Laporan injeksi Ranitidin

BAB I PENDAHULUAN

Pembangunan nasional dalam bidang kesehatan bertujuan untuk mewujudkan

derajat

kesehatan

masyarakat

yang

optimal

melalui

peningkatan serta perluasan jangkauan pelayanan kesehatan bagi masyarakat,

dimana

tidak

lagi

dititikberatkan

hanya

pada

upaya

penyembuhan penderita, tetapi berkembang ke arah keterpaduan yang menyeluruh dan berkesinambungan. Hal tersebut, mencakup upaya peningkatan kesehatan ( promotif ), ), pencegahan penyakit ( preventif ), ), penyembuhan penyakit (kuratif ) dan pemulihan kesehatan ( rehabilitasi ). ). Salah satu hal yang mempengaruhi tinggi rendahnya tingkat kesehatan masyarakat adalah kualitas obat yang digunakan dalam pelayanan

kesehatan.

Industri

farmasi

sebagai

unit

usaha

yang

menunjang kesehatan masyarakat mempunyai peranan yang sangat strategis karena produk yang dihasilkan merupakan komoditi yang digunakan oleh masyarakat secara langsung terutama pada kondisi yang dibutuhkan. Oleh karena itu industri farmasi mempunyai kewajiban moral dan tanggung jawab sosial untuk menyediakan obat yang aman, bermutu, berkualitas serta dengan harga yang terjangkau masyarakat m asyarakat Tanggung jawab moral industri farmasi tidak hanya berupa pengadaan

obat

yang

bermutu

tinggi,

berkhasiat

dan

terjamin

keamanannya, namun harus menjamin kesinambungan ketersediaan obat dengan harga yang terjangkau, sehingga dalam setiap perkembangannya,

industri farmasi selain Product oriented , juga dituntut untuk Patien 

oriented. Dalam pembuatan obat, pengawasan menyeluruh adalah sangat penting untuk meyakinkan bahwa konsumen menerima obat yang bermutu tinggi (cGMP should apply to all). Cara kerja yang acak tidak boleh karena obat menyangkut jiwa dan menjaga kesehatan. Pedoman yang baik harus diperhatikan sebagai standar mutu obat. Sediaan parenteral merupakan sediaan steril. Sediaan ini diberikan melalui

beberapa

rute

pemberian

yaitu

intravena,

intraspinal,

intramuskuler, subkutis dan intradermal. Apabila injeksi diberikan melalui rute intramuskular, seluruh obat akan berada di tempat itu. Dari tempat suntikan itu obat akan masuk ke pembuluh darah di sekitarnya secara difusi pasif, baru masuk ke dalam sirkulasi. Cara ini sesuai untuk bahan obat , baik yang bersifat lipofilik maupun yang hidrofilik. Kedua bahan obat itu dapat diterima dalam jaringan otot baik secara fisis maupun secara kimia. bahkan bentuk sediaan larutan, suspensi, atau emulsi juga dapat diterima lewat intramskuler, begitu juga pembawanya bukan hanya air  melainkan yang non air juga dapat. Hanya saja apabila berupa larutan air  harus diperhatikan pH larutan tersebut. Suatu sediaan parenteral harus steril karena sediaan ini unik yang diinjeksikan atau disuntikkan melalui kulit atau membran mukosa ke dalam kompartemen tubuh yang paling dalam. Sediaan parenteral memasuki pertahanan tubuh yang memiliki efesiensi tinggi yaitu kulit dan membran

mukosa sehingga sediaan parenteral harus bebas dari kontaminasi mikroba dan bahan-bahan beracun dan juga harus memiliki kemurnian yang dapat diterima. Ampul adalah wadah gelas yang tertutup rapat biasanya dalam dosis tunggal padat atau larutan obat jernih atau suspense halus yang ditujukan untuk penggunaan parenteral. Ranitidin

diberikan

dalam

bentuk

injeksi

intravena

dan

intramuskular. Untuk pasien rawat inap di rumah sakit dengan keadaan hipersekresi patologis atau ulkus usus dua belas jari yang sulit diatasi, atau sebagai pengobatan alternatif jangka pendek pemberian oral pada pasien yang tidak bisa diberi ranitidin oral.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Industri Farmasi 1. Pengertian Industri Farmasi Berdasarkan Surat Keputusan Menteri Kesehatan No.245/MenKes/ SK/V/1990 tentang Ketentuan dan Tata Cara Pelaksanaan Pemberian Izin Usaha Industri Farmasi. Industri Farmasi adalah Industri Obat Jadi dan Industri Bahan Baku Obat. Definisi dari obat jadi yaitu sediaan atau paduan bahan-bahan yang siap digunakan untuk mempengaruhi atau menyelediki sistem fisiologi atau keadaan patologi dalam rangka penetapan

diagnosa,

peningkatan kesehatan

pencegahan,

penyembuhan,

pemulihan,

dan kontrasepsi. Sedangkan yang dimaksud

dengan bahan baku obat adalah bahan baik yang berkhasiat maupun yang tidak berkhasiat yang digunakan dalam pengolahan obat dengan standar mutu sebagai bahan farmasi. 2. Persyaratan Industri Farmasi Perusahaan industri farmasi wajib memperoleh izin usaha industri farmasi, karena itu industri tersebut wajib memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan oleh Menteri Kesehatan. Persyaratan industri farmasi tercantum dalam Surat Keputusan Menteri Kesehatan RI No.245/Menkes/ SK/V/1990 adalah sebagai berikut : a) Industri farmasi merupakan suatu perusahaan umum, badan hukum berbentuk Perseroan Terbatas atau Koperasi.

b) Memiliki rencana investasi. c) Memiliki Nomor Pokok Wajib Pajak (NPWP). d) Industri farmasi obat jadi dan bahan baku wajib memenuhi persyaratan

CPOB

sesuai

dengan

ketentuan

SK

Menteri

Kesehatan No.43/Menkes/SK/II/1988. e) Industri farmasi obat jadi dan bahan baku, wajib mempekerjakan secara tetap sekurang-kurangnya dua orang apoteker warga Negara Indonesia, masing-masing sebagai penanggung jawab produksi dan penanggung jawab pengawasan mutu sesuai dengan persyaratan CPOB. f) Obat jadi yang diproduksi oleh industri farmasi hanya dapat diedarkan setelah memperoleh izin edar sesuai dengan ketentuan perundang-undangan yang berlaku. 3. Izin Usaha Industri Farmasi Izin usaha industri farmasi diberikan oleh Menteri Kesehatan dan wewenang pemberian izin dilimpahkan kepada Badan Pengawasan Obat dan Makanan (BPOM). Izin ini berlaku seterusnya selama industri tersebut berproduksi dengan perpanjangan izin setiap 5 tahun, sedangkan untuk industri farmasi Penanaman Modal Asing (PMA) masa berlakunya sesuai dengan ketentuan dalam Undang-Undang No. 1 Tahun 1967 tentang Penanaman Modal Asing dan pelaksanaannya. 4. Pencabutan Izin Usaha Industri Farmasi Pencabutan izin usaha industri farmasi dapat terjadi karena

beberapa hal : a) Melakukan pemindahtanganan hak milik izin usaha industri farmasi dan perluasan tanpa memiliki izin. b) Tidak menyampaikan informasi mengenai perkembangan industri secara berturut-turut tiga kali atau dengan sengaja menyampaikan informasi yang tidak benar. c) Melakukan pemindahan lokasi usaha industri tanpa persetujuan tertulis terlebih dahulu. d) Dengan sengaja memproduksi obat jadi atau bahan baku obat yang tidak memenuhi persyaratan dan

ketentuan yang berlaku (obat

palsu). e) Tidak memenuhi ketentuan dalam izin usaha industri farmasi.

II.2 Struktur Organisasi Industri Farmasi II.2.1 HRD HRD merupakan departemen / bagian / divisi yang mempunyai tugas yaitu : mengrekruitmen karyawan, absensi, penanganan

cuti,

lembur & bonus, jamsostek (jaminan hari tua, jaminan keselamatan kerja dan

jaminan

kesehatan)

serta

membuat

sk

(promosi,

mutasi,

pemberhentian, dsb).

II.2.2 Finance Finance merupakan departemen / bagian / divisi yang mempunyai tugas yaitu : Mempersiapkan dan menganalisis finansial dan laporan manajemen

serta

ketepatan

waktu

dalam

memberikan

laporan,

Menyiapkan, mengawasi dan menganalisis anggaran dan

forecast ,

Mengawasi dan mereview accounting, Bertanggung jawab pada Account 

Payable , Accounts Receivable, General Ledger and Fixed Assets register. II.2.3 Marketing dan Distribusi Departemen ini mengatur pemasaran dan distribusi produk jadi. Dalam proses distribusi dan marketing mempertimbangkan 4P yaitu: 1. Product (produk yang dihasilkan) Produk line item harus : penampilan harus menarik, kemasannya, kualitasnya dan ragam produk yang sesuai dengan kebutuhan. 2. Place (distribusi) Produk yang dihasilkan didistribusikan ke distributor atau PBF dipulau jawa dan luar pulau jawa seperti Bali, Sumatra, Makasar dan Menado. Proses distribusinya berdasarkan : stok atau persediaan barang, saluran distribusi, dan banyaknya distributor. 3. Price (harga) Produk yang dihasilkan mempunyai harga yang ekonomis dengan kualitas barang yang setara dengan harga OGB (obat generik berlogo). Penentuan price  berdasarkan : tingkat harga, syarat kredit, potongan harga atau bonus. 4. Promotion  Produk yang dihasilkan dipromosikan oleh sales representatif  (salesman  dan spreader ) melalui : iklan, penjualan tatap muka dan publisitas.

II.2.4 QA (Quality Assurance) Quality Assurance  dalah suatu konsep yang luas yang mencakup semua aspek yang secara kolektif maupun individual mempengaruhi mutu, dari konsep design hingga product tersebut ditangan konsumen. Komponen yang menunjang untuk mencapai mutu obat yang bagus (divisi control) meliputi :

-

Quality Assurance (QA)

jaminan mutu

-

Quality Control (QC)

pengawasan mutu

-

Quality Inspection (QI)

pemeriksaan mutu

GMP merupakan bagian dari QA yang bertugas untuk

-

Menyakinkan bahwa produk yang dibuat konstan memiliki pensyaratan kualitas yang dikehendaki.

-

Menjaga standar semua ospek, cara uji dan mengaudit kualitas, hubungan kualitas terhadap keinginan pelanggan, dan menyampaikan kriteria kemasan kepada penjual bahan pengemas. QA juga mempunyai fungsi dalam tahap staf dan tanggung jawab

terhadap aspek dan standar yang diinginkan oleh QC di Industri dan melakukan audit tentang keseragaman semua aspek dan standard yangb digunakan di semua unit.

II.2.5 Plant Manager (Manager) II.2.5.1 Purchasing (Assistant Manager) Departemen Purchasing mengeluarkan perintah produksi berupa Bulk Production Order (BPO) untuk bahan baku ke bagian administrasi

produksi dan Packaging Order (PO) untuk bahan kemasan ke bagian packaging yang disertai dengan Material Requistion (MR) dan diperiksa kelengkapannya oleh Supervisor Dispensing. Bahan-bahan yang sesuai yang tercantum dalam BPO dikeluarkan dari gudang dan dimasukkan ke dalam passthrough yang merupakan penghubung antara gudang bahan awal dengan ruang timbangan produksi. Setelah ditimbang, sejumlah tertentu bahan awal disimpan di ruang staging.

Secara umum, tugas

departemen ini adalah:  Tugasnya menangani pembelian untuk bahan baku obat, bahan

pengemasan, alat laboratorium dan mesin produksi.  Menentukan suplayer yang akan memasok bahan/alat yang akan dibeli  Dokumentasi surat pembelian barang

II.2.5.2 PPIC (Manager) Bagian ini berfungsi sebagai jembatan komunikasi antara produksi, pemasaran, pengadaan, akuntansi/keuangan, penyimpanan, RPD, dll yang berfungsi dalam penyedian obat. a. Tujuan Pokok PPIC Merencanakan dan mengendalikan aliran bahan-bahan yang masuk ke proses produksi, bahan/barang yang sedang dalam proses (WIP), barang/bahan yang keluar dari pabrik sehingga profit yang diinginkan perusahaan dapat dicapai optimal dan efisien. b. Fungsi Pokok PPIC 1. Fungsi Perencanaan

Menentukan

Sasaran

Dan

Langkah-Langkah

Untuk

Mencapai

Sasaran. 2. Fungsi Pengendalian  Alat Manajemen Untuk Memastikan Bahwa Pelaksaan Telah Sesuai Dengan Rencana. c.

Pembagian PPIC - Perencanaan Produksi - Perencanaan Pengadaan Material  Adalah

Sistem Pemantauan dan Pengendalian Inventory

sehingga bisa dipertahankan stok mimimal yang ideal dan tetap terjamin pemenuhan kebutuhan produk di pasaran.

Tujuannya adalah u/ mengendalikan semua inventory yang terkait langsung dengan proses produksi (bahan awal, produk ruahan, & produk  jadi) agar produksi dapat berjalan lancar, efektif dan efisien. d. Tugas PPIC 1. Membuat rencana produksi secara global dengan berpedoman pada rencana sales dari marketing. 2. Membuat rencana pengadaan bahan baku dan bahan pembantu berdasarkan rencana dan kondisi stock dengan menghitung kebutuhan material produksi menurut standar stock yang ideal (ada batasan minimal dan maksimal yang harus tersedia). 3. Monitor inventory yang ada agar kegiatan produksi dan penjualan dapat berjalan dengan lancer.

4. Menghitung standar tenaga kerja setiap tahun berdasarkan data lapangan. 5. Menghitung standar yield berdasarkan realisasi produksi setiap tahun. 6. Sebagai juru bicara perusahaan dalam hal kerja sama dengan perusahaan. e. Fungis PPIC -

Mensinergiskan kepentingan marketing dan manufacturinMenginte

-

Mengintegrasikan atau memadukan pihak-pihak dalam organisasi, marketing, produksi, personalia dan keuangan agar bekerja dengan baik sehingga dapat memenuhi harapan konsumen.

f.

Keterkaitan elemen-elemen dengan PPIC a. Bagian Pemasaran 1. Rencana Sales 2. Informasi Order

:

jenis, jumlah, waktu, lokal,

manufacturing. b. Bagian Produksi 1. Kapasitas produksi 2. Jumlah dan standar tenaga kerja 3. Standar yield 4. Waktu proses 5. Perawatan mesin-mesin produksi c. Bagian Pengadaan

ekspor,toll

1. Kualitas bahan dari supplier  2. Ketersediaan bahan / kontinuitas 3. Ketepatan waktu kedatangan 4. Harga bahan dan pesanan minuman d. Bagian pengiriman 1. Pemilihan sarana transportasi 2. Penentuan kemasan akhir  3. Ketepatan waktu 4. Jaminan kuantitas dan kualitas e. Bagian pengawasan mutu 1. Data-data kualitas dan standar kualitas 2. Untuk pemeriksaan (bahan awal, proses, produk jadi) f. Bagian Personalia 1. Tersedianya SDM yang memadai baik kualitas / kuantitas 2. Pendidikan dan pelatihan bagi karyawan 3. Kesejahteraan dan ketenagakerjaan g. Bagian keuangan 1. Standar cost 2. Ketersediaan dana g. Mekanisme Kerja PPIC 

Sistem Perencanaan 1. Perencanaan Produksi (job order, contoh produk)

Dibuat dalam skala tahunan, kuartal, bulanan berdasarkan estimasi sales bagian marketing dan evaluasi data-data delivery  atau adanya job order  2. Perencanaan kebutuhan awal a. Berpedoman pada rencana induk produksi b. Berdasarkan komposisi produk ; jenis bahan (bahan baku, pembantu pengemas) jumlah bahan (kg, liter, meter, biji) waktu pengadaan dan pemakaian, pemnbelian minimal yang dipersyaratkan. c. Berdasarkan sumber bahan: local, impor, nilai atau jumlah stock minimum, kebutuhan total bahan yang digunakan  jadwal pemasaran, penerimaan, pemakaian (diperhitungkan dengan batasan waktu sesuai fakta dan data pengalaman d. Berdasarkan standar ratio stock   Agar stock minimal tidak terlalu besar atau terlalu kecil perlu

ditentukan

skala

indeks

sebagai

dasar

untuk

memudahkan control. 

Sistem Pengontrolan (Tipe pengontrolan) a. Ketat : untuk barang-barang yang harganya mahal, cek pemakaian barang, jumlah reject maupun vield b. Normal : Untuk barang-barang yang harganya tidak terlalu mahal dilakukan secara normal dan umum

c. Periodik : Untuk barang yang harganya murah dilakukan secara periodic dengan mencocokan stock dengan kondisi nyata. 

Sistem pengendalian a. Mempelajari order dari bagian marketing dan mempersiapkan kebutuhan produksi b. Mengumpulkan data dan analisa kegiatan produksi, hasil produksi, kapasitas dan perkiraan inventory c. Mengorganisasikan

fakta-akta

untuk

menyusun

rencana

tentang; estimasi penjualan untuk kebutuhan material, prosedur  perencanaan danpengendalian persediaan, mengembangkan standar yield dan tenaga kerja. d. Merencanakan rencana pengendalian e. Melakukan modifikasi perencanaan. 

Sistem Pengadministrasian Dilakukan secara komputerisasi dengan system online a. Secara perseorangan Untuk keperluan di work shop masing-masing missal hasil untuk memasukkan data, menghitung kebutuhan material, menghitung

hasil

proses,

mengevaluasi

hasil

proses

mengelolah data, menganalisa dsb. b. Secara gabunganleh semua pihak yang tergabung dalam program gabungan.

Entry data di work shop masing-masing, hasil proses digabung secara otomatis oleh computer pusat data sehingga tampilan data bias dilihat atau dikontrol

II.2.5.3 Teknik dan Pemeliharaan (Manager)

- Bangunan dan Lingkungan (Assistant Manager) - Listrik dan Instalasi Energi(Assistant Manager) - Mekanik Mesin (Assistant Manager) II.2.5.4 Research and Development Pada saat ini Industri Farmasi Indonesia masih digolongkan sebagai industri yang hanya mampu melakukan Reproduksi obat Jadi dan sebagian Bahan Baku.

II.2.5.4.1 Aktivitas Pokok R & D: a. Drug Discovery terdiri dari drug information dan drug marketing b. Drug Development terdiri

dari

Preclinical, Clinical and NCE

Registration c. Bulk manufacturing d. Drug Reformulation & Drug Delivery System e. Production f. Marketing

II.2.5.4.2 Tugas & tanggung jawab : a. Merencanakan

dan

mengembangkan

Licensed, copy drug/me too product )

produk

baru

(original,

b. Mengembangkan produk yang sudah ada dengan perbaikan formula untuk meningkatkan mutu produk, bentuk sediaan dan kemasan c. Membuat rumusan metode analisa dan spesifikasi bahan baku serta produk ruahan dan obat jadi d. Melaksanakan pendaftaran produk (registrasi obat)  akan dibahas dalam topik terpisah e. Menyusun Prosedur Pengolahan Induk (PPI/Master Batch)

II.2.5.4.3 Kegiatan R&D 1. Pencarian obat baru  dan pengembangan bentuk sediaanbaru  dari produk yang ada (produk yang diperbarui) dan penyempurnaan formula sediaan yang sudah ada. 2. Industri perlu meningkatkan R&D untuk meningkatkan pendapatan dan menjaga kelangsungan hidup perusahaan. 3. Perusahaan yang baik adalah yang selalu tumbuh, hal ini dapat dicapai jika laba kotor selalu meningkat. 4. Peningkatan laba dicapai dengan antara lain melalui : - Kenaikan harga/kenaikan unit. - Kenaikan pangsa pasar dalam unit. - Bertambahnya obat baru - Dimatikan obat tua yang sudah tidak memberikan keuntungan

II.2.5.4.4 Perbedaan Research & Development a. Research : - Pencarian senyawa kimia baru

- Sistem Penyampaian obat ke dalam Tubuh (Drug Delivery System) - Obat untuk Pengobatan Diri, dan lain-lain. b. Development : - Pengembangan Obat Jadi yang lebih manjur (ketersediaan hayati maksimal), lebih stabil. - Dapat diproduksi dalam skala besar dengan standar yang tinggi dan mantap. - Harga terjangkau, dan lain-lain

II.2.5.4.5 Tanggung Jawab dan Peran R & D dalam Perusahaan 1) Menunjang pengembangan Produk untuk menguatkan posisi perusahaan dalam pemasaran. 2) Mengikuti Perkembangan Teknologi dan Transfer teknologi 3) Bank Data untuk Pengetahuan Teknis dan Keilmuan. 4) Memikirkan kemungkinan “business” baru.

II.2.5.4.6 Konstribusi R & D a. Mengembangkan Proses Produksi. b. Menyusun Prosedur Analisis dan Pengawasan. c. Menyusun Rencana Pengawasan. d. Menyiapkan Data teknis. e. Melakukan Analisa Kerusakan dan Kegagalan

II.2.5.5 Produksi (Manager) 1. Production Supervisor (Assistant Manager) 2. Packaging Supervisor (Assistant Manager)

II.2.5.6 QC (Quality Control) (Manager) Manager QC  Asisten manager 

 Administrator 

Supervisor  BahanBaku dan LabKimia

Supervisor Bahan Kemasan dan Pemeriksaaan

Supervisor IPC dan Quality Audit

Inspektor 

 Analis

Inspektor 

Pengawasan mutu adalah semua pengawasan yang dilakukan selama pembuatan dan dirancang untuk menjamin agar produk obat yang dihasilak

senantiasa

memenuhi

spesifikasi,

identifikasi,

kekuatan,

kemurnian dan karakteristik lain yang telah ditetapkan. Pengawasan mutu merupakan bagian yang paling penting dari Cara Pembiatan Obat yang baik (CPOB) agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaannya. Pengawasan mutu obat harus dilaksanakan melalui sistem pengawasan yang terencana dan terpadu. Semua unsur yang terlibat dalam pembuatan obat, baik personalia maupun kelengkapan sarana industri farmasi harus dapat menunjang maksud pembuatan obat ini dan mendukung sepenuhnya persyaratan yang diinginkan sehingga obat yang dihasilkan senantiasa memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditetapkan.

Departemen

ini

dipimpin

oleh

seorang

apoteker

yang

bertanggungjawab atas mutu barang yang meliputi tahap awal hingga produk jadi siap dipasarkan. Departemen ini membawahi tiap bagian, yaitu:

II.5.6.1 Laboratorium  A. Bagian Laboratorium Kimia Fisika dan Bahan Baku, yang bertugas : 1. Menganalisa bahan baku, produk ruahan, produk antara dan produk  jadi yang meliputi kelarutan, identifikasi, kadar air, pH, Bj, indeks bias, viskositas dan kadar zat aktif. 2. Menganalisa bahan secara fisika –kimia, meliputi kadar zat aktif, kadar  air, indeks bias, identifikasi, kemurnian, dan lain-lain. 3. Merelease bahan baku, produk jadi dan bahan kemasan. 4. Menganalisa limbah (inlet dan outlet), meliputi COD, pH, padatan terlarut, KMnO4. 5. Mengadakan

pemeriksaaan

sampel

In

Process

Control  yang

memerlukan analisa fisika-kimia. B. Bagian Laboratorium Mikrobiologi/Kemasan, yang bertugas : 1. Memeriksa

bahan

baku,

produk

jadi,

bahan

kemasan

yang

mempunyai spesifikasi secara mikrobiologi. 2. Pengujian potensi antibiotika. 3. Pemeriksaaan

kualitas

air,

khususnya

terhadap

E.

coli,

Staphylococcus aureus, dan P. aeruginosa yang merupakan indikator  kebersihan air.

4. Pemeriksaan produk steril secara mikrobiologi. 5. Pemeriksaan cemaran β-Laktam dalam pengemasan bahan baku dan ruang produksi non β-Laktam. 6. Memonitoring cemaran mikroba pada bahan baku, obat jadi dan ruang proses produksi. C. Bagian In Process Control  yang bertugas pada semua tahap dalam proses produksi dan pengemasan. Bagian/Departemen Pengawasan Mutu (QC) di industri farmasi bertanggung jawab untuk memastikan, bahwa: 1. Bahan awal untuk produksi obat memenuhi spesifikasi identitas, kekuatan, kemurnian, kualitas dan keamanan, yang telah ditetapkan. 2. Tahapan produksi obat telah dilaksanakan sesuai dengan prosedur  yang telah ditetapkan dan telah divalidasi sebelumnya, antara lain melalui evaluasi dokumentasi produksi terdahulu. 3. Semua pengawasan selama proses dan pemeriksaan laboratorium terhadap suatu bets obat telah dilaksanakan dan bets tersebut memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelum didistribusikan. 4. Suatu bets obat memenuhi persyaratan mutunya selama waktu peredaran yang telah ditetapkan. Sesuai dengan ketentuan dalam Pedoman

Cara

Pembuatan

Obat

yang

Baik

(CPOB),

maka

Departemen/Bagian Pengawasan Mutu memiliki kewenangan khusus untuk memberikan keputusan akhir meluluskan atau menolak atas

mutu bahan baku atau produk obat maupun hal lain yang mempengaruhi hal lain yang mempengaruhi mutu.

II.5.6.2 Pemeriksaan Mikrobiologi Non pharmaceutical Control (mikrobiologi dan lingkungan) 1. Bahan baku dan produk jadi 2. Total Aerobic Microbial Account(TAMC) 3. Metode: pour plate, hasil colony forming unit(cfu/g atau cfu/ml) 4. Identifikasi keberadaan mikroba tertentu seperti E. coli, E.albicans, Salmonela, S. aureus, P. Aeruginosa 5. Potensi antibiotic: difusi cawan petri 6. Uji sterilitasi (untuk produk steril) 7. Pemerikasaan Air  8. pH, konduktivitas, kandungan mikroba, air, kandungan logam 9. Pemeriksaan khusus 10. Ruang produksi 11. Jumlah udara mikroba: dengan slit to agar(R. steril), dengan settling plate (R. produksi non steril) 12. Jumlah mikroba permukaan: Swab test 13. Partikel udara: automatic particle counting 14. Relative humadity 15. Temperatur  16. Riset

II.5.6.3 In Process Control (IPC) Pengawasan selama berlangsungnya proses produksi bertujuan untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi spesifikasi. Pengawasan dilakukan dengan cara mengambil contoh dan mengadakan pemeriksaan dan pengujian terhadap produk yang dihasilkan langkah-langkah tertentu dari proses pengolahan. Pengawasan dalam proses pengolahan yang dilaksanakan oleh bagian Produksi dilakukan guna menjamin bahwa mesin dan peralatan produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. Sedangkan pengawasan dalam proses produksi yang dilaksanakan oleh bagian Pengawasan mutu meyakinkan bahwa produk yang dihasilkan pada tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang yang telah ditetapkan sebelum dilanjutkan pada proses berikutnya. Bagian Pengawasan Mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari proses pengolahan dapat dilaksanakan berdasarkan hasil pengujian yang dilakukan.

Pengawasan Selama Proses Pengemasan Pengawasan selama proses pengemasan meliputi antara lai, pemeriksaan kesiapan jalur pengemasan, yang mencakup antara lain: 1. Pemeriksaan kebersihan penggunaan mesin dan peralatan 2. Tidak terdapat label lain, termasuk yang dicetak, di-stensil ataupun yang diketik 3. Keberadaan bahan, produk dan/atau batch yang lain

4. Status kelulusan dari produk yang akan dikemas 5. Kesiapan mesin dan peralatan pada jalur pengemasan 6. Identitas produk pada jalur pengemasan, meliputi: nama produk

II.2.5.7 Warehose (Assistant Manager) Gudang merupakan sarana pendukung kegiatan produksi dan operasi industri farmasi yang berfungsi untuk menyimpan bahan baku, bahan kemas dan obat jadi yang belum didistribusikan. Selain untuk penyimpanan gudang juga berfungsi untuk melindungi bahan (baku, pengemas, dan obat jadi) dari pengaruh luar dan binatang pengerat, serangga, dan melindungi obat dari kerusakan. Agar dapat menjalankan fungsi tersebut maka harus dilakukan pengelolaan pergudangan secara benar atau yang sering disebut dengan Manajemen Pergudangan. Manajemen Pergudangan memiliki cakupan antara lain: (1) mengatur orang/petugas (SDM), (2) mengatur penerimaan barang, (3) mengatur penataan/penyimpanan barang, dan (4) mengatur pelayanan akan

permintaan

barang.

Adapun

sasaran

pengelolaan

gudang

(manajemen pergudangan) adalah: 1. Fasilitas 

Penyediaan

serta

pengaturan

yang

baik

terhadap

fasilitas/

perlengkapan/ peralatan yang dibutuhkan dalam gudang  

Pemakaian ruang seefektif mungkin Memungkinkan pemeliharaan yang baik dan mudah untuk semua fasilitas gudang



Fleksibilitas terhadap perubahan

2. Tenaga Kerja 

Penggunaan tenaga kerja seefektif mungkin



Mengurangi resiko kecelakaan kerja



Memungkinkan pengawasan yang baik

3. Barang 

Menghindari

kerusakan

barang

ataupun

yang

mempengaruhi

kualitasnya 

Menghindari terjadinya kehilangan barang



Mengatur letak agar hemat tempat/ruang



Pengaturan aliran keluar  – masuknya barang

a. Syarat-syarat gudang (sesuai dgn cGMP)  Agar dapat menjalankan fungsinya dengan benar, maka gudang harus memenuhi persyaratan-persyaratan yang telah ditentukan dalam Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Terkini. Syarat-syarat tersebut di antaranya : 1. Harus ada Prosedur Tetap (protap) yang mengatur/tata cara kerja bagian Gudang, termasuk didalamnya mencakup tentang tata cara penerimaan bahan, penyimpanan dan distribusi bahan/produk. 2. Gudang harus cukup luas, terang dan dapat menyimpan bahan dalam keadaan kering, bersuhu sesuai dengan persyaratan, bersih dan teratur.

3. Harus terdapat tempat khusus untuk menyimpan bahan yang mudah terbakar atau mudah meledak (misalnya alkohol atau pelarut  – pelarut organik). 4. Tersedia tempat khusus untuk produk atau bahan dalam status “karantina” dan “Ditolak”. 5. Tersedia tempat khusus untuk melakukan sampling (sampling room) dengan kualitas ruangan seperti ruang produksi (grey area). 6. Pengeluaran bahan harus menggunakan prinsip FIFO (First In First Out) atau FEFO (First Expired First Out). b. Kapasitas Gudang Salah satu hal yang sangat mempengaruhi berfungsi tidaknya suatu

gudang

menentukan

adalah kapasitas

kapasitas gudang,

dari

gudang

maka

itu

keadaan

sendiri.

Dalam

yang

harus

dipertimbangkan adalah keadaan maksimum. Gudang mencapai keadaan maksimum

pada

saat

sediaan

pengaman

belum

dipakai,

terjadi

keterlambatan pemakaian bahan, sedangkan pesanan datang lebih cepat. Untuk dapat menghitung besarnya kapasitas gudang yang harus dipenuhi, maka diperlukan data tentang : (1) jumlah pesanan (order  quantity) dalam suatu periode tertentu yang dilakukan, (2) besarnya sediaan pengaman yang ditentukan, (3) variasi lead time, dan (4) fluktuasi pemakaian. c. Gudang Bahan Baku Digunakan untuk menyimpan bahan baku:

- Ruang penerimaan bahan baku digunakan untuk menerima dan memeriksa kesesuaian bahan baku yang datang dari supplier  dengan faktur yang diterima. - Ruang penyimpanan bahan baku terbagi dalam empat ruang yaitu: a). Ruang penyimpanan prekusor, digunakan untuk menyimpan bahan yang tertentu yang dipakai sebagai prekusor misalnya efedrin, dan pseudoefedrin; b). Ruang sejuk (Coll Room) bersuhu 15  – 20° C digunakan untuk menyimpan barang - barang seperti antibiotik, vitamin, flavour, zat pewarna dan barang – barang yang tidak tahan pada suhu kamar; c). Ruang suhu kamar (Temperatur Room) 15 30° C, digunakan untuk menyimpan barang  –barang yang tidak memerlukan kondisi penyimpanan khusus misalnya gula castor; d). Ruang administrasi, untuk menyimpan faktur dan dokumentasi yang berhubungan dengan bahan baku. d. Gudang Bahan Pengemas Terdiri dari dua ruangan: a). Ruang sejuk (Cool Room) untuk bahan pengemas yang tidsak tahan panas misalnya cangkang, kapsul, aluminium foil, dan sebagainya; b). Ruang suhu kamar 25 - 35° C untuk bahan

pengemas

yang

tidak

memerlukan

penyimpanan, etiket, kotak obat dan lain – lain. e. Gudang Produk

suhu

tertentu

dalam

a) Ruangan bersuhu kamar 26 - 30° C, untuk menyimpan obat jadi yang tidak memerlukan penyimpanan khusus seperti tablet dan kapsul. b) Ruangan sejuk 14 - 16° C, untuk produk yang tidak tahan pada suhu kamar seperi suppositoria.

II.3 Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) CPOB merupakan suatu konsep dalam industri farmasi mengenai prosedur atau langkah-langkah yang dilakukan dalam suatu industri farmasi untuk menjamin mutu obat jadi, yang diproduksi dengan menerapkan “Good Manufacturing Practices  ” dalam seluruh aspek dan rangkaian kegiatan produksi sehingga obat yang dihasilkan senantiasa memenuhi persyaratan mutu yang ditentukan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya.

CPOB

mencakup

seluruh

aspek

produksi

dan

pengendalian mutu (BPOM, 2006)

Aspek dalam CPOB 2006 meliputi : 1. Manajemen Mutu Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan resiko yang membahayakan penggunanya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak

efektif. Manajemen mutu bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini melalui suatu “Kebijakan Mutu”, yang memerlukan partisipasi dan komitmen dari semua jajaran di semua departemen di dalam perusahaan, para pemasok dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan diperlukan manajemen mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar (BPOM, 2006). Kebijakan

mutu

hendaklah

disosialisasikan

kepada

semua

karyawan dengan cara yang efektif, tidak cukup dengan cara m embagikan fotokopinya dan/atau menempelkan pada dinding. Untuk melaksanakan Kebijakan Mutu dibutuhkan 2 unsur dasar yaitu : 1. Sistem mutu yang mengatur struktur organisasi, tanggung jawab dan kewajiban semua sumber daya yang diperlukan, semua prosedur  yang mengatur proses yang ada. 2. Tindakan sistematis untuk melaksanakan system mutu, yang disebut dengan pemastian mutu atau Quality Assurance (QA) (BPOM 2009). 2. Personalia Suatu industri farmasi bertanggung jawab menyediakan personil yang sehat, terkualifikasi dan dalam jumlah yang memadai agar proses produksi dapat berjalan dengan baik. Semua personil harus memahami prinsip CPOB agar produk yang dihasilkan bermutu (BPOM 2009). Kesehatan personil hendaklah dilakukan pada saat perekrutan, sehingga dapat dipastikan bahwa semua calon karyawan (mulai dari petugas kebersihan, pemasangan dan perawatan peralatan, personil

produksi dan pengawasan hingga personil tingkat manajerial) memiliki kesehatan fisik dan mental yang baik sehingga tidak akan berdampak pada mutu produk yang dibuat. Disamping itu hendaklah dibuat dan dilaksanakan program pemeriksaan kesehatan berkala yang mencakup pemeriksaan jenis-jenis penyakit yang dapat berdampak pada mutu dan kemurnian produk akhir. Untuk masing-masing karyawan hendaklah ada catatan tentang kesehatan mental dan fisiknya (BPOM 2009). Dalam kualifikasi dan pengalaman personil yang diperlukan untuk tiap posisi hendaklah ditetapkan secara tertulis yang disimpan oleh bagian SDM, tapi juga dapat ditampilkan pada Uraian Tugas masing-masing (BPOM 2009). Jumlah personil yang memadai sangat mempengaruhi proses produksi. Kekurangan jumlah personil cenderung mempengaruhi kualitas obat, karena tugas akan dilakukan secara tergesa-gesa dengan segala akibatnya.

Disamping

itu,

kekurangan

jumlah

karyawan

biasanya

mengakibatkan kerja lembur sering dilakukan yang dapat menimbulkan kelelahan fisik dan mental baik bagi operator ataupun supervisor atau malahan bagi personil pada tingkat lebih atas yang melakukan evaluasi dan/atau mengambil keputusan (BPOM 2009). Kategori personil kunci bergantung pada kebijakan perusahaan/ industri apakah terbatas hanya pada Kepala Bagian Produksi, Kepala Bagian Pengawasan Mutu dan Kepala Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Industri dapat menentukan posisi lain yang lebih tinggi,

sama atau lebih rendah dicakup dalam kategori personil kunci. Yang harus dipertahankan adalah semua Kepala Bagian Produksi dan Kepala Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu)/Kepala Bagian pengawasan Mutu harus independen satu terhadap yang lain (BPOM 2009). 3. Bangunan dan Fasilitas Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain, konstruksi, letak yang memadai dan kondisi yang sesuai serta perawatan yang dilakukan dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian

rupa

untuk

memperkecil

terjadinya

resiko

kekeliruan,

pencemaran silang dan kesalahan lain serta memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat. Rancang bangunan hendaklah dibuat sehingga untuk kegiatan yang berhubungan langsung dengan daerah luar  sarananya dikelompokkan. Rancangan diatas perlu ditekankan agar tidak berdampak negatif terhadap kegiatan produksi yang dilakukan di area dengan kelas kebersihan lebih tinggi (BPOM 2009). Tata letak ruang hendaklah dikaji sejak tahap perencanaan konstruksi bangunan demi keefektifan semua kegiatan, kelancaran arus kerja,

komunikasi,

ketidakteraturan.

dan

pengawasan

serta

untuk

menghindari

4. Peralatan Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang

memadai serta ditempatkan dan

dikualifikasi dengan tepat agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets ke bets dan untuk memudahkan pembersihan serta perawatan (BPOM, 2006). 5. Sanitasi dan Hygiene Tingkat sanitasi dan hygiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang lingkup meliputi personalia, bangunan, peralatan, dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya, dan setiap hal yang dapat merupakan sumber pencemaran produk. Sumber pencemaran hendaklah dihilangkan melalui suatu sanitasi

program

dan hygiene yang menyeluruh serta terpadu. Sanitasi dan

hygiene yang diatur dalam pedoman CPOB 2006 adalah terhadap personalia, bangunan, dan

peralatan. Prosedur sanitasi dan hygiene

hendaklah divalidasi serta dievaluasi secara berkala untuk memastikan efektivitas prosedur dan selalu memenuhi persyaratan. 6. Produksi Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang senantiasa dapat menjamin produk obat jadi dan memenuhi ketentuan izin pembuatan serta izin edar (registrasi) sesuai dengan spesifikasinya (BPOM, 2006). Selain itu, produksi baiknya dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten.

Mutu suatu obat tidak hanya ditentukan oleh hasil analisa terhadap produk akhir, melainkan juga oleh mutu yang dibangun selama tahapan proses produksi sejak pemilihan bahan awal, penimbangan, proses produksi, personalia, bangunan, peralatan, kebersihan dan hygiene sampai dengan pengemasan. Prinsip utama produksi adalah : a) Adanya keseragaman atau homogenitas dari bets ke bets. b) Proses produksi dan pengemasan senantiasa menghasilkan produk yang seidentik mungkin (dalam batas syarat mutu) baik bagi bets yang sudah diproduksi maupun yang akan diproduksi. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam produksi antara lain: a. Pengadaan Bahan Awal Pengadaan bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan. Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa

hendaklah dicatat. Catatan

hendaklah berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets/lot, tanggal penerimaan, tanggal pelulusan, dan tanggal daluarsa (BPOM, 2006). b) Pencegahan Pencemaran Silang Tiap tahap proses, produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran mikroba dan pencemaran lain. Resiko pencemaran silang ini dapat timbul akibat tidak terkendalinya debu, uap, percikan atau organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses, dari sisa yang tertinggal

pada

alat

dan

pakaian

kerja

operator.

Tingkat

resiko

pencemaran ini tergantung dari jenis pencemar dan produk yang tercemar. c) Penimbangan dan Penyerahan Penimbangan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan memerlukan dokumentasi yang lengkap. Hanya bahan awal, bahan pengemas,produk antara dan produk ruahan yang telah diluluskan oleh pengawasan mutu dan masih belum daluarsa yang boleh diserahkan (BPOM, 2006). d) Pengembalian Semua bahan awal dan bahan pengemas yang dikembalikan ke gudang

penyimpanan

hendaklah

didokumentasikan

dengan

benar 

(BPOM, 2006). e) Pengolahan Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan hendaklah diperiksa sebelum dipakai. Semua peralatan yang dipakai dalam pengolahan

hendaklah

diperiksa

sebelum

digunakan.

Peralatan

hendaklah dinyatakan bersih secara tertulis sebelum digunakan. Semua kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikusi prosedur yang tertulis. Tiap penyimpangan hendaklah dilaporkan. Semua produk antara hendaklah diberi label yang benar dan dikarantina sampai diluluskan oleh bagian pengawasan mutu (BPOM, 2006).

f) Kegiatan Pengemasan Kegiatan

pengemasan

berfungsi

mengemas

produk

ruahan

menjadi produk jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah pengendalian yang ketat untuk menjaga identitas,

keutuhan dan mutu

produk akhir yang dikemas. Semua kegiatan pengemasan hendaklah dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam prosedur pengemasan induk. Rincian pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat dalam catatan pengemasan bets. g) Pengawasan Selama Proses Pengawasan selama proses hendaklah mencakup : - Semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk diperiksa pada saat awal dan selama proses pengolahan atau pengemasan. - Kemasan akhir diperiksa selama proses pengemasan dengan selang waktu yang teratur untuk memastikan kesesuaiannya dengan spesifikasi dan memastikan semua komponen sesuai dengan yang ditetapkan dalam prosedur pengemasan induk. h) Karantina Produk Jadi Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum diluluskan untuk diserahkan ke gudang, pengawasan yang ketat hendaklah

dilaksanakan

untuk

memastikan

produk

dan

pengolahan bets memenuhi semua spesifikasi yang ditentukan.

catatan

7. Pengawasan Mutu Pengawasan mutu merupakan bagian yang essensial dari CPOB untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai kepada distribusi obat jadi. Pengawasan mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Ketidaktergantungan pengawasan mutu dari produksi dianggap hal yang fundamental agar  pengawasan mutu dapat melakukan kegiatan dengan memuaskan (BPOM, 2006). Pengawasan mutu hendaklah mencakup semua kegiatan analitik yang

dilakukan

di

laboratorium

termasuk

pengambilan

sampel,

pemeriksaan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk

jadi.

Kegiatan

ini

mencakup

juga

uji

stabilitas,

program

pemantauan lingkungan, pengujian yang dilakukan dalam rangka validasi, penanganan sampel pertinggal, menyusun dan memperbaharui spesifikasi bahan, produk serta metode pengujiannya (BPOM, 2006).  Area laboratorium pengawasan mutu hendaklah terpisah dari area produksi. Selain itu bagi suatu laboratorium untuk pengawasan selama proses mungkin lebih memudahkan apabila letaknya di daerah tempat

pembuatan atau pengemasan dimana dilakukan pengujian fisik seperti penimbangan dan uji monitoring lainnya secara periodik. Dokumentasi dan prosedur pelulusan yang diterapkan bagian pengawasan mutu hendaklah menjamin bahwa pengujian yang diperlukan telah dilakukan sebelum bahan digunakan dalam produksi dan produk disetujui sebelum didistribusikan. Personil pengawasan mutu hendaklah memiliki akses ke area produksi untuk pengambilan sampel dan penyelidikan yang diperlukan. 8. Inspeksi diri dan Audit Mutu Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB (BPOM, 2006). Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen oleh orang yang kompeten yaitu terkualifikasi dan mempunyai pengalaman yang memadai dalam melakukan inspeksi diri.

Inspeksi diri dapat dilakukan

sendiri oleh pihak perusahaan dengan membentuk suatu tim atau oleh konsultan yang independen dari luar perusahaan. Inspeksi diri hendaklah mencakup semua bagian yaitu pemastian mutu, produksi, pengaweasan mutu, teknik dan gudang (termasuk gudang obat jadi, Bahan baku, dan bahan pengemas) (BPOM, 2009). Inspeksi diri dapat dilakukan oleh tiap bagian sesuai dengan kebutuhan pabrik namun inspeksi diri yang dilakukan secara menyeluruh hendaklah dilaksanakan minimal satu kali

dalam setahun. Frekuensi inspeksi diri hendaklah tertulis dalam prosedur  tetap inspeksi diri (BPOM, 2009). 9. Penanganan Keluhan terhadap Produk, Penarikan Produk dan Produk Kembalian Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan terjadinya kerusakan obat dapat bersumber dari dalam maupun dari luar industri, dan memerlukan penanganan dan pengkajian secara teliti (BPOM, 2009). Keluhan/informasi yang bersumber dari dalam industri antara lain dapat dari bagian produksi, bagian pengawasan mutu, bagian gudang dan bagian pemasaran, sementara dari luar industri antara lain dapat berasal dari pasien, dokter, paramedis, klinik, rumah sakit, apotek, distributor, dll (BPOM, 2009). Penarikan kembali obat jadi dapat berupa penarikan kembali satu atau beberapa bets atau seluruh obat jadi tertentu dari semua mata rantai distribusi. Penarikan kembali dilakukan apabila ditemukan produk yang tidak memenuhi persyaratan mutu atau atas dasar pertimbangan adanya efek samping yang tidak diperhitungkan yang merugikan kesehatan (BPOM, 2009). Produk kembalian adalah obat jadi yang telah keluar dari industri dan beredar yang kemudian dikembalikan

ke industri karena adanya

keluhan, mengenai kerusakan, kadaluarsa, atau alasan lain misalnya mengenai kondisi obat, wadah atau kemasan sehingga menimbulkan

keraguan akan keamanan, identitas, mutu serta kesalahan administratif  yang menyangkut jumlah dan jenis (BPOM, 2009). 10. Dokumentasi Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari sistem informasi manajemen dan dokumentasi yang baik merupakan bagian yang sangat penting dari pemastian mutu (BPOM, 2006). Sistem

dokumentasi

yang

dirancang/digunakan

hendaklah

mengutamakan tujuannya, yaitu menentukan, memantau dan mencatat seluruh aspek produksi serta pengendalian dan pengawasan mutu (BPOM, 2009). Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bahwa tiap personil menerima uraian tugas secara jelas dan rinci sehingga memperkecil resiko terjadinya kekeliruan yang biasanya timbul karena hanya mengandalkan komunikasi lisan (BPOM, 2006). 11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar,

disetujui dan dikendalikan untuk menghindari kesalahpahaman

yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Kontrak tertulis antara pemberi kontrak dengan penerima kontrak harus dibuat secara jelas untuk menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing-masing pihak. Kontrak harus menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan yang menjadi tanggung jawab penuh kepala bagian manajemen mutu (pemastian mutu).

12. Kualifikasi dan Validasi Validasi adalah tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi maupun pengawasan mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan (CPOB, 2006). CPOB mengisyaratkan industri

farmasi untuk mengidentifikasi

validasi yang diperlukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat mempengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan kajian resiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi. Seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen setara. RIV hendaklah merupakan dokumen yang singkat, tepat dan jelas. RIV hendaklah mencakup sekurang-kurangnya adalah kebijakan validasi, struktur organisasi kegiatan validasi, ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, proses yang akan divalidasi, format dokumen, format protokol, laporan validasi, perencanaan dan jadwal pelaksanaan, pengendalian perubahan, serta acuan dokumen yang digunakan.

II.4 Produk Steril Obat / Produk steril adalah bentuk sediaan obat dalam bentuk terbagi yang bebas dari mikroorganisme hidup. Sediaan parenteral,

preparat untuk mata dan preparat irigasi (misalnya infus) merupakan contoh dari produk steril. Sediaan parenteral harus bebas dari kontaminasi mikroba dan dari bahan-bahan toksik lainnya, serta harus memiliki tingkat kemurnian yang tinggi karena sediaan ini melewati garis pertahanan pertama dari tubuh yang paling efisien, yaitu membran kulit dan mukosa. Semua bahan dan proses yang terlibat dalam pembuatan produk ini harus dipilih dan dirancang untuk menghilangkan semua jenis kontaminasi, apakah kontaminasi fisik, kimia atau mikrobiologis. Produksi steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan memperkecil resiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan sikap dari personil yang terlibat. Pemastian mutu sangatlah penting dan cara pembuatan ini harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin sterilitas atau aspek mutu lain.

A. PERSYARATAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK DAN BENAR (CPOB) TERKINI 1) BANGUNAN Produk steril diolah diruang produksi yang dirancang bangun dan dikontruksi secara khusus, terpisah dari daerah produksi lain. Daerah

masing-masing jenis pekerjaan yang berbeda seperti penyiapan bahan awal dan komponen lain, penyiapan larutan, pengisian larutan dan sterilisasi hendaklah terpisah. a. Ruangan Pembuatan produk steril memerlukan 3 kualitas ruangan yang berbeda, yaitu : 1. Ruang ganti pakaian. Pakaian yang dipakai dari rumah tidak boleh dibawa kedaerah bersih. Karyawan yang masuk keruang ganti harus sudah memakai pakaian pelindung kerja standar. 2. Ruang bersih, yaitu ruang persiapan komponen dan pembuatan larutan serta ruang untuk produk yang akan disterilisasi akhir. 3. Ruang steril, digunakan untuk kegiatan steril, Petugas yang akan masuk keruangan ini harus melalui ruang penyangga udara atau dibawah aliran udara laminer. Daerah pengolahan produk steril harus dipisahkan dari daerah produksi lain serta dirancang dan dibangun secara khusus. Ruangan harus bebas debu, dialiri udara yang melewati saringan bakteri. Saringan tersebut harus diperiksa (di-verifikasi) pada saat pemasangan serta dilakukan pemeriksaan secara berkala. Daerah Produksi untuk pembuatan sediaan steril secara CPOB terkini (cGMP) yaitu :

1. Kelas A : Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misalnya zona pengisian, wadah tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan

secara aseptik. Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang unit aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat kerja. Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata berkisar 036  – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih terbuka. Sistem LAF harus memberikan kecepatan udara yang homogen sekitar 0,45 m/detik 20 % (nilai rujukan) pada posisi kerja. Aliran udara satu arah dengan kecepatan aliran udara 0,36 0,54 m/detik, suhu pada ruangan kelas A yaitu 16-25°C dengan kelembaban nisbi 45-55%.

2. Kelas B : Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptik, kelas ini adalah lingkungan latar belakang untuk zona kelas A. Aliran udara turbulen dengan pertukaran udara minimal 20 kali dengan suhu 1625°C dengan kelembaban nisbi 45-55%.

3. Kelas C : Area bersih untuk melakukan tahap pembuatan produk steril dengan tingkat risiko lebih rendah. Pembuatan larutan bila ada risiko diluar kebiasaan, Pengisian produk yang akan mengalami sterilisasi akhir, Pembuatan larutan yang akan disaring kemudian pengisian secara aseptis dilakukan di kelas A dengan latar belakang kelas B. Pertukaran udara minimal 20 kali dengan suhu 16-25°C dengan kelembaban nisbi 45-55%.

4. Kelas D : Pembuatan obat steril dengan sterilisasi akhir. Suhu ruangan 20-27°C dengan kelembaban nisbi 40-60%.

Berikut ini adalah tabel Jumlah partikulat di udara untuk masingmasing daerah di atas :

Non-operasional

Operasional

Jumlah maksimum partikel /m3 yang diperbolehkan Kelas

untuk kelas setara atau lebih tinggi dari 0,5 µm

5µm

0,5 µm

5µm

 A

3500

1

3500

1

B

3500

1

350.000

2000

C

350.000

2000

3.500.000

20.000

Tidak

Tidak

ditetapkan

ditetapkan

D

3.500.000

20.000

Persyaratan standar lingkungan produksi menurut CPOB terkini (2006) untuk pembuatan produk steril Persyaratan bahan bangunan:

Permukaan Dalam 1. Lantai

Jenis Bangunan

- Epoksi atau poliuretan

Keterangan

Sesuai Untuk

- Monolitik, permukaan tidak berpori dan tidak licin

- Menahan

- Ruang

produksi

khusus daerah steril

pertumbuhan

bakteri

- Mudah tergores

- (ubin) licin

teraso dan

permukaan

tidak

berpori

dengan celah yang ditutup resin sintetis

- Sukar

diperbaiki

dan

dimodifikasi

- Ketahanan

terhadap

bahan kimia terbatas

- Mudah ternoda

- Khusus daerah steril

2. Dinding

- Bata/blok, beton padat yang permukaannya

diplester 

halus & dibuat kedap air  dengan

lapisan

bahan

akrilik/

polimer

tinggi,

cat

dari

enamel poliuretan

- Mudah

retak

pengerjaannya

bila kurang

- Daerah steril - Daerah produksi

baik

- Menimbulkan

debu

bila

dibongkar untuk perbaikan atau renovasi

atau epoksi

atau

- Panel

logam

digalvanisasi, aluminium karat.

/

yg

lembaran baja

tahan

- Tidak melepaskan partikel - Umumnya

tidak

memerlukan perawatan

- Cukup tangguh - Sukar diperbaiki bila kena benturan

- Daerah steril

- Rongga pada sambungan harus

ditutup

misalnya

dengan bahan karet silicon yang fleksibel 3. Langit-langit

- Beton yang dicat dengan bahan

akrilik,

enamel

polimer tinggi atau epoksi

- Sukar

memodifikasi

- Daerah steril, daerah

saluran listrik & saluran

pengolahan

udara

dan

- Dirancang utk menahan beban berat

- Ruangan diatasnya dapat digunakan

untuk

penempatan saluran udara & layanan lain

aseptic

lahan pengisian

Pelapisan dinding dan langit-langit hanya dilakukan apabila telah benar-benar kering. Permukaannya hendaklah tanpa sambungan, kedap air dengan permukaan licin, tidak retak dan tanpa pori-pori. Lapisan hendaknya tahan sinar ultra lembayung dan bukan merupakan tempat pertumbuhan bakteri dan jamur serta tahan terhadap gosokan dan tidak rusak oleh suatu desinfekan. Bahan yang memenuhi persyaratan diatas adalah epoksi dan poliuretan. Dinding dan langit-langit dapat juga dibuat dari elemen-elemen baja tahan karat atau plat baja/aluminium yang telah digalvanisasi dengan tepat, dapat juga terbuat dari panel-panel terbuat dari damar sintesis yang mengeras pada suhu panas dengan serat selulosa. Lantai dapat dibuat dari teraso yang licin dan permukaannya tanpa pori-pori yang disambung dengan dammar sintesis atau dibuat ditempat. Sudut-sudut pertemuan lantai dengan dinding dibuat melengkung dengan radius 20-30 mm.

Persyaratan tambahan lainnya antara lain : Suhu udara diruang bersih dan ruang steril hendaknya dipelihara pada 16 - 25°C dan kelembaban relatif pada 45%-55%. Tekanan udara di dalam ruang pengolahan produk steril harus lebih tinggi dibanding dengan ruangan sebelahnya yang dibuktikan dengan perbedaan tekanan yang ditunjukkan oleh alat magnehelic dan dicatat secara teratur. Jalan masuk dan keluar bagi petugas ke dan dari ruang steril hanya melalui ruang ganti pakaian kecuali dalam keadaan darurat. Lokasi ruang

ganti pakaian hendaklah langsung berhubungan dengan daerah steril yang akan dilayani. Ruang ganti pakaian hendaklah dilengkapi dengan ruang penyangga udara yang terletak diantara ruang ganti pakaian dan ruang steril dan dialiri udara tersaring dengan tekanan positif yang lebih rendah daripada ruang steril tetapi lebih tinggi daripada ruangan lain yang berhubungan langsung. Ruang ganti pakaian hendaknya dilengkapi dengan manometer  atau alat lain yang tepat yang terus menerus menunjuk perbedaan tekanan

udara

diruang

udara

bersangkangkutan

dengan

ruang

bertetangga. Ruang ganti pakaian dan ruang penyangga hendaklah dibangun sedemikian rupa untuk dapat memisahkan penggantian pakaian yang berbeda tingkat kebersihannya. Untuk itu ruang ganti pakaian hendaknya terletak sebelum ruang penyangga udara dan terdiri dari ruangan terpisah yang memisahkan daerah ruangan kerja biasa dan daerah pakaian steril. Pintu antara ruang steril dengan ruang penyangga hendaklah dilengkapi dengan suatu system antara lain system penguncian elektro yang tidak memungkinkan dua pintu dibuka dalam waktu yang sama. Lampu UV yang efektif (panjang gelombang 253,7 nm) hendaklah dipasang dalam ruang ganti pakaian steril atau lemari penyimpanan komponen pakaian steril. Ruang ganti pakaian steril hendaklah dilengkapi dengan bak pencuci tangan seperti dikamar operasi dan alat pengering

tangan otomatis. Untuk kegiatan tertentu hendaklah diperhatikan hal-hal sebagai berikut: a. Ruangan pencucian ampul atau vial dan ruangan pencucian tutup karet Sebelum dicuci vial atau ampul dan tutup karet dikeluarkan dari pengemasnya.

Umumnya

bahan

pengemas

berupa

karton

dapat

mengeluarkan partikel. Oleh karena itu, pengeluaran vial, ampul dan tutup karet hendaklah dilakukan diruangan khusus sebelum dibawa kedaerah bersih. Vial atau ampul dan tutup karet sebaiknya dicuci dibawah unit aliran udara laminar vertikal. b. Sterilisasi panas kering dan autoklaf   Ampul atau vial kosong disterilkan disterilisator panas kering dan tutup karet diautoklaf. Tutup aluminium sebaiknya disterilkan pada dalam lemari sterilisasi. Autoklaf dan lemari sterilisasi bermutu ganda tembus ke ruang steril, masing-masing dengan pintu kedua membuka keruangan steril untuk mengeluarkan ampul, vial, dan tutup karet yang sudah steril. Daerah tempat mengeluarkan barang yang sudah disterilkan sebaiknya dilindungi terhadap pencemaran balik dengan memasang modul aliran udara laminer vertikel diatasnya. c. Ruang steril (ruangan pengisian aseptis) Kebersihan lingkungan di tempat pengisian aseptis dan penutupan dengan tutup karet serta tutup aluminium dijaga dengan memasang modul aliran udara laminar vertikel diatasnya. Dinding ruangan ini sebaiknya berkaca tembus pandang untuk memudahkan pelaksanaan pengawasan

dari luar ruangan. Pengawasan hendaklah dilakukan dari luar ruangan untuk mengurangi kemungkinan pencemaran udara diruangan pengisian. Ruangan steril hendaklah dilengkapi dengan manometer atau alat lain yang menunjuk adanya perbedaan tekanan udara di dalam terhadap tekanan udara di ruangan-ruangan lain yang bertetangga langsung dengan ruangan-ruangan lain. d. Ruang timbang dan pengolahan bahan baku secara aseptis Dalam pembuatan dengan cara aseptis penimbangan bahan baku dan pengolahannya hendaklah dilaksanakan secara aseptis yang dapat dilaksanakan di bawah modul arus udara laminar. 2) PERALATAN 1. Otoklaf  Suatu otoklaf digunakan untuk sterilisasi cara panas basah dimana uap air dihasilkan dalam bentuk tekanan uap jenuh a) Rongga sterilisasi

- Hendaklah diadakan saluran masuk yang cukup agar uap air dapat didistribusi secara efektif ke dalam rongga

- Rongga hendaknya dapat melakukan pembuangan sendiri dan cukup besar untuk menyediakan penyaluran yang memadai

- Dibuat sarana yang memungkinkan tempat masuk termokopel ke dalam rongga untuk pegujian distribusi panas. b) Pintu

- Hendaklah ada dua pintu yang saling berhadapan

- Mekanisme membuka dan menutup hendaklah dikontruksi sehingga 1. Pintu tidak dapat dibuka bila tekanan dalam rongga belum mencapai 0,15 kg/cm2(bar) atau lebih kecil 2. Kedua pintu tidak dapat dibuka secara bersamaan 3. Uap air tidak dapt mengalir ke rongga kecuali bila pintupintunya tertutup dan terkunci . 4. Sterilisasi hanya dapat dimulai bila kedua pintunya tertutup dan terkunci.

- Packing seal hendaklah terbuat dari jenis yang tahan terhadap uap air dan vakum.

- Pintu hendaklah cukup diisolasi untuk

mempertahankan suhu

permukaanpintu tidak melebihi 70° C c) Jaket

- Otoklaf hendaklah diselubungi penuh dilengkapi ventilasi udara otomatik

- Jaket hendaklah diisi dengan bahan isolasi tahan panas seperti wol gelas yang dapat lepas. d) Lori, rak dan penunjang hendaklah dibuat dari baja tahankarat. Penempatan rak hendaklah cukup jarak terhadap dasar otoklaf agar  kondensar dapat mengalir. e) Otoklaf hendaklah dilengkapi dengan :

- Penunjuk tekanan/vakum rongga, - Alat pencatat suhudan tekanan dari saluran pembuangan rongga

- Indikator tekanan jaket - Penunjuk kevakuman untuk pengujiankebocoran f) Bila otoklaf dijalankan dengan proses pulsa, hendaklah otoklaf  dilengkapi dengan alat pendeteksi udara g) Otoklaf hendaklah dilengkapi sarana seperti uap air, udara, dan air  bertekanan udarayangmasuk ke dalan rongga untuk mengakhiri h) Panel pengawas instrumen dan alat pengawas proses

sterilisasi

hendaklah dipasang pada sisi non-septik dari otoklaf agar segera dapat dicapai untuk keperluan perawatan danperbaikan. i) Mutu uap air sangat penting untuk mencapai keberhasilan kerja otoklaf, untuk itu diperlukan uap air yang kering dan jenuh (tidak superheated). Uap air hendaklah bebas cemaran  j) Saluran pembuangan kondensat hendaklah dilengkapi dengan saringan 200 mesh dan disambungkan dengan suatu termometer resistan dan dengan suhu termokopel dengan pecatat suhu bertitik ganda k) Pompa vakum hendaklah dihubungkan ke rongga atau saluran pembuangan rongga l) Otoklaf dapat digunakan bila seluruh kinerja dan pengujian terhadap kebocoran sebagaimana dianjurkan oleh pembuat otoklaf bersangkutan telah dilaksanakan dengan hasil yang memuaskan.

2. Oven Oven sterilisator digunakanuntuk sterilisasi panas kering yang beroperasi dengan suhu yang jauh lebih tinggi serta waktu yang lebih lama dibandingkan dengan sterilisasi panas basah. Oven sterilisator hendaklah dibuat dari metal berlapis gandayang diisolasi dengan bahan tidak dapat terbakar yang disisipkan di antara kedua lapis logam dari permukaan bagian dalam. Tebal isolasi hendaklah sedemikian rupa sehingga dapatmenjaga agar suhu pada permukaan dinding tidak melebihi 50°C. Rongga dalam, saluran udara masuk, pintu dan kipas hendaklah terbuat dari baja tahan karat agar mudah dibersihkan tidak melepaskan partikel dan tahan terhadap penimbulan karat. Terminal-terminal elemen panas hendaklah dapat bertahan padasuhu 20° C di atas suhu tertinggi yang akan dioperasikan. Udara yang dipanaskan hendaklah disirkualsikan ke seluruh isi rongga oven sehingga dicapai suhu merata selama siklus operasi sterilisasi. Oven dapat dilengkapi dengan suatu sistem pendingin yaitu dengan memasang spiral pendingin pada kotak elemen pemanas. Oven hendaknya mempunyai dua pintu. Mekanisme membuka dan menutup pitu hendaklah dikontruksi sedemikian rupa sehingga: a. Kedua pintu tidak dapat dibuka serentak b. Pintu tidak dapat dibuka selama proses sterilisasi berlangsung

Packing seal pintu hendaklah kedap udara bila pintu-pintu dalam posisi tertutup. Lori dan rak terbuat dari baja tahan karat dan dirancang bangun sedemikian rupa sehingga tersedia cukup ruangan anatar rak yang satu dengan yang lain maupun dengan sisi rongga untuk mencapai distribusi panas yang merata pada muatan. Oven hendaklah dilengkapi dengan penghubung thermocouple, alat pencatat suhu termostat, alat pencatat waktu proses dan alat penunjuk tekanan. Hendaklah dipasang alat pencatats uhu dengan sekurang-kurangnya10 titik kontrol untuk pemantauan secara teratur. Suatu panel untuk pengawasan instrumen dan pemantauan siklus proses hendaklah dipasang. Panel ini hendaklah dipasang padas uatu tempat yang mudah dijangkau untuk perawatan dan perbaikan. Udara yang disalurkan ke dalam oven hendaklah dilewatkan melalui saringan HEPA dengan efisiensi paling sedikit 99,997%. Udara lembab yang dihisap dari oven tidak boleh dikeluarkan ke daerah steril. Oven hendaklah dikontruksi sedemikian rupa untuk mencegah kebocoran yang akan mengakibatkan ”titik-titik dingin” di dalam oven selama pemanasan atau mengakibatkan pencemaran selama proses pendinginan. 3) Air Handling Unit (AHU) Merupakan

seperangkat

alat

yang

dapat

mengontrol

suhu,

kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan (julah partikel mikroba), pola aliran udara, jumlah pergantian udara dan sebagainya, diruang produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan.

Pada dasarnya AHU terdiri atas : 1. Cooling coil Berfungsi untuk mengontrol suhu (temperature) dan kelembaban relative udara yang didistribusikan ke ruangan produksi. Hal ini dimaksudkan agar dapat dihasilkan output udara, sesuai dengan spesifikasi ruangan yang telah ditetapkan. 2. Static Pressure Fan (Blower) Berfungsi untuk menggerakkan udara di sepanjang system distribusi udara yang terhubung dengannya. 3. Filter  Berfungsi untuk mengendalikan dan mengontrol jumlah partikel dan mikroorganisme (partikel asing) yang mengkontaminasi udara yang masuk ke dalam ruang produksi. 4. Ducting Berfungsi sebagai saluran tertutup tempat mengalirnya udara. 5. Dumper  Berfungsi untuk mengatur jumlah debit udara yang dipindahkan ke dalam ruangan produksi.

Sarana-sarana produksi steril meliputi : A. Washing Machine . Mesin cuci otomatik ini digunakan untuk mencuci vial yang akan diisi dengan larutan atau serbuk steril. Pencucian dilakukan dengan air murni (purified water ), dilanjutkan menggunakan air untuk injeksi (water for injection ), diikuti dengan udara steril untuk

pengeringan. Mesin ini memiliki kapasitas pencucian hingga 9.000 vial per jam.

B. Depyrogenation Machine . Mesin ini digunakan untuk proses sterilisasi dan depirogenasi vial pada suhu maksimum 340° C, dan aliran udara dalam mesin diatur laminar dengan melalui Hepa filter. Mesin ini memiliki kapasitas hingga 9.000 vial per jam.

C. Filling & Selling Machine . Mesin filling ini digunakan untuk melakukan pengisian larutan atau serbuk steril pada ampul steril dan penutupan ampul yang telah di-filling dengan pemijaran. Semua proses ini dilakukan dibawah kondisi aliran udara laminar dengan Hepa filter.

D. Inspection & Labelling Machine . Inspeksi dilakukan terhadap semua vial yang menggunakan Inspection Machine diteruskan dengan proses labelling secara otomatis, dilanjutkan dengan proses packaging.

Sedangkan sarana penunjangnya terdiri dari : a) Purified Water Treatment Plant. Fasilitas pengolahan air murni ini terdiri dari Reverse Osmosis (RO) dan Electrodeionization (EDI). Sistem ini mampu menghasilkan air murni dengan konduktiviti kurang dari 0.1 S/cm dan total organic carbon (TOC) kurang dari 50 ppb. b) Purified

water distribution system .

Distribusi

purified

water 

dilakukan dengan sistem loop pada temperatur ambient yang beoperasi selama 24 jam. Sistem distribusi purified water terdiri dari

SS316L storage tank and pipe, diaphragm valve pada user point, UV purifier untuk mengontrol pertumbuhan mikroba. c) Water for Injection. Water for injection dihasilkan dari multi column distillation plant dengan purified water sebagai air sumber. d) Water for Injection Distribution System. Distribusi water for injection (WFI) dilakukan dengan system loop pada suhu 80° C yang beroperasi 24 jam. Sistem distribusi WFI terdiri dari SS316L storage tank, SS 316L pipe dengan orbital welding, dan zero deag leg diaphragm valve. 4) KUALIFIKASI PERALATAN Kualifikasi untuk mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang disebut kualifikasi. Kualifikasi mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang merupakan tahap pertama

dalam pelaksanaan validasi di

industri farmasi. Kualifikasi

adalah

suatu

kegiatan

yang

didokumentasikan

merupakan tindakan pembuktian secara tertulis berdasarkan data-data yang ada yang menunjukkan bahwa peralatan, fasilitas, sistem penunjang dan sistem komputerisasi yang digunakan dalam suatu proses akan selalu memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan dan secara konsisten menghasilkan produk dengan standar mutu yang telah ditetapkan. Kualifikasi peralatan merupakn identitas sifat suatu peralatan yang berkaitan dengan kinerja dan fungsinya serta pemberian batasan nilai tertentu terhadap sifat tersebut.

Tahapan kualifikasi meliputi: 1. Design qualification/DQ (kualifikasi rancangan) Kualifikasi rancangan atau design adalah unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru. Desain hendaklah memenuhi ketentuan CPOB dan didokumentasikan. Kualifikasi rancanagn pelaksanaan

ini

berisi

prosedur,

sejarah

tentang

criteria

rancangan,

penerimaan,

prinsip,

pengujian

tujuan,

spesifikasi,

kesimpulan mengenai hasil evaluasi kualifikasi rancangan. Tujuan design qualification (DQ) adalah untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa system atau peralatan atau bangunan yang akan dipasang atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB yang berlaku. Jadi DQ dilaksanakan sebelum mesin, peralatan produksi atau sarana penunjang (termasuk

bangunan

untuk

industry

farmasi)

tersebut

dibeli/dipasang/dibangunan. 2. Instalation qualification/IQ (kualifikasi instalasi) Kualifikasi instalasi merupakan kualifikasi yang dilakukan umtuk memastikan bahwa peralatan yang diterima sesuai dengan rancangan dan spesifikasi yang telah ditentukan serta` dapat dipasang dengan benar  sesuai dengan buku manual dari peralatan tersebut. Kualifikasi instalasi dilakukan pada saat instalasi pertama terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru, dimodifikasi atau penggantian komponen peralatan dan  jika dilakukan pemindahan lokasi terhadap alat yang bersangkutan.

Instalasi pengawasan mutu bertanggung jawab untuk mengkaji dan menyetujui protocol dan laporan kualifikasi instalasi. Tujuan Instalation qualification (IQ) adalah untuk menjamin dan mendokumentasi bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat yang bersangkutan dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. Jadi IQ dilaksanakan pada saat pemasangan atau instalasi mesin atau peralatan produksi atau sarana penunjang. Kualifiksai instalasi ini berisi sejarah tentang kuslifikasi instalasi, prinsip, tujuan, pelaksanaan prosedur, criteria penerimaan, deskripsi sistem, pengujian spesifikasi dan hasil dari pengujian tersebut. Protokol kualifikasi instalasi mencakup: 

Lembar persetujuan



Tujuan kualifikasi instalasi



Ruang lingkup kualifikasi instalasi



Pelaksana dan tanggung jawab



Deskripsi peralatan/mesin



Prosedur kualifikasi instalasi



Daftar pemeriksaan kualifikasi instalasi, meliputi:



Identifikasi, sekilas tentang mesin, tipe material, tipe pelumas, utilitas penunjang,aksesoris mesin, mesin adjustment, kalibrasi alat ukur, peralatan keselamatan kerja, pengoperasian mesin, gambar teknik.



Kesimpulan



Distribusi dokumentasi kualifikasi instalasi



Form laporan kualifikasi instalasi

Tahap pembuatan form laporan kualifikasi instalasi,yaitu: 

Pelaksanaan kualifikasi instalasi dimulai dengan penyiapan daftar  catatan untuk semua komponen dan bagian-bagian mesin termasuk spare part berdasarkan pesanan pembelian dan spesifikasi dari pabrik



Dilakukan pencatatan informasi untuk setiap bagian yang tampak, komponen, peralatan khusus, fasilitas pendukung dan dibandingkan dengan buku panduan.



Dilakukan terhadap sistem penyimpangan dari sistem atau peralatan yang

ada.

Kemudian

diadakan

penyiapan

sebuah

laporan

penyimpangan yang meliputi penerimaan dan pengaruh fungsi 

Penyiapan laporan kualifikasi instalasi

3. Operational qualification/OQ (kualifikasi operasional) Kualifikasi

operasional

merupakan

proses

kualifikasi

untuk

mendemonstrasikan bahwa peralatan akan berfungsi sesuai dengan petunjuk operasionalnya. Kualifikasi ini adalah tindakan pembuktian dokumentasi bahwa bangunan, sarana, peralatan untuk proses produksi beroperasi sesuai dengan spesifikasi rancangannya. Tujuan operational qualification adalah untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dan untuk

mencatat semua data informasi yang dapat menunjang bahwa alat tersebut berfungsi sesuai dengan yang diharapkan. Kualifikasi operasional dilakukan setelah instalasi dilaksanakan, dikaji dan disetujui. OQ dilaksanakan setelah pemasangan atau instalasi mesin atau peralatan produksi

atau

sarana

penunjang

dan

digunakan

sebagai

test

mesin/peralatan. Pelaksanaan kualifikasi operasional dilakukan oleh personil yang akan menggunakan alat yang bersangkutan. Personil yang bertanggung  jawab atas penggunaan alat/sistem hendaklah melaksanakan kualifikasi dan mencatat hasilnya. Laporan kualifikasi operasional diperiksa oleh supervisor

mengawasi

pelaksanaan

studi,

melakukan

verifikasi

pelaksanaan catatan, membuat laporan penyimpangan (bila ada) dan laporan

kualifikasi

operasional.

Laporan

dan

protokol

kualifikasi

operasional diperiksa dan disahkan oleh departemen yang bersangkutan. Instalasi pengawasan mutu melakukan penilaian ulang dan menyetujui protokol serta laporan kualifikasi operasional. Kualifikasi operasional ini sejarah tentang kualifikasi operasional. Prinsip, tujuan, deskripsi sistem, instrument pengakuan, pengujian spesifikasi dan hasil dari pengujian. Protokol kualifikasi operasional mencakup: 

Lembar persetujuan



Tujuan kualifikasi operasional



Ruang lingkup kualifikasi operasional



Pelaksanaan dan tanggung jawab



Deskripsi peralatan/mesin



Prosedur kualifikasi operasional



Daftar pemeriksaan kualifikasi operasional, meliputi: Instrumen elektrik,

machine

adjustment,

peralatan

keselamatan

kerja,

pengoperasian mesin. 

Kesimpulan



Distribusi dokumen kualifikasi operasional



Form laporan kualifikasi instalasi

Tahap-tahap pembuatan form laporan kualifiksai operasional, yaitu: 

Pemeriksaan dan pencatatan data kalibrasi untuk mengkalibrasi alat dan instrumen, hal-hal yang menjadi titik kritis dalam pengoperasian mesin dan output yang dihasilkan.



Dilakukan penyusunan persyaratan kalibrasi yang dibutuhkan oleh sistem dalam pemeriksaan, dicatat hasil yang didapat



Dilakukan pengukuran dan pencatatan kendala spesifik mesin pada keadaan normal dan pada keadaan buruk jika memungkinkan. Penyimpangan yang terjadi selama prosedur berlangsung dicatat hasilnya.



Dilakukan

penyiapan

laporan

hasil

penyimpangan

termasuk

didalamnya kriteria penerimaan dan dampak penyimpangan pada operasi mesin.

Terakhir adalah penyiapan sebuah laporan penyimpangan yang meliputi penerimaan dan pengaruh fungsi serta laporan kualifikasi operasional. 4. Performance qualification/PQ (kualifikasi kinerja) Kualifikasi kinerja merupakan proses kualifikasi untuk memastikan kinerja suatu peralatan, telah bekerja dengan baik dan menghasilkan output sesuai dengan kriterian yang telah ditetapkan. Tujuan dari kualifikasi ini adalah untuk menjamin bahwa sistem atau alat bekerja sesuai yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem atau sesuai dengan tujuan penggunaan dan mencatat seluruh informasi data terkait. Kualifikasi kinerja dilaksanakan setelah kualifikasi instalasi dan kualifikasi operasional selesai dilaksanakan dan disetujui. Setelah dilakukan modifikasi atau penggantian komponen peralatan dan jika dilakukan pemindahan lokasi alat yang bersangkutan. Proses produksi steril dilakukan setelah validasi, dimana dijamin bahwa alat dapat berfungsi dengan baik. Hal ini dapat dilakukan dengan:

1. Biological indikator  Adalah sediaan berisi populasi mikroorganisme spesifik dalam bentuk spora. Apabila setelah proses sterilisasi spora-spora terbunuh, bahwa diasumsikan bahwa mikroorganisme lainnya ikut terbunuh pula dan diasumsikan bahwa benda yang disterilkan bisa disebut steril. Indikator  biologi tersedia untuk metode sterilisasi uap, panas kering dan gas etilen oksida. Indikator biologi dibuat dalam wadah tersendiri, dimana strip berisi spora yang dikemas dalam vial bersama ampul berisi media

pertumbuhan

spora.

Setelah

proses

sterilisasi

indikator

biologi

diaktifkan dengan menghancurkan ampul berisi media pertumbuhan, sehingga spora mendapatkan lingkungan yang sesuai untuk tumbuh. Indikator kemudian diinkubasi sehingga mikroorganisme yang bertahan hidup dapat tumbuh. Hasil disebut positif bila terjadi kekeruhan dan pertumbuhan koloni.

2. Chemical indikator Indikator kimia adalah indikator yang menandai terjadinya paparan sterilisasi (uap panas atau etilen oksida)pada objek yang disterilkan dengan perubahan warna. Indikator kimia diproduksi dalam bentuk strip, kartu dan vial. Indikator memberi informasi tercapainya kondisi steril pada setiap kemasan. Indikator kimia yang dikenal yaitu indikator  eksternal dan indikator internal. Indikator eksternal berbentuk pita dan digunakan dibagian luar  kemasan. Terjadinya perubahan warna indikator memberikan informasi bahwa bagian kemasan benda yang disterilkan telah melewati proses sterilisasi.

Indikator

intenal

berbentuk

strip

dan

pemakaiannya

diletakkan dalam setiap kemasan. Indikator ini memberikan informasi bahwa benda didalam kemasan telah melewati proses sterilisasi. Informasi diketahui dengan adanya perubahan warna indikator.

3. Physical indikator Indikator mekanik adalah bagian instrumen mesin sterilisasi seperti indikator suhu, tekanan dan tabel yang menunjukkan apakah alat sterilisasi bekerja dengan baik. Kegunaan: apabila indikator mekanik berfungsi dengan baik, maka akan memberikan informasi segera mengenai temperatur, suhu, waktu dan fungsi mekanik lainnya, memberikan indikasi adanya masalah apabila alat rusak dan perlu diperbaiki. Keterbatasan: Indikator mekanik tidak menunjukkan bahwa keadaan steril sudah tercapai, melainkan hanya memebrikan informasi tentang fungsi alat steril; karena bersifat mekanis maka bila tidak dilakukan kalibrasi alat dengan tepat atau pemakaian yang terlalu sering indikator  dapat memberikan informasi yang tidak tepat.

II.5 Validasi metode analisa Tujuan validasi metode analisa adalah untuk membuktikan bahwa semua metode analisa (cara/prosedur pengujian) yang digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus). Jadi, dalam validasi metode analisa yang diuji atau divalidasi adalah PROTAP (prosedur tetap) pengujian yang bersangkutan. Protap tersebut biasanya dibuat oleh bagian QC atau oleh bagian R&D. Apabila protapnya belum tersedia maka harus dibuat terlebih dahulu, baru divalidasi. Protap metode analisa tersebut bisa diambil (di-adopsi) dari

berbagai literatur resmi, misalnya Farmakope Indonesia (FI), United State Pharmacopea

(USP),

British

Pharmacopea

(BP),

dan

lain-lain

(kompendial) atau yang berasal dari pengembangan sendiri atau modifikasi dari prosedur pengujian yang telah ada.

II.5.1 Ruang Lingkup Validasi 1) Validasi metode analisa dilakukan untuk semua metode analisa yang digunakan untuk pengawasan kegiatan produksi 2) Dilakukan dengan semua peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji kesesuaian sistemnya (alat dan sistem sudah dikualifikasi) 3) Menggunakan bahan baku pembanding yang sudah dibakukan dan disimpan ditempat yang sesuai

II.5.2 Penentuan Paramater Uji a) Metode analisa adopsi (verifikasi) 1) Metode analisa adopsi adalah metode analisa dimana prosedur  pengujian diambil/diadopsi dari kepustakaan/dokumen resmi, seperti Farmakope Indonesia (FI), United State Pharmacopea (USP), British Pharmacope (BP), dan lain-lain 2) Parameter yang diuji adalah akurasi dan presisi b) Metode analisa eksplorasi atau modifikasi 1) Metode analisa eksplorasi atau modifikasi adalah metode analisa dimana

prosedur

pengujiannya

tidak

terdapat

dalam

buku/kepustakaan/dokumen resmi. Metode ini bisa berasal dari

eksplorasi yang dilakukan oleh bagian pengembangan produk (R&D) adat dimodifikasi dari prosedur yang sudah ada di buku-buku resmi. 2) Untuk metode analisa eksplorasi atau modifikasi, seluruh parameter  harus diuji, yaitu selektifitas/spesifitas, linieritas, akurasi, presisi, limit of detection dan robustness.

II.5.3 Parameter validasi metode analisa a) Spesifitas/selektifitas 1) Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan senyawa yang diuji dengan derivat/metabolitnya 2) Adanya perbedaan nyata antara resolusi antara dua puncak yang berdampingan dan kemurnian tiap puncak dalam kromatogram 3) Untuk HPLC, Rs: 1,2-1,5 4) Untuk spektrofotometer UV/Vis: jarak dua puncak berdampingan : resolution factor (Rf) > 2,5 5) Lakukan scaning (pemindaian) sampel yang diuji lihat kromatogram dari dua puncak yang berdekatan (Rs) harus tidak kurang dari 1,5 atau terlihat adanya puncak yang terpisah dari scanning dengan spektrofotometri UV/Vis b. Linieritas 1) Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan hubungan secara langsung atau proporsional antara respons detektor dengan perubahan konsentrasi analit

2) Diuji secara statistik, yaitu linier Regression (y = a + bx); dimana b adalah kemiringan slope garis regresi dan a adalah perpotongan dengan sumbu y. 3) Pengujian dilakukan paling tidak dengan menggunakan 5 kadar yang berbeda, kemudian dilihat apakah memberikan respons yang linier  apa tidak, yang ditunjukkan dengan nilai r ≥ 0,98. c) Akurasi 1) Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran) 2) Terdapat 5 metode penentuan akurasi untuk menetapkan kadar  bahan aktif obat dalam bahan baku dan produk obat, yaitu:

- Menggunakan metode analisa untuk menetapkan kadar analit dalam bahan baku berkhasiat yang diketahui kemurniannya (misalnya bahan baku pembanding sekunder)

- Bahan baku berkhasiat atau cemaran dalam jumlah yang diketahui ditambahkan kedalam plasebo. Metode analisis ini digunakan

untuk

penetapan

kadar

bahan

baku

berkhasiat/cemaran dalam produk obat.

- Bila plasebo tidak bisa diperoleh, verifikasi akurasi metode dapat dilakukan

dengan

tekhnik

standar

adisi,

yaitu

dengan

menambahkan sejumlah tertentu analit kedalam produk obat yang telah diketahui kadarnya. Metode analisis ini digunakan untuk

penetapan kadar bahan baku berkhasiat/ cemaran dalam produk obat.

- Menambahkan cemaran dalam jumlah tertentu kedalam bahan baku berkhasiat/produk obat. Metode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar cemaran dalam bahan baku berkhasiat dan produk obat.

- Membandingkan

dua

metode

analisis

untuk

mengetahui

ekivalensinya, yaitu membandingkan hasil yang diperoleh dari metode analisis yang divalid (akurasi metode analisis yang valid ini telah diketahui). Metode analisis ini digunakan untuk penetapan kadar bahan baku berkhasiat dalam bahan baku berkhasiat, produk obat dan penetapan kadar cemaran. 3) Akurasi dinyatakan sebagai presentase (%) perolehan kembali (recovery) 4) Akurasi dinilai dengan menggunakan sedikitnya 9 penentuan dengan sedikitnya 3 tingkat konsentrasi dalam rentang pengujian metode analisis tersebut (misalnya 3 konsentrasi/3 replikasi untuk tiap prosedur analisis lengkap) 5) Ketepatan metode analisa dihitung dari besarnya reta-rata (mean,X) kadar yang diperoleh dari serangkaian pengukuran dibandingkan dengan kadar sebenarnya. 6) Presisi (Ketelitian)

7) Merupakan kemampuan suatu metode analisis untuk menunjukkan kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen 8) Terdapat 3 kategori pengujian presisi, yaitu:

- Keterulangan, dinilai dengan menggunakan minimun 9 penentuan dalam rentang penggunaan metode analisa tersebut (misalnya 3 konsentrasi/3 replikasi)

- Presisi antara, yaitu perbedaan antar operator/analis dengan sumber reagensia dan hari yang berbeda

- Reprodusibilitas, dengan menggunakan beberapa laboratorium untuk validasi metode analisis agar diketahui pengaruh lingkungan yang berbeda terhadap kinerja metode analisis. 9) Presisi dinyatakan dalam bentuk RSD atau atau SRB 10) Persyaratan RSD untuk penetapan kadar bahan aktif adalah ≤ 2,0.

Batas deteksi merupakan jumlah analit terkecil yang masih bias dideteksi namun tidak perlu dapat terukur. Batas Kuantitasi merupakan jumlah nalit terkecil yang masih bisa diukur dengan akurat (tepat) dan presisi (teliti). Ketegaran merupakan kapasitas suatu metode analisis untuk tidak terpengaruh oleh variasi-variasi kecil dalam parameter metode analisa.

Pembuatan cuplikan baku, cuplikan baku dibuat oleh 2 orang analis yang cakap pada hari yang berbeda, sebanyak 6 sampel terdiri dari 3 konsentrasi (dosis) yaitu:

1. Dosis 1: 100% - {(1,5 s/d 3,0) x (100% - syarat minimum dalam monografi)}, di buat dalam sampel. 2. Dosis 2: 100% klaim label, dibuat 2 sampel. 3. Dosis 3: 100% + {(1,5 s/d 3,0) x (syarat maksimum dalam monografi100%)}, dibuat 2 sampel.

II.6 Personil Untuk mencegah pencemaran pada pembuatan obat steril tindakan dan prosedur khusus harus dilaksanakan sepenuhnya. Petugas yang bekerja di daerah pengolahan obat steril berikut pakaiannya dapat menjadi sumber pencemaran bila mereka tidak memperhatikan hal-hal mengenai hygiene, kebersihan dan tingkah laku bekerja. Peraturan tambahan dan tindakan yang harus dilaksanakan. : a) Kesehatan 1. Karyawan yang mengidap luka terbuka, ruam, bisul atau penyakit kulit lain tidak boleh bertugas di daerah bersih dan daerah steril. 2. Karyawan yang menderita infeksi saluran pernapasan bagian atas, influenza, batuk, diare, dan penyakit menular lain juga tidak boleh bertugas di daerah bersih dan daerah steril. 3. Pemeriksaan kesehatan terhadap kondisi-kondisi tersebut di atas harus dilakukan secara berkala. b) Higiene Perorangan 1. Kuku karyawan yang bertugas di daerah bersih dan daerah steril harus dipotong secara teratur.

2. Karyawan harus didorong untuk berambut pendek demi mengurangi pencemaran udara oleh rambut. 3. Kosmetik tidak boleh digunakan atau dipakai dalam ruangan bersih. Kosmetik tersebut meliputi : perona wajah, perona bibir (lipstick), bedak muka, pewarna kelopak mata, pensil alis mata, mascara, penggaris mata (eye liner), bulu mata palsu, cat kuku, semprot rambut, dan pemakaian deodorant aerosol berlebihan. 4. Perhiasan seperti cincin ukuran besar, kalung, anting-anting, liontin (lockets), gelang tidak boleh digunakan di ruangan bersih. 5. Milik pribadi seperti kunci, dompet, uang logam, rokok, korek api, pensil, sapu tangan, arloji, lap kertas, dan sisir tidak boleh di bawa ke ruangan bersih. 6. Tangan dan kuku tangan harus disikat secara menyeluruh sebelum memasuki ruangan bersih dengan sabun desinfektan yang telah disediakan. 7. Tangan harus dikeringkan dengan pengering udara panas. Dilarang menggunakan lap kertas atau handuk kain di ruang bersih. 8. Tidak boleh makan, mengunyah permen karet atau tembakau, atau merokok di daerah bersih. 9. Kesadaran mengenai hygiene dan kebersihan harus ditanamkan dengan memberikan pelajaran dan pengajaran kepada karyawan mengenai unsure dasar mikrobiologi.

c) Tingkah Laku Higiene 1. Jumlah karyawan yang bertugas di daerah steril harus dibatasi. Pengamatan dan pengewasan harus dilakukan dari luar. 2. Kebiasaan seperti menggaruk kepala atau menggosok tangan, muka atau bagian tubuh lain harus secara sadar dihindari. 3. Berteriak dan berbicara yang tidak perlu melalui masker harus dihindari. Tertawa, bernyanyi dan berteriak manambah jumlah bakteri yang keluar dari mulut. 4. Pakaian kerja kotor tidak boleh dipakai di dalam ruang bersih 5. Karyawan tidak boleh bersandar atau menjangkau di atas vial terbuka pada jalan pengisian 6. Karyawan harus menjauhi tangannya di bagian vial terbuka. Vial harus dipegang pada bagian bawahnya 7. Tutup kepala harus disispkan sepenuhnya ke dalam baju dan abju diresleting secara sempurna sampai ke leher  8. Bila bagian manapun dari baju ruang bersih rusak, robek atau kotor  selama melakukan kegiatan operasional, karyawan bersangkutan harus mengembalikan baju tersebut ke temapt ruang ganti pakaian dan menggantikanbagian yang rusak tersebut 9. Semua rambut harus tertutup secara menyeluruh setiap saat 10. Resleting pakaian terusan tidak boleh dibuka di ruangan bersih

11. Tidak boleh ada bagian kulit diantara sarung tangan dan pakaian terusan yang terpapar. Bila tercemar sarung tangan harus dicuci dan dibilas dengan larutan desinfektan yang disediakan 12. Tidak seorang pun yang sakit terutama yang menderita gangguan perut atau pernafasan diperkenankan memasuki ruangan atau daerah steril 13. Tidak boleh ada pakaian untuk ruang steril yang digunakan kedua kalinya tanpa dicuci ulang dan disterilkan ulang 14. Sekali sudah berada di dalam ruang steril, karyawan yang bersangkutan

harus

mencegah

dirinya

kembali

ke

ruang

penyangga udara. Bila seorang karyawan harus pergi ke toilet, prosedur pergantian pakaian harus dilakukan sebelum memasuki kembali ke dalam ruang bersih 15. Gerakan tubuh yang tidak perlu harus dihindari di dalam ruang steril karena hal tersebut akan meningkatkan penyebaran partikel dan mikroba secara signifikan 16. Karyawan dari Bagian Perawatan Mesin atau mereka yang melakukan tugas lain di ruang steril harus memenuhi peraturan tentang hygiene perorangan yang berlaku bagi Karyawan bagian produk steril d) Pakaian Kerja/Seragam Personalia Pakaian yang digunakan dalam daerah steril hendaklah berfungsi sebagai sistem saringan yang dapat menahan pencemaran partikel yang

berasal dari tubuh pemakai sehingga tidak mengkontaminasi ke sekeliling ruang kerja. Pakaian untuk daerah steril terdiri dari :

- Tutup kepala, yang menutupi seluruh bagian kepala termasuk seluruh rambut

- Baju dan celana model terusan - Penutup kaki - Masker, yang menutupi mulut, hidung dan janggut, dan - Kaca mata pelindung Persyaratan dan Penggunaan pakaian pelindung Pakaian Pelindung

sesuai dengan tingkat kebersihan ruangan Kelas I dan II

- Terbuat dari kain yang ditenun dengan multi-filament terusan yang dapat menyaring bakteri dan partikulat udara secara maksimal

- Bebas tiras/serta 1. Baju Kerja

- Lengan panjang, dicuci dan disterilkan sebelum digunakan

- Penggantian pakaian kerja dan sarung kaki steril dilakukan di ruang ganti pakaian steril

- Ganti setiap hari dan apabila terlihat kotor  - Dapat menyaring partikel secara maksimal 2. Sepatu

- Bebas tiras/serat - Cuci dan sterilkan sebelum digunakan

3. Pelindung

- Dapat menyaring partikel secara maksimal

rambut

- Bebas tiras/serat - Dapat menyaring partikel secara maksimal

4. Masker 

- Bebas tiras/serat - Cuci dan sterilkan sebelum digunakan - Terbuat dari vinil atau lateks, dapat menyaring partikel secara maksimal

- Bebas bedak/serbuk - Sterilkan sebelum digunakan, atau gunakan yang 5. Sarung Tangan tersedia di pasaran dalam kondisi steril

- Didesinfeksi secara berkala paling tidak setiap jam misalnya dengan etilalkohol 70%

- Diganti segera bila rusak atau terkontaminasi

II.7 Produksi Sediaan Steril Secara garis besar, terdapat dua metode dalam pembuatan produk steril, yaitu produk yang disterilisasi akhir ( post sterization ) dan produk tanpa sterilisasi akhir (pembuatan secara aseptis ). Perbedaan mendasar  dari kedua metode ini, adalah pada metode yang pertama ( post 

sterization ) dilakukan sterilisasi produk setelah dimasukkan ke dalam wadah (vial atau ampul atau botol infus). Sedangkan metode yang kedua (aseptis )

tidak

dilakukan

sterilisasi

pembuatannya dilakukan secara aseptis.

akhir,

sehingga

pada

proses

Proses produksi dengan secara aseptis, penyiapan bahan, pembuatan larutan, penyaringan dan pengisian, dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B. Sedangkan untuk produk yang disterilisasi akhir, penyiapan bahan, penyimpanan larutan, penyaringan, dan pengsian dilakukan dilingkungan kelas C (kecuali jika ada resiko terhadap produk yang berada di luar jangkauan, misalnya oleh karena kegagalan pengisian berjalan lambat, maka pengisian harus dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas C). Tahap-tahap dalam proses pembuatan bentuk sediaan steril adalah:

Pengisian

&

penyiapan

ruangan

serta

fasilitas

produksi,

Pembuatan dan penanganan air untuk injeksi, Pembersihan/pencucian dan steerilisasi peralatan, Pencucian dan sterilisasi wadah (vial atau ampul),

Pencampuran

produk,

Penyaringan

larutan,

Pengisian,

Penyegelan, Pengujian selama proses produksi ( In Process Control  = IPC), Penyelesaian dan Validasi.

Penyiapan Ruangan Dan Fasilitas Produksi  Sebelum dilakukan proses produksi, ruangan harus dibersihkan dengan seksama dan tidak ada sisa partikel bebas produk sebelumnya yang tertinggal. Selanjutnya ruangan disterilisasi dengan menggunakan gas (gas formaldehida  atau etilen oxide ). Cara lain adalah dengan menggunakan

lampu

ultra

violet

(UV)

yang

ditempatkan

untuk

memberikan intensitas penyinaran yang memadai pada luas permukaan yang maksimum.

Sinar ultra violet (UV), terutama digunakan untuk menyinari permukaan tangki pemrosesan bagian dalam dan permukaan yang terpapar, permukaan di bawah tutup, permukaan ban berjalan, dari permukaan tertentu yang sulit di sterilkan jika tidak dengan penyinaran.

Pembuatan Dan Penanganan Air Untuk Injeksi  Pembuatan air untuk injeksi (Water for Injection =WFI), biasanya dibuat dengan cara destilasi (penyulingan) bertingkat dari bahan baku air  murni (purified water).  Air suling yang dipakai sebagi bahan baku untuk pengolahan, bila disimpan lebih dari 24 jam, hendaklah dipanaskan pada suhu minimal 70° C dan sirkulasi dengan kecepatan antara 0,5-1,5 m/detik, Kualifikasi air secara umum: a. Grade I: Raw Water  Fungsi : Untuk pemadam kebakaran, menyiram tanaman, dll Pembuatan: Air sumur, PDAM, dll b. Grade II: Potable Water (PW) Fungsi : Cuci pakaian, cuci alat nonsteril, pembersihan ruangan, cuci tangan, kamar mandi, dll Pembuatan:

Raw water 

Iron removal

Sand filter 

Chlorinasi

Carbon filter 

Potable Water 

c. Grade III : Purified Water/Aquademineralisata Fungsi : Cuci akhir container, produksi syrup/tablet/coating Pembuatan: Saringan mikro 3 µm Potable Water 

De-ionisasi

Saringan mikro 1 µm UV Lamp

Purified water 

Saringan mikro 0,2 µm

d. Grade IV: Water For Injection (WFI) Diagram alir system distribusi air untuk injeksi Fungsi : Cuci akhir container steril, cuci vial/ampul, produksi steril, laboratorium, dll Pembuatan: Purified Water 

Unit destilasi

Water For  In ection

Berikut standar air yang digunakan untuk produksi sesuai dengan persyaratan CPOB terkini (2006) :

Highly

Purified

Purified Water

Water

Water For Injection

(Eur. Pharm. + USP)

(European Pharm)

(Eur. Pharm.)

Conductivity at 25°C

≤ 1.3 µS/ cm

≤ 1.3 µS/ cm

≤ 1.3 µS/ cm

Heavy Metals

-

0.1 ppm

0.1 ppm

-

Nitrate

-

0.2 ppm

0.1 ppm

-

Total Organic Carbon

< 500 ppb

< 500 ppb

< 500 ppb

Microbial Limit

< 100 cfu/ ml

< 10 cfu/ ml

< 10 cfu/ ml

Endotoxines

-

< 0.25 Eu/ ml

< 0.25 Eu/ ml

Gambaran proses hingga diperoleh Air Untuk Injeksi (Water for Injecton)

USP

Pembersihan/Pencucian Dan Sterilisasi Peralatan   Alat dan wadah yang akan digunakan dalam pemrosesan suatu produk steril harus benar-benar bersih, tidak berdebu, dan tidak bersekat. Beberapa

alat

pembersihan

yang

di

canggih

tempat

sekarang

(cleaning

telah

dilengkapi

dengan

in place/CIP ). Pembersihan ini

menggunakan tekanan tinggi yang dilakukan secara otomatis di dalam peralatan tersebut. Selanjutnya, alat dan wadah untuk pemrosesan produk steril, dilakukan sterilisasi dengan cara yang sesuai. Wadah, peralatan dan komponennya yang telah dicuci hendaklah disterilisasi dalam waktu lebih lama daripada 4 jam setelah dicuci, kecuali proses sterilisasi yang mencakup juga proses depirogenesis di mana pelaksanaan proses sterilisasi boleh dilakukan dalam waktu paling lama 8  jam seterlah proses pencucian. Namun kondisi demikian hendaklah divalidasi Wadah, peralatan dan komponennya yang telah dicuci dan disterilisai hendaklah dijaga agar tidak tercemar kembali oleh partikel dan mikroba.

Barang

yang

telah

disterilkan

hendaklah

diberi

tanggal

sterilisasinya, disimpan dalam lemari yang dilengkapi dengan sinar ultraviolet atau di bawah aliran laminar. Wadah, peralatan dan komponen hendaklah digunakan dalam waktu paling lama 3 hari (72 jam) setelah proses sterilisasi. Kondisi ini hendaklah divalidasi.

Metode Sterilisasi  a. Sterilisasi Secara Fisika  1. Pemanasan Kering a. Contoh: udara panas oven, penangas minyak dan lainnya, pemijaran langsung b. Mekanisme umum: mikroorganisme dibunuh dengan adanya proses oksidasi dari uap panas dengan temperatur tinggi. Beberapa waktu dan suhu yang umum digunakan pada oven: -

170° C (340° F) selama 1 jam

-

160° C (320° F) sampai 2 jam

-

150° C (300° F) sampai 2,5 jam

-

140° C (285° F) sampai 3 jam

c. Keuntungan: 

Dapat menghilangkan pirogen



Tersedia alat sterilisasi dengan rancang bangun dan persyaratan instalasi yang sederhana



Kondisi sterilisasi diketahui dan didokumentasi



Indikator biologi tidak diperlukan



Dapat digunakan untuk membunuh spora dan bentuk vegetatif dari semua mikroorganisme (Lachman ind)



Umumnya digunakan untuk senyawa-senyawa yang tidak efektif disterilkan dengan uap air panas (Ansel;413)



Metode pilihan bila dibutuhkan peralatan kering atau wadah yang kering, seperti pada zat kimia kering atau larutan bukan air (Ansel 414)

d. Bahan yang dapat diproses: 

Bahan yang tidak dapat ditembus, seperti bubuk, cairan dengan bahan pembawa bukan air, beberapa instrument untuk pembedahan seperti alat tajam dan bor listrik



Foil aluminium lebih dipilih untuk pengemasan, tetapi kaca atau logam dapat juga digunakan.

e. Bahan yang tidak dapat diproses: 

f.

Bahan yang tidak tahan panas

Kerugian lain dan persyaratan khusus: 

Karena panas kering efektif membunuh mikroba dengan uap air panas, maka diperlukan temperatur yang lebih tinggi dan waktu yang lebih panjang (ansel; 413)

2. Panas Lembab a. Contoh: Uap

bertekanan (otoklaf),

Uap panas

100° C,

pemanasan dengan bakterisida, Air mendidih b. Mekanisme umum:

kematian mikroorganisme

oleh panas

lembab adalah hasil koagulasi protein sel. Waktu sterilisasi minimum adalah: 

30 menit untuk suhu 115° C - 116° C



20 menit untuk suhu 121° C - 123° C



10 menit untuk suhu 126° C - 129° C, Ditambah waktu tambahan untuk larutan dalam wadah.

Secara

umum

larutan

dalam

botol

100-200

ml

akan

membutuhkan waktu kurang lebih 5 menit dan untuk botol 500 ml membutuhkan antara 10 – 15 menit. c. Keuntungan: 

Adanya uap air dalam sel mikroba menimbulkan kerusakan pada temperatur yang relatif rendah daripada tidak ada kelembaban (ansel; 412)



Sel bakteri dengan kadar air besar umumnya lebih mudah dibunuh (Ansel;413)



Dapat membunuh semua bentuk mikroorganisme vegetatif  (Scoville’s 408)

d. Bahan yang cocok untuk diproses: 

Cairan dengan bahan pembawa air 



Pengemasan dalam wadah polimer kaku, gelas atau polimer  yang fleksibel



Alat-alat gelas yang berskala

e. Bahan yang tidak dapat diproses: 

f.

Cairan dengan bahan pembawa bukan air 

Kerugian lain dan persyaratan khusus: 

Waktu siklus lama



Bahaya meledak bila wadah terisi melebihi batas



Tidak dapat menghilangkan pirogen

3. Cara bukan panas 1. Sinar UV a. Mekanisme: Ketika sinar UV melewati bahan, energi bebas ke elektron orbital dalam atom-atom dan mengubah kereaktivannya.  Absorpsi energi ini menyebabkan meningginya keadaan tertinggi atom-atom dan mengubah kereaktivannya. Ketika eksitasi dan perubahan aktivitas atom-atom utama terjadi dalam

molekul-molekul

mikroorganisme

atau

metabolit

utamnya, organisme itu mati atau tidak dapat berproduksi. Pengaruh utamanya mungkin pada asam nukleat sel, yang diperhatikan untuk menunjukkan lapisan absorpsi kuat dalam rentang gelombang UV yang panjang. 2. Radiasi a. Mekanisme: b. Keuntungan:  Produk yang dikemas dalam wadah luar untuk transit  Indicator biologi tidak diperlukan  Radiasi sinar gamma berdaya tembus tinggi, sterilisator 

berkapasitas besar   Pancaran

electron

bukan

sumber

radioaktif,

degradasi terhadap bahan plastic kecil, proses cepat

daya

c. Bahan yang cocok untuk diproses: -

Berbagai jenis bahan plastik seperti polipropilen kualitas tertentu, stiren, akrilonitril, polietilen, dan bahan alam, seperti latek

-

Produk

logam

dengan

batas

kepadatan

tertentu

(misalnya bahan implant, ortopedik) d. Bahan yang tidak cocok untuk proses: -

Beberapa jenis plastic dan kaca mengalami ikatan silang menyebabkan warna memudar dan menjadi rapuh

-

Penggunaan terbatas pada produk farmas karena dapat menyebabkan perubahan kimiawi dan penguraian

-

Pengaruh dari radiasi pada pengemasan perlu ditentukan

e. Kerugian lain dan persyaratan khusus: -

Bermodal tinggi

-

Persyaratan pada peralatan sangat rumit

-

Tidak dapat menghilangkan pirogen

-

Pancaran elektron, daya tembus yang rendah, ketebalan produk merupakan hal yang kritis, rumit dikendalikan.

b. Sterilisasi secara kimia  1. Gas a. Gas yang biasa digunakan: Gas etilen oksida b. Mekanisme: etilen oksida bereaksi sebagai bakterisid dengan alkilasi asam, amin, hidroksil, dan gugus sulfidril dari protein dan

sel

enzim.

Kelembaban

dibutuhkan

untuk

etilen

oksida

berpenetrasi dan merusak sel (parrot;280) c. Keuntungan: - siklusnya dapat dikembangkan untuk produk khusus - Dapat memproses produk yang dikemas dalam wadah antara - Tersedia alat sterilisasi otomatik dari berbagai ukuran 1 m3 hingga 30 m3 d. Bahan yang cocok untuk diproses: - Bahan polimer seperti propilen yang berkepadatan rendah, polivinil klorid, polimetil metakrilat, dan poliurelan - Bahan pengemas harus dapat ditembus udara, uap air dan gas misalnya kertas untuk sterilisasi dan poliofelin soun bonded  - Obat serbuk, seperti penisilin e. Bahan yang tidak cocok untuk diproses: - Ampul dan vial yang pada permukaan luarnya terdapat keretakan yang halus sehingga menyebabkan gas masuk - Bahan pengemas yang tidak dapat ditembus, misalnya kaca, logam. - Produk

yang

peka

terhadap

kelembaban

tinggi

dapat

menimbulkan masalah khusus - Produk yang tidak bersih akibat pengotoran dari bahan organik atau anorganik dapat menyebabkan gas tidak dapat tembus. f. Kerugian lain dan masalah khusus:

- Diperlukan indikator biologi - Tidak ada siklus sterilisasi yang baku - Tingkat keracunan dari gas - Sisa gas dalam produk yang diproses - Diperlukan seorang yang memiliki keahlian khusus - Rongga sterilisasi harus dilembabkan (dihumidifikasi) terlebih dahulu. - Tidak dapat menghilangkan pirogen - Gas-gas (etilen oksida dan propilen oksida) mudah terbakar  (bersifat eksplosif) bila bercampur dengan udara. - Waktu sterilisasi bergantung pada keberadaan kontaminasi, kelembaban, temperatur, dan konsentrasi dari gas etilen oksida. Konsentrasi minimum adalah 450 mg/L pada tekanan 27 psi.

c. Sterilisasi secara mekanik  a. Contoh: menggunakan filter Seitz, Filter Swinny, Filter Fritted-Glass, Filter Berkefeld dan Mandler, Filter Chamberland Pasteur  b.

Mekanisme

umum:

larutan

dibebaskan

dari

mikroorganisme

vegetatif dan sporanya melalui filter bakteri. c.

Keuntungan: -

Dapat dilaksanakan pada suhu ruangan

-

Dapat digunakan untuk volume besar secara bertahap

-

Juga menghilangkan partikel

-

Tidak terbentuk pirogen akibat proses

-

Tersedia saringan yang kompatibel bahkan terhadap produk yang agresif.

-

Peralatan yang digunakan relative tidak mahal dan mikroba hidup dan mati serta partikel-partikel lengkap semua dihilangkan dari larutan (Ansel; 416)

-

Tidak menghilangkan bahan yang diinginkan atau membawa komponen yang tidak diinginkan (lachman ind; 1265)

d. Bahan yang cocok untuk diproses: -

Cairan yang tidak dapat disterilisasi akhir 

e. Bahan yang tidak dapat diproses:  Produk bukan cairan

f.

Kerugian lain dan persyaratan khusus:  Diperlukan proses aseptik sesudah sterilisasi  Kemungkinan tidak dapat menghilangkan virus atau mikroplasma  Kemungkinan tidak dapat menghilangkan pirogen dari aliran

cairan  Menyerap beberapa obat, pengawet, dan sebagainya  Pelepasan komponen saringan

Pencucian Dan Sterilisasi Wadah (Vial Atau Ampul)  Tutup karet (untuk vial) dicuci dengan pengocokan mekanik dalam suatu tangki yang berisi larutan deterjen panas (misalnya 0,5% natrium 

pirofosfat ) yang dilanjutkan dengan pembilasan menggunakan air untuk

injeksi (WFI), selanjutnya disterilkan dalam autoclave . Sedangkan untuk ampul, dalam proses produksi di industri farmasi dicuci dan disterilkan dalam satu rangkaian alat/mesin otomatis dengan ban berjalan.

Pencampuran Produk  Produk harus dicampur pada kondisi lingkungan tertentu (lihat pada bagian “Proses Pembuatan” sebelumnya). Hal terpenting dalam proses pencampuran ini adalah ketelitian dalam proses pencampuran. Urut-urutan pencampuran sangat berdampak terhadap hasil produk yang diinginkan. Perhatian khusus harus diberikan untuk mencapai dan menjaga homogenitas larutan, dengan cara menjaga suhu larutan.

Penyaringan Larutan  Larutan harus disaring. Tujuan utama proses penyaringan adalah penjernihan atau sterilisasi larutan. Secara prinsip, kedua tujuan ini berbeda. Penjernihan diberi istilah “pengkilapan” dan larutan yang dikilapkan membutuhkan penghilangan partikel-partikel kecil sampai ukuran paling tidak 3 mikron. Sedangkan sterilisasi dimaksudkan untuk menghilangkan partikel di bawah 3 mikron, termasuk menghilangkan mikroorganisme hidup atau spora. Setelah penyaringan, larutan harus dilindungi dari kontaminasi lingkungan sampai larutan tersebut tersegel dalam wadah akhir. Untuk menjamin sterilisasi larutan yang akan di-filling, dilakukan uji tes sterilisasi.

Pengisian  Pengisian larutan steril, biasanya dilakukan secara otomatis dengan mesin pengisi dan penyegelan, terutama untuk sediaan ampul . Mesin pengisi harus didesain untuk dapat memberikan ketepatan volume. Ketepatan volume dapat dipengaruhi oleh beberapa factor, antara lain kecepatan pengisian dan keseragaman ukuran botol ampul. Hal lain yang perlu diperhatikan adalah jangan sampai ujung jarum pengisi, yang biasanya terbuat dari stainless steel, mengenai “mulut” ampul, karena dapat menyebabkan terjadi serpihan kaca yang dapat masuk ke dalam ampul yang sedang diisi. Selin itu, tekanan pada saat pengisian juga perlu mendapat perhatian, karena botol kaca ampul tidak didesain untuk menahan tekanan tinggi. Pengisian sebuk padat steril ke dalam wadah botol (vial) merupakan proses yang cukup rumit bila dibandingkan dengan pengisian bentuk larutan. Kecepatan pengisian biasanya lebih lambat, dengan variasi pengisian yang tinggi. Untuk itu, proses pengisian serbuk steril ke dalam wadah vial harus dilakukan secara hati-hati dan dilakukan pemantauan bobot dengan cermat. Bila ada pembilasan akhir tidak digunakan air bebas pirogen, hendaklah wadah dan komponen mesin yang akan bersentuhan dengan produk atau bahan pengemas primer, mialnya vial, dilewatkan melalui proses depirogenesis yaitu pemanasan pada suhu 180° C selama 2 jam

atau suhu 250° C selama ½ jam atau pada kondisi pemanasan lain yang telah divalidasi

Penyegelan  Penyegelan ampul yang telah diisi, biasanya dilakukan segera setelah diisi dengan menggunakan mesin filling and sealing otomatis dalam satu rangkaian. Penyegelan ampul dilakukan dengan “melelehkan” bagian gelas dari “leher” ampul hingga membentuk segel penutup ( tip- 

seal ) atau segel tarik (pull-seal ). Penyegelan ampul dilakukan dengan menggunakan nyala api gas oksigen ( gas oxygen flame ) teperatur tinggi. Penyegelan harus dilakukan dengan hati-hati dan dijaga untuk mencegah distorsi segel tersebut. Untuk penyegelan botol vial, tutup karet harus cocok dengan mulut wadah, serta cukup rapat untuk menghasilkan wadah yang dapat disegel dengan

rapat.

Biasanya

penutup

ini

dilakukan

secara

manual

menggunakan pinset steril. Untuk itu, penyegelan botol vial harus dilakukan dengan cermat dan hati-hati jangan sampai menimbulkan kontaminasi pada produk. Selanjutnya, botol yang telah tertutup karet di-

seal  dengan menggunakan segel aluminium untuk menahan karet penutup.

Pengawasan Selama Proses Produksi (In Proses Control = IPC)  IPC merupakan pemeriksaan dan pengujian yang dilembagakan dan dilaksanakan selama proses pembutan obat, termasuk pemeriksaan dan pengujian terhadap lingkungan dan peralatan. Tujuannya adalah

untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi spesifikasi. Cara pengawasan:  Pengawasan

dilakukan

dengan

cara

mengambil

contoh

dan

mengadakan pemeriksaan dan pengujian terhadap produk yang dihasilkan pada langkah-langkah tertentu dari proses pengolahan  Pengawasan oleh bagian produksi: untuk menjamin bahwa mesin dan

peralatan produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan  Pengawasan oleh bagian QC: untuk meyakinkan bahwaproduk yang

dihasilkan pada tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelum dilanjutkan proses berikutnya  Bagian pengawasan mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari

proses pengolahan dapat dilaksanakan atau tidak berdasarkan hasil pengujian yang dilakukan.

Gambaran Alur In Procces Control 

Permintaan Selesai produksi

Bagian QC

Labellin Sampling

Periksa Ditolak / diterima

Hasil (NHPB)

Pada pengawasan dalam In Procces Control (IPC) ada beberapa hal yang dilakukan yaitu :

1. Uji Kebocoran. Pada produksi obat steril yang dikemas dalam ampul, setelah dilakukan proses sterilisasi sering mengalami celah atau retakan yang tidak terlihat oleh mata atau secara mikroskopik, khususnya pada bagian penutupan ampulnya. Celah atau retakan tersebut merupakan sumber yang berbahaya, karena dapat merupakan jalan masuknya kontaminasi pada obat suntik tersebut. Uji kebocoran dimaksudkan untuk mendeteksi ampul yang belum tertutup dengan sempurna, sehingga ampul-ampul tersebut harus di-

reject . Kebocoran biasanya dideteksi menggunakan tekanan negatif  dalam ruangan vakum, biasanya ditambahkan pula zat warna (0,5  – 1% methylen blue ) untuk melihat penetrasi zat warna ke dalam ampul. Setelah

diperiksa

kebocorannya,

ampul

kemudian

dicuci.

Uji

kebocoran tidak dilakukan untuk preparat vial dan botol karena tutup karetnya yang tidak kaku; meskipun demikian, pada saat penyegelan botol harus dalam kondisi vakum.

2. Uji Kejernihan. Kejernihan adalah suatu batasan relatif, artinya sangat dipengaruhi oleh penilaian subyektif dari pemeriksa. Menurut CPOB Terkini (CPOB: 2006) seluruh wadah terisi produk parenteral harus diinspeksi satu persatu terhadap kontaminasi oleh benda asing atau cacat lain.

Inspeksi secara visual harus diatur sedemikian rupa dalam kondisi pencahayaan dan latar belakang yang dikendalikan dan disesuaikan. Pemeriksaan dilakukan secara visual biasanya dilakukan oleh seseorang yang memeriksa wadah bersih dari luar di bawah penerangan cahaya yang baik, terhalang terhadap refleksi ke dalam matanya, dan berlatar belakang hitam dan putih, dengan rangkaian isi dijalankan dengan suatu aksi memutar, harus benar-benar bebas dari partikel kecil yang dapat dilihat dengan mata.

3. Uji pH. Cek pH larutan dengan menggunakan pH meter atau kertas indikator universal. Dengan pH meter : Sebelum digunakan, diperiksa elektroda dan jembatan garam, dikalibrasi pH meter, pembakuan pH meter. Bila sistem telah berfungsi dengan baik, bilas elektroda dan sel beberapa kali dengan larutan uji dan isi sel dengan sedikit larutan uji. Baca harga pH. Gunakan air bebas CO 2 untuk pelarutan dengan pengenceran larutan uji.

4. Uji keseragaman volume. Diletakkan pada permukaan yang rata secara sejajar lalu dilihat keseragaman volume secara visual.

5. Uji Sterilitas. Uji

sterilitas

sebelumnya

dilakukan

telah

terhadap

mengalami

produk

proses

dan

pensterilan

bahan

yang

yang

telah

diberlakukan. Uji ini dilakukan terhadap sampel yang dipilih untuk

mewakili keseluruhan lot  bahan tersebut. Sampel bisa diambil dari kemasan atau wadah akhir suatu produk, atau sebagai bagian dari tangki bulk cairan atau dari bahan bulk lainnya. Prinsip faktor pelaksanaan dalam uji sterilitas adalah bahwa bagian bahan yang akan diuji ditempatkan dalam lingkungan yang dirancang sedemikian rupa, sehingga tiap mikroorganisme yang ada dan hidup akan tumbuh.  Asas : larutan uji + media perbenihan, perbenihan, inkubasi pada 20o – 25oC Kekeruhan / pertumbuhan mikroorganisme (tidak steril) Metode uji : Teknik penyaringan dengan filter membran lalu diinkubasi Prosedur uji: Inokulasi langsung ke dalam media perbenihan. Volume tertentu spesimen ditambah volume tertentu media uji, inkubasi

selama

tidak

kurang

dari

14

hari,

kemudian amati

pertumbuhan secara visual sesering mungkin sekurang-kurangnya pada hari ke-3 atau ke-4 atau ke-5, pada hari ke-7 atau hari ke-8 dan pada hari terakhir dari masa uji. Prosedur sterilisasi merupakan tahap penting dalam mencapai produk steril, namun semua prosedur dan kondisi-kondisi lain yang dibutuhkan untuk pembuatan produk tersebut harus dirancang untuk membantu tahap ini. Pembersihan ruangan yang baik, lingkungan yang terkontrol dengan efektif, suatu muatan dari produk yang dapat

dikontrol dan diidentifikasi, proses produksi yang direncanakan dan dikontrol dengan baik, serta personel yang ditatar dengan baik dan berdedikasi tinggi untuk produksi dan pengujian sangat penting untuk produksi suatu produk steril. Hanya bila semua faktor ini melengkapi penemuan-penemuan dari uji sterilisasi, dapatlah disimpulkan dengan penuh kepercayaan bahwa produk tersebut steril.

Pengemasan dan penyelesaian serta validasi kemasan  a. Pengemasan Kemasan untuk sediaan steril haruslah steril, kedap udara, dan tahan terhadap perubahan suhu. Apabila kemasan dimaksudkan untuk pemakaian pada dosis ganda, maka kemasan tersebut haruslah dirancang agar ia kembali menjadi kedap udara setelah dibuka dan ditutup kembali. Kemasan sediaan steril harus inert, tidak bereaksi dengan bahan, dapat disterilkan, dapat dibersihkan seperti kaca, plastic, aluminium atau stainless steel. Kesesuaian antara wadah dan tutupnya t utupnya serta tidak adanya interaksi berbahaya antara wadah dengan sediaan (bahan aktif dan tambahan) harus selalu diperhatikan dan diuji. Integritas kemasan setelah pengisian dan selama penyimpanan harus selalu divalidasi. Validasi yang dimaksud harus mencakup uji penetrasi dari mikroorganisme ke dalam kemasan. Kemasan harus ditutup sesegera mungkin setelah pengisian dan penyegelan untuk mencegah kontaminasi dan kelembaban. b. Penyelesaian

Pada tahapan penyelesaian, hal-hal yang dilakukan yaitu : 1) Penutupan wadah hendaklah divalidasi dengan metode yang sesuai. Terhadap penutupan wadah dengan fusi, misalnya ampul kaca atau plastik, hendaklah dilakukan uji integritas 100%. Uji integritas wadah lain hendaklah dilakukan terhadap sampel dengan menggunakan prosedur yang sesuai. 2) Sampel wadah yang ditutup dalam kondisi vakum hendaklah diambil

dan

diuji

setelah

periode

yang

ditentukan,

untuk

memastikan keadaan vakum yang diperthankan. 3) Wadah terisi produk parenteral parenteral hendaklah satu per satu satu diinspeksi terhadap kontaminasi oleh benda asing atau cacat lain. Bila inspeksi dilakukan dengan cara visual, hendaklah dilakukan dalam kondisi pencahayaan dan latar belakang yang terkendali dan sesuai. Operator yang melakukan inspeksi hendaklah lulus pemeriksaan

mata

secara

berkala,

dengan

menggunakan

kacamata bila memakai, dan diperbolehkan sering melakukan istirahat selama proses inspeksi. 4) Bila digunakan metode inspeksi lain, proses ini hendaklah divalidasi divalidasi dan kerja peralatan hendaklah diperiksa secara berkala. Hasil pemeriksaan hendaklah dicatat.

Validasi kemasan  Tujuan validasi adalah untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa:

Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan prosedur 



tetap proses pengemasan yang telah ditentukan serta memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan (rekonsiliasi) yang telah ditentukan secara terus menerus (reliable and reproducible) Operator/pelaksana



yang

melakukan

proses

pengemasan

kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan peralatan pengemasan yang telah ditentukan Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi peristiwa mix-up



(campur baur) antara produk maupun antar batch

Hal-hal yang harus divalidasi 

Jumlah ampul/vial yang dihasilkan vs jumlah cairan yang diproduksi



Volume (isi) per ampul/vial



Kebocoran (tutup)



Jumlah ampul/vial dalam dus



Jumlah dus dalam karton



Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)



Kerapian



Rekonsiliasi bahan pengemas

Validasi Proses Produksi  Tujuan validasi proses produksi yaitu : 

Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing

Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus. 

Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi



Memperkecil

kemungkinan

terjadinya

proses

ulang

(reworking

process) 

Meningkatkan efektifitas dan efisiensi produksi a.

b.

Prospective Validation 

Untuk produk-produk baru yang belum pernah diproduksi



Dilakukan pada tiga batch pertama



Bisa digunakan untuk dijual (commercial batch)



Bukan termasuk trial batch (skala lab)

Concurrent Validation 

Untuk produk yang sudah berjalan (sudah diproduksi)



Terjadi perubahan pada parameter kritis, seperti peralatan yang digunakan, prosedur (cara) pembuatan, spesifikasi bahan baku, cara pengujian, dll yang dapat mempengaruhi mutu dan spesifikasi produk.

c.

Retrospective validation 

Untuk produk-produk yang sudah lama diproduksi yang belum divalidasi, namun memerlukan data validasi (mis. Untuk keperluan registrasi ulang, dsb)



Penelusuran dari data produksi yang sedang berjalan



Data berasal dari batch record (minimum 10-20 batch)



Penelusuran sejarah (riwayat) produk yang bersangkutan.

Urutan-urutan pelaksanaan validasi proses produksi (prospective dan concurrent) 1. Pemilihan proses produksi yang diuji 2. Pembuatan protocol validasi 3. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi 4. Pelaksanaan validasi 5. Pengujian sampel 6. Penentuan criteria (batas) penerimaan 7. Pembuatan kesimpulan 8. Pembuatan laporan validasi Petunjuk untuk program dan metode validasi efektifitas dari produk asptis. Media fill dilakukan dalam kondisi produksi normal dan  jumlah unit yang diisi selama pengisian berkisar antara 1.000 sampai 10.000, yaitu ukuran yang cukup besar untuk memperoleh probabi;itas tinggi mendeteksi insiden pencemaran yang rendah. Setiap kali pengujian paling sedikit 3.000 unit (atau seluruh unit apabila ukuran bets kurang dari 3.000 unti) diperlukan contoh untuk mendeteksi pencemaran sebesar 0,1 % dengan tingkat konfidensi 95%. Biasanya dipakai Soybean Casein Digest Broth (SCDB) sebagai medium. Wadah yang sudah terisi diinkubasi pada suhu 30° C – 35° C selama tidak kurang dari 14 hari.

II.8 PENGOLAHAN LIMBAH INDUSTRI FARMASI Pengolahan lingkungan adalah upaya terpadu dalam pemanfaatan, penataan, pengawasan, pengendalian, pemulihan, dan pembangunan lingkungan. Kegiatan-kegiatan industri, sebagaimana industri farmasi, memiliki potensi pencemaran lingkungan baik di udara, air maupun tanah akibat pembuangan limbah cair, padat maupun gas yang berupa asap, partikel debu dan gangguan kualitas lingkungan akan turun sedemikian rupa sehingga tidak dapat berfungsi lagi sesuai dengan peruntukannya.  Akibat dari penurunan manusia atau makhluk hidup lainnya. Oleh karena itu, pengendalian pencemaran sebagai salah satu upaya pengendalian lingkungan menjadi sangat penting dan harus dilaksanakan terutama menyongsong era globalisasi perdagangan bebas yang sudah didepan mata saat ini.

1. Pengelolaan Limbah Udara Sumber pencemaran  Pencemaran udara adalah masuknya gas dan senyawa asing ke dalam udara sehingga menyebabkan kualitas udara menurun atau membahayakan kehidupan makhluk hidup atau tidak sesuai lagi dengan peruntukannya. Penyebab terjadinya pencemaran udara dapat dibedakan menjadi dua, yaiu 1) aktivitas alamiah, misalnya letusan gunung berapi, keadaan klimatologis dan gas gas yang timbul akibat kegiatan alamiah, 2) aktivitas manusia, seperti pencemaran akibat kegiatn industri, rumah

tangga, sumber tenaga atau perang. Limbah udara di industri farmasi dihasilkan, antara lain oleh : 

Debu selama proses produksi



Uap lemari asam di laboratorium



Uap sovent proses film coating



Asap steam boiler, generator listrik dan incenerator 

Upaya pengelolaan  

Lemari asam dilengkapi dengan exhaust fan dan cerobong kurang lebih 6 meter dilengkapi dengan absorbent



Solvent diruang coating digunakan dust collector (wet system)



Debu disekitar mesin produksi dipasang penyedot debu dan dust collector unit



Asap dari genset dan incenerator dibuat cerobong asap kurang lebih 6 meter.

Pemantauan  Kualitas udara di dalam dan diluar diatur lingkungan pabrik, meliputi kadar H2S, NH3, SO2, CO, NO2, O3. Total Solid Particle (TSP/debu), dan Pb (timbal).

2. Pengelolaan Limbah Padat Sumber pencemaran  Pencemaran limbah padat adalah masuknya benda-benda apdat ke dalma lingkungan sehingga menyebabkan kualitas lingkungan menurun

atau membahayakan kehidupan makhluk hidup atau tidak sesuai lagi dengan peruntukannya. Limbah padat yang dihasilkan oleh industri farmasi, antara lain berasal dari: 

Debu/serbuk obat dari sistem pengendalian debu (dust collector)



Obat rusak/kadaluarsa/obat sub syandar (reject)



Kertas, karton, plastik bekas, botol dan aluminium foil dan sampah rumah tangga



Lumpur dari proses Instalasi Pengolahan Air Limbah

Upaya Pengelolaan  

Sampah domestik dibuatkan tempat sampah , kemudaian dibuang ditempat pembuangan sampah akhir 



Sisa sisa kertas, karton, plastik dan aluminium foil (setelah dihancurkan) dikumpulkan kemudian dijual ke pengumpul sampah (perusahaan daur ulang sampah)



Debu/sisa serbuk, obat rusak/ kadaluarsa serta lumpur dari IPAL dibakar di incenerator.

Pemantauan  Kualitas lingkungan (kebersihan) di dalam area industri, tidak ada limbah B3 yang tercecer diarea pabrik, dan sebagainya, derajat kebauan H2S disekitar area pabrik.

3. Pengelolaan Limbah Suara dan atau getaran Sumber pencemaran 

Pencemaran suara atau kebisingan atau getaran adalah masuknya suara/dan atau getaran yagn tidak diinginkan ke dalam lingkungan sehingga kualitas lingkungan menurun atau tidak sesuai dengan peruntukkannya. Limbah suara atau getaran dihasilkan antara lain oleh suara dan getaran dari mesin-mesin pabrik, genset, dan steam boiler.

Upaya pengelolaan Lingkungan  Untuk menanggulangi kebisingan yang ditimbulkan oleh genset, dibuat ruangan berdinding dua dan dilakukan perawatan msin secara berkala. Untuk menanggulangi getaran yang ditimbulkan oleh mesin genset dan mesin-mesin lain, mesin-mesin ditempatkan pda lantai yang telah dicor  beton dan diberi penguat (pengunci antara mesin dan lantai).

Pemantauan   Angka kebisingan dan getaran di dalam dan diluar area pabrik Kebisingan maksimum : 65 dB, Getaran maksimum : 7,5 Hz

4. Pengelolaan Limbah Cair Sumber Pencemaran  Pencemaran air adalah masuknya atau dimasukannya sesuati ke dalam air yang menyebabkan air tersebut menurun kualitasnya atau tidak sesuai dengan peruntukannya. Limbah cair di industri farmasi antara lain berasal dari : 

Bekas cucian peralatan produksi, laboratorium, laundry , dan rumah tangga,



Kamar madi dan WC



Bekas reagensia di Laboratorium

Upaya Pengolahan Lingkungan  1. Pembuatan saluran drainase sesuai dengan sumber limbah : 

Saluran ar hujan dialirkan ke selokan umum dan dibuat sumur  resapan



Saluran dari kamar mandi/WC dialirkan ke septic tank .



Saluran dari tempat pencucian produksi dan laboratorium dialirkan ke IPAL

2. Membuat Instalasi Pengolahan Air Limbah (IPAL). 3. Khusus untuk limbah cair yang berasal dari limbah golongan ß Laktam : sebelum dicampur dengan limbah non ß Laktam, ditambahkan NaOH untuk memecah cincin ß Laktam.

Pemantauan  

Kualitas badan air permukaan inlet dan outlet saluran limbah, meliputi kadar COD, BOD5, pH, TSS, N total serta parameter lain termasuk indikator biologis dan mikrobologi.



Kualitas badan sungai sebelum dan sesudah outlet IPAL

Sistem Pengolahan Air Limbah  Tujuan Instalasi Pengolahan Air Limbah (IPAL) adalah untuk menurunkan kadar zat pencemaran yang terkandung dalam air limbah sehingga memenuhi persyaratan baku mutu yang telah ditetapkan. Dalam proses pengolahan air limbah, bagaimanapun adalah hal yang tidak

mungkin untuk menghilangkan secara absolut adanya zat pencemar  tersebut. Oleh karenanya tujuan pengolahan limbah memang hanya ditujukan untuk menurunkan kadar zat pencemar samai pada batas (ambang) baku mutu yang diperbolehkan. Dalam pengolahan libah cair, terdapat 3 hal yang perlu diperhatikan, yaitu : 1. Karakteristik dari limbah Karakteristik dari limbah sangat berbeda antara industri yang satu dengan industri yang lain. misalnya limbah cair industri farmasi memiliki kandungan COD dan BOD serta kadal fenol yang tinggi, tetapi kadar llimbah logamnya rendah dengan debit air limbah yang tinggi, sedangkan industri logam memiliki kandungan COD, BOD dan fenol yang rendah tetapu kandungan logam yang tinggi dengan debit air limbah yang kecil. Bahkan dalam satu jenis industri pun memiliki kharakteristik limbah yang berbeda-beda. Kharakteristik limbah industri farmasi yang memproduksi antibiotik golongan ß Laktam akan berbeda dengan kharakteristik limbah cair dari industri farmasi yang hanya memproduksi vitamin. Oleh karenanya, agar memperoleh gambaran spesifik tentang kharakteristik dari limbah yang akan diolah maka harus dilakukan pengamatan atau survey  dari limbah yang dihasilkan oleh industri farmasi tersebut.

2. Kemampuan badan air (assimilative capacity ) Pengolahan limbah cair sangat tergantung dari kemampuan badan air (misalnya sungai, kali, dan lain-lain) untuk menerima beban yang berupa limbah tanpa mengakibatkan pencemaran. Kemampuan ini sangat berbeda-beda tergantung dari beberapa faktor, misalnya debit badan air, kedalaman, faktor klimatologi, dan lain-lain. semain kecil polutan berarti semakin besar pula

assimilative capacity dari badan air tersebut. 3. Peraturan tentang limbah yang berlaku Peraturan mengenai Baku Mutu Lingkungan dapat berbeda antara satu aerah dengan daerah lain. hal ini terkait dengan kharakteristik daerah yang bersangkutan. Daerah Yogyakarta, misalnya adalah bukan daerah industri sehingga memiliki Baku Mutu Lingkungan yang berbeda dengan daerah-daerah industri seperti DKI Jakarta. Peraturan-peraturan tersebut disesuaikan dengan peruntukan ( benefical use ) dari badan air yang bersangkutan. Pada prinsipnya, terdapat tiga cara pengolahan limbah cair, yaitu :

1. Pengolahan Limbah Primer Tujuan pengolahan limbah pada tahap ini adalah menghilangan buangan yang tidak larut. Terdapat 4 tahap, yaitu :

a. Screening.

Pada

tahap

ini

berisi

usaha-usaha

untuk

mengurangi atau menghilangkan bahan buangan yang

bersar, seperti sampah, plastik, botol bekas, kayu, barang rongsokan, sisa-sisa lain yang berukuran besar. Untuk menghilangkan limbah ini dapat dibuat saringan dengan menggunakan kasa atau ijuk. Benda yang tertangkap saringan tersebut selanjutnya dapat diambil secara manual atau dengan alat mekanis secara periodik atau kontinyu (misalnya setiap pagi dan/atau setiap sore).

b. Canal

Longitudinal .

Benda-benda

yang

masih

dapat

melewati saringan kasa besi atau ijuk (misalnya pasir) diendapkan dengan menggunakan semacam kanal yang bagian bawahnya dibuat agak melebar ( canal longitudinal ). Benda-benda yang mengendap di bagian bawah kanal tersebut selanjutnya dapat diambil secara pada waktu-waktu tertentu secara periodik

c. Penghilang lemak, minyak dan sejenisnya. Pada tahapan ini mempunyai prinsip bahwa lemak, minyak, dan sejenisnya memiliki berat jenis yang lebih kecil dari air sehingga akan mengapung di bagian atas air. Untuk menghilangkan jenis kotoran ini, air limbah dialirkan ke kolam yang berukuran relatif luas dan memiliki aliran rendah dan tenang. Kotoran lemak, minyak, dan sejenisnya selanjutnya secara periodik dan kontinyu diambil secara mekanis.

d. Menghilangkan zat tersuspensi. Pada tahap ini dilakukan dengan cara mengalirkan limbah cair ke dalam suatu saluran yang dilengkapi dengan penyaring-penyaring kasa yang diperuntukkan untuk menyaring zat yang tersuspensi.

2. Pengolahan Limbah Sekunder Prinsip

pengolahan

limbah

pada

tahap

ini

adalah

untuk

menghilangkan kontaminan-kontaminan lain yang tek terproses pada pengolahan primer. Secara garis besar kontaminan yang dapat dihilangkan dibedakan 3 macam, yaitu padatan tersuspensi (solid

suspended ),

senyawa-senyawa

senyawa-senyawa anorganik terlarut.

organik

terlarut

dan

Terdapat beberapa cara

untuk menghilangkan kontaminan-kontaminan ini, diantaranya adalah dengan cara filtrasi sederhana, penambahan suatu koagulator, penambahan arang aktif (terutama untuk menurunkan kadar fenol), serta penambahan bahan-bahan kimia dengan bahan-bahan floculant  (misalnya Al2O3, Ca(OH)2, kaporit dan lain sebagainya).

3. Pengolahan Limbah Tersier Prinsip pengolahan pada tahap ini adalah untuk menurunkan COD dan BOD serta menambah oksige terlarut ( dissolved 

oxygen/DO ). Terdapat

bebarapa metode, baik secara fisik,

biologis mapaun mekanis-biologis. Secara fisik penambahan oksigen terlarut dilakukan dengan menyemburkan udara bebas

ke dalam air limbah bak/kolam aerasi secara terus-menerus (kontinyu). Secara biologis dilakukan dengan cara menggunakan

activated slugde , dimana limbah dialirkan ke dalam bak/kolam penampungan, yang berisi mikroorganisme yang akan merubah zat-zat organik menjadi biomassa (energi) dan gas CO 2. Sedangkan pengolahan secara mekanis-biologis dapat dilakukan dengan menyemprotkan air limbah kepermukaan benda padat (misalnya lantai beton) yang diberi mikroorganisme. Selanjutnya untuk menghilangkan logam berat, dapat dilakukan dengan penambahan Ca(OH)2 (yang dikenal dengan lime treatment ). Dengan cara ini logam berat akan mengendap sebagai garam atau hidroksida atau sebagai co-presipitant  pada endapan CaCO3 (kolam/bak IV). Selanjutnya, air limbah yang telah diolah dialirkan ke bak/kolam penampungan akhir di mana pada kolam ini diberikan ikan atau tanaman air sebagai indikator biologis.

Keterangan  

DO (Dissolved Oxygen ) adalah banyaknya oksiken (O 2) yang terlarut dalam air dan dinyatakan dalam mg/L.



COD (Chemical Oxygen Demand ) adalah banyaknya oksigen (O2) yang digunakan untuk mengoksidasi senyawa organik dan anorganik yang bisa teroksidasi dalam air dan dinyatakan dalam mg/L.



BOD (Biological oxygen Demand ) adalah benyaknya oksigen (O2) yang dibutuhkan oleh bakteri aerobic untuk menguraikan dan menstabilkan senyawa organik dalam air melalui proses oksidasi

biologis aerobic dan dinyatakan dalam mr/L. 

BOD5 (Biological oxygen Demand ) adalah banyaknya oksigen (O2) yang dibutuhkan dalam kondisi penetapan inkubasi selama 5 hari dalam suhu 200C dan dalam kondisi yang gelap. Pengujian ini untuk menyatakan degradasi zat organik melalui cara biologis dan dinyatakan dalam mg/L.

SKEMA PRODUKSI SEDIAAN INJEKSI Bahan Baku

Air Untuk Injeksi

Ampul

Penimbangan

Pengukuran Volume

Pencucian

Pembuatan Larutan

Sterilisasi

Penyaringan Pengisian Sterilisasi & Pendinginan Pinhole Test Seleksi Bulk Product Pengemasan Cek Kelengkapan Pengemasan Quarantine Distribusi

Master formula NamaProduk

: Rantin® injeksi

JumlahProduk

: 100.000 Ampul @ 2 ml

Tanggal Formula : 14 Maret 2011 TanggalProduksi : 12 Februari 2012 No.Registrasi

: DKL 12 111007 43 A1

No.Batch

: B024307

a. Master formula Jumlah bahan Kode bahan

Nama bahan

Fungsi bahan Perdosis

Perbatch

RD-001

Ranitidin

Zat aktif

56 mg

5600 gram

MP-002

Monopotassium phospate

Pendapar

1,92 mg

192 gram

 AP-003

Anhydrous disodium phosphate phosphate

Pendapar

4,8 mg

480 gram

PH-004

Phenol

Pengawet

10 mg

1000 gram

NN-005

Nitrogen

Gas inert

-

-

WF-006

Water for injection

Pembawa

Ad 2 ml

-

b. Alasan pembuatan produk

-

Ampul adalah wadah gelas yang disegel rapat sebagai dosis tunggal yang dapat berisis bahan padat, larutan obat jernih, atau suspensi halus

dimaksudkan

untuk

penggunaan

parenteral.

Adapun

keuntungan ampul dibandingkan sediaan injeksi lainnya adalah:

1. Pemberiannya dosis tunggal sehingga dapat mengurangi kontaminasi mikroba. 2. Tidak

membutuhkan pengawet

karena

peluang

untuk

terkontaminasi sangat kecil.

- Terapi parenteral untuk obat-obat yang tidak efektif secara oral, atau yang dapat dirusak oleh saluran penvernaan. Terapi parenteral juga aksinya lebih cepat dan seluruh dosis obat digunakan. Pasien dengan keadaan kritis juga sangat berguna dalam pemberian intravena.

c. Alasan penambahan bahan bahan 1. Ranitidin - Indikasi

Menurut Farmakologi dan terapi edisi V : 282, Ranitin efektif  untuk mengatasi gejala akut tukak duodenum dan mempercepat penyembuhannya. Dengan dosis lebih kecil umumnya dapat membantu mencegah kambuhnya tukak duodenum.

Menurut USP, Ranitidin diindikasikan untuk tukak duodenum, atau sebagai alternatif pada pengobatan bagi pasien yang tidak bisa pengobatan secara oral. - Mekanisme kerja

Menurut Farmakologi dan terapi edisi V : 281,  Antagonis reseptor H2 bekerja menghambat sekresi asam lambung secara selektif dan reversibel. Ranitidin menghambat sekresi asam

lambung akibat perangsangan obat muskarinik, stimulasi vagus, atau gastrin. - Efek samping

Menurut Farmakologi dan terapi edisi V : 282, Beberapa efek sampingnya antaralain nyeri kepala, pusing, malaise, mialgia, mual, diare, konstipasi, ruam kulit, pruritus, kehilangan libido, dan impoten. - Interaksi obat Ranitidin dapat berinteraksi dengan nifedipin, warfarin, teofilin, dan metoprolol.

Mekanisme

penghambatan

ranitidin

yaitu

penghambatan sitokrom P450. Ranitin juga dapat menghambat absorpsi diazepam, dan mengurangi kadar plasmanya sejumlah 25%. Cenderung menurunkan aliran darah hati, sehingga memperlambat

klirens

obat

lain.

Ranitidin

juga

dapat

menyebabkan gangguan SSP ringan karena sukarnya melalui sawar darah otak. - Kontra indikasi

Menurut USP, Ranitidin injeksi kontra indikasi terhadap pasien yang hipersensitivitas terhadap obat-obatan 2. Dapar phospat - Excipient : 496 Digunakan pada berbagai sediaan farmasi secara luas sebagai buffer dan sebagai savesting agent.

- Scoville’s : 223 Dapar isotonic phospat sering digunakan sebagai buffer karena memiliki range pH yang luas. - Sediaan farmasi steril : 219 Pendapar yang digunakan secara internasional adalah dapar  phosfat dengan kapasitas daparnya tinggi di daerah alkalis. Dapar  phospat 4,5-8,5. - Lachman : 1032  Asetat, sitrat dan phospat merupakan sistem dapar utama yang diguanakan. 3. Aqua Pro Injeksi - The Theory and Practise of Industrial Pharmacy : 1294 Sejauh ini pembawa yang paling sering digunakan untuk produk steril adalah air karena air merupakan pembawa untuk semua cairan tubuh. - RPS 18th : 13  Aqua pro injeksi merupakan air untuk injeksi yang disterilkan dan dikemas

dengan

sesuai

dan

tidak

mengandung

bahan

antimikroba. - Farmakope IV : 96  Air untuk injeksi adalah air suling segar yang disulingkan kembali. - Lahman : 1294 Sejauh ini, pembawa yang sering digunakan untuk produksi steril adalah air, karena merupakan pembawa untuk

semua cairan tubuh. Dalam sediaan parenteral WFI lebih akurat sebagai pembawa.

d. Uraian bahan 1. Ranitidin Rumus struktur : Rumus molekul : C13H22N4O3S Berat molekul

: 350,87

Pemerian

: serbuk hablur, putih sampai kuning pucat, praktis tidak

berbau,

peka

terhadap

cahaya

dan

kelembaban. Melebur pada suhu lebih kurang 140o C disertai peruraian. Kelarutan

: sangat mudah larut dalam air, cukup larut dalam etanol dan sukar larut dalam kloroform.

2. Nitrogen Nama resmi

: Nitrogenium

Nama lain

: nitrogen

RM/BM

: N2/28,01

Pemerian

: Di alam, nitrogen terdapat 78% v/v di atmosphere. Tidak reaktiv, tidak berwarna, mudah terbakar, tidak berasa, dan tidak berbau gas. Biasanya ditempatkan pada logam.

Stabilitas

: Nitrogen stabil dan tidak reaktiv secara kimiawi. Nitrogen seharusnya ditempatkan pada logam

yang tertutup rapat pada suasana dingin dan tempat yang kering. Incomp

: Pada umumnya cocok dengan bahan dalam formulasi farmasi dan produk makanan.

Kelarutan

: Praktis tidak larut dalam air dan kebanyakan pelarut; larut dalam air dibawah tekanan.

3. Disodium phospate Nama resmi

: Disodium Phospate

Pemerian

: Serbuk putih yang merupakan higroskopik kuat, dan larut air. pH; 8-11. Tidak berbau, tidak berwarna atau putih, agak berkristal.

Dalam

bentuk anhidrat, sebagai serbuk kristal putih atau granul. Stabilitas

: Stabil secara kimia. Pada pemanasan dengan suhu 100o C, akan kehilangan air dan terbentuk kristal. Pada pemanasan lebih lanjut, melebur  dengan hydrogen

suhu

205oC

pyruposphat.

meninggalkan

residu

membentuk Pada

suhu

berupa

sodium tersebut sodium

metaphospat. Stabil dalam larutan encer dan disterilkan pada autoclave. Disimpan pada tempat kedap udara, kering dan suhu dingin.

Incomp

: incomp dengan bahan alkali dan karbonat. Larutan encer sodium phospat, dalam suasana asam, akan menyebabkan karbonat berbuih.

4. Monopotassium phospate Nama resmi

: Potassium dihydrogen phosphate

Nama lain

: Potassium phosphate monobasic, phosphoric acid, monopotassium salt.

Rumus struktur : KH2PO4 Pemerian

: Serbuk putih, higroskopik, pH antara 7,2-11,9.

Kelarutan

: Larut dalam air 22 g/100 ml pada suhu 25oC. Tidak larut dalam alcohol

5. Fenol Nama resmi

: Phenolum

Nama lain

: fenol

RM

: C6H5OH

Pemerian

: tidak berwarna, agak kemerahan, bau khas

Kelarutan

: larut dalam 11 bagian air, larut dalam etanol, eter, dan gliserol.

Penyimpanan

: dalam wadah tertutup baik

a. Perhitungan 1. Perhitungan Tonisitas

Bahan Ranitidin

% b/v

ptb

2,8 %

0,1

Monopotassium phospate

0,096 %

0,25

0,24 %

0,24

Fenol

0,5 %

0,35

NaCl

-

0,576

 Anhydrousdisodium phospate

a) Rumus PTB W = W =

W =

W =

 

0,52  0,1  2,8  0,25  0,096   0,24  0,24   (0,5  0,35 ) 0,576 0,52  0,28



0,024   0,0576   (0,175)  0,576

0,52



0,5366

0,576

= - 0,029 g/100mL (artinya hipertonis sehingga tidak perlu

penambahan zat pengisotonis) 2. Perhitungan Bahan Dibuat 100.000 ampul, @ ampul 2 ml = 100.000 x 2 ml = 200.000 ml Ranitidin

= 2,8 % x (2x105)

= 5600 gram

Monopotassiumphospate

= 0,096 % x ( 2x105 )

= 192 gram

 Anhydrousdisodiumphospat

= 0,24 % x (2x105)

= 240 gram

Fenol  Aqua Pro Injeksi ad (2x105) ml

= 0,5 % x (2x105)

= 1000 gram

DAFTAR PUSTAKA 1. Dirtjen POM. Cara Pembuatan Obat dengan Baik , Departemen Kesehatan RI. Jakarta. 2006. 2. Dirtjen POM. Cara Pembuatan Obat dengan Baik . Departemen Kesehatan RI. Jakarta. 2001. 3. Fatmawaty A. Farmasi Industri Ed. II. Fakultas Farmasi UNHAS. Makassar. 2010. 4. Priyambodo B. Manajemen Farmasi Industri. Global Pustaka Utama. Yogyakarta. 2007. 5. Scoville, (1957), ”The Art of Compounding ”, Mc.Graw-Hill, Book company Inc New York, Toronto-London. 6. AnselC.H. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. UI Press. Jakarta. 1989. 7. Ditjen POM. Farmakope Indonesia , Edisi III. Depkes RI. Jakarta.1979. 8. Gennaro A.R. Remington's Pharmaceutical Science , 18th Ed. Marck Publishing Co. Easton.1998. 9. Parfitt K. Martindale The Complete Drug Reference , 32nd Ed. Pharmacy Press. 1994. 10. Tjay T.H. dan Rahardja k. Obat-obat Penting , Edisi V. Depkes RI. Jakarta. 2000. 11. Ganiswara S. Farmakologi dan Terapi , Edisi V. Bagian FKUI. Jakarta. 2007.

Farmakologi