Introdução Farmacotécnica Básica

Universidade São Francisco Curso de Farmácia

Caderno de Estudos

Farmacotécnica Básica

Profa. Dra Iara Lúcia Tescarollo

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Este caderno foi elaborado pela Profa. Dra. Iara Lúcia Tescarollo. A reprodução parcial da mesma é permitida desde que seja citada a fonte. Frente às características da obra, nem sempre estão citadas as referências no texto ou marcas registradas. Citar como: Tescarollo, I.L. Farmacotécnica Básica. Caderno de estudos. Curso de Farmácia, Universidade São Francisco, 2013. Imprimir em folha A4 Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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AULA 1: INTRODUÇÃO À FARMACOTÉCNICA BÁSICA 1. INTRODUÇÃO Farmacotécnica é um ramo das ciências farmacêuticas que trata da preparação dos medicamentos por meio de operações farmacêuticas, de modo a obter as formas farmacêuticas. As Operações farmacêuticas  podem ser definidas como toda técnica utilizada para o preparo do medicamento, como exemplo, a dissolução, dispersão, agitação, compressão, aquecimento, emulsificação, granulação. As Formas farmacêuticas definem a apresentação final do medicamento. São exemplos de Formas farmacêuticas: solução, suspensão, xarope, comprimido, cápsula, supositório, colírio, errino, dentre outras. As formas farmacêuticas são estabelecidas pela fórmula farmacêutica. A fórmula farmacêutica consiste na descrição qualitativa e quantitativa de todos os constituintes que fazem parte da forma farmacêutica, inclui o princípio-ativo, coadjuvante terapêutico, coadjuvante técnico, veículo e excipiente. O  princípio-ativo  é o principal componente do medicamento sendo dotado de atividade terapêutica como, por exemplo, anti-inflamatório, antibiótico, antisséptico, analgésico, diurético. Uma forma farmacêutica poderá conter um ou mais princípios-ativos. O coadjuvante terapêutico  constitui-se por um ou mais componentes, é utilizado para auxiliar a ação do princípio-ativo, também é dotado de atividade terapêutica. Os  corretivos  constituem-se por um conjunto de substâncias utilizadas com o objetivo de facilitar a administração do medicamento (edulcorantes, corantes, aromatizantes); os coadjuvantes técnicos permitem garantir a estabilidade física, química e microbiológica da formulação (conservantes, antioxidantes, corretivos de pH, agentes solubilizantes, solventes) e melhorar a eficácia do princípio-ativo. Os coadjuvantes técnicos devem ser desprovidos de atividade terapêutica. Veículo e o  excipiente  constituem-se por substâncias químicas, fisiologicamente inertes que podem se apresentar sob a forma líquida, viscosa, semissólida ou sólida. São adicionados à formulação para dar volume, corpo, consistência ou ainda conduzir o princípio-ativo. A Tabela 1 apresenta vários exemplos de coadjuvantes técnicos e outros componentes utilizados em formas farmacêuticas. De acordo com a técnica de preparo os medicamentos podem receber várias denominações, os oficinais são preparados de acordo com as farmacopeias; os magistrais são preparados em farmácias, sendo que a prescrição médica é que estabelece a forma farmacêutica e a posologia, cabe ao farmacêutico prepará-lo de maneira a garantir sua qualidade, eficácia e estabilidade entre o momento do preparo e sua utilização. Medicamentos oficinais e magistrais são de uso extemporâneo, ou seja, devem ser consumidos dentro de um curto espaço de tempo após sua manipulação, pois, de acordo com as condições de preparo, não devem ser estocados por longo período. Especialidades farmacêuticas  são medicamentos industrializados, produzidos em escala, registrados no Ministério da Saúde de acordo com as exigências vigentes e submetidos a rigorosos critérios de qualidade. Finalidade das formas farmacêuticas:  Facilitar administração do medicamento (Medicamentos edulcorados -V.O); proteger o fármaco dos fatores externos como luz, ar e umidade (comprimidos revestidos, ampolas lacradas); proteger fármacos que sofrem ação do suco gástrico –VO (comprimidos gastrorresistentes); mascarar sabor ou odor desagradável (cápsulas, comprimidos revestidos, xaropes); elaborar preparações líquidas de fármacos insolúveis (Suspensões e emulsões); liberar o fármaco diretamente na corrente sanguínea (injetáveis IV); proporcionar ação prolongada (formas farmacêuticas de Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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liberação prolongada); dar forma ao fármaco para que possa ser introduzido em orifícios do corpo (supositórios e óvulos vaginais); permitir ação local (pomadas, cremes, emplastos, preparações oftálmicas, colírios).

TABELA 1. Exemplos de ingredientes empregados em Farmacotécnica Básica. Tipos de ingredientes

 Função

Exemplos

 Acidificantes

Usados em preparações líquidas para proporcionar acidez ao meio, facilitar a dissolução de alguns fármacos, garantir estabilidade à preparação ou permitir compatibilidade fisiológica.

Ácido acético, ácido cítrico ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido tartárico, ácido lático, sais de ácido forte e base fraca.

 Alcalinizantes

Usados em preparações líquidas para proporcionar alcalinidade ao meio, facilitar a dissolução de alguns fármacos, garantir estabilidade à preparação ou permitir compatibilidade fisiológica.

Carbonato de amônio; hidróxidos de potássio e sódio; trietanolamina, citrato de potássio, bicarbonato de sódio, sais de base forte e ácido fraco.

 Agentes clarificantes

Utilizados para clarear soluções devido ação Carvão ativado adsorvente.

 Agentes molhantes

Diminuem a tensão superficial de fármacos pouco Lauril sulfato de sódio; dioctil solúveis e facilitam a incorporação, solubilização ou sulfosuccinato de sódio (docusato dispersão dos mesmos em sistemas aquosos. sódico), polissorbato 80, glicerina

 Agentes emulsificantes

Usados para promover ou manter a dispersão de partículas finamente divididas de um líquido em outro líquido imiscível como no caso das emulsões (fase aquosa + fase oleosa + agente emulsificante) Utilizados para obter soluções com as mesmas características osmóticas que os fluidos fisiológicos. Geralmente empregados em soluções oftálmicas.

 Agentes isotonizantes

Monooleato de sorbitano; estearato de polioxietileno. Cloreto de sódio, dextrose, glicerina, manitol; cloreto de potássio; nitrato de sódio, nitrato de potássio

Quelantes ou Sequestrantes

A presença de metais pesados em várias preparações líquidas é responsável por reações de decomposição, pois funcionam como catalisadores químicos em várias reações. Os agentes quelantes são usados para formar complexos solúveis com metais, garantindo a estabilidade química das formulações.

Ácido etilenodiaminotetracético e seus sais (EDTA), edetato de sódio dissódico, edetato de sódio tetrassódico. Ácido cítrico, ácido tartárico, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, citrato de potássio, ácido tartárico.

 Agentes suspensores

São utilizados para aumentar a viscosidade do meio e reduzir a velocidade de sedimentação de partículas insolúveis dispersas em um determinado veículo resultando em uma suspensão. Também são usadas para fornecer maior resistência resistência ao escoamento. Em soluções oftálmicas são usados para aumentar o tempo de contato com a mucosa ocular ou em xampus e cremes para torná-los mais viscosos.

Carbômeros (Carbopol ); carboximetilcelulose sódica; hidroxipropilcelulose; metilcelulose; goma adraganta; goma guar; hidroxietilcelulose; povidona; goma xantana

 Agentes tamponantes

Usados para manter o pH das formulações constante, Fosfato de potássio, acetato de sódio em casos de diluição ou adição de substâncias com monobásico, citrato de sódio anidro e caráter ácido ou básico. diidratado, ácido acético e acetato de sódio.

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Cont. TABELA 1. Exemplos de ingredientes empregados em Farmacotécnica Básica. Tipos de ingredientes  Antioxidantes

 Função

Exemplos

Usados para inibir a oxidação, e assim, prevenir a  Antioxidantes que atuam deterioração das preparações pelo processo oxidativo. interrompendo as cadeias de radicais livres: Butilato de hidroxianisol (BTA), butilato de hidroxi tolueno (BHT), tocoferois, utilizados em sistemas oleosos.  Antioxidantes que atuam sofrendo oxidação (agentes redutores):

Ácido ascórbico, ascorbato de sódio, palmitato de ascorbila, , bissulfito e metabissulfito de sódio, utilizados em sistemas aquosos.  Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos: quelantes de metais pesados: ácido cítrico, ácido

tartárico, EDTA e derivados. Ácido benzóico, benzoato de sódio; butilparabeno, propionato de sódio; etilparabeno, metilparabeno; propilparabeno. Cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, fenol, cloreto de cetilpiridíneo, clorobutanol, clorofenol, timerosal

Conservantes antifúngicos

Usados em preparações líquidas ou semi-sólidas com o objetivo de prevenir ou impedir o crescimento de fungos.

Conservantes antimicrobian os

Usados em preparações líquidas ou semi-sólidas com o objetivo de prevenir ou impedir o crescimento de microorganismos (bactérias).

Corantes

Usados para colorir ou corrigir a cor das formulações FD&C Red nº 3; FD&C Red nº 20 líquidas ou sólidas. Antes de usá-los, deve-se consultar FD&C Yellow nº 6; D&C Green º 5 a lista de corantes permitidos (Colour Index). Caramelo Óxido de ferro vermelho, etc.

 Edulcorantes

Usados para proporcionar sabor doce às preparações.

Flavorizantes

Usados para proporcionar sabor e odor agradável às Essência de anis, mentol; essência de preparações farmacêuticas. laranja, vanilina.

Solventes

Agentes usados para dissolver fármacos ou outros componentes da fórmula farmacêutica. Os solventes podem ser aquosos ou não aquosos. Co-solventes tais como água e álcool ou água e glicerina também podem ser usados. Usados para evitar a evaporação da água das preparações, particularmente pomadas e cremes, devido a capacidade de reter água. Evita o ressecamento das preparações.

Umectantes

Veículo

Aspartame, glicerina, manitol, scarina sódica, sorbitol, sacarose

Álcool; água destilada; água esterilizada, óleo de algodão; óleo de soja, glicerina; álcool isopropílico, óleo mineral; ácido oleico. Glicerina; propilenoglicol; sorbitol

Usado em preparações líquidas para uso oral, Veículos flavorizantes/ edulcorantes parenteral ou tópico com o objetivo de dar volume à aquosos: xarope de cereja, cacau, preparação. simples, laranja. Veículos oleosos:  óleo de milho, mineral, amendoim, parafina, rícino, gergelim, algodão. Veículos aquosos: água

2. EMBALAGENS E MATERIAIS DE ACONDICIONAMENTO Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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O material de acondicionamento é destinado a conter e proteger matérias-primas, reagentes, medicamentos, a escolha do material adequado depende de suas propriedades, das características e estabilidade da formulação. As embalagens podem ser divididas em: Embalagem Primária: Está em contato direto com seu conteúdo durante o tempo todo (ampola; frasco ampola; bisnaga; frasco de vidro; frasco de plástico; blister. Embalagem Secundária: É a que se destina à total proteção do material de acondicionamento nas condições usuais de transporte e distribuição (caixas de papelão; caixas de madeira; estojos de papelão). Objetivos das embalagens e materiais de acondicionamento: a) Proteção contra fatores extrínsecos; b) Conservação do produto; c) Segurança de uso; d) Facilidade na dispensação; e) Aumento da vida de prateleira; f) Favorecer estabilidade do medicamento; g) Identificação e Informação; h) Marketing; i) Segurança Requisitos para uso farmacêutico:  Uso de materiais inertes e inócuos com resistência mecânica (física), química, térmica e que sejam impermeáveis, que favoreçam proteção contra fatores extrínsecos (luz, umidade, calor) e finalmente com peso e volume mínimos. Fatores que determinam a escolha: compatibilidade com a fórmula e com a viscosidade da formulação; características físico-químicas dos componentes da fórmula (fotoreatividade, higroscopia, volatilidade); necessidade de inclusão de acessórios (aplicador, espátula, copo medida, conta-gotas). Materiais para acondicionamento: vidro (transparente, azul, âmbar); alumínio; plástico; PET (Polietileno tereftalato); borracha ou elastômeros; papel.

3. RÓTULO Os laboratórios de manipulação devem fornecer, obrigatoriamente, produtos manipulados rotulados de acordo com as normas da legislação vigente Figuras 1 e 2: a) Nome, CGC, endereço e telefone do estabelecimento; b) Nome e nº do CRF do farmacêutico responsável; c) Nome do paciente; d) Descrição qualitativa e quantitativa dos componentes da fórmula; e) Posologia, data de manipulação e validade; f) Uso (interno ou externo) e quantidade de unidades; g) Nome do médico; selos orientativos (Figura 3).

Figura 1: Exemplos de selos orientativos.

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Figura 2: Exemplos de rótulos. ATIVIDADE Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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Após a leitura desta aula o aluno deverá estar apto a: • Definir farmacotécnica, operações farmacêuticas, formas farmacêuticas, fórmulas farmacêuticas, princípio – ativo, coadjuvantes técnicos. • Diferenciar medicamentos oficinais, magistrais e especialidades farmacêuticas. • Identificar as finalidades das formas farmacêuticas. • Diferenciar embalagens primárias de secundárias identificando os objetivos das mesmas para acondicionamento das formas farmacêuticas. • Exemplificar ingredientes usados em Farmacotécnica Básica indicando sua função.

ATIVIDADE ADICIONAL • Procure relacionar a coluna 1 com a coluna 2 de acordo com a função de cada componente utilizado no preparo da formulação: Solução de Paracetamol Coluna 1 Coluna 2 (1) Paracetamol 32g ( ) veículo edulcorado (2) Ácido benzóico 1g ( ) flavorizante (3) EDTA cálcico dissódico 1g ( ) solvente (4) Propilenoglicol 150mL ( ) edulcorante (5) Sacarina sódica 1,8g ( ) umectante/viscosificante umectante/viscosifi cante (6) Água destilada 200mL ( ) quelante/antioxidante quelante/antiox idante (7) Essência de baunilha ( ) conservante (8) Solução sorbitol qsp 1000mL ( ) princípio ativo Procure relacionar a coluna 1 com a coluna 2 de acordo com a função de cada componente utilizado no preparo da formulação: Solução de Sulfato Ferroso Coluna 1 Coluna 2 (1) sulfato ferroso 135g ( ) veículo (2) ácido cítrico 12g ( ) princípio ativo (3) sorbitol 350mL ( ) quelante/ antioxidante (4) sacarina sódica 1g ( ) edulcorante (5) benzoato de sódio 1g ( ) flavorizante (6) essência de baunilha 0,1g ( ) conservante (7) água destilada qsp 1000mL ( ) umectante/edulcorante •

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AULA 2: CORRETIVOS E ADJUVANTES EM FARMACOTÉCNICA 1. INTRODUÇÃO A fórmula farmacêutica se caracteriza pela descrição qualitativa e quantitativa de todos os constituintes do produto, dependendo do tipo de medicamento inclui: fármaco, veículo ou excipiente, umectante, emoliente, conservante, tensoativo, espessante, antioxidante, fragrância, corretivo de pH, quelante, corante, edulcorante. Cada componente usado tem uma função específica na formulação. Um exemplo de formulação farmacêutica está representado na tabela abaixo. LIDOCAÍNA 2% SOLUÇÃO

HIDRÓXIDO DE ALUMINIO SUSPENSÃO

EMULSÃO DE ÓLEO MINERAL

Componentes Quantidade

Componentes

Quantidade Componentes

Quantidade

Cloridrato de lidocaína Sacarina sódica anidra Metilparabeno Água destilada qsp

Hidróxido de alumínio gel Sacarina sódica

6,000 g

Goma arábica pó

12,500 g

0,010 g

Baunilha

0,0004 g

Benzoato de sódio Carboximetilcelulo se sódica Glicerina Citrato de potássio Essência Água destilada qsp

0,525 g 0,500 g

Xarope simples Óleo mineral

10,000 mL 50,000 mL

2,500 mL 0,500 g 0,100 mL 100,000 mL

Álcool etílico Metilparabeno Propilparabeno Água destilada qsp

6,000 mL 0,150 g 0,025 g 100,000 mL

2,00 g 0,10 g 0,15 g 100,00 mL

2. CONCEITOS GERAIS Corretivos e adjuvantes:  constituem-se num conjunto de substâncias adicionadas na forma farmacêutica com finalidade de facilitar a administração do medicamento, melhorar a sua utilização, favorecer a ação terapêutica e garantir a estabilidade do produto. São adicionados na formulação com os seguintes objetivos: a) Tornar o fármaco compatível com local onde será aplicado. B) Facilitar solubilização de fármacos pouco solúveis. C) Garantir estabilidade física e química evitando reações de precipitação, mudança de coloração, hidrólise e oxidação. D) Garantir a estabilidade microbiológica da formulação evitando o desenvolvimento de micro-organismos. E) Favorecer a aceitação dos medicamentos mascarando a cor, odor e sabor desagradável. Para que possam ser utilizados em formulações farmacêuticas devem apresentar as seguintes características: A) Inertes nas concentrações utilizadas. B) Não comprometer a saúde do indivíduo e nem a eficácia do fármaco. C) Compatíveis com os componentes da fórmula. D) Não mascarar a ação do fármaco. E) Serem desprovidos de ação farmacológica. Os principais corretivos e adjuvantes usados em farmacotécnica são: A) Corretivos do pH. B) Corretivos do sabor e do odor. C) Corantes. D) Anti-hidrolíticos. E) Solubilizantes . F) Antioxidantes/ quelantes. G) Conservantes. 3. CORRETIVOS DO pH Os corretivos de pH são utilizados para vários objetivos, dentre eles: favorecer dissolução do fármaco em pH adequado; favorecer compatibilidade fisiológica prevenindo surgimento de fenômenos irritativos no paciente; favorecer manutenção da estabilidade química e física evitando reações de hidrólise, oxidação, precipitação e mudança de coloração e garantir o efeito terapêutico desejado.

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Para entender o processo de correção de pH é necessário, antes, ter ideia dos conceitos gerais sobre pH. De forma bastante simples o pH indica a atividade do H+ em solução, ou seja, concentração dos íons H+ livres em solução aquosa quando se adiciona na água ácidos (Exemplos: HCl – ácido clorídrico que é um ácido de natureza inorgânica ou CH3CH2COOH – ácido carboxílico que é um ácido de natureza orgânica) , bases (NaOH – hidróxido de sódio que é uma base de natureza inorgânica ou trietanolamina –que é uma base de natureza orgânica) ou sais com natureza ácida ou básica (NaHCO3 – Bicarbonato de sódio que é um sal com propriedade básica por isso é usado como antiácido via oral). O pH das formulações também pode ser corrigido com o uso de solução tampão. Solução tampão trata-se de uma solução preparada pela mistura ácidos fracos e seu sal correspondente ou bases fracas e o sal correspondente. A principal característica de uma solução tampão é de resistir às mudanças de pH por adição de soluções ácidas ou basicas. São alguns exemplos de solução tampão:

Faixa de pH - Tampão 2,5 – 6,5 Citrato (ácido cítrico/citrato de sódio) 3,6 – 5,6 Acetato (ácido acético/ acetato de sódio) 6,0 – 8,0 Fosfato também chamado de Tampão Sorensen (Na2HPO3 /NaH2PO3 ) O uso de alcalinizantes torna o meio alcalino (pH › 7). São exemplos de agentes alcalinizantes: bases fracas ou sais básicos como borato de sódio; carbonato de sódio; dietanolamina; hidróxido de sódio; trietanolamina. O uso de acidificantes torna o meio ácido (pH ‹ 7). São exemplos e acidificantes: ácidos fracos ou sais ácidos, ácido acético; ácido cítrico; ácido lático.

4. AGENTES ANTI-HIDROLITICOS Empregados para prevenção de reações de hidrólise (reação química de quebra de uma molécula devido ação da água). A hidrólise é mais comum em preparações aquosas. São recursos farmacotécnicos usados para evitar hidrólise: ajuste do pH do meio; substituição da água por outros solventes (propilenoglicol, glicerina, sorbitol) ou acondicionamento em embalagens herméticas. A seguir está a hidrólise do ácido acetilsalicílico em meio aquoso, por conta disso o fármaco é formulado apenas em comprimidos.

A hidrólise trata-se de uma reação de solvólise onde as moléculas do fármaco interagem com água. Ocorre com a maioria de fármacos sob a forma de éster ou amida, imida e lactâmicos quando presentes em meio aquoso.

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5. ANTIOXIDANTES São substâncias adicionadas nas preparações com o objetivo de inibir a oxidação e evitar a decomposição pelo processo oxidativo. Reações de oxidação/redução (REDOX) envolvem transferência de átomos de H  ou  ou O ou a transferência de e-. A auto-oxidação, por exemplo, ocorre com a maioria dos fármacos por reações em cadeia que incluem: início, propagação e término. Pode ser catalisada pela luz, calor ou presença de íons metálicos. RH  R• (Início) R• + O2  ROO• (Propagação) ROO• + RH  ROOH + R • ROO• + -C=C-  ROO-C• Formação de produtos não reativos (Término)

Esquema do processo de auto-oxidação de lipídeo (RH= ácido graxo insaturado; R• = Radical livre; ROO• = Radical peróxido; ROOH = Radical hidroperóxido) Em química inorgânica a oxidação envolve perda de elétron com aumento de valência de um elemento (exemplo: o Fe+2  oxida a Fe+3), sendo que o agente oxidante ganha elétrons e sofre redução enquanto que o agente redutor perde elétrons e sofre oxidação. Agentes antioxidantes, geralmente são fortes redutores. Em química orgânica oxidação envolve a perda de hidrogênio ou adição de oxigênio formando radicais livres (moléculas ou átomos contendo um ou mais elétrons desemparelhados) - processo em cadeia. Os exemplos dos principais antioxidantes encontram-se a seguir.

Antioxidantes verdadeiros: Interrompem as cadeias de radicais livres BHT – butilhidroxitolueno – 0,03 a 0,1% - lipossolúvel BHA – butilhidroxianisol – 0,005 a 0,01% - lipossolúvel Galato de propila – 0,005 a 0,15% - lipossolúvel Tocoferol – 0,05 a 2% - lipossolúvel Antioxidantes que atuam sofrendo oxidação: Agentes redutores Metabissulfito de sódio – 0,02 a 1,0% - hidrossolúvel Bissulfito de sódio – 0,10% - hidrossolúvel Ácido ascorbico – 0,05 a 3,0% - hidrossolúvel Palmitato de ascorbila – 0,001 a 0,20% - lipossolúvel Antioxidante que atua por mecamismo preventivo: Quelante ou sequestrante Acido etilenodiaminotetracético (EDTA) e seus sais – 0, 0% - hidrossolúvel A oxidação também pode ser evitada utilizando-se mecanismos preventivos como: conservação do produto oxidável protegido da luz, calor, umidade; evitar exposição ao O2 e luz durante a produção, controlar o pH do meio e evitar presença de metais pesados. Os agentes quelantes inibem a oxidação por meio da complexação dos íons metálicos (Cu+2, Fe+3, Co+3, Ni+2 e Mn+2) que atuam como catalisadores de reações de oxidação. Os agentes quelantes formam compostos de coordenação ou complexos com estes íons metálicos inativando-os. São exemplos de agentes quelantes: ácido cítrico e seus sais, EDTA e seus sais, ácido fosfórico, ácido tartárico. Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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6. AGENTES SOLUBILIZANTES São substâncias adicionadas na preparação com o objetivo de favorecer a solubilização de fármacos pouco solúveis num determinado veículo. A solubilização também pode ser favorecida por: A) Uso de recursos físicos (estado de divisão, agitação e temperatura). B) Uso de fármacos modificados quimicamente (propriedade estudada em Química Farmacêutica). C) Formação de complexos moleculares hidrossolúveis. São fatores que podem colaborar com a solubilidade de fármacos pouco solúveis: •

•

•

Estado de divisão: quanto menor o tamanho da partícula, maior a área superficial, mais facilidade para dissolução. Agitação: favorece a dissolução. Temperatura: solubilidade aumenta com o aumento da temperatura se a dissolução for endotérmica (consome calor); se a dissolução for exotérmica (libera calor), ocorre o contrário. Ajuste do pH:  também pode colaborar com o aumento da solubilidade, neste caso é importante saber que muitos fármacos são bases ou ácidos fracos, logo, a ionização é determinada pelo valor do pKa do fármaco e pH do meio. A forma ionizada pode ser mais hidrossolúvel (solubilidade em água) que a forma não ionizada, além disso, a forma salina também é mais solúvel em água que a não ionizada. Lembrar que pH = log[H+] ou [H+] = 10-pH. A Equação de Henderson-Hasselbalch pode ser usada para determinar o pka, monitorar e predizer a solubilidade em água e facilitar formação de sais.

O uso de fármacos modificados quimicamente por adição de grupos polares na molécula também favorece para o aumento da solubilidade, porém, este recurso é utilizado pela Química Farmacêutica. São exemplos: uso de sais: cloridrato de clorpromazina é 20.000 vezes mais solúvel que a clorpromazina; uso de pró-fármacos: modificação química com formação de nova entidade, os pró-fármacos revertem à forma original após administração. Uso de complexos moleculares solúveis; uso de complexos com ß-ciclodextrinas. As ßciclodextrinas aumentam solubilidade de fármacos pouco solúveis ou aumentam estabilidade por formar complexos de inclusão. As ciclodextrinas são oligopolissacarídeos cíclicos com formato de tronco sendo a cavidade hidrofóbica (grupos químicos apolares) e a superfície hidrofílica (grupos químicos polares).

7. TENSOATIVOS São substâncias que por possuírem em sua estrutura grupos hidrofílicos e lipofílicos tem a capacidade de alterar a tensão superficial ou interfacial do sistema, gerando as seguintes propriedades: Detergência: habilidade que o grupo polar possui para limpeza de sujidades de uma superfície ou alterar a tensão superficial de um sistema heterogêneo como mistura de óleo e água. Espuma: capacidade de formar espuma. Emulsificação: formação de emulsões. As moléculas dos tensoativos são compostas principalmente por:

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•

•

Parte hidrofóbica ou lipofílica:  cadeias de hidrocarbonetos alifáticos lineares ou ramificados. São insolúveis em água e solúveis em gorduras. CH3-CH2-(CH2)n sendo n= entre 10 e 18. Parte hidrofílica:  grupos orgânicos ácidos, básicos ou seus sais que são solúveis em água

É justamente esta dupla afinidade da molécula que determina a tendência destes compostos se concentrarem nas interfaces óleo/água e vice-versa. Os tensoativos apresentam a propriedade de reduzir a tensão superficial da água e de outros líquidos.

Os tensoativos podem ser classificados em aniônicos, catiônicos, não iônicos e anfóteros. Esta classificação depende das características da parte polar da molécula. • Aniônicos (carga -): Quando em solução aquosa sofrem dissociação do tipo aniônica. São superiores quanto a espuma, capacidade detergente, capacidade emulsiva. Geralmente são mais usados em xampus e sabonetes. • Catiônicos (carga +): Em farmacotécnica são muito usados como antissépticos. Exemplos: Sais quaternários de amônio, cloreto de cetilpiridíneo e cloreto de benzalcônio. • Não-Iônicos (sem carga): Em solução aquosa não sofrem ionização, não possuem carga mas apresentam grupo polar. Exemplos: ésteres de sorbitano e alcoóis graxos etoxilados. • Anfóteros (carga depende do pH) : Quando em solução aquosa são dependentes do pH, onde liberam cargas positivas (+) ou negativas (-). Exemplo: Betaína de coco.

8. CO-SOLVENTES A solubilidade de uma substância é condicionada pela polaridade que ela e o solvente possuem, geralmente é expressa pela Constante Dielétrica (ε). A solubilidade de eletrólitos fracos ou moléculas pouco polares pode aumentar com adição de co-solventes. Entende-se por Constante Dielétrica (ε) como a força de um solvente em separar íons de carga contrária, quanto maior (ε), mais fácil de separar estes íons, maior solubilidade. São exemplos de co-solventes: etanol, glicerina, propilenoglicol ou sorbitol que podem alterar a constante dielétrica da água permitindo a solubilização de eletrólitos fracos ou moléculas pouco polares. Um fármaco que é solúvel em glicerina também é solúvel na mistura de 60% de álcool e 40 % de água porquê? Cálculo: Constante Dielétrica ( ) final = % solvente 1 . ( 1) + % solvente 2 . ( 2) 9. CONSERVANTES Os conservantes são substâncias que adicionadas aos produtos tem como finalidade preservá-los de danos causados por microrganismos durante a estocagem, ou mesmo de contaminações acidentais produzidas pelos consumidores durante o uso. Para cada tipo de Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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agente conservante e dependendo da formulação existe uma concentração máxima permitida que deva ser seguida rigorosamente. Os contaminantes se dividem entre bactérias e fungos e algumas características destes estão descritas a seguir: •

Bactérias:  Encontram-se bastantes difundidas (ar, água e terra), o pH ótimo para crescimento é de 6 a 8 e a temperatura ideal: 35-40 °C, utilizam como substrato: proteínas, vitaminas, sais, dentre outros. Principais: Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus. Staphylococcus.

•

Fungos (bolores e leveduras): Utilizam como substrato: sais minerais, celulose, ácidos orgânicos, amido, açúcares, o pH varia com a espécie, a presença de água e de vários componentes orgânicos nas formulações é que favorecem a proliferação dos microorganismos. Quando a contaminação acontece, alguns fatores que envolvem o produto, produtor e consumidor devem ser considerados.

Características dos conservantes: boa solubilidade em água; boa estabilidade; ser inodoro e incolor; ser economicamente viável; ser atóxico; ser efetivo a baixas concentrações; ter amplo espectro de ação; ser estável e efetivo em extensa faixa de pH; não afetar as características físicas do produto (cor, odor, sabor); ter adequado coeficiente de partição óleo/água para que possa ser utilizado em sistemas emulsionados; deve inativar rapidamente os contaminantes; ser compatível com a formulação. Alterações do produto causadas por contaminação microbiana:  fermentações, cor e odor diferentes, turvação, separação de fases em emulsões, decomposição de Consequências causadas pela contaminação microbiana: princípios ativos. prejuízo na credibilidade do fabricante; comprometimento na saúde do consumidor: infecção ocular, inflamação dérmica, acne, caspa, mau odor do suor. São exemplos de conservantes em farmcotécnica: ésteres do ácido p-hidroxi benzóico (Parabenos) como o metilparabeno (Nipagin) – 0,05 a 0,25 % e propilparabeno (Nipazol) – 0,02 a 0,04 %; ácido benzóico e seus sais; ácido sórbico e seus sais. 10. CORANTES Substâncias adicionadas na forma farmacêutica com finalidade única de corá-las ou alterar a sua cor original. Sua utilização é regulamentada por órgãos específicos e a concentração empregada na fórmula não deve atingir o limite de toxicidade fisiológica Uso de corantes com designações da FDA (Food Drug Administration) e CI (Color Index) • FD&C (alimentos, medicamentos e cosméticos). Ex: azul de indigotina • D&C (medicamentos e cosméticos). Ex: eosina • External D&C (medicamentos e cosméticos - uso externo). Ex: amarelo de naftol S 11. SAPORIFICANTES Substâncias adicionadas na forma farmacêutica com o objetivo de corrigir o sabor e odor desagradável de alguns fármacos. Um saporificante é uma substância dotada de sabor. Ex: xarope de groselha, xarope de framboesa. Edulcorante: é usado para dar sabor doce à preparação. Ex: aspartame, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol, sacarose, ciclamato de sódio. Flavorizante: é usado para dar sabor e odor agradáveis a uma preparação farmacêutica. Ex: baunilha (vanilina), cacau (cinamato de amila). ATIVIDADE Após a leitura desta aula o aluno deverá estar apto a: Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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Definir corretivos e adjuvantes em farmacotécnica indicando os objetivos do uso e os critérios para utilização dos mesmos em preparações farmacêuticas. Compreender sobre a importância do pH em preparações farmacêuticas identificando as principais técnicas que podem ser utilizadas para a correção do mesmo. Compreender sobre hidrólise identificando as principais técnicas que podem ser utilizadas com efeito anti-hidrolítico. Compreender sobre oxidação em preparações farmacêuticas identificando as principais técnicas que podem ser utilizadas para a correção do mesmo. Identificar os mecanismos antioxidantes citando exemplos de coadjuvantes técnicos que podem ser usados para evitar a oxidação. Definir agentes solubilizantes e citar exemplos de mecanismos usados para aumentar a solubilização de fármacos pouco solúveis. Entender o que é um tensoativo correlacionando sua estrutura molecular com a capacidade de formar micelas entre um sistema óleo/água. Diferenciar os tensoativos em relação à carga da porção polar. Explicar o efeito dos co-solventes em relação à constante dielétrica. Identificar a importância de conservantes em preparações farmacêuticas citando exemplos. Identificar a importância da adição de corretivos de aroma, sabor e cor em preparações farmacêuticas. Utilizar técnicas para facilitar a administração do medicamento, melhorar a sua utilização, favorecer a ação terapêutica e garantir a estabilidade do produto

ATIVIDADE ADICIONAL • Você tem a responsabilidade de formular uma solução oral contendo um diurético para uso infantil. A solução deve apresentar aparência e sabor agradáveis, ser estável, conservada e apresentar concentração de 1% de modo que 2,5 mL possam ser usadas para administração em crianças de 6 a 12 anos. O fármaco em questão apresenta-se pó branco ou levemente amarelado, com gosto ácido que se decompõe rapidamente em presença de luz e de íons metálicos; a solubilidade do fármaco em água é de 1 parte do fármaco para 20 de água; a constante dielétrica requerida para solubilizar totalmente o fármaco é 60; as constantes dielétricas (25 °C) dos principais veículos são: Etanol - 25,7; Água - 80,4 e Xarope Simples - 60,0. Propor fórmula ideal para o preparo do referido medicamento, indicando os adjuvantes farmacotécnicos e veículo necessário. Justifique cada escolha. • Você recebeu a seguinte prescrição:

Ácido bórico 10 % Água estéril qsp 100 mL FSA 150 mL Verifique a possibilidade de se preparar solução aquosa da referida prescrição. Considerações sobre o ácido bórico: fármaco utilizado como anti-séptico fraco. Devido suas propriedades pouco irritantes é usado em preparações para aplicação ocular e vaginal. Apresenta-se sob a forma de escamas ou pó branco. Solubilidade: 1g dissolve-se em 18 mL de água, 18 mL de álcool, 4 mL de glicerina e 4mL de água fervente.

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AULA 3: ESTABILIDADE EM FARMACOTÉCNICA 1. INTRODUÇÃO Estabilidade refere-se ao tempo (em dias, meses ou anos) durante o qual um produto mantém, dentro dos limites especificados e durante o período de estocagem e uso (tempo de prateleira), as mesmas propriedades que possuía na data de sua fabricação. Prazo de validade refere-se ao período de tempo compreendido entre o momento no qual o produto é fabricado e aquele em que sua potência está reduzida em mais que 10% ou período de tempo durante o qual o produto se mantém dentro dos limites especificados de pureza, qualidade e identidade, na embalagem adotada e estocado nas condições recomendadas no rótulo. Fatores que afetam a estabilidade: condições ambientais (temperatura, umidade, ar, luz); meios e técnicas de produção; natureza do fármaco (tamanho da partícula, pH); fórmula farmacêutica; forma farmacêutica; fatores extrínsecos e intrínsecos 2. TIPOS DE ESTABILIDADE As condições mantidas durante a vida útil do medicamento devem garantir a estabilidade química, física, microbiológica, terapêutica e toxicológica. • • • • •

Estabilidade Química:  Fármaco deve manter suas propriedades e potência declarada entre os limites especificados. Estabilidade Física: As propriedades físicas originais devem ser conservadas. Estabilidade Microbiológica:  A esterilidade ou resistência ao crescimento microbiano deve ser mantida. Estabilidade Terapêutica: O efeito terapêutico deve permanecer inalterado. Estabilidade Toxicológica:  Não se deve observar nenhum aumento significativo na toxicidade

3. HIDROLISE Processo de solvólise onde as moléculas do fármaco interagem com água. Ocorre com a maioria de fármacos sob a forma de éster ou amida, imida, lactâmicos, em presença de água. A Figura 1 representa as principais funções orgânicas susceptíveis de hidrólise.

Fatores que favorecem a hidrólise: presença de água; temperatura; pH (presença de ácidos ou bases ou valores de pH que aumentam a decomposição dos fármacos); concentração do fármaco e presença de componentes que catalisam a hidrólise como a dextrose. Fatores que diminuem a hidrólise: correção do pH (avaliar o pH de maior estabilidade do fármaco); mudança do solvente; formação de complexos estáveis; mudança na estrutura química da molécula – Química Farmacêutica e armazenamento (temperatura/recipiente hermético)

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4. OXIDAÇÃO Reação onde ocorre perda de elétrons de um átomo ou molécula em fármacos susceptíveis ao O2  ou à auto-oxidação. Em química inorgânica: ocorre perda de elétron com aumento de valência de um elemento (Fe+2  oxidação Fe+3). Em química orgânica (maioria dos fármacos): perda de hidrogênio ou adição de oxigênio formando radicais livres (moléculas ou átomos contendo um ou mais elétrons desemparelhados), é um processo que acontece em cadeia. Nos lipídeos a autoxidacão está associada à reação do oxigênio com ácidos graxos insaturados (possuemuma ou mais duplas ligações) e ocorre em três etapas: • Iniciação – ocorre a formação dos radicais livres do ácido graxo devido à retirada de um hidrogênio do carbono alílico na molécula do ácido graxo, em condições favorecidas por luz e calor. • Propagação – os radicais livres que são prontamente susceptíveis ao ataque do oxigênio atmosférico, são convertidos em outros radicais, aparecendo os produtos primários de oxidação (peróxidos e hidroperóxidos) cuja estrutura depende da natureza dos ácidos graxos presentes. Os radicais livres formados atuam como propagadores da reação, resultando em um processo autocatalítico. • Término – dois radicais combinam-se, com a formação de produtos não reativos. Fatores que favorecem a oxidação: presença O2, luz; temperatura; pH; presença de metais pesados (catalisadores). Fatores que diminuem: diminuir conteúdo O2  (usar gás inerte = N2); uso de antioxidantes e agentes quelantes; ausência de metais pesados; uso de embalagens menores, cheias sem espaço para ar, resistentes à luz (frasco âmbar); controle pH e temperatura de estocagem.

5. RACEMIZAÇÃO Capacidade que algumas substancia opticamente ativas possuem em formar mistura opticamente inativa das correspondentes formas dextro (d-) e levo (l-). A maioria das substâncias orgânicas são opticamente ativas (óleos voláteis, alcalóides, açúcares) e tem propriedade de desviar o plano de luz polarizada. Substancias dextrógiras (d- desviam p/ a direita) e levógiras (l- desviam p/ a esquerda). A racemização pode depender da temperatura, solvente, presença de catalisadores, presença ou ausência de luz. Atividade terapêutica dos l- é maior que dos d-, por exemplo, a l- adrenalina apresenta 15 a 20x mais potência que a d – adrenalina. Mistura Racêmica: consiste na mistura de partes iguais dos enantiômeros (isômeros): dextrógiros e levógiros que pode ser opticamente inativa. 6. ALTERAÇÕES FÍSICAS Variam de acordo com a forma farmacêutica. São conseqüências de alterações químicas e que favorecem a percepção das modificações físicas: Comprimidos e drágeas:  alteração na dureza (comprimido fica mais quebradiço), friabilidade (comprimido se desgasta), cor, odor, desprendimento de pós, bolhas, rachaduras. Líquidos e semissólidos:  aparecimento de sedimentos, bolhas, precipitação, mudança na viscosidade, cor, odor, separação de fases para as emulsões. Pós:  pós eflorescentes que contém água de hidratação, quando triturados podem liberar água tornando-se pastosos. Pós higroscópicos ou que absorvem água podem se liquefazer. Cápsulas:  alteração na cor, odor, desprendimento de pós, rachaduras ou amolecimento dependendo da umidade relativa a que são expostas ou da sua composição. Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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ATIVIDADE Após a leitura desta aula o aluno deverá estar apto a: • Definir estabilidade e descrever as categorias de estabilidade. • Definir e descrever os principais mecanismos de degradação. • Descrever os principais fatores que afetam a estabilidade dos medicamentos. • Identificar os principais sinais de instabilidade. • Utilizar técnicas para melhorar a estabilidade de medicamentos. ATIVIDADE ADICIONAL • Em função da reação abaixo quais os recursos e coadjuvantes farmacotécnicos devem ser utilizados para formular medicamentos tópicos contendo hidroquinona. Identifique a reação e justifique a escolha dos recursos e coadjuvantes farmacotécnicos.

•

Em função das reações abaixo quais os recursos e coadjuvantes farmacotécnicos devem ser utilizados para formular medicamentos destinados à via oral contendo furosemida. Identifique as reações e justifique a escolha dos recursos e coadjuvantes farmacotécnicos.

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AULA 4: SOLUÇÕES FARMACÊUTICAS 1. INTRODUÇÃO São formas farmacêuticas líquidas que contêm uma ou mais substâncias dissolvidas (fármacos e coadjuvantes técnicos) num solvente adequado ou mistura de solventes mutuamente miscíveis (veículo). Podem ainda conter outras substancias que: A) Auxiliam na estabilidade do produto: corretivos do pH, antioxidantes, conservantes, solubilizantes. B) Permitem compatibilidade fisiológica: corretivos do pH, isotonizantes. C) Favorecem aceitação do medicamento pelo paciente: corretivos de aroma, sabor, edulcorantes. 2.VANTAGENS E DESVANTAGENS Vantagens:  possibilidade de uso pediátrico e geriátrico; facilidade de administração pois é possível mascarar odor e sabor desagradável de fármacos administrados por via oral; resposta mais rápida que os pós e sólidos; pode ser usada em diferentes vias de administração (injetáveis, colírios, errinos, solução oral, solução de uso tópico); a dose pode ser ajustada com auxílio de conta-gotas, copo-medida. Desvantagens:  estabilidade menor que formas farmacêuticas sólidas (hidrólise); contaminação microbiana facilitada; sabor do fármaco fica mais pronunciado e difícil de ser mascarado; a dose administrada depende do paciente (a medida usada pode oferecer uma dose menos exata do que os comprimidos ou cápsulas). 3. PRINCIPAIS FORMAS FARMACEUTICAS • Soluções Orais:  Formas farmacêuticas líquidas destinadas à administração oral, contendo um ou mais fármacos dissolvidos em água ou sistema água/ co-solvente. Podem conter: substâncias para melhorar o sabor, odor e aparência (flavorizante, edulcorante, corante); agentes indutores de viscosidade; estabilizantes, tamponantes, antioxidantes e conservantes. • Xaropes:  Formas farmacêuticas líquidas (soluções) orais que contém elevada concentração de sacarose ou outros açúcares. Esta denominação também se estende para preparações líquidas orais viscosas e edulcoradas. • Elixires:  formas farmacêuticas líquidas (soluções) orais que contém um veículo alcoólico edulcorado (20 a 50% de álcool). Concentração de etanol é limitada para medicamentos V.O. Crianças < 6 anos: limite - 0,5%. Crianças de 6 a 12 anos: limite - 5%. Crianças > 12 anos: limite – 10% • Soluções tópicas: Formas farmacêuticas líquidas destinadas para aplicação tópica (pele ou mucosas). Podem conter veículos oleosos, aquosos, alcoólicos ou hidroalcoólicos. Também podem conter conservantes, antioxidantes, tamponantes, umectantes, agentes indutores de viscosidade, corantes e essências. • Soluções nasais:  São soluções instiladas ou vaporizadas na cavidade nasal, também denominada de Errinos. O veículo usualmente é aquoso. Podem conter adjuvantes como conservantes, antioxidantes, tamponantes e agentes de tonicidade (isotonizantes, tormam o meio isotônico, ou seja, com a mesma concentração osmética que o meio protoplasmático). • Soluções oftálmicas: Soluções estéreis isentas de partículas formuladas para instilação no olho. O veículo usualmente é aquoso. Podem conter adjuvantes como: conservantes,

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antioxidantes, tamponantes, agentes de tonicidade (isotonizantes) e viscosificantes (aumentam o tempo de contato do fármaco com a mucosa ocular). • Soluções para irrigação:  São usadas para lavar, enxaguar ou irrigar feridas, cortes, cavidades corpóreas. Não são destinadas ao uso parenteral. O veículo usualmente é aquoso. Entram em contato direto com os tecidos, portanto há necessidade de cuidado especial quanto ao pH. • Soluções parenterais: Soluções estéreis livres de pirogênios destinadas à administração parenteral (membranas, vasos sanguíneos, músculos, órgãos). São injetadas em tecidos, sendo necessário condições especiais quanto à esterelidade, osmolaridade e pH.

4. PRINCÍPIOS PARA O PREPARO DE SOLUÇÕES • Solubilidade:  Quantidade de substância que se dissolve num volume de solvente, a uma dada temperatura. As soluções farmacêuticas geralmente são soluções não saturadas, ou seja, a quantidade do fármaco está abaixo da capacidade de dissolução do solvente usado. Para o preparo da solução a quantidade do sólido deve ser igual ou inferior ao seu limite de solubilidade no solvente usado. Termo Utilizado Muito solúvel Facilmente solúvel Solúvel Pouco solúvel Ligeiramente solúvel Muito pouco solúvel Insolúvel

Partes do solvente necessárias para dissolver 1 parte do soluto Menos de 1 parte De 1 a 10 partes De 10 a 30 partes De 30 a 100 partes De 100 a 1.000 partes De 1.000 a 10.000 partes + de 10.000 partes

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Interação soluto-solvente:  Molécula estável: as forças de atração são iguais às forças de repulsão. Para que haja dissolução a atração entre SOLUTO-SOLVENTE deve romper as forças de atração soluto-soluto, solvente-solvente. A água é o solvente mais comum. A dissolução em água acontece quando as partículas do soluto se separam. Compostos iônicos sólidos sofrem dissociação. Compostos covalentes polares se ionizam. A água é um solvente polar onde o oxigênio possui carga parcial negativa e o hidrogênio possui carga parcial positiva.

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Solventes Polares:  dissolvem compostos iônicos e substâncias polares. Ex.: água, alguns sais, ácidos e bases se misturam em álcool, glicerina. Solventes não polares:  Dissolvem componentes não polares: Ex.: hidrocarbonetos e óleos. Solventes semi-polares: favorecem solubilidade de um líquido apolar com outro polar. Ex.: Acetona aumenta a solubilidade do éter na água.

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Soluções hidroalcoólicas: Adição de poli álcoois como o propilenoglicol, glicerina ou sorbitol aumenta a solubilidade de alguns fármacos, reduz os efeitos indesejáveis do álcool pela redução de sua concentração na fórmula e efeito anti-hidrolítico. Solubilidade do fenobarbital em água: 00,1g/ 100mL Solventes Solubilidade 20% álcool + 80% H2O 0,22g/ 100mL 25% propilenoglicol + 75% H2O 50 % glicerina + 10 % de álcool + 40 % H2O 0,66g/ 100mL 50 % glicerina + 25 % de álcool + 25 % H2O 1,77g/ 100mL 50% álcool + 50% H2O

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•

Relação entre pH, pKa e a solubilidade de fármacos: A forma ionizada pode ser mais solúvel em água que a forma não ionizada. A Equação de Henderson-Hasselbalch auxilia na predição da solubilidade. Uso de tensoativos (caráter anfifílico): Usados em dispersões de substâncias oleosas ou insolúveis na água, como: óleos essenciais, essências oleosas, algumas vitaminas. São substâncias que por possuírem em sua estrutura grupos hidrofílicos e lipofílicos tem a capacidade de alterar a tensão superficial ou interfacial do sistema, favorecendo dispersões entre água e óleo. As moléculas dos tensoativos são compostas principalmente por: Parte hidrofóbica ou lipofílica:  cadeias de hidrocarbonetos alifáticos lineares ou ramificados. São insolúveis em água e solúveis em gorduras. A interação com a fração apolar geralmente ocorre por forças de Van der Walls. Parte hidrofílica:  grupos orgânicos ácidos, básicos ou seus sais que são solúveis em água. A interação com a fração polar geralmente ocorre por forças pontes e hidrogênio. Os tensoativos podem ser classificados em aniônicos, catiônicos, não iônicos e anfóteros. Aniônicos: Quando em solução aquosa sofrem dissociação do tipo aniônica. São superiores quanto a espuma, capacidade detergente, capacidade emulsiva. Geralmente são mais usados produtos de uso tópico. Catiônicos: Quando em solução aquosa sofrem dissociação do tipo catiônica Exemplos: Sais quaternários de amônio como cloreto de benzalcônico e cloreto de cetilpiridíneo. Possuem ação antisséptica. Não-Iônicos: Em solução aquosa não sofrem ionização, não possuem carga. Geralmente utilizados como emulsionantes em preparações de uso oral. Anfóteros: Quando em solução aquosa são dependentes do pH, onde liberam cargas positivas (+) ou negativas (-).

5. FATORES QUE INTERFEREM NA DISSOLUÇÃO Os fatores que interferem na dissolução dos fármacos podem ser entendidos através da equação de Noyes-Whitney adaptada por Stokes-Eistein, conforme esquema descritos a seguir.

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A partir da equação de Noyes-Whitney e Stokes-Eistein, pode-se verificar alguns fatores que podem ser controlados ou modificados para aumentar a velocidade de dissolução. • Temperatura: é um fator importante que pode ser alterado pelo farmacêutico. Com o aumento da temperatura é possível aumentar D, logo a difusão e a velocidade de dissolução aumentam. • Viscosidade: com a alteração da viscosidade do meio Diminui-se D, ou seja, fármacos dissolvem-se mais lentamente em veículos viscosos. Dessa maneira é preferível dissolver fármacos em solventes puros como água ou etanol que apresentam baixa viscosidade e posteriormente adicionar a solução em líquidos mais viscosos como a glicerina, ou xarope. • Raio: quanto maior o raio, menor D e mais lenta a velocidade de dissolução. • Espessura da camada de difusão: afetada pela velocidade de agitação, quanto maior a agitação, maior a velocidade de difusão, maior a dissolução. • Área superficial do sólido: a área superficial aumenta com a diminuição do tamanho da partícula, aumentando também o contato com o meio líquido favorecendo a dissolução. • Solubilidade de saturação do fármaco na camada difusional: embora a solubilidade seja uma propriedade inerente da substancia, é importante saber que fármacos pouco solúveis podem dissolver-se e lentamente. • Concentração do fármaco na solução no tempo t: a medida que uma solução se aproxima da saturação, a quantidade (Cs – C) torna-se cada vez menor, até que Cs=C. Nesse ponto (Cs-C=0, a saturação é alcançada e a dissolução para).

ATIVIDADE Após a leitura desta aula o aluno deverá estar apto a: • • • •

Definir soluções farmacêuticas e identificar suas vantagens e desvantagens.

Classificar soluções farmacêuticas. Entender sobre solubilidade, saber a diferença entre dissolução e dispersão. Relacionar os fatores que interferem na dissolução de fármacos durante o preparo de soluções farmacêuticas. • Correlacionar a Equação de Henderson-Hasselbalch com ionização, pKa, pH e solubilidade. • Correlacionar a constante dielétrica com a solubilidade. Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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Identificar os fatores que interferem na dissolução dos fármacos interpretando a equação de Noyes-Whitney adaptada por Stokes-Eistein. • Utilizar técnicas para solubilizar fármacos pouco solúveis. •

ATIVIDADE ADICIONAL • O fármaco abaixo (furosemida) apresenta o pKa 3,9 será solúvel ou insolúvel em pH 3? Justifique. E em pH 8? Justifique.

•

Realizar esta atividade em laboratório:

Parte 1:  Separar 3 tubos de ensaio rotulando os tubos como 1, 2 e 3. No tubo 1 transferir 10 mL de água e ponta de espátula de iodo. Homogeneizar e observar. No tubo 2 transferir 10 mL de álcool e ponta de espátula de iodo. Homogeneizar e observar. No tubo 3 transferir 10 mL de água, ponta de espátula de iodo. Observar. Acrescentar a seguir ponta de espátula de iodeto de potássio. Homogeneizar e observar. Pesquisar e explicar o que ocorreu nos tubos 1, 2 e 3. Parte 2:  Separar 2 tubos de ensaio rotulando os tubos como A e B. No tubo A transferir 10 mL de água e ponta de espátula de cloreto de sódio. Homogeneizar e observar. No tubo B transferir 10 mL de álcool e ponta de espátula de cloreto de sódio. Homogeneizar e observar. No tubo 3 transferir 10 mL de água, ponta de espátula de iodo. Pesquisar e explicar o que ocorreu nos tubos A e B. Parte 3: Método: em um tubo de ensaio colocar 1mL de água destilada, adicionar aproximadamente 1,5g de nitrato de potássio (KNO3). Aquecer a solução pelo bico de Bunsen. Observar. Esperar esfriar totalmente. Observar. Pesquisar e explicar o que ocorreu.

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AULA 5: XAROPES 1. INTRODUÇÃO Xaropes são formas farmacêuticas líquidas, viscosas, concentradas de um açúcar ou de outra substância que o substitua. Açúcares: Sacarose e dextrose. Não açúcares: sorbitol e edulcorantes. Xaropes produzidos a base de açúcar também são denominados de Sacaróleos quando se usa sacarose e Mélitos quando se utiliza o mel. 2. FINALIDADE Servir de veículo edulcorado com sabor agradável para fármacos de sabor desagradável. 3. TIPOS a. xarope simples: veículo b. xarope medicamentoso: contém fármacos

4. CLASSIFICAÇÃO DE FÁRMACOS FÁRMACOS MAIS USADOS NA FORMA DE XAROPE A. Antitussígenos B. Expectorantes C. Anti-histamínicos D. Anticonvulsivantes E. Antieméticos 5. PROPRIEDADES Contém sacarose a 85% (p/v) ou 65% (p/p) em água  que

apresenta poder edulcorante com função de mascarar sabor desagradável; propriedade conservante (quando saturado); alta viscosidade e alto valor energético. Os xaropes contendo 85 g de açúcar em 100 mL de solução apresentam d ≅  1,313 g/mL a 15º C, podendo variar de 1,30 a 1,33 g/mL, isto significa que em cada 131,3 g de xarope há 85 g de sacarose e 46,3 g de água. A solubilidade da sacarose é de 1g em 0,5 mL de água, então 85 g se dissolvem em 42,5 mL de água. A quantidade de água em excesso no xarope é de apenas 3,8 mL, logo corresponde a uma solução saturada. A desvantagem de um xarope a base de açúcar consiste nos seguintes fatores: a) alto teor de açúcares; b) restrição para pacientes diabéticos; c) possibilidade de cristalização; d) no rótulo do produto deve estar expresso: Contém açúcar, proibido o uso para pacientes diabéticos

6. COMPONENTES Fármaco  Açúcar: sacarose ou dextrose 85% p/v Conservantes:  Ácido benzóico 0,1-0,2%;

Benzoato de sódio 0,1-0,2%; Metil ou

propilparabeno 0,1-0,2% Flavorizantes: Vanilina, aromas Corantes  Agentes estabilizantes estabilizantes

7. MÉTOS DE PREPARAÇÃO PREPARAÇÃO DOS XAROPES Preparo a Quente:  O açúcar é aquecido com a água até a dissolução.Substâncias termolábeis acrescentar depois de frio. Vantagem: Vantagem: Rapidez no preparo. Desvantagem: Possibilidade de hidrólise da sacarose (formação do açúcar invertido: dextrose + frutose); Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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presença de ácidos que atuam como catalisadores de reações de decomposição de fármacos; alteração do sabor (mais doce); alteração da cor (escurecimento); estabilidade, mais suscetível à contaminação microbiana, necessidade de conservantes.

Preparo a frio: Dissolução por agitação sem aquecimento. Vantagem: Evita-se a inversão da sacarose, menor probabilidade de contaminação, xaropes mais claros. Desvantagem: Mais demorado 8. ADIÇÃO DE FÁRMACOS E ADITIVOS SOLÚVEIS Xaropes possuem baixa capacidade solvente para fármacos hidrossolúveis pelo fato de que as ligações entre a sacarose e a água serem fortes. Por esta razão, é difícil dissolver um fármaco no xarope. Antes de incorporar os fármacos sólidos, dissolver em quantidade suficiente de água ou outro solvente e acrescentar ao xarope. Os aditivos são usados para aumentar estabilidade do produto ou de acordo com as necessidades do fármaco. 9. XAROPES PARA DIABÉTICOS Característica: apresentam sabor doce e são viscosos. Geralmente substitui-se o açúcar por não açúcares: sorbitol, glicerina ou propilenoglicol (10 – 40%); uso de edulcorantes: sacarina, ciclamato de sódio (0,1 –0,2%); corretivos de viscosidade: metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose. (0,3 –0,8%); uso de conservantes. 10. FORMULÁRIO Xarope simples Açúcar......................................850 Açúcar......................................850 g Água destilada e deionizada.........463 g Volume final 1000mL Como a densidade do xarope é aproximadamente 1,313 g/mL isto significa que 100 mL do xarope pesa 131,3 g. Como há 85 g de açúcar a diferença entre 131,3g é 46,3g e que corresponde à água destilada. Xarope de ácido cítrico Ácido cítrico 1g Água destilada 1 mL Tintura de limão 1 mL Xarope simples qsp 100 mL Xarope com pH < 7 (ácido) útil para fármacos que necessitam de meio ácido por razões de solubilização ou estabilidade. Xarope para diabéticos Soluções Viscosas com derivados da celulose: solução a 1 % de metilcelulose (1500 centipoise) ou carboximetilcelulose sódica de média viscosidade origina adequado veículo líquido sem açúcar e não hipertônico destinado para diabéticos. Pode ser adicionado: aromatizantes, edulcorantes, corantes, conservantes. Carboximetilcelulose.......................1,2% Sorbitol............................................10mL Sacarina sódica..............................0,1% sódica..............................0,1% Metilparabeno.................................0,1% Água destilada e deionisada qsp...100mL Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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11. ELIXIR São soluções hidroalcoólicas transparentes, edulcoradas, flavorizadas usados como veículo para elixires medicamentosos. São menos doces e viscosos que os xaropes. Devido caráter hidroalcoólico são mais apropriados para fármacos solúveis em misturas de água e álcool (10 a 20% de álcool). Deve se evitado para crianças e adultos que não podem ingerir álcool. ATIVIDADE Após a leitura desta aula o aluno deverá estar apto a: • Definir xarope e justificar sua utilização como forma farmacêutica. • Apresentar as principais propriedades dos xaropes à base de açúcar, vantagens e desvantagens. • Relacionar os principais componentes utilizados em xaropes a base de açúcar e xaropes para diabéticos. • Estabelecer comparação entre os métodos utilizados para a preparação de xaropes. • Utilizar técnicas para preparar xaropes. • Definir elixir. ATIVIDADE ADICIONAL • Propor fórmula para desenvolver um xarope de salbutamol para diabéticos. •

Você tem a responsabilidade de formular xarope de dipirona. A formulação deve apresentar aparência e sabor agradáveis, ser estável, conservada e apresentar concentração adequada de modo que 5mL forneça 500mg de dipirona. O fármaco possui ação analgésica e antipirética. É utilizada tanto nas formas de sais de sódio e magnésio. Sofre oxidação em presença de traços de íons metálicos. Apresenta-se sob a forma de um pó cristalino, branco e inodoro, solúvel em água. Deve ser conservada ao abrigo da luz. Você tem disponível apenas a dipirona sódica monohidratada. PM dipirona sódica = 333,4 g/mol. PM dipirona sódica monohidratada = 351,4 g/mol. Propor principais adjuvantes farmacotécnicos e veículo a serem utilizados no preparo do referido medicamento. Justificar cada escolha. Propor recipiente adequado para envase. Determinar a quantidade de dipirona sódica monohidratada a ser utilizada para preparar 120 mL do xarope.

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AULA 6: SISTEMAS DISPERSOS - SUSPENSÃO 1. INTRODUÇÃO As formas farmacêuticas líquidas podem ser classificadas como: • Soluções verdadeiras: diâmetro da partícula ‹ 0,001µm líquido-líquido ou líquido-sólido • Suspensão: diâmetro da partícula partícula › 0,1µm (entre 0,5 a 3 µ m) sólido-líquido • Emulsões: diâmetro da partícula › 0,1µm líquido-líquido (óleo) • Colóides: diâmetro da partícula de 0,001µm a 0,1µm líquido-sólido 2. SUSPENSÃO Forma farmacêutica líquida, heterogênea que consiste na dispersão de sólidos insolúveis finamente divididos (fase dispersa) em um determinado veículo (fase dispergente) (Ø › 0,1µm). Os principais usos das suspensões são: a) Formas farmacêuticas orais, b) Formas farmacêuticas tópicas (pele e mucosas), c) Administração de forma parenteral por injeção. São exemplos de uso da suspensões: suspensão extemporânea são preparadas no momento de uso (suspensão de ampicilina); suspensão para uso interno (suspensão de eritromicina) e suspensão para uso externo (suspensão de calamina). A seguir estão as principais características que a forma farmacêutica suspensão deve apresentar: A) Deve permanecer homogênea entre agitação do frasco e retirada da quantidade requerida. B) Sedimento deve ser facilmente redisperso pela agitação. C) Ter viscosidade desejada para reduzir a sedimentação da fase dispersa e não dificultar a remoção do conteúdo do frasco. D) O tamanho das partículas da fase dispersa deve ser pequeno e uniforme (administração tópica ou oral deve estar entre 0,5 – 3µm). 3. FINALIDADES fármacos pouco solúveis. solúveis. •  Administração de fármacos • Permite maior estabilidade - degradação dos fármacos sob a forma de suspensão ou sólidos é mais lentamente que sob a forma de solução. • Facilidade de administração por possibilidade de dissimulação do sabor. • Suspensões parenterais podem ser formuladas visando o controle de absorção do fármaco (fatores determinantes: dissolução, difusão e absorção). 4. COMPONENTES • Fármaco • Agente suspensor ou espessante • Agente molhante • Floculantes • Adjuvantes • Veículo a) Fármaco:  é insolúvel no veículo utilizado.  Exemplos:Carbamazepina,  Exemplos:Carbamazepina,

hidróxido de alumínio, albendazol, mebendazol, metronidazol, enxofre, calamina, óxido de zinco.

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Tamanho de partícula deve ser reduzido e estar distribuídos uniformemente para diminuir velocidade de sedimentação (micronizado ou triturado).

b) Agentes suspensores, espessantes ou viscosificantes:  Aumentam a estabilidade da suspensão aumentando a viscosidade e diminuindo a sedimentação. A sedimentação depende: do diâmetro das partículas da fase dispersa, viscosidade do meio dispergente e densidade da fase sólida e líquida. Lei de Stokes relaciona parâmetros que influenciam na sedimentação das partículas em suspensão

São exemplos de agentes suspensores, espessantes ou viscosificantes: • Polissacarídeos: goma arábica, goma adragante, alginatos, goma xantana. • Celuloses hidrosolúveis:  metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica (carmelose sódica), celulose microcristalina. • Silicatos hidratados: bentonita, silicato de magnésio e alumínio, hectorita. • Outros: Carbômeros e dióxido de silício coloidal.

c) Agentes molhantes:  Diminuem a tensão superficial; facilitam a incorporação, solubilização ou dispersão de fármacos pouco solúveis em sistemas aquosos; favorecem molhabilidade adequada por reduzir a tensão superficial entre o sólido e o líquido permitindo sua dispersão. Mecanismo dos agentes molhantes:

São exemplos de agentes molhantes: • Tensoativos: polissorbatos (Tween), ésteres do sorbitano (Span), laurilsulfato de sódio, dioctilsulfosuccinato de sódio. • Colóides hidrofílicos:  goma arábica, bentonita, goma adragante, alginatos, goma xantana e derivados da celulose. • Solventes: álcool, glicerina e outros glicóis. d) Agentes floculantes: Substâncias que adsorvem na interface sólido/líquido favorecendo a formação de aglomerados frouxos de fácil redispersão impedindo a formação de sedimento compacto de difícil redispersão. Tipos: Eletrólitos e Tensoativos Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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e) Outros adjuvantes farmacotécnicos usados em suspensões: Edulcorantes: Sacarina, ciclamato de sódio, aspartame, xarope Flavorizantes: vanilina Corantes:Vermelho de bordeaux Corretivos de pH: tamponantes Conservantes: parabenos, ácido benzóico Antioxidantes: sulfitos e derivados f) Veículos usados no preparo de suspensões: Veículo suspensor com carboximetilcelulose Gel de metilcelulose 2% (1500 cp) 50% Glicerina 3% Benzoato de sódio 0,2 % Xarope simples flavorizado qsp 100 % Veículo suspensor com goma xantana Goma xantana Sacarina sódica Aspartame Propilenoglicol Xarope simples flavorizado qsp Estabilidade em pH de 3 a 12

0,5 % 0,1 % 0,2 % 5% 100 %

Veículo para suspensão extemporânea Fármaco x% Aroma pó (hidrossolúvel) 0,5 % Benzoato de sódio 0,15 % Aspartame 0,3 % Celulose microcristalina CMC Na 1,5 % Açúcar refinado 40 % Quantidade para 100mL de suspensão extemporânea. Homogeneizar, misturando os pós em gral. Passar em tamis malha 50 a 60. Acondicionar em franco âmbar calibrado. 5. FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DAS SUSPENSÕES • Tamanho da partícula • Viscosidade • Flutuação • Sedimentação Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

30 • •

Floculação, compactação e desfloculação Homogeneização

1) Tamanho da partícula: Quanto menor mais lenta a sedimentação. O tamanho das partículas deve ser uniforme. Partículas com diâmetro menor que 0,3µm cuja densidade não difere de 20% da densidade do veículo, tendem a permanecer em suspensão devido o movimento Browniano, sendo mais estáveis. 2) Viscosidade: Quanto maior a viscosidade, menor a velocidade de sedimentação. Não pode ser muito elevada, pois poderá afetar na fluidez e na redispersão das partículas sedimentadas. O aumento da viscosidade se faz através da utilização de agentes viscosificantes. 3) Flutuação:  O fenômeno que ocorre quando as partículas sólidas não são suficientemente molhadas pela fase dispergente e tendem a flutuar na superfície do líquido. A utilização de agentes molhantes diminui a tensão interfacial sólido/líquido facilitando a dispersão. 4) Homogeneização:  Mistura do fármaco com agente molhante, meio suspensor e veículo. Em farmácia de manipulação pode ser utilizada a técnica da trituração (gral e pistilo). Em indústria utilização de misturadores. 5) Floculação, compactação e desfloculação: Fenômenos de compactação e floculação que podem ocorrer em suspensões.

•

Compactação: Quando sólidos e líquidos diminuem de tamanho, tendem a aglomerar ou aderir entre si de forma a diminuir o excesso de energia superficial. Ocorre sedimentação lenta, compactada e de difícil redispersão. Sistema desfloculado, sedimento compactado ou caking.Características: forças repulsivas entre as partículas , sedimentação lenta, compactada compactada de difícil difícil redispersão.

•

Floculação: Agentes floculantes adsorvem na interface sólido/ líquido e diminuem o excesso de energia superficial. Favorem formação de aglomerados frouxos de fácil redispersão. Adição de floculantes é condicionada pela medida do Potencial zeta. Características: as forças repulsivas entre as partículas são minimizadas  pela adição de agentes floculantes, sedimentação rápida, frouxa de fácil  redispersão.

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Grau de floculação: Determinada pela medida da altura do sedimento (HS) e a altura da fase líquida (HL). Consiste em colocar a suspensão numa proveta e medir HS e SL e a eletroforese, para a determinação do potencial zeta.

Compactação e Floculação: Potencial zeta elevado   partículas se repelem favorecendo a formação de sedimento compactado de difícil redispersão. Adição de Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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íons com carga oposta   resulta na neutralização do potencial zeta e formação de sedimento floculado. Excesso de íons de carga oposta  pode acarretar numa inversão de forças resultando novamente na formação de sedimento compactado. ATIVIDADE Após a leitura desta aula o aluno deverá estar apto a: • Definir suspensão e justificar sua utilização como forma farmacêutica. • Identificar as principais propriedades das suspensões como forma farmacêutica apresentando as características necessárias. • Relacionar os principais componentes utilizados no preparo de suspensões indicando suas funções e citando exemplos. • Comentar sobre a relação entre a equação de Stokes e a estabilidade de suspensões. • Identificar os fatores que podem afetar a estabilidade de suspensões, saber comentar sobre estes fatores e indicar os recursos farmacotécnicos necessários para estabilizar as suspensões. • Utilizar técnicas para preparar suspensões com características farmacotécnicas adequadas. ATIVIDADE ADICIONAL • Durante o desenvolvimento de uma suspensão oral contendo um antiácido, observou-se, após período de repouso, a formação de um sedimento compactado de difícil redispersão. Justifique a causa da formação desse tipo de sedimento e apresente recursos farmacotécnicos a serem utilizados para minimizar esse efeito. •

Durante o desenvolvimento farmacotécnico de duas formulações de suspensão, observaram-se as características relacionadas abaixo: Propriedades Sedimento HS/HL Velocidade de redispersão Presença de agente suspensor Viscosidade Presença de agente molhante Presença de floculante

Formulação A 0,571 Rápida Sim Média Sim Sim

Formulação B 0,142 Lenta Não Baixa Sim Não

Responda: Qual das formulações pode apresentar melhor estabilidade física e boa redispersibilidade? Por quê? •

Os testes de biodisponibilidade, de bioequivalência entre lotes e de toxicidade são fundamentais para a avaliação da qualidade, eficácia e segurança de um novo medicamento, sendo uma das exigências da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Assim, durante o desenvolvimento de uma suspensão líquida, um Farmacêutico observou a rápida velocidade de sedimentação da mesma, bem como resultados diferentes com relação à disponibilidade biológica entre os lotes. Ao avaliar o ocorrido, ele constatou que o problema deveu-se à falta de agitação da amostra de determinado lote do medicamento, antes da análise. A) De que forma o problema constatado pelo Farmacêutico pode ter interferido no teste de biodisponibilidade? B) Indique dois procedimentos técnicos que o farmacêutico poderia utilizar para diminuir a velocidade de sedimentação da preparação. C) Se o

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problema da falta de agitação tivesse ocorrido na administração do medicamento a um paciente, quais as prováveis conseqüências do fato? •

O potencial zeta pode ser usado para prever e controlar a estabilidade de suspensões. Analisando-se a figura abaixo, explique o que acontece com o potencial zeta e o volume de sedimentação em A, B e C correlacionando com a concentração do agente floculante.

Relacionar a coluna 1 com a coluna 2 de acordo com a função de cada componente utilizado no preparo da formulação. Indique a forma farmacêutica e estabeleça sua técnica de preparo. Coluna 1 Coluna 2 (1) Palmitato de cloranfenicol 5,5g ( ) veículo (2) carboximetilcelulose carboximetilcelu lose sódica 0,65g ( ) princípio ativo (3) polissorbato 80 0,5g ( ) agente molhante (4) p-hidroxibenzoato p-hidroxiben zoato de metila 0,5g ( ) edulcorante (5) álcool 1mL ( ) flavorizante (6) Essencia de aniz 3,5g ( ) solvente (7) glicerina 3,5g ( ) agente suspensor ( 8) xarope simples 58g ( ) conservante (9) Água dest qsp 100mL ( ) agente molhante •

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AULA 7: SISTEMAS DISPERSOS - EMULSÃO 1. INTRODUÇÃO Emulsões são Formas Farmacêuticas líquidas heterogêneas, termodinamicamente instáveis, definidas como a mistura íntima de dois líquidos imiscíveis, onde um deles está disperso no outro sob a forma de gotículas (Ø ≥ 0,1µm). A estabilidade física do sistema é conseguida à custa de vários fatores dentre eles pela adição de agentes tensoativos e agitação mecânica. 2. FINALIDADE Via Oral: Mascarar sabor e odor desagradável de alguns fármacos oleosos. Favorecer rápida absorção de óleos emulsionados e sob a forma de gotículas reduzidas. Uso Tópico:  Emprego como excipientes em produtos dermatológicos de várias consistências. Finalidade depende das características dos fármacos incorporados na emulsão. Injetável: Promovem liberação lenta do fármaco dependendo do coeficiente de partição O/A. Microemulsões: Promovem absorção mais rápida dos fármacos comparando-se com as formas farmacêuticas sólidas. Intensificam a difusão de fármacos na pele. 3. TIPOS A/O (água em óleo): O/A (óleo em água): O/A/O ou A/O/A: Microemulsões:

Fase interna ou dispersa aquosa Fase externa ou contínua oleosa Fase interna ou dispersa oleosa Fase externa ou contínua aquosa Emulsões múltiplas Emulsões transparentes, termodinamicamente estáveis onde a fase interna apresenta diâmetro inferior a 0,05µm.

Nas emulsões A/O e O/A a proporção da fase dispersa não deve ser superior a 60% para que não ocorra inversão de fases.

4. IDENTIFICAÇÃO DO TIPO DE EMULSÃO As emulsões adquirem as características de sua fase externa ou contínua. Teste de  miscibilidade em água ou óleo:  as emulsões são miscíveis apenas com os líquidos da fase contínua. Condutividade:  sistemas com fase contínua aquosa conduzem eletricidade. Coloração: uso de corantes hidrossolúveis (coram FA) e lipossolúveis (coram FO) seguido de observação em microscópio. 5. CRITÉRIOS PARA PRODUÇÃO DAS EMULSÕES – Escolha do tipo de emulsão – Tipo de agente emulsionante – Emprego do EHL – Métodos de emulsificação a) Tipo de emulsão: Uso Interno: emulsões líquidas tipo O/A resultam em preparações agradáveis ao paladar, podendo ser incluídos aromatizantes na FA para mascarar o sabor. Uso externo: emulsões O/A ou A/O de diferentes consistências (emulsões semisólidas, cremes e emulsões fluidas, loções). Preparações A/O:  aplicação tópica de Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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fármacos hidrossolúveis visando ação local. Preparações O/A: efeito oclusivo com ação hidratante das camadas superficiais da pele.

b) Tipo de agente emulsionante:  Agentes emulsivos são substâncias que atuam sobre a tensão superficial de líquidos imiscíveis facilitando a obtenção e a estabilização das emulsões. Também designados por:   agentes emulsionantes, tensoativos, surfactantes. Tensão superficial ou interfacial:   força que separa as moléculas de um sistema imiscível (água-óleo, água-ar).

c) Finalidades dos agentes emulsivos:  Diminuir a tensão superficial dos líquidos imiscíveis. Fornecer à gotículas dispersas um potencial elétrico que permita repulsão mútua evitando a coalescência. Promover impedimento estérico. Promover ação molhante facilitando a dispesão de uma fase na outra. Favorecer o aumento da viscosidade do meio.

Tensão superficial da água:  as moléculas do líquido se atraem pelas ligações de hidrogênio (Pontes de hidrogênio), o resultado é a formação de uma espécie de película ou fina camada na superfície da água, que a envolve. Em misturas A/O o tensoativo pode diminuir a tensão superficial entre a água e o óleo. d) Estrutura e modo de ação dos agentes emulsivos: São moléculas anfifílicas constituídas por porção hidrofílica (polar) e cadeia alifática linear ou ramificada lipofílica (apolar). De acordo com as características do grupo polar eles podem ser classificados como catiônicos, não iônicos, aniônicos e anfóteros (depende do pH do meio). Tensoativo aniônico:  Grupo polar   ânions. Grupo apolar sulfosuccinatos, sabões, ésteres do ác.sulfúrico.

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 

cadeia alifática. Ex:

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Tensoativo catiônico:Grupo polar  cátions. Grupo apolar  radicais hidrofóbicos. Ex: sais de amônio quaternário, cloreto de benzalcônio.

Tensoativo anfotérico: Ação tensoativa depende do pH. No ponto isoelétrico apresentam comportamento não iônico, dependendo do pH do meio podem assumir propriedade catiônica ou aniônica. Ex: lecitinas, N-alquilaminoácios.

Tensoativo não-iônico Possuem grupo polarizado, mas não ionizável. Ex: álcoois graxos como o álcool laurílico, poli-alcoxiamidas como os ésteres do sorbitano (Tween® e Span®). R-CO-NH-CH2-CH2-OH (monoetanolamida) R-(O-CH2-CH2)n-OH (álcoois graxos etoxilados) Etoxilação: introdução de radicais (-O-CH2-CH2)n e) Seleção dos agentes emulsivos (emprego do EHL): Depende do Equilíbrio Hidrófilo Lipófilo do agente emulsivo e da FO da emulsão. EHL: Relação entre os grupos lipofílicos e hidrofílicos da molécula tensoativa = o balanço do tamanho e força desses dois grupos. GRIFFIN (1949): Emprega classificação numérica dos tensoativos de acordo com as características hidrófilas ou lipófilas.

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Cálculo do EHL do agente emulsivo: Onde: S = índice de saponificação do tensoativo; A = índice de acidez; 20 = valor máximo da escala de Griffin.

Cálculo do EHL da emulsão: Emulsão cremosa O/A (Completar com os dados da aula teórica)

Cálculo: Para maior compreensão deverá ser completado em sala de aula.

Escolha do agente emulsivo para emulsão: Para que o agente emulsivo seja eficaz, seu EHL deverá ser o mais próximo do EHL da emulsão estudada. Cálculo para mistura de agentes emulsivos: Vaselina líquida......(EHL= 10,5)............30g Agente emulsivo................................. emulsivo......................................5g .....5g Água dest. qsp..................................100mL qsp..................................100mL O agente emulsivo é constituído por mistura de Span 40 (EHL=4,3) e Tween 40 (EHL=14,9) em proporções para se obter um EHL=10,5, correspondente ao EHL da emulsão. Calcular a quantidade em peso de cada emulgente necessária para obter a emulsão.

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f) Técnicas de emulsificação Método com mistura de agentes emulsivos: Aquecimento separado da FO contendo o agente emulsivo lipofílico (70º C) e da FA contendo o agente emulsivo hidrofílico sob a mesma temperatura (70º C). Verte-se FA sobre FO, sob mesma temperatura e agitação constante. Método do sabão nascente: O agente emulsivo é formado pela reação de esterificação de ácidos graxos presentes na FO com álcalis presentes na FA. Ambas as fases são aquecidas separadamente sob mesma temperatura (70º C). Verte-se FA sob FO. Reação: CH3-(CH2)16-COOH + N-(C 2H4OH)3 Ácido esteárico Trietanolamina



CH3-(CH2)16-C-O-CH2-N-(C2H4OH)2 Estearato de trietanolamina

6. ESTABILIDADE • EMULSÃO ESTÁVEL:   conserva propriedades após agressões decorrentes do calor, agitação e centrifugação. A instabilidade se manifesta por: • CREMAGEM: gotículas da emulsão sedimentam ou emergem (flutuam) de acordo com a densidade das fases. Creaming. É reversível, porém pode aumentar a probabilidade da coalescência. • FLOCULAÇÃO:  adesão das gotículas formando uma rede bidimensional reversível com a agitação. • COALESCÊNCIA: separação total das fases. Irreversível.

Evitando  creaming: Produção de emulsões com tamanho pequeno de gotícula (geralmente de 0,5 a 2,5 µm). Aumento da viscosidade da fase contínua. Redução da diferença de densidade entre a fase oleosa e aquosa. Controle da concentração da fase dispersa. ATIVIDADE Após a leitura desta aula o aluno deverá estar apto a: • Definir emulsão e justificar sua utilização como forma farmacêutica. • Identificar as principais propriedades das emulsões como forma farmacêutica apresentando as características necessárias.

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39 • • • •

•

Relacionar os principais componentes utilizados no preparo de emulsões indicando suas funções e citando exemplos. Entender o mecanismo que envolve o EHL, o processo de emulsificação, cálculos de EHL e a estabilidade das emulsões. Compreender sobre os critérios a serem levados em consideração na escolha dos agentes emulsivos. Identificar os fatores que podem afetar a estabilidade de emulsões, saber comentar sobre estes fatores e indicar os recursos farmacotécnicos necessários para estabilizar as emulsões. Utilizar técnicas para preparar emulsões com características farmacotécnicas adequadas.

ATIVIDADE ADICIONAL • O polissorbato 80 (Tween 80, EHL = 15) e o monooleato de sorbitano 60 (Span 60, EHL = 4,3) são usados como agentes emulsivos da emulsão indicada abaixo. Indique o EHL da fase oleosa. B) Calcule a proporção de cada agente emulsivo necessária para preparar a emulsão. Parafina líquida (EHL = 12)..........................30 12)..........................30 g Lanolina (EHL = 10).......................................5 10).......................................5 g Agente emulsivo........................... emul sivo..............................................5 ...................5 g Glicerina.................................................. Glicerina.........................................................5 .......5 g Água qsp................................................... qsp.......................................................100 ....100 g •

As emulsões são termodinamicamente instáveis e podem sofrer degradação espontânea. A Figura abaixo apresenta um esquema ilustrando vários mecanismos possíveis para a degradação de uma emulsão. Diga quais são os processos envolvidos em 1, 2, 3 e 4 e descreva-os. Relacione os recursos farmacotécnicos que podem ser utilizados para evitar estes processos degradativos.

•

Emulsificantes são substâncias capazes de estabilizar emulsões, devido a certas características estruturais de suas moléculas. Na Tabela abaixo, estão alguns emulsificantes comumente empregados. Quais são os requisitos estruturais para uma molécula poder ser utilizada como emulsificante? Utilizando os valores de EHL da Tabela, diga quais são surfactantes adequados para as emulsões O/A.

•

Desenhe um esquema de uma gotícula dispersa em uma emulsão e O/A (micela) e indique a orientação da molécula do emulsificante na superfície da gota.

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AULA 8: COLÍRIOS, ERRINOS E GOTAS OTOLÓGICAS 1. PREPARAÇÕES OFTÁLMICAS São formas farmacêuticas destinadas a serem aplicadas nos olhos para que produzam efeito na sua superfície ou no seu interior. • Colírios: Soluções oftálmicas • Suspensões oftálmicas • Pomadas oftálmicas Olho: Órgão da visão Lágrima:  Mecanismo natural de proteção, umedece a córnea e conjuntiva, inibe o desenvolvimento de MO no olho. Composição: sais de sódio, potássio, cloretos, uréia, água, pH 7,4.

Fluidos intra-oculares:  Humor aquoso; Humor vítreo. Função:  manter a pressão suficiente no globo ocular para que fique distendido e com formato esférico. O equilíbrio entre a formação e a reabsorção do humor aquoso regula o volume e a pressão do líquido intra-ocular. O equilíbrio entre a formação e a reabsorção do humor aquoso regula o volume e a pressão do líquido intraocular. 2. COLÍRIOS Formas farmacêuticas líquidas, isentas de partículas, destinadas a serem aplicadas nos olhos. Exemplos de fármacos administrados em colírios:  antibióticos (sulfamidas, cloranfenicol); anti-histamínicos (difenidramina); mióticos (causam contração = pilocarpina); Midriáticos (causam dilatação + atropina); anti-inflamatórios (corticoides); umectantes (lágrima artificial) 3. PROPRIEDADES DOS COLÍRIOS Esterilidade e conservação; isotonicidade; transparência; precisão dos componentes da fórmula.

tamponamento;

limpidez

ou

Esterilidade:  Ausência de microrganismos, característica primordial. Colírios contaminados podem causar úlcera de córnea podendo levar à cegueira (Pseudomonas aeruginosa) Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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Conservação:  acondicionamento em frascos estéreis e condições adequadas de uso. Adição de conservantes por conta do uso repetitivo. Exemplos de conservantes: cloreto de benzalcônio (0,004-0,01%) e clorobutamol: 0,5 % Métodos de esterilização: • Filtração esterilizante:  uso de membranas filtrantes com porosidade entre 0,45 a 0,2 µm, recolhendo o filtrado em frasco estéril. Os filtros de membrana agem como telas microporosas que retêm todas as partículas e microorganismos maiores que os poros de sua superfície • Esterilização por vapor: Calor úmido (Autoclave). Usada na maioria dos casos desde que os fármacos sejam resistentes às elevadas temperaturas e pressão. Fatores importantes: temperatura, tempo, pressão (10 libras de pressão: 115,5ºC – 30 min; 15 libras de pressão: 121,5ºC – 20 min; 20 libras de pressão: 126,5ºC – 15 min) • Esterilização por calor seco: Estufa. Usada em muitos casos desde que os fármacos sejam resistentes às elevadas temperaturas. O calor seco é menos eficaz que a esterilização por calor úmido. Fatores importantes: temperatura e tempo (150 ºC a 170 ºC – por um período mínimo de 2 horas) • Esterilização por gás: Exposição ao óxido de etileno, óxido de propileno. Usado para materiais sensíveis ao calor e umidade (instrumentos médicos, materiais plásticos que não resistem à elevadas temperaturas). OBS: gases altamente tóxicos e inflamáveis em contato com o ar • Esterilização radiação: IONIZANTE: Raios gama, raios catódicos (aplicação limitada pelo tipo de equipamento usado, material radioativo e efeito da radiação sobre os produtos). NÃO IONIZANT IONIZANTE: E: Raios ultravioleta empregados em ambientes e áreas de produção. Isotonicidade: Mesma concentração osmótica do líquido lacrimal. Colírios devem ser isotônicos para evitar desconforto, dor e irritação do globo ocular. Importante levar em consideração a concentração do fármaco e efeito terapêutico. NaCl 0,9 % (concentração ideal = isotônica). Olho pode tolerar de 0,6 a 1,8 % NaCl Tamponamento: Se possível o colírio deverá apresentar o mesmo pH da lágrima 7,4 embora o olho possa tolerar pH 6,5 a 8,5. Importante Importante levar em consideração o pH e estabilidade do fármaco. Por exemplo: Alcalóides são insolúveis em pH 7,4 e estáveis em pH ácido; o sulfato de atropina 0,5% tem maior estabilidade entre pH 4,5 e 4,8. Também levar em consideração o pH e o efeito terapêutico. Exemplo: para infecção por pneumococos usar colírios ácidos. Limpidez:  As soluções oftálmicas preferencialmente devem ser isentas de material particulado (filtração). Precisão nos componentes da fórmula: Compatibilidade entre os componentes, tonicidade, pH, tampão, conservação, estabilidade, esterilidade, técnica de preparo e acondicionamento adequados. Adjuvantes que prolongam a ação dos colírios: Colírios têm efeito fugaz por isso devem ser usados repetidamente. Recursos para melhorar melhorar a ação: Aumentar a viscosidade do colírio com o uso de doadores de viscosidade. Exemplos: metilcelulose 0,25% - grau 4000 Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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metilcelulose 1% - grau 25 centipoise; uso de suspensões oftálmicas; uso de pomadas oftálmicas. A viscosidade ótima de colírios: 15 a 25 centipoise.

Fluidez: Facilidade ao fluxo ou ao escoamento permitindo boa aplicação. A viscosidade é entendida como resistência ao fluxo. É uma propriedade relativa que depende da temperatura. Escala em  poise: a água é a referência e as viscosidades dos materiais são expressas em relação à água pura (20ºC) = 1centipoise. Um líquido 10x mais viscoso que a água apresenta viscosidade = 10 centipoise (1  poise  = 100 centipoise). A viscosidade também pode ser expressa em escala cinemática: escala da viscosidade dada em stokes ou centistokes (1 stoke = 100 centipoise). 4. PREPARO DOS COLÍRIOS • Técnicas assépticas • Fluxo laminar • Sala limpa • Controle de Qualidade: Físico, químico e microbiológico •  Acondicionamento: Frascos conta-gotas estéreis 5. PREPARAÇÕES NASAIS OU ERRINOS São formas farmacêuticas destinadas à aplicação nasal sob a forma de gotas ou aerossol. 6. NARIZ Via de passagem do ar para os pulmões. Superfície recoberta por mucosa rica em lisozima, glicoproteínas e imunoglobulinas que atuam como proteção. Apresenta mucosa com  pH: 5,5 – 6,5.  Mecanismo de defesa: viscosidade do muco nasal e movimento dos destinados a aplicação nasal:   não devem interferir no mecanismo cílios.  Medicamentos destinados de defesa. Exemplos de fármacos administrados em errinos: A maioria possui ação local: descongestionantes; antissépticos; analgésicos e vasoconstritores. 7. PROPRIEDADES DOS ERRINOS  Isotonia:  tonicidade similar à solução de cloreto de sódio a 0,9% (aceitáveis também de 0,6 a 1,8 %) Tamponamento: pH secreção nasal entre 5,5 a 6,5 Viscosidade:   Ser compatível com os movimentos dos cílios  Não modificar a viscosidade da mucosa  Esterilidade: Ausência de microorganismos.  Métodos de esterilização: esterilização:

São os mesmos empregados em colírios

8. GOTAS AURICULARES São preparações farmacêuticas destinadas a serem aplicadas ou instiladas no ouvido ou canal auditivo. Classificação: s oluções; emulsões; suspensões. Outras preparações: Pós e pomadas. Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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Aplicações e usos: Tratamento de infecção, dor, inflamação ou remoção do excesso de cerúmem. Cerúmen:  secreções das glândulas sudoríparas e sebáceas do ouvido que se solidificam formando massa semi-sólida que pode recobrir o epitélio do canal auditivo externo. Composição: Veículos:  Glicerina, propilenoglicol, PEGs de baixo peso molecular (PEG 300), água e/ou álcool. Conservantes:  clorobutanol (0,5%), timerosal (0,01%) e parabenos (0,01%). Antioxidantes: bissulfito de sódio e outros estabilizantes. pH: 5,0 a 7,8 ATIVIDADE Após a leitura desta aula o aluno deverá estar apto a: • Definir colírios, errinos e gotas otológicas, suas propriedades e emprego como formas farmacêuticas. • Identificar e compreender sobre as principais propriedades dos colírios, errinos e gotas otológicas. • Saber sobre isotonicidade e esterilização. • Utilizar técnicas para preparar colírios, errinos e gotas otológicas com características farmacotécnicas adequadas.

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AULA 9: CÁLCULOS DE ISOTONIA 1. ISOTONIZAÇÃO A tonicidade da solução é constatada pelo efeito desta sobre o volume das células. Soluções isotônicas apresentam a mesma tonicidade que o meio protoplasmático. Requisito necessário às soluções oftálmicas e injetáveis para tornarem-se compatíveis com o meio fisiológico. Soluções isotônicas: Mesma tonicidade que o meio protoplasmático. Não alteram o volume da célula. Solução hipertônica: Concentração osmótica maior que a célula. Hemácias: faz perder água, diminuindo seu volume, portanto, ela "murcha" ou sofre plasmólise. Solução hipotônica: Concentração osmótica inferior que a célula. Hemácias: faz aumentar seu volume, ou seja ela "incha", podendo provocar hemólise. Soluções hipotônicas não devem ser empregadas por incompatibilidade fisiológica, logo, é necessário isotonização. A isotonização é conseguida através da adição de quantidades calculadas de agentes isotonizantes  às soluções hipotônicas. Importância da isotonização: A) Diminuir os fenômenos irritativos e dolorosos no caso dos colírios e injetáveis IM. B) Evitar alterações no movimento ciliar nasal no caso dos errinos. EXCEÇÕES: quando há necessidade de se empregar soluções hipertônicas a fim de: • Promover rápida absorção e elevada concentração do fármaco nos tecidos • Promover a diminuição de edemas e favorecer a diurese • Promover o efeito laxante de medicamentos hipertônicos Para isotonizar solução hipotônica é necessário utilizar tabelas, fórmulas e gráficos, portanto, antes de encarar a isotonia como um problema do ponto de vista farmacêutico, é necessário relembrar alguns conceitos de propriedades coligativas que se relacionam com este fenômeno. 2. PROCESSOS UTILIZADOS PARA A ISOTONIZAÇÃO Quando se dissolve um soluto em um determinado solvente, a solução final apresenta características diferentes do solvente puro, isto se deve às Propriedades Coligativas. As Propriedades Coligativas dependem do número de partículas, moléculas ou íons presentes num volume definido de solução. São Propriedades Coligativas: • Ebuliometria: elevação do ponto de ebulição do solvente ocasionada pela diluição de um soluto não volátil. ∆te = Ke . c • Tonometria: diminuição da pressão máxima de vapor do solvente ocasionada pela diluição de um soluto não volátil. ∆tv = Kv . c • Osmometria:  elevação da pressão osmótica do solvente ocasionada pela diluição de um soluto não volátil. π = K . c • Criometria:  diminuição do ponto de congelamento do solvente ocasionada pela diluição de um soluto não volátil. ∆tc = Kc . c As Propriedades coligativas de maior importância do ponto de vista farmacêutico são: • Osmometria determina a aceitabilidade fisiológica de inúmeras soluções utilizadas com finalidade terapêutica • Criometria auxilia no cálculo da quantidade de agente isotonizante a ser empregada para que as preparações farmacêuticas apresentem as mesmas propriedades coligativas dos líquidos orgânicos.

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3. PRINCÍPIO PAR ISOTONIZAÇÃO DE SOLUÇÕES FARMACÊUTICAS Soluções com as mesmas propriedades coligativas são equivalentes, na maioria das vezes. Qualquer solução com o mesmo ponto crioscópico (abaixamento do ponto de congelamento) que os principais líquidos orgânicos (soro, sangue, lágrima, muco nasal) será isotônica com o meio fisiológico. A pressão osmótica e o abaixamento do ponto de congelamento relacionam-se com o número de moléculas do composto dissolvido. Para solutos ionizáveis depende do grau de dissociação e do número de íons por molécula. 4. CÁLCULOS DE ISOTINIZAÇÃO A) Cálculo de isotonia pela Lei de Raoult Para moléculas: m = (0,0279xMM) (%) m= massa do soluto que será isotônica com os líquidos orgânicos (g/100mL) ou % MM= Massa Molecular do soluto (g/mol) 0,0279= Osmolaridade dos líquidos orgânicos Exercício:  Calcular a concentração isotônica da dextrose monohidratada (PM=198,2 g/mol).

Para substâncias ionizáveis:  depende do grau ionização ou do coeficiente de ionização (i): m = 0,0279xMM (%) i m= massa do soluto que será isotônica com os líquidos orgânicos (g/100mL) MM= Massa Molecular do soluto g/mol 0,0279= osmolaridade dos líquidos orgânicos i= grau de dissociação Valores tabelados para i: Moléculas que se dissociam em 2 íons

monovalentes i= 1,8 Ex: NaCl bivalentes i= 1,4 Ex: ZnSO4

Moléculas que se dissociam em 3 íons

2 cátions i= 2,25 Ex: Na2SO4 2 ânions i= 2,50 Ex: CaCl 2

Moléculas que se dissociam em 4 íons

i= 2,9 Ex; Citrato de sódio trissódico

Exercício: Calcular a concentração isotônica do cloreto de sódio (PM= 58,44 g/mol).

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B) Cálculo da isotonia pelo emprego da tabela do tc 1% O ∆Tc (valor tabelado) corresponde ao abaixamento do ponto de congelamento das soluções a 1% (p/v). O valor de referencia de 0,52º equivale ao ∆Tc soro, sangue, lágrima e muco nasal, desta forma dizemos que a solução de cloreto de sódio a 0,9% apresenta-se isotônica em relação aos líquidos extracelulares. 1 g (1%) de NaCl ........ ∆Tc = 0,576º (tabelado)  x.................................  x................................. ∆Tc = 0,52º (referência) (referência)

x = 0,9 %

Exemplos de de fármacos com os abaixamentos de ponto de congelamento das soluções a 1 % (p/v) e os equivalentes em NaCl ∆Tc Fármacos: Eq.NaCl Acetato de potássio 0,342º 0,59 Acetato de sódio 0,433º 0,77 Acetazolamida sódica 0,135º 0,23 Ácido bórico 0,283º 0,50 Álcool benzílico 0,095º 0,17 Cloreto de benzolcônio 0,091º 0,16 Cloreto de potássio 0,439º 0,76 Cloreto de sódio 0,576º 1,00 Cloreto de zinco 0,345º 0,61 Cloridrato de efedrina 0,169º 0,30 Cloridrato de nafazolina 0,155º 0,27 Dipirona 0,115º 0,19 Edetato dissódico 0,132º 0,23 Fluoresceína sódica 0,182º 0,31 Manitol 0,099º 0,17 Nitrato de sódio 0,395º 0,68 Nitrato de potássio 0,323º 0,56 Nitrato de prata 0,190º 0,33 Vitelinato de prata 0,095º 0,17 Calcular a concentração isotônica do cloreto de sódio sabendo-se que seu ∆Tc 1% equivale a 0,576º.

Calcular a concentração isotônica da dextrose sabendo-se que seu ∆Tc 1% equivale a 0,100º.

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C) Cálculo da isotonia pelo emprego da tabela do equivalente em cloreto de sódio O equivalente em cloreto de sódio pode ser entendido como a quantidade de cloreto de sódio que provoca o mesmo abaixamento do ponto de congelamento que 1 grama do composto dissolvido no mesmo volume de água. O valor de referencia de 0,9% equivale à concentração do sangue, lágrima e muco nasal, desta forma dizemos que a solução de cloreto de sódio a 0,9% apresenta-se isotônica em relação aos líquidos extracelulares. Calcular a concentração isotônica da glicose sabendo-se que seu Eq. NaCl equivale a 0,18g.

Calcular a concentração isotônica do cloridrato de quinina sabendo-se que seu Eq. NaCl equivale a 0,14g.

D) Cálculo da quantidade de agente isotonizante para soluções com mais de um fármaco Soluções hipotônicas devem ser isotonizadas através da adição de agentes isotonizantes, estes devem apresentar as seguintes características: a) Compatibilidade com os componentes da fórmula; b) Inertes química e fisiologicamente; c) Não apresentar efeito hemolítico. Agentes isotonizantes: cloreto de sódio, dextrose, nitrato de sódio, manitol e outros. Para determinar a quantidade de agente isotonizante, deve-se primeiro, determinar se a solução final encontra-se isotônica, hipertônica ou hipotônica. O cálculo pode ser efetuado tanto pelo ∆Tc 1% como pelo Eq.NaCl. Exemplo de Calculo efetuado por Eq.NaCl:

Colírio de dexametasona

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Fórmula fosfato de sódio e dexametasona fosfato dissódico edetato dissódico água bidest. qsp Regras para isotonização:

ATIVIDADE 1. Determinar a concentração isotônica do acetato de potássio, sabendo que seu ∆tc 1% = 0,342º. Resp.= 1,52% 2.  Determinar a concentação isotônica do ácido ascórbico sabendo que seu ∆tc 1% = 0,105º. Resp.= 4,95% 3.  Determinar a concentração isotônica do benzoato de sódio sabendo que seu ∆tc 1% = 0,232º. Resp.= 2,24% 4. Determinar a concentração isotônica do ácido cítrico sabendo que seu Eq. NaCl 1% = 0,18g. Resp.= 5% Profª Drª Iara Lúcia Tescarollo

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5.  Determinar a concentração isotônica do cloreto de benzalcônio sabendo que seu Eq. NaCl 1% = 0,16g. Resp.= 5,62% 6.  Calcular a concentração isotônica do ácido ascórbico sabendo que seu PM= 176,12. Resp.= 4,93 7. Calcular a concentração isotônica do citrato de sódio trissódico sabendo que seu PM= 294,12. Resp.= 2,84% 8. Calcular a concentração de citrato sódio trissódico em 30mL de uma solução isotônica sabendo que seu PM= 294,12. Resp.= 0,852g 9.  Calcular a quantidade de cloreto de sódio necessária para isotonizar uma solução de cloridrato de morfina a 2% (p/v), sabendo que o ∆tc 1% = 0,086º e o ∆tc 1% do NaCl = 0,576º. Resp.= 0,6g de NaCl 10. Isotonizar com cloreto de sódio a fórmula relacionada abaixo: cloridrato de emetina 0,2g (Eq. NaCl 1% = 0,10g) água dest. qsp 30mL Resp. 0,25g 11. Dada a formulação abaixo: nitrato de prata 0,2g (Eq. NaCl = 0,33g) água dest. qsp 20mL Isotonize com nitrato de sódio (Eq. NaCl = 0,68g). Justifique porque o cloreto de sódio não pode ser utilizado como agente isotonizante no colírio acima. Resp. = 0,168g 12. Isotonizar com dextrose 45mL de uma solução de vitelinato de prata a 1% sabendo que o ∆tc 1% do vitelinato de prata = 0,095º e o ∆tc 1% da dextrose = 0,10º. Resp= 1,91g 13. Isotonizar  Isotonizar o colírio abaixo com cloreto de sódio: sulfato de zinco................ 15mg (∆tc 1% = 0,136º) ác. bórico.........................750mg ( ∆tc 1% = 0,286º) borato de sódio.................35mg (∆tc 1% = 0,241º) nafazolina........................7,5mg ( ∆tc 1% = 0,155º) água dest. qsp..................... qsp ......................50mL .50mL Resp. 0,058g 14. Calcular a quantidade de ácido bórico necessária para isotonizar o colírio abaixo: Cloridrato de fenacaina..........(Eq. NaCl = 0,20g).......1% Clorobutanol............................(Eq. NaCl = 0,24g)......0,5% Ácido bórico............................(Eq. NaCl = 0,52g).....qs Água dest. qsp................................................. qsp...........................................................60mL ..........60mL 15.  Determine se os produtos comerciais abaixo relacionados encontram-se isotônicos, hipertônicos ou hipotônicos: a) Um Fleet Enema (laxante) contendo 19g de fosfato de sódio monobásico (Eq. NaCl = 0,42) e 7g de fosfato de sódio dibásico (Eq. NaCl = 0,29) em 118mL de água está_______________________ b) 500mL de uma solução parenteral contendo 5% (p/v) de dextrose (Eq. NaCl = 0,18g) está_________________________ Conferir os resultados com o professor.

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AULA 10: CALCULOS EM FARMÁCIA INTRODUÇÃO Uma das funções especiais do farmacêutico consiste em assegurar que os pacientes recebam o medicamento pretendido na dose correta. OBJETIVOS Fornecer subsídios para compreensão e a aplicação dos principais cálculos empregados em práticas laboratoriais, farmácias e em pesquisas farmacêuticas. O AVIAMENTO DE PRESCRIÇÕES MAGISTRAIS • Favorece adesão do paciente ao tratamento • Possibilidade da terapia individualizada • Ausência de produtos comerciais disponíveis • Possibilidade de preparo de misturas intravenosas e nutrição parenteral POTENCIAL DE ERRO PRESCRIÇÕES MAGISTRAIS • Relaciona-se à matemática farmacêutica. Apesar da maioria dos processos ser simples, um ponto decimal mal colocado ou um valor estimado erroneamente, pode ter conseqüências sérias. Farmacêutico deve possuir excelente embasamento em relação aos cálculos pois nenhum erro pode ser tolerado SISTEMA MÉTRICO Peso: Kilograma Grama Miligrama Micrograma

1000g 1g 0,001g 0,000001g

Kg g mg g

Volume: Litro Mililitro Microlitro

1000mL 1mL 0,0001mL

L mL L

CONVERSÃO DAS UNIDADES Antes de preparar o medicamento: Converter as quantidades prescritas de cada substância para uma mesma unidade de medida usando o sistema métrico: Kg (quilograma).................. (quilo grama)...........................1000g .........1000g g (grama).......................................... (grama)............................................1g ..1g mg (miligrama)...................................0,001g (miligrama)...................................0,001g (micrograma).................................0,000001g µg (micrograma).................................0,000001g L (litro).........................................1000mL (litro).........................................1000mL mL (mililitro)................................. (mililitro)......................................1mL .....1mL •

Converter 1,50 Kg para gramas. Resposta:

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Converter 10.000 mg para gramas. Resposta:

•

Converter 40 mg para microgramas Resposta:

•

Converter 0,0003 L para microlitros Resposta:

•

Um comprimido de aspirina infantil contem 100 mg de princípio-ativo. Calcular quantos comprimidos de 100 mg podem ser preparados com 1.000 Kg do fármaco. Resposta:

•

Os seguintes dados clínicos laboratoriais estão dentro dos valores normais para adultos. Converter cada valor para µg/mL: Colesterol (total), 150 mg/dL; Folato, 18 pg/mL; Creatinina sérica, 1mg/dL. Resposta:

PORCENTAGEM % (p/v) = massa em gramas do soluto em 100mL da solução % (p/p) = massa em gramas do soluto em 100g da solução % (v/v) = volume em mililitros do soluto em 100mL da solução Um farmacêutico necessita preparar um lote de 3 frascos de um descongestionante oftálmico. O conservante a ser utilizado é o cloreto de benzalcônio na concentração de 0,01%. O farmacêutico dispõe de uma solução estoque do conservante a 15%. Qual o volume da solução estoque necessário para preparar os 3 frascos?

Temos um estoque de 30mL de uma solução a 6%. Quantos mL teremos que usar dessa solução para preparar 20mL de uma solução a 2%?

Calcular a quantidade de antipirina necessária para preparar a seguinte formulação: antipirina 5% e glicerina qsp 60,0mL.

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EQUIVALÊNCIA BASE X SAL: Antes de aviar a fórmula avaliar sob qual forma o fármaco exerce o efeito terapêutico: Martindale “The “The Extra Pharmacopoeia”; “The Pharmaceutical Codex. Quando for necessária a conversão do sal em relação à base, o cálculo deve ser feito da seguinte forma: REGRA DE TRES. Há tabelas específicas que apresentam a relação dos fármacos que necessitam de fator de conversão sal x base para cálculos de formulações. Dada a seguinte prescrição: ranitidina ..........................150 ..........................150 mg Mande 30 cápsulas •

O farmacêutico tem disponível apenas o cloridrato de ranitidina. Qual a quantidade de cloridrato de ranitidina necessária para preparar a prescrição? MM da ranitidina base = 314,4 g/ mol MM do cloridrato de ranitidina = 350,9 g/mol

Usar o fator conforme exposto no Martindale 32 (p. 901-902, 1993) ou Tabela de Conversão: A ranitidina é um antagonista do receptor H2 usado para inibição da secreção ácida no tratamento da úlcera gástrica e duodenal. O fármaco pode ser administrado via oral, intramuscular ou endovenosa. As preparações contendo cloridrato de ranitidina devem expressar sua concentração em termos de ranitidina base.

Dada a seguinte prescrição: hidroxizina ..........................10 mg Mande 30 cápsulas •

O farmacêutico tem disponível apenas o cloridrato de hidroxizina. Qual a quantidade de cloridrato de hidroxizina necessária para preparar a prescrição? Não usar fator de correção conforme indicado no Martindale 32 (p. 940, 1993) ou Tabela de Conversão

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Dada a seguinte prescrição: Sulfato de zinco ..........................220 mg Mande 30 cápsulas •

O farmacêutico tem disponível apenas o sulfato de zinco heptahidratado. Qual a quantidade de sulfato de zinco heptahidratado necessária para preparar a prescrição? Cuidado  sulfato de zinco encontra-se hidratado. Fazer a correção em relação ao sal hidratado. MM ZnSO4.6H2O = 270 g/mol MM ZnSO4 = 162 g/mol MM Zn = 65 g/mol

TEOR CORRIGIDO PELO FABRICANTE Cuidado Muitos fármacos são comercializadas sob a forma diluída. Respeitar o fator de diluição especificado laudo de análise ou no rótulo do produto e aplicá-lo para obter a dosagem real ou de acordo com a prescrição.

•

Dada a seguinte prescrição: Zinco glicina ..........................40 mg Mande 30 cápsulas •

O zinco glicina é comercializado a 20%. Qual a quantidade de zinco glicina necessária para preparar a prescrição?O zinco glicina é comercializado a 20%, se na fórmula está prescrito 40mg (0,04g) de zinco glicina, deve-se fazer a correção:

UNIDADES INTERNACIONAIS Usado quando a substância não é suficientemente pura para exprimir sua atividade ou potência em peso ou volume. Fazer a conversão para g ou mg com os dados do fornecedor. UI  a atividade específica de uma droga contida numa quantidade determinada de um padrão.

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Dada a seguinte prescrição: Vitamina ..........400UI Betacaroteno.......5000UI Excipiente qsp......1 cáp Mande 30 cápsulas •

Qual a quantidade de cada componente necessária para preparar a prescrição?

MILIEQUIVALENTES Usado quando a quantidade do fármaco é muito pequena. O número de Eq/mol Eq/mol também é igual ao número de Eq/mmol. Bastante empregado para expressar a concentração na terapia de reposição de eletrólitos pela via parenteral. E = MM x

(E= Equivalente grama)

x = valência para íons; nº de H+ ionizáveis para ácidos; nº de OH- ionizáveis para bases; valência total do cátion ou do ânion variação no nº - de oxidação reações redox. •

Um paciente hospitalizado necessita de 32mEq de KCl v.o. O farmacêutico da Farmácia Hospitalar possui apenas comprimidos de KCl de 600mg. Quantos comprimidos o farmacêutico deverá dispensar para atender a necessidade do paciente durante o período de uma semana? MM KCl = 74,5g/mol. Qual a concentração de uma solução que contém 2mEq de KCl por mililitro?

•

Qual a concentração em gramas por mililitro (g/mL) de uma solução contendo 4mEq de cloreto de cálcio di-hidratado por mililitro. (CaCl2 . 2H2O = 147g/mol)

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