Leukemia Kronik

LEUKEMIA KRONIK

A. Pendahuluan Leukemia adalah sekumpulan penyakit yang ditandai oleh adanya akumulasi leukosit ganas dalam sumsum tulang dan darah. Leukimia merupakan penyakit kegananasan sel darah yang berasal dari susmsum tulang dengan tanda proliferasi dari sel darah putih dengan manifestasi adanya sel-sel yang abnormal dalam darah tepi.

2

Istilah leukemia pertama kali dijelaskan oleh Virchow sebagai “darah putih” pada tahun 1874, adalah penyakit neoplastik yang ditandai dengan diferensiasi dan proliferasi sel induk hematopoetik.4 Pada leukemia, terdapat gangguan dalam pengaturan sel leukosit. Leukosit dalam darah berproloferasi secara tidak teratur dan tidak terkendali serta fungsi yang abnormal.2 Produksi sel darah putih yang tidak terkontrol disebabkan oleh mutasi yang bersifat kanker pada sel mielogen atau sel limfogen. 7 Oleh karena proses tersebut, fungsi-fungsi dari sel darah normal menjadi terganggu sehingga akan menimbulkan gejala leukemia yang dikenal dalam klinik. 2 Leukemia dibagi menjadi dua tipe secara umum, yakni leukemia limfositik dan leukemia myelogenosa. Leukemia limfositik disebabkan oleh produksi sel limfoid yang bersifat kanker, biasanya dimulai di nodus limfe. Sedangkan leukemia myelogenosa, dimulai dengan produksi sel myelogenosa muda bersifat kanker di sumsum tulang kemudian menyebar ke seluruh tubuh, sehingga sel darah putih banyak diproduksi di ekstramedular, terutama di nodus limfe, limpa, dan hati. Pada tipe leukemia ini terkadang memproduksi sel yang berdiferensiasi sebagian, yang disebut sebagai leukemia netrofilik, leukemia eosinofilik, leukemia basofilik, atau leukemia monositik. Jika sel semakin tidak berdiferensiasi maka leukemia yang terjadi menjadi leukemia akut. Sedangkan, pada beberapa sel yang lebih berdiferensiasi maka prosesnya dapat berlangsung kronik. 7 Leukemia kronik dibedakan dari leukemia akut berdasarkan progesinya yang lebih lambat1,8 sampai lebih dari 10 hingga 20 tahun. 7 Leukemia kronik juga sulit diobati dan leukemia kronik dapat dibagi secara luas menjadi kelompok myeloid dan limfositik. Leukemia myeloid kronik mencakup enam tipe yang berbeda. 1 Pengobatan sangat penting demi kelangsungan hidup pasien, dimana engobatan leukemia tergantung dari berbagai macam faktor, salah satu diantaranya pengobatan leukemia berdasarkan jenis leukemianya, ada beberapa pilihan terapi untuk leukemia

yaitu: kemoterapi, terapi bertarget, terapi biologi, terapi radiasi dan transplantasi sel stem. Obat- obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi misalnya beberapa obat sitotoksik seperti sitarabin, mustine dan lain-lain.9 Pada terapi dengan dosis obat yang berlebihan dapat membunuh atau merusak jaringan dan sel tubuh yang normal serta menyebabkan efek samping bagi penderita penyakit kanker seperti lemas, mual, muntah, gangguan pencernaan, rambut rontok, otak dan syarat mati rasa, kulit kering, dan lain-lain. 11 B. Etiologi Secara umum, penyebab leukemia masih belum diketahui, namun anak-anak denan cacat genetic (Trisomi 21, sindrom “Bloom’s anemia “Fanconi’s dan ataksia telangiektasia) mempunyai resiko lebih tinggi menderita leukemia dan kembar monozigot. 2 Walaupun penyebab dasar leukemia tidak diketahui, predisposisi genetic maupun faktor-faktor lingkungan memliki peranan. Faktor lingkungan berupa pajanan dengan radiasi pergion dosis tinggi disertai manifestasi leukemia yang timbul bertahun-tahun kemudian. 4 Beberapa kondisi perinatal merupakan faktor resiko terjadinya leukemia pada anak. Faktor-faktor tersebut adalah penyakit ginjal pada ibu, penggunaan suplemen, oksigen, asfiksia, berat badan lahir >4500 gr, dan hipertensisaat hamil. 2 

Leukemia Granulositik Kronik (LGK) atau Leukemia Mielositik Kronik (LMK) LGK disebabkan oleh adanya translokasi resiprokal antara lengan panjang kromosom 9 dengan lengan panjang kromosom 22. Gabungan antara gen ABL yang terdapat pada lengan panjang kromosom 9 dengan gen BCR pada lengan panjang kromosom 22 (BCR-ABL) diduga kuat sebagai penyebab utama terjadinya kelainan proliferasi pada penyakit ini. 5



Leukemia Limfositik Kronik (LLK) LLK ini merupakan suatu gangguan limfoproliferatif yang ditentukan pada orang tua (umur median 60 tahun). 4 Penyebab pastinya tidak diketahui. 6 Kemungkinan yang berperan adalah abnormalitas kromosom, onkogen dan retrovirus. LLK kemungkinan merupakan akibat dari suatu proses bertahap, dimulai dengan ekspansi poliklonal yang ditimbulkan oleh antigen terhadap limfosit B CD5+ dibawah pengaruh agen mutasi, yang pada akhirnya ditransformasi menjadi proliferasi monoklonal. Pada LLK, TNF alfa beperan dalam growth factor. Sekitar 50% pasien LLK mempunyai abnormalitas sitogenik, khususnya Trisomi

12, kelainan kromosom 13 pada lajur q14 (lokasi gen supresor RB-1), 14q+, delesi kromosom 6 dan delesi kromosom 11. Kelainan kariotipik bertambah pada LLK stadium lanjut dan menunjukkan adanya abnormalitas yang didapat. Evolusi kariotipik biasanya berhubungan dengan perjalanan penyakit, terjadi pada 1540% pasien LLK. 10 C. Epidemiologi Leukemia merupakan jenis penyakit tidak menular yang menyebabkan kematian dengan jumlah kasus yang tidak sedikit khususnya pada anak-anak dan leukemia menjadi penyebab utama kematian karena kanker pada anak di Amerika. 3 Pada 2006, insiden leukemia mengalami peningkatan di Negara Australia, yaitu 15,5 per 100.000 penduduk dengan angka kematian 6,3 per 100.000 penduduk. 13 Kesintasan 5 tahun pasien leukemia juga berbeda berdasarkan tipe leukemianya. Dari data 2001­2007, kesintasan 5 tahun secara umum pasien leukemia di Amerika Serikat adalah 80,8% untuk jenis LLK dan 55,2% untuk jenis LMK. Dalam penelitian lain, yaitu penelitian Fabiola 2006, didapatkan bahwa kesintasan lima tahun untuk pasien dengan leukemia limfositik  kronis (LLK) yang lebih tinggi, mencapai  nilai 70%.   Sebaliknya,   prognosis   pasien   dengan   leukemia   myelogenous   kurang menguntungkan.   Untuk   lima   tahun   yang   sama,   tingkat   kesintasan   pasien   yang didiagnosis   dengan   leukemia   mielogenous   kronis   (LMK)   diperkirakan   masa kesintasan lima tahun sebesar 32%. 3 Leukemia kronik merupakan suatu penyakit yang ditandai proliferasi neoplastik dari salah satu sel yang berlangsung atau terjadi karena keganasan hematologi. Walaupun menyerang kedua jenis kelamin, akan tetapi, laki-laki didapatkan terserang lebih banyak dibandingkan wanita. Leukemia granulositik atau mielositik kronik paling sering ditemukan pada pasien berusia pertengahan dengan umur ratarata 60 tahun, akan tetapi dapat terjadi di setiap kelompok umur. 4 Leukemia granulositik kronik (LGK) atau Leukemia mielositik kronik (LMK) meliputi 20% kasus leukemia pada dewasa, terbanyak kedua setelah leukemia limfositik kronis. Insidennya mencapai 1,5 per 100.000 penduduk per tahun. Lebih sering terjadi pada laki-laki daripada perempuan (2 : 1,2). Umumnya terjadi pada usia 40-50 tahun 5, walaupun dapat ditemukan pada usia muda dan biasanya lebih

progresif. Di Jepang, kejadiannya meningkat setelah peristiwa bom atom di Nagasaki dan Hiroshima, demikian juga di Rusia. 10 NCI (National center institute) menyatakan bahwa frekuensi LMK akan meningkat dengan bertambahnya umur dimulai dari 1 per 1000.000 orang pada usia 10 tahun pertama, 1 per 100.000 orang pada usia 50 tahun dan 1 per 10.000 orang pada usia 80 tahun. Sekitar 50% pasien LMK didiagnosa secara tidak sengaja dari pemeriksaan hitung darah rutin. Hal ini terjadi karena pada awal serangan LMK biasanya lamban dan tidak khas. Selain dari gejala-gejala diatas , untuk mendiagnosa LMK diperlukan pemeriksaan hematologi dan molekuler. 8 Leukemia limfositik kronik (LLK) adalah penyakit limfoproliferatif klonal sel-B dengan limfosit yang berakumulasi dalam darah, sumsum tulang, dan sering pada kelenjar getah bening dan limpa. 6 Pada leukemia limfositik kronik, biasanya ditemukan oada individu yang lebih tua dengan usia rerata adalah 65 tahun, hanya 10-15% yang 70 tahun adalah sekitar 50/100.000. Resiko terjadinya LLK meningkat seiring dengan bertambahnya usia. Beberapa pasien dengan LLK mempunyai masa hidup normal dan yang lain meninggal dalam waktu 5 tahun setelah terdiagnosis.

10

LLK juga merupakan leukemia yang paling sering terjadi di negara

Barat (>70 kasus baru/juta populasi/tahun di Inggris, rasio laki-laki/perempuan 2:1) tetapi jarang di Asia.6 D. Patogenesis 

Leukemia Granulositik Kronik atau Leukemia Mieloid Kronik (LGK/LMK) LGK/LMK adalah gangguan mieloproliferatif yang ditandai dengan produksi berlebihan sel mieloid (seri granulosit) yang relatif matang. Leukemia mieloid kronik juga merupakan suatu penyakit, yang disebabkan sel di dalam sumsum tulang yang berubah menjadi ganas dan menghasilkan sejumlah besar granulosit yang abnormal.9 Gen BCR-ABL pada kromosom Ph akan menyebabkan proliferasi yang berlebihan tehadap sel induk pluripoten pada sistem hematipoiesis. Klon-klon ini, selain proliferasinya berlebihan juga dapat bertahan hidup lebih lama disbanding sel normal, karena gen BCR-ABL juga bersifat anti apoptosis. Dampak kedua mekanisme tersebut ialah terbentuknya klon-klon abnormal sehingga akan mendesak sistem hematopoiesis lainnya. 10



Leukemia Limfositik Kronik (LLK)

Leukemia Limfositik kronik (LLK) merupakan keganasan hematologi yang ditandai dengan akumulasi limposit kecil matang dalam darah, sumsum tulang dan jaringan limfoid. Keganasan pada LLK umumnya berasal dari sel B (B cell lineage) dan yang berasal dari sel T kurangdari 2%, umumnya berhubungan dengan leukemia prolimfositik sel T.

12

Perubahan kromosom yang paling sering

terjadi adalah Trisomi 12, delesi 13q, dan delesi 11q yang meliputi gen telangiektasia ataksia. Mutasi atau delesi onkogen terjadi, dapat mencegah terjadinya apoptosis dari sel-sel tersebut.

6

Sel B darah tepi normal adalah

subpopulasi limfosit B CD5+ matur (sama dengan sel B-1a) yang terdapat pada zona

mantel lomfonodi dan dalam jumlah kecil di darah. Sel B LLK

mengekspresikan immunoglobulin membran permukaan, dimana pada umumnya berkadar rendah, kebanyak IgM, IgD dibandingkan sel B darah tepi normal, dan single light chain. Juga mengekspresikan antigen sel T CD5, antigen HLA-DR dan antigen sel B (CD19 dan CD20) mempunyai reseptor untuk sel darah merah dan menghasilkan autoantibody polireaktif. Berdasarkan karakterisitik tersebut, LLK kemungkinan diakibatkan oleh suatu proses yang bertahap, dimulai dengan ekspansi poliklonal yang ditimbulkan oleh antigen terhadap limfosit B CD5+ dibawah pengaruh agen mutasi sehingga akan ditransformasikan menjadi proliferasi monoclonal. Limfosit B CD5+ neoplastik menumpuk akibat hambatan apoptosis. Meskipun gen bel-2 jarang ditranslokasi, akan tetapi harus tetap dan terus menerus di ekspresikan secara berlebihan, sehingga nantinya akan memperpanjang serta menambah kelangsungan hidup LLK. 10 E. Diagnosis 

Leukemia Granulositik Kronik atau Leukemia Mieloid Kronik (LGK/LMK) Hematologi

rutin:

leukositosis

(20.000

–

60.000/mm3).

Didapatkan

peningkatan persentas eosinofil dan basofil, kemudian kadar Hb biasanya normal atau sedikit menurun, dan pada beberapa kasus jumlah trombosit dapat normal atau trombositopenia, tapi sangat jarang. Biasanya jumlah trombosit ditemukan berkisar antara 500.000 – 600.000/mm3 . Pada pemeriksaan hapusan darah tepi ditemukan polikromatofil, tampak seluruh tingkatan diferensiasi dan maturasi seri granulosit, peningkatan persentase sel mielosit, metamielosit, basofil, dan eosinofil.

Pada hapusan sumsum tulang, terlihat gambaran hiperselular dan didapatkan peningkatan jumlah megakariosit. Karyotyping, hilangnya sebagian lengan panjang kromosom 22 (kromosom Philadelphia/Ph). Kemudian, pada pemeriksaan sitogenetika fluorescence in situ hybridization (FSH), ditemukan translokasi resiprokal antara lengan panjang kromosom 22 dengan lengan panjang kromosom 9. 5 Terdapat 3 fase ada penyakit LMK yaitu fase kronik, fase akselerasi, dan fase blastik. Fase kronik, terdapat: - Jumlah leukosit 20.000->50.000/μL - Jumlah trombosit >1.000.000/μL dengan morfologi abnormal. Trombosit dengan ukuran besar tanpa adanya granula dan dijumpai megakariosit pada 1⁄4 kasus LMK. - Gambaran darah tepi dan sumsum tulang yang klasik dengan dominasi mielosit dan neutrofil. - Pada darah tepi didapatkan anemia normositik normokrom. Fase akselerasi, bila dijumpai salah satu dari kriteria di bawah ini: - Blas 10-19% di darah tepi/sumsum tulang - Basofilia > 20% - Trombositopenia persisten (5000/L) dan morfologi serta immunofenotipnya menunjukkan gambaran yang khas. 10 F. Penatalaksanaan 

Leukemia Granulositik Kronik atau Leukemia Mieloid Kronik (LGK/LMK) Tujuan dari penatalaksanaan LGK/LMK ialah untuk mencapai remisi hematologikkomplit maupun remisi sitogenik komplit (berkurangnya ekspresi gen BCR-ABL atau protein yang dihasilkannya) dan

molekular komplit

(hilangnya atau berkurangnya kromosom Ph) 1. Hidroxyurea, dosis 30 mg/Kg/BB/hari per oral. Diberikan dosis tunggal atau dibagi dalam 2-3 dosis. Jika kadar leukosit >300.000/mm3 dosis dapat ditingkatkan hingga maksimal 2,5 g/hari. Konsumsi dihentikan dahulu jika kadar leukosit 10 cm)

-

splenomegali massif (>6 cm) atau nyeri pada limpa

-

limfositosis progresif (dalam 2 bulan meningkat hingga 50%)

-

gejala sistemik yaitu penurunan BB >10% dalam 6 bulan, suhu badan >38 oC selama >2 minggu, fatigue, dan keringat malam

-

sitopenia autoimun

G. Penutup Leukemia adalah suatu keganasan yang berasal dari perubahan genetik pada satu atau banyak sel di sumsum tulang. Pertumbuhan dari sel yang normal akan tertekan pada waktu sel leukemia bertambah banyak sehingga akan menimbulkan gejala klinis. Pada LGK/LMK, dahulu angka kesintasannya berkisar antara 3-5 tahun setelah diagnosis ditegakkan. Dalam 2 tahun pertama, mortalitas terjadi pada 10% pasien. Namun, setelah ditemukannya obat-obat baru, kombinasi dengan hidroxyurea dan interferon mampu meningkatkan angka kesintasan hingga 6 – 9 tahun. Sedangkan pada LLK, banyak pasien dating dengan stadium dini, kemudian keadaannya menetap atau memberat. Pasien lain dating dengan penyakit stadium lanjut. Beberapa pasien tidak memerlukan pengobatan selama 10 tahun atau lebih sementara pada pasien lain penyakit terjadi setelah pemberian terapi agresif. Transformasi imunoblastik local mungkin merupakan suatu peristiwa terminal. Riwayat alami berhubungan dengan maturitas sel asal, pusat postgerminal (baik), atau pusat pregerminal (buruk). 6

DAFTAR PUSTAKA

1.

Hoffbrand AV., Pettit JE., Moss PAH. Kapita Selekta: Hematologi. Ed. 4.

2.

Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2012. Permono H.B., Sutaryo, Agrasena IDG., et.al. Buku Ajar Hematologi-

3.

Onkologi Anak. Cetakan keempat. Jakarta: Badan Penerbit IDAI; 2012 Simanjorang C., Kodim N., Tehuteru E. Perbedaan Kensintasan 5 Tahun Pasien Leukemia Lomfoblastik Akut dan Leukemia Mieloblastik Akut pada Anak di Rumah Sakit Kanker “Dharmais”. Indonesian Journal of Cancer. Vol. 7. No.1. Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia., Rumah Sakit

4.

Kanker “Dharmais”: Jakarta; 2013 Price S.A., Wilson L.M. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit.

5.

Ed. 6. Jakarta: EGC; 2013 Tanto C., Liwang F., Hanifati S., Pradipta EA, editors. Kapita Selekta

6.

Kedokteran. Ed.IV. Jilid II. Jakarta: Media Aesculapius; 2014 Mehta A., Hoffbrand V. At a Glance: Hematologi. Ed. 2. Jakarta: Penerbit

7.

Erlangga; 2005 Guyton A.C., Hall J.E. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Ed. 11. Jakarta: EGC;

8.

2012 Hakiki H. Manifestasi Klinis dan Gambaran Laboratorik Leukemia Mieloid Kronik di RSUP DR. Kariadi. Fakultas Kedokteran Diponegoro Semarang;

9.

2008 Salim I.H., Subchan. Optimasi Penentuan Dosis Obat pada Terapi Leukimia

10.

Myeloid Kronik. Fakultas MIPA Universitas Negeri Yogyakarta; 2011 Sudoyo AW., Setiyohadi B., Alwi I., Marcellus SK., Setiati KS, editors. Buku

11.

Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Ed. V. Jakarta: Interna Publishing; 2009 Lesnussa, Y.A. Aplikasi Kendali Optimum Dalam Penentuan Interval Waktu dan Dosis Optimal Pada Kemoterapi Kanker. Tesis Jurusan Matematika,

12.

FMIPA ITS, Surabaya; 2010 Wirawan R. Diagnosis laboratorium chroniclymphocytic leukemia. In: Pendidikan berkesinambungan patologi klinik 2008. Departemen patologi klinik fakultas kedokteran univeritas Indonesia: Jakarta; 2009

13.

American Cancer Society. Global Cancer Facts & Figures 2nd Edition. Atlanta: American Cancer Society; 2011

14.

Wirawan R. Patogenesis

dan Diagnosis Chronic

Myeloid Leukemia.

In: Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik. Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Univeritas Indonesia: Jakarta; 2007