La Plasticidad Epigenética Como Nueva Frontera Terapéutica

LA PLASTICIDAD  EPIGENÉTICA COMO NUEVA FRONTERA TERAPÉUTICA

Prof. Dr. Carlos A. Soria

I N F O R M A C I O N

C I E N T I F I C A

G A D O R

“…la sucesión cambiante de entornos en los que discurre nuestra existencia, revelan la presencia de una organización, de estructura precisa y compleja, pero flexible y dúctil en las respuestas, sumamente plástica en su esencia: nuestro cerebro.” La epigenética es uno de los campos donde mejor puede estudiarse la plasticidad… …los cambios estables en la expresión génica sin alteración de la secuencia de ADN subyacente (10), dan cuenta de la existencia de un código paralelo heredable por fuera del ADN. Esas modificaciones epigenéticas pueden ser generadas por la acción de neurotransmisores, fármacos, o señales provenientes desde el entorno (estrés, estilos de vida, etc.).

En este exclusivo documento de Información Científica Gador, el Prof. Carlos Soria profundiza sus calificados aportes a una innovadora aproximación: “LA PLASTICIDAD EPIGENÉTICA COMO NUEVA FRONTERA TERAPÉUTICA” Gador agradece al autor de este excelente material informativo por su continua y generosa contribución intelectual.

Cada paciente tiene una respuesta singular, no siempre condicionada por la farmacocinética 1

 Respuesta clínica 2 Afinidad por la actividad intrínseca en el sitio de acción (farmacodinamia)

Concentración de la droga en el sitio de acción (farmacocinética) Absorción Distribución Metabolismo Eliminación

Biología subyacente del paciente Genética Edad Enfermedad Medio Ambiente

Optogenética: nuevo paradigma …el circuito cerebral de la ansiedad tiene dos componentes: la amígdala y el núcleo de la estría terminalis, ambos pueden estimular o inhibir la ansiedad, y el sistema gabaérgico en ambos es fundamental.3

Confiabilidad Farmacéutica Garantizada por la Experiencia

Afinidad y Vida Media Según Necesidad

Cada paciente responde mejor a una droga que a otra. 1

De acuerdo a su unión receptorial en el receptor GABA A tipo 1, actúan todas las moléculas que tienen más sedación (en este caso el clonazepam) y en el tipo 2 las que se destacan por lograr ansiólisis (actúa aquí alprazolam a altas dosis y el clonazepam a bajas dosis). 1

La principal diferencia    )   s      A  a   r       G  o    h

     R      A   4      L   2

   A    I    D    E    M    A    D    I    V

farmacodinámica de

Diazepam

DIOCAM

las benzodiacepinas es su afinidad por el sitio de unión, lo que

  ≥    (

resulta en diferencias en la concentración de las    )   s      A  a   r      T   o    h      R

   2       O    1       C

benzodiacepinas, y

Lorazepam

ALPLAX

  ≤    (

por lo tanto en la dosis necesaria, para producir un efecto deseado. 2

BAJA AFINIDAD (Menos potente)

ALTA AFINIDAD (Más potente)

Afinidad por el sitio de unión de la benzodiazepina Adaptado de Preskorn SH, 2015

 Cada fármaco, aún dentro del mismo grupo químico y terapéutico tiene su indicación específica1

El alprazolam y el clonazepam son las benzodiacepinas más usadas en los últimos 50 años

4

Alplax

0,25 mg

Modifica los mediadores primarios de la cascada del estrés 5

0,5 m g

Alplax XR

0,5 m g

Favorece la Resiliencia

1 mg

1 mg

2 mg

6

Diocam

0,5 mg

Igual a sí mismo Más allá de la Serenidad

Diocam SL

0,25 mg

1 mg

2 mg

2 mg

Confiabilidad Farmacéutica Garantizada por la Experiencia Garana de calidad farmacéutca La más alta tecnología de fabricación, bajo normas internacionales

Confiabilidad Confiabilida d y seguridad ansiolítca Más de 100 controles garanzan la calidad Gador Insumos y procesos que son claves del cumplimiento de la prescripción PRESENTACIONES:  Envases ases con 30 y 60 comprimidos ran urados. ALPLAX 0,25 , 0,5 y 1 mg: Env  Envases es con 30 y 60 comprimidos multirranura dos. ALPLAX 2 mg:  Envas  Envases ases con 20 comprimidos de liberación ALPLAX XR 0,5, 1 y 2 mg:  Env controlada.

PRESENTACIONES: DIOCAM SL 0,25 mg: Envases con 30 comprimidos sublinguales DIOCAM 0,5, 1 y 2 mg: Envases con 30, 50 y 60 comprimidos 1. Márquez López Mato A. Simposio Gador “Regreso al futuro con benzodiacepinas? benzodiacepinas ? “Impacto Clínico de la Modulación de las Vías Gabaérgicas en la Psicofarmacología de Hoy – Congreso AAP 2014 – Buenos Aires, Argentina. Información Científica Gador, Estrés.doc 2015. 2. Adaptado de Preskorn SH. A Way of Conceptualizing Benzodiazepines to Guide Clinical Use. Journal of Psychiatric Practice 2015; 21 (6):436–441. 3. Medina J. Simposio Gador “Regreso al futuro con benzodiacepinas? “Impacto Clínico de la Modulación de las Vías Gabaérgicas en la Psicofarmacología Psicofarmac ología de Hoy – Congreso AAP 2014 – Buenos Aires, Argentina. Información Científica Gador, Estrés.doc 2015. 4. Moizeszowicz J. Simposio Gador “Regreso al futuro con benzodiacepinas? benzodiacepinas ? “Impacto Clínico de la Modulación de las Vías Gabaérgicas en la Psicofarmacología de Hoy – Congreso AAP 2014 – Buenos Aires, Argentina. Información Científica Gador, Estrés.doc 2015 5. Soria C, Remedi C, Nuñez D, Roldán E. (2012). “Assessment of allostatic load and stress related disorders through translational evaluation of Alprazolam on MHPG, cortisol and cognitive domains”. 28th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology. Estocolmo, Suecia: P-04-018. 6. Boskis B. Prevención Cardiovascular, Cardiovascular, Estado Actual del Estrés Psicosocial y sus Consecuencias Cardiovasculares, Información Información Científica Gador, 2009.

La posible modificación de ciertos mecanismos epigenéticos –por distintos mediospermitiría: a) revertir los cambios epigenéticos que subyacen a la enfermedad, b) modificar marcas epigenética epigenéticas, s, c) liberar etiquetas epigenéticas, d) incidir farmacológicamente sobre la neurotransmisión involucrada en la epigenética, e) limitar o impedir el impacto que las señales seña les provenientes del entorno generan a través del estrés mediante moduladores epigenéticos y, f) finalmente, reproducir las acciones de las metiltransferasas 2 y 3 capaces de lograr metilaciones de “novo” (15).

Agenda  Aplicaremos los datos y conceptos precedentes a dos entidades clínicas, depresión y ansiedad, las que si bien pueden presentarse en estado puro (como por ejemplo las formas depresivas que engloba la especificación melancólica), se encuentran frecuentemente unidas por una comorbilidad cercana al 80%, que sugiere la existencia de endofenotipos* compartidos y fenómenos de pleiotropía*. Depresión y ansiedad aparecen además vinculadas en su génesis e historia natural al estrés a través de un endofenotipo particular, el neuroticismo: una vulnerabilidad general a desarrollar ansiedad y síntomas depresi-  vos frente al estrés  (16).

Examinaremos esas entidades clínicas bajo el prisma epigenético reseñando algunas de las nuevas evidencias referidas a plasticidad, blancos epigenéticos y biomarcadores. *Endofenotipos:  características  características sub clínicas de tipo neurobioquímico, neurobioquímico, neurofisiológico, endocrinológico, neuroanatómico o neuropsicológico que se heredan y representan el sustrato genético de la vulnerabilidad en familiares no afectados. *Pleiotropía:  un  un gen que codifica para varios rasgos fenotípicos.

Elogio de los roedores  El orden de los roedores formado por unas 2.000 especies diferentes, agrupadas en 30 familias y 418 géneros distintos constituye el 45% de los mamíferos del planeta (17). Su cooperación en la investigación biomédica se ha extendido a través de los últimos doscientos años permitiéndonos la concreción y refinamiento de modelos experimentales, en particular a través de la participación de ratas y ratones. Sus extensas similitudes fisiológicas han permitido extrapolar los hallazgos de los modelos animales a los seres humanos. En abril de 2004, la revista Nature anunció el descifrado del genoma de la rata (Rattus norvergicu norvergicus) s) (18). Un consorcio internacional integrado por 30 centros había completado el análisis del 90% de los genes, convirtiendo a la rata en el cuarto mamífero con su genoma esclarecido. La cercanía genética es elocuente: humanos, ratas y ratones poseen un número de genes similares, 25 a 30.000, los millones de pares de bases son cercanos, 2.900 en humanos, 2.750 en ratas y 2.600 en ratones. La correspondencia de los genomas resulta muy elevada, superior al 90% en ratas y al 80% en ratones y el dato más relevante del acervo genético de la rata es la presencia pres encia de un 40% de genes homólogos  de los genes humanos. Se denomina genes homólogos a los que ejercen funciones semejantes en especies diferentes, produciendo, por ejemplo, en una especie alas y en otra patas. En suma: la superposición de códigos genéticos indica una cercanía en la evolución. Centrados en la rata, el primer interés científico es procurar cepas, esto es, un grupo de individuos que posea un linaje genético homogéneo. Las cepas consanguíneas se

“…ni el genoma ni el ambioma nos determinan, estamos configurados por la interacción entre ambos en un ámbito  particular  particul ar,, el epigenoma. epigenoma.”  ” 

3

LA PLASTICIDAD EPIGENÉTICA 4

obtienen mediante apareamientos entre hermanos durante varias generaciones, el objetivo es crear sujetos homocigóticos para casi todos los locus . La presencia de sujetos clónicos reduce la variabilidad entre sujetos de una misma especie y la disponibilidad de una población genéticamente idéntica facilita la tarea de identificar genes candidatos, por ejemplo, aquellos que intervienen en la regulación de un rasgo. Con estas cepas homogéneas se diseñan los modelos experimentales de enfermedad, en el tema que nos convoca enfatizaremos en los modelos de depresión y en los modelos de estrés crónico. Me referiré a la experiencia personal con ratas de la cepa Suquía, adquirida bajo la amorosa y benevolente tutela de los Profesores Carlos I. Meirovich e Hilda L. Montrull (19), en el Instituto de Farmacología, de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Córdoba. Allí, con las ratas Suquía podíamos realizar, entre otros, el test de la natación forzada (TNF) (20), un método experimental ampliamente validado para evaluar la eficacia potencial de los antidepresivos en roedores. En su metodología el animal de experimentación se coloca en un tanque de agua y se cuantifica la movilidad relacionada con la conducta de escape. En lo atinente al material y métodos el Protocolo indica que los tanques de agua han de ser cilíndricos, de plexiglás transparente, su número debe duplicar al de las ratas estudiadas, las dimensiones de cada tanque han de ser de 30 centímetros de altura por 20 centímetros de diámetro (la altura debe impedir el escape), el nivel de agua rasado por una marca en el tanque será de 15 centímetros, una profundidad suficiente para asegurar que las ratas no puedan tocar el fondo con las patas o la cola. El procedimiento se corona con una técnica de sumersión específica introduciendo al animal de modo tal que a su ingreso en el tanque el agua no cubra su cabeza (lo que sería inmersión e invalida el proceso). ¿Qué se evalúa? El comportamiento relacionado con la movilidad, esta conducta se cuantifica al medir el tiempo que la rata pasa en movimiento. El experimento total se ejecuta en 6 minutos, de los cuales se descartan los dos primeros, la experiencia es filmada y traducida a lenguaje digital para un examen más fiable y detallado, se excluyen los movimientos bona fide y el resultado final se expresa en segundos. ¿Qué podemos observar en esta prueba? Las conductas expresadas por ratas o ratones de la misma cepa al ser introducidos en el agua, la conducta instintiva natural será nadar activamente buscando una salida del tanque.

Pero, si el ratón ha sido sometido a estrategias que conducen a un estrés inescapable (ubicarlo, por ejemplo, sobre una platina metálica y someterlo a descargas eléctricas plantares aplicadas sin patrones temporales predecibles) o a situaciones de aislamiento, de privación de cuidados maternos, etc., que conducen a lo que Seligman denominó  indefensión aprendida (21)  tendremos, según el modelo elegido, ratas o ratones que expresan en su conducta y en sus patrones neurobiológicos los caracteres propios de estados depresivos o del estrés crónico. El desarrollo de cada modelo está claramente delimitado y sujeto a metodologías rigurosas (22). Si en nuestro experimento incluimos ratas del modelo depresivo o del modelo de estrés crónico observaremos que al ser ingresadas en el tanque, tras un momento inicial de agitación náutica se limitarán luego a mantenerse a flote sin presentar conductas de escape, lo que implica indefensión aprendida o conductas de desesperación (inmovilidad-ausencia de recursos defensivos). En el estudio de un fármaco o proceso antidepresivo, las ratas normales sufren por su sumersión forzada una situación de estrés agudo, al retirarlas del tanque se les extrae sangre y se mide allí el incremento de CRF (factor liberador de corticotrofina) y cortisol, expresión ambas del evento estresante. Si la sustancia en estudio posee efectivamente actividad antidepresiva, al ser administrada debería revertir los valores neuroendocrinos a la normalidad; una variante del mismo proceso puede darse cuando la rata en estudio es medicada antes de su ingreso al tanque, en este caso el antidepresivo (la desipramina, por ejemplo) tiene la cualidad de bloquear la reacción neuroendocrina de estrés. Cabe aquí un señalamiento de alto valor etiológico: el estrés agudo y crónico provocan una disfunción del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal (HHA), que los antidepresivos pueden corregir y que, a la luz de conocimiento actual, permite aseverar que lo considerado inicialmente como un epifenómeno de la depresión (la disfunción del eje HHA) constituye una parte nuclear de su patofisiología y que los antidepresivos ejercen parte de su actividad normalizando el funcionalismo del eje HHA. Estas evidencias vinculan en su origen y en su tratamiento a la depresión con el estrés y dan sustento a teorías de valor creciente sobre el ligamen entre los estados depresivos más

severos (y resistentes al tratamiento) con procesos inflamatorios del cerebro (23) promovidos en parte por la hipercortisolemia. El test de la natación forzada se ha mantenido como un modelo sencillo y confiable a través de los años, de casi ineludible implementación cuando buscamos demostrar la eficacia antidepresiva potencial (24). En farmacología se denomina antidepresivo a cualquier sustancia o proceso que pueda aliviar mejor que un placebo los síntomas del síndrome depresivo, de allí que encontremos la vigencia de la utilización del TNF en la información pre-clínica de casi todos los antidepresivos existentes, de la terapia electroconvulsiva, de la estimulación magnética transcraneal, de la estimulación vagal, de la terapia lumínica, etc (25). El factor liberador de corticotrofina (CRF) es la “llave” del eje HHA; según las normas de la endocrinología una sustancia es llamada “factor” hasta que se confirma su estructura química momento en el cual se gradúa como “hormona”, de allí que encontremos en la literatura médica ambas acepciones: CRF (sostenida por el uso) y CRH (hormona liberadora de corticotrofina) la más adecuada. Esta “colación” hormonal ocurrió en 1980 (26), el mismo año en que se produjo el lanzamiento al mercado del alprazolam, sintetizado por Gloria Patricia Chrem en los Laboratorios Upjhon hoy parte del conglomerado Pfizer, con la patente 3.987.05 de la FDA (Food and Drug Administration) (27) que ingresó al mercado estadounidense con una indicación aprobada para los Panic Attack  sustentada en su alta potencia, esto es, en su elevada afinidad por los receptores GABA-A. Los estudios posteriores del brillante David Sheehan ampliarían su indicación a todo el espectro de los trastornos de ansiedad (28) y adicionalmente en su aparición en nuestro país los prospectos señalaban dos

indicaciones: ansiolítico y antidepresivo, sustentada esta última en su incidencia reguladora de los incrementos del CRH y cortisol probada en la fase pre-clínica pre-c línica por el TNF. Por entonces habíamos creado en el Instituto de Farmacología un Departamento de Psicofarmacología y nuestro interés central eran las benzodiacepinas, pudimos corroborar allí el impacto regulador del alprazolam sobre CRH y cortisol y también una disminución del MOPEG (3-metoxi-4 (3-metoxi-4-hidroxife -hidroxifenilglicol) nilglicol) (29, 30,31) un metabolito de la noradrenalina (NA) que, si bien expresa sólo el 20% de la NA central, daba cuenta de la actividad ergotrófica desencadenada por el estrés agudo que imponía la natación forzada. Con los años el efecto “antidepresivo” desapareció de los prospectos pero en la clínica, como señala el Profesor Julio Moizeszowicz (32)  persiste un efecto potenciador del alprazolam en la actividad de los antidepresivos. En años posteriores otros grupos, particularmente el de Brambilla en Italia, estudiarían exhaustivamente los efectos neuroendocrinos del alprazolam afirmando que, “Alprazolam, una benzodiacepina activadora de los receptores gabaérgicos posee claros efectos inhibitorios mediados centralmente sobre la secreción de ACTH y cortisol que podrían reflejar una influencia inhibitoria sobre las neuronas secretorias de CRH y/o arginina-vasopresi-  na” (33,34).

Nuestra experiencia en el estudio GEMA-20811 (35) demostró, de modo similar, que el alprazolam, (Figura 2) más allá de su efecto ansioléptico ejercido a través de las vías gabaérgicas (verificable en las primeras 6 horas siguientes a su administración), producía a los 7 días de tratamiento un descenso estadísticamente significativo del MOPEG y en plazos más prolongados conducía a la disminución del cortisol salival y plasmático. Ambas acciones podrían explicarse hipotéticamente por su impacto primario sobre el CRH y por una regulación secundaria de los 5-HT1A hipocámpicos. Ambas acciones (la disminución de los mediadores primarios de la respuesta de estrés) producían, a su vez, una disminución de los marcadores de carga alostática  luego de los 90 días de tratamiento establecido.

“La aptitud de la “glándula maestra”, (el cerebro), para elaborar estrategias adecuadas destinadas a mantener la integridad funcional del organismo, da cuenta de una organización de estructura precisa y compleja, pero  flexible y dúctil dúctil en las respuest respuestas, as, sumamente sumamente plástica plástica en su su esencia.”  ” 

5

LA PLASTICIDAD EPIGENÉTICA 6 Figura 2 

ANSIOLÉPTICO

ALPRAZOLAM Ansiedad psíquica

7 días

GABA

6 horas

5-HT1A

Carga alostática CRH

NA

CORTISOL

MOPEG

(Yamada, 2006; Santagostino, 2006; Brembillo, 1996)

En 2015 logramos la primera publicación de este estudio (36). Los datos emergentes del Proyecto GEMA suman a alprazolam su capacidad de revertir y/o atenuar los marcadores neurobioquímicos y cognitivos del estrés crónico que lo convertirían en un potencial modulador epigenético, al actuar en dosis bajas, en sujetos ansiosos, con neuroticismo y marcadores positivos de carga alostática evitando los efectos deletéreos de estas condicione condiciones. s.

Los biomarcadores  Se denomina biomarcadores o marcadores biológicos a toda sustancia o proceso que estudiados desde la periferia o en diversos humores permiten detectar alteraciones concomitantes a un proceso patológico. ¿Qué le pedimos a un biomarcador? Delimitar en principio quién tiene la enfermedad y quién no. Tomando como ejemplo a la depresión debe permitirnos discriminar entre sujetos deprimidos y no deprimido deprimidos; s; establecido esto, señalarnos si se trata de un marcador de estado o de rasgo, esto es, si su presencia es un epifenómeno resultante de la enfermedad (marcador de estado) o denota la presencia de un factor de vulnerabilidad para la enfermedad en estudio (marcador de rasgo) y, en última instancia, operar como un   predictor de respuesta terapéutica. Si realizáramos en la actualidad una búsqueda en la base de datos PubMed, bajo la denominación “coronary heart diseases” o “stroke biomar-  kers”   obtendríamos una cifra cercana a los 20.000 artículos que se reduce drásticamente a unas 4.500 publicaciones cuando el pedido de pesquisa es “depression biomarkers”, lo que

señala nuestro limitado progreso en este campo (37). Eva Redei y su equipo del Departamento de Psiquiatría y Ciencias Conductuales, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Northwestern, en Estados Unidos, han desarrollado un salto cualitativo en éste ámbito al estudiar ratas deprimidas versus ratas no deprimidas en procura de establecer marcadores sanguíneos epigenéticos de depresión. El estudio de biomarcadores en sangre ofrece la dificultad de que se mezclan allí tanto los que proceden del nivel central como los que se generan a nivel periférico pero, dado que el 82% de los genes expresados en el cerebro lo hacen también en sangre, es dable pensar en una superposición entre los transcritos sanguíneos y cerebrales (38,39). La transcripción del ADN es el primer paso de la expresión genética, mediante el cual se transfiere la información contenida en la secuencia de ADN hacia la secuencia de proteína utilizando diversos ARN como intermediarios. Por medio de una enzima, la ARN polimerasa, que sintetiza ARN mensajero las distintas secuencias de ADN son copiadas a ARN, los resultados de este proceso de transcripción se denominan transcritos y la disciplina que los estudia transcriptómica (40). Para su investigación Redei utilizó un aquilatado modelo animal de depresión, el modelo genético de ratas de la cepa Wistar-Kyoto (WKY), establecido de modo específico para depresión. Los síntomas que promueve logran espejar a los síntomas nucleares del episodio depresivo mayor, particularmente aquellos que caracterizan a la especificación melancólica. En la expresión murina se verifican: a) estado de ánimo depresivo, b) anhedonia (pérdida de placer o interés), c) trastornos del sueño, d) alteraciones del apetito, e) bajo consumo de energía (41, 42, 43). En esta cepa Redei y su grupo estudiaron la presencia de transcritos que pudieran operar como biomarcadores del estado depresivo  utilizando chips de ADN (microarrays   en inglés), una superficie sólida a la cual se fijan una colección de fragmentos de ADN, mediante los chips de ADN puede analizarse simultáneamente la expresión diferencial de miles de ellos. Lo diferencial es el nivel de hibridación entre la sonda específica y la molécula diana, una técnica de fluorescencia facilita su proyección en una imagen de análisis mediante la cual pueden detectarse cambios en la expresión genética. Así, podemos comprobar la

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acción en términos de Laborit (60), el tratamiento se dirige a “activar” a la persona deprimida utilizando estrategias de aprendizaje que promuevan paulatinamente su participación en actividades que le resulten placenteras, importantes o que incrementen su sensación de dominio (61,62). Así planteado, es factible que la TAC resulte más promisoria en sujetos que presenten estrés crónico o neuroticismo de base, en razón de que el funcionamiento mental del ansioso inveterado bascula sobre dos ejes: tener el progresivoo increcontrol o perder el control . El progresiv mento de la acción rompería la cristalización del presente eternamente doloroso (la metáfora del infierno que vivencia el depresivo) y restauraría, al poder planificar actividades, la dimensión de futuro amputada por la depresión . Como señalara Jorge Alberto Costa e Silva “La depre-  sión es la patología de la esperanza”  (63)  y la esperanza es algo que acontece en lo porvenir. Desde lo neurobiológico la ruptura de la inhibición de la acción rompe el círculo de  feed-backs  positivos que sostiene el hipercortisolismo restableciendo la “sensación de dominio” a nivel neuroendocrino. El cortisol retorna a su ritmo bifásico y contrarregulado. Los estudios transcritópmicos han sido, además, utilizados por Redei y su equipo para establecer criterios predictivos sobre la eventual eficacia de la terapia cognitiva-conductual (64).

Adversidad temprana e impacto epigenético Los estudios de Michael Meany y su grupo, en la Universidad de Mac Gill, Canadá, con su modelo de altos y bajos cuidados maternales en crías de ratas han demos-  trado cómo los eventos vitales tempranos pueden traducirse en cambios del funcio-  nalismo a largo plazo (65). En asociación con Moshe Szyf ha puesto este modelo en examen bajo el prisma epigenético com-  probando la existencia de altos niveles de metilación en las regiones del ADN que regulan la expresión del gen de los recep-  tores de glucocorticoides (GR) en el hipocampo de los cerebros de ratas  jóvenes expuestas expuestas a bajos bajos cuidados cuidados lo que iba unido a altos niveles de cortisol, reflejos ambos del estrés crónico inducido por la privación maternal primaria (66). Existen dos tipos de receptores para el cortisol, los de tipo I o receptores de mineralocorticoides (MR), de alta afinidad para glucorticoides endógenos y que ejercen una actividad

tónica inhibidora del eje HHA y los de tipo II o receptores para glucocorticoi-  des (GR) que regulan el eje HHA en situaciones de estrés, moderando los niveles de glucocorticoides endógenos; en el sistema límbico el equilibrio GR/MR opera como un mecanismo compensador-resiliente frente al estrés. Estudios estrés.  Estudios post-mortem han revelado que en el estrés crónico se produce un incremento de la función GR y una disminución la actividad MR en el sistema límbico, lo que señala un desbalance en el rango GR/MR en condiciones vinculadas al estrés crónico como la depresión mayor o la carga alostática (67).

Riesgo suicida e impacto epigenético En el año 2004, Meaney y Szyf, comen-  zaron a estudiar el vínculo entre la adversidad social y el riesgo suicida incrementado, sumando a este proyec-  to a Gustavo Turecki, director de la Red de Investigación del Suicidio de Québec, Canadá, que opera desde el Instituto de Salud Mental Douglas. Allí se encuentra uno de los mayores bancos de cerebros de suicidas asocia-  do a un exhaustivo registro de datos personales y “autopsias psicológicas” (68) . Con estos materiales se diseñó un estudio con dos ramas: a) suicidas con registro de referencias históricas de abuso-negligencia y, b) un grupo control de suicidas que no registraban estas contingencias. Aplicaron en sus cere-  bros una técnica desarrollada por Szyf, en el año 2005, para evaluar los genes que codifican el ARN ribosómico (ARNr) en cultivos celulares, realizando las mismas imprimaciones a los tejidos cerebrales. En genética, imprimación describe la condición en que uno de los dos alelos de un típico par de genes es silenciado por un proceso epigenético tal como metilación a acetilación (69, 70). Los hallazgos de esta experiencia mostraron que los cerebros de los suicidas presentan los genes del ARNr con altos niveles de metilación y, por tanto inactivados. En cuanto a los dos

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