Las Interacciones e Incompatibilidades de Excipientes Farmacéuticos Con Ingredientes Farmacéuticos Activos Traducido

Las interacciones e incompatibilidades de excipientes farmacéuticos con ingredientes farmacéuticos activos: una revisión exhaustiva. ABSTRACTO Los estudios de compatibilidad de fármaco activo / excipiente representan una fase importante en la etapa de preformulación del desarrollo de todas las formas de dosificación. Las potenciales interacciones físicas y químicas entre los fármacos y excipientes pueden afectar a la naturaleza química, la estabilidad y la biodisponibilidad de los fármacos y, en consecuencia, su eficacia terapéutica y la seguridad. La presente revisión se refiere a los informes de la literatura de interacción e incompatibilidades de los excipientes farmacéuticos utilizados habitualmente con diferentes ingredientes farmacéuticos activos en formas farmacéuticas sólidas. Los ejemplos de las interacciones fármaco / excipiente activos, tales como transacilación, la reacción de pardeamiento de Maillard, reacciones ácidobase y los cambios físicos se discuten para diferentes principios activos farmacéuticos que pertenecen a diferentes categorías terapéuticas a saber antiviral, anti-inflamatorio, antidiabético, antihipertensivos, anti-convulsivos, antibióticos, broncodilatador, antimaláricos, antieméticos, antiamibianas, antipsicóticos, antidepresivos, contra el cáncer, anticoagulantes y fármacos hipnóticos sedantes y vitaminas /. Una vez que se entienden las reacciones de estado sólido de un sistema farmacéutico, los pasos necesarios se pueden tomar para evitar la reactividad y mejorar la estabilidad de las sustancias y los productos farmacéuticos. PALABRAS CLAVE: Incompatibilidad, la interacción, el ingrediente farmacéutico activo, excipientes, lactosa, estearato de magnesio.

INTRODUCCIÓN Preformulación es el primer paso en la formulación racional de un ingrediente farmacéutico activo (API). Es una investigación de las propiedades físico-químicas de la sustancia fármaco, solo y en combinación con excipientes. Evaluación de las posibles incompatibilidades entre el fármaco y diferentes excipientes es una parte importante de preformulación. La formulación de una sustancia fármaco implica con frecuencia se mezcla con diferentes excipientes para mejorar la capacidad de fabricación, y para maximizar la capacidad del producto para administrar la dosis del fármaco eficaz. Los excipientes son conocidos para facilitar la administración y modular la liberación del componente activo. También pueden estabilizar frente a la degradación del medio ambiente. La mayoría de los excipientes no tienen acción farmacológica directa pero pueden impartir propiedades útiles a la formulación. Sin embargo, también pueden dar lugar a efectos involuntarios y / o no deseados tales como aumento de la degradación del fármaco.

Interacciones físicas y químicas entre los fármacos y excipientes pueden afectar a la naturaleza química, la estabilidad y la biodisponibilidad de los productos farmacéuticos, y, en consecuencia, su eficacia y seguridad terapéutica. Ha habido varios enfoques propuestos que satisfagan los requisitos de una pantalla de compatibilidad química fármaco-excipiente. La preservación de los recursos más de estos enfoques es computacional, donde la compatibilidad química de drogas-excipiente se puede predecir. Esto requiere una base de datos exhaustiva de grupos funcionales reactivos para ambos fármacos y excipientes, combinados con un conocimiento en profundidad de excipientes y sus posibles impurezas. Tal enfoque proporciona un análisis rápido y no requiere sustancia a granel. Sin embargo, existen riesgos inherentes con el uso de este enfoque computacional como la única fuente de información. Pruebas de compatibilidad mezcla binaria es otro método de uso común. En este enfoque, binaria (1: 1 o personalizada) mezclas de fármaco y excipiente, con o sin, se añadió agua y, a veces compactado o preparado como suspensiones, se almacenan en condiciones de estrés (también conocido como estrés isotérmica de prueba (IST)) y analizados mediante un método indicador de la estabilidad, por ejemplo, cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El enfoque de lodo de agua permite que el pH de la mezcla de fármaco-excipiente y el papel de la humedad a ser investigado. Alternativamente, las mezclas binarias se pueden cribar utilizando otros métodos térmicos, tales como calorimetría diferencial de barrido (DSC). DSC es actualmente la técnica líder en este campo. El principal beneficio de DSC, en lugar de los métodos de almacenamiento estresados, es su capacidad para analizar rápidamente los excipientes potenciales para las incompatibilidades derivadas de los cambios de apariencia, o la desaparición de los picos y / o variaciones en el AH correspondiente (entalpía de transición). Otras características tales como un bajo consumo de ejemplo también hacen que sea un método atractivo. Aunque, sin duda, DSC es una técnica valiosa, interpretnation de los datos no puede ser sencillo. En este método, la muestra se expone a alta temperaturas (hasta 300 ° C o más), que en realidad no es experimentado por la forma de dosificación. Por lo tanto, los resultados de DSC deben interpretarse con cautela, ya que las conclusiones basadas en los resultados de DSC solo pueden ser a menudo engañosas y poco concluyentes. Por lo tanto, los resultados obtenidos con DSC siempre deben ser confirmadas con IST. IST implica el almacenamiento de la droga-excipiente se mezcla con, o sin humedad, a una temperatura no elevada durante un periodo específico de tiempo (típicamente 3-4 semanas) para acelerar la degradación del fármaco y la interacción con los excipientes. Las muestras se observaron entonces visualmente en busca de cualquier cambio en el color o las características físicas y el contenido de drogas, junto con los productos de degradación, se determina cuantitativamente. Aunque más útil, la desventaja de este

método es que requiere mucho tiempo y requiere un análisis cuantitativo usando, por ejemplo HPLC. Idealmente, ambos técnicas , DSC y IST deben utilizarse en combinación para la selección de excipientes. Del mismo modo, isotérmica micro calorimetría es un método popular para detectar cambios en el estado sólido de mezclas de fármaco-excipiente través de cambios en el flujo de calor. Los resultados del uso de técnicas térmicas pueden ser indicativos de si las formulaciones son estables, pero revelar ninguna información referente a la causa o naturaleza de cualquier incompatibilidad. Las técnicas tales como la microscopía de fase caliente y microscopía electrónica de barrido se pueden utilizar en conjunción con DSC para determinar la naturaleza de un aparente incompatibilidad. Estas técnicas de estudio de la morfología de la sustancia farmacológica y pueden determinar la naturaleza de Physica l transformaciones, lo que indica el tipo de incompatibilidad que se ha producido. Un resultado más definitivo se obtiene usando, por ejemplo HPLC o HPLC-MS / MS. Es bien sabido que la compatibilidad química de un API en una mezcla binaria puede diferir de la de una formulación prototipo de componentes múltiples. Una alternativa es poner a prueba las formulaciones "prototipo". La cantidad de API en la mezcla puede ser modificado según la relación de fármaco-excipiente previsto en la mezcla de compresión final. Hay varios ejemplos de inestabilidad de la formulación resultante de interacciones sólido-sólido. Ciertas clases de compuestos son conocidos por ser incompatible con excipientes particulares. Por lo tanto el conocimiento de la química de la sustancia fármaco y los excipientes a menudo puede minimizar las sorpresas de formulación. Calor y agua son los catalizadores primarios para interacciones drugexcipient y juegan un papel crítico en la degradación de una sustancia fármaco. La mayoría de los pequeños molécula de 'reacciones de inestabilidad de la API se produce a través de la hidrólisis, la oxidación y la reacción de Maillard. El contenido de humedad del fármaco y los excipientes juega un papel crítico en su incompatibilidad. El calor y la humedad aceleran mayoría de las reacciones, incluso si la humedad no está implicado en el esquema de reacción, ya que la humedad trae moléculas más juntos, y el calor siempre aumenta la velocidad de reacción. La incompatibilidad entre un fármaco y un excipiente per se, y lo que se produce entre una actividad de la humedad / agua de drogas y debido a la capacidad del excipiente para absorber la humedad, representa dos tipos diferentes de incompatibilidades. Excipientes tales como almidón y povidona pueden poseer un contenido de agua alto (el contenido de humedad de equilibrio de povidona es de aproximadamente 28% a 75% de humedad relativa), que puede aumentar la degradación del fármaco. El nivel de humedad afectará a la estabilidad en función de la fuerza con que está obligado y si puede entrar en contacto con el medicamento (14). En general se reconoce que la aspirina es incompatible con las sales de magnesio. mayores contenidos de humedad y la humedad aceleran la degradación aún más. Existen muchas diferentes de humedad mediada por mecanismos de degradación, pero las mediadas por humedad de la superficie parecen ser los más comunes.

En consecuencia, es importante que los métodos de estrés incorporan agua para fomentar la formación de todas las impurezas posibles. La forma en que el agua facilita la degradación no se entiende completamente, pero el trabajo llevado a cabo por Kontny et al. ha confirmado su importancia. problemas de degradación pueden, por lo tanto, será difícil evitar porque el agua puede a menudo no puede ser totalmente excluida de las formulaciones de productos de drogas. Muchos excipientes son higroscópicos y absorben agua durante la fabricación, por ejemplo durante la granulación en húmedo. Dependiendo del grado de susceptibilidad hidrolítica, diferentes enfoques para la granulación de la tableta se pueden utilizar para minimizar la hidrólisis. Para los compuestos tales como el ácido acetilsalicílico, que son fácilmente hidrolizables, compresión directa o granulación en seco es preferible, a granulación en húmedo. Sin embargo se puede seguir produciendo incompatibilidad drugexcipient. interacción química entre el fármaco y excipientes puede conducir a aumento de la descomposición. sales de estearato (por ejemplo estearato de magnesio, estearato de sodio) se deben evitar como lubricantes de comprimidos si el API está sujeta a hidrólisis a través de la degradación de iones catalizada. Excipientes generalmente contienen más humedad libre de la sustancia fármaco, y en un intento de obtener el estado más estable termodinámicamente, el agua es capaz de equilibrar entre los diversos componentes. Formulación puede, por lo tanto, potencialmente exponer la sustancia de fármaco a niveles más altos de humedad de lo normal, lo que aumenta en gran medida la posibilidad de compuestos degradantes incluso estable. En la selección de excipientes, probablemente es mejor evitar excipientes higroscópicos en la formulación de compuestos hidrolíticamente lábiles, aunque existen ejemplos en los que el medicamento está formulado deliberadamente con más de secados excipientes higroscópicos (por ejemplo, almidón de 1500), que actúan como un eliminador de humedad para impedir que el fármaco viene en contacto con agua. Una de las maneras más eficaces para estabilizar un medicamento sensible al pH es a través del ajuste del pH microscópica de la formulación. Se recomiendan Excipientes con estabilidad y tamponantes agentes de alto pH. La humedad es otro factor determinante principal de la estabilidad del producto en formas de dosificación sólidas. La elevación de la humedad relativa por lo general disminuye la estabilidad, particularmente para fármacos que son altamente sensibles a la hidrólisis. Por ejemplo, nitrazepam en el estado sólido mostró una relación lineal entre el logaritmo de la constante para la descomposición del fármaco a diferentes humedades relativas (19) tasa. Además, el aumento de la humedad también puede acelerar el proceso de degradación al facilitar la interacción con excipientes. Movilidad molecular también es responsable de las reacciones sólido-sólido. Los sistemas con una mayor movilidad tienen más reactividad. También se espera que el estrés mecánico para acelerar tales reacciones mediante la creación de una superficie más grande, aumentando el número de defectos, y el aumento de la cantidad de material amorfo.

Las reacciones de oxidación son complejos y que pueden ser difíciles de comprender el mecanismo de reacción. El mejor enfoque es evitar que contienen excipientes reactivos oxidantes tales como peróxidos y óxidos metálicos ahumados como sílice de combustión y pirólisis de dióxido de titanio. Excipientes tales como povidona y polietilenglicoles (PEGs) pueden contener peróxidos orgánicos como subproductos sintéticos que son típicamente más reactivas que el peróxido de hidrógeno. Aunque la mayoría de excipientes compendio tienen límites en metales, óxido de etileno libre u otros agentes oxidantes a través del índice de peróxido o yodo todavía hay algunos casos de degradación oxidativa del fármaco debido a la presencia de peróxidos reactivos en excipientes tales como povidona. Por ejemplo, Hartauer et al. (2000) informaron de la degradación oxidativa de raloxifeno H.L. que ocurre a través de impurezas de peróxido en povidona. Por lo tanto, es importante entender la pureza y la composición del excipiente antes de la formulación. Además de aldehído-amina es otro tipo importante de reacción, que es responsable de la incompatibilidad entre los excipientes que comprenden azúcares reductores (por ejemplo, lactosa, dextrosa) y los fármacos que contienen amina. Además de aldehído-amina conduce a la formación de una base de Schiff, que además se cicla para formar un glicosamina seguido de una transposición de Amadori. Esta secuencia de reacciones se denomina la reacción de Maillard, y es responsable de un gran número de incompatibilidades entre APIs y excipientes. Monkhouse enumera incompatibilidades de estado sólido comunes como se muestra en la Tabla 1.

Esta revisión se discute de incompatibilidades del API "molécula pequeña" asociado con diferentes excipientes farmacéuticos que se resumen en la Tabla 2. Las incompatibilidades de las API con diferentes excipientes farmacéuticos se discuten a continuación en las secciones posteriores relativas a excipiente tipos de la siguiente manera: sacáridos, estearatos, polivinilpirrolidona, dicálcico dihidrato de fosfato, polímeros Eudragit, celulosas, polietileno glicol, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio, quitosano, óxido de magnesio, dióxido de silicio, carbonatos, y misceláneo. SACÁRIDOS La lactosa es quizás uno de los excipientes utilizados más comúnmente en formas de dosificación oral farmacéuticas (comprimidos) y, se encuentra en su forma cristalina, generalmente se considera que menos reactiva. Blaug y Huang informaron que, lactosa cristalina, en lugar de, lactosa amorfa causó un problema en la interacción de sulfato de dextroanfetamina con lactosa secada por pulverización. La lactosa es un disacárido reductor y se han reportado reacciones entre él y los fármacos que contienen grupos amino. Esta interacción se muestra en la Figura 1. Esta secuencia de reacción de este tipo se conoce como la reacción de Maillard.

Hay una serie de informes de la incompatibilidad de la lactosa con las API que contienen aminas. DSC y estudios de FT-IR mostraron que la aminofilina, un fármaco broncodilatador que consiste en un sistema de anillo de purina junto con un resto etilendiamina era incompatible con lactosa. Marrón decoloración apareció en muestras que contienen 1: 5 (w / w) mezclas de aminofilina y lactosa siguientes tres semanas de almacenamiento a 60 ° C. Otro grupo de investigadores también informó de resultados similares a partir de experimentos de estabilidad usando aminofilina combinado con cuatro excipientes de comprimidos (almidón celulosa, glucosa (dextrosa) y lactosa) almacenadas a 5 ° C, temperatura ambiente (27 ± 3 ° C), 45 ° C y en la luz solar directa durante 30 días. La degradación de la droga se incrementó con el aumento de la temperatura y de la exposición a la luz solar. La degradación fue particularmente intensa en presencia de glucosa y lactosa y un cambio de color de blanco a amarillo producido en tales mezclas. A 45 ° C y en la luz solar tanto fármaco puro y sus mezclas cambiaron de color durante el período de almacenamiento. Seproxetine, un inhibidor de la recaptación de serotonina, es una amina primaria y un metabolito activo de la fluoxetina. Su sal de maleato de hemihidrato demostró una incompatibilidad con lactosa y almidón en una forma de dosificación de cápsula de gelatina. Análogo a una adición Michael, hay una formación de 1-4 producto de adición entre el fármaco y el ácido maleico facilitado por la humedad libre asociado con el almidón. La formación del producto de adición 1,4 se observó en la presencia de almidón pregelatinizado, mientras que un producto de la reacción de Maillard se formó por la interacción del fármaco con lactosa como se muestra en la Figura 1. El esquema de la interacción entre saproxetine y ácido maleico en presencia de almidón se muestra en la Figura 2. Un inhibidor de la ECA, ceronapril que contiene una función amina primaria, también exhibió incompatibilidad con la lactosa debido a una reacción de Maillard. Los estudios de HPLC de las mezclas de ceronapril con lactosa después de 3 semanas de almacenamiento a 50ºC mostraron que la ceronapril había degradado en un 8,4%.

La amlodipina es un bloqueador de los canales de calcio de dihidropiridina que contiene un grupo amina primaria. Se encontró que era inestable en una mezcla de varios componentes con lactosa, estearato de magnesio y agua. glicosilo besilato de amlodipina se identificó como una causa importante de la degradación debida a una reacción de Maillard entre el fármaco y la lactosa. La metformina es una biguanida clase de fármaco antidiabético también contiene un grupo amina primaria. las mezclas binarias de metformina con el almidón y la lactosa mostraron interacción con el calentamiento, el cambio de la temperatura de fusión de la metformina y la entalpía de acompañamiento. Se observó un cambio en la temperatura de fusión de la metformina para todas las mezclas sometidas a ensayo es decir, metformina: proporciones de almidón de 2: 8; 3: 7; 1: 1; 7: 3 y 8: 2. El pico de fusión para la metformina no era visible en presencia de lactosa que sugiere una interacción entre ellos. El desplazamiento de la temperatura de fusión de la metformina, para probar todas las mezclas de almidón metformina, confirmó la interacción entre los dos materiales. Una posible razón para esta interacción puede ser una reacción de Maillard entre el carbonilo lactosa que puede reaccionar con un grupo amino de la metformina. El aciclovir es una clase de purina del fármaco antiviral, de nuevo, que contiene un grupo amina primaria. Resultados de los estudios de DSC de mezclas físicas de la droga con lactosa sugirieron una incompatibilidad, confirmado mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-MS), que identifica la formación de una reacción de Maillard como se muestra en la Figura 1. Baclofen es una amina primaria usada en el tratamiento de trastornos del movimiento espásticos. Utilizando estudios de LC-MS mostró que era incompatible con lactosa como se indica por la formación de un producto de reacción de Maillard. Transformada de Fourier análisis de espectroscopia de infrarrojos (FTIR) mostró la formación del enlace imina, que indicó que el baclofeno, se somete a una reacción de tipo Maillard con lactosa. monohidrato de lactosa también interactuó con fármacos sensibles a la humedad y afectó a la estabilidad del fármaco. Una mezcla de clorhidrato de tiamina y la lactosa se sometió a la reacción de Maillard que forma la Nglicosilamina, que se convirtió adicionalmente a la cetona amino a través de un reordenamiento de Amadori. La configuración de una A- lactosa (-secada por pulverización) y lactosa anhidra â no era relevante para la reacción de Maillard porque la reacción de la lactosa se cree que se produce a través de una forma openchain. Lactosa secada por pulverización también contiene lactosa amorfa que es importante para la reactividad. cambios similares en los espectros se observaron para las mezclas binarias de las dos formas de lactosa con clorhidrato de tiamina. Se observó un cambio de color del comprimido debido a la degradación del fármaco en condiciones aceleradas.

A pesar de aminas primarias son los sustratos con mayor frecuencia para la reacción de Maillard, también hay informes de reacciones de Maillard con aminas secundarias. Oxprenolol, clorhidrato de fluoxetina, etamsilato, ranitidina y aceclofenaco son ejemplos. El etamsilato es 2,5dihidroxibenceno ácido sulfónico que contiene un grupo Nethylethanamine. Los termogramas de DSC de las mezclas de etamsilato y lactosa mostraron picos adicionales, además de los registrados para los componentes individuales. En el caso de la mezcla de lactosa etamsilato una endoterma prominente adicional apareció en 118,5 ° C. El pico principal a 136,7 ° C en el termograma etamsilato original, cambió a una temperatura más baja de 131,4 ° C. Esto era probablemente debido a la solubilidad sólida de lactosa en etamsilato. La ranitidina HCl es un fármaco utilizado para el tratamiento de la úlcera gástrica. La droga es una amina secundaria. Una incompatibilidad se informó en una mezcla 1: 1 binario del fármaco y la lactosa. El termograma DSC de monohidrato de lactosa mostró un pico de deshidratación a 150 ° C seguido de un pico de fusión endotérmica a 222 ° C. Sin embargo, el termograma de la mezcla binaria mostró un pico más amplio a 150 ° C y la desaparición del pico de fusión de lactosa a 222 ° C, lo que indica una posible interacción entre la ranitidina y lactosa. Aceclofenaco es un fármaco no esteroide anti-inflamatorio (NSAID) con un grupo amina secundaria. Mostró una incompatibilidad con lactosa secada por pulverización (SDL). En la mezcla binaria de aceclofenaco y SDL (7: 3), un pico de IR a 1848.6 cm-1 utilizando el aceclofenaco pura se observó. Este pico desa-peared y otro pico en 1771.5 cm-1 desplazan a 1762.8 cm-1. En la mezcla de aceclofenaco y SDL en una proporción de 6: 4, picos a 1848.6 y 1771.5 cm-1 desapareció completamente el uso de aceclofenaco puro. Un nuevo aumento de la concentración de SDL dio resultados similares.

Hay también algunos informes de interacción lactosa con medicamentos no tiene un grupo amina primaria o secundaria tal como fluconazol y pefloxacina. La mezcla de fluconazol y lactosa mostró picos adicionales por DSC a 86,1 ° C y 136,4 ° C, respectivamente, además del pico correspondiente al punto de fusión del fármaco puro a 140,2 ° C. Esto indica una interacción entre el fármaco y el excipiente. El antibacteriano mesilato pefloxacina droga también no contiene un grupo amina primaria o secundaria, pero se informó de interactuar con dextrosa anhidra, Pearlitol® (manitol), Lactopress SD (lactosa directamente compresible), Lactochem FP [Natural L (+) láctico], y Lycatab® (almidón de carbonato / calcio), como se indica por la pérdida de la fusión característico pico endotérmico de perfloxacin mesilato en el termograma DSC. Los cambios de entalpía en mezclas estaban dentro de un límite de 10% de la entalpía calculado. Sin embargo, los resultados de los estudios de estabilidad isotérmicas no apoyaron las conclusiones de los resultados de la DSC. Dado que las temperaturas elevadas en estudio DSC no son necesariamente relevantes a las condiciones ambientales, el estrés resulta isotérmicas son más fiables. Además, los estudios de estabilidad adicionales

de formulación prototipo en condiciones aceleradas se pueden llevar a cabo para descubrir cualquier posible incompatibilidad. Otro fármaco de amina terciaria, clorhidrato de prometazina usado como antiemético, antihistamínico y sedante, dio lugar a un color marrón en estudios estresados binarios mezcla (almacenada a 55 ° C durante 3 semanas) que indica una interacción potencial con monohidrato de lactosa. Meglumina es un amino azúcar derivado de sorbitol. La incompatibilidad de la glipizida antidiabético con la mezcla de tampón / TRIS meglumina ha sido reportado. Se observó una interacción entre meglumina y glipizida pero no se ha establecido el mecanismo. Se observó una coloración amarilla causada por la interacción del grupo amino de tampón y de lactosa / TRIS meglumina. Debido a que se requiere que el modificador de la solubilidad (meglumina / tampón de TRIS) para aumentar la solubilidad de glipizida en la formulación, la presencia de lactosa en la formulación se considera perjudicial para la estabilidad a largo plazo. Además, se encontró un pico endotérmico de fusión de glipizida que falta en una mezcla glipizida de lactosa, lo que sugiere una interacción entre los dos componentes. Se observó un pico endotérmico agudo en 130,32 ° C en el termograma de DSC de meglumina, que amplió y cambió a una temperatura más baja (122.81 ° C) para una mezcla glipizida y meglumina. El pico de drogas estaba completamente ausente en la traza de DSC de la mezcla, lo que sugería una posible interacción.

La traza de DSC de tampón TRIS mostró dos picos endotérmicos a 139.14ºC (probablemente debido a la evaporación de la humedad adsorbida) y 172,73 ° C (punto de tampón TRIS de fusión), seguido de una endotermia a 300 ° C, probablemente debido a la descomposición de TRIS buffer. En el termograma de la glipizida y la mezcla de tampón de TRIS, el pico de tampón TRIS a 139,14 ° C cambió a una temperatura más baja (135,60 ° C). Además, el pico de drogas había desaparecido y se observó un amplio pico endotérmico a 296,16 ° C. Los resultados de la DSC son indicativos de una interacción entre la glipizida y tampón TRIS. Sin embargo, el espectro de IR de la mezcla de tampón TRIS glipizide- mostró la presencia de bandas características correspondientes a la glipizida. No hubo aparición de nuevas bandas. Por lo tanto, hay una fuerte evidencia de la estructura de fármaco inalterado y la falta de interacción química entre los dos. Por lo tanto, se concluyó que no había incompatibilidad química entre glipizida y tampón TRIS.

Los resultados confirmaron que el DSC se podría utilizar como un método rápido para evaluar la compatibilidad entre un fármaco y excipientes. Sin embargo, la cautela debe ser ejercida, mientras que la interpretación de los resultados de la DSC solo. Siempre que sea posible, los resultados de otras técnicas tales como IR y el análisis cuantitativo después del almacenamiento en condiciones de tensión, se deben tomar en conjunto con los resultados de DSC para llegar a una conclusión definitiva. En el

presente ejemplo, los resultados de la DSC, junto con IR y / o HPLC se emplearon con éxito para evaluar la compatibilidad de la glipizida con los excipientes utilizados en el desarrollo de formulaciones de liberación prolongada. Con base en los resultados del análisis de IR y / o HPLC, cualquier posible incompatibilidad farmacéutica entre glipizida y tampón TRIS y estearato de magnesio se descartó. Otras API que muestran las posibles incompatibilidades en mezclas binarias con lactosa incluyen ketoprofeno, picotamida, primaquina, clenbuterol, senósidos A y B y lisinopril. El manitol es un alcohol de azúcar derivado de un azúcar por reducción y es un uso común no higroscópico y químicamente estable excipiente,, con buenas propiedades de flujo y una alta compresibilidad. Como tal, es adecuado para su uso con las API sensibles al agua. Se utiliza principalmente como un diluyente (10-90%) en las formulaciones de comprimidos. Hay, sin embargo, algunos informes de efectos adversos de manitol sobre la estabilidad de los medicamentos. Esto se ha atribuido a la continua cristalización del manitol de un sistema que es inicialmente sólo parcialmente cristalino. Esto puede resultar en un aumento de la actividad de agua en regiones amorfas, donde se encuentra el medicamento, con efectos adversos sobre la estabilidad posteriores (104). El manitol se encontró que era incompatible con omeprazol (57), primaquina y quinapril. manitol mezcla con cualquiera de los isómeros de sodio de omeprazol en sus formas racémicas condujo a una disminución en la cristalinidad de las mezclas resultantes. En el caso de S y R, sodio Someprazole la cristalinidad se pierde. La mezcla de manitol y sodio R-omeprazol conduce a la disminución de las temperaturas de fusión y la ampliación de los picos de fusión que pueden atribuirse a la interacción entre dos estructuras cristalinas diferentes. Hubo una mejor compresión de la mezcla de S-omeprazol-manitol resulta en una superficie de la tableta más suave, en comparación con la de R-omeprazolmanitol. No se observó interacción física significativa de Romeprazole con manitol a partir del análisis térmico localizado (LTA) y los resultados de DSC. A pesar de la interacción bien conocida de lactosa con fármacos que contienen grupos amina primaria y secundaria, que sigue siendo uno de los diluyentes más ampliamente utilizados. La mayoría de las reacciones de Maillard puede prevenirse mediante la reducción de la actividad de agua en las formulaciones y el uso de un embalaje adecuado. Castello y Azadas (1962) informaron de que la reacción de Maillard se produce sólo en presencia de una base de amina y no en la presencia de la sal. La liberación de base libre de la sal de amina se produce por reacción del lubricante alcalino, por ejemplo estearato de magnesio, que elimina de iones de hidrógeno con la formación de ácido esteárico, el suministro de un medio alcalino en la humedad adsorbida.

estearatos

El estearato de magnesio se utiliza ampliamente como un lubricante en la fabricación de formas de dosificación sólidas farmacéuticas. La literatura muestra que hay numerosos informes de la incompatibilidad entre los estearatos e ingredientes farmacéuticos activos. incompatibilidad química entre la aspirina y estearato de magnesio resultados en una serie de productos potencialmente no deseables, tales como el ácido salicílico, el ácido salicílico y ácido salicílico acetilsalicílico salicílico. Varias teorías se han sugerido para explicar el mecanismo de esta incompatibilidad química. El ácido acetilsalicílico es un medicamento sensible a la humedad, por tanto, su degradación se asocia a menudo con la presencia de agua y / o pH alcalino. mezclas de comprimido que contiene aspirina y los fármacos con grupos acetilados fácilmente reaccionan para dar compuestos de acetilo y ácido salicílico. Troup y Mitchner (111) informaron de la reacción de hidrocloruro de fenilefrina con ácido acetilsalicílico, donde un grupo acetilo se transfiere de ácido acetilsalicílico a la fenilefrina. Por ejemplo, las mezclas de clorhidrato de fenilefrina y la aspirina contenían 80% de fenilefrina acetilado después de 34 días a 70 ° C. Adición de almidón y el estearato de magnesio se desaceleró esta reacción a aproximadamente 1% en 34 días, mientras que la adición de estearato de magnesio solo dio lugar a la descomposición completa en 16 días. Además se produjo algún producto diacetilado. Esta reacción puede transcurrir por acetilación directa. Del mismo modo, tabletas de aspirina o acetaminofén con codeína produjeron drogas acetilados cuando se calienta. Kornblum y Zoglio encontraron que la tasa de descomposición del ácido acetilsalicílico en suspensiones con lubricantes, tales como estearato de magnesio, se asoció con la alta solubilidad de la sal de magnesio de ácido acetilsalicílico. Esta formado una tampón con ácido acetilsalicílico solvatada, creando un ambiente de pH que era perjudicial para la estabilidad del compuesto. También se ha sugerido que la presencia de impurezas de MgO en estearato de magnesio a catalizar la degradación por la creación de un pH alcalino environment.However, la relación entre el pH y la descomposición es controversial, con algunos autores afirman que el pH no juega una parte significativa en el estado sólido descomposición. Otros informes sugirieron que el principal mecanismo de incompatibilidad era una reducción en el punto de ácido acetilsalicílico de fusión, lo que generaría una capa de líquido sobre la superficie de las partículas de estearato de magnesio, acelerando de este modo la descomposición. La presencia de películas de líquido alrededor de la descomposición de las partículas de ácido acetilsalicílico se demostró por examen microscópico. Del mismo modo, Miller y York describen la formación de una película superficial estearato de magnesio alrededor de las partículas de ácido acetilsalicílico, lo que sugiere que el contacto íntimo entre los dos materiales puede facilitar el descenso del punto de fusión del ácido acetilsalicílico. Además Gordon et al. dado cuenta de que en presencia de estearatos de ibuprofeno forma un eutéctico que sublima.

Oxprenolol clorhidrato, un fármaco utilizado para el tratamiento de la angina de pecho mostró una incompatibilidad en una mezcla binaria con estearato de magnesio. La mezcla binaria mostró dos picos endotérmicos superpuestos con inicios de la transición a 85 ° C y 96 ° C. La endoterma de fusión ancha en 110 ° C a 118 ° C para el estearato de magnesio estaba ausente en la mezcla binaria. Albendazol, una clase de bencimidazol de fármaco antihelmíntico mostró una incompatibilidad en una mezcla 1: 1 binario con estearato de magnesio. La exposición de la mezcla binaria al calor y la humedad resultó en la degradación confirmado por DSC y HPLC. Estudios de compatibilidad de la ACE de sodio inhibidor fosinopril con diferentes excipientes y agua añadida 20% dieron como resultado la formación de degradación del producto A como se muestra en la Figura 3. Sin embargo, en presencia de estearato de magnesio, la formación del producto A se aceleró junto con la formación de otros dos productos de degradación B y C (Figura 3). La estructura de producto de degradación C parece ser transcrito incorrectamente en el documento original (metil terminal adicional no debe estar presente) (40). Basado en una investigación HPLC, 90% del fármaco degrada en 1 semana. En un estudio separado, cuando una mezcla 1: 1 de fosinopril