IPERPLASIA PROSTATICA
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IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA (IPB)
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EPIDEMIOLOGIA
L’iperplasia prostatica benigna (IPB) è una delle affezioni più frequenti in ambito urologico e della quale, sorprendentemente, si sa poco sulla sua eziopatogenesi. La prostata va incontro ad una crescita significativa in corso dello sviluppo fetale e della pubertà al termine della quale raggiunge un peso compreso fra (16-26 gr). All’inizio della quarta decade di vita l’8 % degli uomini ha una IPB istopatologica (nel senso che può essere messa in evidenza solo con l’esame microscopico) e comunque il 50%, fra i 50-60 aa, ed il 90%, in età superiore agli 80 aa, hanno una evid eviden enza za isto istolo logi gica ca di IPB. IPB. Tale Tale inci incide denz nzaa è abba abbast stanz anzaa cost costant antee sia sia nei nei paes paesii occidentali che in quelli in via di sviluppo suggerendo la non influenza di fattori ambientali sulla sua genesi, inoltre, la prevalenza di malattia aumenta con l’età in tutta la popolazione maschile. Pertanto tutti gli uomini potrebbero sviluppare una IPB se avessero una vita sufficientemente lunga (fig. 1). 1). I diversi studi epidemiologici non sono stati in grado di rilevare chiari fattori di risc rischi hio o diver diversi si dall dall’e ’età tà (l’e (l’età tà vien vienee cons consid ider erat ataa un fatt fattore ore di risc rischi hio o in quan quanto to aumentando gli anni di vita aumenta la probabilità di essere affetti dalla malattia) e dalla condizione data da un normale stato ormonale. Comunque gli studi genetici eseg esegui uiti ti sull sullaa popol popolaz azio ione ne dimo dimost stran rano o un risc rischi hio o posi positi tivo vo con con una una condi condizi zion onee anamnestica familiare (fattore genetico predisponente).
(fig. 1)
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proliferazione cellulare e morte cellulare programmata (apoptosi) che rappresenta un meccanismo meccanismo fisiologi fisiologico co cruciale cruciale nell’omeos nell’omeostasi tasi ghiandolare. ghiandolare. Pertanto, Pertanto, l’aumento l’aumento osservato del numero delle cellule nell’IPB può essere legato alla proliferazione epiteliale e stromale e/o alla diminuzione della morte cellulare programmata che porta ad un accumulo di cellule. I meccanismi di regolazione della crescita cellulare possono essere diversi (fig. 2): 2): fattori endocrini che arrivano da organi distanti attraverso il torrente ematico (ormoni); interazioni fra cellule stromali ed epiteliali ; fattori autocrini che operano con meccanismo di retroazione sulle stesse cellule che gli hanno prodotti e secreti (fattori di crescita, citochine); fattori intracrini nel caso in cui tali fattori non vengono secreti ma agiscono direttamente all’interno della cellula che li ha prodotti (fattori di crescita); fattori paracrini nel caso in cui vengono prodotti nelle strette vicinanze dalle cellule circostanti (fattori di crescita); prodotti dalle cellule nervose (ossido nitrico); fattori neuroendocrini prodotti citochine prodotte dalle cellule immunitarie e ad azione paracrino-simile. Il primo fra questi meccanismi ad essere ampiamente studiato è stato quello esplicato dagli ormoni steroidei (andogeni ed estrogeni). A livello prostatico gli androgeni, che per il 90% sono di origine testicolare e per il 10% surrenalica (fig. 3), 3), vengono convertiti, ad opera di un enzima a localizzazione preval prevalent enteme emente nte stroma stromale le quale quale la 5ά-redu 5ά-redutas tasi, i, in diidro diidrotes testos toster terone one (DHT) (DHT) che costituisce il 90% degli androgeni prostatici. Sia il DHT che il testosterone (T) si legano alla proteina recettoriale per gli androgeni (AR), localizzata sulla membrana nucleare, e per la quale il DHT ha una maggiore affinità nonché una maggiore stabilità di legame rispetto al T (fig. 4). 4). Il complesso DHT-AR DHT-AR si lega a specifici siti del DNA determinando la trascrizione trascrizione di geni androgeno-dipendenti e quindi la stimolazione della sintesi proteica. Pertanto la deprivazione androgenica porta ad una riduzione di tale sintesi proteica con involuzione dei tessuti, nonché l’attivazione di geni specifici coinvolti nella morte cellulare programmata. Per Per quan quanto to rigu riguard ardaa gli gli estr estrog ogen eni, i, inve invece ce,, con l’av l’avan anza zare re dell dell’e ’età tà si ha un loro loro aumento contro la riduzione del testosterone. Ciò è dovuto ad una diminuzione del livello livello assoluto assoluto di produzione del testosterone testosterone ed alla sua conversione, conversione, a livello del tessuto adiposo ad opera di un enzima chiamato aromatasi, in estrogeno.
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Esis Esisto tono no poi, poi, dell dellee evid eviden enze ze speri sperime ment ntal alii che che dimo dimost stran rano o l’im l’impo port rtan anza za dell dellaa interazione fra lo stroma e l’epitelio della ghiandola prostatica (fig. 5). 5). Infatti, essa è costituita essenzialmente da due linee cellulari: l’epitelio ghiandolare (formato (formato da cellule cellule luminali, luminali, basali e neuroendocrine neuroendocrine)) e lo stroma che lo circonda circonda (formato da fibroblasti, muscolatura liscia, cellule nervose, cellule endoteliali, cellule immunitarie come linfociti e macrofagi, matrice extracellulare). Secondo tale ipotesi patogenetica, le cellule stromali ed epiteliali mantengono una sofist sofistica icata ta comuni comunicaz cazion ionee di tipo paracrino paracrino ed autocri autocrino, no, in base base alla alla quale, quale, una classe di proteine secretorie prodotte dalle cellule stromali regola parzialmente la differenziazione delle cellule epiteliali. Quindi l’IPB può essere dovuta ad un difetto della componente stromale che inibisce normalmente la proliferazione epiteliale con perdita di tale sistema di controllo. Questa anomalia, agendo in maniera autocrina, può indurre anche la proliferazione delle cellule stromali. In questo complesso meccanismo emerge il ruolo dei fattori di crescita, che sono piccole molecole peptidiche prodotte dalle cellule stromali ed epiteliali, che legandosi a specifici siti recettoriali della cellula bersaglio sono in grado, in alcuni casi, di inibire o stimolare la proliferazione e la differenziazione cellulare Fra Fra ques questi ti fatt fattor orii di cres cresci cita ta,, prod prodot otti ti dal dal tess tessut uto o pros prosta tati tico co,, e indu induce cent ntii la proliferazione cellulare abbiamo: il KGF (Keratinocyte Growth Factor) sintetizzato dalle dalle cellul cellulee stroma stromali, li, EGF (Epide (Epiderma rmall Growth Growth Factor) Factor) sintet sintetizz izzato ato dalle dalle cellul cellulee epiteliali, FGF (Fibroblastic Growth Factor) sintetizzato dalle cellule stromali, IGF (Fattore di crescita insulino-simile) sintetizzato dalle cellule stromali. Al contrario, il TGF-β TGF-β (Trasf (Trasform orming ing Growth Growth Factor Factor β) sintet sintetizz izzato ato dalle dalle cellul cellulee stroma stromali, li, ha un effett effetto o oppost opposto o induce inducendo ndo la morte morte cellul cellulare are progra programma mmata. ta. Attual Attualmen mente te vi sono sono sempre più prove di un’interdipendenza fra livello degli ormoni steroidei prostatici e fattori di crescita. Infatti si ritiene che questi ultimi ultimi siano il prodotto finale di quella cascata cascata iniziata con la stimolazione cellulare (epiteliale e stromale) ad opera del DHT e del T. Pertanto sarebbero loro che con meccanismi di tipo autocrino, paracrino, intracrino (fig. 5-6), 5-6), desc descri ritt ttii nell nell’a ’am mbito bito del della inter nteraz aziione one stro stroma ma-e -epi pite teli lio, o, a det determi ermina nare re lo sbilanciamento fra proliferazione cellulare ed apoptosi (fig. 7). 7).
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(fig. 2)
(fig. 3)
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(fig. 4)
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(fig. 6)
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è rappresentata dalla regione composta da tessuto fìbromuscolare non ghiandolare, detta stroma fibromuscolare anteriore, che costituisce la superficie ventrale della ghiandola e che rappresenta circa un terzo dell'intera prostata. La porzione ghiandolare invece, viene suddivisa in tre diverse zone, come segue: perif pe riferic erica a; transizionale; transizionale; cent ce ntra rale le.
• • •
rappresenta circa il 65% della componente componente ghiandolare. ghiandolare. Come è La zona periferica rappresenta implicito implicito nel nome, occupa la porzione porzione esterna posterolaterale posterolaterale dell'organo dell'organo dall'apice dall'apice alla base. La zona centrale , seconda per estensione nella prostata normale, è di forma conica e comprende il 25% circa della componente ghiandolare. La zona centrale circonda i dotti eiaculatori e forma la maggior parte della base prostatica.
La più piccola, ma non per questo meno importante, regione della prostata normale è stata denominata zona di transizione . Comprende solo il 5-10% della componente ghiandolare nei giovani adulti. L'anatomia zonale è importante per la comprensione dello sviluppo dell'IPB. I noduli di tessuto prostatico iperplastico generalmente si sviluppano e si accrescono nella zona di transizione e l'espansione di questa regione spesso distorce e comprime l'adiacente zona periferica. Dal punto punto di vista vista anatom anatomo-pa o-patol tologi ogico co parlia parliamo mo di fibroadenoleiomiomatosi in quanto la proliferazione cellulare interessa sia la componete epiteliale (ghiandolare), che quella del compartimento stromale (fibroblasti, fibre muscolari lisce, ecc.) dando origi origine ne a stru strutt ttur uree arch archit itet etto toni nica came ment ntee diff differ eren enti ti a seco seconda nda di una una prev preval alen enza za stromale, epiteliale, o se le due componenti sono egualmente rappresentate. Allora Allora parlere parleremmo mmo di noduli fig.. 9a) qualora questa componente componente sia noduli stromali stromali (fig predom predomina inante nte,, e nel tessut tessuto o identi identific fichere heremmo mmo varie varie quanti quantita ta di fibrobl fibroblast asti, i, fibre fibre muscolari lisce con infiltrati linfocitici; noduli acidari (fig. 9b) nei quali è prevalente la componente componente epiteliale epiteliale con grossi acini ghiandolari ghiandolari rivestit rivestitii da cellule colonnari colonnari
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(fig. 8) Anatomia zonale secondo McNeal (CZ zona centrale; TZ zona transizionale; PZ zona periferica; ; FS stroma fibromuscolare anteriore; V veromontano; D detrusore; P sfintere preprostatico; ES sfintere esterno; ST trigono; BL lume vescicale; U lume uretrale )
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a
b (fig. 10)
STO TORI RIA A NATU NATURA RALE LE CERVICO-URETRALE
E
FIS FISIOPAT OPATOL OLOG OGIIA
DELL DELL’O ’OS STRUZ TRUZIIONE ONE
Nell’ambito della storia naturale dell’IPB possiamo distinguere tre fasi: IPB microscopica; IPB macroscopica; IPB clinica. L’IPB microscopica rappresenta la prima fase ove il processo proliferativo, stromale ed epit epitel elia iale le,, inte intere ress ssan ante te esse essenzi nzial alme ment ntee la zona zona di tran transi sizi zione one,, risu risult ltaa esse essere re identificabile solo dal punto di vista istologico. Raramente l’IPB microscopica si osserva in individui al di sotto dei 40 aa. Col passare degli anni, e grazie a quei complessi meccanismi biochimici descritti nel capito capitolo lo dell’e dell’ezio ziopat patoge ogenes nesi, i, l’iper l’iperpla plasia sia cellul cellulare are proseg prosegue ue determ determina inando ndo un aumento volumetrico della ghiandola in toto, valutabile all’esame obiettivo, senza
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3. crescit crescitaa del solo lobo lobo medio (che esercit esercitaa una sorta sorta di meccani meccanismo smo ostrutt ostruttivo ivo a valvola); 4. iperplasia iperplasia della della commiss commissura ura posteriore posteriore (labbro sacrale). sacrale).
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Ancora si possono avere dei processi flogistici intraprostatici che danno rigidità al tessuto periuretrale. Il lento instaurarsi di un ostacolo allo svuotamento delle urine provoca modificazioni morfo-funzionali abbastanza caratteristiche. In una prima fase, quella del compenso, il detrusore aumenta la propria capacità contra contratti ttile le per aument aumentare are la pressi pressione one di svuotam svuotament ento, o, indisp indispens ensabi abile le a superar superaree l'incremento delle resistenze uretrali (fase ipercinetica ); lentamente i fasci muscolari si ipertrofizzano per il superlavoro svolto e la vescica diviene «instabile», tende cioè a contrarsi anche a bassi riempimenti. In questa fase la vescica riesce di norma a vuotarsi completamente. Succes Successiv sivame amente nte,, non essend essendo o le possib possibili ilità tà di ipertr ipertrofi ofiaa muscol muscolareare-ipe iperci rcinet netica ica illimitate e, soprattutto, se continuano ad aumentare le resistenze a livello prostatico, il detrusore non riesce più a contrarsi in modo efficace per assicurare lo svuotamento completo e si instaura così la fase di scompenso, in cui alla progressiva riduzione della contrattilità corrisponde la comparsa di un residuo di urina dopo la minzione (fase ipocinetica ). Se il processo evolutivo non viene arrestato, il residuo post-minzionale è destinato ad aumentare sempre più, con ciò provocando da un lato la riduzione della capacità funzionale della vescica (se il viscere ha una capacità reale di 300 ml ma 100 ml sono semp sempre re pres presen enti ti,, la capac capacit itàà funz funzio ional nalee divi divien enee 200 200 ml), ml), dall dall'a 'alt ltro ro crean creando do le premesse per le più gravi complicanze quali infezioni e calcolosi (stasi urinaria), avviando l'organo a una distensione a causa dell'acinesia muscolare (fase acinetica ).
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(fig. 12)
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Se la patolo patologia gia non viene viene tratta trattata ta la condiz condizion ionee ostrutt ostruttiva iva cronic cronicaa determ determina ina un reflus reflusso so vescic vescico-ur o-urete eterale rale,, pertan pertanto, to, il pazien paziente te potrà potrà riferi riferire re una sintom sintomato atolog logia ia dolo doloros rosaa al fian fianco co in conc concom omit itan anza za con la minz minzio ione ne.. Tale Tale quad quadro ro evol evolve ve vers verso o l’insu l’insuffi fficie cienza nza renale renale cronica cronica con i sintom sintomii uremici uremici che includ includono ono affati affaticab cabili ilità tà cronica, perdita di peso, sonnolenza, mentre i segni saranno ipertensione arteriosa, tachicardia e tachipnea (condizioni correlate con anemia e acidosi metabolica), fetore uremico, pericardite uremica, ridotta capacità mentale e neuropatia periferica. La stasi urinaria ed il reflusso vescico-ureterale predispongono alle infezioni della bassa via urinaria (cistiti), che esacerbano la sintomatologia irritativa, ma anche dell’alta dell’alta via (pielonefri (pielonefriti), ti), con dolore gravativo gravativo al fianco ed iperpiressia iperpiressia ( 38-40 °C) preceduta da brividi scuotenti. La stasi favorisce anche la formazione di calcoli che possono aggravare l’ostruzione ed alimentare l’infezione. L’infezione urinaria, la calcolosi vescicale, ma soprattutto l’ectasia dei vasi del collo vescicale, vescicale, che possono andare andare incontro incontro a rottura, rottura, possono essere essere causa di ematuria ematuria micro o macroscopica. In alcu alcuni ni casi casi la diag diagno nosi si di IPB può può esse essere re post postaa inci incide dent ntal alme ment nte, e, in pazi pazien enti ti asintomatici o paucisintomatici, in corso di accertamenti clinici eseguiti per routine (visi (visita ta urolo urologi gica ca,, ecot ecotom omog ograf rafia ia addo addomi mina nale le)) che che evid eviden enzi zian ano o un incr increm emen ento to volumetrico della ghiandola prostatica e/o la presenza un residuo post-minzionale. Sulla base dei quadri sintomatologici suddescritti, è possibile quantizzare il disturbo prosta prostatic tico o usufru usufruend endo o di punteg punteggi gi o score score sintom sintomato atolog logici ici.. Fra questi questi ricordi ricordiamo amo quello proposto dalla I-PSS (International Prostate Symptom Score) (Tab.I.) (Tab.I.);; In base ai punteggi ottenuti, si possono classificare i pazienti come affetti da sintomatologia:
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(tabella II)
DIAGNOSI, DIAGNOSI DIFFERENZIALE, STADIAZIONE
Nell’iter diagnostico dell’IPB distinguiamo tre livelli di indagine: indagini di base; indagini strumentali di I livello; indagini strumentali di II livello. INDAGINI DI BASE
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(parenchimat (parenchimatosa) osa) o la sua consistenza consistenza può essere aumentata (fibroparenchim (fibroparenchimatosa atosa)) a seconda della prevalenza ghiandolare o fibromuscolare, la simmetria è di norma cons conser erva vata ta e non non si susc suscit itaa dolo dolore re con con la pres pressi sion onee digi digita tale le.. Tale Tale mano manovr vraa semeiologica, sempre attendibile per la valutazione dell'aumento volumetrico dei lobi laterali, può non essere indicativa nei casi di iperplasia prevalente a carico del lobo mediano, non apprezzabile dal dito esploratore. Nella diagnosi differenziale fra adenoma prostatico e neoplasia sono sospetti un reperto palpatorio di modifica della simmetria, ma ben più importante è l'aumento della consistenza, consistenza, a tipo duro-ligneo, duro-ligneo, duro-lapideo, duro-lapideo, di un'area della ghiandola specie se periferica (nodulo duro) o della ghiandola in toto. Un'esplorazione accurata è in grado di dirimere, nel 65-70 % dei casi, fra ipertrofia prostatica ed altra patologia (flogosi, neoplasia). Tutto dipende però dal momento in cui osserviamo la patologia. La sens sensib ibil ilit itàà e la spec specif ific icit itàà dell dell'e 'esa same me fisi fisico co nell nellaa diag diagno nosi si diff differ erenz enzia iale le fra fra iperplasia benigna e neoplasia, soprattutto nelle forme di basso stadio, possono essere migliorate con il dosaggio dell'Antigene Prostatico Specifico (PSA), altro momento deci decisi si ll'i ll'ite te di stic stic del del zi te tati tati I lori lori ali ali del del PSA
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Completano il primo approccio un esame standard delle urine ed una urinocoltura, nonché gli esami di funzionalità renale (Na, K, Cl, Mg, Ca, cretininemia, azotemia); in alcuni casi, in cui la sintomatologia sia prevalentemente irritativa, può essere utile eseguire eseguire una citologia urinaria per escludere escludere un'urgenza un'urgenza minzionale da carcinoma carcinoma in situ vescicale (vedi tumore della vescica). Da tale inquadramento inquadramento di base, si transita transita alla diagnostica diagnostica strumentale strumentale stratificata stratificata in due livelli, il primo dei quali è indispensabile, mentre l'indicazione al secondo è suggerita dai risultati degli esami di d i primo livello. Tali accertamenti strumentali ci consentono la stadiazione della malattia, intesa come sistema utilizzato per comprendere le interazioni tra malattia e organo interessato, nonché, modificazioni indotte dalla malattia sull’organismo ospite, sia localmente ch e a distanza (es. l’esame ecografico renale, nella IPB, deve essere considerato stadiante in quan quanto to ci forn fornis isce ce noti notizi ziee sull sullee cond condiz izio ioni ni rena renali li indo indottte dall dallaa mala malatt ttia ia.. IDRONEFROSI= stadio avanzato di malattia). Pert Pertan anto to stad stadia iare re corr corret etta tame ment ntee
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INDAGINI STRUMENTALI DI I LIVELLO
Gli esami strumentali di I livello sono l'esame uroflussometrico (ripetuto almeno due volte) e l'esame ecografìco vescicale e prostatico, sia per via sovrapubica che per via transrettale. La uroflussometria (fig. 14-15) è la valutazione grafica e matematica del flusso minzio minzional nalee che può, può, ovviam ovviament ente, e, essere essere altera alterato to nelle nelle ostruzi ostruzioni oni prosta prostatic tiche. he. Si compendia nella misurazione obiettiva di alcuni parametri minzionali, quali: volume emesso, flusso massimo (QMAX), flusso medio, tempo al flusso massimo, tempo minzionale, elaborati da un rilevatore di flusso. L'analisi dei dati numerici emersi dalla flussometria, nonché la valutazione delle caratteristiche del tracciato ottenuto, permettono di distinguere tre diversi stadi comprendenti: pazienti francamente ostruiti (flu (fluss sso o max max 15 ml/s ml/sec ec)) e casi casi borderline (flusso max tra 10 e 15 ml/sec).
Un esame uroflussometrico è significativo per un volume di mitto super iore ai 150 ml
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momento essenziale nella diagnostica differenziale con la patologia neoplastica e flogistica, sia essa acuta che cronica. Al termine di tale studio, nei soggetti in cui venga accertata solamente un'ipertrofia prostatica benigna, non sono necessari altri esami, se non un'ecografia renale in grado di offrir offriree prezio preziose se indica indicazio zioni ni sulle sulle caratt caratteri eristi stiche che dell'a dell'alta lta via escretr escretrice ice e sulle sulle possibili alterazioni indotte dall'uropatia ostruttiva bassa (idronefrosi bilaterale). Accurate revisioni di casistiche di controllo, nonché studi prospettici, hanno infatti consen consentit tito o di stabil stabilire ire che, che, ove anamne anamnesi, si, quadro quadro clinic clinico o e semeio semeiolog logico ico,, PSA, PSA, uroflussome uroflussometria tria ed ecografia ecografia concordino concordino nella diagnosi di adenoma adenoma prostatico prostatico,, nulla di più più e di dive diverso rso si otti ottien enee ampl amplia iand ndo o le inda indagi gini ni all' all'es esam amee cist cistog ograf rafic ico o e/o e/o urografìco nè tantomeno alla cistoscopia.
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(fig. 16) Ecografia vescicale e prostatica sovrapubica
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indicazioni sulle caratteristiche funzionali intrinseche del detrusore, riuscendo nella stragrande stragrande maggioranza maggioranza dei casi casi a rilevare rilevare i pazienti pazienti ostrui ostruiti, ti, soprattutto soprattutto coloro indicati come ostruiti ad alto flusso (condizione in cui si raggiungono, a livello vescicale, elevate pressioni che detterminano un precoce e rapido deterioramento della funzione renale). Nella Nella catego categoria ria dei pazien pazienti ti che presen presentan tano o un flusso flusso nettam nettament entee patolo patologic gico o in asse assenz nzaa di risc riscon ontro tro volu volume metr tric ico o prost prostat atic ico o signi signifi fica cati tivo vo,, oltre oltre all' all'es esam amee urourodina dinami mico co,, alla alla rice ricerc rcaa di una una pato patolo logi giaa miog miogen enaa o neur neurog ogen enaa del del detr detrus usor oree
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