Invasi Dan Infeksi Bakteri Periodontal Fixxx Banget

TUGAS PERIODONSIA

Periodontal bacterial Invasion and Infection: Contribution to Atherosclerotic Pathology (Invasi dan Infeksi Bakteri Periodontal: Kontribusi Terhadap Patologi Artherosclerotic)

Disusun Oleh :

1.Debby Aprilia (04121004033) 2.Gadis Pinandita (04121004037) 3.Harentya Suci Sabillah (04121004059)

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER GIGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA 2013/2014

Invasi dan Infeksi Bakteri Periodontal: Kontribusi Terhadap Patologi Artherosclerotic

Abstrak Tujuan: Tujuan dari review ini adalah untuk melakukan evaluasi sistematis dari

literatur yang melaporkan bukti ilmiah saat bakteri periodontal sebagai kontributor aterosklerosis. Metode: Literatur dari epidemiologi, klinis dan eksperimen mempelajari tentang

 bakteri

periodontal dan aterosklerosis

yang telah

direview. Data

yang

dikumpulkan dikelompokkan menjadi tujuh "bukti" menunjukan bahwa bakteri  periodontal: 1) menyebar dari rongga mulut dan mencapai jaringan vaskular sistemik; 2) dapat ditemukan dalam jaringan yang terpengaruh; 3) hidup dalam daerah yang terkena dampak; 4) menyerang jenis sel yang terkena dampak in vitro; 5) menginduksi aterosklerosis pada hewan model penyakit; 6) non-invasif mutan dari bakteri periodontal menyebabkan berkurangnya patologi in vitro dan in vivo secara signifikan, dan 7) mengisolasi periodontal dari manusia yang menderita atheromas dapat menyebabkan penyakit pada model hewan yang terinfeksi. Hasil: Bukti substansial untuk bukti 1 sampai 6 ditemukan. Namun, bukti 7

 belum terpenuhi. Kesimpulan: Meskipun kurangnya bukti bahwa bakteri periodontal yang

diperoleh

dari

manusia yang menderita atheromas dapat menyebabkan aterosklerosis pada model hewan yang terinfeksi, pencapaian bukti 1 sampai 6 me mberikan dukungan bahwa  patogen periodontal dapat berkontribusi terhadap aterosklerosis. Kata kunci: aterosklerosis; autophagy; bakteri, endotel, infeksi, invasi; oral

(rongga mulut); periodontal; review

Invasi dan Infeksi Bakteri Periodontal: Kontribusi Terhadap Patologi Artherosclerotic

Abstrak Tujuan: Tujuan dari review ini adalah untuk melakukan evaluasi sistematis dari

literatur yang melaporkan bukti ilmiah saat bakteri periodontal sebagai kontributor aterosklerosis. Metode: Literatur dari epidemiologi, klinis dan eksperimen mempelajari tentang

 bakteri

periodontal dan aterosklerosis

yang telah

direview. Data

yang

dikumpulkan dikelompokkan menjadi tujuh "bukti" menunjukan bahwa bakteri  periodontal: 1) menyebar dari rongga mulut dan mencapai jaringan vaskular sistemik; 2) dapat ditemukan dalam jaringan yang terpengaruh; 3) hidup dalam daerah yang terkena dampak; 4) menyerang jenis sel yang terkena dampak in vitro; 5) menginduksi aterosklerosis pada hewan model penyakit; 6) non-invasif mutan dari bakteri periodontal menyebabkan berkurangnya patologi in vitro dan in vivo secara signifikan, dan 7) mengisolasi periodontal dari manusia yang menderita atheromas dapat menyebabkan penyakit pada model hewan yang terinfeksi. Hasil: Bukti substansial untuk bukti 1 sampai 6 ditemukan. Namun, bukti 7

 belum terpenuhi. Kesimpulan: Meskipun kurangnya bukti bahwa bakteri periodontal yang

diperoleh

dari

manusia yang menderita atheromas dapat menyebabkan aterosklerosis pada model hewan yang terinfeksi, pencapaian bukti 1 sampai 6 me mberikan dukungan bahwa  patogen periodontal dapat berkontribusi terhadap aterosklerosis. Kata kunci: aterosklerosis; autophagy; bakteri, endotel, infeksi, invasi; oral

(rongga mulut); periodontal; review

Pendahuluan

Insiden dari aterosklerosis (AS) tidak dapat sepenuhnya sepenuhnya dijelaskan oleh faktor risiko klasik (Katz et al. 2001). Akibatnya, pentingnya dari infeksi sebagai  penyebab potensial dari aterosklerosis telah memperoleh kebaikan (Ridker 2002 Epstein et al. 2009), yang terus menerus dari bukti epidemiologi yang mendukung gagasan ini (Ross 1999, Libby et al. 2002). Agen infeksi, termasuk bakteri  periodontal, telah terlibat dalam etiologi dari berbagai kondisi vaskular melalui  beberapa mekanisme, termasuk invasi mikroba langsung dari sel endotel. Review ini akan fokus pada bukti dan pentingnya kardiovaskular invasi sel inang oleh  patogen periodontal dalam patogenesis dari aterosklerosis, serta sert a berada pada pa da baris yang berbeda dari bukti yang mendukung peran dari bakteri periodontal pada  penyakit kardiovaskular. Konflik Kepentingan dan Sumber Pernyataan Pendanaan Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan. Lokakarya ini didanai oleh hibah pendidikan tak terbatas dari Colgate Palmolive-ke Eropa Federasi of Periodontology dan American Academy of Periodontology.

Peninjauan yang Lebih Lanjut dari Patologi Pen yakit Kardiovaskular

Sel

endotel

memainkan

peran

utama

dalam

menjaga

fungsi

optimal

kardiovaskular melalui produksi faktor parakrin yang memodulasi vasodilatasi,  peradangan, trombosis dan proliferasi sel dalam pembuluh darah ( Vita & Loscalzo 2002). Gangguan fungsi endotel merupakan salah satu indikator awal dari penyakit kardiovaskular, yang dapat diprakarsai oleh sejumlah faktor ( Vita & Loscalzo 2002 Pober et al . 2009, Kolattukudy & Niu 2012), termasuk infeksi ( Vita & Loscalzo 2002 2002 Pirro et al . 2008). Infeksi periodontal yang kronis secara

tidak langsung dapat menyebabkan aktivasi endotel atau disfungsi melalui suatu keadaan dari inflamasi sistemik yang dibuktikan dengan acutephaseproteins  plasma, Interleukin - 6 ( IL - 6 ) dan fibrinogen ( Leivadaros et al . 2005 , Buhlin et al . 2009 , Higashi et al . 2009, Fedele et al . 2011) meningkat. Demikian pula, dikeluarkannya produk bakteri ke dalam sirkulasi seperti membran luar vesikel ( Bartruff et al 2005.) atau gingipains ( Fitzpatrick et al . 2009 ) dari  Porphyromonas  Aggregatibacter

gingivalis,

atau

komponen

actinomycetemcomitans 

bebas

larut (

bakteri

dari

Oscarsson

et al . 2008) dapat menginduksi respon pro-aterogenik pada sel endotel. Lebih  penting lagi, bakteri rongga mulut juga dapat menyebabkan disfungsi endotel melalui invasi sel-sel ini ( Tabel 1a –  c). Setelah mengalami luka atau cidera, sel-sel endotel memulai serangkaian sinyal pro-inflamasi seperti pelepasan dari kemokin, peningkatan ekspresi dari sel molekul adhesi yang mempromosikan perlekatan dan transmigrasi dari leukosit ke dalam intima vaskular (Braunersreuther et al . 2007, Woollard & Geissmann 2010), aktivasi sel otot polos dan program kematian sel endotel ( Pober et al .2009). Endotel yang rusak juga memicu agregasi platelet dan memulai  pembentukan trombus di lokasi cedera atau luka, yang dapat mengakibatkan  penyumbatan pembuluh darah (Popovic et al . 2012). Leukosit diaktifkan  bermigrasi ke dalam ruang subendothelial melanjutkan siklus inflamasi melalui  produksi sitokin pro- inflamasi tambahan, spesies oksigen reaktif (ROS) dan  pelepasan dari jaringan proteinase yang mendegradasi matriks ekstraselular sekitarnya. Meskipun monosit merupakan leukosit dominan dalam pembuluh darah plak, limfosit, neutrofil, sel mast dan sel dendritik juga telah terdeteksi dalam lesi vaskular ( Woollard & Geissmann 2010). Sel otot polos hadir dalam intima dan media lapisan dari pembuluh darah juga berkontribusi terhadap  patologi vaskular dengan mengeluarkan matriks metaloproteinase (Prochnau et al . 2011) dan menjalani proliferasi ( Popovic et al . 2012). Secara signifikan, bakteri  periodontal dapat mempengaruhi semua proses ini baik dengan berinteraksi langsung dengan/ menyerang sel-sel endotel, sel otot polos, leukosit dan trombosit, atau tidak langsung dengan merangsang pelepasan faktor parakrin yang memodulasi fungsi sel-sel ini .

Invasi Bakteri Sel Inang

Invasi sel inang oleh bakteri patogen merupakan strategi canggih untuk melawan  pertahanan tubuh manusia. Jaringan atau invasi selular adalah properti utama virulensi bagi banyak spesies bakteri. Ini memberikan "ceruk istimewa" dengan akses untuk menjadi sel inang protein, besi dan substrat nutrisi lainnya, tempat  berlindung dari respon imun tertentu, dan mekanisme untuk pertahanan dalam  jaringan yang terinfeksi. Gaya hidup intraseluler juga memberikan bakteri kesempatan untuk menghindari pembunuhan oleh terapi antimikroba, seperti yang diamati dengan infeksi Chlamydophila pneumoniae  (Deniset & Pierce 2010). Bakteri tertentu telah berevolusi untuk menyerang sel fagosit non-profesional. Invasi bakteri yang sukses, yang didefinisikan sebagai hidup dalam sel inang, dapat dianggap terjadi dalam lima tahap: (1) perlekatan, (2) masuk/internalisasi, (3) perdagangan atau pertukaran, (4) pertahanan dan (5) keluar. Internalisasi dari  bakteri juga menghasilkan respon dari sel. Jadi, selama perdagangan atau  pertukaran, bakteri yang berhasil menempatkan dirinya, kadang-kadang dengan memodifikasi kompartemen seluler atau vesikel, dan merampas fungsi sel inang untuk melawan respon sel antimikroba. Bakteri diinternalisasi dapat tetap berada dalam keadaan tidak aktif dan/atau memperbanyak, mengakibatkan infeksi  persisten. Akhirnya, bakteri intraseluler keluar melalui lisis sel inang (Molmeret et al. 2002), atau jalan keluar melalui kontrol dari proses sel inang (Hertzen et al. 2010), atau dengan keduanya (Hybiske & Stephens 2007).

Konsep bahwa bakteri rongga mulut ini bisa menginvasi sel inang itu kontroversial ketika Meyer et al. (1991) memberikan bukti bahwa  A.  Actinomycetemcomitans  menyerang sel karsinoma KB ( Meyer et al. 1991 ). Sejak laporan pertama ini, beberapa penelitian melaporkan berbagai aspek invasi sel oleh bakteri periodontal telah diterbitkan (Tabel 1a-d, 2).

 P. Gingivalis sebagai Model Organisme Aterosklerosis

Meskipun  P. gingivalis  bukan satu-satunya bakteri periodontopathogenik yang terlibat dalam penyakit kardiovaskular, interaksi dengan sel-sel dari sistem kardiovaskular

telah

dipelajari

secara

ekstensif

dan

dengan

demikian

menyediakan sebuah model untuk interaksi antara spesies periodontopathogenic dan sel kardiovaskular. Invasi sel inang dimulai dengan adheren dimediasi oleh  berbagai permukaan sel adhesins. Sejak perlekatan ke sel target harus mendahului masuk, adhesi P.gingivalis telah dipelajari secara ekstensif ( Chavakis et al. 2005  Nobbs et al. 2009, Amano 2010, Tribble & Lamont 2010 ). Keterikatan dan invasi sel inang dimediasi oleh beberapa adhesins seperti fimbriae utama (FIMA) untuk sel endotel (Deshpande et al. 1998) dan makrofag (Hajishengallis et al. 2006). Dalam makrofag, FIMA- internalisasi dimediasi  P. gingivalis  melibatkan crosstalk sinyal dari reseptor Toll-like 2 (TLR2) ke kompleks reseptor b2integrin (Harokopakis et al. 2006). Beberapa klon genotipe  fimA seperti tipe II paling sering ditemukan pada jaringan pembuluh darah diikuti oleh jenis I dan IV (Nakano et al. (2008). Selain fimbriae,  P. gingivalis  adhesins lain termasuk gingipains (Amano 2010) dan hemagglutinins (Lagu et al. 2005 Belanger et al. 2012). Kozarov et al. (1998) melaporkan hubungan antara peningkatan jumlah dari pengulangan domain di hemagglutinin A (Haga) dan potensi invasif dari  P.  gingivalis. Ikatan invasif dari  P. gingivalis  seperti 381, 33.277 dan W83 mengandung pengulangan tiga atau lebih HagA sedangkan strain non-invasif AJW4 hanya memiliki dua pengulangan. Selain adhesins, bakteri lain dalam microbiome

oral

mungkin

signifikan

sejak,  Fusobacterium

nucleatum

memfasilitasi invasi sel endotel oleh P. gingivalis (Saito et al. 2008).  P. gingivalis tipe sel inang ( sel host ), ikatan bakteri dan mikroba beban langsung  berpengaruh pada perdagangan atau pertukaran P. gingivalis. Invasi P. Gingivalis dari sel endotel merupakan proses aktif diprakarsai oleh bakteri yang membutuhkan polimerisasi aktin dan sel yang aktif secara metabolik (Deshpande et al. 1998).  P. gingivalis menginternalisasi melalui rakit lipid atau rakit lemak dalam sel endotel aorta manusia (Yamatake et al . 2007) dan berdagang atau

 bertukar melalui jalur autophagi di jantung endotel dan sel otot polos ( Dorn et al 2001.), sebaliknya, dengan menggunakan jalur endocytic selama invasi sel epitel oral ( Takeuchi et al . 2011) (lihat Gambar.1). Namun, hanya ikatan tertentu dari  P. gingivalis, seperti 381 dan W83 , merebut jalur autophagic selama invasi sel endotel ( Dorn et al . 2001) . Invasi melalui jalur autophagic diamati pada keberagaman yang rendah dari infeksi ( 100 MOI ), yang lebih konsisten dengan  jumlah bakteri cenderung untuk memenuhi sel endotel karena peristiwa  bacteremic. Pada MOI yang lebih tinggi dari 1000, sebagian besar perjalanan organisme P. gingivalis melalui endosom bukan autophagosom (Yamatake et al . 2007) yang menunjukkan bahwa dosis bakteri berperan dalam perdagangan atau  pertukaran  P. gingivalis. Dalam sel epitel,  P. gingivalis  keluar melalui jalur endocytic daur ulang ( Takeuchi et al . 2011) . Masih belum diketahui apakah  P.  gingivalis keluar dari sel-sel kardiovaskular ( Li et al . 2008) adalah melalui jalur yang sama. Terlepas dari jalur yang digunakan oleh  P. gingivalis, strategi ini cenderung kritis untuk penyebaran mikroba dan penghindaran dari mekanisme  pembersihan sel inang dan perubahan patologis dalam sistem kardiovaskular .

Seperti yang dinyatakan sebelumnya, infeksi dengan penginvasif  P.  gingivalis menginduksi migrasi monosit dan secara signifikan meningkatkan produksi sitokin proinflamasi (Pollreisz et al. 2010).  P .  gingivalis  juga menginduksi efek  pro-koagulan pada sel endotel aorta manusia (Roth et al. 2006) dan menyebabkan apoptosis dan meningkatkan adhesi sel mononuklear sel endotel (Roth et al.2007a,  b). transmisi  P. gingivalis terjadi secara in vitro antara jenis sel pembuluh darah utama, menunjukkan bahwa  P. gingivalis dapat melintas dari satu sel ke sel lain secara in vivo, seperti dari sel-sel endotel ke sel otot

polos sebagai

 berlangsungnya proses aterosklerosis (Li et al. 2008). Untuk transmisi yang menjangkitkan penyakit,  P. gingivalis  hidup di dalam jenis sel pembuluh darah manusia (Li et al. 2008), serta sebaik mana uncultivable gingivalis  P.  gingivalis  bisa mengaktifkan kembali setelah internalisasi mereka oleh fagosit (Rafferty et al. 2011).  Patogen periodontal lainnya di aterosklerosis

Meskipun invasi endotelium

dan sel-sel pembuluh darah lainnya oleh P.

 gingivalis  tentu dapat mengakibatkan banyak patologi aterosklerosis, ada data yang menunjukkan bahwa aterosklerosis merupakan infeksi multi-spesies artinya infeksi dari beberapa spesies. Bukti yang menunjukkan ditemukannya beberapa spesies periodontal pada individu atheromas dimulai dengan laporan pertama dari deteksi genom bakteri mulut dalam atheromas (Tabel 3) (Haraszthy et al. 2000a,  b).

Fakta bahwa beberapa spesies bakteri mulut dapat berhubungan dengan

aterosklerosis bukanlah tidak masuk akal dan tidak terduga, mengingat kompleksitas spesies dalam plak gigi. Sifat kepatuhan / invasi ini dan patogen  periodontal lainnya mengikuti (Lihat Tabel 1b-d untuk penelitian in vitro dan Tabel 2 untuk in vivo). A.actinomycetemcomitans 

efisiensi invasi A. actinomycetemcomitans pada sel epitel tergantung pada ikatan  bakteri atau morfologi koloni mikroba, dan mikroba masuk ke dalam sel inang dapat terjadi melalui beberapa reseptor (Meyer et al. 1991, 1996, Meyer & FivesTaylor 1997). Sebagai contoh, A. actinomycetemcomitans dapat masuk ke dalam sel inang melalui keterlibatan dengan transferrin dan integrin reseptor (Meyer & Fives-Taylor 1997). Selain itu, masuknya A. actinomycetemcomitans  ke dalam sel inang adalah variabel ikatan dalam beberapa ikatan memasuki sel inang melalui mekanisme yang tergantung pada aktin, sedangkan jenis lainnya mempekerjakan aktin-independen masuk ke dalam sel inang (Brissette & FivesTaylor 1999 Fives-Taylor et al. 1999). Selama dekade terakhir, beberapa kelompok penelitian telah menambahkan pengetahuan kita tentang invasi A. actinomycetemcomitans (lihat Tabel 1b). Di antaranya, itu menunjukkan bahwa invasi A. actinomycetemcomitans  sel endotel pembuluh darah manusia melibatkan interaksi antara reseptor bakteri phosphorylcholine (PC) dan plateletactivating

factor

(PAF)

pada

sel

inang

(Schenkein

et

al.

2000).

Prevotel la in ter media 

 P. intermedia  ( strain 17 ) dapat menyerang sel-sel arteri koroner (baik endotel dan sel otot polos) secara in vitro ( Tabel 1c ). Jenis C. fimbriae dan penginvasi  protein, ADPC ( milik  leucine-rich repeat protein family ) muncul untuk menengahi

dari

dari

suatu

proses

penginvasian.

Tanner ell a F orsythia

Beberapa ikatan T  .forsythia  menempel dan menyerang sel-sel epitel in vitro, dimediasi oleh lapisan permukaan yang terdiri dari susunan protein (Sabet et al. 2003, Sakakibara et al. 2007) (Tabel 1c). Mirip dengan  P . intermedia, perlekatan dan invasi sel epitel juga tergantung pada permukaan sel yang terkait dengan  protein kaya leusin, BspA. Menariknya,  P .  gingivalis  atau vesikel membran terluarnya meningkatkan perlekatan dan invasi T .  forsythia (Inagaki et al. 2006). Saat ini, informasi tentang interaksi T .  forsythia  dengan sel-sel jantung minim.

F . nucleatum

Banyak ikatan F. nucleatum sebagai penginfasif in vitro (Tabel 1d). adhesin F. nucleatum, FadA, tampaknya diperlukan baik untuk perlekatan maupun invasi (Ikegami et al. 2009).  F. nucleatum  juga dapat mengangkut spesies noninvasif (misalnya streptokokus) ke dalam sel inang melalui kombinasi mekanisme coagregasi dan invasi dan juga memfasilitasi invasi P. gingivalis dari gingiva epitel manusia dan sel endotel (Saito et al. 2008), tetapi bukti  F. nucleatum co-agregasi antara kombinasi yang berbeda dari spesies termasuk  P. gingivalis, T. denticola atau

T.

forsythia 

adalah

samar-samar

(Kirschbaum

et

al.

2010).

Spesies bakteri mulut lainnya

Terbatas secara in vitro ( Tabel 1a-d ) ataupun secara

in vivo ( Tabel 2 )

disebutkan bukti bahwa spesies bakteri lainnya, seperti Treponema denticola dan Campylobacter rectus, telah terdeteksi pada spesimen ateroma atau telah dapat dibuktikan

bahwa

bakteri

tersebut

dapat

menyerang

sel

inang.

Muncul mekanisme aterosklerosis: autophagy sebagai respon stres endotel dan gangguan oleh P. gingi vali s 

Autophagy menunjukkan reparative respon seluler yang mendegradasi organel seluler, protein intraseluler yang rusak, dan terserang bakteri intraseluler (Dorn et al 2002a, Deretic 2011.). Ada bukti yang muncul bahwa respon autophagic dapat mempengaruhi hasil penyakit kardiovaskular selama aterosklerosis dipengaruhi stabilitas plak (Martinet & De Meyer 2008, Schrijvers et al. 2011).

Misalnya, aktivitas

autophagic meningkat diukur dengan aktivasi LC3 atau ekspresi telah terdeteksi dalam plak ateromatosa dari manusia dan model murine pada aterosklerosis yang steril (Martinet & De Meyer 2008, Liao et al. 2012). Selanjutnya, tikus ApoE-null yang makan diet tinggi lemak menunjukkan gangguan autophagy dalam plak

ateromatosa sebagai progress penyakit (Liao et al. 2012), dan gangguan autophagy yang telah dikaitkan dengan peningkatan peradangan, yang memiliki efek pro-aterogenik (Razani et al. 2012 ). Dalam aterosklerosis yang steril, autophagy dianggap sebagai mekanisme perlindungan yang mencegah apoptosis  pada sel-sel yang mengalami stres oksidatif (Scherz-Shouval & Elazar 2007, Xie et al. 2011) atau stres retikulum endoplasma (Bernales et al. 2006, 2010a Zhang et al. ), yang merupakan fitur umum dari penyakit aterosklerosis. Namun, studi in vitro telah menunjukkan bahwa over-aktivasi autophagy atau disregulasi dari jalur autophagic dalam sel kardiovaskular juga bisa merugikan (Larocca et al. 2012) dengan menunjukkan kematian sel disebut sebagai "necroptosis" (Khan et al. 2012, Kolattukudy & Niu 2012), yang berpotensi pro-aterogenik karena efek  proinflamasinya (Kolattukudy & Niu 2012). Sebagai mekanisme pembersihan imun bawaan, autophagy dapat diaktifkan dalam menanggapi sinyal melalui reseptor toll-like (TLRs), reseptor Nod -like (NLRs) dan / atau sequestasome (Shin et al. 2010, Anand et al. 2011, Deretic 2011). Beberapa patogen intraseluler termasuk P. gingivalis telah mengembangkan strategi untuk menumbangkan garis  pertahanan (Deretic & Levine 2009).  P. gingivalis  ikatan 381 merampas jalur autophagic selama invasi sel endotel arteri koroner manusia dan sel-sel otot polos in vitro, seperti ditunjukkan pada Gambar. 1 (Dorn et al. 2001). Secara khusus,  bakteri menunda fusi autophagosome dengan lisosom, campur dengan fluks autophagic. Proses ini dapat mengganggu kemampuan sel inang untuk menggunakan respon autophagic sebagai sarana menyelamatkan sel dari oksidatif atau stres retikulum endoplasma. Rodrigues et al. (2012) baru-baru ini menunjukkan bahwa tidak semua ikatan  P. gingivalis  memanipulasi jalur ini selama invasi sel inang; W83 perturbs jalur autophagic sel endotel dengan cara yang sama seperti 381, sedangkan ikatan A7436 dan 33.277 tidak.

Evaluasi bukti

Dalam pengaturan klinis, sangat sulit untuk menentukan penyebab faktor aterosklerosis karena beberapa alasan. Pertama, faktor memulai mungkin akan

terjawab sejak fase awal cedera endotel biasanya tanpa gejala (Vita & Loscalzo 2002). Kedua, lesi aterosklerotik adalah respon inflamasi umum untuk beberapa faktor (Keizer 2012, Raman et al. 2013), dan beberapa atau semua faktor tersebut dapat dikaitkan dengan lesi pada saat penemuan. Ketiga, studi intervensi yang mengevaluasi dampak dari perawatan periodontal, dengan atau tanpa terapi antimikroba, pada system peradangan atau disfungsi endotel, telah menunjukkan hasil yang beragam termasuk tidak

ada perubahan, sementara memburuknya

tanda-tanda yang ditimbulkan beberapa saat setelah perawatan, atau peningkatan tanda-tanda yang tidak selalu bertahan dari waktu ke waktu (secara ekstensif ditinjau oleh Kebschull et al. 2010). Meskipun keterbatasan ini adalah mungkin untuk, setidaknya, menunjukkan masuk akal secara biologis bahwa invasi jaringan kardiovaskular oleh bakteri periodontal memiliki potensi untuk mempromosikan aterosklerosis melalui pemenuhan beberapa bukti, bukti tersebut akan dibahas di dalam

tempat

lain

yang

terdapat

pada

artikel

ini

(Tabel

3).

 Bukti bahwa bakteri periodontal dapat mencapai jaringan pembuluh darah  sistemik

Tidak ada keraguan bahwa spesies bakteri mulut dapat memasuki sirkulasi dan menyebabkan bakteremia ( Tabel 4a-d ), yang telah didokumentasikan oleh  beberapa kelompok. Ada beberapa mekanisme yang dapat berpotensi untuk  penyebaran

melalui

sistemik

bakteri

periodontal:

• Sebagai pocket gingiva yang dipisahkan dari gingiva mikro -kapiler oleh  beberapa sel, diperkirakan bahwa spesies periodontal yang menyerang sel-sel mulut dapat menyeberangi lapisan ini dan memasuki sirkulasi melalui mekanisme transelular (Takeuchi et al. 2011).

• Lebih sering, bagaimanapun, bakteri periodontal memiliki kemungkinan