Laporan PKPA Periode Oktober-November 2018.pdf

LAPORAN AKHIR PRAKTEK KERJA PROFESI APOTEKER DI PT. MEPROFARM PERIODE OKTOBER-NOVEMBER 2018

Disusun oleh: Feni Amalia Firdausi

90717303

M. Zaki Firdaus

90717343

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER SEKOLAH FARMASI INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG 2018

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena atas izin-Nya Laporan Akhir Praktek Kerja Profesi Apoteker di PT. Meprofarm periode Oktober-November 2018 dapat terselesaikan. Ucapan terima kasih diberikan kepada berbagai pihak yang terlibat dalam pelaksanaan PKPA di PT. Meprofarm periode Oktober-November 2018, di antaranya: 1.

Prof. Dr. Heni Rachmawati, Apt. selaku pembimbing PKPA dari Sekolah Farmasi Institut Teknologi Bandung.

2. Drs. Oenggoel Priboedhi, Apt. selaku Vice President Manufacturing PT. Manufacturing  PT. Meprofarm. 3. Drs. Hendri, Apt. selaku General Manager Plant & Supply  PT  PT Meprofarm. 4. Bambang H. Nugroho, S.Si., Apt. selaku pembimbing PKPA dari PT. Meprofarm. 5. Johanna Tjokro S.,S.Si., Apt., Neti Nuryawati, S.Si., Apt., Vetra Febriani, S.Si., Apt., Drs. Lusius Ari W, Apt., Richard Edward, S.Si., Apt., Apt., Peni Fati Hatigoraan Gulo, S.T., dan Mira Masturoh S.Si., Apt yang telah memberikan pengarahan dan pembelajaran selama pelaksanaan PKPA di PT. Meprofarm. 6. Seluruh staff PT Meprofarm. 7. Berbagai pihak yang telah membantu dalam penyelesaian laporan ini yang tidak bisa disebutkan satu persatu. Laporan akhir ini masih jauh dari kata sempurna dan masih banyak kekurangan. Oleh karena itu, saran dan kritik sangat diharapkan agar laporan akhir ini dapat disempurnakan. Semoga laporan akhir ini dapat memberikan manfaat.

.

i

DAFTAR ISI

Halaman KATA PENGANTAR ............................................................................. ............................................................................................................................. ................................................ ..i DAFTAR ISI ......................................................................................... .......................................................................................................................................... ................................................. ii DAFTAR TABEL ............................................................ ............................................................................................................................... ........................................................................ ..... v DAFTAR GAMBAR ............................................................................................................................... ...............................................................................................................................vi BAB 1

PENDAHULUAN ............................................................. .......................................................................................................................... ............................................................. 1

2

TINJAUAN UMUM ......................................................... ...................................................................................................................... ............................................................. 2 2.1 Profil PT. Meprofarm .......................................................................................... .......................................................................................................... ................ 2 2.2 Visi dan Misi PT. Meprofarm ......................................................... ............................................................................................... ...................................... 2 2.3 Kebijakan Mutu PT. Meprofarm ......................................................................................... ......................................................................................... 2 2.4 Kebijakan Lingkungan PT. Meprofarm ................................................................... ................................................................................ ............. 3 2.5 Struktur Organisasi PT. Meprofarm ......................................................... .................................................................................... ........................... 3

3

RESEARCH AND DEVELOPMENT .......................................................... ................................................................................................ ...................................... 4 3.1 Tinjauan Khusus ................................................................. .................................................................................................................. ................................................. 4 3.2 Pengembangan Formula Produk Baru ................................................................... ................................................................................ ............. 4 3.3 Pengembangan Formula Formula Produk Lama (Exiting Product ) ................................................... 6 3.4 Uji Stabilitas Produk .......................................................... ............................................................................................................ .................................................. 7 3.5 Pengujian Sampel .............................................................. ................................................................................................................ .................................................. 8 3.6 Validasi Metode Analisis ............................................................... ..................................................................................................... ...................................... 8

4

PRODUKSI ........................................................... .............................................................................................................................. ....................................................................... .... .9 4.1 Produksi Mepro-1 ......................................................................... ............................................................................................................... ...................................... 9 4.1.1 Produksi Sediaan Tablet ............................................................. ................................................................................................. .................................... 10 4.1.2 Produksi Serbuk dan Sirup Kering ......................................................... .................................................................................. ......................... 18 4.1.3 Produksi Kapsul .............................................................. .............................................................................................................. ................................................ 19 4.1.4 Pengemasan Primer ................................................................... ....................................................................................................... .................................... 19

ii

4.1.5 Pengemasan Sekunder ................................................................................................... 20 4.2 Produksi Mepro-2 ............................................................................................................. 21 4.2.1 Produksi Sediaan Non-Steril ........................................................................................... 22 4.2.2 Produksi Sediaan Steril ................................................................................................... 28 4.2.3 Proses Pengemasan Kemasan Sekunder ....................................................................... 29 5

QUALITY CONTROL................................................................................................................... 33 5.1 Struktur Organisasi ............................................................................................................ 33 5.2 In Process Control (IPC) ..................................................................................................... 33 5.3 Produk Jadi (Kimia-Instrumen) .......................................................................................... 34 5.4 Stabilitas ............................................................................................................................ 35 5.5 Bahan Awal dan Bahan Pengemas .................................................................................... 36 5.6 Produk Jadi (Mikrobiologi) ................................................................................................ 36 5.7 Dokumentasi ..................................................................................................................... 38

6

QUALITY ASSURANCE ............................................................................................................... 40 6.1 Tinjauan Khusus ................................................................................................................ 40 6.2 GMP Compliance ............................................................................................................... 40 6.3 Document Control & Corrective Action Preventive Action (CAPA) .................................... 49 6.4 Kalibrasi, Kualifikasi dan Validasi ...................................................................................... 51

7

PRODUCT PLANNING AND INVENTORY CONTROL .................................................................. 55 7.1 Tinjauan Khusus ................................................................................................................ 55 7.2 Gudang Bahan Awal .......................................................................................................... 56 7.3 Gudang Produk Jadi .......................................................................................................... 58 7.4 Toll in Toll out  dan Coding ................................................................................................. 59

8

ENGINEERING........................................................................................................................... 61 8.1 Tinjauan Khusus ................................................................................................................ 61 8.2 Perawatan dan Perbaikan Produksi .................................................................................. 61 8.3 Penyediaan dan Pemeliharaan Fasilitas Penunjang (Utility )............................................. 63 8.4 Penyediaan dan Pemeliharaan Gudang Engineering ......................................................... 68

iii

9

BUSINESS AND DEVELOPMENT................................................................................................ 69 9.1 Tinjauan Khusus ................................................................................................................ 69 9.2 Registrasi ........................................................................................................................... 69 9.3 Bussiness Development  ..................................................................................................... 69 9.4 Product Management  ....................................................................................................... 69 9.5 Medical  .............................................................................................................................. 71 9.6 Kegiatan PKPA di Product Management  ............................................................................ 71

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................................................. 72

iv

DAFTAR TABEL

Tabel

Halaman

4.1 Daftar Alat Timbang di Produksi Mepro-1 ................................................................................ 11 4.2 Mesin Pencampuran (Mixing) di Produksi Mepro-1 ................................................................. 11 4.3 Mesin Pengering (Drying) di Produksi Mepro-1 ....................................................................... 13 4.4 Mesin Compressing Tablet di Produksi Mepro-1 ...................................................................... 15

v

DAFTAR GAMBAR

Gambar

Halaman

2.1 Struktur organisasi direksi PT. Meprofarm ................................................................................. 3 2.2 Struktur organisasi Manufacturing PT. Meprofarm .................................................................... 3 4.1 Struktur organisasi Plant & Supply PT. Meprofarm ……. ............................................................. 9 4.2 Struktur organisasi Mepro-1…..................................................................................................... 9 4.3 Struktur organisasi Mepro-2. .................................................................................................... 21 5.1 Struktur organisasi Quality Control PT. Meprofarm.................................................................. 33 6.1 Struktur organisasi Quality Assurance PT. Meprofarm ............................................................. 40 7.1 Susunan organisasi PPIC …. ....................................................................................................... 55 7.2 Perencanaan realisasi produk ................................................................................................... 56 7.3 Alur pembuatan produk ............................................................................................................ 56 8.1 Struktur organisasi Departemen Engineering ........................................................................... 61 8.2 Skema pengolahan air bersih. ……. ............................................................................................ 63 8.3 Skema pengolahan PW ….. ........................................................................................................ 64 8.4 Skema proses pengolahan udara bersih.. ................................................................................. 64 8.5 Proses pengolahan Compressed Air  .......................................................................................... 66 8.6 Boiler .......................................................................................................................................... 6 6 9.1 Struktur departemen BusDev …. ............................................................................................... 69 9.2 Struktur subbagian Product Management  ................................................................................ 70

vi

BAB 1

PENDAHULUAN

Berdasarkan Kemenkes RI (2010), Industri Farmasi adalah badan usaha yang memiliki izin dari Menteri Kesehatan untuk melakukan kegiatan pembuatan obat atau bahan obat. Obat adalah bahan atau paduan bahan, termasuk produk biologi yang digunakan untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi dalam rangka penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan, pemulihan, peningkatan kesehatan dan kontrasepsi, untuk manusia. Bahan obat adalah bahan baik yang berkhasiat maupun tidak berkhasiat yang digunakan dalam pengolahan obat dengan standar dan mutu sebagai bahan baku farmasi. Apoteker adalah suatu profesi yang memahami secara mendalam berbagai aspek terkait Cara Pembuatan Obat yang Baik. Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) adalah cara pembuatan obat yang bertujuan untuk memastikan agar mutu obat yang dihasilkan sesuai dengan persyaratan dan tujuan penggunaannya. Berdasarkan pedoman CPOB tahun 2012, yang menduduki jabatan kepala bagian produksi, pengawasan mutu, dan pemastian mutu di Industri Farmasi diwajibkan seorang apoteker. Ditinjau dari aspek keahlian dan aspek regulasi di atas, dapat disimpulkan bahwa apoteker memegang peranan penting di Industri Farmasi. Sehubungan dengan hal di atas, agar calon apoteker dapat memiliki kompetensi dalam melaksanakan tugasnya di Industri Farmasi, maka perlu adanya Praktik Kerja Profesi Apoteker (PKPA) sebagai bekal bagi mahasiswa apoteker sebelum terjun langsung sebagai tenaga profesional di Industri Farmasi. Dalam rangka mewujudkan hal tersebut, maka Program Studi Profesi Apoteker Sekolah Farmasi Institut Teknologi Bandung mengadakan kerjasama dengan PT. Memrofarm dalam mengadakan PKPA di PT. Meprofarm.

1

BAB 2

TINJAUAN UMUM

2.1 Profil PT. Meprofarm Meprofarm merupakan perusahaan farmasi yang terletak di Jl. Soekarno-Hatta No. 789 Kota Bandung. Meprofarm terus berkembang menjadi sebuah perusahaan farmasi yang cukup besar di Indonesia sejak didirikan tahun 1973. Menempatkan kualitas sebagai pedoman utama yang mutlak harus dicapai dan tidak dapat dikompromikan dalam menghasilkan produk-produk sesuai dengan persyaratan dan standar terkini yang ada. Didukung dengan manajemen profesional dan SDM dengan kompetensi di bidangnya, Meprofarm selalu terus berupaya melakukan continuous improvement   dalam segala aspek. Meprofarm bekerjasama dengan lembaga pemerintah dan Gabungan Perusahaan Farmasi Indonesia untuk mematuhi dan meningkatkan standar industri. Fasilitas produksi Meprofarm terdiri atas gedung MEPRO-1 dan MEPRO-2. MEPRO-1 telah beroperasi sejak tahun 1995 dengan luas lahan 40.000 m2 dan luas bangunan 25.000 m 2. Fasilitas produksi ini didesain dan dibangun sesuai dengan persyaratan CPOB. MEPRO-2 difokuskan untuk memproduksi bentuk sediaan injeksi cair, sirup cair, krim dan supositoria/ovula. MEPRO-2 juga dilengkapi dengan fasilitas-fasilitas terbaru di bagian Penelitian dan Pengembangan untuk menunjang pengembangan produk baru dengan lebih baik, mempercepat pemasaran produk baru dan tentunya untuk meningkatkan mutu dari produk itu sendiri. Fasilitas produksi MEPRO-1 dan MEPRO-2 tidak hanya untuk memenuhi kebutuhan Meprofarm saja, tetapi juga terbuka untuk melakukan kerjasama dengan industri farmasi lain, misal dalam bidang kerjasama pembuatan obat (toll manufacturing).

2.2 Visi dan Misi PT. Meprofarm Visi PT Meprofarm adalah “Menjadi perusahaan kesehatan yang besar, yang melakukan perbaikan terus menerus dalam memasarkan produk dan layanan kesehatan yang berkualitas ”. Misi PT Meprofarm adalah “Memasarkan produk dan layanan kesehatan untuk memperbaiki standar kehidupan manusia”.

2.3 Kebijakan Mutu PT. Meprofarm Meprofarm adalah suatu organisasi yang mengkhususkan kegiatannya pada pembuatan obat dengan kualitas yang tinggi. Meprofarm menempatkan kualitas sebagai pedoman utama yang mutlak harus dicapai dan tidak dapat dikompromikan dalam menghasilkan produk-produk sesuai dengan persyaratan dan standar terkini yang ada. Dalam mewujudkan motto " Your Wellness is our concern", seluruh jajaran manajemen dan karyawan Meprofarm mempunyai 2

komitmen yang tinggi untuk secara konsisten melakukan " CONTINUOUS IMPROVEMENT " dalam segala aspek untuk menghasilkan produk yang bermutu dan mempunyai daya saing yang tinggi.

2.4 Kebijakan Lingkungan PT. Meprofarm Meprofarm adalah suatu organisasi yang dalam melakukan kegiatannya di Indonesia mengutamakan proses kerja yang mempunyai dampak minimal terhadap lingkungan dengan cara mendayagunakan kembali limbah proses serta mengurangi penggunaan bahan-bahan berbahaya maupun energi yang dipakai. Pimpinan dan seluruh jajaran Meprofarm bertekad untuk selalu mengerahkan segala daya upaya agar setiap kegiatannya selalu mengarah kepada perbaikan lingkungan yang berkesinambungan dan berkomitmen untuk selalu memenuhi semua peraturan lingkungan yang berlaku. Kebijakan lingkungan ini akan selalu dikomunikasikan kepada segenap  jajaran manajemen dan seluruh karyawan untuk menjadikan kebijakan ini sebagai pedoman dan nilai-nilai utama perusahaan.

2.5 Struktur Organisasi PT. Meprofarm Berikut adalah struktur organisasi direksi PT. Meprofarm:

Gambar 2.1 Struktur organisasi direksi PT. Meprofarm. Berikut adalah struktur organisasi Manufacturing PT. Meprofarm:

Gambar 2.2 Struktur organisasi Manufacturing PT. Meprofarm. 3

BAB 3

RESEARCH AND DEVELOPMENT

3.1 Tinjauan Khusus Departemen Research and development (R&D) PT. Meprofarm secara struktural berada langsung di bawah Vice President Manufacturing.  R&D bertanggung jawab terhadap penelitian dan pengembangan seluruh produk yang dimiliki PT. Meprofarm, yakni pada skala laboratorium dan skala pilot. Dari hasil tersebut akan dibuat dalam skala produksi (skala yang lebih besar) oleh bagian produksi. Ruang lingkup kegiatan R&D terdiri atas 5 hal besar, yaitu pengembangan formula produk baru (New product ); pengembangan/perbaikan formula produk lama (Existing  product ); stabilita hasil produk baru dan produk lama; pengujian sampel; dan validasi metode analisis.

3.2 Pengembangan Formula Produk Baru Produk baru adalah suatu produk yang akan launching sesuai dengan usulan dari bagian Pengembangan Bisnis (Business Development ) dan telah dievaluasi. Evaluasi yang dilakukan oleh Business Development   adalah dengan memperhatikan trend   dan pasar, apakah produk masih layak dijual dan berpotensi menghasilkan profit yang besar atau tidak, dan bagaimana trend  penjualan produk tersebut. Selain itu, usulan juga bisa didapat dari management, marketing ataupun bagian lain, yang telah dievaluasi oleh departemen Bussiness Development.  Beberapa tahapan yang dilakukan dalam pengembangan formula produk baru, diantaranya adalah sebagai berikut. 1. Penerimaan usulan dari Business Development   (berupa FPT atau Form Permintaan Trial). Form diberikan kepada bagian R&D dan Purchasing. Jika bahan telah tersedia, form hanya diberikan kepada R&D. Tahapan sebelumnya dibuat FUPB (Form Usulan Produk Baru) yang dikaji oleh seluruh pihak terkait. 2. Permintaan sampel oleh bagian Procurement, dan mencari pemasok. 3. Studi pustaka : sifat zat aktif dan eksipien yang akan digunakan. 4. Setelah sampel diterima, dilakukan penelitian dan pengembangan berupa : a.

Studi Preformulasi. Hal ini penting untuk perumusan formula dan penentuan metode pembuatan suatu produk (contoh : berguna dalam pemilihan metode pembuatan tablet dengan memperhatikan sifat aliran zat, kelarutan, stabilita, dll). Acuan utama adalah farmakope dan pustaka lain.

b. Pengembangan metode analisis. Pengujian dalam pengembangan metode analisis dapat dilakukan sendiri oleh PT. Meprofarm atau dapat juga bekerja sama dengan 4

pihak lain apabila alat belum tersedia. Metode analisis yang dapat diambil diantaranya dari kompendial seperti farmakope, informasi dari pemasok, maupun mengembangkan metode analisis sendiri. 5. Percobaan formula konvensional dan formula pengembangan. Formula konvensional adalah formula standar untuk suatu sediaan seperti yang pernah diberikan pada materi perkuliahan teknologi sediaan farmasi. Formula pengembangan adalah formula yang didapatkan dari pengembangan formula konvensional atau berdasarkan pengalaman, penelitian, jurnal-jurnal ilmiah, maupun informasi dari pemasok (supplier). 6. Percobaan skala laboratorium. Laboratorium R&D PT. Meprofarm melakukan percobaan untuk semua jenis sediaan yang diproduksinya seperti tablet ( coated   dan uncoated ), kapsul, sediaan cair (sirup, suspensi, emulsi, dan sirup kering), injeksi cair, krim, dan suppositoria. Pada tahap ini dilakukan formulasi dan evaluasi dengan skala kecil di laboratorium R&D. 7. Perbaikan formula dan evaluasi dalam skala yang lebih besar dibandingkan skala laboratorium. Produksi dilakukan dengan mesin pada ruang produksi. Jika hasilnya memenuhi syarat maka dilakukan pengemasan primer. Hasil dari tahap ini produk digunakan untuk uji stabilita R&D. 8. Uji stabilita R&D. Pengamatan dilakukan selama 3-6 bulan. Jika hasilnya baik maka dilanjutkan ke tahap selanjutnya, yaitu produksi skal a pilot. 9. Penyusunan Dokumen: a.

Prosedur Pengolahan Induk dan Prosedur Pengemasan Induk (PPI). Dokumen ini merupakan Master Batch yang digunakan sebagai panduan untuk bagian produksi.

b. Metode analisis dan hasil validasi metode analisis. Dokumen ini digunakan sebagai panduan untuk bagian pengawasan mutu (QC). 10. Pembuatan 2 bets skala pilot (10 % dari skala produksi komersial) dan salah satu bets dilakukan validasi proses untuk kelengkapan dokumen registrasi. 11. Melakukan registrasi produk. R&D memiliki tugas dalam memberikan data-data yang dibutuhkan, sedangkan yang melakukan registrasi adalah Business Development . 12. Setelah mendapatkan approvable letter   dari BPOM RI (berlaku hingga 2 tahun semenjak dikeluarkan) dilakukan pembuatan 1 bets skala produksi komersial yang diawasi oleh BPOM (in situ). Data kelengkapan bets tersebut digunakan untuk mendapatkan Nomor Izin Edar/NIE (berlaku hingga 5 tahun semenjak dikeluarkan). Setelah didapatkan NIE, produk baru bisa dipasarkan.

5

13. Bagian R&D melakukan pendampingan dan supervisi pada pembuatan 2-3 bets awal di bagian produksi. Tujuannya untuk memberikan penjelasan dan masukan mengenai proses-proses kritis pada saat produksi. 14. Perbaikan PPI sesuai dengan kondisi pembuatan di produksi.

3.3 Pengembangan Formula Produk Lama (Exiting Product ) Pengembangan formula produk lama dilakukan pada produk yang telah launching  atau telah

berada

di

pasaran

namun

masih

memerlukan

perbaikan/modifikasi

formula.

Usulan/masukan untuk melakukan pengembangan/perbaikan formula lama didapat dari: 1. Masalah di produksi Suatu produk yang telah diproduksi sekian lama, dalam proses produksi/proses pembuatannya terkadang mengalami permasalahan. Bagian produksi terkadang dapat menangani masalah tersebut, namun apabila masalah tersebut terjadi berulang dan lebih dari 1 bets serta tidak dapat diatasi dari bagian produksi maka bagian produksi akan menyerahkan masalah tersebut ke bagian R&D untuk diselesaikan. Setelah dilakukan perbaikan formula produk lama yang mengalami permasalahan, maka akan dilakukan proses registrasi ulang. 2. Keluhan dan usulan dari marketing Keluhan dan usulan dari marketing biasanya berkaitan langsung dengan konsumen atau dokter. Bentuk keluhan tersebut terkait dengan penampilan fisik/visual produk. Sebagai contoh terjadi perubahan warna atau perubahan rasa untuk meningkatkan penerimaan pasien, kesulitan dalam rekonstitusi, tablet menjadi rapuh dan masalah lainnya yang berkaitan dengan formula yang kemudian akan diteliti dan dikembangkan kembali oleh bagian R&D. 3. Masukan dari data stabilitas real time QC Ketika telah dilakukan proses produksi dan produk telah pasarkan, dilakukan pengujian stabilitas produk selama penyimpanan pada kondisi penyimpanan yang tertera pada label dalam jangka waktu yang lama. Proses pengujian stabilitas ini dilakukan oleh bagian QC terhadap 3 bets skala produksi. Apabila terdapat masalah terkait stabilitas produk sebelum tanggal kadaluwarsanya baik pada produk dipasaran maupun pada uji yang dilakukan oleh bagian QC, maka dapat dilakukan permintaan pada R&D untuk meneliti dan mengembangkan formula baru pada produk tersebut. 4. Masukan dari cost accounting dan inisiatif R&D untuk tujuan efisiensi Efisiensi yang dimaksud dalam hal ini yaitu terkait penyederhanaan proses, penyederhanaan stok, efisiensi harga, penggantian formula karena adanya perubahan pada supporting system  seperti adanya penambahan instrumen baru yang dimiliki oleh 6

bagian produksi sehingga berkaitan dengan formula produk. Sebagai contoh dilakukan penggantian alat untuk proses granulasi menggunakan alat FBD sehingga proses granulasi dapat menjadi lebih baik dan lebih cepat. Namun, kelemahan dari penggunaan alat ini untuk granulasi yaitu tidak dapat digunakan pengikat yang kental seperti musilago amili sehingga bagian R&D harus mengembangkan formula produk yang menggunakan pengikat musilago amili untuk menggunakan jenis pengikat yang lain.

3.4 Uji Stabilitas Produk Uji stabilitas produk dilakukan terhadap produk baru maupun produk lama hasil pengembangan. Pengujian dilakukan dengan membandingkan produk baru yang dikembangkan dengan inovator dan kompetitor. Selain itu, produk lama yang mengalami perbaikan formula dibandingkan dengan formula yang lama. Pengujian stabilita dilakukan pada kondisi berikut antara lain: 1. Stabilita real time: produk disimpan dengan kondisi sesuai suhu pada kemasan produk. Untuk suhu kamar penyimpanan dilakukan dengan suhu 30 ± 2 oC dan RH 75 ± 5%. Frekuensi pengujian dilakukan: initial test,  lalu setiap 3 bulan hingga 1 tahun dan selanjutnya tiap 6 bulan hingga masa kadaluwarsa ditambah 1 tahun. 2. Stabilita dipercepat: produk disimpan dengan kondisi suhu + 15 oC dari suhu pada kemasan. Untuk sediaan yang disimpan pada suhu kamar penyimpanan dilakukan pada suhu 40 ± 2 oC dan RH 75 ± 5 %. Frekuensi pengujian dilakukan pada bulan ke 1,2,3,4,5,6. Frekuensi pengujian yang ditetapkan oleh BPOM RI untuk pengujian stabilita dipercepat yaitu pada bulan ke 3 dan 6. Namun dari bagian R&D tetap melakukan pengujian stabilita dipercepat setiap bulan. Hal ini dilakukan apabila pada bulan-bulan awal sampel sudah menunjukkan adanya ketidakstabilan, maka segera dilakukan pengembangan formula kembali untuk mengefisiensikan waktu. 3. Stabilita ekstrim: dilakukan sebagai contoh untuk sediaan solid dioven pada suhu 70 oC, dan untuk sediaan larutan dilakukan pengujian pada suhu 95 oC dengan menggunakan waterbath. Pengujian stabilita ekstrim ini dilakukan untuk memperkirakan perubahan stabilitas sediaan dalam jangka waktu yang lama dengan memberikan kondisi ekstrim sehingga dapat diketahui relatif lebih cepat. Namun, pengujian stabilitas ekstrim ini tidak dapat dilakukan pada semua jenis sediaan, karena beberapa jenis sediaan tidak dapat diperkirakan perubahan stabilitasnya dalam kondisi ekstrim (terutama pada sediaan yang tidak stabil terhadap suhu yang tinggi), sehingga untuk sediaan tersebut pengujian stabilita dilakukan menggunakan kondisi pada k emasan.

7

3.5 Pengujian Sampel Pengujian sampel dilakukan terhadap sampel bahan baku yang berasal dari supplier   baru atau supplier   sebagai sumber kedua (second source). Supplier   baru dibutuhkan untuk dijadikan sebagai sumber kedua, apabila supplier   utama tidak dapat memenuhi permintaan perusahaan. Laporan hasil pengujian sampel ini diserahkan kepada bagian  purchasing  untuk memberikan informasi kelayakan sampel untuk digunakan dalam pembuatan sediaan. Pengujian sampel dilakukan dengan membandingkan sampel hasil pengujian dengan sampel yang telah digunakan perusahaan berdasarkan farmakope/CoA bahan, meliputi pengujian kimia terhadap sampel maupun pembuatan sediaan dengan sampel baru untuk dapat dipastikan kelayakannya.

3.6 Validasi Metode Analisis Sejak tahun 2016, pengembangan metode analisis dan validasi metode analisis untuk produk baru dan produk lama (existing product ) dilaksanakan oleh bagian R&D. Sebelumnya, validasi metode analisis untuk produk baru dilakukan oleh bagian R&D dan validasi metode analisis untuk produk lama (existing product) dilakukan oleh pihak QC.

8

BAB 4

PRODUKSI

4.1 Produksi Mepro-1 Berikut adalah struktur organisasi Plant & Supply  PT. Meprofarm:

Gambar 4.1 Struktur organisasi Plant & Supply  PT. Meprofarm.

Gambar 4.2 Struktur organisasi Mepro-1.

Ruang produksi Mepro 1 memproduksi produk tablet, tablet salut, sirup kering, powder, kapsul non sefalosporin dan non betalaktam. Tanggung jawab seorang apoteker produksi yaitu memastikan produk yang dibuat berdasarkan CPOB dan prosedur yang telah ditetapkan sehingga dihasilka produk yang berkualitas dengan efektif dan efisien. Proses produksi dilakukan pada grey area  (kelas E) dan proses pengemasan sekunder dilakukan pada ruangan kelas F. Sebelum dan selama proses produksi kondisi ruangan harus dimonitor yaitu dengan memonitor suhu (16 -27OC), kelembaban (≤70%) dan perbedaan tekanan antar ruangan di kelas E (≥ 5 Pa) untuk menjamin bahwa proses dilaksanakan dalam kondisi lingkungan yang sesuai. Persyaratan ruangan produksi (kelas E) yaitu harus clean corridor . Tekanan udara di koridor lebih tinggi dibanding kelas produksi untuk mencegah kontaminasi ke dalam produk. Pada sediaan solid tekanan udara pada koridor harus lebih tinggi dari pada tekanan udara pada ruang produksi karena untuk mencegah debu yang dihasilkan selama proses produksi sediaan solid keluar dari ruangan produksi.

9

Sebelum proses produksi dilaksanakan, harus dilakukan proses pemeriksaan kesiapan  jalur (line clearance) yang meliputi: 1. Bebas/Clear : Ruangan serta mesin harus bebas dari sisa-sisa produk sebelumnya. Semua material/barang yang berasal dari produk sebelumnya harus dikeluarkan dari line proses yang akan digunakan seperti: Produk, bahan baku, bahan kemas, sisa-sisa bahan dan produk termasuk sampah dan dokumen. 2. Bersih/Clean: Ruangan serta mesin harus dibersihkan sesuai protap. Prosedur pembersihan dilakukan sesuai protap dan dipastikan pembersihan dibuktikan dengan mencatat dalam log book/log sheet serta label status bersih ditempel. 3. Periksa/Check : Pemeriksaan kesiapan dan kebenaran material, ruangan dan mesin yang akan digunakan. Pemeriksaan berupa: a. Status bebas dan bersih ruangan dan alat/mesin. b. Kebenaran (jenis, jumlah dan identitas), material (produk, bahan kemas primer dan sekunder). c.

Persyaratan yang harus dipenuhi oleh proses yang akan dilakukan (misal suhu, kelembaban, tekanan ruangan, kekuatan cahaya, dll).

d. Kesiapan mesin dan utilitas (CA, N2, LPG, O2, PW, WFI, Tap Water, dll) yang akan digunakan.

Pemeriksaan

dilakukan

oleh

petugas/operator

kemudian

diverifikasi/dipastikan oleh atasan/kepala seksi atau petugas IPC. Sebelum proses produksi dilaksanakan, dipastikan bahwa setiap alat yang akan digunakan dalam kondisi bersih yang ditandai dengan adanya label pelulusan bersih dari pihak QC dan dipastikan setiap bahan yang akan digunakan untuk setiap proses telah lengkap. Setelah proses produksi selesai dilaksanakan, alat yang digunakan harus dibersikan sesuai dengan protap kebersihan alat masing-masing.

4.1.1

Produksi Sediaan Tablet

4.1.1.1 Penerimaan dan Penimbangan Bahan Penerimaan bahan baku dari gudang dilakukan di ruang Receiving Material. Bahan baku yang diserahkan pihak gudang ke pihak produksi merupakan bahan yang telah diluluskan oleh QC. Bahan yang diterima kemudian ditimbang sesuai yang diperlukan di dalam weighing booth di bawah LAF. Proses penimbangan juga disaksikan oleh pihak produksi dan gudang, dan sisa bahan yang tidak digunakan akan dikembalikan ke gudang. Pada ruang penimbangan di Mepro 1 terdapat 5 buah timbangan sebagai berikut:

10

Tabel 4.1 Daftar Alat Timbang di Produksi Mepro – 1 Kapasitas

Kapasitas

Minimal

Maksimal

0,5 kg

150 kg

Balance Sartorius GP5202

30 g

5,2 kg

Balance Sartorius QS 16000B

1,5 kg

16 kg

Balance Mettler Toledo AI 204

250 mg

210 g

Scaltec SSH 94

0,5 g

15 kg

Nama Alat  Balance Mettler Toledo IND 221

Sebelum digunakan, timbangan perlu diverifikasi terlebih dahulu. Biasanya verifikasi dilakukan setiap pagi dengan cara menempatkan anak timbang seberat 0-25% dan 75-100% kapasitas alat. Bobot yang terbaca kemudian dicatat. Selain itu, lingkungan penimbangan juga diatur suhu, perbedaan tekanan, dan kelembabannya. Tekanan di dalam koridor lebih tinggi daripada ruangan agar aliran udara berjalan dari luar ke dalam ruangan. Hal ini bertujuan untuk mencegah serbuk keluar ke koridor dan menjaga koridor tetap bersih serta mencegah kontaminasi. Perbedaan tekanan diatur tidak kurang dari 5 Pa. Urutan penimbangan bahan baku dimulai dari bahan padat, kemudian bahan cair, dan didahulukan yang tidak berwarna terlebih dahulu. Zat aktif ditimbang terakhir sebelum zat warna ditimbang. Bahan yang telah ditimbang kemudian diberi label bertuliskan nama produk, jumlah produk per bets, nomor bets, waktu kadaluwarsa, bahan, nomor bets internal, bruto, tara, netto, tanda tangan petugas produksi dan petugas gudang bahan awal, dan tanggal penimbangan. Setelah diberi label, bahan disimpan di ruang penyimpanan (staging room) dan disusun dalam satu pallet yang sama untuk bets yang sama agar tidak tertukar dengan bahan lain. Bahan awal yang berupa NAPZA (diazepam, clobazam, klordiazepoksid) dan prekursor (fenilpropanolamin, pseudoefedrin HCl, tramadol) disimpan dalam kerangkeng besi terkunci dan kunci tersebut dipegang oleh apoteker.

4.1.1.2 Pencampuran (Mixing) Pencampuran dibagi menjadi pencampuran basah dan pencampuran kering. Mesin pencampuran basah memiliki agitator, chopper , dan paddle sehingga akan menghasilkan tenaga yang lebih besar jika dibandingkan dengan pencampuran kering yang prinsipnya hanya memutarkan zat. Di PT. Meprofarm terdapat beberapa mesin mixing, diantaranya sebagai berikut:

Tabel 4.2 Mesin Pencampuran (Mixing) di Produksi Mepro-1 Metode

Nama Mesin

Prinsip Dasar

Pencampuran

Diosna Mixer V250

Mencampurkan

11

dan

menghancurkan

granul

Basah

menggunakan agitator dan chopper . Planetary Mixer 

Berputarnya impeller untuk mencampur granul sedangkan wadahnya tetap diam.

TMG 200

Merupakan

high

terdiri

shear

mixer  

dari impeller/agitator

yang untuk

mencampur dan chopper   untuk memotong atau menghancurkan

gumpalan

granul

sehinggadihasilkan shear force yang kuat dan dapat mencampurkan massa yang basah. Drum Mixer 

Berputarnya wadah drum yang mengakibatkan zat dalam wadah berputar dan bercampur.

Triplicity Cone Mixer 

Wadah cone

berotasi pada

sumbu

horizontal

yang menyebabkan sirkulasi produk pencampuran dibantu oleh blade mixer  di dalam wadah. IBC 200 / TLB

IBC

(Intermediet

Bulk

Container) blender

Pencampuran

mencampurkan bahan dengan perputaran secara

Kering

asimetris (pergerakan tidak beraturan) hingga seluruh partikel dalam IBC tercampur. Sudut putaran

tetap,

sementara

kecepatan

rotasi

bergantung pada ukuran IBC dan ukuran produk partikel yang dicampur. Untuk memperoleh hasil pencampuran yang baik, IBC harus diisi 2/3 dari kapasitas totalnya.

Dalam pembuatan tablet dengan metode granulasi basah, digunakan mesin Diosna,  planetary , atau TMG 200 untuk pencampuran fasa dalam. Mesin TMG 200 terintegrasi dengan FBD Tientuan, sehingga setelah proses mixing  awal, granul dapat secara langsung ditransfer ke mesin FBD untuk dikeringkan. Alat tersebut juga telah dilengkapi oleh pengayak sehingga sebelum masuk ke FBD, granul telah mengalami pengayakan. Setelah dikeringkan, granul yang didapat disampling untuk diukur kadar airnya. Kemudian granul dapat diayak langsung di mesin FBD TLT 200, akan tetapi untuk produk tertentu dapat diayak di mesin terpisah. Untuk mesin pencampuran basah yang lain, proses pengayakan dan pengeringan dilakukan dengan mesin terpisah. Proses pengayakan dilakukan untuk membentuk ukuran granul yang seragam. Mesin pengayak dilengkapi dengan mesh berbagai ukuran.

12

Setelah dipastikan uji kadar air memenuhi syarat, maka proses dapat dilanjutkan dengan pencampuran dengan fasa luar. Pencampuran ini dilakukan dengan mesin drum mixer , triplicity cone, atau Planetary mixer . Setelah dicampur dalam waktu tertentu, massa cetak kemudian diayak kembali dengan ukuran mesh  yang lebih besar, kemudian siap untuk dicetak. Untuk pembuatan tablet secara granulasi kering dan kempa langsung, proses pencampuran dilakukan dengan mesin pencampuran kering yang telah disebutkan sebelumnya. Untuk granulasi kering, setelah dilakukan pencampuran fasa dalam, massa serbuk akan dikempa dengan mesin cetak tablet (slugging) kemudian dihancurkan kembali menggunakan alat milling  atau grinder . Hal ini bertujuan untuk membentuk ikatan antar partikel secara fisik tanpa cairan pengikat, sehingga dapat terbentuk granul atau massa serbuk yang ukurannya lebih besar. Pada dasarnya tujuan pembentukan granul baik pada granulasi basah maupun kering adalah memperbesar ukuran partikel

sehingga

meningkatkan

kecepatan

aliran,

maupun

sifat

kompresibilitas

dan

kompaktibilitasnya. Pada produksi Mepro 1 ini tidak digunakan alat slugging khusus ataupun roller compactor  dalam pembuatan granul kering, melainkan menggunakan alat cetak tablet biasa. Proses selanjutnya dalam granulasi kering adalah pencampuran kembali massa granul dengan fasa luar, kemudian dilanjutkan dengan pengempaan. Sedangkan untuk kempa langsung proses pencampuran dilakukan satu kali dengan alat pencampuran kering dan langsung dilakukan pengempaan.

4.1.1.3 Pengeringan (Drying) Pengeringan granul dapat dilakukan dengan oven dan FBD ( Fluid Bed Dryer ). Oven yang dimiliki PT Meprofarm adalah oven elektrik dan uap panas ( steam). Oven elektrik digunakan untuk granul dengan larutan pengikat air, karena suhu dapat diatur lebih tinggi (70-90 oC). Sedangkan oven steam digunakan untuk granul dengan larutan pengikat alkohol karena suhu yang digunakan sekitar 50-60oC. Larutan pengikat alkohol tidak boleh dikeringkan dengan oven elektrik, karena berpotensi adanya explotion. Oleh sebab itu digunakan oven steam yang relatif lebih aman.

Tabel 4.3 Mesin Pengering (Drying) di Produksi Mepro-1 Mesin

Keterangan

Fluid Bed Dryer Huttlin HKC 100-DJ

Kapasitas maks. 100 kg Dapat

digunakan

untuk

granul

yang

mengandung PW atau alkohol Prinsip : mengalirkan udara panas melalui granul basah yang berputar turbulen mengikuti aliran udara

13

Oven E-Chung

Kapasitas maks. 50 kg

Steam oven

Steam oven. Sumber panas berasal dari

Electric oven

uap air panas, digunakan untuk granul yang

mengandung

alkohol/

mudah

terbakar. Electric oven . Sumber panas berasal dari

listrik,

digunakan

untuk

granul

yang

mengandung purified water.

Selain dengan oven, pengeringan dapat dilakukan dengan FBD. Selain FBD yang terintegrasi dengan mixer   seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, ada pula FBD yang tidak terintegrasi (terpisah sendiri) yang dapat digunakan untuk mengeringkan granul dari alat mixing lain. Langkah pengeringan dengan FBD adalah: conditioning  (pemanasan mesin), charging (penyedotan granul ke dalam alat), pengeringan granul, kemudian discharging  (pengeluaran granul). Selain itu, alat FBD juga dapat digunakan untuk proses granulasi basah. Bahan dimasukkan ke dalam alat kemudian dicampur dengan menggunakan udara turbulen. Setelah itu cairan pengikat disemprotkan melalui alat spray   dan mengenai partikel-partikel serbuk yang berputar sehingga terbentuk granul. Selanjutnya proses pengeringan dilakukan seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Terdapat perbedaan prinsip kerja antara FBD dan oven. Pada oven, udara panas diperoleh dari luar yang disedot kemudian dilewatkan pada heater . Udara panas akan mengenai bahan yang disusun pada rak-rak lalu menguapkan air yang terkandung pada bahan tersebut. Selama proses, udara panas akan mengenai tray   di bagian bawah oven sehingga udara bisa bersirkulasi kembali dan terus mengenai bahan. Pengeringan dengan menggunakan oven i ni disebut pengeringan yang bersifat statis karena bahan akan tetap berada pada susunan rak. Sedangkan pada FBD, udara panas diperoleh dari luar yang masuk pada bagian bawah, kemudian dilewatkan pada heater . Udara difiltrasi dan dialirkan menuju bahan yang akan dikeringkan dengan kecepatan aliran udara dan suhu yang diatur. Sementara itu, granul yang akan dikeringkan disedot melalui vakum dan ketika kecepatan aliran udara meningkat, granul akan bergerak secara turbulen. Setelah terjadi kontak udara dengan granul, granul akan mengering dan udara keluar melalui filter untuk menyaring partikel halus dan mencegah partikel keluar mengotori udara. Udara panas terus mengenai partikel-partikel granul yang juga berputar, sehingga pengeringan menggunakan FBD disebut dengan pengeringan dinamis. Dari segi waktu pengerjaan, pengeringan menggunakan FBD akan memakan waktu yang lebih sebentar, dan dapat menghasilkan pengeringan yang lebih homogen. 14

4.1.1.4 Pencetakan Tablet Setelah di granulasi akhir (penambahan fase luar pada granul) proses selanjutnya yaitu pencetakan tablet menggunakan mesin compressing tablet. Pencetakan tablet merupakan suatu proses pemberian bentuk dan ukuran kepada granul dengan menggunakan tekanan sehingga akan menghasilkan tablet dengan berbagai bentuk dan ukuran yang sesuai. Terdapat beberapa mesin compressing tablet yang digunakan yaitu:

Tabel 4.4 Mesin Compressing Tablet di Produksi Mepro-1 Mesin Compressing

Jumlah Dies

Tipe

JCMCO SH 31 D (A)

31

D

JCMCO SH 31 D (B)

31

D

JCMCO DDH 31 D (double hopper )

31

D

JCMCO JC-RT 16

16

D

JCMCO JC-RT 24

24

B

JMCO JC-RT 35

35

B

ZP-35 B

35

B

Mesin pencetak tablet yang digunakan berupa rotary presses dimana memiliki beberapa tooling station yang berotasi mengempa granul menjadi tablet dengan ukuran dan bentuk tablet dapat disesuaikan dari die yang digunakan. Kapasitas produksi tergantung dari kecepatan rotasi dan jumlah die pada alat. Terdapat 2 tipe mesin cetak tablet yaitu B dan D. Tipe B berupa diameter batang punch yang kecil sehingga menghasilkan tenaga pengempaan yang lebih kecil sedangkan tipe D berupa diameter batang punch yang besar sehingga tenaga pengempaan yang dihasilkan lebih besar. Sebelum proses percetakan tablet dimulai, dilakukan pengaturan alat seperti pengaturan tekanan pre dan main compression, kecepatan pencetakan tablet (rpm), ketinggian punch dan die yang bertujuan untuk memperoleh bobot tablet, kekerasan dan waktu hancur yang sesuai persyaratan. Setelah dilakukan pengaturan alat pencetak tablet dilakukan sampling 50 tablet untuk pengujian oleh QC, meliputi 20 tablet untuk pengujian friabilitas, 20 tablet untuk pengujian friksibilitas, 5 tablet untuk pengujian kekerasan, 2 tablet untuk waktu hancur (cakram dan non cakram) serta 3 tablet sebagai cadangan. Selama proses pencetakan, operator melakukan pengecekan bobot tablet secara berkala (10 tablet per 30 menit) untuk memastikan bobot tablet masih memenuhi persyaratan. Proses pencetakan tablet diawali dengan memasukkan granul ke dalam hopper . Hopper  berfungsi sebagai tempat penyimpanan dan penyaluran granul untuk dicetak. Granul dialirkan ke

15

dalam die (die merupakan tempat granul yang akan dicetak menentukan ukuran tablet). Tablet terbentuk karena adanya tekanan antara punch atas dan punch bawah. Dalam proses pencetakan tablet terdapat pre-compression yang berfungsi untuk memberikan tekanan pada granul dalam die untuk membentuk massa awal dan mengusir udara. Sedangkan main compression yang akan memberikan tekanan optimal untuk pembentukan akhir tablet. Mesin pencetakan tablet dilengkapi dengan dust collector yang berfungsi untuk menampung debu yang dihasilkan selama proses pencetakan, selain itu alat juga dilengkapi dengan metal detector yang berfungsi untuk mendeteksi adanya logam besi dengan ukuran > 0,3 mm, deteksi adanya SS atau stainless steel  dengan ukuran > 0,5 mm dan deteksi adanya BRASS (campuran logam tembaga dan zink) dengan ukuran > 0,35 mm. Ketika dalam tablet terdapat bahan tersebut, maka secara otomatis tablet akan terpisah. Selama proses produksi, terdapat beberapa masalah yang mungkin muncul dan harus diselesaikan dalam ruang lingkup bagian produksi. Masalah yang timbul pada saat proses pencetakan diantaranya adalah tidak terbentuknya tablet yang keras pada saat pengempaan. Untuk mengatasi hal itu, tablet tersebut dihancurkan kembali dengan mesin milling (cad mill berupa mesin penggiling dengan kapasitas >5 kg atau dengan high speed grinder  dengan kapasitas 5 kg). Setelah itu, dilakukan pengempaan kembali (proses dianggap seperti proses slugging pada granulasi kering). Apabila dengan cara ini belum menghasilkan tablet yang keras, maka dilakukan pembasahan dengan penambahan aerosil+PW atau aerosil+alkohol pada granul, dimana penggunaan PW atau alkohol disesuaikan dengan pelarut pengikat yang digunakan pada saat granulasi awal. Aerosil berfungsi sebagai media pembawa lembab agar lembab tersebar merata dan meningkatkan kandungan air pada granul. Selanjutnya dilakukan mixing ulang dan dilakukan pencetakan tablet kembali.

4.1.1.5 Penyalutan (Coating ) Penyalutan merupakan proses pelapisan tablet menggunakan satu atau lebih bahan penyalut. Jenis tablet salut yang diproduksi yaitu tablet salut film dan enterik. Cairan penyalut yang digunakan yaitu water base (Purified water) atau organic solvent base (seperti alkohol, isopropanol, propilen glikol). Proses penyalutan tablet meliputi: 1. Pembuatan cairan coating. 2. Penempatan cairan coating  dalam tanki dengan secara bersamaan larutan coating disaring menggunakan mesh ukuran 100. Dalam tanki terdapat agitator yang berfungsi untuk mencegah pengendapan cairan coating. 3. Pemanasan dan pengaturan alat coating. 4. Pengecekan bobot tablet sebelum di-coating (sebanyak 4 kali, masing-masing 10 tablet).

16

5. Untuk yang menggunakan pelarut organik pada larutan coating, mesin coating  perlu diberikan larutan lapis pan yang mengandung PEG 400, isopropanol, aseton, talk, eudragit 12,5%, titanium dioksida. Lapis pan ini bertujuan untuk mencegah terbentuknya warna hitam akibat bergesekannya larutan coating  dengan stainless steel   alat coating. Untuk larutan coating  yang menggunakan pelarut PW, beberapa juga menggunakan lapis pan sebelum proses coating dimulai. 6. Pemasukan tablet dan pemanasan tablet yang akan di-coating dengan suhu inlet ± 85 oC selama 15-20 menit untuk mengeringkan tablet sehingga cairan penyalut akan melekat sempurna. 7. Cairan penyalut dialirkan ke dalam mesin coating  dari tanki menggunakan  peristaltic  pump. 8. Penyemprotan cairan penyalut ke tablet menggunakan spray gun. Proses penyemprotan dan pengeringan dilakukan secara bersamaan hingga proses penyalutan sempurna dan cairan penyalut habis. Pengeringan selama proses coating berasal dari udara panas boiler. Pada proses ini suhu, spray gun dan kompresor harus selalu dimonitor untuk menghasilkan tablet coating yang memenuhi persyaratan. 9. Selama proses coating  setiap 30 menit dilakukan pengecekan bobot tablet dan dicek adanya penambahan bobot tablet selama proses coating. Selain itu dilakukan pengecekan secara berkala oleh operator mengenai homogenitas warna tablet hasil penyalutan. Lamanya proses coating  tergantung pada banyaknya cairan penyalut yang digunakan, kecepatan penyemprotan dan jumlah tablet yang di coating. 10. Polishing/pemolesan tablet untuk memperoleh permukaan mengkilap dari tablet salut. Bahan yang digunakan untuk polishing yaitu menggunakan simetikon/dimetikon. 11. Pendinginan tablet dengan cara menurunkan suhu hingga ± 35 oC. Selama proses penyalutan, terdapat beberapa masalah yang mungkin muncul dan harus diselesaikan dalam ruang lingkup bagian produksi. Masalah yang timbul pada saat proses penyalutan tablet yaitu sebagai berikut: 1. Tablet capping/bopeng/retak/hancur saat di mesin coating Hal tersebut disebabkan karena suhu inlet (pemanasan) kurang optimum; perubahan bahan baku; persyaratan friksibilitas, friabilitas dan kekerasan tablet tidak memenuhi persyaratan. Untuk mengatasi hal tersebut solusinya yaitu dengan menyortir tablet coating  sebagai produk defect . Produk defect   ini selanjutnya akan disimpan dan bila memenuhi kriteria sebagai produk defect   akan di-rework   dan dicampur dengan bets selanjutnya. Kriteria produk defect  yang dapat di-rework  yaitu disimpan kurang dari enam bulan dan tidak lebih dari 10% batch size. Apabila memenuhi syarat tersebut, maka tablet 17

coating  tersebut akan di granulasi ulang dan dicampurkan pada bets selanjutnya pada saat proses pencampuran akhir. Kemudian dilakukan pencetakan tablet dan di-coating 2. Terdapat bintik-bintik pada permukaan tablet salut, warna tablet tidak rata Hal tersebut disebabkan karena terjadi pengendapan pada cairan coating sehingga yang tersemprot endapannya. Solusi untuk mengatasi hal tersebut yaitu disortir dan masuk ke dalam produk defect . Saluran cairan coating  juga perlu diperiksa dan dibersihkan untuk mencegah penyumbatan pada spray gun akibat bahan coating  yang mengendap. Perbaikan selanjutnya adalah pada optimasi bahan coating dan kecepatan mixing dalam tanki penampung cairan coating yang perlu dijaga. 3. Tablet lengket pada saat coating Hal tersebut disebabkan karena pengaturan suhu alat coating  tidak tepat yang mengakibatkan penyemprotan larutan coating  tidak berjalan bersamaan dengan proses pengeringan sehingga tablet menjadi lengket. Untuk mengatasi hal tersebut dilakukan penyortiran dan untuk tablet yang tidak bisa di re-work masuk ke dalam produk reject .

4.1.2

Produksi Serbuk dan Sirup Kering Proses pembuatan serbuk sirup kering dimulai dari proses penimbangan bahan awal,

staging bahan awal, mixing,  filling dan packaging. Proses penimbangan bahan awal dilakukan di ruang penimbangan sesuai urutan dan jumlah yang diperlukan. Kemudian bahan tersebut disimpan di ruang staging sebelum kemudian diolah selanjutnya. Proses pencampuran dilakukan dengan menggunakan alat pencampuran kering seperi drum mixer , triplicity cone mixer , atau IBC 200. Namun bila sifat aliran bahan kurang baik, dapat pula dibuat granul untuk meningkatkan laju alirnya. Setelah dicampur, proses dilanjutkan dengan pengisian sirup kering pada botol atau serbuk pada sachet . Mesin yang digunakan untuk pengisian sirup kering adalah JIH Cheng yang berjalan secara in line. Pengisian sirup kering dilakukan langsung ke dalam botol. Sebelum proses pengisian dimulai, botol dicuci terlebih dahulu dan dikeringkan. Botol yang telah kering diletakkan sejajar pada mesin pengisian granul dimasukkan ke dalam hopper dan mesin akan memasukkan granul ke dalam botol. Botol yang telah terisi kemudian ditutup dan dilakukan pengecekan secara visual. Pengecekan secara visualmeliputi pengecekan logo tutup botol, ulir tutup botol, dan botol yang tidak terisi. Selain pengecekan visual, dilakukan pula pengecekan bobot setiap 30 menit sebanyak 5 botol pada saat proses pengisian. Pengisian serbuk sachet dilakukan menggunakan mesin volpak SI 30D yang berjalan secara in-line. Proses pengisian

diawali

dengan

serbuk

dimasukkan ke dalam hopper . Foil sachet kemudian diberi penandaan nomor bets, tanggal kadaluwarsa dan HET menggunakan inkjet  printer. Foil sachet kemudian di rekatkan pada sisi kanan, kiri dan bawah. Serbuk diisikan

dari hopper   melalui sisi atas dan sisi atas tersebut 18

direkatkan. Setelah direkatkan, foil sachet dipotong-potong per satu sachet. Pada awal proses pengisian dilakukan pengecekan kebocoran sachet menggunakan vakum desikator dengan jumlah sampel sebanyak 4 sachet. Pengecekan kebocoran juga dilakukan setelah mesin berhenti dan dilakukan pergantian foil sachet. Selama proses pengisian, dilakukan pengecekan bobot setiap 15 menit sebanyak 20 sachet. Setelah pengisian selesai, produk disortir secara in line 20 untuk memastikan bahwa penandaan terlihat dengan jelas dan tidak ada sachet yang tidak diisi.

4.1.3

Produksi Kapsul Proses pembuatan sediaan kapsul dimulai dari proses penimbangan bahan awal, staging

bahan awal, mixing,  filling  dan packaging. Proses penimbangan bahan awal dilakukan di ruang penimbangan sesuai urutan dan jumlah yang diperlukan. Kemudian bahan tersebut disimpan di ruang staging sebelum kemudian diolah selanjutnya. Proses pencampuran dilakukan dengan menggunakan alat pencampuran kering seperi drum mixer , triplicity cone mixer , atau IBC 200. Namun bila sifat aliran bahan kurang baik, dapat pula dibuat granul untuk meningkatkan laju alirnya. Setelah dicampur, proses dilanjutkan dengan pengisian serbuk/granul pada kapsul. Pengisian kapsul ada yang dilakukan dengan menggunakan mesin dan secara manual. Pengisian kapsul secara manual menggunakan Manual Capsule Filling  Tray. Pengisian kapsul secara manual ini dilakukan untuk produk tertentu seperti vitamin yang mana bila menggunakan mesin akan menghasilkan serbuk/granul yang lengket dan berminyak. Pengisian kapsul dengan mesin menggunakan Automatic Capsule Filling Machine Bosch GKF 400. Ukuran kapsul yang dapat diisi dengan menggunakan mesin tersebut yaitu kapsul no. 0, 1 dan 2. Proses pengisian kapsul menggunakan mesin dimulai dengan memasukkan cangkang kapsul ke dalam hopper   kapsul dan pengisian granul/serbuk ke dalam hopper  granul. Dengan adanya vakum terjadi pemisahan antara tutup kapsul dan badan kapsul. Badan kapsul akan diisi dengan granul dimana jumlah granul, diratakan dan ditutup dengan tutup kapsul. Kapsul yang telah terisi akan keluar dari mesin dan ditampung dalam wadah. Mesin pengisian kapsul dilengkapi dengan dust collector yang berfungsi untuk menampung debu yang dihasilkan selama proses pengisian kapsul. Selain itu, pada proses pengisian kapsul terdapat proses polishing kapsul yaitu untuk mengkilapkan kapsul. Apabila dalam pengisian kapsul terdapat kapsul yang bobotnya kurang memenuhi persyaratan maka secara otomatis pada alat akan dipisahkan antara kapsul yang bobotnya tidak memenuhi persyaratan dengan kapsul yang memenuhi syarat. Selama proses pengisian kapsul dimonitor bobot kapsul secara berkala oleh operator untuk memastikan bahwa proses pengisian kapsul berjalan dengan baik.

4.1.4

Pengemasan Primer Setelah proses pencetakan tablet dan pengisian kapsul selesai, proses selanjutnya itu

pengemasan berupa pengemasan primer dan pengemasan sekunder. K emasan primer merupakan 19

kemasan yang kontak langsung dengan produk. Kemasan primer yang digunakan dalam produksi mepro 1 yaitu strip, blister, sachet dan botol. Strip merupakan kemasan yang terdiri dari dua lembar aluminium, dimana satu lembar berisi identitas produk sedangkan yang lainnya tidak. Mesin yang digunakan untuk proses stripping yaitu Chentai CT-APM-C, Chentai CT-APM-SQY-C dan Siebler. Pada proses stripping, tablet dimasukkan dalam hopper . Kemudian, tablet akan bergerak dengan adanya vibrator sehingga tablet akan masuk ke dalam feeding shoot dan selanjutnya area strip di sekeliling produk dipanaskan pada Heating Sealing Roller sehingga strip akan menempel dan tertutup dengan adanya bantuan panas dan tekanan. Setelah itu strip diberi penanda (yang memuat informasi nomor bets, tanggal kadaluarsa dan HET). Strip akan melalui saluran vertikal dan akan dipotong menggunakan cutter sesuai jumlah/panjang strip. Bahan strip yang

dapat

digunakan

untuk

strip

tablet

diantaranya

Polycellonium

(plycello/cellophan+aluminium), Polycello (polucello+polietilen) dan Polynium (aluminium+ polietilen). Blister merupakan salah satu kemasan primer lain yang terdiri dari bahan PVC (bahan plastik). Mesin blister yang digunakan yaitu Duan Kwei DKPS CM 180. Sediaan yang dikemas pada mesin blister yaitu tablet dan kapsul. Proses blistering dimulai dengan plastik PVC masuk ke heater (suhu 130oC) dan dicetak pada forming plate (terdapat kompresor). Tablet/kapsul masuk ke dalam hopper   dan dengan adanya vibrator tablet/kapsul akan masuk ke dalam feeding shoot dan secara otomatis tablet/kapsul akan ter-seal dengan adanya panas (suhu 160oC) dan tekanan. Selanjutnya blister akan di-coding (berisi nomor bets, tanggal kadaluarsa dan HET) dan dipotong sesuai jumlah dan ukuran. Pengecekan kebocoran strip dan blister dilakukan setiap awal proses, setelah istirahat dan setiap pergantian aluminium foil dengan menggunakan vakum desikator yang berisi air. Pengujian kebocoran strip dan blister dilakukan dengan menggunakan tekanan yang berbeda yaitu 80 dan 60 kPa. Proses penyortiran hasil stripping dan blistering produk dilakukan satu per satu secara manual. Pemeriksaan tersebut meliputi jelas tidaknya hasil penandaan (yang memuat informasi nomor bets, tanggal kadaluarsa, dan HET) dan kelengkapan isi setiap rongga pada strip dan blister. Apabila terdapat hasil strip dan blister yang tidak memenuhi persyaratan, maka produk tersebut akan dipisahkan untuk dikemas ulang.

4.1.5

Pengemasan Sekunder Proses pengemasan sekunder dilakukan di ruang kelas F dan sebelum melakukan proses

pengemasan sekunder dilakukan line clearance. Line clearance  merupakan proses pemeriksaan kesiapan jalur yang akan digunakan untuk pengemasan sekunder dimana line clearance  ini bertujuan untuk memastikan bahwa tidak ada bahan kemas, dokumen atau produk sebelumnya yang dapat menyebabkan mixed up. Proses pengemasan sekunder meliputi pemasukkan sediaan 20

yang telah dikemas primer dan brosur ke dalam  folding box . Pada proses ini perlu diperhatikan kesesuaian penandaan antara kemasan primer dengan folding box . Setelah itu,  folding box  dimasukkan ke dalam master  box   dan dilakukan penimbangan bobot master  box . Penimbangan master box   ini dilakukan untuk memastikan bahwa sediaan di dalam master box   dalam jumlah yang tepat dan sesuai. Setelah sesuai, master box  diberi penandaan berupa nama produk, nomor bets, tanggal kadaluarsa, nomor urut dan bobot master box . Kemudian, prosuk disimpan dalam gudang untuk menunggu pelulusan oleh QA dan selanjutnya didistribusikan.

4.2 Produksi Mepro-2 Berikut adalah struktur organisasi Produksi Mepro-2 PT. Meprofarm :

Gambar 4.3 Struktur organisasi Mepro-2. Ruang produksi Mepro 2 memproduksi produk non steril dan steril. Produk non steril yang diproduksi seperti sirup, suspensi, krim, suppositoria dan ovula. Sedangkan produk steril yang diproduksi yaitu sediaan injeksi cair. Tanggung jawab seorang apoteker produksi yaitu memastikan produk yang dibuat berdasarkan CPOB dan prosedur yang telah ditetapkan sehingga dihasilkan produk yang aman, berkhasiat, dan bermutu. Proses produksi sediaan non steril dilakukan pada ruangan E, sedangkan proses produksi sediaan steril dilakukan pada ruangan kelas A, B, C ( white area) dan D. Proses pengemasan dilakukan pada ruangan kelas F (black area). Pada ruangan pengolahan mepro 2, pada umumnya tekanan udara harus lebih tinggi dari pada tekanan pada koridor untuk mencegah kontaminasi silang pada produk. Selama proses produksi sediaan non steril (sirup, suspensi, krim, suppositoria) dan sediaan steril (injeksi) hingga proses  filling  sediaan ke dalam wadah primer perlu dilakukan pengujian mikrobiologi baik pada pr oduk maupun lingkungan untuk menjamin keseluruhan proses

21

masih memenuhi persyaratan. Pengujian dilakukan oleh bagian QC dan data tersebut digunakan untuk salah satu persyaratan produk tersebut untuk di-release. Sebelum proses produksi dilaksanakan, harus dilakukan proses pemeriksaan kesiapan  jalur (line clearance) yang meliputi: a. Bebas/Clear : Ruangan serta mesin harus bebas dari sisa-sisa produk sebelumnya. Semua material/barang yang berasal dari produk sebelumnya harus dikeluarkan dari line  proses yang akan digunakan seperti: Produk, bahan baku, bahan kemas, sisa-sisa bahan dan produk termasuk sampah dan dokumen. b. Bersih/Clean: Ruangan serta mesin harus dibersihkan sesuai protap. Prosedur pembersihan dilakukan sesuai protap dan dipastikan pembersihan dibuktikan dengan mencatat dalam log book/log sheet  serta label status bersih ditempel. c.

Periksa/Check : Pemeriksaan kesiapan dan kebenaran material, ruangan dan mesin yang akan digunakan. Pemeriksaan berupa: i.

Status bebas dan bersih ruangan dan alat/mesin.

ii.

Kebenaran (jenis, jumlah dan identitas), material (produk, bahan kemas primer dan sekunder).

iii.

Persyaratan yang harus dipenuhi oleh proses yang akan dilakukan (misal suhu, kelembaban, tekanan ruangan, kekuatan cahaya, dan lain-lain).

iv.

Kesiapan mesin dan utilitas (CA, N 2, PW, WFI, Tap Water , dan lain-lain) yang akan digunakan.

Sebelum proses produksi dilaksanakan, dipastikan bahwa setiap alat yang akan digunakan dalam kondisi bersih yang ditandai dengan adanya persetujuan IPC pada label bersih dan telah lengkap. Setelah proses produksi selesai dilaksanakan, alat yang digunakan harus dibersihkan sesuai dengan protap kebersihan alat masing-masing.

4.2.1 Produksi Sediaan Non-Steril a. Penimbangan Penerimaan bahan baku dari gudang dilakukan di ruang Receiving Material . Bahan baku yang diserahkan pihak gudang ke pihak produksi merupakan bahan yang telah diluluskan oleh QC. Bahan yang diterima kemudian ditimbang sesuai yang diperlukan di dalam weighing booth  di bawah LAF. Proses penimbangan juga disaksikan oleh pihak produksi dan gudang, dan sisa bahan yang tidak digunakan akan dikembalikan ke gudang. Pada ruang penimbangan di Mepro 2 terdapat 3 buah timbangan dengan kapasitas maksimal masing-masing timbangan adalah 220 g, 6200 g, dan 150 kg. Sebelum digunakan, timbangan perlu diverifikasi terlebih dahulu. Biasanya verifikasi dilakukan setiap pagi dengan cara menempatkan anak timbang seberat 0-25% 22

dan 75-100% dari kapasitas alat. Bobot yang terbaca kemudian dicatat. Urutan penimbangan bahan baku didahulukan bahan yang tidak berwarna terlebih dahulu. Zat aktif ditimbang terakhir sebelum zat berwarna, kecuali untuk zat aktif berwarna ditimbang setelah penimbangan zat berwarna. Bahan yang telah ditimbang kemudian diberi label bertuliskan nama produk, jumlah produk per bets, nomor bets, waktu kadaluwarsa, bahan, nomor bets internal, bruto, tara, netto, tanda tangan petugas produksi dan petugas gudang bahan awal, dan tanggal penimbangan. Setelah diberi label, bahan disimpan di ruang penyimpanan (staging room). b. Pencampuran - Sediaan Sirup Setelah dilakukan proses penimbangan bahan, proses pembuatan sediaan sirup dan suspensi dilakukan dengan menggunakan mesin Mixer   Tetrapak. Mixer   Tetrapak terdiri dari 3 tanki, dimana tanki 1 dan 2 berkapasitas 1000 L sedangkan tanki 3 berkapasitas 300 L. Tanki 1, 2 dan 3 dilengkapi dengan agitator .  Agitator tersebut berupa baling-baling untuk mengaduk bahan dengan kecepatan tertentu. Untuk pembuatan suspensi digunakan tanki 1 dan tanki 3, karena kedua tanki tersebut dilengkapi dengan high-shear mixer   yang berfungsi untuk memperkecil ukuran partikel sehingga memudahkan dalam proses pembuatan suspensi. Sedangkan untuk pembuatan sirup digunakan tanki 2 karena dalam proses pembuatan sirup tidak diperlukan proses pengecilan ukuran partikel. Proses pembuatan sirup dilakukan dengan memasukkan bahan ke dalam tanki 2 dengan cara divakum dan ditambahkan air ( purified water ) sesuai kebutuhan. Kemudian dipanaskan pada suhu dan diaduk dengan kecepatan (rpm) tertentu hingga terlarut. Kemudian ditambahkan dengan eksipien lain, zat aktif, essense  dan pewarna serta dilakukan penggenapan volume. Kemudian dilakukan proses pendinginan hingga < 30°C Kecepatan pengadukan (rpm), waktu mixing  dan suhu yang digunakan dalam proses pelarutan ditentukan berdasarkan batch record   setiap produk. Setelah proses selesai, dilakukan pengecekan IPC oleh QC meliputi pH, berat jenis, organoleptis dan kadar zat aktif, lalu sirup dalam tanki 2 tersebut dipindahkan ke holding tank  untuk disimpan dalam ruang staging  atau langsung dilakukan proses  filling  ke dalam botol. Parameter kritis dalam pembuatan sirup yaitu suhu, kecepatan pengadukan dan lama pengadukan karena parameter tersebut dapat mempengaruhi proses pelarutan bahan dalam air sehingga selama proses berlangsung, parameter-parameter tersebut harus dimonitor.

23

- Sediaan Suspensi Pembuatan sediaan suspensi dilakukan menggunakan mesin Mixer  Tetrapak tanki 1 dan tanki 3 yang dilengkapi dengan adanya high-shear mixer . Alat high-shear mixer  tersebut berfungsi untuk memperkecil ukuran partikel zat sehingga lebih mudah terdispersi dalam air, di mana dalam proses pembuatan suspensi ukuran partikel merupakan salah satu titik kritis dalam pembuatan suspensi sehingga akan menghasilkan suspensi yang stabil. Mekanisme kerja alat high-shear mixer  yaitu seperti mesin penggiling dimana bahan akan digerus terlebih dahulu sehingga ukuran partikel bahan menjadi lebih kecil. Proses pembuatan suspensi dilakukan dengan memasukkan bahan ke dalam tanki 1 dengan cara divakum dan ditambahkan air ( purified water ) sesuai kebutuhan. Dalam tanki 3 dikembangkan suspending agent   terlebih dahulu. Suspending agent   berfungsi meningkatkan viskositas suspensi sehingga dapat mencegah terbentuknya caking  atau endapan yang tidak dapat didispersikan kembali. Bahan lain yang digunakan dalam proses pembuatan suspensi yaitu wetting agent . Wetting agent   berfungsi untuk menurunkan tegangan permukaan zat aktif dengan air sehingga zat aktif akan lebih mudah terdispersi sehingga pada saat pelarutan zat aktif bersamaan dengan adanya wetting agent . Proses pelarutan zat aktif dan wetting agent   dilakukan pada tanki 1. Namun, urutan proses pembuatan suspensi berbeda untuk tiap produk berdasarkan batch record . Kemudian, suspending agent   yang telah larut ditransfer pada tanki 1 dan diaduk hingga tercampur. Dilakukan penambahan eksipien lain, essense  dan pewarna, lalu diaduk dan dilakukan penggenapan volume. Kecepatan pengadukan (rpm), waktu mixing  dan suhu yang digunakan dalam proses pencampuran suspensi ditentukan berdasarkan batch record   setiap produk. Setelah proses selesai, dilakukan pengecekan IPC oleh QC meliputi pH, berat jenis, organoleptis dan kadar zat aktif. Pengecekan pH dilakukan sebelum penambahan zat aktif dan setelah penambahan zat aktif. Kemudian dilakukan proses pendinginan hingga < 30°C, lalu suspensi dalam tanki 1 tersebut dipindahkan ke holding tank   dan secara bersamaan cairan tersebut disaring menggunakan mesh ukuran tertentu untuk disimpan dalam ruang staging  atau langsung dilakukan proses  filling  ke dalam botol. Parameter kritis dalam pembuatan suspensi yaitu suhu, kecepatan pengadukan, lama pengadukan dan ukuran partikel sehingga selama proses berlangsung, parameter-parameter tersebut harus dimonitor. Setelah proses selesai, dilakukan pengecekan IPC oleh QC meliputi pH, berat jenis, organoleptis dan kadar zat aktif.

24

Selanjutnya, alat/mesin yang digunakan dilakukan pembersihan dengan cara CIP (Cleaning In Place) menggunakan purified water   dengan memasukkan PW ke dalam tanki dengan volume tertentu dan di aduk sesuai protap pembersihan alat. - Sediaan Krim Titik kritis pembuatan krim adalah pada saat pencampuran fase air dan fase minyak. Masing-masing fase dipanaskan pada tanki yang berbeda. Fase air dipanaskan di mesin AXOMIX® 100 (kapasitas 100 kg) dan fase minyak dipanaskan di mesin AXOMIX FUS ® 75 (kapasitas 75 kg) pada suhu 70-80°C hingga melebur. Setelah masing-masing fase melebur dan bersuhu sama, fase minyak kemudian ditransfer ke dalam tanki yang berisi fase air dengan dilewatkan pada mesh  50. Setelah itu campuran fase diaduk dengan kecepatan dan suhu tertentu di dalam vacuum mixer   dan homogenizer   hingga terbentuk masa krim/basis yang homogen. Pada proses pengadukan fase minyak dan fase air, digunakan agitator , turbin (alat high-shear mixer ) supaya dapat terbentuk massa krim yang homogen. Parameter kritis yang harus diperhatikan dalam proses pencampuran krim adalah suhu, kecepatan pengadukan, dan lama pengadukan supaya diperoleh massa krim yang homogen dan tidak pecah. Setelah diaduk, krim didinginkan hingga suhu sekitar 30-40°C. Setelah krim dingin ditambahkan bahan aktif dan  fragrance  sambil terus dilakukan pengadukan hingga homogen dengan kecepatan yang lebih lambat agar basis tidak pecah. Zat aktif ditambahkan dalam keadaan dingin untuk menghindari kerusakan pada zat aktif yang bersifat thermolabil. Fragrance  ditambahkan di akhir untuk menghindari supaya tidak menguap karena sifatnya volatil. Zat aktif yang dimasukkan dilarutkan terlebih dahulu (pembasah/pelarut yang sesuai) di mesin SILVERSON® LST. Pengujian oleh IPC terhadap hasil mixing krim antara lain adalah pH, konsistensi, dan organoleptis. Uji konsistensi dilakukan dengan alat HUMBOLDT ®  Universal Penetrometer. Selain itu, dilakukan pula pengujian kadar bahan aktif dilakukan oleh bagian QC. Krim disimpan di dalam ruang staging  dengan status karantina hingga hasil pengujian keluar dari IPC dan QC. - Sediaan Suppositoria dan ovula Pembuatan supositoria dan ovula dilakukan dengan meleburkan basis pada suhu tertentu menggunakan Axomix ®  100 Mixer hingga melebur sempurna dan homogen. Setelah basis melebur, ditambahkan sedikit demi sedikit bahan aktif sambil diaduk dengan kecepatan dan waktu tertentu. Pencampuran dibantu oleh agitator   dan turbin yang terdapat pada alat. Suhu di dalam tanki juga tetap dijaga tergantung dari kestabilan zat aktif. Untuk zat aktif tertentu yang kelarutannya tidak terlalu baik, sebelum dicampur 25

basis zat aktif dapat dicampur terlebih dulu dengan sebagian basis dan diaduk pada mesin Silverson® LST baru kemudian dicampurkan dengan seluruh basis. Pengujian oleh IPC terhadap hasil mixing supositoria dan ovula antara lain adalah organoleptis dan bobot sediaan. Selain itu, dilakukan pengujian kadar bahan aktif oleh bagian QC. Suppositoria dan ovula disimpan di dalam ruang staging  dengan status karantina hingga hasil pengujian keluar dari IPC dan QC. c.

Pengisian (Filling) - Sediaan Sirup dan Suspensi Setelah proses pembuatan sirup dan suspensi selesai, dilakukan proses  filling sediaan ke dalam wadah primer. Wadah primer yang digunakan merupakan botol kaca atau botol plastik. Sebelum melakukan proses  filling, harus dipastikan botol yang akan digunakan dalam keadaan bersih dan kering. Proses pencucian wadah sediaan likuid dapat dilakukan secara off line dan in line. Proses secara in line dilakukan secara kontinyu dimulai dari pencucian botol, filling, hingga koding, sedangkan proses secara off line tidak dilakukan secara kontinyu, melainkan ada intervensi secara manual dari tahap satu ke tahap lainnya. Jenis botol yang melalui proses pencucian ini yaitu botol kaca dan botol plastik dengan semua ukuran botol dapat menggunakan proses pencucian secara off line. Botol dicuci menggunkaan purifed water dan dikeringkan menggunakan oven dimana suhu pengeringan botol kaca yaitu 150°C selama 1 jam dan untuk botol plastik yaitu 80°C selama 2 jam. Botol dibiarkan dingin selama beberapa jam dan disimpan dalam tempat penyimpanan botol bersih sebelum digunakan dalam proses filling. Pada proses filling ini, mesin filling memiliki 6 nozzle. Proses pencucian secara in line diawali dengan menyortir botol yang cacat secara fisik dan dicuci botol menggunakan recycle PW kemudian disemprot dengan compressed air   dan dibilas dengan  fresh  PW kemudian disemprot menggunakan compressed air  kembali. Setelah itu dilakukan pengeringan menggunakan drying tunnel   dengan suhu 110°C selama 30 menit dan diikuti dengan pendinginan sampai suhu 50°C. Botol tersebut ditransfer untuk proses  filling  melalui conveyor belt . Sebelum proses  filling, dilakukan pengaturan alat  filling untuk mengatur volume sediaan yang akan dimasukkan ke dalam botol sesuai dengan volume yang diinginkan. Setelah itu dilakukan pengambilan sampel botol yang berisi sediaan likuid untuk dilakukan pengujian volume terpindahkan oleh bagian IPC. Pada proses  filling secara in line  dilengkapi dengan 12 nozzle  dan jumlah volume terpindahkan yang harus diuji sejumlah nozzle yang ada pada alat. Untuk sediaan suspensi dilakukan pengecekan bobot setiap 30 menit untuk memastikan bobot botol memenuhi syarat. Setelah dilakukan  filling  cairan ke dalam botol, dilakukan penutupan 26

botol menggunakan capper . Kemudian dilakukan penyortiran terhadap volume, penutupan botol dan partikel (bila sediaan sirup) dengan latar hitam dan putih secara manual oleh operator. - Sediaan Krim Setelah proses pencampuran krim selesai, tahap selanjutnya adalah pengisian krim ke dalam tube. Alat yang digunakan adalah mesin Axomatic Optima 900 dengan kecepatan pengisian 25 tube per menit. Proses pengisian dilakukan dengan memasukkan hasil mixing ke dalam hopper , kemudian tube di masukkan ke dalam tube magazine. Alat akan secara otomatis memposisikan tube tersebut dalam keadaan berdiri dengan bagian yang terbuka berada di atas. Kemudian tube  akan melalui sensor sehingga tube  akan berputar dan berada dalam posisi centre. Setelah itu dilakukan  filling  ke dalam tube. Terakhir, alat akan melipat bagian ujung tube dengan tiga kali pelipatan yaitu dua kali ke depan dan satu kali ke belakang. Teknik pelipatan tersebut dinamakan saddle fold . Setelah dilakukan pelipatan, dilakukan coding  berupa nomor batch  dan expired date dengan emboss. Selanjutnya dilakukan sortir untuk memisahkan tube yang penyok atau tidak memenuhi spesifikasi bobot. Pengujian yang dilakukan oleh IPC pada proses  filling adalah pemeriksaan bobot isi krim pada saat awal, tengah dan akhir proses  filling. Selain itu, dilakukan proses penentuan kadar zat aktif dan uji persyaratan mikrobiologi oleh bagian QC. - Sediaan Suppositoria dan Ovula Pengisian suppositoria dan ovula diawali dengan mencairkan sediaan yang memadat di atas waterbath dengan pemanas kompor listrik sebelum dilakukan pengisian ke dalam rotoplast . Sediaan yang sudah mencair kemudian dipindahkan ke alam mesin  filling  DOTT BONAPACE®  yang dilengkapi dengan pemanas suhu 35-40°C dan pengaduk agar sediaan tidak memadat. Sebelum dilakukan pengisian ke dalam rotoplast , operator melakukan pengujian bobot supositoria dengan menimbang sebanyak 10 kali. Jika bobot telah memasuki persyaratan, maka pengisian pada rotoplast   dapat dilakukan. Setelah dilakukan pengisian, supositoria dan ovula didinginkan dengan cooling machine  suhu 815°C selama sekitar ± 40 menit hingga basis memadat. Setelah memadat, dilakukan proses penutupan/sealing dan pemotongan/cutting tiap 5 buah suppo atau ovula. IPC melakukan pengujian antara lain keseragaman bobot, kebocoran rotoplast, dan waktu hancur. Bagian QC melakukan pengujian untuk kadar zat aktif dan titik leleh sediaan.

27

4.2.2 Produksi Sediaan Steril Produk steril yang diproduksi berupa sediaan injeksi cair non beta laktam dan non sefalosporin. Metode yang digunakan dalam produksi sediaan steril yaitu secara aseptik dan sterilisasi terminal. Penentuan metode tersebut didasarkan pada stabilitas bahan yang digunakan. Metode sterilisasi terminal digunakan apabila bahan (zat aktif dan eksipien) stabil terhadap panas. Sterilisasi ini dilakukan pada akhir tahap proses produksi (sediaan telah dikemas pada wadah primer) menggunakan autoklaf pada suhu 121,5°C selama 20 menit. Sedangkan pada metode aseptik sterilisasi digunakan apabila bahan (zat aktif dan eksipien) tidak stabil terhadap panas (termolabil). Proses produksi sediaan steril diawali dengan penimbangan bahan yang dilakukan di ruangan kelas D di bawah LAF. LAF (Laminar Air Flow ) berfungsi untuk menghasilkan aliran udara yang laminar sehingga mencegah kontaminasi ke dalam produk. Setelah dilakukan penimbangan, bahan disimpan di ruang staging. Kemudian bahan ditransfer ke white area  melalui material transit  antara kelas D dan C. Bahan yang telah ditimbang dicampurkan pada ruang kelas C di bawah LAF. Pencampuran dilakukan dalam mixing tank   dan digunakan pelarut WFI (Water For Injection). Pada proses pencampuran mixing tank  diletakkan di atas floor scale untuk melakukan crosscheck  berat selama proses sehingga mempermudah proses adjust volume sediaan. Pada proses menggunakan metode sterilisasi terminal, setelah dilakukan proses pencampuran, dilakukan filtrasi dengan ukuran 0,2 μm dari mixing tank  ke  filling. Kemudian dilakukan sterilisasi akhir dengan autoklaf pada suhu 121,5°C selama 20 menit. Sedangkan untuk proses menggunakan metode aseptis, setelah dilakukan proses pencampuran, dilakukan filtrasi pertama menggunakan membran 1,2 μm dan 0,2 μm dari mixing tank  ke holding tank dan filtrasi kedua menggunakan membran 0,2 μm dari holding tank   untuk di- filling. Pemeriksaan dilakukan oleh IPC terhadap sediaan injeksi cair setelah proses mixing berupa pengujian pH, BJ cairan, uji kejernihan, dan organoleptis. Proses selanjutnya yaitu filling cairan injeksi ke dalam wadah primer. Sebelum melakukan proses  filling  cairan ke dalam kemasan primer, wadah (ampul atau vial) harus dilakukan proses depirogenasi terlebih dahulu, dimana ampul/vial yang digunakan telah melewati proses penyortiran ampul. Proses pembersihan/washing  wadah ampul untuk sediaan injeksi dapat dilakukan secara in line ataupun off line. Proses pencucian secara in line  dilakukan menggunakan mesin Ampoule Washing Machine BOSCH® untuk ampul ukuran 2 ml dan 3 ml dan proses pencucian dengan proses  filling dapat berlangsung pada hari yang sama. Sedangkan unuk pencucian ampul secara off line menggunakan mesin Ampoule Washing Machine Baush-Strobel untuk ampul ukuran 1-15 ml dan proses pencucian ini dilakukan satu hari sebelum  filling  dikarena proses pemanasan dan 28

pendinginan ampul yang memakan waktu yang lama. Proses pencucian ampul diawali dengan perendaman ampul pada recycle  WFI. Setelah itu ampul akan disemprot dengan recycle  WFI, compressed air, fresh  WFI, compressed air . Suhu WFI yang digunakan untuk pencucian minimal 50°C (± 60°C). Ampul yang telah dicuci disterilisasi. Pada proses pencucian secara in line, ampul didepirogenasi dengan melewatkan pada tunnel yang memiliki suhu 300°C selama 8 menit kemudian dilakukan pendinginan. Sedangkan untuk pencucian ampul secara off line  proses sterilisasi menggunakan oven pada suhu 260°C selama 1 jam. Proses pencucian ampul secara off line dilakukan satu hari sebelum  filling karena proses oven ampul yang membutuhkan waktu 6-8  jam. Proses  filling  sediaan injeksi steril dilakukan dengan menggunakan mesin BOSCH ALF 4060. Proses pengisian ini dilakukan di bawah LAF dengan background   B. Proses pengisian ampul diawali dengan pengisian gas/pre gas menggunakan gas N 2 untuk mengeluarkan gas O 2 yang ada di dalam ampul. Kemudian dilakukan proses filling ke dalam ampul menggunakan 6 nozzle  dan kemudian di-seal  menggunakan api. Lalu ampul diisi kembali dengan gas N 2 untuk menghilangkan gas O2  pada area head space. Proses pengisian gas N 2 ini untuk mencegah proses oksidasi pada produk akibat adanya O 2. Setelah proses  filling  ampul, untuk sediaan menggunakan metode sterilisasi terminal akhir dilakukan proses sterilisasi yaitu menggunakan autoklaf pada suhu 121,5°C selama 20 menit dan dilakukan uji kebocoran (leak test ) sedangkan untuk metode aseptis, penggunaan autoklaf hanya dilakukan untuk pengujian kebocoran. Pengujian kebocoran menggunakan autoklaf pada suhu < 30°C dan tekanan -65 kPa selama 15 menit. Setelah proses filling sediaan injesi selesai, dilakukan sampling sediaan injeksi oleh bagian QC untuk melakukan pengujian seperti organoleptik, jumlah partikulat, pH, bobot jenis, volume terpindahkan, sterilitas (membutuhkan 14 hari), endotoksin, kadar zat aktif dan keseragaman sediaan. Mesing mixing yang telah digunakan pada proses produksi, selanjutnya dilakukan proses pembersihan alat dan sterilisasi alat menggunakan proses Clean In Place  (CIP)/Sterilization In Place  (SIP). Proses ini dilakukan dengan membersihkan bagian luar dan dalam mixing tank  menggunakan WFI. Setelah dilakukan pembilasan dengan WFI, dilakukan perendaman agitator  dengan WFI dan agitator  dinyalakan untuk membantu pembersihan bagian dalam alat. WFI bekas pencucian dibuang, dan di- flushing sekali sebelum masuk proses SIP. Pada proses SIP, dilakukan dengan mengalirkan uap steril ke dalam tanki hingga suhu 121,5°C selama 15 menit.

4.2.3 Proses Pengemasan Kemasan Sekunder Pengemasan sekunder dilakukan di ruangan kelas F ( black area). Pada produksi Mepro 2 terdapat 6 line untuk pengemasan yang digunakan untuk pelabelan dan pengemasan botol, tube,

29

ampul, maupun rotoplast . Terdapat pula satu mesin pelabelan ampul di dalam ruangan yang terpisah dari line. Sebelum dikemas, dilakukan inspeksi visual terlebih dahulu khususnya untuk ampul sediaan injeksi. Alat khusus yang digunakan untuk inspeksi visual ini adalah Brevetti. PT Meprofarm memiliki dua alat brevetti yaitu Brevetti A-30 dan A-35. Brevetti A-30 terdiri dari 3 kamera sebagai berikut: a. Kamera 1: untuk mendeteksi serat, beling, dan partikel putih. b. Kamera 2: untuk mendeteksi volume dan parti kel hitam. c.

Kamera 3: untuk mendeteksi serat, beling, dan partikel putih. Prinsip penyortiran pada alat brevetti ini adalah mendeteksi pergerakan partikel karena

cahaya. Pada tiap kamera, objek diberi cahaya sehingga apabila terdapat partikel maka akan terdapat pantulan cahaya yang berbeda yang kemudian dapat terdeteksi sebagai benda asing. Ampul yang terdeteksi mengandung benda asing tersebut kemudian akan secara otomatis dipisahkan pada jalur reject . Standar dalam menyatakan suatu produk di-reject   atau tidak adalah ketika mengandung benda asing dan partikel yang dapat dilihat manusia ( visible). Oleh karena itu pada teknisnya, untuk inspeksi manual dilakukan selama 5 detik untuk latar belakang putih dan 5 detik untuk latar belakang hitam. Selain itu inspeksi manual ini juga bertujuan untuk melihat pengarangan dan cacat fisik/kosmetis lainnya. Ampul-ampul yang masih dalam proses pengujian akan berada pada satu tray . IPC akan melakukan sampling pada tiap tray   untuk melihat secara manual kondisi masing-masing ampul. Apabila dalam suatu tray   ditemukan jumlah ampul reject   yang melebihi batas tertentu, maka dapat disimpulkan parameter setting alat brevetti belum baik sehingga perlu dilakukan setting kembali. Selain menetapkan parameter setting alat, hal lain yang penting dilakukan adalah verifikasi alat sebelum alat digunakan. Verifikasi dilakukan dengan menggunakan 15 ampul dengan partikel besar, 15 ampul dengan partikel kecil, dan 15 ampul yang baik (tanpa partikel visibel). Bila alat telah dapat membedakan dengan baik ampul-ampul tersebut maka alat tersebut dapat digunakan. Verifikasi dilakukan tiap bets jika produknya berbeda, dan jika produk sama, verifikasi dapat dilakukan setiap 3 bets. Sebelum alat digunakan, harus dilakukan pula line clearance untuk memastikan tidak ada sisa produk sebelumnya yang masih ada pada alat dan ruangan. Hal ini perlu dilakukan untuk mencegah mix-up. Kekurangan dari alat Brevetti A-30 adalah tidak adanya kemampuan untuk mendeteksi adanya OPC atau ID ring, dan tidak adanya uji kebocoran ampul atau leak detection. Oleh karena itu, apabila menggunakan Brevetti A-30, sebelumnya produk harus diuji kebocoran dahulu

30

menggunakan autoklaf. Uji dengan autoklaf dilakukan pada posisi ampul dibalik dan tidak dibalik untuk mendeteksi kebocoran pada seluruh sisi ampul. Alat Brevetti yang kedua adalah Brevetti A-35. Pada jenis ini, terdapat 8 kamera sebagai berikut: a. Kamera 1: untuk mendeteksi OPC (One Point Cut ) b. Kamera 2: untuk mendeteksi OPC (One Point Cut ) c.

Kamera 3: untuk mendeteksi partikel, beling, dan serat yang berwarna putih

d. Kamera 4: untuk mendeteksi partikel, beling, dan serat yang berwarna putih e. Kamera 5: untuk mendeteksi partikel hitam dan mengecek volume f.

Kamera 6: untuk mendeteksi partikel hitam dan mengecek volume

g.

Kamera 7: untuk mendeteksi partikel, beling, dan serat yang berwarna putih

h. Kamera 8: untuk mendeteksi partikel, beling, dan serat yang berwarna putih Pada Brevetti A-35 ini terdapat bagian untuk Leak detection. Leak detection  dilakukan dengan aliran listrik sehingga untuk ampul yang bocor atau retak dapat dibedakan karena lonjakan arus listriknya. Oleh karena itu pada bagian ini dapat memisahkan ampul yang pecah, retak, atau cacat kosmetis tipis. Ketika ampul selesai dicek, maka akan dibagi ke dalam tiga jalur: release; reject   karena pecah, retak, kosmetis tipis; serta reject   karena partikel, serat, beling, volume lebih/kurang, dan pengarangan. Setelah dilakukan inspeksi visual, maka ampul dapat dilabeli dan dikemas sekunder. Pelabelan ampul dapat dilakukan oleh mesin labelling  dengan jenis label berupa stiker. Setelah dilabeli, ampul disusun dalam penyangga ampul (rondo) kemudian dimasukkan dalam kemasan sekunder. Masing-masing kemasan sekunder kemudian dimasukkan ke dalam kemasan tersier (dus). Untuk produk dengan kemasan botol, pengemasan bersifat in line  sehingga botol yang telah terisi produk (dari grey area) akan ditransfer langsung ke ruang pengemasan untuk kemudian diberi label. Label yang digunakan untuk botol menggunakan kertas yang diberi lem. Selain itu dilakukan pula coding  berupa nomor bets dan waktu kadaluarsa serta dilakukan pengecekan secara manual terhadap hasil print dari coding tersebut. Setelah itu botol dimasukkan ke dalam  folding box   lalu diberi brosur serta sendok takar. Folding box   ditutup lalu disusun ke dalam master box   (kemasan tersier). Untuk memastikan seluruh komponen telah masuk dalam box , maka dilakukan penimbangan terhadap tiap master box . Bobot diharapkan seragam atau masuk dalam batas variasi bobot yang ditetapkan. Pemantauan lingkungan dilakukan dengan alat thermohygrometer   untuk mengukur suhu dan kelembaban ruangan. Alat ditempatkan pada tempat/titik terpanas (kondisi worst case). Sedangkan untuk kepentingan distribusi atau penyimpanan (gudang), alat yang digunakan adalah 31

thermologger   yang tidak hanya dapat mengukur suhu dan kelembaban namun juga terdapat record   suhu dan kelembabannya tiap menit. Hal ini dilakukan untuk menjamin bahwa produk yang disimpan atau didistribusikan tetap berada pada kondisi yang sesuai selama masa penyimpanan atau pendistribusian. Untuk mecegah terjadinya mix up, setiap proses pengemasan harus dilakukan line clearance  yakni memastikan area pengemasan sudah bersih dari produk sebelumnya. Selain itu untuk ampul yang belum diberi identitas/label, wadah penampung juga dilapisi dengan  plastic wrap lalu diberi identitas, agar dapat diketahui bila wadah tersebut sudah dibuka dan mencegah ampul tercecer.

32

BAB 5

QUALITY CONTROL

5.1 Struktur Organisasi Quality Control  (QC) merupakan suatu bagian di industri farmasi yang bertanggung jawab terhadap pengawasan mutu bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan, dan produk jadi. Quality Control  bertanggung jawab ntuk memastikan mutu material secara konsisten agar selalu sesuai dengan spesifikasi ataupun standar yang telah ditentukan. Quality Control   di PT Meprofarm terdiri dari 6 bagian, yaitu bagian In Process Control  (IPC), bagian produk jadi (kimia-instrumen), bagian stabilitas, bagian bahan awal dan bahan pengemas, bagian produk jadi (mikrobiologi), dan bagian dokumentasi. Berikut adalah struktur organisasi Quality Control  PT. Meprofarm secara lebih rinci:

Gambar 5.1 Struktur organisasi Quality Control  PT. Meprofarm. 5.2 In Process Control (IPC) Bagian In Process Control   (IPC) bertanggung jawab untuk memastikan mutu dari produk sesuai dengan spesifikasi mulai dari awal, tengah, hingga akhir proses produksi sehingga jika ada penyimpangan terhadap spesifikasi selama proses produksi dapat dideteksi sejak awal sehingga dapat dilakukan tindakan koreksi yang tepat. Pengujian IPC dilakukan untuk memverifikasi ketepatan langkah kerja yang dilakukan oleh bagian produksi. Pengujian yang dilakukan untuk IPC adalah pengujian yang sifatnya ringan, singkat, dan hasil dapat langsung diperoleh. Panduan pengujian IPC untuk tiap-tiap produk tercantum dalam catatan bets produk yang dimaksud. Parameter IPC ditentukan berdasarkan bentuk sediaannya yaitu:

33

a. Tablet dan Kaplet : Organoleptik, kadar air, kadar zat aktif, friabilitas/ friksibilitas, waktu hancur, kekerasan, dimensi, ukuran, bobot, homogenitas, dan uji kebocoran kemasan. b. Sirup Kering : Organoleptik, kadar air, homogenitas, bobot, pH saat dilarutkan, viskositas, berat jenis, kadar zat aktif. c. Kapsul : Organoleptik, kadar air, homogenitas, bobot, waktu hancur, kadar zat aktif. d. Sirup Cair : Organoleptik, pH, berat jenis, kejernihan, homogenitas, volume terpindahkan, kadar zat aktif. e. Injeksi Cair : Organoleptik, pH, berat jenis, kejernihan, kadar zat aktif, volume injeksi, uji sterilitas, uji endotoksin. f. Suppositorian dan Ovula : Organoleptik, titik leleh, bobot, kadar zat aktif, kebocoran wadah. g. Krim : Organoleptik, konsistensi, pH, berat jenis, homogenitas, bobot.

5.3 Produk Jadi (Kimia-Instrumen) Pengujian produk jadi secara kimia dan instrumen bertujuan untuk mengevaluasi produk  jadi yang telah dibuat serta memastikan bahwa produk jadi telah konsisten dan sesuai dengan spesifikasinya melalui serangkaian pengujian kimia dan pengujian isntrumental. Sampel produk jadi dari bagian produksi dikirim ke lab pengujian oleh petugas IPC. Setelah itu dilakukan pengujian produk secara kimia dan instrumen. Pengujian yang dilakukan berpedoman pada Farmakope Indonesia (FI) dan United States Pharmacopoeia  (USP). Metode dari FI dan USP yang digunakan untuk pengujian produk jadi perlu dilakukan validasi atau verifikasi terlebih dahulu untuk memastikan bahwa metode pengujian FI dan USP dapat dilakukan di laboratorium. Jumlah sampel yang digunakan untuk pengujian harus cukup untuk pengujian secara keseluruhan dan mewakili polulasi. Pengujian produk jadi dilakukan oleh analis. Sebelum bekerja, analis harus memenuhi kualifikasi terlebih dahulu. Kualifikasi analis terdiri atas kualifiasi dasar dan kualifikasi teknis. Kualifikasi dasar meliputi pemahaman umum terkait QC, sedangkan kualifikasi teknis meliputi pemahaman mengenai pekerjaan yang akan dilakukan. Berikut adalah contoh pengujian produk jadi secara kimia dan instrumen: a. Uji organoleptik: bentuk, warna, rasa, bau b. Uji dimensi: panjang, lebar, tebal, dan diameter c. Uji kekerasan dan waktu hancur d. Uji friabilitas dan friksibilitas e. Uji keseragaman bobot f. Uji pH dengan pH meter g. Uji viskositas 34

h. Uji volume terpindahkan i. Uji kadar sediaan: HPLC, GC, spektrofotometri, titrasi  j. Uji disolusi

5.4 Stabilitas Stabilitas merupakan derajat ketahanan suatu zat terhadap perubahan kimia dan fisika, sehingga senyawa masih dalam rentang yang memenuhi spesifikasi. Tujuan dilakukannya uji stabilitas adalah sebagai pertanggungjawaban terhadap spesifikasi dan juga sebagai persyaratan registrasi variasi untuk memperpanjang masa edar produk. Ketika dilakukan uji stabilitas, produk minimal sampai masa edar harus memenuhi spesifikasi. Di PT Meprofarm, uji stabilitas oleh bagian RnD dilakukan terhadap produk baru atau produk lama yang mengalami reformulasi skala lab dan skala pilot, sedangkan uji stabilitas yang dilakukan bagian QC dilakukan terhadap batch size komersil. Beberapa terminologi terkait uji stabilitas di antaranya adalah: a. Uji stabilitas realtime Uji stabilitas realtime  adalah uji stabilitas di mana sediaan disimpan pada suhu kamar dengan suhu 30 ± 2°C dan kelembaban (RH) 75 ± 5%. Frekuensi pengujiannya yaitu tiap 3 bulan di tahun pertama, tiap 6 bulan di tahun kedua, tiap 12 bulan di tahun ketiga sampai mencapai waktu tanggal kadaluarsanya, dan tiap 6 bulan setelah mencapai tanggal kadaluarsanya bila hasil uji stabilitasnya masih baik. Tujuan dari uji stabilitas realtime yaitu sebagai backup bila suatu saat ada masalah dengan obat yang beredar di pasar, dapat ditelusuri apakah ada kesalahan saat distribusi atau penyimpanan di sarana. Selain itu dapat digunakan untuk memperpanjang waktu kadaluarsa jika uji stabilitas realtime  masih memenuhi syarat hingga melewati masa edar yang tercantum pada kemasan. b. Uji stabilitas dipercepat Uji stabilitas dipercepat adalah uji stabilitas di mana sediaan disimpan pada suhu 40±2°C dan kelembapan (RH) 75±5%. Tujuan dari uji stabilitas dipercepat yaitu untuk memprediksi waktu kadaluarsa, mengantisipasi kondisi cuaca dan perubahan saat distribusi, serta sebagai salah satu syarat registrasi obat. c.

Uji stabilitas ekstrim Uji stabilitas dengan kondisi yang ekstrim, dilakukan di dalam oven pada suhu 70°C atau waterbath pada suhu 95°C dan hanya dilakukan oleh bagian RnD.

d. Uji stabilitas in use Uji stabilitas in use  dilakukan untuk memastikan sediaan tetap stabil selama penggunaan (untuk sediaan dosis ganda). Uji stabilitas in use  dilakukan dengan cara 35

mengambil dan membuka sampel kemudian diuji stabilitasnya selama waktu tertentu yang dihitung berdasarkan jumlah hari jika produk tersebut digunakan hingga habis. e. Uji stabilitas rekonstitusi Uji stabilitas rekonstitusi dilakukan untuk injeksi kering ataupun sirup kering dengan tujuan memastikan bahwa sediaan masih tetap stabil setelah direkonsitusi. Uji stabilitas rekonstitusi dilakukan dengan cara merekonstitusi sampel dengan pelarut yang sesuai pada klaim brosur lalu diuji stabilitasnya, hingga waktu tertentu yang dihitung berdasarkan jumlah hari jika produk tersebut digunakan hingga habis. f.

Uji stabilitas pasca pemasaran Uji stabilitas pasca pemasaran dilakukan untuk memonitor produk yang beredar di pasaran dengan cara mengambil 1 bets per tahun dan dipantau setiap 1 kali dalam setahun hingga masa kadaluarsa. Selain melakukan uji stabilitas, QC juga berperan untuk menyimpan sampel pertinggal

dengan cara mengambil sampel setiap bets sebanyak 2 kali pengujian lengkap. Sampel pertinggal disimpan sesuai kondisi yang tertera pada kemasan sampai batas waktu kadaluarsanya + 1 ta hun.

5.5 Bahan Awal dan Bahan Pengemas Bagian bahan awal dan bahan pengemas bertanggung jawab dalam melakukan pengujian mutu terhadap bahan awal dan bahan kemas yang diterima dari pemasok untuk memastikan bahwa bahan awal dan bahan kemas yang diterima telah sesuai spesifikasi yang ditentukan. Ketika barang datang, bagian pengadaan memeriksa kesesuaian pesanan dan bagian PPIC memeriksa kondisi fisik barang. Setelah diperiksa oleh bagian pengadaan dan PPIC, data barang diinput ke sistem SAP. Bagian QC melakukan pengecekan sistem dan membuat jadwal sampling. Selama proses pemeriksaan oleh QC, barang dikarantina dan belum dapat digunakan sampai barang tersebut memenuhi syarat. Untuk bahan awal, sampling dilakukan 100% pada 1 satu titik tengah untuk menjamin kesesuain label dan menghindari pemalsuan dari tiap-tiap wadah bahan awal. Sedangkan untuk bahan kemas, sampling dilakukan sesuai dengan aturan CPOB, yaitu jumlah wadah yang dibuka sebanyak 1 + √N. Setelah itu, dipertimbangkan risiko cacat dan tingkat inspeksi, baru dapat diketahui jumlah yang harus di-sampling. Setelah dilakukan pengujian barang, QC melakukan input hasil pengujian ke sistem SAP.

5.6 Produk Jadi (Mikrobiologi) Uji mikrobiologi dilakukan untuk memastikan keamanan produk serta mengetahui seberapa besar pertumbuhan mikroba pada produk yang diuji. Pengujian secara mikrobiologi dilakukan terhadap: a. Bahan awal 36

b. Bahan pengemas c.

Produk in process

d. Produk jadi e. Pemantauan lingkungan/ruangan Media untuk pertumbuhan mikrobiologi terdiri dari media cair dan media padat. Sebelum digunakan, harus dilakukan uji fertilitas terlebih dahulu pada media tersebut untuk memastikan bahwa media tersebut mampu menumbuhkan mikroba. Untuk analisa mikrobiologi sendiri terdiri dari beberapa jenis dan dilakukan sesuai dengan kebutuhan, di antaranya: a. Jumlah Bilangan Kuman Jumlah bilangan kuman atau uji batas mikroba merupakan uji yang tertera pada Farmakope Indonesia dengan tujuan untuk melihat dan memperkirakan jumlah mikroba baik itu cemaran ataupun jamur yang viabel dalam suatu sediaan. Pengujian batas mikroba dapat dilakukan dengan metode angka lempeng total (ALT) ataupun Most Probable Number   (MPN). Metode ALT dapat dilakukan dengan metode filtrasi, metode tuang, dan metode sebar. Prinsip uji batas mikroba ini yaitu menginkubasi media yang berisi mikroba dari sediaan kemudian dihitung jumlah koloninya. b. Uji sterillitas Uji sterilitas dilakukan untuk mengetahui steril atau tidaknya suatu produk, biasanya dilakukan untuk produk steril seperti sediaan injeksi. Media yang digunakan untuk uji sterilitas yaitu TSB untuk bakteri dan jamur aerob serta FTN untuk bakteri dan  jamur anaerob. Metode yang dapat digunakan yaitu metode direct   dan indirect . Metode direct   dilakukan untuk sampel yang tidak mudah larut seperti hormon dengan langsung menumbuhkan sampel pada media, sedangkan metode indirect   dilakukan untuk sampel yang mudah larut dengan cara melarutkan sampel kemudian disaring dan menumbuhkan bakteri yang tertahan di filter pada media. c.

Uji potensi antibiotik Uji potensi antibiotic dilakukan untuk menentukan kemampuan suatu antibiotik dalam menghambat atapun membunuh mikroba. Uji ini hanya dilakukan untuk antibiotik tertentu saja seperti Neomisin, Gentamisin, Basitrasin, dan Eritromisin. Untuk antibiotik lainnya hanya dilakukan uji kadar dikarenakan untuk kadar biasanya akan berbanding lurus dengan potensi dari antibiotik tersebut. Metode yang digunakan untuk uji potensi yaitu metode lempeng dan metode turbidimetri. Pada metode lempeng, diukur diameter zona hambat pada media yang berisi mikroba dan dibandingkan dengan pembanding standar, sedangkan pada metode turbidimetri diukur tingkat kekeruhan pada tabung yang

37

berisi mikroba. Semakin besar diameter zona hambat ataupun semakin keruh tabung turbidimetri maka potensi antibiotik tersebut semakin baik. d. Uji endotoksin Endotoksin merupakan suatu sisa senyawa yang dihasilkan akibat bakteri gram negatif yang telah mati. Endotoksin dapat menyebabkan peningkatan suhu tubuh atau demam jika masuk di peredaran darah. Oleh karena itu sediaan rute parenteral seperti injeksi harus dilakukan bebas dari endotoksin. Uji endotoksin dilakukan dengan menggunakan uji LAL (Limulus amoebocyte lysate), yaitu pengujian secara in vitro dengan menggunakan lisat yang diperoleh dari kepiting ladam kuda. Metode yang digunakan yaitu turbidimetri, kromogenik, dan gel clot . Prinsip dari turbidimetri yaitu kecepatan pembentukan gel dari interaksi antara LAL dan endotoksin. Prinsip dari kromogenik yaitu dengan menggunakan suatu zat kromogenik sehingga dengan adanya LAL yang bertemu endotoksin akan menghasilkan warna kuning yang intensitasnya berbanding lurus dengan kadar endotoksin. Prinsip dari gel clot   yaitu penggumpalan dari LAL jika terkena oleh endotoksin. e. Uji Efektivitas Pengawet Uji efektivitas pengawet dilakukan sebagai komitmen dan jaminan bahwa selama penyimpanan jika terjadi penurunan kadar bahan pengawet dalam sediaan tidak akan berpengaruh terhadap pertumbuhan mikroba. Uji efektivitas pengawet dilakukan terhadap produk yang baru ataupun produk revisi. Prinsip pengujian yaitu dengan mencampurkan produk dengan pengawet pada media berisi mikroba kemudan dihitung pertumbuhan mikrobanya menggunakan angka lempeng total.

5.7 Dokumentasi Setiap operasional kegiatan di industri memerlukan dokumentasi sebagai bukti pelaksaan dari kegiatan tersebut. Bagian dokumentasi bertanggung jawab untuk menyiapkan berbagai dokumen mutu QC. Contoh dokumen yang penting adalah Spesifikasi Produk Jadi (SPJ) dan Metode Pengujian Produk Jadi (MPPJ). SPJ berisi persyaratan dari setiap produk yang diuji meliputi komposisi, bentuk sediaan, warna, pH, volume terpindahkan, umur penyimpanan, spesifikasi bahan pengemas, dan uji mikrobiologi. MPPJ berisi berbagai metode pengujian yang harus dilakukan pada tiap jenis produk. Pada MPPJ terdapat prosedur pengujian serta syarat yang harus dipenuhi dari tiap produk yang diujinya. Bagian QC juga mengurus dokumen untuk produk toll in. Kelengkapan dossier   untuk produk toll in di antaranya adalah: a. CPOB b. Surat izin industri farmasi 38

c.

NIE produk toll in

d. Drug Master File e. Spesifikasi obat jadi f.

Metode pengujian produk antara, produk ruahan, dan pro duk jadi

g.

Spesifikasi bahan awal dan bahan pengemas

h. Metode pengujian bahan awal dan bahan pengemas i.

Dan lain-lain

39

BAB 6

QUALITY ASSURANCE

6.1 Tinjauan Khusus Quality Assurance  (QA) atau Pemastian Mutu adalah suatu konsep luas yang mencakup semua hal baik secara tersendiri maupun secara kolektif, yang akan memengaruhi mutu dari obat yang dihasilkan. Pemastian mutu adalah totalitas semua pengaturan yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat yang dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya (CPOB, 2012). Oleh karena itu, Pemastian Mutu mencakup CPOB yang memastikan bahwa obat dibuat dan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk. Serta ditambah dengan faktor lain diluar pedoman CPOB, seperti desain dan pengembangan produk. Departemen QA yang terdapat pada PT. Meprofarm terdiri dari 3 (tiga) bidang diantaranya yaitu GMP Compliance, Corrective Action Preventive Action & Document Control , serta Kalibrasi, Kualifikasi dan Validasi. Struktur Organisasi departemen QA yang terdapat pada PT. Meprofarm adalah sebagai berikut:

Gambar 6.1 Struktur organisasi Quality Assurance PT. Meprofarm. 6.2 GMP Compliance 6.2.1 Pelulusan Produk Pelulusan Produk merupakan suatu proses yang memungkinkan produk dikeluarkan dari status dikarantina dengan menggunakan sistem dan prosedur untuk menjamin produk jadi tersebut memenuhi spesifikasi pelulusannya (CPOB, 2012). SAP Mepro adalah sistem MRP yang diterapkan PT. MEPROFARM yang berhubungan dengan produk inventory . Setiap bets produk yang diproduksi akan dikaji kesesuaian (kesesuaian bahan, identitas dan jumlah sesuai PPI) dan kelengkapannya oleh departemen QA berupa Batch 40

Record  (BR). Setelah produk telah sesuai dan tepat, maka proses pelulusan SAP untuk produk jadi/ ruahan/ antara yang telah dikarantina GPJ (Gudang Produk Jadi) atau GBA (Gudang Bahan Awal) dengan status locked , dilakukan dengan cara mengubah status locked  menjadi release. Label atau stiker terdiri dari: 1. Stiker KARANTINA berwarna Kuning 2. Stiker DILULUSKAN berwarna Hijau 3. Stiker DITOLAK berwarna Merah Penempelan stiker   pada produk dilakukan oleh personil QA yang ditunjuk atau personil lain dari bagian lain yang ditunjuk. Personil QA akan menempelkan 2 (dua) stiker  pada setiap palet dengan ketentuan stiker  KARANTINA ditempel pada dus induk / kemasan lain yang berada pada paling bawah, disebelah kiri dan kanan masing-masing 1 (satu) buah stiker . Untuk stiker 

DILULUSKAN atau DITOLAK ditempel menutupi stiker  karantina akan tetapi stiker  karantina masih terbaca. Apabila terjadi penyimpangan setelah produk diluluskan, perubahan yang dipantau atau peringatan dari instansi berwenang, maka produk yang terkait dapat diubah statusnya menjadi locked   kembali pada menu SAP Mepro untuk mencegah produk keluar dari Mepro atau proses tidak berkelanjutan.

6.2.2

Pengendalian Perubahan (Change Control ) Pengendalian perubahan (Change Control ) adalah suatu sistem formal yang digunakan

untuk mengkaji suatu usul perubahan yang terjadi yang mungkin mempengaruhi status validasi suatu fasilitas, sistem, peralatan atau proses. Tujuannya untuk menetapkan tindakan yang akan memastikan dan mendokumentasikan bahwa sistem tetap terjaga dalam keadaan tervalidasi (CPOB, 2012). Setiap perubahan tidak boleh dilakukan tanpa adanya usulan perubahan baik itu perubahan terhadap proses produksi, bahan, sistem, fasilitas, peralatan, mesin dan lainnya. QA memiliki peranan untuk mengontrol perubahan-perubahan tersebut terkait dengan mengevaluasi (termasuk dampak resikonya terhadap mutu dan kehandalan proses), menyetujui dan menerapkan usulan perubahan, serta melakukan pengkajian atau evaluasi terhadap perubahan yang dikendalikan. Pengkaji / Tim pengendali perubahan yang terdapat pada PT. Meprofarm terdiri dari : 1. Kepala departemen atau Sub-departemen yang terkait. 2. Tim yang terdiri dari anggota yang berbeda-beda tergantung dari usulan perubahan. Alur pengendalian perubahan : 1. Originator  Form Usulan Perubahan diterbitkan 2. Bagian QA  Permohonan Pengkajian Usulan Perubahan 3. Pengkaji/Tim Usulan Perubahan Pengendalian  Persetujuan / Penolakan 4. Penanggungjawab/PIC  Implementasi Usulan Perubahan 41

5. Bagian QA   Verifikasi/Evaluasi Usulan Perubahan, jika usulan tidak disetujui akan dikembalikan ke originator. 6. Closing/Penutupan Usulan Perubahan

6.2.3

Penanganan Keluhan Keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan terjadi kerusakan obat,

dapat bersumber dari dalam maupun dari luar industri, dan memerlukan penanganan serta pengkajian secara teliti. Keluhan atau informasi yang bersumber dari dalam industri (Internal) antara lain dapat dari bagian produksi, bagian pengawasan mutu, bagian gudang dan bagian pemasaran. Sedangkan yang bersumber dari luar industri (Eksternal) antara lain dapat berasal dari pasien, dokter, paramedis, klinik, rumah sakit, apotek, distributor dan Badan POM (POPP CPOB, 2012). Keluhan terbagi menjadi 2 (dua) jenis, yaitu : a. Keluhan Medis Keluhan medis adalah keluhan yang berkaitan dengan kondisi kesehatan pasien dan ditangani oleh Tim dokter Farmakovigilans. Contohnya efek samping seperti alergi, gatal, iritasi, syok, kelumpuhan, dan kejadian yang ti dak diinginkan. b. Keluhan non-medis Keluhan non-medis adalah semua keluhan yang berkaitan dengan kerusakan produk, kerusakan pada kemasan primer atau sekundernya, atau jumlah yang kurang serta mixed up  dan adanya kontaminasi. QA menangani setiap keluhan non-medis terutama terkait dengan kualitas produk dengan melakukan investigasi. Keluhan yang berasal dari pihak internal perusahaan dapat disampaikan langsung ke departemen QA atau departemen Farmakovigilans (BusDev ), melalui sarana informasi lisan maupun tertulis. Jika keluhan disampaikan melalui informasi lisan atau tidak melalui form keluhan, maka departemen QA atau departemen Farmakovigilans (BusDev ) harus menyalinnya ke dalam Form Keluhan Non-medis. Keluhan yang berasal dari pihak eksternal perusahaan, diterima oleh departemen Farmokovigilans (BusDev ), sedangkan keluhan yang berasal dari pihak eksternal perusahaan seperti toll giver   atau pemberi kontrak di PT. Meprofarm dan pihak regulator/ BPOM diterima oleh departemen QA. Keluhan non-medis yang diterima oleh departemen Farmakovigilans ( BusDev ) paling lambat dalam waktu 2 hari kerja keluhan harus segera diteruskan ke departemen QA untuk diinvestigasi. Investigasi disertai dengan sampel keluhan atau bila tidak memungkinkan dapat berupa foto produk yang dikeluhkan. Investigasi dan penanganan terhadap keluhan harus mempertimbangkan kemungkinan recall , jika dalam kategori kritis. Jika terjadi recall , harus melaporkan kejadian recall  kepada pihak 42

Kementrian Kesehatan sesuai prosedur yang berlaku. Berdasarkan hasil investigasi keluhan, dilakukan CAPA untuk mencegah keberulangan keluhan. Departemen QA GMP Compliance mengelola proses investigasi serta membuat laporan keluhan. Kategori dan waktu penanganan keluhan : 1. Kritis, penanganan keluhan maksimal dibuat 5 hari kerja 2. Major, penanganan keluhan maksimal dibuat 10 hari kerja 3. Minor, penanganan keluhan maksimal dibuat 20 hari kerja

6.2.4

Penanganan Produk Kembalian (Return Product Handling) Produk kembalian adalah obat jadi yang telah beredar, yang kemudian dikembalikan ke

Industri Farmasi karena keluhan mengenai kerusakan, kadaluwarsa, atau alasan lain misalnya kondisi wadah atau kemasan yang dapat menimbulkan keraguan akan identitas, mutu, jumlah dan keamanan obat yang bersangkutan. Produk kembalian diterima GPJ (Gudang Produk Jadi) untuk diperiksa kesesuaian surat distributor dengan fisik produk kembalian, dan diperiksa oleh QA terkait produk, jumlah, expired date  dan dibandingkan dengan retained sample. Produk diberi label status KARANTINA  pada tiap dus, kemudian ditempatkan pada rak produk kembalian. Perhitungan jumlah koli hingga penempatan produk kembalian dilakukan paling lama sesuai dengan jumlah koli ditambah 3 (tiga) hari kerja. Sedangkan untuk pemeriksaan fisik produk kembalian paling lama 5 (lima) hari kerja. Status pemeriksaan produk, meliputi : 1. Dimusnahkan, hal tersebut dilakukan jika : a. Produk kembalian telah kadaluwarsa atau masa kadaluwarsanya kurang dari 6 bulan. b. Produk kembalian diragukan identitas serta kebenarannya (Tablet tanpa kemasan atau botol tanpa etiket). c.

Produk kembalian memiliki kemasan yang rusak atau bocor.

d. Teridentifikasi tanda-tanda cacat fisik pada produk. e. Adanya penyimpangan. 2. Layak repack , hal tersebut dilakukan jika : a. Distributor meminta untuk repack  b. Kemasan sekunder rusak 3. Dipisahkan.

6.2.5

Penanganan Penarikan Kembali Produk (Recall ) Penarikan kembali produk (recall ) adalah suatu tindakan yang dilakukan untuk menarik

produk dari peredaran pasaran termasuk produk (toll in). Dalam hal ini, PT. Meprofarm bertugas membantu melakukan investigasi dan menyediakan data-data pendukung dalam proses penarikan kembali produk. Investigasi adalah upaya penelitian, penyelidikan, pengusutan, pencarian, pemeriksaan dan pengumpulan data, informasi, temuan lainnya untuk mencari dan 43

menentukan penyebab dari suatu kesalahan (kegagalan) / ketidaksesuaian. Penarikan produk dari pasaran dapat disebabkan oleh : 1. Regulatory recall   adalah penarikan kembali produk yang sudah berada di pasaran berdasarkan perintah dari pihak regulator seperti Badan POM atau Dinas Kesehatan. 2. Voluntary recall   adalah penarikan kembali produk yang sudah berada di pasaran secara sukarela oleh pihak perusahaan berdasarkan pertimbangan internal perusahaan. 3. Mock recall   adalah simulasi penarikan kembali produk jadi yang dilaksanakan dengan tujuan untuk melakukan verifikasi terhadap efektivitas prosedur penarikan yang berlaku. Alasan penarikan kembali produk, yaitu : 1. Cacat mutu seperti penandaan yang tidak memenuhi persyaratan ketika diperiksa oleh Dinas Kesehatan. 2. Mixed up yang diketahui setelah produk dipasarkan. 3. Adanya reaksi obat yang merugikan yang tidak tercantum dalam penandaan (etiket dan brosur). PT Meprofarm akan mengirimkan penggantian produk yang ditarik kembali setelah produk recall   diterima GPJ (Gudang Produk Jadi) berdasarkan kesepakatan dengan pihak distributor. Cacat mutu dibagi menjadi 3 (tiga) kelas, yaitu : 1. Kelas I : Cacat yang berpotensi mengakibatkan kematian atau dapat menimbulkan resiko serius / fatal bagi kesehatan. 2. Kelas II : Cacat yang mengakibatkan sakit atau adanya kesalahan produksi ( misstreatment ). 3. Kelas III : Cacat yang tidak berdampak signifikan bagi kesehatan namun penarikan perlu dilakukan oleh karena alasan lain. Tahapan penarikan kembali produk : Keputusan penarikan kembali produk diperoleh dari komite penarikan produk ( recall ). Dimana QA akan menginformasikan kepada departemen PPIC untuk membekukan PO ( Purchase Order ). QA dan GM Plant & Supply membuat surat penarikan produk kepada VP Marketing dan Business Development , kemudian VP Marketing  dan Business Development   mengirim surat penarikan kepada distributor beserta  field force  (tim sales lapangan). Produk yang telah ditarik kembali dan sudah berada di gudang diberi tanda [RECALL], tahapan selanjutnya jika produk termasuk cacat mutu kelas I, maka status produk yang dikembalikan adalah dimusnahkan. Jika produk termasuk cacat mutu kelas II, maka penanganan produk disesuaikan dengan hasil investigasi serta pemeriksaan dari bagian QA (dimusnahkan atau proses ulang). Sedangkan jika produk berasal dari instruksi instansi pemerintah (Badan POM atau Dinkes) diberikan status 44

dimusnahkan dan pemusnahan disaksikan oleh instansi pemerintah tersebut atau jika tidak disaksikan, maka berita acara pemusnahan produk harus dikirimkan kepada instansi pemerintah tersebut.

6.2.6 Penanganan Penyimpangan (Deviation ) dan HULS (Hasil Uji Luar Spesifikasi) Penyimpangan adalah kejadian yang tidak sesuai dengan persyaratan, prosedur yang ditetapkan, regulasi atau spesifikasi yang dapat menyebabkan material, produk / proses tidak atau beresiko tidak memenuhi syarat. Penyimpangan terdiri dari penyimpangan yang direncanakan (misalnya ketersediaan bahan awal yang tidak mencukupi untuk proses produksi, sehingga dilakukan penyesuaian berdasarkan ketersedian bahan awal yang ada) dan penyimpangan yang tidak direncanakan (pada saat IPC kadar tidak memenuhi syarat, tidak homogen, kekerasan tidak memenuhi syarat, mesin cetak yang macet, granul tidak dapat mengalir, ganggun pada engeneering, dan sebagainya. Kategori penyimpangan dibagi menjadi 3 (tiga), yaitu : 1. Penyimpangan Kritis Penyimpangan yang mempengaruhi mutu obat dan dapat mengakibatkan reaksi fatal terhadap kesehatan konsumen sampai kematian. 2. Penyimpangan Berdampak Besar (Major ) Penyimpangan yang memengaruhi mutu obat tetapi tidak berdampak fatal terhadap kesehatan konsumen. 3. Penyimpangan Berdampak Kecil (Minor ) Penyimpangan yang kecil pengaruhnya terhadap mutu obat dan tidak berdampak terhadap kesehatan konsumen. Prosedur penanganan penyimpangan : 1. Jika terjadi penyimpangan, proses segera diberhentikan dan dilaporkan kepada atasan. 2. Membuat Laporan Penyimpangan dan diberikan kepada QA Pharmacist   yang bertugas menangani penyimpangan, untuk dievaluasi dan mendapatkan persetujuan

QA

Manager / Assistant Manager . 3. Sebelum dilaporkan dan mendapat disposisi untuk tindakan lebih lanjut dari QA, proses yang menyimpang harus dihentikan. Jika proses tidak bisa dihentikan, proses dapat dilanjutkan dengan pemisahan hasil yang diperoleh. 4. Bagian QA akan menyelesaikan bagian Kajian Awal Penyimpangan paling lambat 2 hari kerja dan diberikan kembali kepada pelapor penyimpang. 5. Isi bagian Penyelidikan Penyimpangan, Kajian Risiko Mutu, Tindakan Perbaikan dan Pencegahan dengan mempertimbangkan tingkat risiko:

45

a.

Kritis : CAPA harus diselesaikan maksimum 10 hari kerja setelah penyimpangan terjadi.

b. Major : CAPA harus diselesaikan maksimum 20 hari kerja setelah penyimpangan terjadi. c.

Minor : CAPA harus diselesaikan maksimum 40 hari kerja setelah penyimpangan terjadi.

6. QA bertugas untuk melakukan verifikasi terhadap CAPA yang diusulkan. HULS adalah semua hasil pengujian yang tidak memenuhi persyratan (berada di luar spesifikasi) atau semua hasil pengujian yang tidak memenuhi persyaratan (berada di luar spesifikasi) atau kriteria penerimaan yang ditetapkan oleh PT Meprofarm untuk produk PT Meprofarm atau oleh perusahaan pemberi kontrak untuk produk toll. Prosedur : 1. Jika terjadi HULS, analis laboratorium QC harus segera melapor ke QC Supervisor /QC Pharmacist /QC  Assistant Manager /QC Manager serta membuat Laporan HULS hingga tahap investigasi awal. 2. QC Supervisor /QC Pharmacist /QC  Assistant Manager /QC Manager   kemudian segera menyampaikan laporan HULS tahap investigasi awal kepada Bagian QA paling lambat 1 hari kerja. 3. Proses investigasi dimulai secara bertahap dan laporan HULS harus dikaji untuk dibuat CAPA yang diusulkan oleh masing-masing pengkaji. 4. Laporan HULS yang sudah ditutup diarsip oleh bagian QA sedangkan salinannya dilampirkan dalam catatan bets. Penyelesaian HULS yang berkaitan dengan bets produksi atau bahan baku/material harus dilakukan maksimal 21 hari sejak laporan HULS dikeluarkan.

6.2.7

Pelatihan (Training ) Setiap karyawan harus terlatih secara teknis untuk melaksanakan kegiatan di bagian

produksi, RnD, PPIC, pemastian mutu dan pengawasan mutu. Sehingga departemen QA harus memastikan setiap karyawan yang bekerja berkaitan dengan m utu produk, memperoleh pelatihan yang cukup memadai di bidang tugasnya. Materi terkait yang harus diikuti dalam pelatihan mencakup : 1. Materi Umum :Bersifat umum untuk karyawan baru, diberikan oleh departemmen HRD dan Tim K3. Cakupan materi mengenai Tata Tertib Perusahaan, Keselamatan Kesehatan Kerja (K3). 2. Materi Dasar

:Bersifat wajib untuk karyawan manufacturing, dikoordinasi oleh QA.

Cakupan materi mengenai CPOB, CPOTB, CPKB,Sanitasi dan Hygiene, Dokumentasi dan Kontaminasi silang. 46

3.

Materi Khusus :Bersifat wajib, diberikan oleh manager terkait jobdesk / tugas masingmasing karyawan. Cakupan materi mengenai Standar Operasional Prosedur (SOP) / Prosedur Tetap (Protap), On Job Training.

4.

Materi Tambahan :Menunjang tugas disetiap bagian masing-masing. Dikelola langsung oleh manager untuk tambahan yang tidak terencana. Cakupan materi berasal dari seminar dan training vendor/supplier/regulator dan dari usulan/ masukan tiap bagian. Pelatih / Trainer adalah seseorang yang memiliki pengetahuan yang cukup mengenai

materi pelatihan terkait industri farmasi. Trainer dapat berasal dari personil PT. Meprofarm yang sudah terkualifikasi atau bukan personil PT. Meprofarm, seperti konsultan, supplier/ vendor, ahli/ expert yang telah disetujui minimal oleh manager. Tugas QA Pharmacist  : 1. Mengedarkan Form Pengajuan Pelatihan Tambahan 2. Mempersiapkan materi pelatihan bersama-sama dengan pelatih 3. Menyiapkan daftar hadir peserta pelatihan 4. Memberi penilaian terhadap evaluasi pelatihan serta menyimpan daftar nilai hasil evaluasi 5. Menyusun anual GMP Training Review  tahunan. Setelah pelatihan selesai, terdapat evaluasi yang diberikan kepada setiap karyawan. Evaluasi dilakukan dengan 3 (tiga) cara, yaitu : 1. Tes Tertulis (nilai minimal harus 60) 2. Tanya jawab langsung dengan peserta saat pelatihan oleh pelatih (kriteria penilaian adalah baik, cukup dan kurang secara kualitatif) 3. Evaluasi langsung di lapangan, dimana evaluasi ini dilakukan langsung oleh atasan masingmasing departemen. Apabila hasil evaluasi tidak memenuhi syarat maka akan ada follow up seperti pelatihan pengulangan kembali atau dapat dilakukan on job training  yang disesuaikan berdasarkan kebutuhan.

6.2.8

Analisis Tren Analisis tren adalah suatu metode analisis statistika yang ditujukan untuk melakukan

suatu estimasi atau peramalan pada masa yang akan mendatang. Analisis tren yang dibuat terkait dengan suatu proses atau suatu sistem yang perlu dimonitoring. Untuk memperoleh data analisis ten maka perlu adanya kerjasama antara tiap departemen QA, Produksi, QC, PPIC, R&D dan Engineering. Analisis tren berisi : 1. Pengkajian analisis tren 2. Evaluasi 3. Tindakan perbaikan dan pencegahan 47

4. Kesimpulan 5. Rekomendasi Hal-hal yang menyimpang dari tren analisis (Out of Trend ) diberi keterangan penyebab terjadinya penyimpangan, jika perlu dilakukan investigasi untuk menemukan root cause.

6.2.9

Pengkajian Mutu Produk / Product Quality Review  (PQR) Pengkajian mutu produk adalah kajian mutu secara berkala yang dilakukan terhadap

semua obat terdaftar dengan tujuan untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi, untuk melihat tren dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan untuk produk dan proses. PT. Meprofarm memiliki ketentuan Pengkajian mutu produk sebagai berikut : 1. Produk yang jarang diproduksi (< 10 bets per tahun), maka pengkajian mutu produk dibuat setelah 10 bets atau setiap 2 tahun sekali. 2. Produk yang sering diproduksi (≥ 10 bets per tahun), maka pengkajian mutu produk dibuat 1 (satu) tahun sekali. Data yang dikumpulkan adalah semua data penunjang utama yaitu data produksi, pengemasan dan data pemeriksaan, serta data penunjang tambahan yang dapat mempengaruhi kualitas suatu produk seperti data penyimpangan, HULS, kontrol perubahan/ change control , kalibrasi dan kualifikasi, registrasi, keluhan, penarikan produk jadi, dan lain-lain.

6.2.10 Manajemen Risiko Mutu (MRM) Manajemen risiko mutu adalah proses sistematis untuk menilai, mengendalikan, mengkomunikasikan, mengkaji, risiko terhadap mutu produk jadi sepanjang siklus hidup. Manajemem Risiko Mutu mencakup aspek aspek mulai dari desain dan pengembangan produk, proses pembuatan/produksi, proses inspeksi, uji stabilitas, proses penandaan, penyimpanan, dan distribusi, termasuk di dalamnya penggunaa bahan/material, pelarut, pereaksi, bahan pengemas, label, dus, dan aspek lainnya terkait mutu. Prinsip utama dari manajemen risiko mutu, yaitu : 1. Evaluasi risiko terhadap mutu hendaklah berdasarkan pengetahuan ilmiah dan dikaitkan dengan perlindungan terhadap pasien sebagai tujuan akhir. 2. Tingkat usaha, formalitas, dan dokumentasi pengkajian risiko mutu hendaklah setara dengan tingkat risiko yang ditimbulkan. 3. Tim Manajemen Risiko Mutu dipilih oleh GM atau VP berdasarkan kaitan risiko yang diidentifikasi. Tahapan-tahapan risiko mutu terdiri dari 4 (empat) tahap, diantaranya yaitu : 1. Penilaian risiko Dilakukan oleh masing-masing departemen yang terdiri dari:

48

a. Identifikasi risiko: Informasi yang digunakan secara sistematis yang mengidentifikasi bahaya menyangkut risiko yang dipersoalkan atau deskripsi dari suatu masalah. Bisa dengan observasi langsung, internal audit, maupun wawancara. b. Analisis risiko: Proses perkiraan atau estimasi terhadap risiko terkait bahaya ynag diidentifikasi. c.

Evaluasi risiko: Evaluasi dilakukan secara keseluruhan oleh staf masing-masing departemen, dimana risiko diidentifikasi dengan mencatat tingkat keparahan dan kemungkinan kejadian serta menghitung nilai risiko dan mitigasi.

2. Pengendalian risiko Dilakukan dalam rangka untuk mengurangi tingkat risiko menjadi tingkat yang diterima (Green). Berdasarkan nilai risiko, tingkat risiko dibagi menjadi: a. RED (10-25) Risiko pada tingkat tinggi dan harus segera dikendalikan untuk mencegah kejadian risiko serta menurunkan tingkat keparahan b. YELLOW (5-9) Risiko tigkat sedang dan harus diturunkan hingga tingkat aman / hijau. c.

GREEN  (1-4) Risiko telah dikendalikan sehingga kemungkinan kejadian mikro serta tingkat keparahannya akan sangat rendah.

3. Mitigasi risiko harus sebanding dengan tingkat risiko yang diidentifikasi dan bertujuan untuk menghilangkan risiko. Mitigasi harus dikaji dan dievaluasi efektifitasnya dalam menurunkan atau menjaga tingkat risiko secara periodik. 4. Pengkajian risiko dilakukan secara periodik sebagai bagian dari pengendalian risiko. Alat kontrol, monitoring, penilaian risiko serta mitigasinya harus dikaji untuk ditentukan kembali kesesuaiannya. Evaluasi dan Penilaian Risiko : 1. Insignificant, pengaruh tidak berarti 2. Minor , berpengaruh kecil 3. Major , bengaruh besar, membutuhkan sumber daya yang cukup besar untuk memperbaikinya 4. Catastrophic, terjadi dampak yang sangat besar dan meluas.

6.3 Document Control & Corrective Action Preventive Action  (CAPA) Tugas dari departemen bidang Document Control & Corrective Action Preventive Action (CAPA), yaitu : 1. Melakukan review terhadap dokumen-dokumen (ukuran, bahasa, kalimat, dan lain-lain). 2. Mendistribusikan dokumen 3. Melakukan penyimpanan terhadap dokumen-dokumen 4. Melakukan pemusnahan dokumen-dokumen yang disimpan di document control . 49

5. Melakukan tidakan Corrective Action Preventive Action (CAPA)

6.3.1

Document Control 

Tujuan document control   yaitu untuk memastikan bahwa dokumen yang dipergunakan adalah versi terbaru, sah, serta tersedia pada lokasi yang membutuhkan. Serta memastikan keakuratan, keutuhan, ketersediaan dan keterbacaan dokumen. Terdapat 2 jenis utama dokumentasi yang digunakan untuk pengolahan dan pencatatan, yaitu instruksi/ prosedur (perintah, persyaratan) dan catatan dan/ atau laporan. Dalam hal untuk melakukan kontrol terhadap dokumen maka dibuat cap-cap untuk mengawasi peredaran dokumen. Beberapa jenis cap, diantaranya : 1. Cap ORIGINAL : Cap yang ditujukan untuk dokumen asli. 2. Cap CONTROLED COPY   : Cap untuk dokumen yang terkendali jumlahnya dan tidak dapat diperbanyak. 3. Cap UNCONTROLED COPY   : Cap untuk dokumen keperluan intern maupun ekstern yang tidak dapat disalin dan tidak dapat diperbanyak. 4. Cap MASTER COPY  : Cap untuk dokumen yang dapat diperbanyak 5. Cap OBSOLETE  : Cap untuk dokumen yang sudah tidak berlaku karena ada dokumen revisi baru. 6. Cap ACC QA : Cap untuk dokumen yang tidak ada revisi dan berlaku 5 tahun. Penyimpanan dokumen yang berkaitan dengan mutu disimpan selama 5 tahun, batch record   disimpan selama 5 tahun, sedangkan softfile-nya disimpan selama 10 tahun. Setelah itu dilakukan pemusnahan dokumen.

6.3.2

Corrective Action Preventive Action  (CAPA)

CAPA adalah tindakan koreksi/perbaikan serta tindakan pencegahan atas suatu temuan atau akar permasalahan. Auditor adalah Tim / Personil yang melakukan audit. Terdiri dari auditor dari eksternal audit (Instansi Pemerintah, Surveillance, Pihak Toll Giver ) dan auditor dari internal audit (Inspeksi diri). PIC adalah Personil / Penanggung jawab dari masing-masing bagian yang berhubungan langsung dengan pemenuhan CAPA. Jenis-jenis temuan, diantaranya : 1. Temuan Kritis (Critical  / C) Temuan yang mempengaruhi mutu obat dan dapat mengakibatkan reaksi fatal terhadap kesehatan konsumen sampai kematian. 2. Temuan Berdampak Besar (Major  / M) Temuan yang mempengaruhi mutu obat tetapi tidak berdampak fatal terhadap kesehatan konsumen. 3. Temuan Berdampak Kecil (Minor  / M)

50

Temuan yang kecil pengaruhnya terhadap mutu obat dan tidak berdampak terhadap kesehatan konsumen. Penanganan CAPA : Diperoleh dari hasil audit, yang kemudian jika ada temuan audit, maka dibuat Log CAPA yang terdiri dari: 1. Temuan 2. Persyaratan 3. Root cause analysis 4. Tindakan perbaikan dan pencegahan 5. Penanggung jawab (PIC) 6. Status 7. Batas waktu penyelesaian 8. Bukti perbaikan / evidence

6.4

Kalibrasi, Kualifikasi dan Validasi

6.4.1

Kalibrasi Menurut CPOB 2012, Kalibrasi adalah serangkaian tindakan pada kondisi tertentu untuk

menentukan tingkat kesamaan nilai yang diperoleh dari sebuah alat atau sistem ukur, atau nilai yang direpresentasikan dari pengukurann bahan dan membandingkannya dengan nilai yang telah diketahui dari suatu acuan standar pada kondisi tertentu. Terdapat 2 (dua) jenis kalibrasi, yaitu : 1. Kalibrasi Internal Kegiatan kalibrasi yang dilakukan oleh pihak internal PT. Meprofarm yaitu oleh departemen QA dengan membandingkan suatu alat ukur dengan alat ukur lainnya sebagai standar. Misalnya untuk kalibrasi Thermohygrometer , Magnehelic, termometer, timer , dll. 2. Kalibrasi Eksternal Kegiatan kalibrasi yang dilakukan oleh pihak ketiga (Supplier   / lembaga lain). Kalibrasi ini dilakukan untuk alat-alat dengan standar khusus, sehingga proses kalibrasi tidak dilakukan oleh pihak PT. Meprofarm sendiri. Misalnya untuk kalibrasi GC, AAS, TOC, Karl Fischer, dll. Proses re-kalibrasi dilakukan dengan interval waktu sebagai berikut: 1. Setiap 6 Bulan: Untuk alat-alat yang sangat kritis atau alat penentu berhasilnya suatu proses. Contoh : Sensor temperatur pada autoclave, Timer pada drum mixer. 2. Setiap

1

Tahun:

Untuk

alat

yang

digunakan

untuk

monitoring.

Contoh:

Thermohygrometer, DP Magnehelic. 3. Setiap 2 Tahun: Untuk alat yang hanya dimonitring ketika dibutuhkan saja. Contoh: Pressure Gauge.

51

6.4.2

Kualifikasi Kualifikasi adalah kegiatan membuktikan bahwa fasilitas, perlengkapan, atau system yang

digunakan dalam suatu proses bekerja sesuai dengan kriteria yang dinginkan dan konsisten. Serta menghasilkan produk yang sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan. Tahapan kualifikasi adalah sebagai berikut: 1. Desain Qualification (DQ) Dokumen yang memverifikasi bahwa desain dari fasilitas, sistem dan peralatan sesuai untuk tujuan yang diinginkan. Tujuan : Untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem, alat, sarana penunjang dibangun sesuai dengan CPO B. 2. Installation Qualification (IQ) Dokumentasi yang memverifikasi bahwa seluruh aspek kunci dari instalasi peralataan atau sistem telah sesuai dengan tujuan desainnya dan mengikuti rekomendasi yang diberikan oleh industri pembuat. Tujuan : Untuk menjamin dan mendokumentasikan sistem / alat memenuhi spesifikasi. 3. Operational Qualification (OQ) Dokumentasi yang memverifikasi bahwa seluruh fasilitas, sistem dan peralatan yang telah diinstalasi atau dimodifikasi berfungsi sesuai rancangan pada rentang operasional yang diantisipasi. Tujuan : Untuk menjamin dan mendokumentasikan sistem atau peralatan yang diinstal sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan. 4. Performance Qualification (PQ) Dokumentasi yang memverifikasi bahwa seluruh fasilitas, sistem dan peralatan yang telah terpasang dan difungsikan, dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang, berdasarkan metode proses dan spesifikasi yang disetujui. Proses re-kualifikasi dilakukan dengan interval waktu sebagai berikut : 1. Setiap 6 bulan sekali, sistem tata udara ruang steril. 2. Setiap 1 tahun sekali, sistem tata udara ruang non-steril, autoclave, alat-alat laboratorium. 3. Setiap 2 tahun sekali, mesin-mesin nonsteril.

6.4.3

Validasi Validasi adalah suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan,

proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat mempengaruhi mutu produk harus divalidasi. Macam-macam validasi antara lain:

52

1. Validasi Proses Validasi proses adalah suatu tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya. Validasi proses terdiri dari : a. Validasi Prospektif, digunakan untuk produk baru, harus melalui serangkaian uji yang dilakukan oleh QC yang intensif, pengkajian kondisi pembuatan, hasil uji stabilitas. b. Validasi Konkuren, digunakan untuk produk exiting atau produk yang sering diproduksi. Bets hasil validasi dapat diluluskan untuk dijual berdasarkan serangkaian hasil uji. c.

Validasi Retrospektif, validasi terhadap produk yang telah dipasarkan dari 10-30 bets. Validasi ini dilakukan bila tidak pernah ada perubahan formula pada produk, perubahan peralatan yang digunakan, prosedur pembuatan, source bahan baku maupun besar bets dari produk. Namun jenis validasi proses ini sudah tidak digunakan lagi dan tidak di akui oleh Badan POM karena umumnya produk lama saat ini sudah divalidasi dan untuk melakukan validasi ini banyak data-data yang tidak lengkap karena hanya berdasarkan dokumen yang ada.

d. Validasi Skala Pilot, digunakan untuk produk yang akan diregistrasi ke BPOM, dilakukan sebanyak 1 bets skala pilot dan laporannya dibuat bersama RnD (minimal 10% jumlah bets produksi). 2. Revalidasi Revalidasi adalah proses untuk membuktikan bahwa perubahan dalam proses atau dalam lingkungan proses tidak mengakibatkan penurunan kualitas produk. Proses revalidasi dilakukan jika : a. Perubahan komponen kritis (zat aktif, eksipien, kemasan primer) b. Perubahan atau penggantian peralatan penting / utama c.

Perubahan kondisi pembuatan yang dapat mempengaruhi mutu

d. Perubahan fasilitas pabrik (lokasi, fasilita penunjang) e. Peningkatan / pengurangan ukuran bets yang signifikan yang mempengaruhi pengoperasian peralatan. 3. Validasi Pembersihan Validasi pembersihan adalah suatu tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa prosedur pembersihan yang telah disetujui akan senantias menghasilkan peralatan bersih yang sesuai untuk pengolahan obat. Tujuan dilakukan validasi pembersihan yaitu 53

untuk mencegah dan memastikan tidak akan terjadi kontaminasi silang dari produk sebelumnya. Untuk menentukan zat aktif yang akan di validasi pembersihannya, maka dilakukan dengan cara breaketing, dimana dilakukan penilaian terhadap paramater dan diambil skor tertinggi. Parameter tersebut diantaranya : a. Jumlah zat aktif dalam bets b. Kelarutan, jika zat aktif kelarutannya kecil / sukar larut dalam air maka skornya tinggi. c.

Dosis terapi terkecil, menunjukan bahwa zat aktif tersebut poten, sehingga skornya tinggi.

d. LD50, letal dose 50 adalah dosis terendah yang dapat mematikan 50% populasi subjek uji. Artinya zat aktif tersebut toksik, sehingga skornya tinggi. Metode untuk mendapatkan sampel validasi pembersihan, yaitu : a. Swab method  : Untuk pemeriksaan mikroorganisme dan residu hingga < 10 ppm. b. Rinse method  : Untuk menguji kualitas air lasan, seperti pH dan konduktivitas. 4. Validasi Metode Analisis Validasi metode analisis adalah proses yang ditetapkan melalui kajian laboratorium bahwa karakteristik kinerja prosedur tersebut telah memenuhi syarat sesuai dengan tujuan penggunaannya. Kategori validasi metode analasis :

Kategori 1: Prosedur analisis untuk penetapan kadar komponen utama dalam bahan baku obat atau bahan aktif (termasuk pengawet) dalam sediaan obat jadi.

Kategori 2: Untuk penetapan cemaran dalam bahan baku obat atau senyawa hasil degradasi dalam sediaan obat jadi. Terdiri dari penetapan kuantitatif dan uji batas.

Kategori 3: Untuk penetapan karakteristik kinerja sediaan (disolusi, pelepasan obat). Kategori 4: Untuk identifikasi. Parameter yang digunakan untuk uji validasi metode analisis, diantaranya akurasi, presisi, selektivitas, linearitas, batas deteksi, batas kuantitas, spesifisitas, dan rentang.

54

BAB 7

PRODUCT PLANNING AND INVENTORY CONTROL

7.1 Tinjauan Khusus Product Planning and Inventory Control (PPIC) merupakan bagian dari departemen Manufacturing yang memiliki tanggung jawab dalam membuat rencana kegiatan produksi dari pengadaan bahan awal maupun kemas sampai penyimpanan produk jadi. Terdapat empat subdepartemen, yaitu Gudang Bahan Awal, Gudang P roduk Jadi, Coding/Printing dan toll in toll out .

Operator

Gambar 7.1 Susunan organisasi PPIC. PPIC bertugas membuat rencana produksi berdasarkan tren permintaan yang dirangkum oleh Supply Chain Management   (SCM) yang diperoleh dari BusDev   bekerjasama dengan marketing. Waktu  freeze forecast   yang diterima adalah satu bulan ke depan, sehingga Gudang Bahan Awal (GBA) dapat merencanakan permintaan bahan terlebih dahulu. Bagian PPIC, marketing, dan accounting  mempersiapkan rencana produksi, kemudian administrasi produksi mempersiapkan catatan bets (batch record) sebagai panduan tahapan pengolahan produksi dan catatan mutu sesuai CPOB. Tahapan produksi dimulai dari permintaan bahan baku dan kemas, proses penimbangan bahan awal, pengolahan, sampai pengemasan sekunder.

55

Gambar 7.2 Perencanaan realisasi produk. Dalam membuat permintaan barang harus mempertimbangkan stok penyangga ( buffer stock ) dan level stok minimum. Stok minimum bahan awal dan bahan kemas adalah jumlah minimum yang harus ada sehingga cukup untuk kebutuhan produksi satu bulan atau rata-rata pemakaian per bulan. Stok minimum harus dipenuhi dengan mengajukan permintaan pembelian dengan jumlah yang sesuai, tetapi bila pembelian dibatasi oleh besarnya minimum order , maka permintaan disesuaikan dengan minimum order . Stok minimum produk jadi adalah jumlah minimum total persediaan dari golongan produk  jadi ditambah dengan produk dalam status Work in Process (WIP) yang harus ada sehingga dapat memenuhi permintaan bagian marketing  sesuai sales forecast . Adanya keterbatasan mesin, kapasitas produksi, maupun lead time yang diperlukan untuk uji mikrobiologi yang membutuhkan waktu minimal 14 hari, stok minimum dibagi sesuai bentuk sediaan.

Gambar 7.3 Alur pembuatan produk. Gudang di PT. Meprofarm terdiri dari gudang Mepro 2 sebagai gudang utama, gudang Mepro 1, gudang penyimpanan botol, gudang produk betalaktam, gudang produk sefalosporin, dan gudang untuk bahan mudah terbakar. Fasilitas penyimpanan terbagi terbagi berdasarkan pembagian suhu ruangan, yaitu: 1. Suhu ruang (ambient ) 25 – 30°C 2. Suhu AC 15 - 25°C 3. Suhu dingin 2 – 8°C Suhu penyimpanan pada masing-masing ruang diperiksa dua kali sehari oleh QA dan dikualifikasi setiap enam bulan atau satu tahun sekali. Untuk suhu ruang, rekomendasi kondisi penyimpanan barang ditetapkan dari bagian R&D maupun rekomendasi yang tertera pada Certificate of Analysis (CoA) bahan baku.

7.2 Gudang Bahan Awal Pengadaan barang dimulai dari penyusunan  purchase request   (PR) pada sistem sesuai rencana produksi dengan memperhatikan jumlah minimum order, kemasan terkecil bahan, stok minimum, dan waktu pemesanan dari supplier (lead time). Dalam PR disebutkan tanggal barang diharapkan untuk datang agar jadwal produksi dapat disusun. PR diselesaikan paling lambat akhir 56

minggu ketiga setiap bulan, namun jika kebutuhan mendadak dan jumlahnya banyak dapat membuat PR baru. Selanjutnya PR diperiksa PPIC Manager dan Accounting untuk dilegalisasi oleh Purchasing yang melakukan pemesanan ke supplier yang terdaftar ( Approved Supplier List ). ASL diterbitkan oleh QA dan direvisi setiap satu tahun sekali berdasarkan rekomendasi PPIC khususnya supervisor   GBA dan purchasing. Bahan awal dapat berasal dari pemasok maupun perusahaan toll in yang bekerja sama. Penerimaan bahan diterima oleh petugas  procurement   dan gudang untuk diperiksa kesesuaian spesifikasi dan dokumen yang diberikan pemasok. Supervisor   gudang menerima Laporan Penerimaan Barang yang mencatat tanggal kedatangan, nama bahan, tanggal produksi, nama bahan, nomor analisis, kadarluwarsa, nomor Purchase Order , jumlah, pemasok dan keutuhan barang. Setelah diterima, barang diberi label identitas dan karantina yang berwarna kuning. Bahan awal yang akan ditimbang ditempatkan di ruang Sink Air Lock . Penimbangan dilakukan oleh satu operator produksi, satu operator dari PPIC, Kasie penimbangan dari Produksi dan Kasie Penimbangan Bahan Awal dari PPIC. Penimbangan prekursor dan psikotropik dilakukan dengan disaksikan oleh apoteker produksi. Bahan yang berlebih dikembalikan ke gudang Mepro 2, sedangkan bahan kemas primer sisa untuk fasilitas produksi Mepro 1 yang tetap disimpan di gudang Mepro 1. Khusus untuk sisa bahan yang berasal dari fasilitas produksi betalaktam dan sefalosporin, barang tidak dikembalikan tetapi tetap dibuat bon kembaliannya untuk mencatat persediaan yang tersisa. Bahan yang tumpah tidak boleh dikembalikan dan harus dibuang untuk menghindari kontaminasi bahan. Setiap penyerahan bahan harus sesuai dengan surat permintaan bahan awal dari produksi dan dicatat dalam kartu stok bahan. Terdapat dokumen yang digunakan dalam transaksi bahan, yaitu Good issue  GBA yang merupakan dokumen untuk mengeluarkan barang dari gudang dan inventory receipt   yang merupakan dokumen untuk menambahkan jumlah barang ke dalam stok persediaan gudang. Material cacat merupakan semua bahan awal dan kemas yang statusnya ditolak setelah diperiksa oleh QC. Barang yang ditolak akan diberi label merah dan diinformasikan ke supervisor   untuk disimpan di tempat khusus. Supervisor   pun akan memberi tahu bagian Purchasing untuk menyampaikan keluhan kepada pemasok. Jika jumlahnya banyak, masalah ini akan ditindaklanjuti proses penggantiannya oleh pemasok. Barang yang dikirim kembali akan disertai dengan surat dari bagian  procurement   yang ditujukan untuk pemasok. Barang yang tidak dikembalikan ke pemasok akan disimpan di reject area  dan dipisahkan sesuai golongan limbah B3 atau non B3. Limbah yang tergolong bahan B3 adalah aluminium foil , cangkang kapsul, tube, botol, vial, botol ampul, rotoplast; bahan non B3 adalah brosur, dus sirup, dan master box . Terdapat laporan bulanan bahan awal yang dibuat berdasarkan persediaan dan transaksi. Transaksi dapat dilakukan hanya untuk bahan yang telah diluluskan oleh QC dan dikeluarkan jika 57

ada permintaan. Sebagai transaksi masuknya barang ke dalam inventori, data tanggal masuknya bahan, jumlah yang diterima, nomor bets, waktu kadarluwarsa, nama pemasok, dan pabrik pembuat harus dicantumkan dalam kartu stok. Dalam transaksi untuk kepentingan produksi, tanggal dikeluarkan bahan, jumlah, nama, nomor bets, keperluan produksi harus dicantumkan. Laporan bulanan ini akan ditinjau lebih lanjut oleh bagian finance bagian  finance..

7.3 Gudang Produk Jadi Produk jadi disimpan dalam  pallet   dan ditransfer ke gudang penyimpanan produk jadi. Dalam satu  pallet   plastik hanya boleh digunakan untuk satu bets dan satu jenis produk jadi. Produk jadi yang mengandung psikotropika dan prekursor harus diletakkan di area khusus dan terkunci (kunci disimpan oleh supervisor   Gudang Produk Jadi). Setiap produk jadi yang telah melalui pengemasan sekunder disimpan di gudang dengan status karantina (label kuning). Bagian QA akan mengevaluasi semua dokumen terkait produksi dan hasil uji QC untuk menjadi pertimbangan kelulusan produk yang ditandai dengan label hijau dan produk siap diedarkan. Distributor mengirimkan  purchase order   yang akan dimasukan ke dalam sistem oleh Marketing Information System. System . Daftar produk yang dipesan akan disortir ketersediaan barangnya untuk dijadikan sales order  (SO).   (SO). SO disampaikan ke bagian gudang produk jadi untuk disiapkan barangnya oleh operator gudang. Selanjutnya, supervisor  akan  akan mencetak delivery order  (DO)  (DO) yang dibuat berdasarkan distributor yang telah bekerja sama, yaitu PT Kallista Prima, PT Millenium Pharmacon Internasional , PT Penta Valent. Selain itu terdapat PBF yang khusus melayani produk BPJS yaitu PT Kimia PT Kimia Farma Trading and Distribution dan PT Sapta Sari Tama. Delivery order (DO) terdiri atas 5 rangkap yang dibutuhkan untuk Accounting (lembar putih), arsip tagihan (lembar merah), arsip tambahan (lembar kuning), arsip distributor (lembar hijau dan biru). Produk jadi dengan status ditolak harus dipindahkan ke area produk reject , terkunci, dan diberi label merah oleh QA untuk kemudian dimusnahkan sesuai protap pengolahan limbah B3. Produk dengan status dikemas ulang dapat menyerahkan produknya ke bagian produksi kemasan sekunder untuk dikemas ulang. Stok opname adalah kegiatan penyesuaian barang secara fisik dengan jumlah barang yang tertera pada sistem. Stok opname produk jadi melibatkan bagian  Accounting dan  Accounting dan dilakukan dua kali dalam sebulan, yaitu di awal dan pertengahan bulan. Hal ini dilakukan untuk menyesuaikan  jumlah barang yang berada di gudang dengan yang berada dalam sistem atau pencatatan. Tidak ada proses pengiriman produk saat dilakukan stok opname untuk menghindari kesalahan dalam perhitungan dan pendokumentasian. Produk yang diperhitungkan dalam stok opname adalah semua produk yang memiliki status release atau telah diluluskan. Laporan stok opname dibuat oleh bagian  Accounting   Accounting  dan diserahkan ke bagian gudang produk jadi. Apabila terdapat selisih stok, maka dilakukan investigasi. 58

Suatu

distributor/PBF

dapat

melakukan

pengembalian

produk

dengan

waktu

kadaluwarsanya kurang dari 3 bulan atau telah melewati tanggal kadarluwarsa, cacat fisik secara visual, tidak memenuhi persyaratan mutu. Walaupun produk dikembalikan, penelusuran tetap dilakukan

terhadap

distributor/PBF

tersebut

terkait

kondisi

penyimpanan

dan

cara

pendistribusian. Produk kembalian tidak ditukar dengan produk lain, tetapi dikembalikan sesuai harganya. Produk kembalian tersebut harus dimusnahkan dan ditempatkan di lokasi terpisah dengan produk lain. Pemusnahan dilakukan oleh operator gudang dengan cara merusak kemasan primer dan sekunder, kemudian limbah produk yang akan dimusnahkan dikumpulkan untuk diserahkan ke bagian Instalasi Pengolahan Limbah (IPAL). Selain itu, dilakukan pembuatan berita acara pemusnahan produk yang ditandatangani oleh operator Gudang Produk Jadi dan Engineering  Engineering  (yang menangani limbah). Pemusnahan untuk produk jenis prekursor dan psikotropika harus dilaporkan oleh pihak BPOM.

7.4 Toll in Toll out dan Coding PT. Meprofarm merupakan pihak penerima toll in  in  dari Merck, Actavis, Tanabe, Astellas, Otto, Holi, dan Dexa Medica. Pemberi toll   mengirimkan PO ke PPIC untuk memulai proses produksi. PPIC akan memberikan PO kepada bagian  Accounting untuk  Accounting untuk disesuaikan dengan harga produknya. Berdasarkan kerjasama yang disetujui, pihak pemberi toll  dapat   dapat mengirimkan bahan awal maupun bahan kemas sesuai PO. Manager  PPIC   PPIC akan mengeluarkan jadwal produksi toll in setelah kelengkapan produksi telah diselesaikan. PPIC menerbitkan catatan bets yang akan diberikan

kepada

bagian

produksi.

Setelah

produk

selesai

diproduksi

maka

PPIC

menginformasikan kesiapan produk toll in dengan in dengan Surat Pemberitahuan Kesiapan Produk (SPKP) kepada pihak pemberi toll in  in  untuk menjadi pertimbahgan jadwal pengambilan produk. Bukti pengeluaran produk toll in  in  dilengkapi dengan 3 rangkap dokumentasi yang digunakan untuk bagian  Accounting   Accounting  (lembar putih), arsip GPJ (lembar hijau), dan arsip PPIC (lembar kuning). Jika terdapat sisa bahan awal maupun kemas, maka bahan tersebut dapat dikembalikan ke pihak pemberi toll . Untuk prosedur toll out , PT Meprofarm mengirimkan bahan awal, CoA, catatan bets kepada pihak penerima toll . Semua kebutuhan disiapkan paling lambat dua minggu sebelum tanggal produksi yang disetujui dengan pihak penerima toll . Jika produk sudah release dan release dan dikirim ke PT Meprofarm, resi pengiriman dari ekspedisi harus dikirim terlebih dahulu untuk memastikan produk telah dikirim sesuai dengan jumlah yang ditentukan. Jika produk jadi diambil, maka kesiapan produk diinformasikan kepada supervisor produk jadi untuk mengirimkan perwakilan dari operator produk jadi untuk proses pengambilan. Semua hasil produk toll out   diterima oleh supervisor   GPJ untuk diinformasikan ke PPIC Manager untuk dibuat tanda terima. Datangnya

59

produk toll produk toll out diinformasikan ke bagian QC (IPC) untuk dilakukan pengambilan sampel. Jika hasil pengujian sampel dinyatakan lulus, maka produk toll out  dapat  dapat dimasukan dalam sistem. Proses coding  coding  merupakan kegiatan pemberian kode pada kemasan sekunder maupun etiket pada suatu produk. Dalam kode tersebut terdapat informasi mengenai tanggal kadarluwarsa, tanggal pembuatan, nomor bets, dan Harga Eceran Tertinggi (HET). Coding dimulai Coding dimulai dengan mengatur alat yang akan mencetak pada kemasan sekunder dan etiket. Setelah alat dijalankan, dilakukan penyortiran hasil coding oleh coding oleh operator. Pemeriksaan yang dilakukan antara lain pemeriksaan tanggal kadarluarsa, nomor bets, tanggal pembuatan, waktu kadaluarsa, HET, kerusakan atau kecacatan pada hasil coding,  coding,  dsb. Tidak semua produk dilakukan coding di departemen PPIC. Terdapat beberapa produk yang dalam proses produksinya sudah in line seperti line seperti sediaan sirup. Untuk menjamin tidak terjadi mixed up saat up saat proses coding, coding, maka dilakukan line clearence. Saat melakukan coding suatu produk hanya dilakukan untuk satu produk sehingga tidak terjadi mixed up. up.

60

BAB 8

ENGINEERING

8.1 Tinjauan Khusus Departemen Engineering merupakan bidang di PT. Meprofarm yang berfokus pada bagian mesin dan fasilitas. Departemen engineering memiliki struktur organisasi sebagai berikut.

Gambar 8.1 Struktur organisasi Departemen Engineering. Departemen engineering memiliki tugas dan tanggung jawab, di antaranya: 1. Melakukan perawatan dan perbaikan mesin-mesin produksi dan alat kelistrikan. 2. Pemeliharaan dan penyediaan fasilitas penunjang dan utility   yang meliputi: pengolahan air, HVAC system, compressed air , bejana uap (boiler ), listrik dan genset, serta IPAL (Instalasi Pengolahan Air Limbah). 3. Penyediaan dan pemeliharaan gudang engineering.

8.2 Perawatan dan Perbaikan Produksi Departemen engineering melakukan perawatan dan perbaikan mesin-mesin produksi, alat laboratorium, dan alat perkantoran yang berkaitan dengan keteknikan. Perawatan merupakan kegiatan pemeliharaan suatu alat agar memiliki performa yang baik sesuai fungsinya. Perawatan dilakukan untuk mencegah kerusakan dan menjaga kinerja alat tetap optimum sehingga usia alat dapat diperpanjang. Dalam proses perawatan dilakukan penyusunan jadwal perawatan mesinmesin produksi, namun jadwal tersebut disesuaikan lagi dengan jadwal produksi, karena harus dilakukan saat alat tersebut tidak digunakan dalam produksi. Proses perawatan mesin di PT. Meprofarm biasanya untuk tiap unit mesin dilakukan tiga kali maintenance rutin per tahun. Apabila tidak tercapai hingga tiga kali, dilakukan minimal satu 61

kali per tahun. Proses perawatan ini merupakan salah satu persyaratan yang harus dilakukan berdasarkan CPOB maupun ISO. Setiap tahunnya, semua mesin didata dan direvisi. Setelah didata dan disetujui oleh masing-masing manajer produksi 1 dan 2, maka dibuat jadwal perawatan mesin. Bila telah dilakukan perawatan, setiap teknisi diharuskan mengisi service report, lalu dimasukkan ke buku induk bagian history perawatan mesin. Perbaikan adalah kegiatan mengembalikan kondisi alat yang rusak kepada kondisi yang semestinya. Terdapat dua jenis kerusakan, yaitu: 1. Kerusakan yang dapat ditunda Kerusakan ini hanya ditangani setelah diterimanya work order   (WO). Ketika kerusakan terjadi, pihak yang mengetahui adanya kerusakan (setidaknya kepala seksi) wajib membuat WO yang berisi tujuan perbaikan ( engineering/building), prioritas (penting/tidak), mekanisme (penyimpangan/perubahan), nama alat yang rusak, lokasi alat, uraian pekerjaan, dsb. Setelah disetujui oleh manajer, WO tersebut kemudian diberikan kepada bagian engineering  untuk ditindaklanjuti. Biasanya kerusakan akan ditangani dalam waktu maksimal 30 hari. 2. Kerusakan yang mendesak Apabila terjadi kerusakan jenis ini, maka pelaporan pada bagian engineering  dapat dilakukan melalui media yang lebih cepat, misalnya telepon, dan bagian engineering akan langsung melakukan perbaikan. Dalam kondisi ini, WO boleh dibuat setelah perbaikan selesai. Kerusakan alat dapat terjadi ketika alat sedang digunakan atau proses produksi sedang berjalan. Dalam kondisi ini pihak engineering harus memahami kondisi dan prosedur kerja yang berlaku. Pihak engineering  harus langsung melakukan perbaikan, namun harus memenuhi ketentuan masuk ke ruang produksi, seperi pakaian yang harus digunakan. Selain itu, alat yang digunakan untuk perbaikan sebisa mungkin memiliki kebersihan yang sesuai dengan kelas produksi. Mesin produksi biasanya memiliki alat-alat perbaikan sebagai pelengkap. Alat-alat tersebut dapat digunakan setelah tervalidasi dan terbukti layak, serta steril. Seluruh kegiatan perbaikan juga harus terdokumentasi dalam service report   untuk pemantauan apabila terjadi kerusakan selanjutnya. Selain itu, bagian engineering  juga mengisi kartu perawatan mesin yang berfungsi sebagai kronologi mesin sehingga dapat dijadikan acuan untuk mempertimbangkan apakah mesin tersebut masih layak untuk terus digunakan atau perlu direkomendasikan untuk membeli alat baru.

62

8.3 Penyediaan dan Pemeliharaan Fasilitas Penunjang ( Utility ) 8.3.1

Pengolahan Air PT Meprofarm memiliki fasilitas pengolahan air mulai dari sumbernya yaitu air tanah,

sampai menjadi air dengan  pharmaceutical grade. Sumber air yang digunakan adalah air tanah dari dua titik sumur artesis  dengan kedalaman 150 m. Digunakan air dari kedalaman tersebut karena semakin dalam sumur maka struktur tanah menjadi semakin rapat sehingga kualitas sumber air menjadi lebih baik akibat dari penyaringan alami oleh tanah dan bebatuan tersebut. Selain itu, dengan kedalaman tersebut juga mengurangi kontaminasi mikroba seperti E.coli , serta debit air yang diperoleh juga lebih banyak. Pada sumur tersebut terdapat pipa dan pada bagian paling bawah pipa terdapat pompa penyedot yang mengalirkan air ke dalam bak penampung air sumur ( ground tank   atau bak penampungan air 1). Air kemudian akan mengalami penyaringan dengan sand filter  menggunakan pasir jenis kuarsa untuk menyaring partikel berukuran besar (>60 µm). Dipilih pasir jenis kuarsa karena jika pasir tersebut telah mencapai titik jenuh absorbsi dan membentuk gumpalan, gumpalan tersebut dapat dengan mudah kembali ke bentuk semula bila diberi tekanan. Setelah melalui sand filter , air akan masuk ke pada tahap selanjutnya yaitu carbon filter   yang bertujuan untuk menghilangkan besi dan klorin serta menghilangkan bau dan menjernihkan warna. Setelah itu, air kemudian dialirkan ke bak penampung air bersih (bak penampungan 2) dan dapat didistribusikan untuk keperluan MCK. Air dalam bak tersebut disebut juga dengan tap water , yang mana memiliki karakteristik tidak berasa, tidak berbau, dan tidak berwarna serta memiliki pH 6-9. Air bersih kemudian didistribusikan ke user point   dengan bantuan tank pressure  agar air terdistribusi secara merata. Air tersebut belum dapat digunakan untuk produksi karena masih memiliki konduktivitas yang tinggi.

Gambar 8.2 Skema pengolahan air bersih. Selanjutnya, air bersih tersebut akan diolah lebih lanjut untuk menghasilkan  purified water   (PW) dan water for injection (WFI) yang akan digunakan untuk proses produksi. Air bersih dialirkan ke dalam tangki softener   berkapasitas 500 L lalu masuk ke sistem reverse osmosis  (RO) yang diawali dengan softener  berkapasitas 300 L untuk menghilangkan kesadahan dan logam yang terkandung di dalam air. Kemudian dilewatkan filter 5 µm dan filter semi permeable  sehingga 63

dihasilkan air kualitas RO. Sistem yang terjadi disini adalah penyerapan air yang memiliki konduktivitas rendah dan melepas air yang memiliki konduktivitas tinggi (maksimal 10 µS/cm). Air kualitas RO ini sudah dapat digunakan untuk minum dan mencuci alat untuk keperluan non steril. Air hasil RO kemudian dilewatkan pada sistem electrodeionization  (EDI) yang dimulai dengan filter 1 µm dan sinar UV untuk menyaring partikel dan menghilangkan mikroba. Selanjutnya, air dilewatkan pada unit EDI yang berfungsi untuk menyerap ion-ion dalam air. Unit EDI memiliki tegangan 24 Volt dengan arus searah (DC). Hasil dari proses tersebut adalah  purified water   (PW) yang kemudian ditampung dalam tangki berkapasitas 4000 L bersuhu 70ºC. Purified water memiliki nilai konduktivitas < 5 µS/cm dan total carbon organic (TOC) sebesar < 500 ppb. Purified water   kemudian didistribusikan untuk bahan baku sediaan non steril dan pencucian alat untuk produksi steril.

Gambar 8.3 Skema pengolahan PW. Untuk menghasilkan WFI, air dalam tangki PW (kapasitas 4000 L, suhu 70 oC) dilewatkan pada filter berukuran 0,2 µm dan 0,04 µm untuk menyaring bakteri. Kemudian, air masuk ke tabung destiller untuk proses destilasi. Pada proses ini, suhu air akan meningkat hingga 90°C dan terjadi penguapan. Uap air tersebut selanjutnya didinginkan dan terkondensasi menjadi WFI. WFI ditampung dalam tangki berkapasitas 3000 L dengan suhu 75°C. WFI memiliki nilai konduktivitas < 1,3 µS/cm dan total carbon organic (TOC) sebesar