Inmunología & Genética CTO 8.pdf

Manual CTO de Medicina y Cirugía 8. edición a

I

IT ^

BHHH

j

Inmunología Autora

Sara Calleja Antolín

Revisión técnica

David Pascual Hernández Gerard Loughlin Ramírez

B Grupo CTO •Ni

CTO Editorial

01.

del sistema inmune

01

Células del sistema inmune

10 11

1.1.

Introducción. I n m u n i d a d

01

3.1.

Linfocitos T

1.2.

Órganos d e l sistema i n m u n e

02

3.2.

Linfocitos B

13

3.3.

L i n f o c i t o s g r a n u l a r e s g r a n d e s . Células NK

14

3.4.

Células p r e s e n t a d o r a s d e a n t í g e n o (CPA)

14

04.

El compiejo principal

02. 2.1.

Inmunoglobulinas

05

Estructura y función d e las i n m u n o g l o b u l i n a s

05

2.2.

Clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s

07

2.3.

Antígenos, i n m u n ó g e n o s , epítopos, idiotipo, haptenos e isotipo

2.4. 2.5.

VI

03.

Estructura

08

U n i ó n antígeno-anticuerpo: afinidad y avidez

09

C a m b i o d e clase d e i n m u n o g l o b u l i n a

09

de histocompatibilidad

16

4.1.

Introducción

16

4.2.

Moléculas HLA d e clase I y d e clase II

16

4.3.

Genética d e l s i s t e m a HLA y n o m e n c l a t u r a

17

4.4.

HLA y e n f e r m e d a d

18

í

05.

La respuesta inmunitaria

5.1.

Respuesta i n m u n i t a r i a

5.2.

Respuesta d e a n t i c u e r p o s

07.

Inmunología clínica

7.1.

T r a s p l a n t e d e órganos

25

7.2.

Reacciones d e hipersensibilidad

27

20

7.3.

Hipersensibilidad inmediata o alergia atópica

27

Cooperación y c i t o t o x i c i d a d

21

7.4.

Inmunidad tumoral

29

5.4.

Alorreactividad

22

5.5.

Tolerancia

22

5.6.

Envejecimiento e i n m u n i d a d

22

08.

Inmunodeficiencias

8.1.

Concepto de inmunodeficiencia

31

8.2.

Clínica d e los d e f e c t o s i n m u n i t a r i o s

32

8.3.

I n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s (IDP)

32

primaria y secundaria 5.3.

19

í

19

Respuestas d e las c é l u l a s !

23

25

31

06.

Complemento

6.1.

Funciones del c o m p l e m e n t o

23

8.4.

Inmunodeficiencias secundarias

33

6.2.

Vías d e activación d e l c o m p l e m e n t o

23

8.5.

Inmunodeficiencias primarias humorales

33

6.3.

Vía c o m ú n

24

8.6.

Inmunodeficiencias primarias c o m b i n a d a s

35

6.4.

Regulación d e l c o m p l e m e n t o

24

8.7.

D e f e c t o s p r i m a r i o s d e la función fagocítica

36

6.5.

R e c e p t o r e s para el c o m p l e m e n t o

24

8.8.

Evaluación d e la i n m u n i d a d

37

6.6.

C o m p l e m e n t o e inflamación

24

6.7.

La c a s c a d a d e las c i n i n a s

24

Bibl iografía

38

Vil

Inmunología

01. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Aunque este tema es poco importante para el MIR, su lectura es útil, ya que permite tener una idea global del sistema inmune. No es para estudiarlo, es aconsejable leerlo y asimilarlo la primera vez que se haga frente a la asignatura.

[~¡~|

El sistema inmune tiene dos tipos de respuestas: la inmunidad natural y la inmunidad adaptativa. Ambas se ponen en marcha de modo simultáneo como respuesta a cualquier agresión.

f~2~|

La inmunidad natural es inespecífica y carece de memoria.

EJ]

La inmunidad adaptativa se caracteriza por adaptarse a cada antígeno de forma específica y por conservar memoria de cómo actuar frente al mismo.

1.1. Introducción. Inmunidad La inmunología es la c i e n c i a q u e estudia el sistema i n m u n e (SI) y las patologías c o n él relacionadas. El sistema i n m u n e es el e n c a r g a d o d e proteger al i n d i v i d u o d e las agresiones procedentes t a n t o d e l m e d i o e x t e r n o c o m o del m e d i o i n t e r n o , así c o m o d e ser c a p a z d e aprender a tolerar los agentes n o patogénicos. Los diversos c o m p o n e n t e s q u e l o f o r m a n (células y moléculas solubles), se d i s t r i b u y e n por t o d o s los sistemas del o r g a n i s m o s i e n d o el aparato digestivo el d e m a y o r concentración. Esta disposición u b i c u a h a c e q u e sea i m p r e s c i n d i b l e la e x i s t e n c i a d e c o m p l e j o s y precisos m e c a n i s m o s d e intercomunicación y coordinación, así c o m o "señales" d e recirculación q u e p e r m i t a n la m o v i l i d a d d e estas células. Clásicamente se p u e d e n d i f e r e n c i a r d o s m e c a n i s m o s d e i n m u n i d a d , la i n n a t a o también l l a m a d a inespecífica, y la a d a p t a t i v a o específica.

Inmunidad innata o inespecífica Sus c o m p o n e n t e s están s i e m p r e presentes y dispuestos para actuar i n m e d i a t a m e n t e sin requerir t i e m p o d e latencia para el d e s e n c a d e n a m i e n t o d e las a c c i o n e s defensivas. La i n m u n i d a d innata n o es específica d e antígeno y carece d e m e m o r i a . Es decir, sus respuestas son estereotipadas -iguales sea cual sea el agente

desencadenante-

y n o registran u n a u m e n t o d e su e f i c a c i a e n sucesivas e x p o s i c i o n e s al m i s m o . A u n q u e n o es específica d e antígeno, sí q u e es c a p a z d e d i f e r e n c i a r patrones d e estructuras m i c r o b i a n a s c o n servadas o pertenecientes a grandes g r u p o s d e m i c r o o r g a n i s m o s , d e n o m i n a d o s P A M P molecular

patterns)

{pathogen-associated

(LPS, s e c u e n c i a s d e A D N v i r a l , A D N b a c t e r i a n o , etc.), a c t i v a n d o así diferentes m e c a n i s -

mos d e activación i n t r a c e l u l a r , q u e v a n a c o n d i c i o n a r u o r i e n t a r la respuesta a d a p t a t i v a q u e v a n a reclutar (MIR 0 9 - 1 0 , 2 1 4 ) .

RECUERDA

(T|

Preguntas

•MIR 09-10, 214, 217 • MIR 08-09, 242 • MIR 00-01 F, 205

Los linfocitos T no son componentes de la inmunidad natural.

La i n m u n i d a d innata o natural está c o n s t i t u i d a , entre otros, p o r los siguientes c o m p o n e n t e s : • Las barreras epiteliales. • I n m u n i d a d innata natural c e l u l a r : fagocitos (monocitos-macrófagos y l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s

[ P M N ] ) y células agresoras naturales (células Natural

Killer

o LGL) ( M I R 00-01F, 2 0 5 ) .

I n m u n i d a d innata h u m o r a l : l i s o z i m a , c o m p l e m e n t o e interferones. 1

M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

Inmunidad adaptativa o específica

Timo Es u n órgano l i n f o e p i t e l i a l , d e f o r m a b i l o b u l a d a , i m p r e s c i n d i b l e para

Se caracteriza p o r la especificidad de sus c o m p o n e n t e s por el antígeno y

la adquisición d e la i n m u n o c o m p e t e n c i a de los l i n f o c i t o s T d u r a n t e

por poseer m e m o r i a (posteriores exposiciones p r o d u c e n una respuesta i n -

los p r i m e r o s años d e la v i d a . A u n q u e es en el t i m o d o n d e los l i n f o c i -

munitaria, cada vez más potente y rápida, frente al antígeno en cuestión).

tos T a d q u i e r e n su diferenciación y m a d u r e z , n o se d e b e o l v i d a r q u e sus precursores se o r i g i n a n , al igual q u e los d e los lifocitos B, en la

Tras la entrada d e u n g e r m e n , p o r p r i m e r a v e z , en el o r g a n i s m o se d e -

médula ósea desde la q u e m i g r a n hacia el t i m o . El p e r i o d o c l a v e d e

sarrolla u n a respuesta i n m u n i t a r i a p r i m a r i a . D i c h a respuesta se p u e d e

este p r o c e s o l o constituirían el d e s a r r o l l o ontogénico y la i n f a n c i a , ya

estructurar en tres etapas:

q u e la extirpación del t i m o a u n a d u l t o (o al f i n a l d e la a d o l e s c e n c i a ,

•

R e c o n o c i m i e n t o del antígeno.

c o n el d e s a r r o l l o c o m p l e t o del sistema i n m u n e ) , n o i m p l i c a u n déficit

•

P e r i o d o d e latencia, q u e d u r a varios días, en los q u e los l i n f o c i t o s

inmunitario.

específicos a m p l i f i c a n su número (expansión c l o n a l ) , a la v e z q u e •

se d i f e r e n c i a n en células efectoras (MIR 09-10, 2 1 7 ) .

El órgano d e r i v a d e u n e s b o z o e p i t e l i a l f o r m a d o a p a r t i r d e la tercera

Respuesta efectora, q u e consiste e n :

y c u a r t a bolsas faríngeas, y es el p r i m e r órgano l i n f o i d e q u e aparece.

-

Secreción d e a n t i c u e r p o s específicos.

El tamaño del t i m o a u m e n t a a l o largo d e la v i d a fetal y p o s n a t a l hasta

-

D e s a r r o l l o d e a c t i v i d a d citolítica específica.

a l r e d e d o r d e la p u b e r t a d , m o m e n t o a p a r t i r d e l q u e e m p i e z a a invo-

Liberación d e factores q u e a c t i v a n las células fagocíticas.

l u c i o n a r . En el a d u l t o , la producción y maduración d e los l i n f o c i t o s

-

Adquisición d e m e m o r i a i n m u n i t a r i a .

T t i e n e lugar en la médula. Es i m p o r t a n t e c o n o c e r q u e el d e s a r r o l l o de estos l i n f o c i t o s en el t i m o sigue u n a distribución c o r t i c o m e d u l a r , situándose en la médula, d e f o r m a m a y o r i t a r i a , los l i n f o c i t o s T c o n m a y o r g r a d o d e m a d u r e z , desde d o n d e circularán a los órganos l i n -

1.2. Órganos del sistema inmune

foides secundarios.

Los l i n f o c i t o s son las p r i n c i p a l e s células responsables d e la respuesta

Órganos linfoides secundarios (periféricos)

i n m u n i t a r i a a d a p t a t i v a . Están d i s t r i b u i d o s p o r t o d o el o r g a n i s m o en órganos b i e n d e l i m i t a d o s , o en f o r m a d e a c u m u l a c i o n e s difusas; al c o n j u n t o d e estas estructuras se le d e n o m i n a sistema linfático y están en

Son los órganos d o n d e los l i n f o c i t o s ya m a d u r o s , e inmunológicamente

intercomunicación c o n t i n u a gracias al tránsito, desde unas a otras, d e

c o m p e t e n t e s , t o m a n c o n t a c t o c o n los antígenos y d o n d e se p r o d u c e n

los l i n f o c i t o s a través d e las c i r c u l a c i o n e s sanguínea y linfática. Los ór-

las respuestas i n m u n i t a r i a s f r e n t e a los estímulos antigénicos. Básica-

ganos l i n f o i d e s se d i v i d e n en dos grandes categorías: órganos l i n f o i d e s

mente, existen tres tipos d e órganos l i n f o i d e s s e c u n d a r i o s : los ganglios

p r i m a r i o s (centrales) y secundarios (periféricos).

linfáticos, el b a z o y el t e j i d o l i n f o i d e a s o c i a d o a mucosas ( M A L T ) (MIR 0 8 - 0 9 , 2 4 2 ) . El f u n c i o n a m i e n t o d e los tres es s i m i l a r , distinguiéndose básicamente p o r la p r o c e d e n c i a de los antígenos q u e penetran en ellos

Órganos linfoides primarios (centrales)

y que provienen, respectivamente, de:

Se consideran órganos linfoides primarios a aquéllos en los q u e se o r i g i -

2. Sangre, en el caso del b a z o .

nan y m a d u r a n , hasta alcanzar su c o m p e t e n c i a f u n c i o n a l , las células del

3. Luz intestinal, en el caso d e las placas d e Peyer (tejido M A L T del

1. Linfa ( m e d i o e x t r a c e l u l a r d e los tejidos), en el caso d e los g a n g l i o s linfáticos.

sistema i n m u n e .

intestino).

Médula ósea

Ganglios linfáticos

Los l i n f o c i t o s p r o c e d e n d e las células hematopoyéticas p l u r i p o t e n -

A través d e la linfa, los antígenos procedentes del m e d i o e x t r a c e l u l a r

ciales ( C H P ) , éstas s o n d e o r i g e n mesodérmico y a p a r e c e n i n i c i a l -

de los t e j i d o s son c o n d u c i d o s hacia los ganglios linfáticos, b i e n d i r e c -

m e n t e en el saco v i t e l i n o d e l embrión para l u e g o trasladarse al hí-

t a m e n t e o m e d i a n t e células presentadoras de antígenos procedentes

g a d o (en la sexta semana) y más t a r d e (a p a r t i r d e l q u i n t o mes) a la

d e esos t e j i d o s . La localización anatómica d e los g a n g l i o s linfáticos se

médula ósea, q u e es el órgano hematopoyético f u n d a m e n t a l para el

sitúa en zonas d e c o n f l u e n c i a d e varios vasos linfáticos (Figura 1).

resto d e la v i d a . T i e n e n u n a f o r m a s i m i l a r a la d e l riñon, c o n u n a l o n g i t u d y grosor, Los l i n f o c i t o s q u e m a d u r a n (se d i f e r e n c i a n ) en la médula ósea se d e n o -

r e s p e c t i v a m e n t e , inferiores a 1 y 0,5 c m , en c o n d i c i o n e s fisiológicas.

m i n a n l i n f o c i t o s B (del inglés bone

C u a n d o se desencadena u n a respuesta, su tamaño a u m e n t a . Histológi-

marrow)

y están e s p e c i a l i z a d o s en

la producción d e a n t i c u e r p o s y, p o r t a n t o , son los p r i n c i p a l e s actores

c a m e n t e se d i s t i n g u e n tres zonas (Figura 2).

d e la i n m u n i d a d h u m o r a l . •

C o r t e z a : d o n d e se l o c a l i z a n los l i n f o c i t o s B, f o r m a n d o los folículos

El m i c r o a m b i e n t e d e la médula ósea q u e d e t e r m i n a la maduración

linfoides p r i m a r i o s y secundarios, en los q u e q u e se sitúa el c e n t r o

d e los l i n f o c i t o s B n o se c o n o c e c o n precisión. Se c r e e q u e i m p l i c a la

g e r m i n a l . Esta estructura (el c e n t r o g e r m i n a l ) es la z o n a en la q u e se

liberación d e factores solubles ( c o m o la IL-7) y e s t i m u l a c i o n e s yux-

genera el m i c r o a m b i e n t e a d e c u a d o para la presentación antigénica

tacrinas (entre células adyacentes) q u e llevan a c a b o las células d e l

entre los l i n f o c i t o s B y los l i n f o c i t o s T, así c o m o para el d e s a r r o l l o ,

e s t r o m a m e d u l a r . También es m u y i m p o r t a n t e la interacción d e las

a partir d e esos l i n f o c i t o s B, d e células plasmáticas y l i n f o c i t o s B

células i n m a d u r a s c o n proteínas d e la m a t r i z e x t r a c e l u l a r .

memoria.

2

Inmunología

Nodos linfáticos periféricos

Linfáticos eferentes Figura 1. E s q u e m a d e la circulación linfática

Paracorteza: p o b l a d a p o r l i n f o c i t o s T dispuestos d e m a n e r a difusa.

Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

Médula: c o n t i e n e l i n f o c i t o s B y T. Los c o r d o n e s m e d u l a r e s , q u e parten d e la p a r a c o r t e z a c o m o p r o l o n g a c i o n e s d e t e j i d o l i n f o i d e e n la

En la s u b m u c o s a d e los p r i n c i p a l e s p u n t o s d e p o s i b l e entrada d e m i c r o -

médula, c o n t i e n e n la m a y o r parte d e las células plasmáticas q u e

o r g a n i s m o s , se sitúan agregados d e t e j i d o l i n f o i d e , difusos en la lámina

existen en el g a n g l i o .

p r o p i a y/o en n o d u l o s c o m o las amígdalas y las a d e n o i d e s (en la naso-

Los l i n f o c i t o s T son la población l i n f o c i t a r i a m a y o r i t a r i a en el g a n -

faringe) o las placas d e Peyer (en el intestino).

g l i o , c o n s i d e r a d o en c o n j u n t o .

También existen l i n f o c i t o s intraepiteliales, situados e n t r e las células del e p i t e l i o , p o r e n c i m a d e la m e m b r a n a basal.

Cápsula

Médula

RECUERDA En el M A L T , la p o b l a c i ó n l i n f o c i t a r i a m a y o r i t a r i a s o n los l i n f o c i t o s T .

El M A L T desempeña u n papel i m p o r t a n t e en la respuesta i n m u n i t a r i a local d e la s u p e r f i c i e d e las mucosas (Figura 3).

Célula plasmática Figura 2. Áreas f u n c i o n a l e s d e l g a n g l i o linfático

Figura 3. Células d e l sistema i n m u n e asociadas a los b r o n q u i o l o s t e r m i n a l e s y alvéolos

3

¡

M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

Bazo

B, s i e n d o los l i n f o c i t o s B los m a y o r i t a r i o s . El b a z o es el órgano l i n f o i d e s e c u n d a r i o d o n d e los l i n f o c i t o s T y B vírgenes entran en c o n t a c t o c o n

En el b a z o se e l i m i n a n los hematíes e n v e j e c i d o s ( p u l p a roja), p e r o a d e -

los antígenos c i r c u l a n t e s en la sangre, para p o n e r en m a r c h a la res-

más es u n órgano l i n f o i d e s e c u n d a r i o (pulpa b l a n c a ) , y en situaciones

puesta i n m u n i t a r i a a d a p t a t i v a ; hay q u e recordar q u e el b a z o carece d e

extremas p u e d e p r o d u c i r h e m a t o p o y e s i s e x t r a m e d u l a r , al igual q u e el

circulación linfática. La esplenectomía a u m e n t a el riesgo d e padecer

hígado.

i n f e c c i o n e s p o r bacterias encapsuladas, ya q u e es el órgano en el q u e

El t e j i d o l i n f o i d e se o r g a n i z a a l r e d e d o r d e las arteriolas a m o d o d e m a n -

estas bacterias, u n a v e z h a n sido o p s o n i z a d a s (rodeadas p o r i n m u n o -

guitos (tejido l i n f o i d e periarteriolar) y c o n t i e n e áreas d e l i n f o c i t o s T y

globulinas).

m a y o r i t a r i a m e n t e se p r o d u c e su eliminación m e d i a n t e la fagocitosis d e

Inmunología

j

02. INMUNOGLOBULINAS

r Orientación

MIR

L.

En los últimos años, este tema ha perdido la importancia que tuvo en otras épocas. No obstante, es imprescindible tener claros los conceptos que se describen en este tema porque no sólo son fundamentales y pueden ser objeto de preguntas, sino porque van a ser necesarios para poder abordar preguntas relacionadas con la inmunología que pueden aparecer en otras asignaturas como Infecciosas, Pediatría, etc.

Aspectos esenciales

Existen c i n c o clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s q u e , o r d e n a d a s d e m a y o r a m e n o r a b u n d a n c i a e n e l s u e r o , s o n : I g C , IgA, I g M , I g D y IgE ( p a l a b r a n e m o t é c n i c a C A M D E ) . fjj

La i n m u n o g l o b u l i n a p r o t o t i p o está f o r m a d a p o r d o s c a d e n a s p e s a d a s ( H ) y d o s c a d e n a s ligeras (L). Existen c i n c o t i p o s d e c a d e n a s pesadas ( y , a , u,, 5 y e).

("J")

La c l a s e d e i n m u n o g l o b u l i n a v i e n e d e t e r m i n a d a p o r la c a d e n a pesada q u e t i e n e .

[~4~]

La z o n a d e unión a l antígeno se f o r m a e n e l e x t r e m o t e r m i n a l d e las c a d e n a s l i g e r a y pesada.

[5"]

La p r i m e r a i n m u n o g l o b u l i n a q u e se f a b r i c a e n respuesta a u n antígeno es I g M ; las otras i n m u n o g l o b u l i n a s se secretan f u n d a m e n t a l m e n t e e n la respuesta s e c u n d a r i a .

fjf]

IgA es la i n m u n o g l o b u l i n a d e las s e c r e c i o n e s e x t e r n a s ( m u c o s a s , l e c h e m a t e r n a , etc.). En las s e c r e c i o n e s se p r e s e n t a c o m o dímeros, m i e n t r a s q u e en el s u e r o p r e d o m i n a la f o r m a m o n o m é r i c a .

[Y]

Las únicas Ig c a p a c e s d e a c t i v a r e l c o m p l e m e n t o p o r la vía clásica s o n la I g G ( e x c e p t o lgG4) y la I g M .

fg)

IgC p r e d o m i n a e n el m e d i o i n t e r n o : suero, m e d i o e x t r a c e l u l a r y f l u i d o s c o r p o r a l e s (LCR, líquido p l e u r a l , etc.).

2.1. Estructura y función de las inmunoglobulinas Los a n t i c u e r p o s son glucoproteínas sintetizadas p o r los l i n f o c i t o s B (en los q u e se p u e d e e n c o n t r a r en f o r m a de receptores d e m e m b r a n a ) y células plasmáticas (que los secretan c o m o proteínas solubles) en respuesta al estímulo antigénico. Su característica f u n d a m e n t a l es q u e t i e n e n la p r o p i e d a d d e unirse

específicamente

al antígeno q u e i n d u j o a

su formación son p o r e l l o u n o d e los e l e m e n t o s f u n d a m e n t a l e s d e la respuesta i n m u n i t a r i a específica. Se las d e n o m i n a i n m u n o g l o b u l i n a s (Ig) p o r q u e son proteínas f o r m a d a s p o r g r u p o s g l o b u l a r e s y son capaces d e transferir p a s i v a m e n t e la i n m u n i d a d al administrarse a o t r o i n d i v i d u o . Clásicamente r e c i b e n también el n o m b r e d e g a m m a g l o b u l i n a s p o r su migración electroforética en un p r o t e i n o g r a m a . Existen c i n c o clases

básicas o isotipos

d e Ig q u e , agrupadas d e m a y o r a m e n o r concentración en el suero d e un

a d u l t o n o r m a l , s o n : IgG, IgA, I g M , I g D y IgE. La f r e c u e n c i a d e u n a d e t e r m i n a d a clase d e Ig en los m i e l o m a s es d i r e c t a m e n t e p r o p o r c i o n a l a la concentración d e d i c h a Ig en suero (G, A , M , D y E).

Q

Preguntas • MIR 08-09, 239 -MIR 01-02, 2 4 1 , 2 4 3 -MIR 00-01F, 34,204

RECUERDA

Regla nemotécnica de las cinco clases básicas de Ig: CAMDE: IgC, IgA, IgM, IgD y IgE.

Estructura de las inmunoglobulinas P r i m e r a m e n t e hay q u e referirse, c o m o m o d e l o básico, a la molécula d e I g G , y p o s t e r i o r m e n t e se analizarán las diferencias d e ésta c o n las otras clases. 5

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

Se trata d e u n tetrámero (está f o r m a d o p o r c u a t r o c a d e n a s peptídi-

l a m b d a (X), en u n a proporción a p r o x i m a d a d e 2 : 1 . En u n a molécula

cas) f o r m a d o p o r dos c a d e n a s pesadas H idénticas entre sí en u n a

de i n m u n o - g l o b u l i n a d e t e r m i n a d a , las dos cadenas ligeras son s i e m p r e

" p e s a d o " en inglés)

idénticas, i n d e p e n d i e n t e m e n t e de las cadenas pesadas a las q u e estén

y d o s c a d e n a s ligeras L (de Light: " l i g e r o " ) , también idénticas, q u e se

m i s m a molécula d e i n m u n o g l o b u l i n a (de Heavy:

unidas, es d e c i r q u e p u e d e n existir moléculas d e i n m u n o g l o b u l i n a d e

e n s a m b l a n a d o p t a n d o u n a configuración espacial en f o r m a d e " Y "

clase G (y) c o n cadenas ligeras K y moléculas d e i n m u n o g l o b u l i n a d e

(Figura 4 ) .

clase G (y) c o n cadenas ligeras X, y así para c a d a clase d e i n m u n o g l o bulina. Cada c a d e n a ligera está u n i d a a u n a d e las pesadas m e d i a n t e e n l a c e s d i s u l f u r o , y las pesadas también están u n i d a s e n t r e sí p o r p u e n t e s d i s u l f u r o . Estas u n i o n e s son e n l a c e s c o v a l e n t e s q u e c o n s t i t u y e n las " r e g i o n e s b i s a g r a " d e las i n m u n o g l o b u l i n a s , s i e n d o éstas las z o n a s más sensibles a la degradación enzimática. Las c a d e n a s d e las Ig, t a n t o pesadas c o m o ligeras, p r e s e n t a n u n a p a r t e o región v a r i a b l e (V) e n el e x t r e m o a m i n o t e r m i n a l y o t r a c o n s t a n t e (C) en la porción c a r b o x i t e r m i n a l . Se n o m b r a n c o m o V L y CL para las c a d e n a s ligeras y V H y C H para las c a d e n a s pesadas. Esta región v a r i a b l e es la q u e d e t e r m i n a la e s p e c i f i c i d a d d e la i n m u n o g l o b u l i n a p o r el antígeno. El c o n j u n t o d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e u n i n d i v i d u o es c a p a z d e r e c o n o Cadena ligera

cer m i l l o n e s d e antígenos d i f e r e n t e s , p e r o c a d a molécula es específica para u n único antígeno ( m o n o c l o n a l : a n t i c u e r p o específico para un único antígeno).

Digestión enzimática de las inmunoglobulinas Si se realiza c o n papaína

se o b t i e n e n tres f r a g m e n t o s (Figura 5):

Dos idénticos l l a m a d o s Fab; cada f r a g m e n t o Fab c o n t i e n e la z o n a

Cadenas pesadas

de la molécula responsable de la unión al antígeno (Fracción Antigen Binding).

Figura 4. D o m i n i o d e las i n m u n o g l o b u l i n a s

U n Fab está c o n s t i t u i d o p o r la m i t a d a m i n o t e r m i n a l d e

una cadena pesada u n i d a a la cadena ligera ( c o n t i e n e los d o m i n i o s variables y u n d o m i n i o constante d e la cadena pesada y d e la ligera).

La secuencia d e aminoácidos d e la cadena

determina

U n f r a g m e n t o Fe (Fracción cristalizable), f o r m a d o p o r las dos mitades

d e la Ig (es d e c i r , l g C 4 , I g D , etc.) (MIR 00-01F,

c a r b o x i t e r m i n a l e s de las cadenas pesadas (sólo c o n t i e n e d o m i n i o s

204). Existen c i n c o clases básicas d e cadenas pesadas, q u e se d e s i g -

constantes). Ejerce las f u n c i o n e s efectoras d e las i n m u n o g l o b u l i n a s

nan c o n la letra minúscula griega h o m o l o g a d e la latina c o n la q u e

(activación del c o m p l e m e n t o , unión a receptores de Fe presentes en

se n o m b r a la molécula d e Ig c o m p l e t a : g a m m a (y) (IgG), alfa (a) (IgA),

las m e m b r a n a s d e algunas células) (MIR 08-09, 239).

la clase

y la subclase

pesada

es la que

m u (p) (IgM), delta (8) (IgD) y épsilon (e) (IgE). A su v e z , existen c u a t r o subclases d e c a d e n a g a m m a (y) y dos d e alfa (a).

C o n pepsina

se c o n s i g u e u n f r a g m e n t o b i v a l e n t e (que r e c o n o c e dos

antígenos), l l a m a d o F(ab)2 (fracción Fab d o b l e ) y dos péptidos grandes Únicamente existen dos t i p o s d e cadenas ligeras: kappa (K) y l a m b d a

l l a m a d o s pFc', así c o m o pequeños f r a g m e n t o s peptídicos q u e d e r i v a n

(X). Las Ig c o n cadenas ligeras kappa (K) p r e d o m i n a n sobre las d e t i p o

de la z o n a d e la molécula situada entre F(ab)2 y pFc'.

Fab

•

C3

C=3 1=3 pFc

1

PAPAÍNA

Figura 5. Digestión enzimática d e i n m u n o g l o b u l i n a G

6

Fe

Inmunología

Funciones de las inmunoglobulinas

RECUERDA

La IgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.

Las i n m u n o g l o b u l i n a s f u n c i o n a n c o m o " e n l a c e " entre el antígeno q u e reconocen mediante el Fab y la respuesta i n m u n i t a r i a q u e desencadenan a través del Fe, q u e puede ¡nteraccionar c o n diversos c o m p o n e n t e s solubles ( c o m p l e m e n t o ) y celulares (macrófagos, células NK) a los cuales

Características de las otras clases de inmunoglobulinas

activa. •

•

U n i ó n específica c o n el antígeno. Reside en el f r a g m e n t o Fab, en una h e n d i d u r a q u e se f o r m a en la conjunción d e las regiones V H y

IgM. La f o r m a secretada es u n pentámero d e c i n c o moléculas d e I g M .

V L , es d e c i r , los d o m i n i o s v a r i a b l e s d e las cadenas ligera y pesada.

También existe en su f o r m a monomérica, c o m o proteína de m e m b r a n a

El g r a d o d e c o m p l e m e n t a r i e d a d para el antígeno (Ag) q u e presenta

en la s u p e r f i c i e d e los l i n f o c i t o s B. Cada u n o d e los c i n c o monómeros

esta h e n d i d u r a es l o q u e d e t e r m i n a la e s p e c i f i c i d a d del a n t i c u e r p o .

de la f o r m a secretada se m a n t i e n e u n i d o gracias a puentes d i s u l f u r o

D e n t r o d e las regiones V H y V L e x i s t e n tres regiones h i p e r v a r i a -

intermonómeros situados en el d o m i n i o C H 3 . La polimerización está

bles (HR 1 , 2 y 3), q u e son las q u e f o r m a n las paredes d e l sitio d e

d e t e r m i n a d a p o r la c a d e n a J ( p r o v i e n e del inglés junction),

combinación c o n el antígeno y d e t e r m i n a n su c o m p l e m e n t a r i e d a d

tetizada p o r las p r o p i a s células secretoras d e a n t i c u e r p o s (células plas-

q u e es s i n -

para éste.

máticas) y q u e se u n e c o v a l e n t e m e n t e a través d e u n p u e n t e d i s u l f u r o

Funciones efectoras. M e d i a d a s p o r los d o m i n i o s constantes d e las

a la c a d e n a pesada p.

cadenas pesadas, c o n c r e t a m e n t e C H 2 y C H 3 (que p e r t e n e c e n a la región Fe). Las más i m p o r t a n t e s s o n :

El carácter pentamérico c o n f i e r e a los a n t i c u e r p o s d e clase I g M una

-

gran e f i c i e n c i a para activar el c o m p l e m e n t o y para a g l u t i n a r antígenos

-

Activación del c o m p l e m e n t o (MIR 01-02, 243). U n i ó n a los receptores para el Fe d e las células fagocíticas, c o n

p a r t i c u l a d o s , ya q u e , al c o n t e n e r c i n c o regiones Fe, lógicamente son

lo q u e f a c i l i t a la fagocitosis.

c i n c o veces más potentes q u e u n a f o r m a monomérica. C o m o d e s v e n -

^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ RECUERDA

La región Fe es la zona de la Ig a la que se fija el complemento.

- U n i ó n a los receptores para

taja, p o r su gran peso m o l e c u l a r , la I g M n o d i f u n d e fuera d e los vasos

el Fe d e los m a s t o c i t o s , ba-

s i e n d o p o r e l l o e x c l u s i v a m e n t e intravascular y n o c r u z a n d o t a m p o c o

sófilos y eosinófilos,

la barrera f e t o p l a c e n t a r i a .

indu-

c i e n d o así su degranulación. - U n i ó n a los receptores para

el Fe d e la m e m b r a n a d e las células N K . C a p a c i d a d d e atravesar m e m b r a n a s del o r g a n i s m o , c o m o la p l a -

RECUERDA t a I g M es la i n m u n o g l o b u l i n a

más eficaz para fijar c o m p l e m e n t o , al ser u n pentámero.

centa (sólo la IgG).

IgA. Está presente en suero y secreciones. Es la Ig p r e d o m i n a n t e e n las mucosas y secreciones e x ternas: t u b o digestivo, árbol traqueobronquial,

nasofaringe,

le-

che y calostro, saliva, lágrimas, bilis y f l u j o v a g i n a l , d o n d e actúa l o c a l m e n t e n e u t r a l i z a n d o posibles patógenos.

2.2. Clases de inmunoglobulinas

Existen dos subclases d e IgA: lgA1 e lgA2 (en función d e c a m b i o s d e aminoácidos en su c a d e n a pesada a ) . La lgA2 c o n s t i t u y e sólo el 1 0 %

La i n m u n o g l o b u l i n a p r e d o m i n a n t e en el suero y en el espacio extra-

de la IgA sérica, mientras q u e en las secreciones es algo s u p e r i o r al

vascular es la IgG; d i f u n d e m u y b i e n a través d e las m e m b r a n a s y es

5 0 % . La IgA sérica es, en su m a y o r parte, monomérica (más d e l 8 0 % ) ,

también la q u e p r e d o m i n a en las secreciones internas. Es la única Ig

n o obstante existe también u n a IgA dimérica, q u e es la f o r m a m a y o r i -

q u e atraviesa la p l a c e n t a : la IgG p r o c e d e n t e d e la m a d r e es la p r i n c i p a l

taria en las secreciones, q u e está c o n s t i t u i d a p o r dos moléculas d e IgA

i n m u n o g l o b u l i n a del feto y del recién n a c i d o , y persiste en la c i r c u -

unidas p o r u n a c a d e n a J.

lación del niño d u r a n t e los p r i m e r o s seis u o c h o meses d e v i d a (MIR 01-02, 241).

Esta IgA dimérica p r e d o m i n a n t e en las secreciones y mucosas c o n t i e n e , además, u n polipéptido d e n o m i n a d o c o m p o n e n t e secretor (CS) (Figura

Existen cuatro subclases, determinadas p o r pequeños c a m b i o s d e aa

6), q u e n o es sino u n f r a g m e n t o q u e p r o v i e n e del receptor d e la m e m -

(aminoácidos) en sus cadenas pesadas, d e n o m i n a d a s l g G 1 , l g G 2 , lgG3 e

brana basal d e la célula e p i t e l i a l d e las mucosas a través d e la q u e , ésta

l g G 4 , cuya proporción respecto del total d e IgG sérica es 7 0 , 2 0 , 6 y 4 % ,

capta d e f o r m a selectiva a la IgA dimérica para ser secretada. La unión

respectivamente, es decir, son t a n t o más abundantes c u a n t o m e n o r es el

del CS a la IgA c o n f i e r e además u n a m a y o r resistencia al ataque de

número d e su s u b t i p o . Es i m p o r t a n t e recordar q u e la subclase lgG4 es la

e n z i m a s proteolíticas presentes en el m e d i o e x t r a c e l u l a r .

única IgG q u e n o fija c o m p l e m e n t o por la vía clásica (Tabla 1). A l c u b r i r z o n a s sensibles a d i c h o a t a q u e , c o m o la "región b i s a g r a " , lgG1

lgG2

lgG3

lgG4

70

20

6

4

P a s o d e la p l a c e n t a

+++

+

+++

+++

Fijación d e c o m p l e m e n t o

+++

+

+++

-

U n i ó n a Fe d e células

+++

+

+++

-

23

23

7

23

% d e la I g G e n el s u e r o

V i d a m e d i a (días)

Tabla 1. Subclases d e i n m u n o g l o b u l i n a s G

lo q u e p e r m i t e es q u e los a n t i c u e r p o s d e clase IgA p u e d a n a c t u a r en las s e c r e c i o n e s y p r o t e g e r las m u c o s a s , i m p i d i e n d o o b l o q u e a n d o la adhesión d e los m i c r o o r g a n i s m o s . A l g u n o s a u t o r e s s o s t i e n e n q u e la IgA también p u e d e a c t u a r c o m o u n a b a r r e r a c o n t r a alérgenos a l i mentarios. IgD. Su concentración sérica es m u y baja en los sujetos sanos. Los l i n f o c i t o s B vírgenes, c u a n d o a l c a n z a n el estadio d e p l e n a m a d u r e z inmunológica, coexpresan I g D d e m e m b r a n a j u n t o c o n I g M ; se sugiere q u e el papel fisiológico d e la I g D reside, sobre t o d o , en actuar c o m o receptor d e los l i n f o c i t o s B para el antígeno. 7

]

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

Célula productora de IgA

Captación

yendocitosis de la IgA

El c o m p l e j o IgA-receptor pasa

al o t r o polo de la célula epitelial

Receptor Poli Ig

—

V

CÉLULAS

v

iT

EPITELIALES

Luz del bronquio, intestino, etc Liberación a la luz d e la IgA con parte del receptor: el COMPONENTE SECRETOR

Figura 6. Proceso d e secreción d e la IgA y c o m p o n e n t e secretor

IgE. La concentración sérica d e IgE es m u y pequeña e n sujetos sanos.

Inmunógeno: son a q u e l l o s antígenos capaces d e d e s e n c a d e n a r u n a

Interviene f u n d a m e n t a l m e n t e e n la defensa frente a h e l m i n t o s , gracias

respuesta i n m u n i t a r i a , de m a n e r a más c o n c r e t a se suele a p l i c a r a a q u e -

a su unión a receptores d e m e m b r a n a específicos para la Fe d e la IgE

llos antígenos capaces d e i n d u c i r la activación d e l c l o n d e l i n f o c i t o s B

(RFcIgE) presentes e n los eosinófilos, y también genera las r e a c c i o n e s

q u e lo ha r e c o n o c i d o d e m a n e r a específica. N o t o d o s los antígenos son

alérgicas, p o r su c a p a c i d a d para unirse a los basófilos y mastocitos,

¡nmunógenos.

m e d i a n t e receptores d e gran a f i n i d a d q u e estas células poseen para su e x t r e m o Fe. La activación d e los eosinófilos p o r m e d i o d e estos receptores p r o d u c e la liberación d e la proteína catiónica d e l eosinófilo (PCE), mientras q u e los basófilos y mastocitos l i b e r a n múltiples moléculas vasoactivas e i n f l a m a t o r i a s , d e s t a c a n d o la h i s t a m i n a (Tabla 2).

Concentración e n suero fmg/dl) Vida media e n suero (días) • •

: Paso por placenta

•

EPÍTOPOS

IgG

IgA

IgM

IgD

IgE

1.200

200

120

3

0,05

23

6

5

3

2

+

-

-

-

-

-

-

-

+++

Actividad reagínica Actividad antibacteriana

+

+

+++

¿?

Ü

Actividad antivírica

+

+++

+

¿?

0

+++

+++

-

+++

-

Zona bisagra sensible a enzimas proteoliticas

ANTÍGENO •

c^yv

mym

Idiotipo

Tabla 2. Clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s

2.3. Antígenos, ¡nmunógenos, epítopos, idiotipo, haptenos e isotipo

Figura 7. Antígeno y epítopos

Epítopo: es la región c o n c r e t a d e l antígeno a la q u e se u n e el a n t i c u e r p o (entre 15 y 2 0 aminoácidos). U n antígeno p u e d e tener varios epítopos distintos, q u e serán r e c o n o c i d o s p o r distintos a n t i c u e r p o s . A los epítopos también se les l l a m a d e t e r m i n a n t e s antigénicos.

Antígeno: es c u a l q u i e r molécula q u e p u e d a ser r e c o n o c i d a p o r u n a

Idiotipo: es la z o n a del a n t i c u e r p o q u e se u n e al epítopo (se l o c a l i z a e n

i n m u n o g l o b u l i n a o p o r el receptor d e la célula T (RCT) (Figura 7).

los d o m i n i o s v a r i a b l e s de las cadenas pesadas y ligeras).

8

Inmunología

Haptenos: son sustancias n o proteicas d e p o c o peso m o l e c u l a r , q u e p o r sí solas n o son ¡nmunógenas, pero q u e p u e d e n c o m p o r t a r s e c o m o tales si se u n e n c o v a l e n t e m e n t e a otra molécula más grande (a la q u e se d e n o m i n a p o r t a d o r o

carrier).

2.5. Cambio de clase de inmunoglobulina

Isotipo: es sinónimo d e clase d e i n m u n o g l o b u l i n a y v i e n e d e f i n i d o por

Los l i n f o c i t o s B m a d u r o s p e r o vírgenes, q u e p r e s e n t a n c o m o r e c e p -

el t i p o d e cadena pesada q u e lleve (C, A, M , D, E).

tores d e m e m b r a n a I g M e I g D , tras el r e c o n o c i m i e n t o específico d e l antígeno, sufren u n p r o c e s o d e a c t i v a c i ó n , proliferación e i n t e r a c ción c o n los l i n f o c i t o s T . D u r a n t e este p r o c e s o d e j a n d e e x p r e s a r I g D y las células plasmáticas pasan a s i n t e t i z a r la m i s m a I g M q u e antes

2.4. Unión antígeno-anticuerpo: afinidad y avidez

se e x p r e s a b a en la m e m b r a n a , p e r o a h o r a e n f o r m a d e molécula d e secreción. A l g u n o s d e los m i e m b r o s del c l o n e x p e r i m e n t a n el c a m b i o de clase d e la Ig, pasando a secretar IgG o IgA en lugar de I g M , p e r o c o n s e r v a n d o la m i s m a región VH-VL p r o p i a d e d i c h o c l o n , es d e c i r , la m i s m a e s p e c i f i c i d a d d e r e c o n o c i m i e n t o del antígeno. Este c a m b i o d e clase es i n d u c i d o en el l i n f o c i t o B p o r la interacción en la sinapsis in-

La unión antígeno-anticuerpo se p r o d u c e p o r enlaces débiles o n o co-

munológica c o n el l i n f o c i t o T d e los r e c e p t o r e s d e m e m b r a n a C D 4 0 ,

valentes, siendo p o r t a n t o reversible.

d e l l i n f o c i t o B c o n C D 4 0 L ( C D 1 5 4 ) d e l l i n f o c i t o T. El m e c a n i s m o g e -

Afinidad: fuerza d e unión e n t r e el epítopo y el a n t i c u e r p o . Pueden

S ( c o n m u t a d o r , d e l inglés Switch)

nético d e base es u n a reordenación en la q u e i n t e r v i e n e n las r e g i o n e s q u e e x i s t e n d e l a n t e d e c a d a g e n C.

existir a n t i c u e r p o s d e igual e s p e c i f i c i d a d , pero d i f e r e n t e a f i n i d a d . La a f i n i d a d a u m e n t a en las sucesivas reexposiciones al antígeno (ésta es

Exclusión isotípica. U n a m i s m a célula B y su c l o n (células derivadas de

p r e c i s a m e n t e una d e las características d e la respuesta i n m u n i t a r i a se-

una m i s m a célula p r o g e n i t o r a p o r división celular) s o l a m e n t e expresan

cundaria).

cadenas ligeras K O X, y jamás a m b o s t i p o s simultáneamente.

A v i d e z : es la f u e r z a d e unión g l o b a l d e l a n t i c u e r p o p o r el antígeno.

Exclusión alélica. U n a célula B sólo e x p r e s a los genes d e las c a -

U n c o n j u n t o d e a n t i c u e r p o s d e baja a f i n i d a d (por e j . : I g M pentamé-

denas pesadas y ligeras d e u n o d e los a l e l o s d e los c r o m o s o m a s

rica) p u e d e n dar lugar al r e c o n o c i m i e n t o d e u n antígeno c o n a v i d e z

homólogos (el m a t e r n o o el p a t e r n o ) . El o t r o j a m á s será e x p r e s a d o

alta.

p o r esa célula.

9

Inmunología

-\

03.

1

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE

r

Aspectos esenciales

Orientación

MIR En los últimos años, la media de preguntas relacionadas con este tema está en aproximadamente dos, por lo que se debe estudiar y tener claros todos los conceptos que en él se tratan. Aunque todo el tema es importante, es aconsejable centrarse especialmente en el mecanismo de activación de los linfocitos T.

pj~]

Los l i n f o c i t o s T se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r en su m e m b r a n a u n a m o l é c u l a p a r a r e c o n o c e r antígenos: e l R C T ( r e c e p t o r antigénico d e la célula T). A s o c i a d o a esta molécula se e n c u e n t r a C D 3 , p o r l o q u e se p u e d e a f i r m a r q u e t o d o s los l i n f o c i t o s T s o n C D 3 p o s i t i v o s .

[~2~|

Los l i n f o c i t o s T se p u e d e n d i v i d i r e n d o s g r u p o s básicos: los C D 4 + (la mayoría s o n c o l a b o r a d o r e s ) y los C D 8 + (la mayoría s o n citotóxicos).

[Y]

Los l i n f o c i t o s T sólo p u e d e n r e c o n o c e r antígenos si éstos les s o n p r e s e n t a d o s e n e l i n t e r i o r d e moléculas d e l c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ( H L A ) . Los C D 4 + r e c o n o c e n antígenos p r e s e n t a d o s e n e l H L A d e c l a s e II y los C D 8 + r e c o n o c e n e n e l H L A d e c l a s e I.

["4"]

El a c t o d e presentación s u p o n e la formación d e u n a sinapsis i n m u n i t a r i a e n t r e la célula q u e presenta e l antígeno ( H L A ) y e l l i n f o c i t o T. En este p r o c e s o se i n t e r c a m b i a información, e n f o r m a d e i n t e r a c c i o n e s m o l e c u l a r e s , e n t r e a m b a s células.

["jfj

Las tres señales f u n d a m e n t a l e s d e la sinapsis i n m u n i t a r i a s o n : 1) Presentación d e l antígeno. 2) Señal d e c o e s timulación ( B 7 / C D 2 8 ) . 3) C i t o c i n a s q u e m o d u l a n la respuesta (IL-4, IL-12, etc.).

¡jf)

Tras f o r m a r s e la sinapsis i n m u n i t a r i a y r e c o n o c e r s e e l antígeno, l o s l i n f o c i t o s T se a c t i v a n y p r e s e n t a n u n f e n o t i p o d i s t i n t o , d e s t a c a n d o e n e l m i s m o la expresión d e : 1) C D 2 5 ( r e c e p t o r d e alta a f i n i d a d para IL-2). 2 ) HLA

j~7~]

declasell;y3)CD69.

Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s se s u b d i v i d e n , según su función y las c i t o c i n a s q u e s e c r e t a n , e n tres t i p o s : T H 1 , e n c a r g a d o s d e c o o r d i n a r las respuestas d e i n m u n i d a d c e l u l a r . T H 2 , c o o r d i n a n las respuestas d e i n m u n i d a d h u m o r a l . T H 3 , d e s m o n t a n la respuesta u n a v e z c o n c l u i d a la infección.

r§~[

Los l i n f o c i t o s B se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r e n su m e m b r a n a i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e (su m o l é c u l a para r e c o n o c e r antígenos). La Ig d e s u p e r f i c i e se a s o c i a a la m o l é c u l a C D 1 9 , p o r l o q u e se p u e d e a f i r m a r q u e los l i n f o c i t o s B s o n C D 1 9 + .

fjn

Los l i n f o c i t o s N K s o n células citotóxicas q u e i d e n t i f i c a n y e l i m i n a n células i n f e c t a d a s p o r v i r u s o c o n m u t a c i o n e s . Se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r C D 1 6 , C D 5 6 y C D 9 4 .

[Tp]

Las células presentadoras d e antígenos (CPA) s o n las q u e p u e d e n presentar antígenos a t o d o s los l i n f o c i t o s T ( t a n t o C D 4 c o m o C D 8 ) p o r q u e expresan t a n t o H L A d e clase I ( c o m o todas las células nucleadas) c o m o d e clase II.

QJJ

Los superantígenos s o n m o l é c u l a s c a p a c e s d e a c t i v a r hasta u n 2 0 % d e l i n f o c i t o s T d e sangre periférica d e f o r m a inespecífica.

Linfocitos Los l i n f o c i t o s son las células l e u c o c i t a r i a s de e s t i r p e l i n f o i d e . En r e p o s o , son células pequeñas, r e d o n d a s , d e m u y escaso c i t o p l a s m a . Se h a n i d e n t i f i c a d o tres clases p r i n c i p a l e s d e l i n f o c i t o s : B, T y N K . La tasa d e renovación l i n f o c i t a r i a es m u y e l e v a d a ; se c a l c u l a q u e c a d a día se p r o d u c e n 1 0

9

l i n f o c i t o s en los

órganos l i n f o i d e s p r i m a r i o s y q u e d i a r i a m e n t e se r e n u e v a el 2 % de los l i n f o c i t o s . En u n o r g a n i s m o h u m a n o sano existen alrededor de 1 0

(T]

Preguntas

- MIR 04-05, 244, 245 - MIR 03-04, 32, - MIR 02-03, 129 - MIR 01-02, 242, 245 - MIR 00-01, 2 3 1 , 232, 233

10

Los l i n f o c i t o s

1 2

células l i n f o i d e s .

i m p l i c a d o s e n la respuesta i n m u n i t a r i a

a d a p t a t i v a s o n los B y T. Éstos r e c o n o c e n antígenos

específicos, y tras el estímulo antigénico, d e s a r r o l l a n u n a serie d e t r a n s f o r m a c i o n e s ( p r o c e s o q u e se c o n o c e c o m o a c t i v a c i ó n ) q u e c o n s i s t e e n u n p r o c e s o d e proliferación (expansión c l o n a l ) y diferenciación a células efectoras.

El l i n f o g r a m a n o r m a l presenta 7 5 - 8 5 % d e l i n f o c i t o s T, 5 - 1 5 % d e l i n f o c i t o s B y 5 - 1 5 % d e células N K . Estos v a l o res son dinámicos y p r e s e n t a n d i f e r e n c i a s según la e d a d d e l i n d i v i d u o .

Inmunología

3.1. Linfocitos T

El receptor de la célula T (RCT)

Se p u e d e n d i s t i n g u i r c u a t r o rasgos generales q u e d i f e r e n c i a n la b i o l o -

El RCT (TCR en terminología anglosajona) es bastante similar, bioquí-

gía d e los l i n f o c i t o s T (LT) respecto d e los otros l i n f o c i t o s .

m i c a , f u n c i o n a l y genéticamente, a las i n m u n o g l o b u l i n a s . Son m o l é c u -

•

Se d e s a r r o l l a n en el t i m o , a p a r t i r d e los p r o g e n i t o r e s l i n f o i d e s d e -

las q u e varían en su composición química para adaptarse a antígenos

r i v a d o s d e la C H P (célula hematopoyética p l u r i p o t e n c i a l ) . Se les

c o n c r e t o s , uniéndose d e m o d o específico.

d e n o m i n a T p o r o r i g i n a r s e en el t i m o (los B l o h a c e n en la médula •

•

ósea).

N o o b s t a n t e , las i n m u n o g l o b u l i n a s y el RCT, son moléculas d i s t i n t a s ,

Poseen el r e c e p t o r d e la célula T (RCT). Es u n a molécula d e r e c o -

c o d i f i c a d a s p o r genes diferentes. El RCT es u n heterodímero c o m -

n o c i m i e n t o específica para c a d a antígeno, c o m o las i n m u n o g l o -

puesto p o r dos c a d e n a s polipeptídicas distintas u n i d a s p o r u n e n l a -

b u l i n a s , p e r o únicamente está presente en la m e m b r a n a y n o es

c e d i s u l f u r o ; s i e m p r e se presenta c o m o u n a molécula integral d e la

l i b e r a d o al m e d i o e x t r a c e l u l a r en f o r m a s o l u b l e e n respuesta al

m e m b r a n a plasmática del l i n f o c i t o T ( n o existen f o r m a s solubles), es

antígeno. T o d o esto se expondrá c o n más d e t a l l e e n o t r o s a p a r t a -

d e c i r , t i e n e u n a porción e x t r a c e l u l a r , o t r a t r a n s m e m b r a n a y u n a c o l a

dos d e l capítulo.

intracitoplásmica.

Presentan d i v e r s i d a d d e f u n c i o n e s , d e esta f o r m a , existen l i n f o c i t o s El RCT está c o m p u e s t o p o r dos cadenas, q u e p u e d e n ser a y B, o, y y

T reguladores, c o l a b o r a d o r e s y citotóxicos. •

El RCT sólo r e c o n o c e al antígeno c u a n d o éste es " p r e s e n t a d o " ,

8. El 9 5 % d e los l i n f o c i t o s T d e sangre periférica t i e n e n el RCT t i p o 2

(complejo

(RCT-2), f o r m a d o p o r una cadena a y otra B, ( l i n f o c i t o s T-aB). M e n o s

p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ) , b i e n d e clase I o d e clase II,

del 5 % d e l i n f o c i t o s T expresan el RCT-1, f o r m a d o p o r cadenas y y 8, y

p r o p i a s d e l i n d i v i d u o , e n c u y o t i m o se d e s a r r o l l a n . Este c o n d i c i o -

se les d e n o m i n a l i n f o c i t o s T-y8. Los l i n f o c i t o s T-y8, d e f o r m a m a y o r i t a -

f o r m a n d o u n c o m p l e j o c o n las moléculas d e l C P H

n a m i e n t o d e l r e c o n o c i m i e n t o d e l antígeno a su asociación c o n

ria, n o expresan en su m e m b r a n a ni C D 4 , ni C D 8 , p o r lo q u e también

las moléculas d e l C P H (moléculas H L A ) se c o n o c e c o m o restric-

se les d e n o m i n a células " d o b l e s negativas". N o se sabe c o n e x a c t i t u d

ción h i s t o c o m p a t i b l e (Figura 8) o restricción por el C P H

cuál es su c o m e t i d o n i c ó m o f u n c i o n a el p r o p i o receptor yS, p e r o p a -

(MIR

recen estar i m p l i c a d o s en fenómenos d e t o l e r a n c i a (MIR 0 0 - 0 1 , 233).

03-04, 32). La excepción a la restricción h i s t o c o m p a t i b l e son los superantíg e n o s . U n a característica d e l fenómeno d e la restricción p o r el C P H es la a l o r r e a c t i v i d a d : u n a g r a n proporción d e los l i n f o c i t o s T d e u n i n d i v i d u o son c a p a c e s d e r e c o n o c e r c o m o extrañas las

RECUERDA

^ p o r c e n t a j e d e l i n f o c i t o s T ^5

~ Los linfocitos T-y5 s o n los más

es superior en los l i n f o c i t o s in-

abundantes en el embrión.

traepiteliales en mucosas

moléculas d e l C P H d e o t r o i n d i v i d u o d e su m i s m a e s p e c i e (anti-

que

en sangre periférica, p o r lo q u e

génicamente d i s t i n t a s d e las suyas) sin q u e m e d i e inmunización

se s u p o n e q u e j u e g a n u n p a p e l

p r e v i a . El l i n f o c i t o p e r c i b e la d i f e r e n c i a c o n las moléculas

CPH

a u m e n t o d e la población y8 e n sangre periférica aparece en diversas

i m p o r t a n t e en la defensa d e éstas. El

p r o p i a s , e i n t e r p r e t a q u e se trata d e su p r o p i o C P H , p e r o q u e lleva

patologías, c o m o son el síndrome l i n f o p r o l i f e r a t i v o a u t o i n m u n i t a r i o y

i n c o r p o r a d o u n péptido antigénico. Este fenómeno es la base d e l

síndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s neoplásicos. En la m u c o s a d u o d e n a l , se

r e c h a z o a g u d o d e l t r a s p l a n t e alogénico, c o m o se expondrá más

ha o b s e r v a d o q u e los pacientes c o n e n f e r m e d a d celíaca presentan u n

adelante.

m a y o r p o r c e n t a j e d e l i n f o c i t o s T-y8 intraepiteliales q u e los i n d i v i d u o s n o celíacos. La estructura m o l e c u l a r , la organización y el r e o r d e n a m i e n t o d e los genes q u e c o d i f i c a n las cadenas del RCT son bastante similares a los d e las i n m u n o g l o b u l i n a s . Las cadenas a y y son m u y parecidas genéticamente a las cadenas ligeras, únicamente tienen genes V y J (lo q u e s u p o n e una s i m i l i t u d c o n las cadenas ligeras d e las i n m u n o g l o b i n a s ) , mientras q u e , las B y 8 poseen genes V, D y J, c o m o las cadenas pesadas. El RCT r e c o n o c e péptidos u n i d o s a las moléculas del C P H d e antígenos q u e p r e v i a m e n t e han sido procesados p o r otra célula. La excepción es la c a p a c i d a d d e ciertos antígenos (superantígenos). A s o c i a d o al dím e r o RCT se e n c u e n t r a u n c o m p l e j o d e moléculas e n c a b e z a d o p o r C D 3 , q u e está i n v o l u c r a d o en la transmisión d e la señal d e activación a través d e la m e m b r a n a plasmática (transducción) y es u n m a r c a d o r característico del l i n f o c i t o T.

Sinapsis inmunológica Se d e n o m i n a sinapsis inmunológica al c o n j u n t o d e i n t e r a c c i o n e s q u e se p r o d u c e n entre el l i n f o c i t o T y la célula p r e s e n t a d o r a d e antígeno (CPA), c o n la f i n a l i d a d d e p r o d u c i r la activación d e l l i n f o c i t o T y p o n e r , así, en m a r c h a la respuesta i n m u n i t a r i a . Estas

interacciones

c o n s i s t e n , p r i n c i p a l m e n t e , e n señales r e c i b i d a s p o r receptores

de

membrana.

11

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

Secuencia de la sinapsis inmunológica

Sinapsis inmunológica linfocito T activo (Figura 9 ) : C D 6 9 , C D 2 5 , C P H II (DR)

En p r i m e r término, t i e n e lugar el r e c o n o c i m i e n t o específico p o r el RCT,

C a m b i o isotipo Ig:

del antígeno presentado p o r moléculas del C P H . Tras este r e c o n o c i -

CD40-CD40L

m i e n t o antigénico, se p r o d u c e la transducción d e la p r i m e r a señal d e

Primera señal:

activación m e d i a d a p o r C D 3 . Sin e m b a r g o , para la activación c o m p l e -

HLA—TCR-CD3

ta del l i n f o c i t o T, es t o t a l m e n t e necesario q u e se p r o d u z c a u n a segunda

Segunda señal:

señal o señal c o e s t i m u l a d o r a .

C D 2 8 — B 7 (coestimulación, señales antiapoptóticas) C T L A 4 — B 7 (inhibición)

La segunda señal (coestimulación antigénica) se p r o d u c e tras la i n t e r a c -

Si no segunda señal:

ción entre el receptor C D 2 8 (presente en la s u p e r f i c i e del l i n f o c i t o T) y

A n e r g i a (tolerancia/apoptosis)

el B7 ( C D 8 0 o C D 8 6 d e la célula presentadora d e antígeno).

Activación linfocitaria

RECUERDA Las células p r e s e n t a d o r a s d e antígenos e x p r e s a n B 7 en su s u p e r f i c i e c u a n d o i n g i e r e n antígenos extraños.

Los l i n f o c i t o s T se c l a s i f i c a n según el g r a d o d e activación q u e p o s e a n . •

L i n f o c i t o s T quiescentes: también l l a m a d o s "vírgenes" o en reposo. Son los q u e n o han t o m a d o c o n t a c t o todavía c o n su antígeno. L i n f o c i t o s T activados (también l l a m a d o efectores): son aquéllos a

Hasta tal p u n t o es t o t a l m e n t e necesaria esta interacción para la a c t i vación del l i n f o c i t o T, q u e si n o sucede, se p r o d u c e el fenómeno d e

los q u e les ha sido presentado su antígeno específico y han r e c i b i d o ,

anergia, en el q u e el LT n o es capaz d e transformarse en u n a célula

además, las señales d e coestimulación d e la célula presentadora d e

efectora. Esta anergia c l o n a l es u n o d e los m e c a n i s m o s d e adquisición

antígeno. Tras activarse, este t i p o d e l i n f o c i t o s expresan:

de t o l e r a n c i a inmunológica a nivel periférico (en órganos l i n f o i d e s se-

-

Receptor d e alta a f i n i d a d para IL-2 ( C D 2 5 ) , q u e a su v e z es u n a i n t e r l e u c i n a e s t i m u l a d o r a d e la a c t i v i d a d d e estas células.

c u n d a r i o s ) . En a l g u n o s l i n f o c i t o s T la anergia i n d u c e su apoptosis m e d i a d a p o r la vía FAS/FASL ( C D 9 5 / C D 9 5 L ) .

-

C P H de clase II. T o d o s los l i n f o c i t o s T t i e n e n C P H d e clase I, p e r o únicamente los activados t i e n e n también C P H d e clase II ( m a r c a d o r tardío d e activación).

Por t a n t o , sólo podrá activarse u n a célula T si ambas señales (TCR-CD3 -

y C D 2 8 ) están presentes ( M I R 01 -02, 2 4 2 ; M I R 0 1 - 0 2 , 2 4 5 ) . El RCT presenta u n a gran e s p e c i f i c i d a d p e r o baja a f i n i d a d p o r el a n tígeno, p o r lo q u e en la unión e n t r e la CPA (célula presentadora d e antígeno) y el LT se necesita a las d e n o m i n a d a s moléculas accesorias

C D 6 9 ( m a r c a d o r p r e c o z d e activación).

Diferenciación de los linfocitos T

para e s t a b i l i z a r l a . Así las moléculas C D 4 y C D 8 son capaces d e r e c o nocer y unirse a la molécula d e l C P H en la q u e está s i e n d o p r e s e n t a d o

La maduración d e los l i n f o c i t o s T, t a n t o en el niño c o m o en el a d o l e s -

el antígeno ( C D 4 se u n e a C P H d e clase II y C D 8 a C P H d e clase I).

cente, se p r o d u c e en el t i m o , a partir d e precursores p r o v e n i e n t e s d e la

En fases i n i c i a l e s d e la activación a p a r e c e u n a n u e v a molécula en la

q u e los l i n f o c i t o s T m a d u r a n en la médula ósea y en otras estructuras

m e m b r a n a , C D 1 5 2 (CTLA4) q u e i n t e r a c c i o n a c o n B7

médula ósea. En el a d u l t o , d i c h o órgano se va a t r o f i a n d o y se acepta (CD80/CD86)

similares al t i m o , a u n q u e d e m e n o r tamaño, q u e r e c i e n t e m e n t e se han

d e f o r m a m u y s i m i l a r a C D 2 8 , c o m p i t i e n d o c o n e l l a . La p r i n c i p a l

descrito en el c u e l l o . Los l i n f o c i t o s T i n m a d u r o s r e c i b e n el n o m b r e d e

d i f e r e n c i a e n t r e a m b a s moléculas es q u e C D 1 5 2 c o d i f i c a u n a señal

t i m o c i t o s y, según el estadio d e diferenciación, se p u e d e n s u b d i v i d i r

negativa q u e desactiva el l i n f o c i t o T. Se trata d e u n a señal r e g u l a d o r a

en tres grandes s u b p o b l a c i o n e s c u y o estudio es d e gran interés para

fisiológica q u e sirve para i n h i b i r la respuesta i n m u n i t a r i a , u n a v e z

c o m p r e n d e r las leucemias d e células T:

v e n c i d a la infección.

•

Pretimocitos. Son los p r o g e n i t o r e s l i n f o i d e s d e r i v a d o s d e la C H P

Figura 9. S e g u n d a s señales d e activación (CD28) e inhibición p o s t e r i o r a la resolución d e la infección (CD152)

12

Inmunología

(célula hematopoyética p l u r i p o t e n c i a l ) d e la médula ósea. N o e x -

•

C D 8 . Los l i n f o c i t o s T C D 8 + r e c o n o c e n antígenos presentados j u n t o

presan C D 4 ni C D 8 ("dobles negativos"). V i a j a n d e la médula ósea

c o n el C P H d e clase I. La mayoría son citotóxicos, pero también

al t i m o para seguir m a d u r a n d o ahí.

existen c o l a b o r a d o r e s . Los l i n f o c i t o s T C D 8 + helper

Timocitos comunes. Se c a r a c t e r i z a n p o r la expresión de C D 4 y C D 8

la respuesta d e a n t i c u e r p o s , igual q u e los C D 4 helper

("dobles p o s i t i v o s " ) .

cientes c o n S I D A existe u n a c a n t i d a d d e i n m u n o g l o b u l i n a s séricas

Timocitos tardíos. Caracterizados p o r expresar RCT c o n a b u n d a n c i a

superior a la d e los sujetos sanos. Los l i n f o c i t o s c o l a b o r a d o r e s q u e

y además u n a u otra de las moléculas C D 4 o C D 8 (nunca " d o b l e s

c o o r d i n a n la elaboración d e a n t i c u e r p o s en los pacientes c o n S I D A

2. En los p a -

son f u n d a m e n t a l m e n t e C D 8 + .

positivos o negativos"). Sus características f u n c i o n a l e s y los m a r c a dores d e s u p e r f i c i e son i n d i s t i n g u i b l e s d e los l i n f o c i t o s T m a d u r o s

2 c o l a b o r a n en

•

L i n f o c i t o s de m e m o r i a . Son los q u e se a c t i v a r o n d u r a n t e u n a respuesta p r i m a r i a y q u e , u n a v e z pasada ésta, p e r m a n e c e n e n

de la periferia.

r e p o s o d u r a n t e m u c h o t i e m p o ( i n c l u s o t o d a la v i d a ) . Están p r e Q

p a r a d o s p a r a , c u a n d o se v u e l v e n a e n c o n t r a r c o n el antígeno

RECUERDA La s u m a d e C D 4 y C D 8 n o es el t o t a l d e C D 3 , ya q u e h a y q u e t e n e r e n c u e n t a a los l i n f o c i t o s y5 d o b l e s n e g a t i v o s .

(respuesta s e c u n d a r i a ) , r e s p o n d e r d e u n m o d o más rápido, sel e c t i v o e i n t e n s o . Son difíciles d e d i s t i n g u i r d e los a c t i v a d o s T y a m b o s c i r c u l a n p o r la sangre y el s i s t e m a linfático. U n a c a r a c terística d i s t i n t i v a es q u e los d e m e m o r i a e x p r e s a n C D 4 5 Ro y carecen de CD62L.

Procesos de tolerancia central del linfocito T

Activación linfocitaria por superantígenos

Selección de los linfocitos T D u r a n t e la maduración de los l i n f o c i t o s T en el t i m o , t i e n e lugar una serie d e procesos e n c a m i n a d o s a lograr la t o l e r a n c i a d e los m i s m o s , es d e c i r , i m p e d i r q u e existan l i n f o c i t o s T autorreactivos (capaces d e r e c o nocer antígenos p r o p i o s ) . Los procesos d e t o l e r a n c i a q u e t i e n e n lugar en el t i m o se d e n o m i n a n procesos de t o l e r a n c i a " c e n t r a l e s " , entre los q u e destacan los procesos d e selección. La selección está d e t e r m i n a d a por la interacción entre el RCT q u e a d q u i e r e n los t i m o c i t o s en desar r o l l o y las moléculas del c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH) expresadas p o r las células del estroma del t i m o . •

Selección positiva. Los t i m o c i t o s c o n u n RCT q u e r e c o n o z c a n las moléculas del C P H

son s e l e c c i o n a d o s .

El resto son e l i m i n a d o s

(apoptosis, m u e r t e c e l u l a r p r o g r a m a d a ) . Los t i m o c i t o s q u e n o rec o n o c e n el C P H t a m p o c o serían capaces d e r e c o n o c e r el sistema HLA-péptido antigénico, p o r l o q u e jamás podrían llegar a activarse, es d e c i r , son e l i m i n a d o s p o r q u e n u n c a v a n a ser útiles al o r g a n i s m o . •

Selección negativa. Los t i m o c i t o s c u y o RCT t i e n e u n a m u y alta a f i n i d a d p o r las moléculas del C P H p r o p i a s son e l i m i n a d o s p o r q u e , si saliesen del t i m o , se comportarían c o m o l i n f o c i t o s a u t o i n m u n e s . Los t i m o c i t o s capaces d e i n t e r a c c i o n a r c o n las moléculas C P H d e clase II se c o n v i e r t e n en l i n f o c i t o s T C D 4 y los q u e lo h a c e n c o n

La i n m e n s a mayoría d e los antígenos se sitúan en el surco c r e a d o entre los extremos de las cadenas a y p del C P H d e clase II y son r e c o n o c i dos, a s i m i s m o , p o r los extremos d e las cadenas a y p del receptor d e la célula T. Se trata, pues, de u n a interacción s i m i l a r a la del antígeno c o n el i d i o t i p o d e las i n m u n o g l o b u l i n a s . Los superantígenos, a d i f e r e n c i a d e los antígenos c o n v e n c i o n a l e s , se u n e n d i r e c t a m e n t e a u n a z o n a lateral d e la cadena B del RCT q u e es m u y p o c o polimórfica, sin t o m a r c o n t a c t o c o n la z o n a polimórfica ( d o n d e se sitúa la e s p e c i f i c i d a d del RCT p o r el antígeno). A l n o ser capaces d e d i s c r i m i n a r s e l e c t i v a m e n t e los RCT específicos, los superantígenos p u e d e n e s t i m u l a r d e m o d o t o t a l m e n t e inespecífico, hasta el 2 0 % d e la t o t a l i d a d d e los l i n f o c i t o s T periféricos q u e , al activarse, secretarán c i t o c i n a s e i n t e r l e u c i n a s m a s i v a m e n t e . La e n o r m e c a n t i d a d d e c i t o c i n a s a c t u a n d o sobre sus c o r r e s p o n d i e n t e s receptores es la responsable del c u a d r o clínico. U n e j e m p l o d e enferm e d a d i n d u c i d a p o r superantígenos es el s h o c k tóxico estafilocócico (MIR 04-05, 2 4 5 ; M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 2 ) .

C P H d e clase I, en l i n f o c i t o s T C D 8 . La p r i n c i p a l d i f e r e n c i a entre los l i n f o c i t o s T C D 4 + y los C D 8 + es la clase d e C P H q u e son capaces d e r e c o n o c e r . Existen l i n f o c i t o s , t a n t o T C D 4 + c o m o T C D 8 + , c o l a b o r a d o r e s y citotóxicos.

3.2. Linfocitos B Los l i n f o c i t o s B son células e s p e c i a l i z a d a s en la p r o d u c c i ó n d e a n -

Fenotipo de los linfocitos T adultos

t i c u e r p o s . Se d e s a r r o l l a n a p a r t i r d e la C H P y, u n a v e z m a d u r o s , e x presan el r e c e p t o r d e la célula B, q u e c o n s i s t e en i n m u n o g l o b u l i n a s d e m e m b r a n a a s o c i a d a s a otras moléculas ( M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 1 ) .

Los l i n f o c i t o s T m a d u r o s presentes en la periferia se c a r a c t e r i z a n fenotípicamente por expresar las siguientes moléculas d e s u p e r f i c i e : RCT,

También t i e n e n receptores para las lectinas pokeweed

C D 2 , C D 3 , receptor para las lectinas, f i t o h e m a g l u t i n i n a y c o n c a n a v a -

en los l i n f o c i t o s B) y f i t o h e m a g l u t i n i n a q u e , se d e b e recordar, también

lina A (mitógenos) y, además, u n o d e los siguientes (pero n o los dos):

t i e n e n los l i n f o c i t o s T. Su denominación c o m o l i n f o c i t o s B se d e b e a su

•

o r i g e n en la médula ósea (en inglés, bone

C D 4 . Los l i n f o c i t o s T C D 4 + son los q u e r e c o n o c e n antígenos p r e -

(sólo presentes

marrow).

sentados j u n t o c o n el C P H d e clase II. P r e d o m i n a n sobre los C D 8 en u n a relación 2 : 1 . Esta relación se i n v i e r t e en la infección p o r

Los l i n f o c i t o s B m a d u r o s c i r c u l a n p o r la sangre y el s i s t e m a linfático

V I H (por l i n f o p e n i a selectiva C D 4 ) y, d e f o r m a t r a n s i t o r i a , en otras

y, c u a n d o e n c u e n t r a n el antígeno (Ag) para el q u e son específi-

i n f e c c i o n e s virales (por expansión d e la población C D 8 ) . La m a y o r

cas sus i n m u n o g l o b u l i n a s d e m e m b r a n a , e x p e r i m e n t a n u n a serie

parte d e los C D 4 + desarrollan f u n c i o n e s c o l a b o r a d o r a s

(helper),

d e c a m b i o s m a d u r a t i v o s c a r a c t e r i z a d o s p o r proliferación y d i f e r e n -

t a n t o para la respuesta d e a n t i c u e r p o s c o m o d e i n m u n i d a d c e l u l a r ,

c i a c i ó n h a c i a célula s e c r e t o r a d e a n t i c u e r p o s (célula plasmática),

a u n q u e también existen T C D 4 + c o n a c t i v i d a d citotóxica (el 1 0 % )

q u e secreta g r a n d e s c a n t i d a d e s d e i n m u n o g l o b u l i n a c o n las m i s m a s

q u e p a r t i c i p a n en reacciones d e h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada.

r e g i o n e s v a r i a b l e s ( m i s m a e s p e c i f i c i d a d ) q u e las q u e e x p r e s a b a n e n 13

M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

la m e m b r a n a antes d e ser e s t i m u l a d o s p o r e l antígeno. Los l i n f o c i -

Los receptores KIR (Killer cell

tos B, t a n t o e n r e p o s o c o m o a c t i v a d o s , e x p r e s a n C P H d e c l a s e I y

Ly-49, al unirse al C P H d e las hipotéticas células d i a n a , a p a c i g u a n a

ImmunoglobuHn-like

Receptor),

c o m o el

también C P H d e c l a s e II ( p u e d e n a c t u a r c o m o células p r e s e n t a d o r a s

las células N K citotóxicas. Si la célula c a r e c e d e C P H , el receptor KIR

d e antígeno).

dejará d e t r a n s m i t i r la señal i n h i b i t o r i a y la célula N K desencadenará el m e c a n i s m o efector citolítico sobre la célula d i a n a . Los genes d e los r e ceptores KIR son m u y polimórficos, c o n gran d i f e r e n c i a i n t e r i n d i v i d u a l ;

Receptor d e la célula B

diferentes p o l i m o r f i s m o s se h a n a s o c i a d o c o n diversas presentaciones clínicas d e la infección p o r virus d e la f a m i l i a d e los herpes.

El r e c e p t o r característico del l i n f o c i t o B y el q u e le p r o p o r c i o n a la esp e c i f i c i d a d para el antígeno es la i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e (de

A s i m i s m o , los l i n f o c i t o s NK poseen receptores activadores, KAR (Killer

m e m b r a n a ) . A s o c i a d a s a la i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e , existen u n a

Activation

serie d e moléculas c u y o c o n j u n t o c o n s t i t u y e el receptor d e la célula

El l i n f o c i t o N K posee, además, la c a p a c i d a d d e a m p l i f i c a r la respuesta

B (RCB). La misión d e éste es activar la célula c u a n d o se f i j e e n él el

de i n m u n i d a d , específica o a d a p t a t i v a , d e a n t i c u e r p o s ; esta c a p a c i d a d

antígeno.

v i e n e d a d a p o r la existencia d e receptores para Fe d e la IgG e n su

Receptor),

q u e r e c o n o c e n diversos antígenos m i c r o b i a n o s .

m e m b r a n a ( C D 1 6 ) . Esta a p t i t u d para r e c o n o c e r a n t i c u e r p o s c o n s t i t u y e Las p r i n c i p a l e s moléculas q u e

RECUERDA

el n e x o d e la célula N K c o n la i n m u n i d a d a d a p t a t i v a .

f o r m a n parte d e l receptor son las

Los l i n f o c i t o s B n o p r e s e n t a n

Fenotípicamente, las moléculas q u e d e f i n e n a los l i n f o c i t o s N K s o n

siguientes:

restricción h i s t o c o m p a t i b l e .

• Inmunoglobulina.

General-

C D 9 4 , C D 5 6 y C D 1 6 (Tabla 3 ) .

m e n t e es I g M , p e r o también puede ser IgD (linfocito B m a d u r o pero virgen, q u e expresa I g M e IgD). • •

C D 1 9 . Forma u n c o m p l e j o c o n el C D 2 1 q u e c o n t i e n e u n a t i r o s i n c i -

MARCADOR CARACTERÍSTICO

TIPO CELULAR

nasa.

Linfocito B

Ig d e superficie, C D 1 9 , C D 2 0 , CD21

C D 2 1 . Receptor para el f r a g m e n t o C 3 d d e l c o m p l e m e n t o y virus

Linfocito T

CD2, CD3, CD5, CD7

NK

CD16,CD56

Mieloide

CD14

Leucocitos

CD45

Epstein-Barr. En el proceso d e activación d e l l i n f o c i t o B, del m i s m o m o d o q u e e n el d e l T, es necesaria la interacción d e otras moléculas d e m e m b r a n a , además d e l p r o p i o receptor antigénico.

Tabla 3. Marcadores celulares

Linfocitos B C D 5 + . U n a subpoblación d e los l i n f o c i t o s B m a d u r o s e x presa la molécula C D 5 , q u e paradójicamente es característica de las células T, y se les d e n o m i n a l i n f o c i t o s B-1. La población m a y o r i t a r i a d e l i n f o c i t o s B ( l i n f o c i t o s B-2) n o expresan e n su m e m b r a n a la molécula C D 5 . Estos l i n f o c i t o s B C D 5 + secretan a b u n d a n t e I g M y a l g o d e IgG e IgA.

3.3. Linfocitos granulares grandes. Células NK

3.4. Células presentadoras de antígeno (CPA) Se d e n o m i n a célula presentadora d e antígeno (CPA) a aquélla q u e es c a p a z d e presentar antígenos d e o r i g e n e x t e r n o a través d e moléculas C P H d e clase II. Estas células son capaces d e i n t e r n a l i z a r el m i c r o o r g a n i s m o , d i g e r i r l o y procesarlo. Se c o n s i d e r a pertenecientes a esta clase a las células d e estirpe monocitomacrofágica, las células dendríticas y los l i n f o c i t o s B (MIR 0 2 - 0 3 , 1 2 9 ) .

Los términos LGL (Large

Granular

las agresoras naturales o Natural

Lymphocyte) Killer)

y l i n f o c i t o N K (célu-

son prácticamente sinónimos y

c o n s t i t u y e n el 5 - 1 5 % d e las células m o n o n u c l e a d a s d e la sangre perifé-

Se d e b e recordar q u e estas células, al igual q u e todas las células n u cleadas d e l o r g a n i s m o , también expresan C P H d e clase I.

rica en personas sanas, t i e n e n u n tamaño a l g o s u p e r i o r al d e los típicos l i n f o c i t o s pequeños y una granulación azurófila e n su c i t o p l a s m a . Los

Los monocitos-macrófagos, al igual q u e los l i n f o c i t o s N K ,

LGL son m u y i m p o r t a n t e s e n los p r i m e r o s m o m e n t o s de u n a infección

C D 1 6 , el receptor para la región Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s . Es i m -

poseen

vírica, c u a n d o el virus se está m u l t i p l i c a n d o y todavía n o se ha desa-

p o r t a n t e r e c o r d a r q u e se c o n s i d e r a n m o n o c i t o s a las células d e esta

r r o l l a d o la respuesta d e l i n f o c i t o s T. Su misión, c o n s i d e r a d a c o m o per-

estirpe q u e están c i r c u l a n d o p o r el t o r r e n t e sanguíneo, m i e n t r a s q u e

t e n e c i e n t e al sistema d e i n m u n i d a d natural (innata), es destruir células

c u a n d o se e n c u e n t r a n l o c a l i z a d o s e n t e j i d o s , se les l l a m a macrófagos.

a n o r m a l e s (neoplásicas o infectadas) y c o n t e n e r la infección hasta q u e

En a l g u n o s casos, estos macrófagos r e c i b e n n o m b r e p r o p i o , e n función

el sistema d e l i n f o c i t o s T se e n c u e n t r e p l e n a m e n t e o p e r a t i v o .

del t e j i d o e n el q u e se u b i q u e n (células d e Kupffer, en el hígado; osteoclastos, e n el hueso; microglía o células d e " d e l Río H o r t e g a " , en el

U n a d e las principales f u n c i o n e s biológicas de las células N K es la d e

sistema nervioso).

destruir células q u e carecen d e C P H clase I. D a d o q u e el b l o q u e o de la expresión del C P H en la célula infectada es una estrategia viral para b u r -

Su función p r i n c i p a l es localizar a los invasores e iniciar las respuestas

lar al sistema i n m u n e , eso les c o n v i e r t e e n u n m e c a n i s m o alternativo d e

destinadas a restaurar el daño p r o d u c i d o p o r los mismos, es decir, c o -

defensa antiviral y, e n determinadas ocasiones, d e defensa a n t i t u m o r a l ,

menzar la lucha frente a los mismos y los mecanismos de reparación de

ya q u e algunas células tumorales también pierden la expresión d e C P H

los tejidos dañados, para lo q u e secretan diversos tipos d e citocinas e in-

clase I y se c o n v i e r t e n así e n dianas d e los NK.

terleucinas (IL-1, T N F , IL-6, PDGF, VEGF, interferones, q u i m i o c i n a s , etc.).

14

Inmunología

Células dendríticas

Células dendríticas foliculares. Se l o c a l i z a n en los órganos l i n f o i d e s secundarios (sobre t o d o , el b a z o y los ganglios), en áreas ricas en l i n f o c i t o s B, c o m o los folículos (a l o q u e debe su denominación).

Son células presentadoras d e antígeno q u e t i e n e n unas p r o l o n g a c i o n e s

N o t i e n e n C P H d e clase II, pero sí receptores para c o m p l e m e n t o

alargadas en su m e m b r a n a c o n la f i n a l i d a d d e o b t e n e r una m a y o r s u -

e i n m u n o g l o b u l i n a s , y están relacionadas c o n el a c l a r a m i e n t o de

p e r f i c i e d e c o n t a c t o . Existen dos clases distintas:

i n m u n o c o m p l e j o s y el d e s a r r o l l o d e los l i n f o c i t o s B d e m e m o r i a .

•

Las células dendríticas f o l i c u l a r e s n o f u n c i o n a n c o m o CPA d e los

Células dendríticas interdigitantes. Expresan en su m e m b r a n a una gran c a n t i d a d d e C P H d e clase II y se l o c a l i z a n i n t e r s t i c i a l m e n t e

l i n f o c i t o s T; se cree q u e son f u n d a m e n t a l e s para presentar el a n -

en casi todos los órganos ( p i e l , corazón, pulmón, hígado, intesti-

tígeno a los l i n f o c i t o s B del folículo y para generar las respuestas

no, etc.). C u a n d o t o m a n c o n t a c t o c o n u n A g , m i g r a n a través de

secundarias d e a n t i c u e r p o s . Los m o n o c i t o s p r o d u c e n IL-1 y otras

los vasos linfáticos hacia la paracorteza de los ganglios linfáticos

c i t o c i n a s i m p o r t a n t e s para q u e los l i n f o c i t o s T p u e d a n activarse. Los

regionales; allí se t r a n s f o r m a n en células dendríticas interdigitantes

l i n f o c i t o s B activados también p u e d e n p r o d u c i r IL-1, p e r o n o está

encargadas d e presentar antígenos a los l i n f o c i t o s T helper.

c l a r o q u e lo hagan las células dendríticas. El t i p o d e respuesta i n f l a -

El p r o -

t o t i p o d e célula dendrítica i n t e r d i g i t a n t e es la célula de Langerhans

m a t o r i a q u e p o n g a en m a r c h a la CPA c o n d i c i o n a y p o l a r i z a el t i p o

(células dendríticas d e la p i e l ) .

de respuesta i n m u n i t a r i a adaptativa q u e va a tener lugar.

15

i

Inmunología

04. EL COMPLEJO PRINCIPAL

DE HISTOCOMPATIBILIDAD r

Aspectos esenciales

Orientación

MIR La materia tratada en este capítulo es complementaria de la que se vio en el Capítulo 3. Para resolver una pregunta MIR relacionada con la activación linfocitaria o la tolerancia, es esencial manejar los conceptos expuestos en los tres temas. También se tratarán los mecanismos básicos de rechazo de órganos, por lo que se está ante un tema de máxima importancia que no se puede dejar de estudiar...

QJJ

El c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH) está c o m p u e s t o p o r u n g r u p o d e m o l é c u l a s q u e , p o r su e s t r u c t u r a y f u n c i ó n , se c l a s i f i c a n e n d o s t i p o s : C P H d e c l a s e I y C P H d e c l a s e II. A estas m o l é c u l a s también se les d e n o m i n a c o n la n o m e n c l a t u r a H L A (Human

[2]

Leukocyte

Antigen).

Las m o l é c u l a s H L A d e c l a s e I p r e s e n t a n antígenos s i n t e t i z a d o s e n la p r o p i a célula q u e los e x p r e s a . Los d e c l a se II p r e s e n t a n antígenos exógenos, q u e h a n s i d o c a p t u r a d o s y f a g o c i t a d o s p o r las células q u e los e x p r e s a n .

["3"]

T o d a s las células d e l c u e r p o , m e n o s los hematíes, e x p r e s a n en su m e m b r a n a moléculas C P H d e clase I. Los p r i n c i p a l e s s o n los H L A - A , H L A - B y H L A - C .

[4]

Los C P H d e c l a s e II ( H L A - D R , D P y D Q ) sólo los e x p r e s a n c o n j u n t o s c o n c r e t o s d e células: m o n o c i t o s , m a crófagos, células dendríticas y d e l sistema retículo e n d o t e l i a l , l i n f o c i t o s B y l i n f o c i t o s T a c t i v a d o s (los T e n reposo n o lo expresan).

QQ Qf)

Se d e n o m i n a células p r e s e n t a d o r a s d e antígenos p r o f e s i o n a l e s a aquéllas q u e e x p r e s a n C P H d e c l a s e II. El sistema genético q u e c o d i f i c a el C P H es u n o d e los más polimórficos q u e se c o n o c e n , está e n el c r o m o s o m a 6 ( b r a z o c o r t o ) y se h e r e d a d e m o d o autosómico c o d o m i n a n t e .

["7"] QTJ

El c o n j u n t o d e genes C P H d e u n c r o m o s o m a 6 se h e r e d a e n b l o q u e , c o m o si fuese u n o s o l o ( h a p l o t i p o ) . La h e r e n c i a d e l H L A t i e n e p o c a s p o s i b i l i d a d e s d e r e c o m b i n a c i ó n , p o r l o q u e la p r o b a b i l i d a d d e t e n e r u n h e r m a n o H L A idéntico es a p r o x i m a d a m e n t e d e l 2 5 % .

4.1. Introducción La discriminación entre lo p r o p i o y l o extraño es esencial para q u e el sistema i n m u n e p u e d a destruir c u a l q u i e r agente invasor, u n a vez r e c o n o c i d o c o m o ajeno o dañino al o r g a n i s m o . Los linfocitos T n o son capaces d e rec o n o c e r d i r e c t a m e n t e a los antígenos, sino q u e les t i e n e n q u e ser mostrados j u n t o c o n moléculas del c o m p l e j o p r i n c i p a l de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH). Este c o m p l e j o CPH-péptido antigénico sí p u e d e ser

RECUERDA

La función del H L A es presentar antígenos peptidicos a los linfocitos T

i d e n t i f i c a d o p o r los l i n f o c i t o s T p o r m e d i o d e su re' .. . . c e p t o r e s p e c i f i c o (RCT) y, u n a v e z r e a l i z a d o el r e c o n o c i m i e n t o d e l antíse n o , se d e s e n c a d e n a

la res-

puesta i n m u n i t a r i a ( M I R 9 9 - 0 0 , 2 5 0 ) . Los antígenos de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d d e b e n su n o m b r e a q u e se d e s c u b r i e r o n p o r su participación e n los m e c a n i s m o s d e r e c h a z o d e órganos t r a s p l a n t a d o s e n t r e i n d i v i d u o s genéticamente d i s t i n t o s . Se ha descrito C P H en t o d o s los vertebrados estudiados, su e q u i v a l e n c i a en lengua inglesa es M H C ( c o m p l e j o m a y o r d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ) . El C P H h u m a n o y d e grandes simios r e c i b e el n o m b r e d e H L A , p o r Human

Leukocyte

Antigen

(antígenos l e u c o c i -

tarios h u m a n o s ) . A partir d e ahora se usará de m a n e r a i n d i s t i n t a ambas terminologías: C P H y H L A .

(Tj -

16

Preguntas MIR MIR MIR MIR

09-10, 215 06-07, 245 03-04, 35 99-00, 250

4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase II Las moléculas H L A son glucoproteínas d e m e m b r a n a . Se d i s t i n g u e n dos clases d e H L A : •

H L A de clase I (HLA-I): están c o m p u e s t a s p o r u n a c a d e n a a q u e c o n t i e n e z o n a s polimórficas y u n a c a d e n a p c o n s t a n t e , la P m i c r o g l o b u l i n a . 2

Inmunología

Es i m p o r t a n t e a c l a r a r q u e e n la molécula d e HLA-I sólo la c a d e n a a es c o d i f i c a d a p o r los genes H L A . Se e n c a r g a d e la presentación de péptidos endógenos, p r o v e n i e n t e s d e la síntesis p r o t e i c a d e la m i s m a célula q u e los p r e s e n t a . Es c o m o u n " c o n t r o l d e c a l i d a d "

TIPO D E HLA

HLA 1

H L A II CPA (linfocitos B,

Lo expresan

monocitos-macrófagos

Todas las células

y células dendríticas)

i n t r a c e l u l a r . Se e n c u e n t r a n e n la m e m b r a n a d e prácticamente t o das las células n u c l e a d a s y p l a q u e t a s . N o e x p r e s a n C P H d e clase I hematíes, s i n c i t i o t r o f o b l a s t o s y a l g u n o s t i m o c i t o s . Se d i s t i n g u e n dos tipos d e moléculas HLA-I, las clásicas y las n o clásicas. Las moléculas H L A d e clase I clásicas son HLA-A, HLA-B y HLA-C; son moléculas de expresión u b i c u a . D e entre las n o clásicas destaca H L A - G ; su expresión q u e d a restringida a tejidos fetales y hepáticos, p o r l o q u e se intuyó su i m p l i c a -

y linfocitos T activados Composición

Killer).

microglobulina

2

Cadena a + Cadena p

Tipos

HLA A, B,C

HLA DR, DP, DQ

Origen del AG

Intracelular

Extracelular

Procesado del AG en

Citoplasma

Fagolisoma

Tabla 4. Características de los distintos tipos de molécula HLA

ción en los fenómenos d e t o l e r a n c i a entre tejidos m e d i a n t e la i n h i bición d e las células N K (linfocitos Natural

Cadena pesada a + B

Se ha d e m o s t r a d o

la relación entre el d e s a r r o l l o d e p r e c l a m p s i a y la baja expresión de

El h e c h o d e q u e los l i n f o c i t o s T n o r e c o n o z c a n el antígeno más q u e en

HLA-G en tejidos fetales (Figura 10).

combinación c o n moléculas H L A añade a la fase d e r e c o n o c i m i e n t o i n m u n i t a r i o u n g r a d o a d i c i o n a l d e c o m p l e j i d a d q u e p u e d e tener repercusiones f u n c i o n a l e s . Las moléculas C P H d e b e n poseer la c u a l i d a d d e p o d e r c o m b i n a r s e c o n c u a l q u i e r péptido, a u n q u e la a f i n i d a d d e esta combinación d e p e n d a de la estructura del péptido y de la molécula CPH correspondiente.

HLA clase II

HLA clase I

El h e c h o d e q u e c a d a i n d i v i d u o posea varias moléculas d e clase I y de clase II p u e d e c o n s t i t u i r u n a ventaja, pues permitirá c o m b i n a r más e f i c a z m e n t e u n m a y o r número d e péptidos. La colección d e moléculas C P H q u e c a d a i n d i v i d u o posee le c o n f i e r e n u n carácter específico d e i n d i v i d u a l i d a d para o r g a n i z a r la respuesta i n m u n i t a r i a .

4.3. Genética del sistema HLA y nomenclatura Los genes H L A se l o c a l i z a n en el b r a z o c o r t o del c r o m o s o m a 6 (Cr6p) h u m a n o . Los genes d e clase II (DR, D Q y DP) se sitúan más centroméricos y los d e clase I más teloméricos. Entre los genes d e clase II y los de clase I se e n c u e n t r a u n f r a g m e n t o del C r 6 p al q u e se denominó "región genética del H L A d e clase I I I " . Ese n o m b r e es m e r a m e n t e d e s c r i p t i v o , pues la región del H L A de clase III n o c o n t i e n e genes q u e d e n lugar a proteínas H L A , es d e c i r , c o m o proteína n o existe el HLA-lll (Figura 11). Figura 10. HLA t i p o I y II

Los genes H L A s i g u e n u n m e c a n i s m o d e h e r e n c i a autosómica codominante, es d e c i r , n o sólo t e n e m o s dos a l e l o s para c a d a gen (ya q u e s o m o s d i p l o i d e s ) , u n a c o p i a d e o r i g e n m a t e r n o y otra d e o r i g e n pater-

H L A de clase II (HLA-II): c o m p u e s t a s p o r dos cadenas, u n a c a d e n a

n o , sino q u e c a d a u n o de esos alelos se expresará d a n d o lugar a una

l l a m a d a a y la otra (3, c o n t e n i e n d o regiones polimórficas. Presenta

proteína (MIR 0 3 - 0 4 , 3 5 ) . Por e j e m p l o , en la m e m b r a n a d e u n macró-

péptidos d e o r i g e n exógeno, es d e c i r , d e antígenos q u e han sido

f a g o d e u n i n d i v i d u o existirán dos v a r i a n t e s d e la molécula HLA-A

captados del e x t e r i o r p o r las células q u e los presentan. Sólo tendrán

(la c o r r e s p o n d i e n t e al a l e l o HLA-A h e r e d a d o del p a d r e y la d e l a l e l o

HLA-II aquellas células c o n c a p a c i d a d endocítica y/o fagocítica, las d e n o m i n a d a s CPA:

macrófagos-monocitos, células dendríticas y

l i n f o c i t o s B (MIR 09-10, 2 1 5 ) . C o m o excepción c a b e recordar q u e los l i n f o c i t o s T, sólo c u a n d o

HLA-A h e r e d a d o d e la m a d r e ) , dos v a r i a n t e s d e la molécula HLA-B, dos d e HLA-C, dos d e H L A - D R y, así s u c e s i v a m e n t e . El t i p a j e H L A d e un i n d i v i d u o v i e n e d e f i n i d o , e n t o n c e s , p o r las dos variantes d e cada gen H L A .

están a c t i v a d o s (pero n o d e m a n e r a constitutiva), expresan HLA-II de f o r m a transitoria. Las tres moléculas HLA-II p r i n c i p a l e s son HLA-

Los genes H L A se heredan en h a p l o t i p o (término q u e d e f i n e a u n c o n -

DR, HLA-DP y H L A - D Q (MIR 06-07, 2 4 5 ) .

j u n t o d e genes q u e se heredan juntos) y los fenómenos d e r e c o m b i n a ción genética en estos genes son m u y p o c o frecuentes.

Las moléculas H L A f o r m a n parte e s t r u c t u r a l m e n t e d e la s u p e r f a m i l i a d e las i n m u n o g l o b u l i n a s , al igual q u e el RCT ( c u r i o s a m e n t e son tres

El sistema d e genes H L A es m u y polimórfico. La definición clásica d e

moléculas capaces d e r e c o n o c e r o interactuar c o n antígenos). Sus a m i -

p o l i m o r f i s m o genético es la d e u n a v a r i a n t e q u e aparece en más del

noácidos se d i s p o n e n f o r m a n d o d o m i n i o s g l o b u l a r e s similares a los

1 % d e la población sana, es d e c i r , u n a v a r i a n t e d e la n o r m a l i d a d . Los

q u e f o r m a n las Ig (Tabla 4).

genes H L A a d m i t e n v a r i a c i o n e s en su s e c u e n c i a d e nucleótidos sin al17

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

Figura 1 1 . Genética d e l HLA

terar su f u n c i o n a l i d a d . Las p o s i c i o n e s polimórficas d e estos genes se

a l g u n a s e n f e r m e d a d e s p u e d e c u a n t i f i c a r s e m e d i a n t e el c á l c u l o d e l

c o n c e n t r a n en las regiones q u e v a n a c o d i f i c a r las zonas d e la molécula

r i e s g o r e l a t i v o (RR). N o se ha e n c o n t r a d o n i n g u n a a s o c i a c i ó n a b s o -

H L A d o n d e se presenta el antígeno. Estas variantes para c a d a

locus

luta e n t r e u n a m o l é c u l a d e l C P H y n i n g u n a e n f e r m e d a d , es d e c i r ,

(gen) H L A hace necesaria u n a n o m e n c l a t u r a q u e n o m b r e c a d a u n a d e

n u n c a se ha e n c o n t r a d o u n antígeno p r e s e n t e e n e x c l u s i v i d a d e n

ellas, así, p o r e j e m p l o , en el gen HLA-B p o d e m o s e n c o n t r a r diferentes

los e n f e r m o s y a u s e n t e e n la p o b l a c i ó n l i b r e d e la e n f e r m e d a d , p o r

variantes c o m o H L A - B 2 7 , HLA-B5, etc.

t a n t o , la p r e s e n c i a d e l a l e l o H L A a s o c i a d o sería u n f a c t o r más d e

La casi i m p o s i b i l i d a d d e e n c o n t r a r dos i n d i v i d u o s n o e m p a r e n t a d o s ,

c i a c i ó n más f u e r t e d e u n H L A c o n u n a e n f e r m e d a d es la d e l D R 1 5

predisposición a la e n f e r m e d a d e n cuestión. N o o b s t a n t e , la asoa b s o l u t a m e n t e idénticos p e r m i t e la aplicación del sistema en los estudios d e p a t e r n i d a d d u d o s a y en la identificación d e i n d i v i d u o s a partir de restos h u m a n o s , pero también es la base de los fenómenos d e r e c h a z o a g u d o d e trasplantes en parejas donante-receptor n o H L A idénticas.

( D R 2 ) c o n la n a r c o l e p s i a , la e n f e r m e d a d c e l í a c a p r e s e n t a u n a f u e r t e asociación c o n D Q 2 y D Q 8 c o n un alto V P N (valor p r e d i c t i v o neg a t i v o , e n este c a s o n o ser D Q 2 y/o D Q 8 e x c l u y e , c o n u n a altísima p r o b a b i l i d a d , la c e l i a q u í a ) . En las e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s , c o m o la artritis r e u m a t o i d e , se han e n c o n t r a d o c o n d i c i o n a n t e s genéticos, d e los q u e el más i m p o r t a n -

4.4. HLA y enfermedad

te es el H L A . N o obstante, el m e c a n i s m o patogénico es c o m p l e j o , p o r lo q u e p u e d e n considerarse c o m o enfermedades poligénicas m o d i f i c a das c o n factores a m b i e n t a l e s . Para entender el c o m p l e j o papel del H L A

A l g u n o s a l e l o s H L A se e n c u e n t r a n c o n g r a n f r e c u e n c i a e n t r e los

en estos procesos a u t o i n m u n i t a r i o s se d e b e considerar el papel fisioló-

pacientes

g i c o d e las moléculas C P H en las respuesta i n m u n i t a r i a : u n c o m b i n a d o

afectados

de ciertas enfermedades,

fundamentalmente

a u t o i n m u n i t a r i a s . Por e j e m p l o , el 9 5 % d e los i n d i v i d u o s c o n es-

HLA-péptido p a r t i c u l a r p u e d e semejarse e s p a c i a l m e n t e y, p o r t a n t o ,

p o n d i l i t i s a n q u i l o p o y é t i c a s o n H L A - B 2 7 p o s i t i v o s , m i e n t r a s q u e la

parecer idéntico a la combinación f o r m a d a p o r otra molécula C P H del

f r e c u e n c i a d e este antígeno e n la p o b l a c i ó n g e n e r a l es i n f e r i o r al

m i s m o i n d i v i d u o y u n antígeno p r o p i o , lo q u e explicaría ciertas reac-

1 0 % . La s u s c e p t i b i l i d a d q u e c i e r t o s antígenos p a r e c e n c o n f e r i r a n t e

ciones a u t o i n m u n i t a r i a s .

18

r Orientación

MIR

L.

Como el Capítulo 3, también éste ha sido uno de los más preguntados en los últimos años. Es aconsejable estudiarlo y comprenderlo. Es necesario centrarse en las diferencias entre respuesta primaria y secundaria.

Q~J

Aspectos esenciales

La respuesta i n m u n i t a r i a ( i n m u n i d a d a d q u i r i d a o específica) c o n s i s t e e n e l c o n j u n t o d e a c c i o n e s específicas q u e c o n d u c e n a la e l i m i n a c i ó n d e la infección o situación d e p e l i g r o p a r a e l o r g a n i s m o .

["?_"]

La respuesta i n m u n i t a r i a se p u e d e d i v i d i r e n v a r i a s fases, e n t r e las q u e d e s t a c a n : e l r e c o n o c i m i e n t o d e l a n tígeno extraño, la expansión d e los l i n f o c i t o s específicos para ese antígeno, y e l d e s a r r o l l o d e l a respuesta efectora p r o p i a m e n t e dicha.

rj~j

Existen d o s t i p o s d e respuesta e f e c t o r a : 1) H u m o r a l ( a n t i c u e r p o s ) , d e s a r r o l l a d a p o r l o s l i n f o c i t o s B y c o o r d i n a d a p o r los T H 2 . 2 ) C e l u l a r , d e s a r r o l l a d a básicamente p o r los l i n f o c i t o s T citotóxicos.

fJT)

La respuesta p r i m a r i a (tras e l p r i m e r c o n t a c t o c o n e l antígeno) t i e n e u n t i e m p o d e l a t e n c i a , e n t r e su i n i c i o y la respuesta e f e c t o r a , d e a l g o m e n o s d e u n a s e m a n a . A l f i n a l d e l a respuesta p r i m a r i a se g e n e r a n células d e memoria.

Qf]

La respuesta s e c u n d a r i a (los s u c e s i v o s c o n t a c t o s c o n e l antígeno) es l l e v a d a a c a b o p o r las células d e m e m o ria y t i e n e u n t i e m p o d e l a t e n c i a m u y c o r t o (horas).

fjfj

En la respuesta p r i m a r i a d e a n t i c u e r p o s , la Ig e l a b o r a d a es la I g M . En la respuesta s e c u n d a r i a , los a n t i c u e r p o s e l a b o r a d o s s o n I g G , I g A e IgE y se p r o d u c e l a m a d u r a c i ó n d e l a a f i n i d a d , p o r l o q u e , a d e m á s d e ser más rápida, es más e f i c a z .

[~7~j f§~¡

La mayoría d e respuestas d e a n t i c u e r p o s s o n T - d e p e n d i e n t e s . Existe u n t i p o d e respuesta d e a n t i c u e r p o s q u e n o necesita la c o l a b o r a c i ó n d e los l i n f o c i t o s T H 2 : la respuesta T - i n d e p e n d i e n t e . C o m o v e n t a j a destaca q u e t i e n e u n a l a t e n c i a m á s c o r t a , p e r o c o m o i n c o n v e n i e n t e n o se p r o d u c e n células d e m e m o r i a n i c a m b i o d e c l a s e d e Ig.

rjTJ

Las v a c u n a s c o n j u g a d a s están f o r m a d a s p o r antígenos polisacáridos y proteínas q u e a u m e n t a n l a ¡nmunogen i c i d a d para o b t e n e r u n a respuesta T - d e p e n d i e n t e .

JTQ]

La a l o r r e a c t i v i d a d c o n s i s t e e n q u e los l i n f o c i t o s T d e u n i n d i v i d u o r e c o n o c e n , s i n n e c e s i d a d d e i n m u n i z a c i ó n p r e v i a , las células d e o t r a p e r s o n a genéticamente d i s t i n t a (moléculas C P H alogénicas).

fJJJ

A u n q u e los l i n f o c i t o s T C D 8 + y los N K t i e n e n d i f e r e n t e s m o d o s d e i d e n t i f i c a r a las células d i a n a , e l m e c a n i s m o d e e l i m i n a c i ó n es e l m i s m o : i n d u c c i ó n d e a p o p t o s i s e n d i c h a c é l u l a .

FfTJ

La t o l e r a n c i a c o n s i s t e e n la f a l t a d e respuesta f r e n t e a antígenos p r o p i o s o i n o f e n s i v o s ( a l i m e n t o s , etc.).

5.1. Respuesta inmunitaria La respuesta i n m u n i t a r i a a b a r c a el c o n j u n t o d e p r o c e s o s q u e d e s a r r o l l a n las células d e l sistema i n m u n e c u a n d o p e n e t r a u n a s u s t a n c i a inmunogénica e n el o r g a n i s m o . En la e l a b o r a c i ó n d e esta respuesta h a y u n a serie d e fases:

(T)

Preguntas

•

R e c o n o c i m i e n t o d e l antígeno.

•

Identificación, activación y expansión d e los escasos l i n f o c i t o s específicos para d i c h o antígeno, f o r m a n d o clones.

- MIR 09-10, 216 - MIR 07-08, 244 -MIR 06-07, 226, 246 - MIR 05-06, 242 - MIR 03-04, 34, 36, 53 - MIR 02-03, 139 - MIR 00-01, 234, 235 - MIR 00-01 F, 202 - MIR 99-00, 249 - MIR 98-99, 247

Diferenciación e f e c t o r a d e las células d e l sistema i n m u n e . •

D e s a r r o l l o d e la respuesta: a c c i ó n d e las células, o sus p r o d u c t o s ( a n t i c u e r p o s ) , sobre el antígeno.

Clásicamente, se d i s t i n g u e n d o s grandes t i p o s d e respuesta e f e c t o r a : •

RESPUESTA H U M O R A L , d e s a r r o l l a d a p o r los l i n f o c i t o s B y c o o r d i n a d a p o r los T H 2 .

•

RESPUESTA C E L U L A R , d e s a r r o l l a d a , f u n d a m e n t a l m e n t e , p o r los l i n f o c i t o s T citotóxicos y c o o r d i n a d a p o r los T H 1 ; p u e d e ser m u y heterogénea.

19

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

5.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria

Antígenos T-depend¡entes La m a y o r í a d e los l i n f o c i t o s B específicos n e c e s i t a n la a y u d a d e l i n focitos T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse ha-

La respuesta d e a n t i c u e r p o s (AC) j u e g a u n gran papel en la defensa

c i a células secretoras d e a n t i c u e r p o s . Estos l i n f o c i t o s B p r o d u c t o r e s

frente a bacterias, antígenos solubles (toxinas), v i r u s , p r o t o z o o s y g u -

d e la respuesta d e a n t i c u e r p o s T - d e p e n d i e n t e ( t i m o - d e p e n d i e n t e ) se

sanos (IgE).

l o c a l i z a n e n los folículos l i n f o i d e s d e los g a n g l i o s y e n la médula ósea.

Puede ser d e dos t i p o s : p r i m a r i a y secundaria. •

La respuesta p r i m a r i a o c u r r e c u a n d o es la p r i m e r a vez q u e el siste-

La cooperación T-B se establece gracias al papel d e los l i n f o c i t o s B

m a i n m u n e entra en c o n t a c t o c o n el antígeno en cuestión. Se carac-

c o m o células presentadoras d e A g (CPA). Los l i n f o c i t o s B, específicos

teriza p o r q u e , después d e la exposición al antígeno, hay:

para u n epítopo, tras r e c o n o c e r el A g c o n su Ig d e s u p e r f i c i e , e n d o c i -

-

Fase de latencia de c i n c o a siete días. En esta fase todavía n o

tan t o d o el antígeno, lo procesan (degradación y desnaturalización) y

aparecen a n t i c u e r p o s .

pasan a expresar péptidos del antígeno en su m e m b r a n a , u n i d o s a las

Fase de incremento. La concentración de los a n t i c u e r p o s séricos

moléculas C P H d e clase II.

-

a u m e n t a en progresión geométrica hasta alcanzar la: -

Fase de meseta. La secreción se m a n t i e n e d u r a n t e unos días (de

Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s (Helper)

tres a c i n c o ) y, luego, d e s c i e n d e lenta, p e r o p r o g r e s i v a m e n t e , en

nocer el antígeno u n i d o al C P H de clase II, se u n e n a él y se a c t i v a n ,

los siguientes 10-1 5 días.

t r a n s m i t i e n d o a su vez señales d e activación al l i n f o c i t o B: •

mm

o

2, c o n u n RCT capaz d e r e c o -

IL-4 p r o m u e v e la proliferación d e los l i n f o c i t o s B activados, así c o m o la diferenciación d e los l i n f o c i t o s B q u e están p r o l i f e r a n d o .

•

RECUERDA La p r e s e n c i a d e I g M específica p a r a e l m i c r o o r g a n i s m o s o s p e c h a d o ,

•

IL-6 actúa p r o m o v i e n d o la diferenciación. Interacción C D 4 0 (célula B) c o n C D 4 0 L (CD1 54) d e la célula T c o l a b o r a d o r a (Helper)

te detectar p r i m o i n f e c c i o n e s agudas.

i n d u c i e n d o el c a m b i o d e i s o t i p o d e las Ig del

l i n f o c i t o B d e I g M a IgG, A, E. C o m o resultado f i n a l de la respuesta T-dependiente, se genera u n gran En la respuesta p r i m a r i a , los anticuerpos son siempre de la clase

número d e células secretoras d e a n t i c u e r p o s específicos y l i n f o c i t o s

IgM y c o n baja a f i n i d a d p o r el antígeno (MIR 05-06, 2 4 2 ) .

B m e m o r i a , q u e permitirán la respuesta secundaria tras subsiguientes

La respuesta secundaria t i e n e lugar c u a n d o el sistema i n m u n e e n -

contactos c o n el m i s m o antígeno.

c u e n t r a u n antígeno p o r segunda v e z o en subsiguientes ocasiones. Se d i s t i n g u e d e la p r i m a r i a p o r : -

M a y o r r a p i d e z en instaurarse, es decir, presenta una fase d e l a t e n c i a más c o r t a .

Antígenos T-independientes

Los a n t i c u e r p o s d u r a n más t i e m p o en el suero (fase d e meseta más p r o l o n g a d a ) .

-

H a y u n pequeño número d e sustancias, c o n o c i d a s c o m o antígenos T-

El título d e a n t i c u e r p o s a l c a n z a u n v a l o r m u c h o más a l t o (mayor

i n d e p e n d i e n t e s , q u e son capaces d e i n d u c i r la respuesta d e a n t i c u e r p o s

potencia).

sin necesidad d e la cooperación d e los l i n f o c i t o s T. Entre ellos están:

C a m b i o d e clase: Los a n t i c u e r p o s , en vez d e I g M son I g C , IgA

•

Lipopolisacárido (LPS) d e la e n d o t o x i n a b a c t e r i a n a d e G r a m (-).

o IgE (revisar c a m b i o d e clase o i s o t i p o del l i n f o c i t o B en el C a -

Flagelina polimérica m i c r o b i a n a .

pítulo 3, a p a r t a d o Secuencia

Polisacáridos: d e x t r a n o , levano, etc.

de la sinapsis

inmunológica)

(MIR

09-10, 2 1 6 ) .

Polímeros d e D-aminoácidos. Se c a r a c t e r i z a n p o r ser estructuras poliméricas en las q u e los d e t e r m i nantes antigénicos se repiten m u c h a s veces además de p o r ser resistentes a la degradación metabólica y n o ser presentados a través d e la moléculas del sistema H L A . Frente a estos antígenos, la respuesta s i e m p r e t i e n e características d e respuesta p r i m a r i a , a u n q u e se hayan

-

La a f i n i d a d d e los a n t i c u e r p o s p o r el antígeno es m a y o r (MIR 0001 F, 2 0 2 ) .

t e n i d o c o n t a c t o s previos c o n el antígeno: se p r o d u c e n sólo a n t i c u e r p o s I g M y n o existe m e m o r i a i n m u n i t a r i a (MIR 98-99, 2 4 7 ) , ya q u e la i n teracción entre el l i n f o c i t o B y el l i n f o c i t o T es necesaria para generar

Las características d e m a y o r p o t e n c i a y r a p i d e z d e la respuesta s e c u n -

el c a m b i o de i s o t i p o de i n m u n o g l o b u l i n a y para generar la m e m o r i a

daria se d e b e n a:

inmunológica B.

•

•

20

U n m a y o r número d e l i n f o c i t o s B y T, s e l e c c i o n a d o s para el A g , q u e en la respuesta p r i m a r i a (células d e m e m o r i a ) . Las estrategias

Es p o s i b l e i n c r e m e n t a r la i n m u n o g e n i c i d a d d e los antígenos polisacá-

d e v a c u n a c i ó n se basan en generar l i n f o c i t o s d e m e m o r i a p o r

ridos conjugándose c o n u n carrier

exposición a antígenos a t e m p e r a d o s , d e m o d o q u e , en caso d e

una respuesta T-dependiente. Esta estrategia es la q u e siguen las nuevas

infección p o r el patógeno, se p u e d a establecer rápidamente u n a

v a c u n a s c o n j u g a d a s (MIR 07-08, 2 4 4 ; M I R 06-07, 2 4 6 ) c o n t r a los me-

p r o t e i c o , d e m o d o q u e se consiga

respuesta s e c u n d a r i a .

n i n g o c o c o s (MIR 0 3 - 0 4 , 3 6 ) . La m a y o r parte d e los l i n f o c i t o s B p r o d u c -

Las células B d e m e m o r i a generadas han e x p e r i m e n t a d o h i p e r m u t a -

tores d e a n t i c u e r p o s c o n t r a antígenos T-independientes se e n c u e n t r a n

ciones somáticas p u n t u a l e s en la z o n a d e unión al antígeno q u e les

en el b a z o . Tras u n a esplenectomía, se p r o d u c e n respuestas deficientes

c o n f i e r e n m a y o r a f i n i d a d p o r éste.

frente a ese t i p o d e antígenos.

Inmunología

5.3. Respuestas de las célulasT. Cooperación y citotoxicidad

G e n e r a c i ó n de linfocitos T citotóxicos. A l igual q u e la respuesta d e a n t i c u e r p o s , o b e d e c e a los m i s m o s p r i n c i p i o s vistos c o n a n t e r i o r i d a d : Selección por el A g de los escasos l i n f o c i t o s específicos existentes antes del estímulo antigénico. •

Amplificación c l o n a l d e los l i n f o c i t o s s e l e c c i o n a d o s m e d i a n t e u n

Tras la activación específica d e antígeno del l i n f o c i t o T en la sinapsis

proceso d e proliferación selectiva. El número i n c r e m e n t a d o d e l i n -

inmunológica (véase el A p a r t a d o 3.1 Linfocitos

focitos T C D 8 + específicos g a r a n t i z a q u e la respuesta secundaria

T), se p u e d e n presen-

tar diferentes m e c a n i s m o s efectores. P o d e m o s clasificar al l i n f o c i t o T

sea más p o t e n t e y rápida.

desde el p u n t o d e vista f u n c i o n a l en T citotóxico y en T c o l a b o r a d o r (cooperador o

Helper).

La respuesta citotóxica, se desarrolla en tres etapas: •

R e c o n o c i m i e n t o del Ag. Los l i n f o c i t o s T citotóxicos r e c o n o c e n el A g u n i d o a moléculas C P H p r o p i a s , o b i e n r e c o n o c e n e x c l u s i v a -

Linfocitos T citotóxicos

m e n t e (sin necesidad de q u e presenten ningún antígeno) las moléculas C P H presentes en células alogénicas (por e j e m p l o , en el caso de u n trasplante d e órganos d e u n d o n a n t e n o H L A idéntico).

Este t i p o d e respuestas son esenciales en la defensa c o n t r a virus y en la eliminación de otros m i c r o o r g a n i s m o s intracelulares: Candida, mocystis,

Toxoplasma,

mycobacterias,

•

Pneu-

etc.

células los e s t i m u l e n c o n IL-2 (suelen ser l i n f o c i t o s T H 1 próximos). •

En la respuesta d e c i t o t o x i c i d a d específica, los l i n f o c i t o s T helper

Activación. Se a c t i v a n y expresan receptores d e IL-2. Para q u e p u e d a n p r o l i f e r a r y manifestar su función citolítica, r e q u i e r e n q u e otras Destrucción de las células diana. C o m o respuesta a la IL-2, los l i n f o -

jue-

citos citotóxicos p r o l i f e r a n y se a c t i v a n d e m o d o q u e , c u a n d o entran

gan u n papel f u n d a m e n t a l c o m o células c o l a b o r a d o r a s (TH1). La f u n -

en c o n t a c t o c o n las células d i a n a q u e expresan el antígeno i n d u c e n

ción c o o p e r a d o r a d e p e n d e , en su m a y o r parte, d e la acción d e las in-

su apoptosis ( p r i n c i p a l m e n t e vía perforinas/caspasas). U n a v e z han

terleucinas (IL-2, INF-y, etc.) q u e actúan sobre las células efectoras (T

d e s t r u i d o la célula, p u e d e n seguir e j e r c i e n d o su efecto citotóxico

citotóxicos) y sobre los macrófagos, d a n d o lugar a las reacciones de

sobre otras, ya q u e la acción lítica es específica c o n t r a la d i a n a y n o

h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada.

existe daño c o n t r a la p r o p i a célula efectora d e la respuesta.

Los l i n f o c i t o s T citotóxicos (TC) r e c o n o c e n el antígeno en asociación c o n las moléculas C P H en la m e m b r a n a c e l u l a r d e otras células y, u n a vez activadas, lisan dichas células (células diana).

Linfocitos T colaboradores

El p r i n c i p a l p a p e l biológico d e los l i n f o c i t o s T C es i n t e r v e n i r en la

Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s m o d u l a n la respuesta i n m u n i t a r i a o f r e -

e l i m i n a c i ó n d e las células i n f e c t a d a s p o r v i r u s y células n o i n f e c t a -

c i e n d o su c o l a b o r a c i ó n , en f o r m a d e c i t o c i n a s , a otras células d e l

das, p e r o q u e son d e t e c t a d a s c o m o extrañas, tales c o m o las t u m o r a -

sistema i n m u n e . Los l i n f o c i t o s T p u e d e n ser f u n c i o n a l m e n t e c o l a -

les o las d e los órganos t r a s p l a n t a d o s . La m a y o r p a r t e d e los l i n f o c i t o s

b o r a d o r e s , i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e q u e sean C D 4 + o C D 8 + . Estas

T C son C D 8 + , p e r o también existe c i e r t a proporción d e l i n f o c i t o s T

células se c l a s i f i c a b a n clásicamente e n tres categorías d e t e r m i n a d a s

C D 4 + citotóxicos c o n e s p e c i f i c i d a d r e s t r i n g i d a a moléculas C P H d e

p o r el patrón d e c i t o c i n a s q u e s o n c a p a c e s d e p r o d u c i r (Figura 12 y

clase I I .

T a b l a 5):

TH1

IL-2

INF-y

INMUNIDAD CELULAR

IL-4 IL-5 IL-6

INMUNIDAD HUMORAL

TH2 Figura 12. Linfocitos T colaboradores TH1 y T H 2 . M e c a n i s m o de diferenciación y citocinas q u e secretan

21

M a n u a l CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

PRODUCE

TH1

REGULA...

ÚTIL ANTE... Infecciones p o r

IL-2, IFN-y

I n m u n i d a d celular

microorganismos de crecimiento intracelular

TH2

IL-4, IL-6 IL-10,TGF-p

Inmunidad humoral

Toxinas e i n f e c c i o n e s d e

5.5. Tolerancia Se trata d e u n estado d e ausencia d e r e a c t i v i d a d específica para antígenos c o n c r e t o s q u e se a d q u i e r e d e f o r m a activa. La más i m p o r t a n t e es la

crecimiento extracelular

a u t o t o l e r a n c i a , q u e p e r m i t e q u e el sistema i n m u n e d e u n i n d i v i d u o n o

Funciones

Regulación l i n f o c i t o s

ataque a las células d e su p r o p i o o r g a n i s m o .

reguladoras

autorreactivos

Tabla 5. Características d e los l i n f o c i t o s T H

Los m e c a n i s m o s d e t o l e r a n c i a p u e d e n establecerse a nivel c e n t r a l , d u rante la génesis y diferenciación d e las células ( t i m o en células T y médula ósea en células B) y a nivel periférico, sobre células adultas.

•

T H 1 p r o d u c e n IL-2 e IF-y. C o n t r o l a n las reacciones d e i n m u n i d a d c e l u l a r , q u e s o n e s p e c i a l m e n t e útiles e n i n f e c c i o n e s p o r m i c r o o r g a n i s m o s d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r o q u e son capaces d e resistir

Q

RECUERDA En sangre periférica n o d e b e e x i s t i r ningún l i n f o c i t o T a u t o r r e a c t i v o .

d e n t r o d e las células (micobacterias). A p o r t a n c i t o c i n a s q u e p o t e n c i a n la a c t i v i d a d d e l i n f o c i t o s T citotóxicos, N K y macrófagos (MIR •

0 6 - 0 7 , 2 2 6 ; M I R 03-04, 5 3 ) .

La t o l e r a n c i a establecida a n i v e l central sobre los l i n f o c i t o s B e n la m é -

T H 2 p r o d u c e n IL-4, IL-5, IL-6 y c o l a b o r a n en las reacciones d e i n m u -

d u l a ósea es m e n o s efectiva q u e la realizada sobre los l i n f o c i t o s T e n

n i d a d h u m o r a l (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobre

el t i m o , d e tal m o d o q u e se c o n s i d e r a q u e la presencia d e u n pequeño

LB y células plasmáticas, fundamentales para neutralizar toxinas e i n -

número d e l i n f o c i t o s B l e v e m e n t e autorreactivos es n o r m a l .

fecciones por gérmenes d e c r e c i m i e n t o extracelular (MIR 03-04, 34). •

T H 3 . P r o d u c e n IL-10 y TGF-B, t i e n e n f u n c i o n e s reguladoras o su-

N o obstante, éstos p e r m a n e c e n inactivos p o r la falta d e colaboración

presoras.

de los l i n f o c i t o s T H 2 (MIR 0 2 - 0 3 , 1 3 9 ; M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 4 ) . Se c o n o c e n varios m e c a n i s m o s para establecer la t o l e r a n c i a :

El t i p o d e respuesta d e l i n f o c i t o s c o l a b o r a d o r e s q u e se desarrolle frente

•

Deleción clonal. Es el p r i n c i p a l m e c a n i s m o d e la " t o l e r a n c i a a n i v e l

a u n antígeno c o n c r e t o es t r e m e n d a m e n t e i m p o r t a n t e y p u e d e s i g n i f i -

c e n t r a l " p o r el q u e se e l i m i n a n las células autorreactivas. Gracias

car q u e el d e s a r r o l l o d e la respuesta c o n c l u y a e n desenlaces t a n o p u e s -

a él se g a r a n t i z a q u e los l i n f o c i t o s m a d u r o s q u e d e j a n los órganos

tos c o m o la curación, la aparición d e f o r m a s graves d e e n f e r m e d a d o,

l i n f o i d e s y v a n hacia t e j i d o s periféricos n o r e s p o n d a n a antígenos

i n c l u s o , e n f e r m e d a d e s (MIR 0 0 - 0 1 , 2 3 5 ) . Q u e u n l i n f o c i t o v i r g e n T H

propios.

se c o n v i e r t a e n T H 1 o T H 2 d e p e n d e d e múltiples factores, t a n t o gené-

•

Anergia clonal. Pérdida d e la c a p a c i d a d d e respuesta a su antígeno

ticos c o m o a d q u i r i d o s ( m u c h o s n o están todavía b i e n caracterizados).

de células concretas. Se p r o d u c e c u a n d o la célula presentadora d e

El m e j o r c o n o c i d o es la c i t o c i n a c o n la q u e se ha c o e s t i m u l a d o en el

antígeno c o n f i e r e estimulación antigénica al l i n f o c i t o T H c o n a c t i -

m o m e n t o d e r e c o n o c e r el antígeno. Si es IL-12, se convertirá e n T H 1 ,

vación de la 1 . señal ( C D 3 ) e n a u s e n c i a d e coestimulación antigé-

y si, p o r el c o n t r a r i o , es IL-4, se convertirá en T H 2 . F i n a l m e n t e , d e b e -

nica ( 2 . señal).

mos m e n c i o n a r q u e r e c i e n t e m e n t e se ha descrito u n a nueva categoría

a

a

•

de l i n f o c i t o T c o l a b o r a d o r , el T H 1 7 , c u y a p r i n c i p a l c i t o c i n a es IL-1 7. A c t u a l m e n t e se ha d e m o s t r a d o q u e este m e c a n i s m o está i m p l i c a d o e n la p a t o g e n i a d e m u c h a s d e las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s hasta ahora consideradas T H 1 .

Supresión activa. Inhibición de la a c t i v i d a d c e l u l a r p o r interacción c o n otras células, básicamente m e d i a n t e secreción d e c i t o c i n a s i n h i b i t o r i a s c o m o TGF-B e IL-10 (población T H 3 ) .

•

Desviación de la respuesta. Por e j e m p l o , ai c a m b i a r u n a respuesta deTH1 aTH2.

5.4. Alorreactividad

5.6. Envejecimiento e inmunidad

La a l o r r e a c t i v i d a d (o a l o r r e c o n o c i m i e n t o ) es el h e c h o de q u e u n a gran

A l iniciarse la v i d a a d u l t a , c o m i e n z a u n a disminución lenta y p e r m a -

proporción d e los l i n f o c i t o s T d e un i n d i v i d u o r e c o n o c e n , sin necesi-

nente e n la i n m u n i d a d . El p r i m e r c a m b i o a p a r e c e e n el t i m o , órgano

d a d d e inmunización p r e v i a , las moléculas C P H alogénicas distintas

q u e c o m i e n z a a atrofiarse después d e la a d o l e s c e n c i a y q u e , e n la m i -

a las p r o p i a s (de o t r o i n d i v i d u o genéticamente d i s t i n t o d e la m i s m a

tad d e la e d a d a d u l t a , sólo t i e n e u n 1 5 % d e su tamaño o r i g i n a l .

especie), es d e c i r , las variantes polimórficas expresadas p o r otras personas. Es i m p o r t a n t e c o m p r e n d e r la a l o r r e a c t i v i d a d para el posterior

La c a p a c i d a d d e detectar moléculas extrañas se va p e r d i e n d o c o n la

estudio d e los fenómenos d e trasplante e n el r e c h a z o d e órganos y en

e d a d , lo q u e c o n l l e v a q u e la i n c i d e n c i a d e i n f e c c i o n e s y neoplasias se

la e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped. N o se c o n o c e n los m e c a n i s m o s

i n c r e m e n t e . Los a n t i c u e r p o s se e l a b o r a n d e f o r m a más lenta y menos

exactos d e l a l o r r e c o n o c i m i e n t o . Se c o n s i d e r a n varias p o s i b i l i d a d e s d e

efectiva, p o r lo q u e el efecto p r o t e c t o r d e vacunas, c o m o la d e la g r i p e ,

r e c o n o c i m i e n t o p o r parte d e l RCT:

a veces n o se p r o d u c e y los resultados d e las campañas d e vacunación

•

en la tercera e d a d n o suelen ser los esperados.

Las regiones polimórficas d e las moléculas C P H alogénicas, n o p r e sentes e n el i n d i v i d u o receptor, s o n r e c o n o c i d a s c o m o el C P H p r o -

•

pio con un A g incorporado.

También es f r e c u e n t e en el a n c i a n o , la aparición d e a u t o a n t i c u e r p o s a

Péptidos endógenos u n i d o s a dichas moléculas.

títulos bajos. Sin e m b a r g o , la mayoría d e las veces éstos n o son p a t o génicos ni causan clínicamente la e n f e r m e d a d a u t o i n m u n i t a r i a , pues

La existencia d e u n a gran proporción d e l i n f o c i t o s T alorreactivos d e -

hay q u e r e c o r d a r q u e este t i p o d e e n f e r m e d a d e s , c o n a l g u n a e x c e p -

t e r m i n a q u e la respuesta a estos antígenos tras u n a estimulación p r i m a -

ción c o m o el pénfigo y el p e n f i g o i d e , n o son típicas d e a n c i a n o s (MIR

ria sea ya m u y c o n s i d e r a b l e .

99-00, 249).

22

Inmunología

06. COMPLEMENTO

r Orientación

MIR Este tema es muy poco importante para ei MIR. Aunque hace años generaba muchas preguntas, en los últimos tiempos han aparecido muy pocas.

j~T")

Aspectos esenciales

El c o m p l e m e n t o e n u n sistema m u l t i p r o t e i c o d e a c t i v a c i ó n e n c a s c a d a q u e t i e n e c o m o misión m a r c a r a las células p o t e n c i a l m e n t e p e l i g r o s a s para ser f a g o c i t a d a s y, si fuese p o s i b l e , l l e n a r la m e m b r a n a plasmática d e p o r o s p o r d o n d e e n t r e n a g u a e i o n e s q u e p r o d u z c a n la d e s c o m p e n s a c i ó n d e la h o m e o s t a s i s intracitoplásmica.

QTJ rj"|

Existen tres vías d e a c t i v a c i ó n : la clásica, la a l t e r n a t i v a y la d e las l e c t i n a s . La p r i n c i p a l d e f i c i e n c i a d e f a c t o r e s d e l c o m p l e m e n t o a n i v e l m u n d i a l es la d e C 9 . En E u r o p a , es la d e C 1 inhibidor.

rj~)

El déficit d e los f a c t o r e s d e la vía clásica se a s o c i a a u n a m a y o r predisposición a p a d e c e r

enfermedades

a u t o i n m u n i t a r i a s , m i e n t r a s q u e el déficit d e los f a c t o r e s d e la vía c o m ú n p r o d u c e m a y o r s u s c e p t i b i l i d a d a infecciones.

El sistema d e l c o m p l e m e n t o consiste e n u n a cascada d e activación enzimática d e u n c o n j u n t o de proteínas, c u y a f i n a l i d a d p r i n c i p a l es la d e p r o d u c i r la lisis bacteriana. Los c o m p o n e n t e s d e l c o m p l e m e n t o son más d e 3 0 proteínas séricas, la mayoría d e ellas se sintetizan e n el h e p a t o c i t o . Se e n c u a d r a d e n t r o d e la i n m u n i d a d innata o inespecífica, a u n q u e c o m o se verá, posee u n n e x o c o n la i n m u n i d a d específica o adaptativa gracias a u n a d e sus vías d e activación.

6.1. Funciones del complemento Lisis d e l m i c r o o r g a n i s m o o célula

Vía clásica

Vía MB-lectina

Complejos antigeno: anticuerpo

Unión de lectina a mañosas

Superficies de microorganismos

I

d i a n a (Figura 13). Actuar

como

a n a f i l o t o x i n a s re-

Activación d e l c o m p l e m e n t o

c l u t a n d o células para la respuesta inflamatoria. Amplificación d e la respuesta h u m o r a l específica. Eliminación d e los i n m u n o c o m p l e j o s : función realizada p o r la vía clásica.

Movilización de células inflamatorias

Opsonización potenciación de la fagocitosis de agentes patógenos

Eliminación de patógenos

Figura 13.Tabla d e l c o m p l e m e n t o

6.2. Vías de activación del complemento C0

Preguntas

- MIR 08-09, 245 • MIR 99-00, 248

Clásicamente, se describían d o s vías d e activación d e l c o m p l e m e n t o : la vía clásica y la vía a l t e r n a t i v a . R e c i e n t e m e n t e se ha descrito u n a tercera vía d e activación, la vía d e las lectinas u n i d o r a s d e mañosa (en inglés, vía de 23

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

las M B L ) , q u e es i m p o r t a n t e c o n o c e r , puesto q u e en la a c t u a l i d a d ya

•

se han c a r a c t e r i z a d o i n m u n o d e f i c i e n c i a s causadas p o r alteraciones en

Proteínas d e c o n t r o l del c o m p l e m e n t o (CCP), q u e i n a c t i v a n la f o r mación d e C3 convertasas.

proteínas propias d e esta vía. Es p r i o r i t a r i o c o n o c e r las diferencias en la activación d e c a d a vía.

Vía clásica

6.5. Receptores para el complemento

Se i n i c i a p o r la unión del C 1 q al Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s C y M (exc e p t o G 4 ) . Por t a n t o , esta vía es el n e x o del sistema del c o m p l e m e n t o

CR1 (= C D 3 5 ) : su l i g a n d o es, sobre t o d o , el c o m p o n e n t e C 3 b , y en

c o n la i n m u n i d a d específica. N e c e s a r i a m e n t e , para q u e se active esta

m e n o r m e d i d a , el ¡C3b, así c o m o C 4 b . Sus p r i n c i p a l e s f u n c i o n e s s o n :

vía, el a n t i c u e r p o d e b e estar u n i d o específicamente a su antígeno, f o r -

Receptor opsónico en f a g o c i t o s , m e d i a n t e el q u e r e c o n o c e n y e n g u -

m a n d o entonces los d e n o m i n a d o s ¡nmunocomplejos (MIR 99-00, 2 4 8 ) . En d e f i n i t i v a , la vía clásica se activa c u a n d o r e c o n o c e ¡nmunocomple-

llen m e j o r los m i c r o o r g a n i s m o s recubiertos c o n C 3 b . •

jos (antígeno-anticuerpo).

Los e r i t r o c i t o s y plaquetas c a p t a n a través d e este receptor i n m u n o c o m p l e j o s o p s o n i z a d o s y los llevan a los fagocitos "carroñeros" del sistema r e t i c u l o e n d o t e l i a l .

Vía alternativa

Su d e f e c t o se ha a s o c i a d o a pacientes c o n lupus. CR2 (= C D 2 1 ) : se une a varios productos de degradación derivados del C 3 b (como iC3b y C3dg). También puede ligarse c o n el virus de Epstein-Barr.

La ruta alternativa se activa d i r e c t a m e n t e sobre la s u p e r f i c i e d e m u c h o s m i c r o o r g a n i s m o s a través d e los factores C3 y f a c t o r B (FB). El p r i n c i pal d e s e n c a d e n a n t e es el r e c o n o c i m i e n t o d e LPS (lipopolisacárido). Es, sobre t o d o en los p r i m e r o s años d e v i d a , el p r i n c i p a l m e c a n i s m o d e defensa frente a bacterias encapsuladas (MIR 08-09, 2 4 5 ) .

Vía de las lectinas (MBL)

6.6. Complemento e inflamación El sistema del c o m p l e m e n t o interviene d e f o r m a decisiva en el desencad e n a m i e n t o de la inflamación, d e b i d o a la a c t i v i d a d quimiotáctica de las anafilotoxinas C 3 a , C 4 a y C 5 a . D e ellas, la más potente es C 5 a . D e su acción se derivan los siguientes efectos:

Su mecanismo de activación es, en esencia, equivalente al de la vía alter-

•

nativa, siendo específicamente mañosas los antígenos microbianos reconocidos y siendo lectinas las proteínas del c o m p l e m e n t o q u e inician esta vía.

En neutrófilos: a u m e n t o d e las moléculas d e adhesión, potenciación d e l e s t a l l i d o respiratorio (producción d e radicales libres).

•

En mastocitos: p r o v o c a n la degranulación, c o n el consecuente a u m e n to d e la p e r m e a b i l i d a d .

6.3. Vía común

Circulación extracorpórea y complemento

I n d e p e n d i e n t e m e n t e d e la vía q u e i n i c i e la activación, todas c o n v e r g e n

Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos se p r o d u c e una

en la formación d e u n a C3 convertasa, p u n t o desde el q u e se p o n e en

notable producción d e anafilotoxinas, c o n las consiguientes secuelas clí-

m a r c h a u n a ruta común para la formación del c o m p l e j o d e a t a q u e a la

nicas. El contacto del plasma c o n las membranas de los aparatos de he-

m e m b r a n a , C A M (en inglés, M A C ) . El C A M se f o r m a p o r el e n s a m b l a j e

modiálisis p r o d u c e la activación de la vía alternativa del c o m p l e m e n t o ,

de las proteínas C 5 , C 6 , C 7 , C 8 y C 9 sobre la m e m b r a n a m i c r o b i a n a ,

lo q u e causa una granulopenia transitoria durante los primeros m i n u t o s

f o r m a n d o en e l l a u n p o r o , c u y o efecto esencial es p r o d u c i r u n n o t a b l e

de la diálisis. Unos efectos similares, pero más intensos, ocurren durante

d e s e q u i l i b r i o osmótico en el m i c r o o r g a n i s m o q u e c o n d u c e a su lisis.

el bypass

6.4. Regulación del complemento

6.7. La cascada de las cininas

El c o m p l e m e n t o , p o r su vía a l t e r n a t i v a , sufre una activación p e r m a n e n -

Son el tercer sistema d e formación d e m e d i a d o r e s en cascada del plas-

c a r d i o p u l m o n a r ; en este caso, también se activa la vía clásica.

t e m e n t e p o r la hidrólisis espontánea d e C 3 , p o r lo q u e necesita unas

m a ; los otros son el sistema del c o m p l e m e n t o y la cascada d e la c o a -

vías d e regulación finas y precisas q u e eviten la producción d e daños

gulación. En la vía d e las c i n i n a s , el C1 i n h i n h i b e la e n z i m a kalicreína,

tisulares al p r o p i o i n d i v i d u o p o r el estado d e inflamación c o n t i n u o .

q u e es la responsable d e la conversión del cininógeno en b r a d i c i n i n a ,

Existen varias f o r m a s d e regulación del c o m p l e m e n t o :

molécula q u e i n c r e m e n t a n o t a b l e m e n t e la p e r m e a b i l i d a d vascular. En

•

24

L a b i l i d a d d e las proteínas del c o m p l e m e n t o , es decir, se degradan

los pacientes c o n e d e m a angioneurótico f a m i l i a r , está a u m e n t a d a la

fácilmente.

a c t i v i d a d d e la e n z i m a por falta del C1 i n h i b i d o r . La deficiencia

C1 I n h , q u e se u n e e i n a c t i v a C1 r y C1 s del c o m p l e j o C 1 .

tores de complemento

más frecuente

en Europa

es la de

Clinh.

de fac-

07 NMUNOLOGÍA CLINICA

r

MIR Éste es un tema muy importante. En los últimos años, las preguntas de inmunología clínica se han consolidado, y lo cierto es que algunas son tan clínicas que equivalen a las de otras asignaturas [Infecciosas, Reumatología, etc.). Se debe estudiar el tema con detenimiento, sin pasarlo por alto.

(~¡~|

Aspectos esenciales

El e s t u d i o d e expresión d e m o l é c u l a s y la cuantificación d e las p o b l a c i o n e s d e l i n f o c i t o s (B, T C D 4 , T C D 8 y NK) y el c o c i e n t e C D 4 / C D 8 m e d i a n t e citometría d e f l u j o es u n a d e las h e r r a m i e n t a s más u t i l i z a d a s p a r a v a l o r a r el g r a d o d e c o m p e t e n c i a i n m u n i t a r i a .

j~2~|

En u n t r a s p l a n t e d e órganos, la p r i m e r a c o m p a t i b i l i d a d q u e se d e b e asegurar es la d e g r u p o sanguíneo ABO, d e b i d o a la p r e s e n c i a en la sangre d e los a n t i c u e r p o s n a t u r a l e s f r e n t e a los CS.

[Y]

La i n f l u e n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d C P H e n t r e d o n a n t e y r e c e p t o r varía d e u n o s t r a s p l a n t e s a o t r o s , s i e n d o m á x i m o e n médula ósea y p o c o i m p o r t a n t e e n el t r a s p l a n t e hepático.

["4"]

Se ha d e t e r m i n a d o q u e la p r i n c i p a l c o m p a t i b i l i d a d d e C P H , d e c a r a a la c o m p a t i b i l i d a d d e órgano, es ia d e

jjf)

Se h a n d e s c r i t o tres t i p o s d e m e c a n i s m o d e r e c h a z o : h i p e r a g u d o ( i n m u n i d a d h u m o r a l ) , a g u d o ( i n m u n i d a d

los C P H d e c l a s e II, c o n c r e t a m e n t e DR. c e l u l a r ) y c r ó n i c o ( n o se c o n o c e su causa). ["5"!

La e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a huésped (EICH) es u n a situación p a r e c i d a al r e c h a z o a g u d o d e órganos e n la q u e el r e c h a z a d o es el c u e r p o d e l r e c e p t o r d e l t e j i d o y los a t a c a n t e s los l i n f o c i t o s T d e l d o n a n t e . La casi t o t a l i d a d d e los casos se p r o d u c e n tras u n t r a s p l a n t e d e médula ósea, y su clínica es s i m i l a r a u n c u a d r o aut o i n m u n i t a r i o : a l t e r a c i o n e s cutáneas, hepáticas ( c o l a n g i t i s c o n colestasis), g a s t r o i n t e s t i n a l e s (malabsorción), artritis y b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e .

[~7~|

La manifestación más específica d e la E I C H es la b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e , m i e n t r a s q u e l o más f r e c u e n t e s o n las m a n i f e s t a c i o n e s cutáneas.

[~g]

La h i p e r s e n s i b i l i d a d c o n s i s t e e n el d e s a r r o l l o d e u n a respuesta i n m u n i t a r i a d i r i g i d a c o n t r a e l e m e n t o s q u e n o deberían ser c o n s i d e r a d o s c o m o extraños, o h a c i a e l e m e n t o s patógenos, p e r o d e u n a f o r m a i n a d e c u a d a .

["g"]

Se h a n d e s c r i t o c u a t r o t i p o s d e r e a c c i o n e s d e h i p e r s e n s i b i l i d a d (RHS): I (anafiláctica), II (citotóxica), III ( p o r i n m u n o c o m p l e j o s ) y IV ( m e d i a d a p o r células).

|TQ|

El r e c h a z o h i p e r a g u d o es u n a r e a c c i ó n d e h i p e r s e n s i b i l i d a d t i p o II y el r e c h a z o a g u d o es d e t i p o IV.

fJJJ

La i n m u n o v i g i l a n c i a es u n a teoría q u e s o s t i e n e q u e , c u a n d o s u r g e n células m u t a n t e s c o n p o t e n c i a l i d a d m a l i g n a , éstas s o n r e c o n o c i d a s y e l i m i n a d a s p o r las células d e l sistema i n m u n e ( f u n d a m e n t a l m e n t e , las células T y N K ) . Los f a l l o s en esta respuesta i n m u n i t a r i a , c o m o el r e t a r d o e n la respuesta, llevarían a la aparición d e tumores.

7.1. Trasplante de órganos Generalidades En la práctica, antes d e realizar u n trasplante, se d e b e n tener en c u e n t a tres e l e m e n t o s en la evaluación d e la c o m p a t i b i l i d a d donante-receptor (MIR 0 4 - 0 5 , 1 0 3 ) :

RECUERDA En órganos sólidos, l o p r i m e r o q u e h a y q u e c o m p r o bar es la c o m p a t i b i l i d a d ABO. - MIR 06-07, 243 • MIR 05-06, 244 •MIR 04-05, 103 • MIR 03-04, 235 - MIR 02-03, 133, 14

RECUERDA En e l t r a s p l a n t e d e médula ósea, la c o m p a t i b i l i d a d H L A d e b e ser d e l 1 0 0 % , p e r o n o se t i e n e e n c u e n t a la c o m p a t i b i l i d a d ABO.

En p r i m e r lugar, el g r u p o sanguíneo ABO. El g r a d o de s e m e j a n z a e n t r e los f e n o t i p o s C P H entre d o n a n t e y receptor. 25

M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

La i n f l u e n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d C P H e n t r e d o n a n t e y r e c e p t o r

El r e c h a z o a g u d o a c e l e r a d o o c u r r e unos días después del trasplante, y

varía d e u n o s trasplantes a o t r o s . En el t r a s p l a n t e hepático p o r

se d e b e a reactivación d e células T sensibilizadas p r e v i a m e n t e (es u n a

r a z o n e s aún n o m u y b i e n aclaradas, la i m p o r t a n c i a d e la c o m -

respuesta secundaria).

p a t i b i l i d a d C P H d o n a n t e - r e c e p t o r es i n f e r i o r a la del resto d e los órganos sólidos.

R e c h a z o crónico. A p a r e c e años después del trasplante y se ve bajo la

U n a p e c u l i a r i d a d especial la representa el trasplante d e córnea, t e -

f o r m a d e una arteriosclerosis acelerada en el órgano i n j e r t a d o (arteritis

j i d o q u e , p o r n o estar v a s c u l a r i z a d o , n o es accesible para los l i n f o -

o b l i t e r a n t e ) , lo q u e hace q u e , p o r lo g e n e r a l , el e n v e j e c i m i e n t o de los

citos T citotóxicos en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s y, p o r t a n t o , la c o m p a -

órganos trasplantados tenga lugar d e u n a f o r m a siete veces más rápida

t i b i l i d a d C P H c a r e c e t o t a l m e n t e d e i m p o r t a n c i a . A s i m i s m o distintos

q u e el q u e se desencadena d e f o r m a n a t u r a l . La causa está p o c o clara

H L A parecen tener una i m p o r t a n c i a diferente en el r e c h a z o de los

y n o se c o n o c e n fármacos para c o n t r o l a r l o (MIR 0 3 - 0 4 , 2 3 5 ) (Tabla 6).

injertos, atribuyéndose u n a m a y o r i n f l u e n c i a al DR (MIR 02-03, 133). La gradación d e la i m p o r t a n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d sería en

RECHAZO

el siguiente o r d e n :

HIPERAGUDO

AGUDO

CRÓNICO Arterioesclerosis

DR>B>A>C La p o s i b l e existencia, p r e v i a al trasplante, d e a n t i c u e r p o s en el rec e p t o r q u e p u e d a n estar d i r i g i d o s c o n t r a los antígenos C P H del d o nante (prueba c r u z a d a ) .

Tipos de trasplantes

RHS

RHS

acelerada

T i p o II

T i p o IV

(arteritis

Tarda

Horas

Meses

Años

en aparecer

postrasplante

postrasplante

postrasplante

Patogenia

Comentario

Prevención: p r u e b a

No existe

c r u z a d a c o n suero

tratamiento

del receptor

Alorreactividad

Envejecimiento

y linfocitos

acelerado del

del d o n a n t e

órgano

Tabla 6. Características d e los distintos tipos d e rechazo

Según la pareja donante-receptor: •

obliterante)

Xenotrasplante. El d o n a n t e y el receptor son d e especies a n i m a l e s distintas.

•

Alogénico. D o n a n t e y r e c e p t o r son d e la m i s m a especie, pero d i s t i n -

Prevención del rechazo

tos genéticamente. •

Singénico. D o n a n t e y receptor son genéticamente idénticos.

•

Autólogo. D e células o t e j i d o s procedentes del p r o p i o receptor.

El órgano ideal para trasplante es aquél q u e c o m p a r t e todas las moléculas C P H presentes en el receptor. Esta situación es e x t r e m a d a m e n t e rara y la alternativa r a z o n a b l e es e n c o n t r a r la mayor c o m p a t i b i l i d a d posible.

Según la topología del trasplante: •

Ortotópico. El i n j e r t o se c o l o c a en el receptor en su lugar anatómico original.

•

Q

RECUERDA Las d i f e r e n c i a s e n t r e las moléculas H L A d e clase II i n d u c e n a u n a res-

Heterotópico. La localización del i n j e r t o en el receptor es d i f e r e n t e

puesta alogénica más f u e r t e q u e la i n d u c i d a p o r las d i f e r e n c i a s e n clase I

a su lugar anatómico o r i g i n a l .

(MIR 0 2 - 0 3 , 1 3 3 ) .

Tipos de rechazo

En trasplante d e órganos sólidos, la c o m p a t i b i l i d a d d e b e establecerse, en p r i m e r lugar, a n i v e l d e las moléculas C P H d e clase II, e s p e c i a l m e n te DR, ya q u e dichas moléculas están d i r e c t a m e n t e i m p l i c a d a s en la

R e c h a z o hiperagudo. A p a r e c e a las pocas horas del trasplante. Está

activación de la población m a y o r i t a r i a d e los l i n f o c i t o s T Helper

causado p o r la existencia d e a n t i c u e r p o s preíormados en la sangre del

CD4+).

(los

receptor c o n t r a el C P H del d o n a n t e q u e f i j a n c o m p l e m e n t o sobre las células del i n j e r t o , destruyéndolas rápida y m a s i v a m e n t e . Es una d e las peores c o m p l i c a c i o n e s d e u n trasplante, p e r o se p u e d e p r e v e n i r r e a l i z a n d o una p r u e b a c r u z a d a pretrasplante c o n suero del receptor y

Trasplante de progenitores hematopoyéticos

l i n f o c i t o s del d o n a n t e . Consiste en a d m i n i s t r a r al receptor del trasplante la infusión i n t r a v e n o R e c h a z o agudo. A p a r e c e a las pocas semanas del trasplante d e u n ór-

sa d e los p r o g e n i t o r e s del d o n a n t e .

g a n o C P H n o c o m p a t i b l e . La causa es la a l o r r e a c t i v i d a d d e los l i n f o c i tos T a través d e u n a respuesta p r i m a r i a d e los l i n f o c i t o s T C D 8 c o n t r a

Pueden p r o d u c i r s e varias c o m p l i c a c i o n e s : p r i n c i p a l m e n t e el r e c h a z o

las moléculas C P H d e clase I d e l i n j e r t o , así c o m o p o r la activación

de la médula ósea trasplantada y la e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a hués-

de los l i n f o c i t o s T C D 4 c o n t r a las moléculas C P H d e clase II expresa-

p e d , en ocasiones fatal. A m b o s fenómenos se d e b e n a las respectivas

das p o r las células dendríticas y m o n o c i t o s del d o n a n t e q u e se h a l l a n

diferencias genéticas q u e p u e d a n existir entre el d o n a n t e y el receptor.

presentes en el t e j i d o t r a s p l a n t a d o y q u e son distintas a los H L A del receptor (MIR 0 5 - 0 6 , 2 4 4 ) .

Por e l l o , la pareja donante-receptor idónea es la f o r m a d a p o r dos hermanos HLA-idénticos o el autotrasplante o trasplante autólogo siempre q u e sea p o s i b l e .

RECUERDA A m a y o r expresión d e B 7 p o r las células p r e s e n t a d o r a s d e antígeno d e l d o n a n t e , m a y o r es la tasa d e r e c h a z o a g u d o .

26

A pesar d e e l l o , en el caso del trasplante alogénico H L A idéntico, t a m bién se p r o d u c e n rechazos y, en m a y o r o m e n o r m e d i d a , cuadros d e e n f e r m e d a d d e injerto contra huésped, lo q u e sugiere la existencia d e otros

Inmunología

sistemas d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d menores, algunos d e ellos d e herencia

Crónica. Se c o n s i d e r a q u e existe u n a EICH crónica si ésta se p r o d u -

ligada al c r o m o s o m a Y p o r lo q u e se h a n observado diferencias entre los

ce después d e l tercer mes d e l trasplante o si u n a aguda se p r o l o n g a

trasplantes de progenitores hematopoyéticos en función del género de la

más allá de los tres p r i m e r o s meses. Se c o n s i d e r a q u e , a los seis

pareja donante-receptor.

meses d e sufrir u n trasplante alogénico, al m e n o s el 2 0 % d e los pacientes presenta alguna manifestación d e EICH crónica. El p r o -

El m e j o r test f u n c i o n a l d i s p o n i b l e para e v i d e n c i a r si existe c o m p a t i b i -

nóstico es peor e n los pacientes q u e sufren i n m u n o d e f i c i e n c i a s . En

l i d a d entre d o n a n t e y receptor es el c u l t i v o m i x t o d e l i n f o c i t o s , d o n d e

el resto d e los pacientes, si se someten a u n a d e c u a d o t r a t a m i e n t o

se c o c u l t i v a n l i n f o c i t o s d e a m b o s . La activación y proliferación d e los

i n m u n o s u p r e s o r a largo p l a z o (2-3 años), la e n f e r m e d a d revierte en

l i n f o c i t o s i m p l i c a q u e se h a n r e c o n o c i d o células extrañas y, p o r t a n t o ,

la m a y o r parte d e ellos.

hay i n c o m p a t i b i l i d a d . En m u c h a s ocasiones, el p a c i e n t e q u e requiere u n trasplante d e m é d u l a ósea n o d i s p o n e d e h e r m a n o s HLA-idénticos; en estos casos, se p u e d e realizar u n trasplante haploidéntico d e u n h e r m a n o , o d e los padres, o u n trasplante d e médula p r o c e d e n t e d e d o n a n t e s v o l u n t a -

7.2. Reacciones de hipersensibilidad

rios HLA-idénticos (banco d e donantes). Los resultados o b t e n i d o s c o n médula p r o c e d e n t e d e donantes n o r e l a c i o n a d o s f a m i l i a r m e n t e , HLA-

Existe u n a reacción d e h i p e r s e n s i b i l i d a d c u a n d o se desarrolla u n a res-

idénticos, son similares a los o b t e n i d o s c u a n d o el d o n a n t e y el receptor

puesta i n m u n i t a r i a d i r i g i d a c o n t r a e l e m e n t o s q u e n o deberían ser c o n -

son h e r m a n o s .

siderados c o m o extraños, o hacia e l e m e n t o s patógenos, pero d e una forma inadecuada.

Los mejores resultados se o b t i e n e n en los pacientes afectados d e l e u c e m i a m i e l o i d e crónica, y los peores, e n pacientes c o n aplasia m e d u l a r

Hay c u a t r o tipos d e reacciones d e h i p e r s e n s i b i l i d a d , descritos p o r G e l l

grave. C u a n d o el receptor presenta diferencias C P H c o n el d o n a n t e , el

y Coombs:

éxito d e l trasplante es m u y inferior.

•

Tipo I. H i p e r s e n s i b i l i d a d m e d i a d a p o r IgE. Se verá c o n extensión más adelante.

En l e u c e m i a s , se ha o b s e r v a d o q u e los trasplantes d e médula alogéni-

•

Tipo II. A n t i c u e r p o s citotóxicos. Existen anticuerpos se unen

a células diana.

circulantes

cos d a n m e j o r resultado q u e los autotrasplantes, p o r q u e las recidivas

que

La lisis se p r o d u c e p o r fijación del

son m e n o s frecuentes. La explicación q u e se ha d a d o es q u e aparece

c o m p l e m e n t o o p o r c i t o t o x i c i d a d m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s (NK).

u n a reacción de i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a (forma leve y b e n e f i c i o s a d e la

C o m o c o n s e c u e n c i a de la activación d e l c o m p l e m e n t o , se l i b e r a n

e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a huésped), q u e r e c o n o c e c o m o extrañas

f r a g m e n t o s quimiotácticos ( c o m o C5a) q u e p r o v o c a n la infiltración

las células malignas y las destruye.

de p o l i m o r f o n u c l e a r e s . Son e j e m p l o s d e este m e c a n i s m o la enferm e d a d hemolítica d e l recién n a c i d o (por i n c o m p a t i b i l i d a d Rh) y el r e c h a z o h i p e r a g u d o d e trasplantes (MIR 06-07, 2 4 3 ) .

Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH)

•

Tipo III. Patología p o r depósito d e inmunocomplejos.

Los i n m u n o -

c o m p l e j o s son agregados d e antígeno, a n t i c u e r p o s y c o m p l e m e n t o Se desarrolla c u a n d o se trasplantan células ¡nmunocompetentes p r o c e -

q u e n o r m a l m e n t e son retirados d e la circulación p o r fagocitosis d i -

dentes d e l d o n a n t e a u n i n d i v i d u o i n m u n o d e p r i m i d o H L A - i n c o m p a t i -

recta o p o r t r a n s p o r t e d e los m i s m o s hacia órganos, c o m o el b a z o ,

b l e . Las células T d e l sujeto t r a s p l a n t a d o n o p u e d e n r e a c c i o n a r c o n t r a

d o n d e también son f a g o c i t a d o s p o r los monocitos-macrófagos. En el

aquéllas y rechazarlas (por la inmunodepresión), mientras q u e las del

Capítulo 6, Complemento,

d o n a n t e r e c o n o c e n a las del receptor c o m o extrañas y atacan al endo-

c o n más extensión (ejemplos son la e n f e r m e d a d d e l suero y algunas

t e l i o vascular, t e j i d o s y órganos.

se trata el t e m a de los i n m u n o c o m p l e j o s

de las manifestaciones d e l LES). •

T i p o IV. Son las r e a c c i o n e s tardías m e d i a d a s p o r células. El p r o t o -

C o n s t i t u y e una grave complicación d e l trasplante alogénico d e p r o -

t i p o es la reacción d e M a n t o u x : se p r o d u c e tras la administración

genitores hematopoyéticos, a u n q u e también p u e d e aparecer e n otros

de t u b e r c u l i n a a u n p a c i e n t e q u e p r e v i a m e n t e esté s e n s i b i l i z a d o .

injertos (trasplante intestinal) (MIR 0 2 - 0 3 , 1 5 9 ) . La EICH n o aparece

La reacción a p a r e c e a las 48-72 h c o m o u n a induración e n el área

e x c l u s i v a m e n t e e n los trasplantes. También p u e d e presentarse c u a n d o

de i n y e c c i ó n . Ejemplos d e patología m e d i a d a p o r h i p e r s e n s i b i l i -

se realizan transfusiones d e sangre a u n p a c i e n t e i n m u n o d e p r i m i d o o

d a d d e t i p o IV s o n el r e c h a z o a g u d o d e los trasplantes ( n o c o n f u n -

c o n una i n m u n o d e f i c i e n c i a c e l u l a r . Si u n p a c i e n t e presenta u n déficit

dir c o n el h i p e r a g u d o ) y los g r a n u l o m a s .

i n m u n i t a r i o c e l u l a r grave y precisa una transfusión, la sangre q u e se le vaya a a d m i n i s t r a r d e b e ser p r e v i a m e n t e irradiada c o n el f i n d e i m p e d i r q u e los l i n f o c i t o s T alorreactivos p r o l i f e r e n y desarrollen la e n f e r m e d a d . Las manifestaciones clínicas d e la EICH s o n más c o m u n e s e n pacientes mayores y m i m e t i z a n u n p r o c e s o a u t o i n m u n i t a r i o . Las más c o m u n e s son las alteraciones cutáneas, hepáticas (colangitis c o n colestasis), gastrointestinales (malabsorción), artritis y b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e .

7.3. Hipersensibilidad inmediata o alergia atópica

D e n t r o d e las manifestaciones cutáneas, l o más característico es la p r e sencia d e u n rash m a c u l o p a p u l a r . En los casos más graves a p a r e c e la

T o d o s los i n d i v i d u o s desarrollan respuestas d e IgE frente a c o m p o n e n -

necrólisis epidérmica tóxica.

tes de h e l m i n t o s ; esta respuesta desempeña u n papel f u n d a m e n t a l en la protección d e l huésped frente a dichas infestaciones.

Según el m o m e n t o d e aparición, la EICH se clasifica e n : •

Aguda. Se desarrolla d e n t r o d e los p r i m e r o s tres meses p o s t r a s p l a n -

N o obstante, los atópicos t i e n e n u n a predisposición genética a desa-

te, (generalmente entre los 15 y 3 0 p r i m e r o s días).

rrollar respuestas d e IgE frente a moléculas antigénicas presentes en 27

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

material u s u a l m e n t e n o i n f e c c i o s o n i patógeno (pólenes, acaras, etc.),

Los d i s t i n t o s m a t e r i a l e s alergénicos s o n m e z c l a s antigénicas c o m -

c o n t r a los q u e la mayoría (más del 8 0 % ) d e la población n o presenta

p l e j a s . El a i s l a m i e n t o y la identificación b i o q u í m i c a d e l c o m p o n e n -

tales respuestas.

te q u e actúa c o m o alérgeno es d e g r a n i m p o r t a n c i a para l o g r a r la máxima f i a b i l i d a d e n la estandarización d e los p r e p a r a d o s q u e se

Los términos alergia

atópica o atopia

se usan para designar a t o d o t i p o

usan en las p r u e b a s diagnósticas y e n la i n m u n o t e r a p i a h i p o s e n s i -

de reacciones alérgicas m e d i a d a s p o r IgE.

bilizante.

Respuesta de IgE

Factores genéticos y ambientales que controlan la síntesis de IgE

Las IgE t i e n e n la p r o p i e d a d d e unirse a la m e m b r a n a d e basófilos y mastocitos a través d e receptores d e alta a f i n i d a d para el Fe d e la IgE. Si u n i n d i v i d u o s e n s i b i l i z a d o entra d e n u e v o en c o n t a c t o c o n el m i s m o

C u a n d o los dos padres t i e n e n antecedentes d e a t o p i a , hay u n 5 0 % d e

alérgeno, éste interaccionará c o n las IgE fijadas en la m e m b r a n a de los

p r o b a b i l i d a d e s d e q u e los hijos desarrollen enfermedades

mastocitos y basófilos. Esta interacción i n d u c e en las células u n estado

C u a n d o es sólo u n o d e ellos, la p o s i b i l i d a d baja al 3 0 % .

de activación q u e d e t e r m i n a la rápida y brusca liberación d e m e d i a d o res i n f l a m a t o r i o s p r e f o r m a d o s q u e c o n t i e n e n en sus granulos (histamina y otros) y la síntesis de novo

d e otros m e d i a d o r e s

(prostaglandinas

y leucotrienos).

atópicas.

Existen dos m e c a n i s m o s d e c o n t r o l genético d e la síntesis d e IgE, u n o r e l a c i o n a d o c o n C P H y o t r o i n d e p e n d i e n t e de H L A . Ciertas c o n d i c i o n e s a m b i e n t a l e s actúan c o m o f a c t o r e s p r o m o t o r e s

Son ellos los q u e d e t e r m i n a n la sintomatología clínica, al i n d u c i r en los

d e las respuestas d e A c IgE f r e n t e a alérgenos e n i n d i v i d u o s genéti-

tejidos a los q u e a c c e d e n :

c a m e n t e p r e d i s p u e s t o s . Tales c o n d i c i o n e s i n c l u y e n p o l u t o s a t m o s -

•

Vasodilatación.

féricos i r r i t a b l e s ( t a b a c o , N 0 , gases d e combustión d e m o t o r e s d i e -

•

A u m e n t o de la p e r m e a b i l i d a d vascular.

sel). La exposición a los aeroalérgenos d u r a n t e la p r i m e r a i n f a n c i a

•

Contracción d e la m u s c u l a t u r a lisa.

y la exposición al alérgeno d u r a n t e i n f e c c i o n e s víricas d e las vías

•

Hipersecreción m u c o s a .

r e s p i r a t o r i a s f a v o r e c e n el d e s a r r o l l o d e e n f e r m e d a d e s

•

Acumulación d e i n f i l t r a d o s i n f l a m a t o r i o s .

atópicas.

2

La sintomatología aparece d e f o r m a brusca en cuestión de 2 a 2 0 m i n u tos, tras la exposición al alérgeno. Las manifestaciones p u e d e n quedar circunscritas a u n órgano o t e r r i t o r i o (por e j . , rinitis) o b i e n dar lugar a una reacción sistémica (shock

respiratorias

Basófilos y mastocitos

anafiláctico).

Mediadores preformados contenidos en los granulos

Alérgenos

Los g r a n u l o s citoplásmicos d e basófilos y mastocitos c o n t i e n e n n u m e rosos m e d i a d o r e s p r e f o r m a d o s , c o m o aminas vasoactivas,

proteogli-

canos, proteasas neutras, factores quimiotácticos, hidrolasas acidas y Los antígenos q u e e s t i m u l a n la formación d e respuestas d e A c IgE causantes d e las e n f e r m e d a d e s

atópicas se d e n o m i n a n

enzimas oxidativas:

alérgenos.

H i s t a m i n a , es la p r i n c i p a l a m i n a vasoactiva en el h o m b r e . En otras

Puede tratarse d e proteínas o glucoproteínas q u e f o r m a n parte d e

especies, los granulos d e los mastocitos también c o n t i e n e n sero-

p r o d u c t o s naturales o d e sustancias químicas d e n a t u r a l e z a hapténi-

t o n i n a , pero esto n o o c u r r e en mastocitos h u m a n o s ; las plaquetas

ca - q u e se d e n o m i n a n h a p t e n o s - (por e j . , la p e n i c i l i n a ) q u e , al unirse

h u m a n a s sí c o n t i e n e n s e r o t o n i n a .

a u n a proteína p o r t a d o r a d e l o r g a n i s m o , se c o n v i e r t e n en m a t e r i a l

La h i s t a m i n a actúa sobre las estructuras hísticas a través d e los re-

inmunogénico.

ceptores: •

Existen tres tipos d e alérgenos, según la vía de c o n t a c t o c o n el m i s m o :

H 1 (contracción d e la m u s c u l a t u r a lisa b r o n q u i a l y gastrointestinal, vasodilatación y a u m e n t o d e la p e r m e a b i l i d a d vascular).

•

Inhalables (aeroalérgenos).

•

Alérgenos p o r ingestión ( m e d i c a m e n t o s , a l i m e n t o s , etc.).

m e a b i l i d a d i n c r e m e n t a d a d e las barreras epiteliales y a u m e n t o de la

Alérgenos p o r inoculación (fármacos y v e n e n o s d e picaduras de i n -

secreción d e m o c o ) . Existe u n receptor H 3 d e la h i s t a m i n a q u e está

sectos).

i m p l i c a d o , únicamente, en la síntesis y liberación d e la m i s m a .

•

•

H 2 (secreción d e ácido p o r las células parietales gástricas, per-

H e p a r i n a . Es el p r i n c i p a l p r o t e o g l i c a n o . Los aeroalérgenos son los q u e p r o v o c a n c o n m a y o r f r e c u e n c i a alergia

•

Proteasas neutras. Las más c o n o c i d a s d e los granulos d e los m a s t o -

atópica d e las vías respiratorias (asma y rinitis alérgica). F o r m a n parte

citos h u m a n o s son la q u i m a s a y la triptasa.

de la composición del material p a r t i c u l a d o d e la atmósfera n o r m a l .

-

Triptasa.

T i e n e a c t i v i d a d proteolítica sobre C 3 , g e n e r a n d o C 3 b y

C3a. Entre ellos destacan:

-

Quimasa.

In vitro, c o n v i e r t e la a n g i o t e n s i n a I en angiotensina II

Pólenes.

y t i e n e la c a p a c i d a d d e degradar c o m p o n e n t e s de la m e m b r a n a

M a t e r i a l d e s p r e n d i d o o p r o d u c i d o p o r a n i m a l e s (descamación d e

basal d e las u n i o n e s dermoepidérmicas.

p i e l , p e l o , etc.). •

Partículas fecales d e acaras microscópicos del p o l v o doméstico.

•

Esporas fúngicas.

eosinófilos d e la a n a f i l a x i a (ECF-A) y o t r o f a c t o r c o n a c t i v i d a d q u i -

•

Productos d e p o l v o i n d u s t r i a l .

miotáctica restringida para los neutrófilos (NCF).

28

•

Los factores quimiotácticos i n c l u y e n el factor quimiotáctico de los

Inmunología

Fijación de la IgE a eosinófilos, basófilos y mastocitos

neralizados, seguidos d e urticaria y a n g i o e d e m a en diversas regiones; es frecuente el e d e m a laríngeo. En los casos más graves, aparece bron-

La IgE se fija en la m e m b r a n a d e estas células a través d e receptores de

c o s p a s m o , t a q u i c a r d i a , arritmias e hipotensión.

alta a f i n i d a d para el Fe d e IgE, a los q u e se d e n o m i n a d e t i p o I (FcIgEl) para d i s t i n g u i r l o s d e los de baja a f i n i d a d , o d e t i p o II, ( C D 2 3 ) presentes

Los signos d e shock

en la m e m b r a n a d e l i n f o c i t o s B, monocitos-macrófagos, eosinófilos,

sar la m u e r t e en los p r i m e r o s m o m e n t o s .

p u e d e n c o n s t i t u i r la p r i m e r a manifestación y c a u -

plaquetas y l i n f o c i t o s T activados. El receptor está c o m p u e s t o p o r una cadena a , u n a c a d e n a B y dos cadenas y idénticas. U n a sola célula

Los p r i n c i p a l e s alérgenos i m p l i c a d o s son m e d i c a m e n t o s , v e n e n o s i n o -

c e b a d a o m a s t o c i t o p u e d e u n i r cientos d e moléculas IgE c o n e s p e c i f i -

c u l a d o s p o r insectos, a l i m e n t o s y, c o n m e n o r f r e c u e n c i a , caspas d e

cidades distintas.

a n i m a l e s y gas d e óxido de e t i l e n o en las m e m b r a n a s d e hemodiálisis.

La unión d e la IgE c o n su receptor en el eosinófilo lleva a u n a f o r m a

cer a las o c h o horas, m o t i v o p o r el q u e se d e b e ingresar a los pacientes

especial d e c i t o t o x i c i d a d m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s , m e d i a d a p o r la p r o -

d u r a n t e 2 4 horas.

Los síntomas suelen desaparecer a las dos horas, p e r o p u e d e n reapare-

teína catiónica del eosinófilo, q u e d e s e n c a d e n a la m u e r t e de las células de los h e l m i n t o s . Activación d e basófilos y mastocitos m e d i a d a p o r IgE: liberación d e mediadores. La unión del alérgeno c o n los a n t i c u e r p o s IgE fijados en los basófilos y mastocitos desencadena la activación d e estas células, l o q u e c o n d u c e a dos t i p o s d e respuesta celular:

7.4. Inmunidad tumoral Inmunovigilancia

Degranulación, al c a b o d e 30-40 segundos se p r o d u c e la exocitosis

•

de los g r a n u l o s , c o n la liberación d e m e d i a d o r e s p r e f o r m a d o s (his-

Se c o n o c e desde h a c e m u c h o t i e m p o el fenómeno d e la desaparición

t a m i n a ) ; p r o d u c e n los efectos antes m e n c i o n a d o s .

de algunos t u m o r e s m a l i g n o s d e m o d o espontáneo. A p r i n c i p i o s del

Formación d e p r o d u c t o s del m e t a b o l i s m o del ácido araquidónico.

siglo xx, Erhlich sugirió q u e las células m a l i g n a s podían ser detectadas

El e n t r e l a z a m i e n t o d e los receptores FcIgE I d e t e r m i n a la activación

y e l i m i n a d a s p o r el sistema i n m u n e . El p r i n c i p i o d e la i n m u n o v i g i l a n -

de la e n z i m a fosfolipasa A 2 , q u e libera ácido araquidónico a partir

cia sostiene q u e , c u a n d o surgen células aberrantes, son r e c o n o c i d a s y

de los fosfolípidos d e m e m b r a n a . La metabolización p o r la vía de

e l i m i n a d a s p o r las células del sistema i n m u n e ( f u n d a m e n t a l m e n t e p o r

la c i c l o o x i g e n a s a o r i g i n a prostaglandinas, p r i n c i p a l m e n t e , P G D 2 y

las células T y NK). Los fallos en esta respuesta i n m u n i t a r i a serían u n o

t r o m b o x a n o A 2 , mientras q u e su metabolización p o r la vía d e la

de los múltiples factores q u e en último término llevarían a la aparición

l i p o o x i g e n a s a genera l e u c o t r i e n o s (en c o n c r e t o , LTC4) a partir del

del t u m o r .

q u e se o b t i e n e n otros c o m o L T D 4 y LTB4. A los l e u c o t r i e n o s (LTC4 y L T D 4 ) se les l l a m a b a sustancia d e reacción lenta d e la a n a f i l a x i a

A l existir r e c o n o c i m i e n t o p o r parte del sistema i n m u n e , e l l o i m p l i c a

(SRS-A) d e b i d o a u n a m a y o r duración d e su acción. La acción i n f l a -

q u e d e b e n existir antígenos en las células malignas q u e n o existen en

m a t o r i a d e estos m e t a b o l i t o s i n c l u y e contracción d e la m u s c u l a t u r a

el resto d e las células del o r g a n i s m o .

lisa (broncoconstricción), vasodilatación e h i p e r p e r m e a b i l i d a d vascular, e d e m a e hipersecreción m u c o s a , así c o m o u n p o t e n t e efecto

Esta teoría estuvo en v i g e n c i a hace unos años, c a y e n d o en el o l v i d o

quimiotáctico para los neutrófilos (LTB4).

c o n p o s t e r i o r i d a d . Últimamente han a p a r e c i d o u n a serie d e estudios

Factor a c t i v a d o r d e plaquetas (PAF). Los basófilos y mastocitos a c t i -

y e v i d e n c i a s q u e han l l e v a d o a replantearse el e s t u d i o d e la i n m u n i -

vados d e diversas especies p r o d u c e n factor a c t i v a d o r d e plaquetas

d a d t u m o r a l . D i c h a s e v i d e n c i a s s o n , entre otras: la alta i n c i d e n c i a d e

(PAF) a partir d e u n precursor a l m a c e n a d o , q u e causa agregación

t u m o r e s m a l i g n o s en los pacientes c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s

p l a q u e t a r i a c o n formación d e m i c r o t r o m b o s y secreción d e m e d i a -

(linfomas, c a r c i n o m a gástrico), a d q u i r i d a s (Kaposi, l i n f o m a s , etc.) o ya-

dores c o n t e n i d o s ( c o m o la s e r o t o n i n a , en el caso d e las plaquetas

trógenas p o r i n m u n o s u p r e s o r e s ( l i n f o m a s , c a r c i n o m a gástrico).

humanas). El PAF t i e n e también p r o p i e d a d e s espasmogénicas, q u e al igual q u e las d e los l e u c o t r i e n o s , son m u c h o más p r o l o n g a d a s

O t r o a c o n t e c i m i e n t o reciente es la consecución d e remisiones d e t u -

q u e las d e la h i s t a m i n a . Además, los l e u c o c i t o s atraídos al lugar de

mores m a l i g n o s m e d i a n t e i n m u n o t e r a p i a (en t u m o r e s c o m o el c a r c i -

la reacción p o r los factores quimiotácticos liberados p o r los m a s t o -

n o m a renal y m e l a n o m a c o n resultados e q u i v a l e n t e s , i n c l u s o a veces

citos p u e d e n , a su v e z , liberar m e d i a d o r e s q u e refuerzan y p r o l o n -

superiores, a otras técnicas terapéuticas c o m o q u i m i o t e r a p i a o r a d i o -

gan los citados efectos i n f l a m a t o r i o s .

terapia).

Anafilaxia generalizada o shock anafiláctico

Sistema inmune y tumor

Se trata d e una reacción sistémica, a m e n u d o i n c l u s o d e carácter e x p l o -

Las biopsias y piezas d e extracción quirúrgica d e t u m o r e s sólidos sue-

sivo, q u e refleja la liberación masiva d e m e d i a d o r e s , p r i n c i p a l m e n t e

len mostrar u n i n f i l t r a d o de células m o n o n u c l e a r e s entre las células del

h i s t a m i n a y l e u c o t r i e n o s (SRS-A), p o r basófilos sanguíneos y mastocitos

estroma y del t u m o r . Estas células son u n a m e z c l a d e fagocitos, m o n o -

d e múltiples territorios. Las manifestaciones clínicas a p a r e c e n c o n gran

citos, l i n f o c i t o s B, T y NK, y a veces células plasmáticas. El v o l u m e n d e

r a p i d e z tras la exposición al alérgeno en cuestión.

esas células llega a representar, en a l g u n o s casos, más d e la m i t a d del total del t u m o r .

Los p r i m e r o s síntomas suelen ser angustia y malestar p r o f u n d o s , y manifestaciones d e rinitis y c o n j u n t i v i t i s aguda (estornudos, r i n o r r e a ,

La reacción d e l sistema i n m u n e c o n t r a los t u m o r e s i m p l i c a q u e en ellos

congestión nasal, l a g r i m e o y escozor c o n j u n t i v a l ) , p r u r i t o y e r i t e m a ge-

d e b e haber antígenos q u e n o se e n c u e n t r a n en tejidos n o r m a l e s . 29

M a n u a l CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

Los detractores d e la teoría d e la i n m u n o v i g i l a n c i a sostienen q u e el

adhesión c e l u l a r ) , q u e t i e n e una gran homología c o n las proteínas

sistema i n m u n e es ineficaz c o n t r a las células neoplásicas, basándose

reguladoras d e l c o m p l e m e n t o (pertenecen a la m i s m a s u p e r f a m i l i a )

en el h e c h o de q u e los t u m o r e s h u m a n o s son heterogéneos en c u a n t o

y protege a las células d e la lisis m e d i a d a p o r c o m p l e m e n t o .

a la presentación d e antígenos d e b i d o , sobre t o d o , a la i n e s t a b i l i d a d

•

genética p r o p i a d e las células malignas. C o m o c o n s e c u e n c i a d e d i c h a

Expresión d e fas-ligando ( C D 9 5 L ) . Esta molécula i n d u c e la apoptosis d e los l i n f o c i t o s q u e se a c e r c a n a intentar destruirlas.

i n e s t a b i l i d a d , a p a r e c e n m u c h o s tipos d e expresión antigénica, el sist e m a i n m u n e destruirá las células q u e expresen antígenos detectables y dejará intactas a aquéllas q u e n o los expresen; en otras palabras, se seleccionará a la población q u e carece del antígeno y, a la larga, todas

Antígenos oncofetales

las células presentes en el t u m o r eludirán el sistema i n m u n e . A l g u n o s t u m o r e s expresan antígenos q u e , si b i e n n o son específicos d e

Mecanismos de escape a la respuesta inmunitaria

t u m o r , n o es n o r m a l q u e se expresen en células adultas d i f e r e n c i a d a s , puesto q u e sólo l o h a c e n d e m o d o n o r m a l d u r a n t e el d e s a r r o l l o e m brionario.

El c r e c i m i e n t o d e u n t u m o r i m p l i c a q u e las células malignas c o n s i g u e n e l u d i r la respuesta i n m u n i t a r i a frente a ellas o, al m e n o s , la m o d u l a n

Los m e j o r caracterizados s o n :

para q u e sea m e n o s intensa q u e la c a p a c i d a d p r o l i f e r a t i v a del t u m o r .

•

Existen varios m e c a n i s m o s q u e u t i l i z a n las células malignas para evitar

a-fetoproteína. Es la p r i m e r a g l o b u l i n a en el suero e m b r i o n a r i o . Se c o m i e n z a a p r o d u c i r en el saco v i t e l i n o y l u e g o en e n d o d e r m o e

su destrucción (MIR 02-03, 1 4 8 ) .

hígado. Tras el n a c i m i e n t o , cesa su producción y es p a u l a t i n a m e n t e

•

Modulación antigénica. Los antígenos son modulados por la célula m a -

sustituida p o r la albúmina. N i v e l e s altos en a d u l t o i m p l i c a n u n a

ligna, y ésta deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja.

desdiferenciación del t e j i d o hepático hacia f o r m a s e m b r i o n a r i a s ,

Selección de células q u e n o expresan los antígenos. Ya se v i o c o n

características asociadas a la presencia d e u n h e p a t o c a r c i n o m a o a

•

la regeneración hepática (hepatitis, cirrosis, etc.).

anterioridad. Factores b l o q u e a n t e s . La secreción d e p r o d u c t o s i n m u n o s u p r e s o r e s

•

Antígeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o . Es u n a proteína d e superficie p r e s e n -

c o m o h i s t a m i n a y c i t o c i n a s (TGF-B) p o r parte d e las células del t u -

te en la m e m b r a n a d e las células del intestino fetal. Los niveles altos

mor.

en u n a d u l t o se asocian, a s i m i s m o , a procesos d e desdiferenciación

T o l e r a n c i a f o r z a d a , p o r e j e m p l o , p o r la ausencia d e expresión d e

c e l u l a r en t e j i d o s endodérmicos: t u m o r e s y procesos d e regenera-

moléculas c o m o C D 8 0 (B7) c o n la c o n s i g u i e n t e anergia p o r a u s e n -

ción tras destrucciones celulares d e o r i g e n i n f l a m a t o r i o . A u n q u e n o

cia d e señal c o e s t i m u l a d o r a .

es u n m a r c a d o r t u m o r a l u t i l i z a b l e en diagnóstico, u n a v e z c o n f i r -

Expresión de moléculas protectoras en la s u p e r f i c i e c e l u l a r . A l g u n o s t u m o r e s expresan una v a r i e d a d m u t a n t e de la ICAM-1 (proteína d e

30

•

m a d a la existencia del t u m o r , sirve para valorar la masa t u m o r a l y valorar la evolución p o s t o p e r a t o r i a (recidivas, metástasis, etc.).

Inmunología

i

08 NMUNODEFICI ENCIAS

r

Aspectos esenciales

Las inmunodeficiencias son un tema favorito del MIR desde sus comienzos, y su importancia exige que se le dedique un capítulo aparte de la inmunología clínica. Este tema es esencial. Por tanto, es aconsejable estudiarlo y repasarlo detenidamente, ya que cada año salen de él entre dos y cuatro preguntas.

pj~]

Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s ( I D ) s o n e n f e r m e d a d e s q u e a p a r e c e n c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a d e s c o o r d i n a c i ó n d e la respuesta i n m u n i t a r i a . Se las d i v i d e e n d o s g r a n d e s g r u p o s : p r i m a r i a s ( f a l l o e n e l p r o p i o s i s t e m a i n m u n e ) y s e c u n d a r i a s a otras patologías. A u n q u e las s e c u n d a r i a s s o n las más f r e c u e n t e s , las I D p r i m a r i a s s o n las más preguntadas e n el M I R .

QfJ

Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s s u e l e n ser d e o r i g e n congénito y las s e c u n d a r i a s s u e l e n ser a d q u i r i d a s .

¡~3~]

La c l í n i c a q u e más destaca e n las i n m u n o d e f i c i e n c i a s es e l a u m e n t o e n e l n ú m e r o d e i n f e c c i o n e s .

j~4~|

A d e m á s d e las i n f e c c i o n e s , e n las I D a p a r e c e n a u t o i n m u n i d a d (a v e c e s es el c u a d r o p r e d o m i n a n t e ) , a n a f i l a x i a y t u m o r e s (sobre t o d o , e l l i n f o m a n o H o d g k i n ) .

Qf)

A las I D p r i m a r i a s se las s u b d i v i d e e n c u a t r o g r u p o s básicos: a n t i c u e r p o s , c o m p l e m e n t o , c o m b i n a d a s y fagocitosis.

rp~]

Las I D d e a n t i c u e r p o s se c a r a c t e r i z a n p o r i n f e c c i o n e s d e repetición p o r b a c t e r i a s d e c r e c i m i e n t o e x t r a c e l u l a r q u e a f e c t a n a a p a r a t o r e s p i r a t o r i o (neumonías, o t i t i s , etc.) y d i g e s t i v o (diarreas).

|~7"|

En las I D c o m b i n a d a s destaca e l f a l l o e n la i n m u n i d a d c e l u l a r ( i n f e c c i o n e s p o r v i r u s h o n g o s , parásitos u n i c e l u l a r e s y m i c o b a c t e r i a s ) q u e c o n l l e v a u n a d e f i c i e n c i a d e la i n m u n i d a d h u m o r a l (de a h í e l n o m b r e d e combinadas).

fjfj

La I D p r i m a r i a más f r e c u e n t e es d e a n t i c u e r p o s : e l déficit a i s l a d o d e I g A , e n f e r m e d a d q u e n o s u e l e presentar síntomas y q u e n o p r e c i s a t r a t a m i e n t o ; la única p r e c a u c i ó n a t o m a r es e v i t a r a d m i n i s t r a r sangre o h e m o d e rivados.

¡~9~] ffo]

La I D c o m b i n a d a más f r e c u e n t e es la I D c o m b i n a d a g r a v e l i g a d a a l X. El t r a t a m i e n t o d e las d e f i c i e n c i a s d e a n t i c u e r p o s es a d m i n i s t r a r g a m m a g l o b u l i n a p a r e n t e r a l ( e x c e p t o e n d é f i c i t d e IgA).

[TT]

Ujfj f\J\

El t r a t a m i e n t o d e las I D c o m b i n a d a s es e l t r a s p l a n t e d e m é d u l a ósea. El síndrome d e B r u t o n es u n a d e f i c i e n c i a d e a n t i c u e r p o s ( a g a m m a g l o b u l i n e m i a l i g a d a al X) q u e se c a r a c t e r i za p o r la a u s e n c i a d e l i n f o c i t o s B e n la sangre periférica. El déficit d e f a c t o r e s d e l c o m p l e m e n t o o r i g i n a i n f e c c i o n e s d e repetición p o r b a c t e r i a s e n c a p s u l a d a s .

8.1. Concepto de inmunodeficiencia Las a l t e r a c i o n e s c u a n t i t a t i v a s o c u a l i t a t i v a s e n u n o o más d e los c o m p o n e n t e s d e la respuesta i n m u n i t a r i a p r o d u c e n u n a descoordinación d e las respuestas i n m u n i t a r i a s q u e se m a n i f i e s t a a n i v e l c l í n i c o , p o r l o g e n e r a l , c o m o una mayor

Preguntas • MIR 08-09, 236, 246 • MIR 07-08, 182, 242, 245 - MIR 06-07, 182 •MIR 05-06, 189 •MIR 04-05, 190 • MIR 03-04, 169, 254 -MIR 01-02, 244 -MIR99-00F, 243

susceptibilidad

a las

infecciones.

Las anomalías intrínsecas d e los c o m p o n e n t e s d e l sistema i n m u n e , q u e a su v e z p u e d e n ser congénitas o a d q u i r i d a s , son la c a u s a d e l g r u p o de síndromes y e n f e r m e d a d e s d e n o m i n a d a s i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s . Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s s e c u n d a r i a s se p r o d u c e n p o r agentes o s i t u a c i o n e s ajenos al sistema i n m u n e , p e r o q u e , al a l t e r a r l o , d a n lugar a u n a respuesta i n m u n i t a r i a d e f i c i t a r i a , a l g u n o s autores c i t a n al síndrome d e D o w n y al sínd r o m e d e T u r n e r , c o m o causas congénitas de i n m u n o d e f i c i e n c i a s e c u n d a r i a . Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s más f r e c u e n t e s son las a d q u i r i d a s , a n i v e l g l o b a l en p r i m e r lugar, la malnutrición y en el m u n d o d e s a r r o l l a d o las iatrógenas (¡nmunosupresores, esplenectomías, etc.) y, e n s e g u n d o lugar, el S I D A .

31

Manual CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

8.2. Clínica de los defectos inmunitarios

DÉFICIT INMUNITARIO

Infecciones respiratorias: neumonías, o t i t i s

Anticuerpos

Las i n f e c c i o n e s d e repetición suelen ser el m o t i v o q u e nos h a c e sospechar q u e estamos ante u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a a u n q u e , a veces, otros signos y características del p a c i e n t e c o m o , por e j e m p l o , la facies típica del síndrome d e D i G e o r g e , nos o r i e n t e n hacia el diagnóstico antes d e q u e a p a r e z c a el déficit i n m u n i t a r i o .

y sinusitis d e repetición

I n m u n i d a d celular

estafilococo coagulasa - negativo Síndrome l u p u s like (vía clásica)

Complemento

Predisposición a i n f e c c i o n e s graves p o r Neisseria

Tabla 7. Orientación diagnóstica d e las i n m u n o d e f i c i e n c i a s

m u n o d e f i c i e n c i a s (ID) p a d e c e n u n a m a y o r i n c i d e n c i a d e neoplasias,

TIPO D E DÉFICIT INMUNITARIO

e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s y a t o p i a . Estas asociaciones son más frecuentes e n las I D p r i m a r i a s q u e e n las secundarias.

MICROORGANISMO

C o m o se v i o e n capítulos anteriores, c u a n d o la agresión por un g e r m e n

Estafilococos

e inespecífica, actúan en estrecha conexión; esta respuesta g l o b a l y c o o r d i n a d a n o es igual para t o d o s los gérmenes. T a m p o c o los d i f e r e n t e s c o m p o n e n t e s d e l sistema i n m u n e t i e n e n la m i s m a i m p o r t a n c i a e n la defensa c o n t r a u n a g e n t e i n f e c c i o s o d e t e r minado.

m u n e producirán una patología i n f e c c i o s a d i f e r e n t e en cada caso: •

Déficit de anticuerpos. Las i n f e c c i o n e s y sepsis suelen ser por Haemophilus,

n e u m o c o c o y estafilococos. Las d e o r i g e n fúngico son

Anticuerpos

• • •

Neumococos

Haemophilus

Complemento

Inmunidad celular

0

0

•

o

Fagocitosis

• o

O

o

0

o

o

Neisseria

O

•

Virus A D N

O

0

O

0

Enterovirus

•

o

o

o

Hongos

0

o

•

•

•

Giardia lamblia

o

Brotes r e p e t i d o s virus

Por esta razón, d e f i c i e n c i a s e n diferentes c o m p o n e n t e s del sistema i n -

Formas graves d e e n f e r m e d a d e s p o r virus Candidiasis Infecciones p o r h o n g o s y bacterias saprofitas c o m o

Fagocitosis

Además d e l síndrome i n f e c c i o s o d e repetición, los pacientes c o n i n -

p o n e en m a r c h a la respuesta i n m u n i t a r i a , ambas variantes, específica

CLÍNICA

• •

o

o o

o

Tabla 8. Infecciones en sujetos i n m u n o d e p r i m i d o s

m u y infrecuentes y las i n f e c c i o n e s víricas están causadas casi e x c l u sivamente por enterovirus. En niños aparecen i n f e c c i o n e s p u l m o n a r e s , otitis y m e n i n g i t i s ; t a m bién son frecuentes las diarreas p o r Giardia

lamblia.

En adolescentes y adultos, son características las neumonías d e r e petición, b r o n q u i t i s crónica, sinusitis crónica ( e n f e r m e d a d s i n o p u l m o n a r crónica) y otitis m e d i a crónica. Déficit de c o m p l e m e n t o .

Presentan u n a e l e v a d a i n c i d e n c i a d e i n -

f e c c i o n e s d e repetición p o r bacterias c a p s u l a d a s , p o r el género Neisseria

•

8.3. Inmunodeficiencias primarias (IDP)

especialmente

y e n f e r m e d a d e s p o r depósito d e i n m u n o -

La m a y o r parte s o n d e o r i g e n genético, p o r lo q u e su diagnóstico es

c o m p l e j o s c u a n d o el déficit afecta a a l g u n o d e los f a c t o r e s d e la

más f r e c u e n t e en la i n f a n c i a . Son entidades descritas clínicamente m u -

vía clásica.

c h o antes d e su caracterización genética, p o r lo q u e la actualización y

Déficit de inmunidad celular. Presentan i n f e c c i o n e s graves y r e c u -

revisión d e su clasificación es constante.

rrentes por v i r u s latentes c o m o el herpes s i m p l e o v a r i c e l a zoster. Estos pacientes presentan i n f e c c i o n e s por m i c r o o r g a n i s m o s q u e ha-

El o b j e t i v o d e este t e x t o es f a c i l i t a r u n a breve descripción d e las I D P

b i t u a l m e n t e n o son patógenos, c o m o hongos, levaduras y

más representativas (Tabla 9), n o p r e t e n d i e n d o y s a c r i f i c a n d o para u n a

cystis

carinii.

Pneumo-

La candidiasis mucocutánea aparece, prácticamente,

•

m a y o r simplificación la clasificación " a c a d é m i c a " d e las mismas (Figura 14).

en t o d o s ellos. Inmunodeficiencias combinadas. A f e c t a n t a n t o a la i n m u n i d a d c e lular ( m e d i a d a p o r células T) c o m o a la h u m o r a l (anticuerpos) y son, p o r l o general, las más graves. C u a l q u i e r m i c r o o r g a n i s m o , i n c l u i d o s los n o patógenos, p u e d e d a r

Patología asociada

lugar a i n f e c c i o n e s graves, sobre t o d o , los d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u -

•

lar o b l i g a d o .

Síndrome i n f e c c i o s o d e repetición q u e lleva a s o c i a d o , a c o n s e c u e n c i a

Es tan b a j o el n i v e l de i n m u n i d a d d e estos pacientes q u e , si se rea-

del m i s m o , u n a serie d e síndromes c o m o malnutrición, retraso en el

liza u n a transfusión sanguínea, los escasos l i n f o c i t o s presentes en la

c r e c i m i e n t o , a n e m i a ferropénica, organopatías p u l m o n a r e s y cuadros

sangre del d o n a n t e p u e d e n desencadenar u n a e n f e r m e d a d i n j e r t o

d i a r r e i c o s crónicos. Las I D P se asocian c o n m a y o r f r e c u e n c i a d e la

c o n t r a huésped m o r t a l .

esperada a:

Déficit de células fagocíticas. Los agentes infecciosos más f r e c u e n tes suelen ser bacterias piógenas, e n especial Staphylococcus

32

au-

•

Autoinmunidad. Las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s son más f r e c u e n tes e n las I D q u e conservan, al menos p a r c i a l m e n t e , la formación de

reus, así c o m o bacterias d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r o b l i g a d o , si los

anticuerpos, e n t a n t o que su i n c i d e n c i a es m e n o r en las formas c o m -

monocitos-macrófagos están afectados.

binadas graves. Las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s más frecuentes

Otras i n f e c c i o n e s c o m u n e s e n estos pacientes son las d e o r i g e n fún-

son aquéllas e n las que la autoagresión se dirige hacia células sanguí-

g i c o (Tablas 7 y 8 ) .

neas: anemias hemolíticas, t r o m b o c i t o p e n i a s y neutropenias.

Inmunología

ENFERMEDAD

HERENCIA

TIPO DE DÉFICIT

LINFOCITOS

INMUNOGLOBULINA

Síndrome de Bruton

X

Anticuerpos

S í n d r o m e h i p e r IgM

X

Anticuerpos

¿?

Anticuerpos

X

Combinada

Ausencia d e T

Bajas

AR

Combinada

Ausencia d e T y B

Bajas

AR

Combinada

AR

Combinada

Inmunodeficiencia variable común Inmunodeficiencia c o m b i n a d a grave Inmunodeficiencia combinada grave Déficit d e A D A (Inmdf. c o m b . grave) Déficit d e HLA d e clase II Síndrome d e Wiskott-

X

Aldrich (MIR 05-06, 189) Síndrome de

AR

ataxia-telangiectasia Síndrome

Cr22q

d e Di G e o r g e Enf. g r a n u l o m a t o s a crónica Enf. g r a n u l o m a t o s a crónica S í n d r o m e h i p e r IgE

AR ( 3 0 % )

Complejo

Ausencia d e B

Bajas

Déficit d e C D 4 0 L

IgM elevadas

en linf T.

IgA e IgE bajas Bajas

D e s c e n s o progresivo deTyB

Bajas

Normal

Normales o bajas

Descenso progresivo

IgM baja

deTyB

IgA e IgE elevadas IgM elevadas

Complejo C o m p l e j o (celular)

Descenso progresivo deTyB

Fagocitosis

ADoAR

Fagocitosis

p i c o son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las d e f i c i e n c i a s d e IgA. También es f r e c u e n t e la aparición d e d e r m a t i t i s s i m i l a r a la de o r i g e n atópico en las I D c o m b i n a d a s , así c o m o en las d e f i c i e n c i a s de la función fagocítica.

8.4. Inmunodeficiencias secundarias Son las causadas por agentes que alteran, de f o r m a indirecta, un sistema i n m u n e p r e v i a -

IgA e IgE bajas

mente n o r m a l , desencadenando un c u a d r o de

Normales o bajas

que las primarias y, por lo general, menos se-

i n m u n o d e f i c i e n c i a . Son m u c h o más frecuentes lectivas en c u a n t o al c o m p o n e n t e del sistema

Fagocitosis

X (70%)

Atopia. Las e n f e r m e d a d e s de o r i g e n ató-

i n m u n e afectado. Si se s o l u c i o n a el p r o b l e m a q u e originó la i n m u n o d e f i c i e n c i a secundaria, generalmente es posible recuperar la función IgE elevadas

Tabla 9. Principales inmunodeficiencias primarias

del sistema i n m u n e . Las más frecuentes son las debidas a malnutrición, diabetes mellitus, uremia, fármacos e infección V I H .

Las yatrógenas (fármacos, i n c l u y e n d o la c o r t i c o t e r a p i a p r o l o n g a d a ) son

Anticuerpos

las más frecuentes en los países desarrollados y la malnutrición, en los países en vías de d e s a r r o l l o (MIR 0 8 - 0 9 , 2 3 6 ) .

8.5. Inmunodeficiencias primarias humorales Son las IDP más frecuentes. Engloban a las entidades c u y o c u a d r o clín i c o e v i d e n c i a un f a l l o en la formación de a n t i c u e r p o s específicos. La i n m u n i d a d m e d i a d a p o r las células T suele ser n o r m a l . La s i n t o m a tología más h a b i t u a l consiste en i n f e c c i o n e s de repetición causadas p o r bacterias. La localización más f r e c u e n t e d e estas i n f e c c i o n e s es el tracto r e s p i r a t o r i o (neumonías y b r o n q u i t i s de repetición), s e g u i d o del digestivo (diarreas intermitentes). (combinadas, otras ID, etc.)

Otras i n f e c c i o n e s frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis, m e n i n g i t i s y Figura 14. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarlas

p i o d e r m i t i s . C o m o e n f e r m e d a d e s asociadas destacan las a u t o i n m u n i t a rias, gastritis atróficas, los eczemas y los t u m o r e s , en p a r t i c u l a r c a r c i n o -

Las colagenosis son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las d e f i c i e n c i a s del

mas gástricos. Las c o m p l i c a c i o n e s más frecuentes son las b r o n q u i e c t a -

c o m p l e m e n t o . En los pacientes c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a s , además de

sias, otitis y sinusitis crónicas, así c o m o síndromes m a l a b s o r t i v o s .

las e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s , también es típica la presencia de a u t o a n t i c u e r p o s sin s i g n i f i c a d o clínico c o n c r e t o . Los más frecuentes son los d i r i g i d o s c o n t r a la IgA, c a r d i o l i p i n a , antígeno m i c r o s o m a l t i r o i d e o , factor r e u m a t o i d e y A N A . Neoplasias. La i n c i d e n c i a de t u m o r e s es d e 10 a 1 0 0 veces m a y o r

Agammaglobulinemia ligada al sexo (síndrome de Bruton)

de la esperada en grupos de e d a d s i m i l a r . Son más frecuentes en las I D asociadas a alteraciones de las células T, p o r e j e m p l o , en el síndrome d e ataxia-teleangiectasia.

Causa

Las neoplasias más frecuentes son las de o r i g e n l i n f o r r e t i c u l a r (linfoma no H o d g k i n ) , seguidas p o r el c a r c i n o m a gástrico (en los déficit

Se d e b e a d e l e c i o n e s en el gen de la tirosin-cinasa de B r u t o n

de a n t i c u e r p o s ) .

l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a X).

(BTK)

33

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

Clínica

Síndrome hiper-lgM

Las i n f e c c i o n e s típicas d e los déficit d e a n t i c u e r p o s suelen c o m e n z a r entre los seis meses y el año d e v i d a , c u a n d o han d e s a p a r e c i d o los

Clínica

a n t i c u e r p o s maternos. Estos pacientes p u e d e n padecer u n c u a d r o d e artritis r e u m a t o i d e like causada f r e c u e n t e m e n t e p o r Mycoplasma

s.p.p.

Los pacientes presentan u n c u a d r o clínico d e déficit d e i n m u n i d a d h u -

O t r o c u a d r o q u e i n c i d e en estos pacientes es u n síndrome s i m i l a r a la

m o r a l (neumonías, sinusitis, otitis, etc.). También son m u y sensibles a

d e r m a t o m i o s i t i s , q u e e v o l u c i o n a hacia u n a m e n i n g o e n c e f a l i t i s g e n e r a l m e n t e fatal, y q u e es p r o d u c i d o p o r u n a infección por virus E C H O . Son m u y frecuentes las diarreas p o r C. lamblia,

p e r o sólo el 1 0 % d e

las i n f e c c i o n e s p o r Cryptosporidium.

Los niveles d e I g M están eleva-

dos, mientras q u e los de IgG, IgA e IgE están m u y bajos.

los pacientes d e s a r r o l l a n diarreas crónicas q u e , d a d a su e d a d , p u e d e n hacer pensar en u n a e n f e r m e d a d celíaca.

Causa

Diagnóstico

c a m b i o d e clase d e la i n m u n o g l o b u l i n a : C D 4 0 l i g a n d o y C D 4 0 . Las

Se d e b e a m u t a c i o n e s en los genes d e las moléculas q u e m e d i a n el alteraciones en el gen C D 4 0 L presentan u n patrón d e herencia ligada Se r e q u i e r e n los siguientes datos: sexo m a s c u l i n o , c o m i e n z o en la e d a d

al c r o m o s o m a X (regla mnemotécnica " l i g a n d o - l i g a d a " ) , mientras q u e

i n f a n t i l , valores d e IgG sérica inferiores a 2 0 0 mg/dl, IgA e I g M séricas

C D 4 0 t i e n e u n patrón d e h e r e n c i a autosómica recesiva.

prácticamente indetectables. Es característica la ausencia d e l i n f o c i t o s B c i r c u l a n t e s y d e células plasmáticas en los t e j i d o s ( c o m o en intestino). La i n m u n i d a d m e d i a d a p o r células T es n o r m a l (MIR 06-07, 1 8 2 ; M I R 0 3 - 0 4 , 169). El t r a t a m i e n t o d e elección, c o m o para la mayoría d e las d e f i c i e n c i a s d e

Deficiencia de IgA La producción, niveles sanguíneos y f u n c i o n a l i d a d del resto d e i n m u -

a n t i c u e r p o s , es la administración periódica d e g a m m a g l o b u l i n a p o r vía

n o g l o b u l i n a s , así c o m o la i n m u n i d a d c e l u l a r , son n o r m a l e s . Según las

parenteral (MIR 99-00F, 2 4 3 ) .

p u b l i c a c i o n e s al uso, la f r e c u e n c i a es d e 1/800 en i n d i v i d u o s caucásicos e i n f e r i o r en japoneses y a f r o a m e r i c a n o s , y es la I D P más f r e c u e n t e .

Inmunodeficiencia variable común

D i c h o s estudios se suelen referir a EEUU.

Clínica Es la segunda IDP más f r e c u e n t e (MIR 0 8 - 0 9 , 2 4 6 ) . Se c o n s i d e r a q u e , en r e a l i d a d , es u n síndrome q u e agrupa varias e n f e r m e d a d e s , la m a y o -

La gran mayoría d e los pacientes están asintomáticos, pero algunos

ría esporádicas, q u e aparecen después d e la i n f a n c i a y c u y a expresión

presentan infecciones respiratorias o digestivas d e repetición, d e o r i g e n

p r i m a r i a es u n a producción d e a n t i c u e r p o s alterada (MIR 0 1 - 0 2 , 2 4 4 ) .

generalmente bacteriano.

A p a r e c e a partir d e la a d o l e s c e n c i a , s i e n d o la e d a d d e c o m i e n z o más f r e c u e n t e entre los 2 0 y los 3 0 años. Afecta t a n t o a varones c o m o a

En estos p a c i e n t e s h a y m a y o r i n c i d e n c i a d e t r a s t o r n o s a u t o i n m u n i -

mujeres. Los hallazgos inmunológicos son m u y variables. Las cifras d e

tarios ( e s p e c i a l m e n t e d i a b e t e s t i p o 1), a l e r g i a y e n f e r m e d a d celíaca

IgG son bajas, p u e d e n oscilar entre su ausencia y 5 0 0 mg/dl; la I g M e

q u e en la población g e n e r a l ( u n o d e c a d a 2 0 0 alérgicos es d e f i c i e n t e

IgA p u e d e n tener valores m u y variables. Los l i n f o c i t o s B suelen ser n o r -

e n IgA).

males en número, a u n q u e u n pequeño p o r c e n t a j e d e pacientes p u e d e carecer d e ellos (MIR 07-08, 2 4 5 ) .

RECUERDA Es u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a d e a n ticuerpos primaria y adquirida.

La etiología es, p o r l o general, d e s c o n o c i d a ; existe u n defecto intrínseco del l i n f o c i t o B, q u e es incapaz

RECUERDA Si c u r s a c o n c l í n i c a i n f e c c i o s a , h a y q u e s o s p e c h a r e i n v e s t i g a r o t r o d é f i c i t d e a n t i c u e r p o s a s o c i a d o , c o m o el déficit d e s u b c l a s e s d e l g G 2 e l g C 4 . Si se c o n f i r m a , p u e d e r e c i b i r t r a t a m i e n t o c o n g a m m a g l o b u l i n a s .

d e m a d u r a r a célula

plasmática o, si lo hace, las c é lulas plasmáticas n o segregan las IG q u e p r o d u c e n . Se han descrito reacciones graves tras la administración d e h e m o d e r i El c u a d r o clínico c o r r e s p o n d e al reseñado para las d e f i c i e n c i a s d e

vados (MIR 03-04, 2 5 4 ) .

a n t i c u e r p o s ( b r o n q u i t i s y sinusitis crónicas, neumonías d e repetición, etc.). Las i n f e c c i o n e s más frecuentes son las d e senos paranasales y p u l m o n a r e s , seguidas por las intestinales. La i n c i d e n c i a de e n f e r m e d a -

Pronóstico

des a u t o i n m u n i t a r i a s es alta. Son m u y frecuentes la a n e m i a p e r n i c i o s a y la a c l o r h i d r i a gástrica q u e , p r o b a b l e m e n t e , tenga q u e ver c o n la alta

La e n f e r m e d a d suele pasar d e s a p e r c i b i d a . Si los pacientes son sintomá-

i n c i d e n c i a d e c a r c i n o m a s gástricos en estos pacientes. Son también

ticos, el pronóstico d e p e n d e d e las enfermedades asociadas.

frecuentes los l i n f o m a s . El pronóstico, b i e n tratada, es r e l a t i v a m e n t e b u e n o , p u d i e n d o llegar

Diagnóstico diferencial

a la o c t a v a década. Los hijos d e enfermas nacen c o n niveles bajos d e i n m u n o g l o b u l i n a s q u e p r o g r e s i v a m e n t e v a n a u m e n t a n d o hasta llegar a

D e b e tenerse en c u e n t a q u e a l g u n o s a n t i c o n v u l s i v o s c o m o las hidan-

igualarse c o n los d e niños n a c i d o s d e madres sanas.

toínas s u p r i m e n la producción d e IgA.

34

Inmunología

Tratamiento

2 0 0 y 4 0 0 mg/dl. En a l g u n o s niños, este déficit fisiológico se p r o l o n g a

Las i n f e c c i o n e s de repetición se tratarán c o n antibióticos; no d e b e e m -

m a g l o b u l i n e m i a transitoria de la i n f a n c i a (Figura 15). El o r i g e n d e este

plearse g a m m a g l o b u l i n a (puede o c a s i o n a r u n s h o c k anafiláctico). Las

trastorno n o está a c l a r a d o .

hasta los 3 o 4 años, en c u y o caso se d i c e q u e p a d e c e n una h i p o g a m -

v a c u n a s c o n t r a Haemophilus

s.p.p.

y n e u m o c o c o s p u e d e n ser de u t i l i -

d a d en pacientes c o n síndrome i n f e c c i o s o de repetición.

La h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a

RECUERDA Se c o n s i d e r a u n a v a r i a n t e d e la normalidad.

Deficiencia selectiva de subclases de IgG

transitoria

produce sintomato-

logía m u y raras veces. N o está indicado administrar g a m m a g l o b u l i n a , e x c e p t o en los casos

e x t r a o r d i n a r i o s en q u e se p r o d u c e n i n f e c c i o n e s m u y graves y repetidas.

Definición

8.6. Inmunodeficiencias primarias combinadas

Se d e f i n e c o m o la existencia de valores inferiores a los n o r m a l e s de una o más subclases de IgG, c o n n o r m a l i d a d de la c a n t i d a d total de IgG sérica. La más f r e c u e n t e es la i n m u n o d e f i c i e n c i a c o n j u n t a de subclases lgG2 e l g G 4 y en u n i m p o r t a n t e número d e casos a s o c i a d o a déficit

Representan cerca del 2 5 % de las IDP. Todas son hereditarias y están

parciales o totales de IgA.

causadas p o r la ausencia o por una alteración f u n c i o n a l grave d e los l i n f o c i t o s T y B. C u a n d o se c o n o c e el gen responsable, es p o s i b l e su

Tratamiento

diagnóstico prenatal e s t u d i a n d o el g e n o t i p o tras o b t e n e r células por a m n i o c e n t e s i s , y en algunos casos se ha r e a l i z a d o , i n c l u s o , el tratam i e n t o c o n trasplante de médula intraútero.

El t r a t a m i e n t o de la d e f i c i e n c i a d e b e efectuarse c o n g a m m a g l o b u l i n a , si existe una clínica infecciosa s u f i c i e n t e m e n t e grave.

La ausencia o la alteración grave de la i n m u n i d a d m e d i a d a por las c é lulas T, así c o m o la escasa o n u l a producción de Ac, o c a s i o n a cuadros

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia

clínicos de e x t r e m a g r a v e d a d , q u e , en ausencia de t r a t a m i e n t o c o r r e c t i v o , suelen c o n d u c i r al f a l l e c i m i e n t o d u r a n t e la i n f a n c i a . A u n q u e estos pacientes sufren t o d o t i p o de i n f e c c i o n e s , las más frecuentes suelen ser las d e o r i g e n vírico, así c o m o las p r o d u c i d a s por

D u r a n t e los últimos meses de la gestación, la IgG m a t e r n a pasa a través

hongos y por bacterias de c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r (MIR 07-08, 1 8 2 ) .

de la p l a c e n t a m e d i a n t e un m e c a n i s m o a c t i v o y persiste en la sangre del recién n a c i d o hasta los 6-8 meses de v i d a . La p r i m e r a Ig q u e

Los datos q u e p e r m i t e n sospechar una I D c o m b i n a d a son:

p r o d u c e el niño es la I g M , seguida por IgG e IgA. La IgG a d q u i r i d a

•

p a s i v a m e n t e se c a t a b o l i z a , mientras q u e el lactante i n i c i a su p r o p i a

A p a r i c i ó n t e m p r a n a de i n f e c c i o n e s graves r e p e t i d a s y d e difícil control.

producción de IgG.

• •

A n o r e x i a intensa c o n paro o retraso en el desarrollo ponderoestatural. Candidiasis oral resistente al t r a t a m i e n t o tópico.

C o m o c o n s e c u e n c i a , e n t r e los 3 y 6 meses d e v i d a existe una h i p o g a m -

Neumonías intersticiales.

m a g l o b u l i n e m i a fisiológica, c o n valores de IgG bajos, a m e n u d o entre

Historia f a m i l i a r de f a l l e c i m i e n t o s t e m p r a n o s . A n t e la sospecha

(tríada: c a n d i d i a s i s , d i a -

rreas, neumonías), d e b e evitarse la v a c u n a -

mg/dl

ción c o n gérmenes vivos. En el caso d e tener

1.200

q u e t r a n s f u n d i r l o s , y para evitar la e n f e r m e -

1.000

o sus d e r i v a d o s d e b e n ser frescos y p r e v i a -

d a d del i n j e r t o c o n t r a el huésped, la sangre Ig totales

IgG m a t e r n a

m e n t e irradiados c o n o b j e t o d e e l i m i n a r la f u n c i o n a l i d a d de los l i n f o c i t o s T.

800 IgC de

600

Inmunodeficiencia combinada grave

400 ig 200 IgA 0

1

2

3

4

5

6

7

8

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1 0 11 1 2

Nacimiento Figura 15. Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la lactancia

Meses

Es u n síndrome q u e agrupa varias e n f e r m e dades congénitas c o n ausencia v i r t u a l t a n t o de i n m u n i d a d m e d i a d a p o r células T c o m o la subsiguiente alteración en u n a c o r r e c t a respuesta h u m o r a l .

35

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

Patogenia

desde los p r i m e r o s días d e v i d a . Sin trasplante d e médula ósea, f a l l e c e n en el p r i m e r trimestre.

La p a t o g e n i a d e este síndrome es múltiple ( h e t e r o g e n e i d a d genética), a u n q u e r e c i e n t e m e n t e se v a n i d e n t i f i c a n d o m u c h o s de los genes responsables y d e f i n i e n d o , p o r t a n t o , entidades clínicas concretas.

Síndrome de Di George

En la mayoría d e los casos, los l i n f o c i t o s T están ausentes o m u y d i s m i n u i d o s . El t i m o d e estos pacientes suele ser d e pequeño tamaño y n o se

Es una embriopatía causada p o r m i c r o d e l e c i o n e s en el b r a z o largo del

v i s u a l i z a en la radiografía d e tórax.

c r o m o s o m a 2 2 , q u e afecta a los órganos derivados del tercer y cuarto arcos faríngeos. Suele ser esporádica. Los pacientes presentan u n a

Diagnóstico

a m p l i a g a m a d e anomalías en su f e n o t i p o : ausencia total o parcial d e la glándula tímica, ausencia total o parcial de paratiroides, facies c o n m i c r o g n a t i a , h i p e r t e l o r i s m o e implantación baja d e pabellones a u r i c u -

Se establece ante u n a historia clínica sugerente. Entre los datos d e la-

lares. La manifestación clínica más t e m p r a n a es la tetania, d e b i d a a la

b o r a t o r i o , destaca:

h i p o c a l c e m i a p o r ausencia d e paratiroides. Otras m a l f o r m a c i o n e s fre-

•

cuentes son las cardíacas, en p a r t i c u l a r en la salida d e los grandes vasos.

H i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a intensa, afecta por l o general a todas las IG ( a u n q u e , en algún caso, la I g M p u e d e estar conservada).

•

L i n f o p e n i a , más intensa a m e d i d a q u e se deteriora el estado general

Es f r e c u e n t e q u e el número d e l i n f o c i t o s T esté d i s m i n u i d o y q u e éstos

del p a c i e n t e .

presenten características d e i n m a d u r e z . Las cifras d e IG séricas suelen

Ausencia de linfocitos f u n c i o n a n t e s . Pueden carecer de l i n f o c i -

ser n o r m a l e s o d i s c r e t a m e n t e d i s m i n u i d a s ; en g e n e r a l , la producción

tos T o h a b e r l o s e n b a j o número. C u a n d o e x i s t e n l i n f o c i t o s T,

d e a n t i c u e r p o s n o está a b o l i d a , pero sí alterada. El espectro d e i n f e c -

éstos p r e s e n t a n i n c a p a c i d a d , prácticamente t o t a l , d e r e s p o n d e r

ciones d e p e n d e del grado d e afección del sistema i n m u n e d e cada p a -

c o n proliferación a mitógenos c o m o f i t o h e m a g l u t i n i n a o c o n c a -

ciente, h a b i e n d o casos sin sintomatología infecciosa. El pronóstico es

navalina.

diferente para cada p a c i e n t e .

Tratamiento Trasplante de médula ósea (MIR 07-08, 2 4 2 ) : •

I n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave ligada al sexo. Es la más f r e c u e n t e . Se d e b e a m u t a c i o n e s en el gen de la cadena y c o m ú n del

8.7. Defectos primarios de la función fagocítica

receptor de la IL-2 (situado en el c r o m o s o m a X). Los l i n f o c i t o s T d e

•

sangre periférica están ausentes o en número m u y b a j o ; los l i n f o c i -

C o n s t i t u y e n un g r u p o de e n f e r m e d a d e s en las q u e se alteran u n o o

tos B suelen estar n o r m a l e s o elevados.

varios d e los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalías del

I n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave autosómica recesiva. Son u n

f u n c i o n a l i s m o l e u c o c i t a r i o p u e d e n afectar a la q u i m i o t a x i s , la f a g o c i t o -

g r u p o d e e n f e r m e d a d e s c o n h e t e r o g e n e i d a d genética. Los l i n f o c i t o s

sis o a la c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a ; existen también trastornos d e carácter

T están m u y bajos o ausentes; los l i n f o c i t o s B p u e d e n ser n o r m a l e s ,

mixto:

m u y bajos o estar ausentes.

•

Trastornos d e la q u i m i o t a x i s es la d e f i c i e n c i a d e adhesión l e u c o c i taria.

Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA)

•

Trastornos d e la fagocitosis: variantes polimórficas en los genes d e los receptores para el Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s presentes en los macrófagos c o n d i c i o n a n u n a d i f e r e n t e respuesta fagocítica.

•

Trastornos d e la c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a : destacan la d e f i c i e n c i a d e

El c u a d r o clínico d e esta e n f e r m e d a d es el d e la i n m u n o d e f i c i e n c i a

g l u c o s a 6-fosfato-deshidrogenasa, la d e f i c i e n c i a d e m i e l o p e r o x i d a -

c o m b i n a d a grave. La ausencia d e esta e n z i m a del m e t a b o l i s m o de las

sa y la e n f e r m e d a d g r a n u l o m a t o s a crónica.

purinas o r i g i n a la acumulación, en los l i n f o c i t o s T y B, d e m e t a b o l i t o s (dATP), p o r lo q u e se b l o q u e a la síntesis d e A D N y los l i n f o c i t o s p i e r d e n su c a p a c i d a d d e p r o l i f e r a r . La e n t i d a d se asocia c o n f r e c u e n c i a a anomalías en los cartílagos.

Enfermedad granulomatosa crónica

Se trata d e u n a e n f e r m e d a d autosómica recesiva q u e se d e b e a dele-

Se caracteriza p o r falta de c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a d e los g r a n u l o c i t o s y

ción, o m u t a c i o n e s p u n t u a l e s , en el gen q u e c o d i f i c a la e n z i m a . Los

por falta d e producción d e radicales libres d e oxígeno. La clínica i n f e c -

h o m o c i g o t o s sólo presentan I D c u a n d o la a c t i v i d a d d e la e n z i m a es i n -

ciosa suele c o m e n z a r d u r a n t e el p r i m e r año y las l o c a l i z a c i o n e s más

ferior al 5 % d e la n o r m a l . Los h e t e r o c i g o t o s n o presentan alteraciones

frecuentes son las p u l m o n a r e s , hepáticas, g e n i t o u r i n a r i a s , en ganglios

de la respuesta i n m u n i t a r i a .

linfáticos y óseas.

Disgenesia reticular

nos para personas sanas c o m o estafilococos coagulasa (+) y (-), E. coli,

Los gérmenes más frecuentes son los q u e h a b i t u a l m e n t e n o son patógeSerratia

marcescens

y hongos. Son típicas las i n f e c c i o n e s p o r bacterias

catalasa-positivas. Paradójicamente, las bacterias c o m o el n e u m o c o c o Es la más i n f r e c u e n t e y grave d e las I D c o m b i n a d a s . Estos pacientes

y el e s t r e p t o c o c o B-hemolítico rara v e z i n f e c t a n a estos pacientes, ya

presentan p a n c i t o p e n i a : c a r e c e n d e l i n f o c i t o s T y B y de células mie-

q u e p r o d u c e n su p r o p i o peróxido d e hidrógeno, q u e acabará s i e n d o

lomonocíticas, l o q u e p r o v o c a i n f e c c i o n e s e x t r a o r d i n a r i a m e n t e graves

letal para ellos.

36

Inmunología

Fisiopatología

8.8. Evaluación de la inmunidad

A n i v e l m o l e c u l a r , existe u n f a l l o en la activación d e l c o m p l e j o NAe n z i m a f o r m a d a p o r c u a t r o c a d e n a s peptídicas: el c i -

U n diagnóstico c o r r e c t o de u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a (ID) c o m i e n z a c o n

t o c r o m o b 5 5 8 (heterodímero: p 9 1 y p 2 2 ) y otras dos proteínas. Su

DPH-oxidasa,

una historia clínica y u n a serie d e analíticas básicas; encabezadas por

función n o r m a l es c a t a b o l i z a r el paso d e u n electrón al oxígeno para

fórmula, r e c u e n t o y v e l o c i d a d d e sedimentación y cuantificación de

f o r m a r el anión superóxido; c o n p o s t e r i o r i d a d se f o r m a peróxido de

i n m u n o g l o b u l i n a s . D e b e n seguir pruebas más específicas, según la clí-

hidrógeno.

n i c a del p a c i e n t e .

La m i e l o p e r o x i d a s a d e la célula u t i l i z a el H 0 2

2

para f o r m a r el anión

h i p o c l o r o s o , q u e es t r e m e n d a m e n t e o x i d a n t e y m i c r o b i c i d a . En el t r a n s c u r s o d e l m e t a b o l i s m o m i c r o b i a n o , las bacterias p r o d u c e n p e -

Valoración de la inmunidad celular

róxido d e hidrógeno, y aquéllas q u e s o n catalasa-positivas

lo de-

g r a d a n i n m e d i a t a m e n t e . Sin e m b a r g o , las catalasa-negativas

n o lo

Cuantificación d e las p o b l a c i o n e s d e l i n f o c i t o s T C D 4 , T C D 8 y N K y el

d e g r a d a n y a p o r t a n a la célula e n f e r m a el peróxido d e hidrógeno q u e

c o c i e n t e C D 4 / C D 8 , m e d i a n t e citometría d e f l u j o . Puede o r i e n t a r hacia

n e c e s i t a b a para p o d e r a c t i v a r la m a q u i n a r i a d e destrucción m i c r o -

un diagnóstico d e déficit d e i n m u n i d a d c e l u l a r , pero la n o r m a l i d a d en

b i a n a . Por t a n t o , n o suele h a b e r p r o b l e m a s para e l i m i n a r bacterias

el número y proporción de las células n o descarta la e x i s t e n c i a d e una

catalasa-negativas.

alteración f u n c i o n a l .

Genética

Pruebas funcionales

Es u n a e n f e r m e d a d c o n h e t e r o g e n e i d a d genética. El 7 0 % d e los casos se d e b e a alteraciones en el gen d e la p 9 1 del c i t o c r o m o b 5 8 8 , situa-

Las pruebas más e m p l e a d a s en la clínica s o n :

d o en el c r o m o s o m a X y, p o r t a n t o , c o n herencia ligada al sexo. Los

•

otros genes del c o m p l e j o N A D P H - o x i d a s a t i e n e n h e r e n c i a autosómica recesiva.

Pruebas cutáneas d e h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada a antígenos c o m o PPD, c a n d i d i n a estreptocinasa y estreptodornasa ( A D N a s a ) . A l ser r e c o n o c i d a la sustancia c o m o extraña, los monocitos-macrófagos secretan c i t o c i n a s q u e atraen a otras células y desencadenan la típica reacción i n f l a m a t o r i a c o n induración del área afectada.

Diagnóstico

U n i n d i v i d u o sano, m a y o r d e 3 años, d e b e responder al m e n o s a u n o d e estos antígenos, puesto q u e a lo largo d e su vida ha d e b i d o

N e g a t i v i d a d repetida d e la p r u e b a d e reducción del nitro-azul d e tetra-

sufrir a l g u n a infección p o r estreptococos o Candida

zolio(NBT).

m e m o r i a i n m u n i t a r i a de los citados antígenos. La t u b e r c u l i n a (PPD)

y d e b e tener

c o n t i e n e , entre otros, muramildipéptidos q u e a c t i v a n a los macrófagos y células d e Langerhans.

Tratamiento

Respuesta p r o l i f e r a t i v a . Consiste en estimular in vitro

los l i n f o c i t o s

del p a c i e n t e c o n mitógenos t i p o lectinas ( c o m o f i t o h e m a g l u t i n i n a o Sintomático. En a l g u n o s casos se ha l o g r a d o la corrección del d e f e c t o

c o n c a n a v a l i n a A) o e s t i m u l a n d o d i r e c t a m e n t e el RCT c o n u n a n t i -

m e d i a n t e trasplante alogénico d e médula ósea.

c u e r p o anti-CD3. La proliferación o b t e n i d a en los l i n f o c i t o s del p a ciente se c o m p a r a c o n la d e las células d e personas sanas.

Síndrome de Chediak-Higashi

Valoración de la inmunidad humoral

Las células fagocíticas presentan granulos gigantes d e b i d o a la fusión anómala d e lisosomas. El c u a d r o clínico se caracteriza p o r infecciones

Se d e b e n e s t u d i a r los a n t i c u e r p o s y el c o m p l e m e n t o , p u e s t o q u e hay

piógenas, n i s t a g m o , f o t o f o b i a y a l b i n i s m o p a r c i a l .

déficit d e c o m p l e m e n t o q u e t i e n e n sintomatología p a r e c i d a a a l g u nos déficit d e a n t i c u e r p o s .

Síndrome hiper-lgE

Anticuerpos. Las c o n c e n t r a c i o n e s d e las diferentes clases de Ig se alteran n o sólo en los déficit d e función h u m o r a l , sino también en los de función c e l u l a r : las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s d e función c e l u l a r

Suelen ser casos esporádicos, a u n q u e existe una f o r m a autosómica d o -

casi s i e m p r e se acompañan d e alteraciones d e las Ig, y en el S I D A

m i n a n t e (síndrome d e Job) c o n penetrancia i n c o m p l e t a . Se caracteriza

existe h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a p o l i c l o n a l . A n t e u n caso d e sospecha

p o r dermatitis crónica p r u r i g i n o s a e infecciones bacterianas s i n o p u l m o -

de déficit d e i n m u n i d a d h u m o r a l c o n niveles de Ig n o r m a l e s , se d e b e

nares y cutáneas, acompañadas d e cifras elevadas d e IgE y e o s i n o f i l i a .

c u a n t i f i c a r las subclases d e IgG y realizar pruebas f u n c i o n a l e s para

La manifestación clínica más típica es la aparición d e abscesos cutáneos recidivantes p o r Staphylococcus

aureus.

evaluar la respuesta d e a n t i c u e r p o s tras vacunación c o n t o x o i d e tetán i c o o virus g r i p a l .

El síndrome de Job presenta además unos rasgos fenotípicos faciales y

C o m p l e m e n t o . Para d e t e r m i n a r si existe déficit d e c o m p l e m e n t o , se

corporales característicos ( h i p e r t e l o r i s m o , e n s a n c h a m i e n t o del puente

realiza la p r u e b a C H 5 0 y la cuantificación d e C3 y C 4 . El C H 5 0 es

nasal, retención d e piezas d e la d e n t a d u r a p r i m a r i a , h i p e r l a x i t u d liga-

u n test q u e consiste en u t i l i z a r el c o m p l e m e n t o del suero del p a c i e n -

mentosa, escoliosis, etc.).

te en u n ensayo d e h e m o l i s i s . Se e n f r e n t a n hematíes d e c a r n e r o y u n 37

Manual CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

a n t i c u e r p o d i r i g i d o c o n t r a ellos (sólo p u e d e n Usarse en presencia d e c o m p l e m e n t o ) , y l u e g o se añaden d i l u c i o n e s del suero del p a c i e n t e ,

Valoración de la función fagocítica

a p o r t a n d o c o m p l e m e n t o en c o n c e n t r a c i o n e s decrecientes. La C H 5 0 es la dilución del suero en la q u e se c o n s i g u e el 5 0 % d e h e m o l i s i s . En las

Las dos pruebas más e m p l e a d a s son el test d e reducción d e azul d e

fases agudas d e e n f e r m e d a d e s infecciosas o a u t o i n m u n i t a r i a s , p u e d e

t e t r a z o l i o ( N B T es u n a p r u e b a f u n c i o n a l q u e i n d i c a la c a p a c i d a d d e

haber cifras bajas d e C H 5 0 p o r el c o n s u m o d e factores d e c o m p l e m e n -

estas células d e e x p e r i m e n t a r la "explosión metabólica") y el test d e

to. Si la sospecha clínica persiste a pesar d e u n C H 5 0 n o r m a l , se d e b e

inhibición d e la migración (MIT).

testar m e d i a n t e estudios f u n c i o n a l e s las vías alternativa y M B L .

r

Casos clínicos representativos

Niño de 11 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener muguet de repetición, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 10 meses tuvo una neumonía por Pneumocystis carinii. En la analítica, hipogammaglobulinemia, linfopenia grave con ausencia de linfocitos T y de células NK y elevados linfocitos B. ¿De qué diagnóstico se trata?

Un niño de 20 meses, con antecedentes de un hermano y un primo materno muertos por neumonía en la infancia, ha presentado, desde los 10 meses de vida dos neumonías y 5 episodios de otitis media. Se encuentra marcada hipogamma-globulinemia con recuento y fórmula leucocitarios normales. ¿Cuál de los siguientes estudios solicitaría, en primer lugar, en el proceso diagnóstico del paciente?

1) 2) 3) 4) 5)

1) Gammagrafía con captación de Ca. 2) Biopsia del tejido linfoide amigdalino/adenoideo. 3) Cuantificación de linfocitos circulantes T, B y NK. 4) Biopsia de timo. 5) Cuantificación de sublases de IgA ( I g A l , lgA2).

Síndrome de hiper IgM ligado al cromosoma X. Infección por V I H . Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. Síndrome de Wiscott-Aldrich. Déficit de subclases de IgC.

MIR 04-05, 190; RC: 3

MIR 06-07, 182: RC: 3

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T o t o w a . H u m a n a Press, 2 0 0 8 .

Manual CTO de Medicina y Cirugía 8. edición a

Genética Autora

Sara Calleja Antolín

Revisión técnica

David Pascual Hernández Gerard Loughlin Ramírez

01.

Introducción a la genética

1.1.

La célula

1.2.

Los ácidos n u c l e i c o s

01

03.

Herencia y enfermedad

01

3.1.

H e r e n c i a autosómica

08

04

3.2.

H e r e n c i a l i g a d a al sexo

08

3.3.

H e r e n c i a autosómica i n f l u i d a p o r el sexo

09

3.4.

Herencia m i t o c o n d r i a l

09

3.5.

Anomalías c r o m o s ó m i c a s

09

04.

Mecanismos mutacionales

02.

Regulación y expresión de los genes

2.1.

Factores q u e a f e c t a n a la transcripción

05

2.2.

Regulación p o s t r a n s c r i p c i o n a l (el A R N m )

06

2.3.

Traducción

06

07

05 12

05.

Tecnología genética

5.1.

Gtogenética

5.2.

Biología molecular

06.

Genética del cáncer

6.1. 6.2.

El cáncer c o m o enfermedad genética Características de las células de los tumores malignos Oncogenes y transformación celular Herencia del cáncer

6.3. 6.4.

13 13 13

15 15 15 16 17

07.

Glosario

Bibliografía

01. INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA

Aspectos esenciales

Orientación

MIR

Las preguntas del MIR de la materia de genética y biología molecular suelen ser muy conceptuales y poco rebuscadas. Lo importante es tener claros los conceptos básicos. Los temas como éste, aunque son poco importantes para el MIR, tratan conceptos que sí son relevantes para discriminar entre las respuestas falsas. Es conveniente que este tema (y otros que ya se indicarán) se lean despacio, entendiendo las cosas, recordando conceptos. Si se asimilan estos temas, llamados "conceptuales", no será necesario volver a estudiarlos, ya que se irán repasando, casi sin darse cuenta, en las preguntas de clase de segunda y tercera vuelta.

(i) [~2~]

Los o r g a n i l l o s c e l u l a r e s . D i f e r e n c i a s e n t r e células e u c a r i o t a s ( c o n n ú c l e o y r i b o s o m a s 80S) y p r o c a r i o t a s (sin n ú c l e o y c o n r i b o s o m a s 70S).

fT]

Las u n i o n e s i n t e r c e l u l a r e s : d e s m o s o m a s , h e m i d e s m o s o m a s y u n i o n e s G A P .

[4]

D i f e r e n c i a s e n t r e las moléculas d e A D N y d e A R N

La genética surge c o m o la c i e n c i a q u e estudia la herencia y la expresión d e los caracteres h e r e d i t a r i o s . D e s d e ese c o n c e p t o clásico, c u l m i n a d o c o n los e x p e r i m e n t o s de M e n d e l hasta nuestros días, los c o n o c i m i e n t o s d e la genética se han e x t e n d i d o a t o d o s los c a m p o s d e la biología y, por supuesto también, a la m e d i c i n a . En este M a n u a l se p r e t e n d e , d e u n a m a n e r a c o n c i s a y c o n c l a r o carácter práctico, f a c i l i t a r el acceso a los c o n c e p t o s básicos d e la asignatura.

1.1. La célula La célula d e f i n e a la u n i d a d básica morfológica y f u n c i o n a l d e v i d a . En función d e la m a n e r a en q u e o r g a n i z a su material genético, se d i v i d e en dos t i p o s f u n d a m e n t a l e s : célula e u c a r i o t a y célula p r o c a r i o t a . La célula eucariota: se caracteriza p o r tener u n a estructura l l a m a d a núcleo, d e l i m i t a d a p o r una m e m b r a n a ( m e m b r a n a nuclear) q u e c o n t i e n e el m a t e r i a l genético en f o r m a d e A D N a s o c i a d o a diversas proteínas f o r m a n d o la c r o m a t i n a q u e d u r a n t e los procesos d e división c e l u l a r se c o n d e n s a d a n d o lugar a los c r o m o s o m a s . Tipos d e c r o m o s o m a s según la situación del centrómero: •

Metacéntricos, c e n t r a l .

•

Submetacéntricos, l i g e r a m e n t e d e s p l a z a d o del c e n t r o .

•

Subtelocéntricos o acrocéntricos, c e r c a n o a u n o d e los e x t r e m o s del c r o m o s o m a (los brazos son desiguales).

•

Telocéntricos, en u n e x t r e m o cromosómico.

La célula eucariota: n o t i e n e núcleo. El A D N se a l m a c e n a c o m o una molécula c i r c u l a r .

Estructura de la célula eucariota M e m b r a n a plasmática (Figura 1): d e l i m i t a a la célula. F u n d a m e n t a l m e n t e es una b i c a p a lipídica, en la q u e a p a r e c e n múltiples moléculas insertadas (proteínas, glicolípidos, etc.), q u e p e r m i t e n a la célula relacionarse c o n el m e d i o e x t e r n o . Citoplasma: es el m e d i o c o l o i d a l q u e se e n c u e n t r a entre la m e m b r a n a plasmática y la m e m b r a n a nuclear. Preguntas • MIR 09-10, 218

C o n t i e n e unas estructuras m e m b r a n o s a s llamadas orgánulos y el c i t o e s q u e l e t o , c o m p u e s t o p o r diversas estructuras (actina y t u b u l i n a , f u n d a m e n t a l m e n t e ) i m p l i c a d a s en la f o r m a y m o v i l i d a d d e los c o m p o n e n t e s celulares. 1

M a n u a l CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

Mitosis Es el proceso d e división c e l u l a r p o r el q u e , a Membrana citoplasmática

partir d e u n a célula 2 n , se o r i g i n a n dos idénticas (cada u n a d e ellas 2 n ) . Requiere la d u p l i -

Retículo endoplasmátlco rugoso (con ribosomas)

cación p r e v i a del A D N (fase S del c i c l o celular)

Mitocondrias

y la división en dos núcleos y, p o r t a n t o , dos

Vesícula picnótica

células (cariocinesis y citocinesis). Las fases d e la mitosis son (Figura 4): • Profase: migración d e los centríolos ( p o l a r i -

Nucléolo

Ribosomas

zación d e la célula), formación del h u s o m i tótico, desaparición d e la m e m b r a n a n u c l e a r y condensación d e la c r o m a t i n a f o r m a n d o

Núcleo

Vacuolas

los c r o m o s o m a s . • Prometafase: d e s p l a z a m i e n t o d e los c r o m o somas.

Retículo endoplasmático liso

Liposomas

• Metafase: máxima visualización d e los c r o mosomas en la placa metafásica. • Anafase: separación de cromátidas hermanas y

Aparato de Golgi

migración hacia los polos celulares. • Telofase: división del c i t o p l a s m a (citocinesis)

Figura 1 . C o m p o n e n t e s de la célula eucariota

Retículo endoplasmático liso (REL): se sintetizan ácidos grasos y m o l é c u -

Anafase

y formación d e dos células i n d e p e n d i e n t e s .

G0-G1

G2

Metafase

las fosfolipídicas. Retículo endoplasmático rugoso (RER): c o n t i e n e los r i b o s o m a s en los q u e se p r o d u c e el p r o c e s o de la traducción (síntesis d e proteínas desde el A R N mensajero). Mitocondrias: son las fábricas

de

energía de la célula, en ellas t i e n e n lugar los procesos o x i d a t i v o s d e la respiración

celular.

Contienen

su

p r o p i o A D N , d e características s i -

Telómero

milares al d e las células p r o c a r i o t a s (MIR 09-10, 2 1 8 ) .

Figura 2. C r o m o s o m a en distintos m o m e n t o s del ciclo celular

Procesos de división de la célula eucariota M (mitosis)

T o d a s las células somáticas d e u n i n d i v i d u o c o n t i e n e n el m i s m o

número

d e c r o m o s o m a s . En la e s p e c i e h u m a -

En una célula en división continua

na los c r o m o s o m a s están d u p l i c a d o s , por ello somos individuos

diploides

(2n) (Figuras 2 y 3 ) . Los c r o m o s o m a s d e c a d a p a r se d e n o m i n a n homólogos y c o n t i e n e n los m i s m o s g e n e s , p e r o difiriendo o

su

procedencia

(materna

paterna). Cada c r o m o s o m a

visua-

M (mitosis)

l i z a d o en m e t a f a s e c o n t i e n e d o s c r o mátidas e x a c t a s , l l a m a d a s cromátidas hermanas (ambas del m i s m o origen).

En una célula que se detiene

Es i m p o r t a n t e n o m b r a r a la p a r e j a d e

en G0 y podría reentrar en ciclo

c r o m o s o m a s s e x u a l e s , q u e e n el caso

con los estímulos adecuados

de los i n d i v i d u o s m a s c u l i n o s n o s o n homólogos (XY). 2

Figura 3. Ciclo celular

Genética

Cromatina

CÉLULA NORMAL

INTERFASE

PROFASE TEMPRANA

Cromosomas

en la p r o x i m i d a d del p o l o

Agrupamiento de c r o m o s o m a s

Comienzo de

Microtúbulos

citocinesis

interzonales

Reconstrucción

Desaparición

de e n v o l t u r a nuclear

de microtúbulos y ásteres TELOFASE

CITOCINESIS

(división d e l c i t o p l a s m a )

D O S C É L U L A S HIJAS

Figura 4. D i s t i n t a s fases d e la m i t o s i s

3

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8 . edición a

Meiosis 12

Obtención d e c u a t r o células h a p l o i d e s (n) a par-

3 4

2

3

tir d e u n a d i p l o i d e (2n). Es el proceso f u n d a m e n tal para la formación d e los gametos o células d e la reproducción sexual. Fases d e la meiosis: •

1 . división meiótica: (Figura 5) a

Profase I: >

Leptoteno,

condensación d e c r o m a t i -

na, formación d e c r o m o s o m a s . >

Zigoteno,

búsqueda del c r o m o s o m a

3 4

homólogo y formación del c o m p l e j o sinaptinémico. >

Paquiteno,

sinapsis entre c r o m o s o m a s

homólogos y recombinación genética entre cromátidas h o m o l o g a s (Figura5). >

Diploteno,

visualización d e las zonas

d e s o b r e c r u z a m i e n t o o quiasmas entre las cromátidas h o m o l o g a s . >

Diacinesis, brana

desaparición d e la m e m -

nuclear

y separación

d e los

cromosomas, que permanecen unidos

La pareja superior realiza una recombinación sencilla, sólo afecta a dos cromátidas En la pareja inferior, el proceso es más complejo y engloba a todas las cromátidas

p o r los quiasmas. -

Metafase I: máxima visualización d e los

Figura 5. Recombinación d e dos parejas de c r o m o s o m a s

c r o m o s o m a s en la p l a c a metafásica. -

•

Anafase I: disyunción o separación d e los

Según la pentosa se d e f i n e :

c r o m o s o m a s ( u n o a c a d a p o l o c e l u l a r ) . Errores en esta fase d a n

•

2-desoxirribosa: A D N (ácido d e s o x i r r i b o n u c l e i c o ) .

lugar a las aneuploidías.

•

Ribosa: A R N (ácido r i b o n u c l e i c o ) .

Telofase I: formación d e m e m b r a n a nuclear y separación celular.

2 . división meiótica: consta de profase II, metafase II, anafase II y

Según la base n i t r o g e n a d a se d i f e r e n c i a n :

telofase II, y es f u n d a m e n t a l para la separación d e cada cromátida

•

en u n a célula q u e será, p o r t a n t o , h a p l o i d e .

•

a

Purinas: g u a n i n a (G) y a d e n i n a (A), c o m u n e s para A D N y A R N . Pirimidinas: u r a c i l o (U), e x c l u s i v o para A R N ; t i m i n a (T), e x c l u s i v o del A D N , y c i t o s i n a (C) c o m ú n a A D N y A R N .

F i n a l m e n t e , se d e b e señalar q u e existen diferencias f u n d a m e n t a l e s e n tre la meiosis d e los gametos m a s c u l i n o s (espermatogénesis) y la de los gametos f e m e n i n o s (oogénesis): en la oogénesis las dos células f o r m a das tras la p r i m e r a división meiótica n o reciben la m i s m a c a n t i d a d d e

ADN

c i t o p l a s m a , s i e n d o la m a y o r el o o c i t o s e c u n d a r i o y la m e n o r el p r i m e r corpúsculo p o l a r ; en la m u j e r la meiosis se i n t e r r u m p e en la Profase I,

Los c o n c e p t o s c l a v e sobre la estructura del A D N s o n :

n o reiniciándose hasta el m o m e n t o d e la ovulación y f i n a l i z a n d o sólo

•

D o b l e cadena.

•

C o m p l e m e n t a r i e d a d d e bases (A-T, C-C).

•

Estabilidad, es la forma de almacenar y transmitir la información genética.

tras la fecundación.

1.2. Los ácidos nucleicos

ARN

Los ácidos n u c l e i c o s son polímeros f o r m a d o s p o r la unión d e su estruc-

En c u a n t o a las claves del A R N :

-

tura f u n d a m e n t a l , el nucleótido, m e d i a n t e enlaces d e t i p o fosfodiéster.

•

•f

Los diferentes t i p o s d e nucleótidos, así c o m o la estructura, e s t a b i l i d a d

•

&

y organización d a n lugar a diferentes t i p o s d e ácidos n u c l e i c o s . Los

•j

nucleótidos están f o r m a d o s p o r : una pentosa (azúcar), una base nitro-

•o

genada y u n g r u p o fosfato.

u u

"O

O

4

M a y o r i t a r i a m e n t e se e n c u e n t r a en f o r m a d e c a d e n a sencilla. Existen tres f o r m a s p r i n c i p a l e s , A R N mensajero ( A R N m ) , r i b o s o m a l (ARNr) y de transferencia (ARNt).

•

Inestable, d e v i d a m e d i a c o r t a , está i m p l i c a d o en los procesos d e expresión y regulación d e los genes.

02 REGULACIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Al igual que el tema anterior, éste también es poco importante para el MIR, aunque se debe recordar y manejar los conceptos con soltura para abordar los temas posteriores, que sí son importantes. No es un tema para repasar; sólo es aconsejable leerlo y asimilarlo la primera vez que se enfrente con la asignatura.

fl~)

Los g e n e s c o n t i e n e n s e c u e n c i a s p r o m o t o r a s e ¡ntensificadoras q u e r e g u l a n su expresión.

[~2~)

Concepto d e gen: secuencia

d e A D N q u e c o d i f i c a u n a m o l é c u l a c o m p l e j a . Los genes n o sólo c o d i f i c a n

proteínas, también c o d i f i c a n c a d e n a s peptídicas d e proteínas poliméricas, A R N d e t r a n s f e r e n c i a y A R N r i bosómicos. [~3~|

La s e c u e n c i a d e los genes e u c a r i o t a s n o es c o n t i n u a , c o n s i s t e e n s e g m e n t o s d e A D N c o d i f i c a n t e (exones) q u e l l e v a n i n t e r c a l a d o s s e g m e n t o s d e A D N n o c o d i f i c a n t e ( i n t r o n e s ) . Los g e n e s p r o c a r i o t a s n o c o n t i e n e n intrones.

|"4~]

El A D N se t r a n s c r i b e a A R N p r i m a r i o ( c o p i a d e l gen) y d e b e ser p r o c e s a d o p a r a e l i m i n a r los i n t r o n e s cing)

QfJ

(spli-

y o b t e n e r el A R N m , q u e será t r a d u c i d o a péptido e n los r i b o s o m a s .

En o c a s i o n e s , u n ú n i c o g e n p u e d e d a r lugar a distintas c a d e n a s peptídicas p o r m a d u r a c i ó n a l t e r n a t i v a d e l A R N (splicing

alternativo).

Todas las células somáticas d e nuestro o r g a n i s m o c o n t i e n e n la m i s m a información genética (genotipo), sin e m b a r g o , el c o n j u n t o de los genes q u e expresan (fenotipo) son diferentes entre ellas, d a n d o lugar a células d e extirpes y f u n c i o n e s t o t a l m e n t e distintas. Incluso u n a m i s m a célula p u e d e expresar genes diferentes en función de múltiples factores; u n e j e m p l o clásico son los l i n f o c i t o s T q u e , en función d e su estado d e activación y d e las vías p o r las q u e se ha a c t i v a d o , expresarán genes distintos (activación d e la expresión d e l gen), q u e p o s t e r i o r m e n t e p u e d e n v o l v e r a n o expresar (represión). Básicamente el paso de la información genética a su p r o d u c t o p r o t e i c o , se resume en dos c o n c e p t o s c l a v e : •

Transcripción: paso d e A D N a A R N m (sucede en el núcleo).

•

Traducción: paso d e A R N m a proteína (sucede en el c i t o p l a s m a a n i v e l del RER).

2.1. Factores que afectan a la transcripción Organización del A D N : la c r o m a t i n a

Proteína

d e b e estar descondensada

para p o -

der ser t r a n s c r i t a .

Hormonas

Factor d e transcripción

de unión a TATA

Secuencia del gen

Metilación de A D N : ocurre en los d o b l e tes C G ("islas" CG), a mayor metilación, menor expresión. Regiones de los genes: los genes c o n Preguntas • MIR 08-09, 243, 244 -MIR 02-03, 147

ADN

mt'f

Inicio de la transcripción

/W\A/W\j\/\/W\/W\^^ CAAT TATA box

Receptores hormonales

box

\

Transcripción

|

ARN

t i e n e n tres tipos d e regiones q u e i n t e r v i e n e n en su t r a n s cripción (Figura 6 ) :

Figura 6. Promotor de un gen

5

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

•

Promotor:

sobre su secuencia se u n e n la A R N p o l i m e r a s a y los f a c -

tores d e transcripción, c o n t i e n e n secuencias típicas (TATA, C A A T y GC) (MIR 0 2 - 0 3 , 1 4 7 ) . I n i c i a n la transcripción basal. •

Intensificador:

ADN

al q u e se u n e n proteínas d e n o m i n a d a s factores d e

Transcripción

transcripción y otras proteínas reguladoras. C o n t r o l a n la tasa d e transcripción. •

Silenciador:

ARN

r e p r i m e n la transcripción.

Maduración (Splicing)

2.2. Regulación postranscripcional (el ARNm)

Traducción Péptido

En la transcripción se ha f o r m a d o el A R N m , p o r la a c c i ó n d e la A R N p o l i m e r a s a II a p a r t i r d e u n a c a d e n a m o l d e d e A D N . Este A R N m sólo

Plegamiento

c o n t i e n e la información c o r r e s p o n d i e n t e a los e x o n e s d e l g e n , n o

Cadena fi

Cadena a

s i e n d o t r a n s c r i t a la s e c u e n c i a d e los i n t r o n e s (véase las d e f i n i c i o n e s e n el Capítulo 7 Glosario).

U n a v e z f o r m a d o el t r a n s c r i t o ( A R N m )

d i v e r s o s f a c t o r e s p u e d e n m o d i f i c a r la expresión: •

Splicing

alternativo: u n m i s m o gen ( A D N ) p u e d e dar lugar a d i f e -

Proteina (heterodímero)

rentes A R N m o m i t i e n d o unos u otros exones. Para a l g u n o s genes este fenómeno es fisiológico, mientras q u e en otros casos se p r o d u ce p o r m u t a c i o n e s en las secuencias adyacentes a los límites entre exón e intrón, c o n f u n d i e n d o a la m a q u i n a r i a d e corte (splicing)

que

Figura 7. Síntesis de una proteína compuesta por dos péptidos codificados por genes distintos (heterodímero)

r e c o n o c e dónde c o m i e n z a y t e r m i n a el exón (MIR 08-09, 2 4 4 ) . •

V i d a media del A R N m : v i e n e c o n d i c i o n a d a p o r su secuencia, p o r el n i v e l d e traducción y p o r unas moléculas d e A R N

denominadas

A R N c o r t o d e interferencia (ARNsi).

Es universal, para virus, procariotas y eucariotas. Se o r g a n i z a en codones o tripletes, cada tres nucleótidos se escribe

Q

la secuencia necesaria para c o d i f i c a r u n aminoácido (aa).

RECUERDA

Las c o m b i n a c i o n e s d e los c u a t r o nucleótidos q u e existen o r g a n i -

Los principales mecanismos de regulación de la expresión de los genes suceden a nivel pretranscripcional, transcripcional y postranscripcional (MIR 08-09, 2 4 3 ) .

zados en distintas c o m b i n a c i o n e s d e tripletes ( 4 = 64) es superior 3

al número d e aminoácidos q u e existen (20). D e este m o d o , cada aminoácido p u e d e ser c o d i f i c a d o p o r más d e u n triplete, esto se d e n o m i n a código d e g e n e r a d o . •

2.3. Traducción

Cada t r i p l e t e sólo c o d i f i c a u n aminoácido, p o r e l l o el código n o t i e n e ambigüedades. Existen c o d o n e s q u e señalizan el c o m i e n z o y el f i n a l d e la t r a d u c ción.

Es el proceso p o r el q u e , a partir d e u n a molécula d e A R N m , se sinte-

El transporte d e los aminoácidos hacia el r i b o s o m a y su unión en u n

t i z a u n a proteína (Figura 7). Tiene lugar en los ribosomas del RER. El

o r d e n d e t e r m i n a d o e s t a b l e c i d o p o r la secuencia del A R N m , se p r o d u -

r i b o s o m a d e las células eucariotas está f o r m a d o p o r dos s u b u n i d a d e s

ce gracias a la molécula del A R N t . Esta molécula c o n t i e n e u n t r i p l e t e

(una 60S y otra 40S).

de nucleótidos d e n o m i n a d o anticodón, q u e es c o m p l e m e n t a r i o a los c o d o n e s del código genético y su aa c o r r e s p o n d i e n t e . El A R N t se u n e

La lectura d e la secuencia d e nucleótidos del A R N m se realiza s i e m p r e

al A R N m en función d e la c o m p l e m e n t a r i e d a d d e las bases del antico-

s i g u i e n d o unas mismas reglas, el código genético, q u e c u m p l e estas

dón/codón.

características básicas:

03. HERENCIA Y ENFERMEDAD

r

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Dentro de las enfermedades genéticas, las monogénicas (las que siguen las leyes de Mendel) son de las más importantes. Es aconsejable estudiar y repasar este tema.

C o n c e p t o d e f e n o t i p o y g e n o t i p o : el p a t r i m o n i o genético d e u n i n d i v i d u o r e c i b e el n o m b r e d e g e n o t i p o . El f e n o t i p o es la expresión o b s e r v a b l e f r u t o d e la expresión g é n i c a . [~2~)

C o n c e p t o d e locus

genético: el lugar c o n c r e t o q u e o c u p a u n g e n e n el g e n o m a h u m a n o (localización e n u n

determinado segmento de un cromosoma concreto). [~3~]

A l e l o s : s o n las d i s t i n t a s f o r m a s q u e p u e d e a d o p t a r la s e c u e n c i a d e u n g e n polimórfico. Si las d o s c o p i a s d e u n g e n s o n iguales, el i n d i v i d u o es H O M O C I C O T O para ese g e n ; si s o n distintas (dos a l e l o s d i f e r e n t e s ) , el i n d i v i d u o es H E T E R O C I C O T O .

[~4~[

A l e l o d o m i n a n t e : se e x p r e s a c o n estar p r e s e n t e e n u n c r o m o s o m a ( h e t e r o c i g o s i s ) .

(~5~)

A l e l o r e c e s i v o : sólo se p u e d e e x p r e s a r si a m b o s alelos s o n iguales ( h o m o c i g o s i s ) .

["ft"]

A l e l o s c o d o m i n a n t e s : se e x p r e s a n i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e c u á l sea e l o t r o a l e l o d e l c r o m o s o m a h o mólogo.

("7"]

P e n e t r a n c i a d e u n a l e l o es la p r o b a b i l i d a d d e q u e se p r e s e n t e u n d e t e r m i n a d o f e n o t i p o ( e n f e r m e d a d ) e n t r e las personas q u e p o s e e n ese a l e l o .

("51 [~g]

E x p r e s i v i d a d es la f u e r z a c o n q u e se m a n i f i e s t a u n d e t e r m i n a d o a l e l o p e n e t r a n t e . Existen casos d e traslocación r o b e r t s o n i a n a c o n f e n o t i p o n o r m a l y g e n o t i p o d e 4 5 c r o m o s o m a s ( u n o d e e l l o s d o b l e ) , c u y a d e s c e n d e n c i a p u e d e d a r o r i g e n a trisomías ( D o w n ) . Por e l l o se r e a l i z a n e s t u d i o s d e c a r i o t i p o paterno y materno.

m

Las aneuploidías s o n anomalías c r o m o s ó m i c a s numéricas e n las q u e el n ú m e r o d e c r o m o s o m a s n o es e l e u p l o i d e ( 4 6 ) y n o es múltiplo d e 2 3 . Si s o n anomalías múltiplo d e 2 3 , se d e n o m i n a r í a n poliploidía. Las trisomías s o n las aneuploidías más f r e c u e n t e s d e la e s p e c i e h u m a n a .

(TT)

La más f r e c u e n t e es la trisomía d e l 1 6 , sólo vista e n a b o r t o s espontáneos

ED

adulta.

ED

La más f r e c u e n t e e n la c l í n i c a es el síndrome d e D o w n , trisomía d e l 2 1 , única trisomía q u e a l c a n z a la e t a p a O t r a s trisomías, a p a r t e d e l D o w n , vistas e n la clínica serían la trisomía d e l 13 (síndrome d e Patau) y d e l 1 8 (síndrome d e Edwards), q u e n o s u e l e n llegar al a ñ o d e v i d a ; y las d e los c r o m o s o m a s

sexuales.

El síndrome d e D o w n c o m o p r i m e r a c a u s a d e retraso m e n t a l y la s e g u n d a , el síndrome d e X frágil ( p r i m e r a causa d e retraso l i g a d o al sexo).

QD El]

El síndrome d e X frágil es u n a e n f e r m e d a d p o r expansión d e t r i p l e t e s , c o m o el c o r e a d e H u n t i n g t o n , d i s t r o f i a miotónica d e Steinert y síndrome d e K e n n e d y . La h e r e n c i a poligénica se i m p l i c a e n las e n f e r m e d a d e s crónicas más c o m u n e s d e l h o m b r e : d i a b e t e s , e n f e r m e d a d c o r o n a r i a , artrosis, e s q u i z o f r e n i a , p s i c o s i s m a n i a c o d e p r e s i v a , e p i l e p s i a . . . P a r t i c i p a n d i s t i n t o s a l e l o s e n d i s t i n t o s loci

ED

de forma aditiva e independiente.

La h e r e n c i a m i t o c o n d r i a l o m a t e r n a s o n los genes c o n t e n i d o s e n el A D N m i t o c o n d r i a l . Se h e r e d a

SIEMPRE

desde la m a d r e y se t r a n s m i t e a T O D O S sus hijos/as. Esto es p o r q u e , e n la f e c u n d a c i ó n , es el o v o c i t o q u i e n a p o r t a las o r g a n e l a s d e l n u e v o ser. E j e m p l o d e e n f e r m e d a d : neuropatía óptica d e Leber.

La h e r e n c i a es la transmisión d e unas d e t e r m i n a d a s características e n t r e i n d i v i d u o s , d e u n a generación a o t r a . Este capítulo se centrará e n los m e c a n i s m o s básicos d e la h e r e n c i a i m p l i c a d o s e n las e n f e r m e d a d e s genéticas CO

Preguntas

-MIR 07-08, 142, 2 5 6 - MIR 06-07, 241 -MIR 00-01, 176 -MIR98-99F, 260

h u m a n a s . Se d e b e r e c o r d a r q u e los i n d i v i d u o s d e la e s p e c i e h u m a n a son d i p l o i d e s , es d e c i r , q u e para c a d a g e n , han h e r e d a d o dos c o p i a s o a l e l o s , u n o d e p r o c e d e n c i a p a t e r n a y o t r o d e p r o c e d e n c i a m a t e r n a . Se v a a u t i l i z a r la s i g u i e n t e n o m e n c l a t u r a : A ( a l e l o " e n f e r m o " ) y a (alelo " s a n o " ) .

Ejemplos d e e n f e r m e d a d e s c o n c a d a t i p o d e h e r e n c i a se m u e s t r a n en las tablas d e este capítulo.

7

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

3.1. Herencia autosómica

•

a a : sano.

•

a A o A a : sano p o r t a d o r .

•

AA: enfermo.

Es la herencia q u e se t r a n s m i t e e n genes q u e se e n c u e n t r a n e n los auto-

Los varones y las mujeres t i e n e n la m i s m a p r o b a b i l i d a d de padecer y

somas o c r o m o s o m a s n o sexuales.

t r a n s m i t i r la e n f e r m e d a d .

Autosómica dominante

•

Patrón de herencia: Transmisión h o r i z o n t a l , en la q u e padres sanos p u e d e n tener hijos enfermos. U n p r o g e n i t o r e n f e r m o t i e n e hijos sanos, a n o ser q u e el o t r o p r o g e -

Para q u e se t r a n s m i t a la e n f e r m e d a d , sólo se requiere u n a l e l o enfer-

nitor también sea p o r t a d o r .

m o . Para estas e n f e r m e d a d e s existirán d o s g e n o t i p o s y dos f e n o t i p o s básicos:

Se p u e d e n dar los siguientes casos ( M I R 0 0 - 0 1 , 1 76):

•

Aa o aA: enfermo.

•

a a : sano.

Los dos progenitores e n f e r m o s : t o d o s los hijos e n f e r m o s . U n p r o g e n i t o r e n f e r m o y o t r o p o r t a d o r : 5 0 % d e los hijos e n f e r m o s y 5 0 % portadores.

La mayoría d e las e n f e r m e d a d e s d o m i n a n t e s suelen mostrar dos c a -

•

racterísticas q u e n o aparecen e n síndromes recesivos: e d a d tardía d e aparición y expresión clínica v a r i a b l e . Esta última característica está en

•

función d e la p e n e t r a n c i a y e x p r e s i v i d a d d e l gen a f e c t a d o . Se c o n o c e n más d e 1.500 e n f e r m e d a d e s q u e siguen esta h e r e n c i a (Tabla 1). La más f r e c u e n t e es la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a f a m i l i a r .

A m b o s p r o g e n i t o r e s son p o r t a d o r e s : el 2 5 % d e los h i j o s serán enfermos, o t r o 2 5 % sanos y el 5 0 % restantes portadores. Sólo u n p r o g e n i t o r p o r t a d o r : 5 0 % d e los h i j o s p o r t a d o r e s y 5 0 % sanos.

La C O N S A N G U I N I D A D f a v o r e c e la reunión e n u n i n d i v i d u o d e genes recesivos p o c o frecuentes d e tal f o r m a q u e en p o b l a c i o n e s endogámicas son más frecuentes las e n f e r m e d a d e s d e base genética t r a n s m i t i d a s

Q

c o n h e r e n c i a recesiva.

RECUERDA La m á s f r e c u e n t e d e t o d a s las e n f e r m e d a d e s q u e s i g u e n la h e r e n c i a a u t o s ó m i c a d o m i n a n t e es la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a f a m i l i a r .

La VENTAJA SELECTIVA DEL H E T E R O C I G O T O hace q u e a veces aparezca cierta e n f e r m e d a d en m a y o r porcentaje d e lo esperado (MIR 070 8 , 2 5 6 ) . U n e j e m p l o se tiene en los i n d i v i d u o s heterocigotos para el gen

Patrón hereditario. Los alelos d o m i n a n t e s (patológicos o no) siguen u n

de la a n e m i a f a l c i f o r m e , más resistente al p a l u d i s m o q u e los h o m o c i g o -

patrón característico:

tos sanos (con dos copias n o alteradas del gen d e la a n e m i a f a l c i f o r m e ) .

•

•

Transmisión v e r t i c a l . T o d o i n d i v i d u o afectado t i e n e u n p r o g e n i t o r a f e c t a d o . N o hay portadores sanos ( a u n q u e sí m o d i f i c a c i o n e s de la

La e n f e r m e d a d monogénica autosómica recesiva más f r e c u e n t e es la

expresión).

a n e m i a drepanocítica (Tabla 2 ) .

A f e c t a a a m b o s sexos p o r i g u a l , el i n d i v i d u o sano es genotípicamente h o m o c i g o t o recesivo.

•

U n e n f e r m o tendrá u n 5 0 % d e h i j o s afectados y u n 5 0 % d e hijos sanos.

• •

Los h i j o s sanos d e un a f e c t a d o sólo tendrán hijos sanos. Cierta proporción d e afectados se d e b e n a u n a mutación d e n o v o

•

Déficit d e cij-antitripsina

•

•

E n f e r m e d a d d e Tay-Sachs

• Talasemia a

Poliquistosls renal Infantil

•

Enfermedad d e Wilson

• Talasemia (3

• •

Fibrosisquístíca Hemocromatosis

• Xeroderma pigmentosum

Tabla 2. Enfermedades con herencia autosómica recesiva

o espontánea, e n la q u e el gen sano pasa a d e f e c t u o s o , éste c o n patrón d e h e r e n c i a d o m i n a n t e .

•

Corea d e Huntlngton

•

Distrofia miotónica

•

E n f e r m e d a d d e Alzheímer

RECUERDA La e n f e r m e d a d m o n o g é n i c a a u t o s ó m i c a r e c e s i v a m á s f r e c u e n t e es la a n e m i a drepanocítica.

•

Esclerosis tuberosa

•

Esferocitosls

•

Hipercolesterolemia

•

Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2

hereditaria familiar

• Osteogénesis imperfecta •

Q

Otosclerosis

•

Poliposls colónica familiar

•

Políquístosis renal del adulto

- Síndrome d e Marfan Tabla 1. Enfermedades con herencia autosómica dominante

Autosómica recesiva

3.2. Herencia ligada al sexo Es la herencia q u e se t r a n s m i t e e n genes q u e se l o c a l i z a n en los c r o m o somas sexuales (X o Y).

Herencia ligada al cromosoma X Existe herencia ligada al X d o m i n a n t e y recesiva. C o m o los i n d i v i d u o s

U n i n d i v i d u o sólo p u e d e ser e n f e r m o si ha h e r e d a d o dos alelos enfer-

m a s c u l i n o s sólo p o r t a n u n c r o m o s o m a X (XY) e n el caso d e heredar el

mos. Los genotipos/fenotipos posibles s o n :

a l e l o e n f e r m o , s i e m p r e serán fenotípicamente e n f e r m o s .

8

Genética

X recesiva: todas las hijas de u n varón enfermo serán portadoras sanas (MIR

A l g u n o s c u a d r o s d e encefalopatía y miopatías se t r a n s m i t e n caracterís-

0 7 - 0 8 , 1 4 2 ) . N o se transmite nunca de padre enfermo a h i j o varón enfermo

t i c a m e n t e p o r h e r e n c i a m i t o c o n d r i a l ( M I R 98-99F, 2 6 0 ) .

(ya q u e el padre sólo transmite su c r o m o s o m a Y a los hijos varones). A l g u n o s e j e m p l o s d e e n f e r m e d a d e s q u e se t r a n s m i t e n c o n este t i p o d e X dominante: p u e d e n existir mujeres afectadas, a u n q u e la g r a v e d a d

herencia son la neuropatía óptica de Leber, el síndrome M E L A S (del

de la afectación suele ser m e n o r q u e e n los varones afectados. Esto se

inglés myoencephalopathy,

e x p l i c a d e b i d o al fenómeno d e L y o n o inactivación d e u n c r o m o s o m a

el síndrome MERRF (epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas).

lactic

acidosis

and stroke-like

episodies)

y

X en las mujeres. En cada célula XX u n o d e los d o s c r o m o s o m a s X está i n a c t i v a d o , esta inactivación es i n d e p e n d i e n t e para c a d a célula y clásic a m e n t e se ha d e f i n i d o c o m o aleatoria. A c t u a l m e n t e los c o n c e p t o s d e herencia ligada al X recesiva y d o m i n a n -

3.5. Anomalías cromosómicas

te son m u y d i s c u t i d o s , decantándose la mayoría d e los autores p o r los términos herencia ligada al X c o n e x p r e s i v i d a d v a r i a b l e y p e n e t r a n c i a

Las alteraciones cromosómicas q u e p u e d e n o r i g i n a r patologías son d e

incompleta.

dos t i p o s : estructurales y numéricas. C u a l q u i e r anomalía cromosómica p u e d e presentarse d e m o d o congénito e n la t o t a l i d a d d e las células

Herencia ligada al cromosoma Y

del o r g a n i s m o (el c i g o t o ya presentaba la alteración), o b i e n e n células aisladas ( m o s a i c i s m o ) . Se c o n s i d e r a q u e d e l 6 5 % al 8 0 % d e las alteraciones cromosómicas d e l c i g o t o se asocian c o n abortos espontáneos.

Sólo se p u e d e n t r a n s m i t i r d e varón a varón. En el c r o m o s o m a Y se

La mayoría de los casos son esporádicos y n o existe u n a historia f a -

e n c u e n t r a n genes d e t e r m i n a n t e s para u n a correcta definición d e l sexo

m i l i a r ; el riesgo d e r e c u r r e n c i a en madres q u e t i e n e n ya u n h i j o c o n

fenotípico (gen SRY, r e l a c i o n a d o c o n síndrome d e l testículo f e m i n e i -

u n a alteración cromosómica es d e l 1 % . Existen anomalías cromosómi-

zante) y para el d e s a r r o l l o d e la espermiogénesis.

cas a d q u i r i d a s (sólo afectan a algunas células y t e j i d o s d e l o r g a n i s m o ) en patologías c o m o el cáncer, la exposición a mutágenos químicos y radiaciones i o n i z a n t e s . En los casos a d q u i r i d o s suele haber u n a gran

3.3. Herencia autosómica influida por el sexo M u c h a s enfermedades, c u y o s loci

h e t e r o g e n e i d a d e n las alteraciones cromosómicas, mientras q u e e n los congénitos la alteración es la m i s m a para todas las células afectadas.

Anomalías cromosómicas estructurales

se sitúan en autosomas, se expresan

en a m b o s sexos, p e r o c o n frecuencias distintas: la h e m o c r o m a t o s i s es

Consisten e n u n a reordenación lineal d e los genes sobre los c r o m o s o -

una e n f e r m e d a d autosómica recesiva q u e tiene u n a i n c i d e n c i a d i e z v e -

mas (Figura 8). La i n c i d e n c i a es d e u n o c a d a 2 . 0 0 0 n a c i m i e n t o s , s i e n d o

ces inferior en mujeres. Se piensa q u e este h e c h o es d e b i d o a factores

las más frecuentes las d e l e c i o n e s y traslocaciones.

ajenos a la e n f e r m e d a d , c o m o la pérdida d e hierro menstrual o la ingesta

•

de hierro más r e d u c i d a en mujeres.

D e l e c i ó n . Pérdida d e u n s e g m e n t o cromosómico y, por t a n t o , d e la información c o n t e n i d a e n é l . U n a deleción se n o m b r a c o n el número d e l c r o m o s o m a y el b r a z o afectados, seguida d e l signo m e n o s .

O t r o e j e m p l o es la c a l v i c i e : los h e t e r o c i g o t o s p a r a u n p a r d e a l e l o s

•

M i c r o d e l e c i ó n . Son d e l e c i o n e s n o observables p o r técnicas cito-

autosómicos s o n c a l v o s si s o n v a r o n e s , y t i e n e n p e l o n o r m a l si s o n

genéticas habituales (pero sí p o r técnicas d e biología m o l e c u l a r ) .

m u j e r e s . Por t a n t o , el g e n r e s p o n s a b l e d e l f e n o t i p o d e la c a l v i c i e se

T i e n e n interés clínico las d e l e c i o n e s :

m a n i f i e s t a c o m o d o m i n a n t e e n los h o m b r e s y r e c e s i v o e n las m u -

-

13q14- brazo largo del c r o m o s o m a 13, asociada al retinoblastoma.

jeres.

-

2 2 q 1 1 - b r a z o largo d e l c r o m o s o m a 2 2 , asociada al síndrome d e D i George.

-

3.4. Herencia mitocondrial C o m o se e x p u s o e n el p r i m e r capítulo, las m i t o c o n d r i a s son unas

5p1 5- b r a z o c o r t o del c r o m o s o m a 5, q u e o r i g i n a el síndrome d e l m a u l l i d o d e gato.

Duplicación. Repetición d e u n s e g m e n t o cromosómico. •

Inversión. C a m b i o d e s e n t i d o d e u n s e g m e n t o cromosómico.

•

Transposición. U n s e g m e n t o d e l e c i o n a d o d e u n c r o m o s o m a se

estructuras m e m b r a n o s a s c o n t e n i d a s e n el c i t o p l a s m a de las células

traslada a otra posición, b i e n d e n t r o d e l p r o p i o c r o m o s o m a o a

eucariotas. Recuerdan a o r g a n i s m o s p r o c a r i o t a s e s p e c i a l m e n t e p o r el

o t r o d i s t i n t o . En el 1 5 % d e las d e l e c i o n e s , el f r a g m e n t o se tras-

h e c h o d e q u e c o n t i e n e n su p r o p i o m a t e r i a l genético ( A D N ) c o n la o r -

p o n e e n o t r o c r o m o s o m a ; el c o n t e n i d o genético d e la célula es el

ganización típica d e estos o r g a n i s m o s .

m i s m o , p o r l o q u e n o s u e l e afectar al i n d i v i d u o d o n d e se presenta ( r e o r d e n a m i e n t o b a l a n c e a d o o e q u i l i b r a d o ) p e r o , al separarse los

El A D N m i t o c o n d r i a l se t r a n s m i t e d e m a n e r a casi e x c l u s i v a p o r vía

c r o m o s o m a s e n la m e i o s i s , u n o s g a m e t o s l l e v a n el c r o m o s o m a d e -

m a t e r n a (tanto a h i j o s varones, c o m o a mujeres), ya q u e sólo el o v o c i t o

l e c i o n a d o y o t r o s el q u e t i e n e el f r a g m e n t o añadido, l o q u e o r i g i -

a p o r t a m i t o c o n d r i a s d u r a n t e la fecundación al c i g o t o (MIR 0 6 - 0 7 , 2 4 1 ) .

nará q u e , e n la d e s c e n d e n c i a , a p a r e z c a n monosomías o trisomías

El A D N m i t o c o n d r i a l sufre u n a alta tasa d e m u t a c i o n e s , p o r lo q u e en un m i s m o i n d i v i d u o y célula p u e d e n existir diferentes A D N m i t o c o n -

parciales. •

Traslocación. Se p r o d u c e u n a deleción en dos c r o m o s o m a s y, e n la

driales ( h eteropl asmi a). Esta característica c o n f i e r e u n a gran v a r i a b i -

reparación, se i n t e r c a m b i a n los segmentos. Se d e n o m i n a también

l i d a d a la expresión d e las e n f e r m e d a d e s c o n herencia m i t o c o n d r i a l .

traslocación b a l a n c e a d a o recíproca. La n o m e n c l a t u r a d e las tras-

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8 . edición a

l o c a c i o n e s consiste e n : la letra t y, e n t r e paréntesis, los c r o m o s o m a s implicados por orden

numérico,

separados p o r p u n t o y c o m a . Por e j e m p l o , la traslocación 8-14 d e l l i n f o m a d e Burkitt se indicaría así t(8;14). C r o m o s o m a s d i c é n t r i c o s . Es u n a traslocación o transposición e n la q u e el s e g m e n t o t r a s l o c a d o l l e v a centrómero; p o r t a n t o , el n u e v o c r o m o s o m a tendrá d o s centróme-

Transposición

Deleción

Traslocación

Inversión

ros. C r o m o s o m a s en anillo. Se p r o d u c e una deleción e n los d o s p o l o s d e u n c r o m o s o m a y e n la reparación se e m p a l m a n a m b o s e x t r e m o s . Isocromosomas. Deleción d e u n b r a z o y duplicación d e l o t r o , d a n d o lugar a c r o m o s o m a s c o n a m b o s brazos idénticos. Roturas cromosómicas. H a y c u a dros clínicos, d e herencia sómica

recesiva,

auto-

en los q u e se

Dlcéntricos

En anillo

Isocromosomas

observan abundantes roturas c r o Figura 8. Anomalías cromosómicas estructurales

mosómicas, c o m o el síndrome d e Bloom,

la ataxia-telangiectasia

el xeroderma

pigmentosum,

y

que,

c o m o se v i o a n t e r i o r m e n t e , se d e b e n a una reparación defectuosa

somas distinto del e u p l o i d e y q u e no es múltiplo de 2 3 . Las trisomías son

d e las lesiones en el A D N .

las aneuploidías más frecuentemente observadas en la especie humana.

Traslocación robertsoniana (Figura 9 ) . Es u n a situación i n t e r m e d i a e n t r e las anomalías numéricas y estructurales. Se p r o d u c e p o r la

Las aneuploidías distintas d e las trisomías y el síndrome d e T u r n e r q u e

fusión d e c r o m o s o m a s acrocéntricos. Los brazos largos d e a m b o s

afectan a todas las células d e l o r g a n i s m o no son c o m p a t i b l e s c o n la

c r o m o s o m a s q u e d a n preservados. Los gametos q u e p r o d u c e n los

v i d a , pero sí se p u e d e n observar en m a t e r i a l d e abortos y en g r u p o s c e -

portadores d e esta traslocación d a n lugar a trisomías o monosomías

lulares aislados e n patologías genéticas a d q u i r i d a s (cáncer y exposición

d e u n c r o m o s o m a c o m p l e t o . El i n d i v i d u o c o n f e n o t i p o n o r m a l p o r -

a mutágenos químicos y radiaciones).

t a d o r d e la traslocación posee 4 5 c r o m o s o m a s ( u n o d e ellos e n real i d a d es d o b l e ) . A l g u n o s casos d e síndrome de D o w n o d e Patau se p r o d u c e n p o r este m e c a n i s m o . Los e n f e r m o s presentan 4 6 c r o m o s o -

Cromosomas

mas, u n o d e ellos d o b l e .

Anomalías cromosómicas numéricas

recombinados

Las seis posibles combinaciones afectadas por una traslocación robertsoniana t(14;2l) en las células gemínales son:

El número e u p l o i d e de cromosomas es 4 6 (diploide); existe una anomalía n u mérica c u a n d o hay una variación (ganancia o pérdida) del número euploide. Poliploidía: la célula tiene un número de cromosomas distinto d e 4 6 , pero

I

I

Resultados tras la fusión con un g a m e t o normal

I

múltiplo de 23 (triploide, 6 9 ; tetraploide, 9 2 ; etc.), el 1 , 7 % de las c o n c e p c i o nes son d e embriones poliploides, pero todos acaban c o m o abortos espontá-

Traslocación balanceada (fenotipo normal)

Trisomía 14 NO VIABLE

Monosomía 14 NO VIABLE

Monosomía 21 NO VIABLE

neos. Aneuploidía: situación en la q u e una célula tiene un número de cromo10

Figura 9. Traslocación robertsoniana, un portador asintomático p u e d e tener hijos c o n trisomía

Genética

Anomalías cromosómicas más frecuentes

U n 5 0 % son monosomías puras (45, X): todas sus células t i e n e n 4 5 c r o m o s o m a s , u n 3 3 % presentan m o s a i c i s m o y el resto presenta u n c a r i o t i p o 4 6 , XX, pero u n o d e los c r o m o s o m a s X es a n o r m a l , e x i s t i e n d o d e l e c i o n e s en su b r a z o c o r t o .

Trisomías

La patología del síndrome se d e b e a la n o expresión de a l g u n o s genes, situados en el segmento homólogo del c r o m o s o m a X, q u e d e -

El p a c i e n t e t i e n e 4 7 c r o m o s o m a s , e x i s t i e n d o , p o r t a n t o , u n o d e más.

ben estar d u p l i c a d o s para u n m e t a b o l i s m o c e l u l a r n o r m a l . Se d e b e

M á s d e la m i t a d d e los abortos espontáneos presentan aneuploidía,

recordar q u e estos genes n o se i n a c t i v a n p o r efecto L y o n .

habiéndose d e t e c t a d o trisomías d e t o d o s los pares, e x c e p t o del 1 . La

Síndrome de la " s u p e r h e m b r a "

trisomía más f r e c u e n t e en la especie h u m a n a es la del par 1 6 , p e r o sólo

disyunción meiótica. Es u n síndrome m a l d e f i n i d o . La m a y o r parte

se ve en abortos espontáneos.

de las ocasiones n o aparece patología. Se ha a s o c i a d o c o n retraso

Sólo se v e n en la práctica médica e n f e r m o s c o n trisomías d e los go-

somas X (48, XXXX, 4 9 , XXXXX, etc.) a p a r e c e retraso m e n t a l y c u a -

nosomas y d e los pares 2 1 , 13 y 18. A la e d a d a d u l t a sólo llegan los

dros psicóticos, q u e son más intensos c u a n t o m a y o r sea el número

pacientes d e síndrome de D o w n y los portadores d e trisomías d e go-

de c r o m o s o m a s X.

nosomas.

Síndrome de Klinefelter (47, X X Y ) . A p a r e c e en h o m b r e s . O r i g e n : n o

•

Trisomía del 2 1 . Síndrome de D o w n . Es la trisomía más f r e c u e n t e

disyunción meiótica. En el 6 0 % de los casos, el c r o m o s o m a X extra

en clínica: 1/700 nacidos v i v o s , a pesar d e esto, el 7 8 % d e los fetos

es d e o r i g e n m a t e r n o . A veces aparece el m o s a i c o 4 6 , XY / 4 7 , XXY.

c o n esta trisomía n o llegan a nacer (abortos espontáneos).

En sus células t i e n e n u n corpúsculo d e Barr, característica p r o p i a d e

o triple X (47, XXX). O r i g e n : n o

mental leve y psicosis. En pacientes q u e poseen más d e tres c r o m o -

•

•

El 9 5 % d e los enfermos t i e n e n c a r i o t i p o 4 7 , + 2 1 y se han o r i g i n a d o

las células " f e m e n i n a s " .

por falta de disyunción (separación d e c r o m o s o m a s o cromátidas) en

Sintomatología: m i c r o r q u i d i a , a z o o s p e r m i a y g i n e c o m a s t i a . En a l -

la meiosis. U n 1 % son mosaicos: c o e x i s t e n células 4 6 y 4 7 , + 2 1 , y se

gunos casos a p a r e c e retraso m e n t a l y c o n d u c t a a n t i s o c i a l .

o r i g i n a r o n por falta d e disyunción en u n a d e las primeras mitosis de

Síndrome del " s u p e r m a c h o "

la v i d a e m b r i o n a r i a . El 3 - 4 % t i e n e n u n r e o r d e n a m i e n t o b a l a n c e a -

realizados sobre recién nacidos q u e l u e g o f u e r o n c o n t r o l a d o s , se

d o (traslocación robertsoniana), s i e n d o la más f r e c u e n t e t ( 1 4 q ; 2 1 q).

evidenció q u e son más altos q u e la m e d i a , suelen tener i n t e l i g e n c i a

(47, X Y Y ) . En estudios d e c r i b a d o

Los genes responsables d e la patología típica del síndrome están en

n o r m a l o algo d i s m i n u i d a , g e n e r a l m e n t e n o son estériles (pueden

la región 2 1 q 2 2 . 1 del c r o m o s o m a . En esta z o n a se sitúan c i n c o g e -

tener hijos sanos) y t i e n e n u n riesgo e l e v a d o d e padecer p r o b l e m a s

nes, s i e n d o los más interesantes la superóxido dismutasa-1 ( S O D 1 ) y

conductuales.

G A R T . S O D 1 es u n a e n z i m a q u e c a t a b o l i z a el paso d e radicales d e

Síndrome del c r o m o s o m a X frágil o de Martin-Bell. Es, en f r e c u e n -

oxígeno a peróxido de hidrógeno. La sobreexpresión podría tener

cia, la segunda causa d e retraso m e n t a l tras el síndrome d e D o w n y

q u e ver c o n el e n v e j e c i m i e n t o p r e m a t u r o d e los pacientes. El gen

la p r i m e r a ligada al sexo. Se trata d e u n síndrome recesivo l i g a d o a

G A R T c o d i f i c a tres e n z i m a s básicas en la síntesis d e purinas, c u y o s

la f r a g i l i d a d d e la región X q 2 7 . 3 (telómero del b r a z o largo del c r o -

niveles están a u m e n t a d o s p e r m a n e n t e m e n t e en los pacientes. Esto

m o s o m a X). El m e c a n i s m o d e la e n f e r m e d a d es, c o m o en la corea

podría e x p l i c a r las anomalías neuropsíquicas del síndrome. El ries-

de H u n t i n g t o n , la expansión d e secuencias de tripletes. El síndrome

go d e r e c u r r e n c i a es d e 1 - 2 % según dos factores: e d a d d e la m a d r e

se d e n o m i n a así p o r q u e el telómero presenta u n aspecto d e s h i l a -

y p o s i b i l i d a d d e q u e los p r o g e n i t o r e s sean portadores d e u n a t r a s l o -

c l i a d o , c o m o si se hubiese roto p o r mínimas m a n i p u l a c i o n e s (frágil).

cación.

Sintomatología: retraso m e n t a l y genitales, orejas y nariz d e m a y o r

Trisomía del 1 8 . Síndrome de Edwards. P r e d o m i n a en m u j e r e s . El

tamaño del n o r m a l . El 3 0 % d e las mujeres portadoras t i e n e n retraso

9 5 % d e los fetos afectados acaba c o m o abortos espontáneos, y d e

mental moderado.

los q u e llegan a nacer, el 9 0 % m u e r e en el p r i m e r año d e v i d a .

O t r a s anomalías en c r o m o s o m a s sexuales. Son anomalías f r e -

O r i g e n : n o disyunción cromosómica en la meiosis. El riesgo d e re-

c u e n t e s e n t r e los c r o m o s o m a s X e Y la formación d e I S O C R O -

c u r r e n c i a es del 1 % .

M O S O M A S (deleción d e u n b r a z o y d u p l i c a c i ó n d e l o t r o ) o la

Trisomía del 1 3 . Síndrome de Patau. El 9 0 % m u e r e en el p r i m e r año

d e l e c i ó n d e u n b r a z o o d e t o d o el c r o m o s o m a , d a n d o l u g a r a

de v i d a .

c u a d r o s clínicos n o p u r o s p o r a p a r e c e r en el m i s m o i n d i v i d u o

O r i g e n : en el 8 0 % d e los casos, u n a n o disyunción meiótica; en el

varios cariotipos.

restante 2 0 % , u n o d e los padres es p o r t a d o r d e u n a traslocación

Molas hidatiformes. C o n s t i t u y e n u n caso e x c e p c i o n a l d e a l t e r a c i o -

entre los c r o m o s o m a s 1 3 y 1 4 : t(1 3;14q).

nes numéricas en e m b r i o n e s . C o n v i e n e recordar q u e las m o l a s se o r i g i n a n a partir d e u n e m b a r a z o a n o r m a l , las vellosidades corióni-

Alteraciones de los cromosomas sexuales

cas c r e c e n d e m o d o a n o r m a l y c o n s t i t u y e n u n t u m o r invasivo (véase Sección d e Ginecología,

para más información). Las molas son d e

dos t i p o s : Son m e n o s graves q u e las alteraciones en autosomas. P r o d u c e n c o m o

-

rasgo p r i n c i p a l i n f e r t i l i d a d , mientras q u e las autosómicas o r i g i n a n m a l -

Completa.

N o c o n t i e n e feto. Las células t i e n e n u n c a r i o t i p o 4 6 ,

XX, siendo t o d o s los c r o m o s o m a s d e o r i g e n p a t e r n o . T o d o s los

f o r m a c i o n e s graves y retraso m e n t a l . Las más frecuentes s o n :

marcadores son h o m o c i g o t o s , es d e c i r , los dos c r o m o s o m a s de

•

cada pareja son idénticos entre sí. Se piensa q u e se o r i g i n a por

S í n d r o m e de T u r n e r ( 4 5 , X). Es la única monosomía c o m p a t i b l e c o n la v i d a . F r e c u e n c i a :

1/5.000 m u j e r e s . A u n q u e es la a n e u -

ploidía más h a b i t u a l en e m b r i o n e s h u m a n o s , la m a y o r p a r t e n o

fecundación d e u n o v o c i t o sin núcleo. -

Parcial.

C o n t i e n e restos d e p l a c e n t a y/o u n f e t o atrófico. Son t r i -

llega a nacer, s i e n d o la f r e c u e n c i a d e a b o r t o s espontáneos d e los

p l o i d e s , el c o n t e n i d o h a p l o i d e a d i c i o n a l p u e d e ser p a t e r n o o

fetos 4 5 , X del 9 9 % .

materno.

11

Genética

04. MECANISMOS MUTACIONALES

r Orientación

MIR Las enfermedades genéticas han vuelto a ser un tema preguntado en el MIR, por lo que se debe estudiar este apartado con detenimiento. Las preguntas de enfermedades genéticas suelen ser bastante generales y se pueden contestar con los principios generales que se verán en este tema, aunque también es aconsejable estudiar las peculiaridades de algunas de ellas en la asignatura correspondiente, cuando sea indicado.

(~¡~|

Aspectos esenciales

U n a e n f e r m e d a d genética es aquélla q u e a p a r e c e c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a información genética i n c o rrecta, y a sea u n a m u t a c i ó n o u n a alteración e n s e c u e n c i a s r e g u l a d o r a s q u e p r o d u z c a u n a variación e n los n i v e l e s d e expresión génica.

rjj

Existen seis m e c a n i s m o s básicos e n el o r i g e n d e las e n f e r m e d a d e s genéticas: - G e n m u t a n t e ú n i c o (monogénicas) - Poligénicas (las más f r e c u e n t e s ) - Anomalías cromosómicas - Expansión d e s e c u e n c i a s - M e c a n i s m o s d e f i c i e n t e s d e reparación d e l A D N - Defectos del A D N m i t o c o n d r i a l

M u t a c i ó n es la alteración e n la s e c u e n c i a d e l A D N . El c o n c e p t o clásico d e q u e mutación era i g u a l a e n f e r m e d a d está e n d e s u s o e n la a c t u a l i d a d . N o se d e b e c o n f u n d i r m e c a n i s m o m u t a c i o n a l c o n t i p o d e h e r e n c i a . Las m u t a c i o n e s se c l a s i f i c a n d e d i f e r e n t e s m a n e r a s e n función d e c ó m o se o r i g i n a n y d e q u é c a m b i o s producen. •

Mutaciones espontáneas: se p r o d u c e n d e m a n e r a natural g e n e r a l m e n t e d u r a n t e la replicación del A D N en el c i c l o celular.

•

Mutaciones inducidas: se p r o d u c e n p o r la acción d e agentes externos (radiaciones, agentes químicos...) (MIR 04-05, 247).

•

Mutaciones somáticas: afectan a c u a l q u i e r células m e n o s a los gametos, p o r e l l o n o se t r a n s m i t e n a la descendencia.

• •

Mutaciones germinales: afectan a los gametos, se t r a n s m i t e n a la d e s c e n d e n c i a . M u t a c i ó n puntual: afecta a u n único nucleótido. Se a s i m i l a al término SNP {Single phism).

Nucleotide

Polymor-

Si n o p r o d u c e c a m b i o d e aminoácido (aa), se d e n o m i n a mutación silente. Si se p r o d u c e c a m b i o d e

aa, se d e n o m i n a mutación d e c a m b i o d e s e n t i d o . Si p r o d u c e u n codón d e parada (codón stop) p r e m a t u r o , se d e n o m i n a mutación sin s e n t i d o . A s i m i s m o , inserciones o d e l e c i o n e s d e u n nucleótido p u e d e n alterar la pauta d e lectura del g e n . O t r o s t i p o s d e m u t a c i o n e s son las ganancias (inserciones) o pérdidas (deleciones) d e más d e u n nucleótido y el c a m b i o en el s e n t i d o de orientación del A D N (inversión). M u t a c i ó n p o r expansión d e t r i p l e t e s ; a l g u n o s genes c o n t i e n e n u n a z o n a d e repetición d e u n t r i p l e t e d e nucleótidos d e t e r m i n a d o s . Estas r e g i o n e s son i n e s t a b l e s , p u d i e n d o e n el p r o c e s o d e replicación d e A D N a u m e n t a r el número d e r e p e t i c i o n e s p o r e n c i m a d e l d e los a l e l o s n o r m a l e s y d a n d o l u g a r a e n f e r m e d a d e s . E j e m p l o s d e e n f e r m e d a d e s c u y o m e c a n i s m o m u t a c i o n a l es la expansión d e t r i p l e t e s s o n el síndrome d e l X frágil ( t r i p l e t e C C G ) , la c o r e a d e H u n t i n g t o n ( C A G ) , la a t a x i a d e F r i e d r i c h ( G A A ) y la d i s t r o f i a miotónica d e Steinert ( C T G ) .

LLJ

Preguntas

I RECUERDA

La a t a x i a d e F r i e d r i c hh ,, la c o r e a d e H u n t i n g t o n , la ddii s t r o f i a, m i o t ó n i c a

d e S t e i n e r t y e l s í n d r o m e d e l X frágil se p r o d u c e n p o r e x p a n s i ó n d e - MIR 04-05, 247

12

tripletes.

M u t a c i o n e s d e Splicing;

afectan a

nucleótidos s i t u a d o s en las r e g i o nes

flanqueantes

intrones.

entre

exones

e

05. TECNOLOGIA GENÉTICA

r Aspectos esenciales

Orientación

MIR pp]

Este tema ha irrumpido con fuerza en los últimos años, y por ello constituye la novedad más destacable en los últimos exámenes MIR. Es aconsejable estudiarlo haciendo un esfuerzo por comprender el funcionamiento de las diferentes técnicas. No hay que tenerle miedo, porque las preguntas tratan únicamente de los conceptos de biotecnología a un nivel básico de conocimiento de las bases de la técnicas y sus aplicaciones.

S o n d a s g é n i c a s : f r a g m e n t o d e á c i d o n u c l e i c o m o n o c a t e n a r i o c o m p l e m e n t a r i o d e o t r o q u e se q u i e r e l o c a l i z a r , al q u e se u n e p o r c o m p l e m e n t a r i e d a d d e bases.

["2]

La r e a c c c i ó n e n c a d e n a d e la p o l i m e r a s a (PCR) es u n a técnica q u e p e r m i t e a m p l i f i c a r s e c u e n c i a s específicas d e A D N , l o q u e p o s i b i l i t a o b t e n e r m i l l o n e s d e c o p i a s d e u n A D N e n unas p o c a s horas.

j"T"|

A n i m a l e s transgénicos s o n aquéllos a los q u e se les ha t r a n s f e c t a d o e n sus células u n g e n ( h u m a n o o d e o t r a e s p e c i e ) y se les o b l i g a a e x p r e s a r l o .

(~4~j

Los arrays d e D N A s o n m a t r i c e s d e f r a g m e n t o s d e A D N q u e p e r m i t e n v a l o r a r d e m o d o simultáneo la e x p r e sión d e m i l e s d e genes.

("5"!

La citometría d e f l u j o es u n a técnica q u e p e r m i t e e s t u d i a r i n d i v i d u a l m e n t e m i l e s d e células m a r c a d a s c o n a n t i c u e r p o s f l u o r e s c e n t e s e n p o c o s m i n u t o s y, d e ese m o d o , v a l o r a r la expresión d e m a r c a d o r e s fenotípicos c o m o CD4

y/o

CD8.

D e m a n e r a s i m p l e se podrían d i v i d i r las técnicas d e e s t u d i o genético en dos grandes g r u p o s : la citogenética y la biología m o l e c u l a r .

5.1. Citogenética La citogenética e n g l o b a el e s t u d i o d e los c r o m o s o m a s . Esta tecnología ha e v o l u c i o n a d o desde el clásico cariot i p o (visualización d e los c r o m o s o m a s en metafase a través d e u n m i c r o s c o p i o ) , hasta las m o d e r n a s técnicas d e FISH (Fluorescence

In Situ Hybridization).

Estas técnicas se han u t i l i z a d o para el e s t u d i o d e aneuploidías (mo-

nosomías y trisomías) y para la determinación d e traslocaciones cromosómicas, f u n d a m e n t a l m e n t e .

5.2. Biología molecular C u a n d o se requeriere una aproximación m a y o r al e s t u d i o d e los genes (determinación d e la secuencia genética, análisis d e mutaciones...), las técnicas d e la citogenética n o a p o r t a n el g r a d o d e resolución necesario. Se entra entonces en el ámbito de la biología m o l e c u l a r .

Reacción en cadena de la polimerasa La reacción en cadena d e la p o l i m e r a s a (PCR) es la técnica básica d e la biología m o l e c u l a r . Si el o b j e t i v o es el e s t u d i o d e u n d e t e r m i n a d o gen d e u n i n d i v i d u o , se necesita a m p l i f i c a r d e m a n e r a específica el f r a g m e n t o c o n c r e t o del g e n o m a q u e interesa. Por m e d i o d e la PCR se o b t i e n e n m i l l o n e s d e copias d e ese f r a g m e n t o . Sin entrar Preguntas - MIR 06-07, 235, 242 - MIR 05-06, 245 - MIR 04-05, 241

en d e t a l l e , se d e b e c o n o c e r los e l e m e n t o s básicos d e una PCR: •

A D N problema (el A D N del i n d i v i d u o a estudio).

•

T a q polimerasa, es la e n z i m a encargada de u n i r nucleótidos para sintetizar las moléculas d e A D N a partir del m o l d e del A D N del p a c i e n t e . 13

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

•

Primers

u oligonucleótidos, son secuencias, d e a p r o x i m a d a m e n t e

25 nucleótidos, diseñadas para ser específicas d e las zonas iniciales (primer

5') y finales (primer

amplicón, la e n z i m a cortará o n o el A D N .

3') del f r a g m e n t o d e A D N q u e se q u i e r e

a m p l i f i c a r . Son necesarios, ya q u e d a n la "señal" a la T a q p o l i m e r a sa para c o m e n z a r a f u n c i o n a r . •

secuencia. En función d e si esa secuencia se e n c u e n t r a o n o en nuestro

C l o r u r o magnésico ( M g C l ) , c o f a c t o r necesario para la T a q p o l i m e -

Otras técnicas

2

rasa. •

Blot: las técnicas de blot consisten en depositar sobre un soporte físico

La PCR consiste en c i c l o s d e t e m p e r a t u r a repetidos en u n número d e -

(generalmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una molécula

t e r m i n a d o d e veces en u n a máquina l l a m a d a t e r m o c i c l a d o r . Cada c i c l o

para su posterior estudio. En función de qué molécula se trate, se habla de Southern

consta d e tres fases: •

Desnaturalización, se p r o d u c e a 9 5 ° C, el A D N pasa a estar en f o r -

•

Blot (ARN), Western

Blot (proteínas).

e n f r e n t a n c o n los del p a c i e n t e . Su m a y o r a p l i c a b i l i d a d se da en el

Anillamiento, g e n e r a l m e n t e entre 54° C y 64° C, la t e m p e r a t u r a se baja para p e r m i t i r q u e los primers

e s t u d i o d e expresión d e genes (MIR 0 6 - 0 7 , 2 3 5 ) .

se u n a n específicamente a su

secuencia c o m p l e m e n t a r i a sobre el A D N d e s n a t u r a l i z a d o del i n -

•

Blot ( A D N ) , Northern

sobre u n a s u p e r f i c i e d e n o m i n a d a c h i p , se c o l o c a n f r a g m e n -

tos d e A D N c o m p l e m e n t a r i o s a los genes q u e interesa estudiar y se

ma d e c a d e n a sencilla. •

Arrays:

•

Espectrometría de masas: e x p l i c a d o d e f o r m a s e n c i l l a , u n espec-

d i v i d u o . La t e m p e r a t u r a d e a n i l l a m i e n t o v i e n e d e t e r m i n a d a p o r la

trómetro d e masas es u n e q u i p o en el q u e se c o n v i e r t e n las p r o -

secuencia d e nucleótidos del

teínas e n iones en estado gaseoso, para l u e g o acelerarlas en u n

primer.

Elongación, la T a q p o l i m e r a s a se u n e al A D N del p a c i e n t e en las

g r a d i e n t e d e p o t e n c i a l eléctrico y, a continuación, hacerlas pasar

regiones d o n d e han h i b r i d a d o los primers

a través d e u n t u b o de v a c í o d e gran l o n g i t u d en " v u e l o l i b r e " , ya

y c o m i e n z a a generar una

sin c a m p o eléctrico.

c a d e n a de nucleótidos c o m p l e m e n t a r i a al A D N m o l d e . La t e m p e r a -

El t i e m p o q u e t a r d a en llegar la proteína i o n i z a d a d e s d e d o n d e

t u r a óptima son 72° C.

se p r o d u j o hasta el d e t e c t o r s i t u a d o al f i n a l d e l t u b o d e v a c í o es El p r o d u c t o de amplificación o b t e n i d o tras realizar la PCR (amplicón)

p r o p o r c i o n a l a su masa. La s e n s i b i l i d a d d e estos sistemas p e r -

p u e d e ser p o s t e r i o r m e n t e a n a l i z a d o p o r diferentes técnicas. A c o n t i -

m i t e c a l c u l a r la masa c o n u n a resolución i n f e r i o r al D a l t o n (la masa d e l protón), y esto es s u f i c i e n t e para d i s t i n g u i r n o sólo e n -

nuación, se describen m u y b r e v e m e n t e algunas d e ellas.

tre varias proteínas, s i n o también e n t r e d i f e r e n t e s m o d i f i c a c i o n e s p o s t r a d u c c i o n a l e s c o m o fosforilación, a c e t i l a c i ó n , glicosilación,

Secuenciación d i r e c t a : consiste en la obtención d e la secuencia n u -

etc. (MIR 0 4 - 0 5 , 2 4 1 ) .

cleótido a nucleótido. • RFLP (Restriction

Fragment

Length

Polymorphism):

Citometría de flujo: p r i n c i p a l m e n t e d i r i g i d a al e s t u d i o d e moléculas

tras someter al a m -

presentes en las m e m b r a n a s celulares, m e d i a n t e su identificación

plicón a u n a digestión enzimática, se o b t i e n e n f r a g m e n t o s d e A D N d e

c o n a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s m a r c a d o s c o n moléculas capaces d e

d i f e r e n t e tamaño. Se u t i l i z a n las d e n o m i n a d a s e n z i m a s d e restricción;

e m i t i r f l u o r e s c e n c i a al ser excitadas c o n u n a l u z láser (MIR 0 6 - 0 7 ,

existen múltiples e n z i m a s d e restricción, s i e n d o su acción específica d e

242; MIR 05-06, 245).

14

Genética

06. GENÉTICA DEL CÁNCER

r

Aspectos esenciales

Orientación

MIR Tema muy preguntado en las últimas convocatorias por sus connotaciones clinicoterapéuticas. Es quizá el más importante de la asignatura.

fí~1

Las c é l u l a s m a l i g n a s s u r g e n d e a l t e r a c i o n e s genéticas.

rjfj

Se d e n o m i n a o n c o g é n al g e n q u e , a l t e r a d o o d e s r e g u l a d o , c o d i f i c a u n a proteína c a p a z d e m a l i g n i z a r la c é l u l a . P u e d e haber o n c o g e n e s d o m i n a n t e s ( m a l i g n i z a n , a u n q u e la c o p i a d e su a l e l o sea n o r m a l ) y recesivos o factores supresores ( n o m a l i g n i z a n , f u n c i o n a n c o n u n a c o p i a sana).

|~3")

La base genética d e la mayoría d e síndromes d e cáncer f a m i l i a r es la m u t a c i ó n e n la línea g e r m i n a l d e u n a l e l o d e u n g e n s u p r e s o r d e t u m o r e s e inactivación somática d e l s e g u n d o a l e l o p o r agentes a m b i e n t a l e s .

[~4~|

El g e n d i a n a q u e más f r e c u e n t e m e n t e se a l t e r a e n las n e o p l a s i a s h u m a n a s es e l p 5 3 (el síndrome d e c á n c e r f a m i l i a r q u e o r i g i n a se d e n o m i n a L¡ F r a u m e n i ) . La proteína p 5 3 es u n sistema d e reparación d e d e f e c t o s e n el g e n o m a c e l u l a r . Si la reparación se t o r n a i m p o s i b l e , p 5 3 m e d i a la a p o p t o s i s c e l u l a r .

[5]

Rb y p 5 3 s o n genes q u e c o d i f i c a n , p o r e l l o , la salida d e l c i c l o c e l u l a r ( o n c o g e n e s

("6~|

Src, Ras, H e r 2 y M y c s o n genes q u e c o d i f i c a n la e n t r a d a a l c i c l o c e l u l a r .

[~7~]

El H e r 2 es d i a n a d e d i v e r s o s fármacos u t i l i z a d o s para e l t r a t a m i e n t o d e l c á n c e r d e m a m a .

f&H

Bcl-2, Fas s o n g e n e s q u e c o n t r o l a n la a p o p t o s i s ; su alteración también a c a b a e n cáncer.

[~g"]

recesivos).

Las células m a l i g n a s t i e n e n u n f e n o t i p o e s p e c i a l : n o se i n h i b e n p o r c o n t a c t o , p o s e e n u n a relación núcleoc i t o p l a s m a a f a v o r d e l núcleo, n o e n v e j e c e n , se d e s d i f e r e n c i a n y e x p r e s a n sustancias q u e s i r v e n para s e g u i m i e n t o clínico.

6.1. El cáncer como enfermedad genética La t o t a l i d a d de las células m a l i g n a s p r e s e n t a n algún t i p o d e alteración genética q u e t r a n s m i t e n a sus células hijas y q u e es la r e s p o n s a b l e d e l f e n o t i p o

maligno.

Esta alteración p u e d e ser t a n sutil c o m o u n a s i m p l e mutación en u n a base e n u n único gen (c-ras, p o r e j e m p l o ) , o ser t a n e v i d e n t e c o m o u n a poliploidía (células c o n hasta 9 0 c r o m o s o m a s ) .

6.2. Características de las células de los tumores malignos Las características biológicas d e estas células q u e las d i f e r e n c i a n de las células n o r m a l e s s o n :

Crecimiento exagerado (T)

Preguntas

- MIR 09-10, 211 - MIR 04-05, 231 -MIR 03-04, 1 6 1 , 2 3 7

Estas células n o e n v e j e c e n , p o r lo q u e p r o l i f e r a n c o n t i n u a m e n t e . La a u s e n c i a de e n v e j e c i m i e n t o es d e b i d a , e n t r e otras causas, a la sobreexpresión d e la e n z i m a t e l o m e r a s a , l o q u e i m p i d e q u e se a c o r t e n los telómeros d e los cromosomas.

15

M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8 . edición a

Alteraciones celulares

ración e n genes d e e n z i m a s proteolíticas y de moléculas d e adhesión c e l u l a r . En los t u m o r e s c o n alta c a p a c i d a d invasiva se h a n d e t e c t a d o niveles e l e v a d o s d e m e t a l o p r o t e i n a s a s (enzimas proteolíticas), s i e n d o

•

Pérdida d e la inhibición p o r c o n t a c t o . Si se p o n e e n c u l t i v o células

éstas, además, insensibles al c o n t r o l p o r sus moléculas r e g u l a d o r a s :

d i p l o i d e s , según va a u m e n t a n d o su número c o n f l u y e n unas sobre

los i n h i b i d o r e s tisulares d e las m e t a l o p r o t e i n a s a s (TIMP). A s i m i s m o

otras, y llega u n m o m e n t o e n el q u e c u b r e n t o d a la s u p e r f i c i e y cesa

se ha o b s e r v a d o q u e las u n i o n e s e n t r e células están d i s m i n u i d a s , p r e -

la reproducción c e l u l a r .

s e n t a n d o los t u m o r e s niveles d i s m i n u i d o s d e la molécula E-caderina

A ese proceso se le llama inhibición p o r c o n t a c t o . Las células trans-

(MIR 0 9 - 1 0 , 2 1 1 ) .

f o r m a d a s continúan c r e c i e n d o p o r q u e son incapaces d e i n h i b i r su c r e c i m i e n t o , a u n q u e c u b r a n t o d a la s u p e r f i c i e . •

Alteración d e m e m b r a n a . Los gangliósidos d e la m e m b r a n a c e l u l a r son d e cadena más corta q u e los d e las células n o r m a l e s .

•

La relación núcleo-citoplasma está d e s p l a z a d a a favor d e l núcleo.

•

Otras alteraciones bioquímicas s o n : c i t o e s q u e l e t o desagregado, sín-

6.3. Oncogenes

y transformación celular

tesis d e colágeno a n o r m a l y r e s u r g i m i e n t o del f e n o t i p o fetal (desdiferenciación). C o m o c o n s e c u e n c i a d e la desdiferenciación, aparece la expresión

Se d e n o m i n a oncogén a u n gen q u e , c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a a l t e -

de moléculas típicas d e células e m b r i o n a r i a s q u e p u e d e n ser u t i l i -

ración e n su código o en su regulación, c o d i f i c a una proteína capaz d e

zadas c o m o m a r c a d o r e s t u m o r a l e s (Tabla 3). Su presencia n o sig-

desencadenar la transformación m a l i g n a e n la célula p o r t a d o r a d e ese

n i f i c a q u e exista u n t u m o r , a u n q u e a y u d a m u c h o para orientar el

gen. U n a célula n o r m a l n o t i e n e o n c o g e n e s , t i e n e genes d e c o n t r o l d e l

diagnóstico y j u e g a n u n papel en el s e g u i m i e n t o (por e j . , detectar

c i c l o c e l u l a r ; c u a n d o u n o d e estos genes se altera o se desregula, es

p r e c o z m e n t e u n a recidiva).

c u a n d o pasa a d e n o m i n a r s e oncogén.

MARCADOR

T U M O R E S EN LOS Q U E A P A R E C E

• a-fetoproteína

• Testículo y c a r c i n o m a hepático

• Ca 125

• Ovario y e n d o m e t r i o

• Ca 19.9

A t e n d i e n d o al m e c a n i s m o d e acción d e las proteínas por ellos c o d i f i c a das, se p u e d e clasificar a estos genes e n c u a t r o g r u p o s : •

• Páncreas

• Antígeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o (CEA)

• Gastrointestinales

• Antígeno prostético específico (PSA)

• Próstata

• B-hCG

• O v a r i o y testículo

C o n t r o l de la entrada en el ciclo celular. La existencia d e u n a p r o teína c o d i f i c a d a p o r u n oncogén haría q u e la célula entrase e n c i c l o (y, p o r t a n t o , se d i v i d i e s e ) , sin q u e n a d i e le h u b i e s e d a d o la o r d e n para e l l o , y u n a v e z o r i g i n a d a s dos células hijas, volverían a m b a s a entrar e n c i c l o . Es el m e c a n i s m o p o r el q u e a c t u a b a n los

Tabla 3. Principales marcadores t u m o r a l e s

p r i m e r o s o n c o g e n e s descritos, c o m o p o r e j e m p l o : SRC, RAS, HER2 y MYC. •

Alteraciones genéticas

C o n t r o l de la salida del c i c l o celular. A los genes n o r m a l e s ( n o a l terados) q u e c o d i f i c a n moléculas encargadas d e d e s m o n t a r la m a q u i n a r i a d e división c e l u l a r , c u a n d o se d e s c u b r i e r o n , se les llamó a n t i o n c o g e n e s (u o n c o g e n e s recesivos). Las proteínas q u e c o d i f i c a n son los factores supresores, p o r e j e m p l o , Rb y p-53. Las f o r m a s p a t o -

La g r a n mayoría d e las veces, la alteración genética es t a n g r a n d e q u e observarse

lógicas d e los factores supresores son incapaces d e i n d u c i r la salida

a l t e r a c i o n e s t a n t o e n el número c o m o e n la f o r m a d e los c r o m o s o -

del c i c l o c e l u l a r , manteniéndose p o r e l l o activa la m a q u i n a r i a d e

p u e d e e v i d e n c i a r s e p o r técnicas citogenéticas y p u e d e n

división celular.

mas. En otros casos d o n d e la alteración es m e n o s e v i d e n t e ( m u t a c i o nes p u n t u a l e s ) es n e c e s a r i o r e c u r r i r a técnicas d e biología m o l e c u l a r .

•

C o n t r o l de la muerte celular programada (apoptosis). A l alterarse el gen e n cuestión la célula se negaría a suicidarse, c u a n d o fuera instada a e l l o , p o r haberse d e t e c t a d o c u a l q u i e r mutación e n la m i s m a .

Angiogénesis

Son genes d e este t i p o BCL-2 y FAS. •

Sistema de reparación de lesiones en el A D N . Si se alteran los m e c a n i s m o s d e reparación, es fácil q u e surjan m u t a c i o n e s e n c u a l q u i e -

Las células t u m o r a l e s y las transformadas son capaces d e p r o d u c i r el

ra d e los genes d e los tres g r u p o s estudiados a n t e r i o r m e n t e q u e , al

TAF (factor de angiogénesis t u m o r a l ) , q u e a l g u n o s autores c o n s i d e r a n

n o ser reparadas, llevan a la e n f e r m e d a d d e m o d o rápido.

c o m o m i e m b r o d e la f a m i l i a d e los FGF (del inglés fibroblast factor).

growth

D i c h o factor i n d u c e a la formación d e vasos sanguíneos, lo

q u e p e r m i t e q u e el t u m o r esté b i e n v a s c u l a r i z a d o y sus células n o se

Los o n c o g e n e s p u e d e n c o m p o r t a r s e d e m o d o d o m i n a n t e o recesivo: •

necrosen p o r falta d e nutrientes (MIR 0 4 - 0 5 , 2 3 1 ) .

O n c o g e n e s dominantes. P r o d u c e n transformación, a u n q u e la otra c o p i a d e l gen esté sana. Suelen c o d i f i c a r f o r m a s anómalas (hiperf u n c i o n a n t e s ) d e proteínas q u e i n i c i a n el c i c l o celular.

•

Invasividad

F a c t o r e s supresores

(oncogenes recesivos).

Para q u e i n d u z c a n

la transformación c e l u l a r , es p r e c i s o q u e las d o s c o p i a s d e l g e n estén a l t e r a d a s . Si e x i s t e u n a c o p i a sana, se c o m p o r t a c o m o d o m i n a n t e y la e n f e r m e d a d n o se d e s a r r o l l a . S u e l e n c o d i f i c a r p r o -

Metástasis

teínas c u y a misión es sacar a la célula d e l c i c l o c e l u l a r y pasarla a G0.

H a c e r e f e r e n c i a a la c a p a c i d a d

q u e a d q u i e r e n las células t u m o r a l e s ,

para desprenderse d e l t u m o r p r i m a r i o y m i g r a r a través d e la c i r c u l a -

G e n e s de factores supresores. Son genes i m p l i c a d o s en el c o n t r o l d e

ción sanguínea y/o linfática, d a n d o lugar a t u m o r e s s e c u n d a r i o s . En

salida d e l c i c l o c e l u l a r . Se d e b e recordar q u e también se les c o n o c e

el d e s a r r o l l o d e las metástasis están i m p l i c a d o s m e c a n i s m o s d e a l t e -

c o m o antioncogenes.

16

Genética

C u a n d o n o se expresan o l o h a c e n d e f o r m a i n e f i c i e n t e , d e j a n d e ejer-

La pérdida d e función d e los factores supresores precisa la alteración

cer el c o n t r o l sobre d i c h o c i c l o , i m p i d i e n d o q u e la célula deje el c i c l o

de los dos genes situados en a m b o s c r o m o s o m a s homólogos. Existen

de división y v u e l v a a GO. Entonces, el c i c l o c e l u l a r se v u e l v e i n c o n -

sujetos heterocigotos q u e heredan d e sus p r o g e n i t o r e s u n c r o m o s o m a

t r o l a d o . C u a n d o existen lesiones en el A D N , p 5 3 d e t i e n e la m a q u i n a r i a

c o n u n a c o p i a alterada (oncogén recesivo) y o t r o c o n u n a c o p i a sana.

d e l c i c l o celular el t i e m p o necesario para q u e el sistema d e reparación

Este último se c o m p o r t a d e m o d o d o m i n a n t e , p o r lo q u e n o m a n i f e s -

d e l A D N repare los defectos. Si el daño d e las moléculas es t a n i n t e n -

tarán la e n f e r m e d a d . En estos sujetos es p r o b a b l e q u e , según a v a n z a n

so q u e el sistema es i n c a p a z d e repararlo, p 5 3 se encarga d e enlazar

los años, a l g u n a d e sus células pierda o m u t e la c o p i a del gen sano

c o n la m a q u i n a r i a d e autodestrucción c e l u l a r (apoptosis). La pérdida

y pase a tener, p o r t a n t o , dos o n c o g e n e s . Este t i p o d e m e c a n i s m o d e

de función d e p 5 3 impedirá q u e una célula p u e d a reparar su A D N ,

oncogénesis aparece, g e n e r a l m e n t e , en personas d e más d e 5 0 años,

c o n l o q u e irá a c u m u l a n d o m u t a c i o n e s , es decir, se irá h a c i e n d o más

s i e n d o el m e c a n i s m o d e génesis más f r e c u e n t e del cáncer h e r e d i t a r i o

anaplásica y agresiva; además, será i n c a p a z de autodestruirse.

(MIR 03-04, 161). La situación d e h e t e r o c i g o t o se producirá en las f a m i l i a s p o r t a d o r a s

6.4. Herencia del cáncer

d e m u t a c i o n e s en estos genes y en ellas habrá u n a alta i n c i d e n c i a d e t u m o r e s . El m e c a n i s m o d e h e r e n c i a , a u n q u e a p a r e n t e m e n t e

domi-

nante, en r e a l i d a d es r e c e s i v o , p e r o m o d i f i c a d o p o r la i n f l u e n c i a d e l a m b i e n t e (mutágenos químicos, r a d i a c i o n e s , etc.).

El cáncer n o se hereda según los postulados clásicos de la herencia m e n d e l i a n a . La patología oncológica q u e se va a e n c o n t r a r en la prác-

El síndrome de Li F r a u m e n i es el síndrome d e cáncer f a m i l i a r m e j o r

t i c a médica es d e o r i g e n a d q u i r i d o , a u n q u e p u e d e n existir situaciones

c o n o c i d o y se d e b e a la h e r e n c i a , en h e t e r o c i g o s i s , d e u n a c o p i a

c o n u n a predisposición genética. El caso m e j o r e s t u d i a d o d e herencia

a l t e r a d a d e l gen d e p 5 3 (el más frecuentemente

de cáncer es el d e l cáncer d e c o l o n , d o n d e se ha c o m p r o b a d o q u e ,

gía tumoral

además del gen p r e d i s p o n e n t e , es necesaria una serie d e m u t a c i o n e s

(Cr1 7 p ) . Se trata d e f a m i l i a s d o n d e son m u y f r e c u e n t e s los t u m o r e s

humana)

el tumor

alterado

en

patolo-

s i t u a d o e n el b r a z o c o r t o d e l c r o m o s o m a 1 7

en otros genes q u e t i e n e n lugar a l o largo d e la v i d a , s i g u i e n d o las leyes

(siendo

del azar. La única d i f e r e n c i a entre u n sujeto q u e hereda el gen p r e d i s -

padecer un m i s m o i n d i v i d u o varios tumores diferentes a lo largo de

más típico el sarcoma

de partes

blandas),

pudiendo

p o n e n t e y o t r o sano es q u e , en el p r i m e r o , el c a m i n o q u e t i e n e q u e

la v i d a . Los t u m o r e s q u e p a d e c e n c o n m a y o r f r e c u e n c i a s o n los d e

realizar u n a célula para llegar a ser m a l i g n a es más c o r t o .

c o l o n , m a m a y piel (MIR 03-04, 2 3 7 ) .

17

Genética

07. GLOSARIO

Aspectos esenciales

MIR Se debe prestar atención a este tema para dominar los conceptos fundamentales que pueden aparecen en las preguntas de genética, incluso preguntados directamente, y para poder entender la asignatura en su totalidad

|~T~1

D i f e r e n c i a s e n t r e h e t e r o g e n e i d a d genética d e locus

[~2~|

C o m p r e n s i ó n d e l c o n c e p t o d e imprinting

y de alelo.

c o m o c o n s e c u e n c i a d e fenómenos m o d i f i c a d o r e s d e la expresión

d e los genes.

Alelos: f o r m a s alternativas d e un g e n . Aneuploidía: alteración en el número d e c r o m o s o m a s d e u n i n d i v i d u o o célula, p o r la q u e su número d e c r o m o somas n o es múltiplo e x a c t o del c o n t e n i d o h a p l o i d e . Anticodón: secuencia d e tres nucleótidos p e r t e n e c i e n t e a la molécula d e A R N t y q u e es c o m p l e m e n t a r i a a los c o d o n e s del A R N m según las n o r m a s del código genético. Autosoma: c r o m o s o m a q u e n o i n t e r v i e n e en la determinación del sexo. Cariotipo: disposición o r d e n a d a d e m a y o r a m e n o r tamaño d e los c r o m o s o m a s d e u n i n d i v i d u o , v i s u a l i z a d o s a partir d e células en metafase. C o d ó n : secuencia d e tres nucleótidos q u e c o d i f i c a para u n aminoácido o para u n a señal d e parada (codón

stop)

en la transcripción del A R N m . C r o m a t i n a : c o m p l e j o f o r m a d o p o r A D N y proteínas. Es la f o r m a o r g a n i z a t i v a q u e a d o p t a el A D N en las células eucariotas. Su u n i d a d f u n d a m e n t a l es el n u c l e o s o m a (histona + 2 0 0 pares d e bases d e A D N ) . C r o m o s o m a : molécula d e A D N , proteínas y A R N q u e c o n t i e n e la información genética d e u n a m a n e r a l i n e a l . Es p o s i b l e v i s u a l i z a r l o d u r a n t e la mitosis y la meiosis. Epigenética: c i e n c i a q u e estudia la secuencia d e metilación d e los genes, i m p l i c a d a en los procesos d e expresión de los m i s m o s . Exón: s e g m e n t o d e A D N d e u n gen q u e se transcribe a A R N m y se t r a d u c e a proteína. Expresividad: g r a d o en q u e se expresa u n f e n o t i p o para u n g e n o t i p o d e t e r m i n a d o . Fenocopia: rasgo fenotípico o r i g i n a d o p o r causas n o genéticas, pero q u e p u e d e ser igual a u n f e n o t i p o d e o r i g e n genético. La f e n o c o p i a n o es h e r e d a b l e . Por e j e m p l o , la catarata congénita en u n t e r c i o d e los casos es d e causa genética, pero también p u e d e n existir f e n o c o p i a s p o r causa infecciosa, c o m o el virus d e la rubéola. Fenotipo: las características observables de u n o r g a n i s m o . G e n : secuencia d e A D N q u e c o d i f i c a u n polipéptido. U n i d a d física f u n d a m e n t a l d e la h e r e n c i a . Preguntas MIR 06-07, 244

18

G e n o m a : dotación genética característica d e u n a especie o i n d i v i d u o . G e n o t i p o : c o n j u n t o de los alelos (variante c o n c r e t a d e cada gen) q u e c o n t i e n e u n i n d i v i d u o .

Genética

Haplotipo: g r u p o de genes q u e se h e r e d a n j u n t o s .

distintos si se h e r e d a n del p a d r e o de la m a d r e (síndrome P r a d e r - W i l l i / síndrome d e A n g e l m a n ) .

Heterogeneidad genética: u n a m i s m a e n f e r m e d a d p u e d e tener d i f e r e n tes causas genéticas (Tabla 4 ) . Se d i v i d e e n : •

E N F E R M E D A D E S C O N IMPRINTING

Heterogeneidad genética de locus, m u t a c i o n e s en diferentes genes

PATERNO

p r o d u c e n la m i s m a e n f e r m e d a d . •

Heterogeneidad genética de alelo, m u t a c i o n e s diferentes en u n

MATERNO

• Ataxia espinocerebelosa

mismo gen.

• Corea de Huntington

•

Albinismo

•

Ataxia telanglectasia

•

Atrofia medular espinal del adulto

•

Enfermedad granulomatosa crónica

•

Inmunodeficiencia c o m b i n a d a grave

•

Retinitis pigmentaria

•

Síndrome de Ehlers-Danlos

•

Sordera

•

Neurofibromatosistlpo 1

•

Síndrome de Prader-Willi

•

Distrofia miotónica

•

Neurofibromatosistlpo 2

•

Síndrome d e A n g e l m a n

Tabla 5. Enfermedades con imprinting

Intrón: secuencia de A D N de los genes q u e es e l i m i n a d a en el

Q

A R N m m a d u r o y n o se traduce a proteína.

RECUERDA El intrón es muy

y n o dice nada.

"intronvertido"

Tabla 4. Enfermedades con heterogeneidad genética

Ligamiento o d e s e q u i l i b r i o de ligamiento: situación en la q u e dos g e Heterocigoto: i n d i v i d u o q u e para u n d e t e r m i n a d o gen c o n t i e n e dos

nes t i e n d e n a h e r e d a r s e j u n t o s . A m a y o r cercanía e n t r e genes, m a y o r

alelos (o variantes) distintas.

p o s i b i l i d a d de l i g a m i e n t o .

H o m o c i g o t o : i n d i v i d u o q u e p a r a u n d e t e r m i n a d o g e n c o n t i e n e dos

Locus:

l u g a r q u e o c u p a u n gen en el c r o m o s o m a .

a l e l o s idénticos. M o s a i c i s m o : c o e x i s t e n c i a e n u n i n d i v i d u o de dos cargas genéticas Imprinting:

situación en q u e la expresión de u n gen es d i f e r e n t e si el

d i f e r e n t e s p r o c e d e n t e s de u n m i s m o c i g o t o .

gen se hereda del p a d r e o de la m a d r e (Tabla 5). Están i m p l i c a d o s p r o cesos de metilación.

P e n e t r a n c i a : proporción d e i n d i v i d u o s q u e , t e n i e n d o u n d e t e r m i n a d o g e n o t i p o , lo e x p r e s a n (MIR 06-07, 2 4 4 ) .

Existen e n f e r m e d a d e s de imprinting de imprinting

p a t e r n o (corea de H u n t i n g t o n ) y

m a t e r n o (distrofia miotónica de Steinert). A s i m i s m o , m u -

t a c i o n e s en u n m i s m o gen o r i g i n a n dos c u a d r o s clínicos t o t a l m e n t e

Pleiotropía: u n a mutación a f e c t a en u n m i s m o i n d i v i d u o a d i f e r e n t e s caracteres.

•••• BIBLIOGRAFÍA

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