LESIÓN Y MUERTE CELULAR

LESIÓN Y MUERTE CELULAR  Las células irreversiblemente lesionadas sufren, invariablemente, cambios morfológicos que se conocen como muerte celular. Existen dos tipos de muerte celular, la necrosis y la apoptosis. La necrosis siempre es un proceso patológico, patológico, mientras que la apoptosis sirve a muchas funciones normales y no se asocia necesariamente necesariamente a lesión celular. CAUSAS DE LESIÓN CELULAR  1.-PRIVACIÓN DE OXÍGENO: la hipoxia es una deficiencia de oxígeno que produce lesión celular reduciendo la respiración aeróbica oxidativa. oxidativa. Dependiendo de la gravedad del estado hipóxico, las células pueden adaptarse, sufrir lesión o morir. 2.-AGENTES 2.-AGENTES FÍSICOS: incluyen traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios súbitos de presión atmosférica, radiación y descarga eléctrica. 3.-AGENTES QUÍMICOS Y FÁRMACOS: productos químicos simples (glucosa o sal), venenos, contaminantes contaminantes ambientales y aéreos, alcohol y narcóticos e incluso, drogas terapeuticas. 4.-AGENTES 4.-AGENTES INFECCIOSOS: INFECCIOSOS: virus, rickettsias, bacterias, hongos y parásitos. 5.-REACCIONES INMUNOLÓGICAS: en ocasiones, las reacciones inmunitarias pueden producir lesión celular. Ej.: reacción anafiláctica. 6.-TRASTORNOS GENÉTICOS: S. Down o la anemia falciforme. 7.-DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES: deficiencias proteinocalóricas, de vitaminas, excesos de lípidos. MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR. 1.-La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración y su intensidad. 2.-Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula lesionada. 3.-La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas bioquímicas en uno o más de los varios componentes celulares celulares esenciales. Las dianas más importantes de los estímulos lesivos son: -la respiración aeróbica que implica la fosforilación oxidativa mitocondrial mitocondrial y la producción de ATP. -la integridad de las membranas celulares. celulares. -la síntesis proteica. -el citosqueleto. -la integridad del aparato genético de la célula. DEPLECIÓN DE ATP Se requiere fosfato de alta energía en forma de ATP para muchos procesos sintéticos y degradativos degradativos de la célula como transporte de membrana, síntesis de proteínas, lipogénesis y el ciclo fosfolítico.

El ATP se produce a través de: -la dosforilación oxidativa del ADP. -la vía glucolítica que puede producir ATP en ausencia de oxígeno utilizando glucosa. DAÑO MITOCONDRIAL Las mitocondrias son blanco importante de casi todos los tipos de estímulos lesivos. Pueden lesionarse por aumento del calcio, por estrés oxidativo, por degradación de fosfolípidos a través de la vía de la fosfolipasa A2 y esfingomielina. Dado que el mantenimiento del potencial de membrana es crítico para la fosforilación oxidativa mitocondrial, se desprende que la transición a la permeabilidad mitocondrial irreversible es un golpe mortal para la célula. AFLUJO DE CALCIO INTRACELULAR  El calcio citosólico o intracelular se mantiene en concentraciones extremadamente bajas comparado con el extracelular. La mayoría del calcio intracelular está en las mitocondrias y el retículo endoplásmico. El aumento de calcio citosólico trae eféctos deletéreos para la célula. El calcio activa enzimas como la ATPasas, fosfolipasas (lesionan las membranas), proteasas (rompen proteínas de membrana y citoesqueleto) y endonucleasas (fragmentan ADN y cromatina). ACÚMULO DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DE OXÍGENO Las células generan energía reduciendo el oxígeno a agua y en este proceso se producen pequeñas cantidades de formas reactivas de oxígeno, algunas de las cuales son radicales libres que pueden dañar lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Un desequilibrio entre los sistemas generadores y limpiadores de radicales libres da lugar a ESTRÉS OXIDATIVO. ¿Cómo se originan los radicales libres? 1.-Absorción de energía radiante. 2.-Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos. 3.-Las reacciones de reducción-oxidación que ocurren durante los procesos metabólicos normales. 4.-Metales de transición como hierro y cobre. Los radicales libres son especies químicas que tienen un único electrón sin su par en una órbita externa. La energía creada por esta configuración inestable se libera a través de reacciones con moléculas adyacentes, tales como productos químicos orgánicos e inorgánicos. DEFECTOS DE PERMEABILIDAD DE MEMBRANA La pérdida de la permeabilidad selectiva de membrana es una característica constante de la mayoría de las formas de lesión celular. Varios mecanismos bioquímicos pueden contribuir al daño de membrana: 1.-Disfunción mitocondrial. 2.-Pérdida de fosfolípidos de la membrana 3.-Anormalidades citoesqueléticas. 4.-Especies de oxígeno reactivo. 5.-Productos de la descomposición de los lípidos.

"El daño de la membrana citoplasmática da lugar a pérdida del equilibrio osmótico y aflujo de líquidos e iones, así como a una pérdida de proteínas, enzimas, coenzimas y ácidos ribonucleicos. También se pierden metabolitos que son vitales para la reconstitución del ADP. La liberación y activación de las enzimas lisosomales da lugar a la digstión de los componentes celulares y las células mueren por necrosis" LESIÓN CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE Dos fenómenos caracterizan consistentemente la irreversibilidad: 1º-La incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial (falta de fosforilación oxidativa y producción de ATP). 2º-El desarrollo de intensos trastornos de la función de membrana con liberación masiva de materiales intracelulares. LESIÓN CELULAR REVERSIBLE Al microscopio óptico pueden verse dos patrones de lesión celular reversible: -tumefacción celular y -cambio graso. TUMEFACCIÓN CELULAR: aparece cuando las células son incapaces de mantener la homeostasis iónica y de líquidos. Es más aparente cuando afecta a todo el órgano que luce pálido, turgente y está más pesado. Al microscopio óptico suelen verse vacuolas pequeñas dentro del citoplasma. A este cambio también se le llama degeneración hidrópica o vacuolar. CAMBIO O DEGENERACIÓN GRASA: ocurre en le lesión hipóxica y en varias formas de lesión tóxica o metabólica. Se manifiesta por la aparición de pequeñas o grandes vacuolas lipídicas en el citoplasma. Se encuentran principalmente en las células implicadas y dependientes del metabolismo graso, tales como el hepatocito y la célula miocárdica. NECROSIS Son los cambios morfológicos que siguen a la muerte celular como resultado de la acción degradante de las enzimas en la célula letalmente lesionada. La apariencia morfológica de la necrosis es el resultado de la desnaturalización de las proteínas intracelulares y de la digestión enzimática de la célula. Las enzimas se derivan de los lisosomas de las células muertas, en cuyo caso la digestión enzimática se denomina AUTÓLISIS, o de los lisosomas de los leucocitos que han llegado por las reacciones inflamatorias. Estos procesos tardan horas en desarrollarse. CAMBIOS MORFOLÓGICOS EN LA NECROSIS Las células necróticas muestran eosinofilia aumentada por pérdida de la basofilia que le da el ARN. Pueden verse más cristalinas por la pérdida de glucógeno. Cuando las proteínas se pieden aparecen vacuolas intracitoplasmáticas. Al final las células necróticas pueden sustituirse por grandes masas de fosfolípidos arremolinados llamados "figuras de mielina". CAMBIOS NUCLEARES EN LA NECROSIS. Los cambios observados son consecuencia de la fragmentación del ADN. - CARIOLISIS: se desvanece la basofilia de la cromatina. -PICNOSIS: caracterizada por encogimiento nuclear y aumento de la basofilia. -CARIORREXIS: los núcleos picnóticos o parcialmente picnóticos sufren fragmentación PATRONES DE LA NECROSIS

1.-Necrosis de coagulación: se ve cuando la desnaturalización es el patrón primario. Se conserva el contorno de la célula durante unos días. Es característico de la muerte hipóxica en todos los tejidos excepto en el cerebro. 2.-Necrosis por licuefacción: es característica de infecciones bacterianas focales y ocasionalmente, fúngicas. La licuefacción digiere completamente las células muertas y el resultado final es la transformación del tejido en una masa viscosa líquida. Si se inició por una inflamación aguda el material es amarillo y se llama pus. 3.-Necrosis gangrenosa: no es un patrón distintivo de la muerte celular. Usualmente se aplica a una extremidad que ha perdido su riego sanguíneo y ha sufrido necrosis por coagulación. 4.-Necrosis caseosa: forma distintiva de necrosis por coagulación y se ve usualmente en los focos de infección por tuberculosis. En el foco necrótico hay células fragmentadas, coaguladas y residuos celulares amorfos, rodeados por un reborde inflamatorio definido conocido como reacción granulomatosa. La arquitectura tisular está completamente alterada. APOPTOSIS Es una vía de muerte celular inducida por un programa intracelular estrechamente regulado en el cual las células destinadas a morir activan enzimas que degradan el propio ADN de la célula y las proteínas nucleares y citoplasmáticas. La membrana plasmática de las células permanece intacta, pero su estructura está alterada de tal modo que la célula apoptótica se convierte en un blanco para la fagocitosis. La célula muerta se elimina rapidamente, antes de que su contenido se escape, por lo que la muerte celular por esta vía no suscita una reacción inflamatoria. APOPTOSIS EN SITUACIONES FISIOLÓGICAS 1.Destrucción programada de células durante la embriogénesis. 2.Involución hormonodependiente en el adulto: como la atresia folicular ovárica en la menopausia, la regresión de la mama tras el destete. 3.Eliminación celular en las poblaciones celulares proliferativas, como el epitelio de las criptas intestinales. 4.Muerte de células que han cumplido su propósito, como neutrófilos tras una respuesta inflamatoria. 5.Eliminación de linfocitos autoreactivos potencialmente dañinos. APOPTOSIS EN SITUACIONES PATOLÓGICAS 1.-Muerte celular por variedad de estímulos lesivos: radiación, agentes antineoplásicos dañan el ADN. También el calor y la hipoxia. 2.-Lesión celular en ciertas enfermedades víricas como la hepatitis. 3.-Atrofia patológica en los órganos parenuimatosos tras obstrucción ductal, como en el páncreas, la parótida y el riñón. 4.-Muerte celular en tumores. CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DE LA APOPTOSIS 1.-encogimiento celular. 2.-condensación de la cromatina. 3.-formación de protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos. 4,-fagocitosis de las células apoptóticas o cuerpos celulares, habitualmente por macrófagos.