JURNAL- EPILEPSI

Teknologi Insight: neuroengineering neuroengineering dan epilepsi-merancang epilepsi-merancang perangkat untuk kontrol kejang William C Stacey * dan Brian Litt *

Korespondensi Departemen Neurologi dan Bioengineering, Rumah Sakit Universitas

Pennsylvania, 3400 Spruce Street, 3 Barat Gates, Philadelphia, PA 19104, Email: USA Email: USA [email protected] Versi terakhir diedit penerbit dari artikel ini tersedia di Nat di  Nat Clin Pract Neurol Lihat artikel lain di PMC yang mengutip yang  mengutip artikel yang diterbitkan. 

Bagian lain ▼ RINGKASAN Meskipun inovasi substansial dalam terapi obat antiepilepsi selama 15 tahun terakhir, proporsi pasien dengan epilepsi yang tidak terkontrol tidak berubah, menyoroti kebutuhan untuk pengobatan baru. Perangkat antiepilepsi baru implan, yang sedang dalam pengembangan dan dalam uji klinis penting, menjanjikan besar untuk meningkatkan kualitas hidup jutaan orang dengan serangan epilepsi di seluruh dunia. Berbagai luas strategi saat ini sedang diselidiki, dengan menggunakan berbagai modus kontrol dan intervensi dalam upaya untuk menghentikan kejang. Keberhasilan perangkat ini bersandar pada kolaborasi antara neuroengineers, dokter dan industri untuk mengadaptasi teknologi baru untuk penggunaan klinis. Hasil awal yang menarik, tapi pembangunan yang cukup besar dan uji klinis terkontrol akan diperlukan sebelum perawatan ini mendapat tempat dalam standar kami dari perawatan klinis. Kata kunci: perangkat kunci:  perangkat loop tertutup, epilepsi, neuroengineering, loop terbuka perangkat, kontrol kejang



Bagian lain ▼ PENDAHULUAN Epilepsi mempengaruhi lebih dari 50 juta orang di seluruh dunia, dan untuk seperempat dari mereka yang terkena, tidak ada kombinasi dari terapi standar-terutama obat dan

operasi-dapat mengontrol kejang mereka. Seperti mencari obat yang lebih baik dan pendekatan bedah berlanjut, jalan lain pengobatan epilepsi sekarang mendapatkan momentum, yaitu perangkat implan yang dirancang untuk memprediksi, mendeteksi, mencegah, dan kejang batalkan. Bidang yang relatif muda neuroengineering menggunakan teknologi rekayasa untuk menyelidiki dan mengobati penyakit saraf. Epilepsi adalah salah satu target utama, bersama dengan gangguan gerak, stroke, gangguan afektif, trauma kepala dan kelumpuhan. Menggunakan

sifat-sifat

elektrokimia

dari

neuron

sebagai

dasar, 1 , 2 neuroengineers berusaha untuk memantau dan mengatur fungsi otak yang abnormal menggunakan novel-dan beberapa sering nonpharmacological-metode. Ada dua pendekatan utama untuk penelitian neuroengineering pada epilepsi: pertama, pemantauan dan menafsirkan aktivitas otak epilepsi dan berpotensi epilepsi pada berbagai skala dalam jaringan otak untuk memahami bagaimana kejang dan epilepsi yang dihasilkan dari waktu ke waktu, dan kedua, menggunakan array kreatif pendekatan untuk model dan memanipulasi sifat intrinsik dari jaringan otak untuk memodulasi generasi kejang dan mencegah peristiwa klinis. Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menggabungkan pendekatan ini ke dalam perangkat 'loop tertutup' yang memberi makan kembali sinyal otak untuk mengontrol intervensi yang menghentikan kejang. Tinjauan ini membahas mutakhir strategi untuk perangkat kontrol epilepsi, dan menyoroti daerah yang menjanjikan yang sedang diselidiki aktif. Pertama, kita akan membahas tonggak yang telah dicapai dan beberapa penelitian saat ini dalam perangkat kontrol kejang. Kami kemudian akan fokus pada strategi untuk prediksi kejang, bidang yang kurang berkembang dengan baik dan dipahami. Akhirnya, kita akan membahas pertanyaan utama beberapa tantangan yang masih di lapangan. 

Bagian lain ▼ LATAR BELAKANG Prinsip neuroengineering

Penelitian neuroscience dasar menunjukkan bahwa fungsi saraf dapat direkam, dimanipulasi dan dapat dimodelkan secara matemastis, oleh karena itu peneliti menerapkan teknologi baru untuk pengobatan penyakit saraf. Penelitian ini mengikuti keberhasilan klinis kardiologi dengan pendekatan yang serupa, yang menganalogikan secara sederhana respon fisiologi secara dramatis untuk intervensi intravaskular, jalur aliran listrik dan stimulasi loop tertutup yang melibatkan alat pacu jantung, implant otomatis defibrillator jantung, dan perangkat yang difokuskan mengikis aritmia. Untuk banyak alasan, meliputi sirkuit neural yang kompleks dan tidak dapat diaksesnya daerah disfungsional relatif (biasanya memerlukan prosedur invasif kraniotomi atau serupa), implementasi klinis perangkat otak implan terus tertinggal dari aplikasi yang diterapkan dalam ilmu cardiologi. Namun demikian, sebagai daya komputasi, kemampuan teknik dan pengetahuan tentang neurofisiologi terus berkembang, demikian pula peluang untuk mengembangkan perangkat neurofisiologis klinis yang dapat memanfaatkan pemahaman baru. Bidang neuroengineering merupakan nama baru, meskipun akarnya dimulai sejak awal abad kedua puluh. Bidang ini meliputi proyek-proyek seperti otak-komputer antarmuka untuk mengendalikan robot atau perangkat komputer lainnya yang ditujukan untuk membantu penderita cedera lumpuh, stimulasi listrik dari kaki lumpuh, dan prostesis visual yang menerjemahkan gambar digital dari kamera menjadi sinyal yang dapat diinterpretasikan oleh otak. Sebagian besar penelitian ini menggunakan ilmu saraf komputasi, yang melibatkan kedua pengukuran dan mengekstraksi fitur kuantitatif dari data neurofisiologis untuk melokalisasi, mengkode dan memprediksi perilaku dari suatu sistem. Menggunakan model matematika dari fungsi saraf, peneliti dapat menguji teknologi diagnostik dan terapi dengan pasti sebelum diimplementasikan pada manusia.   Model komputer tersebut sangat kuat karena mereka dapat mensimulasikan fungsi neurologis pada berbagai skala secara bersamaan, mulai dari saluran ion individu dan fungsi sel tunggal melalui jaringan lokal neuron hingga menyelesaikan sistem Menerapkan neuroengineering untuk epilepsi

 Andalan terapi epilepsi adalah pengobatan profilaksis dengan obat antiepilepsi (AED) untuk mencegah timbulnya kejang. Obat-obat ini bekerja melalui berbagai mekanisme, yaitu dengan menekan saluran ion tunggal maupun berkelompok. Meskipun  AED telah dipasarkan selama 10 tahun terakhir, namun kontribusi utamanya mereka adalah untuk menekan efek samping pengobatan bukan untuk membuat penderita bebas kejang.  Proporsi penderita epilepsi di seluruh dunia dengan keluhan kejang tidak dapat dikontrol maupu berkurang dengan terapi medis. Karena itulah para peneliti meningkatkan investasi waktu dan usaha untuk mengembangkan pendekatan metode pengobatan, seperti terapi gen, 'nano partikel' dengan target intraseluler spesifik dan perangkat antiepilepsi. Masalah klinis utama epilepsi adalah bahwa jaringan neuron di otak dapat menjadi abnormal

tiba-tiba

dan

tersinkronisasi. Pencatatan

pasif

dalam

electroencephalography (EEG) digunakan untuk memantau dan melokalisir debitresultan listrik yang menjadi tanda fisiologis terjadinya kejang. Selama lebih dari 50 tahun, EEG hanya dapat digunakan untuk memantau aktivitas fungsional otak. Selama 20 tahun terakhir, teknik pencitraan baru untuk mengukur fungsi otak telah tersedia, termasuk MRI fungsional, PET scan, single-photon emission CT, dan magnetoencephalography (MEG), namun EEG tetap menjadi pilihan utama untuk memantau jaringan fungsional yang menyebabkan epilepsi. EEG menggunakan elektroda kulit kepala untuk merekam aktivitas dari jaringan kortikal superficial terluas meliputi nagian spasial dan frekuensi tinggi untuk menembus tulang tengkorak, kulit kepala, cairan serebrospinal dan dura. Akibatnya, elektroda intrakranial harus dipetakan ketika melacak periode kejang dan jaringan yang menyebabkan epilepsi. Sejak 1970-an, sekelompok peneliti neurologi muncul, bedah saraf dan ilmu saraf difokuskan pada input aktif modulasi saraf dan output untuk mengendalikan sistem dan perilaku jaringan. Upaya awal terdiri dari terapi ablative yang terfokus pada reseksi atau lesi pada otak untuk mengobati gangguan gerak seperti distonia dan tremor, serta penyakit kejiwaan. Beberapa tahun kemudian, berbekal pengetahuan tentang sirkuit lokal di tremor dan penyakit Parkinson pada manusia dan primata, peneliti menemukan bahwa stimulasi otak fokal dapat membuat lebih tahan lama ,

efek klinis handal tanpa merusak jaringan. Lebih dari 100.000 pasien telah menerima stimulator yang ditanam untuk mengobati gangguan gerak selama beberapa tahun terakhir, teknologi inilah yang sekarang sedang diterapkan untuk berbagai kondisi SSP, seperti depresi, gangguan makan, perilaku adiktif dan epilepsi, dalam upaya untuk memodulasi dan menyesuaikan perilaku jaringan yang abnormal. Prinsip yang sama yang menyerupai neurodevices implan baru yang lebih-cerdas sistem antiepilepsi yang saat ini dalam pengembangan. OPEN-LOOP PERANGKAT UNTUK MENGOBATI SERANGAN  Kemampuan medan listrik diterapkan untuk mempengaruhi rangsangan neuron telah dikenal selama lebih dari 40 tahun,

21

epilepsi selama lebih dari 20 tahun. pada awal tahun 1970,

23 - 25

dan diakui sebagai pengobatan yang potensial untuk 22

stimulasi listrik serebelar digunakan pada pasien

dengan keberhasilan variabel. Kemudian uji coba difokuskan

pada merangsang daerah-daerah tertentu di thalamus, khususnya centromedian dan inti thalamic anterior.

26

Meskipun terbatas dalam kekuatan statistik mereka, studi ini

mendukung gagasan bahwa stimulasi otak fokal dapat efektif untuk mengendalikan kejang pada aman.

beberapa 27

pasien,

dan

menunjukkan

bahwa

jenis

intervensi

relatif

Kesimpulan ini harus dimasukkan ke dalam perspektif, namun. Banyak uji coba awal

dari stimulasi otak yang empiris dan tidak terkendali, dan beberapa percobaan klinis awal yang dilakukan menghasilkan temuan yang tidak kuat dan sering kontroversial.  31

25 , 28 -

Ada banyak alasan untuk ini hasil yang bertentangan, tidak sedikit yang adalah

kurangnya standar kontrol kualitas, kinerja dan manufaktur untuk perangkat, yang tertinggal jauh di belakang pengawasan pemerintah yang sama dan regulasi untuk obat. Untuk alasan ini, laporan keberhasilan perangkat harus diperlakukan sebagai sugestif

namun tidak meyakinkan. Studi-studi di atas adalah penting, namun, karena mereka membantu merintis bidang stimulasi listrik untuk epilepsi, dan menunjukkan kebutuhan untuk pedoman  penelitian yang ketat dan buta, uji coba terkontrol untuk menguji intervensi. Dalam beberapa tahun berikutnya, badan pemerintah seperti FDA AS dan mitra internasional telah menjelaskan standar untuk menunjukkan keamanan dan kemanjuran klinis dan proses untuk mendapatkan persetujuan klinis untuk perangkat .

32

Standar-standar ini adalah

terobosan untuk perawatan pasien dan keselamatan. Studi-studi klinis baru-baru yang melibatkan perangkat stimulasi telah hati-hati dikendalikan dan dirancang, dengan

keselamatan pasien dan hasil yang terukur sebagai tujuan utama,

33

dan era percobaan 34

terkontrol dalam perangkat epilepsi sekarang berlangsung sungguh-sungguh .

Vagus rangsangan saraf  Perangsang saraf vagus (VNS, Cyberonics, Inc, Houston, TX, USA) adalah perangkat yang disetujui FDA pertama untuk mengobati epilepsi. Disetujui oleh FDA AS pada tahun 1997 untuk terapi tambahan pada epilepsi parsial pharmacoresistant, para VNS mengurangi  jumlah kejang dengan rata-rata 30-40%, meskipun 10% atau lebih sedikit pasien diberikan bebas kejang .

35 , 36

Fungsi VNS melalui periodik listrik stimulasi saraf vagus kiri

dengan kontak melilit batang saraf di leher ( Gambar 1 ).  Syaraf vagus kanan umumnya dihindari karena stimulasi pada sisi ini memiliki potensi untuk menyebabkan bradiaritmia melalui stimulasi dari simpul atrioventrikular jantung. Tidak jelas dengan

tepat

bagaimana stimulasi saraf vagus memodulasi kejang, tetapi dapat mempromosikan profilaksis terhadap terjadinya kejang, dan beberapa pasien melaporkan bahwa hal itu bisa membatalkan kejang ketika dipicu secara manual dalam menanggapi aura epilepsi .

37

Gambar 1

Perangsang saraf vagus yang diproduksi oleh Cyberonics, Inc generator pulsa implan ditanam di bawah klavikula kiri (A), dan memimpin stimulasi melilit saraf vagus di leher kiri (B). Gambar milik Cyberonics, Inc, (more ...) Para VNS adalah perangkat antiepilepsi sebuah 'loop terbuka', yang berarti bahwa tidak ada umpan balik langsung untuk memodulasi terapi. Untuk memberikan terapi, perangkat ini merangsang SSP melalui saraf kranial dalam 'siklus' yang berulang (misalnya selama 30 detik, lalu off untuk 5 menit).Parameter stimulasi saat ini direncanakan oleh dokter untuk menentukan tegangan stimulasi, tepat waktu, lebar pulsa, on-off durasi siklus, dan respon stereotip bila perangkat dipicu secara manual. Meskipun relatif sederhana dari desain ini, yang mirip dengan model awal alat pacu jantung, perangkat ini telah ditemukan cukup efektif pada beberapa pasien.

Tempat stimulasi saraf vagus di armamentarium terapi antiepilepsi masih dalam perdebatan. Its 'response rate', yang berarti proporsi pasien dengan 50% atau penurunan lebih besar pada kejang,

sebanding dengan mencoba AED baru pada pasien yang telah terbukti tahan terhadap lebih dari dua obat. Efek samping profil perangkat menguntungkan dibandingkan dengan AED banyak saat ini di pasar , yang meningkatkan kemungkinan menggunakan terapi ini sebelumnya

dalam perjalanan penyakit pada individu dengan kejang.Mengingat biaya dimuka lebih besar perangkat dan invasi lebih besar dibandingkan dengan obat, namun, pengobatan lini pertama atau lini kedua dengan VNS belum dicoba dalam uji klinis yang luas sampai saat ini. Isu-isu ini menyoroti kebutuhan yang tak terucapkan bahwa terapi invasif harus memiliki tingkat respons yang lebih baik , efek samping profil, atau keduanya, dari perlakuan yang

kurang invasif atau kurang mahal jika penetrasi pasar dan penerimaan adalah menjadi tinggi. Persepsi ini sangat disayangkan karena dapat mencegah jalan tertentu dari penelitian, dan  peneliti perlu berhati-hati untuk tidak mengabaikan ide-ide baru dengan prestasi ilmiah yang  benar hanya karena pengaruh pasar yang dirasakan.  Klinis percobaan: stimulasi otak dalam Sebuah perangkat loop terbuka menjanjikan, saat ini dalam uji coba multi-pusat penting klinis (Stimulasi dari Inti dari anterior thalamus di Epilepsi [Sante] percobaan, Medtronic, Inc Minneapolis, MN, USA) untuk mengobati parsial onset epilepsi, merangsang inti anterior (AN) dari thalamus  ( Gambar 2). Dalam Sante, pada dasarnya stimulasi otak yang sama dalam (DBS) perangkat yang digunakan untuk penyakit Parkinson  (generasi pertama

yang dimulai sebagai stimulator saraf tulang belakang untuk sakit kronis)

18

ditempatkan

stereotaxically di kiri dan kanan AN. Perangkat merangsang AN dengan sebuah protokol yang sedikit berbeda dari yang digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson dan tremor,

menggunakan

intermiten

daripada

stimulasi

terus-menerus.

34 , 38

Awalnya

membutuhkan dua generator pulsa terpisah implan (IPGs), satu di bawah klavikula setiap  perangkat yang diuji di Sante sekarang berisi dua IPGs dalam satu unit perangkat, ditanamkan hanya pada satu sisi dada. Pemilihan AN sebagai target terapi untuk sidang ini dibuat berdasarkan studi pada hewan model epilepsi, dan uji coba percontohan dua pada manusia yang mendukung kemanjuran AN stimulasi untuk kejang akut dan kronis .  40

38 -

Penelitian ini adalah diizinkan untuk melanjutkan masa lalu review setengah poin demi

komite pengarah unblinded, dan hasil uji coba diharapkan pada akhir 2008 (Graves N, komunikasi pribadi).

41 , 42

Gambar 2

Para Medtronic Kinetra perangkat. Perangkat ini digunakan dalam Stimulasi Inti dari anterior thalamus di Epilepsi (Sante) percobaan dari loop terbuka stimulasi otak untuk epilepsi. (A) Sebuah  perangkat yang berisi dua pulsa generator-satu untuk setiap elektroda-adalah (more ...) Baru-baru ini, sebuah studi pilot menunjukkan bahwa kontrol kejang mungkin dicapai jika Medtronic

DBS

hippocampus .

43 , 44

subthalamic

45 , 46

adalah

Similar

sistem

loop

terbuka

yang

digunakan

strategi

juga

atau inti centromedian pada manusia ,

lainnya telah dirangsang.

48 , 49

47

telah

untuk

merangsang

digunakan

dalam

inti

dan selama 20 tahun terakhir target

Penelitian mengenai target ini stimulasi tambahan masih dalam

tahap awal pengembangan dan belum berkembang ke skala besar percobaan.  Metode lain dalam pengembangan Dokter

dan

peneliti

sedang

mengembangkan

berbagai

teknologi

antiepilepsi

terapeutik. Medan listrik dapat mencegah timbulnya kejang di berbagai lokasi bila diterapkan pada bagian-bagian dari jaringan epilepsi .

50 - 52

 pendinginan Focal mengambil

keuntungan dari saluran dinamika, memperlambat aktivitas mereka untuk membuat sel kurang  bersemangat, dan sedang diimplementasikan pada model binatang epilepsi dan kejang menggunakan perangkat seperti perangkat Peltier, yang dengan cepat dapat mendinginkan daerah otak fokus.

53 - 55

stimulasi magnetik Transcranial juga telah digunakan untuk

mengobati epilepsi. Teknik ini memiliki manfaat yang memungkinkan non-invasif ,

 pengobatan fokal, dan diusulkan menjadi aman dan langsung.Sampai saat ini, namun hanya uji klinis awal dan laporan kasus yang tersedia , hasil yang mengecewakan.

58

56 - 59

beberapa di antaranya memberikan

Cara lain yang menarik adalah penggunaan perangkat

ditanamkan untuk mengelusi obat antiepilepsi focally. Metode ini telah berhasil secara eksperimental, tetapi belum diuji secara klinis.

60 - 64

Bagi banyak dari metode ini, tahap

selanjutnya adalah menentukan tidak hanya bagaimana dan di mana untuk memberikan pengobatan, tetapi juga kapan.   Ini adalah pertanyaan terakhir yang mengarah ke perbatasan

 berikutnya dalam teknologi epilepsi, yaitu pengembangan loop tertutup anti-kejang perangkat. CLOSED-LOOP PERANGKAT untuk mendeteksi dan mengobati SERANGAN

Uji klinis: yang neurostimulator Responsif  Sebuah perkembangan baru yang menarik dalam terapi epilepsi adalah desain dan implementasi responsif, loop tertutup perangkat untuk mengobati kejang.Analog dengan kontrol umpan balik otomatis di defibrillator jantung implan, perangkat ini aktif merekam sinyal biologis (dalam hal ini EEG), memproses sinyal secara real time untuk mendeteksi bukti onset kejang akan segera terjadi, dan kemudian memicu intervensi.  Banyak perangkat

yang menggunakan berbagai strategi saat ini dalam pengembangan, tetapi hanya satu, neurostimulator Responsif (RNS, Neuropace Inc; Gambar 3 ), adalah dalam uji klinis  penting. RNS adalah generasi pertama loop tertutup perangkat-mengandung elektroda yang merekam EEG intrakranial sebagai input untuk algoritma yang menentukan kapan kejang dimulai atau sudah dekat, dan itu memicu stimulasi listrik fokus untuk mencegah 65

atau menahan kejang klinis . Sebuah fitur baru yang penting dari teknologi ini adalah penggunaan 'periode pelatihan' individu, di mana perangkat individu sesuai untuk pasien setelah kejang rekaman. Pada akhir 2007, penelitian ini masih dalam tahap perekrutan, tapi hasil awal yang menjanjikan.

66

Gambar 3

Para neurostimulator responsif NeuroPace. Sebuah skema (A) dan tengkorak sinar-X (B)  dari neurostimulator responsif NeuroPace setelah

implantasi. Perangkat

mengirimkan

sinyal

implan

catatan,

proses

elektroensefalografik,

dan selain

menghasilkan (more ...) Sekarang penelitian: kejang prediksi dan generasi kedua loop tertutup perangkat  Perlu menunjukkan bahwa meskipun ada antusiasme yang besar untuk loop tertutup perangkat antara beberapa peneliti dan industri, mungkin didorong oleh keberhasilan perangkat jantung  juga dirancang, tidak ada penelitian yang belum menunjukkan keberhasilan yang lebih besar dari generasi pertama, kejang-mendeteksi tertutup sistem loop dibandingkan dengan loop terbuka sistem. Tahap berikutnya dalam sistem loop tertutup-mendeteksi kelainan kejang sebelum dimulai (prediksi kejang)-telah menjadi bidang penelitian aktif selama lebih dari satu dekade. Untuk memahami arti dan janji potensi loop tertutup teknologi, penting untuk memeriksa sejarah  perkembangan mereka selama 10-15 tahun terakhir, dan mempertimbangkan hubungan mereka

dengan bidang deteksi kejang dan prediksi. Munculnya rekaman EEG digital membuka kemungkinan baru untuk acara deteksi otomatis untuk pasien dengan epilepsi. Memiliki sinyal digital memungkinkan analisis matematis yang kompleks, dan prosesor komputer yang tersedia saat ini dengan cepat dapat menganalisis aliran data yang besar yang dihasilkan oleh rekaman EEG intrakranial. Meskipun telah ada perbaikan dalam kemampuan untuk mendeteksi paku dan kejang yang terjadi,

67 - 70

algoritma deteksi kejang masih dalam pengembangan, dan akurasi pasti

metode ini telah menjadi hambatan potensial untuk perangkat antiepilepsi responsif. Ketika itu akurat, deteksi kejang tampaknya merupakan mekanisme umpan balik yang efektif untuk loop tertutup perangkat, baik untuk memperpendek atau membatalkan kejang klinis, tetapi ada kekhawatiran bahwa perangkat loop tertutup efektif mungkin memerlukan peringatan sebelumnya. Salah satu kekhawatiran tentang generasi pertama sistem adalah bahwa intervensi mungkin terlambat sekali kejang telah dimulai. Solusi untuk masalah ini bisa berbaring di  prediksi kejang menggunakan algoritma yang dapat mendeteksi prekursor kejang jauh lebih awal dari yang ada sekarang mungkin.

65 , 71

Ahli saraf telah mengetahui sejak lama bahwa beberapa pasien dapat memprediksi kejang mereka sendiri  baik di muka, dan bukti terbaru menunjukkan bahwa subset tertentu dari pasien

dapat melakukan ini cukup andal.

72 , 73

ini prediksi awal tidak selalu terkait dengan perubahan

discernable pada kulit kepala EEG atau bahkan intrakranial EEG. Studi yang dilakukan awal dekade ini menunjukkan bahwa 'preictal' perubahan tidak terdeteksi baik karena mereka terdiri dari relatif kecil, perubahan intermiten dalam sinyal EEG, atau karena mereka terjadi di luar frekuensi atau resolusi spasial dari sistem EEG saat ini digunakan dalam praktek klinis. EEG intrakranial dengan sampling pada tingkat yang lebih cepat, perubahan EEG tujuan telah dilaporkan jauh sebelum kejang terjadi pada beberapa pasien .

74

Meskipun prediksi kejang calon belum ditunjukan dengan meyakinkan, terobosan terbaru dalam statistik dari prediksi kejang, dan dalam pemahaman kita tentang sifat probabilistik peristiwa ini, menunjukkan bahwa bukti definitif prediksi kejang signifikan secara statistik sudah dekat.  78

75 -

Manfaat teoritis dari teknologi yang berkaitan dengan perangkat antiepilepsi adalah

bahwa jika generasi kejang dapat diidentifikasi jauh sebelum dimanifestasikan secara klinis, kemungkinan bahwa proses ini lebih spasial terbatas, dan mungkin akan lebih bisa menerima terapi gagal, daripada saat melibatkan banyak neuron lebih pada saat onset

klinis terbuka. Selain itu, jika kejang dapat diidentifikasi menit atau lebih sebelum onset klinis mereka, mungkin ada lebih banyak kesempatan untuk menghentikan perkembangan mereka menggunakan berbagai strategi yang gagal dan terapeutik.

Selama 10 tahun terakhir, banyak strategi untuk menganalisis dan memprediksi kejang telah dievaluasi, termasuk pengukuran nonlinier dan kekacauan banyak, dekomposisi wavelet,  pembelajaran mesin, dan metode lainnya.

69 , 75 , 76 , 79

Hasilnya sangat agak tidak konsisten, dan

untuk saat ini tidak ada metode telah berhasil diuji secara prospektif. Banyak metode baru sedang dalam pembangunan, baik di industri swasta dan melalui hibah publik.Mungkin terobosan paling penting adalah pembentukan metode statistik untuk menilai keberhasilan setiap metode tertentu.

75 , 76

 bidang telah berkembang dari demonstrasi, empiris retrospektif prinsip,

dan sekarang berkembang menjadi berdasarkan probabilitas, percobaan prospektif. Kita yang  baru pemahaman bahwa 'prekursor' kejang cenderung berfluktuasi, dengan probabilitas variabel memicu suatu peristiwa epilepsi, dikombinasikan dengan pemah aman statistik baru dari apa yang merupakan prediksi kejang sukses dan bagaimana mengukurnya, yang salah satu perkembangan yang paling penting dalam bidang ini selama Selama 5 tahun. Sebagai kejang teknologi prediksi membaik, demikian juga kemampuan kita untuk memberikan lebih hemat loop tertutup intervensi. Manfaat dari loop tertutup perangkat ada dua: pertama, umpan balik memungkinkan real-time koreksi jika intervensi tidak cukup, dan kedua, ada kemungkinan akan pengurangan dosis pengobatan secara keseluruhan, sehingga mengurangi efek samping dan memakai sistem. Manfaat teoritis ketiga yang unik untuk epilepsi adalah bahwa intervensi awal (yaitu dalam horison prediksi daripada selama awal kejang klinis) mungkin mencegah kejang klinis dari yang pernah terjadi, daripada mencoba untuk membatalkan kejang

. de facto 

Salah satu dilema dalam prediksi kejang adalah cara mengatur ambang batas untuk positif palsu. Sekarang pendapat menyatakan bahwa memiliki sensitivitas yang tinggi adalah

lebih baik untuk memastikan bahwa tidak ada kejang yang tidak terjawab, bahkan jika rangsangan yang dipicu untuk positif palsu. Alasan di balik pendekatan ini adalah bahwa rangsangan responsif dipilih tidak berbahaya, yaitu, di bawah ambang batas untuk mendorong cedera jaringan,

47 , 80

dan bahwa dosis pengobatan total diberikan lebih rendah dari untuk loop

terbuka perangkat. Oleh karena itu, inti dari perangkat loop tertutup adalah untuk

memberikan

lebih

jarang-tetapi

mudah-mudahan

lebih-efektif-intervensi. Beberapa

perangkat saat ini dalam pengembangan, dengan menggunakan strategi pengobatan seperti stimulasi listrik, lokal.

81

perangkat pendinginan,

53

yang VNS,

82

pengiriman obat dan

60

PROSPEK MASA DEPAN

Penelitian terhadap metode memprediksi dan mengobati kejang telah mendapatkan banyak manfaat dari perbaikan teknologi baru. Sebagai bidang ini bergerak maju, ada beberapa isu  penting yang perlu ditangani.  Meningkatkan prediksi kejang  Sekarang kerangka statistik yang tersedia untuk menilai kemanjuran prediksi, adalah mungkin untuk membandingkan metode prediksi, dan kemudian menguji utilitas mereka dalam antikejang perangkat. Salah satu metode populer saat ini berfokus pada ekstraksi fitur kuantitatif  beberapa dari sinyal EEG. Dalam pendekatan ini, metode rekayasa berbagai dipinjam dari industri (misalnya algoritma mengendalikan mesin pencari web, kredit deteksi penipuan kartu, atau pengenalan pola di lini perakitan) dapat digunakan untuk menganalisis EEG dalam mode otomatis. Sistem ini umumnya menggunakan 'classifier', seperti struktur komputasi (misalnya knearest-tetangga atau fuzzy clustering), jaringan saraf, atau algoritma pembelajaran mesin yang dapat mencoba untuk memaksimalkan prediktabilitas dengan membandingkan array dari tindakan yang mungkin dan kombinasi tertimbang fitur yang berbeda.Dengan cara ini, classifier menghilangkan visualisasi manusia dan integrasi dari proses pelatihan algoritma, dan 'aturan'  pengganti klasifikasi yang mengoptimalkan beberapa aspek kinerja untuk menemukan solusi optimal untuk deteksi atau masalah prediksi. Metode lain adalah dengan menggunakan wavelet untuk mengidentifikasi dan mendeteksi pasien khusus bentuk gelombang yang ditemukan 83

menjadi penting untuk generasi kejang. Mengingat heterogenitas penyebab epilepsi, banyak peneliti merasa bahwa ada kemungkinan bahwa kejang deteksi dan prediksi metode akan membaik jika mereka yang sesuai untuk setiap pasien . Hal ini juga kemungkinan bahwa

dinamika jaringan dan frekuensi tinggi data juga dimengerti, metode baru prediksi kejang akan ditemukan.  Electroencephalogram basis data

Selain kekakuan statistik yang diperlukan untuk pengujian prediksi, satu rintangan utama untuk membuat perangkat antiepilepsi lebih baik dan lebih efektif adalah akses ke database terdokumentasi dengan baik, EEG intrakranial terorganisir,   khususnya yang

mencakup data EEG broadband (contoh setidaknya 0,1-2 kHz sampling rate). Pada akhir NIH disponsori Lokakarya kejang Prediksi di Bethesda, MD, Amerika Serikat (April 2006) dan Freiburg, Jerman (Oktober 2007), sesi yang didedikasikan untuk penciptaan seperti database, terus kejang.

dari 79

diskusi

serupa

di

Workshop

Kolaborasi

Pertama

Internasional

Prediksi

Kebutuhan untuk database EEG telah muncul karena algoritma untuk mendeteksi dan

memprediksi kejang harus dikembangkan dan diuji pada data klinis yang nyata, yang mahal untuk mendapatkan. Selain itu, adalah sangat penting untuk membuat data klinis standar yang dapat digunakan untuk klinis penelitian ini membutuhkan pengkondisian hati-hati data untuk menghapus artefak, tanda-tanda yang salah dan mislabeling saluran. Hal ini diperlukan untuk memiliki penyimpanan digital mudah diakses untuk terabyte data bandwidth meningkat, di fasilitas yang aman yang melindungi privasi pasien. Upaya ini juga harus menyertakan satu set terpisah 'EEG pengujian' buta yang dapat digunakan untuk memverifikasi metode dengan cara kuasi-prospektif.  Mendefinisikan dan memahami kejang melalui penelitian dasar  Apakah kejang? Ini adalah dasar-namun-pertanyaan penting untuk deteksi kejang dan penelitian  prediksi, jawaban yang berada di luar lingkup Review ini.Meskipun tampak sederhana di  permukaan, berusaha untuk sampai pada definisi klinis, electrographic (yaitu EEG) atau mekanistik dari fenomena ini telah sulit dipahami. Ini tetap menjadi area, penting aktif penelitian untuk peneliti mempelajari berbagai luas epilepsi dan topik terkait. Meskipun EEG telah digunakan untuk mendeteksi kejang selama lebih dari 50 tahun, sedikit yang diketahui tentang proses seluler dan jaringan yang benar-benar menghasilkan kejang spontan. Sedikit lebih yang diketahui tentang epilepsi refleks yang ditimbulkan oleh rangsangan tertentu, seperti membaca, menghitung, stimulasi fotik atau tidak terduga somatik sensasi. Sebaliknya, peristiwa yang memulai lebih umum kejang parsial kompleks yang kurang dipahami, kecuali pada tingkat faktor risiko seperti kurang tidur, alkohol atau obat lain. Penelitian selama 40 tahun terakhir telah difokuskan terutama pada saluran ion dan elektrofisiologi di kedua sel individu dan irisan otak. Baru-baru ini,

banyak penelitian genetik telah menghubungkan mutasi saluran ion untuk beberapa sindrom epilepsi tertentu .

84

 begitu banyak yang diketahui, bagaimanapun, tentang epilepsi

 pada jaringan skala-dimensi spasial ketiga yang dieliminasi dalam persiapan irisan otak. Masih  banyak epilepsi.

perdebatan 85

tentang

bahkan

model

yang

digunakan

untuk

mensimulasikan

Teknologi sekarang tersedia untuk mengevaluasi epilepsi in vivo: array dari elektroda 86

yang digunakan untuk memetakan aktivitas kejang spasial, microwire rekaman elektroda dapat mendeteksi aktivitas dari neuron tunggal (unit) pada pasien dengan epilepsi (Worrell G, komunikasi pribadi), dan pewarna voltagesensitive dapat memantau aktivitas kejang kortikal dari 87

 jutaan sel secara bersamaan, memberikan wawasan ke dalam jaringan fungsional. Ini dan  penelitian lain yang menunjukkan karakteristik kejang yang berada di luar resolusi EEG intrakranial standar grid dan kedalaman elektroda. Selain teknik baru untuk mempelajari kejang spasial, banyak informasi baru telah diperoleh dari sampling aktivitas elektrofisiologi pada frekuensi yang lebih tinggi.

74

ini teknologi rekaman

 baru berpotensi memungkinkan topologi spasial dan temporal kejang akan ditandai, meskipun  pengambilan sampel spasial terbatas pada manusia oleh masalah keamanan dan kebutuhan klinis. Hal ini penting untuk menetapkan apakah bandwidth yang merekam akan diperlukan dan cukup untuk deteksi kejang akurat dan prediksi, dan pada apa yang skala spasial yang lebih efektif, generasi kedua perangkat implantable perlu untuk beroperasi. Penyidik sekarang mendekati epilepsi pada berbagai tingkatan, dari gen dan protein hingga jaringan utuh, dan dari penyelidikan klinis menggunakan potensi bidang yang luas sampai ke analisis jaringan fungsional.  Sinergi dari upaya paralel baru sekarang menjadi jelas,

dan ini dipertimbangkan bahwa pendekatan 'Bottom-up' dan 'top down' akan bertemu di suatu tempat di tengah, di bidang sistem ilmu saraf.  Apa intervensi dapat mencegah kejang? Keberhasilan defibrillator jantung, memanfaatkan fisiologi jantung untuk menghilangkan aritmia yang mematikan, sangat mengagumkan . Adalah suatu metode dihitung mungkin pada

epilepsi? Fisiologi jaringan jelas jauh lebih kompleks, dan sedikit yang diketahui dari waktu jaringan dan topologi yang menghasilkan kejang. Selain itu, otak tidak bisa menerima skala besar pulsa 'defibrilasi' yang digunakan di dalam hati . Namun demikian,

contoh-contoh yang jelas tentang stimulasi antiepilepsi yang efektif untuk kejang penangkapan menjadi lebih mudah untuk menemukan, sebagai uji klinis loop tertutup stimulasi terus.

65 , 66

Salah satu strategi yang digunakan oleh defibrilator jantung adalah bahwa intervensi berjenjang, di mana kejutan listrik semakin kuat diberikan sebagai irama jantung menjadi lebih patologis, atau sebagai kelainan bertahan dalam waktu. Strategi tersebut akan meminjamkan sendiri baik untuk kontrol epilepsi, namun sampai saat ini belum dilaksanakan dalam salah satu perangkat dalam penyelidikan. Hal ini dimungkinkan untuk membayangkan sebuah skenario di mana ledakan kecil seizurelike asimtomatik pada EEG mungkin memicu intervensi lokal ringan, seperti stimulus listrik  . Sebagai

aktivitas abnormal menjadi lebih luas atau berkepanjangan, intervensi bisa menjadi jauh lebih luas spasial atau lebih lama, atau amplitudo dapat ditingkatkan. Langkah tambahan mungkin bisa lain intervensi, seperti banjir wilayah yang terkena dampak dengan infus AED, sebagai kegagalan stimulasi untuk membatalkan penyitaan menjadi jelas. Ada beberapa kekurangan potensi untuk intervensi berjenjang. Salah satu isu utama adalah bahwa lebih-agresif intervensi cenderung menghasilkan lebih banyak efek samping. Sebuah tantangan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi batas setiap intervensi terapi, dan ambang untuk menghasilkan efek samping.   Kesulitan lain dengan

intervensi berjenjang, karena dengan semua strategi intervensi kejang, adalah bagaimana menilai efektivitas keseluruhan. Apakah akan cukup hanya untuk menghitung jumlah kejang dan aura dengan dan tanpa intervensi , seperti praktek klinis umum untuk obat?Sangat

mungkin bahwa peristiwa subklinis banyak akan dicatat oleh perangkat implan, dan hal ini  berpotensi

mengacaukan

statistik

untuk

keberhasilan

klinis

jika

peristiwa

ini

tidak

 bergejala. Penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk membangun hubungan antara data kejang subklinis dan kontrol kejang klinis. Strategi saat ini diusulkan untuk intervensi dalam perangkat antiepilepsi implan adalah stimulasi listrik, stimulasi magnetik,

44

 pemberian obat lokal,

51

dan pendinginan fokus.

71

stimulasi listrik

dibagi lagi menjadi paradigma yang terus menerus, responsif dan pengendali. Semua tiga dari  perangkat listrik yang sedang digunakan atau dalam uji klinis menggunakan kereta pulsa  periodik: yang VNS dan Sante-sidang Medtronic perangkat keduanya loop terbuka terus menerus  perangkat, sedangkan RNS responsif dan mengelola serangkaian hingga lima kereta api pulsa,

 berdasarkan interpretasi otomatis nya aktivitas EEG intrakranial. Kereta pulsa yang sederhana untuk melaksanakan, dan telah sangat sukses dalam perangkat DBS digunakan untuk mengobati  penyakit Parkinson, tetapi mereka belum tentu metode stimulasi terbaik. Penyelidikan saat ini sedang berlangsung, oleh kelompok kami dan orang lain, pada paradigma kontrol terus menerus di mana terapi dicampuradukkan dengan tindakan atau kegiatan preictal iktal pada EEG, dan terapi secara terus menerus disesuaikan dalam menanggapi sinyal kesalahan antara sinyal disuntikkan dan dicatat. Jenis pendekatan kontrol terus menerus, yang mirip dengan yang digunakan dalam pilot otomatis pesawat dan sistem otomatis lainnya, menjanjikan teoritis yang cukup besar, meskipun itu terlalu dini untuk menilai efektivitas mereka untuk mencegah kejang klinis. Strategi baru tidak akan diragukan lagi dikembangkan seperti yang kita memperluas pengetahuan kita tentang interaksi kompleks dari eksitasi, inhibisi dan kopling. Memahami interaksi ini akan membantu menentukan ujung tombak terapi antiepilepsi baru, di luar pemberian obat standar. Tinjauan ini hanya menunjukan perkembangan yang menarik dan cepat yang sedang dilakukan dalam penelitian epilepsi.  Personalized kontrol  Salah satu rintangan utama yang memisahkan perangkat kontrol kejang dari defibrilator  jantung adalah heterogenitas manifestasi patologi dan klinis pada epilepsi. Sejumlah mengejutkan patologi yang berbeda dapat menghasilkan epilepsi intractable, termasuk penyebab genetik, trauma, infeksi, kelainan otak (seperti displasia kortikal), dan obatobatan. Akibatnya, tidak ada, standar otak setara diidentifikasi dari aritmia jantung dasar seperti takikardia ventrikular atau fibrilasi atrium. Sebaliknya, kejang berkaitan dengan berbagai pilihan pola EEG . Penelitian saat ini dengan frekuensi tinggi rekaman sekarang

menemukan bahwa banyak pola onset yang berbeda juga terlihat pada periode preseizure (Worrell G, komunikasi pribadi). Akibatnya, baik deteksi kejang dan prediksi, sebagaimana didefinisikan dalam pasien individu, sulit untuk menggeneralisasi kepada semua pasien . Seperti disebutkan di atas, solusinya mungkin untuk menyempurnakan, atau 'kereta',

sebuah perangkat anti kejang untuk pasien tertentu.

88

Perangkat mampu belajar 'pola dari

individu, seperti yang didasarkan pada pembelajaran mesin atau teknik kecerdasan buatan mungkin juga memegang janji. Sampai saat ini, tidak ada perangkat klinis telah memasukkan

 baik pelatihan individu pasien atau mesin belajar dalam bentuk yang otomatis, di luar algoritma yang digunakan dalam perangkat RNS NeuroPace, yang dilatih untuk pola manual pasien individu dan diperbaharui sesuai kebutuhan pada kunjungan dokter berikutnya. Salah satu keterbatasan serius untuk penggunaan klinis telah menjadi kecepatan memori dan pemrosesan yang tersedia pada saat ini platform perangkat implan. Kemajuan teknologi membuat strategi ini lebih layak. Perangkat penyimpanan data modern dan prosesor semakin mampu menangani data dari rekaman EEG.Teknologi nirkabel juga mampu peluang baru, seperti halnya potensi untuk men-download data dari perangkat implan dan mengirimkan melalui Internet untuk pengolahan remote dan pelatihan algoritma. Salah satu solusi yang mungkin adalah untuk koneksi wireless  berkemampuan perangkat ditanamkan yang dapat mengirimkan stream berkepanjangan data untuk diproses offline dan penyimpanan data. KESIMPULAN

Pertama-perangkat generasi antiepilepsi saat ini dalam uji klinis penting, dan menunjukkan janji yang cukup besar. Termotivasi oleh keberhasilan juga dikandung perangkat jantung terapi, lapangan siap untuk menghasilkan lebih canggih generasi kedua perangkat yang dapat melacak generasi kejang epilepsi dalam jaringan, dengan tujuan menangkap atau mencegah peristiwa klinis. Banyak kemajuan ini telah didorong oleh kemajuan teknologi terbaru di berbagai tingkat temporal dan spasial, dari proses molekuler, melalui sel tunggal, untuk jaringan saraf fungsional atau disfungsional dan sistem saraf yang lebih luas. Evolusi teknologi rekayasa yang diterapkan pada epilepsi menyajikan janji baru untuk berpotensi mengidentifikasi periode waktu kemungkinan timbulnya kejang meningkat, dan untuk memberikan terapi responsif untuk mencegah kejadian epilepsi dari terjadi. Untuk obat-tahan epilepsi, perangkat seperti yang dibahas di atas menyajikan sebuah jalan baru yang menarik untuk membantu pasien dalam era ketika AED baru belum nyata mengurangi beban kejang secara signifikan, walaupun memiliki dampak positif pada kualitas hidup pasien. Melalui multidisiplin, penelitian multiskala dan kolaborasi, perangkat implantable terus menjanjikan, kemungkinan menarik untuk diagnosis, pemetaan jaringan epilepsi, dan secara dramatis meningkatkan terapi

epilepsi.Selain itu, penemuan sepanjang janji cara untuk lebih meningkatkan pengetahuan kita tentang mekanisme yang mendasari generasi kejang . Poin Kunci



Sampai dengan 25% dari 50 juta orang di seluruh dunia dengan epilepsi tidak dapat mengontrol kejang mereka dengan obat saat ini tersedia



Perangkat implantable sedang dikembangkan untuk membantu kontrol kejang pada pasien dengan epilepsi refrakter medis



Loop terbuka perangkat stimulasi listrik, yang tidak memiliki kontrol umpan balik intrinsik, saat ini sedang digunakan untuk mengobati epilepsi refrakter medis



Sebuah perangkat loop tertutup dengan real-time permukaan dan pemantauan electroencephalograhic kedalaman sedang dalam uji klinis; generasi kedua loop tertutup perangkat akan menggunakan spidol kejang sebelumnya sebagai umpan balik



Anti-kejang perangkat saat ini dalam pengembangan teknik penggunaan seperti pengiriman obat, pendinginan fokus dan stimulasi magnetik



Penelitian di masa depan harus menjawab pertanyaan-pertanyaan tentang bagaimana untuk menentukan kejang, apa yang menyebabkan kejang, dan bagaimana kejang dapat dihentikan

Tinjauan kriteria   PubMed dan Google digeledah secara online pada tanggal 21 Januari 2007

dengan menggunakan istilah "epilepsi perangkat" dan "epilepsi perangkat kontrol". Para abstrak dan konten web diambil ditinjau dan diprioritaskan. Artikel penuh diperoleh dan referensi tambahan terakhir bila perlu. Selain itu, komunikasi pribadi dari dan pengetahuan dari beberapa kelompok di seluruh dunia digunakan untuk pencarian diarahkan PubMed. Biografi

•

WC Stacey adalah Anggota Postdoctoral dan B Litt adalah Associate Professor di Departemen Epilepsi dan Bioengineering, Universitas Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

Catatan kaki

Bersaing kepentingan  B Litt telah menyatakan asosiasi dengan perusahaan berikut: NeuroPace,

 Neuro Vista. Lihat artikel online untuk lebih jelasnya hubungan. WC Stacey dinyatakan tidak kepentingan bersaing.



Bagian lain ▼ Referensi

.. 1 Penfield W, Jasper H. Epilepsi dan anatomi fungsional dari otak manusia Little Brown dan Co; Jakarta: 1954. 2.  AL Hodgkin, Huxley AF. Sebuah deskripsi kuantitatif saat ini membran dan aplikasi untuk konduksi dan eksitasi dalam saraf J Physiol 1952;.. 117 :500-544[. PMC artikel bebas ] [ PubMed ] 3.  Hamill OP, dkk. Peningkatan patch-klem teknik untuk resolusi tinggi rekaman arus dari sel dan sel-bebas patch membran Pflugers Arch 1981;... 391 :85-100 [ PubMed ] 4.  Pfurtscheller G, et al. 15 tahun BCI penelitian di Graz University of Technology:... Proyek saat ini IEEE Trans Syaraf Syst Rehabil Eng  2006; 14 :205-210 [ PubMed ] 5.  Isaacs RE, dkk. Bekerja menuju real-time kontrol dari prothesa saraf kortikal IEEE Trans  Rehabil Eng 2000;... 8 :196-198 [ PubMed ] 6. Donoghue JP, dkk. Bantu teknologi dan kontrol robot menggunakan motor korteks ansambel sistem berbasis antarmuka saraf pada manusia dengan tetraplegia J Physiol 2007;.. 579 :603611[. PMC gratis artikel ] [ PubMed ] 7. Peckham PH, Knutson JS. Fungsional stimulasi listrik untuk aplikasi neuromuskuler Annu Rev  Biomed Eng 2005;.. 7 :327-360 [. PubMed ] 8. Brelen ME, dkk. Intraorbital implantasi elektroda merangsang saraf untuk prostesis optik visual.Kasus laporan J Neurosurg 2006;.. 104 :593-597 [. PubMed ] 9. Normann RA. Teknologi wawasan:... Masa depan neuroprosthetic terapi untuk gangguan dari sistem saraf Nat Clin Pract Neurol  2007; 3 :444-452 [ PubMed ] 10. Contreras DA, et al. Intraselular dan komputasi karakterisasi kontrol penghambatan intracortical

input

350[. PubMed ]

thalamic

disinkronkan

dalam

vivo J

Neurophysiol

1997;.. 78 :335-

.. Traub 11 RD, Bibbig A. Sebuah model frekuensi tinggi riak di hippocampus berdasarkan kopling sinaptik ditambah akson-akson kesenjangan persimpangan antara neuron piramidal J  Neurosci 2000;.. :2086-2093 20 [ PubMed ] 12. Dyhrfjeld-Johnsen J, et al. Penentu topologi epileptogenesis dalam skala besar model struktural dan fungsional dari dentate gyrus berasal dari data eksperimen J Neurophysiol 2007;...:1566-1587 97 [ PubMed ] 13. Netoff TI, dkk. Sinkronisasi dalam jaringan saraf hibrida pembentukan hippocampus J  Neurophysiol 2005;.. :1197-1208 93 [. PubMed ] 14. Traub RD, dkk. Dikombinasikan eksperimen / simulasi studi mekanisme seluler dan jaringan epileptogenesis in vitro dan in vivo J Clin Neurophysiol 2005;... :330-22 342 [ PubMed ] 15. Traub RD, dkk. Satu-kolom model jaringan talamokortikal menunjukkan osilasi gamma, tidur spindle, dan semburan epileptogenik J Neurophysiol 2005;.. :2194-2232 93 [. PubMed ] 16. Ebersole JS, Pedley TA Praktek kini Elektroensefalografi Klinis 3rd Ed Lippincott, Williams dan Wilkins; Philadelphia:.. Tahun 2003. 17  Benbadis S.. Invasif EEG. In: Luders HO, Noachtar S, editor Dalam Kejang epilepsi:  Patofisiologi dan semiologi Klinis Churchill Livingstone Jakarta:.. 2000. hlm 32-53. 18 Benabid AL.,  Dkk. Otak dalam stimulasi inti subthalamic untuk penyakit Parkinson: aspek metodelogi dan kriteria klinis Neurology 2000; 55 (12 Suppl 6):... S40-S44 [ PubMed ] 19. Uc EY, Follet KA. Stimulasi otak dalam pada gangguan

gerakan Semin Neurol

2007;.. 27:170-182 [. PubMed ] 20. Wichmann T, DeLong MR. Otak dalam stimulasi untuk gangguan neurologis dan neuropsikiatrik Neuron 2006;.. 52 :197-204 [. PubMed ] 21.  Creutzfeldt OD, dkk. Pengaruh arus dc transcortical pada aktivitas neuron kortikal Neurol  Exp 1962;.. 5 :436-452 [. PubMed ] . D. 22 Durand stimulasi listrik dapat menghambat aktivitas neuronal disinkronkan Res Otak 1986;.. 382 :139-144 [. PubMed ] 23. Cooper IS, dkk. Kronis cerebellar stimulasi pada epilepsi. Studi klinis dan anatomi Arch  Neurol 1976;... 33 :559-570 [ PubMed ] 24.  Grabow JD, et al. Cerebellar stimulasi untuk kontrol kejang Mayo Clin Proc 1974;.. :75949774 [. PubMed ]

25 Levy LF, Auchterlonie WC.. Kronis cerebellar stimulasi dalam pengobatan epilepsi Epilepsia 1979;.. :235-20 245 [. PubMed ] 26. Krauss GL, Fisher RS. Cerebellar dan thalamic stimulasi untuk epilepsi Adv Neurol 1993;..:231-63 245 [. PubMed ] 27  Velasco AL., Dkk. Subakut dan kronis listrik stimulasi dari hippocampus pada terselesaikan kejang lobus temporal: laporan awal Arch Med Res 2000; 31 :316-328 [... PubMed ] . Kellinghaus 28 C, Loddenkemper T. Double-blind, studi terkontrol secara acak rangsangan cerebellar bilateral Epilepsia 2006; 47:... [1247 PubMed ] 29. Van Buren JM, et al. Awal evaluasi stimulasi cerebellum dengan double-blind stimulasi dan kriteria biologis dalam pengobatan epilepsi J Neurosurg 1978;.. :407-48 416 [. PubMed ] 30. Wright GD, dkk. Sebuah uji double blind rangsangan cerebellar kronis pada dua belas pasien dengan epilepsi yang parah J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;.. :769-47 774[. PMC gratis artikel ] [ PubMed ] 31.  Velasco F, et al. Double-blind, acak pilot studi terkontrol rangsangan cerebellar bilateral untuk pengobatan kejang motorik terselesaikan Epilepsia 2005;... :1071-1081 46 [ PubMed ] ... Litt 32 B. Mengevaluasi perangkat untuk mengobati epilepsi Epilepsia 2003; 44 (Suppl 7) :3037 [. PubMed ] 33.  Oommen J, et al. Eksperimental terapi stimulasi listrik untuk epilepsi Neurol Treat Curr  Pilihan 2005;... 7 :261-271 [ PubMed ] 34. Graves NM, Fisher RS. Neurostimulation untuk epilepsi, termasuk pilot studi stimulasi inti anterior Clin Neurosurg 2005;.. 52 :127-134 [. PubMed ] 35. Cyberonics Dokter Manual, VNS Terapi Model Pulse Generator 102. Vol. Juni. Cyberonics, Inc; Houston, Texas: 2002. 36.  RS Fisher, et al. Penilaian stimulasi saraf vagus untuk epilepsi: laporan Therapeutics dan Teknologi

Sub-komite

Penilaian

dari

American

Academy

of

 Neurology Neurology 1997; 49 :293-297 [... PubMed ] 37. Cyberonics

VNS

Terapi-Mekanisme

Aksi. [http://www.vnstherapy.com/epilepsy/hcp/vnstherapy/mechanismofaction.aspx ] 38. Kerrigan JF, et al. Listrik stimulasi inti anterior thalamus untuk pengobatan epilepsi intractable Epilepsia 2004;... 45 :346-354 [ PubMed ]

39. Hodaie M, dkk. Kronis stimulasi talamus anterior untuk epilepsi intractable Epilepsia 2002;..43 :603-608 [. PubMed ] 40. Mirski MA, dkk. Talamus substantia nigra dan anterior:... Dua struktur yang berbeda mediasi kejang umum eksperimental Res Otak  1986; 397 :377-380 [ PubMed ] 41 NIH

Clinical

Trials.gov

Sante-Stimulasi

Inti

dari

anterior

thalamus

Klinis

Sistem

untuk Epilepsi.. [http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00101933 ] 42. Medtronic

Intercept

™

Epilepsi

Kontrol

Trial. [ http://www.epilepsycontrol.com ] 43. Vonck K, dkk. Jangka panjang amygdalohippocampal stimulasi untuk epilepsi lobus temporal yang tahan api Ann Neurol 2002;.. 52 :556-565 [. PubMed ] 44 Tellez-Zenteno JF, et al.. Hippocampal listrik stimulasi pada epilepsi lobus temporalis mesial Neurology 2006;... :1490-1494 66 [ PubMed ] 45. Makan malam DS, et al. . EEG dan membangkitkan rekaman potensial dari inti subthalamic untuk

stimulasi

otak

dalam

epilepsi

intractable Clin

Neurophysiol

2002;. 113 :1391-

1402[. PubMed ] 46  Benabid AL., Dkk. Antiepilepsi efek frekuensi tinggi stimulasi inti subthalamic (corpus luysi) dalam kasus epilepsi intractable secara medis disebabkan oleh displasia fokus: a 30-bulan tindak lanjut: Bedah Saraf  laporan kasus teknis 2002; 50 :1385-1391 [... PubMed ] 47. RS Fisher, et al. Terkontrol plasebo percontohan studi centromedian thalamic stimulasi dalam pengobatan kejang terselesaikan Epilepsia 1992;.. :841-33 851 [. PubMed ] 48. Pollo C, Villemure JG. Dasar Pemikiran, mekanisme keberhasilan, target anatomi dan  prospek masa depan stimulasi otak listrik yang mendalam untuk epilepsi Acta Neurochir Suppl 2007;... 97:311-320 [ PubMed ] 49. Theodore WH, Fisher RS. Stimulasi otak untuk epilepsi Lancet Neurol 2004;.. 3 :111118[. PubMed ] 50. Franaszczuk PJ, dkk. Rangsang rangsangan eksternal dapat mengakhiri meledak dalam model jaringan saraf Res Epilepsi 2003;.. 53 :65-80 [. PubMed ] 51. Lian J, et al. Lokal penekanan aktivitas epileptiform oleh stimulasi listrik dalam hippocampus tikus secara in vitro J Physiol 2003;.. 547 :427-434 [. PMC gratis artikel ] [ PubMed ]

52.  Richardson KA, dkk. In vivo modulasi aktivitas epileptiform hippocampal dengan medan listrik radial Epilepsia 2003;.. 44 :768-777 [. PubMed ] 53.  Rothman SM, et al. Focal pendingin untuk epilepsi: terapi alternatif yang benar-benar bisa  bekerja Epilepsi prilaku 2005; 7 :214-221 [... PubMed ] 54. Yang XF, dkk. Kejang neokorteks terminasi dengan pendinginan fokal: ketergantungan suhu dan deteksi kejang otomatis Epilepsia 2002; 43 :240-245 [... PubMed ] 55. Imoto H, et al. Penggunaan chip Peltier dengan sistem lokal yang baru dibuat otak-pendingin untuk

kejang

neokorteks

dalam

tikus. Teknis

catatan J

Neurosurg

2006;... 104 :150-

156[ PubMed ] 56  Fregni F.,  Dkk. Sebuah uji klinis acak dari stimulasi magnetik berulang transkranial pada  pasien dengan epilepsi refrakter Ann Neurol 2006;.. :447-60 455 [. PubMed ] 57.  Joo EY, dkk. Antiepilepsi efek frekuensi rendah stimulasi magnetik berulang transkranial dengan jangka waktu stimulasi yang berbeda dan lokasi Clin Neurophysiol 2007;.. 118 :702708[. PubMed ] 58. Theodore

WH,

dkk. Transkranial

stimulasi

magnetik

untuk

pengobatan

kejang:

a Neurologyterkontrol 2002; 59 :560-562 [... PubMed ] 59 Bae EH., Dkk. Keamanan dan tolerabilitas stimulasi magnetik berulang transkranial pada  pasien dengan epilepsi:... Kajian literatur Epilepsi prilaku 2007; 10 :521-528 [ PubMed ] 60.  Fisher RS, Chen DK. Baru rute untuk pengiriman anti-epilepsi obat Acta Neurol Taiwan 2006;.. :225-15 231 [. PubMed ] 61.  Lohman RJ, et al. Validasi metode untuk injeksi lokal obat ke subregional thalamic pada tikus untuk studi farmakologi epilepsi J Neurosci Metode 2005;.. 146 :191-197 [. PubMed ] 62. Tamargo RJ, et al. Pemerintahan intraserebral dari fenitoin menggunakan terkontrol-release  polimer

mengurangi

kejang

eksperimental

pada

tikus Res

Epilepsi

2002;... 48 :145-

155[ PubMed ] 63.  Stein AG, dkk. Sebuah sistem pengiriman otomatis obat untuk epilepsi fokal Res Epilepsi 2000;.. 39 :103-114 [. PubMed ] 64. Ludvig N, et al. Pengiriman pentobarbital epidural dapat mencegah secara lokal yang disebabkan kejang neokorteks pada tikus:... Prospek farmakoterapi transmeningeal untuk epilepsi fokal terselesaikan Epilepsia 2006; 47 :1792-1802 [ PubMed ]

65 Kossoff EH, dkk.. Pengaruh dari neurostimulator responsif eksternal pada kejang dan  pembuangan electrographic selama pemantauan elektroda subdural Epilepsia 2004;... 45 :15601567 [ PubMed ] 66. Barkley GL, dkk. Keamanan dan kemanjuran awal dari neurostimulator ™ RNS Responsif untuk pengobatan epilepsi intractable pada orang dewasa [abstrak # A.12]. Disampaikan pada Pertemuan Tahunan American Epilepsi Masyarakat; San Diego, CA, Amerika Serikat. 2006 December.2006. hal 1-5. 67.  Firpi H, et al. Kejang epilepsi deteksi menggunakan fitur buatan genetik diprogram IEEE Trans Biomed Eng 2007;.. :212-54 224 [. PubMed ] . Saab 68 ME, Gotman J. Sebuah sistem untuk mendeteksi terjadinya serangan epilepsi pada kulit kepala EEG Clin Neurophysiol 2005;.. 116 :427-442 [. PubMed ] 69. Gardner AB, dkk. Manusia dan otomatis mendeteksi osilasi frekuensi tinggi di klinis rekaman EEG intrakranial Clin Neurophysiol 2007;... 118 :1134-1143 [ PMC artikel bebas ] [ PubMed ] 70. Lee HC, dkk. Perbandingan algoritma deteksi kejang pada pasien anak terus dipantau J Clin  Neurophysiol 2007;.. 24 :137-146 [. PubMed ] .. Litt 71 B, Echauz J. Prediksi serangan epilepsi Lancet Neurol 2002;.. 1 :22-30 [ PubMed ] 72. Haut SR, dkk. Dapat memprediksi pasien dengan epilepsi kejang mereka Neurology 2007;.?68 :262-266 [. PubMed ] .. Litt 73 B,

Krieger

A.

Dari

prediksi

kejang,

statistik,

dan

anjing:

ekor

 peringatan Neurology 2007;68 :250-251 [.. PubMed ] 74 B Litt.,  Dkk. Serangan epilepsi mungkin mulai jam sebelum onset klinis: laporan dari lima  pasien Neuron 2001; 30 :51-64 [... PubMed ] 75.  Wong S, et al. Sebuah kerangka stokastik untuk mengevaluasi algoritma prediksi kejang menggunakan model Markov tersembunyi J Neurophysiol 2007;... :2525-2532 97[ PMC gratis artikel ] [ PubMed ] 76. Mormann F, et al. . Prediksi kejang:.. Jalan panjang dan berliku Otak  2007; 130 :314333[ PubMed ] 77. Lehnertz K, dkk. . State-of-the-art prediksi kejang J Clin Neurophysiol 2007;.. 24 :147153[ PubMed ]

78 Schelter B., Dkk. Kejang

prediksi:

dampak

cakrawala

prediksi

panjang Res

 Epilepsi 2007; 73:213-217 [... PubMed ] 79 Lehnertz

K,

Litt

B.

Prediksi kejang:....Ringkasan

Lokakarya dan

Pertama

deskripsi

Kolaborasi

data Clin

Internasional

tentang

Neurophysiol  2005; 116 :493-

505 [ PubMed ] 80. Worrell G, et al. Keselamatan dan bukti untuk kemanjuran neurostimulator Responsif implan (RNS) untuk pengobatan epilepsi onset medis terselesaikan parsial pada orang dewasa [abstrak # 2,397] Epilepsia 2005; 46 (Suppl 8):. 226. 81 Osorio I, et al.. Otomatis pengurangan kejang pada manusia menggunakan stimulasi listrik   Ann Neurol 2005;.. :258-57 268 [. PubMed ] 82 Trafton

A. Epilepsi

terobosan

di

cakrawala. 2006.. [http://web.mit.edu/newsoffice/2006/epilepsy.html ] 83. Shoeb A, et al. Pasien-spesifik kejang onset deteksi Epilepsi prilaku 2004;.. 5 :483498[. PubMed ] 84. Hirose S, et al. Genetika epilepsi idiopatik Epilepsia 2005;... 46 (Suppl 1) :38-43 [ PubMed ] 85. Stables JP, dkk. Model untuk epilepsi dan epileptogenesis:... Laporan dari lokakarya NIH, di Bethesda, Maryland Epilepsia 2002; 43 :1410-1420 [ PubMed ] 86. Akiyama T, et al. Topografi film iktal osilasi frekuensi tinggi pada permukaan otak menggunakan

EEG Epilepsia subdural

pada

epilepsi

neokorteks 2006;... 47 :1953-

1957[ PubMed ] 87. Ang CW, et al. Besar dan spesifik disregulasi dari masukan kortikal langsung ke hipokampus  pada epilepsi lobus temporal J Neurosci 2006;.. :11850-26 11856[. PMC gratis artikel ] [ PubMed ] 88.  D'Alessandro M, dkk. Sebuah multi-fitur dan multi-channel univariat proses seleksi untuk  prediksi kejang Clin Neurophysiol 2005;.. 116 :506-516 [. PubMed ]