el rango normal durante la última semana de gestación (40 a 70 nmol/l) y, en la mayoría de las perras, se elevan claramente (110 a 220 nmol/l) en el día anterior al parto y luego se bajan (28 a 70 nmol/l) las concentraciones de progesterona circulantes antes del parto un transitorio pico de prolactina se presenta (Fig. 7-18)14 La prolactina es, como en el ciclo estral, un factor luteotrópico. La supresión de la secreción de la prolactina por la bromocriptina y la cabergolina causa aborto en la segunda mitad de la preñez. 7.2.2. Gata La pubertad en la gata ocurre de 4 a 18 meses de edad y el comienzo es influenciado por la estación del año. Frecuentemente ocurre cuando las horas del día son mayores. La condición física también es un factor importante, las gatas usualmente no pueden alcanzar la pubertad hasta que pesen alrededor de 2.5 kg . Las razas de pelo corto pueden alcanzar la pubertad más temprano que las razas de pelo largo.

Las gatas pueden pasar varios periodos de ciclo estral por estación (poliestro estacional). Las gatas permanecen en la familia, sin embargo, pueden volverse reproductoras no estacionales como un resultado de la iluminación en la noche. Las gatas tiene ovulación inducida. La copulación, la estimulación vaginal, o la administración de gonadotropina o hormonas liberadoras de la gonadotropina inducen la ovulación en 24 – 48 horas. Probablemente esa ovulación también puede inducirse por estímulos externos como las caricias del gato. Los aumentos en las concentraciones plasmáticas de progesterona, los cuales normalmente ocurren después de la ovulación, se han observado en la mayoría de la gatas viejas, las cuales no han sido montadas. Ciclo estral. Los estados del ciclo estral de la gata incluye el proestro, estro, postestro, y el metaestro (diestro). El proestro es caracterizado por el roce de la cabeza y la nuca contra objetos pero no permite la monta por el macho. Es observado en solo una minoría de los ciclos y dura 1 – 2 días.

Fig. 7-19. Concentraciones plasmáticas de estradiol y progesterona durante la preñez, pseudopreñez, y poli – estro en el gato.

El estro, la fase en la cual la monta se permite, dura 7 – 9 días. El comportamiento estral incluye acuclillas con los miembros anteriores presionados contra el piso y la región pélvica elevada mientras que los miembros posteriores son golpeados rítmicamente, vocalización frecuente e inquietud. El estro ocurre durante la máxima actividad folicular y la secreción de estradiol; las concentraciones de estradiol suben a 180 – 260 pmol/l y luego bajan en 5 – 7 días después de la copulación (Fig. 7-19).15 No hay cambios notables en el tamaño y la apariencia de los genitales externos. La ausencia de los detritus celulares en la citología vaginal es el signo más temprano de la actividad folicular. Hay un aumento distinto en las células anucleadas y un ligero aumento en las células superficiales parcialmente cornificadas. Las células intermedias disminuyen durante la fase folicular y las células parabasales están ausentes en la segunda mitad de la fase folicular. Si la monta es permitida, la liberación de LH comienza en minutos después de la copulación, los picos en 2 – 4 horas, y retorna al nivel basal en 24 horas. En la fase folicular temprana puede haber un periodo de refracción a esta liberación de LH inducida por la copulación. Un aumento en la concentración de la LH no siempre ocurre después de una sola monta y es más alta y más prolongada cuando son permitidas montas múltiples (Fig. 7 –20)16 Este aumento en la liberación de LH debido a múltiples montas es, sin embargo, definida y la respuesta de la LH disminuye después de cierto número de montas. La duración del estro parece ser similar en gatas sin considerar o si hay coito con ovulación, contacto coital sin ovulación, o no contacto coital. Un estro en el cual una gata no ha sido inducida para ovular es seguido por un periodo de postestro el cual tiene una duración promedio de 8 – 10 días, después del cual el próximo estro

comienza. Las concentraciones plasmáticas de progesterona están en el nivel basal durante el periodo postestro. La ovulación usualmente ocurre 24 – 48 horas después de la copulación y la apariencia del pico de la LH, pero puede tomar más de 90 horas. Después de la ovulación, la preñez, o una fase luteal sin la preñez, la cual es llamada “pseudopreñez”. La pseudopreñez en la gata no da origen a los signos y los síntomas y de esta forma no es comparable con la pseudopreñez en la perra (ver Sección 2.2.4). En la preñez y en la pseudopreñez, la concentración plasmática de progesterona comienza a aumentar 24 – 48 horas después de la ovulación a lo largo del desarrollo del tejido luteal. Este tejido luteal inicialmente es rojo y algunas veces referido como un

Fig. 7-20. Niveles séricos medios de LH en los gatos confirmadas que habían ovulado después de una sola cópula (rojo), 4 copulaciones en un periodo de 26-81 min. (verde), o 8-12 cópulas durante un periodo de 4 horas (azul), y en gatas las cuales no ovularon después de un copulación (negro). Todas las cópulas fueron al tercer día del estro.

cuerpo rubra. Subsecuentemente se desarrolla en el cuerpo lúteo amarillo (Fig. 7-21). La fase dominada por la progesterona dura 38 días en la gata

pseudopreñada y aproximadamente 60 días en la gata preñada.

Fig. 7-21. Izquierda. El ovario de una gata montada 6 días antes, mostrando un tejido luteal algunas veces llamado cuerpo hemorrágico por su color rojo. Derecha: Corte microscópico de un cuerpo lúteo de una gata montada 21 días antes. El cuerpo lúteo principalmente consta de grandes células luteales y vasos sanguíneos (bv).

Las concentraciones plasmáticas de progesterona en la pseudopreñez y en la preñez son similares hasta el día 21. Después de que la concentración de progesterona disminuye más rápidamente en las gatas pseudopreñadas que en las gatas preñadas (Fig. 7-19). El intervalo interestro para una gata pseudopreñada es de aproximadamente 7 semanas. Durante la fase dominada por la progesterona, particularmente al final de esta, puede haber el crecimiento y la regresión folicular la cual causa las elevaciones en las concentraciones plasmáticas de estradiol. El anestro es un periodo sin la actividad cíclica. Las concentraciones de estradiol y de progesterona en la sangre periférica están en los niveles basales. Esta fase ocurre durante el final del otoño y el comienzo del invierno (Octubre, Noviembre, Diciembre) en las gatas expuestas a la luz del día natural en el hemisferio norte.

Fig. 7-22. Los efectos de tres diferentes fotoperiodos en las concentraciones medias plasmáticas de melatonina y prolactina en 4 gatas, determinadas a intervalos de 2 horas. Las barras horizontales indican la duración del régimen particular de luz; panel inferior: 24 horas de luz, panel medio 14 horas luz y 10 horas de oscuridad, panel superior 8 horas luz y 16 de oscuridad.

Influencias del fotoperíodo. El fotoperíodo influencia los procesos reproductivos por la vía de la glándula pineal y su hormona principal, la melatonina, la cual afecta el eje hipotálamo – pituitaria – gonadal. Las concentraciones de melatonina y prolactina cambian congruentemente con los cambios del fotoperíodo. Las concentraciones plasmáticas de ambas hormonas son más altas durante un periodo de oscuridad (Fig. 7-22).17 Leyva y col., (1989)18 encontraron que la foliculogénesis y la secreción de estradiol son estimulados durante días con

durante un corto periodo de luz. La exposición continua a la luz, sin embargo, también no parecen óptimas. La frecuencia del ciclo disminuye a 1 por mes con 24 horas de exposición a la luz. La secreción de estradiol durante el estro bajo 24 horas de exposición a la luz parece ser aproximadamente dos veces la observada bajo 14 horas de exposición a la luz, mientras que el número de grandes folículos antrales dobles 45 días después del comienzo de luz continua. Esto puede causar una depleción de la población de folículos terciarios, después del cual un largo periodo de tiempo es necesario para la restauración del folículo terciario.18

Fig. 7-24. Concentraciones medias +/- SEM de prolactina (café) y progesterona (roja) en el plasma de 8 gatas durante la gestación. Día 0 es el día de la copulación.

Fig. 7-23. Concentraciones plasmáticas de estradio en 2 gatos durante un régimen de fotoperíodo de 14 horas luz, un fotoperíodo de horas luz y retorno subsiguiente a 14 horas luz. Las barras horizontales indican periodos de receptividad sexual.

14 horas de luz, con una frecuencia del ciclo estral de 2 por mes. La actividad estral inmediatamente cesa después de un cambio de 14 a 8 horas de luz y las concentraciones de estradiol disminuyen rápidamente (Fig. 7-23). Es posible que la secreción de gonadotropina disminuya

Preñez y parto. En la gata, la progesterona, producida a través de la preñez por el cuerpo lúteo, es responsable de mantener la preñez. La placenta no secreta progesterona o la secreta en cantidades insuficientes para mantener la preñez. Los niveles de progesterona plasmáticos aumentan continuamente del día 25 – 30, después de que declinan lentamente durante la segunda mitad de la preñez. La ovariectomía durante cualquier estado de la preñez resulta en un descenso de las concentraciones de progesterona en la sangre periférica a < 3 nmol/l en 48 horas después de la cirugía, y después el aborto.19

Aún no esta claro que causa la diferencia en el cuerpo lúteo de la pseudopreñez y el de la preñez. Esta última parece involucrar un secreción específica de ella de las hormonas luteotrópicas de origen placentario o pituitario. Entre estas, la prolactina parece ser un factor importante. La secreción de prolactina en la gata preñada comienza a aumentar alrededor del día 35, alcanza una meseta cerca al día 50, y aumenta justo antes del parto (Fig. 724).20 Si es suprimida por el dopamina – agonista, cabergolina, la secreción de progesterona disminuye y puede darse el aborto. En la gata pseudopreñada no aumenta la secreción de prolactina. Esto puede deberse a la regresión temprana del cuerpo lúteo. Existe una indicación que la PGF2α es producida después del día 30. Esta producción probablemente aumenta justo antes del parto y después cae en los días posteriores. La superfetación la cual se ha sugerido que ocurre en la gata puede estar relacionada con el comportamiento estral durante la preñez. La superfetación, sin embargo, nunca ha sido probada. Otra posible explicación para la presencia de fetos de diferente edad podría ser un desarrollo arrestado. El primer estro después del parto puede esperarse en 1 – 21 semanas. Poco se

conoce acerca de la fertilidad durante el primer estro después del parto. Si este estro se presenta durante la lactancia, lo cual no es raro, la fertilidad puede ser menor de lo normal. 7.3 Hiperplasia endometrial quística – endometritis Patogénesis y patología. La hiperplasia endometrial quística (CEH) es un desorden del útero de la perra y la gata el cual puede desarrollarse como consecuencia de la influencia repetida de progesterona endógena durante fases luteales seguidas o por la progesterona exógena. Por lo tanto, es un desorden común en perras viejas, que han completado muchas fases luteales. Si no es el resultado del cuerpo lúteo “retenido”. Si la hiperplasia endometrial esta acompañada por la inflamación, la condición es llamada CEH – endometritis. En la gata también es una enfermedad de animales viejos, a menos que sea inducida por la progesterona exógena. Como se menciono anteriormente, las gatas no siempre requieren contacto coital para inducir la ovulación (ver Sección 7.2.2). Un leve estímulo como las caricias, en animales viejos, probablemente es suficiente para inducir la ovulación. La gatas con la CEH – endometritis muchas

Fig. 7-25. Izquierda. Hiperplasia endometrial quística en una perra de 8 años de edad. La pared endometrial esta llena con congeries de quistes bulging. Derecha: múltiple proliferación endometrial quistica en la perra debido a la hiperplasia endometrial quistica con sobrecrecimiento papilar del endometrio, el cual esta compuesto de tejido epitelial principalmente con tejido conectivo scant.

veces tienen cuerpo lúteo sin una historia de monta.21 Esto probablemente significa que varias ovulaciones desapercibidas han ocurrido y que como consecuencia los animales repetidamente han estado bajo la

influencia de la progesterona. La CEH – endometritis también se ha observado en gatas ovariectomizadas que han sido tratadas con progestágenos.

Fig. 7-26. Izquierda: Un mucometra con una pared uterina delgada en un Bouvier des Flandres. La perra fue tratada por varios años con altas dosis de progestagenos. Derecha: ecografía transversal del abdomen de la misma perra. El útero es severamente dilatado (delineado por la línea descontinua) y lleno con líquido (F). Moco inspissated (M) causa ecogenicidad amorfa e la parte dependiente de los cuernos uterinos.

Las glándulas que están más cerca al lúmen uterino cambian primero (Fig. 725). Las glándulas hipertróficas e hiperplásicas sin embargo, también pueden estar presentes en el miometrio (adenomiosis) o inclusive en la serosa (endometriosis). La CEH usualmente esta difusa, pero puede estar limitada a partes del útero. Si el cerviz está cerrado, el cual muchas veces es el caso bajo la influencia de la progesterona, se desarrolla un mucometra (Fig. 7-26). En la CEH sin infección, no hay células inflamatorias. Si existe la infección los neutrófilos y las plasmáticas están presentes. Manifestaciones clínicas. Las perras y las gatas con la CEH sin complicaciones no presentan signos de enfermedad sistémica. La infertilidad debido a la falla de implantación o a la resorción fetal puede, sin embargo, es observada. Si la infección también esta presente los signos y los síntomas muchas veces son dependientes de la patencia cervical. Cuando el cerviz

esta abierto la enfermedad sistémica usualmente es más leve que cuando esta cerrado. Las cantidades masivas de pus pueden encontrarse en el lumen del útero, especialmente si el cerviz esta cerrado (piómetra). En esta situación los animales están en letargo y pueden ser anoréxicos. Con un cerviz abierto, la descarga vaginal puede variar en el color de amarillo a chocolate o rojo, dependiendo de la presencia o ausencia de sangre. El útero agrandado puede causar distensión abdominal. La infección bacteriana puede causar la deposición de complejos inmunes en las paredes de los capilares glomerulares. Esto causará proteinuria, pero usualmente no origina una falla renal permanente. Las elevadas concentraciones de urea y creatinina en el plasma son generalmente de origen prerenal, Ej., debido a la hipovolemia. En esta situación el vomito puede ser un factor agravante, el cual puede ser atribuido al síndrome de uremia. Uno también debe alertarse ante la

posibilidad de peritonitis debido a un útero perforado. Además, la infección bacteriana y más específicamente los antígenos de E.coli pueden causar la pérdida de la hipertonicidad renal.22 Esto lleva a un descenso en la habilidad para concentrar la orina. La poliuria y la polidipsia asociada son comunes en la perra con CEH – endometritis, pero rara en gatas.

Fig. 7-28. Ecografia longitudinal del abdomen de una Doberman de 9 meses de edad con endometritis. El útero esta moderadamente dilatado, lleno de líquido (F), y tiene una pared engrosada irregularmente (W). La perra fue tratada al comienzo del primer proestro con megestrolacetato, 1º y 2º dìa 10 mg, los próximos 16 días 5 mg al día; ella desarrollo endometritis en un mes después del comienzo del tratamiento. Fig. 7-27. Radiografía lateral del abdomen de una perra criolla de 7 años de edad con piometra. El útero dilatado, lleno de líquido causa desplazamiento de los otros órganos viscerales.

La anemia esta presente en cerca del 40% de las perras con la CEH – endometritis. Este puede ser el resultado de la pérdida de sangre en el útero, pero la enfermedad también puede llevar a disminuir la producción de eritropoyetina. Diagnóstico. La CEH – endometritis es una enfermedad de perras y gatas de mediana edad y alta edad. Ocurre durante la fase luteal o bajo la influencia de progestágenos exógenos. El útero agrandado puede ser palpado o visualizado con radiografía (Fig. 7-27) o, preferiblemente, ultrasonografía (Fig. 728). Si, sin embargo, la CEH esta presente son acumulación de líquido, puede ser difícil o imposible de visualizar el útero.

La laparoscopia o la laparotomía con biopsias del útero para exámenes histológicos y bacteriológicos están indicadas si se sospecha la CEH, Ej., como causa de infertilidad. En los casos de endometritis con cerviz abierto la descarga puede ser observada durante la vaginoscopia. El cultivo de la descarga usualmente revela E.coli y esporádicamente otras bacterias. En los exámenes de laboratorio se encuentra neutrofilia, anemia e hiperproteinemia. Diagnóstico diferencial. Varios de los distintos síntomas de la CEH- endometritis también pueden estar asociados con la preñez, tumores causando descargas y vaginitis. Por otras causas de poliuria / polidipsia como el exceso de la hormona del crecimiento inducido por progestágenos, diabetes mellitus,

Fig 7-29. Izquierda: quiste folicular (fc) y quistes foliculares luteinizados (lfc) en una perra de 4 años de edad con intervalos interestros acortados y persistentes síntomas de estro. Durante estos periodos estrales las concentraciones de progesterona en la sangre periférica estuvieron elevadas pero no alcanzaron las concentraciones que normalmente se presentan al momento de la ovulación. Derecha (Acercamiento del interior de la figura de la izquierda); La pared del quiste folicular (fc) y la pared de un quiste folicular luteinizado (Lfc). Note las células luteinizantes bordeando el quiste folicular luteinizado.

hipertiroidismo e hiperadrenocorticismo, el lector es referido a los capítulos relevantes, incluyendo el capítulo 15. Tratamiento. La ovario – histerectomía es la terapia de elección para la CEH – endometritis. Si la gata o perra afectada es joven y los propietarios desean reproducir el animal, la terapia médica puede comenzarse pero solo si no hay enfermedad sistémica. El tratamiento puede consistir de un agente antibacteriano administrado por al menos 2 semanas, elegido en base a los resultados del cultivo bacteriológico y al antibiograma. Además, el dinoprost,a una sal de la PGF2α puede administrarse a la dosis de 100 – 250 µg/kg dos o tres veces al día por 4 días. Esto causa la regresión prematura del cuerpo lúteo si es administrado repetidamente en la segunda mitad de la fase luteal. Las contracciones uterinas, la dilatación cervical y la evacuación de los contenidos uterinos pueden esperarse. Los efectos colaterales observados principalmente al comienzo de la terapia, pueden consistir en salivación, vomito, diarrea, hiperpnea, ataxia, inquietud y dilatación pupilar, comenzando en minutos

después de la administración. Caminar la perra durante este tiempo disminuye los efectos colaterales, como lo hace disminuir la dosis y administrarla con mayor frecuencia. Hay una alto riesgo de perforación uterina durante esta terapia y el riesgo es mayor si el cerviz esta cerrado. En la gata, algunas veces es posible pasar el cerviz con una catéter tom e introducir una solución de antibiótico, como 100 mg de ampicilina en 5 mil de agua, dentro del útero. En la gata, el estro generalmente sigue pronto después de la terminación de la terapia. Pronóstico. El tratamiento de la endometritis en la perra después de una mala monta con estrógenos parece tener un buen pronóstico, al contrario al tratamiento en perras viejas con CEH severa. En este último se debe desarrollar la ovario – histerectomía sin duda. El pronóstico para la gata por lo general es mucho mejor que para la perra. Muchas gatas después conciben y tiene sus camadas normales. 7.4 Estro persistente En la perra se considera que existe un estro persistente si la ovulación no ha ocurrido

después de 25 días del comienzo del proestro, y los síntomas del estro como la descarga sanguinolenta, el comportamiento estral y/ o la presencia de células superficiales en la citología vaginal. Un

estro continuo o persistente también puede presentarse en la gata. Patogénesis. Los quistes y los tumores ováricos pueden causar estro persistente en

Fig. 7-30. Tumor de las células de la granulosa de una Belgian Shepherd la cual tuvo un comportamiento estral por 4 meses. Las concentraciones de progesterona y de beta 17 estradiol en sangre fueron de 7 nmol/l y 270 nmol/l, respectivamente. La concentración de 17 beta estradiol en el líquido quistico fue de 1195 pmol/l. Fig. 7-31. Ecografía longitudinal del abdomen de la perra de la Fig. 7-30, revelando quistes pequeños y grandes en el tumor.

las perras y las gatas. Los folículos quísticos y los quistes foliculares luteinizados pueden sintetizar y secretar estrógenos o progesterona dependiendo del grado de luteinización (Fig. 7-29). Los folículos normalmente sufren una luteinización preovulatoria, después de la cual ocurre la ovulación y se forma el cuerpo lúteo. Los quistes foliculares luteinizados no pueden ovular. Existe un diferencia probable en la patogénesis de los folículos quísticos en las perras jóvenes durante su primer y segundo ciclo y en perras viejas. En la perra joven, el estro persistente no es raro.23 En general, los perros reaccionan bien al tratamiento y se pueden esperar una fase folicular normal y la ovulación durante su próximo ciclo. En contrate, el problema muchas veces es recurrente en perras viejas. Además, los quistes y los síntomas del estro persistente son observados regularmente en perras que han sufrido una ovariectomía incompleta. Los quistes foliculares quísticos produciendo estrógenos también son comunes en las gatas. Ellos se pueden

originar de folículos maduros o atrésicos y su aparición puede aumentar con la edad. Los tumores ováricos que producen hormonas, que frecuentemente se originan del estroma del cordón sexual, son otra causa importante de estro persistente (Fig. 7-30). Ellos se presentan principalmente en la perra y en la gata viejas pero algunas veces son observados en perras jóvenes o en las perras con tejido ovárico dejado in situ después de una ovariectomía. El tumor con frecuencia es un tumor de las células de la granulosa. Además los estrógenos administrados, por ejemplo, para terminar una preñez no deseada pueden ocasionalmente causar un estro persistente, posiblemente por la inducción de quistes ováricos. La enfermedad hepática también se ha mencionado como una causa de estro persistente, supuestamente relacionada con la metabolización hepática defectuosa de las hormonas reproductivas.23 Diagnóstico. El diagnóstico se basa en la persistencia de la descarga sanguinolenta,

la cronificación vaginal, el comportamiento estral, los hallazgos en la vaginoscopia y las concentraciones de las hormonas como la progesterona y el estradiol en sangre periférica. La concentración de progesterona es menor de 16 nmol/l pero la del estradiol no esta regularmente elevada. Una historia de ovariectomía incompleta o una terapia hormonal puede contribuir al diagnóstico. La palpación abdominal puede ser útil para descartar un tumor, aunque el tamaño y la consistencia de estos tumores varia considerablemente. La ultrasonografía es muy valiosa en el diagnóstico de quistes y tumores quísticos (Fig. 7-31), aunque algunas veces es difícil distinguir entre las

intervalo que varia de días a semanas. Un celo dividido puede ser difícil de distinguir de un estro persistente si el intervalo es muy corto. Terapia. Los quistes pueden ser tratados con GnRH,b 10 µg/kg, una vez o repetidamente, pero no siempre resuelve el problema. Si se presenta la luteinización de los folículos quísticos o una mayor luteinización de los folículos luteinizados el estro se detendrá, la concentración de progesterona aumentará, y la citología vaginal tendrá células intermedias y parabasales y leucocitos. Si el problema persiste el estro puede detenerse por la administración oral de dosis bajas de acetato de megestrolc (una vez al día, la primera semana 0.1 mg/kg, la segunda semana: 0.05 mg/kg). Los tumores deben removerse. 7.5 Infertilidad en la perra

Fig. 7-32. Tomografía computarizada agrandada por contraste del abdomen a nivel de la tercera vértebra lumbar (L3) de una perra Collie de 4 años de edad con síntomas persistentes de estro. En el ovario izquierdo se originan una lesión grande, quística, ocupando espacio (flecha) en el extremo en contacto con la parte ventral del bazo (s).

estructuras normales como los folículos preovulatorios y el antro en cuerpos lúteos en desarrollo por un lado y los quistes ováricos por el otro. La tomografía computarizada proporciona mejor resolución espacial que la ultrasonografía y es más fácil de desarrollar e interpretar (Fig. 7-32). Diagnóstico diferencial. Un celo dividido es el cual se detiene antes de la ovulación y comienza de nuevo después de un

En la perra los problemas de fertilidad pueden originarse durante cualquier estado del ciclo reproductivo. Estos pueden resultar en una falla en la monta, un mala concepción, o la terminación prematura de la preñez. Muchos de los problemas de fertilidad observados son, sin embargo, el resultado de un manejo inapropiado de la perra y pueden ser resueltos si se corrige el programa de reproducción. 7.5.2 Manejo de la reproducción El conocimiento de la fisiología reproductiva es indispensable para el buen manejo de la reproducción. Como se menciono en la Sección 7.2.1, la duración del proestro es usualmente de 9 días, pero puede durar de 3 a 17 días. La duración del estro con frecuencia es de 9 días, pero el rango esta entre 3 – 21 días. El comienzo del estro es sincrónico con el pico preovulatorio de la LH pero en ocasiones

es más 2 – 3 días antes o 4 – 5 días después del pico de la LH. También debe pensarse que algunas perras nunca muestran el comportamiento estral. Después de la ovulación, la cual puede durar por 24 horas, los oocitos maduran por los próximos 2 3 días, después de lo cual puede ocurrir la fertilización. El esperma necesita un periodo de capacitación de al menos 7 horas. Considerando lo anterior es claro que la reproducción de una perra en un día estándar en el ciclo dará pobres resultados usualmente. La monta de acuerdo al comportamiento estral dará mejores resultados, aunque algunas perras se montarán muy temprano y otras muy tarde. La determinación del periodo de ovulación es por lo tanto de la mayor importancia. Varios métodos de han descrito para

determinar el periodo de ovulación y el momento adecuado para la monta. Los métodos primarios son la medición de la concentración de progesterona en sangre periférica y la vaginoscopia. El periodo de ovulación puede estar bien definido a través de mediciones de la concentración de progesterona en sangre periférica tres veces al día. La concentración aumenta ligeramente al momento del pico preovulatorio de la LH y rápidamente al comienzo de la ovulación. En este momento la concentración de progesterona excede de 16 nmol/l. El comienzo del periodo óptimo de la monta es de 24 horas después y es basado en el tiempo necesario para la maduración de los oocitos y la capacitación del esperma (Fig. 7-33).24

Fig. 7-33. El momento óptimo de la monta en relación con la concentración plasmática de estradiol, LH, y progesterona.

Con la determinación del tiempo para la monta usando un radioinmunoensayo rápido para la medición de la concentración de progesterona plasmática, se encontró que 105 de 112 (94%) perras con fertilidad normal se preñaron y 81 de

104 perras (78%) con una fertilidad menor se preñaron.24 En el último grupo solo el 23% de las montas previas habían sido exitosas. La determinación del pico preovulatorio también proporcionaría un parámetro excelente para la estimación del momento

de la ovulación, pero un radioinmunoensayo rápido para la determinación de las concentraciones plasmáticas de LH en la perra aún no esta disponible. Además, se requiere un muestreo más frecuente que para la progesterona debido al riesgo de perder el pico preovulatorio de LH. La vaginoscopia también puede usarse para tratar de establecer el periodo de ovulación (ver 7.2.1). Los cambios de la mucosa, sin embargo, son una respuesta a las alteraciones controladas por las hormonas y por esto son cambios secundarios. La interpretación de los cambios también es subjetiva. La vaginoscopia de esta forma es un método menos confiable para la estimación del periodo de ovulación. Para el veterinario experimentado es útil monitorear el estado del ciclo, pero el consejo de la monta basado en la vaginoscopia debería incluir

la recomendación de montar al menos dos veces, con un intervalo de 48 horas. La citología vaginal es muy útil para diagnosticar el proestro temprano, el progreso del proestro – estro o metaestro (ver Sección 7.2.1). Sin embargo, no existen cambios confiables en la citología indicativos del pico preovulatorio de la LH o de la ovulación. Durante la transición del estro al metaestro el porcentaje de células redondeadas aumenta rápidamente y reaparecen los leucocitos. Sin embargo, en el comienzo del metaestro la citología fácilmente se puede confundir con una citología de un proestro temprano. Por lo tanto el uso de una citología vaginal no es un método confiable para determinar el momento apropiado para la monta para la perra.

Fig. 7.34.Niveles de progesterona y de prolactina en sangre de una perra tratada con bromocriptina (barra) desde el momento de la ovulación en el primer ciclo estral hasta el comienzo de la próxima fase folicular. La fase luteal y especialmente el anestro son considerados cortos.

A pesar de el momento de la monta correcto, algunas perras rechazaran al perro o pueden originarse otros

problemas en la monta. Algunas razas, como los Bulldogs Ingleses y Franceses y el perro Newfoundland son están especialmente predispuestas a tener problemas en la monta. La causa del

problema de la monta puede estar relacionado con el perro (anatomía anormal, inexperiencia, problemas comportamentales), con la perra (problemas comportamentales, anormalidades de la vagina), o del propietario (inexperiencia). También se puede considerar la inseminación artificial teniendo en cuenta las posibles consecuencias hereditarias. 7.5.2 Desordenes de la fertilidad debido a disturbios hormonales Anestro prolongado. La perra la cual no ha estado en celo a los 18 meses de edad a un proestro prolongado o abreviado o leves síntomas del estro. El anestro también puede inducirse con drogas como los progestágenos o los glucocorticoesteroides. En el último caso y en el hiperadrenocorticismo espontáneo el anestro es posiblemente el resultado de un nivel bajo de hormonas gonadotrópicas circulantes.25 Con la edad, la duración y la frecuencia de los ciclos se vuelven más irregulares y el interestro aumenta después de los 8 años de edad. Un anestro prolongado aparente puede ser el resultado de un estro silente o la falla del propietario para observar el estro. Un examen físico general y un examen ginecológico26 deben desarrollarse y las siguientes pruebas pueden ser útiles: -Determinación de la concentración plasmática de la progesterona. Si esta es > 3 nmol/l, la perra probablemente estuvo en celo y el propietario no lo observo o la perra tuvo un celo silente. -Determinación del cariotipo. Las anormalidades en la diferenciación sexual puede resultar en el anestro primario en hembras fenotipicamente. Las anormalidades pueden incluir la presencia de complementos anormales de los cromosomas sexuales al igual que los

se considera que tiene un anestro primario. Una de las principales causas del anestro primario es probablemente debido al hermafrodismo o pseudohermafrodismo (ver también Capítulo 8). Si una perra ha estado en estro, un intervalo de más de 12 meses o un intervalo el cual es el doble al interestro usual para esta perra es considerado como un interestro prolongado. Una razón para un interestro prolongado puede ser el hipotiroidismo. Debe ser anotado, sin embargo, que el hipotiroidismo puede inicialmente llevar -Determinación de la concentración plasmática de tiroxina. Si el resultado soporta la sospecha este puede ser seguida por la scintigrafía tiroidea y / o una prueba de estimulación de la TSH (ver Capítulo 13). -Determinación de las concentraciones plasmáticas de la LH y la FSH. Los niveles altos de la FSH y la LH son una indicación de la ausencia (aplasia, ovariectomía) o la falla de las gónadas. Aunque no necesariamente es diagnóstico es interesante anotar que estos altos valores de LH y FSH pueden ser más estimuladas con la GnRH. -Estimulación de la secreción de testosterona. Esta prueba, usando gonadotropina coriónica humana (hCG) o preferiblemente la GnRH, puede ser usada para diagnosticas pseudohermafrodismo de los machos o el verdadero hermafrodismo en las hembras fenotipicamente (ver Capítulo 13). cromosomas sexuales que no corresponden al fenotipo del animal.27 (ver también el Capítulo 8). -Laparoscopia o laparotomía. El tracto genital puede ser examinado macroscópicamente y el tejido puede ser recolectado para el examen

microscópico. El pseudohermafrodismo y el hermafrodismo verdadero pueden ser diagnosticados. El tratamiento depende de la patogénesis del anestro prolongado. El hipotiroidismo, por ejemplo, puede ser tratado con una suplementación de tiroxina (ver Sección 3.3). Si el animal tiene celos silenciosos, el estro puede ser detectado por exámenes citológicos a intervalos regulares y por el examen visual cercano de la vulva, el periodo de la monta óptimo puede ser determinado por la medición de la progesterona. El tratamiento, sin embargo, no es posible en la mayoría de los casos del verdadero hermafrodismo o pseudohermafrodismo. Si no se encuentra la causa específica del anestro prolongado, el estro puede ser estimulado. Los métodos usados más frecuentemente para la estimulación del estro han involucrado la inyecciones de eCG (gonadotropina coriónica equina) o de FSH, con o sin una inyección de GnRH o hCG. El resultado muchas veces es la inducción de una luteinización prematura no ovulatoria de los folículos o la formación de un cuerpo lúteo anormal al cual regresa prematuramente. Por lo tanto los resultados de estos métodos son generalmente pobres. La inducción exitosa del estro y de la ovulación por la administración pulsátil de la GnRH se ha reportado.28,29 El sistema de bomba pulsátil es sin embargo, solo disponible para propósitos investigativos. Con la administración continua vía subcutánea de un agonista de la GnRH por una minibomba osmótica, un aumento en la

Fig. 7-35. Septo vaginal entre el vestíbulo y la vagina en una perra, observada durante el anestro. (u: orificio uretral).

secreción de gonadotropinas puede obtenerse lo cual muchas veces es suficiente para inducir un estro fértil. Esto es efectivo solo si al agonista de la GnRH es descontinuado al momento la fase luteal comienza, Ej., la concentración plasmática de la progesterona comienza a aumentar. La continuación del tratamiento resulta en la desensibilización del receptor y por esto la secreción de LH es suprimida.7 Un método completamente diferente y muchas veces exitoso para inducir un estro fértil es la administración oral a largo plazo de un agonista de la dopamina como la cabergolina (5 µg/kg por día30), o la bromocriptinad (al menos 20 µg/kg dos veces al día). Aún no esta claro si los resultados se deben a la supresión de la secreción de la prolactina la cual puede inhibir la liberación de la gonadotropina o si hay una influencia directa del agonista de la dopamina. Ambos agonistas de la dopamina dan esencialmente los mismos resultados. Cuando la bromocriptina es administrada durante la fase luteal, el intervalo interestro puede ser acortado de 245 días

a 100 días (Fig. 7-34)8,31 y cuando comienza durante el anestro – 100 días después de la ovulación – el próximo proestro puede ser esperado después de 45 días. La fertilidad de un estro iniciado por el tratamiento de la bromocriptina parece ser normal.30,32 Estro persistente. Ver Sección 7.4 Hiperplasia endometrial quística (CEH) – mucómetra Ver Sección 7.3 Calor dividido. Un celo dividido es un calor que se detiene antes de la ovulación y comienza después de unos pocos días o semanas. La descarga vaginal cambia de rojo a café, la citología contiene las células intermedias, células parabasales, y leucocitos, y la inflamación de los pliegues de la mucosa vaginal disminuye. Es observado muchas veces in perras jóvenes y viejas. Probablemente es causado por los folículos que regresan prematuramente. La ovulación generalmente ocurre si el proestro

retorna. El tratamiento con frecuencia no es necesario pero el monitoreo cercano del ciclo es esencial para determinar el periodo de monta apropiado. Hipoluteoidismo. La progesterona, secretada por el cuerpo lúteo, es necesario para el mantenimiento de la preñez. La esterilidad puede ser causada por el hipoluteoidismo, pero esto parece extremadamente raro y puede aún ser no existente. Es cuestionado si una condición que puede ser llamada la deficiencia de la fase luteal existe en el hombre.33 Debido a los efectos colaterales serios de la progesterona, como la CEH – piómetra, las perras no deberían ser tratadas con progesterona o progestágenos después de la ovulación a menos que el hipoluteoidismo no ha sido probado en los ciclos previos. Ooforitis linfocitaria, la cual puede ser inmunomediada, ha sido reportada que causa anestro primario.27 Sin embargo, Nickel y col (1991)34 describió un caso de

Fig. 7-36. Hiperplasia vaginal en dos perra durante el proestro / estro; (izquierda) un hiérplasia leve la cual es observada con mucha frecuencia durante este periodo del ciclo y (derecha) una forma más extensa de hiperplasia que puede causar problemas en la monta.

ooforitis la cual es posiblemente inmunomediada, en una perra la cual tuvo ciclos con fases luteales muy cortas e intervalos interestros cortos.

7.5.3 Desordenes de la fertilidad debido a anormalidades anatómicas Constricciones y septos son comunes en las perras (Fig. 7-35). Ellos pueden ser

congénitos o adquiridos como consecuencia del tratamiento de la vaginitis con drogas irritantes. Si las adhesiones son extensas, puede haber una completa obstrucción vaginal y entonces no se observa descarga sanguinolenta durante el proestro o estro. Las constricciones congénitas y los septos usualmente están localizadas en la transición entre el vestíbulo y la vagina; en ocasiones una constricción es encontrada en la transición entre la vulva y el vestíbulo. Tales anormalidades son fácilmente diagnosticadas durante la palpación vaginal, la cual debe ser parte de cada examen antes de la monta. Si el septo es delgado puede estar roto pero si esta engrosado debe removerse con bisturí en la vaginoscopia. Una episiotomía es rara vez necesaria. El tratamiento puede que no sea posible si el septo se extiende hacia lo profundo en la vagina cranealmente o si hay constricciones. Hiperplasia vaginal, la cual ocurre durante el proestro y el estro, pueden causar un problema de la reproducción (Fig. 7-36). Esto puede ser una razón para la inseminación artificial. La hiperplasia ligera puede regresar al comienzo de la fase luteal pero la cirugía es necesaria para una hiperplasia mayor la cual resulta en la protusión de los pliegues de la mucosa entre los labios vulvares.35 En tales casos la monta debe ser post- puesta hasta el próximo celo. El Pseudohermafrodismo y el verdadero hermafrodismo son el resultado de un desarrollo sexual embriológico anormal. Están acompañados de una variedad de deformidades del tracto genital (ver Capítulo 8). 7.5.4. Desordenes de la fertilidad con una etiología infecciosa

La Brucelosis canina es una enfermedad contagiosa donde los signos clínicos varían ampliamente. Es caracterizada en la perra por una linfadenopatía generalizada y por muerte embrionaria temprana, aborto (principalmente entre el 45º y 55º día de gestación) e infertilidad.36 Una característica importante es una bacteremia prolongada la cual muchas veces persiste 1 a 2 años o más y la cual puede ser intermitente. La infección puede ocurrir por todas las membranas mucosas. Las formas más importantes de transmisión son los tejidos placentarios, la descarga vaginal después de un aborto, y por transmisión venérea. La brucelosis canina debe considerarse en cualquier momento donde haya historia de aborto o pobre desempeño reproductivo en cualquier sexo. Sin embargo, el diagnóstico no puede hacerse en base a los signos clínicos solamente. Las pruebas serológicas para el diagnóstico de la brucelosis canina, como la prueba rápida de aglutinación en placa, la prueba de aglutinación en tubo, y la prueba de aglutinación en tubo modificada con mercaptoetanol, deben usarse para confirmar el diagnóstico. Un régimen serodiagnóstico útil podría involucrar el uso de una prueba de aglutinación para el screening en combinación con una prueba de difusión en agar gel. Los cultivos de sangre se deben tomar cuando la brucelosis canina se sospeche.36 No hay vacuna disponible. La enfermedad no es peligrosa para la vida, pero un animal infectado no debe utilizarse para la reproducción debido a que continuará siendo una fuente de infección para otros perros, y posiblemente para los humanos. El tratamiento con antibióticos para el cual la B. Canis es susceptible in vitro con frecuencia no elimina completamente los

organismos in vivo, entonces la comúnmente la bacteremia recurre 1 a 3 meses después que la terapia es descontinuada. Las medidas de control en una criadero afectado deben incluir por lo tanto la eliminación de todos los animales infectados. Vaginitis. Las condiciones como neoplasias, cuerpos extraños e hipertrofia inducida por andrógenos del clítoris pueden precipitar una infección bacteriana, aunque la vaginitis también se puede presentar sin tales factores predisponentes. La relación entre la flora bacteriana en la vagina y los problemas de fertilidad no es clara. Las bacterias normalmente habitan la vagina canina y los estreptococos β hemolíticos pueden estar presentes en la vagina de las perras fértiles. Las especies bacterianas aisladas de la perras con vaginitis no difieren mucho de las de las perras normales, pero el cultivo frecuentemente revela solo una o dos especies. Las muestras para el cultivo bacteriano deben tomarse de la parte craneal de la vagina. El tratamiento esta indicado si hay > 100 colonias por cultivo o si hay solo una o dos especies. El tratamiento puede ser administrado sistémica o localmente, pero las drogas aplicadas localmente

muchas veces son espermicidas y no deben usarse muy pronto antes de la monta. Infección con herpesvirus canino. Puede causar un marcado descenso en la fertilidad al igual que un alto porcentaje de cachorros muertos en las primeras semanas después del parto. La infección de los cachorros puede darse en el útero, durante el parto por la contaminación en el canal del parto, por camadas infectadas o por secreción oronasal de la perra. Si los fetos son infectados en el útero pueden ser abortados o nacer muertos. Si hay problemas de fertilidad en el criadero como resultado de las infección por herpesvirus es importante detener la reproducción por alrededor de 6 meses para disminuir la densidad de la infección. 7.6 Prevención del estro El estro puede prevenirse medica o quirúrgicamente. La ovariectomía tiene ciertas ventajas. Es efectiva después de un procedimiento. Disminuye considerablemente el riesgo de cáncer mamario si se realiza a una edad temprana, preferiblemente antes de la primera fase

Fig. 7-37. Periodo óptimo para el tratamiento con progestágenos para la prevención del estro en la perra.

luteal pero en cualquier caso antes de los 2.5 años de edad. También previene el desarrollo del piómetra y le exceso la hormona del crecimiento inducido por la progesterona (ver sección 2.2.3). sin embargo, hay varias desventajas como el riesgo de la anestesia y la cirugía, y la irreversibilidad del procedimiento. También existe la posibilidad de efectos colaterales como la incontinencia urinaria. Es posible que el riesgo de la incontinencia sea mayor si la cirugía se realiza antes del primer estro. La incontinencia ocurre principalmente en razas grandes y en especial en la Boxer y el Doberman. En la gata la ovariectomía es el tratamiento de elección, pero no induce a la incontinencia. Además, la progesterona endógena y los progestágenos son, como en la perra, tumorogénicos y casi siempre en los gatos los tumores mamarios son malignos.37,38 La prevención médica del estro puede ser realizada con varios tipos de drogas, pero no todas las drogas disponibles están autorizadas en todos los países. Los progestágenos son las drogas más importantes para la prevención del estro.

Los andrógenos también pueden usarse para este propósito pero principalmente para la prevención a corto plazo. Los andrógenos inhiben la liberación pituitaria de gonadotropinas, de este modo previene el desarrollo folicular. Un andrógeno sintético administrado por vía oral, mibolerona,e también es anabólico. No tiene actividad progestacional o estrogénica. Por lo tanto, las ventajas están en la influencia mínima sobre el endometrio. El engrosamiento del miometrio puede ocurrir pero solo cuando se utilizan excesivas dosis. Aunque la fertilidad subsiguiente en las perras tratadas con esta droga parece ser buena, no es recomendada en USA, para el uso e perras de reproducción o en perras antes del primer estro. También tiene muchos efectos colaterales, principalmente relacionados con sus propiedades androgénicas, incluyendo la hipertrofia del clítoris, la secreción vaginal, disfunción hepática y ganancia de peso. Esta contraindicada en perras con enfermedad hepática o renal. Además, la droga puede inducir el desarrollo de tumor mamario. Si es administrada a una perra preñada, causará defectos en el

tracto urogenital de la hembras (ver Capítulo 8). Además, los andrógenos pueden causar un aumento en la agresividad y un cambio en el comportamiento urinario. Las perras pueden comenzar a orinar como un perro y las gatas pueden desarrollar un comportamiento de orina rociada. La administración de los agonistas de la GnRH o los antagonistas de la GnRH en dosis altas por un largo periodo de tiempo también previene el estro por la inhibición de los receptores sobre las gonadotrofos pituitarios. Sin embargo, el efecto estimulador temprano de los análogos de la GnRH, causan estro si se administran durante el anestro, y los problemas económicos y de excreción por el largo tiempo de uso los antagonistas de la GnRH los hace inadecuados para uso clínico.39 Progestágenos. El mecanismo de la actividad contraceptiva de los progestágenos aún no es claro. En muchas especies existe la evidencia que los progestágenos contraceptivos reducen las concentraciones séricas de las gonadotropinas. Sin embargo, hay poca información acerca de los efectos de los progestágenos sobre la secreción gonadotrópica en los perros. En un estudio, altas dosis de acetato de medroxiprogesterona (MPA) administradas a perras beagle por varios meses no redujeron las altas concentraciones de LH en perras con ovariectomía, ni lo hicieron en las perras enteras.40 En otro estudio altas dosis contraceptivas de acetato de megestrol (MA) no suprimieron la secreción basal de gonadotropinas durante el anestro, ni hubo hipersecreción pituitaria de LH y FSH en perras suprimidas con ovariectomía.41

Fig. 7-38. Una gata joven durante su primera preñez con un gran complejo hipertrófico / fibroadenoma de las glándulas mamarias.

La actividad contraceptiva de los progestágenos puede involucrar la prevención de los aumentos en la secreción de la gonadotropina arriba de los valores basales. Además, puede haber un efecto directo negativo sobre el desarrollo folicular en el ovario.41 Los progestágenos usados con más frecuencia para la prevención del estro en la perra son la proligestona y la MPA. Se recomienda por el fabricante una sola inyección para la proligestonaf , las dosis varía de 10 mg/kg para una perra de 60 kg, a 30 mg/kg para una de 3 kg vía subcutánea, y para la MPAg una sola inyección con una dosis de 2 mg/kg (máximo 60 mg), vía subcutánea. Deben administrarse durante el anestro un mes antes de la fase folicular esperada (ver 737). El primer estro después del uso de la proligestona en la mayoría de las perra puede esperarse hasta 2 – 3 años. La MPAh también puede administrarse por vía oral, 5 mg una vez al día (10 mg para razas grandes durante los primeros 5 días), mientras que la prevención del estro se desee o por máximo 21 días.

Fig. 7-39. Izquierda. Una gata de 10 meses de edad con complejo hipertrófico / fibroadenoma de las glándulas mamarias. La gata ha sido tratada después de su primer estro con 2 mg deacetato de megestrol una vez a la semana por 3 semanas. Derecha: las glándulas mamarias extirpadas de la misma gata.

La recurrencia del estro puede varias de 2 – 9 meses. En USA, la dosis aconsejada para el acetato de megestrol (MA),i un progestágeno el cual probablemente tiene un efecto progestagénico más fuerte que la MPA, es de 0.5 mg/kg vía oral una vez al día por 32 días comenzando durante el anestro, o 2 mg/kg por 8 días comenzando al comienzo del proestro. Considerando los resultados que son obtenidos son las dosis más bajas de MPA, esta dosis recomendada parece ser muy alta. En la vida usual la gata no esta afectada por la influencia del fotoperíodo y puede ciclar regularmente durante todo el año. Esto puede prevenirse por la administración oral de 5 mg de MPA o 2 mg de MA una vez a la semana. Como una alternativa, a los propietarios que detecten signos precedentes del proestro se les puede aconsejar administrar esas drogas solo en esa ocasión. Los efectos colaterales de la administración oral de los progestágenos parece ser menos seria que los que acompañan a las inyecciones. Además, si inesperadamente se encuentra la gata preñada, la medicación puede detenerse y el parto puede darse en el momento normal. Otra opción es reducir la frecuencia del estro en la gata induciendo la ovulación. Esto puede realizarse por la estimulación mecánica de la vagina

(tocando el vestíbulo/ vagina con un hisopo de algodón) o por el tratamiento con una hormona gonadotrópica o GnRH. La pseudopreñez inducida retarda la recurrencia del estro. En resumen, los progestágenos usados para la prevención del estro pueden tener los siguientes efectos colaterales: - Desarrollo de la CEH - Preñez prolongada. Esto ocurre si los progestágenos son administrados por vía subcutánea al comienzo de la fase folicular y la perra o la gata son montadas. La gestación será prolongada y una cesárea puede ser necesaria, a menos que se de un antagonista de la progesterona, la mifepristona (RU 486). - Hipersecreción de GH (ver también 7.3 y 2.2.3) y la diabetes mellitus. En las gatas, la última es usualmente causada por los efectos glucocorticoides inherentes a estos progestágenos.42,43 En las perras, sin embargo, aparte de los efectos directos de los glucocorticoides o de los progestágenos, el desarrollo de la diabetes mellitus es en su mayoría debido al exceso de GH44 (ver también Capítulo 5). - El alto riesgo de la transformación neoplásica del tejido mamario. Esto

varía de hiperplasia a adenomas y tumores malignos. La transformación neoplásica del tejido mamario inducida por los progestágenos comienza con la proliferación de estructuras ductales terminales indiferenciadas, llamadas end buds terminales.45 Esta proliferación aumenta la susceptibilidad del tejido mamario a la transformación maligna. Sin embargo, la propia hiperplasia también puede originar problemas, especialmente en la gata. En gatas jóvenes los progestágenos exógenos (también los endógenos!) pueden causar proliferación extensa del epitelio de los conductos del estroma mamarios, llevando a un complejo hipertrófico / fibroadenoma muy grande.46 (Figs. 738, 7-39). La presentación de estos efectos colaterales es, con excepción de la “preñez prolongada”, en su gran mayoría depende de la exposición total a los progestágenos. Con los regímenes de dosis recomendadas la exposición puede ser mayor con la MPA y MA que con la proligestona, la última siendo un progestágeno más débil.

8. Desordenes de la diferenciación sexual 8.1 Introducción La intersexualidad es perros y gatos puede estar asociada con una variedad de problemas clínicos como la infertilidad, el comportamiento anormal, la incontinencia urinaria, la irritación local de los genitales externos anormales, la neoplasia de las células de Sertoli, la endometritis y la ginecomastia. Para el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de estos desordenes es importante entender los mecanismos fundamentales del desarrollo y la diferenciación sexual normal y anormal . Diferenciación normal del tracto genital de la hembra. En la embriogénesis mamífera la diferenciación del tracto genital de la hembra ocurre algo más tarde que la del macho. La diferenciación de las gónadas de la hembra puede ser reconocida por la presencia de células germinales femeninas en la meiosis y después por la presencia de folículos.1 La organogénesis femenina esta caracterizada por la regresión de los ductos de Wolff y la estabilización de los ductos de Müller, los cuales después formarán el oviducto, el útero y la vagina craneal (Fig. 8-1). La vagina es derivada principalmente de los senos urogenitales y un muy pequeña extensión también de los ductos de Wolff y los ductos de Müller.2 Mientras la surco uretral permanece abierto, parte de los senos urogenitales forman el vestíbulo. Los pliegues labioescrotales forman la vulva. En contraste con el desarrollo sexual masculino la formación del fenotipo femenino no requiere la presencia de gónadas y las hormonas que ellas producen.3

Diferenciación normal del tracto genital masculino. En presencia de un cromosoma Y la gónada no diferenciada se desarrolla en un testículo, el cual puede ser reconocido histológicamente por el día 36 de la gestación en el perro. Desde este momento se produce una glicoproteína por las células fetales de Sertoli, llamada Hormona Antimüller (AMH), o Sustancia Inhibidora Müller (MIS). Esta hormona es responsable de la regresión de los ductos de Müller. La regresión comienza al día 36 y es completada al día 46 de gestación en el embrión canino.4 Mientras que una hormona (AMH) inhibe el desarrollo de los ductos Müller, la estabilización y diferenciación de los ductos de Wolf en los vasos deferentes y el epidídimo es en su gran mayoría el resultado de la estimulación por la testosterona. Las células del conducto del Wolf carecen de la enzima 5α – reductasa, la cual convierte la testosterona a dihidrotestosterona (DHT). Por lo tanto la testosterona es responsable del desarrollo de los conductos accesorios masculinos (Fig. 8-1). En las células del seno urogenital, la 5α – reductasa, convierte la testosterona a DHT y media la acción androgénica necesaria para la formación de la próstata5 y la masculinización de los genitales externos. Parte del seno urogenital se desarrolla en la uretra membranosa y el surco uretral se cierra para formar la uretra peneana. Las glándulas peneales se desarrollan del tubérculo genital y los pliegues labioescrotales del rafe escrotal. Diferenciación y desarrollo sexual anormal. La clasificación de la intersexualidad muchas veces esta basada en la histología de las gónadas y el fenotipo, y esta también es aplicada en este capítulo. Sin embargo, los desordenes

pueden desarrollarse a nivel cromosomal.

Los errores en la constitución de los

Fig. 8-1. Representación esquemática de la diferenciación y del desarrollo del macho y la hembra desde el estado indiferenciado bajo la estimulación y la inhibición de los esteroides sexuales y los péptidos reguladores. La presencia de un cromosoma Y lleva a la diferenciación de las gónadas con la subsecuente secreción de testosterona y hormona AniMülleriana (AMH). La testosterona estabiliza el ducto de Wolf (o mesonéfrico). La dihidrotestosterona (DTH) es requerida para el desarrollo completo de los genitales del macho externos y el cierre de la uretra. La secreción de la AMH de las células fetales de Sertoli es necesaria para inhibir el crecimiento y el desarrollo de los ductos Müllerianos en los genitales internos femeninos.

cromosomas pueden influir en la diferenciación gonadal o causa disgénesis gonadal. Sin embargo, el sexo cromosomal y el gonadal no siempre corresponden, como se puede ver en los individuos con sexo revertido.6 Los siguientes desordenes de diferenciación sexual son discutidos en este capítulo: 1.Disgénesis gonadal y otras anormalidades cromosomales sexuales (8.2); 2.Hermafrodismo verdadero (8.3); 3.Pseudohermafrodismo femenino (8.4); 1. Pseudohermafrodismo masculino (8.5); 8.2 Disgénesis gonadal y otras anomalías cromosomales 8.2.1 Disgénesis gonadal (Síndrome XO) La disgénesis gonadal es el resultado de la ausencia de un segundo cromosoma sexual, la mayoría de veces el paterno, el cual se pierde durante la espermatogénesis o después de la fertilización. La monosomia X muchas veces esta asociada con la ausencia de las células germinales y las gónadas contienen principalmente tejido fibroso. En el hombre las características clínicas son caracterizadas por el pequeño tamaño corporal y las deformidades faciales. Este síndrome se llama Síndrome de Turner. La ausencia de células germinales lleva a la falta de estimulación esteroidal de los genitales femeninos y estos individuos muchas veces son infértiles. Manifestaciones clínicas. Solo dos casos se han reportado en la perra hasta ahora, una de los cuales mostró un patrón paradójico del proestro persistente. Ambas perras se presentaron por falla en el desarrollo del estro y por el tamaño

corporal pequeño, y una tuvo deformidades faciales.7 El síndrome también se ha reportado en una gata.8 Diagnóstico diferencial. El signo clínico más prominente es el anestro primario y por lo tanto otras causas posibles como el pseudohermafrodismo masculino o femenino, ooforitis o hipotiroidismo deben ser excluidas (ver también Sección 7.5). Diagnóstico. El anestro primario en perras y en gatas es definido como la falla para desarrollar el estro antes de los 18 meses de edad (ver también Sección 7.5.2). Las concentraciones de LH y (si es posible) de FSH en plasma pueden medirse y están elevadas en ausencia de tejido ovárico. El examen histológico del tejido gonadal obtenido por laparoscopia o por laparotomía puede confirmar el diagnóstico de disgénesis gonadal y el examen citogenético soporta el diagnóstico de monosomia X. Terapia. Los signos inusuales del proestro persistente en una Eskimo Hound se detuvieron después de la 7 ovariohisterectomía, pero la mayoría de las perras no requieren esta terapia. Pronóstico. Las manifestaciones clínicas usualmente no interfieren con la salud del animal. 8.2.2 Síndrome XXY Otra anomalía cromosomal resultante en el desarrollo sexual anormal es el Síndrome XXY o de Klinefelter. La presencia de un cromosoma Y explica la diferenciación gonadal masculina con la subsiguiente producción de testosterona y AMH y por lo tanto los individuos son machos fenotipicamente. La presencia de un cromosoma X extra causa atrofia e hialinización de los túbulos seminíferos al

igual que la estructura anormal de las células de Leydig y la disminución en la secreción de esteroides por estás células.9

Otra anomalía cromosomal, el Síndrome triple X, probablemente también es el resultado de una no – disyunción meiótica. El único caso reportado fue en una perra Aireadle infértil con un útero pequeño, fenotipo femenino, y con ovarios sin folículos. 8.3

Fig. 8-2. Un gato con un patrón de caparazón de tortuga, sugiriendo una anomalía cromosomal (Cortesía del Dr. A.A. Bosma, Departamento de Morfología funcional, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Utrecht, caso referido por el Prof. Dr. J.E. Gajentaan).

En la mayoría de los casos de humanos se ha descrito la atrofia de los testículos, ginecomastia, e hipoplasia del pene. El único caso reportado en el perro tuvo un fenotipo masculino normal, testículos pequeños, y no tuvo espermatogénesis.10 Se han descrito más casos en los gatos.11,12 asociados con un patrón de caparazón de tortuga o cubierta de calicó (Fig. 8-2). Esta capa solo se puede ver con este desorden o con patrones cromosomales de mosaico o quiméricos. El diagnóstico puede hacerse por histopatología de los testículos y / o la determinación del cariotipo (Fig. 8-3). En los casos reportados no fue necesaria la terapia. 8.2.3

Síndrome triple X

Hermafrodismo verdadero

Los verdaderos hermafroditas tienen tejido ovárico y testicular en sus gónadas. La diferenciación anormal en estos casos podría ser el resultado del quimerismo o del mosaico. El quimerismo es la presencia de dos o más genotipos que se originan de diferentes cigotos en el mismo individuo. El mosaico es la presencia de dos o más genotipos que se originan de un solo cigoto. Estas anormalidades cromosomales son usualmente el resultado de un no – disyunción mitótica o de una anafase retrasada. La diferenciación gonadal también puede llevar a un fenotipo opuesto al sexo cromosomal. Un cariotipo femenino con casi todo el fenotipo masculino es llamado sexo – revertido XX y se ha reportado un perros. La condición es hereditaria como un rasgo recesivo autosomal en el Cocker Spaniel Americano.14 La diferenciación gonadal masculina en ausencia de un cromosoma Y es explicado por la transmisión y la expresión del gen que lleva la información para la determinación del sexo masculino por un individuo XX.15 Otras razas con este desorden familias son Beagle, Pug, Kerry Blue Terrier, y Weimaraner.6 El grado de masculinización en los verdaderos hermafroditas dependen directamente de la cantidad de tejido testicular en las gónadas. Aunque en pacientes con mucho tejido testicular los oviductos pueden estar ausentes, el útero siempre esta presente.16

Manifestaciones clínicas. La mayoría de los hermafroditas verdaderos son presentados

con un fenotipo femenino con algún grado

Fig. 8-3. Cariotipo del gato de la Fig. 8-2, ilustrando la presencia de dos cromosomas X y un cromosoma Y (similar al síndrome de Klinefelter en el hombre). Los cromosomas son arreglados de acuerdo con el sistema de estandarización desarrollado para el gato doméstico (Cortesí del Dr. A.A. Bosma, Departamento de Morfología funcional, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Utrecht).

de masculinización, el cual puede variar de una pequeña protuberancia del clítoris con un pequeño pené a un pené hipoplásico (Fig. 8-4). Los signos clínicos incluyen infertilidad, anestro primario, ciclos irregulares, irritación vulvar, e incontinencia urinaria. Diagnóstico diferencial. Un fenotipo femenino con masculinización también es visto en los pseudohermafroditas masculinos. La apariencia femenina sin la masculinización como tal requiere la exclusión de la monosomia X, trisomía, hipotiroidismo y ooforitis. Diagnóstico. Elevación de las testosterona plasmática después de la estimulación con hCG o GnRH permite un diagnóstico presuntivo. La radiografía de contraste

retrógrada puede revelar los genitales femeninos internos en los perros con apariencia masculina (Fig. 8-5). El diagnóstico definitivo, y especialmente el diagnóstico de la reversión sexual, requiere el examen citogenético y el examen histológico de las gónadas (Fig. 8-6). Tratamiento. La irritación normal la mayoría de veces es causada por la presencia de un os clítoris. El problema puede ser resuelto con remoción quirúrgica de la estructura ósea (Fig. 8-7). La

gonadectomía y la histerectomía se han recomendado, pero la elección de este tratamiento puede ser tema de discusión. El riesgo del tumor de las células de Sertoli (ver sección 6.4) y / o endometritis tienen que ser analizadas con la morbilidad y la mortalidad de una cirugía abdominal preventiva. La laparotomía ciertamente esta indicada en pacientes en los cuales se ha desarrollado el tumor de las células de Sertoli y / o endometritis. La incontinencia urinaria debido a la acumulación de la orina en los genitales femeninos puede resolverse por la escisión radical de todas las estructuras genitales femeninas.

Pronóstico. Algunos perros no requieren ningún tratamiento. La irritación local de la vulva usualmente se resuelve después de la remoción del os clítoris. Dependiendo de la cantidad de tejido ovárico, los perros afectados pueden tener ciclos normales. Inclusive se ha descrito una camada normal.15 La reproducción debe ser desalentadora en los perros con reversión sexual XX, ya que este es un desorden hereditario.

Fig. 8-4. Prepucio, pené hipoplásico y escroto en un perro Cocker Spaniel con verdadero Hermafrodismo. Note la irritación local causada por la incontinencia urinaria.

Fig. 8.6. Corte histológico de un ovotestis de un perro con verdadero hermafrodismo. Los túbulos seminíferos (derecha inferior) pueden ser reconocidos cerca al tejido ovárico con un cuerpo lúteo (izquierda superior).

8.4 Pseudohermafrodismo femenino La masculinización de los tejidos sensibles a los andrógenos en individuos con ovarios y un cariotipo XX es llamado pseudohermafrodismo femenino. Esta condición depende de una exposición a andrógenos exógenos o endógenos. En el síndrome androgenital en el cual existe un error congénito en la síntesis de los glucocorticoides, la alta liberación de ACTH causa una concentración aumentada de los andrógenos adrenales. Este síndrome se conoce en humanos pero aún

no se ha reportado en perros o gatos. El pseudohermafrodismo femenino fue encontrado menos frecuente que otras formas de intersexualidad en un encueste de 52 casos caninos.17 Probablemente los pocos casos reportados han sido el resultado de la administración de progestágenos o andrógenos durante la gestación. En algunos casos reportados el uso de andrógenos durante la preñez pudo ser verificado por la historia.18 El uso de andrógenos en hembras enteras por lo tanto debe rechazarse.19

Manifestaciones clínicas. La masculinización menor (Fig. 8-8) puede llevar a la irritación vulvar causada por una vulva anormal o compresión de un os clítoris. Con la masculinización externa completa pueden observarse signos como

incontinencia urinaria ocurre si hay acumulación de la orina en los genitales femeninos internos. Diagnóstico. La bajas o indetectables concentraciones de testosterona después de la estimulación con hCG o GnRH indican la ausencia de tejido testicular (Fig. 8-9). Para el diagnóstico definitivo se requiere el examen histológico de las gónadas y el examen citogenético también puede contribuir al diagnóstico. Tratamiento. Los signos clínicos usualmente desaparecen después de la ovariohisterectomía. Las irritaciones vulvares causadas por un clítoris protruyendo se resuelve después de la resección del os clítoris. La cirugía plástica también se ha usado para remover los genitales masculinos externos.20 8.4

hematuria, inflamación de los genitales y atracción de otros perros, lo cual puede ser el resultado de una actividad cíclica de los ovarios. Se puede desarrollar la enfermedad sistémica si hay endometritis / piómetra. La

síntesis de testosterona o de la liberación del AMH, y (3) defectos en los tejidos blancos dependientes de los andrógenos como la deficiencia de la 5α – reductasa y una baja o ausente actividad de los receptores de andrógenos. En su forma completa lo último es denominado feminización testicular. Se caracteriza por los testículos bilaterales, genitales externos con apariencia feminina, una vagina ciega, y la ausencia de los derivados de Müller. Es un defecto unido al X que parece ser raro; se ha descrito en un perro y en un gato.21, 22

Pseudohermafrodismo masculino

En animales con pseudohermafrodismo masculino hay un cromosoma Y y existe testículos pero los ductos genitales y / o genitales externos están masculinizados de forma incompleta. Al principio, este puede ser el resultado de (1)diferenciación testicular defectuosa, (2) un error en la

Una forma mucho más común del pseudohermafrodismo masculino es el muy llamado Síndrome del conducto de Müller Persistente (PMDS). Un defecto en el mecanismo de la regresión del conducto de

pseudohermafroditas masculinos. Los Basser Hound con PMDS muchas veces se presentan con signos de enfermedad del tracto urinario bajo. Los animales con PMDS pueden ser fértiles cuando los testículos han descendido y el epidídimo no esta afectado por los cambios inflamatorios que también son encontrados en el útero. La endometritis es probablemente el problema más importante y causa hematuria, dolor abdominal, y enfermedad sistémica. En los Schnauzer miniatura la alta incidencia de la criptorquidia también ha resultado en la neoplasia de las células de Sertoli.25

Müller por la AMH (MIS) que es responsable de la presencia de los oviductos, un útero, y una vagina craneal, de otro modo los perros machos completamente normales (Fig. 8-10). El PMDS fue descrito por primera vez en perros Schnauzer miniatura, una raza en la cual un gen recesivo autosomal de herencia para este desorden se ha probado en experimentos de reproducción.23 Inclusive se detectaron más casos clínicos en el Basset Hound.24 Los estudios experimentales en ambas razas mostraron que la AMH es producida y es bioactiva en el periodo crítico de la regresión del conducto de Müller.23 De esta forma un defecto a nivel en el receptor o en el post receptor puede ser responsable por este desorden. Manifestaciones clínicas. Los animales con apariencia predominantemente femenina muchas veces tienen irritación vulvar causada por un clítoris prominente. Todos los signos clínicos que pueden ser encontrados en los perros con tumor de las células de Sertoli y endometritis también pueden estar presentes en los

Diagnóstico diferencial. El verdadero hermafrodismo y el pseudohermafrodismo femenino puede estar asociado con problemas clínicos similares. En los perros con signos de PMDS o enfermedades del tacto urinario inferior muchas veces las condición fundamental puede ser desapercibida hasta que se desarrollen los estudios apropiados.

Diagnóstico. Excepto en el PMDS el diagnóstico definitivo puede ser hecho por el examen histológico de las gónadas, el examen citogenético, y los estudios de los receptores. En los perros con los testículos descendidos y los genitales externos masculinos normales el hallazgo de un útero permite el diagnóstico de PMDS. En los perros y gatos con un fenotipo femenino la

medición de la testosterona después de la estimulación con hCG o GnRH pueden comprobar la presencia de tejido testicular. Los estudios de secreción de estrógenos, LH y (si es posible) FSH pueden contribuir al diagnóstico. En los Basset Hounds son PMDS los genitales internos femeninos no pueden ser detectados por radiografía pero son fácilmente encontrados por ecografía (Fig. 8-11) o laparoscopia.24 Tratamiento. La resección de un os clítoris detiene la irritación vulvar. Los perros con PMDS y los signos clínicos fueron exitosamente tratados por histerectomía (Fig. 8-12). La mayoría de los casos también requieren orquiectomía debido a las anormalidades del epidídimo o los testículos. La histerectomía / vasectomía selectiva puede ser desarrollada en perros con PMDS sin tener afectados los testículos y el epidídimo. Pronóstico. La terapia quirúrgica usualmente resuelve los problemas clínicos. La reproducción de perros con PMDS debe descartarse. Ya que ambos padres de los animales afectados son portadores, se debe aconsejar son el manejo de la reproducción (Fig. 8-13).

9. Paratiroides

intraglandular, causando la liberación de fragmentos carboxi – terminal

9.1 Introducción Las glándulas paratiroideas por lo general de componen de 4 discos ovales pequeños con un diámetro de 1 a 5 mm. Las dos paratiroides más grandes se originan de las cuartas bolsas branquiales y permanecen casi estacionarias durante el desarrollo embrionario, teniendo en cuenta su ubicación final en el polo craneal de la tiroides (Fig. 9.1). Las dos paratiroides pequeñas están localizadas usualmente detrás de la cápsula tiroidea, envuelta a varias profundidades cerca al polo caudal de la tiroides. Se desarrollan de las terceras bolsas branquiales en asociación con el timo, la migración con el timo descendente puede originar un tejido paratiroideo ectópico. La célula más importante de la paratiroides es la muy llamada célula principal, la cual es la célula secretora de la paratohormona (PTH). Estas células tiene un citoplasma claro o ligeramente eosinofílico, dependiendo de las cantidades de grasa y de glicógeno intracelulares (Fig. 9-2). El sitoplasma de las células principales activas tiene una mayor densidad debido a la abundancia de los organelas y los gránulos de secreción unidos a la membrana, como también debido a la pérdida de glicógeno y de lípidos. Síntesis y secreción de PTH. En las especies estudiadas la PTH es un polipéptido lineal de 84 aminoácidos, que es sintetizado de las pre- y pro- formas como se resalta en la Fig. 1-3. la molécula intacta de 1 –84 es la principal forma en circulación. La actividad biológica completa de la hormona intacta reside en el fragmento 1 –34 amino terminal. En ausencia de un estímulo para la liberación como en la asociación con hiperacalcemia, se presenta el metabolismo

Fig. 9-1. Ilustración esquemática de la ubicación de las glándulas paratiroides. Las craneales o “externas” están superficialmente adheridas a la cápsula tiroidea. Las paratiroides caudal o “ internas” son subcapsulares y con frecuencia están embebidas en el tejido tiroideo.

biológicamente inactivos. Por el contrario, en asociación con la hipocalcemia, la degradación de la PTH en la célula paratiroidea es mínima, y el principal producto liberado es la PTH biactiva completa. Los fragmentos carboxi - terminal circulantes también pueden ser derivados de la ruptura periférica (en su mayoría renal) de la hormona completa. Ya que con los fragmentos de origen paratiroideo, esto puede resultar en la altas concentraciones inmunoreactivas de PTH no se relacionan con las concentraciones de la PTH bioactiva, especialmente cuando se usan los

radioinmunoensayos que reconocen el fragmento carboxi – terminal. Las secuencias de aminoácidos canina y felina de la PTH son desconocidas, pero entre las especies estudiadas los fragmentos amino – terminales son altamente homólogos,

Fig. 9-2. Corte histológico de la glándula paratiroidea de un perro con hiperparatiroidismo renal secundario; note la gran palidez (= activa) de las células principales (60x, H&E).

mientras que las partes carboxi – terminal tiene diferentes composiciones. Regulación de la secreción de PTH. La fracción ionizada del calcio sanguíneo es el determinante importante de la secreción hormonal, la secreción de la PTH esta regulada en un setpoint que mantiene la concentración del calcio plasmático ionizado en límites estrechos. Las concentraciones debajo del setpoint estimulan y las que están arriba inhiben la secreción hormonal. Estos efectos de cambios en las concentraciones plasmáticas de calcio sobre la secreción de la PTH ocurren en minutos. En este contexto debe mencionarse que comúnmente el total (= ligado e ionizado) más que el calcio ionizado es el medido. Por lo tanto uno debe ser cuidarse de los factores que influyen la fracción del calcio plasmático ionizado. De estos, la concentración de albúmina circulante es la de mayor relevancia, ya que es la principal proteína que liga al calcio. Cuando en los

pacientes con hipoalbuminemia se encuentra un concentración de calcio “normal”, en realidad pueden estar elevados los niveles de calcio ionizado. El estado ácido – base también influye la unión a las proteínas del calcio; la alcalosis disminuye la concentración de calcio ionizado y la acidosis la aumenta. Acción de la PTH. La unión de la PTH al receptor de la membrana plasmática causa una liberación en el 3’,5’ adenosin monofosfato cíclico (cAMP) y posiblemente de otro segundos mensajeros (ver también Fig. 1-4) en las células de los principales órganos blanco: riñón y hueso. En el riñón esto resulta en (1) aumento en la reabsorción del calcio del filtrado glomerular, (2) aumento en la excreción del fósforo, y (3) activación de la 1α – hidroxilasa, la enzima que cataliza la formación del calcitrol [1,25 (OH)2 vitamina D] (ver también Capítulo 10). En el hueso, la PTH causa la liberación del calcio y del fósforo al líquido extracelular cambiando la forma de los osteoblastos, lo cual de manera secundaria promueve la actividad osteoclástica (capítulo 10, Fig. 10 –4). La combinación de la movilización de calcio del hueso y la retención de calcio por el riñón causa un aumento en las concentraciones de calcio plasmático. Como se menciono antes, la formación del calcitrol también es estimulada, la cual aumenta el calcio intestinal y la absorción del fósforo y por ello contribuye al mantenimiento de la normocalcemia. La acción fosfatémica sobre el hueso, e indirectamente sobre el intestino, tiende a entorpecer el efecto hipercalcémico de la hormona debido a la formación de los complejos de calcio – fósforo, pero esto es contrarrestado por la acción fosfatúrica de la PTH. 9.2 Hipoparatiroidismo

El hipoparatiroidismo es el estado de la secreción o de la acción deficiente de la PTH. Lo último puede ser el resultado de la liberación de la hormona ineficaz biológicamente o la apatía de las células blanco, pero hasta ahora estas anormalidades no han sido observadas en perros y gatos. De esta forma por el momento para estas especies la definición de la enfermedad puede ser confinada a la secreción deficiente de la PTH. Teóricamente como con otras glándulas endocrinas se pueden diferenciar en una forma primaria y una secundaria. El hipoparatiroidismo secundario es encontrado en situaciones de hipercalcemia, lo que tiene una influencia inhibitoria sobre la liberación de la PTH (Sección 9.1). sin embargo, solo debido a la hipercalcemia causante, la

hipofunción no se manifestará como tal. En contraste, el hipoparatiroidismo primario tiene serias consecuencias clínicas. Patogénesis. Desde un punto de vista patogénico hay dos causas principales de la deficiencia primaria de la PTH: (1) cirugía del cuello, y (2) enfermedad idiopática. El primer tipo especialmente se encuentra después del tratamiento quirúrgico del hipertiroidismo o hiperparatiroidismo primario. Puede ser una deficiencia hormonal transitoria o permanente, dependiendo de la viabilidad del tejido dejado in situ al momento de la cirugía (ver Secciones 3.4.1, 9.3.1).

Fig. 9-3. Registros de ECG (carga I, II y III) de un Pastor Alemán de 2 años de edad hembra, con hipoparatitoidismo primario (calibración: 1 cm = 1 mV; velocidad del papel 25 mm/s). Izquierda: a la llegada (la concentración plasmática total de calcio 1.0 mmol/l) los registros fueron desordenados por el tremor muscular. Además, las ondas T fueron profundas y amplias. Derecha: durante la administración de calcio estos cambios de ECG desaparecen; al momento de este registro fue realizada la concentración plasmática de calcio total aumentó soloa 1,35 mmol/l, (Cortesía de J:J. Van Nes y A.A. Stokhf.).

Esta sección se concentrará en la segunda forma. En esta enfermedad espontánea los pocos estudios histológicos disponibles han revelado la atrofia de la paratiroides, Ej., no se encuentra tejido paratiroideo en la exploración quirúrgico.1 Además, en algunos casos se ha encontrado infiltraciones de linfocitos, sugiriendo una causa inmuno – mediada de la atrofia.2,3 Manifestaciones clínicas. En el perro y en el gato es raro el hipoparatiroidismo

espontáneo. La enfermedad puede ocurrir en casi cualquier edad pero parece mayor en adultos jóvenes (1 – 4 años de edad). Los signos y síntomas presentados son directamente atribuidos a una concentración baja de calcio ionizado extracelular. La tasa de descenso en el calcio plasmático es un determinante importante en el desarrollo de las manifestaciones neuromusculares. Por ejemplo, los signos de la tetania hipocalcémica puede ocurrir en perros después de una tiroidectomía bilateral

cuando los valores de calcio aún están más altos (Ej., 1.8 mmol/l) que los encontrados en los casos de deficiencia espontánea de PTH, en la cual una concentración de calcio plasmático de 1.3 mmol/l no puede estar asociada con manifestaciones clínicas de tetania. Dentro de los signos neuromusculares se incluyen temblores musculares focales, inestabilidad de los miembros posteriores, espasmos musculares generalizados, y convulsiones. El comienzo de estos signos neuromusculares muchas veces ocurren durante el ejercicio, la excitación o el estrés. En algunos caso el roce facial intenso y el lamido y las mordeduras de las piernas pueden verse, lo cual puede interpretarse como parestesias debido a una alta excitabilidad sensitiva, conocida de la enfermedad en el humano.4 Además, puede haber letargo y anorexia. Por otro lado, una vez que se presenta la tetania, puede haber una reacción de alarma originando inquietud y jadeos. El examen revela un animal algo ansioso y jadeante que puede tener una marcha rígida, rigidez muscular, y fasciculaciones musculares. El tono muscular aumentado puede llevar a hipertermia. Las manifestaciones cardiacas de hipocalcemia pueden incluir un pulso femoral débil. En el ECG la prolongación del intervalo QT y los cambios en la onda T como un pico y la inversión pueden verse (Fig. 9-3). Diagnóstico diferencial. Los rasgos neuromusculares no completamente idénticos pero similares pueden observarse en la hipoglicemia (Sección 5.3), epilepsia, y posiblemente tétano. En ocasiones también la hipercalcemia severa puede originar temblores musculares (sección 4.2.1). También pueden considerarse las causas de la hipoglicemia, en condiciones primarias como la falla renal, la tetania puerperal, intoxicación con etilenglicol (anticongelante), pancreatitis aguda s

hipoalbuminemia, pero usualmente los signos y los síntomas asociados apuntan a la enfermedad principal por lo que hay poca oportunidad de confusión. Diagnóstico. En ausencia de falla renal, el diagnóstico de hipoparatiroidismo, virtualmente es cierto si se encuentran hipocalcemia e hiperfosfatemi. El diagnóstico puede ser soportado por las mediciones de las concentraciones basales de la PTH plasmática. Una concentración imperceptible de PTH plasmática confirma el diagnóstico, debido a que el ensayo utilizado es lo suficientemente sensible para medir la PTH plasmática en animales sanos. Las pruebas comercialmente disponibles para la PTH humana completa y media – molecular han sido validas para el uso en perros (Fig. 10-11) y en gatos.6,7 Tratamiento. El tratamiento de emergencia de la tetania hipocalcémica requiere la inyección intravenosa lenta (5-10 min.) de calcio a una dosis de 0.5 – 1.0mmol/l Ca++/kg de peso (= 20 – 40 mg Ca++/kg)

Fig. 9-4. El perro descrito en la leyenda de la Fig. 9-3 inicialmente fue tratado dos veces al día con 500 µg de dihidrotaquisterol y 2.5 g de lactato de calcio. Esto causo que la concentración plasmática de gradualmente aumentará hasta que estuvo en el rango de referencia (ZONA). Cuando se desarrollo la hipercalcemia las dosis fueron disminuidas. El perro estuvo muy bien por varios años con 100 µg dos veces al día de dihidrotaquisterol y dos

veces al día 1 g de lactato de calcio como suplemento a una dieta comercial para perros (Cortesía de J.J. van Nes.)

calcio como gluconato de calcio (= casi una dosis total de 2- 5 ml de una solución al 20%). Una vez los signos de hipoglicemia son controlados, el gluconato de calcio puede administrarse por vía subcutánea (1:2 diluido con NaCl al 0.9%) cada 6 horas hasta que se pueda comenzar la medicación oral. La terapia de mantenimiento oral compromete la suplementación con el dihidrotaquisterola componente de la vitamina D y lactato o carbonato de calcio. El dihidrotaquisterol se da inicialmente en una dosis de 20 – 30 µg/kg peso, junto con lactato de calcio (25 – 30 mg/kg). Después de 2 -3 días el dihidrotaquisterol alcanza su máximo efecto y la dosis tiene que disminuirse para prevenir la hipercalcemia (Fig. 9-4). En el largo correr muchas veces es possible omitir la suplementación con calcio, esta por medio de las comidas comerciales será suficiente. La hipercalcemia puede revelar por si sola por la poliuria. Cuando esto es confirmado por la mediciones de la concentración plasmática de calcio, la suplementación debe detenerse para minimizar el riesgo de la insuficiencia renal debido a la nefrocalcinosis. Con la descontinuación de la administración del dihidrotaquisterol no hay un riesgo inmediato de hipocalcemia ya que el efecto de la droga cesará solo después de varios días. Pronóstico. Con el monitoreo adecuado de la concentración plasmática de calcio el pronóstico es excelente. Al principio, el calcio debe medirse diariamente y cuando es menos crítico, semanalmente. Una vez que el perro o el gato este estable en la terapia de mantenimiento, dos o cuatro exámenes al año usualmente son suficientes. Con la guía apropiada la expectativa de vida no es diferente a la de un perro sano.

9.3 Hiperparatiroidismo El hiperparatiroidismo puede ser primario o secundario. El primario es el estado de hipersecreción autónoma de la PTH, la mayoría comúnmente por un adenoma de las células principales. El hiperparatiroidismo secundario es un aumento adaptable en la secreción de PTH, no – relacionado con una enfermedad intrínseca de la paratiroides. En el último, la alta secreción de la PTH es el resultado del descenso crónico (tendencia a) en la concentración del calcio ionizado en el plasma.

Fig. 9-5. Muestra quirúrgica después de una tiroparatioidectomía en un macho de 9 años de edad Malines Shepherd con hiperparatiroidismo primario. Note

el adenoma paratiroideo originado del tejido paratiroideo en el polo craneal (arriba) de la glándula tiroides.

Varias condiciones pueden llevar a estos eventos, pero en los perros y los gatos solo hay dos en los cuales el hiperparatiroidismo secundario produce manifestaciones clínicas significantes: falla renal crónica (Sección 9.3.1) y la deficiencia de calcio durante el crecimiento (Sección 10.2). 9.3.1 Hiperparatiroidismo primario

Fig. 9-6. Un macho Malines Shepherd de 9 años de edad con emaciación, deshidratación y pérdida de peso debido a hiperparatiroidismo primario.

Patogénesis. Un adenoma paratiroideo pequeño (Fig. 9-5) es la causa más común del hiperparatiroidismo primario en el perro y en el gato.8,9 En la cirugía las otras glándulas pueden aparecer normales o atrofiadas. El exceso de PTH también puede ser causado por las glándulas ligeramente agrandadas con múltiples hiperplasias nodulares, que pueden estar presentes en más de una glándula paratiroidea.10 Es muy raro que la enfermedad sea causada por un carcinoma paratiroideo.8 Manifestaciones clínicas. El hiperparatiroidismo primario es una enfermedad rara de los perros viejos (mayor o igual a 7 años) y no hay predilección de sexo. En los gatos la enfermedad es aún menos frecuente y se presenta en el mismo rango de edad, posiblemente con una

predilección por las hembras y los gatos Siameses.9 La enfermedad puede ser asintomática o puede haber enfermedad sistémica leve o severa. Casi, tres categorías o estados de presentación pueden distinguirse. En la forma más leve no hay síntomas o signos y la enfermedad es descubierta porque se encuentra hipercalcemia por un examen de laboratorio de rutina. En la segunda forma se desarrolla la poliuria insidiosamente en un perro saludable; en los gatos la poliuria es menos común.10 En el tercer y hasta ahora la forma más común de la enfermedad puede ser corta y los animales son presentados con poliuria / polidipsia (¡perros!) y letargo, anorexia (y vomito), debilidad, y pérdida de peso. En especial en los gatos las manifestaciones pueden no ser específicas y pueden estar confinadas a la anorexia y a la malasia. Cuando se presentan los casos en la tercera categoría usualmente están caracterizados por debilidad y letargo (Fig. 9-6). Debido al pequeño tamaño de las lesiones de la paratiroides, son raramente palpables. Si una masa es palpable, la posibilidad de un carcinoma debe considerarse.11 La radiografía y los datos de laboratorio (diferentes al calcio y al fósforo) usualmente son poco notorios, a menos que la enfermedad este complicada por la falla renal o por pancreatitis. Diagnóstico diferencial. El principal problema en el diagnóstico diferencial del hiperparatiroidismo primario es distinguirlo de otras condiciones asociadas con la hipercalcemia y específicamente la hipercalcemia maligna (Capítulo 11). Otras causas de hipercalcemia como la hipervitaminosis D (Sección 10.3.2) , falla renal (aguda) e hiperadrenocorticismo primario (Sección 4.2.1) poseen un problema diagnóstico menor debido a los cambios asociados con la enfermedad primaria.

Diagnóstico. La presencia de la hipercalcemia es establecido cuando tres mediciones de la concentración plasmática de calcio revelan valores que exceden en el rango de referencia. Esto, en combinación con normo o hipofosfatemia e los signos apropiados, pueden originar la sospecha del hiperparatiroidismo primario. Sin embargo, el método debe excluir la hipercalcemia maligna, el cual es más común que la hipercalcemia de origen tiroideo. los procedimientos de exclusión incluyen la inspección cuidadosa de la región perianal, radiografía torácica y examen citológico de aspirados de los ganglios linfáticos y / o de la médula ósea (ver también Sección 10.3.2). La diferenciación definitiva entre las causas paratiroideas y las no paratiroideas de la hipercalcemia pueden depender de las mediciones de las concentraciones plasmáticas de la PTH. Como se discutió en la Sección 9.1 esto se desarrolla mejor con el ensayo de dos sitios que mide la PTH completa y no es afectada por la función renal. En ausencia de la falla renal (ver también 9.3.2) un nivel elevado de PTH confirma el diagnóstico del hiperparatiroidismo primario, ya que en los animales con hipercalcemia de origen no paratiroideo deben tener bajas concentraciones bajas de PTH como resultado del efecto inhibitorio de la hipercalcemia sobre la función de la glándula tiroidea. Un serio problema diagnóstico puede originarse cuando se sospecha que el hiperparatiroidismo primario esta complicado con la falla renal; para el diagnóstico final una exploración quirúrgica del cuello puede ser necesaria. Muchos de los resultados de las mediciones de la PTH no están disponibles al momento que el tratamiento se requiere. Por lo tanto, si la historia y el examen físico son compatibles con el hiperparatiroidismo primario, y otras causas de hipercalcemia se

han excluido lo mejor posible, la exploración quirúrgica del cuello puede ser desarrollada para un diagnóstico definitivo y un tratamiento (optimista).

Fig. 9-7. Concentraciones plasmáticas de calcio y de fósforo en una hembra castrada Airdale Terrier de 7 años de edad con hiperparatiroidismo primario antes y después de la remoción (flecha) de un adenoma paratiroideo que media 7 x 5 x 4 mm. Las concentraciones plasmáticas de PTH variaban de 15 a 22 ng/l. En este perro la enfermedad fue leve y de corta duración (la poliuria duró 3 – 4 semanas), y aparentemente no había causado supresión del tejido paratiroideo no afectado e hipocalcemia post – quirúrgica.

Tratamiento. En la mayoría de los casos un adenoma paratiroideo fácilmente reconocible es encontrado en la cirugía. La remoción resulta en un rápido descenso en la concentración plasmática de calcio y un aumento (si disminuye) en el nivel de fósforo (Fig. 9-7). Cuando un adenoma no es identificado inmediatamente, todas las cuatro glándulas paratiroideas deben inspeccionarse cuidadosamente por la presencia de hiperplasia nodular (múltiple). En ese caso las glándulas sospechosas macroscópicamente son removidas, con ello dejando por su puesto al menos una glándula

paratiroidea in situ. En especial en los casos críticamente hipercalcémicos las medidas peri – operatorias para reducir la hipercalcemia (ver también Capítulo 14) debe dirigirse a aumentar la excreción urinaria de calcio por la expansión del volumen, Ej., terapia intravenosa con solución isotónica. Después de la remoción del adenoma paratiroideo hay un rápido descenso en la concentración circulante de la PTH, mientras que las paratiroides no afectadas están aún suprimidas de la hipercalcemia a largo plazo. Esto junto con el elevado aumento de calcio (“hambre ósea”) puede llevar a la hipocalcemia post – operatoria. Por lo tanto,

concentración de calcio plasmática disminuye al límite inferior del rango de referencia. Si los signos de tetania ya se han presentado, el gluconato de calcio puede suministrarse por vía intravenosa y / o subcutánea (ver 9.2). El objetivo es mantener la concentración plasmática en la parte inferior del rango normal, entonces existe el suficiente estímulo para la restauración de la función del tejido paratiroideo restante. Puede ser necesario continuar esta sustitución por varias semanas. Una vez que la concentración de calcio plasmática este estable, puede intentarse gradualmente el retiro del dihidrotaquisterol dando la primera vez cada tercer día y luego aumentar el número de días entre la administración. Cuando la hipoclacemia no recurre, la suplementación de calcio también puede disminuirse en forma gradual. Uno debe tener cuidado de no inducir una hipercalcemia, ya que este ahora es un riesgo más serio que en el hiperparatiroidismo primario; el dihidrotaquisterol induce no solo hipercalcemia sino también (una tendencia a) hiperfosfatemia, la cual una combinación mucho más fácilmente lleva a nefrocalcinosis (Sección 10.3.2) que a la hipercalcemia per se. Pronóstico. Cuando la fuente del exceso de la PTH puede ser removido exitosamente y el periodo preoperatorio puede sobrepasarse adecuadamente, el pronóstico es excelente.

Fig. 9-8. Factores principales involucrados en la patogénesis del hiperparatiroidismo secundario debido a insuficiencia renal crónica. Los principales estímulos son (1) retención renal de fósforo, lo cual causa precipitación del calcio en los tejidos blandos, y (2) disminuida producción de 1,25(OH)2D.

la concentración de calcio plasmática debe monitorearse post – quirúrgicamente (Fig. 9-7). Para prevenir los signos de la hipocalcemia, la administración de el dihidrotaquesterol y el lactato de calcio (ver Sección 9.2) debe comenzarse cuando la

9.3.3 Hiperparatiroidismo secundario renal Patogénesis. Varios factores están involucrados en la patogénesis del hiperparatiroidismo secundario en animales con falla renal crónica (Fig. 9-8). El estímulo inicial parece ser una reducción crónica en el calcio ionizado circulante debido a una retención renal del fósforo. Las altas concentraciones de fósforo en el plasma puede precipitar el calcio en los tejidos

blandos y también parece disminuir la liberación del calcio desde el hueso.12 Además, la producción baja de 1,25 (OH)2D3 en el riñón causa una reducción en la absorción intestinal del calcio. Un factor que contribuye a la hipocalcemia es la relativa resistencia esquelética a la PTH. Las acciones concertadas de estos factores llevan a la hipocalcemia, la cual estimula la secreción de la PTH y resulta en la hipertrofia de todas las glándulas paratiroideas. Finalmente, la insuficiencia renal contribuye al aumento en los niveles de la PTH debido que esta asociada con la disminución en la tasa de remoción de la hormona de la circulación. Como se discutió en la Sección 9.1 también hay un aumento en los fragmentos de la PTH biológicamente inactivos. Manifestaciones clínicas. El animal puede presentarse con los signos clásicos de la insuficiencia renal como la anorexia, vomito, polidipsia, poliuria y depresión, pero en algunos casos estos rasgos pueden ser leves o solo intermitentes. En los casos de larga duración lo signos del hiperparatiroidismo secundario pueden desarrollarse. Aunque no es común, los síntomas de la irritabilidad neuromuscular y de la tetania son similares a los del hipoparatiroidismo y se pueden presentar. Los cambios esqueléticos varían de formas leves a severas de osteodistrofia fibrosa. En perros viejos el volumen del hueso usualmente no esta afectado y los cambios son más prominentes en el cráneo (Fig. 9-9). Como resultado de la resorción ósea acelerada loas mandíbulas pueden volverse flexibles, por lo cual se usa el término “mandíbula de caucho”. Las mandíbulas pueden fallar en el cierre apropiado (Fig. 9-10).

Fig. 9-9. Desmineralización de todos los huesos del cráneo y de la mandíbula de un perro con hiperparatiroidismo renal secundario. Debido a la resorción ósea subperiostal, los contornos del hues son fuertemente visibles. Los dientes se han mantenido con la densidad normal, causando un contraste alto entre los dientes y el hueso.

Cuando la insuficiencia renal se desarrolla antes de la maduración del esqueleto la reparación por proliferación de tejido conectivo puede exceder la tasa de resorción ósea. Esto resulta en un aumento en el volumen óseo. Esta osteodistrofia hiperostótica resulta en la inflamación facial (Fig. 9-11).

Fig. 9-10. Un perro mongrel de 14 años de edad con insuficiencia renal crónica. El hiperparatiroidismo secundario asociado ha causado severa desmineralización ósea con una “mandíbula de caucho” y la inhabilidad de cerrar la boca.

Los hallazgos de laboratorio usualmente son dominados por las anormalidades asociadas con la insuficiencia renal, como los niveles plasmáticos elevados de urea, creatinina, y fósforo. A pesar de los valores de calcio plasmático normal muchas veces (bajo), la secreción de la PTH aumenta y causa gradualmente los cambios esqueléticos anteriores. Tratamiento. El paso más importante en la prevención y en el tratamiento de la osteodistrofia renal es la restricción del fósforo. Esto también tiene un efecto benéfico sobre la función renal, para lo que una adaptación al consumo de proteína también puede contribuir.13 La restricción de fósforo también puede reforzarse con la administración de antiácidos que contengan aluminio que previenen la absorción del fósforo. En los casos en los cuales hay una tendencia a la hipocalcemia este método puede extenderse con la suplementación con calcio y esteroles de vitamina D (Sección 9.2). Se dice que la disminución de los niveles de PTH circulantes es benéfico en la

Fig. 9.11. Un macho Gran Danés de 7 años de edad con insuficiencia renal. En este perro joven el hiperparatiroidismo secundario causo osteodistrofia hipertrófica, la cual llevo a la inflamación facial.

progresión de la insuficiencia renal, aunque esto no ha sido demostrado convincentemente.14 Además, hay evidencia que la administración de los análogos de la vitamina D disminuyen el apetito, aún antes que se induzca la hipercalcemia.15 9.4 Tetania puerperal En el pico de la lactancia, dos o tres semanas post – parto, la hipocalcemia puede ocurrir en las perras y menos frecuente en las gatas. Poco se conoce acerca de la patogénesis, pero el suministro de calcio insuficiente durante el amamantamiento puede ser un factor causante.

Manifestaciones clínicas. Una vez que la concentración plasmática de calcio ha alcanzado un nivel crítico, los signos pueden proceder rápidamente de inquietud, jadeo y ataxia a tetania con convulsiones tónicas / clónicas y opistótonos. El examen usualmente revela una animal ansioso, inquieto con taquicardia e hipertermia. La condición es fatal si no se trata. El examen de laboratorio revelará la hipocalcemia y usualmente también la hipofosfatemia.

Fig. 9-11ª. Lifting del labio superior que reveló que la inflamación facial se debía al aumentado volumen del maxilar.

Diagnóstico. hecho por combinación signos de aumentada.

El diagnóstico usualmente es el reconocimiento de la de un animal lactante con excitabilidad neuromuscular

Tratamiento. El tratamiento se comienza sin retardo, Ej., sin confirmación del laboratorio. Ya que en la hipocalcemia del hipoparatiroidismo primario (Sección 9.2) , el gluconato de calcio es inyectado por vía intravenosa. Los signos de tetania usualmente desaparece en unos pocos minutos. Para prevenir la rápida recurrencia una dosis similar se da por vía subcutánea. Los cachorros o los gatitos deben removerse para reducir la pérdida de calcio de la lactancia. Cuando la madurez es suficiente, los cachorros o los gatitos pueden ser destetados. Si no lo es, ellos pueden retornar después de 24 horas y en entretiempo alimentarlos con un sustituto de la leche. Pronóstico. Con una dieta balanceada nutricionalmente y la suplementación de calcio oral (Sección 9.2) durante el resto del periodo de lactancia, usualmente no recurre. Para la próxima preñez y lactancia debe cuidar y suministrar a la madre con una dieta completa y bien balanceada. La alimentación balanceada de la camada con un sustituto de leche temprano en la lactancia y con la alimentación lo más temprano posible, puede también ayudar a prevenir la tetania. No hay necesidad de dar un calcio extra en exceso de los requerimientos normales durante la preñez, y en línea con las experiencias en otras especies pueden estar contraindicadas.

10. Hormonas calciotrópicas y el metabolismo óseo. Funcionalmente, el esqueleto puede ser considerado como dos órganos: (1) una malla protectora, y (2) un reservorio de minerales. Cada uno tiene su propio mecanismo regulador con consecuencias para la integridad del esqueleto, involucrando las mismas estructuras celulares. Ya que la mayoría de la actividad celular ocurre durante el crecimiento esquelético, los mayores desarreglos de la integridad esquelética son observadas al comienzo de la vida. El crecimiento a lo ancho de los huesos largos se inicia cuando el periostio, que rodea la plantilla cartilaginosa, forma el hueso primitivo (Ej. Tejido) el cual se organiza por sí mismo en hueso lamelar altamente ordenado.1 El crecimiento a lo largo de los huesos largos esta limitado a aquellos lugares en los cuales el cartílago permanece durante la vida adolescente, llamado, unión entre los centros de osificación primario (diáfisis) y secundario (epífisis) (Fig. 10-1). El cartílago también se extiende también a los extremos epifiseales del hueso largo, permitiendo el crecimiento proporcional de las epífisis. Este crecimiento longitudinal ocurre por medio del proceso de osificación endocondral2,3 (Fig. 10-1). En los adultos, cerca de un cuarto del hueso es material orgánico (del cual el 90% es colágeno) y el resto es material inorgánico. Este último inicialmente es un fosfato de calcio pobremente cristalizado y después es hidroxiapatita cristalina (HA). Para la mineralización del hueso, las vesículas ricas en calcio y en fósforo son extraídas de los osteoblastos dentro de la matriz extracelular. Además de esta regulación de la mineralización, el proceso físico – químico de la formación directa de la HA cristalina y

del crecimiento de los cristales de HA juega un papel en la mineralización tisular. El pirofosfato, dos moléculas de fosfato unidas

Fig. 10-1. A. Representación esquemática del extremo proximal de un hueso largo con (1) cavidad medular, (2) diáfisis, (3) periostio, (4) centro de osificación secundario, (5) placa de crecimiento fiseal, (6) cartílago epifisiario. Durante el crecimiento longitudinal (flecha arriba) la formación del hueso periostal (+), resorción ósea (-) en la médula y en la metafisis, mantener las características del hueso forma parte del proceso de remodelación. B. El interior muestra el proceso de osificación endocondral: condorcitos son orientados en rows y mientras se dividen y se agrandan, ellos se mueven fuera de su vaso nutriente. La sustancia intracelular se mineraliza y como consecuencia excluye a los condorcitos de la nutrición, causando muerte de los condorcitos en su lacunae. Los vasos metafisiarios crecen en la lacunae vacía, introduciendo los osteoblastos que cubren el cartílago mineralizado con osteoide que será el hueso después de su mineralización. Los condroclastos multinucleados remueven los remanentes del cartílago mineralizado para completar el proceso de osificación endocondral. (modificado de Nap y col., 19942).

a través de una molécula de oxígeno, inhibe la cristalización del fosfato de calcio en los tejidos y en los fluidos corporales por medio de la unión a la superficie del fosfato de calcio y el bloqueo de la formación y el crecimiento de los cristales de HA. La degradación enzimática del pirofosfato por la fosfatasa alcalina, presente en el cartílago calcificante, podría aumentar la 2+ 3concentración del Ca y del PO4 local al punto donde comienza la precipitación de la HA.

Los difosfonatos (normalmente no están presentes en los sistemas biológicos y con el

reemplazo del fósforo – oxígeno por una s

Fig. 10-2. El difosfonato de metileno esta unido a un nuevo hueso formado en 2 horas después de su aplicación intravenosa. Marcado con con 99m tecnecio, puedeser usado para localizar mineralización fisiológica y patológica. Izquierda. Una imagen de un hueso de un brazo de un Retriever de 8 meses de edad revela una alta actividad de células óseas en las áreas metafisiarias. Derecha. Imagen de un hueso de un Retriever de 14 meses de edad con cojera intermitente y dolor óseo, revelando una alta actividad celular ósea en la cavidad medular, típica de enostosis.

unión fósforo . carbono) tienen las misma propiedades inhibitorias de unión y de mineralización como las de los pirofosfatos y son completamente estables en un ambiente biológico acuoso. Ellos son usados como una cubierta de ciertos implantes (Ej., reemplazos de válvulas cardiacas) para prevenir su mineralización y son usados como un marcador de mineralización tisular.4 Marcando los difosfonatos con 99m tecnecio, la acumulación radionuclear incrementada puede encontrarse en sitios esqueléticos con mineralización aumentada4 (Fig. 10-2). Los osteoblastos embebidos en el hueso, Ej., osteocitos comunicados con osteocitos vecinos y la superficie de los osteoblastos por las extensiones citoplasmáticas atravesando los canalículos, permitiendo el intercambio iónico. Estos últimos juegan un papel significante en la transducción mecánica llevado a cabo en el trabajo celular óseo organizado, por medio del efecto piezo – eléctrico, para los ajustes estructurales

(Fig. 10-3). Los osteoblastos que cubren la superficie ósea, llamados células epiteliales óseas, separadas de los osteoclastos multinucleados de la matriz ósea. Los osteoclastos son capaces de reabsorber el hueso mineralizado en su borde en cepillo (Fig. 10 –4) y principalmente se encuentran en las áreas metafiseales, forman un embudo, y la superficie interior de la diáfisis en el sitio endosteal, donde se adaptan la médula a las demandas hematopoyéticas y mecánicas (Fig. 10-1). En los estados fisiológicos incluyendo el crecimiento la actividad osteoblástica y osteoclática están acopladas (Fig. 10-4). Además del efecto piezo – eléctrico (Fig. 10 –3), un alto número de sustancias están siendo reconocidas ( factores biológicamente activas en la Fig. 10 –4). Estas sustancias están presentes en el hueso desmineralizado pueden tener la habilidad de atraer y activar las células óseas.1 La capacidad de estos factores es usada en cirugía ortopédica, cuando los transplantes del hueso poroso son

ubicados en los defectos para acelerar la cicatrización ósea. 10.2 Metabolismo del calcio Aproximadamente, cerca de la mitad del calcio circulante esta unido a las proteínas plasmáticas ( en su mayoría a la albúmina). Diez por ciento esta unido a otros iones y el resto comprometen la fracción biológicamente activa significante en su forma ionica. En los estados saludables la concentración de calcio plasmática total varia en los límites estrechos y es más alto en los perros jóvenes que en los adultos, pero es claramente constante aún bajo variaciones extremas dietarias (Fig. 10 –5). La homeostasis del calcio se mantiene por mecanismos directos y es asistido por las hormonas calciotrópicas.5 Tres órganos son especialmente involucrados en el mantenimiento de la homeostasis del calcio, el intestino, el riñón, y el esqueleto. Directo. Cuando el calcio es absorbido del intestino, tiende a aumentar la concentración del calcio plasmático. Independiente del control hormonal algo de calcio es depositado en el hueso y menos es disuelto en la fase soluble dentro de la circulación. Además, la mayoría del calcio es filtrado por los glomérulos y excretados. Cuando la concentración de calcio disminuye, la mayoría del calcio entra del grupo lábil dentro de la circulación y un poco menos se pierde por vía urinaria (Fig. 10-6). En ambas situaciones la excreción fecal no parece ser de mucha influencia.

Fig. 10-3. A. El hueso se adaptará a las fuerzas mecánicas. Debido al efecto piezoeléctrico en los cristales como la hidroxiapatita, la orientación eléctrica ocurre bajo presión con una carga negativa a un lado como el efecto neto. Esto estimulará a los osteoblastos para formar el hueso, resultando en un descenso de la presión (retroalimentación negativa cerrada), mientras que los osteoclastos son más activos en el lado opuesto. B: Su relevancia clínica es demostrada con una radiografía de la tibia de un Daschhund de 10 meses de edad con severo varus y engrosamiento de la corteza cóncava, estando más bajo presión que la corteza cóncava. Después de la osteotomía correctiva, la fijación con una placa ósea fue desarrollada, lo cual neutralizó las fuerzas actuantes sobre el hueso. La radiografía después de la remoción 6 meses después reveló una osteoporosis por desuso, ej. Osteoporosis debido a falta de fuerzas externas.

crecimiento (Fig. 10 –7b). Esto se da especialmente en perros jóvenes de razas grandes.2 En condiciones en las cuales la homeostasis del calcio esta bajo estrés (como el rápido crecimiento, la sobre o sub – suplementación, o la preñez y la lactancia) el metabolismo del calcio esta fuertemente influenciada por hormonas calciotrópicas (PTH, vitamina D, y calcitonina) (Fig. 10-8). La síntesis y la liberación de estas hormonas son principalmente disparadas por las variaciones en la concentración del calcio plasmático. El efecto de estas hormonas calciotrópicas esta dirigido a la normalización de la concentración del calcio plasmático.5 10.3 Hormona paratiroidea

Fig. 10-4. Células óseas del epitelio, osteoblastos (OBL), hueso separado de osteoclastos no resorbentes (OCL), la PTH y 1,2 (OH)2 vit D cambian la forma de los OBL, permitiendo que los OCL reabsorban el hueso. El CT previen la resorción ósea promoviendo la retracción del borde en cepillo de los OCL; esto ocurre inclusive en presencia de la PTH y /o 1,25 (OH)2D. Los factores biológicamente activos (B.a.f) liberados por los OBL y del hueso durante la resorción ósea, tienen acciones chemotácticas y mitogénicas sobre las células óseas.

Control hormonal. En los animales que viven en un ambiente deficiente de calcio y consumen alimento con un bajo contenido de calcio (Tabla 10-1), como los carnívoros cuando los huesos no son parte de la comida, un sistema eficiente controlado hormonalmente ayuda a retener el calcio de la comida. En los animales adultos, un consumo bajo de calcio puede ser suficiente para reemplazar las pérdidas por orina y por heces (Fig. 10-7ª). El crecimiento presenta un desafío excelente para el mantenimiento de la concentración plasmática de calcio en el rango normal, ya que grandes cantidades de calcio son transferidas al esqueleto en

La concentración plasmática de la PTH (ver también el Capítulo 9) en los perros depende de la edad del animal, para que la concentración disminuya durante los primeros meses de vida (Fig. 10-9) y por ello la actividad celular ósea paralela durante el crecimiento esquelético. Los efectos de la PTH sobre el hueso puede ser catabólica o anabólica, dependiendo del modo de secreción.

Fig. 10-5. Concentraciones plasmáticas de calcio (con valores medios) son dados para perros adultos y jóvenes (menores de 6 meses) recibiendo comida con 1.1% de calcio (normal), Gran Danés13 joven alimentado 1 mes con una dieta con 3.3% de Ca (exceso D) o 0.55% de Ca (bajo D ), Poodles jóvenes 23 alimentados 1 mes con una dieta con 3.3% de Ca (exceso P) o 0.33% de Ca (bajo P), y perros mongrel con comida estándar sin vitamina D (Hipo D). A pesar de 6 – 10x de diferencia en el consumo diario de calcio, las concentraciones plasmáticas de calcio variaron en límites estrechos.

Las altas concentraciones de PTH causan acciones catabólicas: contracción osteoclástica y cambio de su forma, permitiendo a los osteoclastos estar en contacto con la superficie de la matriz ósea y reabsorber el hueso.6 Los osteoclastos son reclutados y activados por los factores biológicamente activos locales (b.a.f. Fig. 10-4) originados de los osteoblastos y resueltos desde la matriz ósea. Las bajas dosis intermitentes de la PTH causan acciones anabólicas en el hueso: aumentos en el número de los osteoblastos, en las concentraciones de la fosfatasa alcalina y en la síntesis del colágeno. 10.3.1 Hiperparatiroidismo secundario

nutricional

En los perros en crecimiento, especialmente de razas grandes y en gatos una cantidad sustancial de calcio es determinado como los

fosfatos cálcicos en el osteoide y el cartílago formado nuevamente. Si el calcio insuficiente esta disponible en el alimento la concentración de calcio plasmática tenderá a disminuir, iniciando el hiperparatiroidismo. Ya que en los carnívoros el hiperparatiroidismo nutricional secundario (NSH) se ve en especial en animales alimentados con comida desbalanceada principalmente basada en carne y productos cárnicos (Tabla 10-1), esta entidad también se conoce como el síndrome de todas las carnes. En el NSH, la producción y la secreción de la PTH aumenta, llevando a incrementos en la reabsorción del calcio en el riñón, osteoclastia, y síntesis de 1,25(OH)2D. Los dos primeros efectos resultan en una rápida normalización de la concentración plasmática del calcio (Fig. 10-8), mientras que el último efecto requiere pocos días pero eventualmente llevará a un aumento de la eficiencia de la absorción del calcio y del fósforo (Fig. 10-10). La concentración circulante del fósforo aumentará debido a la alta absorción intestinal del fósforo y al incremento de la resorción ósea con la liberación de los fosfatos. Concomitantemente y debido al hiperparatiroidismo, el máximo tubular para el fósforo disminuirá, causando hiperfosfaturia y previniendo una elevación mayor del nivel plasmático del fósforo. Dependiendo de la velocidad del crecimiento del animal ( y con ello su requerimiento de calcio) y de la severidad de la deficiencia de calcio, la alta resorción ósea causará problemas clínicos en 1 – 3 meses.7 Manifestaciones clínicas. El hueso poroso en las áreas epifisiarias y metafisiarias puede volverse más delgada que la espícula colapsará, causando fracturas de compresión. Los osteoclastos en el extremo endosteal removerá el hueso cortical de tal forma que la corteza se doblará bajo la influencia del peso corporal y del tono muscular causando el doblez (Ej. Fractura parcial de un hueso.

Fig. 10-6. Tres órganos especialmente están involucrados en la homeostasis del calcio: intestino, riñón y esqueleto. Cuando el calcio es absorbido en el intestino, la concentración de calcio en el líquido extracelular tenderá a aumentar. Debido a la regulación directa más calcio se almacenará en la fase lábil del esqueleto y más calcio se filtrará en el glomérulo, elo cual contribuye a la normalización de la concentración de calcio en el líquido extracelular.

Fig. 10-7. El relativo flujo de calcio en el adulto y en perros jóvenes en crecimiento a: en adultos el consumo de calcio de 100 mg/kg/d cubre todas las dosis. B: en perros jóvenes el metabolismo del calcio es caracterizado por una alta conversión del calcio en el esqueleto y una absorción más eficiente; los requerimientos en las cantidades absolutas dependen del tamaño y de la tasa de crecimiento del perro, y puede variar de 50 – 350 mg/kg de peso.

Fig. 10-8. Influencia de las hormonas calciotrópicas sobre el metabolismo del calcio. La PTH aumenta la reabsorción en los túbulos renales. Los metabólitos de la vitamina D aumentan la absorción activa de calcio en el intestino y la reabsorción renal; además activan la osteoclasia y la mineralización del cartílago. La CT disminuye la actividad osteoclástica y aumenta la mineralización ósea.

largo), fracturas y protuberancias esqueléticas deformes. El paciente en el examen estará alerta y tendrá un buen pelo, y un abdomen desproporcionalmente agrandado debido al hecho que el crecimiento del esqueleto esta retrasado al de los tejidos blandos (Fig. 1011). El animal se resistirá a caminar debido al dolor óseo y las fracturas patológicas. Puede haber fracturas y alineación anormal del hueso y los huesos pueden estar en paresis posterior debido a las fracturas de compresión de las vértebras (Fig. 10-11). Como se explicó antes, la concentración plasmática de calcio es regulada efectivamente y sus mediciones no contribuyen al diagnóstico (Fig. 10-5). Las concentraciones plasmáticas y urinarias del fósforo pueden estar elevadas. En los animales adultos el requerimiento del calcio es menor que en los animales jóvenes en crecimiento. Sin embargo, la deficiencia dietaria de calcio muy prolongada puede causar problemas que se manifestaran por el ablandamiento de los dientes debido a la resorción alveolar.

Fig. 10-9. Concentraciones plasmáticas (media +/-SEM) de la PTH inmunoreactiva, CT, y 1,25(OH)2D en Gran Danés en crecimiento de 6-26 semanas de edad. La PTH y la CT, pero la 1,25 (OH)2D, no se correlacionaron negativamente con la edad en forma significativa.

Diagnóstico. Las concentraciones de PTH y de 1,25(OH)2D estarán elevadas (Fig. 1012), pero estas mediciones no están fácilmente disponibles. La forma más práctica de hacer un diagnóstico es la combinación de una cuidadosa historia, enfocada a la composición dietaria, y a las radiografías de los sitios afectados. Los rasgos más característicos son las cortezas delgadas, una cavidad medular amplia, fracturas patológicas, encurvamiento de las protuberancias (incluyendo la tuberosidad calcánea e isquiática), y el borde ancho de las placas de crecimiento con una metafísis normal bien mineralizada (Fig. 10-11). Las biopsias óseas revelan osteoides mineralizados con osteoclasia masiva.

Fig. 10-10. Absorción de calcio intestinal es la suma de la absorción activa y pasiva. La absorción de calcio paracelular pasiva ocurre bajo la influencia del gradiente de concentración entre el lumen intestinal y el intersticio. La absorción activa trnscelular esta influenciada por la 1,2(OH)2D. Esta hormona esta formada en el riñón y su síntesis esta regulada por una variedad de hormonas al igual que el fósforo plasmático. En las células intestinales la síntesis de fosfatasa alcalina (AP), la proteína ligadora de calcio (CaBP), y la ATP-asa son estimuladas y por ello la absorción celular, el transporte y la expulsión del calcio.

Diagnóstico diferencial. La hipervitaminosis A (Sección 10.6) y la hipovitaminosis D

(Sección 10.4.1) deben considerarse, al igual que las enfermedades metabólicas al nacimiento como la osteogénesis imperfecta. En perros adultos, el hiperparatiroidismo secundario renal (Sección 9.3.2) y las enfermedades paradontales deben tomarse en cuenta. Tratamiento. En el estado severo del NSH las fracturas patológicas de los huesos largos no pueden ser tratados con entablillado, ya que el hueso se romperá proximal al entablillado, ni por osteosíntesis, debido a la naturaleza débil de los huesos. La terapia es limitada a un buen cuidado para prevenir el daño adicional del esqueleto – especialmente las vértebras – y la alimentación con un contenido normal de calcio (Ej., 1.1% de materia seca).7 Esto mejorará la mineralización esquelética en tres semanas. El calcio extra como carbonato de calcio (50 mg Ca/kg de peso corporal por día) puede prescribirse durante este periodo. Ya que la concentración endógena de 1,25(OH)2D en el plasma (Fig. 10 –12), y de esta forma sus efectos sobre los intestinos y de las células óseas, es altamente aumentado (Fig. 10-8), la administración adicional de la vitamina D esta contraindicada. Pronóstico. El pronóstico depende de la severidad y de la extensión de las fracturas patológicas. Las fracturas de compresión de las vértebras pueden (pero no siempre) tener un mal pronóstico. Las fracturas parciales resueltas y el doblez de los huesos largos no siempre causará disturbios de locomoción. El estrechamiento de la pelvis puede causar constipación repetida aunque en casos menos severos en los cuales el tratamiento se comience es suficiente, la constipación no puede mantenerse como un problema.

Fig. 10-11.Izquierda. Gatito, 3 meses de edad y alimentado con comida de pollo casi exclusivamente, estuvo en una condición general buena pero no se pudo mantener. Derecha. La radiografía reveló el abdomen desproporcionado, cortezas delgadas y médula amlia de los huesos largos, fracturas patológicas de ambos fémures y fracturas por compresión de las vértebras (flechas).

Fig. 10-12. Concentraciones plasmáticas de los metabólitos de la vitamina D y de la PTH en Poodles con hiperparatiroidismo nutricional (NHP) comparados con perros alimentados normalmente (NC) (0.05% y 1.1% de Ca, respectivamente). El contenido de vitamina D de la comida fue la misma para ambos grupos, no reflejo diferencias en las concentraciones de 25-OHD en el plasma en abos grupos. En el NHP, la PTH aumento la síntesis de 1,25(OH)2D a expensas de la hidroxilación en 24,25(OH)2D. Esto ilustra la relación recíproca entre la síntesis de estos metabólitos (Modificado de Nap. 23 1993. ) (*p 20 mmol), lo último debido al hiperparatiroidismo concomitante. En el examen radiográfico la corteza de los huesos largos es delgada y puede estar doblada o puede haber fracturas patológicas. Las placas de crecimiento están extremadamente anchas para la edad cronológica del animal (Fig. 10-14). Diagnóstico. Las concentraciones plasmáticas del 25.OHD y del 24,25(OH)2D son muy bajas y la concentración del calcitriol es < 20 pg/ml. Las anormalidades radiológicas son muy típicas de la hipovitaminosis D. Una biopsia del tubérculo mayor, para recoger hueso poroso y el cartílago de la placa de crecimiento sin molestar el crecimiento a lo largo, revelará uniones osteoides cubriendo las trabéculas pobremente mineralizadas y una placa de crecimiento extremadamente ancha. Diagnóstico diferencial. Esta entidad puede ser confundida con o estar complicada con hiperparatiroidismo secundario nutricional, dependiendo del contenido mineral del alimento. Sin embargo, la concentración plasmática de los metabólitos de la vitamina D, y la apariencia radiológica de las placas de crecimiento serán diferentes. Considerando lo último, la osteodistrofia

hipertrófica (Fig. 10-15) y las enfermedades congénitas como la condroplasia9 tienen que considerarse. Tratamiento. El perro o el gato deben alimentarse con una comida normal, que contenga 400 IE de vitamina D por kg,7 tan pronto como sea posible. En 4 semanas, la mineralización de las cortezas, de las placas de crecimiento y del callo ocurrirán de tal forma que la cirugía ortopédica correctiva pueden ser desarrollada después si es necesaria. Pronóstico. El pronóstico para la mineralización del hueso y del cartílago es buena, la recuperación funcional depende de la severidad de las anormalidades esqueléticas. 10.4.2 Hipervitaminosis D La hipervitaminosis D puede resultar de una suplementación excesiva de vitamina D en la dieta, la sobredosis de la vitamina D en el tratamiento del hipoparatiroidismo, o por la intoxicación con colecalciferol que contienen rodenticidas.10 Esto lleva a una alta formación de la 25-OHD, una absorción intestinal de calcio y de fósforo aumentada, reabsorción renal de calcio y de fósforo incrementada. La hipercalcemia resultante causa hipoparatiroidismo, el cual previene la

osteoclasia pero, debido al aumento del máximo tubular para el fósforo, esto no se puede compensar por la alta absorción y retención del fósforo. Las concentraciones plasmáticas de calcio y de fósforo elevadas también llevan a aumentar la excreción urinaria de ambos elementos. Eventualmente la calcificación de los tejidos blandos ocurrirá, incluyendo las paredes de los vasos y las válvulas cardiacas al igual que los túbulos renales con falla renal como la consecuencia. Manifestaciones clínicas. El cuadro clínico puede estar dominado por uno o más signos de la hipercalcemia como la polidipsia / poliuria, deshidratación, debilidad y anorexia.10 Si la insuficiencia renal esta complicada, puede haber vomito y otros signos de azotemia. Las investigaciones de rutina en el laboratorio revelarán que las concentraciones plasmáticas de calcio y de fósforo y en orina están elevadas. La concentración circulante de la PTH es baja y la de los metabólitos de 25-OHD es alta, mientras que la concentración plasmática de la 1,25(OH)2D es baja (excepto cuando el metabólito se ha administrado y es la causa de la intoxicación). Diagnóstico. El diagnóstico puede hacerse en base a la historia y al hallazgo de las concentraciones de calcio y de fósforo en el plasma y la orina. Especialmente la hipercalcemia humoral de la enfermedad maligna (Sección 11.4) y renal deben descartarse. Diagnóstico diferencial. Para el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia, el lector es referido a las Secciones 9.3 y 11.2. Tratamiento. El objetivo del tratamiento es minimizar la nefrocalcinosis por medio del aumento de la excreción de calcio renal y disminuyendo la absorción de calcio intestinal.

Fig. 10-15. Radiografía de un Boxer de 4 meses de edad con osteodistrofia hipertrófica. Un área radiolucida patognomónica (flecha) paralela a las placas de crecimiento y esta separada de un área levemente mineralizada. Además, la corteza mineralizada difiere considerablemente de los que se ve en el caso de hipovitaminosis D (ver la comparación Fig. 10-14).

En los casos leves los glucocorticoides pueden prescribirse para reducir la absorción intestinal y para aumentar la excreción renal de calcio. Además, una dieta sin calcio debe

suministrarse para minimizar la absorción intestinal de calcio. En los casos con hipercalcemia severa (> 4.0 mmol), la debilidad general, y la anorexia, la fluidoterapia debe darse, ya que la deshidratación contribuye a aumentar la concentración de calcio ionizado. La leve expansión del volumen junto con la furosemida promoverán la calciuria. Se ha recomendado para tratar la hipercalcemia con inyecciones de calcitonina para reducir

la liberación del calcio desde el hueso por los osteoclastos.10 Sin embargo, la osteoclasia no es la causa principal de la hipercalcemia, en la hipervitaminosis D. Además, el uso de la calcitonina heteróloga puede causar la formación de anticuerpos y contribuir a la enfermedad. Para el uso de sustancias inhibitorias de la resorción ósea, el lector es referido al Capítulo 14. Una vez se comience el tratamiento con prednisona, furosemida y la dieta especial,

Fig. 10-16. Izquierda: la calcitonina canina (CT) consta de 32 aminoácidos con un puente disulfuro entre la cisteína en las posiciones 1 y 7, y solo difieren en 7 aminoácidos (*) de la CT bovina.12 Derecha: Efectos de una carga de calcio sobre las concentraciones de CT plasmáticas. El panel izquierdo ilustra el efecto de la administración oral de 5 mg de calcio/kg sobre el calcio plasmático y de la CT de un perro sano. El panel derecho ilustra el efecto de la infusión de 1mg de calcio / kg de peso.

este régimen debe continuarse por al menos un mes, ya que la liberación de las reservas de la vitamina D en la grasa corporal puede tomar varias semanas. Pronóstico. Los disturbios neuromusculares y la encefalopatía debida al rápido desarrollo de la hipercalcemia severa puede ocurrir y la muerte puede presentarse. Si hay daño renal, le pronóstico es reservado. En los casos más leves, el tratamiento puede ser exitoso.10

10.5 Calcitonina En el perro la calcitonina (CT) es sintetizada principalmente en las células parafoliculares o C en las glándulas tiroides (Fig. 3-1). Recientemente la secuencia de aminoácidos de la calcitonina canina (cCT) fue dilucidada (Fig. 10-16), lo cual permitió el desarrollo de un radioinmunoensayo homólogo para la CT en el perro.11,12 Las concentraciones circulantes de la CT disminuyen durante los primeros tres meses de vida (Fig. 10-9). La

síntesis y la secreción de la CT son estimuladas por la infusión de calcio al igual que por la ingestión de calcio13 (Fig. 10-16). Durante la ingestión de calcio, la concentración de CT se aumenta directamente (por el calcio) e indirectamente (Ej. Por la gastrina11), produciendo osteoclastos para retraer su borde en cepillo (Fig. 10-4). Como consecuencia se previene el aumento de la concentración plasmática de calcio (y por ello la concentración de PTH no cae) y de esta forma el calcio es encaminado al hueso y no se pierde por vía renal (Fig. 10-8). La CT no tiene efectos directos sobre el intestino o el riñón en el perro pero influye el centro de la saciedad hipotálamico y la síntesis de 1,25(OH)2D (Fig. 10-10). 10.5.1 Hipercalcitoninismo secundario

nutricional

La suplementación de comidas comerciales balanceadas y el uso de dietas hechas en casa desbalanceadas son errores comunes. En especial en perros jóvenes de razas grandes muchas veces se les suministra mezclas extras de minerales y vitaminas. Los estudios en perros gigantes y miniaturas han revelado que los perros de razas grandes se sobrealimentan con una dieta balanceada o con la suplementación de cualquier dieta balanceada con calcio que causa hipercalcitoninismo, con consecuencias severas para el desarrollo esquelético.2,7 La ingestión de calcio esimula la liberación de la CT y como consecuencia la concentración plasmática de calcio no aumenta, lo cual previene el efecto de una baja liberación de la PTH sobre la excreción de calcio por el riñón (ver también sección 9.1). El calcio es enviado al hueso, listo para ser usado en el último estado o añadido al contenido mineral del hueso (Fig. 10-8).

Fig. 10-17. Mielografía de la región cervical de un Gran Danés de 6 meses de edad con marcha incoordinada, reacción al dolor con la hiperextensión del cuello, y reflejos del extensor cruzado positivo en los miembros posteriores. La radiografía revelo el impingement del cordón espinal en el orificio craneal de la 5ª, 6ª y 7ª vértebra cervical (flechas), típico del Síndrome Canino de Wobbler.

El consumo alto crónico de calcio causa hiperplasia de las células C en perros jóvenes.13 El hipercalcitoninismo persistente produce una actividad osteoclástica bja y la hipermineralización del esqueleto.11 El desbalance de las hormonas calciotrópicas y el efecto (directo e indirecto) del calcio sobre los condorcitos pueden llevar a una osificación endocondral defectuosa. En esta situación los condorcitos no maduran, y la sustancia intracelular no mineraliza, y los condorcitos continúan viviendo y previenen a los vasos sanguíneos de ser invadidos (Fig. 10-1). La maduración defectuosa del cartílago esta caracterizada por el engrosamiento del cartílago y es conocida como osteocondrosis.2 Las consecuencias de la osteoclasia disminuida con la hipermineralización al igual que las de la osteocondrosis pueden observarse en el mismo paciente en diferentes grados. Sin embargo, en algunos casos uno de estos disturbios pueden dominar las características clínicas. Por ello cada entidad será discutida por separado. 10.5.1.1 Osteoclasia disminuida El excesivo consumo crónico de calcio ( con o sin una proporción con el fósforo) causa hipercalcitoninismo, el cual induce una remodelación esquelética osteoclástica disminuida (Fig. 10-8). Especialmente la

foramina, que no se amplia en proporción al crecimiento de los tejidos blandos, puede causa una barrera notable para las estructuras nerviosas y para los vasos sanguíneos, lo cual puede llevar al síndrome canino de Wobbler y a enostosis, respectivamente.

exitoso. En los casos más leves la corrección de la

Síndrome canino de Wobbler. La remodelación esquelética retardada del canal espinal en el orificio craneal de las vértebras puede causar un daño irreversible al cordón espinal. Esto se presenta en especial en la región cervical y puede originar una marcha atáxica, por ello es una de las causas del muy llamado síndrome de Wobbler. Diagnóstico. Los hallazgos clínicos incluyen una marcha incoordinada en perros jóvenes ( aproximadamente 6 meses de edad) de una raza gigante (Ej., Gran Danés), con dolor en respuesta a la extensión del cuello, hiperactividad de los reflejos de los miembros pélvicos. Las radiografías de las vértebras cervicales pueden revelar el estrechamiento de los orificios craneales de la quinta, sexta y séptima vértebra cervical y la mielografía revelará el impignment del cordón espinal en estos lugares (Fig. 10-17), Diagnóstico diferencial. La discoespondilitis, la meningitis y las anormalidades traumáticas y congénitas deberían considerarse en perros jóvenes con estos signos neurológicos. La espondilolistesis y las consecuencias de la inestabilidad espinal como se ve en los perros más viejos (aproximadamente 6 años de edad) de las razas grandes (Ej., Doberman) pueden dar signos clínicos idénticos. Tratamiento. El cordón espinal puede estar tan seriamente dañado que la lesión es irreversible y cualquier tratamiento no es

Fig. 10-18. Pastor Alemán de 9 meses de edad, que sufre de enostosis con cojeras intermitentes, dolor a la palpación de los huesos largos, y áreas radioopacas debido a nueva formación de hueso en la cavidad medular. Esta confluencia de áreas densas están por primera vez presentes cerca al foramen nutricional (flecha) de los huesos largos.

dieta, la terapia de los glucocorticoides, y la evasión de microtraumas causados por tracción del collar puede llevar a un mejoramiento clínico. La descompresión quirúrgica esta indicada en perros jóvenes con signos progresivos.14

Fig. 10-19. Izquierda. Deerhound, 8 meses de edad, con valgus bilateral debido al síndrome del radio curvo,7 con un con cartilaginoso retenido (flechas) en la metafisis de la ulna distal (medio). Derecha: el redio puede empujar el húmero proximalmente contra el proceso ancóneo, el cual se rompe en su placa de crecimiento, causando un proceso ancóneo desunido.

Pronóstico. En casos leves el mejoramiento será después de 4 semanas de tratamiento conservados, pero el pronóstico en los casos más severos debe ser reservado. Enostosis. En los perros con enostosis (la cual también se conoce como panosteitis canina y panosteitis eosinofílica), un retardo en la remodelación del foramen nutricional esta presente. Como consecuencia, ocurre el edema en la cavidad medular y eventualmente debajo del periostio sensible. Después hay una formación extra de hueso, en la cavidad medular sobre tejido fibroso organizado y debajo del periostio debido a la elevación del periostio por el edema.7 Diagnóstico. Los perros de las razas más grandes no mayores de 2 años de edad desarrollan cojeras intermitentes de diferente severidad. El examen físico puede revelar una elevada temperatura corporal, cojeras severas en una o más piernas, y una reacción dolorosa a la palpación profunda de los huesos largos. Los exámenes de laboratorio no son concluyentes. En la fase subaguda (al menos tres semanas después del comienzo de los signos iniciales) la evaluación radiográfica de los huesos largos puede

revelar la formación ósea medular nueva (Fig. 10-18). En los casos más severos puede haber hueso nuevo subperiostal notable. Otras causas de las cojeras de una o más piernas en estos perros jóvenes (incluyendo osteocondritis dissecans, proceso coronoide fragmentado, y proceso anconeo desunido) pueden ocurrir solas o juntas con enostosis y pueden confundirse los resultados del examen físico. El escaneo óseo (Fig. 10-2) y otras técnicas de imagen pueden ayudar a hacer el diagnóstico. Diagnóstico diferencial. Los disturbios de la mineralización esquelética incluyen el NSH, condiciones dolorosas como osteodistrofia hipertrofica, e inclusive enfermedades infecciosas pueden incluirse en la lista de los diagnósticos diferenciales de las cojeras intermitentes con temperatura elevada. Tratamiento. el tratamiento debe dirigirse al aumento de la actividad osteoclástica, por ejemplo, proporcionando comidas bajas en calcio, cmo la carne (Tabla 10-1). Aunque esto teóricamente puede ser lógico, no hay estudios que proporcionen que este tendrá un efecto benéfico. En periodos de dolor, el perro puede ser tratado con drogas anti –

inflamatorias no esteroidales (Ej., aspirina, 25 mg/kg tres veces al día) o con una dosis baja de corticosteroides (0.5 – 1.0 mg/kg, disminuyendo el régimen alternando cada

día), debido a que el daño del cartílago ha sido excluido. Pronóstico. El pronóstico de la enostosis es bueno a largo plazo, ya que periodos de

Fig. 10-20. A. Radiografía de la articulación del hombro de un Bouvier de Flandres con cojera de los brazos y reacción al dolor en la hiperflexión de la articulación del hombro. Hay una indentación del contorno del hueso subcondral en el aspecto caudal de la cabeza hunmeral (flecha), indicando osteocondrosis. B: Basado en las manifestaciones clínicas concomitantes, se desarrollo la artrotomía y reveló osteocondrosis dissecans con un injerto cartilaginoso. La remoción del injerto fue seguido por el raspado del defecto del cartílago.

cojeras severas e intermitentes desaparecen después de 2 años de edad, aunque pueden presentarse repetidamente antes de esta edad. 10.5.5.2 Osteocondrosis La osteocondrosis es un disturbio de la osificación endocondral. La osteocondrosis puede localizarse en cualquier sitio donde el cartílago crezca esta presente durante el periodo de crecimiento (Fig. 10-1), pero en especial en los sitios y momentos de alta velocidad de crecimiento.15 En particular, puede ocurrir en la placa de crecimiento de la ulna distal ( la cual tiene el 90% del crecimiento a lo largo de la ulna). Se puede presentar en los perros de razas grandes temporalmente, sin ser clínicamente significante.16 Cuando se presenta de tal

forma causa un descenso en el crecimiento a lo largo de la ulna, influye también el crecimiento a lo largo del radio, causando el síndrome del radio curvo (Fig. 10-19). Cuando se presenta en el cartílago articular, el microtrauma puede causar líneas de fisura y eventualmente la separación del cartílago deteriorado, ahora llamado osteocondrosis dissecans. Síndrome del radio curvo. Este desarrollo anormal de los brazos pueden presentarse en perros de 4 – 6 meses de edad, especialmente en perros de razas grandes, alimentados con cantidades excesivas de comida con menores cantidades pero con exceso de calcio.7 Podrá haber valgus bilateral con inclinación craneal del radio. Las radiografías demostrarán un cono cartilaginoso en la

placa de crecimiento distal de la ulna, junto con una curvatura y un engrosamiento cóncavo de la corteza (Fig. 10-19) y un alineación anormal del carpo y de la articulación del codo. Debido a la incongruencia del codo, el proceso anconeo puede estar flojo en su placa de crecimiento15 (Fig. 10-19). Diagnóstico. El valgus bilateral con los conos cartilaginosos retenidos en las radiografías será suficiente para hacer el diagnóstico.

Diagnóstico diferencial. Los perros con condroplasia como se prescribe en las razas estándar (como los Basset Hounds) o como una enfermedad hereditaria (como en los Alaska Malamutes)9 son físicamente similares en los brazos, pero también algo parecido en las piernas. El daño traumático de las plascas de crecimiento del radio distal o de la ulna puede causar un cierre temprano de la placa de cremiento (o de una parte de ella) y en consecuencia la deformación valgus; en la mayoría esto afecta solo un brazo y no se presenta el cono cartilaginoso. Tratamiento. La restricción en el alimento y el consumo de calcio pueden llevar a la normalización de la osificación endocondral.7,16 Cuando el valgus es severo, el tratamiento conservador no normalizará la postura no prevendrá los efectos secundarios, como la incongruencia de la articulación del codo, el desprendimiento del

proceso ancóneo, el valgus, y anormalidades en el carpo. La cirugía correctiva adicional será necesaria en estos casos. La osteocondrosis dissecans (OCD) llamada osteocondrosis en el cartílago articular ya que el cartílago engrosado es desprendido y la inflamación del hueso subcondral y de la cápsula articular causa dolor.15 Puede presentarse en una variedad de articulaciones (Ej., hombro, codo, rodilla articulación tibiotarsal) y muchas veces es bilateral. Los estudios recientes han mostrado que el genotipo del perro también juega un papel importante en la presentación de esta enfermedad, pero de todos los factores ambientales, el consumo de calcio es el más importante.17 Los perros de aproximadamente 6 meses, de razas medianas o grandes, y muchas veces de crecimiento rápido, son cojos o tienen una marcha rígida en uno o más miembros.17 Las articulaciones están saturadas y dolorosas por la hiperextensión o hiperflexión, y la crepitación puede estar presente. Con las radiografías o otras técnicas de imagen una indentación del contorno del hueso subcondral puede verse, o inclusive un injerto de cartílago (Fig. 1020ª). Diagnóstico. La investigación clínica y radiológica ayudará en el diagnóstico. La artrografía, la tomografía computarizada, y la artroscopia pueden preceder a la artrotomía. Tratamiento. En los casos leves no puede necesitarse el tratamiento o se pueden administrar drogas anti – inflamatorias no esteroidales cuando se necesiten. Los injertos de cartílago grandes pueden ser removidos y las lesiones son raspadas para inducir la cicatrización temprana15 (Fig. 1020B). El engrosamiento del cartílago (Ej., osteocondrosis) en otras articulaciones puede prevenirse del desprendimiento por medio de la disminución de la sobrecarga (reduciendo el peso corporal y con descanso)

para minimizar el microtrauma del cartílago no mineralizado. Pronóstico. El pronóstico depende de la severidad de la lesión, los cambios artríticos secundarios, y de la articulación afectada. La lesión en el hombro proximal puede curar completamente, mientras que las lesiones en el talón puede continuar interfiriendo con la estabilidad de la articulación y causar un artrosis severa.15 10.6 Misceláneos Además de las hormonas calciotrópicas, otras hormonas y los factores nutricionales pueden jugar un papel significante en el metabolismo óseo. Clínicamente, los aspectos hormonales relevantes se han cubierto ya en capítulos previos, especialmente en las Secciones 2.2, 3.2 y 4.3. Su influencia sobre el hueso o las células del cartílago y el significado clínico son resumidos así. Hormona del crecimiento (GH). La GH promueve la diferenciación y (vía IGF –I) la proliferación de los condorcitos de las placas de crecimiento2,3 (Fig. 10-1). La deficiencia de la GH durante el periodo de crecimiento causa un enanismo proporcional (Fig. 2-9). Hormona tiroidea. La hormona tiroidea influye la maduración de las células distales en la secuencia de los condorcitos, y probablemente también la promoción de la actividad de los progenitores de los progenitores. La deficiencia de la hormona tiroidea en el perro joven (Fig. 3-8) y el gato lleva al retardo del crecimiento y la maduración del esqueleto18 (Figs. 3-10, 1021ª). Glucocorticoides. Se sabe que deterioran el efecto de la IGF-1 sobre el crecimiento del cartílago. Esto puede llevar a un defecto en el crecimiento en la altura cuando se dan por un largo periodo a los animales jóvenes.3 Ya que los glucocorticoides aumentan la liberación de la PTH y disminuye la absorción intestinal de calcio, el efecto de los glucocorticoides sobre el es

la osteoclasia generalizada, resultando en la osteoporosis (Fig. 10-21B). Sin embargo, el exceso crónico de los glucocorticoides endógenos o exógenos rara vez lleva a fracturas patológicas en los perros y los gatos. Esteroides gonadales (sexuales). La testosterona causa un aumento en el crecimiento óseo, mientras que los estrógenos inhiben el crecimiento longitudinal3 debido a la actividad deprimida del IGF-I. La castración de los perros y los gatos inmaduros resulta en la mayor altura del hombro19 (Tabla 10-2), mientras que los esteroides gonadales exógenos pueden atrofiar el crecimiento después del comienzo del crecimiento. La osteoporosis es un problema importante en la mujer anestrogénica. También en los perros el cese de la función ovárica causa la pérdida,20 pero no de tal forma que lleva a problemas clínicos. Vitamina A (vit. A). La vitamina A (o retinol) se forma en el intestino de los perros por la reducción reversible del retinaldehido originado del caroteno. Los gatos requieren el retino (como se presenta en una variedad de alimentos7), ya que los gatos carecen de carotenasa en su mucosa intestinal. La vitamina A es oxidada en sus células blanco a ácido retinoico. Dicho ácido interactúa por medio de receptores nucleares con el genoma, para regular el crecimiento y la diferenciación celular la cual puede considerarse como la actividad 21,22 hormonal. La vitamina A es importante para la actividad osteoblástica, condroblástica y osteoclástica normal. Las altas dosis de vitamina A inhiben la condrogénesis en las placas de crecimiento e inhiben la síntesis del colágeno por los osteoblastos en los perros y los gatos. Ya que los gatos no son capaces de formar esteres de retinil para excretar el exceso de esta vitamina liposoluble, la intoxicación con vitamina A es probablemente más diagnosticada en los gatos que en los perros. La hipervitaminosis A en gatos esta caracterizada por la nueva formación ósea

sin osteolisis, comenzando en los puntos de inserción de los ligamentos, músculos y cápsulas articulares lo que causa el estrechamiento del foramen intervertebral en los cuerpos vertebrales y la anquilosis de las vértebras y de las articulaciones grandes. Esto causa dolor, cojeras y rigidez (Fig. 1021C). La concentración plasmática de vitamina A o la biopsia hepática puede sostener el diagnóstico. Aunque la anquilosis es irreversible, el gato mejorará con aspirina (25 mg/kg por día) y con alimento bajo en vitamina A por varias semanas.7

Fig. 10-21. Una variedad de influencias sobre el metabolismo óseo; A: Radiografías de dos gatos (ver también Fig. 3-10), cachorros, a la edad de 8 semanas, uno sano (izquierda) el otro hipotiroideo congénito, revelando el retardo en el crecimiento esquelético y su desarrollo. B: Microradiograma del corte transversal de una costilla de un perro con hiperadrenocorticismo. La osteoporosis caracterizada por los canales amplios de Haversian comparados con los normales (flecha). (Cortesía del Departamento de Patología. Universidad Free, Berlín) C: hipervitaminosis A en un perro de 3 años, el cual de acuerdo a la historia comió casi exclusivamente comida para gato e hígado de paté y se remitió debido a cojeras de ambos miembros anteriores y a la inhabilidad de groom por sì mismo. Las radiografías revelaron nueva formación ósea sin la pérdida del hueso en las vértebras y alrededor de la articulación del codo, causando anquilosis.

11. Hormonas tisulares y manifestaciones hormonales de cáncer 11.1 Introducción Como se discutió en el Capítulo 1 la capacidad de sintetizar y secretar hormonas no esta limitada a las glándulas endocrinas. En las dos últimas décadas se ha aclarado que las funciones corporales también son fuertemente influenciadas por la secreción hormonal difusa de muchas fuentes celulares. Inicialmente, se pensaba que estas células, aunque se presentan en diferentes sitios anatómicos, compartían un origen embriológico y propiedades funcionales comunes. Debido a algunas características bioquímicas comunes el acrónimo APUD (amina precursora del consumo y de la decarboxilación) fue acuñado para estás células, y debido a la embriogénesis común presumida de la cresta neural, el término neuroendocrino fue introducido. Más recientemente se ha vuelto aparente que, aunque algunas de estas células son en realidad derivadas de la cresta neural, otras no se originan de esta o del ectodermo. Por ejemplo, las células que producen hormonas gastrointestinales y pancreáticas son derivadas del endodermo. Por lo tanto, se ha propuesto desenfatizar el origen embriológico y renombrar este amplio sistema endocrino / paracrino /autocrino como “sistema neuroendocrino difuso” (DNES), del cual las células neuroendocrinas con características APUD son un componente.1 Un ejemplo preeminente de este sistema ha sido presentado en el capítulo 2, Ej., células de la glándula mamaria que producen GH (Fig. 218). Parte de la relevancia de estas hormonas tisulares o el DNES esta en el reconocimiento de la amplia distribución de las células secretoras de péptido que pueden ejercer acciones autocrinas y paracrinas (Fig. 1-1) para los procesos vitales como el crecimiento

epitelial. En el intestino hay una convergencia funcional de estas hormonas tisulares y el sistema nervioso. Las células del DNES y las células neuronales que contienen péptido local y los ganglios coordinan las funciones reguladoras neuroendocrinas locales. Además, a estos papeles importantes en la fisiología, las células del DNES pueden originar una secreción excesiva. Esto puede ocurrir bajo la influencia de estimulación exógena o endógena como en el caso del exceso de GH inducido por progestágenos (Sección 2.2.3). También puede suceder como un resultado de la transformación neoplásica de estás células. Los síndromes por excesos hormonales, originados de tumores en tejidos que normalmente no secretan esa hormona en cantidades significantes, han sido llamados “síndromes endocrinos paraneoplásicos”. De lo anterior se evidenciará que estos síndromes ectópicos no lo son verdaderamente. Es más una amplificación inducida por un tumor de una propiedad que esta normalmente presente en las células de las cuales se origina la neoplasia.2 Una característica común en estos síndromes es la elaboración de hormonas peptídicas. En general, la síntesis de esteroides por las neoplasias requiere un origen en el tejido adrenal o gonadal. La síntesis completa de las hormonas esteroides (y también tiroideas) por tumores originados de tejido no endocrino no se ha descrito en los perros o gatos y parece ser extremadamente raro en el hombre. En este capítulo tres péptidos serán discutidos brevemente, porque han sido estudiados en perros o gatos en alguna forma y / o se conocen que dan origen a un síndrome humoral de cáncer.

11.2 Péptido Natriurético Atrial

hubo una descompensación con dilatación severa de la aurícula izquierda.5 En los perros con falla congestiva cardiaca, el ANP (99 – 126), y el precursor no procesado del ANP son detectables en la circulación.4 11.3

Fig. 11-1. Ilustración esquemática de la secuencia de aminoácidos dela ANP canino. La unión disulfuro es crítica para la actividad biológica.

En las paredes de las aurículas cardíacas, hay células mioendocrinas que tienen gránulos que a su vez contienen la prohormona del péptido natriurético atrial (ANP). Cuando estos cardiocitos son estimulados liberan las formas biológicamente activas de los 28 aminoácidos que tiene el ANP (Fig. 11-1), junto con varias formas extendidas y acortadas del ANP N- y C- terminales. Fuera de la síntesis en la aurícula de los péptidos natriuréticos también se ha encontrado, por ejemplo, en el cerebro. Estos péptidos natriuréticos (BNP, CNP) son derivados de distintos genes que se parecen mucho al gen que codifica el ANP.3 El ANP es liberado por la dilatación de la pared auricular (Fig. 11-2) y juega un papel importante en la regulación de la homeostasis (Fig. 11-3). Por lo tanto puede esperarse que este involucrado en la patogénesis de las condiciones de la sobrecarga del volumen. Un aumento en seis veces de las concentraciones plasmáticas del ANP se han encontrado en los perros con falla cardiaca congestiva.4 En un estudio en perros con variada severidad de la insuficiencia de la válvula mitral, los niveles de ANP plasmáticos no aumentaron hasta que

Eritropoyetina

La eritropoyetina es una glicoproteína con un peso molecular de 39 kD. Es principalmente producida en el riñón, con más probabilidad en las células endoteliales intersticiales o capilares. Las fuentes extrarenales son menores al 10% de la producción, de los cuales el hígado puede ser el sitio principal. La regulación de la liberación de la eritropoyetina sigue el clásico control de retroalimentación. Es secretada en respuesta a la hipoxia tisular renal, mientras que la hiperoxia disminuye su producción. Esto incluye no solo la hipoxia sistémica, sino también los cambios locales en el flujo renal sanguíneo como en la presencia de quistes o tumores renales que comprimen el parénquima renal circundante. La eritropoyetina actúa en varios pasos de la producción de los glóbulos rojos por la médula ósea. También promueve la síntesis de hemoglobina y la liberación de los reticulocitos dentro de la circulación. La médula eritroide puede aumentar la producción 6 – 10 veces las tasas basales en respuesta a la prolongada estimulación por la eritropoyetina.6 Con la pérdida progresiva del parénquima renal, como en la insuficiencia renal crónica, una deficiencia relativa de la eritropoyetina puede desarrollarse. En realidad, en los perros con falla renal crónica, las concentraciones circulantes de eritropoyetina estuvieron en el rango normal bajo, a pesar de la anemia leve a moderada.7 La alta producción de eritropoyetina puede originarse de tumores renales. Esto causa eritrocitosis inapropiada y puede llevar al síndrome de policitemia. En este síndrome los

signos y los síntomas pueden relacionarse con hiperviscosidad e incluye letargo,

radioinmunoensayos empleando anticuerpos contra la hormona humana.

Fig. 11-2. Concentraciones plasmáticas de ANP (promedio +/SEM) en 11 perros con efusión pericárdica, influenciada por pericardiocentesis (al momento cero). Esto ilustra que no es la presión pericárdica /atrial pero la dilatación auricular causa la liberación del ANP (Adaptado de Stokhof y col., 199423.)

desorientación, tremores, ataxia (episódica) debilidad, y ataques. El sludging de los glóbulos rojos puede resultar en trombosis y diátesis hemorrágica. El tratamiento de policitemia consiste de alivios temporales por las repetidas flebotomías y el reemplazo del volumen removido por las soluciones coloidales y electrolíticas.8 La policitemia ha sido observada también en perros con tumores de origen diferente al renal, como los tumores testiculares y hemangiosarcomas.9 Además, de estas formas secundarias de policitemia existe la muy llamada policitemia vera. En este síndrome las concentraciones circulantes de la eritropoyetina son bajas. La excesiva eritropoyesis es el resultado de una población de células progenitoras eritroides con replicación anormal que fallan al responder a señales inhibitorias. El mecanismo o la causa de este desorden mieloproliferativo con las características de la transformación maligna es desconocida.10 Las mediciones de los niveles circulantes de eritropoyetina en los perros y en los gatos hasta ahora han sido desarrolladas por

Fig. 11-3. Papel del ANP en la homeostasis; = aumento, = descenso.

La reacción cruzada con la eritropoyetina canina y felina no ha sido reportada con detalles, así que en este estado es difícil de juzgar si algunos de las superposiciones observadas entre las categorías de los pacientes9 son un reflejo de solo ligeras diferencias patobiológicas o en parte debido a la falta de especificidad del ensayo. La hormona humana también es usada para propósitos terapéuticos. Los perros y los gatos con falla renal crónica han sido tratados con inyecciones de eritropoyetina recombinante

humana (r.HuEPO). Esta resulto no solamente en aumentos significantes en el hematocrito, sin también en el mejoramiento del bienestar, Ej., aumento del apetito, ganancia de peso y aumento de la fuerza. Desafortunadamente, la inmunogenicidad de la r.HuEPO para los perros y los gatos ha desestimulado las expectativas y el entusiasmo para este uso terapéutico.11 La producción de anticuerpos resulta en anemia hipoplásica.

cerebro y células neuroendocrinas. Los papeles fisiológicos son solo al comienzo explorados, pero existe la evidencia que la PTHrP los péptidos derivados de la PTHrP funcionan en una forma autocrina y / o paracrina en los procesos como el crecimiento fetal y el desarrollo neonatal, el crecimiento y la diferenciación celular, la reproducción y la lactancia, el transporte de calcio transepitelial y la relajación del músculo liso.

11.4 Proteína relacionada Hormona paratiroidea

11.4.1 Hipocalcemia maligna

con

la

Aunque el conocimiento de los papeles fisiológicos de la PTHrP es de origen reciente, ya se especulaba en los años 40’s que en el hombre ciertos tumores pueden producir sustancias similares a la PTH. La condición fue llamada pseudohiperparatiroidismo y se describió por primera vez el linfoma canino y felino en los años 70’s.14,15 Además, el linfoma estaba asociado con adenocarcinomas originados de las glándulas apocrinas de la región del saco anal.16

La proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) inicialmente fue identificada como la proteína responsable de la hipercalcemia humoral maligna. Después se volvió aparente que los genes de la hormona paratiroidea (PTH) y de la PTHrP se habían originado de un gen ancestral común y representan dos miembros de una pequeña familia genética. La PTHrP es más larga que la PTH (139 – 177 vs. 84 aminoácidos), pero comparten el 70% de la homología de la secuencia con la PTH en la región N-terminal. El proceso post – translacional de la PTHrP es extremadamente complejo y parece ser análogo al de la proopiomelanocortina (Fig. 45), en la que esta es procesada en una serie de péptidos con funciones potencialmente diferentes.12 Los péptidos contienen los primeros 34 aminoácidos de la PTH y de la PTHrP unidos con igual afinidad a los receptores PTH/ PTHrP. Los genes de la PTH y de la PTHrP son regulados de forma muy distinta. El control fisiológico del gen de la PTH es limitado al calcio y a 1,25 (OH)2 vit D. En contraste, una amplia variedad de agentes (Ej., vitamina D, prolactina, y estrógenos) han sido reportados que influyen la transcripción del gen de la PTHrP13.

Patogénesis. Al principio, la hipercalcemia maligna puede originarse a través de tres mecanismos: (1) osteolisis local, (2) secreción de la PTHrP, y (3) producción de 1,25(OH)2vit D. La primera posibilidad puede esperarse especialmente en malignidades hematológicas que producen sustancias que actúan localmente en la médula ósea para movilizar el calcio y el fósforo.17 Las concentraciones altas de PTHrP en el plasma consistentemente se han encontrado en perros con adenocarcinomas derivados de las glándulas apocrinas del saco anal.18 En los perros con linfoma maligno la concentración de PTHrP por sí sola no puede ser alta aunque causa hipercalcemia y por ello otros factores como la producción de 1,25(OH)2vit D pueden interactuar sinérgica o aditivamente.

La PTHrP es expresada en una amplio espectro de tejidos normales, incluyendo músculo, glándulas mamarias lactantes,

Manifestaciones clínicas. En cerca del 20% de los perros con linfoma maligno hay hipercalcemia y en esta hay una marcada

presentación de los perros Bóxer.19 La mayoría de linfomas malignos caninos están asociados con hipercalcemia perteneciente a la subclase de las células B.19 Los adenocarcinomas de las glándulas apocrinas de la región del saco anal se presentan en casi exclusivamente perras viejas (más o igual a 9 años). Ellas pueden ser presentadas por los signos de hipercalcemia o debido a la inflamación en el peritoneo. Esta inflamación tiene por encima la piel intacta que usualmente no esta adherida al tumor. Solo en ocasiones ellos son muy grandes al

momento de la presentación que dificultan la defecación (Fig. 11-4). Cuando se introduce una sonda dentro del orificio del saco anal correspondiente, parece entrar a la masa (Fig. 11-5). Los tumores son regularmente malignos20 y ya en el momento del primer examen puede haber evidencia de metástasis a os ganglios linfoides regionales (iliacos internos / lumbares) o metástasis distante (Ej., hígado, riñones, pulmón). Como en el hiperparatiroidismo primario la hipercalcemia de ambas malignidades origina poliuria, polidipsia, anorexia, pérdida de peso y letargo. Manteniendo el concepto que la hipercalcemia asociada con adenocarcinoma del saco se debe a un exceso de PTHrP, los exámenes de laboratorio muchas veces revelan la combinación de la hipercalcemia e hiperfosfatemia. Como se menciono antes, en el linfoma maligno lo más probable es que otros factores también contribuyan a la hipercalcemia. Como una consecuencia la hipofosfatemia es menos encontrada, la cual puede ser la razón que el linfoma maligno en una alta frecuencia esta asociada con nefrocalcinosis e insuficiencia renal. Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de hipercalcemia se ha discutido brevemente en la Sección 9.3.1.

Fig. 11-4. Periné de una hembra de 12 años de edad Cocker Spaniel con un gran adenocarcinoma de las glándulas apocrinas de la región del saco anal, el cual le causo hipercalcemia.

Diagnóstico. En muchos casos la causa de la hipercalcemia será aparente porque hay linfoma maligno o un tumor del saco anal. Sin embargo, puede suceder que la hipercalcemia se encuentre y que solo con los procedimientos como la radiografía torácica, la ultrasonografía abdominal y / o la citología de aspirados de los ganglios linfoides o la médula ósea el diagnóstico del linfoma maligno puede ser asegurado.

Fig. 11.5. Periné de una hembra Pointer Alemán de 9 años de edad con un adenocarcinoma de las glándulas apocrinas de la región del saco anal derecha. Se ha introducido un tubo en el orificio natural del saco anal (izquierda). El corte transversal de la muestra quirúrgica ilustra la relación íntima entre el saco anal y el tumor.

En los casos en los cuales la malignidad no es paratiroidea se sospecha pero no puede ser probado, las mediciones de PTHrP en el plasma pueden ser útiles. Las pruebas para las mediciones están disponibles. Tratamiento. La remoción quirúrgica de un adenocarcinoma del saco anal puede abolir la hipercalcemia si no existe metástasis o la metástasis ha perdido la capacidad de producir la PTHrP (Fig. 11-6). Este descenso en la concentración de calcio circulante esta asociado con un descenso en la concentración de PTHrP.18 La quimioterapia para el linfoma maligno también puede disminuir las concentraciones plasmáticas del calcio y de la PTHrP.18 Especialmente si hay deshidratación, la concentración de calcio plasmático puede alcanzar valores críticamente altos. Por lo tanto la expansión del volumen con la terapia de líquidos es una medida de soporte importante antes que el tratamiento pueda ser comenzado que resultará en la eliminación de

la(s) causa(s) del aumento de la resorción ósea (ver también Capítulo 14).

Fig. 11-6. Niveles de calcio y fósforo en una hembra Pointer Alemán de pelo largo de 12 años de edad. La remoción del tumor del saco anal llevó a valores normales de calcio y fósforo.

Pronóstico. En los perros con linfoma maligno que esta asociado con hipercalcemia, el pronóstico para la respuesta y la supervivencia con quimioterapia es peor que en los perros con linfoma maligno y la normocalcemia. Esto puede estar relacionado al hecho que la hipercalcemia es especialmente encontrada entre linfomas del inmunotipo de las células T, el cual tiene un pronóstico menos favorable que los linfomas de las células B.21 En ausencia de metástasis el pronóstico después de la remoción quirúrgica de un adenocarcinoma perianal es excelente. Sin embargo, existen muchas metástasis a los ganglios regionales. Si es posible operar las metástasis a los ganglios linfáticos iliacos / lumbares, puede ser una cura definitiva si no hay metástasis distintas. 11.5 Manifestaciones cáncer

humorales

de

Los tumores malignos originados de los testículos, ovarios, cortezas adrenales, o muchas veces tiroideos retienen la capacidad de sintetizar y secretar hormonas esteroides y tiroides (ver capítulos anteriores). La síntesis de las hormonas esteroides y tiroides por tejidos no endocrinos no se ha descrito. Aparte de las malignidades de las glándulas endocrinas que secretan las hormonas peptídicas (Ej., insulinomas) existen cánceres que se originan de tejidos diferentes a las glándulas endocrinas “clásicas” que tienen la capacidad de producir hormonas peptídicas. Los ejemplos se han mostrado en la sección anterior. La secreción de los péptidos por los cánceres no esta limitada a las muy conocidas hormonas peptídicas pero también pueden incluir anticuerpos. Los timomas con mayor probabilidad originan la miastenia gravis por la producción de los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina.22 Entonces existe la hipótesis que el factor de necrosis tumoral (TNF) o la caquectina causa la anorexia y la pérdida de peso muchas veces

observada en el cáncer. Sin embargo, la mayoría de reportes publicados de estudios en el hombre indican que el TNF no es detectable en esos pacientes.2 El cáncer también puede estar asociado con fiebre son evidencia de infección. Este tipo de fiebre puede ser causada por la estimulación tumoral del huésped por la producción de células blancas pirógenas o por la producción de un pirógeno por el tumor. Lo último parece ser el caso con el linfoma maligno.2

12. Obesidad En los animales sanos el consumo de comida esta acoplado con el gasto de energía para coordinar la actividad del centro del “hambre” y de la “saciedad” en el hipotálamo. Cuando el consumo de energía excede las necesidades para las funciones fisiológicas al descanso (tasa metabólica en descanso) y las actividades físicas, el exceso de energía es almacenado como triacilgliceroles en el tejido adiposo. El término obesidad es usado cuando el exceso de grasa corporal lleva a un peso corporal > 20 – 25 % del peso ideal. Las figuras reportadas para la prevalencia de la obesidad varían ampliamente, pero existe un acuerdo general en que la condición es común en perros y gatos. Entre los perros de pura raza, ciertas razas son más predispuestas a la obesidad más que otras. Las razas con probabilidad de volverse obesas son: Labrador Retriever, Cairn Terrier, Shetland Sheepdog, Basset Hound, Cavalier King Charles Spaniel, y Beagle.1 Patogénesis. El balance positivo de energía llevando a la obesidad resulta del consumo excesivo, disminuido gasto o de una combinación de las dos. Solo muy raramente este desbalance puede ser explicado por un defecto principal específico. Por ejemplo, el hipotiroidismo disminuye el gasto de energía, aunque debe apuntarse que la obesidad es usualmente leve, porque el apetito con frecuencia disminuye. El exceso de glucocorticoides la mayoría de veces lleva a un disturbio del control hipotálamico del consumo de alimento y puede desarrollarse la polifagia. También la hiperinsulinemia aumenta el apetito. Los esteroides gonadales y específicamente los estrógenos parecen inhibir al apetito; la ovariectomía resulta en un aumento en el consumo de alimento.2 En la gran mayoría de los casos la obesidad se considera una condición en la cual varias factores causantes menos específicos pueden

jugar un papel, y algunos inclusive pueden coexistir en un individuo. De estos factores el genotipo, las diferencias en el gasto de energía y el comportamiento del propietario son los más importantes. La genética aún no se ha analizado en los perros o los gatos, pero lo antes mencionado tiene alta incidencia en ciertas razas de perros sugiriendo que los factores genéticos juegan un papel. El gasto de energía en descanso puede variar entre individuos tanto como del ± 15% y por lo tanto no es sorprendente que diferentes animales mantengan el peso con diferentes consumos. Con el gasto de energía por la actividad las diferencias Inter – individuales aún son mayores. La amplia variación en el ejercicio es parte genéticamente determinada, pero el patrón de ejercicio también depende del comportamiento del propietario. Por ejemplo, en un perro que acompaña al propietario a largas caminatas o a correr el gasto de energía puede ser considerable, mientras que perros con poco ejercicio fácilmente pueden ganar peso. Otras influencias del propietario pueden contribuir a la obesidad son consumos adicionales de regalos y aumenta el apetito. Manifestaciones clínicas. En la obesidad regular el tejido adiposo extra es más o menos difusamente distribuida sobre el tronco. Las costillas no pueden ser palpadas fácilmente y la indentación caudal a las últimas costillas desaparece. En algunos casos hay una acumulación local de las masas de grasas. En el área lumbar bilateralmente pueden localizarse depósitos de grasa, causando a algunos propietarios que piensen la posibilidad del desarrollo de un tumor. También puede suceder que la grasa este ampliamente distribuida sobre la parte dorsal del tronco y tiene un abrupto final en la base de la cola. La obesidad esta asociada con el alto riesgo de otros problemas. De estos los problemas articulares y locomotores pueden ser los más

severos. Además, hay el alto riesgo de los problemas metabólicos como la disfunción hepática debido a hígado graso y al síndrome de la lipidosis hepática en gatos, al igual que la diabetes mellitus. Las grandes cantidades de grasa subcutánea puede también llevar a la intolerancia al calor. Diagnóstico diferencial. La obesidad tiene que diferenciarse de las enfermedades endocrinas que pueden estar asociadas con un exceso de grasa corporal, como el hipotiroidismo e hiperadrenocorticismo. Para las descripciones de estas condiciones y pruebas diagnósticas el lector es referido a los Capítulos 3, 4 y 13. Diagnóstico. Usualmente la obesidad es fácil de reconocer por la observación y la palpación. Sin embargo, es muchas veces deseable excluir el hipotiroidismo y el hiperadrenocorticismo (Capítulo 13) antes que el tratamiento se comience. De los métodos de evaluación de la obesidad, las mediciones de la grasa subcutánea por el calibrador del grosor de la piel le falta la suficiente exactitud porque el pliegue de la piel es elevado de la capa de grasa subcutánea. Las estimaciones confiables de la cantidad de grasa subcutánea en los perros puede hacerse con ultrasonografía, 3 aunque este método aún nos es ampliamente usado para este propósito. Tratamiento. En los perros puede lograrse rápidamente la pérdida de peso con inanición total. No se observan cambios físicos o bioquímicos severos en los perros, aún cuando la inanición continua por 8 semanas. En 5 – 6 semanas una pérdida de peso del 25% es alcanzada.4 Aunque puede considerarse como una opción cuando la reducción de peso es requerida de “emergencia”,1 esto no es comúnmente usado debido a la necesidad de la hospitalización y al insuficiente intervención del propietario. Especialmente debido a lo último muchas veces es difícil prevenir su recurrencia.

A largo plazo, mejores resultado son usualmente obtenidos cuando el propietario y el veterinario hacen un programa para la reducción de peso. Esto debe incluir un estimado severo del peso fina deseado, estricta instrucción del consumo de alimento y un aumento gradual en el ejercicio. Además, el propietario debe mantener un registro de los cambios en el peso corporal. Actualmente, hay varias comidas comerciales de mascotas con un alto contenido de fibra. La inclusión de estos materiales crudos en una dieta de baja energía no parece tener un efecto benéfico sobre la saciedad. Además, un alto consumo de fibra insoluble es asociado con los signos gastrointestinales como el timpanismo, las flatulencias y las heces líquidas. Para los perros un método satisfactorio ha sido el uso de frijoles verdes en lata. Se le pregunta al propietario sobre la comida seca comercial, para fijar la cantidad exacta y luego reemplazar la mitad por los frijoles enlatados. Este método resulta en un descenso lento pero regular del peso corporal. En casos severos inicialmente solo los frijoles verdes pueden darse por una pocas semanas.5 Cuando el peso objetivo ha sido alcanzado el perro puede alimentarse solo con comida seca de nuevo. Sin embargo, algunos propietarios han encontrado más fácil continuar alimentándolo con una mezcla de frijoles verdes enlatados y la comida comercial, ajustando la proporción como se requiere.5 En los gatos la restricción de comida es el único medio de la reducción del peso. Debido al riego de la enfermedad hepática (lipidosis) debe introducirse y monitorearse cuidadosamente. La alimentación del 60% del requerimiento para el mantenimiento ha sido exitoso sin ninguno efecto adverso sobre la función hepática o la salud general.8 especialmente la proteína dietaria ha sido demostrada que reduce la acumulación de lípidos hepáticos

en gatos obesos con alimentación restringida.9 Hasta ahora los resultados de los métodos farmacológicos no han sido muy alentadores. En ausencia del hipotiroidismo la administración de la hormona tiroidea no es efectiva. Las drogas anoréxicas como la fenfluramina o los componentes adrenérgicos aún no han encontrado amplia aceptación. Recientemente la administración de la dehidroepiandrosterona, (DEA) un esteroide adrenocortical fue reportada que resulta en una significante pérdida de peso sin medidas concomitantes que restrinjan el consumo de alimento.6,7 Más estudios revelarán si este resultado promisorio puede ser sustancial. Pronóstico. Con buen entendimiento mutuo entre el veterinario y el propietario, y una buena adherencia por el propietario al programa y al peso regular, se pueden obtener los resultados buenos a largo plazo.

13. Protocolos para las pruebas funcionales 13.1 Pituitaria: lóbulo anterior 13.1.1 Prueba de la CRH Indicación. Sospecha de disminuida capacidad de secreción de las células corticotropas, lo cual puede deberse a (1) lesión pituitaria por tumor o cirugía, o (2) supresión por exceso de glucocorticoides exógenos o endógenos (tumor adrenocortical). Desarrollo. A los 15, 0, 5, 10, 20 y 30 min., 2 –3 ml de sangre es recolectada en tubos con EDTA para las mediciones de ACTH y cortisol. Al momento cero 1 µg de CRH/kg de peso corporal (Laboratorios Península) es inyectada por vía intravenosa. Interpretación. Dependiendo del ensayo, los valores de ACTH basales en perros control varían de 10 a 70 ng/l1 o 20 a 125 ng/l2. después de la administración de CRH, las concentraciones de ACTH usualmente pican a los 5 minutos con incrementos (± SEM) de 166 ± 473 – 279 ± 412 ng/l4. Los valores de cortisol pican a los 20 minutos con incrementos (± SEM) de 344 ± 26 nmol/l)2 y los valores absolutos varían de 220 a 543 nmol/l. En los perros con tumor adrenocortical hipersecretor autónomo, las CRH no causa virtualmente la liberación de la ACTH endógena o el cortisol.2 13.1.2 Prueba de GHRH Indicación. Sospecha de disminuida capacidad secretora de las células somatotrópicas, la cual puede deberse a (1) lesión pituitaria (quiste, tumor, cirugía), o (2) secreción de GH por la glándula mamaria inducida por progestágenos.

Desarrollo. Muestreo de sangre antes y después de la administración intravenosa de 1 µg de hGHRH (Laboratorios Península) es hecha como en la prueba de CRH. Interpretación. En perros sanos (anestro) los niveles basales de GH (± SEM) entre pulsos son 1,3 ± 0.3 µg/l, la administración de GHRH causa un aumento en los niveles circulantes de GH (± SEM) variando de 23 ± 7 a 35 ± 14 µg/l5 con absolutos valores a los 10 min. variando de 5 a 28 µg/l4. En perros con enanismo pituitario congénito usualmente no hay aumento en los niveles de GH. En los perros con exceso de GH de origen mamario, los niveles más o menos elevados no pueden ser más estimulados.5 En los perros con hiperadrenocorticismo, incluyendo algunas condiciones que probablemente en parte por error se han denominado deficiencia de GH (Sección 2.2.2), la alta somatostatina endógena prohíbe la liberación de GH en respuesta a la administración de hGHRH. Comentarios Debido a la rápida degradación proteolítica de algunas hormonas pituitarias, las muestras de sangre deben recolectarse en tubos fríos con EDTA y centrifugados en una centrífuga refrigeradora. El plasma debe almacenarse a – 20° C. De esta forma preferiblemente las muestras deben recolectarse en laboratorios donde las mediciones son desarrolladas. Si no es así, las muestras congeladas deben transportarse en hielo seco usando un servicio de correo toda la noche.a Muy recientemente una prueba funcional combinada se ha introducido. En esta prueba la pituitaria anterior es estimulada con cuatro hormonas liberadoras hipotalámicas (oCRH, hGHRH, TRH y GnRH) con las mediciones de la ACTH (+ cortisol), GH, PRL y LH4. Parece haber poca interferencia comparada con la administración sola de estos secretagogos, excepto por la respuesta de la LH, la cual es menor en la prueba combinada que después de la administración de la GnRH sola.4

Hasta ahora las alternativas para las hormonas hipofisiotrópicas son interesantes, debe mencionarse que la lisina – vasopresina (LVP) puede estimular el eje pituitaria – adrenocortical. Sin embargo, en contraste con la CRH no es apropiada para distinguir el hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria del hiperadrenocorticismo debido al tumor adrenocortical, porque la liberación del cortisol de los tumores adrenocorticales pueden directamente ser estimulados por la LVP.2 En vez de la GHRH, el α2 – agonista, clonidinab puede ser administrada a una dosis de 10µg/kg de peso. Los incrementos (± SEM) tienden a ser algo más altos que después de 1µg/kg de GHRH y varían de 30 ± 7 a 45 ± 14 µg/l5. También otro α2 – agonista puede ser usado, Ej., xilazine.c Después de una dosis de 0.3 mg/kg, las concentraciones de GH (promedio ± SEM) en el plasma aumentan a 71 ± 16 µg/l6 a los 15 min., aunque una dosis menor (0.1 mg/kg) también es un estímulo suficiente.

ambos líquidos la osmolaridad es medida (Posm y Uosm). Cuando la pérdida de peso alcanza el 5% del peso corporal inicial, la prueba debe detenerse. Cuando, en presencia de un estímulo osmótico adecuado (Posm mayor o igual a 310 mOsm/kg), la concentración de orina es máxima (menos del 5% aumenta en la Uosm entre las recolecciones consecutivas), 2 U de lisina – vasopresina son administradas por vía subcutánea. Uosm es medida de nuevo 1 hora después. Interpretación. En la diabetes insípida nefrogénica y la diabetes insípida central, la Uosm permanecerá baja durante la deprivación de agua. En la diabetes insípida completa la Uosm aumentará el 50% o más después de la inyección de la vasopresina, mientras que en las formas parciales de la diabetes insípida central el aumento será mayor o igual al 15% y en la diabetes insípida nefrogénica el aumento será pequeño o no habrá en la Uosm (Figs. 229, 2-30)7. Debido al carácter indirecto de la prueba, los resultado no siempre son concluyentes.8

13.2 Pituitaria: Lóbulo posterior 13.2.1 Prueba modificada de deprivación de agua Indicación. Sospecha de disturbio de la liberación de la vasopresina. Principio. En esta prueba indirecta para la capacidad secretora de la vasopresina, la osmolaridad plasmática (Posm) es aumentada por la deprivación de agua para estimular la liberación de la vasopresina. El efecto es evaluado indirectamente por las mediciones de la osmolaridad urinaria (Uosm) durante la prueba. Desarrollo. Después de 12 horas de ayuno, el agua es retirada y el plasma y la orina son recolectadas cada hora o cada dos horas, dependiendo de la severidad de la poliuria. En

13.2.2 Mediciones de la vasopresina durante la infusión salina hipertónica Indicación. Sospecha de vasopresina deficiente o inapropiada secreción de vasopresina. Desarrollo. El animal euhidratado es hidratado por 2 horas por la vena yugular con la solución NaCl al 20% a una tasa de 0.03 ml/kg peso corporal por minuto. Las muestras para la AVP plasmática y la Posm son obtenidas a intervalos de 20 min. Especialmente, en el animal con poliuria severa existe el riesgo de inducir una hipertonicidad crítica; las muestras deben chequearse para la Posm inmediatamente y en valores de 360 mOsm/kg la infusión debe detenerse.

Interpretación. La pendiente de la regresión lineal para la Posm y la Pavp es usada como medida de la sensibilidad del sistema osmoregulador. En el nomograma desarrollado por Biewenga y col.,8 el 90% varía de sensibilidad fue 0.24 – 2.47 pmol/ml por mOsm/kg. El 90% varío por el umbral del sistema fue 276 -309 mOsm/kg. Ver también Figs. 2-28, 2-30, 2-31). Comentario La prueba requiere una observación muy cercana y el monitoreo de la Posm. Esto, y el hecho que la vasopresina es muy sensible a la ruptura proteolítica, hace aconsejable que la prueba sea desarrollada en instituciones que han desarrollado la experiencia con ella. 13.3

Tiroides

13.3.1 Prueba de estimulación de la TSH Indicación. Sospecha de hipotiroidismo. Desarrollo. Plasma (EDTA o heparina) para las mediciones de la T4 plasmática es recolectado inmediatamente antes y 4 horas después de la inyección intravenosa de 5UI de TSH. Interpretación. En perros sanos, las concentraciones plasmáticas de T4 son 20 - 46 nmol/l y aumentan a 39 –80 nmol/l a las 4 horas después de la administración de la TSH. Clásicamente, en el hipotiroidismo primario la concentración plasmática de la T4 es < 5 nmol/l y hay poco (< 5 nmol/l) o no hay aumento después de la administración de TSH.

Algunas enfermedades no tiroideas (Ej., hiperadrenocorticismo y falla renal crónica) y la administración de ciertas drogas (Ej., glucocorticoides, antiinflamatorios no esteroidales, y drogas anticonvulsionantes) pueden llevar a niveles bajos de T4, pero el aumento después de la TSH es paralelo al de perros normales. En los perros con hipotiroidismo secundario, las concentraciones plasmáticas de T4 son reducidas y después de la administración de TSH aumentan hasta en la parte inferior del rango de referencia para los valores basales. Las únicas formas leves muy ocasionales ( y no progresivas) que se presentan del hipotiroidismo primario pueden poseer un problema y para el diagnóstico definitivo una biopsia tiroidea puede ser necesaria (Fig. 131). Comentario Mientras que no haya pruebas para las mediciones de los niveles endógenos de las TSH canina, * la prueba de estimulación de la TSH será necesaria. Sin embargo, ya que la introducción de las pruebas para medir la TSH en el plasma humano, la TSH bovina para la prueba de la estimulación se ha vuelto menos disponible. Aunque en algunas partes del mundo aún están en el mercado, d en varios países Europeos en su mayoría no están disponibles. Por lo tanto, la Farmacia Veterinaria de la Universidad de Utrecht se ha proveído de una preparación de TSH bovina

para las pruebas de estimulación de la TSH.e Es distribuida como un polvo seco – congelado (5 UI/vial) junto con viales que contienen 2 ml de dextrosa al 5% como solvente. La prueba de la TRH puede ser usada como una alternativa. A las 4 horas después de la administración intravenosa de 200 µg de TRHf en perros sanos hay un significante aumento en la concentración plasmática de T4.9,9a Debido a su carácter indirecto la prueba tiene menos poder discriminatorio que la prueba de estimulación de la TSH. 13.4

Corteza adrenal

13.4.1 Prueba de estimulación de la ACTH Indicación. Sospecha de disminuida capacidad de reserva adrenocortical: (1) insuficiencia adrenocortical primaria (enfermedad de Addison), y (2) insuficiencia adrenocortical secundaria (iatrogénica). Desarrollo. Se recolecta plasma inmediatamente antes y 90 min. después de la administración de 0.25 mg de ACTH sintéticag (heparina o EDTA) para las mediciones del cortisol. En los casos en los cuales el tratamiento para la insuficiencia adrenocortical ya fue empezado, en la mañana de la prueba la administración de cortisona es pospuesta hasta después de la terminación de la prueba. Cuando la dexametasona es usada en vez de la cortisona, no puede ser necesario omitir la sustitución de glucocorticoides ya que en la mayoría de las pruebas del cortisol no hay reacción cruzada con la dexametasona. Interpretación. En los perros sanos, las concentraciones de cortisol aumentan a 270 – 690 nmol/l. En la enfermedad de Addison el valor control es usualmente bajo y no hay aumento después de la administración de la ACTH. En los animales con insuficiencia adrenocortical secundaria, el cortisol basal

puede ser bajo también, y dependiendo de la severidad (duración) de la deficiencia de la ACTH, el aumento del cortisol es subnormal o ausente. Comentario Cuando hay duda acerca de la diferenciación entre la insuficiencia adrenocortical primaria y secundaria, las concentraciones de la ACTH en plasma debe ser medidas. Estas serán extremadamente altas en el hipoadrenocorticismo primario y (inmedibles) bajas en el hipoadrenocorticismo secundario. 13.4.2 Prueba de supresión con dexametasona a dosis bajas (LDDST) Principio. La sensibilidad del eje hipotálamo – pituitaria – adrenocortical para el efecto supresor de los glucocorticoides es medida por la administración de una dosis baja de un potente glucocorticoide que suprime el sistema en animales normales pero no en los animales con hiperadrenocorticismo. Indicación. Sospecha hiperadrenocorticismo.

de

Desarrollo. En la mañana se administra 0.01 mg de dexametasona por Kg de peso iv. Se recolecta sangre inmediatamente antes y 4 horas y 8 horas después de la administración de la dexametasona para las mediciones del cortisol. Interpretación. Una concentración plasmática de cortisol excediendo 40 nmol/l a las 8 horas después de la administración de la dexametasona puede considerarse como diagnóstico de hiperadrenocorticismo con una exactitud diagnóstica de 0.83 (95% límite de confianza 0.76 – 0.88).10 Las mediciones a las 0 y 4 horas no son necesarias para el diagnóstico del hiperadrenocorticismo pero pueden ser informativas en el diagnóstico diferencial. No es raro que el valor alto a las 8 horas sea precedido por un valor inferior a las

4 horas.11 De esta forma, a las 8 horas el sistema escapa de la supresión por la dexametasona. Si el valor a las 4 horas es menor del 50& del valor basal, la enfermedad puede considerarse como dependiente de la pituitaria. 13.4.3 Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona (HDDST) Principio. Aunque en la gran mayoría de los casos de hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria la sensibilidad del sistema pituitaria - adrenocortical es encontrada disminuida con la prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona, el sistema aún es suprimible con una dosis alta de dexametasona. Ya que los niveles circulantes de cortisol no pueden ser suprimidos con dosis altas de dexametasona en el hiperadrenocorticismo debido a un tumor adrenocortical, esta prueba muchas veces permite la diferenciación entre las dos formas. Indicación. Una vez el diagnóstico se haya establecido por la prueba de supresión con bajas dosis de dexametasona, la prueba con dosis altas debe desarrollarse para distinguir entre el hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria y el hiperadrenocorticismo debido a un tumor adrenocortical. Desarrollo. Se recolecta sangre inmediatamente antes y 3 horas después de la administración de 0.1 mg de dexametasona por Kg de peso para la determinación del cortisol. Interpretación. Si las concentraciones plasmáticas de cortisol disminuyen a más del 50% , el diagnóstico del hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria es justificado. Un descenso del menos del 50% puede deberse a un tumor adrenocortical o a un hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria resistente a la dexametasona.

13.4.4 Prueba de supresión con dosis altas con relación corticoide/creatinina urinaria (C/C + Dex) Principio. Midiendo el cortisol en la orina de la mañana una “integración” de la producción por un periodo de cerca de 8 horas es lograda, por lo cual se ajusta a las amplias y rápidas fluctuaciones en los niveles del cortisol plasmático. Los valores están relacionados con las concentraciones de creatinina para corregir las diferencias en la concentración urinaria. Indicación. Sospecha de hiperadrenocorticismo y diferenciación entre el hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria y el hiperadrenocorticismo debido a un tumor adrenocortical. Desarrollo. El propietario se instruye para recolectar las muestras de orina al mismo tiempo (Ej., 7:00 a.m.) tres días seguidos. En las noches anteriores el animal debe tener su última caminata a horas idénticas (Ej. 11.00). Después de la recolección de la segunda muestra de orina, la administración oral de la dexametasona de comienza. El propietario administra 0.1 mg/kg de peso de dexametasona cada 8 horas. Interpretación. Las relaciones C/C que exceden a0 x 10 –6 pueden ser consideradas como compatibles como hiperadrenocorticismo con una exactitud diagnóstica de 0.91 (95% límite de confianza 0.85 – 0.95).10 Cuando la relación de la tercera muestra de orina es > 50% menor que el promedio de las dos primeras relaciones, el diagnóstico del hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria es justificado. Un descenso menor puede deberse a un tumor adrenocortical o a un hiperadrenocorticismo dependiente de la pituitaria resistente a la dexametasona. Comentarios

Por razones económicas, conveniencia y exactitud diagnóstica en el perro la combinación de la LDDST y la HDDST es reemplazada en su mayoría por la prueba C/C + Dex.12,13 o la última es al menos considerada como una prueba de screening sensible.14,15 Mientras tanto se ha introducido la prueba C/C + Dex para los gatos, donde parece ser aplicable también. En los gatos los valores de referencia varían más ampliamente (2-36 x 106 ) que en el perro, pero en 7 gatos con hiperadrenocorticismo confirmado las relaciones C/C fueron significantemente altas (mediana 139 x 10-6), rango 50-270 x 10-6).16 En los gatos, aún más que en los perros, el estrés durante o antes de la recolección de la orina (Ej., hospitalización) debe evitarse tanto como sea posible, ya que esto activa fácilmente el eje pituitaria – adrenocortical y así elevar la excreción de cortisol. La relación urinaria corticoides / creatinina también son muy útiles para monitorear el resultado del tratamiento, Ej., después de la hipofisectomía o adrenolectomía, o después / durante la adrenocorticolisis con o,p’DDD.17,18 Cuando tales animales son sustituidos con glucocorticoides y / o mineralocorticoides, la administración de estas drogas debe omitirse en la noche antes de que la muestra de orina sea recolectada. Inmediatamente después de la recolección de la muestre el propietario debe continuar la terapia de sustitución como antes (Fig. 4-36). La ablación completa de las cortezas adrenales o de la glándula pituitaria resulta en relaciones C/C < 2 x 10-6 Un ejemplo de una instrucción al cliente para la recolección de orina y la administración de las tabletas de dexametasona es dada en el Apéndice 1 de este capítulo. 13.5

Ovarios, testículos

13.5.1 Prueba de estimulación de la GnRH

Indicación. Búsqueda de tejido ovárico o tisular, Ej., en el anestro primario y la sospecha de anorquismo, criptorquidia, y hermafrodismo. Además, la prueba puede usarse cuando hay sospecha de ovariectomía incompleta, aunque usualmente el hallazgo de la concentración plasmática de progesterona (> 3 nmol/l) es suficiente para detectar tal remanente. Hembra Desarrollo. Dos ml de plasma con EDTA es recolectado antes y 60 y 120 minutos después de la inyección intravenosa de 10 µg GnRHh/kg de peso para la medición del estradiol. Si la LH puede también ser medida, muestras extra son recolectadas a las 10, 20 y 40 minutos. Para el manejo de la muestra y el almacenamiento ver 13.1

Interpretación. En 6 hembras caninas las concentraciones medias basales de LH (± SEM) fueron 1.8 ± 0.2 µg/l en el anestro temprano y 2.1 ± 0.4 µg/l en el anestro avanzado, y las concentraciones de estradiol fueron 20.2 ± 4.4 pmol/l en el anestro temprano y 21.6 ± 8.4 pmol/l en el anestro avanzado. Después de la estimulación, el pico de la LH estuvo alrededor de 42 µg/l (temprano) y 50 µg/l (avanzado) después de 5 a 20 minutos (Fig. 13-2). La estimulación indujo un aumento moderado en las concentraciones de estradiol que no retornaron a los valores del pretratamiento durante 160 minutos después de la estimulación (Fig. 132). Las respuestas de la LH y el estradiol en el anestro avanzado fueron mayores que las del anestro temprano.19 Macho Desarrollo. Se recolectan 2 ml de plasma con EDTA antes y 40 minutos después de la inyección intravenosa de 10 µg/kg de GnRHh para las mediciones de testosterona. Para las mediciones de LH ver la hembra. Interpretación. En 6 machos las concentraciones media basal de la LH y la testosterona (± SEM) fueron 4.6 ± 0.5 µg/l y 9.7 ± 1.7 nmol/l,20 respectivamente. Después de la estimulación la concentración media de LH (± SEM) a los 20 minutos fue 57 ± 13 µg/l y la concentración media de testosterona (± SEM) a los 40 minutos fue 16 ± 4 nmol/l (Fig. 13-3). En las hembras y en machos castrados las concentraciones de testosterona son bajas y no cambian después de la administración de la GnRH.

Comentarios Para la detección del tejido testicular, la estimulación con 500 UI de gonadotropina criónica humana (hCG)i puede ser usada.21,22 El muestreo a los 40 minutos es apropiado pero también puede hacerse a los 60 y / o 120 minutos (Fig. 8-9) ya que las concentraciones de testosterona declinan lentamente por un periodo de 24 horas.22,23 Si el tejido ovárico remanente se sospecha después de la ovariectomía de una gata, se inyecta 10 µg/kg de GnRH durante el comportamiento estral. El plasma puede ser recolectado después de 7 – 10 días para la medición de la progesterona; un valor > 3 nmol/l indica la presencia de un tejido ovárico. 13. 6 Metabolismo de los carbohidratos 13. 6.1 Prueba de tolerancia a la glucosa Indicación. Sospecha de tolerancia a la glucosa disminuida en animales con normoglicemia después de un ayuno de toda la noche. Desarrollo. Después de un ayuno de toda la noche es inyectado por vía intravenosa 1g/kg de glucosa como una solución de dextrosa al 50% por un periodo de 30 segundos. La sangre para medir la glucosa es recolectada inmediatamente antes y 5, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos después de la administración de la glucosa.

Interpretación. En perros sanos la concentración de glucosa plasmática usualmente alcanza los valores iniciales a los 45 minutos.24 en los gatos la desaparición de la glucosa es más lenta y el valor de la glucosa no puede retornar al rango de referencia hasta 90 minutos de más.25 Acomodar los valores de glucosa en coordinadas semi – logaritmos permite un estimado de la mitad del tiempo (t). Ej., el tiempo requerido para que caiga la concentración de glucosa plasmática a la mitad. Subsiguientemente, también la tasa de volumen fraccional (k) pueden ser calculada de la muy conocida relación: k = In2/t x 100 = 0.693/t x 100 = % de desaparición por minuto. Los valores de t y k reportados (media ± SD) para perros varía de 20 ± 6 a 25 ± 8 minutos y 2.8 ± 0.9 a 3.8 ± 0.9 %/ minuto, respectivamente.26,27 Para los gatos los valores (media ± SD) son 40.9 ± 1.6 minutos y 1.7 ± 0.1%/min.25 ilustrando más cuantitativamente la tasa de excreción relativamente lenta de la glucosa en los gatos. Comentarios Aparte de la variación individual, los resultados de las pruebas de tolerancia a la glucosa también varían debido a los factores como del periodo de ayuno, estrés y el contenido de carbohidratos en la dieta anterior.28,29 La restricción química por anestésicos o sedantes también influyen fuertemente el resultado de la prueba.30,31 Para los resultados óptimos se requieren estrictas condiciones, que no son muchas veces encontradas bajo condiciones clínicas. Por ello, el valor de la prueba puede encontrarse principalmente en la investigación (clínica), donde las mediciones de la glucosa pueden combinarse con los de insulina. La prueba raramente es usada en nuestra clínica para propósitos diagnósticos.

Información para el cliente sobre la prueba C/C Dex. Su perro tiene signos que podrían deberse a una excesiva producción de la hormona cortisol por la corteza adrenal. Para evaluar la producción de cortisol, necesitamos hacer las mediciones usando muestras de orina de la mañana. Nos gustaría que usted recolectará una muestra de la primera orinada de la mañana tres días seguidos. El perro debe sacarse a orinar muy tarde en la noche anterior a cada uno de los tres día de las recolecciones y estas deben hacerse al mismo tiempo cada una. Ubica la muestra en el tubo, numerado 1, 2 o 3 respectivamente. Llene el tubo solo hasta la mitad (hasta la marca) y luego déjelo en el congelador o en el compartimiento congelador del refrigerador hasta que todas las muestras puedan ser enviadas o traídas a la dirección correspondiente. Los tubos pueden llenarse menos de la marca, pero por favor no los llene arriba de este nivel, ya que la tapa puede estar forzada cuando la orina este congelada. Las muestras no deben permitirse que permanezcan sin refrigerar por más de un día, no deben ser enviadas justo antes de una semana. Las muestras son usadas para determinar si la producción de cortisol es anormal pero también para evaluar el control de la función de la glándula adrenal. Por esta razón requerimos que usted administre las tabletas envueltas de dexametasona después de la recolección de la segunda muestra de orina, de acuerdo al siguiente horario: 8:00 horas.....tableta(s) 16:00 horas...... tableta(s) 24:00 horas.....tableta(s).

Por lo tanto la última muestra de orina será recolectada 8 horas después de administrar la última tableta. Las tabletas pueden darse con o sin comida (Ej., en un pedazo de carne). Es probable que el perro beberá más y orinará más que lo usual por cerca de un día después de que se dan las tabletas. Para los gatos el procedimiento es similar pero la recolección de orina puede poseer problemas específicos. Se le aconseja al propietario reemplazar en la noche la cama usual por una pequeña caja que contenga agua y arena de acuario seca. La siguiente mañana la orina es recolectada con una jeringa o una pipeta. La orina es puesta en los tubos a través de una gasa.

14. Protocolos de tratamiento En las páginas anteriores se han discutido los procedimientos diagnósticos y los tratamientos para los disturbios endocrinos conocidos que se presentan en los perros y en los gatos. En este capítulo se le presta atención al manejo de las emergencia endocrina. El resultado de un caso de emergencia depende altamente del pronto reconocimiento y la rápida instauración del tratamiento apropiado. Por lo tanto, algunos aspectos diagnósticos y terapéuticos de las emergencias endocrinas son resumidos aquí como una referencia rápida. Al final de este capítulo hay un apéndice con las instrucciones para los propietarios sobre el tratamiento del hiperadrenocorticismo con o,p’-DDD. Estas instrucciones han sido probadas como muy útiles para los propietarios en la terminación de este protocolo algo complicado. 14.1 Insuficiencia adrenococrtical aguda (crisis de Addison). Historia. Letargo, debilidad, anorexia, vómito y (finalmente) síntomas de cólico con diarrea caracterizada por heces de color oscuro. Presentación. Depresión severa, hipovolemia y muchas veces bradycardia. Exámenes de laboratorio. Inmediatamente; Na (con frecuencia > 130 mmol/l), K (muchas veces > 6 mmol/l, urea y creatinina (indican azotemia prerenal), eventualmente hematocrito y proteínas totales (como una medida de deshidratación), glucosa y calcio. Después de la estabilización: la prueba de la

estimulación de ACTH para el diagnóstico definitivo (Sección 13.4.1). Principios del tratamiento. Los signos y los síntomas son primero que todo el resultado de la falta de mineralocorticoides. Por ello lo primero y muchas veces se debe salvar la vida con la corrección de los disturbios hídricos y electrolíticos por medio de la fluidoterapia (deshidratación usualmente del 10 - 15% del peso corporal!!). Tratamiento de protocolo: 1. NaCl al 0.9% iv: 10 – 15% de peso corporal durante las primeras 4 – 8 horas: después 100 ml/24 horas. Monitoreo de la producción de orina y presión venosa central. 2. Glucocorticoides: Para la primera botella de infusión se le añade 5 mg de acetato de hidrocortisonaa/kg, o 1 mg de succinato de prednisolonab/kg o 0.2 mg de fosfato de dexametasonac/kg. Después cada 6 horas la administración subcutánea de 1 mg de a hidrocortisona /kg o 0.2 mg de prednisolonab/kg de peso. 3. Mineralocorticoides (alternativo) -Desoxicorticosterona (DOCA) pivalatod; 2 mg/kg como un depósito subcutáneo para más o igual de 20 días. -DOCA en aceitee; una vez al día 0.1 mg/kg por vía subcutánea. Cuando ninguna de estas alternativas pueden usarse, y la hidrocortisona esta disponible para el reemplazo de los glucocorticoides, uno puede doblar la dosis de esta droga y confiar en su actividad intrínseca mineralocorticoide. Tan pronto como sea posible debe seguirse con la sustitución oral con fludrocortisonaf y la suplementación de sales (Sección 4.2.1). a SoluCortef®, Upjohn

b Solumedrol®, Upjohn c Dexadreson®, Intervet d Percorten-V®, Ciba-Geigy

e Veterinary Pharmacy f Florinef®, Squibb (0.1 mg/tableta) o Kombivet bv (0.0625 mg/tableta).

14.2 Cetoacidosis diabética Historia. Vómito, poliuria debilidad y pérdida de peso.

/

polidipsia,

Presentación. Deshidratación / hipovolemia, depresión variando de letargo a coma. Exámenes de laboratorio. Inmediatamente: Glucosa sanguínea, cuerpos cetónicos urinarios (cintas, tabletas). Después: Glucosa sanguínea, sodio, potasio, urea, creatinina, hematocrito, conteo diferencial de leucocitos y si es posible estado ácido – base y / o anión gap. Principios del tratamiento. La pérdida de líquido por vía de la diuresis osmótica, vómito e hiperventilación usualmente son de 10 – 12% del peso corporal. La falta de insulina contribuye a la pérdida del potasio intracelular, la cual es agravada por el vómito, la diuresis osmótica y el hiperaldosteronismo secundario debido a la hipovolemia. Protocolo de tratamiento:1 1. Rehidratación por infusión intravenosa de solución Ringer Lactato a la cual se le añade 5 mmol KCl/500 ml; 20 ml/kg durante la primera hora, 10 ml/kg/h durante las próximas 2 – 3 horas y después 4 ml/kg/h (= 100 ml/kg/24 horas). Cuando no hay mayores signos de azotemia prerenal la tasa de infusión puede ser reducida a 2 ml/kg/h. 2. La administración de insulina esta basada en las mediciones frecuentes de glucosa en sangre (tira y reflectómetro). Glucosa < 15 mmol/l; no se da insulina. Glucosa > 15 mmol/l; 2 unidades de insulinag regular vía intramuscular (im) para gatos y para perros de 10 kg o menos; 0.25 unidades/kg de peso para perros de

más de 10 kg. Chequear la glucosa sanguínea cada hora y repetir la administración im de la insulina regular cada hora; 1 unidad por dosis para los gatos y para los perros < 10 kg, y 0.1 unidades/kg de peso para perros > 10 kg. Cuando la glucosa plasmática se ha disminuido al rango de 8 – 13 mmol/l (usualmente después de 4 horas) la fluidoterapia puede ser cambiada de la solución Ringer lactato a glucosa al 5% con 5 mmol de KCl a cada botella de 500 ml. Después también la terapia de insulina regular es cambiada así: glucosa < 8 mmol/l, no insulina; 8 – 13 mmol/l, 0,5 unidades/kg vía subcutánea cada 6 horas. Más ajustes ( por 1 – 2 unidades) pueden basarse en los chequeos de glucosa 2 – 3 horas después de cada inyección. Es práctico administrar la última dosis de la insulina regular cerca de las 3: 00 horas y después chequear la glucosa de nuevo la próxima mañana (Ej., 8: 00 horas) y comenzar la administración de la insulina IZS-Pb como se describió en la Sección 5.2.1 3. Aunque una medida no muy adecuada para la pérdida intracelular de K, la concentración plasmática de K es usada para calcular el déficit de K, Ej., la diferencia entre el valor del K plasmático del paciente y 4.4 (= aproximadamente la mitad del rango de referencia). Después la dosis en mmol (en la mayoría de preparaciones 1 ml = 1 mmol) es: déficit x peso corporal x 0.6. La dosis es añadida a la infusión y la tasa de administración no debe exceder a 0.5 mmol/kg/h. La dosis calculada puede repetirse. 4. El bicarbonato es administrado solo en una acidosis muy severa y la administración debe ser detenida cuando el pH alcanza cerca de 7.2 (ver Sección 5.2.1).

14.3 Hipoglicemia Historia. Episodios de incoordinación y tetania.

debilidad,

Presentación. Puede ser presentado en coma, con o siguiendo con convulsiones. Cuando no se revierten rápidamente, puede ser irreversible el daño cerebral. Diagnóstico. Signos de hipoglicemia son esperados cuando la glucosa plasmática es < 3 mmol/l. Principios del tratamiento. Las convulsiones son tratadas administrando el sustrato para el cerebro (glucosa) y una droga anti – epiléptica si es necesaria. Más medidas terapéuticas dependen de la causa primaria (insulinoma o exceso de insulina exógena). Protocolo del tratamiento: 1.Glucosa al 50% (o 20%) vía intravenosa: perros pequeños 3 – 5 ml (6 –12) y perros grandes 10 – 15 ml (20 – 35). Si las convulsiones no se detienen inmediatamente, una dosis total de 5 - 10 mg de diazepani puede ser administrada por inyección intravenosa lenta. La dosis puede repetirse después de 3 –5 min. hasta que es efecto sea satisfactorio. Como alternativa puede utilizarse el propofolj. Este no es un hipnótico barbitúrico, no acumula y los animales se despiertan rápidamente después del cese de la administración. Se suministra iv como un bolo de 2 – 6 mg/kg seguido de una infusión a una tasa de 2 – 4 mg/kg/h dependiendo del efecto.

2. Sospecha de insulinoma: la infusión intravenosa de glucosa al 20% a una tasa de 1 ml/min y monitoreo frecuente de la glucosa plasmática. La administración oral de diazoxidek; 2 cápsulas (100mg) para comenzar, seguido por a cápsula cada 8 horas durante los primeros dos días y después 1 cápsula por día y 4 – 5 comidas pequeñas al día. 3. En el caso de hipoglicemia debido a la administración de insulina, la glucosa al 5% (1ml/min.) es administrada hasta que la concentración de glucosa plasmática de 5 - 10 mmol/l se alcance. Inicialmente la concentración plasmática de glucosa se chequea cada 20 min. y después cada hora. Usualmente en 18 horas las concentraciones de glucosa plasmática comienzan a aumentar y la infusión puede detenerse. 14.4 Tetania hipocalcémica Historia. Signos de tetania y /o una cirugía reciente de cuello. Presentación. Tirones musculares, dificultad en los miembros posteriores, y espasmos musculares generalizados y eventualmente convulsiones. Diagnóstico. Concentración de calcio plasmática < 1.8 mmol/l, pero el tratamiento usualmente es necesario antes que el laboratorio de los resultados. Protocolo del tratamiento: inyección de calcio intravenoso, lento (5 – 10 min.), en una dosis de 0.5 – 1.0 mmol Ca por kg de peso (= 20 – 40 mg de Ca++/kg) como gluconato de calcio (una solución al 20% que contenga cerca de 0.4 mmol/ml), preferiblemente

con monitoreo de ECG. Una vez los signos de hipocalcemia sean controlados, el gluconato de calcio puede administrarse vía subcutánea (diluido 1:2 con NaCl 0.9%) cada 6 horas hasta que la medicación oral pueda comenzarse (Sección 9.2). 14.5 Crisis hipocalcémica Historia. Inapetencia, nauseas, vómito, poliuria, letargo y debilidad. Presentación. Animal deprimido con signos de deshidratación / hipovolemia. Exámenes de laboratorio. Concentraciones plasmáticas de Ca usualmente > 4.0 mmol/l. La concentración plasmática de fósforo puede ser baja, pero puede ser normal o alta en presencia de insuficiencia renal. Principios del tratamiento. el primer paso en el tratamiento de la hipercalcemia es reestablecer la hidratación normal a medida que la hipovolemia disminuya la filtración glomerular y así la excreción de calcio. Segundo, las medidas deben tomarse para disminuir la resorción ósea. Protocolo del tratamiento: 2. NaCl 0.9% iv; 10 – 15% del peso corporal es administrado por un periodo de 6 horas. Después la tasa de administración es gradualmente reducida a 2 ml/kg/h, mientras que las concentraciones plasmáticas de Ca y K son monitoreadas. La Furosemidam puede añadirse a la infusión, entonces es administrada a una tasa de 1 mg/kg/h. Sin embargo. Esta droga no debe suministrarse hasta que la rehidratación este completa, porque muy reducir más la tasa de

filtración glomerular y así reducir la carga filtrada de calcio. 2. Acetato de prednisona; 2 mg/kg una vez al día vía subcutánea. Los glucocorticoides son usados principalmente para reducir la absorción ósea de linfomas malignos. 3. Mitramicinan ; 25µg/kg iv. Una sola administración inhibe la resorción ósea osteoclástica en una forma predecible e impresionante por dos día o más.2 Al principio también los difosfonatos como el pamidronateo pueden ser usados. Estas drogas actúan bloqueando la resorción ósea sin afectar la formación de hueso. Sin embargo, hasta ahora la experiencia con su uso en perros y gatos es muy limitado.

Información para el cliente sobre la terapia en perros con o,p’-DDD (después Rijnberk y Belshaw, 19923) Las cortezas adrenales de su perro producen excesivas cantidades de la hormona cortisol. El tratamiento con o,p’-DDD tiene como objetivo la destrucción completa de la corteza de ambas glándulas adrenales. El requerimiento para la hormonas que ellas normalmente producen es después proporcionado por la administración durante toda la vida de tabletas hormonales de reemplazo. Es muy importante que las instrucciones para el reemplazo de hormonas sean seguidas cuidadosa y completamente, porque la deficiencia de estas hormonas pueden resultar en una crisis peligrosa para la vida. El tratamiento inicial de su perro consiste en: ....tabletas de o,p’-DDD (=Lysodren).... veces al día por 25 días. Para la buena absorción y para prevenir el vómito las tabletas siempre deben darse con la comida. Por los 2 primeros días solo se da el o,p’-DDD. Al tercer día el reemplazo de las hormonas adrenocorticales se comienza, con la administración de cortisona, fludrocortisona y sales comunes. Para permitir una cambio más gradual de las producción excesiva de hormonas, la dosis de cortisona se mantiene más alta que el requerimiento normal hasta 1 semana después del final de la terapia con o,p’-DDD. Durante el primer mes su perro recibe la terapia de reemplazo así: Acetato de cortisona .... x al día ......tabletas de .....mg.

Acetato de Fludrocortisona....x diariamente.....tabletas de ......mg. NaCl.....x día.....gramos. Repetir. El primer examen continuo es llevado a cabo 1 mes después del comienzo de la terapia con o,p’-DDD. En este momento la dosis de cortisona es usualmente reducida a la mitad. Los resultados de los exámenes de sangre serán determinados si la dosis de fludrocortisona y las sales necesarias son ajustadas. Después de esto, se hacen exámenes continuos una vez cada seis meses. Su propósito es estar seguro que las dosis de reemplazo de fludrocortisona y sales son correctas. Algunas veces, a pesar de la acción destructora del o,p’-DDD sobre las cortezas adrenales, los signos de la enfermedad reaparecerán. Esto puede ocurrir después de varios meses o inclusive después de 4 a 5 años. Esto es necesario para repetir el tratamiento con o,p’-DDD. Los primeros signos de recuperación muchas veces aparecen durante la terapia con o,p’-DDD. La excesiva sed y el hambre desaparecen y el bienestar del perro retorna. La recuperación del pelo toma tiempo, pero una vez este comience, después de 2 meses, un pelo grueso nace usualmente. La recuperación de la piel y el pelo pueden precederse por un corto periodo de excesiva descamación y algo de picazón. Esto puede aliviarse con un baño completo con shampoo una o dos veces a la semana. Complicaciones. Con las instrucciones del tratamiento anterior, la mayoría de los perros se recuperan sin complicaciones. Pueden existir estás asociadas con la terapia con o,p’-DDD o con la de reemplazo. Si usted

notifica al veterinario a tiempo, los problemas usualmente pueden resolverse sin dificultad. Al comienzo del tratamiento pueden haber leves efectos colaterales del o,p’DDD, como nauseas, incoordinación o leve desorientación. Estos signos con frecuencia desaparecen si la administración se continua, pero se expanden durante el día. Si el perro se resiste a comer o come casi nada, se detiene la administración del o,p’DDD completamente, pero debe estar seguro de continuar el reemplazo de los medicamentos, y notificar al veterinario. Una deficiencia en el reemplazo de los medicamentos puede llevar a una crisis peligrosa para la vida y se requerirá un tratamiento de emergencia. Es mejor contactar al veterinario antes que la crisis ocurra. El primer peligro es muchas veces la pérdida del apetito. Muchos perros con la enfermedad tienen un apetito excesivo, y una disminución en este es un signo esperado de recuperación. Sin embargo, una rechazo casi total para comer debe reconocerse como un peligro. Usted debe detener el o,p’DDD inmediatamente, continuar los demás medicamentos, y obtener el consejo del veterinario lo más pronto posible. Circunstancias especiales en la terapia de reemplazo. Es extremadamente importante dar los medicamentos sin interrupción. Inclusive pueden haber situaciones en las cuales su perro no puede o no tomará nada por vía oral o no puede retener las drogas debido al vómito. Si por alguna razón su perro no puede tomar o retener las tabletas y las sales dos veces seguidas, los medicamentos inyectables deben comenzarse. Esto se aplica, por

ejemplo, cuando su perro es traído al veterinario por un tratamiento que requiere anestesia. Entonces: - Las tabletas de cortisona son reemplazadas por inyecciones subcutáneas de acetato de hidrocortisona (50 mg/ml) en una dosis de .....ml dos veces al día. Las inyecciones de hidrocortisona son continuadas hasta que el perro pueda de nuevo deglutir y retener las tabletas de cortisona. - Las tabletas de fludrocortisona y las sales son reemplazadas por inyecciones subcutáneas de DOCA (1mg/ml) en una dosis de .... ml una vez al día, o DOCP (= depósito por más o igual a 20 días). En los países donde el DOC no esta disponible, es aconsejable administrar doble dosis de hidrocortisona. La sal no es necesaria cuando se usan las inyecciones de DOC. Las inyecciones de DOCA son continuadas hasta que el perro de nuevo pueda come y también retener la fludrocortisona y la sal. Si usted lleva a su perro de vacaciones o a un paseo lejos de la casa por más de 1 o dos días, también lleve los medicamentos inyectables, jeringas y agujas, y esta hoja de instrucciones, no todos los veterinarios pueden tener estos medicamentos a la mano. Si usted deja al perro en cuidado de alguien más, también tenga la provisión para una posible necesidad de inyecciones, aún si no las ha usado. En los casos de anestesia, el estrés físico severo, o daño, la dosis de cortisona debe doblarse por 1 o 2 días. Con estas excepciones, la dosis de cortisona permanece igual durante su vida, mientras que la dosis de fludrocortisona y de sal puede tener que ser ajustadas por el veterinario.

15. Algoritmos 15.1 Introducción En estos procedimientos paso a paso para resolver problemas existe el énfasis sobre los posibles signos y síntomas asociados que pueden apuntar hacia el disturbio endocrino. La historia y el examen físico están dirigidos a la detección de la enfermedad endocrina, para la cual una forma puede ser útil.1 Cuando existe la sospecha de un disturbio endocrino, como una hipótesis puede ser probada por exámenes específicos. En el caso en que la historia y el examen físico no presenten claves para el disturbio endocrino, el próximo paso será los exámenes de laboratorio de sangre y orina. Si estos exámenes de rutina no revelan valores anormales, puede necesitarse el trabajo del especialista. 15.2 Alopecia El disturbio endocrino puede causar atrofia de la piel un adnexa. La atrofia de los folículos pilosos resulta en crecimiento del pelo lento, anormal (áspero) o ausente. Dependiendo de la severidad y la duración del disturbio endocrino, se desarrollará la alopecia. En el perro las causas clásicas de alopecia son hipotiroidismo, hiperadrenocorticismo e hiperestrogenismo (Secciones 3.3, 4.3, 6.4). También la deficiencia de la hormona de crecimiento puede causar alopecia, aunque las alopecias que se han atribuido a la deficiencia adquirida de la hormona de crecimiento no todas pueden ajustarse en esta categoría (Sección 2.2.2). 15.3 Poliuria / Polidipsia

En la primera parte de este algoritmo el problema poliuria / polidipsia (pu/pd) está basado en la información de la historia. Como un segundo paso ha sido introducido el urianálisis como me paso en un animal presentado con una historia idéntica de pu/pd, que tuvo solo pd porque el propietario había cambiado la comida a comida seca. Aparte de la enfermedad renal, la falla hepática también puede causar poliuria, especialmente cuando esta asociada con hepato – encefalopatía (HE). Existe evidencia que en esta condición el metabolismo anormal de los aminoácidos puede dar origen a “falsos” neurotransmisores, los cuales pueden llevar a la secreción elevada de ACTH y posteriormente hiperadrenocorticismo.2,3 Ya que los tumores paratiroideos usualmente son muy pequeños y una malignidad que cause hipercalemia puede que no sea detectada por examen físico, las mediciones de las concentraciones plasmáticas de calcio y fósforo deben siempre incluirse en el perfil del laboratorio (Capítulos 9 – 11). 15.4 Pérdida de peso (a pesar del buen apetito). Este algoritmo puede ser usado cuando el animal pierde peso sin ninguna evidencia de otros problemas como pu/pd, fiebre, o diarrea. El primer paso debe ser una historia cuidadosa del consumo de alimento. Algunos propietarios alimentan estrictamente se acuerdo con las recomendaciones del fabricante, pero no siempre tomando en cuanta el gasto de energía. Al principio, las malignidades grandes o difusas como los linfomas pueden estar asociados con una demanda alta de energía. Esto también se mantiene para una acción cardiaca altamente insuficiente. Sin embargo, son muy raros los casos en

que se presentan solo por pérdida de peso

como

el

problema

primario.

ALOPECIA

SI

SIGNOS + HISTORIA MACHO ENTERO NO SIGNOS + E. FISICO INDICATIVO

TUMOR TEST. + FEMINIZACION

SI

CIRUGIA

NO SI

HIPOTIROIDISMO SOSPECHA HIPERCORTICISMO DEFICIENCIA GH

EXAMENES ESPECIFICOS

NO

E. LABORATORIO ORINA + SANGRE

FOSFATAS ALK U.S.G

SI

NO

P. TIROXINA + STIM. P GH + STIM U RELACION c/c + DEXAM.

U RELACION c/c NO

SI

HIPERADRENOCOR -TICISMO

POLIURIA/ POLIDIPSIA HIPERCORTICISMO SOSPECHA FASE LUTEAL (GH ) (PIÓMETRA) HIPERTIROIDISMO HIPERCALCEMIA

SI

HISTORIA / E. FISICO ANORMAL NO

E. ESPECIF. (Ej. Relación c/c U y o T4 Plasmática

E. LABORATORIO ORINA Y SANGRE

EXAMENES ESPECIFICOS

SI

GLUCOSURIA NO

SI

DIABETES MELLITUS GLUCOSURIA RENAL

G. E. U. > 1.025 GATOS > 1.030

SI

NO POLIURIA

NO NO UREA P CREATININA P

SI

ENF. RENAL

NO FOSFATASA ALC. P. A. BILIARES P NH3 P

SI

FALLA HEPÁTICA / HE

NO Ca P.

HIPERPARATIROIDISMO HIPERCALCEMIA DE MALIGNIDAD Na/K P, glucosa Osm P, osm U ESPECIALISTA Deprivación de agua Pavp (estim. Osmótica)

POLIDIPSIA PRIMARIA PIELONEFRITIS DIABETES INSIPIDUS SIADH

PERDIDA DE PESO (A pesar del buen apetito) SI

AJUSTE DE LA DIETA

INSUFICIENTE CONSUMO DE NO SI

VOMITO REGURGITACION

EXAMENES ESPECIFICOS

NO HISTORIA E. FISICO ANORMAL

NO

NO

HIPERTIROIDISMO D. MELLITUS HIPERADRENOCORTICISMO (Ganglios linf. Agrandados) (enfermedad cardiaca)

EXAMENES DE LABORATORIO ORINA Y SANGRE

E. ESPECIFICOS (Ej., PT4. Glu. U, relación c/c U, FNA, ECG

Alexander David Castro Firma no verificada

GLUCOSURIA

SI

HIPERGLICEMIA

SI

Firmado digitalmente por Alexander David Castro Nombre de reconocimiento (DN): cn=Alexander David Castro, o=Medico Veterinario y Zootecnista, ou=UNIPAZ, c=CO Fecha: 2006.08.19 22:27:49 -05'00'

DIABETES MELLITUS

NO NO

MALADIGESTION/ MALAABSORCION?

GLUCOSURIA RENAL

EXAMENES ESPECIFICOS