Interacciones-Fármaco-Receptor

 

INTERACCIONES FÁRMACORECEPTOR

- UN UNIÓN IÓN FÁRM FÁRMAC ACOO-REC RECEP EPTOR TOR - RE RELAC LACIO IONE NES S DOSIS DOSIS-E -EFEC FECTO TO

 

ORIGEN RECEPTOR DEL CONCEPTO DE John Langley (1875): Curare Cura re bloq bloqueab ueaba a la cont contract ractilid ilidad ad muscula muscularr indu inducida cida por nicotina

“Sustancia receptiva”

Paul Ehrlich (1900): Capacidad de la célula para fijar toxinas y antitoxinas (balas mágicas) “Cor “C orpo pora ra non non ag agun untt ni nisi si fi fixa xata ta”  ”  1 º Qui Quimiot mioteráp erápico ico:: Sa Salvar lvarsan san

Receptor

 

Teoría de los receptores Identificación de subtipos de receptores basados en las respuestas farmacológicas Alfred J. Clark (1930): Relación entre la concentración de fármaco y efecto biológico

Sir Henry Dale (1914): distinción entre receptores nicotínicos y muscarí muscarínic nicos os de acetil acetilcoli colina. na.

Raymon mond d P. Ahl Ahlqui quist st (19 (1948) 48):: receptores adrenérgicos α y β. Ray Black (1970): receptores H1, H2. Identificación actual de receptores: por técnicas de clonación, receptores huérfanos

 

RECEPTORES -Son macromolécu cullas ce cellulares (de naturaleza protéica) que fijan un fármaco (o ligando) e inician una serie de eventos que dan lugar a una resp re spue uest sta. a. Son lo los s enc encar arga gado dos s de la se seña ñaliliza zaci ción ón qu quím ímic ica a en entr tre e las las célula célu las s y de dent ntro ro de el ella las. s. speeci ciffici cid dad es -Determinan la especificidad de los fármacos. La esp recíproca: ca cada tip ipo o de fá fármac acos os se une só sólo lo a det dete ermin inad ada as molé lécu cullas diana y cada tipo de molécula diana reconoce únicamente a deter det ermin minad ados os tip tipos os de fár fárma macos cos..

 

Tipos de dianas para la unión de los fármacos a) Receptor de membrana b) Canales ionicos c) Enzimas d) Transportadores

IUPHAR

 

Intera racc cció ión n fárma fár maco co-r -rec ecep epto torr: curvas curv as 1) Inte concentración-unión (Agonistas y antagonistas) 2) In Inte tera racc cció ión n fárm fá rmac acoo-re rece cept ptor or:: Curv Cu rvas as de concen con centrac tración ión-- res respue puesta sta 2.1. Efecto de un agonista 2.2. Antagonismo competitivo 2.3. Agonistas parciales (concepto de eficacia)

Respuesta Ausencia de Respuesta

 

Propiedades de la unión - saturable

- es esp pecí cífi fica ca - al alta ta af afin inid idad ad (1 (100-9 M, 1 nM ) - re reve vers rsib ible le (e (est stab abiililizzada por enlaces iónicos)

Respuesta Ausencia de Respuesta

 

+

Agonist

Receptor

+

Antagonist

Drug action / effect

=

Agonist-receptor interaction No drug action / effect

=

Receptor

Propiedades

Antagonistreceptor interaction

- mi mism smo o sit sitio io un unió ión n - re reve vers rsib iblle - superable

 

INTERACCION FARMACO-RECEPTOR [F]+[R] F = fá fárm rmac aco o lilibr bre e

K1

[B]

K2

R = receptor desocupado B = com complej plejo o fár fármac maco-re o-recep ceptor tor En el equilibrio: K1 [ F ] [ R ] = K2 [ B ]

K1/K2 = Ka K2/K1 = Kd Ka = [ B ] / [ F ] [ R ] Kd = [ F ] [ R ] / [ B ]

 

UNION FARMACO-RECEPTOR Kd =

[F] [R] [B]

Si [ Bma Bmax x ] = con conce cent ntra raci ción ón re rece cept ptor ores es to tota tale les s [ R ] = [ Bmax ] - [ B ] [ F ] ([ Bmax ] - [ B ]) Kd =

[B] [ F ] [ Bmax ]

[B]=

Kd + [ F ]

Bmax x ] /2 Si [ B ] = [ Bma

[ F ] = Kd

 

UNIÓN N FAR FARMAC MACO-R O-RECE ECEPTO PTOR R UNIÓ [ F ] [ Bmax ] [B]=

[B] Kd + [B] [F] = [F] Bmax [B] Kd + [B] = Bmax [F]

[B] [F]

=

Bmax Kd

-

1 Kd

Kd + [ F ] ,y dividiendo toda la expresión por [F] [B] Kd = Bmax - [B] [F]

[B]

 

REPRESENTACIÓN DE SCATCHARD

 

Compu ompues esto toss co con n disti istin nta af afin inid idad ad por por el mis ismo mo rece recept ptor or 1.00

   l   a   n   o 0.75    i   c   c   a 0.50   r    f   n    ó    i   c 0.25   a   p   u   c    O 0.000.01

Kd=0.5 Kd=1 kd=5

0 .1 0

1.00

10.00

(concentration on units) [D] (concentrati

100.00

 

ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSIBLE    l   a   n   o    i   c   c   a   r    f   n    ó    i   c   a   p   u   c

Concentración de agonista ANTAGONISMO NO COMPETITIVO

   O

   l   a   n    i   o   c   c   a   r    f   n    ó    i   c   a   p   u   c    O

Concentración de agonista

 

Estudio PET de la fijación de [11C]-metilfenidato tran tr ansp spor orta tado dorr de do dopa pami mina na en ce cere rebr bro o hu huma mano no

Voluntario sano

Paciente con Parkinson

 

Interacción fármaco-receptor: Curv Cu rvas as de concent concentra raci ciónón- res respue puest staa

 

+

Drug

=

actio tion / effect

Agonist

Receptor

+

Antagonist

Agonist-receptor interaction No drug action / effect

=

Receptor

Antagonist-receptor interaction

 

2) farmacológica Evaluación de

la

respuesta

- Efi fica caci cia a: re res spu pue est sta a máx áxim ima a que pue ued de pro rod duci cirr un fár fármaco co..

ármaco necesaria para producir una - Potencia: cantidad de ffá resp re spu uest sta a. Es Es fun funci ció ón de la la a afi fini nid dad po porr el re rece cep pto tor. r. (A meno norr potencia, poten cia, mayo mayorr proba probabili bilidad dad de efec efectos tos secun secundari darios). os).

 

Activid idaad in inttrínseca o Eficacia es la propiedad que tienen los fármacos, una vez unidos al receptor de pode po derr ge gen ner erar ar un est estím ímul ulo o y de dese senc ncaade dena narr la re resp spue uessta o efe efecto cto far farmac macoló ológico gico.. AGONISTA PURO: Se une a un un rece recepto ptorr y pro produc ducee una una res respue puesta sta máxima, máxim a, similar similar o superior superior a la del ligando ligando endóg endógeno. eno. E= 1 AGONISTA PARCIAL: Pro rod duc ucee una una re resspu pueesta in infe feri rior or a la la del del agonis ago nista ta pur puro. o. E < 1 ANTAGONISTA COMPETITIVO: Compite con el agonista en la fijación fijac ión al recep receptor tor.. Sin efec efecto to in intrí trínse nseco. co. E = 0 ANTAGONISTA NO COMPETITIVO: Se fi fija a un un lugar distinto del recept rec eptor or impid impidien iendo do la activ activaci ación ón de éste. éste. E = 0 AGONISTA INVERSO: rod duc ucee un unaa resp spue uessta de si sign gno o op opue uessto a la del agonista. E = -1 Pro

 

Unión de un fármaco a su receptor A

Antagonismo competitivo - mi mism smo o sit sitio io un unió ión n B

- re reve vers rsib iblle - su sup per erab ablle Antagonismo competitivo

no

A

-Distinto sitio unión

- No su supe pera rabl blee

B

B

 

Maximun response 100

   )    %    (   e   s   n   o   p   s   e    R

50

Threshold

ED50= Kd

ED100

Dose

Teoría ocupaciona onal: llaa rreespuesta es igu igual a la la pr propo oporción ión de recept receptore oress ocupado ocupados. s.

 

Cnseco. ompco. ite con el agonista en la ANTAGONISTA COMPETITIVO: fijac fij ación ión al recep receptor tor. . Sin efec efecto to in intrí trínse

Maximum 100

100

  a    i   s   e 50   g    l   a   n    A

Pretre Pret reat ated ed wit with h competitive antagonist (Naloxone)

Low

High

Dose of morphine

 

Fármacos agonistas y agonistas parciales

Agonist    )    %    (   e   s   n   o   p   s   e    R

Partial Agonist

Concentration

  n   o    i    t   a   p   u   c    O   r   o    t   p   e   c   e    R

 

Potencia y Eficacia Hidromorfina

Morfina

   l   a   r    b   m   u  r    l   e   o    d   l   o   o    d    t   e   n   d   e   m   u    A  

Codeina Aspirina

   %

Dosis (mg)